JPH0676361B2 - アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 - Google Patents

アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物

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JPH0676361B2
JPH0676361B2 JP63295919A JP29591988A JPH0676361B2 JP H0676361 B2 JPH0676361 B2 JP H0676361B2 JP 63295919 A JP63295919 A JP 63295919A JP 29591988 A JP29591988 A JP 29591988A JP H0676361 B2 JPH0676361 B2 JP H0676361B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療または予防の
ためのＮ−（ビフェニルメチル）−３−ヒドロキシグル
タラミン酸およびその誘導体に関するものである。
［従来の技術］ 下式（Ｉ）により規定される種々置換されたＮ−（ビフ
ェン−２−イルメチル）−３−ヒドロキシグルタラミン
酸およびその誘導体［別名４−（ビフェン−２−イルメ
チルカルバモイル）−３−ヒドロキシ酪酸誘導体］は低
コレステロール血症（血中コレステロール低下）活性を
有し、したがってアテローム性動脈硬化症のような或る
種の心臓血管病の予防および治療に有用である。
低コレステロール血症用の化合物としては種々置換され
た６−フェニル−、６−（２−フェネチル）−、６−
（３−フェニルプロピル）−および６−（２−スチリ
ル）−４−ヒドロキシ−６−ヘキサノリードが従来報告
されており、特に式； を有するもの、並びに対応する開環3,5−ジヒドロキシ
−ω−置換−（ヘキサン−，ヘプタン−，オクタン−お
よび６−ヘプテン）オイック酸が包含される［ウィラー
ド等に係る米国特許第4,375,475号および第4,459,422
号；ミツイ等に係る米国特許第4,198,425号；ストッカ
ー等に係るジャーナル・メディカル・ケミストリー，第
28巻，第347〜358頁（1985）参照］。
［発明の要点］ 本発明は式： ［式中、Ｒは水素、（C1〜C3）アルキル、フェニル、ベ
ンジル、フラン−５（1H）−オン−１−イル、イソベゾ
フラン−３（1H）−オン−イル、3,4−ジヒドロフラン
−５（1H）−オン−１−イル、−CHR1OCOR2、および−C
HR1OCOOR2よりなる群から選択される基であり： R1は水素もしくはメチルであり、かつR2は（C1〜C6）ア
ルキルであり； ＸはＦ、Cl、Ｉ、（C1〜C3）アルキル、CF3、ベンジ
ル、（C1〜C3）アルコキシ、（C2〜C4）アルカノイルオ
キシもしくは（C2〜C4）アルコキシカルボニルであり： X1,X2およびX3はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Cl、Br、
Ｉ、（C1〜C3）アルキル、CF3、ベンジル、（C1〜C3）
アルコキシ、（C2〜C4）アルカノイルオキシもしくは
（C2〜C4）アルコキシカルボニルである］を有するアテ
ローム性動脈硬化症の治療または予防のための化合物、
またはＲが水素である場合にはその医療上許容しうる陽
イオン塩に向けられる。
式（Ｉ）の化合物における置換基X,X1,X2およびX3の説
明は、各環における置換基を２個に限定することを意図
するものでない。寧ろ、置換基Ｘは３−位置に特定的に
置換されるが、残余の３個の置換基はそれぞれ存在する
場合にはいずれかのフェニル環における任意の開放位置
に置換しうることを意図する。たとえば３個のX1,X2お
よびX3は全て適宜フェニル環の一方もしくは他方に置換
される。
好適化合物は、その製造容易性およびアテローム性動脈
硬化症の治療または予防の活性のレベルのため、Ｒを水
素としかつX,X1およびX2を3,3′,5−トリメチルとしか
つX3を４′−フルオロとして有する。
医薬上許容しうる陽イオン塩は限定はしないがナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、N,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）およ
びエタノールアミンの塩類を包含する。好適陽イオン塩
はカリウムおよびナトリウムの塩類である。
さらに本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む哺乳
