JPH03170481A - 置換ピリミドベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式 式中 Ｒｌは水素、ハロゲン、又はアミノを意味し、Ｒ２はハ
ロゲンを意味し、 Ｒは低級アルキル置換４−ピリジル基、又は基Ｒ３Ｒ４
Ｎ−を意味し、 ここでＲｌ及びＲ４はそれぞれ水素、又は低級アルキル
を表すか、又は一緒になって、低級アルキル、アミノ、
低級アミノアルキル、七ノー又はジ（低級アルキル）一
アミノー低級アルキル、オキソ、又は基−ＣＯＯＲ”又
はーＣＯＮＲ’Ｒ”ｉ二よって置換された又は置換され
ない式−（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｎ−Ｘ−（Ｃ　Ｈ　ｚ）＋ａ一
又は−（ＣＨ２）ｐ−の基を表し、 ｎ及びｍは数１、２又は３を意味し、ここでｎ十ｍは最
大５である、 ｐは数４、５又は６であり、 Ｘは酸素、又は硫黄原子、又は基−ＮＲ”一を意味し、 ここで Ｒ’は水素、低級アルキル、低級アルケニル、フエニル
、又はハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシ基でモノ
ー、ジー又はトリ置換されていて良いフェニルを意味し
、 Ｒ゛及びＲ”はそれぞれ水素又は低級アルキルを意味し
、 Ｒ″゜は水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アミ
ノアルカノイルを意味し、 Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はアミンを
意味し、 Ｒ６は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロア
ルキル、フェニル、又はハロゲン、低級アルキル、ヒド
ロキシ又は低級アルコキシによってモノー、ジー又トリ
置換されていて良いフェニルを意味し、 Ｒ７は水素、低級アルキル又ははカルボキシを意味し、 Ｒ＠は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ又はジー低級アルキルアミノを意味し
、そして Ｙは酸素、硫黄原子を意味する の新規なピリミドベンズイミダゾール誘導体及びその薬
学的に受容できる塩に関する。

上記式（Ｉ）の新規な化合物は貴重な薬学的性質を有す
る。同化合物は、細菌中のＤＮＡ−ジャイレース活性に
対する抑制作用を示し、従って細菌感染の抑制又は防止
に使用することができる。

本発明の目的は、上記式（Ｉ）の化合物それ自体、その
治療活性物質としての使用、同物質の製造法並びに製造
のための中間体、同新規物質を基体として使用した医薬
、更に式（Ｉ）の新規化合物の細菌感染の抑制又は防止
のための使用、及び抗細菌活性医薬の製造である。

本発明で使用する低級（ｌｏｖｅｒ）なる用語は、同残
基又は化合物が最大７個の、好ましくは最大４個の炭素
原子を有することを示している゛。”アルキル”なる用
語はそれ単独か、又は組み合わせで例えば”アルキル基
”及びアルコキシの形で使用され、直鎖状又は分枝鎖状
飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロビル、ｉ−プロビル、ｎ〜ブチル、Ｓ−ブチル、ｉ−
ブチル、及びｔ−ブチルである。“アルケニル”の用語
は少なくとも１個のオレフィン性二重結合を有する直鎖
状又は分枝鎖状炭化水素基を示し、例えばアリル及び２
−ブテニルである。”シクロアルキル”なる用語は環状
飽和炭化水素基を示し、例えばシクロプロビルである。

”アルカノイル”の用語は直鎖状又は分枝鎖状飽和脂肪
酸を示し、例えばアセチルである。ハロゲン”なる用語
は弗素、塩素、臭素及びヨードの４種を示す。

好ましくはＲｌ及びＲ５はそれぞれ水素を意味する。Ｒ
２は好ましくは弗素を意味する。Ｒ３及びＲ４は好まし
くは一緒になって、一緒になって基−ＣＯＯＲ”によっ
て置換された式−（Ｃ　Ｈ　＝）ｎ−Ｘ−（Ｃ　Ｈ　２
）ＩＩ＋−の基、又は式−（ＣＨ２）ｐ−の基を意味し
、ここでｎ乃びｍはそれぞれ数２を童昧１ｙ−ｎは散４
を意味し、Ｘは基一ＮＲ”−を表し、Ｒ゜は低級アルキ
ルを意味し、そしてＲ″′は水素、低級アルキル又は低
級なるアミノアルカノイルを意味する。

Ｒ３Ｒ４Ｎ−は好ましくは１−ビペラジニル又は４−メ
チル−１−ピペラジニルを意味する。Ｒ６は好ましくは
低級アルキル、特にエチル、又は低級シクロアルキル、
特にシクロプロビルを意味する。Ｒ７は好ましくは水素
又はカルボキシを意味する。Ｒ８は好ましくは水素、ヒ
ドロキシ、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノ
を意味する。Ｙは好ましくは酸素原子を意味する。Ｒが
低級アルキルー置換４−ビリジル基を意味する時は、好
ましくは３．５−ジメチル−４−ピリジル基である。

一般式（Ｉ）で定義された新規な物質の代表的な例を下
記に掲げる。

５−エチル−８−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）一ピリミド［１．　６−ａ］ベンズイミダ
ゾール−１．　３（２ＩＩ，５Ｈ）一ジオン。

５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（１−ビペラ
ジ−　　＋Ｌ）−１−”　Ｉｆ　　：　Ｋ　ｒ＋　　Ａ
−＋１１べ’／　プｌ　　Ｓ　　）ｆ　’７　−　Ｊし
−１　　’Ｊ（９Ｈ，　５Ｈ）一ジオン。

５−エチル−９−フルオロ−３．５−ジヒドロー８−（
４−メチル−１−ピベラジニル）−３−チオキソピリミ
ド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾール−１（２１１）
一オン。

５−シクロプロビル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−
７−（１−ピベラジニル）一ピリミド［１．　６−ａ］
ペンズイミダゾール−１．　３Ｃ２Ｈ．　５１）一ジオ
ン。

ｒ　ａ　ｃ−１−［５−シクロプロピル−８−フルオロ
−２，３ージヒドロ−１，３−ジオキソビリミドＥｌ．
　６−ａ］ペンズイミダゾール−５（Ｉ｝Ｉ）一イルコ
ー２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステ
ル。

７−（４−Ｌ−アラニルーｌ−ビベラジニル）−５−シ
クロブ口ビル−８−フルオロー２−ヒドロキシピリミド
［１．　６−ａ］ペンズイミダゾール−１．　３（２Ｈ
，　５Ｈ）一ジオン。

１−［５−シクロプロピル−８−フルオロ−１．　２．
　３．　５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１．３−
ジオキソビリミド［１．６−ａ］ベンズイミダゾール−
７−イル］一Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル
。

５−エチル−８−フル才ロー７−（１−ピペラジニル）
一ビリミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾール−１．
　３（２Ｂ．　５Ｈ）−シオン。

５−エチル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−（４
−メチルーｌ−ビペラジニル）一ピリミド［１．　６−
ａ］ペンズイミダゾール−１．　３（２Ｈ．　５Ｈ）一
ジオン。

５−シクロプロビル−８−フルオロ−１．　２，　３．
　４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）一ピリミド［１．　６−ａ］ペンズイミダ
ゾール−４−カルボン酸。

５−エチル−８−フルオロー２−ヒドロキシ−７−０−
ピベラジニル）一ビリミド［１．　６−ａｌベンズイミ
ダゾールー１．　３＜２Ｈ，　５Ｈ）一ジオン。

２−アミノー５−シクロプロビル−８−フルオロー７−
（１−ビペラジニル）一ビリミド［１．　６−ａｌベン
ズイミダゾール−１．　３（２Ｈ．　５ｔｌ）一ジオン
。

５−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（メチルアミ
ノ）−７−（１−ビベラジニル）一ピリミド［１．　６
−ａコベンズイミダゾール−１．　３（２１．　５０）
一ジオン。及び５−シクロブロビル−２−（ジメチルア
ミノ）−８−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）一ピ
リミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾール−１．　３
（２１，　５１１）一ジオン。

式（Ｉ）の新規な化合物及びその薬学的に受容できる塩
類は本発明に従って、 ａ）一般式（ｎ） ９＋ 式中 Ｒ，Ｙ，Ｒ’，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記
の意味を有し、遊離ヒドロキシ、アミノ及びカルボキシ
基が存在するときはそれらは保護されていて良い、 の化合物を、随時塩基の存在下に、 一般式（ＩＩＩ） Ｘ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　　（ＩＩＩ）式中 Ｘは脱離基を意味する、 の化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式（ＴＶ） 式中 Ｒ，ＲＩＳＲ”、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は上記の意味を有
し、遊離ヒドロキシ、アミノ及びカルボキシ基が存在す
るときはそれらは保護されていて良い、 の化合物を、塩基の存在下に 一般式（Ｖ） ＲａＯＯＣ−ＣＨＲ’−Ｒａ−　　　（Ｖ）式中 Ｒａは低級アルキルを意味し、そして Ｒ７は上記の意味を有し、 遊離力ルボキシ基が存在するときは保護されていて良い の化合物と反応させるか、又は Ｃ）一般式（Ｖｌ） 式中 Ｒｂはカルボキシ保護基を意味し、そしてＲ，Ｒｌ、Ｒ
２、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有し、遊離ヒドロキシ
、アミノ及びカルボキシ基が存在するときはそれらは保
護されていて良い、の化合物を、２モル当量のクロロア
セチルイソシアナートと反応させるといずれの保護基も
開裂し、式（Ｉ）の化合物が得られる。もし必要ならば
それを薬学的に受容できる塩に変える。

上記の方法で反応性の遊離ヒドロキシ、アミン及びカル
ボキシ基が出発物質中に存在するときは保護基で塞がな
ければならない。これらの例は当技術分野の熟達者には
直ちに認識でき、適当な保護基としてどれを選択するか
について何等困難はない。本発明の目的では特にペプチ
ド化学で通常使用される保護基を考慮する。

特に適しているアミノ保護基は、例えばトリフルオロ酢
酸、稀塩酸／ジオキサン又は沃化ナトリウム／トリメチ
ルクロロシラン／アセトニトリルして直ちに開裂できる
ｔ−ブトキシ力ルポニル基である。

特に適しているヒドロキシ保護基は、例えば適当な触媒
（例えばパラジウム／炭素）上元素状水素で還元して直
ちに開裂できるベンジル基である。

特に適しているカルボキシ保護基は、適当な触媒（例え
ばパラジウム／炭素）の存在下に元素状水素で還元する
ことにより、開裂できるｐ−ニトロベンジル基である。

これに対して適当な溶媒も又低級アルコール例えばエタ
ノールそしてジメチルホルムアミドである。

本方法の変法ａ）で、式（Ｉ）の化合物は式（ｎ）の化
合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを、随時塩基の存在下
に反応させて得ることができる。式（ＩＩ！）の化合物
として、好ましくはホスゲン、又はその前駆体、又はＮ
，Ｎ′〜カルポニルジイミダゾールが使用され、後者の
化合物が特に好ましい。

第３級アミン、例えばトリエチルアミン、又は２環性ア
ミジン、例えば１．８−ジアザジシク口［５．　４．　
０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）又は１．５−ジシクロ［
４．　３．　０］一ノネンー５　（ＤＢＮ）が塩基とし
て好ましく使用される。適当な溶媒は例えば解放鎖であ
り環状であるエーテル例えばジエチルエーテル、ｔ−ブ
チルメチルエーテル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）である。反応は好ましくは室温ないし約１００℃の温
度で実施する。

本方法変法ｂ）に従えば、式（Ｉ）の化合．物は、式（
ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と、塩基の存在下に
反応させて製造することができる。アルカリ金属アルコ
ラート、例えばナトリウムメチラート又はポタシウムメ
チラートが好ましく塩基として使用される。対応する低
級アルコール、例えばメタノールが溶媒として好ましく
使用される。

