JP3224584B2 - ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体Info
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- JP3224584B2 JP3224584B2 JP05553792A JP5553792A JP3224584B2 JP 3224584 B2 JP3224584 B2 JP 3224584B2 JP 05553792 A JP05553792 A JP 05553792A JP 5553792 A JP5553792 A JP 5553792A JP 3224584 B2 JP3224584 B2 JP 3224584B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（１）
【０００２】
【化２１】
【０００３】（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４
の低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又はＣＯＯＲ1（Ｒ
1は前述の通り）を、Ｘは２つの水素原子を表すか、単
一の酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ
基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す。ただ
し、式中Ｘが酸素原子のとき、Ｒ 2 が水素原子のものを
除く）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，３
−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−
カルボン酸誘導体、及び一般式（２）
の低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又はＣＯＯＲ1（Ｒ
1は前述の通り）を、Ｘは２つの水素原子を表すか、単
一の酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ
基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す。ただ
し、式中Ｘが酸素原子のとき、Ｒ 2 が水素原子のものを
除く）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，３
−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−
カルボン酸誘導体、及び一般式（２）
【０００４】
【化２２】
【０００５】（式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保
護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5
は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ6及びＲ7は同一又は
相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及
びＺは同一又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イ
ミノ基を示す）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体に関する。
護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5
は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ6及びＲ7は同一又は
相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及
びＺは同一又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イ
ミノ基を示す）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体に関する。
【０００６】上記の一般式（１）及び（２）の化合物を
経て製造される一般式（３）
経て製造される一般式（３）
【０００７】
【化２３】
【０００８】（Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前述の通り） で表される３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイ
ンドール誘導体は、医薬品の製造原料として有用であ
り、特に、強力な細胞毒性により制癌剤としての用途が
期待される光学活性なシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，
２−ｅ］インドール誘導体の製造原料として使用でき
る。
ンドール誘導体は、医薬品の製造原料として有用であ
り、特に、強力な細胞毒性により制癌剤としての用途が
期待される光学活性なシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，
２−ｅ］インドール誘導体の製造原料として使用でき
る。
【０００９】
【従来の技術】強力な細胞毒性により制癌剤としての用
途が期待されているシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２
−ｅ］インドール誘導体及びピロロ［３，２−ｅ］イン
ドール誘導体（特開昭６０−１９３９８９号等）は不斉
炭素１個を有しており、各々のエナンチオマーで活性が
異なることが知られている（ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー、１１２巻、４６２３
頁、１９９０年）。したがって、医薬品として開発する
には光学的に純粋な化合物を用いて活性、毒性、代謝等
が研究されなければならない。
途が期待されているシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２
−ｅ］インドール誘導体及びピロロ［３，２−ｅ］イン
ドール誘導体（特開昭６０−１９３９８９号等）は不斉
炭素１個を有しており、各々のエナンチオマーで活性が
異なることが知られている（ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー、１１２巻、４６２３
頁、１９９０年）。したがって、医薬品として開発する
には光学的に純粋な化合物を用いて活性、毒性、代謝等
が研究されなければならない。
【００１０】従来は、一般式（３）の化合物又はその後
の合成中間体に光学分割剤を結合させてジアステレオマ
ーとし、それを高速液体クロマトグラフィーによって分
離するという非常に生産効率の悪い方法を用いて合成さ
れていた（例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティー、１１２巻、５２３０頁、１９９
０年、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、５３巻、６９５頁、１９８８年等）。光学活性なシ
クロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導
体及び光学活性なピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導
体の重要な製造中間体である一般式（３）で表される光
学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイン
ドール誘導体の効率のよい合成法は常に求められてい
る。
の合成中間体に光学分割剤を結合させてジアステレオマ
ーとし、それを高速液体クロマトグラフィーによって分
離するという非常に生産効率の悪い方法を用いて合成さ
れていた（例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティー、１１２巻、５２３０頁、１９９
０年、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、５３巻、６９５頁、１９８８年等）。光学活性なシ
クロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導
体及び光学活性なピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導
体の重要な製造中間体である一般式（３）で表される光
学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイン
ドール誘導体の効率のよい合成法は常に求められてい
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、制癌
剤としての用途が期待されているシクロプロパ［ｃ］ピ
ロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体及びピロロ［３，
２−ｅ］インドール誘導体の光学活性な製造原料を提供
するところにある。
剤としての用途が期待されているシクロプロパ［ｃ］ピ
ロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体及びピロロ［３，
２−ｅ］インドール誘導体の光学活性な製造原料を提供
するところにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（３）
の製造中間体として使用される一般式（１）
の製造中間体として使用される一般式（１）
【００１３】
【化２４】
【００１４】（式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４
の低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又はＣＯＯＲ1（Ｒ
