JPS633866B2 - - Google Patents
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Description
本発明は置換ヘキサヒドロベンゾピラノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジン、その製造法及びかかる化合物
を含有する薬理組成物に関する。 ケトン類、例えばシクロヘキサノンを３−カル
ベトキシクマリンと縮合させて２−アミノ−２，
３−ミクロヘキサンクロマン−４−α−カルバミ
ド酢酸ラクタムを得ることは、“Indian Journal
of Chemistry”Vol.12，P.51〜53に記載されて
公知である。 本発明は、次式： （式中、Ｒは水素あるいは飽和又は不飽和の直
鎖又は分岐鎖低級アルキル、アラルキル、アシ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカ
ルボニル又はアリール基であり；R1は水素、ハ
ロゲン又は低級アルコキシ基であり；R2は水素
又はハロゲンであり；R3は水素、ハロゲン、低
級アルキル、アルコキシ、ニトロ又はアミノ基で
あるかあるいはR4及びベンゼン環と共にナフタ
リン環を形成し；R4は水素又はハロゲンである
かあるいはR3及びベンゼン環と共にナフタリン
環を形成し；R5は水素、低級アルキル又はアラ
ルキル基である）により表わされる置換ヘキサヒ
ドロベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン及びそ
の薬学的に許容し得る酸との塩を提供するもので
ある。ここで“低級”は炭素数１−６個のものを
意味する。 本発明の化合物は顕著な薬学的性質を有し、人
体の治療、特に抑うつ症及び精神病の治療に有用
である。 本発明による化合物の多環式構造は所与の化合
物が数種の立体異性体を有することを示す。反応
生成物の薄層クロマトグラフイーにより２種の立
体異性体Ａ及びＢの存在が認められる。粗反応生
成物から主なる立体異性体を純粋な状態で単離す
るには適当な溶剤からの再結晶を行えば充分であ
る。母液の濃縮により少割合の立体異性体を得る
ことができ、これは酸処理により主割合の立体異
性体に転化し得る。 実際にある種の化合物は２種の立体異性体Ａ及
びＢを有することが確認された。従つて、これら
化合物の製造に２通りの方法（系統Ａ及びＢ）が
使用され、これらの製造法を図示すれば次の通り
である。 Ｎ−置換−４−ピペリドンのクマリン−３−カ
ルボン酸エチルへのミカエル付加及び得られた付
加物の酢酸アンモニウム又は第１級アミン
R5NH2による開裂は、反応剤をアルコール溶剤
を用いて又は用いずに20〜200℃の温度で３〜70
時間一緒に加熱することによつて達成される。熱
濃塩酸による処理は脱水環化により系統Ａの化合
物を生成せしめる。他方、冷濃塩酸による処理は
β−ケトエステルを生成せしめ、これはKOH−
アルコールにより相応する酸に加水分解され得
る。得られた酸を炭酸水素ナトリウム中で加熱し
て脱炭酸すると系統Ｂの化合物が生成される。こ
の化合物の相応する系統Ａの化合物への転化は熱
塩酸による処理によつて達成され得る。 本発明方法の一変形によれば、得られた化合
物、特にＲがベンジルの化合物を接触水添により
処理し、ついでその水素を飽和又は不飽和の直鎖
又は分岐鎖アルキル、アラルキル、又はジアルキ
ルアミノアルサル基により置換し得る。 別の変形法においては、Ｒがメチルの如きアル
キル又はベンジルの如きアラルキルである化合物
を芳香族溶剤中で還流下にクロロカルバメートで
処理してＲがアルコキシカルボニルの化合物を得
ることができる。 特に、R1，R2，R3又はR4がハロゲンの場合に
は、Ｒがベンジルの化合物をベンジルクロロホル
メートで処理し、得られたカーボネートを臭化水
素酸で加水分解してＲが水素の化合物を生成さ
せ、ついでこの水素をアルキル、アラルキル又は
ジアルキルアミノアルキル基で置換することが好
都合である。 中間体としてのハロクマリン−３−カルボン酸
エチル、例えば６−フルオロクマリン−、５−ク
ロロクマリン−及びク−クロロクマリン−３−カ
ルボン酸エチルは新規化合物である。 前述のように、本発明の新規化合物は抑うつ症
及び精神的な病気の治療に医薬として有用であ
り、この気分転換活性は当業者には周知の常套試
験により確認できる。従つて、本発明の化合物は
レセルピンによる下垂症（ptosis）の強力な抑制
剤であることが認められた。 スイス系マウスに、５mg／Kgの量で腹腔内投与
したレセルピンと同時に供試化合物を径口投与し
た。B.Rubin等の方法（J.Pharmacol.Exp.
Therap.，P.120〜125（1957）参照）により１時
間、1.5時間及び２時間後に測定した下垂症から、
下垂症を平均50％抑制する投与量を測定した。本
発明の化合物及び公知の標準物質としてのイミプ
ラミン、即ちＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）
イミノジベンジル塩酸塩及びアミトリフチリン、
即ち（３−ジメチルアミノプロピリデン−５−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕１，４−シクロヘプタジエン塩
酸塩について得られたED50値を第表に示す。
２−Ｃ〕ピリジン、その製造法及びかかる化合物
を含有する薬理組成物に関する。 ケトン類、例えばシクロヘキサノンを３−カル
ベトキシクマリンと縮合させて２−アミノ−２，
３−ミクロヘキサンクロマン−４−α−カルバミ
ド酢酸ラクタムを得ることは、“Indian Journal
of Chemistry”Vol.12，P.51〜53に記載されて
公知である。 本発明は、次式： （式中、Ｒは水素あるいは飽和又は不飽和の直
鎖又は分岐鎖低級アルキル、アラルキル、アシ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカ
ルボニル又はアリール基であり；R1は水素、ハ
ロゲン又は低級アルコキシ基であり；R2は水素
又はハロゲンであり；R3は水素、ハロゲン、低
級アルキル、アルコキシ、ニトロ又はアミノ基で
あるかあるいはR4及びベンゼン環と共にナフタ
リン環を形成し；R4は水素又はハロゲンである
かあるいはR3及びベンゼン環と共にナフタリン
環を形成し；R5は水素、低級アルキル又はアラ
ルキル基である）により表わされる置換ヘキサヒ
ドロベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン及びそ
の薬学的に許容し得る酸との塩を提供するもので
ある。ここで“低級”は炭素数１−６個のものを
意味する。 本発明の化合物は顕著な薬学的性質を有し、人
体の治療、特に抑うつ症及び精神病の治療に有用
である。 本発明による化合物の多環式構造は所与の化合
物が数種の立体異性体を有することを示す。反応
生成物の薄層クロマトグラフイーにより２種の立
体異性体Ａ及びＢの存在が認められる。粗反応生
成物から主なる立体異性体を純粋な状態で単離す
るには適当な溶剤からの再結晶を行えば充分であ
る。母液の濃縮により少割合の立体異性体を得る
ことができ、これは酸処理により主割合の立体異
性体に転化し得る。 実際にある種の化合物は２種の立体異性体Ａ及
びＢを有することが確認された。従つて、これら
化合物の製造に２通りの方法（系統Ａ及びＢ）が
使用され、これらの製造法を図示すれば次の通り
である。 Ｎ−置換−４−ピペリドンのクマリン−３−カ
ルボン酸エチルへのミカエル付加及び得られた付
加物の酢酸アンモニウム又は第１級アミン
R5NH2による開裂は、反応剤をアルコール溶剤
を用いて又は用いずに20〜200℃の温度で３〜70
時間一緒に加熱することによつて達成される。熱
濃塩酸による処理は脱水環化により系統Ａの化合
物を生成せしめる。他方、冷濃塩酸による処理は
β−ケトエステルを生成せしめ、これはKOH−
アルコールにより相応する酸に加水分解され得
る。得られた酸を炭酸水素ナトリウム中で加熱し
て脱炭酸すると系統Ｂの化合物が生成される。こ
の化合物の相応する系統Ａの化合物への転化は熱
塩酸による処理によつて達成され得る。 本発明方法の一変形によれば、得られた化合
物、特にＲがベンジルの化合物を接触水添により
処理し、ついでその水素を飽和又は不飽和の直鎖
又は分岐鎖アルキル、アラルキル、又はジアルキ
ルアミノアルサル基により置換し得る。 別の変形法においては、Ｒがメチルの如きアル
キル又はベンジルの如きアラルキルである化合物
を芳香族溶剤中で還流下にクロロカルバメートで
処理してＲがアルコキシカルボニルの化合物を得
ることができる。 特に、R1，R2，R3又はR4がハロゲンの場合に
は、Ｒがベンジルの化合物をベンジルクロロホル
メートで処理し、得られたカーボネートを臭化水
素酸で加水分解してＲが水素の化合物を生成さ
せ、ついでこの水素をアルキル、アラルキル又は
ジアルキルアミノアルキル基で置換することが好
都合である。 中間体としてのハロクマリン−３−カルボン酸
エチル、例えば６−フルオロクマリン−、５−ク
ロロクマリン−及びク−クロロクマリン−３−カ
ルボン酸エチルは新規化合物である。 前述のように、本発明の新規化合物は抑うつ症
及び精神的な病気の治療に医薬として有用であ
り、この気分転換活性は当業者には周知の常套試
験により確認できる。従つて、本発明の化合物は
レセルピンによる下垂症（ptosis）の強力な抑制
剤であることが認められた。 スイス系マウスに、５mg／Kgの量で腹腔内投与
したレセルピンと同時に供試化合物を径口投与し
た。B.Rubin等の方法（J.Pharmacol.Exp.
