PT89054B - Processo para a preparacao de acido n-(bifenilmetil)-3-hidroxiglutaramico e seus derivados como agentes hipocolesterolemicos - Google Patents
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Description
Antecedentes da invenção ácido N-(bifen-2-ilmetil)-3-hidroxi glutaramico e seus derivados diversamente substituídos,definidos pela fórmula (I) abaixo (alternativamente denominados derivados de ácido 4-(bifen-2-ilmetilcarbamoil)-3-hidroxibutirico) têm actividade hipocòlesterolémica (diminuição de colesterol no sangue), e, por isso, são úteis na prevenção e tratamento de algumas doenças cardiovascularespor exemplo aterosclerose.
Até agora já foram mencionados como compostos hipocolesterolémicos 6-fenil-, 6-(2-fenetil)-, 6-(3-fenilpropil)- e 6-(2-estiril)-4-hidroxi-6-hexanglidos diversamente substituídos, incluindo, em particular, «
e os correspondentes ácidos 3,5-di-hidroxi-omega-substituido-(hexan-, heptan-, octan- e 6-hepten-)óico de anel aberto Willard et al., Patentes E.U. 4.375.475 e 4.459.422; cf. também Mitsui et al., Patente E.U. 4.198.425; Stokker at al., J.Med. Chem., vol. 28, pp. 347-358 (1985).
A presente invenção diz respeito a compostos hipocolesterolémicos que têm a fórmula
na qual
R é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, benzilo ou um radica convencional que forma um grupo éster que é hidrolisável em condições fisiológicas;
X é F, Cl, Br, I, alquilo (C^-Cg), CFg, benzilo, alcóxi(C^-C^ alcanoiloxi (Cg-C4) ou alcóxi (Cg-C4)-carbonilo; e
3
X , X e X são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, C, Cl, Br, I, alquilo (C^-Cg), CFg, benzilo, alcóxi (C-^-Cg), alcanoiloxi (Cg-C^) ou alcóxi (Cg-C^ )-carbonilo; e os seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis quando R é hidrogénio.
A descrição dos substituintes, X, X1,
3
X e X no composto da fórmula (I) não pretende limitar os substituintes em cada anel ou dois. Em vez disso, enquanto o substituinte X é substituido especificamente na posição 3-, pretende-se que cada um dos três substituintes restantes, quando presentes, possam ser substituídos em qualquer posição aberta em qualquer dos anéis fenilo. Por exemplo, todos os 1 2 3 três X , X e X são opcionalmente substituídos num ou noutro dos anéis fenilo.
O composto preferido, devido à facilidade da sua preparação e ao nível da sua actividade hipocoz ,12 lesterolémica, tem R como hidrogénio, e X, X e X como 3,3',
5-trimetil e X como 4'-fluoro.
Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não lhes estão limitados, os de sódio, potássio, cálcio, Ν.N'-dibenziletilenodiamina, N-metil. glucamina (meglumina) e dietanolamina. Os sais catiónicos preferidos são os de potássio e sódio.
A referência a ésteres que são hidrolizáveis em condições fisiológicas diz respeito aos ésteres frequentemente denominados pro-medicamentos. Esses éstei res são agora conhecidos e de uso corrente na técnica medicinal como sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses ésteres são geralmente utilizados para aumentar absorção oral, mas de qualquer maneira são facilmente hidrolizados in vivo para o ácido original. Os ésteres que formam radicais mais preferidos são aqueles em que R é:
furan-5(1H)-on-l-il;
isobenzofuran-3(lH)-on-l-il;
3,4-di-hidrofuran-5(lH)-on-l-il;
-CHR1OCOR2; ou -CHR1OCOOR2;
2 em que R é hidrogénio ou metilo; e R é alquilo (C^-Cg).
Os radicais mais preferidos são pivaloiloximetilo e 1-(etoxicarboniloxi)etilo.
A presente invenção abrange também composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de aterosclerose num mamífero, que compreende uma quantidade eficaz na diminuição do colesterol do sangue de um composto com a fórmula (I); e um processo para o tratamento ou preven ção de aterosclerose num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz na diminuição do colesterol do sangue de um composto com a fórmula (I) ao referido mamífero .
