JPH06220029A - １，４−ベンズオキサジン誘導体 - Google Patents
１，４−ベンズオキサジン誘導体Info
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- JPH06220029A JPH06220029A JP5095925A JP9592593A JPH06220029A JP H06220029 A JPH06220029 A JP H06220029A JP 5095925 A JP5095925 A JP 5095925A JP 9592593 A JP9592593 A JP 9592593A JP H06220029 A JPH06220029 A JP H06220029A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式１で表わされる１，４−ベンズオキサ
ジン誘導体又はその塩。 〔Ｒ１はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキ
ル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル
スルホニル基等。Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素
原子又は低級アルキル基を示し、またＲ２とＲ３が隣接
する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し
てもよく、Ｒ４は低級アルキル基又はアシル基を示し、
Ｒ５は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ
等。Ｙは酸素原子又は硫黄原子。〕 【効果】 カリウムチャンネル活性化作用を有してお
り、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患をはじめ、高
血圧症、不整脈等の循環器系疾患の予防及び治療剤とし
て有用である。また呼吸器系障害、生殖器系障害等の平
滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬としても有用であ
る。
ジン誘導体又はその塩。 〔Ｒ１はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキ
ル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル
スルホニル基等。Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素
原子又は低級アルキル基を示し、またＲ２とＲ３が隣接
する炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成し
てもよく、Ｒ４は低級アルキル基又はアシル基を示し、
Ｒ５は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ
等。Ｙは酸素原子又は硫黄原子。〕 【効果】 カリウムチャンネル活性化作用を有してお
り、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患をはじめ、高
血圧症、不整脈等の循環器系疾患の予防及び治療剤とし
て有用である。また呼吸器系障害、生殖器系障害等の平
滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬としても有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、特に循環器系疾患
や気管支疾患の予防及び治療剤として有用な新規ベンズ
オキサジン誘導体又はその塩に関する。
や気管支疾患の予防及び治療剤として有用な新規ベンズ
オキサジン誘導体又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心
疾患、高血圧症等の循環器系疾患や気管支喘息などの予
防及び治療剤としては、平滑筋弛緩作用を有する薬物、
例えば直接平滑筋弛緩剤、カルシウムアンタゴニスト、
β−ブロッカー、α−ブロッカー等が広く使用されてき
た。しかし、これらの薬剤はいずれも薬理効果が充分で
ない、副作用が多い等の欠点があり、より有効でより安
全な治療剤の開発が望まれている。
疾患、高血圧症等の循環器系疾患や気管支喘息などの予
防及び治療剤としては、平滑筋弛緩作用を有する薬物、
例えば直接平滑筋弛緩剤、カルシウムアンタゴニスト、
β−ブロッカー、α−ブロッカー等が広く使用されてき
た。しかし、これらの薬剤はいずれも薬理効果が充分で
ない、副作用が多い等の欠点があり、より有効でより安
全な治療剤の開発が望まれている。
【０００３】これに対し、近年、平滑筋細胞におけるカ
リウムチャンネル活性化作用という新しいメカニズムを
持った平滑筋弛緩薬が開発され、前記の循環系疾患や気
管支疾患の治療剤として注目を浴びている。かかるカリ
ウムチャンネル活性化作用を有する化合物としては、ク
ロマカリム〔（±）−トランス−６−シアノ−２，２−
ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル〕等が知られている。
リウムチャンネル活性化作用という新しいメカニズムを
持った平滑筋弛緩薬が開発され、前記の循環系疾患や気
管支疾患の治療剤として注目を浴びている。かかるカリ
ウムチャンネル活性化作用を有する化合物としては、ク
ロマカリム〔（±）−トランス−６−シアノ−２，２−
ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ル〕等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようする課題】しかしながら、これらの
カリウムチャンネル活性化剤は、有効性及び安全性の両
