JPH01165562A - アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 - Google Patents

アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物

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JPH01165562A JP63295919A JP29591988A JPH01165562A JP H01165562 A JPH01165562 A JP H01165562A JP 63295919 A JP63295919 A JP 63295919A JP 29591988 A JP29591988 A JP 29591988A JP H01165562 A JPH01165562 A JP H01165562A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野コ 本発明は、低コレステロール血症剤としてのＮ−（ビフ
ェニルメチル）−３−ヒドロキシグルタラミン酸Ｊ３よ
びその誘導体に関するものである。
［従来の技術］ 下式（Ｉ）により規定される種々置換されたＮ−（ヒフ
エン−２−イルメブール）−３−ヒドロキシグルタラミ
ン酸およびその誘導体［別名４−（ヒフ１ンー２−イル
メチルカルバモイル）−３−ヒドロキシ酪酸誘導体］は
低コレステロール血症（血中コレステロール低下）活性
を有し、したがって７デローム性動脈硬化症のような成
る種の心臓内管病の予防および治療に有用である。
低コレステ【］−ル血症用の化合物としては種々置換さ
れた６−フェニル−１６−（２−）１ネヂル）−１６−
（３−フェニルプロピル）−および６−（２−スチリル
）−４−ヒドロキシ−６−ヘキサノリードが従来報告さ
Ｈ３ を有するもの、並びに対応する開環３，５−ジヒドロキ
シ−ω−置換−（ヘキサン−、ヘプタン−、オクタン、
−および６−ヘプテン）オイック酸が包含される［ライ
ラード等に係る米国特許箱４，３７５，４７５号および
第４，４５９，４２２号；ミツィ等に係る米国特許箱４
．１９８．４２５号；ストッカー等に係るジャーナル・
メディカル・ケミスト’Ｊ　　＊第２８巻、第３４７〜
３５８頁（１９８５）参照］。
［発明の要点］ 本発明は式： ［式中、Ｒは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フ工二ル
、ベンジルまたは生理学的条件下で加水分解しろるエス
テル基を形成する通常の基であり； ＸはＦ、Ｃｊ、Ｓｒ、Ｌ　　（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＣＦ３、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２
〜Ｃ４）アルカノイルオキシもしくは（Ｃ〜Ｃ）アルコ
キシカルボニルであり； ｘ’　、　ｘ　　およびＸ　はそれぞれ独立して水素、
Ｆ、ＣＪ、Ｂｒ’、Ｉｓ　　（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＯＦ　　、ベンジル、（Ｃ〜Ｃ）アルコキシ、（Ｃ２〜
Ｃ４）アルカノイルオキシもしくは（Ｃ−Ｃ４）アルコ
キシカルボニルである］を有する低コレステロール血症
用の化合物、またはＲが水素である場合にはその医薬上
許容しうる陽イオン塩に向けられる。
式（Ｉ）の化合物における置換基Ｘ、Ｘ。
Ｘ　およびＸ　の説明は、各環における置換基を２個に
限定することを意図するものでない。寧ろ、置換基Ｘは
３−位置に特定的に置換されるが、残余の３個の置換基
はそれぞれ存在する場合にはいずれかのフェニル環にお
ける任意の開放位謂に置換しうることを意図する。たと
えば３個のＸ　。
×　およびＸ　は全て適宜フェニル環の一方もしくは他
方に置換される。
好適化合物は、その製造容易性および低コレステロール
血症活性のレベルのため、Ｒを水素としかつｘ、ｘ　お
よびＸ　を３，３°、５−トリメチルとしかつＸ　を４
°−フルオＯとして有する。
医薬上許容しろる陽イオン塩は限定はしないがナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルニ
ブ−レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン
）およびジェタノールアミンの塩類を包含する。好適陽
イオン塩はカリウムおよびナトリウムの塩類である。
生理学的条件下で加水分解しうるエステルと言う説明は
、しばしば「プロトラグ」と呼ばれるような］ニスチル
