CA1098519A - Hexahydro-benzopyrano ¬3,2-c| pyridines substituees - Google Patents
Hexahydro-benzopyrano ¬3,2-c| pyridines substitueesInfo
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Abstract
L'invention concerne des hexahydro benzopyrano ¢3, 2-C! pyridines substituées. Ces composés sont représentés par la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialkylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycarbonyle ou aryle; R1 est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique; R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arylalkyle. La divulgation décrit aussi la préparation de ces composés, lesquels sont utilisables comme médicaments antidépresseurs pour le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
Description
Ca85i9 La présente invention concerne des hexahydro benzo-pyrano ~3,2-C~ pyridines substituées.
Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (-rndian Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des cetones, co~ne la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4~ carbamido acé-tique acide lactame.
Il a été trouve des hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ py-ridines représentées par la formule:
R3 ~ _ ~ - R
dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dial-kylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxy-carbonyle ou aryle, Rl est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hy-drogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, ni-tro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique;
R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle infé-rieur ou arylalkyle.
Les sels de ces nouveaux composés avec les acides miné-raux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font par-tie de l'invention, Ces composés possèdent de remarquables pro-priétés pharmacologiques qui les rendent intéressants en medeci-ne humaine notamment pour le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
La structure polycyclique des composés laisse pré-~oir ... . . ... .
10q85:~9 pour un composé donné l'existence de plusieurs stéréoisomères.
L'examen en chromatographie sur couche mince des produits de ré-action fait apparaitre l'existence de deux stéréoisomères A et B.
Une recristallisation dans un solvant adéquat est suffisante pour isoler à l'état pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut s'obtenir par concentration des eaux-mères. Il est possible de transformer le stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stéréoi-somère majoritaire.
On a mis en évidence pour certains composés l'existence des deux stéréoisomères A et B. En conséquence, on met en oeuvre deux modes de synthèse de ces composé~s permettant d'acceder soit à la série A, soit à la série B.
Les procédés de préparation sont illustrés dans la sé-quence suivante où R, Rl, R2, R3, R4 et R5 ont les significations précédemment données.
O~ R
ou R4 ~
HCl concentré 3~ 1 ~ ~ ~ \ N - R
à chaud R' Rl SERIE A
Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (-rndian Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des cetones, co~ne la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4~ carbamido acé-tique acide lactame.
Il a été trouve des hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ py-ridines représentées par la formule:
R3 ~ _ ~ - R
dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dial-kylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxy-carbonyle ou aryle, Rl est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hy-drogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, ni-tro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique;
R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle infé-rieur ou arylalkyle.
Les sels de ces nouveaux composés avec les acides miné-raux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font par-tie de l'invention, Ces composés possèdent de remarquables pro-priétés pharmacologiques qui les rendent intéressants en medeci-ne humaine notamment pour le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
La structure polycyclique des composés laisse pré-~oir ... . . ... .
10q85:~9 pour un composé donné l'existence de plusieurs stéréoisomères.
L'examen en chromatographie sur couche mince des produits de ré-action fait apparaitre l'existence de deux stéréoisomères A et B.
Une recristallisation dans un solvant adéquat est suffisante pour isoler à l'état pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut s'obtenir par concentration des eaux-mères. Il est possible de transformer le stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stéréoi-somère majoritaire.
On a mis en évidence pour certains composés l'existence des deux stéréoisomères A et B. En conséquence, on met en oeuvre deux modes de synthèse de ces composé~s permettant d'acceder soit à la série A, soit à la série B.
Les procédés de préparation sont illustrés dans la sé-quence suivante où R, Rl, R2, R3, R4 et R5 ont les significations précédemment données.
O~ R
ou R4 ~
HCl concentré 3~ 1 ~ ~ ~ \ N - R
à chaud R' Rl SERIE A
- 2 -85'L9 ~ 'I` _ R 3 I ~C) Rl I
~ ' 14 OOOC2H5 MCl concentré 3 \.~ \ ,~ ' `N - R
~ froid - > ~ ~ J
R ¦ COOH 1 ) C 2H5 OH - ~OH
~ ' 14 OOOC2H5 MCl concentré 3 \.~ \ ,~ ' `N - R
~ froid - > ~ ~ J
R ¦ COOH 1 ) C 2H5 OH - ~OH
3~1a> R ~ - R
SERIE B
L'addition selon Michaël d'une pipéridone-4 N - substi~
tuée sur une coumarine carboxylate.d'éthyle-3 et l'ouverture de 1'adduct résultant par 1'acétate d'ammonium générateur d'ammoniac ou par une amine primaire R5-NH2 s'effectue en chauffant les composés ensemble à des températures comprises entre 20 et 200C
en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps va-riant de 3 à 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhyd:rique concentré à l'ébullition permet par cyclisation déshydratant:e d'ac-céder à la série ~ des composés. Par contre un traitement par l'acide chlorhydrique concentre à froid permet l'isolement d'un ester 13-cétonique hydrolysable par le couple potasse-alcoo1 en ~-.
~985~'9 cide correspondant.
La décarboxylation par chauffage dans le carbonate acidede sodium permet d'isoler les composés appartenant à la série ~ .
Le passage des composés de la série ~ aux composés correspon--dants de la série ~ est réalisable en traitant par l'acide chlorhydrique à chaud le dit composé de la série ~ .
Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogene on peut traiter par hydrogénation catalytique un composé précé-demment obtenu en particulier R = benzyle, puis substituer l'hy-drogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ouramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle.
Selon une autre variante, on peut traiter un composé où
R est alkyle tel que méthyle ou aralkyle tel que benzyle par un chlorocarbamate à l'ébullition dans un solvant aromatique et iso-ler ainsi les composés où R est un alcoxycarbonyle R2 ~
Rl 1 3 ~ ~ - COOR' XOCO-R' R / ~ O
Rl R' = alcoyle, halogénoalcoyle, aralkyle En particulier quand Rl ou R2 ou R3 ou R~ est un halo-gène il est avantageux de traiter un composé où R = benzyle par le chloroformiate de benzyle et d'hydrolyser le carbonate obtenu par l'acide bromhydrique pour pouvoir accéder aux composés où R
est H quand Rl ou R2 ou R3 ou R4 est un halogène. Il est ensuite ~ ~.. .
. . . . .
16~"85~9 commode de substituer cet hydrogène par un radical alcoyle saturé
ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle Rl 10 Rl ou R2 ou R3 ou R4 = halogène `~C 3~ N~N-COOCI~ >
R
HB~
R3 ~ ~ N-R N-H
2--~/fR5 ~/~
Rl Rl Les halogéno coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermé-diaires de synthèse tels les fluoro-~, chloro-5 et chloro-7 couma-rine carboxylate d'éthyle-3 sont nouvelles et à ce titre entrent 30 dans le` cadre de l'invention.
Les nouvelles hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ pyridines substituées possèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments utiles dans les états dépressifs et les troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes.
Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puis-sants inhibiteurs du ptosis à la réserpine.
A - 5 _ 1~8519 Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O. simulta-nément avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon Rubin B. and Coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125) à lh, lh30 et 2h plus tard permet de déterminer la dose inhibant le ptosis moyen de 50%. On consigne dans le tableau I les doses `
efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialis-tes, telles l'Imipramine ~chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopro-pyl) iminodibenzyle7 et l'Amitripthyline ~chlorhydrate de (di-méthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène-1,4~.
TABLEAU I
Produits DE. 50 en mg~kg _ _ ._ _ Imipramine 2,9 Amitripthyline 10 Exemple 1 A 6 Exemple 1 B 24 Exemple 5 A 0,04 Exemple 5 B 11 Exemple 6 0,1 Exemple 7 3~5 Exemple 8 1 Exemple 9 5 Exemple 10 1,8 Exemple 15 0,6 Exemple 18 0,67 Exemple 27 0,37 Exemple 28 0,25 Exemple 36 0,7 On évalue les toxicités sur la souris Swiss et les do-ses léthales 50 (DL.50) par voie orale. Les valeurs sont données dans le tableau suivan~:
35~9 TABLEAU II
.
Produits DL.50 PØ mg/kg .
Imipramine 330 Amitripthyline 150 Exemple l.A 2700 Exemple l.B 600 Exemple 5.A 360 Exemple 5.B 2000 Exemple 6 720 10 Exemple 7 1200 Exemple 8 1080 Exemple 9 ~200 Exemple 10 600 Exemple 15 2470 Exemple 18 1200 Exemple 27 ~1600 Exemple 28 1100 Exemple 36 600 .
Le médicament contenant comme principe actif un composé
de l'invention, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutique acceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une ad-ministration orale ou parentérale.
Les formes posologiques sont unitaires telles que des comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules... Ces formes posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active e~
permettent une administration quotidienne de 1 à 200 mg.
Exemples Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé:
Principe actif 5 mg Lactose 41 mg ,~
,l , - 7 -~Q~8519 Amidon de blé 41 mg Gélatine 2 mg Acide alginique 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg Composition d'une qélule:
Principe actif 2 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 35 mg 10 Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Composltion d'une solution injectable:
Principe actif 5 mg Chlorure de sodium 18 mg Eau pour préparation injectable q.s.p. 2 ml Parmi les observations recueillies en essai clinique du médicament contenant le principe actif de l'exemple 5.A.
-20 Nom: Dac....... Agnès Age: 78 ans Sexe: F
Diaqnostic: dépression pré-sénile.
Traitemen~ associés: NOZINAN*-SUREPTIL*.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité:
Reprise du poids. Amélioration de l'humeur et de l'in-sertion sociale.
Tolérance clinique t R.A.s.
biologique J
Nom: Lar..... Gineste Aqe: 58 ans Sexe: M
Diaqnostic: dépression post-neuroleptique chez un schizophrène.
* marque de commerce .
Traitements associés: NOZINAN*-ARTANE*-GARDENAL*.
Posoloqie et durée du traitement: 20 mg/jour pendant 30 jours Activité: Augmentation du poids. Amélioration de l'humeur et du sommeil. Diminution de l'anxiété. Amélioration des troubles hy-pocondriaques.
Tolérance:
clinique ~ -~ R.A.S.
biologiqueJ
10 Nom: JAC...... ..Marcel Aqe: 55 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif hypocondriaque grave Traitements associés: MEPRONIZINE.*
Posoloqie et durée du traitement: 10 mg/ jour pendant 20 jours Activité: Le malade est moins préoccupé de son corps. Diminu-tion des rites de lavage. Amélioration du comportement social.
Tolérance:
clinique ~ R.A.S.
biologique OBSERVATIO~I N ~
20 Nom MIC....... ..Louise Aqe: 55 ans Sexe: F
Diaqnostic: Rechute dépressive de type mélancoli~ue.
Traitements associés: NOZINAN* 25 mg.
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 45 jours Activité: Amélioration de l'humeur. Attitude moins pessimiste.
Pleurs moins fréquents. Sentiment de culpabilité moins prononcé.