面を考慮したとき、充分満足すべき医薬とはいえず、更
に安全かつ有効なカリウムチャンネル活性化剤の開発が
望まれていた。
カリウムチャンネル活性化剤は、有効性及び安全性の両
面を考慮したとき、充分満足すべき医薬とはいえず、更
に安全かつ有効なカリウムチャンネル活性化剤の開発が
望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
カリウムチャンネル活性化作用を指標として数多くの化
合物を合成し、スクリーニングしてきたところ、下記一
般式（１）で表わされる新規ベンズオキサジン誘導体及
びその塩が強いカリウムチャンネル活性化作用を有し、
医薬として有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。
カリウムチャンネル活性化作用を指標として数多くの化
合物を合成し、スクリーニングしてきたところ、下記一
般式（１）で表わされる新規ベンズオキサジン誘導体及
びその塩が強いカリウムチャンネル活性化作用を有し、
医薬として有用であることを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】で表わされる１，４−ベンズオキサジン誘
導体又はその塩を提供するものである。
導体又はその塩を提供するものである。
【０００９】本発明化合物（１）において、低級アルキ
ル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。３〜６員の炭素
環としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等が挙げられる。
ル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。３〜６員の炭素
環としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等が挙げられる。
【００１０】アシル基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基等が挙げられ、低級アルケニル基と
しては炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が
挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、２−プロペ
ニル基、３−ブテニル基等が挙げられる。低級アルコキ
シ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基が挙げられる。アリール基としては、フ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられる。複素環基として
は、ピロリル基、オキサジル基、イミダゾリル基、ピリ
ジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基等が挙
げられる。
ニル基、ブチリル基等が挙げられ、低級アルケニル基と
しては炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が
挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、２−プロペ
ニル基、３−ブテニル基等が挙げられる。低級アルコキ
シ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基が挙げられる。アリール基としては、フ
ェニル基、ナフチル基等が挙げられる。複素環基として
は、ピロリル基、オキサジル基、イミダゾリル基、ピリ
ジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基等が挙
げられる。
【００１１】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、「置
換基を有していてもよい」との記載における置換基とし
ては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
ニトロオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素
数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアル
キルアミノ基、環状アミノ基、アリール基、アミノスル
ホニル基、炭素数１〜６のアルキル基（アリール基又は
複素環基への置換基）等が挙げられる。なお、これらの
置換基は１〜数個置換し得る。
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、「置
換基を有していてもよい」との記載における置換基とし
ては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、
ニトロオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素
数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアル
キルアミノ基、環状アミノ基、アリール基、アミノスル
ホニル基、炭素数１〜６のアルキル基（アリール基又は
複素環基への置換基）等が挙げられる。なお、これらの
置換基は１〜数個置換し得る。
【００１２】また、前記１，４−ベンズオキサジン誘導
体（１）の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩等の無機酸塩；乳酸塩、マロン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。
体（１）の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩等の無機酸塩；乳酸塩、マロン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の
