HU177341B - Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines - Google Patents

Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines Download PDF

Info

Publication number
HU177341B
HU177341B HU78LI328A HULI000328A HU177341B HU 177341 B HU177341 B HU 177341B HU 78LI328 A HU78LI328 A HU 78LI328A HU LI000328 A HULI000328 A HU LI000328A HU 177341 B HU177341 B HU 177341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
pharmaceutically acceptable
compound
hexahydro
Prior art date
Application number
HU78LI328A
Other languages
English (en)
Inventor
Philipe Briet
Jean-Jacques Berthelon
Jean-Claude Depin
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7719360A external-priority patent/FR2395270A1/fr
Priority claimed from FR7816376A external-priority patent/FR2427336A2/fr
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of HU177341B publication Critical patent/HU177341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új. I általános képletű helyettesített hexahidro-benzopirano[3.2-c]piridinek valamint szerves és szervetlen savakkal képzett, gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, amely általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú, egyenes 5 vagy elágazó láncú, alkil-. alkenil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, etoxalil-, benzoil-. cinnamoil-. di-(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-. rövidszénláncú alkil-karbonii-. alkoxi-karbonil-. halogén-alkoxi-karbonilvagy fenilcsoport. R| jelentése hidrogénatom, halogén- 10 atom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogén-vagy halogénatom. R, jelentése hidrogénatom, halogénatom. rövidszénláncú alkil-, itlkoxicsoport. nitrovagy aminocsoport vagy Rügyei és a benzolgyürűvei naftalingyűrűt alkot. R4 jelentése továbbá hidrogénatom. 15 vagy halogénatom, R5 jelentése pedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.
Sammur, A. és Alkady, M. közleményéből (Indián Journal ofChemistry, 12.k.p.51—53.) ismert a ketonok, így 20 a ciklohexanon kondenzálása 3-karbetoxi-kumarinnal. amely eljárással 2-amino-2.3-ciklohexano-k román-származékot nyernek.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendel- 25 keznek és jól alkalmazhatók a humán gyógyászatban depressziós állapotok és pszichés megbetegedések kezelésében.
A vegyületek policikiusos szerkezete miatt több sztereoizomer jelenlétét várhatjuk. A reakciótermékek vékonyré- jo tegkromatográfiás Mzsgálata két sztereoizomer vegyület jelenlétét mutatja ki. A megfelelő oldószerből végzett átkristályositás is elegendő ahhoz, hogy a nyers reakciótermékből tiszta állapotban különíthessük el a nagyobb mennyiségű sztereoizomert. míg a kisebb mennyiségben jelenlévő sztereoizomert az anyalúgok betöményítésével kaphatjuk meg. A kisebb mennyiségben jelenlévő sztereoizomert savas kezeléssel a többségben jelenlévő sztereoizomerré alakíthatjuk át.
Egyes vegyületek esetében kimutattuk a két szteieoizomer vegyület jelenlétét. Ezért e vegyületek előállítására két szintézisváltozatot dolgoztunk ki, amelyeknek segítségével egyaránt mindkét sztereoizomer vegyületet megkaphatjuk
A találmány szerinti eljárást és annak változatait az I. reakcióvázlaton látható képletek, illetve eljárási mű vetetek szemléltetik, amelyekben R, R(, R,, R4, és R, jelentése megegyezik a már megadottakkal.
Az N-szubsztituáJt-4-piperidon és a kumarin-3-karbonsav-etilészter Michael szerinti addíciós reakcióját és a keletkezett addiciós vegyület felnyitását ammónium-aceiáltal vagy Rl,—NH-. általános képletű primer aminnal oly módon végezzük, hogy a kiindulási vegyületeket 20 C és 200 C közötti hőmérsékleten, alkoholos oldószerben vagy anélkül, 3 és 70 óra közötti ideig melegítjük. Az ezt követő, forralás közben végzett tömény sósavas kezeléssel, vizkilépéssei kísért gyűrűzárás útján jutunk el a főtermékhez, az „A” vegyülethez. Ha viszont a tömény sósavas kezelést hidegen végezzük, egy β-ketoésztert különíthetünk el, amely azután alkoholos kálium-hidroxiddal a megfelelő savvá hidrolizálható.
1. táblázat (folytatása)
A nátrium-hidrogéii-karbonál-oldatban melegítéssel végzett dekarboxilezés után a kisebb mennyiségben jelenlévő „B vegyületet különíthetjük el, melyből úgy állítjuk elő a megfelelő „A” vegyületet (főterméket), hogy a „B” vegyületet melegen sósavval kezeljük.
A találmány szerinti eljárás egy változatánál, abban az esetben, ha az I. általános képletben R hidrogénatomot jelent, oly módon járhatunk el, hogy valamely előzetesen előállított vegyületet, ahol R jelentése benzilcsoport katalitikusán hidrogénezünk, majd a hidrogénatomot egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-csoporttal, fenil-f rövidszénláncú )-alkil-. di-( rövidszénláncúj-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesítjük.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint valamely I. általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése alkilcsoport. például metilcsoport vagy fenil-írövidszénláncú>-alki!csoport, például benzilcsoport, aromás oldószerben forralás közben klór-formiáttal kezelünk és igy olyan vegyületet különíthetünk el. amelyben R jelentése alkoxi-karbonil-csoport. (C. a 2. reakcióvázlatot)
Különösen olyan esetben, amikor R, vagy R, vagy R, vagy R4 jelentése halogénatom, előnyös ha valamely I. általános kcpletü vegyületet. amelyben R jelentése benzilcsoport. benzil-(klór-formiát)-tal kezelünk, maid a kapott vegyületet hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk. ekkor olyan
I. általános képletű vegyülethcz jutunk. amelyben R jelentése hidrogénatom és R, vagy R, vagy R, vagy R4 jelentése halogcnatom. Ez a hidrogénatom azután könnyen helyettesíthető egy egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoporttal vagy di-( rövidszénláncú )-alkil-amino-( rövidszénláncú )-alkilcsoporttal. (I.. a 3. rcakcíóvázlalot)
Az új. szubsztituált hcxahidro-bcn/i>pirano[3.2-c]piridinek tigyelcmremcltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és jól használhatók depressziós állapotok és pszichés megbetegedések kezelésében E kedélyállapot szabályozó hatást a szakember számára ismert, szabvány vizsgálatokkal határoztuk meg. E vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a rezerpin által kiváltott ptózist erőteljesen gátották.
Swiss egérnek po. adjuk a vizsgálandó vegyületet és az egyidejűleg ip 5 mg testsúly kg rezerpint is adunk. A beadás után l. 11 2 és 2 órával a Rubin és munkatársai szerinti (.1 I’harmacol 1 xp Therap. 1957.. p 120 125.) ptózis meghatározás módot nyújt a közepes ptózist 50u„-han gátló adag meghatározására Az I táblázatban néhány, a tal.ilmánv szerinti eljárással előállított új vegyület és néhány. ,i szakember előtt jól ismert hatású vegyület, igy például az Hniprafnin. |N-í3-dimctilamino-propíl)-íminodibenzíl-kiorlmlrafl és az amúriptilin [(3-dinictilamtno-propiliden )-s-dihenzo(a,d)!.4-cikloheptadicn-klórhidrát| esetéIh'ii kapott 50·’ ,-han hatékony dózist (ED, ) mutatunk Ke.
