JP3163295B2 - イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病治療薬とし
て有用な下記式〔１１〕

【０００２】

【化３１】

【０００３】（式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化
水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換
されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環
基である）で示される化合物の新規製造方法及び当該化
合物〔１１〕を製造するための中間体の製造方法に関す
る。

【０００４】

【従来技術】上記糖尿病治療薬として有用な化合物〔１
１〕及び中間体並びにそれらの製造方法については国際
公開番号ＷＯ９５／１８１２５号明細書で既に開示され
ており、また中間体化合物〔６’〕

【０００５】

【化３２】

【０００６】及びその製造方法についても具体的に開示
されている（ジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー、１９９２年、３５巻、Ｎｏ．１４、２６２５頁
（Journal of Medicinal Chemistry,1992,Vol.35,No.1
4,2625））。

【０００７】しかしながら、これらの従来の製造方法に
おいては、多くの工程を経ることにより、最終生成物及
びそれらの中間体の収率という面では、未だ十分に満足
できるものではなかった。また、各々の工程で使用する
溶媒、塩基、触媒等においては、実験室レベルでは使用
可能であるが、工業生産を考えた場合は、使用困難な物
質が多く、実用性に欠けているという問題点があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記問題
を解決すべく、各工程を詳細に検討し改善した。具体的
には、最も類似する製造方法であるJournal of Medicin
al Chemistry, 1992, Vol.35,No.14,2625 に記載の方法
（以下、「Ａ法」という）の第１工程〜第４工程につい
て検討した。例えば、Ａ法は以下の第１〜４工程を経て
本願発明の中間体の一つである化合物〔６’〕（Ｒがフ
ェニル基の場合）を製造している。

【０００９】

【化３３】

【００１０】第１工程 Ａ法では化合物〔１〕をジクロロメタン中、トリエチル
アミンの存在下に化合物〔２’〕と反応させ、化合物
〔３’〕を得ている。ここで、溶媒として使用している
ジクロロメタンは大量に使用する場合、その排水等で大
きな規制を受け、工業生産においては実用的でないとい
う問題があった。本発明者らは、安全かつ安価な水性溶
媒（特に水）を用いることによってもこの反応が十分可
能であることを見出し、この問題を解決した。しかも、
さらに驚くべきことに、この時使用する塩基として炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることに
より収率が９２〜９７％となることを併せて見出し、そ
の結果、従来法に比べて収率を１０％以上あげることが
できた。

【００１１】第２工程及び第３工程 Ａ法では化合物〔３’〕を１０当量の無水酢酸中、６〜
７当量のトリエチルアミンの存在下、ジメチルアミノピ
リジンを用いて、化合物〔４’〕を得ている。しかし、
化合物〔４’〕を得るためには、更に後処理工程が必要
であり、即ち、溶媒である無水酢酸に水を加えながら酢
酸とし、その後に単離精製するという、後処理が必要で
あった。この処理工程には長時間を必要とし、それによ
り、得られた化合物〔４’〕の一部が分解するという問
題があった。本発明者らは、収率の改善と、この後処理
工程の問題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、
予め次工程で必要な量の無水酢酸（約４当量）を加え、
トルエン溶媒中、０．２５当量のＮ−メチルモルホリン
の存在下、ジメチルアミノピリジンを用いることによっ
て化合物〔４'〕が得られることが判明した。しかも、
得られた化合物〔４'〕は単離精製することなく次工程
でそのまま使用することが可能であり、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物を用いて化合物〔４’〕を環化するこ
とにより、化合物〔５’〕を高収率（９５〜９７％）で
得ることができた。その結果、Ａ法に比較して化合物
〔５’〕の収率を約４０％上げることができた。またＡ
法の第３工程で用いているオキシ塩化リン（ＰＯＣ
ｌ_３）は腐食性の高い毒物であり、その使用にはかなり
の制限を受け、工業的使用という面では大きな問題であ
った。本発明者らはｐ−トルエンスルホン酸一水和物を
用いることにより、安全性と、使い易さを実現し、工業
的に利用可能な製造法を見出した。

【００１２】第４工程 Ａ法では化合物〔５’〕をジエチルエーテル中、リチウ
ムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ_４）と反応さ
せることにより化合物〔６’〕を得ている。ここで使用
しているＬｉＡｌＨ_４及びジエチルエーテルは共に発火
性が強く、工業的に使用する場合、安全性の面で問題が
あった。本発明者らは、ナトリウムボロハイドライド
（ＮａＢＨ_４）及びテトラヒドロフラン並びに還元の促
進剤（活性化剤）としてメタノールを用いることにより
この問題を解決し、これにより工業的に問題なく化合物
〔６’〕を得る方法を確立した。また驚くべきことに、
安全性のみならず、収率においても同方法を用いること
によって８５〜９５％となり、Ａ法に比べその収率も改
善されることを見出した。