Therap.，P.120〜125（1957）参照）により１時
間、1.5時間及び２時間後に測定した下垂症から、
下垂症を平均50％抑制する投与量を測定した。本
発明の化合物及び公知の標準物質としてのイミプ
ラミン、即ちＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）
イミノジベンジル塩酸塩及びアミトリフチリン、
即ち（３−ジメチルアミノプロピリデン−５−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕１，４−シクロヘプタジエン塩
酸塩について得られたED50値を第表に示す。
【表】
【表】
スイス系マウスにおいて経口投与による50％致
死量LD50として毒性を測定し、結果を第表に
示す。
死量LD50として毒性を測定し、結果を第表に
示す。
【表】
【表】
本発明はまた、活性成分としての本発明の化合
物を薬学的に許容し得るビヒクル又は賦形剤と組
合せて含有する薬理組成物を提供する。この組成
物は経口又は非経口投与に適する形態に製剤化さ
れる。 投与形態は、例えば錠剤、カプセル、ゼラチン
被覆丸剤又はアンプルであり、これらは活性成分
を0.05〜100mg含有し、１日に１〜200mgの量で投
与し得る。 次に、本発明による組成物の処方例を示す。 100mg錠剤（所望により被覆される） 活性成分 ５mg ラクトース 41mg 小麦粉殿粉 41mg ゼラチン ２mg アルギン酸 ５mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム １mg ゼラチン被覆カプセル 活性成分 ２mg ラクトース 30mg 小麦粉殿粉 35mg タルク 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 注射液 活性成分 ５mg 塩化ナトリウム 18mg 注射液用の水 ２mlになるまで 次に、実施例5Aの化合物を活性成分とする医
薬を用いた臨床試験の結果を要約して示す。 症例No.１ 患者名：Dac Agnes 年令：78才 女性 診断：初老抑うつ症 係合処理：NOZINAN−SUREPTIL. 投与量及び治療期間：１日に５mg、30日間 効果：体重の増加、気分及び社交性の向上 耐容性：｛臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.２ 患者名：Lar Gineste 年令：58才 男性 診断：精神分裂症を伴なう神経弛緩後うつ病 係合処置：NOZINAN−ARTANE−
GARDENAL. 投与量及び治療期間：１日20mg、30日間 効果：体重増加、気分及び睡眠の向上、不安軽
減、沈うつ症の軽減、 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.３ 患者名：Jac Marcel 年令：55才 男性 診断：重い沈うつ症候群 係合処置：MEPRONIZINE 投与量及び治療期間：１日10mg、20日間 効果：患者は自分の体のことに余り気を使わなく
なり、無理に体を洗うことが少なくなつ
た。社会的活動の向上。 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.４ 患者名：Mic Louise 年令：55才 女性 診断：憂うつ病再発 係合処置：NOZINAN 25mg 投与量及び治療期間：１日25mg、45日間 効果：気分の良化、悲観的でなくなり、泣く回数
が少なくなつた。罪の意識の低下 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.５ 患者名：Til Francois 年令：47才 男性 診断：憂うつ型のアルコール中毒にかかつた抑う
つ症候群 係合処置：ビタミン類の注射、NOZINAN（50
mg）、ARTANE ５ 投与量及び治療期間：１日５mg、30日間 効果：気分の良化、泣く回数の減少、食欲の増
進、 耐容性：臨床学的 若干めまいと嘔気 生物学的 N.A.D. 症例No.６ 患者名：Bel Andre 年令：45才 男性 診断：不安を伴なう沈うつせんぼう 係合処置：ARTANE 10mg ANTASTHENE 投与量及び治療期間：１日に25mg、30日間 効果：沈うつ症の軽減、過敏性と心配症の軽減 耐容性：臨床学的 若干のめまい 生物学的 N.A.D. 次に実施例により本発明の化合物の製造につい
て説明する。 実施例 １ 4a−アミノ−２−メチル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C15H18N2O2 分子量＝258.31 クマリン−３−カルボン酸エチル2.182Kg（10
モル）とＮ−メチル４−ピペリドン1.144Kg（10
モル）を無水エタノール35中に溶解し、これに
酢酸アンモニウム1.544Kg（20モル）を添加し、
混合物を室温で72時間撹拌した。ついで混合物を
１時間還流してエタノール約25を蒸発させた。
得られた樹脂質物質を濃塩酸8.9に溶解し、0.5
時間還流した。ついで反応混合物を氷浴を用いて
冷却し、30％NaOH9によりアルカリ性のPHに
調節した。生じた固体を乾燥して融点228℃のク
リーム状生成物を得た。これをイソプロパノール
10から再結晶して標題化合物（生成物Ａ）
2.083Kg（収率70％）を得た。融点＝224℃、 IRνc=0＝1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.74 7.02 10.85 実測値： 69.62 6.97 10.85 塩酸塩：融点＝250−252℃（エタノール）TL1C
アルカリプレート、0.1Nシリカゲル、 溶離剤：メタノール−クロロホルム−シクロヘキ
サン（１：３：５）１スポツト。母液の濃縮
により生成物Ｂを得る。融点＝232−234℃、 IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.74 7.02 10.85 実測値： 69.72 6.90 10.70 生成物ＢのＡへの転化−生成物B10ｇを濃塩酸
100ml中で１時間還流し、冷却後30％NaOHによ
りPHを塩基性側に調節し、CH2Cl2で抽出し、
Na2SO4で乾燥し、溶剤を蒸発させた。得られた
白色固体の物理化学的特性は生成物Ａに一致し
た。 実施例 ２ 4a−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H22N2O2，分子量＝334.42 クマリン−３−カルボン酸エチル47.6ｇ
（0.218モル）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン
33.4ｇ（0.218モル）及び酢酸アンモニウム34.8ｇ
（0.436モル）を無水エタノール1.9中で用いて
実施例１と同様の方法により、白色固体状の標題
化合物43.7ｇ（60％）を得た。融点＝192℃（エ
タノール） 塩酸塩：C21H23ClN2O2，分子量＝370.87、 融点＝254〜255℃（メタノール）、 IRνc=0＝1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値： 68 6.25 7.55 9.56 実測値： 68.32 6.53 7.84 9.61 実施例 ３ 4a−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O3， 分子量＝288.35 ８−メトキシ−３−カルベトキシクマリン93ｇ
（0.375モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン30.6
ｇ（0.375モル）、酢酸アンモニウム41.4ｇ（0.75
モル）及びアルコール3.6を用いて実施例１と
同様の方法により、白色固体状の標題化合物48.6
ｇ（45％）を得た。 融点＝258℃。 塩酸塩−水和物：C16H23ClN2O4、分子量＝
342.82、融点＝265℃（メタノール）、 IRνc=0＝1680cm-1；νOH＝3500cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 56.04 6.76 10.34 8.17 実測値： 56.23 6.39 10.60 8.09 実施例 ４ 4a−アミノ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキ
サヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕
ピリジル−10酢酸ラクタム C14H16N2O2， 分子量＝244.30 実施例２の生成物34.3ｇをエタノール320ml中
に溶解し、この溶液を10％Pd／C4.7ｇの存在下
で60Kgの初期水素圧力下において60℃で５時間保
持した。ついで冷却後、触媒を過し、溶剤を蒸
発させて標題化合物20ｇ（80％）を融点212℃の
白色固体として得た。IR〓c=0＝1680cm-1 塩酸塩：C14H17ClN2O2.分子量＝280.76、融点＝
292−294℃（メタノール）。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値： 59.89 6.10 9.98 12.63 実測値： 59.71 6.18 9.87 12.38 実施例 ５ 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，３−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 5.1.生成物 Ａ ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
101.06ｇ（0.4モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン45.76ｇ（0.4モル）、酢酸アンモニウム61.7ｇ
（0.8モル）及びエタノール12の混合物を８時間
還流し、ついで溶剤を蒸発させた。残渣を濃塩酸
320中に溶解し、得られた溶液を0.5時間還流し
た。ついで溶液を30％NaOHによりアルカリ性
とし、氷浴中で冷却し、水で希釈してからクロロ
ホルムで抽出した。Na2SO4で乾燥し蒸発後、ベ
ージユ色固体148ｇを得た。 これをアセトン−メタノール混合物から再結晶
して標題化合物55ｇ（収率47％）を得た。融点＝
245℃．IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.76 5.83 12.01 9.56 塩酸塩：C15H18Cl2H2O2.分子量＝329.22、融点＝
260−262℃（エタノール） メタルスルホン酸塩；実施例5.1.の生成物10ｇ
を60℃の所要量のクロロホルム中に溶解し、40℃
に冷却後クロロホルム7.5ml中のメタンスルホン
酸2.5mlを添加した。冷却後生じた白色固体を乾
燥し、メタノールから再結晶した。融点＝265−
267℃。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 49.42 5.44 9.12 7.20 実測値： 49.29 5.45 8.95 7.13 5.2生成物 Ｂ 5.2.1. 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10マロン酸のエチルモノエステルのラクタム C18H21ClN2O4. 分子量364.827 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル80
ｇ（0.31モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
35.8ｇ（0.31モル）、酢酸アンモニウム48.8ｇ
（0.62モル）及びエタノール1240mlの混合物を８
時間還流し、溶剤を蒸発後残渣を冷濃塩酸600ml
中に溶解し、１時間撹拌した。ついでPHを30％
NaOH600mlの添加によりアルカリ性に調節し、
氷600ｇの添加により温度を25℃以下に保持した。
ついでクロロホルム各１により抽出を２回行な
い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから再結晶して標題化合物
63ｇ（56％）を単離した。融点＝190℃ 5.2.2 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10マロン酸ラクタム 実施例５，２，１、の生成物53ｇ（0.15モル）
のエタノール400ml中懸濁液に苛性カリ21ｇ
（0.375モル）の水400ml中溶液を添加し、この混
合物を１時間還流した。ついで溶液を12℃に冷却
し、IN塩酸によりPH５−６に調節した。この溶
液を一晩放置し、生じた沈殿を採取し乾燥して標
題化合物35ｇ（75.5％）を得た。融点＝210−215
℃（分解を伴なう）。 5.2.3.生成物 Ｂ 実施例5.2.2.の生成物10ｇ（0.03モル）を炭酸
水素ナトリウム2.5ｇ（0.03モル）の水100ml溶液
に添加し、１時間還流すると、沈殿が徐々に生じ
た。溶液を冷却し、沈殿を採取し乾燥し、エタノ
ールから再結晶して生成物B4.1ｇを得た。融点
＝246℃、IRνc=0：1700cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.83 9.57 実測値： 61.36 5.85 9.63 実施例 ６ 4a−アミノ−８−ブロモ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O2、 分子量＝272.34 ６−ブロモクマリン−３−カルボン酸エチル47
ｇ（0.158モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
18.1ｇ（0.158モル）、酢酸アンモニウム24.4ｇ
（0.316モル）及びエタノール３から出発して実
施例5.1と同様に処理し、アセトン−エタノール
混合物から再結晶後に標題化合物26ｇ（収率49
％）を得た。融点＝237−239℃、IRνc=0：1690cm
-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Br％ Ｎ％ 理論値： 53.42 5.08 23.70 8.31 実測値： 53.60 5.08 23.87 8.40 実施例 ７ 4a−アミノ−２，８−ジメチル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H20N2O2 分子量＝272.34 ６−メチルクマリン−３−カルボン酸エチル60
