JPS5855443A - オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 または一般式 〔式中％Ｘは水素ＪＩ３Ｃ子または２−メ、チルブチリ
ル基を示し、Ｙは水素原子またはメチル基を示し　Ｒ１
ならびにＲ２は同一または異なって酸素原子または式 ％式％（３） （式中　　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示す
。）を示し　　Ｈａは水素原子または低級アルキル基を
示す。〕を有するオクタヒドロナフタリン篩導体ならび
にその薬理上許容される塩およびその製造法に関するも
のである。

本発明の前記（１）および（２）式で表わされるオクタ
ヒドロナフタリン化合物は新規化合物であり、ＭＬ　−
２１＠ム、ＢまたはＭＢ　−５３０ｋ　＃　Ｂを出発原
料として合成により製造されるものである。

ＭＬ　−２１＠ム、ＢおよびＭＢ　−５３０Ｂは既知化
合物であり、ＭＢ　−５３０人は本出願人による特許出
願中の化合物であるが、いずれの化合物も青カビの一種
ペニシリウム・チトリヌム等の代謝産物より分離、精製
された物質で、それぞれ式（４）　、　（５）　、　（
＠）および（７）Ｋ示される化学構造を有しており、実
験動物から分離した酵素系や培養細胞系においてコレス
テロールの生合成を七〇律速酵素の３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル・コエンザイムムリダクターゼと競
合するととＫより阻害し、動物の個体レベルにおいても
一ナル・オプ・アンチビオディクス（Ｊ、ムｎｔ１ｂ１
ｏｔ、）２ｓ巻、　１３４Ｇ　−１３４Ｇ頁、　１９７
６年：特開昭５２−１３ｓＩＩＩｓ号：特開昭５５−１
５０８９８および特願昭５５−４１２１２号〕。

（４）　　　　　　　　　　　（５） ＭＢ−５３０Ｂ　　　　　　　　　　　　ＭＢ−５３Ｏ
Ａ本発明者らはＭＬ−２３１１Ａ　＊　ＢおよびＭＢ−
５３０ム、Ｂの化学修飾を鋭意検討し、前記一般式（１
）または（２）で示される化合物が天然物より強いコレ
ステロールの合成阻害活性を有することおよびそれらの
活性を表わす化合物の重要合成中間体になり得ることを
見出して発明を完成した。

前記一般式（１）または（２）を有する化合物において
、好適には！は水素原子または２−メチルブチリル基で
あり％Ｙは水素原子またはメチル基であり、Ｒ１ならび
にＲ２は同一または異なって酸素原子または（３）式 ％式％ （式中、　Ｒ４は水素原子、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、卸−ブチル、
ｔａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低
級アルキル基を示す。）であり、　Ｒ１は水素原子また
は、例先ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、％−ブチル、　ｔａｒｔ−ブチルのよ
うな低級アルキル基である化合物をあげることができる
。

さらに好適にはＸは水素原子または２−メチルブチリル
基であり、Ｙは水素原子またはメチル基であり、Ｒ１な
らびにＲ２は同一または異なって＃ｌ素原子または（３
）式 ％式％ （式中、Ｅ＜４は水素原子、メチル基またはエチル基を
示す。）であり　　Ｒ１は水素原子、メチル基またはエ
チル基である化合物をあげることができる。

なお、前記一般式（１）または（２）を有する化合物に
おいて、不斉炭素に基く光学異性体およびヒドロキシま
たは低級アルコキシイミノ部分（＝ｎ−ＯＲ’）　＃ｃ
基くシン−アンチの立体異性体が存在し、これらの異性
体がすべて単一の式で示されているがこれによって本発
明の記載の範囲は限定されるものではない。

また、前記一般式（２）において、　Ｒ１が水素原子で
あるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される
塩の形にすることができる。そのような塩としては１例
えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属あるいはマグネシウム、カルシウムのようなアルカ
リ土類金属塩、アミノ酸塩（特開昭５４−２８８２１ｉ
号診照。）またはアミン塩（特願昭５ｓ−ｓｓｓｓ号参
照。）をあげることができるが、好適にはアルカリ金属
塩、特に好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩であ
る。

さらＫまた、前記一般式（２）において、Ｒ４力水素原
子であるヒドロキシイミノ化合物は必要に応じて薬理上
許容される塩の形にすることができる。そのような塩と
しては、例えば上記のカルボン酸化合物の場合と同様な
アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩をあげるこ
とができる。このヒドロキシイミノ化合物の塩として好
適なものは、一般式（２）を有するカルボン酸のアルカ
リ金属塩若しくはアルキルエステル化合物のアルカリ金
属塩であり、さらＶ−好適なものは一般式（２）を有す
るカルボン酸金属塩と同一の金属を有するナトリウム塩
またはカリウム塩である。

ここに、以下イソＭＬ−２３＠ム、イソＭＬ−２３＠Ｂ
、イソＭＢ−５３０ムおよびイソＭＢ−５３ＱＢと称さ
れる化合物はそれぞれ式（＠）　、　（９）　、　（１
０）および（ｔｔ）　Ｋ示される化学構造を有しており
、それぞれ前記一般式（４）　、　（５）　、　（７）
および（＠）で示される化合物の二重結合についての位
置異性体であもまた、前記一般式（１）を有する化合物
をラクト／、式（２）を有する化合物のうち、　Ｒ３が
水素原子である化合物をカルボン酸、　Ｒ５が水素原子
である場合に形成される薬理上許容しうる塩をカルをカ
羨ボン酸アルキルエステルと称する。また式（１１）に
示す番号で置換基の位置を示す。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　（１） イソＭＢ−５３０ム　　　　　イソＭＢ−５３０Ｂ（１
０）　　　　　　　　　　（Ｉｔ）本発明によって得ら
れる前記一般式（１）または（２）を有する化合物とし
ては例えば以下に記載する化合物をあげることができる
。