を意味する。これらのエステルは現在、医薬上許容しつ
る塩類として医薬業界で周知されておりかつ一般的であ
る。この種のエステルは一般に口腔内吸収を増大させる
ために使用されるが、いずれにせよ生体内で容易に加水
分解して所期の酸となる。より好適なエステル形成基は
、Ｒが フラン−５（ＩＮ）−オン−１−イル、イソベンゾフラ
ン−３（１Ｈ）−オン−１−イル、３．４−ジヒドロフ
ラン−５（１Ｈ）−オン−１−イル、？ −ＣＨＲ０ＣＯＲ、または −ＣＨＲ０ＣＯＯＲ２ ［ここでＲ１は水素もしくはメチルであり、かつＲは（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］ であるようなものである。特に好適な基はピバロイルオ
キシメチルおよび１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チルである。
さらに本発明は、血中コレステ０−ルを低五させる有効
量の式（Ｉ）の化合物を含む哺乳動物におけるアテロー
ム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物
、並びに血中コレステＵ　−ルを低下させる有効Ｍの式
（１）の化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳
動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予
防方法をも包含する。
本発明は容易に実施される。すなわち、無水３−ヒドロ
キシグルタル酸（別名、無水３−ヒドロキシ−ペンタジ
オン酸）、たとえば無水３−（ｔ−ブチルジメチル−シ
リルオキシ）グルタル酸のヒドロキシ保護された無水物
を、アミンと環式無水物とから半アミドを製造するため
に古くから用いられている常法により、式： ［式中、Ｘ、Ｘ、Ｘ　　およびＸ　は上記の意味を有す
る］ のジフェン−２−イルアミンと反応させる。これについ
ては、たとえばモリソンおよびボイド、「オーガニック
・ケミストリー」、第３版、アリンおよびベーコン・イ
ンコーホレーテッド社、ボストン（１９７３）、第６６
８〜６１０頁、並びに後記実施例を参照することができ
る。無水物−アミンの反応の際にヒドロキシ保護基の維
持を確保するには、−般に過剰量のアミン（すなわち、
無水物に対し少なくとも２モル当りのアミン）または過
剰量の第３アミン（たとえば、トリエチルアミン、４−
ジメブールアミノビリジン；アミン反応体のほぼ１モル
当ｍを用いる場合には少なくともその１モル尚早）のい
ずれかを用いて、塩基性条件が維持される。
同時に、反応速度も一般に過剰量のアミン反応体もしく
は第三アミンの存在によって高められる。
一般に、反応は反応不活性溶剤、たとえば塩化メチレン
中にて行なわれる。本明細古で使用する「反応不活性溶
剤Ｊと言う用語は、所望生成物の収率に悪影響を与える
ように反応体、中間体または生成物と相互作用しないよ
うな溶剤を意味する。温度は臨界的でなく、たとえば０
〜５０℃であり、便利には室温で一般に充分である。所
望ならば、不都合な発熱を回避するため、反応をより低
温度（たとえばＯ〜−７０℃）で開始させ、次いで反応
を完結させるべくより高温度にすることもできる。
保護基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル）が単離の
際に酸加水分解により除去されなければ、これはいずれ
の場合にも慣用の酸開裂（たとえば後記実施例に示すよ
うにＣＨ３０Ｎ中でのＨＦにより）！！！いは慣用の酸
触媒加水分解もしくは溶剤分解を含む別途の工程で除去
して、ＲがＨである式（Ｉ）の酸化合物を生成させるこ
とができる。
従来の単離法の改変により、Ｒが１４である式（Ｉ）の
化合物は上記した医５Ｊ：許容しつる陽イオン塩として
選択的に単離される。さらに、この種の塩類は単離され
た酸型から常法によって容易に製造される。たとえば、
対応する陽イオンの水酸化物、炭ａｍもしくは重炭Ｍ塩
またはアミンの当ｈ１を有機もしくは水性溶媒中にてカ
ルボン酸と組合せる。この塩は、濃縮および／または非
溶剤の添加によって１１離される。
式（Ｉ）に包含される（Ｃ１〜Ｃ６）アル４ル、フェニ
ルおよびベンジルエステルはさらに、酸類から常法によ
り容易に製造される。活性型の酸と（Ｃ１〜Ｃ６）アル
カノール、フェノールもしくはベンジルアルコールとの
反応を包含するこれらの方法において、所望のエステル
は３−ヒトＩＴＩ　Ｐシ基が保護型（たとえばドブチル
ジメチルシリルエーテル誘導体）である酸から製造して
、副反応としての潜在的な二憬化／重合を防止するのが