I tahiázat
Tennék ED„, mg kg
Imipramin 2.9'
Amitiiptilin ' 10 '
Az 1. példa (föterméke) ..A” vegyülete 6
Az 1. pclclá ..B vegyülete 24 ;
Az 5, példü'ffőterméke) „Á vegyülete 0.64
Az 5. ρόΐϋη'/.Β'* vé^vfilete 1Γ
A 6 példa x-ég'lüléfe’ 0.Í'
A 7. példa vegyülete
·>
Termék mg/kg
A 8. példa vegyülete 1
A 9. példa vegyülete 5
A 10. példa vegyülete 1,8
A 15. példa vegyülete 0,6
A 18. példa vegyülete 0,67
A 27. példa vegyülete 0,37
A 28. példa vegyülete 0,25
A 36. példa vegyülete 0,7
A toxieitást Swíss egéren értékeljük. A letális dózist
(DL„,) orálisan állapítjuk meg. A kapott értékeket az aláb-
bi táblázatban foglaltuk össze:
2. táblázat
Termék DL 5<ιΓρσ.Γ mgkg
Imipramin 330
Amitriptilin 150
Az 1. példa (főterméke) „A” vegyülete 2700
Az 1. példa ..B” vegyülete 600
Az 5. példa (főterméke) „A vegyülete 360
Az 5. példa ..B” vegyülete 2000
A 6. példa vegyülete 720
A 7. példa vegyülete 1200
A 8. példa vegyülete 1080
A 9. példa vegyülete > 3 200
A 10. példa vegyülete 600
A 15. példa vegyülete 2470
A 18. példa vegyülete 1200
A 27. példa vegyülete > l 600
A 28. példa vegyülete l 100
A 36. példa vegyülete 600
A gyógyszerkészítmény hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszertechnológiában szokásos vivő- vagy kötőanyagokkal együtt és orális vagy parenterális adagolás céljaira megfelelő gyógyszerformát állítunk elő.
Az adagolási fonnák egy dózisúak, tabletták, kapszulák. zselatinkapszulák, ampullák. Ezek a gyógyszerformák 0.05 100 mg mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, lehetővé tévé a hatóanyag napi I -200 mg adagolását.
Példák a készítmények előállítására
100 mg-os. kívánt esetben bevonattal ellátott tabletta összetétele:
Hatóanyag 5úig
Tejcukor41 mg
Gahonákeményitő 41 mg
Zselatin2 mg
Alginsav5 mg
Talkum5 mg
Magnézium-sztearátI mg
Zsélá íinkapszti Iá össze tétfele: fhríóanyag‘2 mg
Tejcukor -30nrg
Gabonakeményítő35 mg
Ttfiktífifí ' '-S.'yfng1
Wtrfúrezí'am-sztéírfáf ;0Í5 ihb!
Injekciós oldat összeielele:
Hatóanyag 5 mg
Nátrium-k lórid 18 mg lónmentesített víz q.s.ad 2 ml
Az alábbiakban ismertetjük néhány, az 5. példa (főtermékéi) „A” vegyületét hatóanyagként tartalmazó készítménnyel végzett klinikai kipróbálás eredményeit.
1. eset
Beteg kora: 78 év Neme: nő
Kórisme: depressio praesenilis.
Kísérő kezelés: Nozinan - Sureptil.
Dózis és a kezelés tartama; 5 mg/nap, 30 napon át.
Hatás: Λ testsúly visszanyerése. A kedélyállapot és a társadalomba való beilleszkedés javulása.
Tűrés: klinikai . . , .
semmi lelzes biológiai
2. eset
Beteg kora: 58 év Neme; férfi
Kórisme: Schizophrén betegnél neuroleptikumok adagolása után jelentkező depresszió.
Kísérő kezelés; Nozinan — Artane — Gardenal.
Dózis és a kezelés tartama: 20 mg/nap, 30 napon át.
Hatás: Testsúíynövekedés. A kedélyállapot és az alvás javulása. A szorongás csökkenése. A hipochondriás zavarok csökkenése.
Tűrés: klinikai . . , ,
.... . . semmijelzes. biológiai J
3. eset
Beteg kora: 55 év Neme; férfi
Kórisme: súlyos hypochondriás depressziós szindróma.
Kísérő kezelés: Mepronizine. r
Dózis és a kezelés tartama: 10 mg/nap, 20 napon át.
Hatás: A beteg kevésbé foglalkozik saját testével. A tisztálkodások számának csökkenése. A szociális viselkedés javulása.
Tűrés: klinikai . . , , . . ., . . semmi jelzes.
biológiai
4. eset
Beteg kora: 55 év Neme: nő
Kórisme: melankóliás típusú ismétlődő depresszió.
Kísérő kezelés: Nozinan 25 mg.
?jt)öas |s a kezelés tartama: 25 mg/nap, 45 napon át.
A ^edélyállapot javulása. Kevésbé pesszimista magatartás. Ösökkenő gyakoriságú sírás. Kevésbé hangsúlyozott bűntudat.
Tűrés: klinikai . . , , biológiai senmiJetes·
5. eset
Beteg kora: 47 év Neme: férfi.
Kórisme: melankóliás típusú alkoholista betegnél jelentkező depressziós tünetcsoport.
Kísérő kezelés: Polivitamin perfúziók — Nozinan 50 mg — Artane 5 mg.
Dózis és a kezelés tartama: 5 mg/nap, 30 napon át.
Hatás: A kedélyállapot javulása. Csökkenő gyakoriságú sírás. Étvágynövekedés.
Tőrfe: ^linikai: kismértékű szédülés és hányinger; öjól^giaí: semrni jelzés.
Neme .' férfi :
Kórisme: szorongásos hipochondriás delírium.
Kísérő kezelés: Artane 10 mg Antasthene.
Dózis és a kezelés tartama; 25 mg/nap. 30 napon át
Hatás: A hipochondriás tünetek csökkenése. A beteg kevésbé ingerlékeny és félénk.
T űrés: klinikai: néhányszor szédülés; biológiai: semmi jelzés.
Λ találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példák kapcsán mutatjuk be.
1. példa (4a-Amino-2-metil-I.2.3.4.4a.l0a-he.xahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-eeetsav-laktám
Összegképlet: CrH|KN,O, Molekulasúly : 258.31 liter vízmentes etil-alkoholban feloldunk 2,182 kg (10 mól) kumarin-3-karbonsav-etilésztert és 1,144 kg (10 mól) N-metil-4-piperidont, az oldathoz 1,544 kg (20 mól) ammónium-acetátot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Az elegyet ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük és kb. 25 liter etil-alkoholt ledesztillálunk. A visszamaradó gyantaszerű anyagot 8,9 liter tömény sósavval felvesszük és az oldatot fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és pH-ját 9 liter 30°„-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be. A kapott krémszínű, 228 C-on olvadó szilárd anyagot leszívatjuk, majd 10 liter izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 2,083 kg (az elméleti hozam 70„-a) (4a-anúno-2-metil-1,2,3,4.4a, 1 Oa-hexa h idro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk. („A” vegyület.
főtermék.) Op .:224 C; IVvC o: 1690 cm
Elemi analízis
TJO 0 “ /<> N°
számított: 69,74 7.02 10,85
talált; 69,62 6.97 10,85
Klórhidrát: Op.: 250- 252 C (etil-alkoholból).
