JPH0656825A - ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 〔式中、ＸおよびＹは互いに独立して、Ｈ、ハロゲンお
よび低級アルキルから選択され、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両者
ともＨであるか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹の一方はＨであ
りそして他方はメチルであるか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹
は一緒になって−(ＣＨ₂)ｎ−であり、ここでｎ＝４ま
たは５であり、Ｚは 【化２】 よりなる群から選択される環であり、ここで該環Ｚ中の
１個またはそれ以上の炭素原子はＦ、Ｃｌまたは低級ア
ルキルにより置換されていてもよい〕のベンゾジアゼピ
ン類、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩類、
カルバメート類、ウレア類およびアミド類。 【効果】 上記化合物は治療的活性剤として、特にエイ
ズおよびエイズ関連疾病の処置、治療または予防用の抗
ウィルス剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化５】

【０００３】〔式中、ＸおよびＹは互いに独立して、
Ｈ、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、Ｒ¹⁰お
よびＲ¹¹は両者ともＨであるか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹
の一方はＨでありそして他方はメチルであるか、または
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は一緒になって−(ＣＨ₂)ｎ−であり、
ここでｎ＝４または５であり、Ｚは

【０００４】

【化６】

【０００５】よりなる群から選択される環であり、ここ
で該環Ｚ中の１個またはそれ以上の炭素原子はＦ、Ｃｌ
または低級アルキルにより置換されていてもよい〕の新
規な化合物類、並びにそれらの薬学的に許容しうる酸付
加塩類、カルバメート類、ウレア類およびアミド類に関
する。

【０００６】本発明の目的は、上記の化合物それ自体並
びに特に、ウィルス性感染症、殊にレトロウィルス感染
症、例えばＨＩＶ１および／またはＨＩＶ２感染症、の
処置または予防のための、或いは該感染症に対して細胞
を保護するための上記の化合物類；これらの化合物の製
造方法並びに該化合物の１種および場合により第二の抗
ウィルス剤、特に逆トランスクリプターゼ阻害剤、例え
ばｄｄＣ、ＡＺＴ、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、α
−、β−および／またはγ−インターフェロン、インタ
ーロイキン−２および／またはＧＭ−ＣＳＦ、を含有す
る薬品、並びに特に、ウィルス性感染症、殊にレトロウ
ィルス感染症、例えばＨＩＶ１および／またはＨＩＶ２
感染症、の処置または予防のための、或いは該感染症に
対して細胞を保護するための薬品の製造のためのこれら
の化合物の使用である。

【０００７】式Ｉの化合物の全ての互変異性体および立
体異性体形が本発明の範囲に包括される。

【０００８】薬学的に許容可能な酸付加塩類は、薬学的
に許容しうる鉱酸類、例えば塩酸および硫酸、の塩類で
あることができる。薬学的に許容しうるアミド類は、本
発明の化合物類を例えば乳酸、酢酸、リンゴ酸またはｐ
−トルエンスルホン酸の如き有機酸類で中和することに
より製造することができる。薬学的に許容しうるカルバ
メート類は、式Ｉの化合物類をホスゲンと脂肪族もしく
は芳香族アルコールとの間の化学量論的反応の生成物と
反応させることにより製造することができる。薬学的に
許容しうるウレア類は、式Ｉの化合物類をホスゲンと脂
肪族もしくは芳香族アミンとの間の化学量論的反応の生
成物と反応させることにより製造することができる。式
Ｉの化合物類のカルバメート類、ウレア類およびアミン
類はプロドラッグ(pro-drugs)として有用である。

【０００９】この明細書において使用する「低級アルキ
ル」とは、炭素数が１〜７の、好適には１〜４の、直鎖
状もしくは分枝鎖状の炭素鎖から誘導される基、例えば
メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、を称し
ている。「アシル」は有機酸からヒドロキシ基の除去に
より誘導される有機基を意味する。好適な有機酸には、
脂肪族および芳香族の酸、例えば酢酸、スルホン酢酸お
よび安息香酸、が包含される。

【００１０】好適な化合物は、ＹがＨでありそしてＸが
特に７−位置にあるハロゲンおよび低級アルキルである
式Ｉを有する。

【００１１】特に好適な式Ｉの化合物は、Ｒ¹⁰がメチル
であり、Ｒ¹¹が水素であり、そしてＸが特に７−位置に
ある塩素およびメチルからなる群から選択されているも
のである。

【００１２】特別に好適な本発明の化合物類は式Ｉ
(ａ)、Ｉ(ｂ)またはＩ(ｃ)：

【００１３】

【化７】

【００１４】を有する。

【００１５】式Ｉの化合物は、当該技術分野で既知の種
々の工程に従い式：

【００１６】

【化８】

【００１７】の３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピノ−２−
(１Ｈ)−ンを一般的手段によりＰ₂Ｓ₅およびＨＮ(Ｒ¹⁰,
Ｒ¹¹）と順次反応させることにより製造することができ
る。例えば、式IIの化合物を例えば米国特許番号３,６
４４,３３５中に記されている如くして適当な反応−不
活性溶媒中で適当なルイス酸の存在下で式ＨＮ(Ｒ¹⁰,Ｒ
¹¹）のアミンと共に撹拌することができる。適当な反応
−不活性溶媒類にはテトラヒドロフラン、トルエンおよ
びジオキサンが包含されるが、それらに限定されるもの
ではない。適当なルイス酸類の例には四塩化チタン、塩
化第二錫などが包含されるが、それらに限定されるもの
ではない。