好適である。この種の保護基はエステルの単離に際し緩
和な酸加水分解により或いは弗素イオンでの処理により
除去され、或いは最終工程として所望のエステル基を加
水分解するような極めて激しい酸性条件を回避するよう
注意が払わられる。
前記アルキル、フェニルおよびベンジルニスデルを製造
する際、活性酸型としては混合無水物が適している。一
般に、これら酸類は先ず最初に１〜１．１モル過剰量の
アミンの存在下で第三アミン塩までその場で変換される
。この目的には各種の第三アミンが適している。その例
はトリエチルアミン、Ｎ　−メチル−ピペリジン、Ｎ　
−メチルモルホリン、ジメチルアニリンまたはキノリン
である。
適する不活性溶剤は塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドおよびジメチルアセタミドである。過
剰量の第三アミンにより酸を完全に溶解させるのが好適
であり、これには攪拌と必要に応じ緩和な加温をする。
次いで、アミン塩の溶液を当量のクロル蟻酸アルキル（
たとえばエチル）、ベンジルもしくはフェニルと一４０
〜２５℃、好ましくは一１０〜１０℃の範囲の温度で反
応させて、溶液中に混合無水物を生成さＵる。単離せず
に、この混合無水物を適当なアルコールもしくはフェノ
ールと直接に反応させて所望のエステルを得る。この反
応は一般に低温度（たとえば−４０〜１５℃）にて開始
されるが、反応を完結させるべくより烏温度（たとえば
１５〜４０℃）まで加温することもできる。
上記アルキルおよびベンジルエステルは選択的に製造さ
れ、かつＲが生理学的条件下で加水分解しうる慣用のエ
ステル形成基であるエステルは一般に酸の塩（１，Ｒ・
・Ｈ１好ましくはアト）ブブールアンモニウム塩）と置
換性ハロゲン化物（沃化物、臭化物および塩化物；用い
つる場合にはこの順序が一般に好適である）または求核
性置換に適する他の基を含有する適当な化合物との反応
により製造される。その例はＣＨ３０ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ
ＨＢｒ、ＣＨ３ＣＨＣＨＬ ２　　５　　　　・　　　　　　　　　　　　２２ＩＣ
ＨＲ０ＣＯＲ、ＩＣＨＲ０ＣＯＯＲ。
た形態とすることができ、或いはより便利には少なくと
も１当ｍの塩基を用いて酸からその場で生成される。反
応は反応不活性溶剤、好ましくは実質的に無水である溶
剤にて行なわれる。特に便利な反応系は、塩基としての
過剰の炭酸カリウムを溶剤としてのアセトン中にて用い
る。ハロゲンがクロルもしくはブロムである場合、所望
に応じ３当ｍまでもしくはそれ以上の無水沃化ナトリウ
ムを添加して反応速度を高める。過剰量のハロゲン化物
試薬は反応に対し臨界的でないが、一般にこのような過
剰量を用いて短時間で反応を完結さゼる。さらに、反応
速度はハロゲン化物（たとえば１＞Ｂｒ＞Ｃｊｌ　）並
びに基Ｒの種類に著しく依存する（たとえば分枝鎖のあ
るＩＣＨＣＨＯＣ０ＣＨ４，ｔ　ＣＨＯＣＯＣＨよりも
ずっと遅く反応する）。反応温度は臨界的でなく、０〜
１００℃の範囲の温度で一般に充分である。
所要のヒドロキシ保護された無水物は、ローピン等、ジ
ャーナル・オーガニック・ケミストリー、第４９巻、第
３６５７〜３６５９頁（１９８４）の方法で得ることが
できる。
式（Ｉｆ）の所要のアミンは、対応のアルデヒドから常
法により得ることがｒぎる（たとえば後記製造例に示す
ように還元アルキル化により、或いは対応オキシムの水
素化物還元により）。所要のアルデヒドは、ライラード
等（上記）およびストツカー等（上記）により記載され
た方法で製造される。
これら化合物を評価するための生物学的方法は次のとお
りである二ラット肝臓顆粒体Ｉ１ＨＧ−ＣｏＡ（３−ヒ
ドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクタ
ーゼを分離し、溶解させ、かつロジャース等［アナリチ
カル・バイオケミストリー、第１０１巻、第１０７〜１
１１頁（１９８０）　］の熱熱分法によってＷｉ製した
。ＨＨＧ−ＣＯ八へダクターゼ活性をバーウッド等［ジ
ャーナル・リビド・リサーチ、第２５巻（１９８４）　
、第９６７〜９７８頁］の方法によって測定した。ラッ
トにおけるコレステ［１−ル生合成の抑制を、エントウ
等［ヨーロッパ・ジャーナル・バイオケミストリー、第
１１巻（１９７７）　、第３１〜３６頁］の方法により
Ｃ１４−アセテートを用いて測定した。
ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の
治療もしくは予防に使用するため、式（１）の化合物は
血中コレステロールを低下させる（すなわち低血中コレ