【００１３】次に化合物〔６’〕から最終化合物〔１
１’〕を得る方法については本方法と最も類似する方法
として、国際公開番号ＷＯ９５／１８１２５号記載の製
造方法（以下、「Ｂ法」という）を挙げることができ
る。本発明者らはＢ法について具体的に検討した。

【００１４】

【化３４】

【００１５】（式中、Ｒ^１は低級アルキル基である）

【００１６】第５工程 Ｂ法では化合物〔６’〕をジクロロメタン中、ピリジン
の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣ
ｌ）と反応させることにより、化合物〔７’〕を得てい
る。ここで、溶媒として使用しているジクロロメタン
は、前述Ａ法の第１工程でも述べたように、大量に使用
する場合、その排水等で大きな規制を受け、工業生産に
おいては実用的でないという問題があった。本発明者ら
はこれを安全なトルエン中で反応させても十分可能であ
ることを見出し、この問題を解決した。さらに収率的に
は、Ｂ法で行うと目的化合物〔７’〕の他に化合物〔１
５〕

【００１７】

【化３５】

【００１８】が同時に副成され目的化合物〔７’〕の収
率が落ちることも判明した。この問題を解決するため
に、国際公開番号ＷＯ９５／１８１２５号明細書中に一
般的例示はあるが、具体的実施例としては開示されてい
ない方法をとることとした。具体的には脱離基としてト
シル基の代わりにメシル基を用いた。すなわち、ＴｓＣ
ｌの代わりにメタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）
を化合物〔６’〕と反応させることにより、驚くべきこ
とに収率９９〜１００％で目的化合物〔７”〕

【００１９】

【化３６】

【００２０】を得ることができた。

【００２１】第６工程及び第７工程 Ｂ法においては、化合物〔７’〕に４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド〔１２〕を反応させ化合物〔１３〕とし、
更に化合物〔１３〕をマロン酸誘導体〔１４〕と反応さ
せて化合物〔９’〕を得ている。この工程においては、
化合物〔１３〕がやや不安定のため化合物〔７’〕から
の〔９’〕の収率は、６５％と決して満足できるもので
はなかった。本発明者らはこの収率を上げるため、事前
に化合物〔１２〕と化合物〔１４〕から化合物〔８〕

【００２２】

【化３７】

【００２３】（式中、Ｒ^１は前記と同じである）を合成
し、これと化合物〔７”〕を反応させることにより、高
収率（８０〜８５％）で化合物〔９’〕が得られること
を見出した。

【００２４】第８工程及び第９工程 Ｂ法においては、化合物〔９’〕を触媒を用い、水素雰
囲気下で還元することにより化合物〔１０’〕とし、更
に化合物〔１０’〕を無水アルコール中でヒドロキシル
アミンと反応させることにより、最終目的化合物〔１
１’〕を得ている。やはりこの工程においても、最終化
合物の収率（約４０％）という面では、未だ満足できる
ものではなかった。本発明者らはこの収率を上げるた
め、化合物〔１０’〕を単離せず、テトラヒドロフラ
ン、水及びアルコールの混合溶媒中で、塩基（炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム又はナトリウムメトキシド）の存
在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、目
的化合物〔１１’〕を収率よく（８０％）得ることを見
出した。なお、以上は化合物〔６’〕から化合物〔１
１’〕を製造する方法について述べたが、化合物
〔６’〕は例えば下記のごとき化合物〔１６〕を製造す
る場合にも有用であることは言うまでもない。

【００２５】

【化３８】

【００２６】（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であ
る）

【００２７】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の如く、
目的化合物の収率の改善と工業的に製造可能な方法の確
立を目的として、各工程に於ける問題点を詳細に検討し
た結果、各工程で使用する溶媒、塩基、触媒等を上記の
通り選択することにより、目的化合物を収率よく得るこ
とができ、しかも工業的に実用可能な製造方法を見出
し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は下記
（１）〜（７）に示す通りである。

【００２８】（１）化合物〔１〕

【化３９】

【００２９】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒
中で、一般式〔２〕

【００３０】

【化４０】

【００３１】（式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化
水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換
されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素環
基である）で示される化合物と反応させることによっ
て、一般式〔３〕

【００３２】

【化４１】

【００３３】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るアスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチ
ルアミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢
酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸し
て、一般式〔４〕

【００３４】

【化４２】

【００３５】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
る化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく
ｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式
〔５〕