＋１）３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−ヒドロキシ
イミノイソＭＬ−２３６ムラクト／＋２１　３．４−ジ
ヒドロ−６−オキンー４−にドロキシイミノイソＭＬ−
２３＠Ｂラクトン１３１　　λ４−ジヒドロー６−オキ
ソー４−ヒドロキシイミノイソＭＢ−５３０ムラクトン
１４）３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−ヒドロキシ
イミノインＭＢ−５１０Ｂラクト／＋５１　３．４−ジ
ヒドロ−６−オキソ−４−メトキシイｉノイソＭＬ−２
＠＠Ａラクトン ＋６１３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−メトキシイ
ミノインＭＬ−２３６Ｂラクトン （７１３，４−ジヒドロ−５−ｉキソ−４−メトキシ４
１２４フ ＋８１　　３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−メトキ
シイミノイソＭＢ−５３０Ｂラクトン （９１　　３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−エトキ
シイミノイソＭＬ−３３ｓムツクトン Ｈ３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−エトキシイミノ
イソＭＬ−２３１ｉＢラクトンａｌｌ　　龜４ージヒド
ロー６ーオキソー４ーエトキシイミノイソＭＢ−５３０
ムラクトン （１２　　λ４ージヒド四ー６ーオキソー４ーエトキシ
イミノイソＭＢ−５３０Ｂラクトン ａ３　　龜４ージヒドａー＠ーオキソー４ーヒドロキシ
イミノイソＭＬ−７３＃Ａカルボン酸ナトリウム塩，カ
リウム塩若しくはメチルエステル４１４３、４−ジヒド
ロ−６−オキソ−４−ヒドロキシイミノイソＭＬ−２３
１Ｂカルボン酸ナトリウム塩，カリウム塩若しくはメチ
ルエステル０５３、４−ジヒドロ−６−オキソ−４−ヒ
ドロキシイミノイノＭＢ　−　５３０ムカルボン酸ナト
リウム塩，カリウム塩若しくはメチルエステルＱｅ３．
４ージヒドロ−６−オキソ−４−ヒドロキシイミノイソ
ＭＢー５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩，カリウム塩若
しくはメチルエステル（１１１．４−ジヒド０ー８ー；
４−キ）−４−ナトリオキシイばノイソＭＬ−２３６Ａ
カルボン酸ナトリウム塩 舖　１４−ジヒドロ−６−オキノー４−ナトリオキシイ
ミノイソＭＬ−２３＠Ｂカルボン酸ナトリウム αＳ　λ４−ジヒドロー６−オキソー４−ナトリオキシ
イミノインＭＢ−５３０ムカルボン酸ナトリウム塩 ■　３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−ナトリオキシ
イミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩 Ｃ！υ　３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−メトキシ
イミノイソＭＬ−２３＠ムカルボン酸ナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはメチルエステル四　３．４−ジヒドロ
−６−オキソ−４−メトキシイミノイソＭＬ−２３１ｉ
Ｂカルボン酸ナトリクム塩、カリウム塩若しくはメチル
エステルｃ１３３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−メ
トキシイミノイソＭＢ−５３ＯＡカルボン酸ナトリウム
塩、カリウム塩若しくはメチルエステルＧ１４　３．４
−ジヒドロ−６−オキソ−４−メトキシイミノイソＭＢ
−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（ハ）　λ４−ジヒドロー６−オキソ
ー４−エトキシイミノイソＭＬ−２３＠ムカルボン酸ナ
トリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル翰３．
４−ジヒドロ−６−オキソ−４−エトキシイミノイソＭ
Ｌ−２３ｇＢカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若し
くはメチルエステル＠３，４−ジヒドロ−６−オキソ−
４−エトキシイミノイソＭＢ−５３０Ａカルボ／酸ナト
リウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル＠　龜４
−ジヒドロー６−オキソー４−エトキシイミノイソＭＢ
−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル＠　３．４−ジヒドロ−６−オキノー
４−カリオキシイミノイソＭＬ−２３１１Ａカルボン酸
カリウム塩 （至）　３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−カリオキ
シイミノイソＭＬ−２３１１Ｂカルボン酸カリウム塩 Ｃ（＋１３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−カリオキ
シイミノイソＭＢ　−５３０Ａカルボン酸カリウム塩 （至）　３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−カリオキ
シイミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸カリウム塩 （至）　３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ヒトロキ
シイはノイソＭＬ−２３＠Ａ５クトン（至）　３．４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−ヒドロキシイミノイソＭＬ
−２３１１Ｂラクトン（至）　３．４−ジヒドロ−４−
オキソ−６−ヒドロキシイミノインＭＢ　−５３０ムラ
クトン（至）　λ４−ジヒドロー４−オキソー６−ヒド
ロキシイミノイソＭＢ−５３０Ｂラクトン（９）　３．
４−ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシイミノイソＭ
Ｌ−２３６Ａラクトン ＠３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシイミノ
イソＭＬ−２３＠Ｂラクトン （至）　３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシ
イミノイソＭＢ　−５１０ムラクトン（４０）λ４−ジ
ヒドロー４−オキソー６−メドキシイミノイソＭＢ−５
３０Ｂラクトン （４１）３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシ
イミノイソＭＬ　−２３６ムラクトン（４２）３．４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシイミノイソＭＬ−
２３１！Ｂラクトン（４３）λ４−ジヒドロー４−オキ
ソー６−ニトキシイミノイソＭＢ−５３ＯＡラクトン （４４）３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−エトキシ
イミノイソＭＢ−５３（ＩＢラクトン（４Ｓ）１４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−ヒドロキシイミノイソＭＬ−
２３１ｉＡカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（４６）３．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−ヒドロキシイミノイソＭＬ−２１＠Ｂカルボン
酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル（
４７）Ｌ４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ヒドロキシイ
ミノイソＭＢ　−５３０Ａカルボン酸ナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはメチルエステル（Ａｌｌ）３．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−ヒドロキシイミノイソＭＢ−
５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくは
メチルエステル（４９）ふ４−ジヒドロ−４−オキソ−
６−ナトリオキシイミノインＭＬ−２３６ムカルボン酸
ナトリウム塩 （ＳＯ）　　λ４−ジヒドロー４−オキソー６−ナドリ
オキシイミノイソＭＬ−２３８Ｂカルボン酸ナトリウム
塩 （５１）３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ナトリオ
キシイミノイノＭＢ−５３０ムカルボン酸ナトリウム塩 （５２）ｔ４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ナトリオキ
シイミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸すＦリウム塩 （５３）　　龜４−ジヒドロー４−オキソー１−メトキ
シイミノイソＭＬ−２３６ムカルボン酸ナトリウム塩、
カリウム塩若しくはメチルニスチル（５４）　　λ４−
ジヒドロー４−オキソー６−メドキシイミノイソＭＬ−
２３１Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくは
メチルエステル（５５）３．４−ジヒドＣｍ　−４−ｉ
＊７−　ＩＩ−メトキシイミノイソＭＢ　−５３０ムカ
ルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエス
テル（５８）　　本４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メ
ドキシイミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム
塩、カリウム塩若しくはメチルエステル（５Ｆ）３．４
−ジヒドロ−４−オキソ−６−ニトキシイミノイソＭＬ
−２３８ムカルポン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（５Ｂ）３．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−ニトキシイミノイソＭＬ−２！ＩＩＩＢカルボ
ン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル
（５９）　　３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−ニト
キシイミノイソＭＢ−５３０ムカルボン酸ナトリク＾塩
、カリウム塩若しくはメチルエステル（ｓｏ）＆４−ジ
ヒドロー４−オキンー６−エトキシイミノイソＭＢ−５
３（ＩＢカルボン酸ナナトリウム塩カリウム塩若しくは
メチルエステル（ＩＩ）３．４−ジヒドロ−４−オキソ
−６−力リオキシイミノイソＭＬ　−２３１ｉ人カルボ