ｇ（0.258モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
29.6ｇ（0.258モル）、酢酸アンモニウム39.9ｇ
（0.516モル）から出発して実施例5.1と同様に処
理し、アセトン−エタノール混合物から再結晶後
に標題化合物39.3ｇ（56％）を得た。融点＝241
−243℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 70.56 7.40 10.29 実測値： 70.58 7.41 10.38 実施例 ８ 4a−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17FN2O2、 分子量＝276.31 8.1. ６−フルオロクマリン−３−カルボン酸エ
チル C12H9FO4、 分子量＝236.19 ４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド77ｇ（0.55モル）、マロン酸エチル96.6ｇ
（0.604モル）、エタノール220ml、ピペリジン2.9
ml及び氷酢酸0.3mlの混合物を３時間還流し、つ
いで氷水600ml中に注入した。この混合物を過
し、得られた６−フルオロクマリン−３−カルボ
ン酸エチルをエタノールから再結晶した。融点＝
108℃；IRνc=0：1710cm-1（ラクトン）、1730cm-1
（エステル）；NMR（CDCl3）δppm（TMS）1.4
（3H.t）．4.35（2H.q）．7.2−7.6（3H、広いピー
ク）、8.5（1H.s）． 8.2 4a−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H17FN2O2、 分子量＝276.31 ６−フルオロクマリン−３−カルボン酸エチル
80ｇ（0.339モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
38.8ｇ（0.339モル）、酢酸アンモニウム52.4ｇ
（0.678モル）及びエタノール２から出発して実
施例5.1と同様に処理し、イソプロパノールから
再結晶後に標題化合物37.5ｇ（収率40％）を得
た。融点＝226−228℃．IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 65.20 6.20 6.88 10.40 実測値： 64.83 6.09 7.20 10.49 実施例 ９ 4a−アミノ−２−アセチル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H18N2O3. 分子量＝286.32 実施例４の生成物12.2ｇ（0.05モル）をクロロ
ホルム200mlに溶解し、これにトリエチルアミン
14ml（0.1モル）を添加し、塩化アセチル4.3ml
（006モル）を20℃で滴加した。得られた溶液を室
温で６時間撹拌し、ついで反応混合物を水400ml
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発後残渣
をメタノール−クロロホルム混合物から再結晶し
た。かくして標題化合物7.1ｇ（50％）を得た。
融点＝284−287℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 67.11 6.33 9.78 実測値： 66.82 6.05 9.98 実施例 10 7a−アミノ−10−メチル−7a，８，９，10，
11，11a−ヘキサヒドロ〔12H〕ベンゾ〔ｆ〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−12酢酸
ラクタム C19H20N2O2、 分子量＝308.39 ベンゾ〔ｆ〕クマリン−３−カルボン酸エチル
70ｇ（0.261モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
30ｇ（0.261モル）、酢酸アンモニウム40.4ｇ
（0.522モル）及びエタノール1500mlから出発して
実施例5.1と同様に処理し、酢酸エチル−酢酸メ
チル混合物から再結晶後に標題化合物44.2ｇ（55
％）を得た。融点＝263−265℃、IRνc=0：1680cm
-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 74.00 6.54 9.09 実測値： 73.91 6.46 8.96 実施例 11 4a−アミノ−２−（ｎ−プロピル）−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベン
ゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タム C17H22N2O2、 分子量＝286.38 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）をジメチ
ルホルムアミド300ml中で臭化プロピル7.9ｇ
（0.064モル）及び炭酸カリウム9.1ｇ（0.66モル）
と共に80℃で10時間保持した。ついで不容性物質
を別し、溶剤を真空留去し、残渣を酢酸エチル
から晶出させて標題化合物9.9ｇ（56.78％）を得
た。融点＝182−184℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.30 7.74 9.78 実測値： 71.02 7.59 9.66 実施例 12 4a−アミノ−２−（フエニルプロピル）−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C23H26K2O2、 分子量＝362.57 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及び臭化
フエニルプロピル12.8ｇ（0.064モル）から実施
例11と同様にして標題化合物12.1ｇ（54.78％）
を得た。融点＝154−156℃（酢酸エチル）、
IRνc=0：1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 76.22 7.23 7.73 実測値： 75.97 7.01 7.62 実施例 13 4a−アミノ−２−ジメチルアミノプロピル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C19H27N3O2、 分子量＝329.44 実施例４の生成物12.1ｇ（0.049モル）及び１
−クロロジメチルアミノプロパン6.3ｇ（0.0516
モル）から実施例11と同様にして標題化合物7.6
ｇ（収率47％）を得た。融点＝149−150℃（酢酸
エチル）、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.27 8.26 12.75 実測値： 68.92 8.01 12.93 実施例 14 4a−アミノ−７−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 14.1. ７−クロロクマリン−３−カルボン酸エ
チル C12H9ClO4、 分子量252.5 ４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
11.2ｇ（0.071モル）、マロン酸エチル12.5ｇ
（0.072モル）、エタノール30mlピペリジン0.4及
び酢酸0.1mlを５時間還流し、ついで反応混合物
を０℃に冷却した。生じた沈殿を採取し、ヘキサ
ンで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。融点＝
122−123℃；IRνc=0：1760cm-1（ラクトン及びエ
ステル）；NMR（CDCl3）δppm（TMS）1.3（3H.
t）．4.35（2H.q）．7.1−7.6（3H、広いピーク）、
9.45（1H.s）。 14.2. 4a−アミノ−６−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム ７−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
6.5ｇ（0.026モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン2.9ｇ（0.026モル）、酢酸アンモニウム４ｇ
（0.052モル）及びエタノール150mlを用いて実施
例5.1と同様に処理し、エタノールから再結晶後
に標題化合物３ｇ（収率40％）を得た。融点＝
256−258℃、IRνc=0：1675cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.34 5.86 12.40 9.63 実施例 15 4a−アミノ−８−ニトロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17N3O4 分子量＝303.32 ６−ニトロクマリン−３−カルボン酸エチル70
ｇ（0.27モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
30.6ｇ（0.27モル）、酢酸アンモニウム41.3ｇ
（0.54モル）及びエタノール1.5から出発して実
施例5.1と同様に処理し、エタノールから再結晶
後に標題化合物38.8ｇ（47.4％）を得た。融点＝
240−242℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 59.40 5.65 13.85 実測値： 59.25 5.66 13.74 実施例 16 4a，８−ジアミノ−２−メチル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C15H19N3O2、 分子量＝273.34 実施例15の生成物19.9ｇ（0.065モル）をエタ
ノール300ml及び10％Pd／C1ｇと共にオートクレ
ーブに装入した。このオートクレーブは当初60
Kg／cm2の水素圧にセツトし、室温で撹拌下に３時
間放置し、ついで50℃で２時間撹拌した。冷却後
パラジウムを別し、液を蒸発し、得られた固
体を酢酸エチルとエタノールとの混合物から再結
晶して標題化合物8.1ｇ（45.6％）を得た。融点
＝230−232℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 65.91 7.01 15.37 実測値： 65.77 6.88 15.22 実施例 17 ６，８−ジクロロ−4a−アミノ−２−メチル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H16Cl2N2O2、 分子量＝327.22 ６，８−ジクロロクマリン−３−カルボン酸エ
チル17.8ｇ（0.062モル）、Ｎ−メチル−４−ピペ
リドン7.1ｇ（0.062モル）、酢酸アンモニウム9.5
ｇ（0.124モル）及びエタノール800mlから出発し
て実施例5.1と同様に処理し、酢酸エチルからの
再結晶後に標題化合物7.7ｇ（収率38％）を得た。
融点＝212−216℃、IRνc=0＝1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 55.05 4.93 21.57 8.56 実測値： 54.89 4.96 21.53 8.51 実施例 18 4a−アミン−８−メトキシ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O3、 分子量＝288.35 ６−メトキシクマリン−３−カルボン酸エチル
35.5ｇ（0.143モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン16.4ｇ（0.143モル）、酢酸アンモニウム22.1ｇ
（0.286モル）及びエタノール400mlから出発して
実施例５，１と同様に処理し、イソプロパノール
からの再結晶により標題化合物26ｇ（63％）を得
た。融点＝210〜212℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 66.65 6.99 9.71 実測値： 66.61 6.89 9.67 実施例 19 4a−アミノ−９−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10−酢
酸ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 19.1 ５−クロロクマリン−３−カルボン酸エチ
ル C12H9ClO4、 分子量＝252.5 ２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
15ｇ（0.0958モル）、マロン酸エチル16.7ｇ
（0.105モル）、エタノール40ml、ピペリジン0.6ml
及び酢酸0.1mlの混合物を５時間還流し、冷却後
得られた生成物を採取し、乾燥して標題化合物14
ｇ（58％）を得た。融点＝142〜144℃、IRνc=0：
1720cm-1、1760cm-1；NMR（CDCl3）δppm
（TMS）1.45（3H，ｔ）、4.5（2H，ｑ）、7.1〜7.7
（3H、広いピーク）、8.8（1H，ｓ） 19.2 4a−アミノ−９−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a，−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 ５−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
13.6ｇ（0.054モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン6.1ｇ（0.054モル）、酢酸アンモニウム8.3ｇ
（0.108モル）及びエタノール250mlから出発して
実施例5.1と同様に処理し、エタノールからの再
結晶により標題化合物6.7（42.4％）を得た。融点
＝241−243℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.36 5.76 11.98 9.61 実施例 20 4a−アミノ−６−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 ８−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル12