【００３６】

【化４３】

【００３７】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルアセタート誘導体となし、これをテトラ
ヒドロフラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ_４と活性化
剤としてのメタノールの存在下に還元し、一般式〔６〕

【００３８】

【化４４】

【００３９】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルエタノール誘導体となし、これをトルエ
ン中で、塩基触媒としてのトリエチルアミンの存在下
に、メシルクロライドと反応させることにより、一般式
〔７〕

【００４０】

【化４５】

【００４１】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るメタンスルホナート誘導体となし、これを炭酸カリウ
ム及び触媒としての四級アンモニウム塩若しくはトリス
〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在
下、一般式〔８〕

【００４２】

【化４６】

【００４３】（式中、Ｒ^１は低級アルキル基である）で
示される化合物と反応させることにより、一般式

〔９〕

【００４４】

【化４７】

【００４５】（式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）
で示されるベンジリデン誘導体となし、これを水素雰囲
気下で還元することにより、一般式〔１０〕

【００４６】

【化４８】

【００４７】（式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）
で示されるマロン酸誘導体となし、更にこれを塩基の存
在下にヒドロキシルアミンと反応させることを特徴とす
る、一般式〔１１〕

【００４８】

【化４９】

【００４９】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るイソオキサゾリジンジオン化合物又はその塩の製造方
法。

【００５０】（２）化合物〔１〕

【００５１】

【化５０】

【００５２】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒
中で、一般式〔２〕

【００５３】

【化５１】

【００５４】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れる化合物と反応させることによって、一般式〔３〕

【００５５】

【化５２】

【００５６】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るアスパラギン酸エステル誘導体となし、これをジメチ
ルアミノピリジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢
酸と反応させたのち、加熱することによって脱炭酸し
て、一般式〔４〕

【００５７】

【化５３】

【００５８】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
る化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく
ｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式
〔５〕

【００５９】

【化５４】

【００６０】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルアセタート誘導体となし、更にこれをテ
トラヒドロフラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ_４と活
性化剤としてのメタノールの存在下に還元することを特
徴とする、一般式〔６〕

【００６１】

【化５５】

【００６２】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルエタノール誘導体又はその塩の製造方
法。

【００６３】（３）化合物〔１〕

【００６４】

【化５６】

【００６５】又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒
中で、一般式〔２〕

【００６６】

【化５７】

【００６７】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れる化合物と反応させることによって、一般式〔３〕

【００６８】

【化５８】

【００６９】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るアスパラギン酸エステル誘導体又はその塩を製造する
方法。

【００７０】（４）一般式〔３〕

【００７１】

【化５９】

【００７２】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れるアスパラギン酸エステル誘導体をジメチルアミノピ
リジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応さ
せたのち、加熱することにより脱炭酸して、一般式
〔４〕

【００７３】

【化６０】

【００７４】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
る化合物を得、引き続きこの化合物を単離することなく
ｐ−トルエンスルホン酸を加えることにより、一般式
〔５〕

【００７５】

【化６１】

【００７６】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルアセタート誘導体又はその塩を製造する
方法。

【００７７】（５）一般式〔５〕

【００７８】

【化６２】

【００７９】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れるオキサゾリルアセタート誘導体を、テトラヒドロフ
ラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ_４と活性化剤として
のメタノールの存在下に還元することにより、一般式
〔６〕

【００８０】

【化６３】

【００８１】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るオキサゾリルエタノール誘導体又はその塩を製造する
方法。

【００８２】（６）一般式〔６〕

【００８３】

【化６４】

【００８４】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れるオキサゾリルエタノール誘導体をトルエン中で、塩
基触媒としてのトリエチルアミンの存在下にメシルクロ
ライドと反応させることにより、一般式〔７〕

【００８５】

【化６５】

【００８６】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
るメタンスルホナート誘導体又はその塩を製造する方
法。

【００８７】（７）一般式〔７〕

【００８８】

【化６６】

【００８９】（式中、Ｒは（１）と同じである）で示さ
れるメタンスルホナート誘導体を、炭酸カリウム及び触
媒としての四級アンモニウム塩若しくはトリス〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下に、
一般式〔８〕

【００９０】

【化６７】

【００９１】（式中、Ｒ^１は（１）と同じである）で示
される化合物と反応させることにより、一般式

〔９〕

【００９２】

【化６８】

【００９３】（式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）
で示されるベンジリデン誘導体又はその塩を製造する方
法。次に本明細書で使用する語句について説明する。

【００９４】「芳香族炭化水素基」とは、フェニル基、
ビフェニリル基、ナフチル基等を意味するが、ベンジル
基等のアラルキル基であってもよい。好ましくはフェニ
ル基である。