ステロールを維持する）Ｍｌすなわち約１〜５０Ｉｌ１
ｇ／Ｋｇ／１日の量にて１回の投与または１日数回の投
与で投与される。特定の揚台、担当医の判断に応じて上
記範囲外の投与量が処方される。好適投与ルートは一般
に経口的であるが、非経口投与（たとえば筋肉内、静脈
内、皮下）が特殊な場合（たとえば病気などにより口腔
内吸収が阻害され或いは患者が１下しえないような場合
）に好適である。
本発明の化合物は一般に、式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とか
らなる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成は
一般に、所望の投与方式に適づる固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される：すな
わち経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプ
セル、懸濁液、顆粒、粉末などの形態、並びに非経「１
投与には注射溶液もしくは懸濁液などの形態である。
以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。
一６０℃の２−アミノメチル−４−フルオロ−３，３“
１５−トリメチルビフェニル（２，３０’Ｊ　、　９．
４５ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（Ｃ，１
７５ｇ、　１．４３ミリ七ル）とトリエブールアミン（
Ｃ，５０８ｇ、　５．００ミリモル）との無水塩化メチ
レン（２２ａｌｌりにおける溶液へ、無水３−（ｔ−ブ
チルジメブルーシリルオキシ）グルタル酸＜２．４３９
　、９．９３ミリモル）を添加した。−６０℃にて１時
間攪拌した侵、反応物を一１２０℃まで１時間加温し、
次いで０℃までさらに１６時間加温した。反応混合物を
エーテル（Ｓｏｄ）で希釈し、次いで１Ｍｍ酸（２２ｄ
）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　２２ｍｆ！　
）とで洗浄した。水相を合して燐Ｍ（６５ｄ）でｐＨ４
まで酸性化し、次いでエーテル（２Ｘ　２２−）で抽出
した。有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
しかつ減圧濃縮して４．７８３　ｇ（定量的収率）の粗
生成物を得た。この物質の１部（１，５０ｇ）をフラッ
シュクロマドグラフイー（１：１．メタノール：酢酸エ
チル）で精製して１．４１２ｇの精製された標記生成物
を得た。
高分解能質量スペクトル： Ｃ２□Ｈ３ｇＦＮＯ４Ｓ　ｔにつき Ｉｌｌ／ｅ実測値４８７．２６１０．計算値４８７．２
５５４゜１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ　３　）、Δ；　１０
．２０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；７．０６−６、９４（ｍ、
　４１１）　：６．８４（ｓ、　１ｔｌ）　；６．３７
　（ｔ、　５Ｈｚ、　１Ｈ）　；４．４１（べンテット
、６Ｈ２，１１１）；４．２７（ｄ、５Ｈ２，２Ｈ）；
２．５１（ｄ、６Ｈ２゜４Ｈ）；２．３３（ｓ、３１１
）；２．２８（ｓ、３Ｎ）；２．２７（ｄ、２Ｈｚ、３
旧；０．６６（ｓ、９旧；０．０１（Ｓ、３Ｈ）；−０
，０３（Ｓ、３１１）。
１３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣＪＩ　３）、Δ：　１７４．２
．１７０．７．１６２．３゜１５９、０．１４２．５．
１３７．８．１３７．４．１３７．０．１３６．９．１
３２．０゜１３１、９．１３０．８．１２９．５．１２
８．８．１２７．８．１２７．７．１２４．７゜１２４
．５．１１４．９，１１４．６，６６．６，４２．８，
３８．８，２９．７，２５．４゜２０、９．１９．６．
１７．６．１４．６．１４．６　（γカッゾルされてい
ない弗素）。
ＩＲ（ＣＨＣｆＪ）　ｏｎ−’　：　３５２０，３４５
０，３３７０，２９８０，２９５０゜２９３０、２８６
０．１７１５．１６６０．１６２０．１４９５．１４６
５゜支庭亘ニ アセトニトリル（５４ａｉりにおける２０％弗化水素酸
の溶液をアセトニトリル（２１５ｍ）における前記実施
例の標記生成物（２，６９ｇ、　５．５２ミリモル）の
懸濁物に添加した。得られた混合物を２０時間攪拌した
。この反応混合物を、次いで固体重炭酸ナトリウムを添
加することにより激しく攪拌しながら中和した。得られ
た懸濁物を固体重炭酸ナトリウムのパッドを通して濾過