Vékonyrétegkromatográfia; 0,1 n lúgos szilikagél lemezen. 1 ;3:5 arányú metil-alkohol kloroform ciklohexán-eluálószerrel végezve 1 foltot kapunk.
Az anyalúgok betöményítésével egy másik sztereoizomert, a „B” vegyületet kapjuk.
Op.: 232—234 C; IR^ o:1680 cm1.
Elemi analízis:
0./ S o H°/ N°z 11 / 0 1 V n
számított: 69.74 7,02 10,85
talált; 69,72 6,90 10,70
g „B” vegyületet 100 ml tömény sósavoldatban feloldunk és az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtó alkalmazásával melegítjük. Az elegyet lehűlés után 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek fizikai—kémiai jellemzői mindenben megegyeznek az ,A” vegyületével (főtermékével).
2. példa (4a-Amino-2-benzil-1,23.4,4a, 1 Oa-hexahidro-1 OH -benzopirano[3,2-cJpiridin-IO-ilFeeeÍsav-kiktám
Összegképlet: C,tH,,N,O, Molekulasúly ; 334.42
47,6 g(0,218mól) kumarin-3-karbonsav-etilészteiből.
33,4g (0,218 mól) N-benzil-4-piperidonból és 34.8 g (0.436 toöl) tóímómum-aieetátból kiindulva 1,9 liter vízmentes etil-alkobol-oldószerben, az 1. példa szerinti eljárással ál177341
Htjuk elő a (4a-amino-2-benzil-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-ü)-ecetsav-laklámot, amelyet etilalkoholból· átkristályosítva 192 C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában kapjuk, 43/7 g mennyiségben (az elméleti hozam 60%-a).
Klórhidrát:
Összegképlet :C21H23C1N,O,„molekulasúly: 370,87. Op.: 254—255 C (metikalkoholból); IVvC. O;1680 cm' *.
Elemi analízis:
C°/
számított: 68
talált.: . 68,32
H% N% Cl%
6,25 7,55 9,56
6,53 7,84 9,61.
3. példa (4a-Amino-2-metil-6-metoxi-l ,2,3,4.4a, 1 Oa-hexahidro -10Hbenzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|fiH,ltN?O, Molekulasúly: 288,35, g (0,375 mól) 8-jmetoxi-3-karbetoxi-kumarinbóI, 30,6 g (0,375 mól). N-metjl-4-piperidonból, 41,4 g (0,75 mól) ammórüum-acetátbóLés 3,6 liter vízmentes etil-alkoholból kiindulva, .az 1. példa szerint állítjuk elő a (4a-amino-2-metil-6-metoxi-1,2,3,4,4a, lOa-hexahidro-1 OH-bepzppirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsay-laktám 48,6 g-ját, (az elméleti hozam 45%-a), ami 258 C-on olvad és fehér szilárd anyag. < ’ ,i;/. ,<.
Klórhidrát-monohidrát: :—,
...Összegképlet: Ct6Hs/3lH2O4; molekulasúly ü 342,82;
Op.: 265 ’C (metil-alkoholból);· IV^ <011680,·,ο,ιϊπ.. *;
IVv, öH;3500cm .·;
Elemi analízis:
56,04
56,23 számított: talált:
H%. Cl%. ·N%
6,76 10,34 .8,17
6,39 10,608,09
4. példa 1..
(4a-Ammo-4,2 A4;4a, 1 Oa-hexahidro-1 OH-benzopirano [3.2-c|piridin-10-il)-eaetsavTlakíám. .·
Összegképlet: C(4HlftN;O2 Molekulasúly;.244,30^
A 2. példa szerint előállított tennék 34,3,g-ját 320 ml etil-alkoholban feloldjuk és az oldatot 4,7. g 40%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 60 kg/cnr kezdeti hidrogénnyomáson 5 órán át 60 C-on melegítjük.
Lehűtés, a katalizátor leszűrése és az oldószer bepárlása után 20 g (4a+amino-1,2,3,4,4a, 10a,hexahidro-10H-benzopirano[3.2-cjpiridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk,, um> 212 C-on olvadó fehér szilárd anyag (az elméleti hozam 80%-ak ,IVvGs=0:1680 cm ‘
Klórhidrát:.· u
Összegképlet; 0Ι4Η,,ΟΝ,0,; molekulasúly: 280(,76:
Op. : 292---294 , C ^metú-alköholbólj, . ... J Elemi analízis: -. > . ,,· . H%. ' N%. ..Cl% számított: 59.89 . 6,10 9.9812,63 talált: 59,71 6,18 9,8712,38 tért. 45,76 g (0,4 mól) N-metil-4-piperidont, 61,7 g (0,8 mól) ammónium-acetátot és 12 liter vízmentes etilalkoholt visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 320 ml tömény sósav5 oldattal felvesszük és a kapott oldatot fél órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet ezután 30%7os nátrium-hidroxid-oldattgl meglúgosítjuk, miközben az elegyet jégfürdőn hűtjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Á vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárító tás és az oldószer bepárlása után 148 g beige színű szilárd anyagot kapunk, amelyet ace’ton és metil-alkohől elegyéből kristályosítunk át. 55 g (4a-amínp-8-klór-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopiranop,2-c|píndm-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 15 47%-a). ·. '* ‘!i
Op.: 245 CIVvC 0:1680 cm
Elemi összetétel:
/ o H· 11 f> N%
számított: 61,53 5,85 12,11 9,57
20 talált : 61,76 .. 5,83 12,01 9,56
Klórhidrát:
Összegképlet: Cr5H|ltCl,NaO2 Molekulasúly: .329,22
Op.: 260 —262 C (etil-alkoholból).
