JPH01165562A - アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 - Google Patents
アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1産業上の利用分野コ
本発明は、低コレステロール血症剤としてのN−(ビフ
ェニルメチル)−3−ヒドロキシグルタラミン酸J3よ
びその誘導体に関するものである。
ェニルメチル)−3−ヒドロキシグルタラミン酸J3よ
びその誘導体に関するものである。
[従来の技術]
下式(I)により規定される種々置換されたN−(ヒフ
エン−2−イルメブール)−3−ヒドロキシグルタラミ
ン酸およびその誘導体[別名4−(ヒフ1ンー2−イル
メチルカルバモイル)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体]は
低コレステロール血症(血中コレステロール低下)活性
を有し、したがって7デローム性動脈硬化症のような成
る種の心臓内管病の予防および治療に有用である。
エン−2−イルメブール)−3−ヒドロキシグルタラミ
ン酸およびその誘導体[別名4−(ヒフ1ンー2−イル
メチルカルバモイル)−3−ヒドロキシ酪酸誘導体]は
低コレステロール血症(血中コレステロール低下)活性
を有し、したがって7デローム性動脈硬化症のような成
る種の心臓内管病の予防および治療に有用である。
低コレステ【]−ル血症用の化合物としては種々置換さ
れた6−フェニル−16−(2−)1ネヂル)−16−
(3−フェニルプロピル)−および6−(2−スチリル
)−4−ヒドロキシ−6−ヘキサノリードが従来報告さ
H3 を有するもの、並びに対応する開環3,5−ジヒドロキ
シ−ω−置換−(ヘキサン−、ヘプタン−、オクタン、
−および6−ヘプテン)オイック酸が包含される[ライ
ラード等に係る米国特許箱4,375,475号および
第4,459,422号;ミツィ等に係る米国特許箱4
.198.425号;ストッカー等に係るジャーナル・
メディカル・ケミスト’J *第28巻、第347〜
358頁(1985)参照]。
れた6−フェニル−16−(2−)1ネヂル)−16−
(3−フェニルプロピル)−および6−(2−スチリル
)−4−ヒドロキシ−6−ヘキサノリードが従来報告さ
H3 を有するもの、並びに対応する開環3,5−ジヒドロキ
シ−ω−置換−(ヘキサン−、ヘプタン−、オクタン、
−および6−ヘプテン)オイック酸が包含される[ライ
ラード等に係る米国特許箱4,375,475号および
第4,459,422号;ミツィ等に係る米国特許箱4
.198.425号;ストッカー等に係るジャーナル・
メディカル・ケミスト’J *第28巻、第347〜
358頁(1985)参照]。
[発明の要点]
本発明は式:
[式中、Rは水素、(C1〜C6)アルキル、フ工二ル
、ベンジルまたは生理学的条件下で加水分解しろるエス
テル基を形成する通常の基であり; XはF、Cj、Sr、L (C1〜C6)アルキル、
CF3、ベンジル、(C1〜C3)アルコキシ、(C2
〜C4)アルカノイルオキシもしくは(C〜C)アルコ
キシカルボニルであり; x’ 、 x およびX はそれぞれ独立して水素、
F、CJ、Br’、Is (C1〜C6)アルキル、
OF 、ベンジル、(C〜C)アルコキシ、(C2〜
C4)アルカノイルオキシもしくは(C−C4)アルコ
キシカルボニルである]を有する低コレステロール血症
用の化合物、またはRが水素である場合にはその医薬上
許容しうる陽イオン塩に向けられる。
、ベンジルまたは生理学的条件下で加水分解しろるエス
テル基を形成する通常の基であり; XはF、Cj、Sr、L (C1〜C6)アルキル、
CF3、ベンジル、(C1〜C3)アルコキシ、(C2
〜C4)アルカノイルオキシもしくは(C〜C)アルコ
キシカルボニルであり; x’ 、 x およびX はそれぞれ独立して水素、
F、CJ、Br’、Is (C1〜C6)アルキル、
OF 、ベンジル、(C〜C)アルコキシ、(C2〜
C4)アルカノイルオキシもしくは(C−C4)アルコ
キシカルボニルである]を有する低コレステロール血症
用の化合物、またはRが水素である場合にはその医薬上
許容しうる陽イオン塩に向けられる。
式(I)の化合物における置換基X、X。
X およびX の説明は、各環における置換基を2個に
限定することを意図するものでない。寧ろ、置換基Xは
3−位置に特定的に置換されるが、残余の3個の置換基
はそれぞれ存在する場合にはいずれかのフェニル環にお
ける任意の開放位謂に置換しうることを意図する。たと
えば3個のX 。
限定することを意図するものでない。寧ろ、置換基Xは
3−位置に特定的に置換されるが、残余の3個の置換基
はそれぞれ存在する場合にはいずれかのフェニル環にお
ける任意の開放位謂に置換しうることを意図する。たと
えば3個のX 。
× およびX は全て適宜フェニル環の一方もしくは他
方に置換される。
方に置換される。
好適化合物は、その製造容易性および低コレステロール
血症活性のレベルのため、Rを水素としかつx、x お
よびX を3,3°、5−トリメチルとしかつX を4
°−フルオOとして有する。
血症活性のレベルのため、Rを水素としかつx、x お
よびX を3,3°、5−トリメチルとしかつX を4
°−フルオOとして有する。
医薬上許容しろる陽イオン塩は限定はしないがナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、N、N’ −ジベンジルニ
ブ−レンジアミン、N−メチルグルカミン(メグルミン
)およびジェタノールアミンの塩類を包含する。好適陽
イオン塩はカリウムおよびナトリウムの塩類である。
ム、カリウム、カルシウム、N、N’ −ジベンジルニ
ブ−レンジアミン、N−メチルグルカミン(メグルミン
)およびジェタノールアミンの塩類を包含する。好適陽
イオン塩はカリウムおよびナトリウムの塩類である。
生理学的条件下で加水分解しうるエステルと言う説明は
、しばしば「プロトラグ」と呼ばれるような]ニスチル
を意味する。これらのエステルは現在、医薬上許容しつ
る塩類として医薬業界で周知されておりかつ一般的であ
る。この種のエステルは一般に口腔内吸収を増大させる
ために使用されるが、いずれにせよ生体内で容易に加水
分解して所期の酸となる。より好適なエステル形成基は
、Rが フラン−5(IN)−オン−1−イル、イソベンゾフラ
ン−3(1H)−オン−1−イル、3.4−ジヒドロフ
ラン−5(1H)−オン−1−イル、? −CHR0COR、または −CHR0COOR2 [ここでR1は水素もしくはメチルであり、かつRは(
C1〜C6)アルキルである] であるようなものである。特に好適な基はピバロイルオ
キシメチルおよび1−(エトキシカルボニルオキシ)エ
チルである。
、しばしば「プロトラグ」と呼ばれるような]ニスチル