ン酸カリウム塩 （６２）３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−カリオキ
シイミノイソＭＬ−２３８Ｂカルボン酸カリウム塩 （６３）３．４−ジヒドロ−４−オキンー・−カリオキ
シイミノインＭＢ−５３０ムカルボン酸カリウム塩 （６４）３．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−カリオキ
シイミノイソＭＢ−５３ＱＢカルボン酸カリウム塩 （６５）３．４−ジヒドロ−４，＠−ジー（ヒドロキシ
イミノ）イソＭＬ−２３１ｉＡラクトン（６６）　　３
．４−ジヒドロ−４，６−ジー（ヒドロキシイミノ）イ
ソＭＬ−２３＠Ｂラクトン （１５７）３．４−ジヒドロ−４，＠−ジー（ヒドロキ
シイミノ）イソＭＢ−５３０ムラクトン （６１１）３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（ヒドロキ
シイミノ）イソＭＢ−５３ＱＢラクトン （ｌｉ９）　　３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（メト
キシイミノ）イソＭＬ−２３＠Ａラクトン （１０）　　龜４−ジヒドロー４，６−ジー（メトキシ
イミノ）イソＭＬ−２３＠Ｂラクトン （１１）　　龜４−ジヒドロー４，６−ジー（メトキシ
イミノ）イソＭＢ　−５ｏｌｏムラ／り （Ｔ２）　　λ４−ジヒドロー４．ｓ−ジー（メトキシ
イミノ）イソＭＢ−５１９Ｂラクトン （Ｔ３）　　λ４−ジヒドロー４，６−ジー（エトキシ
イＺ））イソＭＬ−２３＠ムラクトン （１４）　　λ４−ジヒドロー４．６−ジー（エトキシ
イミノ）イソＭＬ−２３６Ｂラクトン （Ｆｉ）　　λ４−ジヒドロー４．６−ジー（エトキシ
イミノ）イソＭＢ−５３０ムラクトン （７Ｇ）３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（エトキシイ
ミノ）イソＭＢ−５３０Ｂラクトン （ｎ）　　龜４−ジヒドロー４．６−ジー（ヒドロキシ
イミノ）イソＭＬ　−２３６ムカルボン酸ナトリクム塩
、カリウム塩若しくはメチルエステル（７４１）Ｌ４−
ジヒドロ−４，６−ジー（ヒドロキシイミノ）イソＭＬ
−２１＠Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（７９）　　３．４−ジヒドロ−４，
６−ジー（ヒドロキシイミノ）イソＭＢ　−５３０ムカ
ルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエス
テル（初）工４−ジヒドロー４，６−ジー（ヒドロキシ
イミノ）イソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩、
カリウム塩若しくはメチルエステル（８１）　　本４−
ジヒドロ−４，１１−ジー（ナトリオキシイミノ）イン
ＭＬ　−２３＠ムカルボン酸ナトリウム塩 （８２）　　３．４−ジヒドロ−４＠−ジー（ナトリオ
キシイミノ）イソＭＬ−２３１ｉＢカルボン酸ナトリウ
ム塩 （ａ３）３．４−ジヒドロ−４＠−ジー（ナトリオキシ
イミノ）イソＭＢ−５３ＯＡカルボン歳ナトリウム塩 （８４）１４−ジヒドロ−４，６−ジー（ナトリオキシ
イミノ）イソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩 （ａｓ）３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（メトキシイ
きミノ）インＭＬ−２３１ｉムカルボン酸ナトリウム塩
、カリウム塩若しくはメチルエステル（ＩＩ）Ｓ、４−
ジヒドＣ１−４，６−ジー（メトキシイミノ）イソＭＬ
−２３１１Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若し
くはメチルエステル（８Ｔ）　　λ４−ジヒドロー４６
−ジー（メトキシイミノ）イソＭＢ−５３０ムカルポン
酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル（
ａｌｌ）３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（メトキシイ
ミノ）イソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはメチルエステル（１１９）　　λ４−
ジヒドロー４．６−ジー（エトキシイミノ）イソＭＬ−
２３１ｉＡカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（１１０）３．４−ジヒドロ−４，６
−ジー（エトキシイミノ）イソＭＬ−２３１ｉＢカルボ
ン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステル
（１１）λ４−ジヒドロー４．＠−ジー（エトキクイミ
ノ）イソＭＢ−５３０Ａカルボン酸ナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはメチルエステル（ｓ２）　　龜４−ジヒ
ドｒ：ｘ　−４，！−ジー（エトキシイミノ）イソＭＢ
−５３０Ｂカルボン酸ナトリクム塩、カリウム塩若しく
はメチルエステル（９３）　　３．４−ジヒドロ−４，
＠−ジー（カリオキシイミノ）インＭＬ−２３＠ムカル
ボン酸カリウム塩 （９４）　　３．４−ジヒドロ−４＠−ジー（カリオキ
シイミノ）インＭＬ−２３６Ｂカルボン酸カリウム塩 （９５）３．４−ジヒドロ−４，＠−ジー（カリオキシ
イミノ）インＭＢ−５３０ムカルボン酸カリウム塩 （９６）　　３．４−ジヒドロ−４，６−ジー（カリオ
キシイミノ）イノＭＢ−５３０Ｂカルボン酸カリウム塩 （９７）３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−８
−メトキシイミノイソＭＬ−２３１１Ｂラクトン（８Ｂ
）　　λ４−ジヒドロー４−ヒドロキシイミノ−・−メ
トキシイミノイノＭＢ−５３０Ｂラクト／（！９）３．
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシイミノ−６−ニトキシイ
ミノイソＭＬ−２３６１ラクトン（１００）＆４−ジヒ
ドロー４−ヒドロキシイミノ−６−ニトキシイミノイン
ＭＢ−５３０Ｂラクトン（１０ｉ）　　龜４−ジヒドロ
ー４−ヒドロキシイミノ−６−メトキシイミノインＭＬ
−２３ｉｉＢカルボン酸ナトリウム塩若しくはカリウム
塩 （１０２）　　λ４−ジヒドロー４−ヒドロキシイミノ
−６−メトキシイミノイソＭＢ−５３ＱＢカルボン酸ナ
トリウム塩若しくはカリウム塩　　　゛（１０３）　　
３．４−ジヒドロ−４−ナトジオキシイミノ−６−メト
キシイミノイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩 （１０４）　　３．４−ジヒドロ−４−ナトジオキシイ
ミノ−６−メトキシイミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン
酸ナトリウム塩 （１０５）　　３．４−ジヒドロ−４−ナトジオキシイ
ミノ−１−エトキシイミノイノＭＬ−２３６Ｂカルボン
酸ナトリウム塩 （１０６）　　λ４−ジヒドロー４−ナトリオキシイミ
ノー６−エトキシイミノイソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸
ナトリウム塩 （１Ｇ？）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミ
ノ−４−メトキシイミノイソＭＬ−２３６Ｂラクトン（
１０Ｂ）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミノ
−４−メトキシイミノイノＭＢ−５１０Ｂラクト／（１
０９）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミノ−
４−エトキシイミノイソＭＬ−２Ｓ６Ｂラクトン（１１
０）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミノ−４
−エトキシイミノインＭＢ−５３０Ｂラクトン（１ｔｔ
）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミノ−４−
メトキシイミノイソＭＬ−２３４ｉＢカルボン酸ナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 （１１２）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミ
ノ−４−メトキシイミノイソＭＢ−５３ＯＢカルボン酸
ナトリウム塩若しくはカリウム塩 （１１３）　　３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミ
ノ−４−エトキシイミノイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸
ナトリウム塩若しくはカリウム塩 （１１４）　　＆　４−ジヒドロ−６−ヒドロキシイミ
ノ−４−エトキシイミノインＭＢ−５３０Ｂカルボン酸
ナトリウム塩若しくはカリウム塩 （１１５）　　３．４−　ジヒドロ−６−チドリオキシ
イミノ−４−メトキシイミノイソＭＬ−２３６Ｂカルボ
ン酸ナトリウム塩 （１１６）　　３．４−ジヒドロ−６−チドリオキシイ
ミノ−４−メトキシイミノイソＭＢ−５１０Ｂカルボン
酸ナトリウム塩 （１１７）　　３．４−ジヒドロ−６−チドリオキシイ
ミノ−４−エトキシイミノインＭＬ−２３６ｉＢカルボ
ン酸ナトリウム塩 （１１１１）　　３．４−ジヒドロ−６−チドリオキシ
イミノ−４−エトキシイミノイソＭＢ−５ＩＯＢカルボ
ン酸ナトリウム塩 （１鐘）３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−プロポキ
シイミノイソＭＬ−２３６Ａラクトン（１２０）　３．
４−ジヒドロ−６−オキソ−４−プロポキシイミノイソ
ＭＬ−２３６Ｂラクトン（１２１）　　３．４−ジヒド
ロ−６−オキソ−４−グロボキシイミノイソＭＢ−５３
０ムラクトン（１２２）　　３．４−ジヒドロ−６−オ
キソ−４−グロボキシイミノイソＭＢ−５３０Ｂラクト
ン（１２３）３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−プロ
ポキシイミノイソＭＬ−２３＠Ａカルボン酸ナトリウム
塩、カリウム塩若しくはメチルエステル（１２４）　　
３．４−ジヒドロ−６−オキソ−４−グロボキシイミノ
°イソＭＬ−２１６Ｂカルボン酸ナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはメチルエステル（１２５）　　３．４−ジ
ヒドロ−６−オキソ−４−グロボキシイミノイソＭＢ−
５３０ムカルボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくは
メチルエステル（１２６）　　３．４−ジヒドロ−６−
オキソ−４−プロポキシイミノイソＭＢ−５３ＯＢカル
ボン酸ナトリウム塩、カリウム塩若しくはメチルエステ
ル本発明の方法によれば、前記一般式（１）または（２
）を有する化合物は、以下に記載する方法によって製造
することができる。

