CS207624B2

CS207624B2 - Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids

Info

Publication number: CS207624B2
Application number: CS783793A
Authority: CS
Inventors: Philippe Briet; Jean-Jacques Berthelon; Jean-Cloude Depin
Original assignee: Lipha
Priority date: 1977-06-24
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1981-08-31
Also published as: YU143878A; IL54953A; ES471060A1; DE2860016D1; NO782184L; IL54953A0; EP0000306B1; HU177341B; YU40338B; EP0000306A1; IN151192B; IE46999B1; MX5090E; IT7824705A0; JPS633866B2; CA1098519A; NO150205B; AT356662B; NO150205C; DK158311C

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných laktamů kyselin (hexahydro-ben· zopyrano( 3,2-c ] pyridin joctových.

Z publikace autorů A. Sammour a M. Alkady (Indián Journal. cf Chemistry vol. 12, p. 51—53) je známo, jak je možno kondenzovat ketony, jako je · například cyklohexanon na 3-ethoxykarbonylkumariněch tak, aby se získaly laktamy · kyseliny 2-amino-2,3-cykloihexxnchromian-4a'-karbam.idooctové.

Byly nalezeny laktamy kyselin (hexahydro-benzopyrano] 3,2-c] pyridin) octových obecného vzorce I

ve kterém

R je atom vodíku nebo· nižší alkylový zbytek, kte-rý může být nasycený ·nebo· nenasycený a· lineární nebo· rozvětvený a obsahuje od jednoho do· čtyř atomů uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, který je nasycený a obsahuje od 1 do· 3 atomů uhlíku nebo· představuje· acetyl, · benzoyl, cinnamoyl, . pivaloyl nebo zbytek aminopropylový nebo zbytek alkoxykarbonylový, zvolený ze skupiny alkoxy zbytků, obsahujících od · 1 do· 8 · atomů ' uhlíku, které mohou být lineární nebo· cyklické a nebo .představuje benzyloxyltarbonyl, ethoxyallyl nebo· ethc-xykarbonylmethyl,

Ri je atom vodíku, atom halogenu nebo methoxylový zbytek,

Rž · je atom vodíku nebo atom halogenu,

R je atom- vodíku, atom· halogenu, zbytek methyl, methoxy, nitro· nebo· amino· a nebo· vytváří spolu s R-i a benzenovým cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,

Rd představuje atom vodíku, atom halogenu nebo· vytváří spolu s · Rs a benzenovým cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,

Rs představuje atom vodíku nebo· zbytek methyl nebo benzyl.

Součást vynálezu tvoří i soli nových sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami přijatelnými v humánní medicíně.

Tyto nové sloučeniny mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti; díky jim mohou mít význam v humánní medicíně, obzvláště pro^! léčení depresivních stavů a psychických obtíží.

Polycyklická struktura sloučenin umožňuje předpovědět existenci stereoisomerů. Zkouška reakčních produktů pomocí chromatografie na tenké vrstvě ukázala existenci¹ dvou stereoisomerů, které byly označeny jako A a B. Majoritní stereoisomer je možno získat v čistém¹ stavu z reakčního produktu rekrystalisací ve vhodném rozpouštědle. Minoritní stereoisomer je možno zís kat koncentrací matečných vod. Působením kyseliny je možno přeměnit minoritní stereoisomer na isomer majoritní.

U 'některých sloučenin byla experimentálně prokázána existence stereoisomerů A a B. Z tohoto důvodu byly vytvořeny dva způsoby syntézy, umožňující získat buď sérii A nebo sérii B.

Způsob výroby nových sloučenin je dán následující posloupností reakcí; R, Ri, Rž, R3, R4 a Rs mají význam uvedený výše:

0 7 62 4

Adice N-substituovaného 4-piperidonu na

3-kumarinkarboxylát ethylnatý podle Michaela v přítomnosti octanu amonného nebo primárního aminu R5-NH2 se provádí společným zahříváním sloučenin na teplotu mezi 20 a 200 °C za nebo bez přítomnosti alkoholického rozpouštědla po dobu, kolísající od 3 do 70 hodin. Působení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě varu umožňuje dehýdratační cyklizaci získat sérii A sloučenin. Naopak působení kyselinou chlorovodíkovou za studená umožňuje isolovat 0-ketonický ester, který je hydrolyzovatelný směsí hydroxid drašelný-alkohol v odpovídající kyselině:

Dekarboxylace prováděná zahříváním v hydrogenuhličitanu sodném umožňuje získat sloučeniny náležející к sérii B. Přechod od sloučenin série В na odpovídající slou čeniny série A je možno provést působením kyseliny chlorovodíkové za tepla na zmíněné sloučeniny série B.

V případě, že R představuje atom vodíku, je možno podle varianty způsobu výroby působit katalytickou hydrolýzou na sloučeninu výše uvedeného vzorce I, kde R je benzyl, a potom, substituovat vodík nasyceným nebo nenasyceným alkylovým zbytkem, který může být rozvětvený nebo lineární, aralkylem nebo dialkylaminoalkylem.

Podle jiné varianty je možno působit na sloučeninu, ve které R je alkyl, jako napřiklad methyl nebo aralkyl, jako je například benzyl, pomocí chlorkarbamátu při teplotě varu v aromatickém rozpouštědle a takto získat sloučeniny, ve kterých R je alkoxykarbonyl:

/

XOCO-R

Zvláště v případě, kdy Ri nebo R2 nebo R3 nebo R4 představuje halogen, je možno s výhodou působit na sloučeninu, ve které R = benzyl, chlormravenčanem benzylnatým a hydrolyzovat získaný uhličitan kyselinou bromovodíkovou, čímž je možné získat sloučeniny, ve kterých R představuje atom vo díku v případě, že Ri nebo R2 nebo R3 nebo R4 je halogen.

Dále je výhodné substituovat tento atom vodíku nasyceným nebo nenasyceným alkylovým- zbytkem, který může být lineární nebo rozvětvený, aralkylem nebo dialkylaminoalkylem:

*

Halogenkumarinkarboxyláty ethylnaté, které jsou meziprodukty syntézy, jako jsou například 6-fluor, 5-chlor- nebo 7-chlor-3-kumarinkarboxyláty ethylnaté, jsou nové sloučeniny.

Nové hexahydro-benzopyrano(3,2-c]pyridiny mají významné vlastnosti, které z nich vytváří léky vhodné pro léčení depresivních stavů a psychických obtíží. Tento účinek, umožňující ovlivňovat nálady pacienta může být stanoven pomocí normalisovaných testů, dobře známých specialistům.

Sloučeniny podle vynálezu se ukázaly jako silné inhibitory ptose vyvolané. reserpinem.

Švýcarským myším: byla podána p. o. zkoumaná sloučenina současně s i. p. podáním reserpinu v dávce 5 mg/kg. Ptosa, určovaná podle B. Rubín a kol. (J. Pharmacol, Exp. Therap., 1957, 120 až 125) o 1 hod., 1 hod. 30 min. a 2 hod. později, umožnila určit dávku, inhibující ptosi v průměru o 50 %. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty

účinné dávky 50 (dose efficaces 50 - DE 50) pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro některé referenční sloučeniny dobře známé specialistům, jako je například Imipramin [ihydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyljiminodibenzyl] a Amitripthylin [hydrochlorid 5- (3-dimethylaminopropyliden) -dibenzo [ a,d ] cyklohepta-l,4-dien ].