Tolérance:
clinique ~ R.A.S.
biologique J
30 Nom: TIL...... ..Fran,cois Aqe: 47 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif chez un éthylique de type mélan-* marque de commerce ~ :~ _ g 1 ! `.. '1'--~
;. . : . ... . -. .. .
35~9 colique.
Traitements associés: Perfusions de polyvitamines - ~OZINAN*50 mg -ART~NE*5.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité: Amélioration de l'humeur. Pleurs moins fréquents.
Augmentations de l'appétit.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges et nausées;
biologique: R.A.S.
Nom: BEL..... André Aqe: 45 ans Sexe: M
Diaqnostic: Délire hypocondriaque avec anxiété.
Traitements associés: ARTANE*10 mg - ANTASTHENE.*
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 30 jours Activité: Diminution des troubles hypocondriaques. Malade moins irritable et craintif.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges;
biologique: R.A.S.
Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés de l'invention.
Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 ~ (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10, acétique 15 18N22 P.M. = 258,31 On solubilise dans 34 litres d'éthanol anhydre, 2,182 kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10 moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles) d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures à température ambiante. On porte une heure à reflux et on évapo-re environ 25 litres d'éthanol. On reprend la masse résineuse * marque de commerce Ai lo --;
~098519 par 8,9 litres d'acide chlorhydrique concentré et on porte une demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres de NaOH 30%, On essore le solide obtenu qui se présente sous la forme d'un produit crème fondant à 228C. On recristallise dans 10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70%) de lacta-me de l'acide ~amino-4a, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (produit A) PFG = 224C, IR~ : 1690 cm~
C=O
AnalYse:C% ~/O NV/o Calculée69,74 7,02 10,85 Trouvée69,62 6,97 10,85 Chlorhydrate: PFG = 250 - 252C (éthanol) C.C.M. plaque alcaline 0,1 N gel de silice, éluant:
méthanol-chloroforme-cyclohexane (1-3-5): 1 spot. ~
Par concentration des eaux-mères on obtient un produit B: -PFG = 232 - 234~C, IR~ C o : 1680 cm 1 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 69,74 7,02 10,85 trouvée 69,72 6,90 10,70 Passage de B à A: On porte à reflux pendant une heure, 10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. A-près refroidissement, on basifie avec NaOH 30%, on extrait avec CH2C12, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant. On obtient un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont en tous points identiques à celles de A.
.
Lactame de l'acide ~amino-4a benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a-~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C21H22N22' P.M.=334,42 Prépare selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de 10"8519 N-benzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium, dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60%) de lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a, l0a,~10H7 (benzopyrano) (3,2-C) pyridine~ yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc. PFG = 192C (éthanol) Chlorhydrate: C21H23ClN202, G
(méthanol) IR~C O 1680 cm Analyse: C% H% ~/o C1%
Calculée 68 6,25 7,55 9,56 10 trouvée 68,32 6,53 7,84 9,61 ~ -Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1,2,3,-
SERIE B
L'addition selon Michaël d'une pipéridone-4 N - substi~
tuée sur une coumarine carboxylate.d'éthyle-3 et l'ouverture de 1'adduct résultant par 1'acétate d'ammonium générateur d'ammoniac ou par une amine primaire R5-NH2 s'effectue en chauffant les composés ensemble à des températures comprises entre 20 et 200C
en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps va-riant de 3 à 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhyd:rique concentré à l'ébullition permet par cyclisation déshydratant:e d'ac-céder à la série ~ des composés. Par contre un traitement par l'acide chlorhydrique concentre à froid permet l'isolement d'un ester 13-cétonique hydrolysable par le couple potasse-alcoo1 en ~-.
~985~'9 cide correspondant.
La décarboxylation par chauffage dans le carbonate acidede sodium permet d'isoler les composés appartenant à la série ~ .
Le passage des composés de la série ~ aux composés correspon--dants de la série ~ est réalisable en traitant par l'acide chlorhydrique à chaud le dit composé de la série ~ .
Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogene on peut traiter par hydrogénation catalytique un composé précé-demment obtenu en particulier R = benzyle, puis substituer l'hy-drogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ouramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle.
Selon une autre variante, on peut traiter un composé où
R est alkyle tel que méthyle ou aralkyle tel que benzyle par un chlorocarbamate à l'ébullition dans un solvant aromatique et iso-ler ainsi les composés où R est un alcoxycarbonyle R2 ~
Rl 1 3 ~ ~ - COOR' XOCO-R' R / ~ O
Rl R' = alcoyle, halogénoalcoyle, aralkyle En particulier quand Rl ou R2 ou R3 ou R~ est un halo-gène il est avantageux de traiter un composé où R = benzyle par le chloroformiate de benzyle et d'hydrolyser le carbonate obtenu par l'acide bromhydrique pour pouvoir accéder aux composés où R
est H quand Rl ou R2 ou R3 ou R4 est un halogène. Il est ensuite ~ ~.. .
. . . . .
16~"85~9 commode de substituer cet hydrogène par un radical alcoyle saturé
ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle Rl 10 Rl ou R2 ou R3 ou R4 = halogène `~C 3~ N~N-COOCI~ >
R
HB~
R3 ~ ~ N-R N-H
2--~/fR5 ~/~
Rl Rl Les halogéno coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermé-diaires de synthèse tels les fluoro-~, chloro-5 et chloro-7 couma-rine carboxylate d'éthyle-3 sont nouvelles et à ce titre entrent 30 dans le` cadre de l'invention.
Les nouvelles hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ pyridines substituées possèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments utiles dans les états dépressifs et les troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes.
Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puis-sants inhibiteurs du ptosis à la réserpine.
A - 5 _ 1~8519 Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O. simulta-nément avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon Rubin B. and Coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125) à lh, lh30 et 2h plus tard permet de déterminer la dose inhibant le ptosis moyen de 50%. On consigne dans le tableau I les doses `
efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialis-tes, telles l'Imipramine ~chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopro-pyl) iminodibenzyle7 et l'Amitripthyline ~chlorhydrate de (di-méthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène-1,4~.
TABLEAU I
Produits DE. 50 en mg~kg _ _ ._ _ Imipramine 2,9 Amitripthyline 10 Exemple 1 A 6 Exemple 1 B 24 Exemple 5 A 0,04 Exemple 5 B 11 Exemple 6 0,1 Exemple 7 3~5 Exemple 8 1 Exemple 9 5 Exemple 10 1,8 Exemple 15 0,6 Exemple 18 0,67 Exemple 27 0,37 Exemple 28 0,25 Exemple 36 0,7 On évalue les toxicités sur la souris Swiss et les do-ses léthales 50 (DL.50) par voie orale. Les valeurs sont données dans le tableau suivan~:
35~9 TABLEAU II
.
Produits DL.50 PØ mg/kg .
Imipramine 330 Amitripthyline 150 Exemple l.A 2700 Exemple l.B 600 Exemple 5.A 360 Exemple 5.B 2000 Exemple 6 720 10 Exemple 7 1200 Exemple 8 1080 Exemple 9 ~200 Exemple 10 600 Exemple 15 2470 Exemple 18 1200 Exemple 27 ~1600 Exemple 28 1100 Exemple 36 600 .
Le médicament contenant comme principe actif un composé
de l'invention, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutique acceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une ad-ministration orale ou parentérale.
Les formes posologiques sont unitaires telles que des comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules... Ces formes posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active e~
permettent une administration quotidienne de 1 à 200 mg.
Exemples Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé:
Principe actif 5 mg Lactose 41 mg ,~
,l , - 7 -~Q~8519 Amidon de blé 41 mg Gélatine 2 mg Acide alginique 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg Composition d'une qélule:
Principe actif 2 mg Lactose 30 mg Amidon de blé 35 mg 10 Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Composltion d'une solution injectable:
Principe actif 5 mg Chlorure de sodium 18 mg Eau pour préparation injectable q.s.p. 2 ml Parmi les observations recueillies en essai clinique du médicament contenant le principe actif de l'exemple 5.A.
-20 Nom: Dac....... Agnès Age: 78 ans Sexe: F
Diaqnostic: dépression pré-sénile.
Traitemen~ associés: NOZINAN*-SUREPTIL*.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité:
Reprise du poids. Amélioration de l'humeur et de l'in-sertion sociale.
Tolérance clinique t R.A.s.
biologique J
Nom: Lar..... Gineste Aqe: 58 ans Sexe: M
Diaqnostic: dépression post-neuroleptique chez un schizophrène.
* marque de commerce .
Traitements associés: NOZINAN*-ARTANE*-GARDENAL*.
Posoloqie et durée du traitement: 20 mg/jour pendant 30 jours Activité: Augmentation du poids. Amélioration de l'humeur et du sommeil. Diminution de l'anxiété. Amélioration des troubles hy-pocondriaques.
Tolérance:
clinique ~ -~ R.A.S.
biologiqueJ
10 Nom: JAC...... ..Marcel Aqe: 55 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif hypocondriaque grave Traitements associés: MEPRONIZINE.*
Posoloqie et durée du traitement: 10 mg/ jour pendant 20 jours Activité: Le malade est moins préoccupé de son corps. Diminu-tion des rites de lavage. Amélioration du comportement social.
Tolérance:
clinique ~ R.A.S.
biologique OBSERVATIO~I N ~
20 Nom MIC....... ..Louise Aqe: 55 ans Sexe: F
Diaqnostic: Rechute dépressive de type mélancoli~ue.
Traitements associés: NOZINAN* 25 mg.
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 45 jours Activité: Amélioration de l'humeur. Attitude moins pessimiste.
Pleurs moins fréquents. Sentiment de culpabilité moins prononcé.
Tolérance:
clinique ~ R.A.S.
biologique J
30 Nom: TIL...... ..Fran,cois Aqe: 47 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif chez un éthylique de type mélan-* marque de commerce ~ :~ _ g 1 ! `.. '1'--~
;. . : . ... . -. .. .
35~9 colique.
Traitements associés: Perfusions de polyvitamines - ~OZINAN*50 mg -ART~NE*5.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité: Amélioration de l'humeur. Pleurs moins fréquents.
Augmentations de l'appétit.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges et nausées;
biologique: R.A.S.
Nom: BEL..... André Aqe: 45 ans Sexe: M
Diaqnostic: Délire hypocondriaque avec anxiété.
Traitements associés: ARTANE*10 mg - ANTASTHENE.*
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 30 jours Activité: Diminution des troubles hypocondriaques. Malade moins irritable et craintif.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges;
biologique: R.A.S.
Il est donné ci-après des exemples de préparation des composés de l'invention.
Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 ~ (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10, acétique 15 18N22 P.M. = 258,31 On solubilise dans 34 litres d'éthanol anhydre, 2,182 kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10 moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles) d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures à température ambiante. On porte une heure à reflux et on évapo-re environ 25 litres d'éthanol. On reprend la masse résineuse * marque de commerce Ai lo --;
~098519 par 8,9 litres d'acide chlorhydrique concentré et on porte une demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres de NaOH 30%, On essore le solide obtenu qui se présente sous la forme d'un produit crème fondant à 228C. On recristallise dans 10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70%) de lacta-me de l'acide ~amino-4a, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (produit A) PFG = 224C, IR~ : 1690 cm~
C=O
AnalYse:C% ~/O NV/o Calculée69,74 7,02 10,85 Trouvée69,62 6,97 10,85 Chlorhydrate: PFG = 250 - 252C (éthanol) C.C.M. plaque alcaline 0,1 N gel de silice, éluant:
méthanol-chloroforme-cyclohexane (1-3-5): 1 spot. ~
Par concentration des eaux-mères on obtient un produit B: -PFG = 232 - 234~C, IR~ C o : 1680 cm 1 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 69,74 7,02 10,85 trouvée 69,72 6,90 10,70 Passage de B à A: On porte à reflux pendant une heure, 10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. A-près refroidissement, on basifie avec NaOH 30%, on extrait avec CH2C12, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant. On obtient un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont en tous points identiques à celles de A.
.
Lactame de l'acide ~amino-4a benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a-~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C21H22N22' P.M.=334,42 Prépare selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de 10"8519 N-benzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium, dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60%) de lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a, l0a,~10H7 (benzopyrano) (3,2-C) pyridine~ yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc. PFG = 192C (éthanol) Chlorhydrate: C21H23ClN202, G
(méthanol) IR~C O 1680 cm Analyse: C% H% ~/o C1%
Calculée 68 6,25 7,55 9,56 10 trouvée 68,32 6,53 7,84 9,61 ~ -Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1,2,3,-
4,4a,10a, ~10 l~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C16H20N23' P.M. = 288,35 Préparé selon l'exemple 1 à partir de 93 g ~0,375 mole) de méthoxy-8 carbéthoxy-3 coumarine, 30,6 g (0,375 mole) de N-méthyl 4-pipéridone, 41,4 g (0,75 mole) d'acétate d'ammonium et 3,6 litres d'alcool. On obtient 48,6 g (Rdt = 45%) de lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-20 ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique sous for-me d'un solide blanc, PFG = 258C
Chlorhydrate, monohydrate: C16H23ClN2O4 P.M. = 342,82 PFG = 265 C (méthanol) IR~ C O: 1680 cm IR ~_oH= 3.500 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 56,04 6,76 10,34 8,17 Trouvée 56,23 6,39 10,60 8,09 Lactame de 1'acide ~'amino-4a hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-~10 H~
(benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique 14 16 2 2' P.M. = 244,30 On solubilise 34,3 g du produit de l'exemple 2 dans ;;
320 ml d'éthanol et on porte S heures à 60C, sous une pression ,,, i.
`~
initiale d'hydrogène de 60 kg,-en présence de 4,7 g de Pd/C 10%
Après refroidissement, filtration du catalyseur et éva-poration du solvant on obtient le lactame de l'acide ~amino-4a hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ao ~ ( benzopyrano) (3,2-C) (pyridineiZ
yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 212C.
Poids obtenu = 20 g (Rdt: 80%).
IR~ C O 1680 cm Chlorhvdrate C14H17ClN2O2, P.M.= 280,76 PFG = 292-294~C
(méthanol) 10 Analyse C% ~/O ~/O C1%
Calculée 59,89 6,10 9,98 12,63 Trouvée 59,71 6,18 9,87 12,38 Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, fl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77
Chlorhydrate, monohydrate: C16H23ClN2O4 P.M. = 342,82 PFG = 265 C (méthanol) IR~ C O: 1680 cm IR ~_oH= 3.500 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 56,04 6,76 10,34 8,17 Trouvée 56,23 6,39 10,60 8,09 Lactame de 1'acide ~'amino-4a hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-~10 H~
(benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique 14 16 2 2' P.M. = 244,30 On solubilise 34,3 g du produit de l'exemple 2 dans ;;
320 ml d'éthanol et on porte S heures à 60C, sous une pression ,,, i.
`~
initiale d'hydrogène de 60 kg,-en présence de 4,7 g de Pd/C 10%
Après refroidissement, filtration du catalyseur et éva-poration du solvant on obtient le lactame de l'acide ~amino-4a hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ao ~ ( benzopyrano) (3,2-C) (pyridineiZ
yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 212C.
Poids obtenu = 20 g (Rdt: 80%).
IR~ C O 1680 cm Chlorhvdrate C14H17ClN2O2, P.M.= 280,76 PFG = 292-294~C
(méthanol) 10 Analyse C% ~/O ~/O C1%
Calculée 59,89 6,10 9,98 12,63 Trouvée 59,71 6,18 9,87 12,38 Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, fl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77
5.1. Produit A
On porte à reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole) 20 de N-méthyl pipéridone-~, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium et 12 litres d'éthanol. On évapore le solvant et le résidu est repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensui-te avec NaOH 30%, en refroidissant le milieu par un bain de gla-ce. On dilue ensuite avec EI2O et on extrait au chloroforme. A-près séchage sur Na2SO4 et évaporation on obtient 148 g d'un so-lide beige. On recristallise dans le mélange acétone-méthanol.
On obtient 55 g de lactame de l'acide ~Vamino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 ~7(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~
30 yl-10 acétique (Rdt: 47%) PFG=245~ IR~ C O 1680 cm Analyse C% ~/O C1% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 trouvée 61,76 5,83 12,01 9,56 ~, - 13 -l~q85~9 ChlorhYdrate: C15Ill8C12N202 P.M. = 329,22 PFG = 260 - 2~2C (éthanol) Méthanesulfonate On solubilise 10 g du produit de l'exemple S.l . .
dans la quantité nécessaire de chloroforme à 60C. On refroidit à 40C et on ajoute 2,5 ml d'acide méthane sulfonique en solution dans 7,5 ml de chloroforme. Par refroidissement on obtient un produit blanc que l'on essore et que l'on recristallise dans le méthanol PFG = 265-267C
Analyse C% I-~/o C1% ~/~ , Calculée 49,42 5,44 9,12 7,20 Trouvée 49,29 5,45 8,95 7,13 5.2 Produit B
5.241.: Lactame du monoester éthylique de l'acide ~a-mino-4a, chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 malonique C18H21ClN2C4 PM = 364,827 On porte à reflux pendant 8 heures 80 g (0,31 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle 35,8 g (0,31 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 48,8 g (0,62 mole) d'acétate d'ammonium et 1240 ml d'éthanol. Après évaporation on reprend le résidu par 600 ml d'acide chlorhydrique concentré, à froid, et on agite 1 -heure. On ajuste à pH alcalin par addition de 600 ml de soude 30% et 600 g de glace en maintenant la température en dessous de 25C. On extrait avec 2 fois 1 litre de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore. Par re-cristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu, on isole 63 g du produit attendu avec un rendement de 56% PFG = 190C .. ;r.
5.2.2. Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H7(benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)~-yl-10 malonique.
A une suspension de 53 g (0,15 mole) du produit de l'ex-emple 5.2.1 dans 400 ml d'éthanol on ajoute une solution de 21 g , ~ - 14 -1G~"85~9 (0,375 mole) de potasse dans 400 ml d'eau. On porte ensuite 1 heure à reflux. Puis on re~roidit à 12C et on ajuste à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique N. On laisse reposer une nuit et on essore le précipité. On obtient 35 g du produit at-tendu avec un rendement de 75, 5% PF = 210-215C avec décomposi-tion.
5.2.3. Produit B
A une solution de 2,5 g (0,03 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,03 mole) du produit de l'exemple 5.2.2. et on porte au reflux 1 heure. Un précipité
se forme progressivement. On refroidit ensuite et on essore.
Par recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 4,1 g de Produit B
PFG = 246~C IR ~C O 1700 cm Analyse C% ~/O ~/O
Calculée 61,53 5,83 9,57 Trouvée 61,36 5,85 9,63 .
Lactame de l'acide ~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a,~10 H~(benzoPyrano ? ( 3,2-C) (py-ridine)~-yl-lo acétique C15H17BrN2O2 P.M. = 337,23 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 47 g (0,158 mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate d'ammonium et 3 litres d'éthanol. On obtient après recristallisa-tion dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide ~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-l, 2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acetique. (Rdt = 49%) PFG =
237 - 239"C IR ~ C O 1690 cm 30 Analvse C% ~/O Br/O ~/O
Calculée 53,42 5,08 23,70 8,31 Trouvée 53,60 5,08 23,87 8,40 8S~9 Lactame de l'acide ~amino-4a diméthyl-2, 8 hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa,rl0 I-~(benzopyrano) (3,2-C) ~pyrl-ine~-yl-lo acétique 16 20 2 2 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 60 g (0,258 mo-le) de méthyl-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 29,6 g (0,258 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'a-cide ~amino-4a diméthyl-2,8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 acétique (Rdt = 56%) PFG =
241 - 243C IR~ C o 1680 cm Analyse: C% H% ~/~
Calculée 70,56 7,40 10,29 Trouvée 70,58 7,41 10,38 Lactame de l'acide ~amino-4a fluoro-8 methyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a,~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) ~ yridine)~-yl-lo acétique 15 17FN2O2 P.M. = 276,31 8.1 -Fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (for-mule 8) C12HgFO4 P-M- - 236,19 On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthy-le, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acé-tique glacial. On verse dans 600 ml d'eau glacée. On filtre et on recristallise dans l'éthanol le fluoro-6 coumarine-3 carboxy-late d'éthyle, PF = 108C IR ~ : 1710 cm (lactone), G C=O
1730 cm (ester) RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,4 (triplet) 2 H à 4,35 (quartet) 3 H de 7,2 à 7,6 (massif) 1 H à 8,5 (singulet) .... . ,. ~
8.2 - Lactame de l'acide ~ mino-4a fluoro-8 méthYl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 ~7(~enzopyrano) (3,2-C) (pyridine)7-yl-10 acétique C15 H17FN22 P.M. = 276,31 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 80 g (0,339 mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 38,8 g (0,339 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. On obtient, après recristalli-sation dans l'isopropanol 37,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a 10 fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 226-228~C
IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O F% ~/o Calculée 65,20 6,20 6,88 10,40 Trouvée 64,83 6,09 7,20 10,49 Lactame de l'acide ~amino-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3.4,4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-vl-10 acétique (formule 10) C16 18N2 3 P.M. = 286,32 On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exem-ple 4 dans 200 ml de chloroforme. On ajoute 14 ml (O,1 mole) de triéthylamine et on additionne goutte à goutte à 20C 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6 heures à température ambiante. On lave avec 400 ml d'eau, on sè-che sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange mé-thanol-chloroforme. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~ami-no-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 X~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti~ue (Rdt = 50%) PFG = 284 - 287~C
IR~ C O 1680 cm 1 30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 67,11 6,33 9,78 Trouvée 66,82 6,05 9,98 ;! 17 --.~ 't.'.~
. ' ' . ;: ' ' ': '`' ," " : ' : ' . ',' . " " ' ', ' ` ' , l~8tjl9 Lactame de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a, ~i2 H~ (benzo~ (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine.7-yl-10 acéti-que Cl9H20N22~ P.M. = 308,39 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0, 261 mole) de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate d'ammonium, et 1500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44, 2 g de lacta-me de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a, ~12 H~ ~benzo) (f) (benzopyrano) ( 3, 2-C) pyridine~yl-10 (Rdt =
55%) PFG = 263 - 265C IR ~ C o 1680 cm Analvse: C% ~/O ~/O
Calculée 74,00 6, 54 9, 09 Trouvée 7 3, 91 6,46 8,96 Lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzop~rano) (3,2-C) (p~ridine)~-yl-10 acétique 17 22 2 2' P.M. = 286, 38 On porte 10 heures à 80C une solution de lS g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,66 mole) de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le solvant sous vide. On purifie dans l'acétate d'éthyle. On ob-tient 9,9 g de lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 a-cétique (Rdt = 5G,7%) PFG = 182 - 184C
IR~ C O: 1680 cm 1 30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71, 30 7,74 9,78 Trouvée 71,02 7,59 9,66 .- .. ,., ~ .