動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予
防のための医薬粗成物、並びに有効量の式（Ｉ）の化合
物を哺乳動物に投与することからなる非ヒト哺乳動物に
おけるアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防方法
をも包含する。
本発明は容易に実施される。すなわち、無水３−ヒドロ
キシグルタル酸（別名、無水３−ヒドロキシ−ベンタジ
オン酸）、たとえば無水３−（ｔ−ブチルジメチル−シ
リルオキシ）グルタル酸のヒドロキシ保護された無水物
を、アミンと環式無水物とから半アミドを製造するため
に古くから用いられている常法により、式： ［式中、X,X1,X2およびX3は上記の意味を有する］ のジフェン−２−イルアミンと反応させる。これについ
ては、たとえばモリソンおよびボイド、「オーガニック
・ケミストリー」、第３版，アリンおよびベーコン・イ
ンコーポレーテッド社、ボストン（1973）、第668〜670
頁、並びに後記実施例を参照することができる。無水物
−アミンの反応の際にヒドロキシ保護基の繊維を確保す
るには、一般に過剰量のアミン（すなわち、無水物に対
し少なくとも２モル当量のアミン）または過剰量の第３
アミン（たとえば、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン；アミン反応体のほぼ１モル当量を用いる
場合には少なくともその１モル当量）のいずれかを用い
て、塩基性条件が維持される。同時に、反応速度も一般
に過剰量のアミン反応体もしくは第三アミンの存在によ
って高められる。一般に、反応は反応不活性溶剤、たと
えば塩化メチレン中にて行なわれる。本明細書で使用す
る「反応不活性溶剤」と言う用語は、所望生成物の収率
に悪影響を与えるように反応体、中間体または生成物と
相互作用しないような溶剤を意味する。温度は臨界的で
なく、たとえば０〜50℃であり、便利には室温で一般に
充分である。所望ならば、不都合な発熱を回避するた
め、反応をより低温度（たとえば０〜−70℃）で開始さ
せ、次いで反応を完結させるべくより高温度にすること
もできる。
保護基（たとえばｔ−ベチルジメチルシリル）が単離の
際に酸加水分解により除去されなければ、これはいずれ
の場合にも慣用の酸開裂（たとえば後記実施例に示すよ
うにCH3CN中でのHFにより）或いは慣用の酸触媒加水分
解もしくは溶剤分解を含む別途の工程で除去して、Ｒが
Ｈである式（Ｉ）の酸化合物を生成させることができ
る。
従来の単離法の改変により、ＲがＨである式（Ｉ）の化
合物は上記した医薬上許容しうる陽イオン塩として選択
的に単離される。さらに、この種の塩類は単離された酸
型から常法によって容易に製造される。たとえば、対応
する陽イオンの水酸化物、炭酸物もしくは重炭酸塩また
はアミンの当量を有機もしくは水性溶媒中にてカルボン
酸と組合せる。この塩は、濃縮および／または非溶剤の
添加によって単離される。
式（Ｉ）に包含される（C1〜C3）アルキル、フェニルお
よびベンジルエステルはさらに、酸類から常法により容
易に製造される。活性型の酸と（C1〜C3）アルカノー
ル、フェノールもしくはベンジルアルコールとの反応を
包含するこれらの方法において、所望のエステルは３−
ヒドロキシ基が保護型（たとえばｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル誘導体）である酸から製造して、副反応と
しての潜在的な二重化／重合を防止するのが好適であ
る。この種の保護基はエステルの単離に際し緩和な酸加
水分解により或いは弗素イオンでの処理により除去さ
れ、或いは最終工程として所望のエステル基を加水分解
するような極めて激しい酸性条件を回避するよう注意が
払わられる。
前記アルキル、フェニルおよびベンジルエステルを製造
する際、活性酸型としては混合無水物が適している。一
般に、これら酸類は先ず最初に１〜1.1モル過剰量のア
ミンの存在下で第三アミン塩までその場で変換される。
この目的には各種の第三アミンが適している。その例は
トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジメチルアニリンまたはキノリンであ
る。適する不活性溶剤は塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセタミドであ
る。過剰量の第三アミンにより酸を完全に溶解させるの
が好適であり、これには撹拌と必要に応じ緩和な加温を
する。次いで、アミン塩の溶液を当量のクロル蟻酸アル
キル（たとえばエチル）、ベンジルもしくはフェニルと