TABULKA I

Látka:

DE 50 v mg/kg

Imipramin	2,9
Amitripthylin	10
Příklad 1A	6
Příklad 1B	24
Příklad 5A	0,04
Příklad 5B	11
Příklad 6	0,1
Příklad 7	3,5
Příklad 8	1
Příklad 9	5
Příklad 10	1,8
Příklad 15	0,6
Příklad 18	0,67
Příklad 27	0,37
Příklad 28	0,25
Příklad 36	0,7

Toxicita sloučenin podle vynálezu byla určena u švýcarských myší při podávání cestou orální. Následující tabulka uvádí hodnoty letální dávky 50 (DL50):

TABULKA II ·*''·’

Látka:

Imipramin Amitripthylin Příklad 1A Příklad 1B Příklad 5A Příklad 5B Příklad 6 Příklad 7 Příklad 8 Příklad 9 Příklad 10 Příklad 15 Příklad 18 Příklad 27 Příklad 28 Příklad 36

DL 50 p. o. mg/kg

330

150 2700

600

360

2000

720

1200 1080 >3200

600 2470 1200 >1600 1100

600

Léčivo obsahující jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu a obsahující dále farmaceuticky přijatelné vehlkulum nebo excipient je uvedeno v následujících příkladech ve formě upravené na podávání cestou orální nebo parenterální.

Přitom je možno používat. obvyklých forem jako jsou tablety, kapsle, želé atd. Tyto formy obsahují od 0,05 do 100 mg účinné látky a umožňují denní dávky v rozsahu od ido20Qmg.

t

Příklady:

Složení tablety 100 mg, případně opatřené povlakem

Účinná látka 5mg

Laktosa 41mg

Obilný škrob 41mg

Želatina 2mg

Talek 5mg

Stearan hořečnatý 1mg * Složení želat-inové tablety

Účinná látka2 mg

Laktosa 30' mg » Obilný škrob 35 · mg

Talek 2,5mg

Stearan hořečnatý 0,5 ngj

Složení injekčního roztoku

Účinná látka5mg

Chlorid sodný 18mg

Voda do objemu2 ml

Následující pozorování byla získána při klinických zkouškách léčiva obsahujícího jako· účinnou látku sloučeninu z příkladu 5a.

Pozorování č. 1

Jméno: Dac... Agnés

Věk: 78 let

Pohlaví: ženské

Diagnosa: pre-senilní deprese

Současně podávaná léčiva: Nozinan — Sureptil

Dávkování a trvání léčení: 5 mg/den po· 30 dní

Účinek: Přibrání hmotnosti. Zlepšení nálady a sociálního· zapojení.

Tolerance:

klinická; obtíže nebyly pozorovány biologická: obtíže nebyly pozorovány

Pozorování č. 2

Jméno·: Lar ... · Gineste ) Věk: 58 let

Pohlaví: mužské Diagnosa: post-neuroleptické deprese u schizofrenika » Současně podávaná léčiva: Nozinan, Artárie,

Gardenal

Dávkování a doba podávání: 20 mg/den ' po 30 dní

Účinek: Zvýšení hmotnosti. Zlepšení nálady a spánku. Zmenšení · úzkostlivých stavů. Zlepšení hypochondrických obtíží. Tolerance:

klinická: obtíže nebyly pozorovány biologická: obtíže nebyly pozorovány

Pozorování č. 3

Jméno: Jac ... Marcel

Věk: 55 let

Pohlaví: mužské

Diagnosa: Těžký hypochondrický depresivní syndrom

Současně podávaná léčiva: Mepronizine

Dávkování a doba podávání: 10 mg/den po 20 dní

Účinek: Nemocný se méně zabýval svým·· tělem. 'Pokles rituálů mytí. Zlepšení sociálního chování.

Tolerance:

klinická: nebyly pozorovány obtíže biologická: nebyly pozorovány obtíže

Pozorování · č. 4

Jméno: Mic . . . Louise

Věk: 55 let

Pohlaví: ženské

Diagnosa: Depresivní pokles melancholického typu

Současně podávaná léčiva: Nozinan 25 mg

Dávkování a doba podávání: 25 mg/den po 45 dní

Účinek: Zlepšení nálady. Méně pesimistické postoje. Pláč méně častý. . Méně výrazný pocit viny.

Tolerance:

klinická: nebyly pozorovány obtíže biologická: nebyly pozorovány obtíže

Pozorování č. 5

Jméno: Ti... Francois.....

Věk: 47 let

Pohlaví: mužské

Diagnosa: Depresivní syndrom· melancholického typu u alkoholika.

Současně podávaná léčiva: Infuse polyvitamínů, Nozinan 50 mg, Artan 5.

Dávkování a doba podávání: 5 mg/den po 30 dní

Účinek: Zlepšení · . nálady. Pláč méně častý. Zvýšení chuti . k jídlu.

Tolerance:

klinická: několikrát závratě· a nausea biologická: obtíže ' ' nebyly ' pozorovány

Pozorování č. 6

Jméno: Bel. .. André

Věk: 45 let

Pohlaví: mužské

Diagnosa: hýpochondrické cleHrium se stavy úzkosti

Současně podávaná léčiva': Artan 10 mg — Anasthene

Dávkování a doba podávání: 25 mg/den po· 30 dní

Účinek: Pokles hypochondrických obtíží. Nemocný méně iritovatelný a bázlivý. Tolerance:

klinická: několikrát závratě biologická: obtíže · nebyly pozorovány

Následující příklady ilustrují způsob výroby sloučenin podle vynálezu:

Příklad 1

Laktam kyseliny (4a-amino-2-methyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

V 34 , litrech bezvodého· ethanolu se · rozpustí 2,182 kg (10 molů) 3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 1,144 kg (10 molů) N-methyl-4-piperidonu, přidá se 1,544 kg · (20 · molů) octanu amonného· , a · reakční směs se míchá po 72 hodin při. · teplotě okolí. Poté se udržuje 1 hodinu při varu pod zpětným chladičem· a odpaří se zhruba 25 litrů ethanolu. Pryskyřičnatá látka se vyjme 8,9 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a udržuje se· půl hodiny při varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí · v · ledové lázni a vytvoří se alkalické , pH přidáním 9 litrů 30% hydroxidu sodného. Získaná pevná látka se vysuší. · Látka ·má formu krému tajícího při 228 °C. Porekrystalizaci v 10 1 isopropanolu se získá 2,083 kg laktamu kyseliny (4a-amino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové (látka A).

Výtěžek 70 ·%.

Teplota tání 224 °C.

IR , Vc=o·

1690 cm¹.

Pro C15H18N2O2 (258,31) vypočteno:

69,74 % C, 7,02 % H, 10,85 ·% N, nalezeno:

69,62 % · C, 6,97 0/0 H, 10,85 % N.

Hydrochlorid:

Teplota tání 250 až 252 · °C (ethanol).

Chromatografie na · tenké · vrstvě: deska 0,1 N alkalického silikagelu, rozpouštědlo: methanol-chloroform—cyklohexan. 1:3: :5):1 skvrna.

Koncentrací matečných vod se· získá látka B:

Teplota tání 232 až 234 °C.

IR vc=o^:

1680 cm1.

Pro· C15H18N2O2 (258,31) vypočteno:

69,74 % C, 7,02 % H, 10,85 % N, nalezeno:

69,72 o/o c, 6,90 % H, 10,70 ·% N.

Přechod od B k A: Udržuje se při varu pod zpětným chladičem po jednu· hodinu 10 gramů látky B v 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se· zalkalizuje pomocí 30% louhu sodného, · extrahuje se CH2CI2, suší NazSOí a odpaří se rozpouštědlo. Získá se pevná bílá látka, která má všechny fyzikálně-chemické charakteristiky totožné s látkou A uvedenou výše.

