JP2006225406A - ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 - Google Patents

２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2006225406A
JP2006225406A JP2006152810A JP2006152810A JP2006225406A JP 2006225406 A JP2006225406 A JP 2006225406A JP 2006152810 A JP2006152810 A JP 2006152810A JP 2006152810 A JP2006152810 A JP 2006152810A JP 2006225406 A JP2006225406 A JP 2006225406A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
solution
methyl
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006152810A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006225406A5 (ja
Inventor
Rajnikant Patel
パテル ラジニカント
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2006225406A publication Critical patent/JP2006225406A/ja
Publication of JP2006225406A5 publication Critical patent/JP2006225406A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

【課題】式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはＷＯ９１／１８８９７に開示されるプロセスに対して、最終生成物をワンポット手順を使用することによって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回避する。
【解決手段】（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンを調製するワンポット合成による方法など。
【選択図】なし

Description

本発明は、偏頭痛の治療および予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プロセスに関する。より特定すると、本発明は、偏頭痛の治療に効果的であることが知られている、５ＨＴ1様レセプターアゴニスト（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製のための改良プロセスを提供する。
選択的５−ＨＴ1様レセプターアゴニストは有用な治療剤として公知である。この５−ＨＴ1様レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介し、そしてこれにより血流を変更する。特許文献１は、血管狭窄が剄動脈血管床において示唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特定の５−ＨＴ1様レセプターアゴニストのクラスを記載する。
特許文献２は、非常に優れた「５−ＨＴ1様」レセプターアゴニズムを有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、特許文献２に開示される化合物が、ある医療的用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。ある特に好ましい特許文献２に記載される化合物は、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（これは（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンとしてもまた公知）であり、式（Ｉ）によって表し得る：
式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）または（Ｒ）の鏡像異性体として存在し得、そして特許文献２に特に例示されている。式（Ｉ）の化合物を調製するための多数の可能なルートが特許文献２に示唆されている。
欧州特許第０３１３３９７明細書 国際公開第９１／１８８９７号パンフレット
式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはＷＯ９１／１８８９７に開示されるプロセスに対して、最終生成物をワンポット手順を使用することによって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回避する。
従って、本発明は以下を提供する。
１．（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンを調製するプロセスであって、以下の工程を包含するプロセス：
ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、
式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネートを得る工程
ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ2ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを得る工程
ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノンを得る工程
ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。
２．また、本発明の好ましい実施形態では、ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される、上記１に記載のプロセスが提供される。
３．また、本発明の好ましい実施形態では、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施される、上記１または２に記載のプロセス、が提供される。
４．また、本発明の好ましい実施形態では、炭酸ナトリウムを使用して、水性酢酸エチル溶媒の存在下で工程ａ）が実施される、上記１〜３のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
５．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ａ）において炭酸ナトリウムを温度約２０℃で添加し、およびＮ−ブチルクロロホルメートを温度約３０℃で添加する、上記４に記載のプロセス、が提供される。
６．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ｂ）が水素添加によって実施される、上記１〜５のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
７．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ｃ）の還元が水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われる、上記１〜６のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