-6Descrição Pormenorizada da invenção
A presente invenção tem aplicação fácil. Assim, o anidrido protegido por hidroxi de anidrido 3-hidroxiglutárico (alternativamente designado por anidrido 3-hidroxipentanodióico), p.e., anidrido 3-(t-butildimetilsililoxi)glutárico é posto em reacção com uma difen-2-ilamina da fórmula nh2 — (II)
-Ί12 3 Λ na qual X, X , X e X têm a significação anterior, na maneira convencional adoptada há muito tempo para a preparação de meias amidas a partir de aminas e anidridos cíclicos. Por exemplo, cf. Morrison e Boyd, Organic Chemistry, 31 Ed. , Allyn and Bacon, Inc.,Boston, 1973, pp. 668-670, e os exemplos abaixo. Para assegurar a manutenção do grupo protector hidroxi durante a reacção anidrido-amina, mentêm-se geralmen te condições básicas com a utilização de um excesso da amina (isto é, pelo menos 2 equivalentes molares de amina em relação ao anidrido) ou um excesso de uma amina terciária (p.e., trietilamina, 4-dimètilaminopiridina; pelo menos 1 seu equivalente molar quando se emprega substancialmente 1 equivalente molar do reagente amina). Ao mesmo tempo, a velocidade da reacção é geralmente aumentada com a presença do excesso de reagente amina ou amina terciária. A reacção efectua-se em geral num dissolvente inerte à reacção, por exemplo cloreto de metileno. Utilizado na presente, o termo dissolvente inerte à reacção designa um dissolvente que não interactua com reagentes, intermédios ou produtos de maneira a prejudicar o rendimento do produto desejado. A temperatura não é decisiva, sendo geralmente satisfatórias, p.e., temperaturas de 0-50°C, convenientemente temperaturas ambiente. Se se desejar, a fim de evitar exotermias inconvenientes, pode iniciar-se a reacção a uma temperatura inferior, p.e. 0°C a -70°C, aquecendo-se depois para uma temperatura superior para se completar a reacção.
Se o grupo protector (p.e., t-butildimetilsilil) não for separado por meio de hidrólise ácida durante o isolamento, poderá ser separado numa fase aparte, o que implica em qualquer caso uma clivagem ácida convencional (p.e., com HF em CH^CN conforme exemplificado abaixo)ou hidrólise ou solvólise catalisada ácida convencional, proporcionando um composto ácido que tem a fórmula (I) na qual R é
H.
Por modificação convencional do proces
so de isolamento, os compostos de fórmula (I) na qual R é H são isolados alternativamente na forma de um sal catiónico farmaceuticamente aceitável, conforme definido acima. Esses sais são também preparados com facilidade a partir das formas ácidas isoladas por processos convencionais. Por exemplo, combina-se um equivalente do hidróxido, carbonato ou bicarbonato correspondentes, ou de uma amina, com o ácido carboxílico num dissolvente orgânico ou aquoso. 0 sal é isolado por meio de concentração e/ou da adição de um não dissolvente .
Os ésteres de alquilo (C^-C^), fenilo e benzilo abrangidos pelas fórmulas (I) são também preparados com facilidade a partir de formas ácidas por meio de processos convencionais. Nos processos que incluem reaeção de uma forma activada de ácido com um alcanol (C^-C^), fenol ou álcool benzílico, prefere-se preparar o éster desejado a partir de um ácido no qual o grupo 3-hidroxi está em forma protegida (p.e., como o derivado de áéter t-butildimetil silílico) , para impedir dimerização/Polimerização potencial como reacção secundária. Esse grupo protector é separado por meio de hidrólise ácida moderada, ou tratamento com ião fluoreto, durante o isolamento do éster, ou, como fase final, tendo o cuidado de evitar condições ácidas suficientemente fortes para hidrolizar o grupo éster desejado.