ｇ（0.048モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
5.5ｇ（0.048モル）、酢酸アンモニウム7.4ｇ
（0.096モル）及びエタノール140mlから出発して
実施例５，１と同様に処理し、イソプロパノール
からの再結晶により標題化合物６ｇ（43％）を得
た。融点＝206−208℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.43 5.78 12.32 9.53 実施例 21 4a−アミノ−２−イソプロピル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H22N2O2、 分子量＝286.37 実施例４の生成物12.2ｇ（0.05モル）及び沃化
イソプロピル9.35ｇ（0.055モル）から実施例11
と同様にして標題化合物7.1ｇ（収率49.5％）を
得た。融点＝214−216℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.30 7.74 9.78 実測値： 70.92 7.70 9.78 実施例 22 4a−アミノ−２−エトキサリル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C18H20N2O5、 分子量＝344.37 塩化エトキサリル11.4ｇ（0.984モル）のクロ
ロホルム40ml中の溶液をトリエチルアミン19.6ml
及びクロロホルム280ml中の実施例４の生成物
17.1ｇ（0.07モル）の溶液に、温度を35℃以下に
保持しつゝ添加した。この混合物を室温で６時間
放置し、水でリンス後有機相をNa2SO4で乾燥
し、ついで溶剤を蒸発させた。残渣をメタノール
から再結晶して標題化合物13.4ｇ（比率55.5％）
を得た。融点＝210−212℃；IRνc=0：1680cm-1
（ラクタム）、1730cm-1（エステル）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 62.78 5.85 8.13 実測値： 62.65 5.83 8.01 実施例 23 4a−アミノ−２−エトキシカルボニルメチル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C18H33N2O4、 分子量＝330.39 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及びブロ
モ酢酸エチル7.2ml（0.064モル）から出発して実
施例11と同様の方法により、エタノールからの再
結晶後に標題化合物12ｇ（収率59.5％）を得た。
融点＝198−200℃；IRνc=0：1680cm-1（ラクタ
ム）、1720cm-1（エステル）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 65.44 6.71 8.48 実測値： 65.51 6.59 8.46 実施例 24 4a−アミノ−２−アリル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H20N2O2、 分子量＝284.36 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及び臭化
アリル8.1ｇ（0.067モル）から出発して実施例11
と同様の方法により、イソプロパノールからの再
結晶後に標題化合物4.2ｇ（収率25％）を得た。
融点＝206−208℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.85 7.09 9.85 実測値： 71.61 7.01 9.74 実施例 25 4a−アミノ−２−シンナモイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C23H21N2O3、 分子量＝374.43 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
シンナモイル７ｇ（0.042モル）から出発して実
施例９と同様の方法により、エタノールからの再
結晶後に標題化合物7.4ｇ（収率56.5％）を得た。
融点＝248−250℃；IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 73.78 5.92 7.48 実測値： 73.72 5.98 7.40 実施例 26 4a−アミノ−２−ベンジル−８−クロロ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C21H21ClN2O2、 分子量＝368.88 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
292ｇ（1.15モル）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリド
ン219ｇ（1.15モル）、酢酸アンモニウム178ｇ
（2.31モル）及びエタノール４から出発して実
施例５，１と同様に処理し、エタノールからの再
結晶により標題化合物220.7ｇ（52％）を得た。
融点＝137−139℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 68.38 5.74 9.61 7.59 実測値： 68.14 5.63 9.48 7.44 実施例 27 4a−アミノ−８−クロロ−２−エトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C17H19ClN2O4、 分子量＝350.81 クロロ蟻酸エチル21.7ｇ（0.2モル）をベンゼ
ン20ml中で還流し、ついでこれに実施例26の生成
物22ｇ（0.06モル）のベンゼン150ml溶液を滴加
し、還流を更に６時間行なつた。冷却後混合物を
水ついで3NHCl及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
後溶剤を蒸発させた。残渣をメタノールから再結
晶して標題化合物16ｇ（収率＝76％）を得た。融
点＝226−228℃；IRνc=0：168cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 58.20 5.46 10.10 7.99 実測値： 58.04 5.52 9.63 7.72 実施例 28 4a−アミノ−８−クロロ−２−メトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C16H17ClN2O4、 分子量＝336.77 実施例26の生成物22ｇ（0.06モル）及びクロロ
蟻酸メチル21.7ｇ（0.2モル）から出発して実施
例27と同様の方法により、エタノールからの再結
晶後に標題化合物8.3ｇ（収率＝41％）を得た。
融点＝165−167℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 57.06 5.09 10.53 8.32 実測値： 57.20 5.14 10.66 8.23 実施例 29 4a−アミノ−８−クロロ−２−ブトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C19H23ClN2O4、 分子量＝378.85 実施例26の生成物17ｇ（0.046モル）及びクロ
ロ蟻酸ｎ−ブチル21.2ｇ（0.155モル）から出発
して実施例27と同様の方法により、酢酸エチルか
らの再結晶後に標題化合物10.2ｇ（収率＝58.5
％）を得た。融点＝144−145℃；IRνc=0：1680cm
-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 60.24 6.12 9.36 7.39 実測値： 60.29 6.17 9.32 7.31 実施例 30 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシカルボニル）−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベン
ゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タム C17H16ClF3N2O4、 分子量＝404.78 実施例5.1の生成物5.9ｇ（0.02モル）及びクロ
ロ蟻酸トリフルオロエチル13.2ｇ（0.066モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、イソ
プロパノールからの再結晶後に標題化合物３ｇ
（収率＝37％）を得た。融点＝194−196℃；
IRνc=0：1690cm-1（ラクタム）、1720cm-1（カルバ
メート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 50.44 3.98 8.76 14.08 6.92 実測値： 50.33 3.94 14.18 6.83 実施例 31 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２−エチルヘ
キシルオキシカルボニル）−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C23H31ClN2O4、 分子量＝434.96 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸２−エチルヘキシル26.7ｇ（0.139モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、アセ
トンからの再結晶後に標題化合物8.1ｇ（収率＝
44.8％）を得た。融点＝140−142℃；IRνc=0：
1690cm-1（ラクタム）、1710cm-1（カルバメート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 63.51 7.18 8.15 6.44 実測値： 63.46 7.11 8.23 6.33 実施例 32 4a−アミノ−８−クロロ−２−シクロヘキシ
ルオキシカルボニル−１，２，３，４，4a，
10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H25ClN2O4、 分子量＝404.89 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸シクロヘキシル22.6ｇ（0.139モル）か
ら出発して実施例27と同様の方法により、エタノ
ールからの再結晶後に標題化合物7.2ｇ（収率＝
42.7％）を得た。融点＝222−224℃；IRνc=0＝
1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 62.29 6.22 8.75 5.92 実測値： 62.43 6.22 8.80 6.92 実施例 33 4a−アミノ−８−クロロ−２−ベンジルオキ
シカルボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘ
キサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C22H21ClN2O4、 分子量＝412.86 実施例26の生成物39.6ｇ（0.1モル）及びクロ
ロ蟻酸ベンジル56.5ｇ（0.33モル）から出発して
実施例27と同様の方法により、酢酸エチルからの
再結晶後に標題化合物19ｇ（収率＝46％）を得
た。融点＝228−230℃；IRνc=0：1680cm-1（ラク
タム）、1720cm-1（カルバメート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 64.02 5.12 8.58 6.78 実測値： 63.85 5.28 8.31 6.62 実施例 34 4a−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C14H15ClN2O2、 分子量＝278.73 実施例33の生成物27.8ｇ（0.06モル）をクロロ
ホルム400c.c.中に溶解し、これに臭化水素酸を室
温で30分間吹込んだ。生じた沈殿を濾別し、つい
で水３中に溶解し、10％NaOHによりアルカ
リ性にした。冷却すると沈殿が生じ、これを乾燥
し、メタノールから再結晶して標題化合物10ｇ
（収率＝59.8％）を得た。融点＝252−254℃；
IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 60.33 5.42 12.72 10.05 実測値： 60.32 5.30 12.57 10.08 実施例 35 4a−アミノ−８−クロロ−２−フエニル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C20H19ClN3O2、 分子量＝354.83 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
16.9ｇ（0.067モル）、Ｎ−フエニル−４−ピペリ
ドン11.7ｇ（0.067モル）、酢酸アンモニウム10.5
ｇ（0.134モル）及びエタノール380mlから出発し
て実施例5.1と同様に処理し、メタノールからの
再結晶後に標題化合物9.5ｇ（収率40％）を得た。
融点＝220−222℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 67.70 5.40 9.99 7.89 実測値： 67.83 5.48 9.86 7.86 実施例 36 ８−クロロ−２−メチル−4a−メチルアミノ
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C16H19ClN2O2、 分子量＝306.79 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル33
ｇ（0.125モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
14.3ｇ、エタノール中33％溶液のメチルアミン24
ｇ（0.25モル）及びエタノール550mlをオートク
レーブに装入し、この混合物を70−80℃で７時間
保持した。冷却後実施例5.1と同様に処理し、エ