を意味する。これらのエステルは現在、医薬上許容しつ
る塩類として医薬業界で周知されておりかつ一般的であ
る。この種のエステルは一般に口腔内吸収を増大させる
ために使用されるが、いずれにせよ生体内で容易に加水
分解して所期の酸となる。より好適なエステル形成基は
、Rが フラン−5(IN)−オン−1−イル、イソベンゾフラ
ン−3(1H)−オン−1−イル、3.4−ジヒドロフ
ラン−5(1H)−オン−1−イル、? −CHR0COR、または −CHR0COOR2 [ここでR1は水素もしくはメチルであり、かつRは(
C1〜C6)アルキルである] であるようなものである。特に好適な基はピバロイルオ
キシメチルおよび1−(エトキシカルボニルオキシ)エ
チルである。
さらに本発明は、血中コレステ0−ルを低五させる有効
量の式(I)の化合物を含む哺乳動物におけるアテロー
ム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物
、並びに血中コレステU −ルを低下させる有効Mの式
(1)の化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳
動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予
防方法をも包含する。
量の式(I)の化合物を含む哺乳動物におけるアテロー
ム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物
、並びに血中コレステU −ルを低下させる有効Mの式
(1)の化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳
動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予
防方法をも包含する。
本発明は容易に実施される。すなわち、無水3−ヒドロ
キシグルタル酸(別名、無水3−ヒドロキシ−ペンタジ
オン酸)、たとえば無水3−(t−ブチルジメチル−シ
リルオキシ)グルタル酸のヒドロキシ保護された無水物
を、アミンと環式無水物とから半アミドを製造するため
に古くから用いられている常法により、式: [式中、X、X、X およびX は上記の意味を有す
る] のジフェン−2−イルアミンと反応させる。これについ
ては、たとえばモリソンおよびボイド、「オーガニック
・ケミストリー」、第3版、アリンおよびベーコン・イ
ンコーホレーテッド社、ボストン(1973)、第66
8〜610頁、並びに後記実施例を参照することができ
る。無水物−アミンの反応の際にヒドロキシ保護基の維
持を確保するには、−般に過剰量のアミン(すなわち、
無水物に対し少なくとも2モル当りのアミン)または過
剰量の第3アミン(たとえば、トリエチルアミン、4−
ジメブールアミノビリジン;アミン反応体のほぼ1モル
当mを用いる場合には少なくともその1モル尚早)のい
ずれかを用いて、塩基性条件が維持される。
キシグルタル酸(別名、無水3−ヒドロキシ−ペンタジ
オン酸)、たとえば無水3−(t−ブチルジメチル−シ
リルオキシ)グルタル酸のヒドロキシ保護された無水物
を、アミンと環式無水物とから半アミドを製造するため
に古くから用いられている常法により、式: [式中、X、X、X およびX は上記の意味を有す
る] のジフェン−2−イルアミンと反応させる。これについ
ては、たとえばモリソンおよびボイド、「オーガニック
・ケミストリー」、第3版、アリンおよびベーコン・イ
ンコーホレーテッド社、ボストン(1973)、第66
8〜610頁、並びに後記実施例を参照することができ
る。無水物−アミンの反応の際にヒドロキシ保護基の維
持を確保するには、−般に過剰量のアミン(すなわち、
無水物に対し少なくとも2モル当りのアミン)または過
剰量の第3アミン(たとえば、トリエチルアミン、4−
ジメブールアミノビリジン;アミン反応体のほぼ1モル
当mを用いる場合には少なくともその1モル尚早)のい
ずれかを用いて、塩基性条件が維持される。
同時に、反応速度も一般に過剰量のアミン反応体もしく
は第三アミンの存在によって高められる。
は第三アミンの存在によって高められる。
一般に、反応は反応不活性溶剤、たとえば塩化メチレン
中にて行なわれる。本明細古で使用する「反応不活性溶
剤Jと言う用語は、所望生成物の収率に悪影響を与える
ように反応体、中間体または生成物と相互作用しないよ
うな溶剤を意味する。温度は臨界的でなく、たとえば0
〜50℃であり、便利には室温で一般に充分である。所
望ならば、不都合な発熱を回避するため、反応をより低
温度(たとえばO〜−70℃)で開始させ、次いで反応
を完結させるべくより高温度にすることもできる。
中にて行なわれる。本明細古で使用する「反応不活性溶
剤Jと言う用語は、所望生成物の収率に悪影響を与える
ように反応体、中間体または生成物と相互作用しないよ
うな溶剤を意味する。温度は臨界的でなく、たとえば0
〜50℃であり、便利には室温で一般に充分である。所
望ならば、不都合な発熱を回避するため、反応をより低
温度(たとえばO〜−70℃)で開始させ、次いで反応
を完結させるべくより高温度にすることもできる。
保護基(たとえばt−ブチルジメチルシリル)が単離の
際に酸加水分解により除去されなければ、これはいずれ
の場合にも慣用の酸開裂(たとえば後記実施例に示すよ
うにCH30N中でのHFにより)!!!いは慣用の酸
触媒加水分解もしくは溶剤分解を含む別途の工程で除去
して、RがHである式(I)の酸化合物を生成させるこ
とができる。
際に酸加水分解により除去されなければ、これはいずれ
の場合にも慣用の酸開裂(たとえば後記実施例に示すよ
うにCH30N中でのHFにより)!!!いは慣用の酸
触媒加水分解もしくは溶剤分解を含む別途の工程で除去
して、RがHである式(I)の酸化合物を生成させるこ
とができる。
従来の単離法の改変により、Rが14である式(I)の
化合物は上記した医5J:許容しつる陽イオン塩として
選択的に単離される。さらに、この種の塩類は単離され
た酸型から常法によって容易に製造される。たとえば、
対応する陽イオンの水酸化物、炭amもしくは重炭M塩
またはアミンの当h1を有機もしくは水性溶媒中にてカ
ルボン酸と組合せる。この塩は、濃縮および/または非
溶剤の添加によって11離される。
化合物は上記した医5J:許容しつる陽イオン塩として
選択的に単離される。さらに、この種の塩類は単離され
た酸型から常法によって容易に製造される。たとえば、
対応する陽イオンの水酸化物、炭amもしくは重炭M塩
またはアミンの当h1を有機もしくは水性溶媒中にてカ
ルボン酸と組合せる。この塩は、濃縮および/または非
溶剤の添加によって11離される。
式(I)に包含される(C1〜C6)アル4ル、フェニ
ルおよびベンジルエステルはさらに、酸類から常法によ
り容易に製造される。活性型の酸と(C1〜C6)アル