【００１８】式IIの化合物は、例えば米国特許３４０５
１２２、３３９８１５９、３４０７２１１および３４０
０１２８中、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、４１、１９７６、２
７２０；３５、１９７０、２３５５および４６、１９８
１、８３９中、アクタ・ケミカ・スカンジナビカ(Acta
Chem. Scan.)、Ｂ ３１、１９７７、７０１中、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
(J. Heterocyclic Chem.)、１２、１９７５、４９およ
び２５、１９８８、１２９３中、シンセシス(Syntesi
s)、１９８８、７６７中、Syn. Commun.、１５、１９８
５、１２７１およびＪ.Ａ.Ｃ.Ｓ.１００、１９７８、４
８４２中に記されている如き、並びに下記の実施例１−
３中に詳細に記されている如き、それ自体は既知である
方法で製造することができる。

【００１９】従って、式IIの化合物は例えば実施例１中
の式６のものの如き化合物を酸−触媒作用により環化す
ることにより製造することができる。この環化は化合物
６を例えばトルエンおよびＴＨＦの如き溶媒中でまたは
ｎ−ブタノール中で還流温度までの温度に例えばピバル
酸の如き酸と共に加熱することにより行うことができ
る。例えば式６のものの如きアミン類は式４、９または
１５のケトンから出発して例えば下記の式５、１０、１
０′′または１７のものの如き対応する臭化物を介して
製造することができる。

【００２０】本発明の化合物は、特にエイズおよび関連
疾病、例えばＡＲＣ（エイズ関連合併症）、の進行に関
係するウィルスであるＨＩＶに対する、有用な抗ウィル
ス活性、特に抗−レトロウィルス活性、を有する。これ
らの化合物は例えばＴＡＴ（相互作用転写）活性の如き
重要なＨＩＶウィルス機能を抑制することによりＨＩＶ
複製も抑制する。感染細胞によるＴＡＴの生産が感染患
者中でのＨＩＶの複製をかなり活性化させている。ＴＡ
Ｔ活性を抑制することにより、本発明の化合物がＨＩＶ
の複製を劇的に減少させ、そしてそれにより人間患者中
でのＨＩＶの破壊的効果が軽減される。

【００２１】式Ｉの化合物を、（ａ）分泌されたアルカ
リ性ホスファターゼ（ＳｅＡＰ）遺伝子およびウィルス
相互作用剤ＴＡＴ遺伝子の両者の表示を、ＨＩＶ相互作
用剤ＴＡＴの作用に起因するＨＩＶ促進剤ＬＴＲの調節
下におき、（ｂ）培養哺乳動物細胞を、上記（ａ）の遺
伝子構造を含有しておりそして相互作用因子ＴＡＴおよ
びＳｅＡＰの細胞生産を引き起こすプラスミドを用いて
トランスフェクションし、（ｃ）試験しようとする試
薬、ここでは式Ｉの化合物、を加え、そしてＳｅＡＰ酵
素活性を測定することによりＳｅＡＰ生産の抑制が抗−
ＴＡＴ抑制活性と関連しているようなＳｅＡＰの生産量
を測定することを含んでいる、米国特許番号５０７００
１０中に記されている如き検定において抗−ＨＩＶ−Ｔ
ＡＴ活性に関して試験した。

【００２２】この検定では、ＳｅＡＰの抑制は抗−ＴＡ
Ｔ活性と正の関連性がある。試薬がＳｅＡＰを抑制する
活性が大きくなればなるほど、それの抗−ＴＡＴ活性は
大きくなる。

【００２３】特に、以下で報告されている結果に関して
はＨＩＶ−ＴＡＴ検定は下記の如くして行われた。

【００２４】トランスフェクションから２４時間後にお
いて、１、１０および５０μＭの式Ｉの試験化合物を、
一つはＨＩＶ−ＬＴＲの調節下でＳｅＡＰをコードする
レポーター遺伝子を含有しておりそして他のものはこれ
もＨＩＶ−ＬＴＲの調節下でＨＩＶ−ＴＡＴ遺伝子を含
有している２種のプラスミド類でトランスフェクション
されているＣＯＳ細胞の培養媒体に加えた。媒体のアル
カリ性ホスファターゼ活性を試験化合物の添加後４８時
間において基質としてｐ−ニトロフェニルホスフェート
を用いる熱量計検定で評価した。抗−ＴＡＴ活性は、Ｈ
ＩＶ−ＬＴＲの調節下のＳｅＡＰ遺伝子表示の％抑制対
ＴＡＴに応答しないＲＳＶ−ＬＴＲ下のＳｅＡＰ遺伝子
の％抑制により測定される。

【００２５】下表中の結果は、式Ｉの化合物が非−特異
的細胞毒性の影響いＨＩＶ−ＴＡＴ−調整された遺伝子
の特異的抑制剤であること示している。

【００２６】ＴＡＴ抑制剤としての式Ｉの化合物の特異
性は平行検定により示され、そこではＳｅＡＰ遺伝子表
示はＴＡＴに応答しないラウス肉腫ウィルス(ＲＳＶ)−
ＬＴＲの調節下におかれている。この検定は従って式Ｉ
の化合物が一般的な細胞毒性剤であるかまたはＳｅＡＰ
の活性を抑制するという可能性を排除している。

【００２７】試験化合物の抗−ＨＩＶ−ＴＡＴ活性は、
ＳｅＡＰ遺伝子表示がＨＩＶ ＬＴＲ促進剤の調節下に
ある細胞培養物の上澄み液媒体中のアルカリ性ホスファ
ターゼの量を測定することにより、決定された。試験化
合物の特異的な抑制活性は、式：