lOq8Slg Lactame de l'acide ~amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) ~eyridine)~-yl-lo acétique 23 26 22 P.M. = 362,47 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-emple 4 (lS g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de -phényl-propyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ ~benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 54,7%) PFG = 154 - ~:
156C (acétate d'éthyle) IR~ C O 1690 cm 1 Analyse: C% . ~/O N%
Calculée 76,22 7,23 7,73 Trouvée 75,97 7,01 7,62 A l8a_ Lactame de 1'acide ~/amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,-3,4,4a.10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-lo acéti-que Cl9H27~32 P.M. = 329,44 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-emple 4, 12,1 g (0.049 mole), 6,3 g (0,0516 mole) de chloro-l di-méthylamino-propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide ~a-mino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,3,4.4a,10a ~10 ~17 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)_7yl-10 acétique. (Rdt = 47%) PFG = 149 - 150C (acétate d'éthyle), IR~C 0: 1680 cm Analyse: C% H~/o ~/o ~ ;
Calculée 69,27 8,26 12,75 Trouvée 68,92 8,01 12,93 Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pvridine)~7-yl-10 acétique C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77 14.1 Chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule 12H9Cl4 P.M. = 252,5 On porte 5 heures à reflux 11,2 g (0,071 mole) de chlo-ro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 12,5 g (0,072 mole) de malonate d'é-thyle, 30 ml d'éthanol, 0,4 ml de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0C et on essore le précipité formé. On lave à l'hexane et on sèche la chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle obtenu PFG = 122 - 3C, IR~C O:
1760 cm 1 (lactone et ester) RMN (CDC13) d`p.p.m. par rapport au TMS
3 H à 1,3 (triplet) 30 2 H à 4,35 (quartet) 3 H de 7,1 à 7,6 (massif) 1 H à 8,45 singulet ~1 19-~8519 14.2 Lactame de 1'acide ~mino-4a, chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique Préparé ~elon l'exemple 5.1 à partir de 6,5 g (0,026 mole) de chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 2,9 g ~0,026 mole) de N-méthylpipéridone-4, 4g (0,052 mole) d'acétate d'ammo-nium et 150 ml d'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3 g du lactame attendu (Rdt = 40%). PFG = 256-258C
IR~ C O: 1675 cm 10 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,34 5,86 12,40 9,63 Lactame de l'acide ~amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a_10a,rl0 H~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17N34 P.M. = 303,32 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,27 mo-le) de nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30,6 g (0,27 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 41,3 g (0,54 mole) d'acétate d'ammonium et 1,5 litre d'éthanol. On obtient après recristalli-sation dans l'éthanol 38,8 g de lactame de l'acide ~amino-4a, nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-lO acétique (Rdt = 47,4%) PEG = 240-242~C IR ~C O 1680 cm Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 59,40 5,65 13,85 I'rouvée 59,25 5,66 13,74 Lactame de l'acide ~diam_ o-4a, 8, methyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a-10a, ~10 H~ (benzo~yrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique lS 19 3 2 P.M. = 273,34 On place 19,9 g (0,065 mole) du produit de l'exemple 15 dans un autoclave avec 300 ml d'éthanol et 1 g de Pd/C à 10%.
On charge l'autoclave sous une pression initiale en hydrogène de 60 kg/cm2 et on laisse 3 heures à température ambiante, sous agi-tation, puis 2 heures à 50C. Après refroidissement on filtre le palladium, on évapore et on recristallise le solide obtenu dans le mélange acetate d'éthyle-éthanol. On obtient 8,1 g de lacta-me de l'acide ~diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
45,6%) PFG = 230-232"C IR~ C O 1680 cm 1 10 Analyse: C% H% ~/O
Calculée 65,91 7,01 15,37 Trouvée 65,77 6,88 15,22 Lactame de l'acide ~dichloro-6,8, amino-4a, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~ 0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H16C12N202 P.M. = 327,22 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 17,8 g (0,062 mole) de dichloro-6, 8, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 7,1 g (0,062 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 9,5 g (0,124 mole) d'acé-tate d'ammonium et 800 ml d'éthanol. On obtient, après recristal-lisation dans l'acétate d'éthyle 7,7 g de lactame de l'acide ~(di-chloro-6, 8, amino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~0 H~ (benzopy-rano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 38%) PFG = 212 -216C IR~ C o 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 55,05 4,93 21,57 8,56 Trouvée 54,89 4,96 21,53 8,51 Lactame de l'acide ~amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2,hexahydro-1,2,-3,4,4a,10a, ~lo I-~ (benzopyrano?_(3,2-C) (pyridine~Lyl-10 acétique 16 20~23 P.M. = 288,35 . ,~,.~
: . . , - . , : . . : .
1~9~35:19 Préparé selon l`exemple 5.1 à partir de 35,5 g (0,143 mole) de méthoxy-o coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 16,4 g (0,143 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 22,1 g (0,286 mole) d'acé-tate d'ammonium et 400 ml d'éthanol. On obtient par recristalli-sation dans l'isopropanol 26 g de lactame de l'acide ~amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt ~ 630/o) PFG = 210 ~
212C IR~C o 1680 cm Analyse: C% ~/o ~/O
Calculée 66,65 6,99 9,71 Trouvée 66,61 6,89 9,67 Lactame de l'acide ~amino-4, chloro-9, méthyl-2! hexahydro-1,2,3,-4,4a,10a,~10 H7 (benzopYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17C1~2O2 P.M. = 292,77 19.1 Chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule - ' 21) C12~IgClO4 P.M. = 252,5 On porte 5 heures à reflux 15 g (0,0958 mole) de chloro-2, hydroxy-6, benzaldéhyde, 16,7 g (0,105 mole) de malonate d'é-20 thyle, 40 ml d'éthanol, 0,6 mole de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. Après refroidissement on essore le produit obtenu. On sèche et on obtient 14 g de chloro-5, coumarine-3 carboxylate d'é-thyle (Rdt = 58%) PFG = 142-144C
IR~ C = O 1720 cm ~C = o 1760 cm~
RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,45 (triplet) 2 H à 4,5 (quartet) 3 H de 7,1 à 7,7 (massif) 30 1 H à 8,8 (singulet) 19.2 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9, méthyl-2, hexahydro-l, 2, 3, 4,4a,10a,~10l-I~ (benzopyrano) ~ 3, 2-C ) ( pyridine~~
Ai 22 -10"85~9 -yl-10 acétique C15~17Cl N22 P.M. = 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 13,6 g (0,054 mole) de chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 6,1 g (0,054 mole) de ~-méthyl pipéridone-4, 8,3 g (0,108 mole) d'acétate d'am~
monium et 250 ml d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 6,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9, méthyl-2,hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique. (Rdt = 42,4%) PFG = 241-243C
IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,36 5,76 11,98 9,61 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-6, méthyl-2 hexahyd_o-1,2,3,-4,4a,10a, ~10 ~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17ClN22 P.M. = 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 12 g (0,048 mole) de chloro-8, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 5,5 g (0,048 mole) de N-méthylpipéridone-4, 7,4 g (0,096 mole) d'acé-tate d'ammonium et 140 ml d'éthanol. On obtient après recristal-lisation dans l'isopropanol 6 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-6, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 43%) PFG = 206-208C
IR`~ : 1680 cm 1 C=O
Analyse: C% H% Cl% ~O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,43 5,78 12,32 9,53 Lactame de l'acide ~amino-4a, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique 17 22 2 2 P.M. = 286,37 `:~
-10~8519 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4, 9,35 g (0,055 mole) d'iodure d'isopropyle. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 HJ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 49,5%) PFG = 214-216~C
IR'~ : 1680 cm C=O
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,30 7,74 9,78 Trouvée 70,92 7,70 9,78 Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 18 20N25 P.M. = 3*4,37 A une solution de 17,1 g (0,07 mole) du produit de l'exemple 4, 19,6 ml de triéthylamine dans 280 ml de chloroforme, on ajoute en maintenant la température en dessous de 35C, une solution de 11,4 g (0,074 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 40 ml de chloroforme. On laisse 6 heures à température ambiante.
Après un lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur Na2SO4, on évapore ensuite le solvant et le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 13,4 g de lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,lOa,~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 55,5%) PFG = 210-212C
IR~ C=O 1680 cm 1 (lactame) -: 1730 cm 1 (ester) Analyse: C% ~/O N%
Calculée 62,78 5,85 8,13 30 Trouvée 62,65 5,83 8,01 Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique ~.. I ~
~)98519 18H22N2 4 P.M. = 330,39 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 7,2 ml (0,064 mole) de bromacétate d'éthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 12 g de lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~'10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 59,5%) PFG = 198 - 200C -~
IR ~C O 1680 cm (lactame~
: 1720 cm 1 (ester) t Analvse: C% ~/O ~O
Calculée 65,44 6,71 8,48 Trouvée 65,51 6,59 8,46 Lactame de l'acide ~amino-4a-allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-~0 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C17H20N22 P.M. = 284,36 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 8,1 g (0,067 mole) de bromure d'ally-le. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 4,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, /10 H~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 25%) PFG = 206 - 208C IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,85 7,09 9,85 Trouvée 71,61 7,01 9,74 Lactame de l'acide ~ami _-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, ~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) (Pyridine~7-yl-10 acétique -~
C23H21N23 P.M. = 374,43 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 7 g (0,042 mole) de chlorure de cin-namoyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,4 g 10~519 de lactame de l'acide ~amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt - 56,5%) PFG = 248 - 250C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse: C% H% ~/o Calculée 73,78 5,92 7,48 Trouvée 73,72 5,98 7,40 Lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2, 3,4,4a,10a, ~0 ~ (benzoPyrano) t3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti- ,~
que C21H21ClN2O2 P.M. = 368,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 292 g (1,15 mo-le) de chloro-6, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 219 g (1,15 mole) de N-benzyl-pipéridone-4, 178 g (2,31 mole) d'acétate d'am- ;
: .
monium et 4 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 220,7 9 de lactame de l'acide fimino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52%) PFG = 137-139C IR ~ C O
1680 cm 1 20 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 68,38 5,74 9,61 7,59 Trouvée 68,14 5,63 9,48 7,44 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8! éthoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1!2,3,4,4a,10a, ~10 H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-vl-10 acétique -Cl7HlgclN204 P.M. = 350,81 On porte à reflux une solution de 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 dans 150 ml de benzène. On poursuit le reflux pen-dant 6 heures. Après refroidissement on lave avec de l'eau puis ~ ~;
1~C'8Sl9 par HCl 3N et par l'eau. Après séchage sur Na2SO4 on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans le méthan~1. On ob- ;;
tient 16 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, éthoxycar-bonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, fl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) ;
(pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 76%) PFG = 226 - 228GC
IR~ C o: 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 58,20 5,46 10,10 7,99 Trouvée 58,04 5,52 9,63 7,72 .