有機酸塩が挙げられる。
【００１３】本発明化合物（１）又はその塩は、例えば
次の反応式に従って製造される。
次の反応式に従って製造される。
【００１４】
【化３】
【００１５】
【化４】
【００１６】〔式中、Ｒ4aは置換基を有してもよい低級
アルキル基を示し、Ｒ6 は低級アルキレン基を示し、Ｒ
7 、Ｒ8 は同一又は異なって水素原子又は置換基を有し
てもよい低級アルキル基を示すか、Ｒ7 とＲ8 が一緒に
なってヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい。
Ｘ1 、Ｘ2 はハロゲン原子を示し、Ｒ1 〜Ｒ5 は前記と
同じ意味を示す。〕
アルキル基を示し、Ｒ6 は低級アルキレン基を示し、Ｒ
7 、Ｒ8 は同一又は異なって水素原子又は置換基を有し
てもよい低級アルキル基を示すか、Ｒ7 とＲ8 が一緒に
なってヘテロ原子を含んでもよい環を形成してもよい。
Ｘ1 、Ｘ2 はハロゲン原子を示し、Ｒ1 〜Ｒ5 は前記と
同じ意味を示す。〕
【００１７】すなわち、Ｎ−アミノ−１，４−ベンズオ
キサジン類（２）にカルボン酸又はその反応性誘導体
（３）を反応させることにより、化合物（１−ａ）が製
造される。化合物（２）にカルボン酸の反応性誘導体
（３′）を反応させることにより、化合物（１−ａ′）
が製造される。また、化合物（１−ａ）に置換基を有し
てもよい低級アルキルハライド（４）を反応させること
により化合物（１−ｂ）が製造される。更に、Ｙが硫黄
原子である化合物（１−ｃ）は、これらの化合物（１−
ａ）又は化合物（１−ｂ）に五硫化リン、ローソン試薬
等のイオウ化剤を反応させることにより製造される。
キサジン類（２）にカルボン酸又はその反応性誘導体
（３）を反応させることにより、化合物（１−ａ）が製
造される。化合物（２）にカルボン酸の反応性誘導体
（３′）を反応させることにより、化合物（１−ａ′）
が製造される。また、化合物（１−ａ）に置換基を有し
てもよい低級アルキルハライド（４）を反応させること
により化合物（１−ｂ）が製造される。更に、Ｙが硫黄
原子である化合物（１−ｃ）は、これらの化合物（１−
ａ）又は化合物（１−ｂ）に五硫化リン、ローソン試薬
等のイオウ化剤を反応させることにより製造される。
【００１８】化合物（１−ｄ）にアミン類（アルキルア
ミン、ジアルキルアミン、環状アミン等）を反応せしめ
れば、化合物（１−ｅ）が得られる。また、化合物（１
−ｄ）にニトロ化剤を反応せしめれば、化合物（１−
ｆ）が得られる。
ミン、ジアルキルアミン、環状アミン等）を反応せしめ
れば、化合物（１−ｅ）が得られる。また、化合物（１
−ｄ）にニトロ化剤を反応せしめれば、化合物（１−
ｆ）が得られる。
【００１９】原料であるＮ−アミノ−１，４−ベンズオ
キサジン類（２）は、例えば特開平４−１７８３７５号
公報記載の方法によって製造される。また、カルボン酸
の反応性誘導体（３）としては、メチルエステル、エチ
ルエステル等のエステル類；酸クロリド等の酸ハライ
ド；酸無水物；アルキル炭酸等との混合酸無水物等が挙
げられる。Ｎ−アミノ−１，４−ベンズオキサジン類
（２）とカルボン酸又はその反応性誘導体（３）との反
応は、０℃〜還流下に１〜数時間行うのが好ましい。カ
ルボン酸（３）を遊離のまま反応させる場合には、直接
反応させてもよいがジシクロヘキシルカルボジイミド等
の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。反応溶媒
は用いなくてもよいが、塩化メチレン、クロロホルム、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いてもよい。ま
た、反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、当該塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基が挙げられる。化合物（２）とカルボン
酸の反応性誘導体（３′）との反応は、室温ないし還流
下に１〜４０時間行うのが好ましい。反応溶媒は用いな
くてもよいが、ピリジン等が使用できる。また、反応は
塩基の存在下行うのが好ましく、４−ジメチルアミノピ
リジン等が使用できる。カルボン酸の反応性誘導体
（３′）としては酸クロリド等の酸ハライド、酸無水物
等が挙げられる。
キサジン類（２）は、例えば特開平４−１７８３７５号
公報記載の方法によって製造される。また、カルボン酸
の反応性誘導体（３）としては、メチルエステル、エチ
ルエステル等のエステル類；酸クロリド等の酸ハライ
ド；酸無水物；アルキル炭酸等との混合酸無水物等が挙
げられる。Ｎ−アミノ−１，４−ベンズオキサジン類
（２）とカルボン酸又はその反応性誘導体（３）との反
応は、０℃〜還流下に１〜数時間行うのが好ましい。カ
ルボン酸（３）を遊離のまま反応させる場合には、直接
反応させてもよいがジシクロヘキシルカルボジイミド等
の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。反応溶媒
は用いなくてもよいが、塩化メチレン、クロロホルム、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いてもよい。ま
た、反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、当該塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基が挙げられる。化合物（２）とカルボン
酸の反応性誘導体（３′）との反応は、室温ないし還流
下に１〜４０時間行うのが好ましい。反応溶媒は用いな
くてもよいが、ピリジン等が使用できる。また、反応は
塩基の存在下行うのが好ましく、４−ジメチルアミノピ
リジン等が使用できる。カルボン酸の反応性誘導体