タノールからの再結晶後に標題化合物13ｇ（34
％）を得た。融点＝158−160℃、IRνc=0：1680cm
-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 62.51 6.24 11.56 9.13 実測値： 62.70 6.36 11.48 9.20 実施例 37 ２−メチル−4a−メチルアミノ−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H20N2O2、 分子量＝272.34 クマリン−３−カルボン酸エチル27.3ｇ
（0.125モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン14.3
ｇ、33％エタノール溶液のメチルアミン24ｇ
（0.25モル）及びエタノール500mlから出発して実
施例36と同様の方法により標題化合物を粗生成物
（25ｇ）として得た。これは再結晶できなかつた。 クエン酸塩 C22H28N2O9、 分子量＝464.48 上記の粗生成物25ｇをアセトン120ml中に溶解
し、これにクエン酸19.2ｇ（0.1モル）のアセト
ン200ml中溶液を冷却下に添加した。得られた生
成物を乾燥し、エタノールから再結晶して目的の
クエン酸塩14ｇ（収率24％）を得た。融点＝180
−182℃、IRνc=0：1690cm-1 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 56.89 6.07 6.03 実測値： 56.69 5.97 5.92 実施例 38 4a−ベンジルアミノ−２−メチル−８−クロ
ロ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C22H23ClN2O2、 分子量＝382.88 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
25.2ｇ（0.1モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
11.5ｇ（0.1モル）、ベンジルアミン21.4ｇ（0.2モ
ル）及びエタノール500mlから出発して実施例5.1
と同様に処理し、ジイソプロピルエーテルからの
再結晶後に標題化合物9.5ｇ（収率25％）を得た。
融点＝115−117℃、IRνc=0：1690cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 69.01 6.05 9.26 7.32 実測値： 69.14 6.15 9.07 7.17 実施例 39 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H16Cl4N2O4、 分子量＝454.14 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸トリクロロエチル29.5ｇ（0.139モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、酢酸
エチルからの再結晶後に標題化合物8.4ｇ（収率
＝44.5％）を得た。融点＝223−225℃；IRνc=0：
1695cm-1（ラクタム）、1720cm-1（カルバメート）。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 44.96 3.55 31.23 6.16 実測値： 45.12 3.38 31.46 5.92 実施例 40 4a−アミノ−２−ベンゾイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H20N2O3、 分子量＝348.40 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
ベンゾイル5.9ｇ（0.042モル）から出発して実施
例９と同様の方法により、エタノールからの再結
晶後に標題化合物8.2ｇ（収率＝67％）を得た。
融点＝253−255℃；IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 72.40 5.78 8.04 実測値： 72.20 5.51 7.91 実施例 41 4a−アミノ−２−ピパロイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C19H24N2O3；分子量＝328.41 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
ピバロイル5.1ｇ（0.042モル）から出発して実施
例９と同様の方法により、イソプロパノールから
の再結晶後に標題化合物6.6ｇ（収率＝57.5％）
を得た。融点＝253−255℃；IRνc=0：1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.49 7.36 8.53 実測値： 69.62 7.51 8.74 実施例 42 4a−アミノ−２−アセチル−８−クロロ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H17ClN2O3、 分子量320.77 実施例34の生成物4.5ｇ（0.016モル）及び塩化
アセチル２ｇ（0.026モル）から出発して実施例
９と同様の方法により、メタノール／酢酸エチル
混合物からの再結晶後に標題化合物2.7ｇ（収率
＝52.6％）を得た。融点＝255−257℃；IRνc=0：
1670cm-1、1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 59.91 5.34 11.05 8.73 実測値： 60.12 5.51 11.32 9.10 実施例 43 4a−アミノ−８−クロロ−２−イソプロピル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C17H21ClN2O2、 分子量＝320.82 実施例34の生成物6.2ｇ（0.022モル）及び２−
ブロモプロパン3.1ｇから出発して実施例11と同
様の方法により、エタノールからの再結晶後に標
題化合物２ｇ（収率＝28％）を得た。融点＝186
−188℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 63.65 6.60 11.05 8.73 実測値： 63.44 6.39 10.88 8.55 実施例 44 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２−メチル−
３−プロペニル）−１，２，３，４，4a，10a
−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２
−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C18H21ClN2O2、 分子量＝332.83 実施例34の生成物6.2ｇ（0.022モル）及び３−
クロロ−２−メチルプロペン2.6ml（0.025モル）
から出発して実施例11と同様の方法により、酢酸
エチルからの再結晶後に標題化合物2.3ｇ（収率
＝31.5％）を得た。融点＝202−204℃；IRνc=0：
1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 64.95 6.36 10.65 8.42 実測値： 65.12 6.47 10.72 8.51
物を薬学的に許容し得るビヒクル又は賦形剤と組
合せて含有する薬理組成物を提供する。この組成
物は経口又は非経口投与に適する形態に製剤化さ
れる。 投与形態は、例えば錠剤、カプセル、ゼラチン
被覆丸剤又はアンプルであり、これらは活性成分
を0.05〜100mg含有し、１日に１〜200mgの量で投
与し得る。 次に、本発明による組成物の処方例を示す。 100mg錠剤（所望により被覆される） 活性成分 ５mg ラクトース 41mg 小麦粉殿粉 41mg ゼラチン ２mg アルギン酸 ５mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム １mg ゼラチン被覆カプセル 活性成分 ２mg ラクトース 30mg 小麦粉殿粉 35mg タルク 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 注射液 活性成分 ５mg 塩化ナトリウム 18mg 注射液用の水 ２mlになるまで 次に、実施例5Aの化合物を活性成分とする医
薬を用いた臨床試験の結果を要約して示す。 症例No.１ 患者名：Dac Agnes 年令：78才 女性 診断：初老抑うつ症 係合処理：NOZINAN−SUREPTIL. 投与量及び治療期間：１日に５mg、30日間 効果：体重の増加、気分及び社交性の向上 耐容性：｛臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.２ 患者名：Lar Gineste 年令：58才 男性 診断：精神分裂症を伴なう神経弛緩後うつ病 係合処置：NOZINAN−ARTANE−
GARDENAL. 投与量及び治療期間：１日20mg、30日間 効果：体重増加、気分及び睡眠の向上、不安軽
減、沈うつ症の軽減、 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.３ 患者名：Jac Marcel 年令：55才 男性 診断：重い沈うつ症候群 係合処置：MEPRONIZINE 投与量及び治療期間：１日10mg、20日間 効果：患者は自分の体のことに余り気を使わなく
なり、無理に体を洗うことが少なくなつ
た。社会的活動の向上。 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.４ 患者名：Mic Louise 年令：55才 女性 診断：憂うつ病再発 係合処置：NOZINAN 25mg 投与量及び治療期間：１日25mg、45日間 効果：気分の良化、悲観的でなくなり、泣く回数
が少なくなつた。罪の意識の低下 耐容性：臨床学的 生物学的｝N.A.D. 症例No.５ 患者名：Til Francois 年令：47才 男性 診断：憂うつ型のアルコール中毒にかかつた抑う
つ症候群 係合処置：ビタミン類の注射、NOZINAN（50
mg）、ARTANE ５ 投与量及び治療期間：１日５mg、30日間 効果：気分の良化、泣く回数の減少、食欲の増
進、 耐容性：臨床学的 若干めまいと嘔気 生物学的 N.A.D. 症例No.６ 患者名：Bel Andre 年令：45才 男性 診断：不安を伴なう沈うつせんぼう 係合処置：ARTANE 10mg ANTASTHENE 投与量及び治療期間：１日に25mg、30日間 効果：沈うつ症の軽減、過敏性と心配症の軽減 耐容性：臨床学的 若干のめまい 生物学的 N.A.D. 次に実施例により本発明の化合物の製造につい
て説明する。 実施例 １ 4a−アミノ−２−メチル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C15H18N2O2 分子量＝258.31 クマリン−３−カルボン酸エチル2.182Kg（10
モル）とＮ−メチル４−ピペリドン1.144Kg（10
モル）を無水エタノール35中に溶解し、これに
酢酸アンモニウム1.544Kg（20モル）を添加し、
混合物を室温で72時間撹拌した。ついで混合物を
１時間還流してエタノール約25を蒸発させた。
得られた樹脂質物質を濃塩酸8.9に溶解し、0.5
時間還流した。ついで反応混合物を氷浴を用いて
冷却し、30％NaOH9によりアルカリ性のPHに
調節した。生じた固体を乾燥して融点228℃のク
リーム状生成物を得た。これをイソプロパノール
10から再結晶して標題化合物（生成物Ａ）
2.083Kg（収率70％）を得た。融点＝224℃、 IRνc=0＝1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.74 7.02 10.85 実測値： 69.62 6.97 10.85 塩酸塩：融点＝250−252℃（エタノール）TL1C
アルカリプレート、0.1Nシリカゲル、 溶離剤：メタノール−クロロホルム−シクロヘキ
サン（１：３：５）１スポツト。母液の濃縮
により生成物Ｂを得る。融点＝232−234℃、 IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.74 7.02 10.85 実測値： 69.72 6.90 10.70 生成物ＢのＡへの転化−生成物B10ｇを濃塩酸
100ml中で１時間還流し、冷却後30％NaOHによ
りPHを塩基性側に調節し、CH2Cl2で抽出し、
Na2SO4で乾燥し、溶剤を蒸発させた。得られた
白色固体の物理化学的特性は生成物Ａに一致し
た。 実施例 ２ 4a−アミノ−２−ベンジル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H22N2O2，分子量＝334.42 クマリン−３−カルボン酸エチル47.6ｇ
（0.218モル）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン
33.4ｇ（0.218モル）及び酢酸アンモニウム34.8ｇ
（0.436モル）を無水エタノール1.9中で用いて
実施例１と同様の方法により、白色固体状の標題
化合物43.7ｇ（60％）を得た。融点＝192℃（エ
タノール） 塩酸塩：C21H23ClN2O2，分子量＝370.87、 融点＝254〜255℃（メタノール）、 IRνc=0＝1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値： 68 6.25 7.55 9.56 実測値： 68.32 6.53 7.84 9.61 実施例 ３ 4a−アミノ−２−メチル−６−メトキシ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O3， 分子量＝288.35 ８−メトキシ−３−カルベトキシクマリン93ｇ
（0.375モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン30.6
ｇ（0.375モル）、酢酸アンモニウム41.4ｇ（0.75
モル）及びアルコール3.6を用いて実施例１と
同様の方法により、白色固体状の標題化合物48.6
ｇ（45％）を得た。 融点＝258℃。 塩酸塩−水和物：C16H23ClN2O4、分子量＝