８．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ｄ）が式（Ｖ）の化合物の乾燥ブタノール溶液において実施される、上記１〜７のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
９．また、本発明の好ましい実施形態では、ナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を使用して、５０〜１２０℃の範囲の温度で閉環が実施される、上記１〜８のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
１０．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ｅ）が
ｉ）式（ＶＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させること、および
ｉｉ）ｉ）で生成したジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムを使用して還元すること
によって実施される、上記１〜９のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
１１．また、本発明の好ましい実施形態では、工程ｆ）のフィッシャー反応が相対的に高い希釈度で実施される、上記１〜１０のいずれか１つに記載のプロセス、が提供される。
１２．また、本発明は、（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製プロセスであって、以下の工程を包含するプロセス：
ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程
ｂ）この濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程
ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する工程；および
ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去する工程、を提供する。
１３．また、本発明は、溶媒和していない純粋な（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノン、を提供する。
１４．また、本発明は、式（ＩＩＩ）の中間体
、を提供する。
１５．また、本発明は、式（ＩＶ）の中間体
、を提供する。
１６．また、本発明は、式（Ｖ）の中間体
、を提供する。
１７．また、本発明は、式（ＶＩ）の中間体
、を提供する。
１８．また、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびｎ−ブチルクロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス
、を提供する。
１９．また、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスであって、
式（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程を包含するプロセス
、を提供する。
２０．また、本発明は、式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスであって、
式（ＩＶ）の化合物を還元する工程を包含するプロセス
、を提供する。
２１．また、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を調製するプロセスであって、
式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス
、を提供する。
２２．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用のための組成物の製造における、上記１４に記載の中間体の使用、が提供される。
２３．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用のための組成物の製造における、上記１５に記載の中間体の使用、が提供される。
２４．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用のための組成物の製造における、上記１６に記載の中間体の使用、が提供される。
２５．また、本発明の好ましい実施形態では、医薬使用のための組成物の製造における、上記１７に記載の中間体の使用、が提供される。
２６．また、本発明の好ましい実施形態では、上記組成物が偏頭痛の治療および予防において使用される、上記２２〜２５のいずれか１つに記載の使用、提供される。
（発明の効果）
式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスが発見された。このプロセスはＷＯ９１／１８８９７に開示されるプロセスに対して、最終生成物をワンポット手順を使用することによって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回避する。
従って本発明の第一の局面により、（Ｓ）−４−｛［３−［２（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を含む：
ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、
式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネートを得る工程
ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ2ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを得る工程
ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノンを得る工程
ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。
適切には、ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましくは、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施される。
工程ａ）は溶媒（例えば水性酢酸エチルまたはジオキサン）の存在下で簡便に実施される。水性酢酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよりむしろ炭酸ナトリウムが使用され、好ましくはｎ−ブチルクロロホルメートに先立って加えられる。この反応は極端でない温度、適切には５〜６０℃の範囲の温度で簡便に実施される。好ましくはこの反応は１５〜３５℃で実施される。特に好ましい実施態様において、炭酸ナトリウムの添加は約２０℃の温度で起こり、Ｎ−ブチルクロロホルメートの添加は約３０℃の温度で起こる。
還元工程ｂ）は有機溶媒（例えば酢酸エチルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）より得られた式（ＩＩＩ）の化合物の酢酸エチル溶液を使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水素添加は好ましくは、約２０ｐｓｉの水素で、高温（例えば３０〜５０℃）で実施される。得られる式（ＩＶ）の化合物の酢酸エチル溶液は、工程ｃ）においてワンポット手順の一部として直接使用され得るブタノール溶液に好ましくは変換される。この変換は、酢酸エチル溶液を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留して酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得る。