（１２）　　　　　　　　　　　　（ｓｓ）Ｂ （１５） （１’）　　　　　　　　　　　　　（２′）上記式中
、Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示し、
　Ｒ５は水酸基の保饅基を表わし、　Ｒ６は２−メチル
ブチリル基または水酸基の保饅基を表わし、Ｒ′および
Ｒ＠は同一または異なって酸素原子または前記式（３）
基を示す。

ただし、Ｒ′およびＲ６は同時に酸素原子を示さない。

第一工程は一般式（１３）を有するジケトン化合物を製
造する工程で、一般式（１２）を有する化合物を溶剤の
存在下酸化剤で処理する工程である。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は前記一般式
（１２）を有する化合物に溶剤の存在下で酸化剤を接触
させることＫよって達成される。

反応に使用される溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、例えばジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのようなＮ、Ｎ−ジアルキル脂肪酸アミド類をあげ
ることができるが、ジクロロメタンおよびジメチルホル
ムアミドが好適である。本反応に使用される酸化剤とし
ては無水クロム酸嗜ピリジン（コリンズ試薬）％ピリジ
ニウムージクロメート、ビリジニウ゛ム・クロロクロメ
ート等の無水クロム酸と有機塩基との錯体なあげること
ができるが、無水クロム・ピリジンが好適である。反応
は一１０℃乃至ｓｏ℃、好ましくはｏｃ乃至室温で実施
することができる。反応に要する時間は通常１時間乃至
１０時間であるが好ましくは１０時間乃至１５時間であ
る。

第二工程は一般式（１５）を有するオキシム化合物を製
造する工程で、一般式（１３）を有するジケトン化合物
を溶剤存在下で一般式（１４）を有するオキシム剤と接
触させることにより達成される。

本工程において、反応を容易に進行させるために例えば
トリエチルアミン、トリー〇−ブチルアミン等の第三級
アルキルアミン類、例えばピリジン、ルチジン等の芳香
族アミン類、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の
酢酸アルカリ金属塩類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ金属塩
類または炭酸アルカリ金ｌ！％塩類等の塩基を共存させ
ることができるが、好適な塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジンおよび酢酸ナトリウムをあげることがで
きる６反応に使用される溶剤としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、例えばメタノール。

エタノール、プロパツール等のアルコール類、例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類またはそれらの溶剤と水との混合溶剤をあげることが
できる。反応に使用されるオキシム剤としては一般式（
ｔ４）　ＩＩＣおいてＲ４が水素原子、例えばメチル、
エチル、Ω−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、冠
−ブチル、ｔθｒｔ−ブチル等の低級アルキル基を示す
化合物またはそれらのアミン化合物と、例えば塩酸、硝
酸、硫酸等の鉱酸との塩をあげることができる。好適に
は式（１４）　においてＲ４が水素原子、メチルまたは
エチル基を示す化合物とそれらの塩酸塩である。

また前述したように本工程の原料化合物はジケトン部分
を有しているため、所望によりオキシム剤の量を調節す
ることによって、モノオキシム化合物〔式（１５）にお
いて　　Ｒ７が酸素原子およびＲ８が式（３）基を表わ
す化合物並びｔｔｃ　Ｒ７が式（３）基およびＲ＠が酸
素原子を表わす化合物〕とジオキシム化合物〔式（１５
）　においてＲ７およびＲ８が式（３）基を表わす化合
物〕のいずれかを選択的和製造することができる。すな
わち、オキシム剤を１〜１．５−当量使用することＫよ
りモノオキシム化合物を主生成物として製造することが
でき、オキシム剤を２〜３当量使用することＫよりジオ
キシム化合物を主生成物として製造することができる。

反応温度は通常−１０Ｃ乃至１００℃で実施されるが好
適には０℃乃至５０℃である。反応時間は３０分間乃至
１０時間であるが、好適には１時間乃至５時間である。

第一工程および第二工程の反応終了後、各工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば
反応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水Ｋｍ、
溶剤を留去することにより得られる。得られた目的化合
物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈澱またはカラ
ムクロマトグラフィー等によって更に精製することがで
きる。

次いで得られた化合物（％５）は必要に応じて常法に従
って水酸基の保護基Ｒ５およびＲ′の除去処理を行って
、アルコール紡導体（１’）　Ｋ変換することができる
。保護基としては一般にこの分野の技術で知られている
ものなら特に制限はないが、好適にはトリメチルシリル
、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル等のトリ低級アルキ
ルシリル基、テトラヒドロピラニル基または２．２−ジ
ブロモエチル、２．２．２−）９クロロエチル基等のハ
ロゲノアルキル基をあげることができる。

更に好適にはジメチルｔθれ一ブチルシリル基である。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術で知られている方法によって除去される。保
護基がトリ低級アルキルシリル基の場合には、反応は相
当する化合物等のフルオシイドイオンまたはトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸と処理することＫより実
施することができる。使用される溶剤としては特に限定
はないが、テトラヒドロ７ラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。またフルオライドイオンを用い
るときは、所望に応じて反応を促進させるために、酢酸
、プロピオン酸等の脂肪酸を加えることもでき乞。反応
は室温付近において１０時間乃至１８時間処理すること
によって好適に行われる。

また保瞼基がテトラヒドロピラニル基の場合には１反応
は相当する化合物（１５）を触媒量の塩酸、硝酸、硫酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸と処理することＫより
実施することができる。

使用される溶剤としては、酢酸、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン等の有機溶剤またはそれらと水
の混合溶剤が好適である。反応は室温付近で実施され、
反応に要する時間は１時間乃至５時間である。

さらに保繰基がノ・ログノアルキル基の場合にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール中。

亜鉛と接触することにより好適に実施される。

以上の保獲基の除去反応の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取され、さらに必要なら、例えば杏結
晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマト
グラフィー等によって精製することができる。

また、所望に応じて一般式（１′）の化合物は常法の加
水分解または加溶媒分解条件を用いることＫよってそれ
ぞれラクトン部分が開裂したカルボン酸金属塩またはエ
ステル鋳導体（２′）を製造することができる。

カルボン酸金属塩を得る反応は式（１′）を有するラク
トン化合物を加水分解反応における常法の処理を行うこ
とにより達成される。例えば適当な浴剤１例えば水また
は水性アルコール、水性アセトン又は水性ジオキサン等
の水性有機溶剤中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物と接触することによって加水
分解を行い、目的化合物を製造することができる。使用
されるアルカリ金属水酸化物の量は通常１モル乃至１．
　Ｓモルで十分である。反応は室温付近で好適に行われ
１反応に要する時間は１時間乃至５時間である。

反応終了後、上記目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば反応混合物から溶剤を減圧で留
去し、凍結乾燥することＫより得られる。得られた目的
化合物は必要なら常法１例えば再結晶またはカラムクロ
マトグラフィー等によって更に精製することができる。

カルボン酸エステル誘導体を得る反応は式（１′）を有
するラクトン化合物を加溶媒分解反応における常法の処
理を行うことＫよって達成される。例えば式（１′）を
有する化合物を酸触媒例えば塩酸％硫酸のような鉱酸、
三フッ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂等の存在下で例え
ばメタノール、エタノール、ロープロバノール、インプ
ロパツール等のアルコールと接触させることＫよって式
（２′）を有する化合物が得られる。反応には適当な不
活性有機溶剤例えばベンゼン、エーテル、クロロホルム
等を使用することもあるが、アルコール自体を溶剤とし
、て使用するのが好ましい。反応は好ましくは加熱下例
えば約ＳＯ℃〜沸点で行なわれる。反応時間は通常数時
間である。反応終了後目的化合物は常法によって反応混
合物から採取されろ。例えば触媒としてイオン交換樹脂
を使用したときはｒ別し、Ｐ液よりＭ′ｒＰＪを留去す
ることによって得られ、無機酸あるいはルイス酸を使用
したときは、中和等の処理後溶剤を留去し、更に適当な
溶剤で抽出した後溶剤を留去するととによって得られる
。

また一般式（１３）および（１５）を有する化合物を上
記と同様なラクトン開裂反応に付し、カルボン酸アルカ
リ金属塩またはカルボン酸エステルを製造することがで
きる。

また、前述したように１一般式（１’）　、　（２’）
および（１５）　においてヒドロキシイミノ基を有する
化合物については、所望に応じて溶剤中金属水酸化物と
接触させることにより、薬理上許容される塩を製造する
ことができる。使用される金属水酸化物としては例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物１例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の
アルカリ土類金属水酸化物をあげることができるが、好
適には、アルカリ金属水酸化物である。