【００９５】「環式脂肪族炭化水素基」とは、炭素原子
数３〜７個の環式脂肪族炭化水素基を意味し、具体的に
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロ
ペニル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、
シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロ
ヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテ
ニル基、シクロヘプタジエニル基等であり、好ましくは
炭素原子数５〜７個の環式脂肪族炭化水素基であり、具
体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニ
ル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、
シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基であり、
特に好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基で
ある。

【００９６】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる１〜３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を
含む５又は６員の複素環、好ましくは芳香族複素環を意
味し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オ
キサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル基、ジオキ
ソラニル基、ジチオリル基、ピロリジニル基、ジチアジ
アジニル基、チアジアジニル基、モルホリニル基、オキ
サジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラニル基、チオピラニル基であり、好ましく
はチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル
基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、特に好ましく
はピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基であ
る。

【００９７】「縮合複素環基」とは、環を構成する原子
として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子か
ら選ばれる１〜３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原
子を含む５又は６員の複素環、好ましくは芳香族複素環
同士が縮合した環、又はこれら複素環、好ましくは芳香
族複素環と、４〜６員の芳香族炭化水素環、好ましくは
ベンゼン環とが縮合した環であり、具体的にはフロイソ
オキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチ
アゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル
基、シクロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、シ
クロペンタチエニル基、チエノチエニル基、オキサジア
ゾロピラジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロ
ピリジニル基、トリアゾロチアジニル基、トリアゾロピ
リミジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリア
ゾリル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリ
ジニル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾロピリダジニ
ル基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ピラゾロトリアジニル基、ピ
ラゾロチアジニル基、イミダゾピラジニル基、プリニル
基、ピラゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミジニル
基、イミダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオ
リル基、ベンゾジオキソリル基、ジチオロピリミジニル
基、ベンゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリ
ル基、イソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピ
リジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル
基、チエノピラジニル基、チエノピリミジニル基、チエ
ノジオキシニル基、チエノピリジニル基、ベンゾチエニ
ル基、イソベンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニ
ル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル
基、ベンゾトリアジニル基、ピリドオキサジニル基、ベ
ンゾオキサジニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチ
アジニル基、ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミ
ジニル基、ピリドピリダジニル基、ピリドピリミジニル
基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル
基、ベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキシニル基、
ベンゾジチイニル基、ナフチリジニル基、イソキノリル
基、キノリル基、ベンゾピラニル基、べンゾチオピラニ
ル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル
基等であり、好ましくはベンゾオキサゾリル基、ベンゾ
イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダ
ゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、
ベンゾジオキソリル基、ベンゾジチオリル基、インドリ
ル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、イソベン
ゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル
基、ベンゾチアジアジニル基、ベンゾトリアジニル基、
ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基、シンノリ
ニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾオ
キサチイニル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジチイ
ニル基、イソキノリル基、キノリル基、ベンゾピラニル
基、ベンゾチオピラニル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、インドリニル基であり、特に好ましくはインド
リル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、イソベ
ンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニ
ル基、イソキノリル基、キノリル基である。

【００９８】「低級アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖
の炭素原子数１〜６個のアルキル基を意味し、具体的に
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基等であり、好ましくは炭素原子数１〜４個のアル
キル基で、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましく
はメチル基である。

【００９９】「置換されてもよい」とは、１〜３個の置
換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基は
同一又は異なってもよい。具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低
級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコ
キシ基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；
アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基等の低級アルカノ
イル基、又はベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル
基等）；ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基（アシル
部は前記と同じ）；ベンジルオキシ基、フェネチルオキ
シ基、フェニルプロピルオキシ基等のアラルキルオキシ
基；メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロ
ピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルチオ基等の低級アルキルチオ基；アミノ基；
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等の低級アルキ
ルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基等のジ低級アルキルアミノ基；カルボキシ基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
の低級アルコキシカルボニル基；アシルアミノ基（アシ
ル部は前記と同じ）；トリフルオロメチル基；ホスホリ
ル基；スルホニル基；スルホニルオキシ基；カルバモイ
ル基；スルファモイル基；メチルホスホンアミド基、エ
チルホスホンアミド基、プロピルホスホンアミド基、イ
ソプロピルホスホンアミド基等の低級アルキルホスホン
アミド基；メチレンジオキシ基；メトキシホスホリル
基、エトキシホスホリル基、プロポキシホスホリル基、
イソプロポキシホスホリル基等の低級アルコキシホスホ
リル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プ
ロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−
ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；メ
チルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、
プロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ
基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等の低級アル
キルスルホニルアミノ基等であり、好ましくは水酸基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、アシル基、
シアノ基、カルバモイル基、アシルオキシ基、スルホニ
ル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基であ
り、特に好ましくは水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基である。ここで低級とは好ましくは炭素原子数
１〜６個、より好ましくは１〜４個である。