カノール、フェノールもしくはベンジルアルコールとの
反応を包含するこれらの方法において、所望のエステル
は3−ヒトITI Pシ基が保護型(たとえばドブチル
ジメチルシリルエーテル誘導体)である酸から製造して
、副反応としての潜在的な二憬化/重合を防止するのが
好適である。この種の保護基はエステルの単離に際し緩
和な酸加水分解により或いは弗素イオンでの処理により
除去され、或いは最終工程として所望のエステル基を加
水分解するような極めて激しい酸性条件を回避するよう
注意が払わられる。
ルおよびベンジルエステルはさらに、酸類から常法によ
り容易に製造される。活性型の酸と(C1〜C6)アル
カノール、フェノールもしくはベンジルアルコールとの
反応を包含するこれらの方法において、所望のエステル
は3−ヒトITI Pシ基が保護型(たとえばドブチル
ジメチルシリルエーテル誘導体)である酸から製造して
、副反応としての潜在的な二憬化/重合を防止するのが
好適である。この種の保護基はエステルの単離に際し緩
和な酸加水分解により或いは弗素イオンでの処理により
除去され、或いは最終工程として所望のエステル基を加
水分解するような極めて激しい酸性条件を回避するよう
注意が払わられる。
前記アルキル、フェニルおよびベンジルニスデルを製造
する際、活性酸型としては混合無水物が適している。一
般に、これら酸類は先ず最初に1〜1.1モル過剰量の
アミンの存在下で第三アミン塩までその場で変換される
。この目的には各種の第三アミンが適している。その例
はトリエチルアミン、N −メチル−ピペリジン、N
−メチルモルホリン、ジメチルアニリンまたはキノリン
である。
する際、活性酸型としては混合無水物が適している。一
般に、これら酸類は先ず最初に1〜1.1モル過剰量の
アミンの存在下で第三アミン塩までその場で変換される
。この目的には各種の第三アミンが適している。その例
はトリエチルアミン、N −メチル−ピペリジン、N
−メチルモルホリン、ジメチルアニリンまたはキノリン
である。
適する不活性溶剤は塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドおよびジメチルアセタミドである。過
剰量の第三アミンにより酸を完全に溶解させるのが好適
であり、これには攪拌と必要に応じ緩和な加温をする。
チルホルムアミドおよびジメチルアセタミドである。過
剰量の第三アミンにより酸を完全に溶解させるのが好適
であり、これには攪拌と必要に応じ緩和な加温をする。
次いで、アミン塩の溶液を当量のクロル蟻酸アルキル(
たとえばエチル)、ベンジルもしくはフェニルと一40
〜25℃、好ましくは一10〜10℃の範囲の温度で反
応させて、溶液中に混合無水物を生成さUる。単離せず
に、この混合無水物を適当なアルコールもしくはフェノ
ールと直接に反応させて所望のエステルを得る。この反
応は一般に低温度(たとえば−40〜15℃)にて開始
されるが、反応を完結させるべくより烏温度(たとえば
15〜40℃)まで加温することもできる。
たとえばエチル)、ベンジルもしくはフェニルと一40
〜25℃、好ましくは一10〜10℃の範囲の温度で反
応させて、溶液中に混合無水物を生成さUる。単離せず
に、この混合無水物を適当なアルコールもしくはフェノ
ールと直接に反応させて所望のエステルを得る。この反
応は一般に低温度(たとえば−40〜15℃)にて開始
されるが、反応を完結させるべくより烏温度(たとえば
15〜40℃)まで加温することもできる。
上記アルキルおよびベンジルエステルは選択的に製造さ
れ、かつRが生理学的条件下で加水分解しうる慣用のエ
ステル形成基であるエステルは一般に酸の塩(1,R・
・H1好ましくはアト)ブブールアンモニウム塩)と置
換性ハロゲン化物(沃化物、臭化物および塩化物;用い
つる場合にはこの順序が一般に好適である)または求核
性置換に適する他の基を含有する適当な化合物との反応
により製造される。その例はCH30SO2CH3、C
HBr、CH3CHCHL 2 5 ・ 22IC
HR0COR、ICHR0COOR。
れ、かつRが生理学的条件下で加水分解しうる慣用のエ
ステル形成基であるエステルは一般に酸の塩(1,R・
・H1好ましくはアト)ブブールアンモニウム塩)と置
換性ハロゲン化物(沃化物、臭化物および塩化物;用い
つる場合にはこの順序が一般に好適である)または求核
性置換に適する他の基を含有する適当な化合物との反応
により製造される。その例はCH30SO2CH3、C
HBr、CH3CHCHL 2 5 ・ 22IC
HR0COR、ICHR0COOR。
た形態とすることができ、或いはより便利には少なくと
も1当mの塩基を用いて酸からその場で生成される。反
応は反応不活性溶剤、好ましくは実質的に無水である溶
剤にて行なわれる。特に便利な反応系は、塩基としての
過剰の炭酸カリウムを溶剤としてのアセトン中にて用い
る。ハロゲンがクロルもしくはブロムである場合、所望
に応じ3当mまでもしくはそれ以上の無水沃化ナトリウ
ムを添加して反応速度を高める。過剰量のハロゲン化物
試薬は反応に対し臨界的でないが、一般にこのような過
剰量を用いて短時間で反応を完結さゼる。さらに、反応
速度はハロゲン化物(たとえば1>Br>Cjl )並
びに基Rの種類に著しく依存する(たとえば分枝鎖のあ
るICHCHOC0CH4,t CHOCOCHよりも
ずっと遅く反応する)。反応温度は臨界的でなく、0〜
100℃の範囲の温度で一般に充分である。
も1当mの塩基を用いて酸からその場で生成される。反
応は反応不活性溶剤、好ましくは実質的に無水である溶
剤にて行なわれる。特に便利な反応系は、塩基としての
過剰の炭酸カリウムを溶剤としてのアセトン中にて用い
る。ハロゲンがクロルもしくはブロムである場合、所望
に応じ3当mまでもしくはそれ以上の無水沃化ナトリウ
ムを添加して反応速度を高める。過剰量のハロゲン化物
試薬は反応に対し臨界的でないが、一般にこのような過
剰量を用いて短時間で反応を完結さゼる。さらに、反応
速度はハロゲン化物(たとえば1>Br>Cjl )並
びに基Rの種類に著しく依存する(たとえば分枝鎖のあ
るICHCHOC0CH4,t CHOCOCHよりも
ずっと遅く反応する)。反応温度は臨界的でなく、0〜
100℃の範囲の温度で一般に充分である。
所要のヒドロキシ保護された無水物は、ローピン等、ジ
ャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第
3657〜3659頁(1984)の方法で得ることが
できる。
ャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第
3657〜3659頁(1984)の方法で得ることが
できる。
式(If)の所要のアミンは、対応のアルデヒドから常
法により得ることがrぎる(たとえば後記製造例に示す
ように還元アルキル化により、或いは対応オキシムの水