使用される金属水酸化物の量は、一般式（２′）を有す
るカルボン酸金属塩またはエステル化合物の場合には、
ヒドロキシイミノ基に対して１９−１．１当量で十分で
あるが、一般式（１′）または（１５）を有するラクト
／化合物の場合には通常蓋（ヒドロキシイミノ基に対し
て０．９−１．１当量）の他に１モル乃至１．５モルを
過剰に加えることが必要であり、このことによりラクト
ン環の開裂したヒドロキクイミノ化合物の塩を得ること
ができる。反応は室温付近で好適に行われ、反応に要す
る時間は１時間乃至３時間である。

反応終了後、上記目的物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物から溶剤を減圧で留去し
、凍結乾燥することにより得られる。得られた目的化合
物は必要なら常法例えば再結晶またはカラムクロマトグ
ラフィー等によって更に精製することができる。

前述したように本発明の前記一般式（１）または（２）
を有するオクタヒドロナフタリン誘導体は。

す＜”れた−ｙレスチロール合成阻害作用を表ワスもの
であるかあるいはそれらの阻害作用を表わす化合物の重
要合成中間体である。そのうちの阻害作用を−表わす化
合物についてその活性を公知の方法〔ジャーナル・オブ
俸バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈ
ｅｍ、　）　２３４巻。

した。その結果を以下の表に示す。

表　コレステロール合成ヲ５０　％ 阻害する濃度（ｒＬｇ／ｍ） 実施例１０の化合物　　　　　０．９ 実施例３の化合物　　　　　０４ 実施例８の化合物　　　　　０．＠ 実施例６の化合物　　　　　０．３ 実施例１の化合物　　　　　０．４ 実施例５の化合物　　　　　４，４ 以上の如く、本発明に係る式（１１を喪は（２）を有す
る化合物はコレステロールの生合成を阻害することによ
って、血中の脂質を低下させる作用を有し。

例えば抗脂血剤、動脈硬化予箭薬として医薬に使用する
ことができる。

これらの化合物は経口的ｔたけ非経口的に、例えばカプ
セル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。

投与量は年令、症状、体重等によって異なるが、通常成
人に対し１口約ＩＬＩ■乃至１ｅＯ■を３〜４回に分け
て投与される。

しかし必要に応じてそれ以上の量を使用することもでき
る〇 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例Ｉ Ｂラクトン ＭＬ−２３１Ｂラクトン１・ｔをジメチルホルムアミド
２ｅ−に溶解し、イミダゾール４１畠■とｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライドＩＩ■を加えて、４Ｇ−４Ｓｔ
ｌｌ’でＳ、ｓ時間攪拌する。

反応液に酢酸エチル１００１を加えた後、水洗を２回し
た後、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧で留去した後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−―：２から１＝１に順次変
化する）で精製し、ｌ１ｌ−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシＭＩ、−２３１１Ｂラクトン１１ｔを得た〇マス
スペクトル（ＩＣ／・）：１５０４（Ｍ＋）とのシリル
エーテル体１１＃を、ピリジン２２．Ｓｔ、無水クロム
ＩＩ（ＯｒＣＪ）１４３＃とメチレンクロリド１００ｍ
よシ訓整したコリンズ試薬中へ、水冷下加え、ＷＬｌｍ
ｌで一夜攪拌する。反応液に酢酸マドグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル−１＝２から１＝１へ順次変化さ
せる）で精製し、目的物４．３ｔを得た。

赤外吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）　ＣＨＩ−唱：ｔ
ｒｘｓ。

ｒｒｏｏ、ｔ＠ａｏ。

核磁気共鳴吸収スペクトル（ｃｐｏｊｍ）ｊｐｐｍｄ、
Ｊ−Ｔ、ＯＴｌｍ、１１−０！ｉｓ）、１．１０（ＳＨ
，（Ｌ、Ｊ−７，＠Ｉ塵。

２ｌ−ＯＨｉ）−２，５７（２Ｈ，１，Ｊ−４・Ｔｌ　
露ｓ　ｔ　Ｔ−〇Ｈｚ−）　ｅマススペクトル（ｍ／・
）：Ｓ＄４（Ｍ＋）、４１！（Ｍ　　−１０２）。

実施例２ ジケトン体（実施例１の化合物）５００Ｉｖ（ａｌｌｌ
ｍｍｏｔ）をジオキサン１０−及び水１ｉ−の溶箪に水
冷下、酢酸ナトリウム＠　４　ＴＷＣ１，０３ｍｍｏ　
ｔ）とヒドロキシアミン塩酸塩７１８ｗｖ（１、Ｏ８ｍ
ｍｏｔ）を加え、さらに室温下１．　Ｓ時間攪拌する０
反応液に酢酸エチル約２０ｍを加えた彼、水洗し、芒硝
で乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残留物をローバーカ
ラム（シリカゲル）で精製する（展開剤：クロロホルム
：酢酸エチル−１：　２　）。

目的とする６−オキソ−４−ヒドロキシイミノ体２４＠
ｑおよび４−オキソ−６−ヒドロキシイミノ体ｒａｗＩ
ｇを得九。′ ６−オキソ−４−ヒドロキレイミノ体：赤外吸収スペク
トル（Ｎｕｊｏｘ）ｃｒｆＩ−”、３２！５ｓ１７３５
．１１１４０゜ ＝ススベクトル（・／・）：５４１（Ｍ＋）４−オキソ
−６−ヒドロキシイミノ体：マススペクトル（ｍ／ｅ）
：５４ｇ（Ｍ＋）実施例３ １６−１−ブチルジメチルシリルオキシ−＆４−ジヒド
ロー６−オキソー４−ヒドロキシイミノイソＭＩ、−２
３６Ｂラクトン２５４１１１９をテトラヒドロフラン５
ＷＬｌに溶かし、酢酸０．２ｄ、テトラｎ−ブチルアン
モニウムフルオライド！ＩＯ・■を加えて、室温で４３
時間攪拌する。反応液に酢酸エチル約１０−を加えて後
、水洗し芒硝で乾燥する０溶媒を減圧で留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しくＭ［
剤：クロロホルム：メタノール−ＩＩｓ＝５）目的物１
５１■を得た。

赤外吸収スペクトＡ／　（Ｎｕｊｏｔ）ｃｒｎ−１：３
ＳＯＯ＊１７１１０．１６５０゜ 核磁気共鳴吸収スペクトル（（ＯＤｉ）ｔｏｏ）δｐｐ
ｍ（＠ＯＭＨｍ）　：０．８？（３Ｈ，ｔ、Ｊ”７．０
Ｈｇ。

２１０Ｈｉ）、１．０Ｏ（３Ｅ、ｄ、Ｊ−７，ＯＨｇ、
１ｌ−ＯＨｉ）。

１．０ａ（３Ｂ、ｄ、Ｊ”？、ＯＨｇ、２１−０ＨＩ）
、２−７５（１１゜ｓ　、−０Ｈ）　、　４．２７（Ｉ
Ｈ，ｓ、−０Ｈ）　、　４．１　ａ〜４．４４１ ８．４４（ＩＴＩ＊ｅＬ、Ｊ”ＬＯＨｇ−６−−０Ｈ−
）、０１．８２（ＩＨ，８，−Ｎ−ＯＲ）。

マススペクトル（ｍ／ｅ）：４３５（Ｍ”）、４１Ｔ（
Ｍ　　−１１１）。

実施何本 １６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−親４−ジヒＦ
ロー４−オキンー６−ヒドロキシイミノイソＭＬ−２３
６Ｂラクトン１３■を実施例１と同様に処理して、目的
物２４■を得た。

赤外吸収スペクトル（ｍｕｊｏｔ）ｃＩｎ−１：５ＩＩ
Ｓ０゜１７２５．１ＴＯ０，１６８５，１１ｉ００゜核
磁気共鳴吸収スペクトル（（ＯＤｉ）！００）δｐｐｍ
（９０ＭＨｍ）、　　０１８（３Ｈ＊ｔ、、Ｔ−７，０
Ｈｇ。