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,_-C) (pyridine)~
yl-10 acétique C16H17ClN24 P.M~ = 336,77 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 22 g (0,06 mole~
du produit de l'exemple 26 et 21,7 g (0,2 mol~) de chloroformiate de méthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 8,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-dine)7-yl-10 acétique (Rdt = 41%) PFG = 165 - 167C IR JC o 1680 cm 1 Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 57,06 5,09 10,53 8,32 Trouvée 57,20 5,14 10,66 8,23 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, butoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10_H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 19 23ClN2O4 P.M. = 378,85 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 17 g (0,046 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,2 g (0,155 mole) de chloroforlni-ate de n-butyle. On obtient après recristallisation dans l'acé-.. .
~- - \
1~1"8519 tate d'ethyle 10,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-~, butoxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano~
(3,2-C~ (pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 58,5%) PFG = 144-145C
IR~ C O; 1680 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 60,24 6,12 9,36 7,39 Trouvée 60,29 6,17 9,32 7,31 Lactame de l'acid _ ~amino-4a, chloro-8, (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ tbenzopyrano) (3,2-C) (pyridine L7-Y1-10 acétique Cl7Hl6clF3~2O4 P.M. = 404,78 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 5,9 g (0,02 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 13,2 g (0,066 mole) de chlorofor-miate de trifluoroéthyle. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
37%) PFG = 194-196C IR~ C O 1690 cm (lactame : 1720 cm (carbamate) Analyse: C% ~/O Cl% F% N%
Calculée 50,44 3,988,76 14,08 6,92 Trouvée 50,33 3,9414,18 6,83 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (éthyl-2, hexyloxy) car-bonyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~lO H~ (benzopyrano) (3,2-C) (~yridine)~-yl-10 acétique C23H31ClN204 P.M. = 434,96 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 30 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 26,7 g (0,139 mole) de chlo-roformiate d'éthyl-2, hexyle. On obtient après recristallisa-tion dans l'acétone 8,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (éthyl-2 hexyloxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H7 .. . . .
l~q85~9 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 44,8%) ;
PFG = 140-142C IR ~C 0: 1690 cm (lactame) : 1710 cm 1 (carbamate) Analyse: C% EI% Cl% ~/a Calculée 63,51 7,18 8,15 6,44 Trouvée 63,46 7,11 8,23 6,33 Lactame de l~acide ~amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbon~l-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~Z
yl-10 acétlque 21 25 N204 P.M. = 404,89 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 22,6 g (0,139 mole) de chlo-roformiate de cyclohexyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzo-pyrano) (3,2-C) (pyridine~7-yl-10 acétique ~Rdt = 42,7%) PFG =
222-224C IR ~C 0:1690 cm Analvse C% ~/O Cl% ~/O
20 Calculée 62,29 6,22 8,75 6,92 Trouvée 62,43 6,22 8,80 6,87 Lactame_de l'acide ramino-4a, chloro-8, benzYloxYcarbonyl-2, hexahYdro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique C22H21ClN2O4 P.M. = 412,86 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 36,9 g (0,1 mole) du produit de l'exemple 26 et 56,5 g (0,33 mole) de chloro~ormia-te de benzyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'é~hyle 19 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, benzyl-oxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 46%) PFG = 228 - 230~C
10985~9 IR ~ C O 1680 cm (lactame) : 1720 cm 1 (carbamate) AnalYse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 64,02 5,12 8,58 6,78 Trouvée 63,85 5,28 8,31 6,62 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopYrano) (3,2-C) (pYridine)~-Yl-10 acétique C14Hl5cl~2O2 P.M. = 278,73 On solubilise 27,8 g (0,06 mole) du produit de l'exem-ple 33 dans 400 cm3 de chloroforme et l'on fait barboter de l'a-cide bromhydrique (obtenu par chauffage à 50C d'une solution a-queuse à 62%) pendant 30 minutes, à température ambiante. Un précipité se forme. On le filtre, on le solubilise dans 3 1.
d'eau et on basifie avec NaOH 10%. Par refroidissement on ob-tient un précipité. On l'essore, on le sèche, on le recristalli-se dans le méthanol. On obtient 10 g de lactarne de l'acide ~a-mino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 59,8%) PFG = 252 -254"C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse: C% H% C1% ~/o Calculée 60,33 5,42 12,72 10,05 Trouvée 60,32 5,30 12,57 10,08 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, phényl-2,_hexahydro-l~2~-3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti-que C20HlgClN2O2 P.M. = 354,83 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 16,9 g (0,067 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,7 g (0,067 mole) de ~-phényl pipéridone-4, 10,5 g (0,134 mole) d'acé-tate d'ammonium et 480 ml d'éthanol. Par recristallisation dans ;'`'t - 30 -1~8519 le méthanol on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 220-222 C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse. C% H% C1% N%
Calculée 67,70 5,40 9,99 7,89 Trouvée 67,83 5,48 9,86 7,86 Lactame de l'acide ~chloro-8, méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydr~
1,2,3,4,4a,10a, ~'10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyrdine~7-yl-10 acé-tique C16HlgC1~2O2 P.M. = 306,79 On place dans un autoclave 33 g (0,125 mole) de chloro-~ coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéri-done-4, 24 g de méthylamine (0,25 mole) en solution à 33% dans l'éthanol et 550 ml d'éthanol. On porte 7 heures à 70 - 80~C.
Après refroidissement on traite comme dans l'exemple 5.1. On ob-tient apres recristallisation dans l'éthanol 13 g de lactame de l'acide ~chloro-8, méthyl-2 méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,-20 10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 34%) PEG = 158 - 160C IR ~C O: 1680 cm 1 AnalYse: C% H% Cl% N%
Calculée 62,64 6,24 11,56 9,13 Trouvée 62,70 6,36 11,48 9,20 Lactame de l'acide ~méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti~ue 16 20 22 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 36 à partir de 27,3 g (0,125 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g (0,25 mole) de méthylamine en solution à 33%
dans l'éthanol et 500 ml d'éthanol. On obtient une base brute ~; - 31 -~0985~9 qu'il n'a pas été possible de recristalliser: 25 citrate C22H28N29 P.M. = 464,48 On solubilise les 25 g de produit brut dans 120 ml d'a- ;
cétone et on ajoute sous refroidissement une solution de 19,2 g (0,1 mole) d'acide citrique dans 200 ml d'acétone. On essore le ::
produit obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 14 g de citrate du lactame de l'acide rméthyl-2, méthylamino-4a, :
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-dine)~-yl-10 acétique (Rdt = 24%) PF - 180 - 182C IR ~c 0:
1690 cm 1 AnalYse: C%E~/o N%
Calculée 56,89 6,07 6,03 ~ :
Trouvée 56,69 5,97 5,92 Lactame de l'acide ~enzylamino-4a, méthyl-2, chl~ro-8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C? (Pyridine).J-y1-10 a-C22H23ClN202 P.M. = 382,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 25,2 g (0,1 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,5 g --(0,1 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 21,4 g (0,2 mole) de benzyl-amine et 500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le dii-sopropyléther on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~benzyLami-no-4a, chloro-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 25%) PFG =
115 - 117C IR ~C 0: 1690 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 69,01 6,05 9,26 7,32 Trouvée 69,14 6,15 9,07 7,17 Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2 ~thoxY) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) ~3,2-85~9 C) (Pyridine)~-vl-lo acétique C17H16C14N204 P.M. = 454,14 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1, et 29,5 g (0,139 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient, 8,4 g de lactame de l'acide ~ami-no-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2, éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)J-yl-10 acétique (Rdt = 44,5%) PEG = 223 - 225C
IRy C O 1695 cm 1 (lactame) : 1720 cm 1 (carbamate) Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 44,96 3,55 31,23 6,16 ~:
Trouvée 45,12 3,38 31,46 S,92 Lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 21 20N23 P.M. = 348,40 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,S g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,9 g (0,042 mole) de chlorure de benzoyle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 8,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 67%) PFG = 253 - 255C IR ~C O: 1680 cm 1 Analyse: C/O ~/O ~/O
Calculée 72,40 5,78 8,04 Trouvée 72,29 5,S1 7,91 Lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 19 24 2 3 P.M. = 328,41 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mo-le) du produit de l'exemple 4 et 5,1 g (0,042 mole) de chloru-re de pivaloyle. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 6,6 g de lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 57,5%) PFG = 253 - 255C IR~1C O: ~:
1690 cm 1 Analyse: C% ~/O N%
Calculée 69,49 7,36 8,53 Trouvée 69,62 7,51 8,74 Lactame de l'acide fimino-4a, acétYl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,-3,4,4a,10a, ~rl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acé-tique 16 17ClN2O3 P.M. = 320,77 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 4,5 g (0,016 mo-le) du produit de l'exemple 34 et 2 g (0,026 mole) de chlorure d'acétyle. On obtient après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol 2,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-20 no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52,6%) PFG =
255-257C IR ~C O 1670 cm : 1690 cm~l Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 59,91 5,34 11,05 8,73 Trouvée 60,12 5,51 11,32 9,01 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-l,-2,3,4,4a,10a, fio H~ (benzoPYrano) (3,2-C) ~yridine)~=yl-10 acé-tique 17 21C N22 P.M. = 320,82 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mo-le) du produit de l'exemple 34 et 3,1 g de bromo-2 propane. On 85~9 obtient après recristallisation dans l'éthanol 2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10-acétique (Rdt = 28%) PFG = 186 - 188C IR ~ C o 1680 cm 1 Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 63,65 6,60 11,05 8,73 Trouvée 63,44 6,39 10,88 8,55 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 X~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique C18H21C1~202 P.M. = 332,83 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 2,6 ml (0,025 mole) de chlo- :
ro-3, méthyl-2 propène. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on o~tient 2,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chlo-ro-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt: 31,5%) PFG = 202 - 204~C IR~ C o 1680 cm 1 20 Analyse: C% ~/O Cl% N~/o Calculée 64,95 6,36 10,65 8,42 Trouvée 65,12 6,47 10,72 8,51 -~ - 35 -.~ .