し、かつ減圧濃縮して３．１５３９の黄色固体を得た。
この固体を水（８０ｄ　）に溶解させた。得られた混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｄ）でｐＨ１０
まで塩基性にし、かつ酢酸エチル（３Ｘ　２０ｄ　）で
抽出した。
水相を次いで１Ｎ塩！　（９１５７）により　１）Ｈ２
まで酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ　２０ＩＲ１）で抽出
ＩＪ／ζ。
抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しかつ
濃縮して０．２９４　’Ｊ　（１４％収率）のこの実施
例における標記生成物（ｍ、　ｐ、　１５２〜１５４℃
）を得た。　高分解能質量スペクトル： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ４につき ｉ／ｅ実測値３７３．１６８１　、計算値３７３．１６
８９゜１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣρ３）、Δゴ、１３−６．
９３（ｍ、４Ｈ）；６．８９（Ｓ、１旧；６．５０（ｔ
、５Ｈｚ、１ｔｌ）、４．３９−４．２６（ｉ、　１旧
；４．２２（ｄ。
５１１Ｚ、　２１１　）　；２．４８（ｄ、　６１１Ｚ
、　２１１）　：２．４１−２．２１　（ＩＩ、　Ｉ　
ＩＮ　）　；２．０８（ｓ、１Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ　　）、Δ：　１７３．５，
１７０．９，１４２．６゜１３８．１，１３６．８，１
３２．０，１３１．９，１３０．４，１３０．０．１２
８．５゜１２７．８，１２７．７，１２４．０，１１４
．６，１１４．２，４１．７，４１．２，３８．７゜２
０．８，１９．４　　。
ＩＲ（ＣＩｌＣｊ　　）α−’　：　３３００，２９６
０，２９３０．１７１０．１６３０゜１５４０．１５０
５，１４７５゜ 宋１１旦 実施例１および２の方法により、後記製造例３のアミツ
メデル誘導体を対応の４−［（［換−ヒフエン−２−イ
ル）メチルカルバモイル 酪酸まで変換させた。
１隻ＪＬ４ ４−［（４°−　フルオＯー３．３°，５ートリメチル
ビフェン−２二　　ルー　−ルカルバ■ニイル−３−（
【−ブチルツメ実施例１の標記生成物（１．９５９．４
ミリモル）を４０ａｅの塩化メチレンおよびトリエチル
アミン（１．１２ｍ，　８ミリモル）中に必要に応じ４
０℃まで加温しながら溶解させ、次いで０〜５℃まで冷
却した。５ｄのＣＨ２ＣＩＪ２で希釈されたクロル蟻酸
エチル（Ｃ．３９ｄ，　４．１ミリモル〉を０〜５℃の
温度に維持するような温度で添加し、かつ添加が完了し
た後に混合物を１時間攪拌した。最後に５−のＣＨＣｊ
ｌ　　で希釈された無水エタノール（Ｃ．２５ｍ，　４
．２ミリモル）を５分間かけて添加し、そして混合物を
２０〜２５℃まで加温しかつ１晩攪拌した。反応混合物
を順次に２５ｄの１Ｍ燐酸と２５ｍの飽和ＮａＨＣＯ３
と２５１ｎｌの水とで洗浄し、脱水しくＭｇＳ０４）、
かつ減圧ストリッピングしで標記生成物を得た。
この方法にてモル当量のメタノール、インプロパツール
、フェノールもしくはベンジルアルコールを用いること
により、対応のメチル、インプロピル、フェニルもしく
はベンジルエステルをそれぞれ得た。
実施例５ エブール 前記実施例の生成物を実施例２の方法により）ＩＦ／Ｃ
ＨＣＮで保護解除した。精製するため、粗生成物を酢酸
エチル中に溶解し、１Ｍ燐酸と飽和ＮａＨＣｏ３と水と
で抽出し、脱水しかつ再ストリッピングした。
同じ方法により、他の３−ヒドロキシ保護された前記実
施例のエステルを対応のメチル、イソプロピル、フェニ
ルおよびベンジルエステルに変換させた。
実施例６ 硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｃ，３７４ｇ。
１．１ミリモル）を２．５ｄのＨＯに溶解させた。
ＮａＨＣＯ，（９２ｍａ、　　１．１ミリモル）を、発
泡を抑制するような速度で少しづつ添加した。最後に、
実施例２の標記生成物（Ｃ，４１ｇ、　１．１ミリモル
）を添加した。約３０分間攪拌した後、溶液を４×５ｄ
のＣＨＣｆＪ３で抽出しかつ抽出物を合して脱水し、ス
トリッピングして中間テトラブブルアンモニウム塩を得
た。窒素ドで、これを２ｄのアセトンに溶解しかつピバ
リン酸クロルメチル（Ｃ，２１６ｍ、１．１ミリモル）
を添加した。、２４時間後、アセトンをストリッピング
しかつ残留物を５Ｉｄの酢酸エチルに溶解し、３×５Ｉ
１１の水と１×５−の塩水とで洗浄し、脱水しかつ再ス