２３０Ｈｉ　）　ａ　０１　＠　（５１１ｍ　ｌ−Ｊ−
Ｔ−ＯＴｌｍ　−１ｔ−ａｎ　ｓ　）　−１，１０（３
１１１，ｄ、Ｊ−７，０１１１ｇ、２ｌ−０）Ｉｓ）、
２Ｊ５（ＩＴｉ。

ｓ、ＤＩり、ｔ２１１（Ｉｌｌ、ｓ、ＯＨ）、４．１１
〜４．４＠（１Ｈ。

５．４７（ＩＨ，ｍ、１−−δＥり、８．１２（ＩＨ，
６，：ｆ−ＬＯＨｇ。

６−　−ＣＨ＝）　−，１０Ｊ　７　（ＩＨ＊　５−−
Ｎ−ＯＦｉ　）　。

マススペクトル（ｍ　／　ｓ　）　：　４３　Ｓ　（Ｍ
　”　）　＃　４１　Ｔ（Ｍ　　−１８）。

実施例５ ジケトン体（実施例１の化合物）ｓｙｓｗ９をジオキサ
ン１０１１／に溶かした溶液に、水冷攪拌下、酢酸ナト
リウムＩＴＳ■（２ａｍｍｏｔ）、ヒドロキシアミン塩
酸基１７５ｎ９Ｃ２５ｍｍｏｔ）、ジオキサン２．５ｍ
ｌよｐ調製したヒドロキシアミン溶液を滴下し、さらに
水冷下、１．Ｓ時間攪拌する。反応液に酢マドグラフィ
ーで精製する（展開剤：クロロホルム：アセトン−１０
：０かもＴ：３に変化させる）。２つのヒドロキシイミ
ノ部分のシンおよびアンチ配位に基づく１つのジアステ
レオマ−（ｌｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）として１６−１
−ブチルジメチルシリルオキシ−＆４−ジヒドロー４６
−（ジヒドロキシイミノ）イソＭＬ−２３＠Ｂラクトン
をそれぞｔ１２５５■（シリルオキシジアステレオマー
ａ）およびｙｓｗ９（シリルオキシジアステレオマ−ｂ
）を得た０ シリルオキシジアステレオマーａ Ｒｆ：０．２２’（シリカゲル、展開剤：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル−１／１（２閏展開）〕 シリルオキシジアステレオマーｂ Ｒｆ：０．１２（シリカゲル、展開剤：ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル−１／１（２回展開〕 シリルオキシジアステレオマーａおよびｂは各々別々に
脱シリル化反応を行う。

シリルオキシジアステレオマーａ２ｓＯＩＩｙを酢酸２
．Ｓｉｄ、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
５０３■とテトラヒドロフラン１０ｍとで実施例３と同
様に処理して目的物のジアステレオマー１１０１■を得
たＯ 赤外吸収スペクトル（１ｉｕｊｏＬ）ｃｍ−１：ｌＳ（
１０ｍ　１７２Ｇ。

核磁気共鳴スペクト”　（（ＯＤ　５　）　２ＣＯ）δ
ｐｐｍ（３０ＭＨＮ）：　０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，０Ｈ２，２３−−０ＴＴｓ）。

０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，０Ｈｚ、１ｌ−ＯＨｓ）
、１．０９（３１！。

ｄ＊　Ｊ−７，０Ｈｚ　ａ　２１　　ＣＥ　ｓ　）　ｅ
　２．＠０　（ＩＨ＊　ｂｒｏａｄ　８　ｍｌ １０．０５（ＩＨ，ｂｒＯａｄ　ｓ、−Ｎ−ＯＨ）、１
０．３０（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ　　ａｍ−Ｎ　　ＯＢ） マススペクトル（ｍｌｅ）：４５０（Ｍ＋）、４ｍ２（
Ｍ、−１８）。

シリルオキシジアステレオマーｂ６０■ヲ酢酸（ＬＯ６
ｄ、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド１３１
■とテトラヒドロフラン３　ｍｌとで実施例３と同様に
処理して目的物のジアステレオマーｂ３７岬を得た。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）６ｎ−＋　：３３２
５゜１７２Ｇ。

核磁気共鳴スペクトル（（（！Ｄ５）、Ｃ□）、δｐＩ
）Ｅｌｌ（９０ＭＨｉｉ）：　Ｑ、８７（３Ｈ，ｔ−Ｊ
−７，０Ｈｚ、２ｍ−ＣＨＢ）−０，９６（ＩＨ，１，
Ｊ−７，ＯＨｇ、１ｌ−ＣＨＩ）、１．０！（３Ｈ。

６、Ｊ−７，０Ｈｓａ、２ｌ−ＧＨｓ）、４．Ｈ１〜４
．４１ｉ（ＩＨ，ｍ。

督 ｄ、、Ｔ−３，ＯＨｉ、６−　−０Ｒ）、！７〜１ｒＬ
５６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ。

＃、２Ｘ　　＝Ｎ−ＯＨ）。

実施例１ ラム塩 モノオキシム体（実施例３の化合物）１０１１Ｉｙに１
当景のＬｌｌｔｌｌ化す）　１３ウム水溶液を室温で、
攪拌下に加えて３時間さらに攪拌する。反応液を凍結乾
燥し、目的物１ｆｉ、３■を得た。

マススペクトル（ｍｌｅ）：４７５（Ｍ＋）実施例Ｔ。

リウム塩 モノオキシム体（実施例３の化合物）１６ｍ９に２当量
の（１，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を室温で攪拌下
に加えて、さらに８時間攪拌する。反応液を凍結乾燥し
、目的物ｔＯ，Ｓ■を得た。

マススペクトル（ｍｌｅ）：４９＠（Ｍ”）実施倒幕 ジケトン蝦実施例１の化合物）ａ２ｓｗｇをジオキサン
５−１水０３−に溶かし、メトキシアミン塩酸塩４１ｍ
ｇを室温で加え、１０時間室温で攪拌する。反応液に酢
酸工＋ル　Ｓｏｄとベンゼン１００−を加えた後、水洗
後、芒硝で乾燥する〇溶媒を減圧で留去し、粗製の１６
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−ジヒドロ
−６−オキソ−４−メトキシイミノイソＭＬ−２３６Ｂ
ラクトンを得た０このシリルオキシ体をメチレンクロリ
ドＳｍ／に溶かし、トリフルオロ酢酸４滴を加え、室温
で１０時間放置する。反応液に酢酸エチノν　５０−と
ベンゼン５０１を加えて後、水洗し、芒硝で乾燥する０
溶媒を減圧で留去し、残留物をローバーカラム（シリカ
ゲル）で精製する（展開剤：クロロホルム：メタノール
−ｓ：１）。目的物１１２ｌｋｇが得られた。

核磁気共鳴スペクトル＜＜ａｖｓ＞ｔａｏ＞：δｐｐｍ
マススペクトル（ｍｌｅ）：４４９（Ｍ＋）、４ｍ１（
Ｍ　−Ｉｌｌ）。

実施例１ ＭＬ−２３＠ムラクトン２．０　＃をジメチルホルムア
ミド２（１＋ｊに溶解し、イミダゾール８３０■とｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド１．Ｔ＃を加えて、４Ｏ
−４５Ｃで３５時間攪拌を行う。

反応液に酢酸エチル１（１ｍを加えた稜、水洗を２回行
い、次いで芒硝で乾燥する。溶媒を減圧で留去した後、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤
：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−８：２よシ順次１：１に
変化）で精製し、１，１６−ジ（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ＭＬ−２３６Ａラクト７２．ｉｌを得九〇
赤外吸収スペクトル＜ｔｌｇ＞α−１：ｔｙｏｓマスス
ペクトル（ｍ／ｅ）：　５３４（Ｍ＋）。

この１．１６−ジシリルエーテル体ｓ　ｔヲピｌＩシン
１１２＃、無水クロム酸（ＯｒＯｉ）７．２１とメチレ
ンクロリド１５０ｉ＋／よりｉｌ［したコリンズ試薬中
へ氷水冷却下に加え、室温で一夜攪拌する〇反応液に酢
酸エチルを約１０Ｄｙｘｌ加えた彼、セラヘキサン：酢
酸エチルｍ５＝２から１：１へ順次変化させる）で精製
し、目的の１．１６−ジシリルオキシジケトン体＆２１
を得た。