Anidridos misturados são apropriados como forma ácida activada dos referidos ésteres alquílicos, fenílicos e benzílicos. Geralmente, os ácidos são primeiramente transformados in situ num sal de amina terciária na presença de um excesso 1 a 1,1 molar da amina. Diversas aminas terciárias são apropriadas para este fim. São exemplos trietilamina, N-metilpiperidina , N-netilmorfolina , dimetilanilina ou quinolina. Dissolventes inertes apropriados são cloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida e dimetilacetamida. É preferível que o ácido seja completamente dissolvido pelo excesso de amina terciária,que pode
-9necessitar de um periodo de agitação, conjuntamente com aquecimento moderado, se for necessário. A solução de sal de arnina é depois posta em reacção com um equivalente de cloroformiato de alquilo (p.e. etilo), benzilo ou fenilo, a uma temperatura na gama de -40° a 25°C, preferivelmente na gama de -10° a 10°C, para formar um anidrido misturado na solução. Sem isolamento, o anidrido misturado é posto em reacção directamente com o álcool apropriado de fenol para produzir o éster desejado. A reacção inicia-se em geral a uma temperatura fresca (por exemplo -40° a 15°C) mas deixa-se aquecer para uma temperatura mais elevada (por exemplo 15° a 40°C) para completar a reacção.
Preparam-se alternativamente os ésteres alquilieo e benzílico mencionados acima, e preparam-se geralmente os ésteres nos quais R é um radical convencional «
formador de um éster que é hidrolisável em condições fisiológicas, por meio da reacção de um sal do ácido (I, R=H; preferivelmente o sal tetrabutilamónio) com um composto apropriado que contém um halogeneto deslocável (iodeto, brometo ou cloreto; preferidos em geral por esta ordem, quando disponíveis) ou outro grupo apropriado para deslocamento nucleófilo. São exemplos CH3OSO2CH3, C2H5Br, CH3CH2CH2I, ICHR1OCOR2, ICHR1OCOOR2.
Br
and
Br
.X
X
-10O sal necessário pode estar em forma isolada, ou, mais convenientemente, pode ser formado in situ a partir do ácido por meio do emprego de pelo menos um equiva lente de uma base. A reacção é efectuada num dissolvente inerte à reacção, preferivelmente um dissolvente essencialmente anidro. Um sistema de reacção particularmente conveniente utiliza um excesso de carbonato de potássio como base em acetona como dissolvente. Quando o halogeneto é cloro ou bromo, adicionam-se até três ou mais equivalente de iodeto de sódio anidro, se se desejar, para aumentar a velocidade da reacção. Um excesso do reagente halogeneto não é decisivo para a reacção, mas esse excesso será geralmente utilizado para forçar a reacção e completar-se num periodo de tempo mais curto. A velocidade da reacção também dependerá muito do halogeneto (p.e., I 5-Br > Cl) e da natureza do grupo radical. R (p.e., ICHCHgOCOCH^ mais ramificado reagirá mais lentamente que ICH^OCOCH^). A temperatura da reacção não é factor decisivo, sendo geralmente satisfatória uma temperatura na gama de 0-100°C.
anidrido protegido por hidróxido necessário está disponível de acordo com o processo de Rosen et al., J.Org.Chem., vol.49, pp. 3657-3659 (1984).
As aminas com a fórmula (II) necessári, as podem ser obtidas por processos convencionais a partir dos aldeidos correspondentes (p.e., por meio de alquilação redutora, ou por redução hidreto da oxima correspondente, con forme é exemplificado em Preparações abaixo). Os aldeídos necessários são preparados segundo processos descritos por Willard et al., et Stocker et al., citados anteriormente.
Os processos biológicos para a avaliação destes compostos foram os seguintes: figado de rato microssómico HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) redutase foi isolado; solubilizado e purificado com a aplicação dos processos de fraccionamento térmico de Rogers et al.,
Analytical Biochemistry, vol. 101, pp.107-111 (1980). A actividade da HMG-CoA redutase foi medida pelo processo de
Harwood et al., J. Lipid. Res. vol. 25, pp. 967-978(1984).
A inibição de biossíntese de colesterol no rato foi medida 14 com utilização de C-acetato segundo o processo de Endo et al., Eur. J. Biochem., vol. 77, pp. 31-36 (1977).
Para utilização no tratamento ou prevenção de aterosclerose num mamífero, incluindo o homem, administra-se um composto com a fórmula (I) numa quantidade capaz de fazer diminuir o colesterol no sangue (ou manter um nível baixo de colesterol no sangue), cerca de 1-50 mg/kg/ /dia, em doses fora daquela gama são prescritas segundo o critério do médico assistente. A via de administração preferida é -geraimente oral, mas.em casos especiais será preferida a administração parentérica (p.e. intramuscular, intravenosa, intradérmica), por exemplo nos casos em que a absorção por via oral é dificultada por doença, ou o paciente é incapaz de engolir.
