CS207624B2 - Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids - Google Patents
Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS207624B2 CS207624B2 CS783793A CS379378A CS207624B2 CS 207624 B2 CS207624 B2 CS 207624B2 CS 783793 A CS783793 A CS 783793A CS 379378 A CS379378 A CS 379378A CS 207624 B2 CS207624 B2 CS 207624B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- hexahydro
- pyridin
- amino
- benzopyrano
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 title 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 166
- -1 acetic acid lactams Chemical class 0.000 claims description 66
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 19
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XKHPEMKBJGUYCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 XKHPEMKBJGUYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 72
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 66
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 63
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 33
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IFLZPECPTYCEBR-VIEYUMQNSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(2r)-3-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 IFLZPECPTYCEBR-VIEYUMQNSA-N 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HDBCARVARPQBKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 HDBCARVARPQBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULQMMYFNGGCLSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 ULQMMYFNGGCLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZGLNPXJFUXSOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 MZGLNPXJFUXSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- METMTKUELFXFPO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5a,6-hexahydro-1h-chromeno[3,2-c]pyridine Chemical compound O1C2CC=CC=C2C=C2C1CCNC2 METMTKUELFXFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOBBQYYHHVMNHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl OOBBQYYHHVMNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUCLKFPHDRRGG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCC(Cl)N(C)C MSUCLKFPHDRRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGLFNOKHAIGEC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 VPGLFNOKHAIGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZBSAONPRVEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl carbonochloridate Chemical compound FC(F)(F)COC(Cl)=O UJZBSAONPRVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNERUQGVRKFROS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HNERUQGVRKFROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUCPVIVNLPLEE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-[2-fluoro-5-[5-[2-[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C(F)=CC=2)=C1C(N=1)=CC=NC=1NC(C=N1)=CC=C1N1CCOCC1 KJUCPVIVNLPLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCC(CC)COC(Cl)=O RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFFEQXPFFDJER-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-aminophenoxy)propoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(N)C=C1 KWFFEQXPFFDJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJJCODOZGPTBC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C=O GBJJCODOZGPTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ATWKNGBPIMPABJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(Cl)C=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ATWKNGBPIMPABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- WXKUHMCKBJHZGT-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamoyloxymethyl)-2-methylpentyl] carbamate;1-[10-[3-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]ethanone Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O.C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 WXKUHMCKBJHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical group ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LCVKPRLPIZVVIX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(O)=O LCVKPRLPIZVVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N chloro carbamate Chemical compound NC(=O)OCl VNUIKDVHZMWBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYLAGNGYCUHL-UHFFFAOYSA-N chloroform;cyclohexane;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.C1CCCCC1 JABYLAGNGYCUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AZLSOJKZBOLWRK-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,4-diene Chemical compound [CH]1CCC=CC=C1 AZLSOJKZBOLWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSHBXXPGXNXQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichloro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OMSHBXXPGXNXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHIIBLLAKLTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 YGHIIBLLAKLTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWYDXOVZXOHSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 OGWYDXOVZXOHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKIKMJPFFEAIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 CPKIKMJPFFEAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXWFSDEXYKQST-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 ATXWFSDEXYKQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XIEGSJAEZIGKSA-KOQCZNHOSA-N hydron;[(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 1h-indole-3-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)OC3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 XIEGSJAEZIGKSA-KOQCZNHOSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných laktamů kyselin (hexahydro-ben· zopyrano( 3,2-c ] pyridin joctových.
Z publikace autorů A. Sammour a M. Alkady (Indián Journal. cf Chemistry vol. 12, p. 51—53) je známo, jak je možno kondenzovat ketony, jako je · například cyklohexanon na 3-ethoxykarbonylkumariněch tak, aby se získaly laktamy · kyseliny 2-amino-2,3-cykloihexxnchromian-4a'-karbam.idooctové.
Byly nalezeny laktamy kyselin (hexahydro-benzopyrano] 3,2-c] pyridin) octových obecného vzorce I
ve kterém
R je atom vodíku nebo· nižší alkylový zbytek, kte-rý může být nasycený ·nebo· nenasycený a· lineární nebo· rozvětvený a obsahuje od jednoho do· čtyř atomů uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, který je nasycený a obsahuje od 1 do· 3 atomů uhlíku nebo· představuje· acetyl, · benzoyl, cinnamoyl, . pivaloyl nebo zbytek aminopropylový nebo zbytek alkoxykarbonylový, zvolený ze skupiny alkoxy zbytků, obsahujících od · 1 do· 8 · atomů ' uhlíku, které mohou být lineární nebo· cyklické a nebo .představuje benzyloxyltarbonyl, ethoxyallyl nebo· ethc-xykarbonylmethyl,
Ri je atom vodíku, atom halogenu nebo methoxylový zbytek,
Rž · je atom vodíku nebo atom halogenu,
R je atom- vodíku, atom· halogenu, zbytek methyl, methoxy, nitro· nebo· amino· a nebo· vytváří spolu s R-i a benzenovým cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,
Rd představuje atom vodíku, atom halogenu nebo· vytváří spolu s · Rs a benzenovým cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,
Rs představuje atom vodíku nebo· zbytek methyl nebo benzyl.
Součást vynálezu tvoří i soli nových sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami přijatelnými v humánní medicíně.
Tyto nové sloučeniny mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti; díky jim mohou mít význam v humánní medicíně, obzvláště pro! léčení depresivních stavů a psychických obtíží.
Polycyklická struktura sloučenin umožňuje předpovědět existenci stereoisomerů. Zkouška reakčních produktů pomocí chromatografie na tenké vrstvě ukázala existenci1 dvou stereoisomerů, které byly označeny jako A a B. Majoritní stereoisomer je možno získat v čistém1 stavu z reakčního produktu rekrystalisací ve vhodném rozpouštědle. Minoritní stereoisomer je možno zís kat koncentrací matečných vod. Působením kyseliny je možno přeměnit minoritní stereoisomer na isomer majoritní.
U 'některých sloučenin byla experimentálně prokázána existence stereoisomerů A a B. Z tohoto důvodu byly vytvořeny dva způsoby syntézy, umožňující získat buď sérii A nebo sérii B.
Způsob výroby nových sloučenin je dán následující posloupností reakcí; R, Ri, Rž, R3, R4 a Rs mají význam uvedený výše:
0 7 62 4
Adice N-substituovaného 4-piperidonu na
3-kumarinkarboxylát ethylnatý podle Michaela v přítomnosti octanu amonného nebo primárního aminu R5-NH2 se provádí společným zahříváním sloučenin na teplotu mezi 20 a 200 °C za nebo bez přítomnosti alkoholického rozpouštědla po dobu, kolísající od 3 do 70 hodin. Působení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě varu umožňuje dehýdratační cyklizaci získat sérii A sloučenin. Naopak působení kyselinou chlorovodíkovou za studená umožňuje isolovat 0-ketonický ester, který je hydrolyzovatelný směsí hydroxid drašelný-alkohol v odpovídající kyselině:
Dekarboxylace prováděná zahříváním v hydrogenuhličitanu sodném umožňuje získat sloučeniny náležející к sérii B. Přechod od sloučenin série В na odpovídající slou čeniny série A je možno provést působením kyseliny chlorovodíkové za tepla na zmíněné sloučeniny série B.
V případě, že R představuje atom vodíku, je možno podle varianty způsobu výroby působit katalytickou hydrolýzou na sloučeninu výše uvedeného vzorce I, kde R je benzyl, a potom, substituovat vodík nasyceným nebo nenasyceným alkylovým zbytkem, který může být rozvětvený nebo lineární, aralkylem nebo dialkylaminoalkylem.
Podle jiné varianty je možno působit na sloučeninu, ve které R je alkyl, jako napřiklad methyl nebo aralkyl, jako je například benzyl, pomocí chlorkarbamátu při teplotě varu v aromatickém rozpouštědle a takto získat sloučeniny, ve kterých R je alkoxykarbonyl:
/
XOCO-R
Zvláště v případě, kdy Ri nebo R2 nebo R3 nebo R4 představuje halogen, je možno s výhodou působit na sloučeninu, ve které R = benzyl, chlormravenčanem benzylnatým a hydrolyzovat získaný uhličitan kyselinou bromovodíkovou, čímž je možné získat sloučeniny, ve kterých R představuje atom vo díku v případě, že Ri nebo R2 nebo R3 nebo R4 je halogen.
Dále je výhodné substituovat tento atom vodíku nasyceným nebo nenasyceným alkylovým- zbytkem, který může být lineární nebo rozvětvený, aralkylem nebo dialkylaminoalkylem:
*
Halogenkumarinkarboxyláty ethylnaté, které jsou meziprodukty syntézy, jako jsou například 6-fluor, 5-chlor- nebo 7-chlor-3-kumarinkarboxyláty ethylnaté, jsou nové sloučeniny.