この反応は通常室温で実施する。

式中Ｒ７がカルボキシを意味し、Ｒ８が水素を意味し、
モしてＸが酸素原子を意味す式（Ｉ）の化る。式（Ｖｌ
）の化合物の２モル当量のクロロアセチルイソシアナー
トとの反応は好ましくは不活性溶媒、例えば解放鎖及び
環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−プチルメ
チルエーテル、及びテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）がこ
のために考慮される。反応は好ましくは０℃ないし室温
で実施される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩はそれ自体公
知であり、当技術分野の熟達者には良く知られた方法に
よって製造することができる。遊離カルボキシル基を有
する式（Ｉ）の化合物は、例えば適当な塩基で処理する
ことによりそのような塩に変換することができる。アル
カリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩をこの
ような塩の例として挙げることができる。

塩基性アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば薬
学的に受容できる酸で処理することにより酸付加塩に変
換することができる。酸付加塩として無機酸塩のみなら
ず有機酸塩も考慮に入れる硝酸塩、くえん酸塩、酒石酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ一トルエンスルホン酸塩等を挙げることがで
きる。

出発物質として使用される一般式（ｎ）、（ＩＶ）及び
（ＶＩ）の化合物は新規であり、又本発明の目的である
。これらの出発物質はそれ自体公知の方法で、当技術分
野の熟達者には良く知られた方法で製造することができ
る。後記する実施例に、これら出発物質の製造法に関す
る情報が詳細に述べてある。

遊離ヒドロキシ、アミノ及び／又はカルボキシル基が存
在する式（Ｉ）の中間体は、保護された形になっており
、これも又本発明の目的である製造法の変法ａ）、ｂ）
及びＣ）によって得ることができる。

さきにも述べたように、本発明の式（Ｉ）の化合物、及
びその薬学的に受容できる塩は、細菌のＤＮＡ−ジャイ
レース酵素活性に対して抑制作用を示す。

細菌のＤＮＡ−ジャイレース活性に対する抑制作用は、
例えばＲ，　Ｏｔｔｅｒ及びＮ．Ｒ．　Ｃｏｚｚａｒｅ
ｌｌｉがｌｌｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ　（酵素学の方法）第１００巻　１７１　−　１８０
頁（１９８３）に記載したスーパーコイリング法（ｓｕ
ｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ）によって定量す
ることができる。使用したＤＮＡ−ジャイレースはＥ．
ｃｏｌｉ　Ｎ４１８６及びＥ．　ｃｏｌｉ■４７の亜単
位（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ）　Ｂから単離した［Ｍｉｔｓｕ
ｃｈｉ他．，ＪＢＬ　１５９，　９１９９　−　９２０
１　（１９８４）］。緩和状態にあるｐＵＢ１８又はｐ
Ｕｃ１９プラスミドＤＮＡを基質として使用した。この
試験で測定した結果は下記表にまとめてあり、表中結果
はＭＮＣ　（ｍａｘｉｍｕａ＋　ｎｏｎ−ｅｆｆｅｃｔ
ｉｖｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）　（最大無効濃
度）としてμｇ／ｍｌの単位で示してある。

表 生成物　　　　　　活性　　　　毒性 Ｍ　Ｎ　Ｃ　（ｊｉｇ／Ｉｌｌ）　　Ｌ　Ｄ　ｉｏ（ｍ
ｇ／ｋｇ）実施例１２ 実施例２　　　　　　　０．４５　　　　　３０　（ｉ
．ｖ．）＞２．　０００　（ｐ．　ｏ．　） 実施例３２ 実施例４　　　　　　　２　　　　　　３０（ｉ．ｖ．
）＞４．０００　（ｐ．ｏ．） 式（１）の化合物とその薬学的に受容できる塩類は、医
薬として例えば腸内又は腸外投与用薬剤の形で使用する
ことができる。これらは例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠
、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、液剤（ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ）、乳剤又は懸濁剤の形で経口投与するか、あるい
は例えば坐薬の形で直腸投与するか、あるいは注射液剤
の形で非経口的に投与することができる。

薬剤の製造は、当技術分野の熟達者には良く知られた方
法で、本発明の生或物を、随時他の治療的に価値のある
物質と組み合わせて、それを更に適当な無毒性で不活性
であり、治療学的に矛盾なく両立できる固体状又は液状
担体物質、そして必要ならば通常の薬学的補助剤（ａｄ
ｊｕｖａｎｔｓ）と一緒にガレヌス製剤にすることによ
り行うことができる。

適当な担体材料は無機担体材料のみならず有機担体材料
である。かくして、ラクトース、とうもろこし澱粉又は
その誘導体、タルク、ステアリン及び硬質ゼラチンカプ
セルの担体として使用することができる。軟質ゼラチン
カプセルの適当な担体材料は例えば、植物油、ワックス
、脂肪又は半固体状及び液状ボリオール（活性成分の性
質により選択され、しかし軟質ゼラチンカプセルの場合
、担体は必要ない）。液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）及びシ
ロップを製造するための適当な担体材料は例えば、水、
ポリオール類、蔗糖、転化糖、及び葡萄糖である。

注射液用に適当な担体材料は例えば、水、アルコール類
、ボリオール類、グリセリン、及び植物油である。坐薬
に適当な担体材料は例えば天然又は硬化油、ワックス、
脂肪及び半液状又・は液状ポリオール類である。

薬学的補助剤として、通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤
及び乳化剤、香味改良剤、浸透圧を変える塩類、緩衝物
質、可溶化剤、着色剤、被覆剤、及び抗酸化剤が考えら
れる。

式（Ｉ）の化合物の投与量は、防除すべき細菌感染症、
患者の年令、及び個々の条件によって、’ｆｆｒｌ一惧
辷辻ｒ−　ｋ−ブナ辞開弔亦５１●Ｌ招哨土そして勿論
各特定場合の個々の必要に合わせることができる。成人
患者の投与量は１日当たり、約０．０５９ないし４ｇ、
特に約０．１ｇないし約２ｇが考えられる。投与量によ
っては、１日当たりの投与量を数回に分けて投与するの
が便利である。

薬剤は、本発明の生成物を約２５ないし２，０００　Ｍ
ｇ、好ましくは５０ないし１．０００　１９含むのが便
利である。

下記実施例によって本発明を更に詳細に説明する。しか
しながら、本発明はこれら実施例によってその範囲が何
等制限されるものではない。温度は全て、摂氏である。

実施例　１ ａ）リチウムアルミニウムハイドライド（４４．１９、
１．　１６　ｍｍｏｌ）を絶対エーテル（７００ｍｌ）
の懸濁液に３゛−クロロー４゜−フルオロアセトアニリ
ド（ベルキー特許第８９１５３７号；　１０９　ｙ、０
．５７６　ｍｏｌ）の絶対ＴＨＦ　（３５０　ｍｌ　）
溶液を滴下する。得られた懸濁液を２時間撹拌してから
０℃に冷却し、そしてロッシエル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）
塩溶液（３５０ｍｌ）で処理する。得られた結晶を濾別
し、エーテルで洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥、そして溶媒を減圧下に溜去する。９７．５　
９　（９７．５％）の３−クロロ一Ｎ−エチル−４−フ
ルオロアニリンが非品性物質として得られる。

ｂ）３−クロローＮ一エチル−４−フルオロアニリン（
９７．４ｇ、０．５６　ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２２５　
ｍｌ　）溶液に５℃で無水酢酸（１０５　ｍｌ　，　１
．　１２　ｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を１時間
撹拌し、次いで氷水（２５，Ｏ　ｍｌ　）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する（２　ｘ　２００　ｍｌ　）。

有機相を一緒にして、水（１００ｍｊ！）、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（１００　ｍｌ　）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（１００ｓｉ’）、水（１０真ｌ）そして１０
％塩化ナトリウム溶液（１００　ｍｌ！　）で続けて洗
浄する。溶液は硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発する。

残渣はｎ−へキサンから再結晶する。１０２　９　（８
４．２％）の３゛−クロロ一Ｎ一エチル−４′−フルオ
ロアセトアニリドが得られる。

微量分析　Ｃ，。Ｈ，ＣｔＦＮＯ　： 理論値二Ｃ　５５．７０　　Ｈ　５．１４　　Ｎ　６．
５０分析値：　　　５５．０４　　　５．４３　　　６
．５７ｃ）３′−７ｏ口一Ｎ−エチル−４゛−フルオロ
アセトアニリド（１０１　９、０．４６８　ｍｍｏｌ）
を濃硫酸（３００厘ｌ）に溶解スル。硝酸カリウム（５
７ｇ、０．５６４　ｍｏｌ）の濃硫酸（２２０ｓｌ）溶
液を５℃で滴下する。得られた溶液を一晩撹拌し、氷水
に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２ｏｏ薦ｌ）で抽出する。有
機相を水（２００　ｍｌ　）、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（１００＋＋１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０
０　ｍｌ　）で続けて洗浄する。有機相を活性炭処理し
、濾過してから硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
溜去してから、残渣を工一テル／ｎ−ヘキサンから再結
晶する。７４．８　ｙ　（６１％）の５゜−クロローＮ
一エチル−４゜−フルオロ−２′−ニトロアセトアニリ
ド（融点：６８℃）が得られる。

微量分析Ｃ１。Ｈ１。ＣＩＦＮ２０３：理論値：　Ｃ　
４６．０８　　Ｈ　３．８７　　Ｎ　１０．．７５分析
値：　Ｃ　４５．９９　　Ｈ　３．９２　　Ｎ　１０．
８２ｄ）５゛−クロロ一Ｎ−エチル−４゜−フルオロ−
２゜−ニトロアセトアニリド（７４９、０．２８４　ｍ
ｍｏｌ）にＮ−メチルビペラジン（１２６　ｍｌ　，　
１．　１３　ｎｏｔ）を添加し、得られた溶液を６０℃
で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水（３　ｘ　１００ｍｌ）及び１０％塩
化ナトリウム溶液（１００’ｓｌ）で続けて洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発する。残渣を
酢酸エチル／ｎ−へキサンから再結晶する。７２．３　
ｑ　（７８．５％）のＮ一エチル−４゛ーフルオロ−５
’−（４−メチル−１−ビペラジニル）−２′−ニトロ
アセトアニリド（融点：　１１７　−　１１９°Ｃ）が
得られる。

微量分析ＣＩｓＨ２＋ＦＮ４０ｓ： 理論値：　Ｃ　５５．５０　　Ｈ　６．５３　　Ｎ　１
７．２０分析値＋　　　５５．４７　　　６．７３　　
　１７．１４ｅ）Ｎ一エチル−４゜−フルオロ−５゜−
（４−メチル−１−ビペラジニル）−２゛−ニトロアセ
トアニリド（２０　ｇ、６１　ｍｍｏｌ）のメタノール
（１６０１）溶液を水酸化カリウム水溶液（３４．６ｇ
、６１６　ｍｍｏｌ）で処理する。得られた溶液を８０
℃で３時間加熱してから、室温に冷却する。得られた結
晶を濾別、水で洗浄する。１３．７９（７８．７％）の
１−（５−エチルアミノー２−フルオロー４一二トロフ
エニル）−４−メチルピペラジン（融点：１４９−１５
０℃）が得られる。

微量分析　ＣＩ３ＨＩ１１Ｆ　Ｎ４０２　：理論値：　
Ｃ　５５．３１　　Ｈ　６．７８　　Ｎ　１９．８５分
析値：　　　５５．１６　　　６．９５　　　１９．８
１．ｆ）１−（５−エチルアミノー２−フルオロー４−
二トロフエニル）−４−メチルビペラジン（１０　９）
のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下
に水素化する。

還元が終わった時点で触媒を濾別、濾液を直接シアン酸
ナトリウム（２３０　１１９）水溶液（水：５０＋＋ｉ
’）で処理、モしてｐＨを濃塩酸（２．５ｍｊ’）で３
．５に調整する。アルゴン雰囲気下、２時間撹拌してか
ら、ｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で８に調整、そし
て得られた溶液を減圧下に蒸発する。残渣をメタノール
／酢酸エチル（１：４）で抽出する。溶液を濾過、活性
炭で脱色、真空下に蒸発する。冷却後、結晶を濾別、乾
燥する。０．６３　９　（６０％）の１−［２−（Ｎ一
エチルアミノ）−５−フルオロー４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル尿素が得られる。