−40〜25℃、好ましくは−10〜10℃の範囲の温度で反応
させて、溶液中に混合無水物を生成させる。単離せず
に、この混合無水物を適当なアルコールもしくはフェノ
ールと直接に反応させて所望のエステルを得る。この反
応は一般に低温度（たとえば−40〜15℃）にて開始され
るが、反応を完結させるべくより高温度（たとえば15〜
40℃）まで加温することもできる。
上記アルキルおよびベンジルエステルは選択的に製造さ
れ、かつＲがフラン−５（1H）−オン−１−イル、イソ
ベンゾフラン−３（1H）−オン−１−イル、3,4−ジヒ
ドロフラン−５（1H）−オン−１−イル、−CHR1OCO
R2、および−CHR1OCOOR2よりなる群から選択される基で
あるエステルは一般に酸の塩（Ｉ、Ｒ＝Ｈ、好ましくは
テトラブチルアンモニウム塩）と置換性ハロゲン化物
（沃化物、臭化物および塩化物；用いうる場合にはこの
順序が一般に好適である）または求核性置換に適する他
の基を含有する適当な化合物との反応により製造され
る。その例はCH3OSO2CH3、C2H5Br、CH3CH2CH2I、ICHR1O
COR2、ICHR1OCOOR2、 および である。所要の塩は単離された形態とすることができ、
或いはより便利には少なくとも１当量の塩基を用いて酸
からその場で生成される。反応は反応不活性溶剤、好ま
しくは実質的に無水である溶剤にて行なわれる。特に便
利な反応系は、塩基としての過剰の炭酸カリウムを溶剤
としてのアセトン中にて用いる。ハロゲンがクロルもし
くはブロムである場合、所望に応じ３当量までもしくは
それ以上の無水沃化ナトリウムを添加して反応速度を高
める。過剰量のハロゲン化物試薬は反応に対し臨界的で
ないが一般にこのような過剰量を用いて短時間で反応を
完結させる。さらに、反応速度はハロゲン化物（たとえ
ばＩ＞Br＞Cl）並びに基Ｒの種類に著しく依存する（た
とえば分板鎖のあるICHCH3OCOCH3はCH2OCOCH3よりもず
っと遅く反応する）。反応温度は臨界的でなく、０〜10
0℃の範囲の温度で一般に充分である。
所要のヒドロキシ保護された無水物は、ローゼン等、ジ
ャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻，第36
57〜3659頁（1984）の方法で得ることができる。
式（II）の所要のアミンは、対応のアルデヒドから常法
により得ることができる（たとえば後記製造例に示すよ
うに還元アルキル化により、或いは対応オキシムの水素
物還元により）。所要のアルデヒドは、ウイラード等
（上記）およびストッカー等（上記）により記載された
方法で製造される。
これら化合物を評価するための生物学的方法は次のとお
りである：ラット肝臓顆粒体HMG−CoA（３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼを分
離し、溶解させ、かつロジャース等［アナリチカル・バ
イオケミストリー，第101巻，第107〜111頁（1981）］
の熱分画法によって精製した。HMG−CoAレダクターゼ活
性をハーウッド等［ジューナル・リピド・リサーチ、第
25巻（1984），第967〜978頁］の方法によって測定し
た。ラットにおけるコレステロール生合成の抑制を、エ
ンドウ等［ヨーロッパ・ジャーナル・バイオケミストリ
ー，第77巻（1977），第31〜36頁］の方法によりC14−
アセテートを用いて測定した。
ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の
治療もしくは予防に使用するため、式（Ｉ）の化合物は
有効量、すなわち約１〜50mg/kg/1日の量にて１回の投
与または１日数回の投与で投与される。特定の場合、担
当医の判断に応じて上記範囲外の投与量が処方される。
好適投与ルートは一般に経口的であるが、非経口投与
（たとえば筋肉内、静脈内、皮下）が特殊な場合（たと
えば病気などにより口腔内吸収が阻害され或いは患者が
嚥下しえないような場合）に好適である。
本発明の化合物は一般に、式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とか
らなる医薬組成物の形態で投与される。この種と組成は
一般に、所望の投与方式に適する固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される：すな
わち経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプ
セル、懸濁液、顆粒、粉末などの形態、並びに非経口投
与には注射溶液もしくは懸濁液などの形態である。
以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。