【０１００】一般式〔３〕、〔５〕〜〔７〕、

〔９〕又
は〔１１〕で示される化合物の塩とは、上記一般式
〔３〕、〔５〕〜〔７〕、

〔９〕又は〔１１〕で示され
る化合物と無毒性の塩を形成するものであればいかなる
ものであってもよく、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等
のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギ
ニン塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。

【０１０１】化合物〔１〕の塩とはいかなるものであっ
てもよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水
素酸塩等の無機酸付加塩；シュウ酸、マロン酸、クエン
酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンジルスル
ホン酸等の有機酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

【０１０２】次に、化合物〔１１〕及び中間体化合物の
製造方法について詳しく述べる。

【０１０３】

【化６９】

【０１０４】（式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）

【０１０５】

【一般製法】第１工程 化合物〔１〕又はその塩を水性溶媒中、無機塩基の存在
下、化合物〔２〕と反応させることにより、化合物
〔３〕を得ることができる。反応に用いる水性溶媒とし
ては具体的には水であるが、これにメタノール、エタノ
ール、酢酸等の極性溶媒が反応を妨げない量で混合され
てもよい。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム等であり、好ましくは
炭酸ナトリウムである。反応温度は−２０℃〜５０℃、
好ましくは０℃〜３０℃である。反応時間は２〜２４時
間であり、好ましくは２〜５時間である。

【０１０６】第２工程 化合物〔３〕を有機溶媒中、塩基の存在下、触媒を用い
て無水酢酸と反応させ、更に加熱することにより化合物
〔４〕を得ることができる。得られた化合物を単離する
ことなく、引き続きこれにｐ−トルエンスルホン酸等の
酸を加え環化することにより、化合物〔５〕を得ること
ができる。反応に用いる有機溶媒として好ましくは、ト
ルエンを用いることができる。ここで化合物〔４〕を単
離せず、次の反応を行うため、予め次反応に必要な量
の、好ましくは約４当量の無水酢酸を使用する。塩基と
しては、三級アミンを挙げることができるが、好ましく
はＮ−メチルモルホリン又はピリジンであり、より好ま
しくはＮ−メチルモルホリンである。塩基は、好適には
０．２５〜１．０当量の量で用いることができる。触媒
としては、ジメチルアミノピリジンが好ましい。また、
化合物〔４〕から〔５〕を得る時に必要な酸としてはｐ
−トルエンスルホン酸一水和物が好ましい。脱炭酸時の
加熱温度は４０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃
である。脱炭酸の反応時間は４〜４８時間であり、好ま
しくは４〜２４時間である。環化反応の反応温度は７０
℃〜１００℃、好ましくは８５℃〜９０℃である。環化
反応の反応時間は２〜２４時間であり、好ましくは４〜
６時間である。

【０１０７】第３工程 化合物〔５〕を溶媒中、還元剤を用いて還元することに
より化合物〔６〕を得ることができる。この時、還元剤
の活性化剤を用いることにより反応をスムーズに進める
ことができる。反応に用いる溶媒としてはテトラヒドロ
フランが好ましい。還元剤としてはナトリウムボロハイ
ドライド（ＮａＢＨ_４）が好ましい。また、還元剤の活
性化剤としてはメチルアルコールが好ましい。反応温度
は３０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃であ
る。反応時間は１〜１０時間であり、好ましくは１〜２
時間である。

【０１０８】第４工程 化合物〔６〕を溶媒中、塩基の存在下、メタンスルホニ
ルクロライド（メシルクロライド）と反応させることに
より化合物〔７〕を得ることができる。反応に用いる溶
媒としてはトルエン又はジクロロメタン等の有機溶媒を
挙げることができるが、好ましくはトルエンである。塩
基としては三級アミンを挙げることができ、好ましくは
トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンであり、特
に好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃
〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間
は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間で
ある。

【０１０９】第５工程 化合物〔７〕を溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いて化
合物〔８〕と反応させることにより化合物

〔９〕を得る
ことができる。反応に用いる溶媒としてはトルエンが好
ましい。塩基として好ましいものは炭酸カリウムであ
る。触媒としてはテトラブチルアンモニウムブロマイ
ド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラエチ
ルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウム
クロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベン
ジルトリエチルアンモニウムブロマイド等の四級アンモ
ニウム塩、又はトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）
エチル〕アミンである。好ましくはテトラブチルアンモ
ニウムブロマイド又はトリス〔２−（２−メトキシエト
キシ）エチル〕アミンである。反応温度は０℃〜１５０
℃、好ましくは１０℃〜１２０℃である。反応時間は５
〜２４時間であり、好ましくは６〜１０時間である。