Os compostos da presente invenção são administrados em geral na forma de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos que têm a fórmula (I), juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Essas composições são preparadas em geral de maneira convencional, utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, conforme for apropriado para o modo de administração desejado: para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gela'tina duras ou moles, suspensões, grânulos, pós, etc. e, para administração parentérica, na forma de soluções ou suspensões injectaveis,etc.
A presente invenção é descrita pelos exemplos que se seguem, mas não está limitada aos pormenores destes exemplos.
t
-12Exemplo 1
Acido 4-/ (41-fluoro-3,3',5-trimetilbifen-2-il)-metilcarbamoil7-3-/-(t-butildimetilsilil)oxi7butírico
A uma solução a -60°C de 2-aminometil-4-fluoro-3,31,5-trimetilbifenilo (2,30 g, 9,45 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,175 g, 1,43 mmoles) e trietilamina (0,508 g, 5,00 mmoles) em cloreto de metileno anidro (22 ml adicionou-se anidrido 3-(t-butildimetilsililoxi)glutárico (2,43 g, 9,93 mmoles). Depois de manter em agitação a -60°C durante 1 hora, aqueceu-se a reacção para -20°C durante 1 hora, e depois para 0°C durante mais 16 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com éter (50 ml), em seguida lavou-se com ácido fosfórico IM (22 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 22 ml). Acidificaram-se as fases aquosas combinadas com ácido fosfórico (65 ml) para um pH de 4, em segui da extraiu-se com éter (2 x 22 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para dar 4,783 g (rendimento quantitativo) de produto impuro. Purificou-se uma porção deste material (1,50 g) por meio de cromatografia instântanea (metanol : acetato de etilo 1:1) para dar 1,472 g de produto en título purificado.
Espectros de massa de grande resolução: m/e encontrado 487,2610, calculado para c27H38FNO4Si 487,2554. 1H-NMR (CDC13), delta 10,20 (br, s, 1 H); 7,06-6,94 (m, 4 H); 6,84 (s, 1 H); 6,37 (t, 5 Hz, 1 H); 4,41 (pentet, 6 Hz, 1 H); 4,27 (d,
Hz, 2 H); 2;51 (d, 6 Hz, 4 H); 2,33 (s, 3 H); 2;28 (S, 3 H); 2,27 (d, 2Hz, 3 Η) ; 0χ66 (s, 9H) ; 0z01 (s, 3
H); -0,03 (s, 3 H). 13C-NMR (CDC13), delta: 174,2,
170,7, 162,3, 159,0. 142,5, 137,8, 137,4, 137,0, 136,9,
132,0, 131,9, 130,8, 129,5, 128,8, 127,8, 127,7, 124.,7,
124,5, 114,9, 114,6, 66,6, 42,8, 38,8, 29?7, 25;4, 20,9, 19^6, 17,6, 14,6, 14,6 (fluorine not decoupled). IR (CHC13) cm1: 3520, 3450, 3370, 2980, 2950, 2930,
2860, 1715, 1660, 1620, 1495, 1465.
Exemplo 2
Ácido 4-/ (4l-fluoro-3,3',5-trimetilbifen-2-il)meticalcarbamoil7-3-hidroxibutírico
Adicionou-se uma solução de ácido fluoridrico a 20% em acetonitrilo (54 ml) a uma suspensão do produto em título do' Exemplo anterior (2,69 g, 5,52 mmoles em acetonitrilo (215 ml). A mistura resultante foi mantida em agitação durante 20 horas. Em seguida neutralizou-se a mistura de reacção por meio da adição de bicarbonato de sódio sólido com agitação forte. Filtrou-se a suspensão resultante através de um bloco de bicarbonato de sódio sólido e concentrou-se in vacuo para dar 3,153 g de um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em água (80 ml). A mistura resultante foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) para um pH de 10 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 20 ml). Acidificou-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico IN (915 {nl) para um pH de 2 e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 20 ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 0 ,294 g (rendimento 14%) do produto em título presente; pf 152-154°C.