Nové hexahydro-benzopyrano(3,2-c]pyridiny mají významné vlastnosti, které z nich vytváří léky vhodné pro léčení depresivních stavů a psychických obtíží. Tento účinek, umožňující ovlivňovat nálady pacienta může být stanoven pomocí normalisovaných testů, dobře známých specialistům.
Sloučeniny podle vynálezu se ukázaly jako silné inhibitory ptose vyvolané. reserpinem.
Švýcarským myším: byla podána p. o. zkoumaná sloučenina současně s i. p. podáním reserpinu v dávce 5 mg/kg. Ptosa, určovaná podle B. Rubín a kol. (J. Pharmacol, Exp. Therap., 1957, 120 až 125) o 1 hod., 1 hod. 30 min. a 2 hod. později, umožnila určit dávku, inhibující ptosi v průměru o 50 %. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty
účinné dávky 50 (dose efficaces 50 - DE 50) pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro některé referenční sloučeniny dobře známé specialistům, jako je například Imipramin [ihydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyljiminodibenzyl] a Amitripthylin [hydrochlorid 5- (3-dimethylaminopropyliden) -dibenzo [ a,d ] cyklohepta-l,4-dien ].
TABULKA I
Látka:
DE 50 v mg/kg
| Imipramin | 2,9 |
| Amitripthylin | 10 |
| Příklad 1A | 6 |
| Příklad 1B | 24 |
| Příklad 5A | 0,04 |
| Příklad 5B | 11 |
| Příklad 6 | 0,1 |
| Příklad 7 | 3,5 |
| Příklad 8 | 1 |
| Příklad 9 | 5 |
| Příklad 10 | 1,8 |
| Příklad 15 | 0,6 |
| Příklad 18 | 0,67 |
| Příklad 27 | 0,37 |
| Příklad 28 | 0,25 |
| Příklad 36 | 0,7 |
Toxicita sloučenin podle vynálezu byla určena u švýcarských myší při podávání cestou orální. Následující tabulka uvádí hodnoty letální dávky 50 (DL50):
TABULKA II ·*''·’
Látka:
Imipramin Amitripthylin Příklad 1A Příklad 1B Příklad 5A Příklad 5B Příklad 6 Příklad 7 Příklad 8 Příklad 9 Příklad 10 Příklad 15 Příklad 18 Příklad 27 Příklad 28 Příklad 36
DL 50 p. o. mg/kg
330
150 2700
600
360
2000
720
1200 1080 >3200
600 2470 1200 >1600 1100
600
Léčivo obsahující jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu a obsahující dále farmaceuticky přijatelné vehlkulum nebo excipient je uvedeno v následujících příkladech ve formě upravené na podávání cestou orální nebo parenterální.
Přitom je možno používat. obvyklých forem jako jsou tablety, kapsle, želé atd. Tyto formy obsahují od 0,05 do 100 mg účinné látky a umožňují denní dávky v rozsahu od ido20Qmg.
t
Příklady:
Složení tablety 100 mg, případně opatřené povlakem
Účinná látka 5mg
Laktosa 41mg
Obilný škrob 41mg
Želatina 2mg
Talek 5mg
Stearan hořečnatý 1mg * Složení želat-inové tablety
Účinná látka2 mg
Laktosa 30' mg » Obilný škrob 35 · mg
Talek 2,5mg
Stearan hořečnatý 0,5 ngj
Složení injekčního roztoku
Účinná látka5mg
Chlorid sodný 18mg
Voda do objemu2 ml
Následující pozorování byla získána při klinických zkouškách léčiva obsahujícího jako· účinnou látku sloučeninu z příkladu 5a.
Pozorování č. 1
Jméno: Dac... Agnés
Věk: 78 let
Pohlaví: ženské
Diagnosa: pre-senilní deprese
Současně podávaná léčiva: Nozinan — Sureptil
Dávkování a trvání léčení: 5 mg/den po· 30 dní
Účinek: Přibrání hmotnosti. Zlepšení nálady a sociálního· zapojení.
Tolerance:
klinická; obtíže nebyly pozorovány biologická: obtíže nebyly pozorovány
Pozorování č. 2
Jméno·: Lar ... · Gineste ) Věk: 58 let
Pohlaví: mužské Diagnosa: post-neuroleptické deprese u schizofrenika » Současně podávaná léčiva: Nozinan, Artárie,
Gardenal
Dávkování a doba podávání: 20 mg/den ' po 30 dní
Účinek: Zvýšení hmotnosti. Zlepšení nálady a spánku. Zmenšení · úzkostlivých stavů. Zlepšení hypochondrických obtíží. Tolerance:
klinická: obtíže nebyly pozorovány biologická: obtíže nebyly pozorovány
Pozorování č. 3
Jméno: Jac ... Marcel
Věk: 55 let
Pohlaví: mužské
Diagnosa: Těžký hypochondrický depresivní syndrom
Současně podávaná léčiva: Mepronizine
Dávkování a doba podávání: 10 mg/den po 20 dní
Účinek: Nemocný se méně zabýval svým·· tělem. 'Pokles rituálů mytí. Zlepšení sociálního chování.
Tolerance:
klinická: nebyly pozorovány obtíže biologická: nebyly pozorovány obtíže
Pozorování · č. 4
Jméno: Mic . . . Louise
Věk: 55 let
Pohlaví: ženské
Diagnosa: Depresivní pokles melancholického typu
Současně podávaná léčiva: Nozinan 25 mg
Dávkování a doba podávání: 25 mg/den po 45 dní
Účinek: Zlepšení nálady. Méně pesimistické postoje. Pláč méně častý. . Méně výrazný pocit viny.
Tolerance:
klinická: nebyly pozorovány obtíže biologická: nebyly pozorovány obtíže
Pozorování č. 5
Jméno: Ti... Francois.....
Věk: 47 let
Pohlaví: mužské
Diagnosa: Depresivní syndrom· melancholického typu u alkoholika.
Současně podávaná léčiva: Infuse polyvitamínů, Nozinan 50 mg, Artan 5.
Dávkování a doba podávání: 5 mg/den po 30 dní
Účinek: Zlepšení · . nálady. Pláč méně častý. Zvýšení chuti . k jídlu.
Tolerance:
klinická: několikrát závratě· a nausea biologická: obtíže ' ' nebyly ' pozorovány
Pozorování č. 6
Jméno: Bel. .. André
Věk: 45 let
Pohlaví: mužské
Diagnosa: hýpochondrické cleHrium se stavy úzkosti
Současně podávaná léčiva': Artan 10 mg — Anasthene
Dávkování a doba podávání: 25 mg/den po· 30 dní
Účinek: Pokles hypochondrických obtíží. Nemocný méně iritovatelný a bázlivý. Tolerance:
klinická: několikrát závratě biologická: obtíže · nebyly pozorovány
Následující příklady ilustrují způsob výroby sloučenin podle vynálezu:
Příklad 1
Laktam kyseliny (4a-amino-2-methyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
V 34 , litrech bezvodého· ethanolu se · rozpustí 2,182 kg (10 molů) 3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 1,144 kg (10 molů) N-methyl-4-piperidonu, přidá se 1,544 kg · (20 · molů) octanu amonného· , a · reakční směs se míchá po 72 hodin při. · teplotě okolí. Poté se udržuje 1 hodinu při varu pod zpětným chladičem· a odpaří se zhruba 25 litrů ethanolu. Pryskyřičnatá látka se vyjme 8,9 litru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a udržuje se· půl hodiny při varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí · v · ledové lázni a vytvoří se alkalické , pH přidáním 9 litrů 30% hydroxidu sodného. Získaná pevná látka se vysuší. · Látka ·má formu krému tajícího při 228 °C. Porekrystalizaci v 10 1 isopropanolu se získá 2,083 kg laktamu kyseliny (4a-amino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové (látka A).
Výtěžek 70 ·%.
Teplota tání 224 °C.
IR , Vc=o·
1690 cm1.
Pro C15H18N2O2 (258,31) vypočteno:
69,74 % C, 7,02 % H, 10,85 ·% N, nalezeno:
69,62 % · C, 6,97 0/0 H, 10,85 % N.
Hydrochlorid:
Teplota tání 250 až 252 · °C (ethanol).
Chromatografie na · tenké · vrstvě: deska 0,1 N alkalického silikagelu, rozpouštědlo: methanol-chloroform—cyklohexan. 1:3: :5):1 skvrna.
Koncentrací matečných vod se· získá látka B:
Teplota tání 232 až 234 °C.
IR vc=o:
1680 cm1.
Pro· C15H18N2O2 (258,31) vypočteno:
69,74 % C, 7,02 % H, 10,85 % N, nalezeno:
69,72 o/o c, 6,90 % H, 10,70 ·% N.
Přechod od B k A: Udržuje se při varu pod zpětným chladičem po jednu· hodinu 10 gramů látky B v 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se· zalkalizuje pomocí 30% louhu sodného, · extrahuje se CH2CI2, suší NazSOí a odpaří se rozpouštědlo. Získá se pevná bílá látka, která má všechny fyzikálně-chemické charakteristiky totožné s látkou A uvedenou výše.