【０１１０】第６工程 化合物

〔９〕を溶媒中、還元触媒を用い、水素雰囲気下
で還元することにより化合物〔１０〕を得ることができ
る。引き続きこれを単離することなく、溶媒中、塩基の
存在下、冷却下から加温下でヒドロキシルアミンと反応
させることにより化合物〔１１〕を得ることができる。
反応に用いる溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸等の有機溶媒または
これらの混合溶媒である。好ましくはテトラヒドロフラ
ンである。還元触媒としては、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒等であり、好ましくはパラジウム炭素である。還
元反応の反応時間は４〜２４時間であり、好ましくは６
〜１０時間である。化合物〔１０〕から化合物〔１１〕
の反応における溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸又は水等また
はこれらの混合溶媒である。好ましくはメタノール、テ
トラヒドロフラン及び水との混合溶媒である。塩基とし
ては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメト
キシド又はナトリウムエトキシドである。好ましくは炭
酸カリウムである。反応温度は０℃〜５０℃、好ましく
は２０℃〜３０℃である。反応時間は４〜２４時間であ
り、好ましくは６〜１０時間である。

【０１１１】

【実施例】実施例１ Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエス
テル（化合物〔３〕（Ｒ＝フェニル基）の製造） Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステル 塩酸塩（化
合物〔１〕；１８３．６ｇ）を水（８００ｍＬ）に溶解
した。この溶液を撹拌しつつ、５℃に冷却し、炭酸ナト
リウム（２６５ｇ）を水（１Ｌ）に溶解した溶液を加え
た。この反応液に塩化ベンゾイル（１２１．９ｍＬ）を
５℃にて、１時間２０分かけて加えた。１０℃〜１８℃
で２時間撹拌後、水（１．２Ｌ）を反応液に加え反応液
を均一な溶液にした。ここにジクロロメタン（０．５
Ｌ）を加え分液し、有機層を除去した。水層に濃塩酸を
加えｐＨ＝２とし、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、抽
出した。水層をさらに酢酸エチル（０．５Ｌ）で抽出
し、有機層を合わせた。この有機層を水（１Ｌ）、飽和
食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。濾過後、ろ液を減圧下約半量まで濃縮し、
析出した結晶をろ取した。ろ液をさらに減圧下、約半量
まで濃縮し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を
乾燥し、表題化合物（化合物〔３〕；２２９．９ｇ，収
率９１．５％）を得た。 m.p. 124〜125℃ 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, TMS) δ 2.80 (1H, dd, J=16.2, 8.1Hz), 2.94 (1H, dd, J=
16.2, 6.3Hz), 3.61 (3H, s), 4.79 (1H, m), 7.45〜7.
58 (3H, m), 7.83〜7.86 (2H, m), 8.77 (1H,d, J=7.8H
z), 12.82 (1H, br-s) FAB-MS : 252.1 (M+H)+

【０１１２】実施例２ メチル ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）アセタート（化合物〔５〕（Ｒ＝フェニル基）
の製造） 実施例１で得られたＮ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−メチルエステル（化合物〔３〕；２２９．９
ｇ）にトルエン（１．２Ｌ）、無水酢酸（３４６ｍ
Ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．７ｍＬ）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（１．０４ｇ）を順次添加し、内
温５５〜６０℃で４時間撹拌し、メチル ３−ベンゾイ
ルアミノ−４−オキソペンタノアート（化合物〔４〕）
のトルエン溶液を得た。引き続き、化合物〔４〕を単離
することなく、このメチル ３−ベンゾイルアミノ−４
−オキソペンタノアートのトルエン溶液にｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（３１．８ｇ）を添加し、８５〜９
０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に
撹拌下、炭酸ナトリウム（７５．６ｇ）を水（３０３ｍ
Ｌ）に溶解した水溶液を添加し、ｐＨ７〜７．５に調整
した。静置後に水層を除去し、有機層を濃縮し、表題化
合物（化合物〔５〕；２０６．７ｇ，収率９７．７％）
を得た。