実施例１ ４−［（４′−フルオロ−3,3′,5−トリメチルビフェ
ン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−［（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ］−酪酸 −60℃の２−アミノメチル−４−フルオロ−3,3′,5−
トリメチルビフェニル（2.30g,9.45ミリモル）と４−ジ
メチルアミノピリジン（0.175g,1.43ミリモル）とトリ
エチルアミン（0.508g,5.00ミリモル）との無水塩化メ
チレン（22ml）における溶液へ、無水３−（ｔ−ブチル
ジメチル−シリルオキシ）グルタル酸（2.43g,9.93ミリ
モル）を添加した。−60℃にて１時間撹拌した後、反応
物を−20℃まで１時間加温し、次いで０℃までさらに16
時間加温した。反応混合物をエーテル（50ml）で希釈
し、次いで1M燐酸（22ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（２×22ml）とで洗浄した。水相を合して燐酸（65m
l）でpH4まで酸性化し、次いでエーテル（２×22ml）で
抽出した。有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過しかつ減圧濃縮して4.783g（定量的収率）の粗生成
物を得た。この物質の１部（1.50g）をフラッシュクロ
マトグラフィー（1:1,メタノール：酢酸エチル）で精製
して1.472gの精製された標記生成物を得た。
高分解能質量スペクトル： C27H38FNO4Siにつき m/e実測値487.2610,計算値487.2554。1 H−NMR（CDCl3），△:10.20（br,s,1H）;7.06−6.94
（m,4H）;6.84（s,1H）;6.37（t,5Hz,1H）;4.41（ペン
テット,6Hz,1H）;4.27（d,5Hz,2H）:2.51（d,6Hz,4H）;
2.33（s,3H）;2.28（s,3H）;2.27（d,2Hz,3H）;0.66
（s,9H）;0.01（s,3H）；−0.03（s,3H）。13 C−NMR（CDCl3），Δ:174.2,170.7,162.3,159.0,142.
5,137.8,137.4,137.0,136.9,132.0,131.9,130.8,129.5,
128.8,127.8,127.7,124,7,124.5,114.9,114.6,66.6,42.
8,38.8,29.7,2.4,20.9,19.6,17.6,14.6,14.6（デカップ
ルされていない弗素）。
IR（CHCl3）cm-1:3520,3450,3370,2980,2950,2930,286
0,1715,1660,1620,1495,1465。
実施例２ ４−［（４′−フルオロ−3,3′,5−トリメチルビフェ
ン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−ヒドロキ
シ酪酸 アセトニトリル（54ml）における20％弗化水素酸の溶液
をアセトニトリル（215ml）における前記実施例の標記
生成物（2.69g,5.52ミリモル）の懸濁物に添加した。得
られた混合物を20時間撹拌した。この反応混合物を、次
いで固体重炭酸ナトリウムを添加することにより激しく
撹拌しながら中和した。得られた懸濁物を固体重炭酸ナ
トリウムのパッドを通して濾過し、かつ減圧濃縮して 3.153gの黄色固体を得た。この固体を水（80ml）に溶解
させた。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（10ml）でpH10まで塩基性にし、かつ酢酸エチル（３×
20ml）で抽出した。水相を次いで1N塩酸（915ml）によ
りpH2まで酸性化し、酢酸エチル（２×20ml）で抽出し
た。抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
かつ濃縮して0.294g（14％収率）のこの実施例における
標記生成物（m.p.152〜154℃）を得た。 高分解能質量
スペクトル： C21H24FNO4につき m/e実測値373.1681,計算値373.1689。1 H−NMR（CDCl3），Δ:7.13−6.93（m,4H）;6.89（s,1
H）;6.50（t,5Hz,1H）,4.39−4.26（m,1H）;4.22（d,5H
z,2H）;2.48（d,6Hz,2H）;2.41−2.21（m,11H）;2.08
（s,1H）。13 C−NMR（CDCl3），Δ:173.5,170.9,142.6,138.1,136.