Příklad 2

Laktam kyseliny (4a-amino-2-benzyl-l2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl ] octové

Tento· laktam· se připraví podle příkladu

1, · vycházejíce z 47,6 g (0,218 molu) 3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 33,4 g (0,218 ' molu) N-benzyl-4-piperidonu,· 34,8 g (0,436 molu) octanu amonného v 1,9 litru bezvodého' ethanolu. · Získá se 43,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzyl-l,2,3,4,4a,10a-he- <

xahydr o-lOH-bonzqpyrano [ 3,2-c jpyridin-10-yl) octové ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek 60 %.

Teplota · tání 192 °C (ethanol).

Hydrochlorid:

Teplota tání 254 až 255 °C (methanol).

IR vc=o^:

1680 cm-1.

Pro C21H23CIN2O2 (370,87) vypočteno:

68,00 · % C, 6,25 % H, 7,55 o/o N, 9,56 % Cl, nalezeno:

68,32 %' C, 6,53 % H, 7,84 o/₀ N, 9,61 % Cl.

Příklad 3

Laktam kyseliny (4a-amino-2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano· [ 3,2-c ] pyr idin-10-yl)octové

Získá se podle příkladu 1 vycházejíce z g (0,375 molu) 8-methoxy-3-ethoxykarbonylkumarinu, 30,6 g (0,375 molu) N-methyl-Lplperidonu, 41,4 g (0,75 molu) octanu amonného a 3,6 litru alkoholu. Získá se ·. 48,6 gramu laktamu kyseliny (4a-amino-2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano[ 3,2-c ] pyr idin-10-yl) octové, m'ající formu bílé pevné látky. ' l

Výtěžek 45 !%.

Teplota tání 258 °C.

Hydrochlorid, · monohydrát: \ ‘

Teplota tání 265 °C (methanol).

IR vc=o^:

1680 cm4

1R mh'^:

3500 cm+

Pro C16H25CIN2O4 (342,82) vypočteno:

56,04 ·% C, 6,76 o/o H, 10,34 % Cl, 8,17 % N, nalezeno:

56,23 ·% C, 6,39 % H, 10,60 % Cl, 8,09 0/₀ N.

Příklad 4

Laktam kyseliny (4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydr o-10H-benzopyr ano[ 3,2-c ] pyridln-10-yl) octové

34,3 g látky získané v příkladě 2 se rozpustí v 320 ml ethanolu a udržuje se 5 hodin při teplotě 60 °C za počátečního tlaku vodíku 6 MPa a v přítomnosti 4,7 g 10% Pd/C.

Po ochlazení, odfiltrování katalyzátoru a • odpaření rozpouštědla se získá laktam kyseliny (4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-heinzoipyrano [ 3,2-o ].pyridin-10-yl) octové ve formě pevné bílé látky (20 g).

» Výtěžek 80 %.

Teplota tání 212 °C.

IR Vc=o^:

1680 cm^-1.

Hydrocihlorid:

Teplota tání 292 až 294 °C (methanol).

Pro C14H17CIN2O2 (280,76) vypočteno:

59,89 % C, 6,10 % H, 9,98 % N, 12,63 % Cl, nalezeno·:

59,71 0/0 C, 6,18 % H, 9,87 % N, 12,38 % Cl.

Příklad 5

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] py ridin-10-yl) octové

5.1. Látka A

Při varu pod zpětným chladičem se udržuje po 8 hodin 101,06 g (0,4 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 45,76 g (0,4 molu) N-methyl-4-piperidonu, 61,7 g (0,8 molu) octanu amonného^za 12 litrů ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme 320 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se udržuje půl 1 hodiny při varu pod zpětným chladičem.

Poté se alkalizuje pomocí 30% hydroxidu sodného, a reakční směs se ochladí v ledové lázni, následuje rozpuštění ve vodě a • extrahování chloroformem. Po sušení síranem sodným a odpaření se zíeká 148 g pevné látky béžové barvy. Rekrystalízuje se ve směsi aceton—methanol. Takto se získá 55 gramů lalktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-

-benzopyranof 3,2-c )pyridin-10-yl)octové.

Výtěžek 47 %.

Teplota tání 245 °C.

IR v_c=o^: 1080 ст^-1.

Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:

61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % cl, 9,57 % N, nalezeno:

61,76 % C, 5,83 % H, 12,01 o/_o Cl, 9,56 % N.

Hydrochlorid

Teplota tání 260 až 262 °C (ethanol).

Methansulfonan g látky získané v příkladě 5.1 se rozpustí v potřebném, množství chloroformu při 60 °C. Ochladí se na 40 °C a přidá se 2,5 ml kyseliny methansulfonové v roztoku s 7,5 ml chloroformu. Ochlazením se získá bílá látka, která se vysuší a krystalizuje v methanoiu.

Teplota tání 265 až 267 °C.

Pro· C15H18CI2N2O2 (329,22) vypočteno:

49,42 % C, 5,44 % H, 9,12 0/₀ Cl, 7,20 % N, nalezeno ’

49,29 % C, 5,45 % H, 8,95 0/₀ Cl, 7,13 % N.

5.2. Látka В

5.2.1. Laktam monoesteru (ethylester) kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrahof 3,2-c Jpyridin-10-yl)malonové

Při varu pod zpětným chladičem se udržuje po 8 hodin 80 g (0,31 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboixylátu ethylnatého 35,8 g (0,31 molu) N-methyl-4-piperidonu, 48,8 g (0,62 molu) octanu amonného a 1240 ml ethanolu. Po odpaření se zbytek vyjme 600 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za studená a míchá se jednu hodinu. Vytvoří se alkalické pH přidáním 600 ml 30'% hydroxidu sodného a 600 g ledu, kterým se udržuje teplota pod 25 °C. Extrahuje se dvakrát 1 litrem· chloroformu. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se. Rekrystalizací získaného zbytku z ethanolu se izoluje 63 g očekávané látky.

Výtěžek 56 %.

Teplota tání 190 °C.

5.2.2. Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)malonové

Do suspenze 53 g (0,15 molu) látky získané v příkladě 5.2.1. v 400 ml ethanolu se přidá roztok 21 g (0,375 molu) uhličitanu draselného ve 400 ml vody. Udržuje se jednu hodinu při varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na .12 °C a vytvoří se pH 5 až 6 přidáním· 1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá stát přes noc a sraženina se vysuší. Získá se 35 g očekávané látky.

Výtěžek 75,5 %.

1В

Teplota tání . 210 až 215 °C za rozkladu.

5.2.3. Látka B

Do roztoku 2,5 g (0,03 molu) uhličitanu sodného v 100 ml vody - se přidá 10 - g (0,03 molu) látky získané - v příkladě . 5.2.2. a udržuje- se při varu, pod- zpětným chladičem- po jednu hodinu. Postupně se vytváří sraženina. Potom. se ochladí a vzniklá látka se vysuší. Po rekrystalizaci z ethylalkoholu se zí-ská 4,1 g .látky B.

Teplota tání 246 °C.

IR vc»«o·

1700 em-1.

Pro· CI8H21CIN2O1 .

vypočteno:

61,53 % C, 5,83 % H, 9,57 . % N, nalezeno:

61,36 % C, 5,85 % H, 9,63 % N.

Příklad 6

Laktam kyseliny (4a-amino-8-brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexaih-ydrO'-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl poctové

Získá -se- podle příkladu 5.1.- vycházejíce z 47 g (0,158 molu) 6-brom-3-kumarinkarboxylátu -ethylnatého·, 18,1 g (0,158 molu) - N-methyl-4-pi.peridon.u, - 24,4 g, (0,316 molu) octanu amonného -a 3 litrů ethanolu. Po·.· -rekrystalizaci ze - směsi aceton-ethanol se - získá 26 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopynano] 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 49 - %.