, : . .. .-. . ; . ... - .. . : . . .
On porte à reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole) 20 de N-méthyl pipéridone-~, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium et 12 litres d'éthanol. On évapore le solvant et le résidu est repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensui-te avec NaOH 30%, en refroidissant le milieu par un bain de gla-ce. On dilue ensuite avec EI2O et on extrait au chloroforme. A-près séchage sur Na2SO4 et évaporation on obtient 148 g d'un so-lide beige. On recristallise dans le mélange acétone-méthanol.
On obtient 55 g de lactame de l'acide ~Vamino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 ~7(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~
30 yl-10 acétique (Rdt: 47%) PFG=245~ IR~ C O 1680 cm Analyse C% ~/O C1% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 trouvée 61,76 5,83 12,01 9,56 ~, - 13 -l~q85~9 ChlorhYdrate: C15Ill8C12N202 P.M. = 329,22 PFG = 260 - 2~2C (éthanol) Méthanesulfonate On solubilise 10 g du produit de l'exemple S.l . .
dans la quantité nécessaire de chloroforme à 60C. On refroidit à 40C et on ajoute 2,5 ml d'acide méthane sulfonique en solution dans 7,5 ml de chloroforme. Par refroidissement on obtient un produit blanc que l'on essore et que l'on recristallise dans le méthanol PFG = 265-267C
Analyse C% I-~/o C1% ~/~ , Calculée 49,42 5,44 9,12 7,20 Trouvée 49,29 5,45 8,95 7,13 5.2 Produit B
5.241.: Lactame du monoester éthylique de l'acide ~a-mino-4a, chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 malonique C18H21ClN2C4 PM = 364,827 On porte à reflux pendant 8 heures 80 g (0,31 mole) de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle 35,8 g (0,31 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 48,8 g (0,62 mole) d'acétate d'ammonium et 1240 ml d'éthanol. Après évaporation on reprend le résidu par 600 ml d'acide chlorhydrique concentré, à froid, et on agite 1 -heure. On ajuste à pH alcalin par addition de 600 ml de soude 30% et 600 g de glace en maintenant la température en dessous de 25C. On extrait avec 2 fois 1 litre de chloroforme. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore. Par re-cristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu, on isole 63 g du produit attendu avec un rendement de 56% PFG = 190C .. ;r.
5.2.2. Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H7(benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)~-yl-10 malonique.
A une suspension de 53 g (0,15 mole) du produit de l'ex-emple 5.2.1 dans 400 ml d'éthanol on ajoute une solution de 21 g , ~ - 14 -1G~"85~9 (0,375 mole) de potasse dans 400 ml d'eau. On porte ensuite 1 heure à reflux. Puis on re~roidit à 12C et on ajuste à pH 5-6 par addition d'acide chlorhydrique N. On laisse reposer une nuit et on essore le précipité. On obtient 35 g du produit at-tendu avec un rendement de 75, 5% PF = 210-215C avec décomposi-tion.
5.2.3. Produit B
A une solution de 2,5 g (0,03 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,03 mole) du produit de l'exemple 5.2.2. et on porte au reflux 1 heure. Un précipité
se forme progressivement. On refroidit ensuite et on essore.
Par recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 4,1 g de Produit B
PFG = 246~C IR ~C O 1700 cm Analyse C% ~/O ~/O
Calculée 61,53 5,83 9,57 Trouvée 61,36 5,85 9,63 .
Lactame de l'acide ~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a,~10 H~(benzoPyrano ? ( 3,2-C) (py-ridine)~-yl-lo acétique C15H17BrN2O2 P.M. = 337,23 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 47 g (0,158 mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate d'ammonium et 3 litres d'éthanol. On obtient après recristallisa-tion dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide ~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-l, 2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acetique. (Rdt = 49%) PFG =
237 - 239"C IR ~ C O 1690 cm 30 Analvse C% ~/O Br/O ~/O
Calculée 53,42 5,08 23,70 8,31 Trouvée 53,60 5,08 23,87 8,40 8S~9 Lactame de l'acide ~amino-4a diméthyl-2, 8 hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa,rl0 I-~(benzopyrano) (3,2-C) ~pyrl-ine~-yl-lo acétique 16 20 2 2 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 60 g (0,258 mo-le) de méthyl-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 29,6 g (0,258 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'a-cide ~amino-4a diméthyl-2,8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 acétique (Rdt = 56%) PFG =
241 - 243C IR~ C o 1680 cm Analyse: C% H% ~/~
Calculée 70,56 7,40 10,29 Trouvée 70,58 7,41 10,38 Lactame de l'acide ~amino-4a fluoro-8 methyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a,~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) ~ yridine)~-yl-lo acétique 15 17FN2O2 P.M. = 276,31 8.1 -Fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (for-mule 8) C12HgFO4 P-M- - 236,19 On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthy-le, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acé-tique glacial. On verse dans 600 ml d'eau glacée. On filtre et on recristallise dans l'éthanol le fluoro-6 coumarine-3 carboxy-late d'éthyle, PF = 108C IR ~ : 1710 cm (lactone), G C=O
1730 cm (ester) RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,4 (triplet) 2 H à 4,35 (quartet) 3 H de 7,2 à 7,6 (massif) 1 H à 8,5 (singulet) .... . ,. ~
8.2 - Lactame de l'acide ~ mino-4a fluoro-8 méthYl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 ~7(~enzopyrano) (3,2-C) (pyridine)7-yl-10 acétique C15 H17FN22 P.M. = 276,31 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 80 g (0,339 mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 38,8 g (0,339 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate d'ammonium et 2 litres d'éthanol. On obtient, après recristalli-sation dans l'isopropanol 37,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a 10 fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 226-228~C
IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O F% ~/o Calculée 65,20 6,20 6,88 10,40 Trouvée 64,83 6,09 7,20 10,49 Lactame de l'acide ~amino-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3.4,4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-vl-10 acétique (formule 10) C16 18N2 3 P.M. = 286,32 On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exem-ple 4 dans 200 ml de chloroforme. On ajoute 14 ml (O,1 mole) de triéthylamine et on additionne goutte à goutte à 20C 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6 heures à température ambiante. On lave avec 400 ml d'eau, on sè-che sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange mé-thanol-chloroforme. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~ami-no-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 X~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti~ue (Rdt = 50%) PFG = 284 - 287~C
IR~ C O 1680 cm 1 30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 67,11 6,33 9,78 Trouvée 66,82 6,05 9,98 ;! 17 --.~ 't.'.~
. ' ' . ;: ' ' ': '`' ," " : ' : ' . ',' . " " ' ', ' ` ' , l~8tjl9 Lactame de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a, ~i2 H~ (benzo~ (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine.7-yl-10 acéti-que Cl9H20N22~ P.M. = 308,39 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0, 261 mole) de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate d'ammonium, et 1500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44, 2 g de lacta-me de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a, ~12 H~ ~benzo) (f) (benzopyrano) ( 3, 2-C) pyridine~yl-10 (Rdt =
55%) PFG = 263 - 265C IR ~ C o 1680 cm Analvse: C% ~/O ~/O
Calculée 74,00 6, 54 9, 09 Trouvée 7 3, 91 6,46 8,96 Lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzop~rano) (3,2-C) (p~ridine)~-yl-10 acétique 17 22 2 2' P.M. = 286, 38 On porte 10 heures à 80C une solution de lS g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,66 mole) de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le solvant sous vide. On purifie dans l'acétate d'éthyle. On ob-tient 9,9 g de lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 a-cétique (Rdt = 5G,7%) PFG = 182 - 184C
IR~ C O: 1680 cm 1 30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71, 30 7,74 9,78 Trouvée 71,02 7,59 9,66 .- .. ,., ~ .
lOq8Slg Lactame de l'acide ~amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) ~eyridine)~-yl-lo acétique 23 26 22 P.M. = 362,47 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-emple 4 (lS g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de -phényl-propyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ ~benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 54,7%) PFG = 154 - ~:
156C (acétate d'éthyle) IR~ C O 1690 cm 1 Analyse: C% . ~/O N%
Calculée 76,22 7,23 7,73 Trouvée 75,97 7,01 7,62 A l8a_ Lactame de 1'acide ~/amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,-3,4,4a.10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-lo acéti-que Cl9H27~32 P.M. = 329,44 Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-emple 4, 12,1 g (0.049 mole), 6,3 g (0,0516 mole) de chloro-l di-méthylamino-propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide ~a-mino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,3,4.4a,10a ~10 ~17 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)_7yl-10 acétique. (Rdt = 47%) PFG = 149 - 150C (acétate d'éthyle), IR~C 0: 1680 cm Analyse: C% H~/o ~/o ~ ;
Calculée 69,27 8,26 12,75 Trouvée 68,92 8,01 12,93 Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pvridine)~7-yl-10 acétique C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77 14.1 Chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule 12H9Cl4 P.M. = 252,5 On porte 5 heures à reflux 11,2 g (0,071 mole) de chlo-ro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 12,5 g (0,072 mole) de malonate d'é-thyle, 30 ml d'éthanol, 0,4 ml de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0C et on essore le précipité formé. On lave à l'hexane et on sèche la chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle obtenu PFG = 122 - 3C, IR~C O:
1760 cm 1 (lactone et ester) RMN (CDC13) d`p.p.m. par rapport au TMS
3 H à 1,3 (triplet) 30 2 H à 4,35 (quartet) 3 H de 7,1 à 7,6 (massif) 1 H à 8,45 singulet ~1 19-~8519 14.2 Lactame de 1'acide ~mino-4a, chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique Préparé ~elon l'exemple 5.1 à partir de 6,5 g (0,026 mole) de chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 2,9 g ~0,026 mole) de N-méthylpipéridone-4, 4g (0,052 mole) d'acétate d'ammo-nium et 150 ml d'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3 g du lactame attendu (Rdt = 40%). PFG = 256-258C
IR~ C O: 1675 cm 10 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,34 5,86 12,40 9,63 Lactame de l'acide ~amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-4a_10a,rl0 H~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17N34 P.M. = 303,32 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,27 mo-le) de nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30,6 g (0,27 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 41,3 g (0,54 mole) d'acétate d'ammonium et 1,5 litre d'éthanol. On obtient après recristalli-sation dans l'éthanol 38,8 g de lactame de l'acide ~amino-4a, nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-lO acétique (Rdt = 47,4%) PEG = 240-242~C IR ~C O 1680 cm Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 59,40 5,65 13,85 I'rouvée 59,25 5,66 13,74 Lactame de l'acide ~diam_ o-4a, 8, methyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a-10a, ~10 H~ (benzo~yrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique lS 19 3 2 P.M. = 273,34 On place 19,9 g (0,065 mole) du produit de l'exemple 15 dans un autoclave avec 300 ml d'éthanol et 1 g de Pd/C à 10%.