微量分析Ｃ＋＊ＨｚｚＦＮｓＯ　： 理論値：　Ｃ　５６．９３　　Ｈ　７．５１　　Ｎ　２
３．７１分析値：　　　５７．１６　　　７．６４　　
　２３．８０ｇ）　１−［２−（Ｎ−エチルアミノ）−
５−フルオロー４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フエニル尿素（６４０　１１９）のメタノール溶液を製
造したばかりのナトリウムメチラートメタノール溶液（
１５０　ｍｇナトリウムから）で処理、還流下に短時間
加熱する。冷却後、得られた溶液をマロン酸ジエチルを
処理、６時間撹拌する。得られた溶液を氷と２Ｎ　ＨＣ
Ｉ　（５０　厘ｉ’）との混合物に注ぐ。メタノールを
蒸発し、水相を酢酸エチル（３　ｘ　１００　ｍｌ！　
）と塩化メチレン（２　ｘ　１００薦１）で抽出する。

硫酸マグネシウム上で乾燥してから、溶媒混合物を蒸発
し、残渣を少量の冷酢酸エチル中に懸濁、そして濾別す
る。１３０　１１９　（１７％）の５−エチル−８−フ
ルオロ−７−（４−メチル−１−ビペラジニル）ビリミ
ド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾール−１．　３（２
Ｈ，　５Ｂ）一ジオンを得る。

ＭＳ　：　３４５　（Ｍ） 微量分析（塩酸塩）ＣＩ？Ｈ！ＩＣＩＦＮＳＯ２：理論
値：　Ｃ　５３．４７　　Ｈ　５．５４　　Ｎ　１８．
３４分析値：　　　５２．９７　　　５．５２　　　１
８．１２実施例２ ａ）１−クロロー２．５−ジフルオロ−４一二トロベン
ゼン（３．６９９、１９　ｍｍｏｌ）を０℃で、ジエチ
ルアミン（２．３９、２３　＋ｏ＋ｏｌ）及びシクロプ
ロビルアミン（１．３ｇ、２３　ｍｍｏｌ）と処理する
。Ｏ℃で１時間処理してから、得られた懸濁物を２５℃
で１６時間撹拌する。反応混合物を水（１５０　ｍｌ　
）に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相をｌＯ％塩化
ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥する
。溶媒を蒸留してから、残渣をエタノール（５０ｍｆ）
から再結晶する。

３．５　９　（７９％）の５−クロローＮ−シクロプロ
ピル−４−フルオロー２−ニトロアニリン（融点：　７
３．５　−　７５．５℃）が得られる。

微量分析Ｃ　＊Ｈ　ａＣ　ＩＦ　Ｎ　２０　ｚ　：理論
値：　Ｃ　４６．８７　　Ｈ　３．５０　　Ｎ　１２．
１５分析値：　　　４６．５９　　　３．６４　　　１
２．１５ｂ）５−クロロ一Ｎ−シクロブ口ピル−４−フ
ルオロ−２−ニトロアニリン（３．５ｅ、１５．２　＋
ａｍｏｌ）をＮ−アセチルビペラジン（３．８９ｇ、３
０、４　ｍＩＩＩａｌ）及びトリエチルアミン（２．３
９、２２．　８＋ｕｏｌ）と激しく撹拌しながら加熱し
、６０℃で１２時間維持した。得られた塊を水（２００
ｍｆ）に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を１０
％塩化ナトリウム溶液で洗浄、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を蒸留してから、残渣をエタノール
から再結晶する。４．５７　９　（９３％）の１−アセ
チルー４−［５−（シクロプロピルアミノ）−２−フル
オロー４−二トロフェニル］ビペラジン（融点：　１４
２　−　１４３℃）が得られる。

微量分析Ｃ　＋ｓＨ　ｔ＊Ｆ　Ｎ４０，　：理論値：　
Ｃ　５５．８９　　Ｈ　５．９４　　Ｎ　１７．３８分
析値：　　　５５．６６　　　５．９４　　　１７．３
５ｃ）１−アセチルー４−［５−（シクロプロビルアミ
ノ）−２一フルオロー４−ニトロフェニル］ビペラジン
（１７ｇ、５３　ｇａｏｌ）をメタノール（２５０富ｌ
）に溶解し、水酸化カリウム（２９．６ｇ、５２７　ｍ
ｍｏｌ）で処理、還流下に３時間加熱する。メタノール
を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水、続
いて塩化ナトリウム溶液で洗浄、そして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。溶媒を蒸留してから、残渣をジオキサ
ン（１００　ｍｆ　）に溶解し、ジーｔｅｒｔ，−ブチ
ルジカーポネー｝（１３．８ｇ、６３．２４　ｍｍｏｌ
）と炭酸水素ナトリウム水溶液（６．６９、７９　ｍｍ
ｏｌを６０＋ｊ！の水に溶解）で処理する。２０時間撹
拌してから、得られた懸濁液を水で希釈する。結晶を濾
別し、水洗、エタノールから再結晶する。１８．２　９
　（９１％）のｔ　ｅｒｔ、一ブチル４−［５−（シク
ロプロピルアミノ）−２−フルオロー４−ニトロフェニ
ル］ピペラジンカルボキシレ−１−（融点：　１５９　
−　１６０℃）が得られる。

微量分析Ｃ　＋　ｇ　Ｈ　２　５　Ｆ　Ｎ　４　０　，
　：理論値：　Ｃ　５６．８３　　Ｈ　６．６２　　Ｎ
　１４．７３分析値：　　　５６．９２　　　６．７０
　　　１４．８９ｄ　）　　ｔ　ｅｒｔ，−ブチル４−
［５−（シクロブロビルアミノ）＝２−フルオロー４−
二トロフエニル］ビペラジンカルボキシレート（１７．
２１　ｑ、４５．２　ｍｍｏｌ）をメタノール（５００
　ｍｌ　）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ触媒存在下、常圧水
素で水素化する。水素吸収量は３．０４ｍｌである。パ
ラジウム／炭素を不活性気体雰囲気下に濾別し、そして
メタノールを減圧下に溜去する。残渣を高真空下に乾燥
、ついでＤＭＦ　（１５０　Ｉ＋１）中に溶解、ついで
３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（１
７．３９、３Ｂ，４　ｍｍｏｌ）で処理する。

得られた溶液を５０℃で２じかん加熱する。ＤＭＦを溜
去、残渣を水に溶解、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム
溶液で８．０に調整する。溶液を酢酸エチルで抽出、有
機相を水、続いて１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶液を減圧下に蒸
発、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかける（溶
出液：酢酸エチル）。生成物は酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶する。１５．５　ｑ　（７８％）の６−［４−
（　ｔ　ｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−ピペラ
ジニル］−１−シクロプ口ピル−５−フルオロー２−ペ
ンズイミダゾール酢酸エチル（融点：　１５２　−　１
５３℃）が得られる。

微量分析Ｃ　２３Ｈ　３１　Ｆ　Ｎ　ａｏ　４　：理論
値：　Ｃ　６１．８７　　Ｈ　７．００　　Ｎ　１２．
５５分析値：　　　６２．１３　　　７．１７　　　１
２．６８ｅ　）　６−［４−（　ｔ　ｅｒｔ．−ブトキ
シカルポニル）−１−ビペラジニル］−１−シクロブ口
ピル−５−フルオロー２−ペンズイミダゾール酢酸エチ
ル（４．５９、１０　ｍｍｏｌ）をエタノール（１００
　ｍｌ２　）に溶解し、塩化アンモニウム（５．３５９
、１００　ｌｌＩｌｍｏｌ）と２５％水酸化アンモニウ
ム水溶液（５０厘１）で処理する。得られた懸濁液を５
０℃で１８時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発する。残渣
を酢酸エチル（１５０＋ｊ！）に懸濁、不溶分の塩化ア
ンモニウムを濾別する。濾液を５０ｍｌの体積に迄濃縮
、シリカゲル上でクロマトグラフイにかける（溶出液：
酢酸エチル／メタノール９：１）。生成物は酢酸エチル
／ｎ−へキサンから再結晶する。２．２２　９　（５３
％）のｔ　ｅｒｔ．−ブチル４−［２−（カルバモイル
メチル）−１−シクロプロビル−５−フルオロー６−ペ
ンズイミダゾール−７−イルコー１−ピペラジン力ルボ
キシレートが得られる。

微量分析Ｃｚ＋ＨｚａＦＮｓＯｓ： 理論値：　Ｃ　６０．４２　　Ｈ　６．７６　　Ｎ　１
６．７８分析値：　　　６０．２６　　　６．８８　　
　１６．３１ｆ）ｔｅｒｔ，−ブチル４−［２−（カル
バモイルメチル）−１−シクロプ口ピル−５−フルオロ
ー６−ペンズイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジ
ンカルボキシレート（９８０冨９、２．５３　ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（１５ｍｊ’）中に懸濁、ｌ，１′一カルボ
ニルジイミダゾール（７６０　＊ｑ、２　ｍｍｏｌ）Ｔ
ｈ　ｒＫ＋　Ｑ−：）　７’＋Ｐｌ”／　６　口ｒＦ＋
　Ａ　ｎｌｌ’７　”／デセｙ　−７（ｎ？ｌ１）で処
理する。反応混合物を６０℃で２時間加熱する。それに
よって白色結晶が分離する。懸濁液をＯ℃に冷却する。

結晶を濾別、エタノールから再結晶する。７６０　１９
　（７３％）のｔ　ｅｒｔ．−ブチル４−［５−シクロ
プ口ピル−８−フルオロー１．　２，　３．　５−テト
ラヒドロ−１．３−ジオキソピリミド［１．　６−ａｌ
ベンズイミダゾール−７−イル］−１−ビペラジンカル
ボキシレートが得られる。

微量分析０．６モルのエタノールを含むＣ２■Ｈ２６Ｆ
ＮｓＯ４： 理論値：　Ｃ　５９．４Ｌ　　Ｈ　６．６７　　Ｎ　１
４．６９分析値：　　　５９．１５　　　６．３３　　
　１４、８７ｇ　）　　ｔ　ｅｒｔ．−ブチル４−［５
−シクロブ口ビル−８−フルオロ−１．　２．　３．　
５−テトラヒドロ−１，３−ジオキソピリミド［１．　
６−ａ］ペンズイミダゾール−７−イルコー１−ビペラ
ジンカノレボキシレート（４７１冨９、１　ｍｍｏｌ）
をトリフルオロ酢酸（２票ｆ）に溶解する。２５℃に１
時間維持した後、トリフルオロ酢酸を溜去する。残渣を
水（１０ｍｌ）に取り、炭酸水素ナトリウム（１６８　
１９、９ＩＩＩＩｌｏ１）ア机理−９５ヤア９皓闇清址
寸スー混＾わた懸濁液を０℃に冷却する。結晶を濾別し
、それぞれ５ｌｌ１の冷水、エタノールで洗浄、そして
エタノール／水（９５／５）から再結晶する。２０８諺
９　（６０．６％）の５−シクロプロビル−８−フルオ
ロー７−（１−ピペラジニル）一ビリミド０．６−ａｌ
ベンズイミダゾール−１．　３−（２Ｈ，　５ＴＩ）一
ジオントリフルオロアセテートが得られる。

微量分析ＣＩ７ＨＩ８ＦＮ，０４・ＣＦ．ＣＯＯＨ：理
論値：　Ｃ　４９．８９　　Ｈ　４．１９　　Ｎ　１５
．３１分析値：　　　４９．７１　　　４．４３　　　
１５．２９実施例３ ａ）　１−［５−（エチルアミノ）−２−フルオロー４
−ニトロフエニル］−４−メチルピペラジン（２．８９
、１０　ｍｍｏｌ）をメタノール（２００＋ｗｌ）に溶
解し、５％パラジウム／炭素の存在下、常圧水素で水素
化する。パラジウム／炭素を濾別し、濾液を減圧下に蒸
発する。