トリッピングして標記生成物を得た。Ｎ　ａ　ｌ　（Ｃ
，１５〜０．３０ｇ、　１〜２ミリモル）をアセトン反
応混合物に添加することによりかつ／または温度を高め
ることにより（たとえばアセトンの還流温度）、反応速
度を高めかつ反応時間を短縮した。
同じ方法によりモル当量の沃化メチル、ヘギサン酸クロ
ルメチル、イソ酪ｌｌ１１−クロルエヂル、３−ブロモ
フタリドおよび４−ブロモ　−γ　−ブチロラクトンを
それぞれピバリン酸クロルメチルの代りに使用して対応
のメチル、ヘギサノイルオキシメヂル、１−（イソブチ
リルオキシ）エチル）、１−（メトギシ力ルポニルオキ
シ）エチル、イソベンゾフラン−３（１Ｈ）　　−オン
−１−イル（３−７タリジル）およびγ　−ブチロラク
トン　−４−イル（３，４−ジヒドロフラン−５（１１
−１）−オン−１−イル）エステルを製造した。
実施例７ 実施例２の標記生成物（４，１９，０，０１１モル）と
Ｋ　　ＣＯ（３，０９，０，０２２モル）、エチル炭酸
１−クロルエチル（５，０ｇ、　０．０３３モル）とＮ
ａ１（１，６５ｇ、　０．０１１モル）とを６０ｄのア
セトン中で合し、かつ還流下で１晩加熱した。この反応
混合物を１０−の容積まで減圧ストリッピングし、次い
でそれぞれ１００ｄのＨＯとＣＨＣΩ　とで希釈した。
有機層を分離し、１ｏｏｙのＨ○で洗浄し、Ｎａ　　Ｓ
ｏ　　で脱水しかつ減圧ストリツピングして標記生成物
を得た。
同じ方法により、５−ブロモフラン−２（５１１）−オ
ンおよびペンタン酸クロルメチルをそれぞれ対応のフラ
ン−５（１Ｈ）−オン−１−イルおよびペンタノイル−
メチルエステルまで変換させた。
ＬｆＬ１ メトキシルアミン塩酸塩（Ｃ，１９０ｇ、　　２２７ミ
リモル）をピリジン（５，０ｄ）における４゛−フルオ
Ｅｌ−３，３°、５−トリメデル−ビフェニル−２−カ
ルボアルデヒド（Ｃ，５００ｇ、　２．０６ミリモル）
の溶液へ添加した。この反応混合物を１７時間攪拌し、
次いで減圧濃縮してＬＯ６８ｇの黄色油状物を得た。水
（１，θｍｌ）を添加しかつ得られた懸濁物をエーテル
（３×１．０ｍ＞で抽出した。抽出物を合して硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過しかつ減圧濃縮して０．５８８
り（９９％収率）の標記生成物を得た。
高分解能質量スペクトル： ０１７Ｎ　１８Ｆ　Ｎ　Ｏにつぎ ｍ／ａ実測値２７１□１３２９．計算値２７１．１３７
２゜’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊｌ　３　）、Δ：　７．９
８（Ｓ、１Ｎ）、７．１５−７．０１（ｎ＋、　４Ｎ）
　：６．９６（ｓ、　１Ｈ）　；３．９２（ｓ、　３１
１）　；２．５８（ｓ、　３Ｈ）　：２．３８（ｓ、３
１１）；２．３４（ｓ、３Ｈ）　　。
１３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ　　）、Δ：　１６２．４，
１４９．０，１４２．４゜１３８．４，１３７．８，１
３６゜５，１３６．４，１３２．８，１３２．７，１３
１．３゜１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２５
．７，１２４．６，１２４．４，１１４．７゜１１４．
４，６１．８，２２．５，２１．１，１４．６．１４．
５゜ＩＲ（ＣＩＩＣＪＩ　　）ａ＋＋−’：２９８０，
２９５０．ｄ２９２０，２８３０゜１６１５、１５１０
．１４７０．１４５０゜覧１１１λ ２−　々　　　ルー４゛−フル　ロー３３゛５−１メチ
ルビフエニル 無水テトラヒドロフラン（２５ｄ）における前記製造例
の標記生成物（３，２９ｇ、　１２．１ミリモル）の溶
液を、テトラヒドロフラン（５０ｄ　）における水素化
り１ウムアルミニウム（Ｃ，６１９１１６，３ミリモル
）の懸濁物へ攪拌しながら滴下した。得られた化合物を
２時間速流させ、次いで室温まで冷却した。順次に水（
１，０ａｉりと１５％水酸化ナトリウム水溶液（ｉ、ｏ
ｒｄｌ＞と水（３，０ｔｅ）とを添加して反応を停止さ
せた。生成した沈殿を濾過によって集め、かつエーテル
（５０ｍ）で洗浄した。Ｐ液を合して減圧濃縮し、２．
８８９９の黄色油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（トルエン）による精製
は２．４１ｇ（８２％収率）の標記生成物を与えた。
高分解能質量スペクトル： Ｃ１６Ｈ１８ＦＮにつぎ ｍ／ｅ実１　ｆｌｌ！　２４３．１４２５．計ｑ値２４
３．１４２４゜’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ　３　）、Δゴ
、１７−６．９６（ｍ、４１１）；６．８７（Ｓ、　１