342.82、融点＝265℃（メタノール）、 IRνc=0＝1680cm-1；νOH＝3500cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 56.04 6.76 10.34 8.17 実測値： 56.23 6.39 10.60 8.09 実施例 ４ 4a−アミノ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキ
サヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕
ピリジル−10酢酸ラクタム C14H16N2O2， 分子量＝244.30 実施例２の生成物34.3ｇをエタノール320ml中
に溶解し、この溶液を10％Pd／C4.7ｇの存在下
で60Kgの初期水素圧力下において60℃で５時間保
持した。ついで冷却後、触媒を過し、溶剤を蒸
発させて標題化合物20ｇ（80％）を融点212℃の
白色固体として得た。IR〓c=0＝1680cm-1 塩酸塩：C14H17ClN2O2.分子量＝280.76、融点＝
292−294℃（メタノール）。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値： 59.89 6.10 9.98 12.63 実測値： 59.71 6.18 9.87 12.38 実施例 ５ 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，３−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 5.1.生成物 Ａ ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
101.06ｇ（0.4モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン45.76ｇ（0.4モル）、酢酸アンモニウム61.7ｇ
（0.8モル）及びエタノール12の混合物を８時間
還流し、ついで溶剤を蒸発させた。残渣を濃塩酸
320中に溶解し、得られた溶液を0.5時間還流し
た。ついで溶液を30％NaOHによりアルカリ性
とし、氷浴中で冷却し、水で希釈してからクロロ
ホルムで抽出した。Na2SO4で乾燥し蒸発後、ベ
ージユ色固体148ｇを得た。 これをアセトン−メタノール混合物から再結晶
して標題化合物55ｇ（収率47％）を得た。融点＝
245℃．IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.76 5.83 12.01 9.56 塩酸塩：C15H18Cl2H2O2.分子量＝329.22、融点＝
260−262℃（エタノール） メタルスルホン酸塩；実施例5.1.の生成物10ｇ
を60℃の所要量のクロロホルム中に溶解し、40℃
に冷却後クロロホルム7.5ml中のメタンスルホン
酸2.5mlを添加した。冷却後生じた白色固体を乾
燥し、メタノールから再結晶した。融点＝265−
267℃。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 49.42 5.44 9.12 7.20 実測値： 49.29 5.45 8.95 7.13 5.2生成物 Ｂ 5.2.1. 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10マロン酸のエチルモノエステルのラクタム C18H21ClN2O4. 分子量364.827 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル80
ｇ（0.31モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
35.8ｇ（0.31モル）、酢酸アンモニウム48.8ｇ
（0.62モル）及びエタノール1240mlの混合物を８
時間還流し、溶剤を蒸発後残渣を冷濃塩酸600ml
中に溶解し、１時間撹拌した。ついでPHを30％
NaOH600mlの添加によりアルカリ性に調節し、
氷600ｇの添加により温度を25℃以下に保持した。
ついでクロロホルム各１により抽出を２回行な
い、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。残渣をエタノールから再結晶して標題化合物
63ｇ（56％）を単離した。融点＝190℃ 5.2.2 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10マロン酸ラクタム 実施例５，２，１、の生成物53ｇ（0.15モル）
のエタノール400ml中懸濁液に苛性カリ21ｇ
（0.375モル）の水400ml中溶液を添加し、この混
合物を１時間還流した。ついで溶液を12℃に冷却
し、IN塩酸によりPH５−６に調節した。この溶
液を一晩放置し、生じた沈殿を採取し乾燥して標
題化合物35ｇ（75.5％）を得た。融点＝210−215
℃（分解を伴なう）。 5.2.3.生成物 Ｂ 実施例5.2.2.の生成物10ｇ（0.03モル）を炭酸
水素ナトリウム2.5ｇ（0.03モル）の水100ml溶液
に添加し、１時間還流すると、沈殿が徐々に生じ
た。溶液を冷却し、沈殿を採取し乾燥し、エタノ
ールから再結晶して生成物B4.1ｇを得た。融点
＝246℃、IRνc=0：1700cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.83 9.57 実測値： 61.36 5.85 9.63 実施例 ６ 4a−アミノ−８−ブロモ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O2、 分子量＝272.34 ６−ブロモクマリン−３−カルボン酸エチル47
ｇ（0.158モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
18.1ｇ（0.158モル）、酢酸アンモニウム24.4ｇ
（0.316モル）及びエタノール３から出発して実
施例5.1と同様に処理し、アセトン−エタノール
混合物から再結晶後に標題化合物26ｇ（収率49
％）を得た。融点＝237−239℃、IRνc=0：1690cm
-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Br％ Ｎ％ 理論値： 53.42 5.08 23.70 8.31 実測値： 53.60 5.08 23.87 8.40 実施例 ７ 4a−アミノ−２，８−ジメチル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H20N2O2 分子量＝272.34 ６−メチルクマリン−３−カルボン酸エチル60
ｇ（0.258モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
29.6ｇ（0.258モル）、酢酸アンモニウム39.9ｇ
（0.516モル）から出発して実施例5.1と同様に処
理し、アセトン−エタノール混合物から再結晶後
に標題化合物39.3ｇ（56％）を得た。融点＝241
−243℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 70.56 7.40 10.29 実測値： 70.58 7.41 10.38 実施例 ８ 4a−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17FN2O2、 分子量＝276.31 8.1. ６−フルオロクマリン−３−カルボン酸エ
チル C12H9FO4、 分子量＝236.19 ４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド77ｇ（0.55モル）、マロン酸エチル96.6ｇ
（0.604モル）、エタノール220ml、ピペリジン2.9
ml及び氷酢酸0.3mlの混合物を３時間還流し、つ
いで氷水600ml中に注入した。この混合物を過
し、得られた６−フルオロクマリン−３−カルボ
ン酸エチルをエタノールから再結晶した。融点＝
108℃；IRνc=0：1710cm-1（ラクトン）、1730cm-1
（エステル）；NMR（CDCl3）δppm（TMS）1.4
（3H.t）．4.35（2H.q）．7.2−7.6（3H、広いピー
ク）、8.5（1H.s）． 8.2 4a−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H17FN2O2、 分子量＝276.31 ６−フルオロクマリン−３−カルボン酸エチル
80ｇ（0.339モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
38.8ｇ（0.339モル）、酢酸アンモニウム52.4ｇ
（0.678モル）及びエタノール２から出発して実
施例5.1と同様に処理し、イソプロパノールから
再結晶後に標題化合物37.5ｇ（収率40％）を得
た。融点＝226−228℃．IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 65.20 6.20 6.88 10.40 実測値： 64.83 6.09 7.20 10.49 実施例 ９ 4a−アミノ−２−アセチル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H18N2O3. 分子量＝286.32 実施例４の生成物12.2ｇ（0.05モル）をクロロ
ホルム200mlに溶解し、これにトリエチルアミン
14ml（0.1モル）を添加し、塩化アセチル4.3ml
（006モル）を20℃で滴加した。得られた溶液を室
温で６時間撹拌し、ついで反応混合物を水400ml
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発後残渣
をメタノール−クロロホルム混合物から再結晶し
た。かくして標題化合物7.1ｇ（50％）を得た。
融点＝284−287℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 67.11 6.33 9.78 実測値： 66.82 6.05 9.98 実施例 10 7a−アミノ−10−メチル−7a，８，９，10，
11，11a−ヘキサヒドロ〔12H〕ベンゾ〔ｆ〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−12酢酸
ラクタム C19H20N2O2、 分子量＝308.39 ベンゾ〔ｆ〕クマリン−３−カルボン酸エチル
70ｇ（0.261モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
30ｇ（0.261モル）、酢酸アンモニウム40.4ｇ
（0.522モル）及びエタノール1500mlから出発して
実施例5.1と同様に処理し、酢酸エチル−酢酸メ
チル混合物から再結晶後に標題化合物44.2ｇ（55
％）を得た。融点＝263−265℃、IRνc=0：1680cm
-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 74.00 6.54 9.09 実測値： 73.91 6.46 8.96 実施例 11 4a−アミノ−２−（ｎ−プロピル）−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベン
ゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タム C17H22N2O2、 分子量＝286.38 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）をジメチ
ルホルムアミド300ml中で臭化プロピル7.9ｇ
（0.064モル）及び炭酸カリウム9.1ｇ（0.66モル）
と共に80℃で10時間保持した。ついで不容性物質
を別し、溶剤を真空留去し、残渣を酢酸エチル
から晶出させて標題化合物9.9ｇ（56.78％）を得
た。融点＝182−184℃、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.30 7.74 9.78 実測値： 71.02 7.59 9.66 実施例 12 4a−アミノ−２−（フエニルプロピル）−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C23H26K2O2、 分子量＝362.57 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及び臭化
フエニルプロピル12.8ｇ（0.064モル）から実施
例11と同様にして標題化合物12.1ｇ（54.78％）
を得た。融点＝154−156℃（酢酸エチル）、
IRνc=0：1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 76.22 7.23 7.73 実測値： 75.97 7.01 7.62 実施例 13 4a−アミノ−２−ジメチルアミノプロピル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C19H27N3O2、 分子量＝329.44 実施例４の生成物12.1ｇ（0.049モル）及び１
−クロロジメチルアミノプロパン6.3ｇ（0.0516
モル）から実施例11と同様にして標題化合物7.6
ｇ（収率47％）を得た。融点＝149−150℃（酢酸
エチル）、IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.27 8.26 12.75 実測値： 68.92 8.01 12.93 実施例 14 4a−アミノ−７−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 14.1. ７−クロロクマリン−３−カルボン酸エ
チル C12H9ClO4、 分子量252.5 ４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
11.2ｇ（0.071モル）、マロン酸エチル12.5ｇ
（0.072モル）、エタノール30mlピペリジン0.4及
び酢酸0.1mlを５時間還流し、ついで反応混合物
を０℃に冷却した。生じた沈殿を採取し、ヘキサ
ンで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。融点＝
122−123℃；IRνc=0：1760cm-1（ラクトン及びエ
ステル）；NMR（CDCl3）δppm（TMS）1.3（3H.