残渣を高真空下に乾燥し、ジエチレングリコールエチル
エーテル（１０ｍｌ’）に溶解し、モしてシアノ酢酸エ
チル（２．２６９、２０　＋ｕｏｌ）で処理する。得ら
れた溶液を１６０℃で４時間加熱する。溶媒を溜去し、
残渣を酢酸／エーテル混合物（１００黛ｉ１：２）に取
る。得られた結晶を濾別、酢酸エチル／メタノール混合
物（６：４）に溶解し、そしてシリカゲル上でクロマト
グラフィにかける（溶出液：酢酸エチル／メタノール６
：４）。生成物は酢酸エチル／アセトニトリル混合物（
９：１）から再結晶する。１．１７　ｑ　（３９％）の
１−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−２−ペンズイミダゾールアセトニトリル
（融点：　２０４　−　２０６℃）が得られる。

微量分析Ｃ＋ａＨｚ。ＦＮ．： 理論値：　Ｃ　６３．７７　　Ｈ　６．６９　　Ｎ　２
３．２４分析値：　　　６３．５５　　　６．５４　　
　２３．３１ｂ）１−エチル−５−フルオロ−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−２−ペンズイミダゾー
ルアセトニトリル（８３４　Ｈ、２．　７７　ｍｍｏｌ
）をピリジン（２０ｍＡ’）とトリエチルアミン（２．
８９、２７．　７　ａ＋ｍｏｌ）中に溶解する。

得られた溶液をＯ℃に冷却する。続いて硫化水素を３０
分間に亙って導入する。こうして得られた深緑色の溶液
を４５℃で２時間加熱する。溶媒を溜去し、残渣を高真
空中で乾燥、そしてアセトニトリルから結晶化する。得
られた結晶を濾別、酢酸エチル／メタノール混合物（１
０　ｍｌ，　１　：　１）に溶解、そしてシリカゲル上
でクロマトグラフィにかける（溶出液：酢酸エチル／メ
タノール６：４）。生成物は酢酸エチルから再結晶する
。７４５　Ｂ　（８０％）のｌ一エチル−５−フルオロ
−６−［４−メチル−１−ピペラジニル］−２−ペンズ
イミダゾールカルボチオアミドが得られる。

微量分析Ｃ＋ａＨｚｚＦＮｓＳ・０．３ＨｚＯ：理論値
：　Ｃ　５６．３８　　Ｈ　６．６８　　Ｎ　２０．５
５分析値：　　　５６．３２　　　６．７６　　　２０
．４１ｃ）１−エチル−５−フルオロ−６−［４−メチ
ル−１−ピペラジニル］−２−ペンズイミダゾールカル
ボチオアミド（１２０璽９、０．３６　ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（２冒ｌ）に懸濁し、カルボニルジイ
ミダゾール（１４０　ｍｇ、０．８６　ｍａ＋ｏｌ）で
処理する。反応溶液を６８℃で６時間加熱する。この操
作によって白色結晶が析出する。

懸濁液を０℃に冷却する。結晶を濾別、メタノール中に
懸濁、そして１時間後にもう１度濾別、エーテルで洗浄
、そして高真空中で乾燥する。２２麓９　（１６．９％
）の２−エチル−９−フルオロ−３．５−ジヒドロー８
−（４−メチルーｌ−ビペラジニル）−３−チオキソピ
リミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾール−１（２Ｈ
）一オンが得られる。

微量分析Ｃ　Ｉ　７　Ｈ　２。ＦＮｓＯＳ−０．７Ｈ２
０　：理論値：　Ｃ　５４．５９　　Ｈ　５．７７　　
Ｎ　１８．７２分析値：　　　５４．３７　　　５．８
４　　　１８．６４実施例４ Ｂ　）　ｔｅｒｔ．−ブチル４−［２−（カルバモイル
メチル）−１−シクロプロビル−５−フルオロー６−ペ
ンズイミダゾール−７−イル］一１−ピペラジン力ルポ
キシレート（７０３冨９、１．６８ｍ卸１）を、Ｏ−ペ
ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８０６　ｍｇ、５．
０５　ｍｍｏｌ）と共に水／エタノール混合物（５真１
’，１：１）中、５０℃で７２時間加熱する。溶媒を溜
去、残渣を水（２（１＋＋１）で撹拌する。得られた結
晶を濾別、水洗し、高真空中で乾燥する。生成物を酢酸
エチルから再結晶する。３１７　ｍｇ（３６％）のｔ　
ｅｒｔ．−ブチル４−［２−［［（ペンジルオキシ）カ
ルバモイル］メチル］一１−シクロプロビル−５−フル
オロー６−ペンズイミダゾリル］−１−ピペラジンカル
ボキシレートが得られる。

微量分析Ｃ　２８Ｈ　３４　Ｆ　Ｎ　６０　４　：理論
値：　Ｃ　６４．２３　　Ｈ　６．５５　　Ｎ　１３．
３８分析値：　　　６４．３５　　　６．８３　　　１
３．３５ｂ　）　　ｔ　ｅｒｔ．−ブチル４−［２−［
［（ペンジルオキシ）カルバモイル］メチルコ−１−シ
クロプロビル−５−フルオロー６−ペンズイミダゾリル
］−１−ビペラジン力ルポキシレート（７７９　１ｇ、
１．１８　ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｉ！）中に溶解
、Ｎ，Ｎ’一力ルボニルジイミダゾール（４８０ｍｇ、
２．９６　ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシク口［５
．　４．　０］ウンデセン−７（２２５　ｍｙ、１．４
８　ｍｌＩｌｏｌ）で処理する。

得られた懸濁液を水（２００　ｍｌ！　）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を水及び１０％塩化ナトリウ
ム溶液で続けて洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

減圧下に溶媒を蒸発、モして残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィにかける（溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン８：２）。生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
再結晶する。４２　１９（５％）のｔ　ｅｒｔ．−ブチ
ル　４−［２−（ペンジルオキシ）−５−シクロプロピ
ル−８−フルオロー１．　２，　３．　５−テトラヒド
ロ？２−ヒドロキシ−１．３−ジオキソピリミド［１．
　６−ａ］ペンズイミダゾール−７−イル］一１−ビペ
ラジン力ルポキシレートが得られる。

微量分析Ｃ２９Ｈ３■ＦＮ５０，： 理論値：　Ｃ　６３．３８　　Ｈ　５．８７　　Ｎ　１
２．７４分析値：　　　６２．７８　　　５．６９　　
　１２．６４ｃ）ｔｅｒｔ．−ブチル　４−［２−（ペ
ンジルオキシ）−５ーシクロプロビル−８−フルオロー
１．　２，　３．　５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−１．３−ジオキソビリミド［１．　６−ａ］ペンズイ
ミダゾール−７−イル］−１−ビベラジンヵルボキシレ
ート（９８１富９、１．８７　ｍＩＩＩａｌ）をエタノ
ール（２５０ｍｆ）ｌ：溶解、５％パラジウム／炭素（
２００　禦ｇ）存在下、常圧水素で水素化する。パラジ
ウム／炭素を濾別、ジメチルホルムアミド（１００　ｍ
ｌ　＞ヲ使用して１００℃で洗浄する。濾液を一緒にし
て、減圧下に蒸発する。残渣をジメチルホルムアミドか
ら再結晶する。６１９諺ｇ（７２％）のｔ　ｅｒｔ．−
ブチル４−［５−シクロプロピル−８−フルオロー１．
　２，　３．　５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１
，３−ジオキソピリミド［１，６−８］ペンズイミダゾ
ール−７−イルコー１−ビベラジンカルポキシレートが
得られる。

微量分析ＣｚｚＨｔｓＦＮｓＯｓ： 理論値：　Ｃ　５７．５１　　Ｈ　５．７０　　Ｎ　１
５．２４分析値：　　　５７．２７　　　５．６５　　
　１５．３８ｄ　）　　ｔ　ｅｒｔ．−ブチル　４−［
５−シクロプロビル−８−フルオロー１．　２，　３．
　５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３−ジオキ
ソピリミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾール−７−
イルコー１−ビペラジン力ルポキシレート（３５０　１
１９、０．７６　ｍｍｏｌ）を２．５Ｎ塩酸（Ｄ　シオ
キサ：／溶液（４　ｍｌ　）で処理する。それによって
直ちに白色沈澱が生成する。懸濁液を室温（２５℃）で
１８時間撹拌する。分離した結晶を濾別し、エタノール
で洗浄、高真空中で乾燥する。１７６　ｍｇ　（５３％
）の５−シクロブ口ビル−８−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−７−（１−ビペラジニル）一ピリミド［１．　６−
ａコベンズイミダゾール−１．　３（２１１．　５Ｈ）
ージオン塩酸塩が得られる。

微量分析ＣＩ？Ｈｌ９ＦＮｓＯｓ： 理論値：　Ｃ　５１．５９　　Ｈ　４．８４　　Ｎ　１
７．６９分析値：　　　５１．２７　　　５．１１　　
　１７．５４実施例５ ａ）５−クロローＮ−シクロブロビル−４−フルオロ−
２−二トロアニリ：／（４６０　ｍｙ、２　ｍｍｏｌ）
を８０℃テ４０時間、Ｌ−ブロリンｔｅｒｔ．−ブチル
エステル（３４２　ｍｇ、２　ｍｍｏ１）及び１．８−
ジアザビシクＯ　［５．　４．　０］ウンデセン−７（
３０２　ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と加熱する。反応混合物を
水／酢酸エチル混合物（１：１，　１００　ｍ／）に溶
解する。

酢酸エチル層をｌＯ％塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸
マグネシウム上で乾燥、そして減圧下に蒸発する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィにかける（溶出液：ヘキ
サン／酢酸エチル８：２）。生成物をエーテル／ｎ−ヘ
キサンから結晶化する。９４１ｇ（１３％）のｔｅｒｔ
．−ブチルｒａｃ−１−［５−（シクロブロピルアミノ
）−２−フルオロー４−二トロフェニル］ビロール−２
−カルポキシレート（融点：　１４２　−　１４３℃）
が得られる。

微量分析ＣＩｓＨｚ４ＦＮ３０４： 理論値：　Ｃ　５９．１７　　Ｈ　６．６２　　Ｎ　１
１．５０分析値＋　　　５９．２３　　　６．６２　　
　１１．５２ｂ）実施例　２ｄと同じように１、τ−↑
ｐｒ＋−ゴ羊ルｒａｃ−１−［５｛シクロプロピルアミ
ノ）一２−フルオロー４−ニトロフェニル］ピロール−
２−カルボキシレートから収率５６％で、ｒａｃ−６−
［２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−ビロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−５−フルオロー２−
ペンズイミダゾール酢酸エチル（融点：　９３　−　９
６℃）が得られる。

微量分析Ｃ２３Ｈ３。ＦＮｓＯ４： 理論値：　Ｃ　６４．０２　　Ｈ　７．０１　　Ｎ　　
９．７４分析値：　　　６４．４７　　　７．１６　　
　゛９．７７Ｃ）実施例２ｅと同様にして、ｒａｃ−６
−　［２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−
ピロリジニル］−１−シクロプロビル−５−フルオロー
２−ペンズイミダゾール酢酸エチルから、収率３４％で
ｔｅｒｔ．−ブチルｒａｃ−１−［２−（カルバモイル
メチル）−１−シクロプロビル−５−フルオロー６−ペ
ンズイミダゾリル］−２−ビロリジンカルボキシレート
（融点：　１７６　−　１７８℃）が得られる。