【００２８】

【化９】１００〔(１−Ａ／Ｂ)−(１−Ｃ／Ｄ)〕 〔式中、ＡおよびＢはそれぞれ試験化合物の存在下およ
び不存在下でＨＩＶ−ＬＴＲ／ＳｅＡＰにより生産され
るアルカリ性ホスファターゼ活性であり、そしてＣおよ
びＤはそれぞれ試験化合物の存在下および不存在下でＲ
ＳＶ−ＬＴＲ／ＳｅＡＰにより生産されるアルカリ性ホ
スファターゼ活性である〕に従い計算される。試験した
濃度は１−５０μＭの範囲である。示されている結果は
少なくとも３回の試験の平均である。この表では、「高
い」および「中程度」の表示は下記の如き活性を示して
いる：高いは＞６０％の抑制であり、中程度は６０−４
０％の抑制であり、低いは４０−２０％の抑制である。
ＳｅＡＰ特異的ｍＲＮＡおよび蛋白質がすでに存在して
おりそして蛋白質が非常に安定性である時には、細胞を
プラスミドでトランスフェクショしてから２４時間後に
試験化合物を加えた。従って、１００％抑制はこの検定
工程では観察されないであろう。

【００２９】

【表１】 表 下記の実施例番号の生成物 抗−ＨＩＶ−ＴＡＴ活性 １ 高い ２ 高い／中程度 ３ 高い／中程度 本発明の化合物はＴＡＴ蛋白質を有効に抑制して感染ウ
ィルスが宿主細胞中でそれら自身で複製できなくなるた
め、該化合物はエイズ治療において有効であろう。実際
に、本発明の化合物はＨＩＶの細胞変性効果から培養物
中のＣＤ４＋リンパ細胞を保護することが見いだされて
いる。さらに、ＴＡＴと非常に関連のある蛋白質が例え
ばＨＴＬＶ−１の如き他のレトロウィルス中で見られる
ため、本発明の化合物類は同様にしてこれらのＴＡＴ−
関連蛋白質の活性も抑制し、そしてその結果これらの他
のレトロウィルス感染症の治療用にも有用であろう。本
発明は、患者をレトロウィルス感染症の進行を抑制する
のに充分な量の本発明の化合物またはそれの生物学的に
活性な代謝物質で治療することを含んでいる人間患者中
でのＨＩＶなどのレトロウィルス疾病の破壊的効果を軽
減する方法も提供するものである。本発明は、エイズま
たはＡＲＣ患者および症候性または非症候性ＨＩＶ感染
症を有する患者を含むＨＩＶ感染患者の処置または治療
を包括している。本発明の化合物は非経口的または経口
的に１日当たり種々の間隔での１回以上の投与で、好適
には経口的に１日に１回、投与することができる。肝臓
または腎臓問題のある患者では、投与量および投与形は
これらの症状に適合するように調節すべきである。人間
患者に関すると、例えば経口的に投与される本発明の化
合物の抗ウィルス有効量は１日当たり約０.５−約４０
ｍｇ／ｋｇの体重、好適には約１−１５ｍｇ／ｋｇの体
重、特に約４−１０ｍｇ／ｋｇの体重、の範囲である。
例えば経口的な単位投与量形の如き単位投与量形では、
７０ｋｇの患者に関しては、これは１日当たり約３５−
約２,８００ｍｇ、好適には１日当たり約２１０−約３
５０ｍｇ、の量となるであろう。

【００３０】さらに、１種より多い活性な試薬の使用が
より良好な治療組成物を与えそしてこれは特に異なる試
薬が異なる機構により作用する時には特にそうであるた
め、本発明は本発明に従う化合物を１種以上の他の抗ウ
ィルス剤、例えばｄｄＣ、ＡＺＴ、２′,３′−ジデオ
キシイノシン（ｄｄＩ）、テトラヒドロイミダゾベンゾ
ジアゼピン−オン（ＴＩＢＯ）誘導体類、ＨＩＶ−プロ
テアーゼ阻害剤および三環式ジアゼピノン類、ＨＩＶ−
インテグラーゼおよびＲＮａｓｅＨ阻害剤、並びに生物
学的応答改変剤、例えばアルファ−、ベータ−またはガ
ンマ−インターフェロン、インターロイキン−２および
顆粒球−大食細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）な
どと両方一緒に含んでいる抗ウィルス組成物も包括して
いる。

【００３１】人間患者に関すると、本発明の化合物類は
例えばここに示されているものの如き一般的な投与形で
投与することができる。いずれの化合物、組成物、また
はそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩類、カルバメー
ト類、ウレア類またはアミド類も適している。

【００３２】本発明の化合物はここで示されている投与
量で、患者の症状の改良および／またはウィルス血症の
軽減が得られるまで、投与される。該化合物は上記の如
き他の抗ウィルス性および／または生物学的応答改変剤
と共に投与することもできる。エイズまたはＡＲＣ人間
患者中で使用されているｄｄＣおよびＡＺＴの投与量は
発表されている。組み合わせ療法で与えられる時には、
他の抗−ＨＩＶ化合物を本発明の化合物と同時に与える
こともでき、または投与を希望により交互にすることも
できる。２種（以上）の薬品を組成物中で組み合わすこ
ともできる。それぞれの薬品の投与量は組み合わせ中で
はそれらが単独試薬として使用される時より少なくする
ことができる。