Teplota tání 237 až 239 °C.

IR Vi-o·

1690 - cm¹.

Pro- Ci5Hi7BrN2O2 (337,23) vypočteno:

53,42 % C, 5,08 '% H, 23,70 -o/₀ Br, 8,31 % N, nalezeno:

53,60 % -C, 5,08 % H, 23,87 % Br, 8,40 % N.

Příklad - 7

Laktam kyseliny (4a-amino-2,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano-j 3,2-c ] pyridin-10-yl )octové

Získá se podle - příkladu 5.1. vycházejíce z- 60 g (0,258 molu) 6-methyl-3-kurnarinkarboxylátu ethylnatého, 29,6 g (0,258 molu) N-methyl-4-piperidonu, 39,9 g (0,516 molu) octanu amonného a 2 litrů ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi aceton—ethanol se získá 39,3 g laktamu kyseliny (4a-am-ino-2,8

-dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ - 3,2-c ] py ridin-10-yl) octové.

Výtěžek 56 %.

Teplo-ta tání - 241 až- 243 °C.

IR vc=o^:

1680 cm'¹.

Pro C16H201N2O2· - (272,34) vypočteno:

70,56 - % C, 7,40 o/o - H, 10,29 % N,

ΥΊ Я 1 P ⁱ7P П *

70,58 °/o- C, 7,41 -% H, 10,38 - % N.

H^íkl^«d8

Laktam kyseliny (4a-amino-8-fluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano( 3,2-c ] pyridin-10-^^) octové

8.1. 6-fluor-3-kumiarinkarboxylát ethylnatý C12H9FO1 (236,19)

Při- varu pod zpětným chladičem se udržuje po 3 -hodiny 77 g (0,55 molu) 4-fluor-2-hydroxybenzaldehydu, 96,6 g (0,604 molu) malonanu ethylnatého, 220 ml ethanolu,

2,9 ml piperidinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové. Směs -se vlije do 600 ml ledové vody. Filtruje se - a rekrystalizuje z ethanolu a takto- se získá 6-fluor-3-kumarinkarboxy.lát ethylnatý.

Teplota tání 108 °C.

IR Vc=o·

1710 cm^-1 (lakton), 1730 cm¹ (ester).

NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem k TMS:

3H při 1,4 - - (triplet),

2H při 4,35 (kvartet),

3H od - 7,2 do 7,6 - (masiv),

1H při 8,5 (singlet).

8.2. - Laktam - kyseliny (4a-amino-8-fluor-

-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopy rano-[ 3,2-c) pyridin-10-yl) octové Získá -se- podle .-příkladu 5.1. vycházejícez 80 g (0,339 molu) - 6-fluor-3-kumarinkarboxylátu - ethyl^ého, 38,8 g (0,339 molu) N-methyl-4-piperidonu, 52,4 g (0,678 molu) octanu amonného a 2 litrů ethanolu. Po- rekrystalizaci z isopropanolu se získá 37,5 g laktamu kyseliny - - (4a-amino--8-fluor-2-methyl-l,2,.3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 40 %.

Teplo-ta tání 226 až 228 °C.

IR vc=o0

1680 cm¹.

Pro- C15H17FN2O2 (276,31)

0 7.624 vypočteno:

65,20 % C, 6,20 % H, 6,88 % F, 10,40 0/₀ N, nalezeno:

64,83 % ' C, 6,09 0/0 H, 7,20 ' % F, ' 10,49 % N. Příklad 9

Laktam kyseliny (4a-amino-2-acetyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové

12,2 g (0,05 molu) látky získané v příkladě 4 se rozpustí v 200 ml chloroformu. Přidá se 14 ml (0,1 molu) triethylaminu a po kapkách se přidá při teplotě 20· °C 4,3 ml (0,06 molu) acetylchloridu. Za· míchání ' se reakční směs ponechá 6 hodin při teplotě okolí. Promývá se 400 ml vody, suší síranem sodným, odpaří a rekrystalizuje ze ' · ' směsi methanol—-chloroform. Takto se získá 7,1 g -methyl-4-piipeiridoinu, 52,4 g (0,678 molu) laktamu kyseliny (4a-amino-2-acetyl-l,2,3,-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro<l0H-benzo[3,2-c ] pyridin-10-y I) -octové.

Výtěžek 50 %.,

Teplota tání 284 až 287 °C.

IR Vc=.o^:

1680 OB’¹.

Pro' C16H18N2O2 (286,32) vypočteno:

67,11 % C, 6,33 '% H, 9,78 0/0 N, nalezeno:

66,82 ·% C, 6,05 % H, 9,98 ' % N.

Příklad · 10

Laktam· kyseliny (7a-amino-10-methyl-7a,8,9,10,llllla-12H-benzo[f]benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl·) octové

Získá se podle příkladu 5.1.· vycházejíce z 70 g (0,261 molu) O-benzo-ffjkum-arinkarboxylátu ethylnatého, 30 g (0,261 molu) N-methyl-4-piperidonú, 40,4 g (0,522 molu) octanu amonného a 1500 mí ethanolu. Po rekrystalizaci ve směsi octanu ethylnatého a methanolu se získá 44,2 g laktamu kyseliny (7a-amino-10l·^retttyl-7a,1,9,10,ll,lla-hexahydro-12H-benzo (f ] benzopyrano[ 3,2-c ] pyridtn-10-yl) octové.

Výtěžek 55

Teplota tání 263 až 265 °C.

IR »c=o:

1680 cm^_1.

Pro C19H20N2O2 (308,3.9) vypočteno:

74,00' % C, 6,54 % H, '9,09 % N, nalezenp:

73,91 % C, 6,46 % H, 8,96 ' % N.

Příklad 11

Laktam kyseliny (4a-amino-2-n-propyl-l,2,3,4,4a,OΌa-hexaihydro-O0H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Při teplotě 80' · °C se udržuje po· 10 hodin roztok 15 g · · (0,061 molu) látky získané v příkladě 4 ve 300 ml dimethylform-amidu s

7,9 g (0,064 molu) propylbromidu a 9,1 g (0,66 molu) uhličitanu draselného·. Nerozpustné součásti se filtrují a rozpouštědlo· se odpaří za vakua. Čistí se v octanu ethylnatém. Takto· se získá 9,9 g ' laktamu kyseliny (4a-amino-2-n-propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzo-pyrano- [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.

Výtěžek 56,7 %.

Teplota tání 182 až 184 ^CC.

IR Vc.-c·

1680 cm-1.

Pro· C17H22N2O3 (286,33) vypočteno:

71,30 % C, 7,74 % H, 9,78 % N, nalezeno:

71,02 ·®/0 C, 7,59 θ/0 H, 9,66 % N.

Příklad 12

Laktam· kyseliny (4a-amino-2-fenylpropyl-l,2,3,4,4a,00ιa-hexa^ιhydro-00H-ben:zopyrano· [ 3,2-c ] pyri·din-00-yI) octové

Získá se podle příkladu 11 . vycházejíce z látky získané v příkladě ' 4 (15 g, 0,061 molu), 12,8 g (0,064 molu) fenylpropylbromidu a získá se 12,1 g laktamu kyseliny (4a-amin·o-2-fe!nylpropyl-l,2,3,4,4a,00a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.

Výtěžek 54,7 ·%.

Teplota tání 154 až 156 °C (octan ethylnatý).

IR Vc-o·

1690 cm^_1.

Pro C25H28N2O2 (362,47) vypočteno:

76,22 % C, 7,23 '% H, 7,73 0/0 N, nalezeno:

75,97 % C, ' 7,01 % H, '7,62 % N.