（３′）としては酸クロリド等の酸ハライド、酸無水物
等が挙げられる。
【００２０】化合物（１−ａ）と置換を有してもよい低
級アルキルハライド（４）との反応は、例えば溶媒中、
塩基の存在下、０℃〜室温で０．１〜数時間攪拌するこ
とにより行われる。溶媒としては、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド等が使用できる。また、塩基
としては水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、
ナトリウムアミド等が使用できる。
級アルキルハライド（４）との反応は、例えば溶媒中、
塩基の存在下、０℃〜室温で０．１〜数時間攪拌するこ
とにより行われる。溶媒としては、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド等が使用できる。また、塩基
としては水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、
ナトリウムアミド等が使用できる。
【００２１】化合物（１−ａ）又は化合物（１−ｂ）と
イオウ化剤との反応は、五硫化リン、ローソン試薬等を
用い、溶媒中０．５〜数時間加温することにより行われ
る。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が
使用できる。化合物（１−ｄ）とアミン類の反応は、低
級アルコール等の溶媒中１時間程度攪拌することにより
行われる。化合物（１−ｄ）とニトロ化剤の反応は、ア
セトニトリル等の溶媒中、０℃〜還流下、１〜６０時間
反応させることにより行われる。ニトロ化剤としては、
硝酸銀等が使用できる。
イオウ化剤との反応は、五硫化リン、ローソン試薬等を
用い、溶媒中０．５〜数時間加温することにより行われ
る。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が
使用できる。化合物（１−ｄ）とアミン類の反応は、低
級アルコール等の溶媒中１時間程度攪拌することにより
行われる。化合物（１−ｄ）とニトロ化剤の反応は、ア
セトニトリル等の溶媒中、０℃〜還流下、１〜６０時間
反応させることにより行われる。ニトロ化剤としては、
硝酸銀等が使用できる。
【００２２】これらの反応において、反応混合物から目
的物を単離するには洗浄、抽出、再結晶、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等を単独で又は組み合せて行う
ことができる。
的物を単離するには洗浄、抽出、再結晶、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等を単独で又は組み合せて行う
ことができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明化合物はカリウムチャンネル活性
化作用を有しており、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心
疾患をはじめ、高血圧症、不整脈等の循環器系疾患の予
防及び治療剤として有用である。また呼吸器系障害、生
殖器系障害等の平滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬
としても有用である。
化作用を有しており、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心
疾患をはじめ、高血圧症、不整脈等の循環器系疾患の予
防及び治療剤として有用である。また呼吸器系障害、生
殖器系障害等の平滑筋収縮にともなう各種障害の治療薬
としても有用である。
【００２４】
【実施例】次に参考例、実施例を挙げて本発明を詳細に
説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるもので
はない。
説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるもので
はない。
【００２５】参考例１ ３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シクロプロパ
ン：３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ
−シクロプロパン１．０７ｇのテトラヒドロフラン溶液
に氷冷下ジボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．
１mlを滴下し室温で４時間攪拌した。反応液を氷冷し、
氷水を加え、室温で１５分攪拌した。エーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表記化合物を０．９６ｇ（収率９５％）得た。
１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シクロプロパ
ン：３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ
−シクロプロパン１．０７ｇのテトラヒドロフラン溶液
に氷冷下ジボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．
１mlを滴下し室温で４時間攪拌した。反応液を氷冷し、
氷水を加え、室温で１５分攪拌した。エーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表記化合物を０．９６ｇ（収率９５％）得た。
【００２６】油状物 IRνmax KBrcm-1：3406, 1493, 1342.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.58-0.85(m,2H), 0.90-1.17(m,2
H), 3.31(s,2H),3.66(br,1H), 6.64-7.00(m,3H).