工程ｃ）のメチルエステルの還元は、例えばＳＶＭまたはｎ−ブタノールのような溶媒の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポット手順の一部として式（ＩＶ）の化合物の酢酸エチル溶液からｎ−ブタノール溶液を調製し、次いでｎ−ブタノール溶液を直接還元することにより実施される。この還元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われ、そして極端でない温度（適切には２０〜４０℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段階で実施される；第一段階は窒素下で約２５℃の温度で実施される；および第二段階は約３０℃で実施される。次いで得られる式（Ｖ）の化合物のｎ−ブタノール溶液は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。この乾燥ｎ−ブタノール溶液はワンポット手順の一部として工程ｄ）に直接使用され得る。
工程ｄ）は、好ましくは式（Ｖ）の化合物の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施される。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によって生成するｎ−ブタノール溶液を乾燥することによって有利に調製される。この乾燥ｎ−ブタノール溶液は、好ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用して脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を使用して実施される。この反応は好ましくは高温（適切には５０〜１２０℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、この反応は約８５℃で実施される。次いで得られる式（ＶＩ）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得る。
工程ｅ）は、好ましくは、単離した式（ＶＩ）の化合物において実施される。単離は、例えば周知の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば０〜５℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジアゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、１０℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段階は、高温（例えば５５〜６０℃）で実施される。
工程ｅ）から得られる式（ＶＩＩ）の化合物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応である。最終生成物の純度を最高にするために、この反応を相対的に高い希釈度で実施することが有利であることが見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシャー反応は、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンを適切には窒素雰囲気下で加えることにより実施される。好ましくは、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンを加える場合、希釈溶液は高温である。適切な温度は７５〜１０５℃の範囲にあり、そして好ましくは約９０℃である。この反応は好ましくは還流下で進行する。
反応が完結したのち、式（Ｉ）の化合物は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナトリウムを使用して約ｐＨ７に調節される。次いで、このｐＨを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そしてその水層は水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整される。次いで、生成物は、約５０℃で抽出され得、続いて標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技術が実施される。
式（Ｉ）の化合物を調製する特に好ましい反応スキームは、以下である。
本発明の第二の局面により、（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製プロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を包含する：
ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程；
ｂ）その濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程；
ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する工程；および
ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去する工程。
好ましくは、還流混合物は、酢酸エチル中の１０％エタノールである。熱溶液は、適切には、濾過助剤を使用する濾過前に脱色チャコールを使用して脱色される。
工程ｂ）の冷却し、濾過した溶液は、適切には遠心分離前に長時間に渡って（好ましくは約１８時間）撹拌される。
工程ｃ）の乾燥工程は、好ましくは真空下で実施される。適切には、生成物は、極端に高くない温度（例えば４０〜６０℃、好ましくは約５０℃）で乾燥される。
工程ｃ）の乾燥した固体生成物は、極端でない温度（好ましくは１５〜３０℃、例えば室温）で、水中２０％アセトン混合物で簡便に処理される。次いで、得られる懸濁液は、極端でない低温（好ましくは約５℃）まで冷却され、そして撹拌される。次いで、その生成物は、遠心分離され、酢酸エチルで洗浄され、そして好ましくは真空下、約４５℃の温度で乾燥される。
得られる生成物は高純度の溶媒和していない固体である。
第三の局面において、本発明は溶媒和していない、純粋な（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンを提供する。さらなる局面において、本発明は、本明細書中上記で定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を提供する。
またさらなる局面において、本発明は以下のように、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
化合物（ＩＩＩ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセス；
化合物（ＩＶ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｂ）および好ましくは４、５頁にまたがる段落に記載のプロセス；
化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）および好ましくは５頁に記載のプロセス；および
化合物（ＶＩ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。
本発明を以下の実施例によってさらに記載する。