1は前述の通り）を、Ｘは２つの水素原子を表すか、単
一の酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ
基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す。ただ
し、式中Ｘが酸素原子のとき、Ｒ 2 が水素原子のものを
除く）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，３
−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−
カルボン酸誘導体並びに一般式（２）
の低級アルキル基を、Ｒ2は水素原子又はＣＯＯＲ1（Ｒ
1は前述の通り）を、Ｘは２つの水素原子を表すか、単
一の酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ3は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ
基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す。ただ
し、式中Ｘが酸素原子のとき、Ｒ 2 が水素原子のものを
除く）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，３
−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−
カルボン酸誘導体並びに一般式（２）
【００１５】
【化２５】
【００１６】（式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保
護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5
は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ6及びＲ7は同一又は
相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及
びＺは同一又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イ
ミノ基を示す）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体に関する。
護基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5
は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ6及びＲ7は同一又は
相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及
びＺは同一又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イ
ミノ基を示す）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体に関する。
【００１７】前記一般式（３）で表される３−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒドロインドール誘導体は、下記
の合成工程により前記一般式（１）で表される２，３−
ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３
−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体並びに前
記一般式（２）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体を経て製造することができる。
シメチル−２，３−ジヒドロインドール誘導体は、下記
の合成工程により前記一般式（１）で表される２，３−
ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３
−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体並びに前
記一般式（２）で表される２，３−ジヒドロインドール
−３−カルボン酸誘導体を経て製造することができる。
【００１８】
【化２６】
【００１９】（第１工程） 本工程は、一般式（４）で表されるベンゼン環上の４位
に保護された水酸基を有する（２−ニトロフェニル）マ
ロン酸誘導体のニトロ基を還元してアミノ基とし、その
アミノ基とメチンの間にカルボニル基を導入し、一般式
（１ａ）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，
３−ジカルボン酸誘導体を製造するものである。ベンゼ
ン環の４位に導入され得る保護基Ｒ5としては、第１工
程から第５工程まで安定に存在し得るものが選択され
る。
に保護された水酸基を有する（２−ニトロフェニル）マ
ロン酸誘導体のニトロ基を還元してアミノ基とし、その
アミノ基とメチンの間にカルボニル基を導入し、一般式
（１ａ）で表される２，３−ジヒドロインドール−３，
３−ジカルボン酸誘導体を製造するものである。ベンゼ
ン環の４位に導入され得る保護基Ｒ5としては、第１工
程から第５工程まで安定に存在し得るものが選択され
る。
【００２０】このような要件を満たす水酸基の保護基と
してはメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル
基、２、４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル
基、ジ−（４−メトキシフェニル）メチル基、トリチル
基等の置換或いは無置換アリルメチル基等が例示され、
好適にはベンジル基が用いられる。マロン酸のエステル
部Ｒ’としてはメチル基、エチル基など炭素数１〜４の
低級アルキル基が例示され、好適にはメチル基が用いら
れる。
してはメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル
基、２、４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル
基、ジ−（４−メトキシフェニル）メチル基、トリチル
基等の置換或いは無置換アリルメチル基等が例示され、
好適にはベンジル基が用いられる。マロン酸のエステル
部Ｒ’としてはメチル基、エチル基など炭素数１〜４の
低級アルキル基が例示され、好適にはメチル基が用いら
れる。
【００２１】これらのベンゼン環上の４位に保護された
水酸基を有する２−（２−ニトロフェニル）マロン酸誘
導体は公知の方法（例えばジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー、３１巻、５９０頁、１９８８年）
に従って製造できる。ニトロ基のアミノ基への還元は、
公知の方法（オーガニック・ファンクショナル・グルー
プ・プレパレーションズ、１巻、３７７〜４３３頁、１
９８３年、アカデミックプレス）に従って行われるが、
好適には白金、炭末に担持したパラジウムなどを触媒と
した水素添加によって行われる。反応は１〜１０気圧の
水素圧下、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に関
与しないものであればいかなるものも使用できるが、好
適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及
びメタノール等のアルコールが用いられる。水素添加は
０℃から５０℃で円滑に進行する。
水酸基を有する２−（２−ニトロフェニル）マロン酸誘
導体は公知の方法（例えばジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー、３１巻、５９０頁、１９８８年）
に従って製造できる。ニトロ基のアミノ基への還元は、
公知の方法（オーガニック・ファンクショナル・グルー
プ・プレパレーションズ、１巻、３７７〜４３３頁、１
９８３年、アカデミックプレス）に従って行われるが、
好適には白金、炭末に担持したパラジウムなどを触媒と
した水素添加によって行われる。反応は１〜１０気圧の
水素圧下、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に関
与しないものであればいかなるものも使用できるが、好
適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒及
びメタノール等のアルコールが用いられる。水素添加は
０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２２】水素添加によって生成したアミノ基は、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン等の３級アミン存在下、直ちにカルボニル基又はチオ
カルボニル基の導入反応を行う。
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン等の３級アミン存在下、直ちにカルボニル基又はチオ
カルボニル基の導入反応を行う。
【００２３】即ちＸが酸素原子となるカルボニル基の導
入に用いられる試薬としては、ホスゲン、ホスゲンダイ
マー、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、炭酸ジメチル、
クロロギ酸４−ニトロフェニル等が例示され、好適には
ホスゲンダイマー、トリホスゲンが用いられる。反応溶
媒としては、反応に関与しないものであればいかなるも
のも使用できるが、好適にはジクロロメタン、クロロホ
ルム、トリクロロエタン等のハロゲン系炭化水素が用い
られる。反応は−７８℃から５０℃で行えるが、−５０
℃から０℃で円滑に進行する。
入に用いられる試薬としては、ホスゲン、ホスゲンダイ
マー、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、炭酸ジメチル、
クロロギ酸４−ニトロフェニル等が例示され、好適には
ホスゲンダイマー、トリホスゲンが用いられる。反応溶