H), 3.31(s,2H),3.66(br,1H), 6.64-7.00(m,3H).
【００２７】同様にして以下の化合物を得た。
【００２８】６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シクロプロパ
ン： 無色結晶 m.p.：93〜94℃. IRνmax KBrcm-1：2222, 1497, 1300.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.58-0.84(m,2H), 0.90-1.16(m,2
H), 3.33(s,2H),3.72(br,1H), 6.71(d,J=8Hz,1H),6.86-
7.00(m,2H).
１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シクロプロパ
ン： 無色結晶 m.p.：93〜94℃. IRνmax KBrcm-1：2222, 1497, 1300.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.58-0.84(m,2H), 0.90-1.16(m,2
H), 3.33(s,2H),3.72(br,1H), 6.71(d,J=8Hz,1H),6.86-
7.00(m,2H).
【００２９】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（ペンタフルオロエチル）スルホニル−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：100〜102℃(ether) IRνmax KBrcm-1：1514, 1360.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.37(s,6H),3.15(s,2H),4.00(br,1
H),6.92(d,J=9Hz,1H),7.20(d,J=3Hz,1H),7.33(dd,J=3.9
Hz,1H).
−（ペンタフルオロエチル）スルホニル−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：100〜102℃(ether) IRνmax KBrcm-1：1514, 1360.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.37(s,6H),3.15(s,2H),4.00(br,1
H),6.92(d,J=9Hz,1H),7.20(d,J=3Hz,1H),7.33(dd,J=3.9
Hz,1H).
【００３０】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1516, 1360.1 H-NMR(CDCl3) δ：7.12-7.42(m,2H), 6.91(d,J=9Hz,1
H), 3.70(br,2H),3.15(s,2H), 1.37(s,6H).
−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1516, 1360.1 H-NMR(CDCl3) δ：7.12-7.42(m,2H), 6.91(d,J=9Hz,1
H), 3.70(br,2H),3.15(s,2H), 1.37(s,6H).
【００３１】３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−６
−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン： 油状物 IRνmax KBrcm-1：1494.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92(t,J=8Hz,6H), 1.60(m,4H), 3.
12(s,2H),3.30-3.90(br,1H), 6.75-7.00(m,3H).
−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン： 油状物 IRνmax KBrcm-1：1494.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92(t,J=8Hz,6H), 1.60(m,4H), 3.
12(s,2H),3.30-3.90(br,1H), 6.75-7.00(m,3H).
【００３２】参考例２ ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シ
クロプロパン：３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメ
チル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−
シクロプロパン９３０mgを酢酸０．６ml、メタノール１
０mlに溶解し、その溶液に、亜硝酸ナトリウム６１６mg
を２mlの水に溶かした溶液を滴下した。室温で３時間攪
拌後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを留去し、残渣を酢酸１．１ml、
エタノール１２mlに溶解し、亜鉛末１．１３ｇを少しず
つ加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾過し、濃縮
した。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を
７０７mg（収率７１％）得た。
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シ
クロプロパン：３，４−ジヒドロ−６−トリフルオロメ
チル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−
シクロプロパン９３０mgを酢酸０．６ml、メタノール１
０mlに溶解し、その溶液に、亜硝酸ナトリウム６１６mg
を２mlの水に溶かした溶液を滴下した。室温で３時間攪
拌後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを留去し、残渣を酢酸１．１ml、
エタノール１２mlに溶解し、亜鉛末１．１３ｇを少しず
つ加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾過し、濃縮
した。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を
７０７mg（収率７１％）得た。
【００３３】無色結晶 m.p.：38〜39℃. IRνmax KBrcm-1：3344, 1509, 1313.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.63-0.87(m,2H), 0.94-1.18(m,2
H), 3.33(s,2H),3.60(br,2H), 6.73(d,J=8Hz,1H),6.98
(dd,J=8.2Hz,1H), 7.47(d,J=2Hz,1H). 同様にして以下の化合物を得た。
H), 3.33(s,2H),3.60(br,2H), 6.73(d,J=8Hz,1H),6.98
(dd,J=8.2Hz,1H), 7.47(d,J=2Hz,1H). 同様にして以下の化合物を得た。
【００３４】４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シ
クロプロパン： 無色結晶 m.p.：144〜145℃. IRνmax KBrcm-1：2222, 1500, 1291.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.64-0.88(m,2H), 0.94-1.18(m,2
H), 3.32(s,2H),3.54(br,2H), 6.69(d,J=8Hz,1H),7.01
(dd,J=8,2Hz,1H), 7.50(d,J=2Hz,1H).