（実施例１：（Ｓ）−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンを大量に調製するプロセス）
（ステージ１：メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネート（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）ヒドロクロリドの調製）
（反応）
（手順）
温度を２５℃より低く維持しながら、メタノールを含む反応器中に塩化水素ガスを通過させることによって、塩化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎｅ）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで冷却し、生成物（メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリド）を遠心分離する。生成物をメタノールで洗浄して真空中５０℃で乾燥する。
（ステージ２：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの調製）
（反応）
（手順）
反応器に脱塩水、メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを仕込み、撹拌しながら反応器内容物を約２０℃まで冷却する。温度を約３０℃に維持しながら反応混合物にｎ−ブチルクロロホルメートを加え、そして約３０分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶液を洗浄する。そのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を次のステージで直接使用する。
（ステージ３：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネート（ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）の調製）
（反応）
（手順）
反応器に５％パラジウムチャコール触媒、メチル（Ｓ）−Ｎブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を仕込み、約２０ｐｓｉの水素で３０℃〜５０℃の間の温度に維持しながら水素添加する。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合物を精留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶液を次のステージで直接使用する。
（ステージ４：（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールの調製）
（反応）
（手順）
反応器にステージ３からのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネートのブタノール溶液を仕込み、ｎ−ブタノールで希釈して所望の体積にする。反応器内容物を約２５℃まで冷却する。窒素雰囲気下で、反応温度を約２５℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分を加える。さらに混合物を５時間撹拌して、３５℃まで加温する。この後反応混合物を約１２時間撹拌し、次いで、約３０℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくりと加えて、任意の過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。水を加え、約３５℃まで加温し、アンモニア溶液を加えて約ｐＨ１０に調整する。水層を分離して、約３５℃の温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時に共沸しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶液を乾燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージで直接使用する。
（ステージ５：（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノンの調製）
（反応）
（手順）
反応器にステージ４からの（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールの乾燥ｎ−ブタノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加える。乾燥溶液を約８５℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて処理する。反応混合物を、８５℃でメタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて加熱する。反応混合物をさらに３０分間８５℃で加熱し、次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を５〜１０℃で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠心分離し、濾過した生成物をｎ−ブタノールで洗浄し、約５０℃の真空中で乾燥する。
（ステージ６Ａ：（Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製）
（反応）
（手順）
反応器に濃塩酸、脱塩水および（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノンを仕込む。反応器内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃より低い温度に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を加える。約３０分間撹拌した後、１０℃より低い温度に維持しながらジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの冷却した水性溶液に加える。１５分間撹拌した後、生成混合物を約５５〜６０℃までゆっくり加熱し、次いで塩酸をゆっくり加える。その溶液を約６０℃で約１８時間維持する。
反応混合物を水で希釈し、そして約９０℃まで加熱する。窒素雰囲気下で４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンをゆっくり加え、そして約３時間加熱還流する。冷却し、水酸化ナトリウム溶液を使用して約ｐＨ７に混合物を調整する。酢酸エチルで抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して水層を約ｐＨ１０に調整する。酢酸エチルを使用して約５０℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そしてその懸濁液を約５℃まで冷却する。その粗生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄して、５０℃で真空乾燥する。