媒としては、反応に関与しないものであればいかなるも
のも使用できるが、好適にはジクロロメタン、クロロホ
ルム、トリクロロエタン等のハロゲン系炭化水素が用い
られる。反応は−７８℃から５０℃で行えるが、−５０
℃から０℃で円滑に進行する。
【００２４】Ｘが硫黄原子となるチオカルボニル基の導
入に用いられる試薬としては、二硫化炭素、チオカルボ
ニルジイミダゾール、チオカルボニルジ（２−メチルイ
ミダール）、チオホスゲン等が用いられる。反応は無溶
媒又は反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等の３級アミン存
在下又は３級アミンなしで行われ、−５０℃から８０℃
で進行する。
入に用いられる試薬としては、二硫化炭素、チオカルボ
ニルジイミダゾール、チオカルボニルジ（２−メチルイ
ミダール）、チオホスゲン等が用いられる。反応は無溶
媒又は反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン等の３級アミン存
在下又は３級アミンなしで行われ、−５０℃から８０℃
で進行する。
【００２５】またＸが硫黄原子のものはＸが酸素原子の
ものからも変換できる。そのような変換に用いられる試
薬としては五硫化二リン、、ローソン試薬が挙げられ、
反応は無溶媒、又はジクロロメタン、クロロホルム、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンピリジ
ン中、０℃から８０℃で円滑に進行する。
ものからも変換できる。そのような変換に用いられる試
薬としては五硫化二リン、、ローソン試薬が挙げられ、
反応は無溶媒、又はジクロロメタン、クロロホルム、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンピリジ
ン中、０℃から８０℃で円滑に進行する。
【００２６】Ｒ4は水素原子又はニトロ基であるが、ニ
トロ基である場合、その導入はカルボニル基或いはチオ
カルボニル基の導入後に行われる。ニトロ基の導入はベ
ンゼン環をニトロ化する公知の方法（オーガニック・フ
ァンクショナル・グループ・プレパレーションズ、１
巻、４９８〜５４８ページ、１９８３年、アカデミック
プレス）に従って行われる。
トロ基である場合、その導入はカルボニル基或いはチオ
カルボニル基の導入後に行われる。ニトロ基の導入はベ
ンゼン環をニトロ化する公知の方法（オーガニック・フ
ァンクショナル・グループ・プレパレーションズ、１
巻、４９８〜５４８ページ、１９８３年、アカデミック
プレス）に従って行われる。
【００２７】〔第２工程〕 本工程は一般式（１ａ）で表される２，３−ジヒドロイ
ンドール−３，３−ジカルボン酸誘導体の２位に存在す
るＸ（Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表す）を還元してメ
チレン基に変換し、一般式（１ｂ）で表される２，３−
ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸誘導体を製
造するものである。Ｘ（Ｘは硫黄原子又は酸素原子）の
還元反応についてはアミド、チオアミドをアミンへ還元
する公知の方法（例えば、“ボランリージェント”４４
〜４５頁、１３８〜１４０頁、１９８８年、アカデミッ
クプレス並びに、“リダクションズ・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー”、１６７〜１６９頁、１９９〜２０
０頁、１９８４年、ジョーン・ウィリー＆サンズ）に従
って行うことができる。Ｒ3は水素原子又はアミノ基の
保護基であるが、Ｒ3に導入され得るアミノ基の保護基
としては、第２工程から第５工程まで安定に存在し得る
ものが選択される。Ｒ3の導入はＸが硫黄原子、酸素原
子、又これらが還元された水素原子のいずれの段階でも
導入することができる。このような要件を満たすアミノ
基の保護基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル基、ジ−（４−メトキシフ
ェニル）メトキシカルボニル基、トリチルオキシカルボ
ニル基等の置換あるいは無置換アラルキルオキシカルボ
ニル基が例示されるが、好適にはｔ−ブトキシカルボニ
ル基が用いられる。これらの保護基は公知の方法（プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス、２２６〜２４８頁、１９８１年、ジョーン・ウィ
リー＆サンズ）に従って導入することができる。
ンドール−３，３−ジカルボン酸誘導体の２位に存在す
るＸ（Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表す）を還元してメ
チレン基に変換し、一般式（１ｂ）で表される２，３−
ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸誘導体を製
造するものである。Ｘ（Ｘは硫黄原子又は酸素原子）の
還元反応についてはアミド、チオアミドをアミンへ還元
する公知の方法（例えば、“ボランリージェント”４４
〜４５頁、１３８〜１４０頁、１９８８年、アカデミッ
クプレス並びに、“リダクションズ・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー”、１６７〜１６９頁、１９９〜２０
０頁、１９８４年、ジョーン・ウィリー＆サンズ）に従
って行うことができる。Ｒ3は水素原子又はアミノ基の
保護基であるが、Ｒ3に導入され得るアミノ基の保護基
としては、第２工程から第５工程まで安定に存在し得る
ものが選択される。Ｒ3の導入はＸが硫黄原子、酸素原
子、又これらが還元された水素原子のいずれの段階でも
導入することができる。このような要件を満たすアミノ
基の保護基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベン
ズヒドリルオキシカルボニル基、ジ−（４−メトキシフ
ェニル）メトキシカルボニル基、トリチルオキシカルボ
ニル基等の置換あるいは無置換アラルキルオキシカルボ
ニル基が例示されるが、好適にはｔ−ブトキシカルボニ
ル基が用いられる。これらの保護基は公知の方法（プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス、２２６〜２４８頁、１９８１年、ジョーン・ウィ
リー＆サンズ）に従って導入することができる。
【００２８】〔第３工程〕 本工程は一般式（１ｂ）で表される２，３−ジヒドロイ
ンドール−３，３−ジカルボン酸誘導体の３位に存在す
る２つのアルキルオキシカルボニル基を加水分解により
ジカルボン酸とし、その内の１つを脱炭酸により除去
し、一般式（１ｃ）で表される２，３−ジヒドロインド
ール−３−カルボン酸誘導体を製造するものである。
ンドール−３，３−ジカルボン酸誘導体の３位に存在す
る２つのアルキルオキシカルボニル基を加水分解により
ジカルボン酸とし、その内の１つを脱炭酸により除去
し、一般式（１ｃ）で表される２，３−ジヒドロインド
ール−３−カルボン酸誘導体を製造するものである。
【００２９】アルキルオキシカルボニル基の加水分解は
塩基性条件下で行われ、用いられる塩基としては炭酸リ
チウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアル
カリ金属水酸化物が例示され、水溶液として又はメタノ
ール、エタノール等の低級アルコール中で、或いは水−
低級アルコールの混合液中で行われる。反応は−２０℃
から１００℃で円滑に進行する。
塩基性条件下で行われ、用いられる塩基としては炭酸リ
チウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアル
カリ金属水酸化物が例示され、水溶液として又はメタノ
ール、エタノール等の低級アルコール中で、或いは水−
低級アルコールの混合液中で行われる。反応は−２０℃
から１００℃で円滑に進行する。
【００３０】加水分解によって生成したジカルボン酸の
アルカリ金属塩は、単離することなくそのまま次の反応
に用いられる。脱炭酸は酸性条件下で行われ、用いられ
る酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒
石酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の無機酸が例示される。
反応は水溶液中又はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等の極性有機溶媒、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール等の低級アルコール等の各
種有機溶媒、或いは水とこれら有機溶媒の混合液中で行
われる。反応は０℃から８０℃で円滑に進行する。
アルカリ金属塩は、単離することなくそのまま次の反応
に用いられる。脱炭酸は酸性条件下で行われ、用いられ
る酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒
石酸等の有機酸や塩酸、硫酸等の無機酸が例示される。
反応は水溶液中又はジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等の極性有機溶媒、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール等の低級アルコール等の各
種有機溶媒、或いは水とこれら有機溶媒の混合液中で行
われる。反応は０℃から８０℃で円滑に進行する。
【００３１】〔第４工程〕 本工程は一般式（１ｃ）で表される２，３−ジヒドロイ
ンドール−３−カルボン酸誘導体の３位に存在するカル
ボン酸を活性化した後に、光学活性な置換基を導入して
一般式（５）で表される光学活性な２，３−ジヒドロイ
ンドール−３−カルボン酸誘導体を製造するものであ
る。カルボン酸の活性化の方法としては公知の方法（例
えばケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッド、２
巻、９４３〜１０４８頁、１９６１年、ジョーン・ウィ