微量分析Ｃ　ｔ＋　Ｈ　ｔ７Ｆ　Ｎ　ａＯ　ｓ　：理論
値：　Ｃ　６２．６７　　Ｈ　６．７６　　Ｎ　１３．
９２分析値：　　　６２．４０　　　６．８６　　　１
３．６０ｄ）実施例２ｆと同様にして、ｔｅｒｔ．−ブ
チルｒａｃ−１−　［２−（カルバモイルメチル）−１
−シクロブロビル−５−フルオロー６−ペンズイミダゾ
リル］−２−ピロリジンカルボキシレートから、収率６
０％でｔｅｒｔ．−ブチルｒａｃ−１−［５−シクロプ
ロピル−８−フルオロー２．３一ジヒドロ−１．３−ジ
オキソビリミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−７
（１Ｂ）一イル］一２−ビロリジン力ルポキシレート（
融点：　２２６　−　２２７℃）が得られる。

微量分析ＣｚｚＨｚｓＦＮ４０＊・０．２５ＴＨＦ：理
論値：　Ｃ　６１．８７　　Ｈ　６．１０　　Ｎ　１２
．５５分析値：　　　６１．７？　　　６．３８　　　
１２．６２実施例６ Ｂ）　ｔｅｒｔ．−ブチル４−［２−（ペンジルオキシ
）−５−シクロブ口ビル−８−フルオロー１．　２．　
３．　５−テトラヒド口−１．３−ジオキンビリミド［
１．　６−ａｌベンズイミダゾルー２−イル］−１−ビ
ペラジンカルボキシレート（５８０　＊９、１．０５　
＋ｎｏｌ）を氷酢酸（５ｍｊ！）中、３３％臭化水素酸
で処理する。室温で１８時間保持した後、分離した結晶
を濾別、氷酢酸で洗浄、メタノールから再結晶する。得
られた結晶は水／エタノール混合物（２：１、５０冨１
！）に溶解する。そのｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム溶液
を使用して８に調整し、それによって白色結晶が分離す
る。結晶を濾別し、水洗、高真空中で乾燥する。４１７
　ｍｙ　（８８％）の２−（ペンジルオキシ）−５−シ
クロプロビル−８−フルオロー７−（１−ビペラジニル
）ピリミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−１．　
３（２１１．　５１１）一ジオンが得られる。

微量分析Ｃ２４Ｈ２４Ｆ　ＮｓＯ４： 理論値：　Ｃ　６４．１３　　Ｈ　５．３８　　Ｎ　１
５．５８分析値：　　　６３．８１　　　５．６８　　
　１５．５４ｂ）Ｚ−（Ｌ）一アラニン（２２３量９、
ｌ　ｍｏ＋ｏｌ）をジクロ口メタン（１０ｍｌ）に溶解
し、０℃でジシクロへキシル力ルポジイミド（１０３重
９、Ｑ，５　ｍｍｏｌ）と処理する。３０分後、結晶を
濾別し、少量（３０ｓ＋１！）のジクロロメタンで洗浄
する。濾液を２−（ペンジルオキシ）−５−シクロブロ
ビル−８−フルオロー７−（１−ビペラジニル）ビリミ
ド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−１．　３（２Ｈ
．　５０）一ジオン（１１２　１ｇ、０．２５　ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液で処理する。２時間後、溶
媒を溜去する。

のベンジル［（Ｓ）−１−［［４−［２−（ペンジルオ
キシ）−５−シクロプロピル−８−フルオロー１．　２
，　３．　５−テトラヒドロ−１．３−ジオキソピリミ
ド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−７−イル］一１
゛−ピペラジニルコカルボニルコエチル］カルバメート
が得られる。

Ｍ　Ｓ　：　６５３（Ｍ） Ｃ）ベンジル［（Ｓ）−１−［［４−［２−（ペンジル
オキシ）−５−シクロプ口ピル−８−フルオロー１．　
２．　３．　５−テトラヒドロ−１．３−ジオキソピリ
ミド［１．　６−ａコベンズイミダゾル−７−イル］一
１−ビベラジニル］カルボニル］エチル］カルバメー｝
（１２７ｍｇ、０．　１９４　ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１
５ｓ＋ｊ！）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化する。

還元終了後、触媒を濾別し、濾液を蒸発する。残渣をメ
タノール（５０瀧Ｉ！）に取り、．活性炭処理する。

活性炭を濾別してから、濾液を２５ｍｊ’に迄濃縮する
。分離した結晶を濾別する。６２　ｕ　（８４％）の７
−（４−Ｌ−アラニルー１−ピペラジニル）−５−シク
ロブロビル−８−フルオロー２−ヒドロキシピリミド［
１．　６−ａｌベンズイミダゾル−１．　３Ｃ２Ｈ．　
５１１）一ジオンが得られる。

理論値：　Ｃ　５５．４７　　Ｈ　５．５２　　Ｎ　１
９．１７分析値：　　　５５．１５　　　５．７６　　
　１９．１８実施例７ ｒ　ａｃ−６−［２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニ
ル９−１−ピロリジニル］−１−シクロブロビル−５−
フルオロー２−ペンズイミダゾル酢酸エチル（１．６４
７　９、３．８２　ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｊ
’）溶液をヒドロキシルアミン（９．５４　ｍｌ　，　
９．５４　ｍｍｏｌ）のＩＮエタノール溶液及びナトリ
ウムメチラートのＩＮエタノール溶液（１．　９１翼ｌ
、１．９１　ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、溶媒を
溜去、残渣を水に溶解する。ｐＨをＩＮ塩酸で５．５に
調整する。この溶液を酢酸エチルで抽出、有機相を水洗
、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして濃縮する。残渣を
酢酸エチルから再結晶する。得られた結晶をテトラヒド
口フラン（３０票ｊ’）に溶解し、１，８−ジアザビシ
クロ［５．　４．　０］ウンデセン−７（３７７　ｍｇ
、２．５　ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４６２　ｍｇ
、２．７ｍｍｏｌ）で処理する。４時間後、反応溶液を
酢酸エチル（１５０重ｌ）で希釈し、水で（１００麓Ｉ
！）、引き続いて１０％塩化ナトリウム（１００＋＋ｆ
）で洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、そして濃縮する。

残渣をエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶する。６４３
調ｇ（３３％）の１−［２−［［（ベンジルオキシ）カ
ルバモイルコメチル］一１−シクロプロビル−５−フル
オロー６−ペンズイミダゾリル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ．　−ブチルエステルが得られる。

微量分析Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ４０４： 理論値：　Ｃ　６６．１３　　Ｈ　６．５４　　Ｎ　１
１．０１分析値＝６５、９９　　　６．８６　　　１１
．１４ｂ）実施例４ｃと同様にして、１−［２−［［ベ
ンジルオキシ）カルバモイル］メチル］−１−シクロブ
ロピルー５−フルオロー６−ペンズイミダゾリル］−Ｌ
−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステルから収率７８％
で、１−［２−（ペンジルオキシ）−５−シクロプロビ
ル−８−フルオロ−１．２，　３．　５−テトラヒド口
−１．３−ジオキソビリミド［１．　６−ａ］ベンズイ
ミダゾル−７−イル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．　−ブ
チルエステルが得られる。

ＭＳ：５３４（Ｍ） Ｃ）実施例４ｃと同様にして、１−［２−（ペンジルオ
キシ）−５−シクロプロビル−８−フルオロー１．　２
，　３．　５−テトラヒド口−１．３−ジオキソビリミ
ド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−７−イル］−Ｌ
−ブロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステルから収率８１％
で１−［５−シクロブロビル−８−フルオロー１．　２
，　３．　５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１．３
−ジオキソピリミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル
−７−イル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステ
ルが得られる。

微量分析Ｃ２ｚＨ２ｓＦＮ４０５： 理論値：　Ｃ　５９．４５　　Ｈ　５．６７　　Ｎ　１
２．６１分析値：　　　５９．０３　　　５．５４　　
　１２．５１？施例８ ａ）実施例１ｄ）と同様にして、Ｎ−アセチルピベラジ
ンと５′−クロロ一Ｎ−エチル−４′−フルオロー２′
−ニトロアニリドから収率７６％でＮ一エチル−４゜−
フルオロー５′−（４−アセチルー１−ピペラジニル）
−２′−ニトロアセトアニリド（融点：　１２９　−　
１３１℃）が得られる。

微量分析Ｃ，．Ｈ■ＦＮ４０４： 理論値：　Ｃ　５４．５４　　Ｈ　６．０１　　Ｎ　１
５．９０分析値：　　　５４．３３　　　６．１８　　
　１５．８０ｂ）Ｎ一エチル−４゜−フルオロ−５’−
（４−アセチルー１−ビベラジニル）−２′−ニトロア
セトアニリド（８．４　９、２３．８　ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１００冨ｌ）溶液を水酸化カリウム溶液（２
０ｌＩ！中、１３．３９、２３８　ｍｍｏｌ）で処理す
る。得られた溶液を還流下に３時間加熱し、それから氷
に注ぐ。分離した結晶を濾別（融点：ｌ２９−　１３１
℃）、ジオキサン／水１　：　１　（２００藁ｌ）中に
懸濁、そしてジーｔｅｒｔ，−ブチルジカーボネート（
４．４４　９、２０Ｊ５　ａｍ＋ｏｌ）及び重炭酸ナト
リウム（１．７１　９、２０．３５　ｍｍｏｌ）で処理
する。２４時間後、反応混合物を蒸発する。残渣を酢酸
エチル（５００＋＋４’）に取り、水（５００　ｍｌ　
）と１０％塩化ナトリウム溶液とで洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮する。残渣は酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンから結晶化する。６．３３　９　（７
２％）のｔ　ｅｒｔ．−ブチル４−［５−（エチルアミ
ノ）−２−フルオロ−４−二トロフエニル］−１−ピベ
ラジンカルポキシレート（融点：　１５５　−　１５７
℃）が得られる。

Ｃ）実施例２）と同様にして、ｔ　ｅｒｔ．−ブチル４
−［５−（エチルアミノ）−２−フルオロー４−ニトロ
フエニル］−１−ビペラジン力ルポキシレートから収率
６７％で６−［４−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）
−１−ピベラジニル］−１−エチル−５−フルオロー２
−ペンズイミダゾル酢酸エチル（融点：　１３１　−　
１３３℃）が得られる。

微量分析Ｃ！２Ｈｓ＋Ｆ’Ｎ４０４： 理論値：　Ｃ　６０．８１　　Ｈ　７．１９　　Ｎ　１
２．８９分析値：　　　６０．７３　　　７．４４　　
　１２．８８ｄ）実施例２ｅ）と同様にして、６−［（
４−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−ピベラジ
ニル］−１−エチル−５−フルオロー２−ペンズイミダ
ゾル酢酸エチルから収率３６％で、ｔ　ｅｒｔ．−ブチ
ル４−［２−カルバモイルメチル）−１−エチル−５−
フルオロー６−ペンズイミダゾリル］−１−ビペラジン
力ルポキシレート（融点：　１６２　一１６４℃）が得
られる。

ＭＳ　：　　４０５（Ｍ） ｅ）実施例　２ｆ）と同様にして、ｔ　ｅｒｔ．−ブチ
ル４−［２−カルバモイルメチル）一１−エチル−５−
フルオロー６−ペンズイミダゾリル］−１−ピベラジン
力ルポキシレートから収率６７％でｔ　ｅｒｔ．−ブチ
ル４−（５−エチル−８−フルオロー１．　２．　３．
　５−テトラヒドロー１．３−ジオキソピリミド［１．
　６−ａ］ペンズイミダゾル−７−イル）ー１−ピペラ
ジンカルボキシレート（融点：　２７０　−　２７３℃
）が得られる。

微量分析ＣハＨＨＦＮｓＯ４： 理論値：　Ｃ　５８．４６　　Ｈ　６．０７　　Ｎ　１
６．２３分析値：　　　５８．１８　　　６．３０　　
　１６．１６ｆ）実施例２ｇ）と同様にして、ｔ　ｅｒ
ｔ．−ブチル４−（５−エチル−８−フルオロー１．　
２．　３．　５−テトラヒドロー１．３−ジオキソビリ
ミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−７−イル）−
１−ピペラジン力ルポキシレートから収率７０％で５−
エチル−８−フルオロー７−（１−ピペラジニル）ービ
リミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−１　．　３
（２Ｈ，　５０）一ジオン（融点：　２６４　−　２６
６℃）が得られる。