（ステージ６Ｂ：（Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製）
工程６Ａの粗生成物を酢酸エチル中１０％エタノールの還流混合物に溶解し、脱色チャコールで処理し、そして濾過助剤を通して熱濾過する。溶液をゆっくり冷却して５℃より上とし、そして１８時間撹拌する。次いで、その精製した生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして５０℃で真空乾燥する。溶媒和した酢酸エチルを除去するために、水中２０％のアセトンの混合物に周囲の温度で乾燥固体を加え、そして１時間撹拌する。その懸濁液を約５℃まで約１時間冷却し、その後生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして約４５℃の真空中で乾燥する。
（実施例２）
（メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネート（式（ＩＩＩ）の化合物）の別の調製）
メチル−４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリド（４０．００ｇ、０．１５３モル）と炭酸水素ナトリウム（７３ｇ、０．８７０モル）の１，４−ジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物を約１０℃で無水条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート（２３．１２ｇ、２１．５２ｍｌ、０．１６９モル）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液を１０分間に渡って加えた（反応温度約１３℃）。生成懸濁液を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。反応を水（１６００ｍｌ）中でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（３×６５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてオイルにした。残留溶媒を、オイルポンプを使用して５０℃で除去し、シロップ（５１．３４ｇ、収率１０３％）を得た。このシロップは、放置すると徐々に固化した。
ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は均質であった（Ｒｆ＝０．５９）。
1Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）はカルバメートの構造と一致した。
（実施例３）
（メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニネート（式（ＩＶ）の化合物）の別の調製）
実施例２によって調製された化合物［４５．００ｇ、０．１３９モル］のエタノール（８４５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下でカーボン上の湿潤１０％パラジウム（タイプ８７Ｌ、６１．１％Ｈ2Ｏ）［約４．５ｇ］に加えた。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットした。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約９７００ｍｌ）。触媒をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過除去し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し（水浴温度＜４０℃）、そしてオイルポンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴム（４１．７０ｇ、１０１％）を得た。
ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は、所望の生成物（Ｒｆ＝０．４９）をより速く溶出する（ｆａｓｔｅｒ ｒｕｎｎｉｎｇ）微少量の不純物と共に示した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は生成物の構造および残留エタノールと一致した。
（実施例４）
（（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製）
撹拌した水素化ホウ素ナトリウム（１４．８０ｇ、０．３９０モル）のＳＶＭ（１５０ｍｌ）中懸濁液に、室温で実施例３によって調製された化合物［７６．４０ｇ、０．２６０モル］のＳＶＭ（４６０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応を一晩中（約１８時間）撹拌しながら放置し、その後ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は出発物質の消費の完結を示した。反応混合物を、約１０℃の温度に氷冷しながら２Ｍ水性塩酸で約ｐＨ４に酸性化した。生成混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。水性混合物（ｐＨ約８）を酢酸エチルで抽出し（２×７５０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワックス状固体（６４．５６ｇ、収率９３％）を得た。
ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は、所望の生成物（Ｒｆ＝０．３３）を微少量の不純物と共に示した。
1Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）はアラニノールの構造と一致した。
上記のように、本発明は（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンを調製する改良プロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する：ａ）メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒドロクロリドから式（ＩＩＩ）のカルバメートを形成する工程；ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＶ）の化合物を得る工程；ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基を還元して式（Ｖ）の化合物を得る工程；ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環して式（ＶＩ）の化合物を得る工程；ｅ）式（ＶＩ）の化合物からジアゾニウム塩を形成し、続いて還元し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程；ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンを得る工程。

Claims (6)

  1. 医薬使用のための組成物の製造における、式ＩＩＩ：
    の中間体の使用。
  2. 医薬使用のための組成物の製造における、式ＩＶ：
    の中間体の使用。
  3. 医薬使用のための組成物の製造における、式Ｖ：
    の中間体の使用。
  4. 医薬使用のための組成物の製造における、式ＶＩ：
    の中間体の使用。
  5. 前記医薬における使用が偏頭痛の治療および予防にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 明細書に記載の発明。
JP2006152810A 1995-08-07 2006-05-31 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 Withdrawn JP2006225406A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002086955A Division JP2002308858A (ja) 1995-08-07 2002-03-26 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006225406A true JP2006225406A (ja) 2006-08-31
JP2006225406A5 JP2006225406A5 (ja) 2007-07-26

Family

ID=10778867

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50822697A Expired - Lifetime JP3729503B2 (ja) 1995-08-07 1996-08-02 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2001228782A Expired - Lifetime JP3739678B2 (ja) 1995-08-07 2001-07-27 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2001228781A Withdrawn JP2002037786A (ja) 1995-08-07 2001-07-27 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2002086955A Withdrawn JP2002308858A (ja) 1995-08-07 2002-03-26 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2005334990A Expired - Lifetime JP4634286B2 (ja) 1995-08-07 2005-11-18 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2006152810A Withdrawn JP2006225406A (ja) 1995-08-07 2006-05-31 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50822697A Expired - Lifetime JP3729503B2 (ja) 1995-08-07 1996-08-02 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2001228782A Expired - Lifetime JP3739678B2 (ja) 1995-08-07 2001-07-27 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2001228781A Withdrawn JP2002037786A (ja) 1995-08-07 2001-07-27 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2002086955A Withdrawn JP2002308858A (ja) 1995-08-07 2002-03-26 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP2005334990A Expired - Lifetime JP4634286B2 (ja) 1995-08-07 2005-11-18 ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (ja)
EP (2) EP1227095B1 (ja)
JP (6) JP3729503B2 (ja)
KR (1) KR100670704B1 (ja)
CN (3) CN1244579C (ja)
AR (2) AR006515A1 (ja)
AT (2) ATE227723T1 (ja)
AU (1) AU718413B2 (ja)
BR (1) BR9609830A (ja)
CA (2) CA2227039C (ja)
CZ (2) CZ293050B6 (ja)
DE (2) DE69624825T2 (ja)
DK (2) DK0843672T3 (ja)
ES (2) ES2185790T3 (ja)
GB (1) GB9516145D0 (ja)
HK (2) HK1009129A1 (ja)
HU (1) HU229966B1 (ja)
IL (4) IL148030A (ja)
IN (2) IN185148B (ja)
MX (1) MX9801044A (ja)
MY (1) MY117571A (ja)
NO (2) NO311690B1 (ja)
NZ (1) NZ315040A (ja)
PL (1) PL188805B1 (ja)
PT (2) PT843672E (ja)
RO (2) RO119618B1 (ja)
RU (1) RU2167875C2 (ja)
SI (2) SI0843672T1 (ja)
SK (1) SK285052B6 (ja)
TR (1) TR199800182T1 (ja)
TW (1) TW358811B (ja)
UA (1) UA53625C2 (ja)
WO (1) WO1997006162A1 (ja)
ZA (1) ZA966711B (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5851400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of aniline derivatives
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20070173536A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
JP4935675B2 (ja) 2005-08-25 2012-05-23 宇部興産株式会社 光学活性（Ｓ又はＲ）−α−アミノ酸及び光学活性（Ｒ又はＳ）−α−アミノ酸エステルの製造方法
US20110313171A1 (en) 2006-01-19 2011-12-22 Chandra Purna Ray Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ301538B6 (cs) 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CN101883766A (zh) * 2007-10-03 2010-11-10 基因里克斯(英国)有限公司 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
WO2012135615A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05502679A (ja) * 1990-06-07 1993-05-13 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 治療用複素環化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0796258A1 (en) * 1994-12-06 1997-09-24 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05502679A (ja) * 1990-06-07 1993-05-13 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 治療用複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO980522D0 (no) 1998-02-06
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
AU6663496A (en) 1997-03-05
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
CN1201460A (zh) 1998-12-09
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
CN1403455A (zh) 2003-03-19
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
ZA966711B (en) 1997-02-18
IL123171A (en) 2003-10-31
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
IL148030A (en) 2010-05-17
PT1227095E (pt) 2006-08-31
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
IL123171A0 (en) 1998-09-24
CN1092657C (zh) 2002-10-16
CN1317480A (zh) 2001-10-17
PL324881A1 (en) 1998-06-22
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
CA2227039C (en) 2007-12-04
BR9609830A (pt) 1999-03-09
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
CN1142904C (zh) 2004-03-24
IL156733A0 (en) 2004-02-08
NO311690B1 (no) 2002-01-07
IL156733A (en) 2007-07-04
US6160123A (en) 2000-12-12
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
HK1047094B (zh) 2006-10-13
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
NO20005187L (no) 1998-02-06
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
AR046236A2 (es) 2005-11-30
SK15498A3 (en) 1998-06-03
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
CA2572508C (en) 2010-03-30
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
IN189756B (ja) 2003-04-19
MY117571A (en) 2004-07-31
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
CN1244579C (zh) 2006-03-08
AU718413B2 (en) 2000-04-13
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
PT843672E (pt) 2003-03-31
NZ315040A (en) 2000-01-28
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
TW358811B (en) 1999-05-21
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
MX9801044A (es) 1998-05-31
AR006515A1 (es) 1999-09-08
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
IN185148B (ja) 2000-11-25
US6084103A (en) 2000-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4634286B2 (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0522915B1 (fr) Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2393809A2 (fr) Dérivés d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0677042A1 (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5ht 1d?-5ht 1b? derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
JP3729504B2 (ja) ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成
JP3163295B2 (ja) イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070607

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100531

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20100817