リー＆サンズ）に従って行うことができる。
ンドール−３−カルボン酸誘導体の３位に存在するカル
ボン酸を活性化した後に、光学活性な置換基を導入して
一般式（５）で表される光学活性な２，３−ジヒドロイ
ンドール−３−カルボン酸誘導体を製造するものであ
る。カルボン酸の活性化の方法としては公知の方法（例
えばケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッド、２
巻、９４３〜１０４８頁、１９６１年、ジョーン・ウィ
リー＆サンズ）に従って行うことができる。
【００３２】光学活性な置換基として、Ｙ及びＺは同一
又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イミノ基が例
示され、好適には酸素原子を示す。Ｒ6及びＲ7は同一又
は相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分
岐状低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基が例示さ
れ、好適にはＲ6がメチル基の時にＲ7はフェニル基、Ｒ
6がベンジル基の時にＲ7は水素原子が選ばれる。活性化
されたカルボン酸と光学活性な置換基との結合は公知の
方法（例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー、１１３巻、２０７１頁、１９９１
年）に従って行うことができる。
又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イミノ基が例
示され、好適には酸素原子を示す。Ｒ6及びＲ7は同一又
は相異なって水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分
岐状低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基が例示さ
れ、好適にはＲ6がメチル基の時にＲ7はフェニル基、Ｒ
6がベンジル基の時にＲ7は水素原子が選ばれる。活性化
されたカルボン酸と光学活性な置換基との結合は公知の
方法（例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー、１１３巻、２０７１頁、１９９１
年）に従って行うことができる。
【００３３】本工程での光学活性な置換基の導入により
２種のジアステレオマ−が生じるが、これらは分割して
又は混合物のまま次の工程に進むことができる。
２種のジアステレオマ−が生じるが、これらは分割して
又は混合物のまま次の工程に進むことができる。
【００３４】〔第５工程〕 本工程は一般式（２）で表される２，３−ジヒドロイン
ドール−３−カルボン酸誘導体の３位に存在するカルボ
ニル基を還元することにより、一般式（３）で表される
光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイ
ンドール誘導体を製造するものである。一般式（２）で
表される２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸
誘導体に存在する２種のジアステレオマ−を分割した場
合、必要とする立体配置をもったジアステレオマーは直
ちに還元して一般式（３）で表される光学活性な３−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロインドール誘導体に
導くことができる。還元に用いられる試薬としては水素
化ホウ素ナトリウム−塩化リチウム、水素化ホウ素リチ
ウムが例示され、反応はエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒
中、メタノール、エタノール等の低級アルコール存在下
もしくは非存在下で行われる。
ドール−３−カルボン酸誘導体の３位に存在するカルボ
ニル基を還元することにより、一般式（３）で表される
光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロイ
ンドール誘導体を製造するものである。一般式（２）で
表される２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸
誘導体に存在する２種のジアステレオマ−を分割した場
合、必要とする立体配置をもったジアステレオマーは直
ちに還元して一般式（３）で表される光学活性な３−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロインドール誘導体に
導くことができる。還元に用いられる試薬としては水素
化ホウ素ナトリウム−塩化リチウム、水素化ホウ素リチ
ウムが例示され、反応はエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒
中、メタノール、エタノール等の低級アルコール存在下
もしくは非存在下で行われる。
【００３５】反応は−７８℃〜室温で円滑に進行する。
また公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ、
３１巻、２８４９〜２８５２頁、１９９０年、又はテト
ラヘドロン・レターズ、２８巻、６６２５〜６６２８
頁、１９８７年）により、他のカルボン酸誘導体に変換
した後、還元により光学活性な３−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロインドール誘導体に導くこともでき
る。
また公知の方法（例えば、テトラヘドロン・レターズ、
３１巻、２８４９〜２８５２頁、１９９０年、又はテト
ラヘドロン・レターズ、２８巻、６６２５〜６６２８
頁、１９８７年）により、他のカルボン酸誘導体に変換
した後、還元により光学活性な３−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロインドール誘導体に導くこともでき
る。
【００３６】一方、分割した不必要なジアステレオマー
は、エピメリ化させることにより再使用することができ
る。エピメリ化は塩基性条件下で行われ、塩基としては
ジイソプロピルリチウムアミド及び２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノリチウムアミド等の有機リチウム
アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、１，８−ビスジメチルアミノナフタレン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等の３
級アミン、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩等が用いられる。
は、エピメリ化させることにより再使用することができ
る。エピメリ化は塩基性条件下で行われ、塩基としては
ジイソプロピルリチウムアミド及び２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノリチウムアミド等の有機リチウム
アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、１，８−ビスジメチルアミノナフタレン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等の３
級アミン、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩等が用いられる。
【００３７】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ばいかなるものも使用できるが、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎーメチルピロリドン等の
極性溶媒が用いられる。反応は−７８℃から１００℃の
間で円滑に進行する。また公知の方法（例えばテトラヘ
ドロン・レターズ、３１巻、２８４９〜２８５２頁、１
９９０年、又はテトラヘドロン・レターズ、２８巻、６
６２５〜６６２８頁、１９８７年）により他のカルボン
酸誘導体に誘導した後、上記の方法でラセミ化させるこ
ともできる。
ばいかなるものも使用できるが、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎーメチルピロリドン等の
極性溶媒が用いられる。反応は−７８℃から１００℃の
間で円滑に進行する。また公知の方法（例えばテトラヘ
ドロン・レターズ、３１巻、２８４９〜２８５２頁、１
９９０年、又はテトラヘドロン・レターズ、２８巻、６
６２５〜６６２８頁、１９８７年）により他のカルボン
酸誘導体に誘導した後、上記の方法でラセミ化させるこ
ともできる。
【００３８】２種のジアステレオマーを分割しない場合
は、そのジアステレオマー混合物を一方のジアステレオ
マーのみに変化させてから還元を行う。その方法として
は、ジアステレオマー混合物を塩基で脱プロトン化後、
再びプロトン化させることにより、３位の不斉プロトン
化を行い、一方のジアステレオマーのみに変化させるこ
とが行われる。用いられる塩基としてはジイソプロピル
リチウムアミド及び２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノリチウムアミド等の有機リチウムアミド、ジブチ
ルボランアセテート、ジブチルボラントリフレート、ス
ズトリフレート、亜鉛トリフレート、マグネシウムトリ
フレート等の金属塩とジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン等の３級アミンが例示される。
は、そのジアステレオマー混合物を一方のジアステレオ
マーのみに変化させてから還元を行う。その方法として
は、ジアステレオマー混合物を塩基で脱プロトン化後、
再びプロトン化させることにより、３位の不斉プロトン
化を行い、一方のジアステレオマーのみに変化させるこ
とが行われる。用いられる塩基としてはジイソプロピル
リチウムアミド及び２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノリチウムアミド等の有機リチウムアミド、ジブチ