On charge l'autoclave sous une pression initiale en hydrogène de 60 kg/cm2 et on laisse 3 heures à température ambiante, sous agi-tation, puis 2 heures à 50C. Après refroidissement on filtre le palladium, on évapore et on recristallise le solide obtenu dans le mélange acetate d'éthyle-éthanol. On obtient 8,1 g de lacta-me de l'acide ~diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
45,6%) PFG = 230-232"C IR~ C O 1680 cm 1 10 Analyse: C% H% ~/O
Calculée 65,91 7,01 15,37 Trouvée 65,77 6,88 15,22 Lactame de l'acide ~dichloro-6,8, amino-4a, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~ 0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H16C12N202 P.M. = 327,22 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 17,8 g (0,062 mole) de dichloro-6, 8, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 7,1 g (0,062 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 9,5 g (0,124 mole) d'acé-tate d'ammonium et 800 ml d'éthanol. On obtient, après recristal-lisation dans l'acétate d'éthyle 7,7 g de lactame de l'acide ~(di-chloro-6, 8, amino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~0 H~ (benzopy-rano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 38%) PFG = 212 -216C IR~ C o 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 55,05 4,93 21,57 8,56 Trouvée 54,89 4,96 21,53 8,51 Lactame de l'acide ~amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2,hexahydro-1,2,-3,4,4a,10a, ~lo I-~ (benzopyrano?_(3,2-C) (pyridine~Lyl-10 acétique 16 20~23 P.M. = 288,35 . ,~,.~
: . . , - . , : . . : .
1~9~35:19 Préparé selon l`exemple 5.1 à partir de 35,5 g (0,143 mole) de méthoxy-o coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 16,4 g (0,143 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 22,1 g (0,286 mole) d'acé-tate d'ammonium et 400 ml d'éthanol. On obtient par recristalli-sation dans l'isopropanol 26 g de lactame de l'acide ~amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt ~ 630/o) PFG = 210 ~
212C IR~C o 1680 cm Analyse: C% ~/o ~/O
Calculée 66,65 6,99 9,71 Trouvée 66,61 6,89 9,67 Lactame de l'acide ~amino-4, chloro-9, méthyl-2! hexahydro-1,2,3,-4,4a,10a,~10 H7 (benzopYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17C1~2O2 P.M. = 292,77 19.1 Chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule - ' 21) C12~IgClO4 P.M. = 252,5 On porte 5 heures à reflux 15 g (0,0958 mole) de chloro-2, hydroxy-6, benzaldéhyde, 16,7 g (0,105 mole) de malonate d'é-20 thyle, 40 ml d'éthanol, 0,6 mole de pipéridine et 0,1 ml d'acide acétique. Après refroidissement on essore le produit obtenu. On sèche et on obtient 14 g de chloro-5, coumarine-3 carboxylate d'é-thyle (Rdt = 58%) PFG = 142-144C
IR~ C = O 1720 cm ~C = o 1760 cm~
RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,45 (triplet) 2 H à 4,5 (quartet) 3 H de 7,1 à 7,7 (massif) 30 1 H à 8,8 (singulet) 19.2 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9, méthyl-2, hexahydro-l, 2, 3, 4,4a,10a,~10l-I~ (benzopyrano) ~ 3, 2-C ) ( pyridine~~
Ai 22 -10"85~9 -yl-10 acétique C15~17Cl N22 P.M. = 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 13,6 g (0,054 mole) de chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 6,1 g (0,054 mole) de ~-méthyl pipéridone-4, 8,3 g (0,108 mole) d'acétate d'am~
monium et 250 ml d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 6,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9, méthyl-2,hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique. (Rdt = 42,4%) PFG = 241-243C
IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,36 5,76 11,98 9,61 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-6, méthyl-2 hexahyd_o-1,2,3,-4,4a,10a, ~10 ~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C15H17ClN22 P.M. = 292,77 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 12 g (0,048 mole) de chloro-8, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 5,5 g (0,048 mole) de N-méthylpipéridone-4, 7,4 g (0,096 mole) d'acé-tate d'ammonium et 140 ml d'éthanol. On obtient après recristal-lisation dans l'isopropanol 6 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-6, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 43%) PFG = 206-208C
IR`~ : 1680 cm 1 C=O
Analyse: C% H% Cl% ~O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57 Trouvée 61,43 5,78 12,32 9,53 Lactame de l'acide ~amino-4a, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique 17 22 2 2 P.M. = 286,37 `:~
-10~8519 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exemple 4, 9,35 g (0,055 mole) d'iodure d'isopropyle. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 HJ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 49,5%) PFG = 214-216~C
IR'~ : 1680 cm C=O
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,30 7,74 9,78 Trouvée 70,92 7,70 9,78 Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 18 20N25 P.M. = 3*4,37 A une solution de 17,1 g (0,07 mole) du produit de l'exemple 4, 19,6 ml de triéthylamine dans 280 ml de chloroforme, on ajoute en maintenant la température en dessous de 35C, une solution de 11,4 g (0,074 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 40 ml de chloroforme. On laisse 6 heures à température ambiante.
Après un lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur Na2SO4, on évapore ensuite le solvant et le résidu est recristallisé dans le méthanol. On obtient 13,4 g de lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,lOa,~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 55,5%) PFG = 210-212C
IR~ C=O 1680 cm 1 (lactame) -: 1730 cm 1 (ester) Analyse: C% ~/O N%
Calculée 62,78 5,85 8,13 30 Trouvée 62,65 5,83 8,01 Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique ~.. I ~
~)98519 18H22N2 4 P.M. = 330,39 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 7,2 ml (0,064 mole) de bromacétate d'éthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 12 g de lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~'10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 59,5%) PFG = 198 - 200C -~
IR ~C O 1680 cm (lactame~
: 1720 cm 1 (ester) t Analvse: C% ~/O ~O
Calculée 65,44 6,71 8,48 Trouvée 65,51 6,59 8,46 Lactame de l'acide ~amino-4a-allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-~0 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique C17H20N22 P.M. = 284,36 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole) du produit de l'exemple 4 et 8,1 g (0,067 mole) de bromure d'ally-le. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 4,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, /10 H~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 25%) PFG = 206 - 208C IR~ C O 1680 cm Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,85 7,09 9,85 Trouvée 71,61 7,01 9,74 Lactame de l'acide ~ami _-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-10a, ~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) (Pyridine~7-yl-10 acétique -~
C23H21N23 P.M. = 374,43 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 7 g (0,042 mole) de chlorure de cin-namoyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,4 g 10~519 de lactame de l'acide ~amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt - 56,5%) PFG = 248 - 250C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse: C% H% ~/o Calculée 73,78 5,92 7,48 Trouvée 73,72 5,98 7,40 Lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2, 3,4,4a,10a, ~0 ~ (benzoPyrano) t3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti- ,~
que C21H21ClN2O2 P.M. = 368,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 292 g (1,15 mo-le) de chloro-6, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 219 g (1,15 mole) de N-benzyl-pipéridone-4, 178 g (2,31 mole) d'acétate d'am- ;
: .
monium et 4 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 220,7 9 de lactame de l'acide fimino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52%) PFG = 137-139C IR ~ C O
1680 cm 1 20 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 68,38 5,74 9,61 7,59 Trouvée 68,14 5,63 9,48 7,44 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8! éthoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1!2,3,4,4a,10a, ~10 H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-vl-10 acétique -Cl7HlgclN204 P.M. = 350,81 On porte à reflux une solution de 21,7 g (0,2 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 22 g (0,06 mole) du produit de l'exemple 26 dans 150 ml de benzène. On poursuit le reflux pen-dant 6 heures. Après refroidissement on lave avec de l'eau puis ~ ~;
1~C'8Sl9 par HCl 3N et par l'eau. Après séchage sur Na2SO4 on évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans le méthan~1. On ob- ;;
tient 16 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, éthoxycar-bonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, fl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) ;
(pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 76%) PFG = 226 - 228GC
IR~ C o: 1680 cm Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 58,20 5,46 10,10 7,99 Trouvée 58,04 5,52 9,63 7,72 .
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,_-C) (pyridine)~
yl-10 acétique C16H17ClN24 P.M~ = 336,77 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 22 g (0,06 mole~
du produit de l'exemple 26 et 21,7 g (0,2 mol~) de chloroformiate de méthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 8,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-dine)7-yl-10 acétique (Rdt = 41%) PFG = 165 - 167C IR JC o 1680 cm 1 Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 57,06 5,09 10,53 8,32 Trouvée 57,20 5,14 10,66 8,23 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, butoxycarbonyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10_H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 19 23ClN2O4 P.M. = 378,85 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 17 g (0,046 mole) du produit de l'exemple 26 et 21,2 g (0,155 mole) de chloroforlni-ate de n-butyle. On obtient après recristallisation dans l'acé-.. .
~- - \
1~1"8519 tate d'ethyle 10,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-~, butoxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano~
(3,2-C~ (pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 58,5%) PFG = 144-145C
IR~ C O; 1680 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 60,24 6,12 9,36 7,39 Trouvée 60,29 6,17 9,32 7,31 Lactame de l'acid _ ~amino-4a, chloro-8, (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ tbenzopyrano) (3,2-C) (pyridine L7-Y1-10 acétique Cl7Hl6clF3~2O4 P.M. = 404,78 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 5,9 g (0,02 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 13,2 g (0,066 mole) de chlorofor-miate de trifluoroéthyle. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
37%) PFG = 194-196C IR~ C O 1690 cm (lactame : 1720 cm (carbamate) Analyse: C% ~/O Cl% F% N%
Calculée 50,44 3,988,76 14,08 6,92 Trouvée 50,33 3,9414,18 6,83 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (éthyl-2, hexyloxy) car-bonyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~lO H~ (benzopyrano) (3,2-C) (~yridine)~-yl-10 acétique C23H31ClN204 P.M. = 434,96 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 30 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 26,7 g (0,139 mole) de chlo-roformiate d'éthyl-2, hexyle. On obtient après recristallisa-tion dans l'acétone 8,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (éthyl-2 hexyloxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H7 .. . . .