. . Metán-szulfonát előállítása;
Az 5.1 . példa szerint előállított termék 10 g-ját. szükséges mennyiségű 60 C hőmérsékletű kloroformban oldjuk. Az oldatot 40 C-ra hűtjük és 2,5 ml metári-szulfonsav 7,5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A keveréket lehűtve, fehérszínű anyag Válik ki, ezt Íeszívatjuk, ami 30 metil-alkoholból átkristályosítva 265—267 Qon olvad. Elemi analízis:
. . .. , . c%: , h% ' f ci% számított: 49,42 5,44 , '9,127,20 „talált: . . „49,29 5.45 8.957,13
5.2 .,B” vegyülef ..... ‘
5,2.1. (4a-Arnino-8-klór;2.-metil-l„2,3,4,4a,lÓa-iiexahidro-IOH-benzopirano[3,2-c]piridin-IO-il)-monoetil-malonát-laktám
Összegképlet: C^Hi^lNjOyMolekujasúly: 364,827 g (0,31 mól) 6-klór-kumarin-3-k'arbonsav-etilésztert,
35,8 g (0,31 mól) N-nietil-4-piperidont, 48,8 g (0,62 mól) ammóni.nm-apetátot és 124Q ml^etil-alkohólt 8 órán át visszafolyatással forralunk. Az oldószer lepárlása után a 45 maradékot hidegen 600 ml tömény sós^voldattaí felveszszük és. az pldatot egy órán át kpverjük. 60Ó mí 3jO%-os . nátrium-hidroxid-oldat£00 g jég Jjozzáadásáyai az oldat pH-ját lúgosra állítjuk be, eközben hőmérsékletet 25 C alatt tartjuk. Az oldatot ezután két ‘ízben, 11 liter 50 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítják; frtajd bepakoljuk, A kapott maradékot etil-alkoholból átkristályősítva, 50%-os hozammal 63 g (4a-amino-8-klór-2j-i4jeiJil-l ,2,t3,4i>4a,f0á-he^ahid; ro-JOH-benzopiranop^-cJpiriijin-ip-ill-monoétiImialo- nát-laktámot kapunk, ami 190. C-on olvad·’
„. 5.2,2, (4a-Amino-8-klór-2-inetil-l,2,3,4,4a,lba-hexíihidro-10H-benzopiranop,2-c]piridin-10-iÍ)-maíonsav-laktám . ,Áz. 5.2.1,/pplda szerint előállított,· termék 53 g-jának (0,15 mól) 400 ml etil-alkohollal', készített szuszpeúziójához 21 g (0,375 mól) kálium-karbonát 400 ml vízzel késziiltpldatáí adjuk és a reakcióelegyet 4 órán át, visszafolyatással forraljuk. Ezután. 1,2 C-ra hütjük és pH-ját 1 n sósavoldat hozzáadásával 5- 6-ra állítjuk be, Egy. éjszakán át hagyjuk állni,’ rpt^d a, kiyált.csapadékpt spűrjük és
5. példa (4a-Amino-8-kIór-2-me(il-1,23,4;4a,10a-ihexahidro- 60
-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám .-i-----' 4..—p,------ . (j---------Összí^képlet::Cl5H)7ClN,O3 Molekulasúly: 292,77 : 5J-Eőtarméfc, iA”- vegyület . .·,, ;..· , dói,06 jg «Χ4 mól); óddór-kumarifl-rkarbonsavhetíJész- 65 szárítjuk. 35 g terméket (az elméleti hozam 75,5%-a) kapunk, ami 210—215 C-on olvad, bomlás közben.
5.2.3. „B” vegyület, melléktermék
2,5 g (0,03 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízzel készült oldatához 10 g (0,03 mól), az 5.2.2. példa szerint készített terméket adunk és 1 órán át visszafőlyatással forraljuk. Fokozatosan csapadék válik ki. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot szárítjuk. Etil-alkoholból átkristályosítva 4,1 g „B” vegyületet kapunk.
Op.: 246 C; IVvC.. o: 1700 cm
Elemi analízis:
c°/ '-'/O H% N%
számított: 61,53 5,83 9,57
talált: 61,36 5,85 9.63.
6. példa (4a-Amino-8-bróm-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C15Hi7BrN,O, Molekulasúly: 337,23
Az 5.1. példa szerinti eljárással állítjuk elő 47 g (0,158 mól) 6-bróm-kumarin-3-karbonsav-etilészterből, 18,1 g (0,158 mól) N-metil-4-piperidonból. 24,4 g (0,316 mól) ammónium-acetátból és 3 liter etil-alkoholból kiindulva a nyersterméket, ezt aceton és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 26 g tiszta (4a-amino-8-bróm-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 49%-a).
Op.: 237—239 C; IVvC 0:1690 cm Elemi analízis: I Br% N
c%
számított: 53,42 5.08 23.70 8.31
talált: 53,60 5,08 23,87 8,40.
7. példa (4a-Amino-2,8-dimetil-1,2.3.4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin. 10-il )-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|6H2ÜN2O, Molekulasúly: 272,34.
Az 5.1. példában ismertetett módszer szerint járunk el, 60 g (0,258 mól) 6-metil-kumarin-3-karbonsav-etilészterből, 29,6 g (0,258 mól) N-metil-4-piperidonból, 39.9 g (0,516 mól) ammónium-acetátból és 2 liter etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket. Aceton és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 39,3 g (4a-amino-2,8-dimetil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 56%-a).
Op.: 241—243 C; IVvC, o: 1680 cm1.
Elemi analízis:
kalmazásával melegítünk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, etil-alkoholból átkristályosítva a termék jellemzői a következők:
Op.: 108 C IVvC 0:1710 cm 1 (lakton), 1730 cm 1 (észter) NMR-színkép (CDCl,-os oldatban), a TMS-hez viszonyítva:
1,4 (triplett, 3H),
4.35 (kvartett, 2H),
7,2-7,6 (tömör, 3H),
8,5 (szinglett, 1H).
8.2. (4a-Amino-8-fluor-2-metil-l .2,3,4,4a. 1 Oa-hexahidro- 10Fl-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-lak tám
Összegképlet: Cj5H17FN2O, Molekulasúly: 276,31
Az 5.1. példa szerinti eljárással 80 g (0,0339 mól) 6-flucr-1 umarin-3-karbonsav-etilészterből, 38,8 g (0,339 mól) N-iaetil-4-piperidonból, 52,4 g (0,678 mól) anqmóniumaceiátbólés 2 liter etil-alkoholból kiindulva, a nyerstermékei állítjuk elő, izopropanolból átkristályosítva'37,5 g (4a20 · amino-8-fluor-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti ho--am 40%-a) amelynek jellemző adatai a következők:
Op.: 226- 228 C; IVvC ο: 1680 cm 1
Elemi analízis:
C% H% F * <>
számított: 65,20 6.20 6,88
talált: 64,83 6,09 7,20
9. példa í 4a-Am ino-2-acetil-1,2,3.4,4a. 1 Oa-hexahidro-1 OH-benzopirano[3.2-c|piridin-10-il )-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|(1HISN,O( Molekulasúly: 286,32
A 4. példa szerint előállított termék 12,2 g-ját (0,05 mól) 200 ml kloroformban oldjuk és az oldathoz 14 ml (0,1 mól) trietil-amint, majd 20 C-on, 4,3 ml (0,06 mól) acetil-kloridot adunk, cseppenként. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml vízzel mossuk, 40 vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert bepároljuk. A maradékot metil-alkohol és kloroform elegyéből átkristályosítva 7,1 g (4a-amino-2-acetil~ -1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridm-10-ii)-ecetsav-íaktámot kapunk (az elméleti hozam 45 50%-a), amelynek jellemzői a következők: .
Op.: 284--287 C; IV^- o: 1680 cm1.
Elemi analízis:
számított:
talált:
v/o H% N%
67,11 6,33 9,78
66,82 6,05 9,98
számított : talált:
c% H% N%
70,56 7,40 10,29
70,58 7,41 10,38.
10. példa (7a-Amíno-10-metil-7a,8,9,10,11,1 Ia-hexahidro-12H-benzo(f)bcnzopirano[3.2-c]piridin-12-il)-ecetsav-laktám
55........_.................... —--------Összegképlet: ύ’,.,Η,,,Ν,O, Molekulasúly: 309,39.