【００３３】本発明は、治療的有効量の本発明の化合物
を薬学的に許容しうる担体中に含有している組成物にも
関するものである。本発明の化合物を単独で溶液状で投
与することもできる。しかしながら、活性成分を薬学的
調合物中に投与することが好適である。本発明の概念で
は、調合物は組成物を意味する。これらの調合物は少な
くとも１種の本発明の活性成分を１種以上の薬学的に許
容しうる担体および賦形薬と一緒に含んでおり、そして
任意に例えばＨＩＶ−ＲＴまたはＨＩＶ−プロテアーゼ
阻害剤の如き他の治療剤を含有することもできる。本発
明の範囲内に含まれている「許容しうる」という語は、
調合物の他の成分類と相容性であり且つ治療しようとす
る有機体または宿主細胞に対して損傷性でないと定義さ
れる。これらの担体には、経口的、直腸内、鼻内、局部
的、頬、舌下、腟または非経口的（皮下、筋肉内、静脈
内、および皮膚内を含む）投与用に適していると当業者
に知られているものが包含される。組成物は簡便には単
位投与形にすることができそして薬品業界で既知の方法
により製造することができる。そのような方法は担体中
の活性成分の調合物を含んでおり、それは例えばｄｄ
Ｃ、ＡＺＴ、ｄｄＩ、インターフェロン、ＩＬ−２また
はＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の如き他の医学的活性成
分も含有することができる。

【００３４】本発明の組成物の例は、活性成分（類）の
例えば水もしくは食塩水中の溶液；カプセル、例えば軟
質ゼラチンカプセル、それぞれがあらかじめ決められた
例えば顆粒の如き活性成分を含有しているサシェもしく
は錠剤；水性液体中のまたは油の水中乳化液中のまたは
水の油中液体乳化液中の溶液もしくは懸濁液である。錠
剤は１種以上のラクトース、微結晶性セルロース、コロ
イド状二酸化ケイ素、クロスカルメオースナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸並びに他の賦
形薬、着色剤および薬学的に相容性の担体を含有するこ
とができる。経口的投与用に適している調合物には、香
味剤中に活性成分を含んでいるロゼンジ、一般的にはス
クロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、活性
成分を例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロー
スおよびアラビアゴムの如き不活性基質中に含んでいる
香錠、並びに活性成分を適当な液体担体中に含んでいる
口洗浄剤が包含される。直腸内投与用の調合物は、ココ
アバターまたはサリチレートを含んでいる適当な基質と
の坐薬状に形成することができる。腟投与用に適してい
る調合物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、
ペースト、フォームまたはスプレー調合物状に形成する
ことができる。非経口的投与用に適している調合物に
は、抗酸化剤、緩衝剤、抗バクテリア剤および調合物を
意図する受容血液と等張性にさせる溶質を含んでいても
よい水性および非水性の等張性殺菌性注射溶液、並びに
懸濁剤および濃厚剤を含んでいてもよい水性および非水
性の殺菌性懸濁液が包含される。調合物を単位投与量ま
たは複数投与量の密封容器、例えばアンプルおよび瓶、
に形成しそして凍結乾燥された状態で貯蔵することもで
き、それらは使用直前の例えば注射用の水の如き殺菌性
液体担体の添加だけを必要とする。上記の種類の殺菌性
粉末、顆粒および錠剤からその場で注射溶液および懸濁
液を製造することができる。

【００３５】

【実施例】実施例１

【００３６】

【化１０】

【００３７】ａ）アセチレンを７５ｍｌのＴＨＦ中で泡
立たせた。ＥｔＭｇＢｒ（５０ｍｌ）をＴＨＦ／アセチ
レン混合物に１時間の期間にわたり反応混合物の温度が
４０℃を越えないようにして加えた。この添加中にアセ
チレンを連続的に混合物中に泡立たせた。混合物を室温
においてさらに３０分間そのまま撹拌し、その後にアセ
チレン流を停止し、そして混合物を０℃に冷却した。５
−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１３.２ｇ）
の７０ｍｌのＴＨＦ中溶液を混合物に滴々添加し、次に
飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチングしそしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。乾燥、濾過および蒸発後に、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製して１２.２６ｇの５−クロロ−ア
ルファ−エチニル−２−ニトロベンゼンメタノールを与
えた。ＩＲ（ＫＢｒ）３２９０、２１２０、１５２５、
１３３８ｃｍ^-1。

【００３８】ｂ）５−クロロ−アルファ−エチニル−２
−ニトロベンゼン−メタノール（１.５４ｇ）の６０ｍ
ｌの氷酢酸中溶液を４０℃に加熱し、そして次に１.４
４ｇのＣｒＯ₃で処理した。撹拌後に、溶液を室温に冷
却し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機留分をＨ₂Ｏお
よび飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出し、次に乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。勾配溶離システム（９％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン、１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、０.９４ｇの１−(５−
クロロ−２−ニトロフェニル)−２−プロピノ−１−ン
が得られた。ＭＳ計算値２０８.９８８０；実測値２０
８.９８７２。

【００３９】ｃ）１−(５−クロロ−２−ニトロフェニ
ル)−２−プロピノ−１−ン（０.０３ｇ）をアジド−ト
リメチルシラン（０.０２ｍｌ）およびＣＨ₃ＣＮ（５ｍ
ｌ）と混合し、そして混合物をアルゴン流下で３時間に
わたり１００℃に加熱した。次に溶液を蒸発させ、そし
て次に勾配溶離システム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
て０.０３ｇの(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−(１
Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−ル)−メタノンを与え
た。ＭＳ２５２(Ｍ⁺)。