ルボランアセテート、ジブチルボラントリフレート、ス
ズトリフレート、亜鉛トリフレート、マグネシウムトリ
フレート等の金属塩とジイソプロピルエチルアミン、ト
リエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン等の３級アミンが例示される。
【００３９】プロトン化させる試薬としては、水又はギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸等の有機酸が用いられる。反応溶
媒としては反応に関与しないものであればいかなるもの
も使用できるが、好適にはエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒
が選ばれ、反応は−７８℃〜室温で円滑に進行する。こ
うして不斉プロトン化を行ったあとに上記の方法で還元
を行い、光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロインドール誘導体に導くことができる。
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸等の有機酸が用いられる。反応溶
媒としては反応に関与しないものであればいかなるもの
も使用できるが、好適にはエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒
が選ばれ、反応は−７８℃〜室温で円滑に進行する。こ
うして不斉プロトン化を行ったあとに上記の方法で還元
を行い、光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロインドール誘導体に導くことができる。
【００４０】なお、Ｒ4がニトロ基である場合、そのニ
トロ基はどの工程においても必要に応じてアミノ基に還
元する事ができる。ニトロ基からアミノ基への還元は公
知の方法（オーガニック・ファンクショナル・グループ
・プレパレーションズ、１巻、３７７〜４３３ページ、
１９８３年、アカデミックプレス）に従って行う事がで
きる。
トロ基はどの工程においても必要に応じてアミノ基に還
元する事ができる。ニトロ基からアミノ基への還元は公
知の方法（オーガニック・ファンクショナル・グループ
・プレパレーションズ、１巻、３７７〜４３３ページ、
１９８３年、アカデミックプレス）に従って行う事がで
きる。
【００４１】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明化合物の有用性
を示すが、本発明は実施例に限定されるものではない。
を示すが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４２】実施例１
【００４３】
【化２７】
【００４４】２−［４−（ベンジルオキシ）−２−ニト
ロフェニル］マロン酸ジメチル３２５．９ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍｌ中、酸化白
金存在下、３気圧にて３０分間水素添加した。触媒を濾
去し、溶媒を留去して得られた残渣を無水塩化メチレン
１ｍｌに溶解し、−７８℃にてトリエチルアミン２７．
９μｌ（０．２ｍｍｏｌ）、ホスゲンダイマー７．３μ
ｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分後、徐々に室
温まで上げた。４０分後、反応液を１０％炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル
＝５：１）にて精製し、酢酸エチルで再結晶すると無色
針状晶の６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキシカ
ルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−オンが
２７．４ｍｇ（収率７７％）得られた。
ロフェニル］マロン酸ジメチル３２５．９ｍｇ（０．１
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍｌ中、酸化白
金存在下、３気圧にて３０分間水素添加した。触媒を濾
去し、溶媒を留去して得られた残渣を無水塩化メチレン
１ｍｌに溶解し、−７８℃にてトリエチルアミン２７．
９μｌ（０．２ｍｍｏｌ）、ホスゲンダイマー７．３μ
ｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分後、徐々に室
温まで上げた。４０分後、反応液を１０％炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層シリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル
＝５：１）にて精製し、酢酸エチルで再結晶すると無色
針状晶の６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキシカ
ルボニル）−２，３−ジヒドロインドール−２−オンが
２７．４ｍｇ（収率７７％）得られた。
【００４５】 融点 １６３．５〜１６４．５℃ ＭＳ：３５５（Ｍ+），２９６，２２０，９１ 元素分析値（％） Ｃ19Ｈ17ＮＯ6として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８２（６Ｈ，ｓ，ＣＯＯ
ＣＨ３）、５．０５（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、
６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ7−Ｈ）、６．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）７．３０〜
７．５２（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．９６（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ）。
ＣＨ３）、５．０５（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、
６．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ7−Ｈ）、６．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）７．３０〜
７．５２（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．９６（１Ｈ，
ｓ，ＮＨ）。
【００４６】実施例２
【００４７】
【化２８】
【００４８】６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキ
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ール−２−オン３５５．４ｍｇ（１ｍＭ）を無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、１．０モルの
ジボラン−テトラヒドロフラン錯体１．８ｍｌ（１．８
ｍＭ）を滴下し、室温で４０分撹拌後、８０℃で３時間
加熱還流した。冷後、１０％塩化水素−メタノール溶液
２ｍｌを加え、８０℃で１５分加熱還流後、飽和炭酸水
素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層
は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製すると６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキ
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ールが１７５．４ｍｇ（５１％）得られた。
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ール−２−オン３５５．４ｍｇ（１ｍＭ）を無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、１．０モルの
ジボラン−テトラヒドロフラン錯体１．８ｍｌ（１．８
ｍＭ）を滴下し、室温で４０分撹拌後、８０℃で３時間
加熱還流した。冷後、１０％塩化水素−メタノール溶液
２ｍｌを加え、８０℃で１５分加熱還流後、飽和炭酸水
素ナトリウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層
は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製すると６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキ
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ールが１７５．４ｍｇ（５１％）得られた。
【００４９】 融点 １１５．５〜１１６．５℃ （ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶） ＭＳ：３４１（Ｍ+），２８２，１３２，９１ 元素分析値（％） Ｃ19Ｈ19ＮＯ5として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７８（６Ｈ，ｓ，ＣＯＯ
ＣＨ3）、４．１２（２Ｈ，ｓ，インドール環２位）、
５．０１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ7−Ｈ）、６．４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）、７．
２９〜７．３２（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
チルから再結晶） ＭＳ：３４１（Ｍ+），２８２，１３２，９１ 元素分析値（％） Ｃ19Ｈ19ＮＯ5として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．７８（６Ｈ，ｓ，ＣＯＯ