t）．4.35（2H.q）．7.1−7.6（3H、広いピーク）、
9.45（1H.s）。 14.2. 4a−アミノ−６−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム ７−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
6.5ｇ（0.026モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン2.9ｇ（0.026モル）、酢酸アンモニウム４ｇ
（0.052モル）及びエタノール150mlを用いて実施
例5.1と同様に処理し、エタノールから再結晶後
に標題化合物３ｇ（収率40％）を得た。融点＝
256−258℃、IRνc=0：1675cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.34 5.86 12.40 9.63 実施例 15 4a−アミノ−８−ニトロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17N3O4 分子量＝303.32 ６−ニトロクマリン−３−カルボン酸エチル70
ｇ（0.27モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
30.6ｇ（0.27モル）、酢酸アンモニウム41.3ｇ
（0.54モル）及びエタノール1.5から出発して実
施例5.1と同様に処理し、エタノールから再結晶
後に標題化合物38.8ｇ（47.4％）を得た。融点＝
240−242℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 59.40 5.65 13.85 実測値： 59.25 5.66 13.74 実施例 16 4a，８−ジアミノ−２−メチル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C15H19N3O2、 分子量＝273.34 実施例15の生成物19.9ｇ（0.065モル）をエタ
ノール300ml及び10％Pd／C1ｇと共にオートクレ
ーブに装入した。このオートクレーブは当初60
Kg／cm2の水素圧にセツトし、室温で撹拌下に３時
間放置し、ついで50℃で２時間撹拌した。冷却後
パラジウムを別し、液を蒸発し、得られた固
体を酢酸エチルとエタノールとの混合物から再結
晶して標題化合物8.1ｇ（45.6％）を得た。融点
＝230−232℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 65.91 7.01 15.37 実測値： 65.77 6.88 15.22 実施例 17 ６，８−ジクロロ−4a−アミノ−２−メチル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H16Cl2N2O2、 分子量＝327.22 ６，８−ジクロロクマリン−３−カルボン酸エ
チル17.8ｇ（0.062モル）、Ｎ−メチル−４−ピペ
リドン7.1ｇ（0.062モル）、酢酸アンモニウム9.5
ｇ（0.124モル）及びエタノール800mlから出発し
て実施例5.1と同様に処理し、酢酸エチルからの
再結晶後に標題化合物7.7ｇ（収率38％）を得た。
融点＝212−216℃、IRνc=0＝1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 55.05 4.93 21.57 8.56 実測値： 54.89 4.96 21.53 8.51 実施例 18 4a−アミン−８−メトキシ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H20N2O3、 分子量＝288.35 ６−メトキシクマリン−３−カルボン酸エチル
35.5ｇ（0.143モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン16.4ｇ（0.143モル）、酢酸アンモニウム22.1ｇ
（0.286モル）及びエタノール400mlから出発して
実施例５，１と同様に処理し、イソプロパノール
からの再結晶により標題化合物26ｇ（63％）を得
た。融点＝210〜212℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 66.65 6.99 9.71 実測値： 66.61 6.89 9.67 実施例 19 4a−アミノ−９−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10−酢
酸ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 19.1 ５−クロロクマリン−３−カルボン酸エチ
ル C12H9ClO4、 分子量＝252.5 ２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
15ｇ（0.0958モル）、マロン酸エチル16.7ｇ
（0.105モル）、エタノール40ml、ピペリジン0.6ml
及び酢酸0.1mlの混合物を５時間還流し、冷却後
得られた生成物を採取し、乾燥して標題化合物14
ｇ（58％）を得た。融点＝142〜144℃、IRνc=0：
1720cm-1、1760cm-1；NMR（CDCl3）δppm
（TMS）1.45（3H，ｔ）、4.5（2H，ｑ）、7.1〜7.7
（3H、広いピーク）、8.8（1H，ｓ） 19.2 4a−アミノ−９−クロロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a，−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 ５−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
13.6ｇ（0.054モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリド
ン6.1ｇ（0.054モル）、酢酸アンモニウム8.3ｇ
（0.108モル）及びエタノール250mlから出発して
実施例5.1と同様に処理し、エタノールからの再
結晶により標題化合物6.7（42.4％）を得た。融点
＝241−243℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.36 5.76 11.98 9.61 実施例 20 4a−アミノ−６−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C15H17ClN2O2、 分子量＝292.77 ８−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル12
ｇ（0.048モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
5.5ｇ（0.048モル）、酢酸アンモニウム7.4ｇ
（0.096モル）及びエタノール140mlから出発して
実施例５，１と同様に処理し、イソプロパノール
からの再結晶により標題化合物６ｇ（43％）を得
た。融点＝206−208℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 61.53 5.85 12.11 9.57 実測値： 61.43 5.78 12.32 9.53 実施例 21 4a−アミノ−２−イソプロピル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H22N2O2、 分子量＝286.37 実施例４の生成物12.2ｇ（0.05モル）及び沃化
イソプロピル9.35ｇ（0.055モル）から実施例11
と同様にして標題化合物7.1ｇ（収率49.5％）を
得た。融点＝214−216℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.30 7.74 9.78 実測値： 70.92 7.70 9.78 実施例 22 4a−アミノ−２−エトキサリル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C18H20N2O5、 分子量＝344.37 塩化エトキサリル11.4ｇ（0.984モル）のクロ
ロホルム40ml中の溶液をトリエチルアミン19.6ml
及びクロロホルム280ml中の実施例４の生成物
17.1ｇ（0.07モル）の溶液に、温度を35℃以下に
保持しつゝ添加した。この混合物を室温で６時間
放置し、水でリンス後有機相をNa2SO4で乾燥
し、ついで溶剤を蒸発させた。残渣をメタノール
から再結晶して標題化合物13.4ｇ（比率55.5％）
を得た。融点＝210−212℃；IRνc=0：1680cm-1
（ラクタム）、1730cm-1（エステル）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 62.78 5.85 8.13 実測値： 62.65 5.83 8.01 実施例 23 4a−アミノ−２−エトキシカルボニルメチル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C18H33N2O4、 分子量＝330.39 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及びブロ
モ酢酸エチル7.2ml（0.064モル）から出発して実
施例11と同様の方法により、エタノールからの再
結晶後に標題化合物12ｇ（収率59.5％）を得た。
融点＝198−200℃；IRνc=0：1680cm-1（ラクタ
ム）、1720cm-1（エステル）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 65.44 6.71 8.48 実測値： 65.51 6.59 8.46 実施例 24 4a−アミノ−２−アリル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H20N2O2、 分子量＝284.36 実施例４の生成物15ｇ（0.061モル）及び臭化
アリル8.1ｇ（0.067モル）から出発して実施例11
と同様の方法により、イソプロパノールからの再
結晶後に標題化合物4.2ｇ（収率25％）を得た。
融点＝206−208℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.85 7.09 9.85 実測値： 71.61 7.01 9.74 実施例 25 4a−アミノ−２−シンナモイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C23H21N2O3、 分子量＝374.43 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
シンナモイル７ｇ（0.042モル）から出発して実
施例９と同様の方法により、エタノールからの再
結晶後に標題化合物7.4ｇ（収率56.5％）を得た。
融点＝248−250℃；IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 73.78 5.92 7.48 実測値： 73.72 5.98 7.40 実施例 26 4a−アミノ−２−ベンジル−８−クロロ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C21H21ClN2O2、 分子量＝368.88 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
292ｇ（1.15モル）、Ｎ−ベンジル−４−ピペリド
ン219ｇ（1.15モル）、酢酸アンモニウム178ｇ
（2.31モル）及びエタノール４から出発して実
施例５，１と同様に処理し、エタノールからの再
結晶により標題化合物220.7ｇ（52％）を得た。
融点＝137−139℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 68.38 5.74 9.61 7.59 実測値： 68.14 5.63 9.48 7.44 実施例 27 4a−アミノ−８−クロロ−２−エトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C17H19ClN2O4、 分子量＝350.81 クロロ蟻酸エチル21.7ｇ（0.2モル）をベンゼ
ン20ml中で還流し、ついでこれに実施例26の生成
物22ｇ（0.06モル）のベンゼン150ml溶液を滴加
し、還流を更に６時間行なつた。冷却後混合物を
水ついで3NHCl及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
後溶剤を蒸発させた。残渣をメタノールから再結
晶して標題化合物16ｇ（収率＝76％）を得た。融
点＝226−228℃；IRνc=0：168cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 58.20 5.46 10.10 7.99 実測値： 58.04 5.52 9.63 7.72 実施例 28 4a−アミノ−８−クロロ−２−メトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C16H17ClN2O4、 分子量＝336.77 実施例26の生成物22ｇ（0.06モル）及びクロロ
蟻酸メチル21.7ｇ（0.2モル）から出発して実施
例27と同様の方法により、エタノールからの再結
晶後に標題化合物8.3ｇ（収率＝41％）を得た。
融点＝165−167℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 57.06 5.09 10.53 8.32 実測値： 57.20 5.14 10.66 8.23 実施例 29 4a−アミノ−８−クロロ−２−ブトキシカル
ボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒ
ドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタム C19H23ClN2O4、 分子量＝378.85 実施例26の生成物17ｇ（0.046モル）及びクロ
ロ蟻酸ｎ−ブチル21.2ｇ（0.155モル）から出発
して実施例27と同様の方法により、酢酸エチルか
らの再結晶後に標題化合物10.2ｇ（収率＝58.5
％）を得た。融点＝144−145℃；IRνc=0：1680cm
-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 60.24 6.12 9.36 7.39 実測値： 60.29 6.17 9.32 7.31 実施例 30 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシカルボニル）−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベン
ゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タム C17H16ClF3N2O4、 分子量＝404.78 実施例5.1の生成物5.9ｇ（0.02モル）及びクロ
ロ蟻酸トリフルオロエチル13.2ｇ（0.066モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、イソ
プロパノールからの再結晶後に標題化合物３ｇ
（収率＝37％）を得た。融点＝194−196℃；
IRνc=0：1690cm-1（ラクタム）、1720cm-1（カルバ
メート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｆ％ Ｎ％ 理論値： 50.44 3.98 8.76 14.08 6.92 実測値： 50.33 3.94 14.18 6.83 実施例 31 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２−エチルヘ
キシルオキシカルボニル）−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C23H31ClN2O4、 分子量＝434.96 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸２−エチルヘキシル26.7ｇ（0.139モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、アセ
トンからの再結晶後に標題化合物8.1ｇ（収率＝
44.8％）を得た。融点＝140−142℃；IRνc=0：
1690cm-1（ラクタム）、1710cm-1（カルバメート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 63.51 7.18 8.15 6.44 実測値： 63.46 7.11 8.23 6.33 実施例 32 4a−アミノ−８−クロロ−２−シクロヘキシ
ルオキシカルボニル−１，２，３，４，4a，
10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，
２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H25ClN2O4、 分子量＝404.89 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸シクロヘキシル22.6ｇ（0.139モル）か
ら出発して実施例27と同様の方法により、エタノ
ールからの再結晶後に標題化合物7.2ｇ（収率＝
42.7％）を得た。融点＝222−224℃；IRνc=0＝
1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 62.29 6.22 8.75 5.92 実測値： 62.43 6.22 8.80 6.92 実施例 33 4a−アミノ−８−クロロ−２−ベンジルオキ
シカルボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘ
キサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−
Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C22H21ClN2O4、 分子量＝412.86 実施例26の生成物39.6ｇ（0.1モル）及びクロ
ロ蟻酸ベンジル56.5ｇ（0.33モル）から出発して
実施例27と同様の方法により、酢酸エチルからの
再結晶後に標題化合物19ｇ（収率＝46％）を得
た。融点＝228−230℃；IRνc=0：1680cm-1（ラク