【００４０】ｄ）(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−
(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−ル)−メタノン
（２.５３ｇ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびＣ上１
０％Ｐｄ（５０ｍｇ）の混合物を４０ｐｓｉ水素下で１
６時間にわたり水素化した。溶液を次に濾過し、蒸発さ
せ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂と共にスラリー化した。生じた固
体を集めて１.６４ｇの(２−アミノ−５−クロロフェニ
ル)−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−ル)−メタノ
ンを与えた。母液を勾配溶離システム（９％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製して別の０.４８ｇの生成物、融点１４８−
１５０℃、を与えた。

【００４１】ｅ）次に、１.０ｇの(２−アミノ−５−ク
ロロフェニル)−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−
ル)−メタノンの１５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および６０ｍ
ｌのＴＨＦ中溶液に５０ｍｌの氷水および２.０ｇの炭
酸水素ナトリウムを加えた。撹拌されている二相混合物
に０.９８ｍｌの臭化ブロモアセチルを加えた。反応混
合物を０.５時間にわたり撹拌した。層を分離し、そし
て水性部分をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物を水お
よびその後に食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサンを用いる
濾過により精製して１.２ｇの２−ブロモ−４′−クロ
ロ−２′−〔(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−ル)カ
ルボニル〕アセトアニリド、融点＝１７３−１７５℃、
を与えた。

【００４２】ｆ）ドライアイス浴中の１００ｍｌの冷縮
された液体アンモニアに１.２ｇの２−ブロモ−４′−
クロロ−２′−〔(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−
ル)カルボニル〕アセトアニリドの２５ｍｌのＴＨＦ中
溶液を加えた。反応混合物を一夜撹拌しそしてアンモニ
アを自然蒸発させた。残存ＴＨＦを蒸発させ、そして一
緒にした残渣を１００ｍｌの１０％メタノール−酢酸エ
チルおよび２０ｍｌの水と共に撹拌した。水性部分を１
０％メタノール−酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を６
０ｍｌのｎ−ブタノールおよび１００ｍｇのピバル酸中
で１６時間にわたり加熱還流した。ブタノールを蒸発さ
せそして残渣を高真空下でポンプ乾燥した。残渣を８％
メタノール−ジクロロメタンから分別結晶化させて、木
炭処理およびメタノールからの再結晶化後に７０５ｍｇ
の７−クロロ−５−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５
−ル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ−ジア
ゼピノ−２−ン、融点２４６−２４９℃、を与えた。

【００４３】ｇ）７−クロロ−５−(１Ｈ−１,２,３−
トリアゾリ−５−ル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾ−ジアゼピノ−２−ン（２００ｍｇ）、Ｐ₂Ｓ₅
（２２２ｍｇ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を２
０−４０℃において２時間にわたり超音波処理した。溶
媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）
およびＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）の混合物中に撹拌添加し
た。未溶解の黄色固体を集め、そして乾燥した。この物
質をＴＨＦ(１５ｍｌ）中に溶解させ、次に中にＮＨ₂Ｃ
Ｈ₃が泡立たせてある−７０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に１０分間にわたり加えた。溶液を−７０℃において
撹拌し、次に自然に室温に暖めた。沈澱した固体を集め
そしてＨ₂Ｏと一緒にしそして水蒸気浴の上で加熱し
た。冷却後に、固体を集め、そしてメタノールから再結
晶化させて、８９ｍｇの７−クロロ−Ｎ−メチル−５−
(１Ｈ−１,２,３−トリアゾリ−５−ル)−３Ｈ−１,４
−ベンゾ−ジアゼピン−２−アミン、融点＝２３２−２
３５℃、を与えた。

【００４４】実施例２

【００４５】

【化１１】

【００４６】ａ）４−ブロモ(１Ｈ)−ピラゾール（５
０.８ｇ）、１３００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂、塩化トリフェ
ニルメチル（９９.５ｇ）およびＥｔ₃Ｎ（３５.３ｇ）
の混合物を室温において２４時間撹拌した。次に溶液を
Ｈ₂Ｏで抽出し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用いて結晶化させて白色
結晶、融点１９０−１９２℃、を与えた。第二生成物を
採取して合計１１７.３ｇの４−ブロモ−１−(トリフェ
ニルメチル)−１Ｈ−ピラゾールを与えた。

【００４７】ｂ）４−ブロモ−１−(トリフェニルメチ
ル)−１Ｈ−ピラゾール（４８ｇ）、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍ
ｌ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）の混合物を−７８℃に
冷却しながらアルゴン流下で撹拌した。ｔＢｕＬｉ（１
６０ｍｌ）を混合物に加え、そして生じた赤色溶液を−
７８℃に冷却されている２−メチル−６−クロロ−４Ｈ
−３,１−ベンゾキサジノ−４−ン（２１ｇ）のＴＨＦ
（５００ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を一夜自然に室
温に暖め、そして次に飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチン
グした。ＥｔＯＡｃで希釈した後に、層を分離し、そし
て有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。得られた固体をＴＨＦ（４００
ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２５０ｍ
ｌ）および１０ｎＮａＯＨ（３００ｍｌ）と一緒にし、
そして還流温度において３時間撹拌した。室温に冷却し
た後に、有機相および水相を分離した。水相をＥｔ₂Ｏ
で抽出し、そして有機留分を乾燥し、濾過しそして蒸発
させた。得られたフォームをＣＨ₂Ｃｌ₂と一緒にしそし
て一夜撹拌した。濾過後に、濾液を蒸発させて４９ｇの
化合物