Příklad 13

Laktam kyseliny (4a-amino-2-dimethylamiinopropyl-l,2,3,4,4a,00a-hexahydro-00H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové

Získá se postupem· popsaným v příkladě 11 vycházejíce z látky · získané v· příkladě 4

20 (12,1 g, 0,049 molu) 6,3 g (0,0516 molu) 1-chlor-dimethylaminopropanu. Získá se 7,6 g laktamu kyseliny (4a-amino-2*dimethylaminopropyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 47'%.

Teplota tání 149 až 150 °C (octan ethylnatý).

IR ^0=01’680 ст^-1.

Pro C.19H27N3O2 (329,44) vypočteno:

69,27 % C, 8,26 % H, 12,75 % N, ηΗΐθΖΘΓΙΟ'

68,92 θ/ο С, 8,01 o/_o Η, 12,93 % N.

P ř í к 1 a d 14

Laktam kyseliny (4a-amino-7-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

14. 1. 7-chlor-3-kumarinkarboxyláť ethylnatý C12H9CIO4 (252,5)

Při teplotě zpětného toku se udržuje po 5 hodin 11,2 g (0,071 molu) 4-ohlor-2-hydroxybenzaldehydu, 12,5 g (0,072 molu) malonanu ethylnatého·, -30 ml ethanolu, 0,4 ml piperidinu a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vysuší se vzniklá sraženina. Poté se promývá v hexanu a suší se · Vzniklý 7-chlor-3-kumarinkarboxylát ethylnatý..

Teplota tání 122 až 123 °C.

IR vc-o· - ' · .....

1760 cm’¹ (lakton a ester).

NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem к TMS:

3Ή při 1,3 (triplet),

2H při 4,35 (kvádr uplet),

3H od 7,1 do 7,6 (masiv),

1H při 8,45 (singlet).

14.2. Laktam kyseliny (4a-amino-7-chlor-2-metihyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem popsaným v příkladě

5.1. vycházejíce z 6,5 g (0,026 molu) 7-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 2,9 g (0,026 molu) N-methyl-4-piperidonu, 4 g (0,052 molu) octanu amonného a 150 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 3 g očekávaného laktamu.

Výtěžek 40 %.

Teplota tání 256 až 258 °C.

IR »c=o·

1675 cíp^-1.

Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:

61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 % N, xidlezenO*

61,34 0/₀ C, 5,86 % H, 12,40 % Cl, 9,63 % N.

Příklad 15

Laktam kyseliny (4a-ammo-8-mtro-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové

Získá se postupem: podle příkladu 5.1. vycházejíce z 70 g (0,27 molu) 6-nitro-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 30,6 g (0,27 molu) N-methyl-4-|piiperidonu, 41,3 g (0,55 molu) octanu amonného a 1,5 litru ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 38,8 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-n.itro-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 47,4 %.

Teplota tání 240 až 242 °C.

IR Vc=o^:

1’680 cm^-1.

Pro C15H17N5O1 (303,32) vypočteno:

59,40 % C, 5,65 % H, 13,85 % N, nalezeno:

59,25 % C, 5,66 % H, 13,74 % N.

P ř í к 1 a d 16

Laktam kyseliny (4a,diamino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoj 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

19,9 g (0,065 molu) látky. získané v příkladě 15 se umístí do autoklávu s 300 ml ethanolu a 1 g 10% Pd/C. Při použití počátečního. tlaku vodíku v autoklávu 6 MPa se ponechá 3 hodiny při teplotě okolí, za míchání a potom 2 hodiny při 50 °C. Po ochlazení se odfiltruje paládium, odpaří se a získaná pevná látka se rekrystalizuje ve směsí octanu ethylnatého a ethanolu. Získá se 8,1 gramu laktamu kyseliny (4a,8-diaimiino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-y.l) octové.

Výtěžek 45,6 %.

Teplota tání 230 až 232 ^CC.

IR 9c=o’· •1’680 cm^-1.

Pro C15H19N3O2 (273,34) vypočteno·:

65,91 % C, 7,01 % H, 15,37 % N, nalezeno:

65,77 % С, 6,88 % Η, 15,22 % Ν.

Příklad 17

Laktam kyseliny (4a-amino-6,8-dichlor-2-m'et>hyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 17,8 g (0,062 molu] 6,8-dichlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 7,1 g (0,062) molu) N-methyl-4-piperídonu, 9,5 g (0,124 molu) octanu amonného a 800 ml ethanolu. Po rekrystalizaci se získá 7,7 g laktamu kyseliny (4a-aimino-6,8-dichlor-2-TOeithyl-1,2,3,4,4 a, lOa-hexahydro-lOH-benzqpyrano[ 3,2-c]pyridin-10-yl Joctové. Reikrystalizace se provádí v octanu ethylnatém.

Výtěžek 38 °/o.

Teplota tání 212 až 216 ^QC.

IR vc=o^:

1680 cm·¹.

Pro C15H19CI2N2O2 (327,22) vypočteno:

55,05 % C, 4,93 0/0 H, 21,57 % Cl, 8,56 % N, nalezeno:

54,89 % C, 4,96 % H, 21,53 .% Cl, 8,51 0/₀ N. Přikladl»

Laktam kyseliny (4a-amino-8-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové

Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 35,5 g (0,143 molu) 6-methoxy-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 16,4 g (0,143 molu) N-methyl-4-piperidonu, 22,1 g (0,286 molu) octanu amonného a 400 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 26 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-methoxy-2-m!ethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.

Výtěžek 63 %.

Teplota tání 210 až 212 °C.

IRvc.._o:

1680 cm^-1.

Pro C16H20N2O3 (288,35) vypočteno:

66,65 % C, 6,99 % H, 9,71 % N, nalezeno:

66,61 % C, 6,89 % H, 9,67 % N.

Příklad 19

Laktam: kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a'hexahýdrO’10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

19.1. 5-chlor-3-kumarlnkarboxylát ethylnatý C12H9CIO4 (252,5)

Při varu pod zpětným, chladičem, toku se udržuje po 5 hodin 15 g (0,0958 molu) 2-chlor-6-hydroxybenzaldehydu, 16,7 g (0,105 molu) malonanu ethylnatého, 40 ml ethanolu, 0,6 m,l piperidinu a 0,1 ml kyseliny octové. Po ochlazení se získaná látka vysuší. Získá se 14 g 5-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého.

Výtěžek 58 %.

Teplota tání 142 až 144 °C.

IR i>c=o·

1720 cm^-1.

IR i>C=o·

1760 cm-¹.

NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem к TMS:

3H při 1,45 (triplet),

2H při 4,5 (kvadruplet), 3H od 7,1 do· 7,7 (masiv), 1H při 8,8 (singlet)

19.2. Laktam kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové

Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 13,6 g (0,054 molu) 5-cihIor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 6,1 g (0,054 molu) N-imethyl-4-pi,peiridomu, 8,3 g (0,108 molu) octanu .amonného a 250 ml ethanolu. Po retorystaliizaci z ethanolu se získá 6,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-m.ethyl-1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl ] octové.

Výtěžek 42,4 %.

Teplota tání 241 až 243 °C.

IR i>c»o^:

1680 cm~i.

Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:

61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 % N, nalezeno:

61,36 0/₀ c, 5,76 O/o H, 11,93 % Cl, 9,61 % N.

Příklad 20

Laktam kyseliny (4a-amino-6-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 5.1. vycházejíce z 12 g (0,048 molu) 8-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 5,5 g (0,048 molu) N-methyl-4-piperidonu, 7,4 g (0,096 molu) octanu amonného a 140 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá ' 6 g . laktamu kyseliny (4a-amino-6-chlor-2-methyl-l, 2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 43 %.