Espectros de massa de grande resolução m/e encontrado 373,1681, calculado para
C21H24FNO4 373.1689. XH-NMR (CDCip , delta: 7.13-6.93 (m, 4 H); 6.89 (s, 1 H)? 6.50 (t, 5 Hz, 1 H) , 4.39-4.26 (m, 1 H); 4.22 (d, 5 Hz, 2 H); 2.48 (d, 6 Hz, 2 H); 2.41-2.21 (m, 11 H); 2.08 (s, IH) . 13C-NMR (CDC13), delta: 173.5, 170.9, 142.6, 138.1, 136.8, 132.0, 131.9, 130.4, 130.0 128.5, 127.8, 127.7, 124.0, 114.6, 114.2, 41.7, 41.2, 38.7, 20.8, 19.4. IR (CHC13) cm1: 3300, 2960, 2930, 1710, 1630, 1540, 1505, 1475.
Exemplo 3
Pelos processos dos Exemplos 1-2, transformam-se os derivados aminometilo da Preparação 3 nos ácidos 4-/ (substituido-bifen-2-il)metilcarbamoil7-3-hidroxibutíricos.
-15Exemplo 4
4-/-(4'-Fluoro-3,31 ,5-trimetil-bifen-2-il)metilcarbamoil7-3-/-(t-butildimetilsilil)oxi7butirato de etilo
Dissolve-se produto em título do Exemplo 1 (1,95 g, 4 mmoles) em 40 ml de cloreto de metileno e trietilamina (1,12 ml, 8 mmoles), com aquecimento a 40°C, se for necessário, e, em seguida, arrefece-se para 0-5°C. Juntou-se cloroformiato de etilo (0,39 ml, 4,1 mmoles) diluido com 5 ml de CH2C12 num débito que mantém a temperatura de 0-5°C, e manteve-se a mistura em agitação durante 1 hora depois de se ter completado a adição. Finalmente, adicionou-se etanol anidro (0,25 ml, 4,2 mmoles) com 5 ml de CH2C12 durante 5 minutos, e aqueceu-se a mistura a 20-25°C e manteve -se em agitação até ao dia seguinte. Lavou-se a mistura de reacção em sequencia com 25 ml de ácido fosfórico IM, 25 ml de NaHCOg saturado e 25 ml de água, secou-se (MgSO^) e separou-se in vacuo para dar o produto em título.
A substituição com um equivalente molar de metanol, isopropanol, fenol ou álcool benzílico neste processo, produz o éster metílico, isopropílico, fenílico ou benzílico correspondente,respectivamente.
I
4-/“(4'-Fluoro-3,31,5-trimetilbifen-2-il)metilcarbamoil7-3-hidroxibutirato de etilo
-16Exemplo 5 produto do exemplo anterior é desprotegido com HF/CH^CN de acordo com o processo do Exemplo 2. Para purificar, toma-se o produto impuro em acetato de etilo, extrai-se com ácido fosforico 1M, NaHCO^ saturado e água, seca-se e separa-se de novo.
Pelo mesmo processo, transformam-se os outros ésteres protegidos eom 3-hidroxi do Exemplo anterior nos ésteres metílico, isopropílico, fenílico e benzílico correspondentes.