8,132.0,131.9,130.4,130.0,128.5,127.8,127.7,124.0,
114.6,114.2,42.7,41.2,38.7,20.8,19.4。
IR（CHCl3）cm-1:3300,2960,2930,1710,1630,1540,150
5,1475。
実施例３ 実施例１および２の方法により、後記製造例３のアミノ
メチル誘導体を対応の４−［（置換−ビフェン−２−イ
ル）メチルカルバモイル］−３−ヒドロキシ酪酸まで変
換させた。
実施例４ ４−［（４′−フルオロ−3,3′,5−トリメチルビフェ
ン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−［（ｔ−
ブチルジメチルシリル）オキシ］−酪酸エチル 実施例１の標記生成物（1.95g,4ミリモル）を40mlの塩
化メチレンおよびトリエチルアミン（1.12ml,8ミリモ
ル）中に必要に応じ40℃まで加温しながら溶解させ、次
いで０〜５℃まで冷却した。5mlのCH2Cl2で希釈された
クロル蟻酸エチル（0.39ml,4.1ミリモル）を０〜５℃の
温度に維持するような温度で添加し、かつ添加が完了し
た後に混合物を１時間撹拌した。最後に5mlのCH2Cl2で
希釈された無水エタノール（0.25ml,4.2ミリモル）を５
分間かけて添加し、そして混合物を20〜25℃まで加温し
かつ１晩撹拌した。反応混合物を順次に25mlの1M燐酸と
25mlの飽和NaHCO3と25mlの水とで洗浄し、脱水し（MgSO
4）、かつ減圧ストリッピングして標記生成物を得た。
この方法にてモル当量のメタノール、イソプロパノー
ル、フェノールもしくはベンジルアルコールを用いるこ
とにより、対応のメチル、イソプロピル、フェニルもし
くはベンジルエステルをそれぞれ得た。
実施例５ ４−［（４′−フルオロ−3,3′,5−トリメチルビフェ
ン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−ヒドロキ
シ酪酸エチル 前記実施例の生成物を実施例２の方法によりHF/CH3CNで
保護解除した。精製するため、粗生成物を酢酸エチル中
に溶解し、1M燐酸と飽和NaHCO3と水とで抽出し、脱水し
かつ再ストリッピングした。
同じ方法により、他の３−ヒドロキシ保護された前記実
施例のエステルを対応のメチル、イソプロピル、フェニ
ルおよびベンジルエステルに変換させた。
実施例６ ４−［（４′−フルオロ−3,3′−５−トリメチルビフ
ェン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−ヒドロ
キシ酪酸ピバロイルオキシメチル 硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.374g,1.1ミリモ
ル）を2.5mlのH2Oに溶解させた。NaHCO3（92ml,1.1ミリ
モル）を、発泡を抑制するような速度で少しづつ添加し
た。最後に、実施例２の標記生成物（0.41g,1.1ミリモ
ル）を添加した。約30分間撹拌した後、溶液を４×5ml
のCHCl3で抽出しかつ抽出物を合して脱水し、ストリッ
ピングして中間テトラブチルアンモニウム塩を得た。窒
素下で、これを2mlのアセトンに溶解しかつピバリン酸
クロルメチル（0.216ml,1.1ミリモル）を添加した。24
時間後、アセトンをストリッピングしかつ残留物を5ml
の酢酸エチルに溶解し、３×5mlの水と１×5mlの塩水と
で洗浄し、脱水しかつ再ストリッピングして標記生成物
を得た。NaI（0.15〜0.30g,1〜２ミリモル）をアセトン
反応混合物に添加することによりかつ／または温度を高
めることにより（たとえばアセトンの還流温度）、反応
温度を高めかつ反応時間を短縮した。
同じ方法によりモル当量の沃化メチル、ヘキサン酸クロ
ルメチル、イソ酪酸１−クロルエチル、３−ブロモフタ
リドおよび４−ブロモ−γ−ブチロラクトンをそれぞれ
ピバリン酸クロルメチルの代りに使用して対応のメチ
ル、ヘキサノイルオクシメチル、１−（イソブチルオキ
シ）エチル）、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、イソベンゾフラン−３（1H）−オン−１−イル（３
−フタリジル）およびγ−ブチロラクトン−４−イル
（3,4−ジヒドロフラン−５（1H）−オン−１−イル）
エステルを製造した。
実施例７ ４−［（４′−フルオロ−3,3′,5−トリメチルビフェ
ン−２−イル）−メチルカルバモイル］−３−ヒドロキ
シ酪酸１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル 実施例２の標記生成物（4.1g,0.011モル）とK2CO3（3.0
g,0.022モル）、エチル炭酸１−クロルエチル（5.0g,0.
033モル）とNaI（1.65g,0.011モル）とを60mlのアセト
ン中で合し、かつ還流下で１晩加熱した。この反応混合
物を10mlの容積まで減圧ストリッピングし、次いでそれ
ぞれ100mlのH2OとCH2Cl2とで希釈した。有機層を分離
し、100mlのH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水しかつ減圧スト
リッピングして標記生成物を得た。
同じ方法により、５−プロモフラン−２（5H）−オンお
よびペンタン酸クロルメチルをそれぞれ対応のフラン−
５（1H）−オン−１−イルおよびペンタノイル−メチル
エステルまで変換させた。
製造例１ ２−メトキシイミノメチル−４′−フルオロ−3,3′−
５−トルメチルビフェニル メトキシアミン塩酸塩（0.190g,227ミリモル）をピリジ
ン（5.0ml）における４′−フルオロ−3,3′,5−トリメ
チル−ビフェニル−２−カルボアルデヒド（0.500g,2.0
6ミリモル）の溶液へ添加した。この反応混合物を17時
間撹拌し、次いで減圧濃縮して1.068gの黄色油状物を得
た。水（1.0ml）を添加しかつ得られた懸濁物をエーテ
ル（３×1.0ml）で抽出した。抽出物を合して硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過しかつ減圧濃縮して0.588g（99
％収率）の標記生成物を得た。
高分解能質量スペクトル： C17H18FNOにつき m/e実測値271.1329,計算値271.1372。1 H−NMR（CDCl3）、Δ:7.98（s,1H）,7.15−7.01（m,4
H）;6.96（s,1H）;3.92（s,3H）;2.58（s,3H）;2.38
（s,3H）;2.34（s,3H）。13 C−NMR（CDCl3），Δ:162.4,149.0,142.4,138.4,137.
8,136.5,136.4,132.8,132.7,131.3,128.7,128.6,128.5,
125.7,124.6,124.4,114.7,114.4,61.8,22,5.21,1,14.6,
14.5。
IR（CHCl3）cm-1:2980,2950,d 2920,2830,1615,1510,14
70,1450。
製造例２ ２−アミノメチル−４′−フルオロ−3,3′,5−トリメ
チルビフェニル 無水テトラヒドロフラン（25ml）における前記製造例の
標記生成物（3.29g,12.1ミリモル）の溶液を、テトラヒ
ドロフラン（50ml）における水素化リチウムアルミニウ
ム（0.619g,16.3ミリモル）の懸濁物へ撹拌しながら滴
下した。得られた化合物を２時間還流させ、次いで室温
まで冷却した。順次に水（10ml）と15％水酸化ナトリウ
ム水溶液（1.0ml）と水（3.0ml）とを添加して反応を停
止させた。生成した沈殿を濾過によって集め、かつエー
テル（50ml）で洗浄した。液を合して減圧濃縮し、2.
889gの黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（トルエン）による精製は2.41g（82％収率）の標記
生成物を与えた。
高分解能質量スペクトル： C16H18FNにつき m/e実測値243.1425,計算値243.1424。1 H−NMR（CDCl3），Δ:7.17−6.96（m,4H）;6.87（s,1
H）;3.71（s,2H）;2.45（s,3H）;2.33（s,3H）;2.31
（s,3H）;1.17（s,2H）。13 C−NMR（CDCl3），Δ:162.8,158.9,141.5,137.8,137.
7,136.6,136.1,136.0,132.2,132.1,130.8,128.8,127.9,
127.8,124.5,124.3,114.7,114.4,40.3,20.9,19.5,14.7,
14.6。
IR（CHCl3）cm-1:3360,2940,2910,2870,1595,1490,146
5。
製造例３ 製造例１および２の方法により、さらに次の２−（アミ
ノメチル）ビフェニル類を、適当に置換されたビフェニ
ル−２−カルボアルデヒドから製造した； ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,4′,5−トリクロルビフェニ
ル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−メチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−3,5′−ジメチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−４′−フルオ
ロビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−４′−フルオ
ロ−２′−メチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−エチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−メチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,3′,5,5′−テトラクロルビ
フェニル、 ２−（アミノメチル）−3,3′,4,5′−テトラクロルビ
フェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−２′−メチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−メトキ
シビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−４′−メトキ
シビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−フルオ
ロビフェニル、 ２−（アミノメチル）−５−クロル−４′−フルオロ−
3,3′−ジメチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３′,4′−ジクロル−3,5−ジ
メチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,3′,5,5′−テトラメチルビ
フェニル、 ２−（アミノメチル）−４′−フルオロ−3,5−ジメチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３′−４′−ジクロル−3,6−
ジメチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３−クロル−４′−フルオロ−
３′−メチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−４′−メチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−４′−メトキ
シビフェニル、および ２−（アミノメチル）−3,5−ジクロル−３′−フルオ
ロビフェニル。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/10 235/12 Ｃ０７Ｄ 307/32 307/60 307/83

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは水素、（C1〜C3）アルキル、フェニル、ベ
    ンジル、フラン−５（1H）−オン−１−イル、イソベン
    ゾフラン−３（1H）−オン−１−イル、3,4−ジヒドロ
    フラン−５（1H）−オン−１−イル、−CHR1OCOR2、お
    よび−CHR1OCOOR2よりなる群から選択される基であり； ＸはＦ、Cl、Br、Ｉ、（C1〜C3）アルキル、CF3、ベン
    ジル、（C1〜C3）アルコキシ、（C2〜C4）アルカノイル
    オキシもしくは（C2〜C4）アルコキシカルボニルであ
    り、R1は水素もしくはメチルであり、かつR2は（C1〜
    C6）アルキルであり； X1,X2およびX3はそれぞれ独立して水素、Ｆ、Cl、Br、
    Ｉ、（C1〜C3）アルキル、CF3、ベンジル、（C1〜C3）
    アルコキシ、（C2〜C4）アルカノイルオキシもしくは
    （C2〜C4）アルコキシカレボニルである］ を有する化合物、またはＲが水素である場合にはその医
    薬上許容しうる陽イオン塩。
  2. 【請求項２】Ｒがフラン−５（1H）−オン−１−イル、
    イソベンゾフラン−３（1H）−オン−１−イル、3,4−
    ジヒドロフラン−５（1H）−オン−１−イル、−CHR1OC
    OR2、および−CHR1OCOOR2よりなる群から選択される基
    であり、R1が水素もしくはメチルであり、かつR2が（C1
    〜C6）アルキルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが水素、（C1〜C3）アルキル、フェニル
    もしくはベンジルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが水素である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが３−メチルであり、X1が５−メチルで
    あり、X2が３′−メチルでありかつX3が４′−フルオロ
    である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】有効量の請求項１記載の化合物を含むこと
    を特徴とする、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム
    性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物。
  7. 【請求項７】有効量の請求項４記載の化合物を含むこと
    を特徴とする、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム
    性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物。
  8. 【請求項８】有効量の請求項５記載の化合物を含むこと
    を特徴とする、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム
    性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医療組成物。
  9. 【請求項９】有効量の請求項１記載の化合物を哺乳動物
    に投与することを特徴とする、非ヒト哺乳動物における
    アテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防方法。
  10. 【請求項１０】有効量の請求項４記載の化合物を哺乳動
    物に投与することを特徴とする、非ヒト哺乳動物におけ
    るアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防方法。
  11. 【請求項１１】有効量の請求項５記載の化合物を哺乳動
    物に投与することを特徴とする、非ヒト哺乳動物におけ
    るアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防方法。
JP63295919A 1987-11-25 1988-11-22 アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0676361B2 (ja)

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