Teplota tání 206 až 208 °C.

IR »c=o’·

1680 cmH.

Pro- CtsHi7CINzOz (292,77) vypočteno:

61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 o/o N, nalezeno:

61,43 % C, 5,78 0/0 H, 12,32 % Cl, 9,53 % N.

Příklad 21

Laktam, kyseliny - (4a-amino-2-isopropyl4,4a,10'a-hexahydro-10H-b>enzopyranopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 12,2 g (0,05 molu) látky získané - v příkladě 4, 9,35 g (0,055 molu) isopropyljodidu. Získá se 7,1 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-isopropyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopy-rano- [3,2-c jpyridin-Ю-yl) octové.

Výtěžek 49,5 %.

Teplota tání 214 až 216 °C.

IR »с=о·

1680 cín-1.

Pro- C17H22N2O2 (286,37) vypočteno:

71,30 % C, - 7,74 % H, 9,78 0/0 N, nalezeno:

70,92 % -C, 7,70 «/o H, 9,78 % N.

Příklad 22

Laktam kyseliny (4a-amino-2-ethoxalyll,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoj 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Do - roztoku 17,1 g (0,07 molu) látky získané 'v příkladě 4, 19,6 ml triethylaminu ve 280 ml chloroformu se přidá za udržování teploty pod 35 °C -roztok 11,4 g (0,084 molu) ethoxalylchloridu v 40 ml chloroformu. Ponechá se- 6 hodin při teplotě okolí. Po- promytí vodou se -organická fáze - suší síranem sodným, potom, se rozpouštědlo -odpaří a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. - Takto se získá 13,4 g - laktamu - kyseliny (4a-amino-2-ethoxyalyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano- [- 3,2-c ] pyridin-10-yl) octová.

Výtěžek 55,5 θ/ο.

Teplota tání 210 -až 212 - °C.

IR dc = O^:

1680 -cm;^-1 (laktam), 1730 c:m^; (ester).

Pro C18H20N2O5 (344,37) vypočteno:

62,78 «/o -C, 5,85 «/o H, - 6,13 % N, nalezeno:

62,65- o/_o c, 5,83 % H, 8,01 % - N.

Příklad - -23

Laktam - kyseliny (4a-amino-2-ethoxyk4^rbonylmeth^yJ^-^^2,3,3l>4^ai1^Cka-hexahyd^i^o-10H-benzopyrano'[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 15 - g (0,061 molu) látky získané v příkladě 4 a 7,2 ml (0,064 - molu) bromoctanu ethylnatého. Po -rekrystalizaci z ethanolu -se získá 12 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-ethO'xykarbonylm.ethyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahy dr o-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 59,5 °/o.

Teplota tání 198 až 200 °C.

IR vc=o’

1680- cm^_1 (laktam), 1720 cm¹ (ester).

Pro C18H22N2O4 (330,39) vypočteno:

65,44' % C, 6,71 θ/ο H, 8,48 % N, nalezeno:

65,51 % -C, -6,59 θ/ο H, 8,46 % N.

Příklad 24

Laktam- kyseliny (4a-amino-2-allyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro--10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá -se -postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 15 g [0,061 molu) látky získané v příkladě 4 -a 8,1 g (0,067 molu) -allylbromidu. Po rekrystalizaci v isopropanolu se získá 4,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-aIlyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr-ano [3,2-c ] pyridin-10-y 1) octové

V^ltěžek 25 °/o.

Teplota tání 206 až 208 °C.

IR vc-=o·

1680 cm-1.

Pro C17H20N2O2 (284,36) vypočteno:

71,85 «/o C, 7,09 % H, 9,85 % ' N, nalezeno:

71,61 % C, - 7,01 θ/ο- H, 9,74 θ/ο N.

26

Příklad 25

Laktam kyseliny (4a-amino-2-cinnamoyl-1,2,3,4,4а,10а-11еха1^го-10Н-Ьеп2оругапо[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem; podle příkladu 9 vycházejíce z 8,5 g (0,035 molu) látky získané v příkladě 4 a 7 g (0,042 molu) cinnamoylchloridu. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 7,4 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-cinnamoyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 56,5 %.

Teplota tání 248 až 250 °C.

IR Vc^o’·

1680 cm^-1.

Pro C23H21N2O3 (374,43) vypočteno:

73,78 «/o C, 5,92 O/o H, 7,48 % N, ПЙ1О7РПП·*

73,72 θ/ο C, 5,98 % H, 7,40 θ/ο N.

Příklad 26

Laktam kyseliny (4a-amino-2-benzyl-8-chlor-1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 292 g (1,15 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 219 g (1,15 molu) N-benzyl-4-piperidonu, 178 g (2,31 molu) octanu amonného a 4 litrů ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 220,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydrQ-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 52 θ/ο.

Teplota tání 137 až 139 ^QC.

IR i>c=o·

1680 cm.^-1.

Pro C21H21CIN2O2 (368,88) vypočteno:

68,38 % C, 5,74 % H, 9,61 % Cl, 7,59 % N, 11&1θΖ'θΠΌ*

68,14 0/_o C, 5,63 % H, 9,48 % Cl, 7,44 % N.

Příklad 27

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridín-10-yl) octové

Při varu pod zpětným chladičem· se udržuje roztok 21,7 g (0,2 molu) chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu. Zahří vání se provádí po 6 hodin, přičemž do roztoku bylo pó kapkách přidáno 22 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 26 ve 150 mil benzenu. Po ccihlazení se promývá vodou, potom 3 N kyselinou chlorovodíkovou a opět vodou. Po sušení síranem sodným se odpaří rozpouštědla. Zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Takto se získá 16 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano(3,2-c j pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 76 θ/ο.

Teplota tání 226 až 228 °C.

IR i>c=c>:

1680 cm*¹.

Pro C17H19CIN2O1 (350,81) vypočteno:

58.20 % C, 5,46 % H, 10,10 % Cl, 7,99 0/₀ N,

ΠΗΐθΖθ'ΠΟ¹*

58,04 o/o C, 5,52 0/₀ H, 9,63 % Cl, 7,72 θ/ο N.

Příklad 28

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se podle příkladu 27 vycházejíce z 22 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 26 a 21,7 g (0,2 molu) chlormravenčanu methylnatého. Po rekrystalizaci se získá 8,3 gramu laktamu kyseliny (4a-8-chlor-2-methoxykarbOinyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-lO-yl)octové. Zmíněná rekrystalizace se provádí v ethanolu.

Výtěžek 41 %.

Teplota tání 165 až 167 °C.

IR »c-o^:

1680 cm¹,

Pro C16H17CIN2O4 (336,77) vypočteno:

57,06 θ/ο C, 5,09 θ/ο H, 10,53 θ/₀ cl, 8,32 % n, ndl6Z6nO*

57.20 0/0 C, 5,14 0/0 H, 10,66 0/0 Cl, 8,23 % N.

P г í klad 29

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-butoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 17 g (0,046 molu) látky získané v příkladě 26 a 21,2 (0,155 molu) chioritíravenčanu n-butylnatého. Po rekrystalizaci z octanu ethylnatého se získá 10,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-butoxy207624 karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 58,5 %.

Teplota tání 144 až 145 °C.

IR Vc-o^:

1680 cm¹.

Pro C19H23CIN2O1 (378,85) vypočteno:

60,24 % C, 6,12 o/_o H, 9,36 % Cl, 7,39 °/o N, nslezen O’*

60,29 % C, 6,17 % H, 9,32 % Cl, 7,31 0/₀- N.