Exemplo 6
4-/ (41-Fluoro-3,3',5-trimetilbifen-2-il)metilcarbamoil7-3-hidroxibutirato de pivaloiloximetilo
Dissolve-se sulfato de hidrogénio de tetrabutilamónio (0,374 f, 1,1 mmoles) em 2,5 ml de H2O. Adiciona-se NaHCO^ (92 mg, 1,1 mmoles) em porções num débito que controla a formação de espuma. Finalmente, adiciona-se produto em título do Exemplo 2 (0,41 g, 1,1 mmoles). Passados <·>
cerca de 30 minutos de agitação, a solução é extraida em 4 x 5 ml de CHCl^, e os extractos combinados são secos e separados para proporcionar sal tetrabutilamónio intermédio. Numa atmosfera de azoto, este sal é dissolvido em 2 ml de acetona e adiciona-se pivalato de clorometilo (0,216 ml),
1,1 moles). Decorridas 24 horas, a acetona é separada e o resíduo é dissolvido em 5 ml de acetato de etilo, lavado com 3 x 5 ml de água e 1 x 5 ml de solução saturada de cloreto de sódio, seco ernovamente separado para dar o produto em título. Aumenta-se a velocidade da reacção, e encurta-se o tempo de reacção por meio de adição de Nal (0,15-0,30 g, 1-2 mmoles) à mistura de reacção acetona e/ou utilizando altas temperaturas (p.e., a temperatura de refluxo da acetona)
Preparam-se pelo mesmo processo os ésteres metílico, hexanoiloximetílico, 1-(isobutiriloxi)etílico, 1-(metoxicarboniloxi)etílico, isobenzofuran-3(1H)-on-l-il (3-ftalidil) e gama-butiholacton-4-il (3,4-di-hidrofuran-5(lH)-on-l-il) correspondentes, substituindo pivalato de clorometilo por um equivalente molar de iodeto de metilo, hexanoato de metilo, isobutirato de 1-cloroetilo, 3-bromoftaleto e 4-bromo-gamabutirolactona,respectivamente.
r
-18Exemplo 7
4-/ (4'-Fluoro-3,31,5-trimetilbifen-2-il)metilcarbamoil7-3-hidroxibutirato de 1-(etoxicarboniloxi)etilo produto em título· do Exemplo 2 (4,1 g, 0,011 moles), I^COg (3,0 g, 0,0 22 moles) carbonato de 1-cloroetil etilo (5,0 g, 0 ,033 moles) e Nal (1,65 g,
0,011 moles) são combinados em 60 ml de acetona e aquecidos à temperatura de refluxo até ao dia seguinte. A mistura de reacção é separada in vacuo até um volume de 10 ml e depois diluida com 100 ml de f^O e 100 ml de CHgClg. Separa-se a camada orgânica, lava-se com 100 ml de f^O , seca-se (Na2SO4) e separa-se in vacuo para proporcionar o produto em título.
Pelo mesmo processo transformam-se
5-bromofuran-2(5H)-ona e pentanoato de clorometilo, respectivamente, nos ésteres furan-5(lH)-on-l-ílico e pentanoilmetíli co correspondentes.
(19PREPARAÇAO 1
2-Metoxiiminometil-41-fluoro-3,3',5-trimetilbifenilo
Adiciona-se cloridrato de metoxilamina (0,190 g, 227 mmoles) a uma solução de 4'-fluoro-3,35-trim£ tilbifenil-2-carbaldeído (0,500 g, 2,06 mmoles) ,em piridina (5,0 ml). A mistura de reacção foi mantida em agitação duran te 17 horas e depois concentrada in vacuo para dar 1,068 g de um óleo amarelo. Juntou-se água (1,0 ml) e extraiu-se a suspensão resultante com éter (3 x 1,0 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar 0 ,588 g (rendimento 99%) do produto em título.
Espectros de massa de grande resolução: m/e encontrado 271,1329, calculado para
C1?H18FNO 271.1372 . 1H-NMR (CDC^) , delta:
7.98 (s, 1 H); 7.15-7.01 (m, 4 H); 6.96 (s, 1 H) ; 3.92 (s, 3 H); 2.58 (s, 3 H); 2.38 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H). 13C-NMR (CDC13), delta: 162.4, 149.0, 142.4, 138.4,
137.8, 136.5, 136.4, 132.8, 132.7, 131.3, 128.7, 128.6, 128.5, 125.7, 124.6, 124.4, 114.7, 114.4, 61.8, 22.5,
21.1, 14.6, 14.5. IR (CHCl-j) cm1: 2980, 2950, d
2920, 2830, 1615, 1510, 1470,
1450.
r ”
-20PREPARAÇAO 2
2-Aminometil-4'-fluoro-3,3',5-trimetilbifenilo
Uma solução do produto em título da Preparação anterior (3,29 g, 12,1 mmoles) em tetraidrofurano anidro (25 ml) foi adicionada gota a gota com agitação a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,619 g, 16,3 mmoles) em(50 ml). A mistura resultante foi mantida em reflu*· xo durante 2 horas, e, em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reacção foi arrefecida subitamente por adição sucessiva de água (1,0 ml), hidróxido de sódio aquoso a 15% (1.0 ml) e água (3,0 ml). O precipitado que se formou foi recolhido por filtração e lavado com éter (50 ml). Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo par'a dar 2,889 g de um óleo amarelo. Purificação por meio de cromatografia instantanea (tolueno) deu 2,41 g (rendimento 82%) de produto em título.