〔９〕を油状で与えた。

【００４８】ｃ）化合物

〔９〕、ＴＨＦ（４５０ｍ
ｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ
（１４００ｍｌ）の撹拌されている混合物に１０.５ｍ
ｌの塩化ブロモアセチルを全て室温において滴々添加し
た。二相混合物を室温において２０分間撹拌した。層の
分離後に、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥
しそして蒸発乾固した。残渣をＴＨＦおよびヘキサンか
ら結晶化させて２３.５ｇの２−ブロモ−４′−クロロ
−２′−〔(１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾ
リ−４−ル〕カルボニル〕アセトアニリド、融点１９７
−２００℃、を与えた。ｄ）ドライアイス浴中の１リッ
トルの液体アンモニアに２−ブロモ−４′−クロロ−
２′−〔(１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾリ
−４−ル〕カルボニル〕アセトアニリド（２３.５ｇ）
のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を
一夜撹拌し、そしてアンモニアを自然に蒸発させた。残
存溶媒を蒸留除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏ
と共に撹拌した。生成物を水で洗浄しそして乾燥して１
８.３ｇの固体を与えた。３００ｍｇのピバル酸を含有
している１−ブタノール（６００ｍｌ）中のこの物質の
懸濁液を８時間にわたり還流温度に加熱した。それぞれ
３００ｍｇのピバル酸の追加部分を３時間および５時間
後に加えた。揮発分を蒸発させ、そして残渣を研和し
て、６.５ｇの生成物を与えた。これをＭｅＯＨ中に溶
解させ、木炭で処理し、濾過し、そして濃縮した。沈澱
した生成物を集めて、５.２５ｇの７−クロロ−１,３−
ジヒドロ−５−(１Ｈ−ピラゾリ−４−ル)−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピノ−２−ン、融点２８９−２９１°
（分解）、を与えた。

【００４９】ｅ）７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−
(１Ｈ−ピラゾリ−４−ル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピノ−２−ン（２９５ｍｇ）、Ｐ₂Ｓ₅（３２７ｍｇ）
およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を２０−４０℃にお
いて２時間にわたり超音波処理した。溶媒を蒸発させ、
そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびＨ₂Ｏ
（１００ｍｌ）の混合物中で撹拌した。未溶解固体を集
めそして乾燥した。この物質をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に
溶解させ、次にＮＨ₂ＣＨ₃が泡立たせてあるＴＨＦ（２
５ｍｌ）の−７０℃の溶液に加えた。溶液を−７０℃に
おいて１５分間撹拌し、次に自然に暖めた。溶媒の蒸発
後に、残渣をＨ₂Ｏと一緒にしそして水蒸気浴の上で加
熱した。沈澱した固体を集め、ＥｔＯＡｃ中に溶解さ
せ、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ−ＣＨ
₃ＣＮからの再結晶化により精製して、７−クロロ−Ｎ
−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾリ−４−ル)−３Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（３８ｍｇ）、融点
２８７−２８９℃、を与えた。

【００５０】上記ｄ）章のベンゾジアゼピノン中間生成
物は下記の如くして製造された。

【００５１】

【化１２】

【００５２】ａ）化合物〔８〕（２４ｇ）をＴＨＦ（４
００ｍｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）と一緒にし、
そして−７８℃に冷却した。ｔＢｕＬｉ（８０ｍｌ）を
混合物に滴々添加し、そして生じた赤色溶液を−７８℃
において２.５時間撹拌した。５−クロロ−２−ニトロ
ベンズアルデヒド（１１.２ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍ
ｌ）中溶液をこの溶液に滴々添加し、そして生じた混合
物を一夜自然に室温に暖めた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でク
エンチングした後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そ
して層を分離した。有機留分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾
配溶離システムを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで、２０.６ｇのアルファ−(５−クロロ−２−ニ
トロフェニル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−メタノールを白色フォーム状で与えた。
ＭＳ４９５(Ｍ⁺)。

【００５３】ｂ）ａ）の生成物（２７.１ｇ）、ＣＨＣ
ｌ₃（２５０ｍｌ）およびＭｎＯ₂（２０ｇ）の混合物を
還流温度において３時間撹拌した。追加試料のＭｎＯ₂
（５ｇ）を加え、そして混合物をさらに５時間にわたり
撹拌した。冷却後に、混合物を濾過しそして蒸発させ
て、２６.９ｇの(５−クロロ−２−ニトロフェニル)
〔１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラゾリ−４−
ル〕メタノン、ＭＳ４９３(Ｍ⁺)、を与えた。

【００５４】ｃ）ｂ）の生成物（２６.９ｇ）、ＥｔＯ
Ｈ（４００ｍｌ）およびＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍｌ）の混
合物を一緒にしそして還流温度において３時間にわたり
撹拌した。０°における３０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を
用いる中和後に、ＥｔＯＨを蒸発させそして生じた水相
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機留分を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配溶離システ
ムを用いるシリカゲルを通す濾過により精製して、(５
−クロロ−２−ニトロフェニル)(１Ｈ−ピラゾリ−４−
ル)メタノンを生成した。これをＥｔＯＨ（２５０ｍ
ｌ）およびＣ上の１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）と一緒に
し、そして４５ｐｓｉにおいて水素化した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより、１０ｇの(２−アミ
ノ−５−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾリ−４−ルメ
タノン、ＭＳ２２１(Ｍ⁺)、が得られた。