ｆｌ）　；３．７１（ｓ、　２１１）　；２．４５　（
Ｓ、　３Ｈ）　；２．３３（ｓ、　３１１）　：２．３
１（Ｓ１３旧；１．１７（ｓ、２ｔｌ）。
１３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ　　）、Δ：　１６２．８，
１５８．９，１４１．５゜１３７、８．１３７．７．１
３６．６．１３６．１．１３６．０．１３２．２．１３
２．１゜１１４．４，４０．３，２０゜９，１９．５，
１４．７，１４．６゜ＩＲ（ＣＨＣｊ　　）α−’　：
　３３Ｂ０．２９４０，２９１０，２８７０．１５９５
゜１４９０．１４６５゜ ！１１１ユ 製造例１および２の方法により、さらに次の２−（アミ
ノメチル）ビフェニル類を、適当に置換されたビフェニ
ル−２−カルボアルデヒドから製造した： ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロルビフェニル、
２−（アミツメブール）−３，４°、５−トリクロルビ
フェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３°−メチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３，５°−
ジメチルごフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−４−フルオ
ロビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−４°−フル
オロ−２−メチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３−エチル
ビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３°−メチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，３°、５．５°−テトラク
ロルビフェニル、 ２−（アミツメデル）−３，３°、４．５−テトラクロ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−２゛−メチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３゛−メト
キシビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−４°−メト
キシビフェニル、 ２−（アミツメデル）−３，５−ジクロル−３°−フル
オロビフェニル、 ２−（アミノメチル）−５−クロル−４°−フルオロ−
３゜３°−ジメチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３°、４°−ジクロル−３，５
−ジメチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，３°、５，５−テトラメチ
ルごフェニル、 ２−（アミノメチル）−４°−フルオロ　−３，５−ジ
メチルビフェニル、 ２−（アミツメデル）−３°、４°−ジクロル−３，６
−ジメチルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３−クロル−４−フルオロ−３
−メブ・ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−４°−メチ
ルビフェニル、 ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−４゛−メト
キシビフェニル、および ２−（アミノメチル）−３，５−ジクロル−３゛−フル
オロビフェニル。
代理人弁理士　月ａ　　山　　　武

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） ［式中、Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、フェ
    ニル、ベンジルまたは生理学的条件下で加水分解しうる
    エステル基を形成する通常の基であり； ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル
    、ＣＦ＿３、ベンジル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルコキシ
    、（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルカノイルオキシもしくは（Ｃ