素化物還元により)。所要のアルデヒドは、ライラード
等(上記)およびストツカー等(上記)により記載され
た方法で製造される。
法により得ることがrぎる(たとえば後記製造例に示す
ように還元アルキル化により、或いは対応オキシムの水
素化物還元により)。所要のアルデヒドは、ライラード
等(上記)およびストツカー等(上記)により記載され
た方法で製造される。
これら化合物を評価するための生物学的方法は次のとお
りである二ラット肝臓顆粒体I1HG−CoA(3−ヒ
ドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)レダクタ
ーゼを分離し、溶解させ、かつロジャース等[アナリチ
カル・バイオケミストリー、第101巻、第107〜1
11頁(1980) ]の熱熱分法によってWi製した
。HHG−CO八へダクターゼ活性をバーウッド等[ジ
ャーナル・リビド・リサーチ、第25巻(1984)
、第967〜978頁]の方法によって測定した。ラッ
トにおけるコレステ[1−ル生合成の抑制を、エントウ
等[ヨーロッパ・ジャーナル・バイオケミストリー、第
11巻(1977) 、第31〜36頁]の方法により
C14−アセテートを用いて測定した。
りである二ラット肝臓顆粒体I1HG−CoA(3−ヒ
ドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)レダクタ
ーゼを分離し、溶解させ、かつロジャース等[アナリチ
カル・バイオケミストリー、第101巻、第107〜1
11頁(1980) ]の熱熱分法によってWi製した
。HHG−CO八へダクターゼ活性をバーウッド等[ジ
ャーナル・リビド・リサーチ、第25巻(1984)
、第967〜978頁]の方法によって測定した。ラッ
トにおけるコレステ[1−ル生合成の抑制を、エントウ
等[ヨーロッパ・ジャーナル・バイオケミストリー、第
11巻(1977) 、第31〜36頁]の方法により
C14−アセテートを用いて測定した。
ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の
治療もしくは予防に使用するため、式(1)の化合物は
血中コレステロールを低下させる(すなわち低血中コレ
ステロールを維持する)Mlすなわち約1〜50Il1
g/Kg/1日の量にて1回の投与または1日数回の投
与で投与される。特定の揚台、担当医の判断に応じて上
記範囲外の投与量が処方される。好適投与ルートは一般
に経口的であるが、非経口投与(たとえば筋肉内、静脈
内、皮下)が特殊な場合(たとえば病気などにより口腔
内吸収が阻害され或いは患者が1下しえないような場合
)に好適である。
治療もしくは予防に使用するため、式(1)の化合物は
血中コレステロールを低下させる(すなわち低血中コレ
ステロールを維持する)Mlすなわち約1〜50Il1
g/Kg/1日の量にて1回の投与または1日数回の投
与で投与される。特定の揚台、担当医の判断に応じて上
記範囲外の投与量が処方される。好適投与ルートは一般
に経口的であるが、非経口投与(たとえば筋肉内、静脈
内、皮下)が特殊な場合(たとえば病気などにより口腔
内吸収が阻害され或いは患者が1下しえないような場合
)に好適である。
本発明の化合物は一般に、式(I)の化合物の少なくと
も1種と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とか
らなる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成は
一般に、所望の投与方式に適づる固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される:すな
わち経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプ
セル、懸濁液、顆粒、粉末などの形態、並びに非経「1
投与には注射溶液もしくは懸濁液などの形態である。
も1種と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とか
らなる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成は
一般に、所望の投与方式に適づる固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される:すな
わち経口投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプ
セル、懸濁液、顆粒、粉末などの形態、並びに非経「1
投与には注射溶液もしくは懸濁液などの形態である。
以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。
する。
一60℃の2−アミノメチル−4−フルオロ−3,3“
15−トリメチルビフェニル(2,30’J 、 9.
45ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン(C,1
75g、 1.43ミリ七ル)とトリエブールアミン(
C,508g、 5.00ミリモル)との無水塩化メチ
レン(22allりにおける溶液へ、無水3−(t−ブ
チルジメブルーシリルオキシ)グルタル酸<2.439
、9.93ミリモル)を添加した。−60℃にて1時
間攪拌した侵、反応物を一120℃まで1時間加温し、
次いで0℃までさらに16時間加温した。反応混合物を
エーテル(Sod)で希釈し、次いで1Mm酸(22d
)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2X 22mf!
)とで洗浄した。水相を合して燐M(65d)でpH4
まで酸性化し、次いでエーテル(2X 22−)で抽出
した。有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
しかつ減圧濃縮して4.783 g(定量的収率)の粗
生成物を得た。この物質の1部(1,50g)をフラッ
シュクロマドグラフイー(1:1.メタノール:酢酸エ
チル)で精製して1.412gの精製された標記生成物
を得た。
15−トリメチルビフェニル(2,30’J 、 9.
45ミリモル)と4−ジメチルアミノピリジン(C,1
75g、 1.43ミリ七ル)とトリエブールアミン(
C,508g、 5.00ミリモル)との無水塩化メチ
レン(22allりにおける溶液へ、無水3−(t−ブ
チルジメブルーシリルオキシ)グルタル酸<2.439
、9.93ミリモル)を添加した。−60℃にて1時
間攪拌した侵、反応物を一120℃まで1時間加温し、
次いで0℃までさらに16時間加温した。反応混合物を
エーテル(Sod)で希釈し、次いで1Mm酸(22d
)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2X 22mf!