微量分析Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦＮ４０１０、２ＣＨｓＯＨ：理
論値：　Ｃ　５７．６１　　Ｈ　５．６１　　Ｎ　２０
．７４分析値：　　５７．４４　　　５．４９　　　２
０．８５実施例９ ａ）実施例２ｄ）と同様にして、１−（５−エチルアミ
ノー２−フルオロー４−ニトロフエニル）−４−メチル
ピペラジンから収率３０％で、１−エチル−５−フルオ
ロ−６−（４−メチル−１−ビペラジニル）−２−ペン
ズイミダゾル酢酸エチル（融点：　１４２　−　１４４
℃）が得られる。

微量分析ＣＩｓＨｔａＦＮ＊Ｏｚ： 理論値：　Ｃ　６２．０５　　Ｈ　７．２３　　Ｎ　１
６．０８分析値：　　　６１．６ｇ　　　？．３１　　
　１６．０９ｂ）実施例２ｅ）と同様にして、１−エチ
ル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２−ペンズイミダゾル酢酸エチルから１−エチル
−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ビペラジニル
）−２−ペンズイミダゾルアセトアミドが得られる。こ
の中間体から実施例４ａ）と同様にして、両段階合わせ
て収率３５％で２−［［（ペンジルオキシ）一カルバモ
イル］メチル］−１−エチル−５−フルオロー６−（４
−メチル−■−ビベラジニル）一ベンズイミダゾル（融
点：　１６５　−　１６８℃、酢酸エチルから再結晶）
が得られる。

微量分析Ｃ＊ｓＨｔａＦＮ５０１： 理論値：　Ｃ　６４．９２　　Ｈ　６．６３　　Ｎ　１
６．４６分析値：　　　６４．９２　　　６．８５　　
　１６Ｊ６Ｃ）実施例４ｂ）と同様にして、２−［［（
ペンジルオキシ）一カルバモイル］メチル］一１−エチ
ル−５−フルオロー６−（４−メチル−１−ビペラジニ
ル）一ベンズイミダブルから収率５４％で、２−（ペン
ジルオキシ）−５−エチル−８−フルオロー７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ビリミド［１．６−ａ］ペ
ンズイミダゾルー１　．　３＜２Ｈ．　５Ｈ）−シオン
（融点：　２５０　−　２５２℃、メタノールから再結
晶）が得られる。

微量分析Ｃ　！４Ｈ　！ＩＦ　ＮｓＯ　ｓ　：理論値：
　Ｃ　６３．５８　　Ｈ　５．８０　　Ｎ　１５．５１
分析値：　　　６３．６４　　　６．１３　　　１５．
４３ｄ）実施例４ｃ）と同様にして、２−（ペンジルオ
キシ）−５−エチル−８−フルオロー７−（４−メチル
−１−ビペラジニル）ピリミド［１．　６−ａ］ペンズ
イミダゾルー１，３Ｃ２Ｈ，　５ｆｌ）一ジオンから収
率５３％で、４−エチル−８−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−７−（４−メチル−１−ビペラジニル）ピリミド［
１，　６−ａ］ペンズイミダゾル−１　．　３（２ｆｌ
．５１１）一ジオンが得られる。

微量分析Ｃ＋ｔＨｚ。ＦＮ．Ｏ．・０．２ＤＭＦ：理論
値：　Ｃ　５６．２２　　Ｈ　５．７４　　Ｎ　１９．
３７分析値：　　　５６．０５　　　５．９０　　　１
９．４０実施例１０ ａ）実施例２）と同様にして、ｐ−ニトロベンジル３−
エトキシー３−イミノプロバノエート塩酸塩とｔｅｒｔ
−ブチル４−［５−（シクロブロビルアミノ）−２−フ
ルオロー４−ニトロフェニル〕−１−ピペラジンカルポ
キシレートから収率４４％で、ｐ−ニトロベンジル６−
（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル）−１−ピペラ
ジニルコ−１＝シクロプロビル−５−フルオロー２−ペ
ンズイミダゾールアセテートが得られる。

微量分析ＣｚｓＨｓｚＦＮｓＯ，： 理論値：　Ｃ　６０．７５　　Ｈ　５．８３　　Ｎ　１
２．６５分析値：　　　６０．８１　　　６．１１　　
　１２．５４ｂ）ｐ−ニトロベンジル６−（４−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ力ルボニル）−１−ピペラジニルコ−１
−シクロプロビル−５＝フルオロー２−ペンズイミダゾ
ールアセテート（５５３厘９、ｌ　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５０＋＋ｉ’）溶液をＯ℃でトリエチルアミン（３０
０　１９、３　ｍｍｏＩ）とクロロアセチルイソシアナ
ート（２９８　ｍｇ、２．５　ｍｆｆｌｏｌ）とで引き
続き処理する。２０時間撹拌してから、溶媒を溜去、残
渣を酢酸エチルに取り、水（５０ｍｆ）及び１０％塩化
ナトリウム溶液（５０＋＋ｊ’）で続けて洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、そして溶媒を蒸？す
る。残渣を酢酸エチルから再結晶する。３７３ｍｇ　（
５９％）のｐ−二ｌ・ロベンジル５−シクロブロピル−
８−フルオロー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−
１．３−ジオキソ−７−［４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシ
カルボニル）−１−ピベラジニル］ピリミド［１．．６
−ａ］ペンズイミダゾル−４−カルボキシレートが得ら
れる。

微量分析Ｃ３。Ｈ３■ＦＮｅＯａ： 理論値：　Ｃ　５７．８７　　Ｈ　５．０２　　Ｎ　１
３．５０分析値：　　　５７．５０　　　５．０４　　
　１３．３８ｃ）ｐ−ニトロベンジル５−シクロプ口ビ
ル−８−フルオロー１．　２．　３．　４−テトラヒド
ロ−１．３−ジオキソ−７−［４−（ｔｅｒｔ．−ブト
キシ力ルボニル）一１−ビベラジニル］ピリミド［１．
　６−ａ］ペンズイミダゾル−４−カルボキシレー｝　
（１．　７５８　ｙ、２．８２　ｍｎ＋ｏｌ）のアセト
ニトリル（２５０ｍｊ’）溶液を沃化ナトリウム（８４
６　ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で、引き続いてトリメチ
ルクロロシラン（１．２３ｇ、１１．２８　ｍｍｏｌ）
で処理する。８０℃で１時間加熱してから、得られた懸
濁液をＯ℃に冷却する。結晶を濾別し、エタノール／水
（２：８、２５０重ｌ）に取る。重炭酸ナトリウム溶液
でｐＨを８．０に調整する。懸濁液を０℃に冷却し、淡
黄色の結晶を濾別する。濾過残渣をエタノール中に懸濁
する。結晶を濾別し、エーテルで洗浄する。１．１０　
ｙ　（７５％）のｐ−ニトロベンジル５−シクロブロビ
ル−８−フルオロー１．　２，　３．　４−テトラヒド
ロ−１．３−ジオキソ−７−（１−ピペラジニル］ビリ
ミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾルー４一力ルポキ
シレートが得られる。

微量分析ＣｚｓＨｚｓＦＮａｍｅ： 理論値：　Ｃ　５７．４７　　Ｈ　４．４４　　Ｎ　１
６．０８分析値：　　　５７．１３　　　４．４８　　
　１５．９７ｄ）ｐ−ニトロベンジル５−シクロプロビ
ル−８−フルオロー１．　２．　３．　４−テトラヒド
口−１．３−ジオキソ−７−（１−ビベラジニル］ピリ
ミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル７４−カルボキ
シレート（１２２　ｍｙ、０．２３４　ｆｌｌｍｏｌ）
のＤＭＦ（３０ｍｆ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化す
る。

水素化が終わったら、触媒を濾別し、濾液を酸性白土（
ｆｕｌｌｅｒ’ｓ　ｅａｒｔｈ）で処理、濾過、そして
濃縮して５ＩＩ１の体積にする。分離した結晶を濾別す
る。６２　＊ｑ　（６８％）の５−シクロプロピル−８
−フルオロー１．　２，　３．　４−テトラヒド口−１
．３−ジオキソ−７−（１〜ビペラジニル］ビリミド［
１．　６−ａ］ペンズイミダゾル〜４ーカルボン酸のナ
トリウム塩が得られる。

Ｍ　Ｓ　：　３４３（Ｍ−Ｃ　Ｏ　ｚ）、４４（Ｃｏ．
）結晶をＤＭＦ（１０ｍｊ’）に取り、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（ｌｍｊ’）で処理する。溶媒を溜去し、残
渣を水を逆転相に使用したクロマトグラフィ（ｃｏｌｕ
ｍｎ　ＲＰ８）にかける。３９　１１９　（４０％）の
上記生威物が得られる。

Ｍ　Ｓ　：　３４３（Ｍ−Ｃ　Ｏ　２）、４４（Ｃ　Ｏ
　２）実施例１１ 実施例９と同様にして、ｔ　ｅｒｔ，−ブチル４−［２
−（カルバモイルメチル）−１−エチル−５−フル才ロ
ー６−ペンズイミダゾリル］−１−ピペラジン力ルポキ
シレート（実施例８ｄから）から、そのｔｅｒｔ．−ブ
トキシカルボニル基を２．５ＮＨＣ１／ジオキサンを使
用して（実施例４ｄ）と同様にして）開裂して５−エチ
ル−８−フルオロー２−ヒドロキシ−７−（１−ビベラ
ジニル）ピリミド［１．６−ａ］ペンズイミダゾル−１
．　３（２Ｂ，　５Ｈ）−ジオン塩酸塩が得られる。

微量分析ＣＢＨＢＦＮｓＯ３： 理論値：　Ｃ　５０．０７　　Ｈ　４−．９９　　Ｎ　
１８．２５分析値：　　　５０．９４　　　５．２２　
　　１８．４７実施例１２ ａ　）　６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル］−１−シクロプロビル−５−フル
オロー２−ペンズイミダゾール酢酸エチル（１．８９、
４ｍＩｌｏｌ；実施例２ｄ）から）とｔｅｒｔ．−ブチ
ルカルバゼート（２１ｇ、１６　ｎ＋ｍｏｌ）をピリジ
ン（４０ｓ＋１’）に溶解し、アルゴン雰囲気下１１５
℃で６５時間撹拌する。反応溶液は濃縮し、５０ｍｉ’
のエーテルで磨砕する。分離した生成物を吸引濾別し、
そして乾燥する。ｔｅｒｔ．−ブチル３−［［６−［４
−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジ
ニル］−１−シクロプロビル−５−フルオロー２−ペン
ズイミダゾリル］アセチル］力ルバゼートが得られる。