P ř í к 1 a d 30

Lektám kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-[2,2,2-trifluorethoxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexaihydro-10H-benzopyranof 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 5,9 g (0,02 molu) látky získané v příkladě 5.1. a 13,3 g (0,066 .molu) chlormlravenčanu trifluorethylnatého. Po rekrystalizaci v isopropanolu se získá 3 g laktamu kyselliny (4a-aimlno-8-C'hlor-2- [ 2,2,2-trlíIuoirethoxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [3,2-c ]py ridin-10-yl) octové.

Výtěžek 37 %.

Teplota tání 194 až 196 ^CC.

IR »c=o'

1690 cm^-1 (laktam), 1720 cm*¹ (karbamát).

Pro C17H16CIF3N2O4 (404,78) vypočteno:

50,44 % C, 3,98 % H, 8,76 % Cl, 14,08 % F, 6,92 % N, nalezeno:

50,33 % C, 3,94 % H, 14,18 % F, 6,83 % N.

,P ř í к 1 a d 31

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chloř-2-[2-ethylhexyloxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydTo-lOH-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem, podle příkladu 27 vycházejíce z 12,2 g (0,0416 molu) .látky získané v příkladě 5.1. a 26,7 g (0,139 molu) chlormravenčanu 2-ethylhexylnatého. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 8,1 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-[2-ethylhexyloxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lÓH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové.

Výtěžek 44,8 %.

Teplota tání 140 až 142 °C.

IR vc=o·

1690 cm^-1 (laktam),

1710 cm¹ (karbamát).

Pro C23H31CIN2O4 (434,96) vypočteno:

63,51 O/o C, 7,18 % H, 8,15 % Cl, 6,44 % N, nalezeno*

63,46 % C, 7,11 0/₀ H, 8,23 % Cl, 6,33 % N.

Příklad 32

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-cyklohexyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c j pyridin-10-yl) octové

Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 12,2 g (0,0416 molu) látky získané v příkladě 5.1. a 22,6 g (0,139 molu) cihlormravenčanu cyklohexylnatého. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 7,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-cyklohexyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové.

Výtěžek 42,7 %.

Teplota tání 222 až 224 °C.

IR »c=o·

1690 cm*¹.

Pro C21H25CIN2O4 (404,89) vypočteno:

62,29 % C, 6,22 o/_o H, 8,75 % Cl, 6,92 % N, nalezeno:

62,43 % C, 6,22 % H, 8,80 % Cl, 6,87 o/₀ N.

Příklad 33

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-benzylóxykarbonyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ]pyridin-10-yl )octové

Získá se podle příkladu 27 vycházejíce z 36,9 g (0,1 molu) látky získané v příkladě 26 a 56,5 g (0,33 molu) chlormravenčanu benzylrtatého. Po· rekrystalizaci látky z cctanu ethylnatého se získá 19 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-benzyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 46 %.

Teplota tání 228 až 230 °C.

IR i>c=o·

1680 cm*¹ (laktam),

1720 cm*¹ (karbamát).

Pro C22H21CIN2O1 (412,86) ‘ vypočteno:

64,02 0/₀ c, 5,12 % H, 8,58 % Cl, 6,78 °/o N, nalezeno:

63,85 % С, 5,28 % Η, 8,31 % Cl, 6,62 % Ν.

Příklad 34

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-<benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

27,8 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 33 se rozpustí v 400 ml chloroformu a poté se probublává kyselina bromovodíková (vzniklá zahříváním 62θ/ο vodného roztoku při teplotě 50 °C) po 30 minut při teplotě okolí. Vytváří se sraženina, která se odfiltruje, rozpustí v 31 ml vody a alkalizuje 10% hydroxidem sodným. Po ochlazení se získá sraženina. Ta se vysuší, rekrystalizuje z methanolu. Takto se získá 10 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové.

Výtěžek 59,8 %.

Teplota tání 252 až 254 °C.

IR Vc=o^:

1680 cm'¹.

Pro C14H15CIN2O2 (278,73) vypočteno:

60,33 % C, 5,42 % H, 12,72 o/_o Cl, 10,05 % N, nalezeno:

60,32 % C, 5,30 % H, 12,57 % Cl, 10,08 % N.

Příklad 35

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlO'r-2-fenyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahyďro-10H-benzopyranof 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové

Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 16,9 g (0,067 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 11,7 g (0,067 molu) N-fenyl-4-piperidonu, 10,5 g (0,134 molu) octanu amonného a 480 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 9,5 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-fenyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahyďro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 40 %.

Teplota tání 220 až 222 °C.

IR vc-o·

1680 cm”¹.

Pro C20H19CIN2O2 (354,83) vypóčteno:

67,70 % C, 5,40 o/o H, 9,99 % Cl, 7,89 % N, nalezeno:

67,83 % C, 5,48 % H, 9,86 θ/ο Cl, 7,86 o/_o N.

Příklad 36

Laktam kyseliny (4a-methylámino-8-chlor

-2-methy.l-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoí 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové

Do autoklávu se umístí 33 g (0,125 molu)

6-chlor-3-kumarmkarboxylátu ethylnatého,

14,3 g N-methyl-4-piperldonu, 24 g (0,25 molu) methylaminu v 33% roztoku v ethanolu a 550 mi ethanolu. Po 7 hodin se udržuje při teplotě 70 až 80 °C. Po ochlazení se postupuje jako v příkladě 5.1. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 13 g laktamu kyseliny (4a-methylaimino-8-chlor-2-.methyl-l,2,3,4,4a,10a-ihexahyd'rc-10H-benzopyrano·[ 3,2-c j pyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 34 %.

Teplota tání 158 až 169 ^CC.

IR Vc=o·

1680 cm'¹.

Pro C16H19CIN2O2 (306,79) vypočteno:

62,64 % C, 6,24 % H, 11,56 % Cl, 9,13 % N, nalezeno *

62,70 0/₀ C, 6,36 % H, 11,48 % Cl, 9,20 % N.

Příklad 37

Laktam kyseliny (2-methyl-4a-.methylamino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Získá se podle příkladu 36 vycházejíce z 27,3 g (0,125 molu) 3-kumarinkarboxy.látu ethylnatého, 14,3 g N-methyl-4-piiperiidonu, 24 g (0,25 molu) methylaminu v 33% roztoku v ethanolu a 500 ml ethanolu. Získá se surová báze, která nekrystalizovala (25 g).

Citran g surového produktu se rozpustí v 120 ml acetonu a za ochlazení se přidá roztok

19,2 g (0,1 molu) kyseliny citrónové v 200 ml acetonu. Získaná látka se vysuší a rekrystalizuje z ethanolu. Takto se získá 14 g citranu laktamu kyseliny (2-methyl-4a-metihylam.ino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c j pyridin-10-y 1) octové.

Výtěžek 24 %.

Teplota tání 180 až 182 °C.

IR vc-o·

1690 cm'¹.

Pro C22H28N2O9 (464,48) vypočteno:

56,89 % C, 6,07 % H, 6,03 % N, nelezeno*

56,69 θ/ο C, 5,97 % H, 5,92 »/o N.

P ř í к 1 a d 38

Laktami kyseliny (4a-benzylamino207624

-2-methyl-8-chlor-l, 2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyranoí 3,2-c] pyridin-10-yl) octové

Získá se podle postupu z příkladu 5.1. vycházejíce z 25,2 g (0,1 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 11,5 g (0,1 mol) N-methyl-4-piperidonu, 21,4 g (0,2 mol) benzylaminu a 500 ml ethanolu. Po rekrystalisaci v diisopropyletheru se získá

9,5 g laktamu kyseliny (4a-benzylamino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl )octové.

Výtěžek 2'5 %

Teplota tání 115 až 117 °C

IR hc«g^:

1690 cm¹

Pro C22H23CIN2O2 (382,88) vypočteno:

69,01 % C, 6,05 0/₀ H, 9,26 0/₀ Cl, 7,32 % N, nalezeno:

69,14 % C, 6,15 % H, 9,07 % Cl, 7,17 0/₀ N.

Příklad 39

Laktam kyseliny {4a-amino-8-chlor-2-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin- 10-yljoctové

Získá se postupem podle příkladu 27, vycházejíce z 12,2 g (0,0416 mol) látky získané v příkladě 5,1, 29,5 g (0,139 mol) chlormiravenčanu trichlorethylnatého. Po rekrystalisaci z octanu ethylnatého se získá 8,4 g laktamu kyseliny {4a-amino-8-chlor-2-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-héxaihydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yljoctové.

Výtěžek 44,5 %

Teplota tání 223 až 225 °C

IR Vc=o·

1695 cm ¹ (laktam)

1720 cm^-1 (karbamát)

Pro C17H16C14№iOj (454,14) vypočteno:

44,96 o/_o C, 3,55 % H, 31,23 «/o Cl, 6,16 % N, nalezeno:

45,12 0/0 c, 3,38 0/0 H, 31,46 % Cl, 5,92 % N.

Příklad 40

Laktam· kyseliny (4a-amino-2-benzoyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano-

13,2-c] pyridin-10-yl joctové

Získá se postupem podle příkladu 9 vycházejíce z 8,5 g (0,035 mol) látky získané v příkladě 4 a 5, 9 g (0,042 mol) benzoylchloridu. Po rekrystalisaci _t z ethanolu se získá 8,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzoyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c jpyridin-10-yl) octové.

Výtěžek 67 %

Teplota tání 253 až 255 °C

IR Vc-o·

1680 cm¹.

Pro C21H20N2O3 (348,40) vypočteno:

72,40 % C, 5,78 % H, 8,04 % N, nalezeno:

72,29 % C, 5,51 °/o H, 7,91 0/0 N.

P ř í к 1 ad 41

Laktam kyseliny (4a-amino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové

Získá se postupem podle příkladu 9, vycházeje z 8,5 g (0,035 mol) látky získané v příkladě 4 a 5,1 g (0,042 mol) pivaloylchloridu. Po rekrystalisaci z isopropanolu se získá 6,6 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.

Výtěžek 57,5 %

Teplota tání 253 až 255 °C

IR vc-o·'

1690 cm¹

Pro C19H24N2O3 (328,41) vypočteno:

69,49 % C, 7,36 % H, 8,53 0/₀ N,

A1 0*70’11 ΓΥ*

69,62 % C, 7,51 % H, 8,74 0/₀ N.

P ř í к 1 a d 4 2

Laktam kyseliny (4a-amino-2-acetyl-8-cihlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopy- >

ráno [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové

Získá se postupem podle příkladu 9, vycházejíce z 4,5 g (0,016 mol) látky získané v příkladě 34 a 2 g (0,026 mol) acetylchloridu. Po rekrystalisaci ze směsi octan ethylnatý-miethanol se získá 2,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydr o-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.

Výtěžek 52,6 %

Teplota tání 255 až 257 °C

IR vc-o^:

1670 cm'¹

1690 cmi

Pro C16H17CIN2O3 . (320,77) vypočteno:

59,91 % C, 5,34 0/0 H, 11,05 % Cl, 8,73 % N, nalezeno:

60,12 % С, 5,51 % H, 11,32 % Ol, 9,01 «/₀ N.

Příklad 4 3

Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-isopropyi-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové

Postupem podle příkladu 11 se získá vycházejíce z 6,2 g (0,022 mol) látky získané v příkladě 34 a 3,1 g 2-brpmpropanu. Po· rekrystalisaci z ethanolu se získají 2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ísopropyi-l,2,3,4,4a,10a-ihexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl ) octové.

Výtěžek 28 %

Teplota tání 186 až 188 °C

IR vc=o^:

1680 cm-1.

Pro C17H21CIN2O2 (320,82) vypočteno:

63,65 O/o C, 6,60 % Η, 11,05 % Cl, 8,73 % Ν, nalezeno:

63,44 % C, 6,39 % H, 10,88 % Cl, 8,55 % N.

Příklad 44

Laktam. kyseliny |4a-amino-8-chlor-2-(2-methyl-3-propenyl )-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-'1OH-benzopyrano· [ 3,2-c ] pyridin-lO-yi|ootové

Získá se postupem podle příkladu 11, vycházejíce z 6,2 g (0,022 mol) látky získané v příkladě . 34 a 2,6 ml (0,025 mol) 3-chlor-2-methylpropenu. Rekrystalisaci z octanu ethylnatého- se získá 2,3 g laktamu kyseliny )4a-amino-8-chlor-2- (2-methyi-3-propenyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridm-10-yi'octové.

Výtěžek 31,5 %

Teplota tání . 202 .až 204 ^CC

IR Vc-o'·

1680 cm*¹.

Pro C18H21CIN2O2 (332,83) vypočteno:

64,95 % C, 6,36 . % H, 10,65 % Cl, 8,42 % N, nalezeno:

Claims

PŘEDMĚT vynálezu

1. Způsob výroby substituovaných iaktamů kyselin (hexahydro-benzopyrano[ 3,2-c )pyridin)octových obecného· vzorce I ve kterém

R představuje atom vodíku nebo· nižší alkylový zbytek, který může být nasycený nebo· nenasycený a lineární nebo rozvětvený a obsahuje od jednoho· do· čtyř atomů uhlíku nebo· zbytek fenylový, popřípadě substituovaný aikylovým. zbytkem, který je nasycený a obsahuje od 1 do· 3 atomů uhlíku nebo představuje acetyl, cinnamoyl, benzoyl, pivaloyl nebo· představuje zbytek amihopropylový nebo alkoxykarbonylový, zvolený ze skupiny lineárních nebo cyklických alkoxyzbytků obsahujících od 1 do· 8 atomů uhlíku nebo· představuje benzyloxykarbonyl, ethoxyallyl nebo· ethoxykarbonylmethyl,

Ri představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek methoxy,

R2 představuje atom vodíku nebo· atom halogenu,

R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek methyl, methoxy, nitro, amino nebo vytváří spolu s Rí a benzenovým cyklem, · na který jsou vázány, naftalenový zbytek,

R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo vytváří spolu s R3 a benzenovým- cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,

Rs představuje atom vodíku nebo· zbytek methyl nebo· benzyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se provede · adice N-substituovaného· 4-piperi-donu obecného vzorce II

O (fl)

207824

ЗВ ve kterém R má výše uvedený význam na 3-kumarinkarboxylát ethylnatý obecného vzorce III ve kterém Ri, Rž, R3 a Ri mají význam uvedený výše, na výslednou látku se působí octanem amonným; nebo primárními aminem obecného vzorce IV ve kterém Rs má význam uvedený výše a potom; se provede dehydratační cyklisace kyselinou chlorovodíkovou, následovaná popřípadě působením anorganickou nebo organickou kyselinou, Čímž se získají výsledné látky ve formě solí.

2. Způsob podle bodu 1 pro· výrobu substituovaných laktamů kyselin (hexahydro-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin) octových obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituent R představuje zbytek volený ze skupiny zahrnující methyl, benzyl, acetyl, n-propyl, fenylpropyl, dimethylaminopropyl nebo R představuje atom vodíku a substltuenty Ri, Rz, Из, Ri a Rs mají význam uvedený v bodě 1.