DE3881836T2 - N-(Biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaraminsäure und -derivate als hypocholesterolemische Agenzien. - Google Patents

N-(Biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaraminsäure und -derivate als hypocholesterolemische Agenzien.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Verschieden substituierte N-(Biphen-2-ylmethyl)-3- hydroxyglutaraminsäure und -derivate gemäß nachstehender Formel (I) (Alternativname 4-(Biphen-2-ylmethylcarbamoyl)-3- hydroxybuttersäurederivate) besitzen hypocholesterolämische (blutcholesterinsenkende) Wirksamkeit und sind daher bei der Verhinderung und Behandlung verschiedener cardiovaskulärer Erkrankungen wie Arteriosklerose verwendbar.
  • Verschieden substituierte 6-Phenyl-, 6-(2-Phenetyl)-, 6-(3-Phenylpropyl)- und 6-(2-Styryl)-4-hydroxy-6-hexanolide, insbesondere einschließlich
  • und die entsprechenden ringgeöffneten 3,5-Dihydroxy- omega-substituierten (Hexan-, Heptan-, Octan-, und 6-Hepten-) Säuren wurden bereits als hypocholesterolämische Verbindungen beschrieben [Willard et al. US-Patentschriften 4 375 475 und 4 459 422; siehe auch Mitsui et al. US-patentschrift 4 198 425; Stokker et al., J. Med. Chem., Bd. 28, Seiten 347-358 (1985)].
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft hypocholesterolämische Verbindungen der Formel
  • worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
  • X F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, Benzyl, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxy, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl bedeutet; und
  • X¹, X² und X³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, Benzyl, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxy, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl darstellt und an jeder verfügbaren Stellung des Biphenylrestes substituiert sein kann und die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze davon, wenn R Wasserstoff bedeutet.
  • Die Bezeichnung der Substituenten X, X¹, X² und X³ in der Verbindung der Formel (I) ist nicht zur Beschränkung der Substituenten an jedem Ring auf 2 vorgesehen. Obwohl der Substituent X besonders die 3-Stellung substituiert, kann jeder der verbliebenen 3 Substituenten, falls vorhanden, an jeder offenen Stelle an jedem Phenylring substituieren. Zum Beispiel sind alle Reste X¹, X² und X³ gegebenenfalls an einem oder dem anderen der Phenylringe substituiert.
  • Die bevorzugte Verbindung aufgrund ihrer leichten Herstellung und ihres Grades an hypocholesterolämischer Aktivität, weist R als Wasserstoff aus und X, X¹ und X² als 3,3',5-Trimethyl und X als 4'-Fluor auf.
  • Pharmazeutisch verträgliche kationische Salze sind jene von Natrium, Kalium, Calcium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diethanolamin. Sie sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die bevorzugten kationischen Salze sind jene von Kalium und Natrium.