Příklad 2
Laktam kyseliny (4a-amino-2-benzyl-l2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl ] octové
Tento· laktam· se připraví podle příkladu
1, · vycházejíce z 47,6 g (0,218 molu) 3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 33,4 g (0,218 ' molu) N-benzyl-4-piperidonu,· 34,8 g (0,436 molu) octanu amonného v 1,9 litru bezvodého' ethanolu. · Získá se 43,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzyl-l,2,3,4,4a,10a-he- <
xahydr o-lOH-bonzqpyrano [ 3,2-c jpyridin-10-yl) octové ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek 60 %.
Teplota · tání 192 °C (ethanol).
Hydrochlorid:
Teplota tání 254 až 255 °C (methanol).
IR vc=o:
1680 cm-1.
Pro C21H23CIN2O2 (370,87) vypočteno:
68,00 · % C, 6,25 % H, 7,55 o/o N, 9,56 % Cl, nalezeno:
68,32 %' C, 6,53 % H, 7,84 o/0 N, 9,61 % Cl.
Příklad 3
Laktam kyseliny (4a-amino-2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano· [ 3,2-c ] pyr idin-10-yl)octové
Získá se podle příkladu 1 vycházejíce z g (0,375 molu) 8-methoxy-3-ethoxykarbonylkumarinu, 30,6 g (0,375 molu) N-methyl-Lplperidonu, 41,4 g (0,75 molu) octanu amonného a 3,6 litru alkoholu. Získá se ·. 48,6 gramu laktamu kyseliny (4a-amino-2-methyl-6-methoxy-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano[ 3,2-c ] pyr idin-10-yl) octové, m'ající formu bílé pevné látky. ' l
Výtěžek 45 !%.
Teplota tání 258 °C.
Hydrochlorid, · monohydrát: \ ‘
Teplota tání 265 °C (methanol).
IR vc=o:
1680 cm4
1R mh':
3500 cm+
Pro C16H25CIN2O4 (342,82) vypočteno:
56,04 ·% C, 6,76 o/o H, 10,34 % Cl, 8,17 % N, nalezeno:
56,23 ·% C, 6,39 % H, 10,60 % Cl, 8,09 0/0 N.
Příklad 4
Laktam kyseliny (4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydr o-10H-benzopyr ano[ 3,2-c ] pyridln-10-yl) octové
34,3 g látky získané v příkladě 2 se rozpustí v 320 ml ethanolu a udržuje se 5 hodin při teplotě 60 °C za počátečního tlaku vodíku 6 MPa a v přítomnosti 4,7 g 10% Pd/C.
Po ochlazení, odfiltrování katalyzátoru a • odpaření rozpouštědla se získá laktam kyseliny (4a-amino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-heinzoipyrano [ 3,2-o ].pyridin-10-yl) octové ve formě pevné bílé látky (20 g).
» Výtěžek 80 %.
Teplota tání 212 °C.
IR Vc=o:
1680 cm-1.
Hydrocihlorid:
Teplota tání 292 až 294 °C (methanol).
Pro C14H17CIN2O2 (280,76) vypočteno:
59,89 % C, 6,10 % H, 9,98 % N, 12,63 % Cl, nalezeno·:
59,71 0/0 C, 6,18 % H, 9,87 % N, 12,38 % Cl.
Příklad 5
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] py ridin-10-yl) octové
5.1. Látka A
Při varu pod zpětným chladičem se udržuje po 8 hodin 101,06 g (0,4 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 45,76 g (0,4 molu) N-methyl-4-piperidonu, 61,7 g (0,8 molu) octanu amonnéhoza 12 litrů ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme 320 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se udržuje půl 1 hodiny při varu pod zpětným chladičem.
Poté se alkalizuje pomocí 30% hydroxidu sodného, a reakční směs se ochladí v ledové lázni, následuje rozpuštění ve vodě a • extrahování chloroformem. Po sušení síranem sodným a odpaření se zíeká 148 g pevné látky béžové barvy. Rekrystalízuje se ve směsi aceton—methanol. Takto se získá 55 gramů lalktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-
-benzopyranof 3,2-c )pyridin-10-yl)octové.
Výtěžek 47 %.
Teplota tání 245 °C.
IR vc=o: 1080 ст-1.
Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:
61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % cl, 9,57 % N, nalezeno:
61,76 % C, 5,83 % H, 12,01 o/o Cl, 9,56 % N.
Hydrochlorid
Teplota tání 260 až 262 °C (ethanol).
Methansulfonan g látky získané v příkladě 5.1 se rozpustí v potřebném, množství chloroformu při 60 °C. Ochladí se na 40 °C a přidá se 2,5 ml kyseliny methansulfonové v roztoku s 7,5 ml chloroformu. Ochlazením se získá bílá látka, která se vysuší a krystalizuje v methanoiu.
Teplota tání 265 až 267 °C.
Pro· C15H18CI2N2O2 (329,22) vypočteno:
49,42 % C, 5,44 % H, 9,12 0/0 Cl, 7,20 % N, nalezeno ’
49,29 % C, 5,45 % H, 8,95 0/0 Cl, 7,13 % N.
5.2. Látka В
5.2.1. Laktam monoesteru (ethylester) kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrahof 3,2-c Jpyridin-10-yl)malonové
Při varu pod zpětným chladičem se udržuje po 8 hodin 80 g (0,31 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboixylátu ethylnatého 35,8 g (0,31 molu) N-methyl-4-piperidonu, 48,8 g (0,62 molu) octanu amonného a 1240 ml ethanolu. Po odpaření se zbytek vyjme 600 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za studená a míchá se jednu hodinu. Vytvoří se alkalické pH přidáním 600 ml 30'% hydroxidu sodného a 600 g ledu, kterým se udržuje teplota pod 25 °C. Extrahuje se dvakrát 1 litrem· chloroformu. Organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se. Rekrystalizací získaného zbytku z ethanolu se izoluje 63 g očekávané látky.
Výtěžek 56 %.
Teplota tání 190 °C.
5.2.2. Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)malonové
Do suspenze 53 g (0,15 molu) látky získané v příkladě 5.2.1. v 400 ml ethanolu se přidá roztok 21 g (0,375 molu) uhličitanu draselného ve 400 ml vody. Udržuje se jednu hodinu při varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na .12 °C a vytvoří se pH 5 až 6 přidáním· 1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá stát přes noc a sraženina se vysuší. Získá se 35 g očekávané látky.
Výtěžek 75,5 %.
1В
Teplota tání . 210 až 215 °C za rozkladu.
5.2.3. Látka B
Do roztoku 2,5 g (0,03 molu) uhličitanu sodného v 100 ml vody - se přidá 10 - g (0,03 molu) látky získané - v příkladě . 5.2.2. a udržuje- se při varu, pod- zpětným chladičem- po jednu hodinu. Postupně se vytváří sraženina. Potom. se ochladí a vzniklá látka se vysuší. Po rekrystalizaci z ethylalkoholu se zí-ská 4,1 g .látky B.
Teplota tání 246 °C.
IR vc»«o·
1700 em-1.
Pro· CI8H21CIN2O1 .
vypočteno:
61,53 % C, 5,83 % H, 9,57 . % N, nalezeno:
61,36 % C, 5,85 % H, 9,63 % N.
Příklad 6
Laktam kyseliny (4a-amino-8-brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexaih-ydrO'-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl poctové
Získá -se- podle příkladu 5.1.- vycházejíce z 47 g (0,158 molu) 6-brom-3-kumarinkarboxylátu -ethylnatého·, 18,1 g (0,158 molu) - N-methyl-4-pi.peridon.u, - 24,4 g, (0,316 molu) octanu amonného -a 3 litrů ethanolu. Po·.· -rekrystalizaci ze - směsi aceton-ethanol se - získá 26 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopynano] 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 49 - %.
Teplota tání 237 až 239 °C.
IR Vi-o·
1690 - cm1.
Pro- Ci5Hi7BrN2O2 (337,23) vypočteno:
53,42 % C, 5,08 '% H, 23,70 -o/0 Br, 8,31 % N, nalezeno:
53,60 % -C, 5,08 % H, 23,87 % Br, 8,40 % N.
Příklad - 7
Laktam kyseliny (4a-amino-2,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano-j 3,2-c ] pyridin-10-yl )octové
Získá se podle - příkladu 5.1. vycházejíce z- 60 g (0,258 molu) 6-methyl-3-kurnarinkarboxylátu ethylnatého, 29,6 g (0,258 molu) N-methyl-4-piperidonu, 39,9 g (0,516 molu) octanu amonného a 2 litrů ethanolu. Po rekrystalizaci ze směsi aceton—ethanol se získá 39,3 g laktamu kyseliny (4a-am-ino-2,8
-dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ - 3,2-c ] py ridin-10-yl) octové.
Výtěžek 56 %.
Teplo-ta tání - 241 až- 243 °C.
IR vc=o:
1680 cm'1.