)とで洗浄した。水相を合して燐M(65d)でpH4
まで酸性化し、次いでエーテル(2X 22−)で抽出
した。有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
しかつ減圧濃縮して4.783 g(定量的収率)の粗
生成物を得た。この物質の1部(1,50g)をフラッ
シュクロマドグラフイー(1:1.メタノール:酢酸エ
チル)で精製して1.412gの精製された標記生成物
を得た。
高分解能質量スペクトル:
C2□H3gFNO4S tにつき
Ill/e実測値487.2610.計算値487.2
554゜1H−NHR(CDCj 3 )、Δ; 10
.20(br、s、1H);7.06−6、94(m、
411) :6.84(s、 1tl) ;6.37
(t、 5Hz、 1H) ;4.41(べンテット
、6H2,111);4.27(d、5H2,2H);
2.51(d、6H2゜4H);2.33(s、311
);2.28(s、3N);2.27(d、2Hz、3
旧;0.66(s、9旧;0.01(S、3H);−0
,03(S、311)。
554゜1H−NHR(CDCj 3 )、Δ; 10
.20(br、s、1H);7.06−6、94(m、
411) :6.84(s、 1tl) ;6.37
(t、 5Hz、 1H) ;4.41(べンテット
、6H2,111);4.27(d、5H2,2H);
2.51(d、6H2゜4H);2.33(s、311
);2.28(s、3N);2.27(d、2Hz、3
旧;0.66(s、9旧;0.01(S、3H);−0
,03(S、311)。
13C−NHR(CDCJI 3)、Δ: 174.2
.170.7.162.3゜159、0.142.5.
137.8.137.4.137.0.136.9.1
32.0゜131、9.130.8.129.5.12
8.8.127.8.127.7.124.7゜124
.5.114.9,114.6,66.6,42.8,
38.8,29.7,25.4゜20、9.19.6.
17.6.14.6.14.6 (γカッゾルされてい
ない弗素)。
.170.7.162.3゜159、0.142.5.
137.8.137.4.137.0.136.9.1
32.0゜131、9.130.8.129.5.12
8.8.127.8.127.7.124.7゜124
.5.114.9,114.6,66.6,42.8,
38.8,29.7,25.4゜20、9.19.6.
17.6.14.6.14.6 (γカッゾルされてい
ない弗素)。
IR(CHCfJ) on−’ : 3520,345
0,3370,2980,2950゜2930、286
0.1715.1660.1620.1495.146
5゜支庭亘ニ アセトニトリル(54aiりにおける20%弗化水素酸
の溶液をアセトニトリル(215m)における前記実施
例の標記生成物(2,69g、 5.52ミリモル)の
懸濁物に添加した。得られた混合物を20時間攪拌した
。この反応混合物を、次いで固体重炭酸ナトリウムを添
加することにより激しく攪拌しながら中和した。得られ
た懸濁物を固体重炭酸ナトリウムのパッドを通して濾過
し、かつ減圧濃縮して3.1539の黄色固体を得た。
0,3370,2980,2950゜2930、286
0.1715.1660.1620.1495.146
5゜支庭亘ニ アセトニトリル(54aiりにおける20%弗化水素酸
の溶液をアセトニトリル(215m)における前記実施
例の標記生成物(2,69g、 5.52ミリモル)の
懸濁物に添加した。得られた混合物を20時間攪拌した
。この反応混合物を、次いで固体重炭酸ナトリウムを添
加することにより激しく攪拌しながら中和した。得られ
た懸濁物を固体重炭酸ナトリウムのパッドを通して濾過
し、かつ減圧濃縮して3.1539の黄色固体を得た。
この固体を水(80d )に溶解させた。得られた混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10d)でpH10
まで塩基性にし、かつ酢酸エチル(3X 20d )で
抽出した。
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10d)でpH10
まで塩基性にし、かつ酢酸エチル(3X 20d )で
抽出した。
水相を次いで1N塩! (9157)により 1)H2
まで酸性化し、酢酸エチル(2X 20IR1)で抽出
IJ/ζ。
まで酸性化し、酢酸エチル(2X 20IR1)で抽出
IJ/ζ。
抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しかつ
濃縮して0.294 ’J (14%収率)のこの実施
例における標記生成物(m、 p、 152〜154℃
)を得た。 高分解能質量スペクトル: C21H24FNO4につき i/e実測値373.1681 、計算値373.16
89゜1H−NHR(CDCρ3)、Δゴ、13−6.
93(m、4H);6.89(S、1旧;6.50(t
、5Hz、1tl)、4.39−4.26(i、 1旧
;4.22(d。
濃縮して0.294 ’J (14%収率)のこの実施
例における標記生成物(m、 p、 152〜154℃
)を得た。 高分解能質量スペクトル: C21H24FNO4につき i/e実測値373.1681 、計算値373.16
89゜1H−NHR(CDCρ3)、Δゴ、13−6.