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シ
クロプロパン： 無色結晶 m.p.：144〜145℃. IRνmax KBrcm-1：2222, 1500, 1291.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.64-0.88(m,2H), 0.94-1.18(m,2
H), 3.32(s,2H),3.54(br,2H), 6.69(d,J=8Hz,1H),7.01
(dd,J=8,2Hz,1H), 7.50(d,J=2Hz,1H).
【００３５】４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−（ペンタフルオロエチル）スルホニル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1501, 1349.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.40(s.6H),3.24(s,2H),4.24(br,2
H),6.93(d,J=9Hz,1H),7.42(dd,J=3.9Hz,1H),7.85(d,J=3
Hz,1H).
ジメチル−６−（ペンタフルオロエチル）スルホニル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1501, 1349.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.40(s.6H),3.24(s,2H),4.24(br,2
H),6.93(d,J=9Hz,1H),7.42(dd,J=3.9Hz,1H),7.85(d,J=3
Hz,1H).
【００３６】４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1501, 1350.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.41(s,6H),3.20(s,2H),3.50(br,2
H),6.91(d,J=9Hz,1H),7.40(dd,J=3.9Hz,1H),7.82(d,J=3
Hz,1H).
ジメチル−６−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン： 無色プリズム晶 m.p.：105〜106℃ IRνmax KBrcm-1：1501, 1350.1 H-NMR(CDCl3) δ：1.41(s,6H),3.20(s,2H),3.50(br,2
H),6.91(d,J=9Hz,1H),7.40(dd,J=3.9Hz,1H),7.82(d,J=3
Hz,1H).
【００３７】４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジエチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン： 無色結晶 m.p.：64〜66℃. IRνmax KBrcm-1：1506, 1321.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92(t,J=8Hz,6H), 1.54-1.84(m,4
H),3.14(s,2H), 3.24-3.80(br,2H), 6.79(d,J=8Hz,1H),
7.00(dd,J=8,2Hz,1H), 7.39(d,J=2Hz,1H).
ジエチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン： 無色結晶 m.p.：64〜66℃. IRνmax KBrcm-1：1506, 1321.1 H-NMR(CDCl3) δ：0.92(t,J=8Hz,6H), 1.54-1.84(m,4
H),3.14(s,2H), 3.24-3.80(br,2H), 6.79(d,J=8Hz,1H),
7.00(dd,J=8,2Hz,1H), 7.39(d,J=2Hz,1H).