タム）、1720cm-1（カルバメート）。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 64.02 5.12 8.58 6.78 実測値： 63.85 5.28 8.31 6.62 実施例 34 4a−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C14H15ClN2O2、 分子量＝278.73 実施例33の生成物27.8ｇ（0.06モル）をクロロ
ホルム400c.c.中に溶解し、これに臭化水素酸を室
温で30分間吹込んだ。生じた沈殿を濾別し、つい
で水３中に溶解し、10％NaOHによりアルカ
リ性にした。冷却すると沈殿が生じ、これを乾燥
し、メタノールから再結晶して標題化合物10ｇ
（収率＝59.8％）を得た。融点＝252−254℃；
IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 60.33 5.42 12.72 10.05 実測値： 60.32 5.30 12.57 10.08 実施例 35 4a−アミノ−８−クロロ−２−フエニル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C20H19ClN3O2、 分子量＝354.83 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
16.9ｇ（0.067モル）、Ｎ−フエニル−４−ピペリ
ドン11.7ｇ（0.067モル）、酢酸アンモニウム10.5
ｇ（0.134モル）及びエタノール380mlから出発し
て実施例5.1と同様に処理し、メタノールからの
再結晶後に標題化合物9.5ｇ（収率40％）を得た。
融点＝220−222℃、IRνc=0：1680cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 67.70 5.40 9.99 7.89 実測値： 67.83 5.48 9.86 7.86 実施例 36 ８−クロロ−２−メチル−4a−メチルアミノ
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C16H19ClN2O2、 分子量＝306.79 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル33
ｇ（0.125モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
14.3ｇ、エタノール中33％溶液のメチルアミン24
ｇ（0.25モル）及びエタノール550mlをオートク
レーブに装入し、この混合物を70−80℃で７時間
保持した。冷却後実施例5.1と同様に処理し、エ
タノールからの再結晶後に標題化合物13ｇ（34
％）を得た。融点＝158−160℃、IRνc=0：1680cm
-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 62.51 6.24 11.56 9.13 実測値： 62.70 6.36 11.48 9.20 実施例 37 ２−メチル−4a−メチルアミノ−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C16H20N2O2、 分子量＝272.34 クマリン−３−カルボン酸エチル27.3ｇ
（0.125モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン14.3
ｇ、33％エタノール溶液のメチルアミン24ｇ
（0.25モル）及びエタノール500mlから出発して実
施例36と同様の方法により標題化合物を粗生成物
（25ｇ）として得た。これは再結晶できなかつた。 クエン酸塩 C22H28N2O9、 分子量＝464.48 上記の粗生成物25ｇをアセトン120ml中に溶解
し、これにクエン酸19.2ｇ（0.1モル）のアセト
ン200ml中溶液を冷却下に添加した。得られた生
成物を乾燥し、エタノールから再結晶して目的の
クエン酸塩14ｇ（収率24％）を得た。融点＝180
−182℃、IRνc=0：1690cm-1 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 56.89 6.07 6.03 実測値： 56.69 5.97 5.92 実施例 38 4a−ベンジルアミノ−２−メチル−８−クロ
ロ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C22H23ClN2O2、 分子量＝382.88 ６−クロロクマリン−３−カルボン酸エチル
25.2ｇ（0.1モル）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン
11.5ｇ（0.1モル）、ベンジルアミン21.4ｇ（0.2モ
ル）及びエタノール500mlから出発して実施例5.1
と同様に処理し、ジイソプロピルエーテルからの
再結晶後に標題化合物9.5ｇ（収率25％）を得た。
融点＝115−117℃、IRνc=0：1690cm-1。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 69.01 6.05 9.26 7.32 実測値： 69.14 6.15 9.07 7.17 実施例 39 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C17H16Cl4N2O4、 分子量＝454.14 実施例5.1の生成物12.2ｇ（0.0416モル）及びク
ロロ蟻酸トリクロロエチル29.5ｇ（0.139モル）
から出発して実施例27と同様の方法により、酢酸
エチルからの再結晶後に標題化合物8.4ｇ（収率
＝44.5％）を得た。融点＝223−225℃；IRνc=0：
1695cm-1（ラクタム）、1720cm-1（カルバメート）。 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 44.96 3.55 31.23 6.16 実測値： 45.12 3.38 31.46 5.92 実施例 40 4a−アミノ−２−ベンゾイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C21H20N2O3、 分子量＝348.40 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
ベンゾイル5.9ｇ（0.042モル）から出発して実施
例９と同様の方法により、エタノールからの再結
晶後に標題化合物8.2ｇ（収率＝67％）を得た。
融点＝253−255℃；IRνc=0：1680cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 72.40 5.78 8.04 実測値： 72.20 5.51 7.91 実施例 41 4a−アミノ−２−ピパロイル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピ
ラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C19H24N2O3；分子量＝328.41 実施例４の生成物8.5ｇ（0.035モル）及び塩化
ピバロイル5.1ｇ（0.042モル）から出発して実施
例９と同様の方法により、イソプロパノールから
の再結晶後に標題化合物6.6ｇ（収率＝57.5％）
を得た。融点＝253−255℃；IRνc=0：1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.49 7.36 8.53 実測値： 69.62 7.51 8.74 実施例 42 4a−アミノ−２−アセチル−８−クロロ−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル−10酢酸
ラクタム C16H17ClN2O3、 分子量320.77 実施例34の生成物4.5ｇ（0.016モル）及び塩化
アセチル２ｇ（0.026モル）から出発して実施例
９と同様の方法により、メタノール／酢酸エチル
混合物からの再結晶後に標題化合物2.7ｇ（収率
＝52.6％）を得た。融点＝255−257℃；IRνc=0：
1670cm-1、1690cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 59.91 5.34 11.05 8.73 実測値： 60.12 5.51 11.32 9.10 実施例 43 4a−アミノ−８−クロロ−２−イソプロピル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−ｃ〕ピリジル
−10酢酸ラクタム C17H21ClN2O2、 分子量＝320.82 実施例34の生成物6.2ｇ（0.022モル）及び２−
ブロモプロパン3.1ｇから出発して実施例11と同
様の方法により、エタノールからの再結晶後に標
題化合物２ｇ（収率＝28％）を得た。融点＝186
−188℃；IRνc=0：1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 63.65 6.60 11.05 8.73 実測値： 63.44 6.39 10.88 8.55 実施例 44 4a−アミノ−８−クロロ−２−（２−メチル−
３−プロペニル）−１，２，３，４，4a，10a
−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２
−ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム C18H21ClN2O2、 分子量＝332.83 実施例34の生成物6.2ｇ（0.022モル）及び３−
クロロ−２−メチルプロペン2.6ml（0.025モル）
から出発して実施例11と同様の方法により、酢酸
エチルからの再結晶後に標題化合物2.3ｇ（収率
＝31.5％）を得た。融点＝202−204℃；IRνc=0：
1680cm-1。 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Cl％ Ｎ％ 理論値： 64.95 6.36 10.65 8.42 実測値： 65.12 6.47 10.72 8.51
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、Ｒは水素あるいは飽和又は不飽和の直
鎖又は分岐鎖低級アルキル、アラルキル、アシ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアル
キル、アルコキシ カルボニル、ハロアルコキシ
カルボニル又はアリール基であり；R1は水素、
ハロゲン又は低級アルコキシ基であり；R2は水
素又はハロゲンであり；R3は水素、ハロゲン、
低級アルキル、アルコキシ、ニトロ又はアミノ基
であるか、あるいはR4及びベンゼン環と共にナ
フタリン環を形成し；R4は水素又はハロゲンで
あるかあるいはR3及びベンゼン環と共にナフタ
リン環を形成し；R5は水素、低級アルキル又は
アラルキル基である）により表わされる置換ヘキ
サヒドロベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン及
びその薬学的に許容し得る酸との塩から選んだ化
合物。 ２ 4a−アミノ−２−メチル−１，２，３，４，
4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ
〔３，２−Ｃ〕ピリジン−10酢酸ラクタムである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベ
ンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 4a−アミノ−８−クロロ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベ
ンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10マロン酸
のエチル モノエステルのラクタムである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 4a−アミノ−８−ブロモ−２−メチル−１，
２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベ
ンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラク
タムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 4a−アミノ−２，８−ジメチル−１，２，
３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾ
ピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタム
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 4a−アミノ−８−フルオロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラ
クタムである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ８ 4a−アミノ−２−アセチル−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラ
ノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタムであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 7a−アミノ−10−メチル−7a，８，９，10，
11，11a−ヘキサヒドロ〔12H〕ベンゾ〔ｆ〕ベ
ンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−12酢酸ラク
タムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 4a−アミノ−８−ニトロ−２−メチル−
１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕
ベンドピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラ
クタムである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １１ 4a−アミノ−８−メトキシ−２−メチル
−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンドピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−
10酢酸ラクタムである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １２ 4a−アミノ−８−クロロ−２−エトキシ
カルボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタムである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １３ 4a−アミノ−８−クロロ−２−メトキシ
カルボニル−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサ
ヒドロ〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリ
ジル−10酢酸ラクタムである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １４ ８−クロロ−２−メチル−4a−メチルア
ミノ−１，２，３，４，4a，10a−ヘキサヒドロ
〔10H〕ベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−
10酢酸ラクタムである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １５ 4a−アミノ−８−クロロ−１，２，３，
４，4a，10a−ヘキサヒドロ〔10H〕ベンゾピラ
ノ〔３，２−Ｃ〕ピリジル−10酢酸ラクタムであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 次式： （式中、Ｒは後記の意義を有する）のＮ−置換
４−ピペリドンを、次式： （式中、R1，R2，R3及びR4は後記の意義を有
する）のクマリン−３−カルボン酸エチルと反応
させ、かくして得られる付加物を酢酸アンモニウ
ム又は第１級アミンR5−NH2（R5は後記の意義を
有する）により開裂させ、ついで塩酸により脱水
環化を行うことを特徴とする、次式： （式中、Ｒは水素あるいは飽和又は不飽和の直
鎖又は分岐鎖低級アルキル、アラルキル、アシ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカ
ルボニル又はアリール基であり；R1は水素、ハ
ロゲン又は低級アルコキシ基であり；R2は水素
又はハロゲンであり；R3は水素、ハロゲン、低
級アルキル、アルコキシ、ニトロ又はアミノ基で
あるかあるいはR4及びベンゼン環と共にナフタ
リン環を形成し；R4は水素又はハロゲンである
かあるいはR3及びベンゼン環と共にナフタリン
環を形成し；R5は水素、低級アルキル又はアラ
ルキル基である）により表わされる置換ヘキサヒ
ドロベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンの製造
法。 １７ 次式： （式中、Ｒは水素あるいは飽和又は不飽和の直
鎖又は分岐鎖低級アルキル、アラルキル、アシ
ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカ
ルボニル又はアリール基であり；R1は水素、ハ
ロゲン又は低級アルコキシ基であり；R2は水素
又はハロゲンであり；R3は水素、ハロゲン、低
級アルキル、アルコキシ、ニトロ又はアミノ基で
あるかあるいはR4及びベンゼン環と共にナフタ
リン環を形成し；R4は水素又はハロゲンである
かあるいはR3及びベンゼン環と共にナフタリン
環を形成し；R5は水素、低級アルキル又はアラ
ルキル基である）により表わされる置換ヘキサヒ
ドロベンゾピラノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン又はそ
の薬学的に許容し得る酸との塩を活性成分として
含有する、抑うつ症等の精神的な病気の治療に有
用な薬理組成物。
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