l~q85~9 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 44,8%) ;
PFG = 140-142C IR ~C 0: 1690 cm (lactame) : 1710 cm 1 (carbamate) Analyse: C% EI% Cl% ~/a Calculée 63,51 7,18 8,15 6,44 Trouvée 63,46 7,11 8,23 6,33 Lactame de l~acide ~amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbon~l-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~Z
yl-10 acétlque 21 25 N204 P.M. = 404,89 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 22,6 g (0,139 mole) de chlo-roformiate de cyclohexyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzo-pyrano) (3,2-C) (pyridine~7-yl-10 acétique ~Rdt = 42,7%) PFG =
222-224C IR ~C 0:1690 cm Analvse C% ~/O Cl% ~/O
20 Calculée 62,29 6,22 8,75 6,92 Trouvée 62,43 6,22 8,80 6,87 Lactame_de l'acide ramino-4a, chloro-8, benzYloxYcarbonyl-2, hexahYdro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique C22H21ClN2O4 P.M. = 412,86 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 36,9 g (0,1 mole) du produit de l'exemple 26 et 56,5 g (0,33 mole) de chloro~ormia-te de benzyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'é~hyle 19 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, benzyl-oxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 46%) PFG = 228 - 230~C
10985~9 IR ~ C O 1680 cm (lactame) : 1720 cm 1 (carbamate) AnalYse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 64,02 5,12 8,58 6,78 Trouvée 63,85 5,28 8,31 6,62 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopYrano) (3,2-C) (pYridine)~-Yl-10 acétique C14Hl5cl~2O2 P.M. = 278,73 On solubilise 27,8 g (0,06 mole) du produit de l'exem-ple 33 dans 400 cm3 de chloroforme et l'on fait barboter de l'a-cide bromhydrique (obtenu par chauffage à 50C d'une solution a-queuse à 62%) pendant 30 minutes, à température ambiante. Un précipité se forme. On le filtre, on le solubilise dans 3 1.
d'eau et on basifie avec NaOH 10%. Par refroidissement on ob-tient un précipité. On l'essore, on le sèche, on le recristalli-se dans le méthanol. On obtient 10 g de lactarne de l'acide ~a-mino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 59,8%) PFG = 252 -254"C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse: C% H% C1% ~/o Calculée 60,33 5,42 12,72 10,05 Trouvée 60,32 5,30 12,57 10,08 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, phényl-2,_hexahydro-l~2~-3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti-que C20HlgClN2O2 P.M. = 354,83 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 16,9 g (0,067 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,7 g (0,067 mole) de ~-phényl pipéridone-4, 10,5 g (0,134 mole) d'acé-tate d'ammonium et 480 ml d'éthanol. Par recristallisation dans ;'`'t - 30 -1~8519 le méthanol on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, phényl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 220-222 C IR ~C O 1680 cm 1 Analyse. C% H% C1% N%
Calculée 67,70 5,40 9,99 7,89 Trouvée 67,83 5,48 9,86 7,86 Lactame de l'acide ~chloro-8, méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydr~
1,2,3,4,4a,10a, ~'10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyrdine~7-yl-10 acé-tique C16HlgC1~2O2 P.M. = 306,79 On place dans un autoclave 33 g (0,125 mole) de chloro-~ coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéri-done-4, 24 g de méthylamine (0,25 mole) en solution à 33% dans l'éthanol et 550 ml d'éthanol. On porte 7 heures à 70 - 80~C.
Après refroidissement on traite comme dans l'exemple 5.1. On ob-tient apres recristallisation dans l'éthanol 13 g de lactame de l'acide ~chloro-8, méthyl-2 méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,-20 10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 34%) PEG = 158 - 160C IR ~C O: 1680 cm 1 AnalYse: C% H% Cl% N%
Calculée 62,64 6,24 11,56 9,13 Trouvée 62,70 6,36 11,48 9,20 Lactame de l'acide ~méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,-4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti~ue 16 20 22 P.M. = 272,34 Préparé selon l'exemple 36 à partir de 27,3 g (0,125 mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéridone-4, 24 g (0,25 mole) de méthylamine en solution à 33%
dans l'éthanol et 500 ml d'éthanol. On obtient une base brute ~; - 31 -~0985~9 qu'il n'a pas été possible de recristalliser: 25 citrate C22H28N29 P.M. = 464,48 On solubilise les 25 g de produit brut dans 120 ml d'a- ;
cétone et on ajoute sous refroidissement une solution de 19,2 g (0,1 mole) d'acide citrique dans 200 ml d'acétone. On essore le ::
produit obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 14 g de citrate du lactame de l'acide rméthyl-2, méthylamino-4a, :
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-dine)~-yl-10 acétique (Rdt = 24%) PF - 180 - 182C IR ~c 0:
1690 cm 1 AnalYse: C%E~/o N%
Calculée 56,89 6,07 6,03 ~ :
Trouvée 56,69 5,97 5,92 Lactame de l'acide ~enzylamino-4a, méthyl-2, chl~ro-8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C? (Pyridine).J-y1-10 a-C22H23ClN202 P.M. = 382,88 Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 25,2 g (0,1 mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,5 g --(0,1 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 21,4 g (0,2 mole) de benzyl-amine et 500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le dii-sopropyléther on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~benzyLami-no-4a, chloro-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (ben-zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 25%) PFG =
115 - 117C IR ~C 0: 1690 cm Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 69,01 6,05 9,26 7,32 Trouvée 69,14 6,15 9,07 7,17 Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2 ~thoxY) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) ~3,2-85~9 C) (Pyridine)~-vl-lo acétique C17H16C14N204 P.M. = 454,14 Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416 mole) du produit de l'exemple 5.1, et 29,5 g (0,139 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient, 8,4 g de lactame de l'acide ~ami-no-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2, éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)J-yl-10 acétique (Rdt = 44,5%) PEG = 223 - 225C
IRy C O 1695 cm 1 (lactame) : 1720 cm 1 (carbamate) Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 44,96 3,55 31,23 6,16 ~:
Trouvée 45,12 3,38 31,46 S,92 Lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 21 20N23 P.M. = 348,40 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,S g (0,035 mole) du produit de l'exemple 4 et 5,9 g (0,042 mole) de chlorure de benzoyle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 8,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 67%) PFG = 253 - 255C IR ~C O: 1680 cm 1 Analyse: C/O ~/O ~/O
Calculée 72,40 5,78 8,04 Trouvée 72,29 5,S1 7,91 Lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique 19 24 2 3 P.M. = 328,41 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mo-le) du produit de l'exemple 4 et 5,1 g (0,042 mole) de chloru-re de pivaloyle. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 6,6 g de lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexa-hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 57,5%) PFG = 253 - 255C IR~1C O: ~:
1690 cm 1 Analyse: C% ~/O N%
Calculée 69,49 7,36 8,53 Trouvée 69,62 7,51 8,74 Lactame de l'acide fimino-4a, acétYl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,-3,4,4a,10a, ~rl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acé-tique 16 17ClN2O3 P.M. = 320,77 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 4,5 g (0,016 mo-le) du produit de l'exemple 34 et 2 g (0,026 mole) de chlorure d'acétyle. On obtient après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol 2,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a, acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-20 no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52,6%) PFG =
255-257C IR ~C O 1670 cm : 1690 cm~l Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 59,91 5,34 11,05 8,73 Trouvée 60,12 5,51 11,32 9,01 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-l,-2,3,4,4a,10a, fio H~ (benzoPYrano) (3,2-C) ~yridine)~=yl-10 acé-tique 17 21C N22 P.M. = 320,82 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mo-le) du produit de l'exemple 34 et 3,1 g de bromo-2 propane. On 85~9 obtient après recristallisation dans l'éthanol 2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10-acétique (Rdt = 28%) PFG = 186 - 188C IR ~ C o 1680 cm 1 Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 63,65 6,60 11,05 8,73 Trouvée 63,44 6,39 10,88 8,55 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 X~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique C18H21C1~202 P.M. = 332,83 Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mole) du produit de l'exemple 34 et 2,6 ml (0,025 mole) de chlo- :
ro-3, méthyl-2 propène. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on o~tient 2,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chlo-ro-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt: 31,5%) PFG = 202 - 204~C IR~ C o 1680 cm 1 20 Analyse: C% ~/O Cl% N~/o Calculée 64,95 6,36 10,65 8,42 Trouvée 65,12 6,47 10,72 8,51 -~ - 35 -.~ .
, : . .. .-. . ; . ... - .. . : . . .
Claims (18)
1. Procédé de préparation des hexahydro benzopyrano [ 3, 2-C ] pyridines substituées caractérisées par la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dialky-laminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxycar-bonyle, ou aryle; benzyloxycarbonyle, éthoxyalkyle et éthoxy-carbonylméthyle; R1 est l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, nitro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzéni-que; R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou arylalkyle, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine, caractérisé en ce qu'on additionne une pipéridone-4N-substituée de formule dans laquelle R a la même signification que précédemment sur une coumarine carboxylate d'éthyl-3 de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4,ont les mêmes significations que précédemment, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant ou par une amine primaire R5 - NH2 dans laquelle R5 a la même signification que précédemment, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique, et transforme éventuel-lement les pyridines substituées ainsi obtenues en leurs sels d'acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine.
2. Hexahydro benzopyrano [ 3, 2-C ] pyridines substituées de formule 1 selon la revendication 1, ainsi que les sels d'acides minéraux ou organiques acceptables en thérapeutique humaine tels qu'obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
3. Procédé selon la revendication 1., caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur la chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [ amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a,[ 10H ] (benzo-pyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 aétique.
4. Le lactame de l'acide [ amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1, 2, 3, 4, 4a, 10a, [ 10H ] (benzopyrano) (3, 2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur le bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par 1'acétate d'ammonium l'adduct resultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a-bromo-8 méthyl-2-hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10-acétique.
6. Le lactame de 1'acide [amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]
-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur le fluoro-6 coumarine -3, carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique.
8. Le lactame de l'acide [amino-4a fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] -yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur la nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratente par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a, 10a, [10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)] - yl-10 acétique.
10. Le lactame de l'acide [amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur le méthoxy-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a méthoxy-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, [10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique.
12. Le lactame de l'acide [amino-4a méthoxy-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, [10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-benzyl pipéridone-4 sur le chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acé-tate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cycli-sation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 benzyl-2 hexahydro-1, 2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique, que l'on fait réagir avec le chloroformiate d'éthyle et obtient le lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, éthoxy carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H]
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique.
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique.
14. Le lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 éthoxycar-boxyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses equivalents chimiques manifestes.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-benzyl pipéridine-4 sur le chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acétate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cyclisation déshydratante par l'acide chlorhydrique, on obtient le lactame de l'acide [amino-4a benzyl-2 chloro-8 hexahydro-1, 2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique que l'on traite par le chloroformiate de benzyle obtenant le lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 benzyl-oxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, [10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique que l'on traite par 1'acide bromhydrique et obtient le lactame de l'acide [amino-4a chloro-8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, [10H] (benzo-pyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique, et traite ce dernier par le bromo-2 propane obtenant ainsi le produit désiré, le lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)-yl-10 acétique.
16. Le lactame de l'acide [amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a [10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 15 ou ses equivalents chimiques manifestes.
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on additionne la N-méthyl pipéridone-4 sur le chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, ouvre par l'acé-tate d'ammonium l'adduct résultant, puis effectue une cycli-sation déshydratante par l'acide chlorhydrique et obtient le lactame de l'acide [méthylamino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique.
18. Le lactame de l'acide [méthylamino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,[10H] (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)]-yl-10 acétique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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