【００３８】実施例１ ４−アセチルアミノ−２，２−ジメチル−６−トリフル
オロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
２）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２３mgに酢酸３
mlを加え、１時間還流した。酢酸を減圧留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、１規定水酸化ナトリウム溶液、次
いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、化合物番号２を９０mg（収率６３％）得
た。
オロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
２）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２３mgに酢酸３
mlを加え、１時間還流した。酢酸を減圧留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、１規定水酸化ナトリウム溶液、次
いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、化合物番号２を９０mg（収率６３％）得
た。
【００３９】実施例２ ２，２−ジメチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−
６−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号４）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２
３mgをピリジン１．５mlに溶解し、氷冷下、無水トリフ
ルオロ酢酸０．０８５ml滴下し、室温で１．５時間攪拌
した。氷水を加えエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
化合物番号４を１５７mg（収率９２％）得た。
６−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号４）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６
−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２
３mgをピリジン１．５mlに溶解し、氷冷下、無水トリフ
ルオロ酢酸０．０８５ml滴下し、室温で１．５時間攪拌
した。氷水を加えエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
化合物番号４を１５７mg（収率９２％）得た。
【００４０】実施例３ ４−ベンゾイルアミノ−２，２−ジメチル−６−トリフ
ルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
５）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２３mg及びトリ
エチルアミン０．０８５mlを塩化メチレン２mlに溶解
し、氷冷下、塩化ベンゾイル０．０７mlを滴下し、室温
で３時間攪拌した。氷水を加え塩化メチレンで抽出し
た。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、化合物番号５を１６１mg（収率９２％）得た。
ルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
５）：４−アミノ−２，２−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチル−１，４−ベンズオキサジン１２３mg及びトリ
エチルアミン０．０８５mlを塩化メチレン２mlに溶解
し、氷冷下、塩化ベンゾイル０．０７mlを滴下し、室温
で３時間攪拌した。氷水を加え塩化メチレンで抽出し
た。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、化合物番号５を１６１mg（収率９２％）得た。
【００４１】実施例４ ２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−（Ｎ−プロパノイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号１７）：２，２−ジメチル−６−ニトロ−
４−プロパノイルアミノ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号８）３６８mgをジメチルホルムアミド３ml
に溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム６３mgを加
え、５分間攪拌した。次いでヨウ化メチル０．２mlを加
え、１５分間攪拌した。氷水を加え、エーテル抽出し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、化合物番号１７を２１５mg（収率５６％）得た。
ル−Ｎ−メチル）アミノ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号１７）：２，２−ジメチル−６−ニトロ−
４−プロパノイルアミノ−１，４−ベンズオキサジン
（化合物番号８）３６８mgをジメチルホルムアミド３ml
に溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム６３mgを加
え、５分間攪拌した。次いでヨウ化メチル０．２mlを加
え、１５分間攪拌した。氷水を加え、エーテル抽出し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、化合物番号１７を２１５mg（収率５６％）得た。
【００４２】実施例５ ２，２−ジメチル−４−チオプロパノイルアミノ−６−
トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合
物番号１８）：２，２−ジメチル−４−プロパノイルア
ミノ−６−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサ
ジン（化合物番号３）２８２mg及びローソン試薬３７７
mgをトルエン５mlに懸濁し、窒素気流下１時間還流し
た。放冷後、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をアルミナカラムに付し、次いでクロロホルム
−ヘキサンより再結晶を行い、化合物番号１８を１８０
mg（収率６０％）得た。
トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサジン（化合
物番号１８）：２，２−ジメチル−４−プロパノイルア
ミノ−６−トリフルオロメチル−１，４−ベンズオキサ
ジン（化合物番号３）２８２mg及びローソン試薬３７７
mgをトルエン５mlに懸濁し、窒素気流下１時間還流し
た。放冷後、析出した結晶を濾去し、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をアルミナカラムに付し、次いでクロロホルム
−ヘキサンより再結晶を行い、化合物番号１８を１８０
mg（収率６０％）得た。
【００４３】実施例６ ３，４−ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−４
−〔２−（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（化合物番号４４）：３，４
−ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（ク