赤外吸収スペクトル（ｊｉｑｕｉｄ）ｔＭｇ″″１：１
７ｇ５゜１７００．１＠１０゜ マススペクトル（ｍ／ｅ）：５１１４（Ｍ”）。

実施例１０゜ １．１６−ジシリルオキシジケトン体（実施例９の化合
物）２６７ダ（０，５ｍｍｏｔ）、ジオキサン５ａｔ及
び水１３−の溶液に氷冷下、酢酸す）　ＩＪウム４２　
ｑ　（０，Ｓ２ｍｍｏｔ）とヒドロキシアミン塩酸塩３
＠■（（１，５２ｍｍｏｔ）を加えた後、室温下１．５
時間攪拌する。反応液に酢酸エチル約１ｏｙを加え、水
洗し、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残留物を
ローバーカラム（シリカゲル）で精製（展開剤：クロロ
ホルム：酢酸エチル−ｓ　：　２　＞　Ｌ、て１，１６
−ジ（ｔ−ブチルジメチルシ１１ルオキシ）−３，４−
ジヒドロ−６−オキソ−４−ヒドロキシイミノイソＭＬ
−２３６ムラクトンをｔａｏｗ９得た０ 上Ｖに得られたシリルオキシ体ｔａｅＷＱをテトラヒド
ロフラン３−に溶かし、酢酸（ＬＩＳｍ、テトラｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライＶ４６０〜を加えて、室温
で４１時間攪拌する。反応液に酢酸エチルＳ−を加え、
水洗し、芒硝で乾燥する。溶媒を減圧で留去［１、残留
物をシ１１カゲｋｔＪ５ムクロマトグラフイ−（展ｇ剤
：りｏ。

ホルム：メタノール−！Ｉｓ：Ｓ）で精製して、目的物
１０ｍＷ９を得た０ 赤外吸収スペクトルＣＮｕｊｏｔ）ｃｍ−１：８２００
ｍ１７１０．１６４０゜ 核磁気共鳴スペクトル（（ＣＤｓ）ｚｏＯ）δｐｐｍ９
ｇＩＭＨｚ）：　　１．１３（ＳＲ，１，７−Ｔ、ＯＨ
ｍ、１ｌ−ＯＴＩｓ＞。

４０２〜４４Ｂ（ｍ、　ＩＨ，Ｈｌ−ＯＨ）、４４３〜
４１（１（１１１゜ｍｅ１４−ＣＢ）、１２Ｓ（ＩＨ＊
ｂｒｏａ４　ｇ、１−ｃａＬＩｆ−９３（ＩＨ，ｓ、６
−ｃａ−）、１１．０７　（Ｉ　Ｔｉ　ｅ　ｂ　ｒ　ｏ
　ａ　６　ｓ　ｅ−Ｎ〜ｏＨ） マススペクトル（ｍ／ｅ）：３１７（Ｍ”）２９！Ｉ。

第１頁の続き 東京部品用区広町１丁目２番詔 号三共株式会社醗酵研究所内 手続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５６年特許ｍ第１５１８７１号 ２、発明の名称 オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法３、補
正をする者 名称（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　河　村　喜　典 居所　東京部品川区広町１丁目２番５８号三共株式会社
内 １、明細書第４９頁８行目のｒ６−ｃＨ−」をｒ５−Ｃ
Ｈ−Ｊと訂正する。

龜　同第５１員下から３行目のｒ４．２７（ＩＨ，ａ。

−ＣＨ）、」を削除する。

３、同第５２頁１行目のｒｓ−−ｃａ−」をｒ５−ＣＩ
−Ｊと訂正する。

４、　同第５２頁下から２行目のｒ４．２８（１Ｂ、ｓ
。

ＯＨ）、」を削除する。

５、同第５３頁２行目のｒ６−−ＣＩｉ露」をｒ５−Ｃ
ｉｌ−Ｊと訂正する。

６、同第５５頁７行目のｒ６−　−ＣＨ−Ｊをｒ５−Ｃ
Ｂ−Ｊ　と訂正する。

７、同第５６頁５行目のｒ６−−ＣＨＪを［５−ＣＨ＝
Ｊと訂正する・ ８、同第５８頁１１行目のｒ−ＣＨ冨」をｒｓ−ＣＨ尊
」と訂正する。

９、同第６１頁下から３行目のｒ６−ＣＨ−Ｊ會ｒ５−
ＣＨ＝Ｊと訂正する。

１０、同第６０頁から第６１頁にわたる「実施例１０」
の記載の後に次の文章を挿入する。

「実施例１１ ラクトン ＭＬ−５３０Ｂｊクトン　８．０）ｔ−ジメチルホルム
７１ド５０−に溶解し、イミダゾール１．６３ｔとｔ−
ブチルゾメチルシリルクロツィＹ３．６２９を加えて４
０〜４５℃で３時間攪拌する０反応１１に酢酸エチル３
００−を加えた後、水洗を３回し九後、芒硝て乾燥する
。溶媒を減圧で留去し良後残留物をシリカゲルカラムク
ロマトダラツィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル−８：２〜１：ｌに順次変化する）で精製し、１６−
４−ブチルジメチルシリルオキシＭＬ〜５３０Ｂ７．７
Ｐｔ得た。

マススペクトル（ＩＴＩ／・）５１８（Ｍ”）とのシリ
ルエーテル体７．５）をメチレンタ■リド５０−に溶解
した溶液をピリジン１６１Ｆと無水クロムａｌｔ（Ｃｒ
０３）　１０．３　ｆとメチレンク四リド２００−より
調製したコリンズ試薬中へ水冷下加え、室温で一夜攪拌
する０反応ｉ［ＫＩＩｌ［エチルを約３００−加えて攪
拌し良後、セライトで濾過しろ液を減圧で留去し、残留
物ｔシリカｒルカラムタ撃マトダラフイー（展ｔｌＩＩ
Ｉ剤：！Ｉ−ヘキサン：酢酸エチル＋８＝２からｌ：ｌ
へ順次変化させる）で精製し、目的物３１）を得た。

赤外吸収スペクトｋ　（Ａｉｑ−）ｃｓｔ−’　：　１
７３５　、１７００゜６８０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡＩ　）　Ｊ　ｐｐｎｚ
　：　０．８８　（９Ｈ。

＠　、　＋１＋）、’１．０３（３１１，ｄ　、　Ｊ：
ｘ７．ＯＨｚ　、　１ｌ−Ｃ１ｉ、）、１、ｔｏ（ｓｎ
：ａ、Ｊ冨７．Ｑ　Ｈｚ　−２１−Ｃｋｉｓ　）、１．
１５（Ｂ　Ｈ＝　ａ　−Ｊ−７，ＯＨｍ　−２４−ＣＨ
ｓ　）、４．２８（ＩＨ。

Ｊ＝３．０Ｈｚ　、　５−ＣＨ−） マススペクトル（Ｖ・’）　：　５４８　（Ｍ＋）、４
４６　（Ｍ−１０２）実施例１２ １６−１−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−４，６−シオキソイソＭＬ　−５３０Ｂラクトン
３．０）をジオキサン２５ｍｇに溶かした溶液に水冷攪
拌下、酢酸す）　ＩＪウム８９０ｑ、ヒドロキシアイ／
塩酸塩７６０Ｉｖ、ジオキサン１２．５ｓｊ、水１２．
５ｍｇよシ調製したヒドロキシアミン溶液を滴下し、さ
らに１．５時間攪拌する１反応液に酢酸エチル３００ｍ
を加え水洗後、芒硝で乾燥する。

溶媒を減圧で留去し、残留物をローパーカラム（メルク
社Ｈ８１−６０＋す（ｘ’　Ｂ　Ｘ　２　、ｊｌＨ剤：
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３ニアから６＝４に順次変
化させる）で精製し、分画物Ｆ−１（１５５ＩＩｖ）、
ｙ−ｚ（ｘａｓａｐ）、Ｆ−３（１８３１１＆）及びＦ
−４（３７５ＮＩＩ）を得た。