【００５５】ｄ）ｃ）（１０.５ｇ）のＴＨＦ（３９９
ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）中溶液にＮａＨ
ＣＯ₃（２５ｇ）および氷水混合物（３００ｍｌ）を加
えた。撹拌されている二相を３７.２ｍｌのＢｒＣＯＣ
Ｈ₂Ｂｒで処理した。二相を分離し、そして水相をＣＨ₂
Ｃｌ₂で抽出した。有機留分を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解さ
せ、そして−７８℃に冷却されている液体ＮＨ₃（２０
０ｍｌ）に加え、そして室温に暖めながら一夜そのまま
撹拌した。揮発分を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ
およびＨ₂Ｏの間に分配させた。層の分離後に、水性留
分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機留分を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣を１−ＢｕＯＨ（１００ｍ
ｌ）およびピバル酸（７５ｍｇ）と一緒にし、そして混
合物を還流温度に加熱した。溶媒を蒸発により除去し、
そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（６.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して５.５
ｇの希望するベンゾジアゼピノンを与えた。

【００５６】実施例３

【００５７】

【化１３】

【００５８】ａ）ブロモピラゾール（２４.０ｇ）を乾
燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中に懸濁させ、そしてドライア
イス−アセトン浴の中で撹拌しながらアルゴン雰囲気下
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５
Ｍ）を滴々添加した。ドライアイス−アセトン浴の中で
冷却しながら２時間撹拌した後に、ＴＨＦ溶液を約−５
０℃に予備冷却されているＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２
−メチル−６−メチル−４Ｈ−３,１−ベンゾキサジノ
−４−ン（８.７６ｇ）に加えた。２０分間の撹拌後に
反応物を１５％塩化アンモニウムの水中（重量／容量、
３３０ｍｌ）溶液の添加によりクエンチングし、そして
自然に室温に暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、そして層を分離した。有機層を飽和水性塩化ナトリ
ウムで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層
を一緒にし、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた
固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）、メタノール（３５０ｍ
ｌ）、水（２５０ｍｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム
（２７０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、そして撹拌しな
がら還流温度に６−２４時間にわたり加熱した。生じた
混合物を自然に室温に冷却し、そしてエーテルおよび水
の間に分配させた。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、次に一緒にし、乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁させ、そして濾過した。
フィルターケーキをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を濃縮
し、そしてＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物（１：９容量
／容量）を溶離剤として用いてシリカゲル中に通した。
溶離剤を一緒にし、濃縮し、そして生じた残渣をＣＨ₂
Ｃｌ₂−ヘキサンから結晶化させて、１５.１８ｇの(２
−アミノ−５−メチルフェニル)〔１−(トリフェニルメ
チル)−１Ｈ−ピラゾリ−４−ル〕メタノンを与えた。
ＭＳ計算値：４４３.１９９７；実測値：４４３.１９９
０。

【００５９】ｂ）ａ）の生成物（２.８５ｇ）をＴＨＦ
（１５０ｍｌ）およびエーテル（１５０ｍｌ）の混合物
中に溶解させ、そして氷水浴の中で冷却した。飽和水性
炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を次に加えた。臭化ブロ
モアセチル（４×０.６７ｍｌ）を撹拌しながら加え
た。４時間後に、反応混合物を水で希釈しそしてＥｔＯ
Ａｃで抽出した。生成した沈澱を濾過により集め、そし
てＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ留分をＣＨ₂
Ｃｌ₂溶液と一緒にし、そして乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、そして濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから
結晶化させて、３.３３ｇの２−ブロモ−Ｎ−〔４−メ
チル−２−〔〔１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−ピラ
ゾリ−４−ル〕カルボニル〕フェニル〕アセトアミドを
生成した。ＭＳ計算値：５６３.１２０８；実測値５６
３.１１８８。

【００６０】ｃ）ｂ）の生成物（２.２６ｇ）を乾燥Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中に溶解させそしてドライアイ
ス−アセトン浴の中で冷却した。液体アンモニア（５０
ｍｌ）を反応混合物中で冷縮させた。生じた溶液を撹拌
しそして一夜自然に室温に暖めた。水を加え、そして残
存している沈澱を溶解させた。混合後に、層を分離し
た。有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。
水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を一緒に
し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃ
ｌ₂−ヘキサンから再結晶化させて、１.６８ｇの２−ア
ミノ−Ｎ−〔４−メチル−２−〔〔１−(トリフェニル
メチル)−１Ｈ−ピラゾリ−４−ル〕−カルボニル〕フ
ェニル〕アセトアミドを生成した。ＭＳ計算値：５０
１.２２９１；実測値：５０１.２２７２。

【００６１】ｄ）ｃ）の生成物（１５.０２ｇ）のｎＢ
ｕＯＨ（３００ｍｌ）中懸濁液を撹拌しながら６４時間
にわたり加熱還流した。室温に冷却した後に、反応物を
濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ中に懸濁させ、そして加熱
還流した。生じた懸濁液を濾過した。濾液をＴＨＦで洗
浄した。濾液を洗浄し、そして沸騰温度に加熱し、そし
て濃縮した。生じた混合物を自然に室温に冷却し、そし
てそのまま３時間放置した。生じた生成物をＴＨＦで洗
浄しそして乾燥して、５.５０ｇの１,３−ジヒドロ−７
−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾリ−４−ル)−２Ｈ,１,４
−ベンゾジアゼピノ−２−ン、融点２８２−２８９℃、
を生成した。