Pro C16H201N2O2· - (272,34) vypočteno:
70,56 - % C, 7,40 o/o - H, 10,29 % N,
ΥΊ Я 1 P i7P П *
70,58 °/o- C, 7,41 -% H, 10,38 - % N.
H^íkl^«d8
Laktam kyseliny (4a-amino-8-fluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano( 3,2-c ] pyridin-10-^^) octové
8.1. 6-fluor-3-kumiarinkarboxylát ethylnatý C12H9FO1 (236,19)
Při- varu pod zpětným chladičem se udržuje po 3 -hodiny 77 g (0,55 molu) 4-fluor-2-hydroxybenzaldehydu, 96,6 g (0,604 molu) malonanu ethylnatého, 220 ml ethanolu,
2,9 ml piperidinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové. Směs -se vlije do 600 ml ledové vody. Filtruje se - a rekrystalizuje z ethanolu a takto- se získá 6-fluor-3-kumarinkarboxy.lát ethylnatý.
Teplota tání 108 °C.
IR Vc=o·
1710 cm-1 (lakton), 1730 cm1 (ester).
NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem k TMS:
3H při 1,4 - - (triplet),
2H při 4,35 (kvartet),
3H od - 7,2 do 7,6 - (masiv),
1H při 8,5 (singlet).
8.2. - Laktam - kyseliny (4a-amino-8-fluor-
-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopy rano-[ 3,2-c) pyridin-10-yl) octové Získá -se- podle .-příkladu 5.1. vycházejícez 80 g (0,339 molu) - 6-fluor-3-kumarinkarboxylátu - ethyl^ého, 38,8 g (0,339 molu) N-methyl-4-piperidonu, 52,4 g (0,678 molu) octanu amonného a 2 litrů ethanolu. Po- rekrystalizaci z isopropanolu se získá 37,5 g laktamu kyseliny - - (4a-amino--8-fluor-2-methyl-l,2,.3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 40 %.
Teplo-ta tání 226 až 228 °C.
IR vc=o0
1680 cm1.
Pro- C15H17FN2O2 (276,31)
0 7.624 vypočteno:
65,20 % C, 6,20 % H, 6,88 % F, 10,40 0/0 N, nalezeno:
64,83 % ' C, 6,09 0/0 H, 7,20 ' % F, ' 10,49 % N. Příklad 9
Laktam kyseliny (4a-amino-2-acetyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové
12,2 g (0,05 molu) látky získané v příkladě 4 se rozpustí v 200 ml chloroformu. Přidá se 14 ml (0,1 molu) triethylaminu a po kapkách se přidá při teplotě 20· °C 4,3 ml (0,06 molu) acetylchloridu. Za· míchání ' se reakční směs ponechá 6 hodin při teplotě okolí. Promývá se 400 ml vody, suší síranem sodným, odpaří a rekrystalizuje ze ' · ' směsi methanol—-chloroform. Takto se získá 7,1 g -methyl-4-piipeiridoinu, 52,4 g (0,678 molu) laktamu kyseliny (4a-amino-2-acetyl-l,2,3,-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro<l0H-benzo[3,2-c ] pyridin-10-y I) -octové.
Výtěžek 50 %.,
Teplota tání 284 až 287 °C.
IR Vc=.o:
1680 OB’1.
Pro' C16H18N2O2 (286,32) vypočteno:
67,11 % C, 6,33 '% H, 9,78 0/0 N, nalezeno:
66,82 ·% C, 6,05 % H, 9,98 ' % N.
Příklad · 10
Laktam· kyseliny (7a-amino-10-methyl-7a,8,9,10,llllla-12H-benzo[f]benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl·) octové
Získá se podle příkladu 5.1.· vycházejíce z 70 g (0,261 molu) O-benzo-ffjkum-arinkarboxylátu ethylnatého, 30 g (0,261 molu) N-methyl-4-piperidonú, 40,4 g (0,522 molu) octanu amonného a 1500 mí ethanolu. Po rekrystalizaci ve směsi octanu ethylnatého a methanolu se získá 44,2 g laktamu kyseliny (7a-amino-10l·^retttyl-7a,1,9,10,ll,lla-hexahydro-12H-benzo (f ] benzopyrano[ 3,2-c ] pyridtn-10-yl) octové.
Výtěžek 55
Teplota tání 263 až 265 °C.
IR »c=o:
1680 cm_1.
Pro C19H20N2O2 (308,3.9) vypočteno:
74,00' % C, 6,54 % H, '9,09 % N, nalezenp:
73,91 % C, 6,46 % H, 8,96 ' % N.
Příklad 11
Laktam kyseliny (4a-amino-2-n-propyl-l,2,3,4,4a,OΌa-hexaihydro-O0H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Při teplotě 80' · °C se udržuje po· 10 hodin roztok 15 g · · (0,061 molu) látky získané v příkladě 4 ve 300 ml dimethylform-amidu s
7,9 g (0,064 molu) propylbromidu a 9,1 g (0,66 molu) uhličitanu draselného·. Nerozpustné součásti se filtrují a rozpouštědlo· se odpaří za vakua. Čistí se v octanu ethylnatém. Takto· se získá 9,9 g ' laktamu kyseliny (4a-amino-2-n-propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzo-pyrano- [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.
Výtěžek 56,7 %.
Teplota tání 182 až 184 CC.
IR Vc.-c·
1680 cm-1.
Pro· C17H22N2O3 (286,33) vypočteno:
71,30 % C, 7,74 % H, 9,78 % N, nalezeno:
71,02 ·®/0 C, 7,59 θ/0 H, 9,66 % N.
Příklad 12
Laktam· kyseliny (4a-amino-2-fenylpropyl-l,2,3,4,4a,00ιa-hexaιhydro-00H-ben:zopyrano· [ 3,2-c ] pyri·din-00-yI) octové
Získá se podle příkladu 11 . vycházejíce z látky získané v příkladě ' 4 (15 g, 0,061 molu), 12,8 g (0,064 molu) fenylpropylbromidu a získá se 12,1 g laktamu kyseliny (4a-amin·o-2-fe!nylpropyl-l,2,3,4,4a,00a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.
Výtěžek 54,7 ·%.
Teplota tání 154 až 156 °C (octan ethylnatý).
IR Vc-o·
1690 cm_1.
Pro C25H28N2O2 (362,47) vypočteno:
76,22 % C, 7,23 '% H, 7,73 0/0 N, nalezeno:
75,97 % C, ' 7,01 % H, '7,62 % N.
Příklad 13
Laktam kyseliny (4a-amino-2-dimethylamiinopropyl-l,2,3,4,4a,00a-hexahydro-00H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové
Získá se postupem· popsaným v příkladě 11 vycházejíce z látky · získané v· příkladě 4
20 (12,1 g, 0,049 molu) 6,3 g (0,0516 molu) 1-chlor-dimethylaminopropanu. Získá se 7,6 g laktamu kyseliny (4a-amino-2*dimethylaminopropyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 47'%.
Teplota tání 149 až 150 °C (octan ethylnatý).
IR ^0=01’680 ст-1.
Pro C.19H27N3O2 (329,44) vypočteno:
69,27 % C, 8,26 % H, 12,75 % N, ηΗΐθΖΘΓΙΟ'
68,92 θ/ο С, 8,01 o/o Η, 12,93 % N.
P ř í к 1 a d 14
Laktam kyseliny (4a-amino-7-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
14. 1. 7-chlor-3-kumarinkarboxyláť ethylnatý C12H9CIO4 (252,5)
Při teplotě zpětného toku se udržuje po 5 hodin 11,2 g (0,071 molu) 4-ohlor-2-hydroxybenzaldehydu, 12,5 g (0,072 molu) malonanu ethylnatého·, -30 ml ethanolu, 0,4 ml piperidinu a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vysuší se vzniklá sraženina. Poté se promývá v hexanu a suší se · Vzniklý 7-chlor-3-kumarinkarboxylát ethylnatý..
Teplota tání 122 až 123 °C.
IR vc-o· - ' · .....
1760 cm’1 (lakton a ester).
NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem к TMS:
3Ή při 1,3 (triplet),
2H při 4,35 (kvádr uplet),
3H od 7,1 do 7,6 (masiv),
1H při 8,45 (singlet).
14.2. Laktam kyseliny (4a-amino-7-chlor-2-metihyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem popsaným v příkladě
5.1. vycházejíce z 6,5 g (0,026 molu) 7-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 2,9 g (0,026 molu) N-methyl-4-piperidonu, 4 g (0,052 molu) octanu amonného a 150 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 3 g očekávaného laktamu.
Výtěžek 40 %.
Teplota tání 256 až 258 °C.
IR »c=o·
1675 cíp-1.
Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:
61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 % N, xidlezenO*
61,34 0/0 C, 5,86 % H, 12,40 % Cl, 9,63 % N.