Az 5.1. példa szerinti eljárással 70 g (0,261 mól) benzo(f)kumarin-3-karbonsav-etilészterből, 30 g (0,261 mól) N-metil-4-piperidonból, 40,4 g (0,522 mól) ammónium60 -acetátból és 1500 ml etil-alkoholból kiindulva a nyersterméket kapjuk, etil-acetát és metil-alkohol elegyéből átkristályosítva 44,2 g (7a-amino-10-metil-7a,8,9,10,ll,lla-hexahidro-l2H-benzo(f)benzopirano[3,2-c]piridin-12-i!)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemzői a követke65 zők:
8. példa (4a-Amino-8-fluor-2-metil-1,2,3,4,4a ,1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il )-ecetsa v-lak tám
Összegképlet: CI5HI7FN,O, Molekulasúly: 276,31
8.1. 6-Fluor-kumarin-3-karbonsav-etilészter
Összegképlet: C12H9FO4 Molekulasúly: 236,19 g (0,55 mól) 5-fluor-2-hidroxi-benzaldehidet, 96,6 g (0,604 mól) etil-malonátot, 220 ml etil-alkoholt, 2,9 ml piperidintés0,3 ml jégecetet 3 órán át visszafolyató hütő al177341
Op.: 263 265 C; IVvt =(): 1680 cm 1
Elemi analízis: C° H% N%
számított: 74,00 6.54 9,09
talált: 73,91 6,46 8,96.
11. példa (4a-Amino-2-propil-I,2,3.4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-l0-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: CI7H,,N,O, Molekulasúly: 286,38
A 4. példa szerint előállított tennék 15 g-jának (0,061 mól) 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 7,9 (0,064 mól) propil-bromiddal és 9,1 g (0,66 mól) kálium-karbonáttal 10 órán át 80 °C-on melegítjük. A kivált oldhatatlan anyagot szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 9,9 g (4a-amino-2-propil-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-cjpiridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Op.: 182—184 C; IV^ o: 1680 cm1. Elemi analízis:
számított: talált:
c% H% N%
71,30 7,74 9.78
71,02 7,59 9,66
12. példa [4a-amino-2-(y-fcnil-propil)-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktám
Összegképlet: C,,H26N,O, Molekulasúly: 362,47
A 4. példa szerint előállított tennék 15 g-ját (0,064 mól) és 12,8 g (0,064 mól) γ-fenil-propil-bromidot alkalmazva kiindulási anyagként, all. példa szerinti módszerrel járunk el és így 12,1 g (az elméleti hozam 54,7%-a) [4a-amino-2-(y-fenil-propil)-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano(3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Op.: 154—156 C; (etil-acetátból); IV^ o ; 1690 cm-1.
Elemi analízis: c% H% N%
számított: 76,22 7,23 7,73
talált: 75,97 7,01 7,62
13. példa [4a-Amino-2-(y-dimetilamino-propil)-l. 2.3.4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin- 10-il]-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|9H,7N,O, Molekulasúly: 329,44
A 4. példa szerint előállított termék 12,1 g-ját (0,049 mól) és 6,3 g (0,0516 mól) γ-klór-dimetilamino-propánt alkalmazva kiindulási anyagként, all. példa szerinti eljárással 7,6 g [4a-amino-2-(y-dimetilamino-propil)-1,2.3,4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-ílj-ecetsav-laktámotj kapunk (az elméleti hozam 47%-a), amelynek jellemzői a következők:
Op.: 149—150 C; (etil-acetátból); IV^ o: 1680 cm Elemi analízis:
C°A, H% N%
számított: 69,27 8,26 12,75
talált: 68,92 8,01 12,93
14. példa (4a-Amino-7-klór-2-metil-1,2,3,4,4a, lOa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il Eecetsa v-lak tám
Összegképlet: C)5HI7C1N,O, Molekulasúly: 292,77
14.1
7-Klór-kumarin-3-karbonsav-etilészter
Összegképlet: CI2HI9C1O4 Molekulasúly: 252.5
11.2 g (0,071 mól) 4-klór-2-hidroxi-benzaldehidet, 12,5 10 g (0,072 mól) etil-malonátot, 30 ml etil-alkoholt, 0,4 ml pi- peridint és 0,1 ml ecetsavat 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk, majd a reakcióelegyet 0 C-ra hűtjük és a keletkezett csapadékot leszivatjuk, majd hexánnal mossuk és a kapott 7-klór-kumarin-3-karbonsav15 -etilésztert szárítjuk.
Op.: 122—123 C; IV^- o: 1760 cnr 1 (lakton és észter).
NMR-színkép (CDCl,-os oldatban): óp.p.m a TMS-re vonatkoztatva.
1,3 (triplett, 3H),
4,35 (kvartett, 2H),
7,1—7,6 (tömör, 3H),
8,45 (szinglett, 1H), '
14.2 (4a-Amino-7-klór-2-metil-l ,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Az 5.1. példa szerinti eljárással 6,5 g (0,026 mól) 7-klórkumarin-3-karbonsav-etilészterből, 2,9 g (0,026 mól) N-metil-4-piperidonból, 4 g (0,052 mól) ammónium-acetát30 bői és 105 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályosítva 3 g (4a-amino-7-klór-2-metil-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, (az elméleti hozam 40%-a), amelynek jellemzői a következők:
Op.: 256—258 C; IVvC (>: 1675 cm '.
Elemi analízis:
c% H% Cl% N%
számított: 61.53 5,85 12,11 9,57
talált: 61,34 5,86 12,40 9,63
15. példa (4a-Amino-8-nitro-2-metil-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: CISH,7N3O4 Molekulasúly: 303,32 Az 5.1 példa szerinti eljárással 70 g (0,27 mól) 6-nitro-kumarin-3-karbonsav-etilészterből 30,6 g (0,27 mól) N-metil-4-piperidonból, 41,3 g (0,54 mól) ammónium-acetátból és
1,5 liter etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyerstermé- két, ezt etil-alkoholból átkristályosítva 38,8 g (4a-amino-8-nitro-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, (az elméleti hozam 47%-a), amelynek jellemzői a következők: Op.: 240—242 °C; IV^, o: 1680 cm
Elemi analízis:
c°/n H% N%
számított: 59,40 5,65 13,85
talált: 59,25 5,66 13,74.
16. példa (4a,8-Diamino-2-metil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám összegképlet: C!5Ht9N3O, Molekulasúly: 273,34
A 15. példa szerint előállított termék 19,9 g-ját (0,065 mól) 300 ml etil-alkohollal és 1 g I0„-os palládium-szénkatalizátorral együtt autoklávba helyezzük. Az autoklávot 60 kg/cm2 kezdeti hidrogénnyomás alá helyezzük és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, 2 órán át pedig 50 C-on keverjük. Lehűlés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. 8,1 g (4a,8-diamino-2-metil-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano(3,2-c]piridin-10- ii )-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 4,56<)-a), amelynek jellemzői a következők:
Op.: 230—232 C; IVvC o:1680 cm - I
Elemi analízis:
C° H°o N°
számított: 65,91 7,01 15,37
talált: 65,77 6,88 15,22.