ＣＨ3）、４．１２（２Ｈ，ｓ，インドール環２位）、
５．０１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ7−Ｈ）、６．４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）、７．
２９〜７．３２（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【００５０】実施例３
【００５１】
【化２９】
【００５２】６−ベンジルオキシ−３，３−ジ（メトキ
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ール６６．２ｍｇ（０．１９４ｍＭ）とｔ−ブチルカー
ボネート５０．８ｍｇ（０．２３３ｍＭ）を塩化メチレ
ン中アルゴン気流下で室温にて一晩反応させた。溶媒を
留去して分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製すると６−ベ
ンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３，３−
ジ（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１
Ｈ）−インドールが７９．５ｍｇ（９３％）得られた。
シカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インド
ール６６．２ｍｇ（０．１９４ｍＭ）とｔ−ブチルカー
ボネート５０．８ｍｇ（０．２３３ｍＭ）を塩化メチレ
ン中アルゴン気流下で室温にて一晩反応させた。溶媒を
留去して分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製すると６−ベ
ンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３，３−
ジ（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−（１
Ｈ）−インドールが７９．５ｍｇ（９３％）得られた。
【００５３】 融点 １２１〜１２２℃ （ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶） ＭＳ：４４１（Ｍ+），３８５，３４１，３２６，２８
２，９１ 元素分析値（％） Ｃ24Ｈ27ＮＯ7として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＯＣＯ）、３．７９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3）、
４．５０（２Ｈ，ｓ，インドール環２位）、５．０６
（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）、７．２８〜
７．５４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ，
ｓ，Ｃ7−Ｈ）。
ら再結晶） ＭＳ：４４１（Ｍ+），３８５，３４１，３２６，２８
２，９１ 元素分析値（％） Ｃ24Ｈ27ＮＯ7として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＯＣＯ）、３．７９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3）、
４．５０（２Ｈ，ｓ，インドール環２位）、５．０６
（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．６４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，Ｃ5−Ｈ）、７．２８〜
７．５４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ，
ｓ，Ｃ7−Ｈ）。
【００５４】実施例４
【００５５】
【化３０】
【００５６】６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３，３−ジ（メトキシカルボニル）−２，３
−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール４４１．５ｍｇ（１
ｍＭ）をメタノール１０ｍｌに懸濁し、２０％水酸化カ
リウム水溶液０．６ｍｌを加え、５０℃で１時間加熱し
た後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン５ｍ
ｌに溶かし、２０％酢酸水溶液１０ｍｌを加え、５０℃
で３０分加温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去すると結晶が得られた。これをエーテル−ヘキサン
で洗浄すると目的とする６−ベンジルオキシ−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−イ
ンドール−３−カルボン酸が３３１．２ｍｇ得られた。
濾液を濃縮し、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製する事により目的物が更に２７．７ｍｇ（計３
５８．９ｍｇ、９７％）得られた。
ルボニル−３，３−ジ（メトキシカルボニル）−２，３
−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール４４１．５ｍｇ（１
ｍＭ）をメタノール１０ｍｌに懸濁し、２０％水酸化カ
リウム水溶液０．６ｍｌを加え、５０℃で１時間加熱し
た後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン５ｍ
ｌに溶かし、２０％酢酸水溶液１０ｍｌを加え、５０℃
で３０分加温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去すると結晶が得られた。これをエーテル−ヘキサン
で洗浄すると目的とする６−ベンジルオキシ−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−イ
ンドール−３−カルボン酸が３３１．２ｍｇ得られた。
濾液を濃縮し、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製する事により目的物が更に２７．７ｍｇ（計３
５８．９ｍｇ、９７％）得られた。
【００５７】 融点 １７６〜１７７℃ （ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶） ＭＳ：３６９（Ｍ+），３１３，２６９，２２４，９１ 元素分析値（％） Ｃ21Ｈ23ＮＯ5として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＯＣＯ）、４．０６〜４．２１（２Ｈ，ｓ，インドー
ル環２位）、４．３７（１Ｈ，ｍ，インドール環３
位）、５．０６（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，Ｃ5−
Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ4−
Ｈ）、７．２４〜７．５４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、
７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ7−Ｈ）。
再結晶） ＭＳ：３６９（Ｍ+），３１３，２６９，２２４，９１ 元素分析値（％） Ｃ21Ｈ23ＮＯ5として ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂ
ｕＯＣＯ）、４．０６〜４．２１（２Ｈ，ｓ，インドー
ル環２位）、４．３７（１Ｈ，ｍ，インドール環３
位）、５．０６（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ−）、６．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，Ｃ5−
Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ4−
Ｈ）、７．２４〜７．５４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、
７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ7−Ｈ）。
【００５８】実施例５
【００５９】
【化３１】
【００６０】６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−
３−カルボン酸１８４．７ｍｇ（０．５ｍＭ）をテトラ
ヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１
８２．４ｍｌ（２．５ｍＭ）を滴下して２時間撹拌後、
溶媒を留去した。（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−
オキサゾリジノン１３２．９ｍｇ（０．７５ｍＭ）をテ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、−７８℃にてｎ−ブ
チルリチウム４６９μｌ（０．７５ｍＭ）を滴下し、１
５分撹拌後、先の残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶
解した溶液を同温にて滴下した。１時間後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製
すると、アミド体Ａが５８．３ｍｇ、アミド体Ｂが７
０．５ｍｇ、それぞれ無色泡状物として得られた。
ルボニル−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インドール−
３−カルボン酸１８４．７ｍｇ（０．５ｍＭ）をテトラ
ヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル１
８２．４ｍｌ（２．５ｍＭ）を滴下して２時間撹拌後、
溶媒を留去した。（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−
オキサゾリジノン１３２．９ｍｇ（０．７５ｍＭ）をテ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、−７８℃にてｎ−ブ
チルリチウム４６９μｌ（０．７５ｍＭ）を滴下し、１
５分撹拌後、先の残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶
解した溶液を同温にて滴下した。１時間後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製
すると、アミド体Ａが５８．３ｍｇ、アミド体Ｂが７
０．５ｍｇ、それぞれ無色泡状物として得られた。
【００６１】アミド体Ａ： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５８（９Ｈ，ｓ）、２．
８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．２Ｈｚ）、３．
３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．２Ｈｚ）、
４．２４〜４．３０（４Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．６８
（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．３３（１
Ｈ，ｂｒ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．
３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．１９〜７．４４（１１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，
ｂｒ）。
８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．２Ｈｚ）、３．
３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．２Ｈｚ）、
４．２４〜４．３０（４Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．６８
（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．３３（１
Ｈ，ｂｒ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．
３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．１９〜７．４４（１１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，
ｂｒ）。
【００６２】アミド体Ｂ： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５７（９Ｈ，ｓ）、２．
７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．７Ｈｚ）、３．
２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．７Ｈｚ）、４．
０６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．４３（２
Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
７Ｈｚ）、４．６９〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、５．０７
（２Ｈ，ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ）、６．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、７．１２〜７．
４４（１１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｂｒ）。
７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．７Ｈｚ）、３．
２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．７Ｈｚ）、４．
０６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．４３（２
Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．
７Ｈｚ）、４．６９〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、５．０７
（２Ｈ，ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ）、６．９１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、７．１２〜７．
４４（１１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｂｒ）。
【００６３】実施例６ アミド体Ａ１８．７ｍｇ（３５．４ｍＭ）をテトラヒド
ロフラン０．５ｍｌに溶解し、酢酸７μｌ、ｎ−トリエ
チルボラン（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）４
２．５μｌを加え、１時間撹拌後、０℃にて水素化ホウ
素リチウム（２．０モルテトラヒドロフラン溶液）３
５．４μｌを滴下して１時間後、室温に昇温して３０分
撹拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、１．５時間
撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると無色ガム状の
６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
（３Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−（１
Ｈ）−インドールが９．６ｍｇ（７６％）得られた。
ロフラン０．５ｍｌに溶解し、酢酸７μｌ、ｎ−トリエ
チルボラン（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）４
２．５μｌを加え、１時間撹拌後、０℃にて水素化ホウ
素リチウム（２．０モルテトラヒドロフラン溶液）３
５．４μｌを滴下して１時間後、室温に昇温して３０分
撹拌した。反応液に１０％クエン酸を加え、１．５時間
撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると無色ガム状の
６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
（３Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−（１
Ｈ）−インドールが９．６ｍｇ（７６％）得られた。
【００６４】 〔α〕23 D ＋２６．４゜（ｃ ０．６４、ジクロロメ
タン） （文献値 〔α〕25 D ＋２５．０゜（ｃ ０．４、ジ
クロロメタン）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティー、１１２巻、５２３８、１９９０
年） 同様にアミド体Ｂ３３．６ｍｇ（６３．６ｍＭ）から３
Ｒ体が２１．７ｍｇ（９６％）得られた。 〔α〕23 D −２６．３゜（ｃ ０．４３４、ジクロロ
メタン）。
タン） （文献値 〔α〕25 D ＋２５．０゜（ｃ ０．４、ジ
クロロメタン）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティー、１１２巻、５２３８、１９９０
年） 同様にアミド体Ｂ３３．６ｍｇ（６３．６ｍＭ）から３
Ｒ体が２１．７ｍｇ（９６％）得られた。 〔α〕23 D −２６．３゜（ｃ ０．４３４、ジクロロ
メタン）。
【００６５】実施例７ アミド体Ｂ１ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を０．２ｍｌの溶
媒に溶解し、そこへＤＢＵ０．３８μｍｏｌ（０．２当
量）を含む溶媒を加え、５０〜６０℃で７時間加温し
た。
媒に溶解し、そこへＤＢＵ０．３８μｍｏｌ（０．２当
量）を含む溶媒を加え、５０〜６０℃で７時間加温し
た。
【００６６】エピメリ化の比率を高速液体クロマトグラ
フィー（Ｈｉｂａｒ ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｉ６０
７μｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて求めた
ところ、各溶媒中でのエピメリ化比率は以下のようであ
った。
フィー（Ｈｉｂａｒ ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｉ６０
７μｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて求めた
ところ、各溶媒中でのエピメリ化比率は以下のようであ
った。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【発明の効果】以上のように、本発明化合物を用いる事
により、制癌剤としての用途が期待されているシクロプ
ロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体及び
ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体の重要な製造中