Příklad 15
Laktam kyseliny (4a-ammo-8-mtro-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové
Získá se postupem: podle příkladu 5.1. vycházejíce z 70 g (0,27 molu) 6-nitro-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 30,6 g (0,27 molu) N-methyl-4-|piiperidonu, 41,3 g (0,55 molu) octanu amonného a 1,5 litru ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 38,8 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-n.itro-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 47,4 %.
Teplota tání 240 až 242 °C.
IR Vc=o:
1’680 cm-1.
Pro C15H17N5O1 (303,32) vypočteno:
59,40 % C, 5,65 % H, 13,85 % N, nalezeno:
59,25 % C, 5,66 % H, 13,74 % N.
P ř í к 1 a d 16
Laktam kyseliny (4a,diamino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoj 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
19,9 g (0,065 molu) látky. získané v příkladě 15 se umístí do autoklávu s 300 ml ethanolu a 1 g 10% Pd/C. Při použití počátečního. tlaku vodíku v autoklávu 6 MPa se ponechá 3 hodiny při teplotě okolí, za míchání a potom 2 hodiny při 50 °C. Po ochlazení se odfiltruje paládium, odpaří se a získaná pevná látka se rekrystalizuje ve směsí octanu ethylnatého a ethanolu. Získá se 8,1 gramu laktamu kyseliny (4a,8-diaimiino-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-y.l) octové.
Výtěžek 45,6 %.
Teplota tání 230 až 232 CC.
IR 9c=o’· •1’680 cm-1.
Pro C15H19N3O2 (273,34) vypočteno·:
65,91 % C, 7,01 % H, 15,37 % N, nalezeno:
65,77 % С, 6,88 % Η, 15,22 % Ν.
Příklad 17
Laktam kyseliny (4a-amino-6,8-dichlor-2-m'et>hyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 17,8 g (0,062 molu] 6,8-dichlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 7,1 g (0,062) molu) N-methyl-4-piperídonu, 9,5 g (0,124 molu) octanu amonného a 800 ml ethanolu. Po rekrystalizaci se získá 7,7 g laktamu kyseliny (4a-aimino-6,8-dichlor-2-TOeithyl-1,2,3,4,4 a, lOa-hexahydro-lOH-benzqpyrano[ 3,2-c]pyridin-10-yl Joctové. Reikrystalizace se provádí v octanu ethylnatém.
Výtěžek 38 °/o.
Teplota tání 212 až 216 QC.
IR vc=o:
1680 cm·1.
Pro C15H19CI2N2O2 (327,22) vypočteno:
55,05 % C, 4,93 0/0 H, 21,57 % Cl, 8,56 % N, nalezeno:
54,89 % C, 4,96 % H, 21,53 .% Cl, 8,51 0/0 N. Přikladl»
Laktam kyseliny (4a-amino-8-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové
Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 35,5 g (0,143 molu) 6-methoxy-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 16,4 g (0,143 molu) N-methyl-4-piperidonu, 22,1 g (0,286 molu) octanu amonného a 400 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 26 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-methoxy-2-m!ethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.
Výtěžek 63 %.
Teplota tání 210 až 212 °C.
IRvc..o:
1680 cm-1.
Pro C16H20N2O3 (288,35) vypočteno:
66,65 % C, 6,99 % H, 9,71 % N, nalezeno:
66,61 % C, 6,89 % H, 9,67 % N.
Příklad 19
Laktam: kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a'hexahýdrO’10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
19.1. 5-chlor-3-kumarlnkarboxylát ethylnatý C12H9CIO4 (252,5)
Při varu pod zpětným, chladičem, toku se udržuje po 5 hodin 15 g (0,0958 molu) 2-chlor-6-hydroxybenzaldehydu, 16,7 g (0,105 molu) malonanu ethylnatého, 40 ml ethanolu, 0,6 m,l piperidinu a 0,1 ml kyseliny octové. Po ochlazení se získaná látka vysuší. Získá se 14 g 5-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého.
Výtěžek 58 %.
Teplota tání 142 až 144 °C.
IR i>c=o·
1720 cm-1.
IR i>C=o·
1760 cm-1.
NMR (CDCI3) δ ppm vzhledem к TMS:
3H při 1,45 (triplet),
2H při 4,5 (kvadruplet), 3H od 7,1 do· 7,7 (masiv), 1H při 8,8 (singlet)
19.2. Laktam kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové
Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 13,6 g (0,054 molu) 5-cihIor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 6,1 g (0,054 molu) N-imethyl-4-pi,peiridomu, 8,3 g (0,108 molu) octanu .amonného a 250 ml ethanolu. Po retorystaliizaci z ethanolu se získá 6,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-9-chlor-2-m.ethyl-1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl ] octové.
Výtěžek 42,4 %.
Teplota tání 241 až 243 °C.
IR i>c»o:
1680 cm~i.
Pro C15H17CIN2O2 (292,77) vypočteno:
61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 % N, nalezeno:
61,36 0/0 c, 5,76 O/o H, 11,93 % Cl, 9,61 % N.
Příklad 20
Laktam kyseliny (4a-amino-6-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 5.1. vycházejíce z 12 g (0,048 molu) 8-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 5,5 g (0,048 molu) N-methyl-4-piperidonu, 7,4 g (0,096 molu) octanu amonného a 140 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z isopropanolu se získá ' 6 g . laktamu kyseliny (4a-amino-6-chlor-2-methyl-l, 2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 43 %.
Teplota tání 206 až 208 °C.
IR »c=o’·
1680 cmH.
Pro- CtsHi7CINzOz (292,77) vypočteno:
61,53 % C, 5,85 % H, 12,11 % Cl, 9,57 o/o N, nalezeno:
61,43 % C, 5,78 0/0 H, 12,32 % Cl, 9,53 % N.
Příklad 21
Laktam, kyseliny - (4a-amino-2-isopropyl4,4a,10'a-hexahydro-10H-b>enzopyranopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 12,2 g (0,05 molu) látky získané - v příkladě 4, 9,35 g (0,055 molu) isopropyljodidu. Získá se 7,1 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-isopropyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopy-rano- [3,2-c jpyridin-Ю-yl) octové.
Výtěžek 49,5 %.
Teplota tání 214 až 216 °C.
IR »с=о·
1680 cín-1.
Pro- C17H22N2O2 (286,37) vypočteno:
71,30 % C, - 7,74 % H, 9,78 0/0 N, nalezeno:
70,92 % -C, 7,70 «/o H, 9,78 % N.
Příklad 22
Laktam kyseliny (4a-amino-2-ethoxalyll,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoj 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Do - roztoku 17,1 g (0,07 molu) látky získané 'v příkladě 4, 19,6 ml triethylaminu ve 280 ml chloroformu se přidá za udržování teploty pod 35 °C -roztok 11,4 g (0,084 molu) ethoxalylchloridu v 40 ml chloroformu. Ponechá se- 6 hodin při teplotě okolí. Po- promytí vodou se -organická fáze - suší síranem sodným, potom, se rozpouštědlo -odpaří a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. - Takto se získá 13,4 g - laktamu - kyseliny (4a-amino-2-ethoxyalyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano- [- 3,2-c ] pyridin-10-yl) octová.
Výtěžek 55,5 θ/ο.
Teplota tání 210 -až 212 - °C.
IR dc = O:
1680 -cm;-1 (laktam), 1730 c:m; (ester).
Pro C18H20N2O5 (344,37) vypočteno:
62,78 «/o -C, 5,85 «/o H, - 6,13 % N, nalezeno:
62,65- o/o c, 5,83 % H, 8,01 % - N.
Příklad - -23
Laktam - kyseliny (4a-amino-2-ethoxyk4^rbonylmeth^yJ^-^^2,3,3l>4^ai1^Cka-hexahyd^i^o-10H-benzopyrano'[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 15 - g (0,061 molu) látky získané v příkladě 4 a 7,2 ml (0,064 - molu) bromoctanu ethylnatého. Po -rekrystalizaci z ethanolu -se získá 12 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-ethO'xykarbonylm.ethyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahy dr o-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 59,5 °/o.
Teplota tání 198 až 200 °C.
IR vc=o’
1680- cm_1 (laktam), 1720 cm1 (ester).
Pro C18H22N2O4 (330,39) vypočteno:
65,44' % C, 6,71 θ/ο H, 8,48 % N, nalezeno:
65,51 % -C, -6,59 θ/ο H, 8,46 % N.
Příklad 24
Laktam- kyseliny (4a-amino-2-allyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro--10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá -se -postupem podle příkladu 11 vycházejíce z 15 g [0,061 molu) látky získané v příkladě 4 -a 8,1 g (0,067 molu) -allylbromidu. Po rekrystalizaci v isopropanolu se získá 4,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-aIlyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr-ano [3,2-c ] pyridin-10-y 1) octové
V^ltěžek 25 °/o.
Teplota tání 206 až 208 °C.
IR vc-=o·
1680 cm-1.
Pro C17H20N2O2 (284,36) vypočteno:
71,85 «/o C, 7,09 % H, 9,85 % ' N, nalezeno:
71,61 % C, - 7,01 θ/ο- H, 9,74 θ/ο N.