【０１１３】実施例３ ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール（化合物〔６〕（Ｒ＝フェニル基）の製造） 実施例２で得られたメチル ２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）アセタート（化合物
〔５〕；１７０ｇ）をテトラヒドロフラン（９３５ｍ
Ｌ）に溶解し、ここに室温で水素化ホウ素ナトリウム
（２７．８１ｇ）を添加した。この懸濁液を６０℃に加
熱撹拌し、ここにメチルアルコール（５７．９ｍＬ）を
１時間かけて滴下した。滴下後室温まで冷却し、水（３
５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を濾
過し、固体成分を除去した。この固体成分をテトラヒド
ロフランで洗浄し、洗液を先のろ液と合わせ、減圧下濃
縮した。残渣に酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、溶解後、
水（１Ｌ）を添加し分液した。水層を、再度酢酸エチル
（０．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和重曹水
（１Ｌ）、飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、ろ液を減圧下濃縮
し、粗結晶（化合物〔６〕；１４９ｇ）を得た。これを
ｎーヘキサン（１Ｌ）と酢酸エチル（０．２Ｌ）の混合
溶媒から再結晶し、表題化合物（化合物〔６〕；１３４
ｇ、収率８９．７％）を得た。 m.p. 73.0〜73.8℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27 (1H,
br-s), 3.92 (2H, t,J=5.4Hz), 7.38〜7.47 (3H, m),
7.95〜7.99 (2H, m) IR (KBr) : 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 77
8, 715, 691 cm-1 FAB-MS : 204.1 (M+H)+

【０１１４】実施例４ ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エチル メタンスルホナート（化合物〔７〕（Ｒ＝フェ
ニル基）の製造） 実施例３で得られた２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エタノール（化合物〔６〕；１０
８．６ｇ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶解し、メタン
スルホニルクロライド（４５．４ｍＬ）を添加し、氷冷
下撹拌した。この溶液に氷冷下、トリエチルアミン（８
１．７ｍＬ）を滴下した。１時間撹拌後、トルエン（１
Ｌ）を添加し、１Ｎ塩酸（１Ｌ）を加え、分液した。水
層は、再度トルエン（０．５Ｌ）で抽出した。合せた有
機層を、水（１Ｌ）、飽和重曹水（１Ｌ）、飽和食塩水
（１Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物
（化合物〔７〕；１５０ｇ、収率１００％）を結晶とし
て得た。 m.p. 88.2〜89.0℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6
Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 7.39〜7.47 (3H, m), 7.
94〜7.99 (2H, m) IR (KBr) : 1637, 1340, 1160, 981, 961, 869, 692 cm
-1 FAB-MS : 282.1 (M+H)+

【０１１５】製造例１ ２−（４−ヒドロキシベンジリデン）マロン酸 ジメチ
ルエステル（化合物〔８〕の製造） ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８０．９ｇ）、マ
ロン酸ジメチル（２８９．２ｍＬ）及びトルエン（１．
１２ｍＬ）の混合物に酢酸（１３．２ｍＬ）及びピペリ
ジン（１１．４ｍＬ）を順次添加した。次いで内温７０
℃〜７５℃で約４時間脱水還流を行なった後、内温１０
℃以下に冷却し、更に１時間撹拌を続けた。析出した結
晶を濾取し、トルエン（３５０ｍＬ）で洗浄し、表題化
合物（化合物〔８〕；５２３．７ｇ，収率９６．４％）
を得た。 m.p. 157.4〜158.0℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1H, m) , 6.
81〜6.84 (2H, m), 7.26〜7.34 (2H, m), 7.70 (1H, s) IR (KBr) : 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 cm-1

【０１１６】実施例５ ジメチル 〔４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン〕マロネー
ト（化合物

〔９〕（Ｒ＝フェニル基、Ｒ1 ＝メチル基）
の製造） 実施例４で得られた２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エチル メタンスルホナート（化合
物〔７〕；２４．４ｇ）と製造例１で得られた２−（４
−ヒドロキシベンジリデン）マロン酸 ジメチルエステ
ル（化合物〔８〕；２０．５ｇ）をテトラブチルアンモ
ニウムブロマイド（１．４ｇ）及びトルエン（２１０ｍ
Ｌ）と混合し、９０℃に昇温して加温溶解した。次いで
炭酸カリウム（１３．２ｇ）を添加し、１１０℃で６時
間撹拌した。この反応溶液を氷冷し、水（２１０ｍＬ）
を加えて撹拌した。静置後に水層を除去し、有機層に撹
拌下１０％塩化ナトリウム水溶液（２１０ｍＬ）を加え
た後、静置して水層を除去した。有機層を濃縮し、濃縮
残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に加温溶解し、次いで
１０℃以下に冷却して１時間撹拌した。得られた結晶を
濾取し、メタノール（６５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物
（化合物

〔９〕；３１．１ｇ，収率８５．０％）を得
た。 m.p. 104.0〜105.0℃ 1H-NMR (300MHz, CDCl3, TMS) δ 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=6.7Hz), 6.89 (2
H, d, J=6.8Hz), 7.35〜7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s),
7.97 (2H, m) IR (KBr) : 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm-1 FAB-MS : 422.1 (M+H)+