Espectros de massa de grande resolução: m/e encontrado 241, 1425 calculado para * C16H18FN 243·1424· 1H-NMR (CDC13) , delta:
7.17-6.96 (m, 4 H); 6.87 (s, 1 H); 3.71 (s, 2 H); 2.45 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H) ; 2.31 (s, 3 H); 1.17 (s, 2 H). 13C-NMR (CDC13), delta: 162.8, 158.9, 141.5, 137.8,
137.7, 136.6. 136.1, 136.0, 132.2, 132.1, 130.8, 128.8, 127.9, 127.8, 124.5, 124.3, 114.7, 114.4, 40.3, 20.9,
19.5, 14.7, 14.6. IR (CHC13) cm1; 3360, 2940, 2910,
2870, 1595, 1490, 1465.
PREPARAÇÃO 3
Pelos processos das Preparações 1 e 2, preparam-se os 2-(aminometil)bifenilos adicionais seguintes, a partir do bifenil-2-carbaldeído apropriadamente substituído
2-(Aminometil)-3,5-diclorobifenilo;
2-(Aminometil)- | -3,4',5-triclorobifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3,5-dicloro-31-metilbifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3 ,5-dicloro-3,5'-dimetilbifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3,5-dicloro-41-fluorobifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3 ,5-dicloro-4'-fluoro-21-metilbifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3,5-dicloro-31-etilbifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3 ,5-dicloro-3'-metilbifenilo; |
2-(Aminometil)- | -3,3',5,5'-tetraclorobifenol; |
2-(Aminometil)- | -3,3' ,4 ,5-tetraclorobifenilo; |
2-(Aminometil) | -3,5-dicloro-2'-metilbifenilo; |
2- (Aminometil )· | -3,5-dicloro-31-metoxibifenilo; |
2- (Aminometil ) | -3 ,5-dicloro-41-metoxibifenilo; |
2-(Aminometil) | -3,5-dicloro-3'-fluorobifenilo; |
2-(Aminometil)-5-cloro-41-fluoro-3,3'-dimetilbifenilo;
r ’»
2-(Aminometil)-3',41-dicloro-3,5-dimetilbifenilo;
-222-(Aminometil)-3,3',5,5'-tetrametilbifenilo;
2-(Aminometil)-4'-fluoro-3,5-dimetilbifenilo;
2-(Aminometil)-3',4'-dicloro-3,6-dimetilbifenilo;
2-(Aminometil)-3-cloro-41-fluoro-3'-metilbifenilo;
2-(Aminometil)-3,5-dicloro-4'-metilbifenilo;
2-(Aminometil)-3, 5-dicloro-4'-metoxibifenilo; e
2-(Aminometil)-3,5-dicloro-31-fluorobifenilo.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES:lã. - Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula na qualR é hidrogénio, alquilo (C^-C^), fenilo, benzilo, ou um radical convencional que forma um grupo éster que é hidrolisável em condiçoes fisiológicas;X é P, Cl, Br, I, alquilo (C-^-C^), CF^, benzilo, alcoxi (C^-C^) alcanoiloxi (C2-C4) ou alcoxi (C2~C4)-carbonilo; e 12 3X , X e X sao independentemente uns dos outros hidrogénio, F, Cl, Br, I, alquilo (C^-C^), CF, benzilo, alcoxi (C^-C^), alcanoiloxi (C2~C4) ou alcoxi (C2~C4)-carbonilo; ou um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável quando R é hidrogénio; caracterizado por compreender a reacção de um anidrido ciclico hidroxi protegido de ácido 3-hidroxiglutári co com uma arnina que tem a fórmula — (II) »· » t-24X' na qual , ...12 3X, X , X e X têm as significações anteriores, seguida por separação do grupo protector hidroxi para formar um composto que tem a fórmula (I) na qual R é hidrogénio, ou um seu sal e quando R é outro que não hidrogénio, esterificação convencional .
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