26
Příklad 25
Laktam kyseliny (4a-amino-2-cinnamoyl-1,2,3,4,4а,10а-11еха1^го-10Н-Ьеп2оругапо[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem; podle příkladu 9 vycházejíce z 8,5 g (0,035 molu) látky získané v příkladě 4 a 7 g (0,042 molu) cinnamoylchloridu. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 7,4 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-cinnamoyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 56,5 %.
Teplota tání 248 až 250 °C.
IR Vc^o’·
1680 cm-1.
Pro C23H21N2O3 (374,43) vypočteno:
73,78 «/o C, 5,92 O/o H, 7,48 % N, ПЙ1О7РПП·*
73,72 θ/ο C, 5,98 % H, 7,40 θ/ο N.
Příklad 26
Laktam kyseliny (4a-amino-2-benzyl-8-chlor-1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 292 g (1,15 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 219 g (1,15 molu) N-benzyl-4-piperidonu, 178 g (2,31 molu) octanu amonného a 4 litrů ethanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 220,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydrQ-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 52 θ/ο.
Teplota tání 137 až 139 QC.
IR i>c=o·
1680 cm.-1.
Pro C21H21CIN2O2 (368,88) vypočteno:
68,38 % C, 5,74 % H, 9,61 % Cl, 7,59 % N, 11&1θΖ'θΠΌ*
68,14 0/o C, 5,63 % H, 9,48 % Cl, 7,44 % N.
Příklad 27
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridín-10-yl) octové
Při varu pod zpětným chladičem· se udržuje roztok 21,7 g (0,2 molu) chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu. Zahří vání se provádí po 6 hodin, přičemž do roztoku bylo pó kapkách přidáno 22 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 26 ve 150 mil benzenu. Po ccihlazení se promývá vodou, potom 3 N kyselinou chlorovodíkovou a opět vodou. Po sušení síranem sodným se odpaří rozpouštědla. Zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Takto se získá 16 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano(3,2-c j pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 76 θ/ο.
Teplota tání 226 až 228 °C.
IR i>c=c>:
1680 cm*1.
Pro C17H19CIN2O1 (350,81) vypočteno:
58.20 % C, 5,46 % H, 10,10 % Cl, 7,99 0/0 N,
ΠΗΐθΖθ'ΠΟ1*
58,04 o/o C, 5,52 0/0 H, 9,63 % Cl, 7,72 θ/ο N.
Příklad 28
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-methoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se podle příkladu 27 vycházejíce z 22 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 26 a 21,7 g (0,2 molu) chlormravenčanu methylnatého. Po rekrystalizaci se získá 8,3 gramu laktamu kyseliny (4a-8-chlor-2-methoxykarbOinyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-lO-yl)octové. Zmíněná rekrystalizace se provádí v ethanolu.
Výtěžek 41 %.
Teplota tání 165 až 167 °C.
IR »c-o:
1680 cm1,
Pro C16H17CIN2O4 (336,77) vypočteno:
57,06 θ/ο C, 5,09 θ/ο H, 10,53 θ/0 cl, 8,32 % n, ndl6Z6nO*
57.20 0/0 C, 5,14 0/0 H, 10,66 0/0 Cl, 8,23 % N.
P г í klad 29
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-butoxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 17 g (0,046 molu) látky získané v příkladě 26 a 21,2 (0,155 molu) chioritíravenčanu n-butylnatého. Po rekrystalizaci z octanu ethylnatého se získá 10,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-butoxy207624 karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 58,5 %.
Teplota tání 144 až 145 °C.
IR Vc-o:
1680 cm1.
Pro C19H23CIN2O1 (378,85) vypočteno:
60,24 % C, 6,12 o/o H, 9,36 % Cl, 7,39 °/o N, nslezen O’*
60,29 % C, 6,17 % H, 9,32 % Cl, 7,31 0/0- N.
P ř í к 1 a d 30
Lektám kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-[2,2,2-trifluorethoxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexaihydro-10H-benzopyranof 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 5,9 g (0,02 molu) látky získané v příkladě 5.1. a 13,3 g (0,066 .molu) chlormlravenčanu trifluorethylnatého. Po rekrystalizaci v isopropanolu se získá 3 g laktamu kyselliny (4a-aimlno-8-C'hlor-2- [ 2,2,2-trlíIuoirethoxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [3,2-c ]py ridin-10-yl) octové.
Výtěžek 37 %.
Teplota tání 194 až 196 CC.
IR »c=o'
1690 cm-1 (laktam), 1720 cm*1 (karbamát).
Pro C17H16CIF3N2O4 (404,78) vypočteno:
50,44 % C, 3,98 % H, 8,76 % Cl, 14,08 % F, 6,92 % N, nalezeno:
50,33 % C, 3,94 % H, 14,18 % F, 6,83 % N.
,P ř í к 1 a d 31
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chloř-2-[2-ethylhexyloxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydTo-lOH-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem, podle příkladu 27 vycházejíce z 12,2 g (0,0416 molu) .látky získané v příkladě 5.1. a 26,7 g (0,139 molu) chlormravenčanu 2-ethylhexylnatého. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 8,1 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-[2-ethylhexyloxy]karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lÓH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové.
Výtěžek 44,8 %.
Teplota tání 140 až 142 °C.
IR vc=o·
1690 cm-1 (laktam),
1710 cm1 (karbamát).
Pro C23H31CIN2O4 (434,96) vypočteno:
63,51 O/o C, 7,18 % H, 8,15 % Cl, 6,44 % N, nalezeno*
63,46 % C, 7,11 0/0 H, 8,23 % Cl, 6,33 % N.
Příklad 32
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-cyklohexyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c j pyridin-10-yl) octové
Získá se postupem podle příkladu 27 vycházejíce z 12,2 g (0,0416 molu) látky získané v příkladě 5.1. a 22,6 g (0,139 molu) cihlormravenčanu cyklohexylnatého. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 7,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-cyklohexyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové.
Výtěžek 42,7 %.
Teplota tání 222 až 224 °C.
IR »c=o·
1690 cm*1.
Pro C21H25CIN2O4 (404,89) vypočteno:
62,29 % C, 6,22 o/o H, 8,75 % Cl, 6,92 % N, nalezeno:
62,43 % C, 6,22 % H, 8,80 % Cl, 6,87 o/0 N.
Příklad 33
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-benzylóxykarbonyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ]pyridin-10-yl )octové
Získá se podle příkladu 27 vycházejíce z 36,9 g (0,1 molu) látky získané v příkladě 26 a 56,5 g (0,33 molu) chlormravenčanu benzylrtatého. Po· rekrystalizaci látky z cctanu ethylnatého se získá 19 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-benzyloxykarbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 46 %.
Teplota tání 228 až 230 °C.
IR i>c=o·
1680 cm*1 (laktam),
1720 cm*1 (karbamát).
Pro C22H21CIN2O1 (412,86) ‘ vypočteno:
64,02 0/0 c, 5,12 % H, 8,58 % Cl, 6,78 °/o N, nalezeno:
63,85 % С, 5,28 % Η, 8,31 % Cl, 6,62 % Ν.
Příklad 34
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-<benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
27,8 g (0,06 molu) látky získané v příkladě 33 se rozpustí v 400 ml chloroformu a poté se probublává kyselina bromovodíková (vzniklá zahříváním 62θ/ο vodného roztoku při teplotě 50 °C) po 30 minut při teplotě okolí. Vytváří se sraženina, která se odfiltruje, rozpustí v 31 ml vody a alkalizuje 10% hydroxidem sodným. Po ochlazení se získá sraženina. Ta se vysuší, rekrystalizuje z methanolu. Takto se získá 10 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl joctové.
Výtěžek 59,8 %.
Teplota tání 252 až 254 °C.
IR Vc=o:
1680 cm'1.
Pro C14H15CIN2O2 (278,73) vypočteno:
60,33 % C, 5,42 % H, 12,72 o/o Cl, 10,05 % N, nalezeno:
60,32 % C, 5,30 % H, 12,57 % Cl, 10,08 % N.
Příklad 35
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlO'r-2-fenyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahyďro-10H-benzopyranof 3,2-c ]pyridin-10-yl) octové
Získá se podle příkladu 5.1. vycházejíce z 16,9 g (0,067 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 11,7 g (0,067 molu) N-fenyl-4-piperidonu, 10,5 g (0,134 molu) octanu amonného a 480 ml ethanolu. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 9,5 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-fenyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahyďro-lOH-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 40 %.
Teplota tání 220 až 222 °C.
IR vc-o·
1680 cm”1.
Pro C20H19CIN2O2 (354,83) vypóčteno:
67,70 % C, 5,40 o/o H, 9,99 % Cl, 7,89 % N, nalezeno:
67,83 % C, 5,48 % H, 9,86 θ/ο Cl, 7,86 o/o N.