【０１１７】実施例６ ４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ〕 ベンジル〕−３，５−イソオキサゾリジンジオン（化合
物〔１１〕（Ｒ＝フェニル基）の製造） 実施例５で得られたジメチル 〔４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジリデン〕マロネート（化合物

〔９〕；２．５ｇ）を、
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ−
Ｃ、１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常温、常圧で激
しく撹拌した。８時間後、触媒を濾去し、ろ液にヒドロ
キシルアミン（３６０ｍｇ）、メタノール（４ｍｌ）及
び炭酸カリウム（５７４ｍｇ）を加え、更に水（４ｍ
ｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去し、
残渣に１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え酸性とし
た。エーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去した後、得られた固体をメタノールから
２回再結晶を繰返し、表題化合物（化合物〔１１〕；６
５０ｍｇ、収率８０％）を得た。

【０１１８】

【産業上の利用可能性】上記から明らかなとおり、本発
明の方法によれば、従来の方法に比べて極めて効率よ
く、高収率で目的とする糖尿病治療薬として有用な一般
式〔１１〕の化合物及びその中間体化合物を製造するこ
とが可能である。また、本発明の製造方法は実用性の高
い、工業的にも非常に有用な製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−219169（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−508654（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／18125（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1992）, 35（14），ｐ．2617−26 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, （1986），34（７），ｐ．2840−51 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/12 C07D 263/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化合物〔１〕 【化１】 又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式
   〔２〕 【化２】 （式中、Ｒは置換されてもよい芳香族炭化水素基、置換
   されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよい
   複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基である）で
   示される化合物と反応させることによって、一般式
   〔３〕 【化３】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるアスパラギ
   ン酸エステル誘導体となし、これをジメチルアミノピリ
   ジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させ
   たのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式
   〔４〕 【化４】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を
   得、引き続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエ
   ンスルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕 【化５】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリ
   ルアセタート誘導体となし、これをテトラヒドロフラン
   中で、還元剤としてのＮａＢＨ_４と活性化剤としてのメ
   タノールの存在下に還元し、一般式〔６〕 【化６】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリ
   ルエタノール誘導体となし、これをトルエン中で、塩基
   触媒としてのトリエチルアミンの存在下に、メシルクロ
   ライドと反応させることにより、一般式〔７〕 【化７】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるメタンスル
   ホナート誘導体となし、これを炭酸カリウム及び触媒と
   しての四級アンモニウム塩若しくはトリス〔２−（２−
   メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下、一般式
   〔８〕 【化８】 （式中、Ｒ^１は低級アルキル基である）で示される化合
   物と反応させることにより、一般式〔９〕 【化９】 （式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）で示されるベ
   ンジリデン誘導体となし、これを水素雰囲気下で還元す
   ることにより、一般式〔１０〕 【化１０】 （式中、Ｒ及びＲ^１は前記と同じである）で示されるマ
   ロン酸誘導体となし、更にこれを塩基の存在下にヒドロ
   キシルアミンと反応させることを特徴とする、一般式
   〔１１〕 【化１１】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるイソオキサ
   ゾリジンジオン化合物又はその塩の製造方法。
2. 【請求項２】化合物〔１〕 【化１２】 又はその塩を無機塩基の存在下に水性溶媒中で、一般式
   〔２〕 【化１３】 （式中、Ｒは請求項１と同じである）で示される化合物
   と反応させることによって、一般式〔３〕 【化１４】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるアスパラギ
   ン酸エステル誘導体となし、これをジメチルアミノピリ
   ジンを触媒として、塩基の存在下に無水酢酸と反応させ
   たのち、加熱することによって脱炭酸して、一般式
   〔４〕 【化１５】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を
   得、引き続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエ
   ンスルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕 【化１６】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリ
   ルアセタート誘導体となし、更にこれをテトラヒドロフ
   ラン中で、還元剤としてのＮａＢＨ_４と活性化剤として
   のメタノールの存在下に還元することを特徴とする、一
   般式〔６〕 【化１７】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリ
   ルエタノール誘導体又はその塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式〔３〕 【化１８】 （式中、Ｒは請求項１と同じである）で示されるアスパ
   ラギン酸エステル誘導体をジメチルアミノピリジンを触
   媒として、０．２５乃至１．０当量のＮ−メチルモルホ
   リンの存在下に、４当量の無水酢酸と反応させたのち、
   加熱することによって脱炭酸して、一般式〔４〕 【化１９】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示される化合物を
   得、引続きこの化合物を単離することなくｐ−トルエン
   スルホン酸を加えることにより、一般式〔５〕 【化２０】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示されるオキサゾリ
   ルアセタート誘導体又はその塩を製造する方法。