収量：　０．４９　９　（２３％）；融点：　２０２　
−　２０３℃微量分析Ｃ＊ｓＨａｔＦＮａＯｓ： 理論値：　Ｃ　５８．６３　　Ｈ　７．００　　Ｎ　１
５．７８分析値：　　　５８．４４　　　７．１５　　
　１５．６６ｂ）ｔｅｒｔ，−ブチル３−［［６−［４
−（ｔｅｒｔ，−ブトキシカルボニル）−１−ビペラジ
ニル］−１−シクロブロビルー５−フルオロ−２−ペン
ズイミダゾリル］アセチル］カルバゼート（０．４０９
、０．７６　ｍｍｏｌ）をＴ　Ｈ　Ｆ　（１５　ｍｌ　
）に溶解し、１，１゛一カルポニルジイミダゾル（０．
２４９、１，５　ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３滴）で処理
する。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後ロ
ータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィにかける（溶出
液：酢酸エチル／ヘキサン４：１）。ｔｅｒｔ．−ブチ
ル７−［４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルポニル）−１
−ビベラジニル］−５−シクロブロビル−８−フルオロ
−３．５−ジヒドロ−１．３−ジオキソビリミド［１．
　６−ａｌベンズイミダゾル−２（ＩＩＩ）一カルバネ
ートが得られる。収１１：　８５雪９（２０％）：融点
：　２１９　−　２２０℃微量分析Ｃ＊ｔＨｓｓＦＮ＠
０６： 理論値：　Ｃ　５８．０５　　Ｈ　６．３２　　Ｎ　１
５．０４分析値：　　　５７．８７　　　６．３６　　
　１４。６９ｃ）ｔｅｒｔ．−ブチル７−［４−（ｔｅ
ｒｔ．−ブトキシヵルボニル）−１−ビベラジニル］−
５−シクロプロビル−８−フルオロー３，５−ジヒドロ
−１，３−ジオキソピリミド［１．６−ａ］ペンズイミ
ダゾル−２（ＩＨ）一カルバネー｝　（０．　１４５？
、０．２６　ｍｍｏｌ）を１○ｌのトリフルオ口酢酸に
溶解し、室温で２時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、ｌ
ｍｆの水で処理、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを
８に調整し、室温で１時間撹拌する。懸濁液を０℃に冷
却、そして吸引濾過する。生威物をシリカゲルクロマト
グラフィにかけ（溶出液：クロロホルム／エタノール／
水酸化アンモニウム８０：２０：１）、そしてエタノー
ルから再結晶する。２ーアミノー５−シクロプロビル−
８−フルオロー７−（１−ビペラジニル）ピリミド［１
．　６−ａｌベンズイミダゾル−１．３Ｃ２Ｂ．　５１
）一ジオンが得られる。収量＝４３８ｇ（４６％）；融
点：　２３２　−　２３４℃ 微量分析Ｃ１■ＨＩ９ＦＮ６０２： 理論値：　Ｃ　５６．７０　　Ｈ　５．６２　　Ｎ　２
２．５８分析値：　　　５６．４０　　　５．７７　　
　２２．６７実施例１３ ａ）実施例１２ａ）と同様にして、６−（４−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ビペラジニル］−１−
シクロプロビル−５−フルオロー２−ペンズイミダゾー
ル酢酸エチルとｔｅｒｔ．−ブチル２−メチル力ルバゼ
ートから収率３３％で、ｔｅｒｔ．−ブチル４−［２−
［［［２−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−
メチルヒドラジノ］カルボニル］一メチル］−１−シク
ロプロビル−５−フルオロー６−ペンズイミダゾリル］
−１−ピペラジンー力ルポキシレート（融点：　１８０
　−　１８２℃）が得られる。

Ｍ　Ｓ　：　５４６　（Ｍ）　；　４４６　［Ｍ−（イ
ソブテン十Ｃｏｇ）］ｂ）実施例１２ｂ）と同様にして
、ｔｅｒｔ．−ブチル４−［２−［［［２−（ｔｅｒｔ
．−ブトキシカルボニル）−２−メチルヒドラジノ］カ
ルポニル］一メチル］−１−シクロブ口ピル−５−フル
オロー６−ペンズイミダゾリル］−１−ビペラジンーカ
ルボキシレートから出発して収率５９％で、ｔｅｒｔ．
−ブチル７−［４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルポニル
）−１−ピペラジニル］−５−シクロブ口ピル−８−フ
ルオロー３．５−ジヒドローＮ−メチル−１，３−ジオ
キソピリミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル−２（
１１１）一カルバネート（融点：　２２４　−　２２５
℃）が得られる。

ＭＳ　：　５７３　（Ｍ＋Ｈ）” Ｃ）実施例１２ｃ）と同様に、ｔｅｒｔ．−ブチル７−
［４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−１−ピペ
ラジニル］−５ーシクロプロビル−８−フルオロー３．
５−ジヒドローＮ−メ？ルー１，３−ジオキソビリミド
［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−２（ＩＨ）一力ル
バネートから出発して４３％の収率で、５−シクロプ口
ピル−８−フルオロー２−（メチルアミノ）−７−（１
−ピペラジニル）ピリミド［１．６−ａコベンジミダゾ
ル−１．．　３−（２Ｈ，　５Ｈ）一ジオン（融点：　
２２８　−２３０℃）が得られる。

微量分析ＣＩｌｌＨ２■ＦＮ６０２： 理論値：　Ｃ　５８．０５　　Ｈ　５．６８　　Ｎ　２
２．５７分析値：　　　５７．９５　　　５．８１　　
　２２．１８実施例１４ ａ）実施例１２ａ）と同様に、６−（４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−１−ビペラジニル］−１−シク
ロプロビル−５−フルオロー２−ペンズイミダゾール酢
酸エチルとヒドラジンヒドラートからｔｅｒｔ．−ブチ
ル４−［２［［（ヒドラジノ）カルボニル）］メチル〕
−１−シクロプロビル−５−フルオロー６−ペンズイミ
ダゾリルコ−１−ビベラジンーカルボキシレート（融点
：　１７２　−　１７３℃）が得られる。

微量分析Ｃ２１Ｈ２１１ＦＮ６０３： 理論値：　Ｃ　５８．３２　　Ｈ　６．７６　　Ｎ　１
９．４３分析値：５７．８６　　　６．９１　　　１９
．２０ｂ　）ｔｅｒｔ．−ブチル４−［２−［［（ヒド
ラジノ）カルボニル）］メチル］−１−シクロプロビル
−５−フルオロー６−ペンズイミダゾリル］−１−ピペ
ラジンーカルボキシレート（０．４３　９）のメタノー
ル（２２肩ｌ）溶液を５０°Ｃで、ホルムアルデヒドの
３５％水溶液（０．１０２　９）と撹拌する。続いてナ
トリウムボロハイドライド（４６　ｍ９）を添加する。

この操作を３回行う。反応混合物を蒸発させ、原料は酢
酸エチルから結晶化させる。

０．３２５　９　（７０％）のｔｅｒｔ．−ブチル４−
［２−［［［２−（ジメチルヒドラジノ）カルポニル）
］メチル〕−１−シクロプロビル−５−フル才ロー６−
ペンズイミダゾリル］−■＝ビベラジンー力ルポキシレ
ート（融点：　１７９　−　１８１℃）が得られる。

Ｍ　Ｓ　：　４６０　（Ｍ） Ｃ）実施例１２ｂ）と同様に、ｔｅｒｔ．−ブチル４−
［２−［［［２−（ジメチルヒドラジノ）カルボニル）
］メチル］一１−シクロプロビル−５−フルオロー６−
ペンズイミダゾリル］−１−ビペラジンーカルボキシレ
ートからｔｅｒｔ．−ブチル４−［５−シクロプロビル
−８−フル才ロー１，２，３，５−テトラヒド口−２−
（ジメチルアミノ）−１．　３−ジオキソビリミド［１
．　６−ａ］ペンズイミダゾル−７−イル］一１−ピペ
ラジンー力ルポキシレート（融点：　２０１　−　２０
３℃）が得られる。

微量分析Ｃ　２４Ｈ　３１　Ｆ　Ｎ　８０　４　：理論
値：　Ｃ　５９．２５　　Ｈ　６．４２　　Ｎ　１７．
２７分析値：　　　５９．１３　　　７．１０　　　１
７．７３ｄ）実施例１２Ｃ）と同様に、ｔｅｒｔ．−ブ
チル４−［５−シクロプロビル−８−フルオロー１．　
２，　３．　５−テトラヒド口−２−（ジメチルアミノ
）−１．　３−ジオキソピリミド［１，６−ａ］ベンズ
イミダゾル−７−イルコー１−ピベラジンーカルボキシ
レートから出発して、５−シクロブ口ピル−２−（ジメ
チルアミノ）−８−フルオロー’７−（１−ビペラジニ
ル）ビリミド［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−１．
　３−（２Ｈ．５■）一ジオン（融点：　２０７　−　
２０９℃）が得られる。

微量分析Ｃ　＋ｓＨ　ｚｓＦ　Ｎ６ｏ　２　：理論値：
　Ｃ　５９．０６　　Ｈ　６．００　　Ｎ　２１．７５
分析値：　　　５９．１２　　　６．１７　　　２０．
７５実施例Ａ Ｔ君？浦栴木会ｔ冫ぜラ壬ンカプセル本通常の官洟で製
造する。

５−シクロプロビル−８−フルオロ−７−（１−ピベラ
ジニル）ピリミド［１．６−ａ］−ペンズイミダゾル−
１．　３−（２｝］，　５Ｈ）一ジオン２００　ＩＩ９
Ｌｕｖｉｓｋｏｌ（水溶性ポリビニールービロリドン）
２０冨９ マンニトール　　　　　　　　　　　　　２０　１９タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ５籾ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２．，２５７翼９ 実施例Ｂ 下記成分を含む錠剤を通常の方法で製造する。

澱粉 カルシウム力ルボキシメチル セルロース 結晶性セルロース ステアリン酸マグネシウム ４４ １ｇ ３０　ｍ９ ４０Ｍ９ ６ｌＩｇ Ｑ９ｎ　　．， 本発明の主なる特徴及び態様は下記のようである。

１．一般式（１） 式中 Ｒｌは水素、ハロゲン、又はアミノを意味し、Ｒ２はハ
ロゲンを意味し、 Ｒは低級アルキル置換４−ビリジル基、又は基Ｒ３Ｒ４
Ｎ一を意味し、 ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ水素、又は低級アルキル
を表すか、又は一緒になって、低級アルキル、アミノ、
低級アミノアルキル、七ノー又はジ（低級アルキル）一
アミノー低級アルキル、オキソ、又は基−ＣＯＯＲ”又
は一ＣＯＮＲ’Ｒ”によって置換された又は置換されな
い式−（ＣＨ．）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ａ＋−又は−（Ｃ
Ｈｚ）ｐ一の基を表し、ｎ及びｍは数１、２又は３を意
味し、ここでｎ十ｍは最大５である、 ｐは数４、５又は６であり、 Ｘは酸素、又は硫黄原子、又（ま基一ＮＲ”゜−を意味
し、 ここで Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル
、又はハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシ基で七ノ
ー、ジー又はトリ置換されていて良いフェニルを意味し
、 Ｒ゜及びＲ”はそれぞれ水素又は低級アルキルを意味し
、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アミノ
アルカノイルを意味し、 Ｒｌ１は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はアミノ
を意味し、 Ｒ６は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロア
ルキル、フェニル、又はハロゲン、低級アルキル、ヒド
ロキシ又は低級アルコキシによってモノー、ジー又トリ
置換されていて良いフ工二ルを意味し、 Ｒ７は水素、低級アルキル又ははカルボキシを意味し、 Ｒ８は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ又はジー低級アルキルアミノを意味し
、そして Ｙは酸素、硫黄原子を意味する の化合物及びその薬学的に受容できる塩。

２．上記第１項において　Ｒｌｌが水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アミノ又は低級アルキルアミノを意味
することを特徴とする化合物。

３．上記第２項において、Ｒが基Ｒ’Ｒ４Ｎ−を意味し
、モしてＲ８が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシを
意味することを特徴とする化合物。

４．上記第３項において、Ｒｌ及びＲＩ！が水素を意味
することを特徴とする化合物。

５．上記第３項又は第４項において、Ｒ２が弗素を意味
することを特徴とする化合物。

６．上記第３項ないし第５項のいずれか１項において、 Ｒ３及びＲ４が一緒になって、基−ＣＯＯＲ”によって
置換される式一（　Ｃ　Ｈ　ｚ）ｎ−Ｘ　−（　Ｃ　Ｈ
　２）ＩＩ１−の基、又は式−（ＣＨｔ）Ｉ）一を意味
し、ここで ｎ及びｍはそれぞれ数２を意味し、 ｐは数４を意味し、 Ｘは基、−ＮＲ”゜−を意味し、 Ｒ１は低級アルキルを意味し、そして Ｒ　ＩＩ　１は水素、低級アルキル又は低級ア看ノアル
カノイルを意味する ことを特徴とする化合物。