間体である、光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロインドール誘導体を効率よく製造することが
可能である。
により、制癌剤としての用途が期待されているシクロプ
ロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体及び
ピロロ［３，２−ｅ］インドール誘導体の重要な製造中
間体である、光学活性な３−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロインドール誘導体を効率よく製造することが
可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 209/12 C07D 403/06 C07D 413/06 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ2は水素原子又はＣＯＯＲ1（Ｒ1は前述の通
り）を、Ｘは２つの水素原子を表すか、単一の酸素原子
又は硫黄原子を、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基
を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水
素原子又は水酸基の保護基を示す。ただし、式中Ｘが酸
素原子のとき、Ｒ 2 が水素原子のものを除く）で表され
る２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸
及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導
体。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基、Ｒ6及びＲ7は同一又は相異なって水
素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アル
キル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及びＺは同一又
は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イミノ基を示
す）で表される２，３−ジヒドロインドール−３−カル
ボン酸誘導体。 - 【請求項３】 一般式（４ａ） 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で
表される化合物にカルボニル又はチオカルボニル導入試
薬を作用させる事を特徴とする一般式（１ａ） 【化４】 （式中、Ｘａは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ1及び
Ｒ5は前記に同じ意味を示す）で表される化合物の製造
方法。 - 【請求項４】 一般式（１ｂ） 【化５】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ5は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で
表される化合物に硫化剤を作用させる事を特徴とする一
般式（１ｃ） 【化６】 （式中、Ｒ1及びＲ5は前記に同じ意味を示す）で表され
る化合物の製造方法。 - 【請求項５】 一般式（１ｄ） 【化７】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ5は
水素原子又は水酸基の保護基を、Ｘは２つの水素原子を
表すか、単一の酸素原子又は硫黄原子を示す）で表され
る化合物にニトロ化剤を作用させる事を特徴とする一般
式（１ｅ） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5及びＸは前記に同じ意味を示
す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（１ｆ） 【化９】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基を、Ｘａは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表される化合物に還元剤を作用させる事を特徴と
する一般式（１ｇ） 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ意味を示
す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（１ｈ） 【化１１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ4は水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5
は水素原子又は水酸基の保護基を、Ｘは２つの水素原子
を表すか、単一の酸素原子又は硫黄原子を示す）で表さ
れる化合物にアミノ基保護剤を作用させる事を特徴とす
る一般式（１ｉ） 【化１２】 （式中、Ｒ3aはアミノ基の保護基を示し、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ
5及びＸは前記に同じ意味を示す）で表される化合物の
製造方法。 - 【請求項８】 一般式（１ｇ） 【化１３】 （式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基を示す）で表される化合物を加水分解
し、続いて脱炭酸させる事を特徴とする一般式（１ｊ） 【化１４】 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ意味を示す）で
表される化合物の製造方法。 - 【請求項９】 一般式（１ｊ） 【化１５】 （式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基を示す）で表される化合物又はその反
応性誘導体と一般式（５） 【化１６】 （Ｒ6及びＲ7は同一又は相異なって水素原子又は炭素数
１〜６の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、ベンジル
基、フェニル基を、Ｙ及びＺは同一又は相異なって酸素
原子、硫黄原子、置換イミノ基を示す）で表される化合
物とを反応させ、必要ならば光学活性体に分割する事を
特徴とする一般式（２） 【化１７】 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ及びＺは前記に
同じ意味を示す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式（２ａ） 【化１８】 （式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基を、Ｒ6及びＲ7は同一又は相異なって
水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級ア
ルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及びＺは同一
又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イミノ基を示
す）で表される光学活性化合物又は２種のジアステレオ
マー混合物を塩基で処理する事を特徴とする一般式（２
ａ）で表される化合物のエピメリ化方法。 - 【請求項１１】 一般式（２） 【化１９】 （式中、Ｒ3は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ4は
水素原子、ニトロ基又はアミノ基を、Ｒ5は水素原子又
は水酸基の保護基を、Ｒ6及びＲ7は同一又は相異なって
水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の低級ア
ルキル基、ベンジル基、フェニル基を、Ｙ及びＺは同一
又は相異なって酸素原子、硫黄原子、置換イミノ基を示
す）で表される化合物に還元剤を作用させる事を特徴と
する一般式（３） 【化２０】 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ意味を示す）で
表される化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05553792A JP3224584B2 (ja) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05553792A JP3224584B2 (ja) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255245A JPH05255245A (ja) | 1993-10-05 |
| JP3224584B2 true JP3224584B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=13001475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05553792A Expired - Fee Related JP3224584B2 (ja) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3224584B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007119352A (ja) * | 2005-10-25 | 2007-05-17 | Ube Ind Ltd | ２−アリール又はヘテロアリール酢酸化合物の製法 |
-
1992
- 1992-03-13 JP JP05553792A patent/JP3224584B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05255245A (ja) | 1993-10-05 |
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