93(m、4H);6.89(S、1旧;6.50(t
、5Hz、1tl)、4.39−4.26(i、 1旧
;4.22(d。
511Z、 211 ) ;2.48(d、 611Z
、 211) :2.41−2.21 (II、 I
IN ) ;2.08(s、1N)。
、 211) :2.41−2.21 (II、 I
IN ) ;2.08(s、1N)。
13C−NHR(CDCj )、Δ: 173.5,
170.9,142.6゜138.1,136.8,1
32.0,131.9,130.4,130.0.12
8.5゜127.8,127.7,124.0,114
.6,114.2,41.7,41.2,38.7゜2
0.8,19.4 。
170.9,142.6゜138.1,136.8,1
32.0,131.9,130.4,130.0.12
8.5゜127.8,127.7,124.0,114
.6,114.2,41.7,41.2,38.7゜2
0.8,19.4 。
IR(CIlCj )α−’ : 3300,296
0,2930.1710.1630゜1540.150
5,1475゜ 宋11旦 実施例1および2の方法により、後記製造例3のアミツ
メデル誘導体を対応の4−[([換−ヒフエン−2−イ
ル)メチルカルバモイル 酪酸まで変換させた。
0,2930.1710.1630゜1540.150
5,1475゜ 宋11旦 実施例1および2の方法により、後記製造例3のアミツ
メデル誘導体を対応の4−[([換−ヒフエン−2−イ
ル)メチルカルバモイル 酪酸まで変換させた。
1隻JL4
4−[(4°− フルオOー3.3°,5ートリメチル
ビフェン−2二 ルー −ルカルバ■ニイル−3−(
【−ブチルツメ実施例1の標記生成物(1.959.4
ミリモル)を40aeの塩化メチレンおよびトリエチル
アミン(1.12m, 8ミリモル)中に必要に応じ4
0℃まで加温しながら溶解させ、次いで0〜5℃まで冷
却した。5dのCH2CIJ2で希釈されたクロル蟻酸
エチル(C.39d, 4.1ミリモル〉を0〜5℃の
温度に維持するような温度で添加し、かつ添加が完了し
た後に混合物を1時間攪拌した。最後に5−のCHCj
l で希釈された無水エタノール(C.25m, 4
.2ミリモル)を5分間かけて添加し、そして混合物を
20〜25℃まで加温しかつ1晩攪拌した。反応混合物
を順次に25dの1M燐酸と25mの飽和NaHCO3
と251nlの水とで洗浄し、脱水しくMgS04)、
かつ減圧ストリッピングしで標記生成物を得た。
ビフェン−2二 ルー −ルカルバ■ニイル−3−(
【−ブチルツメ実施例1の標記生成物(1.959.4
ミリモル)を40aeの塩化メチレンおよびトリエチル
アミン(1.12m, 8ミリモル)中に必要に応じ4
0℃まで加温しながら溶解させ、次いで0〜5℃まで冷
却した。5dのCH2CIJ2で希釈されたクロル蟻酸
エチル(C.39d, 4.1ミリモル〉を0〜5℃の
温度に維持するような温度で添加し、かつ添加が完了し
た後に混合物を1時間攪拌した。最後に5−のCHCj
l で希釈された無水エタノール(C.25m, 4
.2ミリモル)を5分間かけて添加し、そして混合物を
20〜25℃まで加温しかつ1晩攪拌した。反応混合物
を順次に25dの1M燐酸と25mの飽和NaHCO3
と251nlの水とで洗浄し、脱水しくMgS04)、
かつ減圧ストリッピングしで標記生成物を得た。
この方法にてモル当量のメタノール、インプロパツール
、フェノールもしくはベンジルアルコールを用いること
により、対応のメチル、インプロピル、フェニルもしく
はベンジルエステルをそれぞれ得た。
、フェノールもしくはベンジルアルコールを用いること
により、対応のメチル、インプロピル、フェニルもしく
はベンジルエステルをそれぞれ得た。
実施例5
エブール
前記実施例の生成物を実施例2の方法により)IF/C
HCNで保護解除した。精製するため、粗生成物を酢酸
エチル中に溶解し、1M燐酸と飽和NaHCo3と水と
で抽出し、脱水しかつ再ストリッピングした。
HCNで保護解除した。精製するため、粗生成物を酢酸
エチル中に溶解し、1M燐酸と飽和NaHCo3と水と
で抽出し、脱水しかつ再ストリッピングした。
同じ方法により、他の3−ヒドロキシ保護された前記実
施例のエステルを対応のメチル、イソプロピル、フェニ
ルおよびベンジルエステルに変換させた。
施例のエステルを対応のメチル、イソプロピル、フェニ
ルおよびベンジルエステルに変換させた。
実施例6
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(C,374g。
1.1ミリモル)を2.5dのHOに溶解させた。
NaHCO,(92ma、 1.1ミリモル)を、発
泡を抑制するような速度で少しづつ添加した。最後に、
実施例2の標記生成物(C,41g、 1.1ミリモル
)を添加した。約30分間攪拌した後、溶液を4×5d
のCHCfJ3で抽出しかつ抽出物を合して脱水し、ス
トリッピングして中間テトラブブルアンモニウム塩を得
た。窒素ドで、これを2dのアセトンに溶解しかつピバ
リン酸クロルメチル(C,216m、1.1ミリモル)
を添加した。、24時間後、アセトンをストリッピング
しかつ残留物を5Idの酢酸エチルに溶解し、3×5I
11の水と1×5−の塩水とで洗浄し、脱水しかつ再ス
トリッピングして標記生成物を得た。N a l (C
,15〜0.30g、 1〜2ミリモル)をアセトン反
応混合物に添加することによりかつ/または温度を高め
ることにより(たとえばアセトンの還流温度)、反応速
度を高めかつ反応時間を短縮した。
泡を抑制するような速度で少しづつ添加した。最後に、
実施例2の標記生成物(C,41g、 1.1ミリモル
)を添加した。約30分間攪拌した後、溶液を4×5d
のCHCfJ3で抽出しかつ抽出物を合して脱水し、ス
トリッピングして中間テトラブブルアンモニウム塩を得
た。窒素ドで、これを2dのアセトンに溶解しかつピバ
リン酸クロルメチル(C,216m、1.1ミリモル)
を添加した。、24時間後、アセトンをストリッピング
しかつ残留物を5Idの酢酸エチルに溶解し、3×5I
11の水と1×5−の塩水とで洗浄し、脱水しかつ再ス
トリッピングして標記生成物を得た。N a l (C
,15〜0.30g、 1〜2ミリモル)をアセトン反
応混合物に添加することによりかつ/または温度を高め
ることにより(たとえばアセトンの還流温度)、反応速
度を高めかつ反応時間を短縮した。
同じ方法によりモル当量の沃化メチル、ヘギサン酸クロ
ルメチル、イソ酪ll11−クロルエヂル、3−ブロモ