７．上記第６項において、Ｒ８Ｒ４Ｎ−が１−ピベラジ
ニル基、又は４−メチルーｌ−ビベラジニル基を意味す
ることを特徴とする化合物。

８．上記第３項ないし第７項のいずれか１項において、
Ｒ６が低級アルキル又は低級シクロアルキルを意味する
ことを特徴とする化合物。

９．上記第８項において、Ｒ６がエチルを意味すること
を特徴とする化合物。

１０．上記第８項において、Ｒ６がシクロプロビルを意
味することを特徴とする化合物。

１１．上記第３項ないし第１０項のいずれか１項におい
て、Ｒ７が水素又はカルボキシを意味することを特徴と
する化合物。

１２．上記第３項ないし第１１項のいずれか１項におい
て、Ｒ８が水素又はヒドロキシを意味することを特徴と
する化合物。

１３，上記第３項ないし第１２項のいずれか１項におい
て、Ｙが酸素原子を意味することを特徴とする化合物。

１４．上記第２項ないし第５項のいずれか１項において
、Ｒが３．５−ジメチル−４〜ピリジル基を意味するこ
とを特徴とする化合物。

１５，上記第２項ないし第１４項のいずれか１項におい
て　Ｒｌｌがアミノないしメチルアミノを意味すること
を特徴とする化合物。

１６．上記第１項ないし第１４項のいずれか１項におい
て、Ｒ８がジメチルアミノを意味することを特徴とする
化合物。

１７．５−エチル−８−フルオロ−７−（４−メチル−
１−ビペラジニル）一ピリミド［１．　６−ａ］ペンズ
イミダゾル−１．　３（２Ｈ，５Ｈ）一ジオン。

１８．５−シクロプロプビル−８−フルオロー７−（１
−ピペラジニル）一ビリミド［１．　６−ａ］ペンズイ
ミダゾル−１，３（２Ｈ．　５Ｈ）一ジオン。

１９．５−エチル−９−フルオロ−３，５−ジヒドロ−
８−（４−メチル−１〜ビペラジニル）−３−チオキシ
ピリミド［１．６−ａ］ペンズイミダゾル−１（２Ｈ）
一オン。

２０．５−シクロプロプビル−８−フルオロー２−ヒド
ロキシ−７−（１−ピペラジニル）ピリミド［１．　６
−ａコペンズイミダゾル−１．　３（２Ｈ，　５Ｈ）一
ジオン。

２１，　ｔｅｒｔ，−ブチルｒａｃ−１−［５−シクロ
プロプビル−８−フルオロ−２．３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソピリミド［１．　６−ａｌベンズイミダゾル
−５（ＩＨ）一イル］一２−ピロリドン力ルポキシレー
ト。

２２．　７−（４−Ｌ−アラニルー１−ピベラジニル）
−５−シクロプ口ブビル−８−フルオロー２−ヒドロキ
シピリミド［ｉ，６−ａ］ベンズイミダゾル−１．　３
Ｃ２Ｈ，　５１）一ジオン。

２３．　　１−［５−シクロプロプビル−８−フルオロ
ー１．　２，　３．　５一テトラヒド口−２−ヒドロキ
シ−１．３−ジオキンピリミド［１．　６−ａ］ペンズ
イミダゾル−７−イル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブ
チルエステル。

２４，５−エチル−８−フルオロ−７−（１−ビベラジ
ニル）ーピリミド［１．　６−ａコベンズイミダゾル−
１．　３（２１．　５Ｈ）−ジオン。

２５．５〜エチル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−７
−（４−メチルーエービペラジニル）一ビリミド［１．
　６−ａ］ペンズイミダゾル−１．　３（２Ｈ．　５Ｈ
）一ジオン。

２６．５−シクロプ口プビル−８−フルオロー１．　２
．　３．　４−テトラヒド口−１．３−ジオキソ−７−
（１−ピペラジニル）ーピリミド［１．　６−ａ］ペン
ズイミダゾル−４−カルボン酸。

２７，５−エチル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−７
−（１−ピペラジニル）一ピリミド［１．　６−ａ］ペ
ンズイミダゾルー１．　３（２Ｈ．　５Ｂ）一ジオン。

２８．２−アミノー５−シクロプ口プビル−８−フルオ
ロー７一（１−ピペラジニル）一ピリミド［１．　６−
ａ］ペンズイミダゾル−１，　３Ｃ２Ｈ．　５Ｈ）一ジ
オン。

２９．５−シクロブ口プビル−８−フルオロー２−（メ
チルアミノ）−７−（１−ビペラジニル）一ビリミド［
１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−１．　３（２１．　
５Ｈ）一ジオン。

３０．５−シクロプロプビル−２−（ジメチルアミノ）
−８−フルオロ−７−（１−ビペラジニル）一ビリミド
［１．　６−ａ］ペンズイミダゾル−１．　３（２８．
　５１）一ジオン。

３１．一般式 ｐ１ 式中 Ｒ，ＹＳＲｌ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記
第１項に与えられた意味を有する。ただし遊離ヒドロキ
シ、アミノ及びカルボキシ基が存在するときは保護され
た形で存在する の化合物。

３２．一般式 式中 Ｒ１ Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ５、 Ｒ６及びＲ８はト貢ｉ：Ｉ第１頂 に与えられた意味を有する。ただし遊離ヒドロキシ、ア
ミノ及びカルボキシ基が存在するときは保護された形で
存在する の化合物。

３３．一般式 ｐ１ 式中 Ｒｂはカルボキシ保護基を意味し、そしてＲ，Ｒｌ，Ｒ
”、Ｒ５及びＲ６は上記第１項に与えられた意味を有す
る。ただし遊離ヒドロキシ、アミノ及びカルボキシ基が
存在するときは保護された形で存在する の化合物。

３４．上記第１項において、少なくとも１個の保護され
たヒドロキシ、アミノ及び／又はカルボキシ基を有する
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物。

３５．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項に記載
の、治療的に活性である物質として使用するための化合
物。

３６．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項におい
て、抗細菌活性物質として使用するための化合物。

３７．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項記載の
化合物の製造法において、 ａ）一般式（ｎ） ９１ 式中 Ｒ，Ｙ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記
第１項に与えられた意味を有する。ただし遊離ヒドロキ
シ、アミノ及びカルボキシ基が存在するときは保護され
た形で存在する の化合物を随時塩基の存在下に、 一般式（Ｉ［［） Ｘ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（ｎＩ） 式中 Ｘは脱離基を意味する、 の化合物と反応させるか、 ｂ）一般式（ＩＶ） 又は 式中 Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲｌは上記第１項に与
えられた意味を有する。ただし遊離ヒドロキシ、アミノ
及びカルボキシ基が存在するときは保護された形で存在
する の化合物を塩基の存在下に 一般式（Ｖ） ＲａＯＯＣ−ＣＨＲ’−Ｒａ　　　　（Ｖ）式中 Ｒａは低級アルキルを意味し、そして Ｒ７は上記第１項に与えられた意味を有する、もし遊離
のカルボキシ基が存在し得る時は保護された形で存在す
る、 の化合物と反応させるか、又は Ｃ）一般式（Ｖｌ） ９１ 式中 Ｒｂはカルボキシ保護基を意味し、モしてＲ，Ｒｌ，Ｒ
”、Ｒｓ及びＲ６は上記第１項に与えられた意味を有す
る。ただし遊離ヒドロキシ、アミノ及びカルボキシ基が
存在するときは保護された形で存在する の化合物を２モル当量のクロロアセチルイソシアナート
と反応させる、これらの反応で保護基はいずれも開裂し
て式（１）の化合物が得られ、もし必要ならば薬学的に
受容できる塩に転換することを特徴とする製造法。

３８．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項におけ
る化合物と治療的に不活性である担体を含むことを特徴
とする医薬。

３９．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項におけ
る化合物と治療的に不活性である担体を含むことを特徴
とする抗細菌活性な医薬。

４０，上記第１項ないし第３０項のいずれか１項の化合
物の、疾患抑制又は予防における使用。

４１．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項の化合
物の細菌性感染抑制又は予防のための使用。

４２．上記第１項ないし第３０項のいずれか１項の化合
物の抗細菌性医薬製造のための使用。

４３．上記第３７項によって定義された方法によって、
又はそれと明確に化学的に同等である方法によって製造
された、上記第１項に定義された化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、又はアミノを意味し、Ｒ＾２
   はハロゲンを意味し、 Ｒは低級アルキル置換４−ピリジル基、又は基Ｒ＾３Ｒ
   ＾４Ｎ−を意味し、 ここでＲ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素、又は低級アル
   キルを表すか、又は一緒になって、 低級アルキル、アミノ、低級アミノアルキル、モノ−又
   はジ（低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、オキソ
   、又は基−ＣＯＯＲ＾ａ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”によって
   置換された又は置換されない式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−又は−（ＣＨ＿２）＿ｐ−の基を
   表し、 ｎ及びｍは数１、２又は３を意味し、ここでｎ＋ｍは最
   大５である、 ｐは数４、５又は６であり、 Ｘは酸素、又は硫黄原子、又は基−ＮＲ”’−を意味し
   、 ここで Ｒ＾ａは水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニ
   ル、又はハロゲン、低級アルキル又はヒドロキシ基でモ
   ノ−、ジ−又はトリ置換されているフェニルを意味し、 Ｒ’及びＲ”はそれぞれ水素又は低級アルキルを意味し
   、 Ｒ”’は水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アミ
   ノアルカノイルを意味し、 Ｒ＾５は水素、ハロゲン、低級アルコキシ、又はアミノ
   を意味し、 Ｒ＾６は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ハロ
   アルキル、フェニル、又はハロゲン、低級アルキル、ヒ
   ドロキシ又は低級アルコキシによってモノ−、ジ−又ト
   リ置換されているフェニルを意味し、 Ｒ＾７は水素、低級アルキル又ははカルボキシを意味し
   、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
   低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノを意味
   し、そして Ｙは酸素、硫黄原子を意味する の化合物及びその薬学的に受容できる塩。 ２、Ｒ＾８が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
   ノ又は低級アルキルアミノを意味する特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、Ｒが基Ｒ＾３Ｒ＾４Ｎ−を意味し、そしてＲ＾８が
   水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシを意味する特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾５が水素を意味する特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が弗素を意味する特許請求の範囲第３項又は
   第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾３及びＲ＾４が一緒になって、基−ＣＯＯＲ＾
   ａによって置換される式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−の基、又は式−（ＣＨ＿２）＿ｐ−を意
   味し、ここで ｎ及びｍはそれぞれ数２を意味し、 ｐは数４を意味し、 Ｘは基、−ＮＲ”’−を意味し、 Ｒ＾ａは低級アルキルを意味し、そして Ｒ”’は水素、低級アルキル又は低級アミノアルカノイ
   ルを意味する 特許請求の範囲第３項ないし第５項のいずれかに記載の
   化合物。 ７、Ｒ＾３Ｒ＾４Ｎ−が１−ピペラジニル基、又は４−
   メチル−１−ピペラジニル基を意味する特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 ８、Ｒ＾６が低級アルキル又は低級シクロアルキルを意
   味する特許請求の範囲第３項ないし第７項のいずれかに
   記載の化合物。 ９、Ｒ＾６がエチルを意味する特許請求の範囲第８項記
   載の化合物。 １０、Ｒ＾６がシクロプロピルを意味する特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。 １１、Ｒ＾７が水素又はカルボキシを意味する特許請求
   の範囲第３項ないし第１０項のいずれかに記載の化合物
   。 １２、Ｒ＾８が水素又はヒドロキシを意味する特許請求
   の範囲第３項ないし第１１項のいずれかに記載の化合物
   。 １３、Ｙが酸素原子を意味する特許請求の範囲第３項な
   いし第１２項のいずれかに記載の化合物。 １４、Ｒが３，５−ジメチル−４−ピリジル基を意味す
   る特許請求の範囲第２項ないし第５項のいずれかに記載
   の化合物。 １５、Ｒ＾８がアミノないしメチルアミノを意味する特
   許請求の範囲第２項ないし第１４項のいずれかに記載の
   化合物。 １６、Ｒ＾８がジメチルアミノを意味する特許請求の範
   囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載の化合物。