ロルアセチル）アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（化合物番号１５）０．１２４ｇをメタノール５mlに
溶解し、０℃にて攪拌しながらジメチルアミン５０％水
溶液０．２ｇを加えた。室温にて１時間攪拌後、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテルより再結晶を行い、無色針状晶の化合物４
４を１９．９mg（収率１５．６％）得た。
−〔２−（ジメチルアミノ）アセチル〕アミノ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（化合物番号４４）：３，４
−ジヒドロ−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（ク
ロルアセチル）アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（化合物番号１５）０．１２４ｇをメタノール５mlに
溶解し、０℃にて攪拌しながらジメチルアミン５０％水
溶液０．２ｇを加えた。室温にて１時間攪拌後、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテルより再結晶を行い、無色針状晶の化合物４
４を１９．９mg（収率１５．６％）得た。
【００４４】実施例７ ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（ノナフル
オロブチル）スルホニル−４−（メトキシカルボニル）
アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
５３）：３，４−ジヒドロ−４−アミノ−２，２−ジメ
チル−６−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン０．４６ｇをピリジン５mlに
溶解し、氷冷下攪拌しながら、クロロギ酸メチル０．１
２mlを滴下した。室温にて１５時間攪拌後、１０％塩酸
に注加し、クロロホルムにて２回抽出した。クロロホル
ム層を１回水洗後、飽和食塩水にて１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５３を０．
７７ｇ（収率７０％）得た。
オロブチル）スルホニル−４−（メトキシカルボニル）
アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（化合物番号
５３）：３，４−ジヒドロ−４−アミノ−２，２−ジメ
チル−６−（ノナフルオロブチル）スルホニル−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン０．４６ｇをピリジン５mlに
溶解し、氷冷下攪拌しながら、クロロギ酸メチル０．１
２mlを滴下した。室温にて１５時間攪拌後、１０％塩酸
に注加し、クロロホルムにて２回抽出した。クロロホル
ム層を１回水洗後、飽和食塩水にて１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５３を０．
７７ｇ（収率７０％）得た。
【００４５】実施例８ ６−シアノ−４−ジアセチルアミノ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シク
ロプロパン（化合物番号３８）：４−アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−２−スピロ−シクロプロパン０．２０１ｇ、無水酢
酸０．１４ml、４−ジメチルアミノピリジン０．０１ｇ
をピリジン３mlに溶解し、室温で２４時間攪拌した。反
応液にクロロホルムを加え、希塩酸ついで水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合
物３８を１００mg（収率３５％）得た。
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−スピロ−シク
ロプロパン（化合物番号３８）：４−アミノ−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−２−スピロ−シクロプロパン０．２０１ｇ、無水酢
酸０．１４ml、４−ジメチルアミノピリジン０．０１ｇ
をピリジン３mlに溶解し、室温で２４時間攪拌した。反
応液にクロロホルムを加え、希塩酸ついで水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合
物３８を１００mg（収率３５％）得た。
【００４６】実施例９ ３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２，２−ジメチル−４
−〔２−（ニトロオキシ）アセチル〕アミノ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（化合物番号２３）：３，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−（ブ
ロモアセチル）アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（化合物番号２２）０．２５８ｇをアセトニトリル３
mlに溶解し、硝酸銀０．２５５ｇ加え室温で４８時間攪
拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、エーテルにて再結晶し、無色結
晶の化合物２３を０．０８ｇ（収率３３％）得た。
−〔２−（ニトロオキシ）アセチル〕アミノ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（化合物番号２３）：３，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−（ブ
ロモアセチル）アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（化合物番号２２）０．２５８ｇをアセトニトリル３
mlに溶解し、硝酸銀０．２５５ｇ加え室温で４８時間攪
拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、エーテルにて再結晶し、無色結
晶の化合物２３を０．０８ｇ（収率３３％）得た。
【００４７】実施例１０ 実施例１〜９と同様にして表１〜１９に示す化合物を得
た。なお、表１〜表１９には、実施例１〜９で得られた
化合物の物性も示した。
た。なお、表１〜表１９には、実施例１〜９で得られた
化合物の物性も示した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
【表７】
【００５５】
【表８】
【００５６】
【表９】
【００５７】
【表１０】
【００５８】
【表１１】
【００５９】
【表１２】
【００６０】
【表１３】
【００６１】
【表１４】
【００６２】
【表１５】
【００６３】
【表１６】
【００６４】
【表１７】
【００６５】
【表１８】
【００６６】
【表１９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＶ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 で表わされる１，４−ベンズオキサジン誘導体又はその
塩。
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| CN1037179C (zh) | 1998-01-28 |
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| CA2110520A1 (en) | 1994-06-04 |
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