17. példa
(6.8-Diklór-4a-amino-2-metil-1.2.3.4.4a. 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecelsav-laktám
Összegképlet: C|SHI6CI,N,O, Molekulasúly: 327.22
Az 5.1 példa szerinti eljárással 17,8 g (0,062 mól) 6.8-diklór-kumarin-3-karbonsav-etilészterbői, 7,1 g (0.062 mól) N-metíl-4-piperidonból. 9,5 g (0,124 mól) ammónium-acetátból és 800 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-acetátból átkristályosítva 7.7 g (6,8-diklór-4a-amino-2-metil-1,2.3,4.4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, (az elméleti hozam 38%-a), amelynek jellemző adatai a következők:
Op.: 212—216 C; IVvC ο: 1680 cm ~1.
Elemi analízis:
C° H% Cl“o N
számított: 55.05 4.93 21.57 8,56
talált: 54.89 4.96 21.53 8.51.
18. példa (4a-Amino-8-metoxi-2-metil-l, 2.3.4.4a. 1 Oa-hexahidro
-l0H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C^H^N.O, Molekulasúlj: 288.35
Az 5.1 példa szerinti eljárással 35,5 g (0,143 mól) 6-metoxi-kumarin-3-karbonsav-etilészterből. 16.4 g (0,143 mól) N-metil-4-piperidonból. 22.1 g (0.286 mól) ammónium-acetátból és 400 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt izopropil-alkoholból átkristályositva 26 g (4a-amino-8-metoxi-2-metil-1.2.3.4.4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il j-ecetsav-laktámot kapunk, (az elméleti hozam 63%-a), amelynek jellemző
adatai a következők.
Op. :210-- 212 C; IVvC o: 1680 cm 1
Elemi analízis:
c·,, H 1 x/o Nu· 1 - n
számított: 66,65 6,99 9.71
talált: 66,61 6,89 9,67.
g (0,0958 mól) 2-klór-6-hidroxi-benzaldehidet, 16,7 g (0,105 mól) etil-malonátot, 40 ml etil-alkoholt, 0,6 ml piperidint és 0,1 ml ecetsavat 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Lehűlés után a kapott terméket 5 leszívatjuk és szárítjuk. 14 g 5-klór-kumarin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, (az elméleti hozam 58%-a).
Op.: 142—144 C; IV^ o: 1720 cm '
IVvC o: 1760 cm '.
NMR-szinkép(CDCL,-os oldatban: δ p.p.m. A TMS-re 10 vonatkoztatva:
1.45 (triplett, 3H),
4.5 (kvartett, 2H),
7.1—7,7 (tömör, 3H),
8.8 (szinglett, 1H).
19.2 (4a - Amino-9-klór-2-meti!-1,2,3.4.4a, 1 Oa-hexahidro-101 l-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám i\z 5. 1. példa szerinti eljárássá! 13,6 g (0,054 mól) 520 -kk'r-kumarin-3-karbonsav-etilészterből 6.1 g (0.054 mól) N-metiM-piperidonból, 8,3 g (0,108 mól) ammónium-acetátból és 250 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályositva 6,7 g (az elméleti hozam 42,4%-a) (4a-amino-9-kIór-2-metiI25 -1.2,3,4,4a. 1 Oa-hexahidro-1 OH-bezopirano[3,2-c]piridin-I0-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemzői a következők :
Op.: 241—243 C; lVvC Elemi analízis: ο: 1680 cm 1
30 C/o H% cr V.1 o N
számított: 61,53 5.05 12,11 9.57
talált: 61,36 5,76 11,98 9.61
20. példa (4a-Amino-6-klór-2-metil-1,2,3,4,4a. 1 Oa-hexahidro- lOH-benzopirano[3.2-cjpiridin- 10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C^H^CINO, Molekulasúly: 292. 77
Az 5.1 példa szerinti eljárással 12 g (0,048 mól) 8-kiór40 -kumarin-3-karbonsav-etilészterböl, 5,5 g (0,048 mól) N-metil-4-piperidonból, 7,4 g (0,096 mól) ammónium-acetátból és 140 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt izopropil-alkoholból átkristályositva 6 g (az elméleti hozam 43°/o-a) (4a-amino-6-klór-2-metil45 -1,2,3.4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-ii)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemző adatai a következők:
Op.. 206—208 C; IVvC Elemi analízis: ο:1680 cm i
50 C° ~ o H% Cl° 1 o N
számított: 61.53 5,85 12,11 9.57
talált: 61.43 5,78 12,32 9.53
21. példa (4a-Amino-2-izopropil-1.2,3,4,4a. 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-iaktám
19. példa (4a-Amino-9-klór-2-metil-l,2,3.4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám 60
Összegképlet: C15HnClN,O, Molekulasúly: 292.77
19.1
5-Klór-kumarin-3-karbonsav-etilészter összegképlet: C^ffCIO., Molekulasúly; 252,5 65
Összegképlet: C|7H,,N,O, Molekulasúly: 286.37
All. példa szerinti eljárással, a 4. példa szerint előállított termék 12,2 g-jából (0,05 mól) és 9,35 g (0.055 mól) izopropil-jodidból kiindulva állítjuk elő a (4a-amino-2-izopropil-l ,2,3,4,4a, I Oa-hexahidro- lOH-benzopiratto(3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-Jaktám 7,1 g-ját (az elméleti hozam 49,5°„-a). amelynek jellemző adatai a következők:
Op.: 214—216 C; IVvC o: 1680 cm !.
Elemi analízis: c% H% 1 v »
számított: 71,30 7,74 9,78
talált: 70.92 7.70 9,78.
22. példa (4a-Amino-2-etoxafil-1,2.3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-I0-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|XH.„N,OS Molekulasúly: 344.37 10
A 4. példa szerint előállított termék 17,1 g-jának (0,07 mól) 19,6 ml trietil-aminnal és280 ml kloroformmal készített oldatához, amelynek hőmérsékletét 35 C alatt tartjuk. 11,4 g (0,084 mól) etoxalil-klorid 40 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 6 órán át szoba- 15 hőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. az oldószert bepároljuk és a maradékot metil-alkoholból átkristályositjuk. így 13,4 g (az elméleti hozam 55,5%-a) (4a-amino-2-etoxaIil-1,2,4,4a, íOa-hexahidro- 20
-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-ií)-eeetsav-laktámot kapunk.
Op.: 210—212 °C; IVvC 0:1680cm1 (laktám)
IVvC o: 1730 cm—’ (észter).
Elemi analízis: 25
c% H% N%
számított: 62,78 5,85 8.13
talált: 62,65 5,83 8,01.
23. példa 30 (4a-Amino-2-etoxikarbonilmetíl-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|SH,,N,O4 Molekulasúly: 330,39 35
All. példa szerinti eljárással, a 4. példa szerint előállított tennék 15 g-jából (0,061 mól) és 7,2 mi (0,064 mól) etil-(bróm-acetát)-ból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket. ízt etil-alkoholból átkristályosítva 12 g (az elméleti hozam 59,5%-a) (4a-amino-2-etoxikarbonilmetil- 40 -1,2.3.4,4a, 10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemző adatai a következők:
Op.: 198—200 C; IVvC O:1680 cm1 (laktám).