実施例１３ 実施例　１２で得られた分画物Ｆ−１１２７〜、酢酸０
．１−及びテトラコープチルアンモニウムフルオライド
３００ｗｖを実施例３と同様に反応処理精製し、目的物
６４ダを得九。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’　：　３３
５０　、１７３０゜７００ 核磁気共鳴スペクトル（（ＣＤ、）、Ｃｏ　）　Ｊ　ｐ
ｐｍ　：　０．８８（３Ｈ、ｔ　ｌＪ　＝７．０　Ｈｚ
　、２３−　ＣＨｓ　）、０．９５（３Ｈ。

ｄ　、Ｊ＝７．０　Ｈｚ　１１１−ＣＨ！、　）、１．
０９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０　Ｈｓ−２１−αｓ　）、
１．１６　（３Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−７，０Ｈｚ。

５−ＣＨ−）、１０．５２（ＩＨ，ｉ、＝Ｎ−ＯＨ）マ
ススペクトｋ　（ｒｒＶ＊）　：　４４９　（Ｍ＋）実
施例１４ 実施例１２で得られた分画物Ｆ−２１２７ｍｇ、酢酸０
．１ｍ及びテトラ−璽−ブチルアンモニウムフルオライ
ド３００１１ｇを用い実施例３と同様に反応、処理、精
製して、目的物４６ＷＩｇを得た。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｅｌ）ｃｍ−’　：　３３
００　、１７３０　、１６５０核磁気共鳴スペクトル（
（ＣＤＳ）２ＣＯ）δｐｐｍ　：　０．８７（３Ｈ＝　
ｔ　１Ｊ＝７．０　Ｈｚ　ｅ　２３−ＣＢ５　）、１．
０３（３Ｈ。

ｄ　＝　Ｊ−７，０Ｈｓ　−１１−ＣＲｓ　）、１．１
０（３）１．ｄ、Ｊ＝７、０　Ｈｚ　＝　２１−　ＣＨ
ｓ　）、１．１１　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ−７，０Ｈｚ。

５−ＣＨ−）　、　１０．７０（１Ｂ、　　ｍ　　、−
Ｎ−ＯＢ）マススペクトル（％’＠）　：　４４９　（
Ｍ＋）実施例１５ 実施例１２の分画物Ｆ−３１１８１ｖ、酢酸１．１５−
及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド２５
２■を実施例３と同様に反応、処理、精製し、目的物の
ノアステレオオーｍ５７■を得た。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）ａｍ−’　：　３３
００　、１７２　Ｂ核磁気共鳴スペクトル（（ＣＤ）、
Ｃｏ　）δｐｐｍ　：　０．８７（３１１１、ａ　、　
Ｊ＝７．９）ｉｚ　、　２３−ＣＨ，）、０．９６（３
Ｈ。

ｄ　、Ｊ　＝７．０　Ｈ１−１ｉ　−ＣＨｈ　）、１．
０９（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７、０Ｈｓ　１２１−　ＣＨｓ　
）、１．１３　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝７．０　Ｈｚ。

５−ＣＢ−）、ｉ　０．　ｉ　０　（ｉ　Ｈ、ｂｒ−ｖ
ｒ　ｅ　−Ｎ　−ＯＨ）、１０．２８（ＩＨ，ｂｒ、ａ
、＝Ｎ−ＯＨ）マススペクトル（ＩＩＱ／＠　）　：　
４６４　（Ｍ＋）実施例１６ ノ）イソＭＬ−５３０Ｂラタトン　ジアステレオマーｂ
実施例１２０分画物Ｆ−４１１８１ｖ、酢酸１．１５−
及ヒテトラー１−ブチルアン七ニウムフルオツイド２５
２１１ｊＩｉを実施例３と同様に反応、処理、精製し、
目的物のジアステレオマーｂ　　３８■ｔｎた。

赤外吸収スペクトル（Ｎｕｌｏｌ）ｃＩＬ−’　：　３
３２５　、１７２０核磁気共鳴スペクトル（（ＣＤｓ　
）ｚｃｏ　）　ａ　ｐｐｍ　：０．８７　（３１１、ｔ
　、　Ｊ＝７．０Ｂｍ　、　２３−ＣＭ、　）、０．９
６（３１１，ｄ、Ｊ−７，０Ｈ飄、１１−ＣＭ、）、１
．１０（３Ｈ。

ｄ　＝　Ｊ−７，０Ｈ３−２ｉ　−ＣＢ５　）、１．１
１（３１１，ｄ、Ｊ　−７、ＯＨａ　　、　２４−　Ｃ
Ｈｓ　　）、　４．１１〜４．４６（１）１．ｍ。

Ｊ　＝３．０Ｈｚ　、　５−ＣＨ−）、１０．００（Ｉ
Ｈ，ｂｒ、ｓ＊−Ｎ−ＯＲ）、ＩＱ、３７（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ　、＝Ｎ−０１１）マススペクトル（Ｖ・）：４６
４（Ｍ＋）実施例１７ 」− ３，４−ジヒドロ−６−オキソ−４−ヒドロキシイオノ
イソＭＬ−５３０Ｂラクトｙｌ　Ｏｑに０．ＩＮ水酸化
す）９ウム水溶液０．２３−を加え、室温で３時間攪拌
後、反応液を凍結乾燥し、目的物１０．４１ｊｐを得た
。

マススペクトルＯＶ・）：４８９（Ｍ＋）　　　　　　
Ｊ以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １４　一般式 または一般式 〔式中、Ｘは水素原子または２−メチルブチリル基を示
   し、Ｙは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ′ならびに
   Ｒ２は同一または異なって酸素原子または式 ％式％ （式中、　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示す
   。）を示し、　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を
   示す。〕を有するオクタヒドロナフタリン誘導体および
   その薬理上許容される塩。 ２一般式 （式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示し、ＨＩＳは
   水酸基の保護基を示し、Ｒ６は２−メチルブチリル基ま
   たは水酸基の保護基を示す。）を有する化合物に一般式 ％式％ （式中　　Ｒ４は水素原子または低級アル中ル基を示す
   。）を有するオキシム剤を反応させて一般式 〔式中、Ｙ　、　Ｒ’およびＲ４は前述したものと同意
   義を示し、Ｒ′ならび６ｃ　Ｒ＠は同一または異なって
   酸素原子または式 ％式％ （式中、Ｒ４は前述したものと同意義を示す。）を示す
   、ただし、Ｒ７およびＲ１は同時に酸素原子を示さない
   。〕を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得ら
   れた化合物を水酸基の保護基ＲｓおよびＲ６の除去反応
   ならびにラクトン部分の開環反応に付すことを特徴とす
   る一般式（式中、Ｙ　、　Ｒ’およびＲ１は前述したも
   のと同意義を示し、又は水素原子または２−メチルブチ
   リル基を示し、　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基
   を示す。）を有するオクタヒドロナフタリン誘導体およ
   びその薬理上許容される塩の製造法。 λ　一般式 （式中、Ｙは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５は水
   酸基の保護基を示し　Ｒ４は２−メチル　４ブチリル基
   または水酸基の保護基を示す。）を有する化合物を酸化
   剤で処理し一般式 （式中、　Ｙ　、　Ｒ’およびＲ６は前述したものと同
   意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで一般式 ％式％ （式中、　Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示す
   。）を有するオキシム剤を反応させて−〔式中、Ｙ、Ｒ
   およびＲは前述したものと同意義を示し　Ｒ７ならびに
   Ｒｅは同一または異なって酸素原子または式 ％式％ （式中、　Ｒ４は前述したものと同意義を示す。）を示
   す。ただしＲ７およびＲ８は同時に酸素原子を示さない
   。〕を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得ら
   れた化合物を水酸基の保護基Ｒ５およびＲ６の除去反応
   ならびに２クトン部分の開環反応に付すことを特徴とす
   る一般式（式中、Ｘ、Ｒ’およびＨａは前述したものと
   同意義を示し、χは水素原子または２−メチルブチリル
   基を示し　　Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示
   す。）を有するオクタヒドロナフタリン誘導体およびそ
   の薬理上許容される塩の製造法。