    ＿２〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルであり； Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３はそれぞれ独立して水素、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、Ｃ
    Ｆ＿３、ベンジル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルコキシ、（
    Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルカノイルオキシもしくは（Ｃ＿２
    〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルである］を有する化合
    物またはＲが水素である場合にはその医薬上許容しうる
    陽イオン塩。
  2. （２）Ｒがフラン−５（１Ｈ）−オン−１−イル、イソ
    ベンゾフラン−３（１Ｈ）−オン−１−イル、３，４−
    ジヒドロフラン−５（１Ｈ）−オン−１−イル、−ＣＨ
    Ｒ＾１ＯＣＯＲ＾２、および −ＣＨＲ＾１ＯＣＯＯＲ＾２ よりなる群から選択される基であり、 Ｒ＾１が水素もしくはメチルであり、かつ Ｒ＾２が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル である請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒが水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、フェニ
    ルもしくはベンジルである請求項１記載の化合物。
  4. （４）Ｒが水素である請求項３記載の化合物。
  5. （５）Ｘが３−メチルであり、Ｘ＾１が５−メチルであ
    り、Ｘ＾２が３’−メチルでありかつＸ＾３が４’−フ
    ルオロである請求項４記載の化合物。
  6. （６）血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
    １記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
    るアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための
    医薬組成物。
  7. （７）血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
    ４記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
    るアテローム性動脈硬化症の治療またたは予防のための
    医薬組成物。
  8. （８）血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
    ５記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
    るアテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医
    薬組成物。
  9. （９）血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
    １記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする
    哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしく
    は予防方法。
  10. （１０）血中コレステロールを低下させる有効量の請求
    項４記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
    る哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もし
    くは予防方法。
  11. （１１）血中コレステロールを低下させる有効量の請求
    項５記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
    る哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もし
    くは予防方法。
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