IVvC oö 720 cm-1 (észter), 45
Elemi analízis: c% H% N%
számított: 65,44 6,71 8,48
talált: 65.51 6.59 8,46
24. példa (4a-Amino-2-allil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-benzopirano[3.2-e]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: Cj7H,(lN,O2 Molekulasúly: 284,36 55
All. példa szerinti eljárással, a 4. példa szerint előállított tennék 15 g-jából (0,061 mól) és 8,1 g (0,067 mól) allil-bromídból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt izopropil-alkoholból átkristályosítva 4,2 g (az elméleti hozam 25%-a), (4a-amirio-2-aIIiI-I,2,3,4,4a,I0a-hexahidro-I0H- 60 -benzopirano[3,2-c$>iridin-1 0-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemző adatai a következők:
Op.: 206—208 °C; IVvC cm
Elemi analízis: 65
számított: C’„ 71.85 7.09 Nu· 9.85
talált: 71.61 7.0! 9,74
25. példa (4a-Amino-2-cinnamoil-1,2.3.4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-íaktam
Összegképlet: CAH^bLCL Molekulasúly: 374,43
A 9. példa szerinti eljárással, a 4. példa szerint előállított tennék 8,5 g-jából (0,035 mól) és 7 g (0,042 mól) cinnamoil-kloridból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályositva 7,4 g (az elméleti hozam 56,5%-a)(4a-amino-2-cinnamoil-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c)piridm-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemző adatai a következők:
Op. :248 250 C; JVvC o: 1680 cm -I
Elemi analízis:
r0/ '-'/o H% N°/
számított: 73,78 5.92 7,48
talált: 73,72 5,98 7,40
26. példa (4a-Amino-2-benzil-8-klór-l,2.3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: Ο^Η,,ΟΝιΟτ Molekulasúly: 368,88
Az 5.1 példa szerinti eljárással, 292 g (1,15 mól) 6-klór-kumarin-3-karbonsav-etilészterből, 219 g (1,15 mól) N-benzil-4-piperidonból, 178 g (2,31 mól) ammónium-acetátbói és 4 liter etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályosítva 220,7 g (az elméleti hozam 52%-a), (4a-amino-2-benzil-8-klór-1,2.3,4,4a, I Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk, amelynek jellemzői a következők :
Op.: 137—139 C; IVvC _0:1680 cm-1. Elemi analízis:
számított: talált:
c% H% ci% N%
69,38 5.74 9,61 7,59
68,14 5,63 9,48 7,44
27. példa (4a-Amino-8-klór-2-etoxikarbonil-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-1 OH -benzopirano[3,2-c]piridin-10-il )-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|7HI9C1N,O4 Molekulasúly: 350,81 g (0,2 mól) etil-(klór-formiát) 20 ml benzollal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A 26. példa szerinti tennék 22 g-jának (0,06 mól) 150 ml benzollal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. További 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel, majd 3 n sósavoldattal, végül ismét vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, ezután az oldószert bepároljuk, és a maradékot metil-alkoholból átkristályositjuk, így lóg (az elméleti hozam 76%-a) (4a-amino-8-klór-2-etoxikarbonil-1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk.
Op.: 226—228 °C; IV^. o: 1680 cm-'.
Elemi analízis: c% H% ci% N%
számított.· 58,20 5,46 10,10 7,99
talált: 58,04 5,52 9,63 7,72.
28. példa (4a-Amino-8-klór-2-metoxikarbonil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: C)6HI7C1N,O4 Molekulasúly: 336,77
A 27. példa szerinti eljárással, a 26. példa szerint előállított termék 22 g-jából (0,06 mól), 21,7 g (0,2 mól) metil(klór-formát)-ból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályosítva 8.3 g (az elméleti hozam 41%-a) (4a-amino-8-klór-2-metoxikarbonil-1,2.3.4!4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk.
Op.: 165—167 C; IVvC 0:1680 cm
Elemi analízis:
c% H% Cl% N”
számított: 57,06 5,09 10,53 8,32
talált: 57,20 5,14 10,66 8,23
29. példa (4a-Amino-8-klór-2-butoxikarbonil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: CnH,,C1N,O4 Molekulasúly: 378,85
A 27. példa szerinti eljárással, a 26. példa szerint előállított termék 17 g-jából (0.046 mól) és 21,2 g (0,155 mól) n-butil-(klór-formiát)-ból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-acetátból átkristályosítva 10,2 g (az elméleti hozam 58,5%-a) (4a-amino-8-klór-2-butoxikarbonil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk.
Op.: 144—145 C; IVvC 0:1680 cm
Elemi analízis:
c% H% Cl%, N%,
számított: 60,24 6,12 9,36 7,39
talált: 60,29 6,47 9,32 7,31
30. példa [4a-Amino-8-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil)-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktám
Összegképlet: CI7HI6C1F,N,O4 Molekulasúly: 404,78
A 27. példa szerinti eljárással, az 5.1 példa szerint előállított termék 5,9 g-jábó) (0,02 mól) és 13,2 (0,066 mól) trifluor-etil-(klór-formiát)-ból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt izopropil-alkoholból átkristályosítva 3 g (az elméleti hozam 37%-a) [4a-amino-8-klór-2-(2,2,2-trifluor-etoxi-karbonil)-1,2,3,4,4a, I Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10<41]-ecetsav-laktámot kapunk.
Op.: 194—196 C; IVvC IVvC ο: 1690 cm ' o: 1720 cm 1 , (laktam) (észter).
Elemi analízis:
C<>/ Cl% F· . <> NO/
számított: 50,44 3,98 8,76 14,08 6,92
talált: 50,33 3,94 14.18 6,83.
tennék 12,2 g-ját (0,0416 mól) es 26.7 g (0,139 mól) 2-etil-hexil-(klór-formiát)-ot használunk kiindulási anyagként. A nyersterméket acetonból átkristályositva 8,1 g [4a-amino-8-klór-2-(2-etil-hexil-oxi-karbonil)-1,2,3.4,4a, I Oa-hexahidro- 1 OH-benzopirano[3,2-c]-piridin-10-il]-ecctsa v -laktámot kapunk (az elméleti hozam 44,8,,-a).
Op.: 140—142 C.
IVvC o: 1650 cm '(laktam)
1710 cm '(észter).
Elemi analízis:
C- v o Cl., N„
számított: 63,51 7,18 8,15 6,44
talált: 63,46 7.11 8,23 6.33.
32. példa [4a-Amino-8-klór-2-(ciklohexil-oxi-karbonil)-1.2.3.4,4a, lOa-hexahidro-ΙΟΗ-benzopi rano[3.2-c]piridin-10-il]-ecetsa v-laktám
Összegképlet: 0,,14,SC1N.O4 Molekulasúly: 404.89
A 27. példa szerinti eljárással, az 5.1 példa szerint előállított tennék 12,2 g-ját (0,0416 mól) és 22.6 g (0,139 mól) ciklohexil-(klór-formiát)-ot használunk kiindulási anyagként. A kapott nyersterméket etil-alkoholból átkristályositva 7,2 g (4a-amino-8-klór-2-(cik!ohexil-oxi-karbonil)-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 42.7„-a).
Op.: 222 224 C IVvC (>: 1690 cm '.
Elemi analízis: C„ H„ Cl„ N„
számított: 62,29 6,22 8.75 6.92
talált: 62.43 6,22 8,80 6,87.