Příklad 36
Laktam kyseliny (4a-methylámino-8-chlor
-2-methy.l-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyranoí 3,2-c ] pyridin-10-yl)octové
Do autoklávu se umístí 33 g (0,125 molu)
6-chlor-3-kumarmkarboxylátu ethylnatého,
14,3 g N-methyl-4-piperldonu, 24 g (0,25 molu) methylaminu v 33% roztoku v ethanolu a 550 mi ethanolu. Po 7 hodin se udržuje při teplotě 70 až 80 °C. Po ochlazení se postupuje jako v příkladě 5.1. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 13 g laktamu kyseliny (4a-methylaimino-8-chlor-2-.methyl-l,2,3,4,4a,10a-ihexahyd'rc-10H-benzopyrano·[ 3,2-c j pyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 34 %.
Teplota tání 158 až 169 CC.
IR Vc=o·
1680 cm'1.
Pro C16H19CIN2O2 (306,79) vypočteno:
62,64 % C, 6,24 % H, 11,56 % Cl, 9,13 % N, nalezeno *
62,70 0/0 C, 6,36 % H, 11,48 % Cl, 9,20 % N.
Příklad 37
Laktam kyseliny (2-methyl-4a-.methylamino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Získá se podle příkladu 36 vycházejíce z 27,3 g (0,125 molu) 3-kumarinkarboxy.látu ethylnatého, 14,3 g N-methyl-4-piiperiidonu, 24 g (0,25 molu) methylaminu v 33% roztoku v ethanolu a 500 ml ethanolu. Získá se surová báze, která nekrystalizovala (25 g).
Citran g surového produktu se rozpustí v 120 ml acetonu a za ochlazení se přidá roztok
19,2 g (0,1 molu) kyseliny citrónové v 200 ml acetonu. Získaná látka se vysuší a rekrystalizuje z ethanolu. Takto se získá 14 g citranu laktamu kyseliny (2-methyl-4a-metihylam.ino-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c j pyridin-10-y 1) octové.
Výtěžek 24 %.
Teplota tání 180 až 182 °C.
IR vc-o·
1690 cm'1.
Pro C22H28N2O9 (464,48) vypočteno:
56,89 % C, 6,07 % H, 6,03 % N, nelezeno*
56,69 θ/ο C, 5,97 % H, 5,92 »/o N.
P ř í к 1 a d 38
Laktami kyseliny (4a-benzylamino207624
-2-methyl-8-chlor-l, 2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyranoí 3,2-c] pyridin-10-yl) octové
Získá se podle postupu z příkladu 5.1. vycházejíce z 25,2 g (0,1 molu) 6-chlor-3-kumarinkarboxylátu ethylnatého, 11,5 g (0,1 mol) N-methyl-4-piperidonu, 21,4 g (0,2 mol) benzylaminu a 500 ml ethanolu. Po rekrystalisaci v diisopropyletheru se získá
9,5 g laktamu kyseliny (4a-benzylamino-8-chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl )octové.
Výtěžek 2'5 %
Teplota tání 115 až 117 °C
IR hc«g:
1690 cm1
Pro C22H23CIN2O2 (382,88) vypočteno:
69,01 % C, 6,05 0/0 H, 9,26 0/0 Cl, 7,32 % N, nalezeno:
69,14 % C, 6,15 % H, 9,07 % Cl, 7,17 0/0 N.
Příklad 39
Laktam kyseliny {4a-amino-8-chlor-2-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin- 10-yljoctové
Získá se postupem podle příkladu 27, vycházejíce z 12,2 g (0,0416 mol) látky získané v příkladě 5,1, 29,5 g (0,139 mol) chlormiravenčanu trichlorethylnatého. Po rekrystalisaci z octanu ethylnatého se získá 8,4 g laktamu kyseliny {4a-amino-8-chlor-2-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-l,2,3,4,4a,10a-héxaihydro-lOH-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yljoctové.
Výtěžek 44,5 %
Teplota tání 223 až 225 °C
IR Vc=o·
1695 cm 1 (laktam)
1720 cm-1 (karbamát)
Pro C17H16C14№iOj (454,14) vypočteno:
44,96 o/o C, 3,55 % H, 31,23 «/o Cl, 6,16 % N, nalezeno:
45,12 0/0 c, 3,38 0/0 H, 31,46 % Cl, 5,92 % N.
Příklad 40
Laktam· kyseliny (4a-amino-2-benzoyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano-
13,2-c] pyridin-10-yl joctové
Získá se postupem podle příkladu 9 vycházejíce z 8,5 g (0,035 mol) látky získané v příkladě 4 a 5, 9 g (0,042 mol) benzoylchloridu. Po rekrystalisaci t z ethanolu se získá 8,2 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-benzoyl-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-lOH-benzopyranof 3,2-c jpyridin-10-yl) octové.
Výtěžek 67 %
Teplota tání 253 až 255 °C
IR Vc-o·
1680 cm1.
Pro C21H20N2O3 (348,40) vypočteno:
72,40 % C, 5,78 % H, 8,04 % N, nalezeno:
72,29 % C, 5,51 °/o H, 7,91 0/0 N.
P ř í к 1 ad 41
Laktam kyseliny (4a-amino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové
Získá se postupem podle příkladu 9, vycházeje z 8,5 g (0,035 mol) látky získané v příkladě 4 a 5,1 g (0,042 mol) pivaloylchloridu. Po rekrystalisaci z isopropanolu se získá 6,6 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-pivaloyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.
Výtěžek 57,5 %
Teplota tání 253 až 255 °C
IR vc-o·'
1690 cm1
Pro C19H24N2O3 (328,41) vypočteno:
69,49 % C, 7,36 % H, 8,53 0/0 N,
A1 0*70’11 ΓΥ*
69,62 % C, 7,51 % H, 8,74 0/0 N.
P ř í к 1 a d 4 2
Laktam kyseliny (4a-amino-2-acetyl-8-cihlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopy- >
ráno [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové
Získá se postupem podle příkladu 9, vycházejíce z 4,5 g (0,016 mol) látky získané v příkladě 34 a 2 g (0,026 mol) acetylchloridu. Po rekrystalisaci ze směsi octan ethylnatý-miethanol se získá 2,7 g laktamu kyseliny (4a-amino-2-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydr o-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl Joctové.
Výtěžek 52,6 %
Teplota tání 255 až 257 °C
IR vc-o:
1670 cm'1
1690 cmi
Pro C16H17CIN2O3 . (320,77) vypočteno:
59,91 % C, 5,34 0/0 H, 11,05 % Cl, 8,73 % N, nalezeno:
60,12 % С, 5,51 % H, 11,32 % Ol, 9,01 «/0 N.
Příklad 4 3
Laktam kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-isopropyi-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl) octové
Postupem podle příkladu 11 se získá vycházejíce z 6,2 g (0,022 mol) látky získané v příkladě 34 a 3,1 g 2-brpmpropanu. Po· rekrystalisaci z ethanolu se získají 2 g laktamu kyseliny (4a-amino-8-chlor-2-ísopropyi-l,2,3,4,4a,10a-ihexahydro-10H-benzopyrano [ 3,2-c ] pyridin-10-yl ) octové.
Výtěžek 28 %
Teplota tání 186 až 188 °C
IR vc=o:
1680 cm-1.
Pro C17H21CIN2O2 (320,82) vypočteno:
63,65 O/o C, 6,60 % Η, 11,05 % Cl, 8,73 % Ν, nalezeno:
63,44 % C, 6,39 % H, 10,88 % Cl, 8,55 % N.
Příklad 44
Laktam. kyseliny |4a-amino-8-chlor-2-(2-methyl-3-propenyl )-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-'1OH-benzopyrano· [ 3,2-c ] pyridin-lO-yi|ootové
Získá se postupem podle příkladu 11, vycházejíce z 6,2 g (0,022 mol) látky získané v příkladě . 34 a 2,6 ml (0,025 mol) 3-chlor-2-methylpropenu. Rekrystalisaci z octanu ethylnatého- se získá 2,3 g laktamu kyseliny )4a-amino-8-chlor-2- (2-methyi-3-propenyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-10H-benzopyrano[ 3,2-c ] pyridm-10-yi'octové.
Výtěžek 31,5 %
Teplota tání . 202 .až 204 CC
IR Vc-o'·
1680 cm*1.
Pro C18H21CIN2O2 (332,83) vypočteno:
64,95 % C, 6,36 . % H, 10,65 % Cl, 8,42 % N, nalezeno:
65,12 % C, ©,47 % H, 10,72 % Cl, 8.5T % N.