【００６２】ｅ）五硫化燐（０.５ｇ）をｄ）の生成物
（０.２４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液に加え
た。混合物を超音波浴の中で１時間保ち、次に濃縮乾固
した。この残渣をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：２容量／容
量、１５０ｍｌ）および半飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間に
分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）
で洗浄した。水層をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ混合物で洗浄
し、そして有機層を濃縮しそして真空乾燥器中で一夜保
った。残渣をＴＨＦ中に溶解させそして−４０℃に冷却
した。メチルアミンをＴＨＦ溶液中に１０分間にわたり
泡立たせた。重量による収量は６ｇであった。混合物を
自然に室温に暖め、そして２時間撹拌した。濃縮後に、
残渣をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（１：２容量／容量、１００
ｍｌ）の混合物の中に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ
₃溶液（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００
ｍｌ）で抽出した。水層をＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ混合物で
洗浄し、そして有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲル上で溶離剤としてＣＨ₃ＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ₃（容量／容量１：９）を使用するクロマトグラ
フィーにかけて、ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃−ヘキサンから
の再結晶化後に、Ｎ,７−ジメチル−５−(１Ｈ−ピラゾ
リ−４−ル)−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピノン−２−
アミン（０.２２ｇ）、融点２６２−２７０℃、を与え
た。

【００６３】上記で定義されている如き本発明の化合物
を活性成分として含有している下記の薬品組成物をそれ
自体は既知である方法で製造することができる。

【００６４】 ａ）経口的液体調合物： 成分 ｍｇ／調合物 活性成分 ２０.０ｍｇ メチルパラベン ２０.０ｍｇ スクロース 充分量 香味剤 充分量 クエン酸緩衝液 充分量 精製水 ５.０ｍｌにするのに充分量 ｂ）錠剤調合物： 成分 ｍｇ／錠剤 活性成分 ２０ｍｇ 澱粉 ４０ｍｇ アビセル ８０ｍｇ ラクトース ２７４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ４１６ｍｇ ｃ）軟質ゼラチンカプセル調合物： 成分 ｍｇ／カプセル 活性成分 ２０ｍｇ エトキシル化された脂肪酸類 ５００ｍｇ ＰＥＧ４０００ １００ｍｇ 植物性油 １.０ｍｌにするのに充分量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナ・メアリー・フリン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08501 アレンタウン・タイラーコート８ (72)発明者 スチーブ・イキ−カイ・タム アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 ウエストコールドウエル・エバーグリーン ロード13

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 ＸおよびＹは互いに独立して、Ｈ、ハロゲンおよび低級
   アルキルから選択され、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両者ともＨであるか、またはＲ¹⁰およ
   びＲ¹¹の一方はＨでありそして他方はメチルであるか、
   またはＲ¹⁰およびＲ¹¹は一緒になって−(ＣＨ₂)ｎ−で
   あり、ここでｎ＝４または５であり、 Ｚは 【化２】 よりなる群から選択される環であり、ここで該環Ｚ中の
   １個またはそれ以上の炭素原子はＦ、Ｃｌまたは低級ア
   ルキルにより置換されていてもよい〕の化合物並びにそ
   れらの薬学的に許容しうる酸付加塩類、カルバメート
   類、ウレア類およびアミド類。
2. 【請求項２】 ＹがＨであり、そしてＸがハロゲンおよ
   び低級アルキルよりなる群から選択され、特にＸが７−
   位置にある請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹⁰がメチルであり、Ｒ¹¹が水素であ
   り、そしてＸが特に７−位置にある塩素およびメチルよ
   りなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式Ｉ(ａ)、Ｉ(ｂ)またはＩ(ｃ)： 【化３】 の１種を有する請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 治療的に活性な薬剤として、特にエイズ
   およびエイズ関連疾病の処置、治療または予防のための
   抗ウィルス剤として使用するための、請求項１−４のい
   ずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 式 【化４】 の化合物をＰ₂Ｓ₅およびアミンＨＮ(Ｒ¹⁰,Ｒ¹¹）と順次
   反応させるか、または式IIの化合物を反応−不活性溶媒
   中でルイス酸の存在下にアミンＨＮ(Ｒ¹⁰,Ｒ¹¹）と反応
   させ、そして式Ｉの化合物のアミドを希望する場合に
   は、式Ｉの化合物を有機酸で中和し、そしてカルバメー
   トまたはウレアを希望する場合には、式Ｉの化合物をホ
   スゲンとそれぞれ脂肪族もしくは芳香族アルコールまた
   は脂肪族もしくは芳香族アミンとの間の化学量論的反応
   の生成物と反応させることを特徴とする、請求項１に記
   載の化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 活性な薬学的成分としての請求項１に記
   載の化合物並びに場合により第二の抗ウィルス剤、特に
   逆トランスクリプターゼ阻害剤、例えばｄｄＣ、ＡＺ
   Ｔ、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、α−、β−および／
   またはγ−インターフェロン、インターロイキン−２お
   よび／またはＧＭ−ＣＳＦ、を含有する、特に、ウィル
   ス性感染症、殊にレトロウィルス感染症、例えばＨＩＶ
   １および／またはＨＩＶ２感染症、の処置または予防の
   ための、或いは該感染症に対して細胞を保護するため
   の、或いはレトロウィルスに感染している患者における
   レトロウィルス疾病の細胞変性的破壊効果を緩和するた
   めの、薬品。
8. 【請求項８】 特に、ウィルス性感染症、殊にレトロウ
   ィルス感染症、例えばＨＩＶ１および／またはＨＩＶ２
   感染症、の処置または予防のための、或いは該感染症に
   対して細胞を保護するための、或いはレトロウィルスに
   感染している患者におけるレトロウィルス疾病の細胞変
   性的破壊効果を緩和するための薬品の製造のための、請
   求項１に記載の化合物の使用。