  • Der Hinweis auf Ester, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, bezieht sich auf jene Ester, die häufig als "pro-drugs" bezeichnet werden. Solche Ester sind bekannt und in der medizinischen Praxis als pharmazeutisch verträgliche Salze gebräuchlich. Solche Ester werden im allgemeinen zur Erhöhung der oralen Absorption verwendet, jedoch werden sie in einigen Fällen leicht in vivo zu der Stammsäure hydrolysiert. Die bevorzugten esterbildenden Reste sind jene, in denen R:
  • Furan-5(1H)-on-1-yl;
  • Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
  • 3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
  • -CHR¹COR²; oder
  • -CHR¹COOR²; ist
  • wobei R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten Reste sind Pivaloyloxymethyl und 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose bei Säugern, umfassend eine wirksame blutcholesterinsenkende Menge einer Verbindung der Formel (I) und ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose in Säugern, umfassend die Verabreichung einer wirksamen blutcholesterinsenkenden Menge einer Verbindung der Formel (I) zu dem Säuger.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen
  • Die vorliegende Erfindung kann leicht ausgeführt werden. Die hydroxygeschützte Anhydridgruppe von 3-Hydroxyglutarsäureanhydrid (alternativ bezeichnet als 3-Hydroxypentandisäureanhydrid), z.B. 3-(t-Butyldimethylsilyloxy)- glutarsäureanhydrid, wird mit einem Diphen-2-ylamin der Formel
  • worin X, X¹, X² und X³ wie vorstehend definiert sind, in üblicher Weise umgesetzt, die zur Herstellung von Halbamiden aus Aminen und cyclischen Anhydriden zur Anwendung kommt. Zum Beispiel siehe Morrison und Boyd, "Organic Chemistry", 3. Auflage, Allyn und Bacon, Inc. Boston, 1973, Seiten 668-670 und die nachstehenden Beispiele. Um die Aufrechterhaltung der Hydroxyschutzgruppe während der Anhydrid- Amin-Umsetzung zu sichern, werden basische Bedingungen im allgemeinen unter Verwendung entweder eines Aminüberschusses (d.h. mindestens 2 Moläquivalente Amin, bezogen auf Anhydrid) oder eines Tertiäraminüberschusses (z.B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin mindestens 1 Moläquivalent davon, wenn im wesentlichen 1 Mol Äquivalent des Aminreaktanten verwendet wird) aufrecht erhalten. Gleichzeitig wird die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen durch die Anwesenheit des Aminreaktanten oder tertiären Aminüberschusses beschleunigt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid ausgeführt. Der hierin verwendete Ausdruck reaktionsinertes Lösungsmittel bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das mit Reaktanten, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer Weise in Wechselwirkung tritt, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt. Die Temperatur ist nicht maßgebend, z.B 0 bis 50ºC, üblicherweise Raumtemperatur sind im allgemeinen ausreichend. Falls gewünscht kann die Reaktion bei geringeren Temperaturen gestartet werden, zum Beispiel bei 0ºC bis -70ºC, um unnötige Exothermie zu vermeiden und kann auf höhere Temperaturen zur Vervollständigung des Reaktionsablaufs gebracht werden.
  • Wenn die Schutzgruppe (z.B. t-Butyldimethylsilyl) nicht durch Säurehydrolyse während der Isolierung entfernt wird, kann sie in einem getrennten Schritt in jedem Fall unter Verwendung üblicher Säurespaltung (d.h. mit HF in CH&sub3;CN wie beispielhaft nachstehend angeführt) oder durch übliche säurekatalysierte Hydrolyse oder Solvolyse entfernt werden unter Erhalt einer Säureverbindung der Formel (I), worin R H ist.
  • Durch übliche Modifizierung des Isolierungsverfahrens werden die Verbindungen der Formel (I), worin R H ist alternativ in Form eines wie vorstehend definierten Pharmazeutisch verträglichen kationischen Salzes isoliert. Solche Salze werden auch leicht aus den isolierten Säureformen durch Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird ein Äquivalent des entsprechenden kationischen Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats oder von einem Amin mit der Carbonsäure in einem organischen oder wässerigen Lösungsmittel vereinigt. Das Salz wird durch Konzentrierung und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
  • Die durch die Formel (I) umfaßten (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl-, Phenyl- und Benzylester werden auch leicht aus den Säureformen durch übliche Verfahren hergestellt. In jenen Verfahren, die die Umsetzung einer aktivierten Form der Säure mit einem (C&sub1;-C&sub3;)-Alkanol, Phenol oder Benzylalkohol einschließen, ist es bevorzugt, die gewünschte Esterform einer Säure herzustellen, in der die 3-Hydroxygruppe in geschützter Form (z.B. als t-Butyldimethylsilyletherderivat) vorliegt, so daß das Dimerisierungs-/Polymerisierungspotential für eine Nebenreaktion vermieden wird. Solch eine Schutzgruppe wird durch milde Säurehydrolyse oder durch Behandlung mit einem Fluoridion während der Isolierung des Esters oder in einem Schlußschritt entfernt, wobei Sorgfalt aufgewendet werden muß, um Säurebedingungen zu vermeiden, die ausreichen, um die gewünschte Estergruppe zu hydrolysieren.
  • Mischanhydride sind als aktivierte Säureform bei der Herstellung der Alkyl-, Phenyl- und Benzylester gut geeignet. Im allgemeinen werden die Säuren zuerst in situ zu einem tertiären Aminsalz in Gegenwart eines 1 bis 1,1 M Überschusses des Amins umgewandelt. Eine Reihe tertiärer Amine ist für diesen Zweck geeignet. Beispiele sind Triethylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin oder Chinolin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Es ist bevorzugt, daß die Säure vollständig durch einen Überschuß von tertiärem Amin gelöst wird, wodurch eine Rührzeit erforderlich wird zusammen mit leichtem Erwärmen, falls erforderlich. Die Lösung des Aminsalzes wird dann mit einem Äquivalent an Chlorameisensäurealkyl-(z.B. -ethyl-, -benzyl- oder -phenyl-)-ester bei einer Temperatur im Bereich von -40ºC bis 25ºC, vorzugsweise im Bereich von -10 bis 10ºC unter Bildung eines gemischten Anhydrids in der Lösung umgesetzt. Ohne Isolieren wird das Mischanhydrid direkt mit dem geeigneten Alkohol oder Phenol unter Bildung des gewünschten Esters umgesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in der Kälte gestartet (wie -40ºC bis 15ºC), wird jedoch dann auf höhere Temperaturen sich erwärmen lassen (wie 15º bis 40ºC), um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen.
  • Die vorstehend genannten Alkyl- und Benzylester werden alternativ hergestellt und die Ester, in denen R einen üblichen esterbildenden Rest darstellt, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Salzes der Säure (I, R=H; vorzugsweise das Tetrabutylammoniumsalz) mit einer geeigneten Verbindung hergestellt, die ein austauschbares Halogenid (Jodid, Bromid oder Chlorid, falls verfügbar, im allgemeinen vorzugsweise in dieser Reihenfolge) enthält oder mit einer anderen Gruppe, die für den nucleophilen Austausch geeignet ist. Beispiele sind CH&sub3;OSO&sub2;CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;Br, CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;I, ICHR¹OCOR²,ICHR¹OCOOR², und
  • Das gewünschte Salz kann in isolierter Form oder zweckmäßiger, gebildet aus der Säure unter Verwendung mindestens eines Äquivalents einer Base, vorliegen. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel, ausgeführt. Ein besonders zweckmäßiges Reaktionssystem wendet einen Überschuß an Kaliumcarbonat als Base in Aceton als Lösungsmittel an. Wenn das Halogenid Chlor oder Brom ist, werden bis zu 3 oder mehr Äquivalente wasserfreien Natriumjodids zugegeben, um erforderlichenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Ein Überschuß an Halogenidreagenz ist für die Reaktion nicht ausschlaggebend, jedoch wird ein solcher Überschuß im allgemeinen angewendet, um die Reaktion in einem kürzeren Zeitraum bis zum Ablauf zu beschleunigen. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird in großem Maße von dem Halogenid (z.B. I> Br> Cl) und der Beschaffenheit des Restes R (z.B. mehrverzweigteres ICHCH&sub3;OCOCH&sub3; wird langsamer reagieren als ICH&sub2;OCOCH&sub3;) abhängen. Die Reaktionstemperatur ist nicht ausschlaggebend, eine Temperatur im Bereich von 0-100ºC ist im allgemeinen ausreichend.
  • Das erforderliche hydroxygeschützte Anhydrid ist gemäß einem Verfahren von Rosen et al., J. Org. Chem., Bd. 49, Seiten 3657-3659 (1984) erhältlich.
  • Die erforderlichen Amine der Formel (II) sind über übliche Verfahren aus dem entsprechenden Aldehyd (d.h. durch reduktive Alkylierung oder durch Hydridreduktion des entsprechenden Oxims wie in den nachstehenden Herstellungsbeispielen angeführt) verfügbar. Die erforderlichen Aldehyde werden gemäß Willard et al., loc. cit. und Stocker et al., loc. sit. hergestellt.
  • Die biologischen Verfahren zur Bewertung dieser Verbindungen waren wie nachstehend: Rattenlebermikrosom, HMG- CoA-(-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase wurde isoliert, solubilisiert und durch die Heißfraktionierungsverfahren nach Rogers et al., Analytical Biochemistry, Bd. 101, Seiten 107-111 (1980) gereinigt. Die HMG-CoA- Reduktaseaktivität wurde gemäß dem Verfahren von Harwood et al., J. Lipid. Res., Bd. 25, Seiten 967-978 (1984) gemessen. Die Hemmung der Rattencholesterinbiosynthese wurde unter Verwendung von ¹&sup4;C-Acetat gemäß dem Verfahren von Endo et al., Eur. J. Biochem., Bd. 77, Seiten 31-36 (1977) gemessen.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose bei Säugern, einschließlich Menschen, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer cholesterinsenkenden (oder einen niederigen Blutcholesterinwert aufrechterhaltenden) Menge von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag in einzelnen oder unterteilten täglichen Dosen verabreicht. In besonderen Fällen erfolgen Dosierungen, die außerhalb dieses Bereichs liegen, gemäß dem Ermessen des behandelnden Arztes. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen der orale, jedoch wird in speziellen Fällen parenterale Verabreichung (d.h. intramuskulär, intravenös, intradermal) vorgezogen, zum Beispiel wenn die orale Absorption durch die Krankheit verschlechtert ist oder der Patient zum Schlucken nicht mehr in der Lage ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form eines Arzneimittels verabreicht, umfassend mindestens eine der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen in üblicher Weise unter Verwendung von für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten Feststoff- oder Flüssigträgern oder Verdünnungsmitteln formuliert: zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf die darin angegebenen Einzelheiten begrenzt.
    • Beispiel 1 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- [(t-butyldimethylsilyl)oxy]-buttersäure
  • Zu einer -60ºC-Lösung von 2-Aminomethyl-4-fluor- 3,3',5-trimethylbiphenyl (2,30 g, 945 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,175 g, 1,43 mMol) und Triethylamin (0,508 g, 5,00 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (22 ml) wurde 3-(t-Butyldimethylsilyloxy)glutarsäureanhydrid (2,43 g, 9,93 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei -60ºC für eine Stunde wurde die Reaktion auf -20ºC für eine Stunde erwärmt und dann auf 0ºC für weitere 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und dann mit 1 M Phosphorsäure (22 ml) und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (2 x 22 ml) gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit Phosphorsäure (65 ml) auf pH 4 angesäuert und anschließend mit Ether (2 x 22 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt von 4,783 g (quantitative Ausbeute) eines Rohprodukts. Ein Teil dieses Stoffes (1,50 g) wurde durch Blitzchromatografie gereinigt (1:1, Methanol:Essigsäureethylester) unter Erhalt von 1,472 der gereinigten Titelverbindung.
  • Hochauflösende Massenspektrometrie: m/e gefunden 487,2610, berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;FNO&sub4;Si 487,2554. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 10,20 (br, s, 1H); 7,06-6,94 (m, 4H); 6,84 (s, 1H); 6,37 (t, 5Hz, 1 H); 4,41 (Pentett, 6 Hz, 1H); 4,27 (d, 5 Hz, 2H); 2,51 (d, 6Hz, 4H); 2,33 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,27 (d, 2 Hz, 3H); 0,66 (s, 9H); 0,01 (s, 3H); -0,03 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), δ: 174,2, 170,7, 162,3, 159,0, 142,5, 137,8, 137,4, 137,0, 136,9, 132,0, 131,9, 130,8, 129,5, 128,8, 127,8, 127,7, 124,7, 124,5, 114,9, 114,6, 66,6, 42,8, 38,8, 29,7, 25,4, 20,9, 19,6, 17,6, 14,6, 14,6, (Fluor nicht entkuppelt).
  • IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3520, 3450, 3370, 2980, 2950, 2930, 2860, 1715, 1660, 1620, 1495, 1465.
    • Beispiel 2 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- hydroxybuttersäure
  • Eine Lösung von 20 %-iger Flußsäure in Acetonitril (54 ml) wurde zu einer Suspension des Titelprodukts des vorangehenden Beispiels (2,69 g, 5,52 mMol) in Acetonitril (215 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat unter heftigem Rühren neutralisiert. Die erhaltene Suspension wurde durch eine Lage festes Natriumbicarbonat filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 3,153 g eines gelben Feststoffes eingeengt. Der Feststoff wurde in Wasser (80 ml) gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) auf einen pH- Wert von 10 alkalisiert und mit Essigsäureethylester (3 x 20 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann mit 1 N Salzsäure (915 ml) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 0,294 g (14 % Ausbeute) des vorliegenden Titelprodukts eingeengt; Fp 152-154ºC.
  • Hochauflösende Massenspektrometrie: m/e gefunden 373,1681, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FNO&sub4; 373,1689. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ 7,13-6,93 (m, 4H); 6,89 (s, 1H); 6,50 (t, 5Hz, 1 H); 4,39- 4,26 (m, 1H); 4,22 (d, 5 Hz, 2H); 2,48 (d, 6Hz, 2H); 2,41- 2,21 (m, 11H); 2,08 (s, 1H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), δ: 173,5, 170,9, 142,6, 138,1, 136,8, 132,0, 131,9, 130,4, 130,0, 128,5, 127,8, 127,7, 124,0, 114,6, 114,2, 41,7, 41,2, 38,7, 20,8, 19,4.
  • IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3300, 2960, 2930, 1710, 1630, 1540, 1505, 1475.
    • Beispiel 3
  • Durch die Verfahren der Beispiele 1-2 wurden die Aminomethylderivate des Herstellungsbeispiels 3 in die entsprechenden 4-[(substituierten-Biphen-2-yl)methylcarbamoyl]-3-hydroxybuttersäuren umgewandelt.
    • Beispiel 4 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- [t-butyldimethylsilyl)oxy]buttersäureethylester
  • Das Titelprodukt von Beispiel 1 (1,95 g, 4 mMol) wird in 40 ml Methylenchlorid und Triethylamin (1,12 ml, 8 mMol) unter Erwärmen auf 40ºC, falls erforderlich, gelöst und dann auf 0-5ºC abgekühlt. Chlorameisensäureethylester (0,39 ml, 4,1 mMol) verdünnt mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird in einer Geschwindigkeit zugegeben, die eine Temperatur von 0-5ºC aufrechterhält und das Gemisch war nach einstündigem Rühren umgesetzt. Schließlich wird wasserfreies Ethanol (0,25 ml, 4,2 mMol) mit 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und innerhalb von 5 Minuten zugegeben, das Gemisch auf 20-25ºC erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Folge mit 25 ml 1 M Phosphorsäure, 25 ml gesättigter NaHCO&sub3; und 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum unter Erhalt des Titelprodukts abgestreift.
  • Durch Ersatz eines molaren Äquivalents Methanol, Isopropanol, Phenol oder Benzylalkohol bei diesem Verfahren werden die entsprechenden Methyl-, Isopropyl-, Phenyl- oder Benzylester hergestellt.
    • Beispiel 5 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- hydroxybuttersäureethylester
  • Das Produkt des vorangehenden Beispiels wird in HF/CH&sub3;CN gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 von der Schutzgruppe befreit. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 1 M Phosphorsäure, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser extrahiert, getrocknet und abgestreift.
  • Mit dem gleichen Verfahren werden die anderen 3-hydroxygeschützten Ester des vorangehenden Beispiels in die entsprechenden Methyl-, Isopropyl-, Phenyl- und Benzylester umgewandelt.
    • Beispiel 6 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- hydroxybuttersäurepivaloyloxymethylester
  • Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,374 g, 1,1 mMol) wird in 2,5 ml H&sub2;O gelöst. NaHCO&sub3; (92 mg, 1,1 mMol) wird protionsweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die das Schäumen steuert. Schließlich wird das Titelprodukt von Beispiel 2 (0,41 g, 1,1 mMol) zugegeben. Nach etwa 30 Minuten Rühren wird die Lösung 4 x mit 5 ml CHCl&sub3; extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und abgestreift unter Erhalt eines Zwischenprodukts, einem Tetrabutylammoniumsalz. Unter Stickstoff wird das letztere in 2 ml Aceton gelöst und Pivalinsäurechlormethylester (0,216 ml, 1,1 mMol) wird zugegeben. Nach 24 Stunden wird das Aceton abgestreift und der Rückstand in 5 ml Essigsäureethylester gelöst, 3 x mit 5 ml Wasser und 1 x mit 5 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und wiederum abgestreift unter Erhalt des Titelprodukts. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird erhöht und die Reaktionszeit wird durch Zugabe von NaI (0,15-0,30 g, 1-2 mMol) zum Acetonreaktionsgemisch und/oder unter Verwendung erhöhter Temperaturen (d.h. die Rückflußtemperatur von Aceton) verkürzt.
  • Die entsprechenden Methyl-, Hexanoylmethyl-, 1-(Isobutyryloxy)ethyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl-, Isobenzofura-3(1H)-on-1-yl-(3-phthalidyl)- und γ-Butyrolacon-4-yl- (3,4-dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl)ester werden mit demselben Verfahren unter Ersatz eines molaren Äquivalents von Methyljodid, Hexansäurechlormethylester, Isobuttersäure-1- chlormethylester, 3-Bromphthalid bzw. 4-Brom-γ-butyrolacton für Pivalinsäurechlormethylester hergestellt.
    • Beispiel 7 4-[(4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphen-2-yl)-methylcarbamoyl]-3- hydroxybuttersäure-1-(ethoxycarbonyl)ethylester
  • Das Titelprodukt von Beispiel 2 (4,1 g, 0,011 Mol), K&sub2;CO&sub3; (3,0, 0,022 Mol), Kohlensäureethyl-1-chlorethylester (5,0, 0,033 Mol) und NaI (1,65 g, 0,011 Mol) werden in 60 ml Aceton vereinigt und unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und dann mit 100 ml jeweils H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum unter Erhalt des Titelprodukts abgestreift.
  • Mit dem gleichen Verfahren werden 5-Bromfuran-2(5H)- on und Pentansäurechlormethylester zu den entsprechenden Furan-5(1H)-on-1-yl und Pentanoylmethylester umgewandelt.
    • Herstellungsbeispiel 1 2-Methoxyiminomethyl-4'-fluor-3,3',5-trimethylbiphenyl
  • Methoxylaminhydrochlorid (0,190 g, 227 mMol) wird zu einer Lösung von 4'-Fluor-3,3',5-trimethylbiphenyl-2-carbaldehyd (0,500 g, 2,06 mMol) in Pyridin (5,0 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 17 Stunden gerührt und dann im Vakuum unter Erhalt von 1,068 g eines gelben Öls eingeengt. Wasser (1,0 ml) wird zugegeben und die erhaltene Suspension wird mit Ether extrahiert (3 x 1,0 ml). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 0,588 g (99 % Ausbeute) des Titelprodukts eingeengt.
  • Hochauflösende Massenspektrometrie: m/e gefunden 271,1329, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;FNO 271,1372. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,98 (s, 1H); 7,15-7,01 (m, 4H); 6,96 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,34 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), δ: 162,4, 149,0, 142,4, 138,4, 137,8, 136,5, 136,4, 132,8, 132,7, 131,3, 128,7, 128,6, 128,5, 125,7, 124,6, 124,4, 114,7, 114,4, 61,8, 22,5, 21,1, 14,6, 14,5.
  • IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 2980, 2950, d 2920, 2830, 1615, 1510, 1470, 1450.
    • Herstellungsbeispiel 2 2-Aminomethyl-4'-fluor-3,3',5-trimethylbiphenyl
  • Eine Lösung des Titelprodukts des vorangehenden Herstellungsbeispiels (3,29 g, 12,1 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,619 g, 16,3 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Die Reaktion wird durch stufenweise Zugabe von Wasser (1,0 ml), 15 %-iger wässeriger Natriumhydroxidlösung (1,0 ml) und Wasser (3,0 ml) gestoppt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Ether (50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum unter Erhalt von 2,889 g eines gelben Öls eingeengt. Reinigung durch Blitzchromatografie (Toluol) ergab 2,41 g (82 % Ausbeute) des Titelprodukts.
  • Hochauflösende Massenspektrometrie: m/e gefunden 243,1425, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;FN 243,1424. ¹H-NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,17-6,96 (m, 4H); 6,87 (s, 1H); 3,71 (s, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,17 (s, 2H). ¹³C-NMR (CDCl&sub3;), δ: 162,8, 158,9, 141,5, 137,8, 137,7, 136,6, 136,1, 136,0, 132,2, 132,1, 130,8, 128,8, 127,9, 127,8, 124,5, 124,3, 114,7, 114,4, 40,3, 20,9, 19,5, 14,7, 14,6.
  • IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 3360, 2940, 2910, 2870, 1595, 1490, 1465.
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Mit den Verfahren der Herstellungsbeispiele 1 und 2 werden die nachstehenden zusätzlichen 2-(Aminomethyl)- biphenylverbindungen aus den geeigneten Biphenyl-2-carbaldehyden hergestellt:
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,4',5-trichlorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3,5'-dimethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-4'-fluorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-4'-fluor-2'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-ethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,3',5,5'-tetrachlorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,3',4 5-tetrachlorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-2'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-methoxybiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-4'-methoxybiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-fluorbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-5-chlor-4'-fluor-3,3'-dimethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3',4'-dichlor-3,5-dimethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,3',5,5'-tetramethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-4'-fluor-3,5-dimethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3',4'-dichlor-3,6-dimethylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3-chlor-4'-fluor-3'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-4'-methylbiphenyl;
  • 2-(Aminomethyl)-3, 5-dichlor-4'-methoxybiphenyl; und
  • 2-(Aminomethyl)-3,5-dichlor-3'-fluorbiphenyl;

Claims (8)

1. Verbindung der Formel
worin R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder einen üblichen eine Estergruppe bildenden Rest, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, bedeutet;
X F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, Benzyl, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxy, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl bedeutet; und
X¹, X² und X³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, CF&sub3;, Benzyl, (C&sub1;-C&sub3;)- Alkoxy, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl darstellt und an jeder verfügbaren Stellung des Biphenylrestes substituiert sein kann und die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze davon, wenn R Wasserstoff bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus:
Furan-5(1H)-on-1-yl;
Isobenzofuran-3(1H)-on-1-yl;
3,4-Dihydrofuran-5(1H)-on-1-yl;
-CHR¹COR²; und
-CHR¹COOR²; bedeutet
worin R¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Wasserstoff darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X 3-Methyl, X¹ 5-Methyl, X³ 3'-Methyl und X&sup4; 4'-Fluor bedeutet.
6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff bedeutet und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungs- oder Trägermittel.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch verträglichen kationischen Salzes davon, wenn R Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.
8. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz davon, wenn R Wasserstoff bedeutet, zur Verwendung als Arzneimittel.
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