Claims (2)
1. Způsob výroby substituovaných iaktamů kyselin (hexahydro-benzopyrano[ 3,2-c )pyridin)octových obecného· vzorce I ve kterém
R představuje atom vodíku nebo· nižší alkylový zbytek, který může být nasycený nebo· nenasycený a lineární nebo rozvětvený a obsahuje od jednoho· do· čtyř atomů uhlíku nebo· zbytek fenylový, popřípadě substituovaný aikylovým. zbytkem, který je nasycený a obsahuje od 1 do· 3 atomů uhlíku nebo představuje acetyl, cinnamoyl, benzoyl, pivaloyl nebo· představuje zbytek amihopropylový nebo alkoxykarbonylový, zvolený ze skupiny lineárních nebo cyklických alkoxyzbytků obsahujících od 1 do· 8 atomů uhlíku nebo· představuje benzyloxykarbonyl, ethoxyallyl nebo· ethoxykarbonylmethyl,
Ri představuje atom vodíku, atom halogenu nebo zbytek methoxy,
R2 představuje atom vodíku nebo· atom halogenu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, zbytek methyl, methoxy, nitro, amino nebo vytváří spolu s Rí a benzenovým cyklem, · na který jsou vázány, naftalenový zbytek,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo vytváří spolu s R3 a benzenovým- cyklem, na který jsou vázány, naftalenový zbytek,
Rs představuje atom vodíku nebo· zbytek methyl nebo· benzyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se provede · adice N-substituovaného· 4-piperi-donu obecného vzorce II
O (fl)
207824
ЗВ ve kterém R má výše uvedený význam na 3-kumarinkarboxylát ethylnatý obecného vzorce III ve kterém Ri, Rž, R3 a Ri mají význam uvedený výše, na výslednou látku se působí octanem amonným; nebo primárními aminem obecného vzorce IV ve kterém Rs má význam uvedený výše a potom; se provede dehydratační cyklisace kyselinou chlorovodíkovou, následovaná popřípadě působením anorganickou nebo organickou kyselinou, Čímž se získají výsledné látky ve formě solí.
2. Způsob podle bodu 1 pro· výrobu substituovaných laktamů kyselin (hexahydro-benzopyr ano [ 3,2-c ] pyridin) octových obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituent R představuje zbytek volený ze skupiny zahrnující methyl, benzyl, acetyl, n-propyl, fenylpropyl, dimethylaminopropyl nebo R představuje atom vodíku a substltuenty Ri, Rz, Из, Ri a Rs mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7719360A FR2395270A1 (fr) | 1977-06-24 | 1977-06-24 | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituees, utilisables notamment comme medicaments |
| FR7816376A FR2427336A2 (fr) | 1978-06-01 | 1978-06-01 | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituees utilisables notamment comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207624B2 true CS207624B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=26220098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783793A CS207624B2 (en) | 1977-06-24 | 1978-06-09 | Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201783A (cs) |
| EP (1) | EP0000306B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5412399A (cs) |
| AR (1) | AR225732A1 (cs) |
| AT (1) | AT356662B (cs) |
| AU (1) | AU519417B2 (cs) |
| CA (1) | CA1098519A (cs) |
| CS (1) | CS207624B2 (cs) |
| DD (1) | DD137441A5 (cs) |
| DE (1) | DE2860016D1 (cs) |
| DK (1) | DK158311C (cs) |
| ES (1) | ES471060A1 (cs) |
| HU (1) | HU177341B (cs) |
| IE (1) | IE46999B1 (cs) |
| IL (1) | IL54953A (cs) |
| IN (1) | IN151192B (cs) |
| IT (1) | IT1097257B (cs) |
| MX (1) | MX5090E (cs) |
| NO (1) | NO150205C (cs) |
| NZ (1) | NZ187629A (cs) |
| SU (1) | SU931108A3 (cs) |
| YU (1) | YU40338B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2522666A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| JP5956979B2 (ja) | 2010-04-30 | 2016-07-27 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | ポリエーテルポリオール、ポリエーテルポリオールを製造するための方法、及びポリウレタンを製造するために、このポリエーテルポリオールを使用する方法 |
| US9434975B2 (en) * | 2011-03-30 | 2016-09-06 | 3M Innovative Properties Company | Fluorogenic or fluorophoric compounds and uses thereof |
| JP7209475B2 (ja) | 2018-04-09 | 2023-01-20 | 日産自動車株式会社 | 電池の製造方法 |
| CN111617254B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-04-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 降低mysm1含量或活性的物质在治疗抑郁症中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549641A (en) * | 1966-06-28 | 1970-12-22 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pyrano pyridines and process for their production |
| US3673194A (en) * | 1970-05-04 | 1972-06-27 | American Cyanamid Co | DERIVATIVES OF 1,4,4a,9b-TETRAHYDRO-8,9b-DIMETHYL-2-PHENYL-1,4-ETHANOBENZOFURO {8 3,2-C{9 PYRIDINE-3(2H), 10-DIONE |
| US4033968A (en) * | 1976-04-14 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | Diazatetracyclododecanes |
-
1978
- 1978-06-09 CS CS783793A patent/CS207624B2/cs unknown
- 1978-06-19 DE DE7878400025T patent/DE2860016D1/de not_active Expired
- 1978-06-19 EP EP78400025A patent/EP0000306B1/fr not_active Expired
- 1978-06-19 IT IT24705/78A patent/IT1097257B/it active
- 1978-06-19 IL IL54953A patent/IL54953A/xx unknown
- 1978-06-19 YU YU1438/78A patent/YU40338B/xx unknown
- 1978-06-20 IE IE1239/78A patent/IE46999B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-20 NZ NZ187629A patent/NZ187629A/xx unknown
- 1978-06-20 IN IN456/DEL/78A patent/IN151192B/en unknown
- 1978-06-22 CA CA306,057A patent/CA1098519A/fr not_active Expired
- 1978-06-22 AR AR272690A patent/AR225732A1/es active
- 1978-06-22 NO NO782184A patent/NO150205C/no unknown
- 1978-06-22 DK DK281978A patent/DK158311C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-22 MX MX787170U patent/MX5090E/es unknown
- 1978-06-23 ES ES471060A patent/ES471060A1/es not_active Expired
- 1978-06-23 SU SU782629397A patent/SU931108A3/ru active
- 1978-06-23 HU HU78LI328A patent/HU177341B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-06-23 DD DD78206246A patent/DD137441A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-23 US US05/918,597 patent/US4201783A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-24 JP JP7598478A patent/JPS5412399A/ja active Granted
- 1978-06-26 AU AU37463/78A patent/AU519417B2/en not_active Expired
- 1978-06-26 AT AT464478A patent/AT356662B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK281978A (da) | 1978-12-25 |
| IL54953A0 (en) | 1978-08-31 |
| YU40338B (en) | 1985-12-31 |
| IE781239L (en) | 1978-12-24 |
| JPS5412399A (en) | 1979-01-30 |
| DK158311C (da) | 1990-10-08 |
| EP0000306A1 (fr) | 1979-01-10 |
| ATA464478A (de) | 1979-10-15 |
| NO150205C (no) | 1984-09-05 |
| SU931108A3 (ru) | 1982-05-23 |
| AT356662B (de) | 1980-05-12 |
| HU177341B (en) | 1981-09-28 |
| NZ187629A (en) | 1981-03-16 |
| DD137441A5 (de) | 1979-09-05 |
| CA1098519A (fr) | 1981-03-31 |
| US4201783A (en) | 1980-05-06 |
| IL54953A (en) | 1984-06-29 |
| AU519417B2 (en) | 1981-12-03 |
| AR225732A1 (es) | 1982-04-30 |
| IT1097257B (it) | 1985-08-31 |
| ES471060A1 (es) | 1979-01-01 |
| IT7824705A0 (it) | 1978-06-19 |
| YU143878A (en) | 1982-10-31 |
| NO782184L (no) | 1978-12-28 |
| EP0000306B1 (fr) | 1980-05-28 |
| JPS633866B2 (cs) | 1988-01-26 |
| DK158311B (da) | 1990-04-30 |
| DE2860016D1 (en) | 1980-10-16 |
| MX5090E (es) | 1983-03-15 |
| IN151192B (cs) | 1983-03-05 |
| NO150205B (no) | 1984-05-28 |
| AU3746378A (en) | 1980-01-03 |
| IE46999B1 (en) | 1983-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0955293B1 (en) | Urea derivatives | |
| BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
| US6057335A (en) | Pyrazole derivatives | |
| WO2012140114A1 (en) | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent | |
| JPH02500910A (ja) | ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法 | |
| SI9011744A (en) | New esters of carboxylic acid with amino-alcohols, their quaternary products and the preparation and application of these compounds | |
| DK164704B (da) | 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| EP0945439B1 (en) | Aminopyrazole derivatives | |
| JPH11503127A (ja) | 新規なヘテロ環式化合物 | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| KR20230043885A (ko) | 트리시클릭 헤테로사이클 | |
| EP1572698B1 (de) | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| HUT65947A (en) | Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof | |
| AU2010340745B2 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
| JP2025504406A (ja) | ヘテロ脂環式誘導体及びｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用 | |
| ITMI991452A1 (it) | Antagonisti selettivi per i recettori m2 con struttura 5h-dibenzo b,fazepinica | |
| CS207624B2 (en) | Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids | |
| US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
| KR850000026B1 (ko) | 1-(4-아릴-사이클로헥실) 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS5965089A (ja) | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 | |
| WO1999054303A1 (fr) | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US2943022A (en) | Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy |