JPH0324466B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、エナミノカルボン酸誘導体及びその
製造方法に関する。 本発明で提供されるエナミノカルボン酸誘導体
はそれ自体有用な生理活性を有し、医薬品・農薬
として利用し得るばかりでなく、医薬品の重要中
間体としても有用な化合物である。 〈従来技術〉 従来、３−アミノクロトン酸エステル類は知ら
れており、これらを用いて医薬品として重要な４
−フエニル１，４−ジヒドロピリジン誘導体が製
造できることも公知である。 例えば、３−アミノクロトン酸−２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの製
造方法及びこれを中間体として４−フエニル１，
４−ジヒドロピリジン誘導体であるYC−93（ニカ
ルジピン）の製造方法が知られている〔参考文
献：Chem.Pharm.Bull.，Vol.27，1426（1979
年）〕。 〈発明が解決しようとする問題点〉 これらの４−フエニル１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は優れた降圧作用を有し循環系疾患治療
薬として有用な医薬品であるが、その降圧作用の
持続時間が十分に長いとは言い難いものである。 〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、降圧作用の持続時間が長い４−
フエニル１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得る
ことを目的として鋭意研究した結果、従来文献未
載の新規なるエナミノカルボン酸誘導体を得、こ
れを用いることによつて作用持続時間の長い４−
フエニル１，４−ジヒドロピリジン誘導体が得ら
れること、更にはエナミノカルボン酸誘導体それ
自体有用な生理活性を有することを見出し本発明
に到達したものである。 本発明で提供されるエナミノカルボン酸誘導体
は下記式〔〕 〔R¹及びR³はC₁〜C₃のアルキル基、R²は水素
原子又はC₁〜C₄のアルコキシカルボニル基で置
換されたC₁〜C₅のアルキル基、R⁴はベンジル基
をあらわす〕 で表わされるエナミノカルボン酸誘導体である。 本発明で提供されるエナミノカルボン酸誘導体
はそれ自体生理活性であるばかりでなく、これら
を用いて容易に製造できる４−フエニル１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は特に優れた持続的な降
圧作用を有し、循環系疾患治療薬として有用なも
のである。 上記の化合物において、R¹およびR³は、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル等のC₁〜C₃のアルキル基を表わす。R²は、水
素原子又はC₁〜C₄のアルコキシカルボニル基で
置換されたC₁〜C₅のアルキル基をあらわす。 かかるアルキル基としては、例えば２−メトキ
シカルボニル−プロピル、４−メトキシカルボニ
ル−ブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、
３−メトキシカルボニル−ｎ−ブチル等があげら
れる。 本発明によれば下記式〔〕 〔式中、R¹，R³およびR⁴は前記式〔〕の定
義と同じである。〕 で表わされるβ−ケトカルボン酸誘導体と下記式
〔〕 〔式中、R²は前記式〔〕の定義と同じ〕 で表わされるアミンとを縮合することにより下記
式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記定義と同
じ。〕 で表わされるエナミノカルボン酸誘導体を製造す
ることができる。 上記式〔〕で表わされるβ−ケトカルボン酸
誘導体において、R¹，R³およびR⁴は、前記に詳
述したものを表わす。かゝるβ−ケトカルボン酸
誘導体の一般的製造法としては、例えば、特願昭
58−144491に本発明らにより示されている。すな
わち、例えば３−アミノ−２，２−ジメチルプロ
パノール誘導体とジケテンとを反応せしめること
によつて得ることができる。 上記式〔〕で表わされるアミンにおいてR²
は前記に詳述したものと同じであり、具体的には
例えば、アンモニア、および３−アミノ−プロピ
オン酸メチル、３−アミノ−ブタン酸メチル、３
−アミノ−ブタン酸エチル、５−アミノ−ペンタ
ン酸メチル、５−アミノ−ペンタン酸エチル、４
−アミノ−ペンタン酸メチル等のそのアミノ−カ
ルボン酸の低級アルキルエステルを挙げられる。 本発明によれば、上記式〔〕であらわされる
β−ケトカルボン酸誘導体と上記式〔〕であら
わすアミンとを縮合反応せしめることにより上記
式〔〕で表われるエナミノカルボン酸誘導体を
製造することができる。 該縮合反応において、β−ケトカルボン酸誘導
体とアミンとを無溶媒又は溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコー
ル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロルエタン、トリクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素；ペンゼントルエン、キシレン、
クロルベンゼン、ジクロルベンゼン等の芳香族化
合物；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエー
テル類等の存在下で−10゜〜200℃で反応せしめる
ことができる。β−ケトカルボン酸１当量に対し
てアミンは1.0当量ないし大過剰を加えることが
できる。上記式〔〕であらわされるアミンにお
いてR²が水素原子のときは大過剰加えることが
好ましく、R²が水素原子以外のときは、1.0当量
ないし3.0当量用いることが好ましい。 更に、本発明によれば上記縮合反応において反
応促進のため触媒を加えることができる。触媒と
しては、例えば公知の有機酸、無機酸、ルイス酸
固体酸が選択できる。 本縮合反応の反応条件は従来公知のエナミン合
成反応条件より選択することができる。 以上詳述した如き製造法によつて製造されるエ
ナミノカルボン酸誘導体は、他の有用な化合物、
例えば４−フエニル１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造に
おける主要中間体となり得る化合物であり、また
それ自体生理作用を有する有なものである。 〈実施例〉 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ アセト酢酸−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
の製造法 ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピルアルコール2.07ｇをベンゼ
ン１mlに溶解し、70℃に加温した。この溶液にジ
ケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間撹拌
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出画分を
濃縮し、目的とするアセト酢酸−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピルエステル（油状物質）2.8ｇを得た。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm：7.35（ｓ，5H）、4.00
（ｓ，2H）、3.57（ｓ，2H）、3.38（ｓ，
2H）、2.28（ｓ，2H）、2.18（ｓ，3H）、2.15
（ｓ，3H）、0.89（ｓ，6H）、 IRνcm−１ max（Neat）3000，1720，1640，1450，
1360，1310，1250，1150，1030 MS（ｍ／ｅ）：291（M⁺） 実施例 １ ３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
エステルの合成 アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル5.07
ｇをエタノール15mlに溶かし、氷水で冷却した。
これにアンモニアガスをしばらく通して室温でか
くはん後、一晩放置した。反応液に氷水を加える
と白色固体が現われ、これを別、水洗して、減
圧下に乾燥すると目的とする化合物4.70ｇ（収率
93％）が得られた。 m.p：68−78℃ IR（KBr）νcm−１ max：1648，1624，1552，
1292，1164，1002 NMR（CDCl₃）δppm：7.12（ｓ，5H）、4.40
（ｓ，1H）、3.80（ｓ，2H）、3.45（ｓ，
2H）、2.26（ｓ，2H）、2.10（ｓ，3H）、1.76
（ｓ，3H）、0.86（ｓ，6H） 実施例 ２ ３−（５−エトキシカルボニルペンチルアミノ）
クロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ−２，２−ジメチルプロピルの合成 ６−アミノカプロン酸エチル3.12ｇ
（19.6mmol）に、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル3.82ｇ（13.2mmol）を加え、140℃に45分間加
熱した。冷却後、反応混合物をアルミナのカラム
クロマトグラフイー（Merck 1077 150ｇＮ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１溶出）にかけると、
目的物が淡黄色液体として3.84ｇ（67％）得られ
た。 NMRC（CDCl₃）δ：7.13（ｓ，5H）、4.34（ｓ，
1H）、4.00（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、3.78（ｓ，
2H）、3.47（ｓ，2H）、2.9−3.2（ｍ，2H）、
2.28（ｓ，2H）、〜2.2（ｍ，2H）、2.09（ｓ，
3H）、1.82（ｓ，3H）、1.4（ｍ，6H）、1.19
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.88（ｓ，6H） 実施例 ３ ３−（３−エトキシカルボニルプロピルアミノ）
クロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルの合成 ４−アミノ酪酸エチル407mg（3.11mmol）に、
アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル872mg
（3.01mmol）を加え、140℃に20分間加熱した。
反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（wakogel Ｃ−300 45ｇ、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１溶出）で精製すると、目的化
合物が淡黄色液体として1.03ｇ（84％）得られ
た。 NMR（CDCl₃）δ：7.12（ｓ，5H）、4.35（ｓ，
1H）、4.01（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、3.77（ｓ，
2H）、3.47（ｓ，2H）、3.0−3.3（ｍ，2H）、
2.28（ｓ，2H）、2.10（ｓ，3H）、1.82（ｓ，
3H）、1.6−2.4（ｍ，4H）、1.20（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz）、1.88（ｓ，6H） 〈発明の効果〉 実施例１で得られる化合物を用いて４−フエニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を導びき、
この化合物の血圧降下作用及びその持続時間を調
べた。 参考例 ２ ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル塩
酸塩の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルテヒド
33.8ｇ（0.2モル）、アセト酢酸メチル23.2ｇ（0.2
モル）を加え、トルエン140mlを加えて溶解し、
氷冷下HClガスを約20分通じる。一夜放置したの
ち、反応混合物を水洗し、芒硝にて脱水乾燥し、
溶媒を留去すると、残留物として２−（α−クロ
ロ−２−フルオロ−５−ニトロベンジル）アセト
酢酸メチル（62.8ｇ）が得られた。このものをイ
ソプロパノール200mlにとかし、これに、３−ア
ミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ−２，２−ジメチルプロピルエステル58.0
ｇ（0.2モル）を加えた。次いでトリエチルミン
28mlを滴下し、３時間加熱還流した。溶媒を留去
したのち、残留物に酢酸エチルを加え溶解し、こ
れを水洗したのち2N・塩酸を加え、下層を分取
した。下層をジクロロメタンで抽出し、抽出液を
水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残留物をアセト
ンより再結晶すると92ｇの目的物が得られた。 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm−１ max：3325，1708，1656，
1530，1490，1346，1226，1116 元素分析 C₂₉H₃₅ClFN₃O₆： 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.2：Ｈ，6.4：Ｎ，7.0 参考例 ３ ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステルの
降圧作用 16時間以上絶食した雄性SHR（14〜16週令）を
実験に用いた。エーテル麻酔下に、雄性SHRの
大腿動脈にカテーテルを挿入した後、雄然SHR
をBallmannケージに入れ拘束した。麻酔より覚
醒し、１時間以上経過した後、被検化合物を経口
ゾンデを用いて経口投与した。血圧は大腿動脈内
に挿入したカテコールを介して圧トランスジユー
サーによつて測定した。 被検化合物は少量のエタノールに溶解した後、
水にて希釈し調整した。 血圧は経時的に測定し下記式により平均血圧の
変化をもとめた。方法は文献；基礎と臨床、
Vol14，4495（1980）が参考とされる。結果は第
１表に示した。 平均血圧の変化（mmHg）＝投与後の平均血圧（mmHg）
−投与前の平均血圧（mmHg） 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、R¹及びR³はC₁〜C₃のアルキル基、R²
   は水素原子又はC₁〜C₄のアルコキシカルボニル
   基で置換されたC₁〜C₅のアルキル基、R⁴はベン
   ジル基をあらわす。］ で表わされるエナミノカルボン酸誘導体。 ２ 下記式［］ ［式中、R¹及びR³はC₁〜C₃のアルキル基、R⁴
   はベンジル基をあらわす。］ で表わされるβ−ケトカルボン酸誘導体と下記式
   ［］ ［式中、R²は水素原子又はC₁〜C₄のアルコキ
   シカルボニル基で置換されたC₁〜C₅のアルキル
   基をあらわす。］ で表わされるアミンとを縮合せしめることを特徴
   とする下記式［］ ［式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記式［］、
   ［］の定義と同じである。 で表わされるエナミノカルボン酸誘導体の製造方
   法。