フタリドおよび4−ブロモ −γ −ブチロラクトンを
それぞれピバリン酸クロルメチルの代りに使用して対応
のメチル、ヘギサノイルオキシメヂル、1−(イソブチ
リルオキシ)エチル)、1−(メトギシ力ルポニルオキ
シ)エチル、イソベンゾフラン−3(1H) −オン
−1−イル(3−7タリジル)およびγ −ブチロラク
トン −4−イル(3,4−ジヒドロフラン−5(11
−1)−オン−1−イル)エステルを製造した。
ルメチル、イソ酪ll11−クロルエヂル、3−ブロモ
フタリドおよび4−ブロモ −γ −ブチロラクトンを
それぞれピバリン酸クロルメチルの代りに使用して対応
のメチル、ヘギサノイルオキシメヂル、1−(イソブチ
リルオキシ)エチル)、1−(メトギシ力ルポニルオキ
シ)エチル、イソベンゾフラン−3(1H) −オン
−1−イル(3−7タリジル)およびγ −ブチロラク
トン −4−イル(3,4−ジヒドロフラン−5(11
−1)−オン−1−イル)エステルを製造した。
実施例7
実施例2の標記生成物(4,19,0,011モル)と
K CO(3,09,0,022モル)、エチル炭酸
1−クロルエチル(5,0g、 0.033モル)とN
a1(1,65g、 0.011モル)とを60dのア
セトン中で合し、かつ還流下で1晩加熱した。この反応
混合物を10−の容積まで減圧ストリッピングし、次い
でそれぞれ100dのHOとCHCΩ とで希釈した。
K CO(3,09,0,022モル)、エチル炭酸
1−クロルエチル(5,0g、 0.033モル)とN
a1(1,65g、 0.011モル)とを60dのア
セトン中で合し、かつ還流下で1晩加熱した。この反応
混合物を10−の容積まで減圧ストリッピングし、次い
でそれぞれ100dのHOとCHCΩ とで希釈した。
有機層を分離し、1ooyのH○で洗浄し、Na S
o で脱水しかつ減圧ストリツピングして標記生成物
を得た。
o で脱水しかつ減圧ストリツピングして標記生成物
を得た。
同じ方法により、5−ブロモフラン−2(511)−オ
ンおよびペンタン酸クロルメチルをそれぞれ対応のフラ
ン−5(1H)−オン−1−イルおよびペンタノイル−
メチルエステルまで変換させた。
ンおよびペンタン酸クロルメチルをそれぞれ対応のフラ
ン−5(1H)−オン−1−イルおよびペンタノイル−
メチルエステルまで変換させた。
LfL1
メトキシルアミン塩酸塩(C,190g、 227ミ
リモル)をピリジン(5,0d)における4゛−フルオ
El−3,3°、5−トリメデル−ビフェニル−2−カ
ルボアルデヒド(C,500g、 2.06ミリモル)
の溶液へ添加した。この反応混合物を17時間攪拌し、
次いで減圧濃縮してLO68gの黄色油状物を得た。水
(1,θml)を添加しかつ得られた懸濁物をエーテル
(3×1.0m>で抽出した。抽出物を合して硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過しかつ減圧濃縮して0.588
り(99%収率)の標記生成物を得た。
リモル)をピリジン(5,0d)における4゛−フルオ
El−3,3°、5−トリメデル−ビフェニル−2−カ
ルボアルデヒド(C,500g、 2.06ミリモル)
の溶液へ添加した。この反応混合物を17時間攪拌し、
次いで減圧濃縮してLO68gの黄色油状物を得た。水
(1,θml)を添加しかつ得られた懸濁物をエーテル
(3×1.0m>で抽出した。抽出物を合して硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過しかつ減圧濃縮して0.588
り(99%収率)の標記生成物を得た。
高分解能質量スペクトル:
017N 18F N Oにつぎ
m/a実測値271□1329.計算値271.137
2゜’H−NHR(CDCjl 3 )、Δ: 7.9
8(S、1N)、7.15−7.01(n+、 4N)
:6.96(s、 1H) ;3.92(s、 31
1) ;2.58(s、 3H) :2.38(s、3
11);2.34(s、3H) 。
2゜’H−NHR(CDCjl 3 )、Δ: 7.9
8(S、1N)、7.15−7.01(n+、 4N)
:6.96(s、 1H) ;3.92(s、 31
1) ;2.58(s、 3H) :2.38(s、3
11);2.34(s、3H) 。
13C−NHR(CDCj )、Δ: 162.4,
149.0,142.4゜138.4,137.8,1
36゜5,136.4,132.8,132.7,13
1.3゜128.7,128.6,128.5,125
.7,124.6,124.4,114.7゜114.
4,61.8,22.5,21.1,14.6.14.
5゜IR(CIICJI )a++−’:2980,
2950.d2920,2830゜1615、1510
.1470.1450゜覧111λ 2− 々 ルー4゛−フル ロー33゛5−1メチ
ルビフエニル 無水テトラヒドロフラン(25d)における前記製造例
の標記生成物(3,29g、 12.1ミリモル)の溶
液を、テトラヒドロフラン(50d )における水素化
り1ウムアルミニウム(C,619116,3ミリモル
)の懸濁物へ攪拌しながら滴下した。得られた化合物を
2時間速流させ、次いで室温まで冷却した。順次に水(
1,0aiりと15%水酸化ナトリウム水溶液(i、o
rdl>と水(3,0te)とを添加して反応を停止さ
せた。生成した沈殿を濾過によって集め、かつエーテル
(50m)で洗浄した。P液を合して減圧濃縮し、2.
8899の黄色油状物を得た。
149.0,142.4゜138.4,137.8,1
36゜5,136.4,132.8,132.7,13
1.3゜128.7,128.6,128.5,125
.7,124.6,124.4,114.7゜114.
4,61.8,22.5,21.1,14.6.14.
5゜IR(CIICJI )a++−’:2980,
2950.d2920,2830゜1615、1510
.1470.1450゜覧111λ 2− 々 ルー4゛−フル ロー33゛5−1メチ
ルビフエニル 無水テトラヒドロフラン(25d)における前記製造例
の標記生成物(3,29g、 12.1ミリモル)の溶
液を、テトラヒドロフラン(50d )における水素化
り1ウムアルミニウム(C,619116,3ミリモル
)の懸濁物へ攪拌しながら滴下した。得られた化合物を
2時間速流させ、次いで室温まで冷却した。順次に水(
1,0aiりと15%水酸化ナトリウム水溶液(i、o
rdl>と水(3,0te)とを添加して反応を停止さ
せた。生成した沈殿を濾過によって集め、かつエーテル
(50m)で洗浄した。P液を合して減圧濃縮し、2.
8899の黄色油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー(トルエン)による精製
は2.41g(82%収率)の標記生成物を与えた。
は2.41g(82%収率)の標記生成物を与えた。
高分解能質量スペクトル:
C16H18FNにつぎ
m/e実1 fll! 243.1425.計q値24
3.1424゜’H−NHR(CDCj 3 )、Δゴ
、17−6.96(m、411);6.87(S、 1
fl) ;3.71(s、 211) ;2.45 (
S、 3H) ;2.33(s、 311) :2.3
1(S13旧;1.17(s、2tl)。
3.1424゜’H−NHR(CDCj 3 )、Δゴ
、17−6.96(m、411);6.87(S、 1
fl) ;3.71(s、 211) ;2.45 (
S、 3H) ;2.33(s、 311) :2.3
1(S13旧;1.17(s、2tl)。
13C−NHR(CDCj )、Δ: 162.8,
158.9,141.5゜137、8.137.7.1
36.6.136.1.136.0.132.2.13
2.1゜114.4,40.3,20゜9,19.5,
14.7,14.6゜IR(CHCj )α−’ :
33B0.2940,2910,2870.1595
゜1490.1465゜ !111ユ 製造例1および2の方法により、さらに次の2−(アミ
ノメチル)ビフェニル類を、適当に置換されたビフェニ
ル−2−カルボアルデヒドから製造した: 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロルビフェニル、
2−(アミツメブール)−3,4°、5−トリクロルビ
フェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3,5°−
ジメチルごフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4−フルオ
ロビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−フル
オロ−2−メチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3−エチル
ビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,3°、5.5°−テトラク
ロルビフェニル、 2−(アミツメデル)−3,3°、4.5−テトラクロ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−2゛−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3゛−メト
キシビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−メト
キシビフェニル、 2−(アミツメデル)−3,5−ジクロル−3°−フル
オロビフェニル、 2−(アミノメチル)−5−クロル−4°−フルオロ−
3゜3°−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3°、4°−ジクロル−3,5
−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,3°、5,5−テトラメチ
ルごフェニル、 2−(アミノメチル)−4°−フルオロ −3,5−ジ
メチルビフェニル、 2−(アミツメデル)−3°、4°−ジクロル−3,6
−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3−クロル−4−フルオロ−3
−メブ・ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4゛−メト
キシビフェニル、および 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3゛−フル
オロビフェニル。
158.9,141.5゜137、8.137.7.1
36.6.136.1.136.0.132.2.13
2.1゜114.4,40.3,20゜9,19.5,
14.7,14.6゜IR(CHCj )α−’ :
33B0.2940,2910,2870.1595
゜1490.1465゜ !111ユ 製造例1および2の方法により、さらに次の2−(アミ
ノメチル)ビフェニル類を、適当に置換されたビフェニ
ル−2−カルボアルデヒドから製造した: 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロルビフェニル、
2−(アミツメブール)−3,4°、5−トリクロルビ
フェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3,5°−
ジメチルごフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4−フルオ
ロビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−フル
オロ−2−メチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3−エチル
ビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,3°、5.5°−テトラク
ロルビフェニル、 2−(アミツメデル)−3,3°、4.5−テトラクロ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−2゛−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3゛−メト
キシビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−メト
キシビフェニル、 2−(アミツメデル)−3,5−ジクロル−3°−フル
オロビフェニル、 2−(アミノメチル)−5−クロル−4°−フルオロ−
3゜3°−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3°、4°−ジクロル−3,5
−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,3°、5,5−テトラメチ
ルごフェニル、 2−(アミノメチル)−4°−フルオロ −3,5−ジ
メチルビフェニル、 2−(アミツメデル)−3°、4°−ジクロル−3,6
−ジメチルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3−クロル−4−フルオロ−3
−メブ・ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4°−メチ
ルビフェニル、 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−4゛−メト
キシビフェニル、および 2−(アミノメチル)−3,5−ジクロル−3゛−フル
オロビフェニル。
代理人弁理士 月a 山 武
Claims (11)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼…(1) [式中、Rは水素、(C_1〜C_3)アルキル、フェ
ニル、ベンジルまたは生理学的条件下で加水分解しうる
エステル基を形成する通常の基であり; XはF、Cl、Br、I、(C_1〜C_3)アルキル
、CF_3、ベンジル、(C_1〜C_3)アルコキシ
、(C_2〜C_4)アルカノイルオキシもしくは(C
_2〜C_4)アルコキシカルボニルであり; X^1、X^2およびX^3はそれぞれ独立して水素、
F、Cl、Br、I、(C_1〜C_3)アルキル、C
F_3、ベンジル、(C_1〜C_3)アルコキシ、(
C_2〜C_4)アルカノイルオキシもしくは(C_2
〜C_4)アルコキシカルボニルである]を有する化合
物またはRが水素である場合にはその医薬上許容しうる
陽イオン塩。 - (2)Rがフラン−5(1H)−オン−1−イル、イソ
ベンゾフラン−3(1H)−オン−1−イル、3,4−
ジヒドロフラン−5(1H)−オン−1−イル、−CH
R^1OCOR^2、および −CHR^1OCOOR^2 よりなる群から選択される基であり、 R^1が水素もしくはメチルであり、かつ R^2が(C_1〜C_6)アルキル である請求項1記載の化合物。 - (3)Rが水素、(C_1〜C_3)アルキル、フェニ
ルもしくはベンジルである請求項1記載の化合物。 - (4)Rが水素である請求項3記載の化合物。
- (5)Xが3−メチルであり、X^1が5−メチルであ
り、X^2が3’−メチルでありかつX^3が4’−フ
ルオロである請求項4記載の化合物。 - (6)血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
1記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
るアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための
医薬組成物。 - (7)血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
4記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
るアテローム性動脈硬化症の治療またたは予防のための
医薬組成物。 - (8)血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
5記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳動物におけ
るアテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医
薬組成物。 - (9)血中コレステロールを低下させる有効量の請求項
1記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もしく
は予防方法。 - (10)血中コレステロールを低下させる有効量の請求
項4記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
る哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もし
くは予防方法。 - (11)血中コレステロールを低下させる有効量の請求
項5記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とす
る哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療もし
くは予防方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WO87/03140 | 1987-11-25 | ||
PCT/US1987/003140 WO1989004821A1 (en) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | N-(biphenylmethyl)-3-hydroxyglutaramic acid and derivatives as hypocholesterolemic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01165562A true JPH01165562A (ja) | 1989-06-29 |
JPH0676361B2 JPH0676361B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=22202689
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP63295919A Expired - Lifetime JPH0676361B2 (ja) | 1987-11-25 | 1988-11-22 | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 |
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Country | Link |
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EP (1) | EP0318181B1 (ja) |
JP (1) | JPH0676361B2 (ja) |
AT (1) | ATE90667T1 (ja) |
DE (1) | DE3881836T2 (ja) |
DK (1) | DK655088A (ja) |
ES (1) | ES2054828T3 (ja) |
IE (1) | IE62445B1 (ja) |
PT (1) | PT89054B (ja) |
WO (1) | WO1989004821A1 (ja) |
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US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5686152A (en) * | 1995-08-03 | 1997-11-11 | Johnson; Linda F. | Metal initiated nucleation of diamond |
CN104610262B (zh) * | 2013-11-01 | 2017-06-06 | 上海医药工业研究院 | 联苯类化合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
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US4459422A (en) * | 1979-08-17 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4603145A (en) * | 1983-05-06 | 1986-07-29 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides |
US4855321A (en) * | 1986-01-31 | 1989-08-08 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4772626A (en) * | 1986-01-31 | 1988-09-20 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
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-
1988
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- 1988-11-24 IE IE352488A patent/IE62445B1/en not_active IP Right Cessation
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