33. példa [4a-Amino-8-klór-2-(benzil-oxi-karbonil)-1.2,3.4,4a, 10a-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il]-ecetsa v-laktám
Összegképlet: C,,H2ICIN,O4 Molekulasúly: 412.86
A 27. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként a 26. példában kapott tennék 36.9 g-ját (0,1 mól) és 56.6 g (0.33 mól) benzil-(klór-formát)-ot használunk. A kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályositva 19 g (4a-amino-8-klór-2-(benzil-oxi-karbonil )-1.2,3,4,4a. J Oa-hexahidro- 10H-benzopirano[3,2-c]-piridín-10-il]-ecetsav-laktámot (az elméleti hozam 46„-a) kapunk. Op.: 228 230 C.
IVvC o: 1680 cm '(laktam)
1720 cm '(észter).
Elemi analízis:
C H„ ci., N„
számított: 64,02 5.12 8,58 6.78
talált: 63.85 5.28 8,31 6.62.
31. példa (4a-Amino-8-klór-2-(2-etil-hexil-oxi-karbonil)-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-ΙΟΗ-be nzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsa v-laktám összegképlet: C,,H3IC1N,O4 Molekulasúly: 434,96
A 27. példa szerinti eljárással, az 5.1 példában kapott
34. példa (4a-Amino-8-klór-l,2,3.4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-IO-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: Cj4Ht,CIN,O, Molekulasúly : 278.73
A 33. példa szerint előállított vegyület 27,8 g-ját (0.06 mól) feloldjuk 400 ml kloroformban és szobahőmérsékleten 30 percen át hidrogén-bromidot buborékoltatunk át az oldaton, amit 62%,-os vizes oldat 50 C-ra való melegítésével nyerünk. Csapadék válik ki. amelyet szűrünk, 3 liter vízben feloldunk és az oldatot 40‘’„-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. Lehűtés után csapadék válik ki. Ezt ieszívatjuk, szárítjuk és metil-alkoholból átkristályosítjuk. 10 g [4a-amino-8-klór-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 59,8%-a). Op.: 252—254 C. IVvC o: 1680 cm1.
Elemi analízis:
C°/ '-/o H% ci% N7
számított: 60,33 5,42 12,72 10,05
talált: 60,32 5,30 12,57 10,08.
35. példa (4a-Amino-8-klór-2-fenil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám előállítása
Összegképlet: Ca,H19ClN,O. Molekulasúly: 354,83
Az 5.1 példa szerinti eljárással 16,9 g (0,067 mól) 6-klór-kuinarin-3-karbonsav-etÍlészterbŐl, 11,7 g (0,067 mól) N-fenil-4-piperidonból, 10.5 g (0,134 mól) ammónium-acetátból és 480 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket, ezt etil-alkoholból átkristályositva 9.5 g (4a-amino-8-klór-2-fenil-l,2,3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 40/,-a).
Op.: 220-222 C. IVvC o: 1680 cm
Elemi analízis:
C/. H„ ci/, N“-
számított: 67.70 5,40 9,99 7,89
talált: 67,83 5.48 9,86 7,86.
36. példa (8-klór-2-metil-4a-metilamino-1.2.3.4.4a. 1 Oa-hexahidro-K>U-benzopirísno[3,2-c]piridon-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: Γ^Η.,,ί'ΙΝ,Ο, Molekulasúly: 306,79 g (0.125 mól) 6-klór-kumarin-3-karbonsav-etilésztert. 14,3 g N-metil-4-piperidont. 24 g (0,25 mól) 33/,-os etanolos metil-amint és 550 ml etanolt autoklávba adagolunk. 7 órán át 70—80 C-on tartjuk. Lehűtés után az 5.1 példa szerinti módszerrel kezeljük. Etanolból átkristályosítva 13 g (az elméleti hozam 34%-a), (8-klór-2-metil-4a-met ilamino-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-e]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk.
Op.: 158 160 C IV,< ,,:1680 cm 1 CT N
Elemi analízis: C/. H„
számított: 62.64 6.24 11,56 9.13
falait: 62.70 6.36 11.48 9.20
37. példa (2-Metil-4a-metílatnino-l,2.3.4.4a,10a-hexahidro-10H-benzopiiano[3.2-e]piridin-10-il)-ecetsav-luktám-citrát
Összegképlet:( ,,,11 .„N.O Molekulasúly: 272.34
A 36. példa szerinti eljárással 27,3 g (0,125 mól) kamarin-3-karbonsav-etilészterbői 14.3 g N-metil-4-piperidonból. 24 g (0,25 mól) metil-amin 33/,-os etanolos oldatából és 500 ml etanolból kiindulva 25 g nyersbázist kapunk, amelyet nem sikerült átkristályosítani.
A citrát előállítása
Összegképlet: C,,H,SN,O9 Molekulasúly: 464,48
A nyerstermék 25 g-jának 120 ml acetonból készített oldatához hűtés közben 19,2 g (0,1 mól) citromsav 200 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A kivált terméket leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. 14 g (2-metil-4a-metilamino-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano [3,2-cjpiridin-10-il)-ecetsav-laktám-citrátot kapunk.
Op.: 180—182 °C !VvC o: 1690 cm-1.
38. példa (4a-Benzilamino-2-metil-8-klór-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám összegképlet: C„H,,C1N,O, Molekulasúly: 382,88
Az 5.1 példa szerinti eljárással 25,2 g (0,1 múl) 6Alór-kumarin-3-karbonsav-etilészterből, 11,5 g (0,1 mól)í|í-metil-4-piperidonból, 21,4 g (0,2 mól) benzil-aminból és 500 ml etil-alkoholból kiindulva állítjuk elő a nyersterméket. ezt diizopropiléterből átkristályositva 9,5 g (4a-benzilamino-2-metil-8-klór-l ,2,3,4.4a, 1 Oa-hexahidro-lOH-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám kapunk (az el-
méleli hozam 25/,-a).
Op.: 115—117 C. lVvC o: 1690 cm 1
Elemi analízis:
c% ci% N
számított: 69,01 6,05 9,26 7,32
talált: 69,14 6,15 9,07 7.17.
39. példa [4a-Amino-8-klór-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-1,2.3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktám
Összegképlet: C|7HI(IC14N,O4 Molekulasúly: 454.14
A 27. példa szerinti eljárással kiindulási anyagokként az 5.1 példa szerint előállított termék 12,2 g-ját (0,0416 mól) és 29,5 g (0,139 mól) triklór-etil(klór-formiát)-ot alkalmazunk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályositva 8,4 g (4a-amino-8-klór-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-1.2.3,4,4a,10a-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktámot kapunk, (az elméleti hozam 44,5,j-a).
Op.: 223 -225 C. IV^ o: 1695 cm’1 (laktám) : 1720 cm -1 (észter).
Elemi analízis:
C% H%:: Cl% ...
számított: 44,96 3,55 .:n&l,23 -6J6 talált: 45,12 - · 3,38. . -31,16 .5^2.
40. példa .
(4a-Amino-2-benzoil-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám , , — -----h—Ή j~n Összegképlet: Ο.,Η,,,Ν,Ο, Molekulasúly: 348,40 *1 ’
A 9. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított termék 8.5 g-ját (0,035 mól) és 5,9 g (0,042 mól) benzoil-kloridot alkalmazunk. A nyersterméket etil-alkoholból átkristályositva 8,2 g (4a-amino-2-benzoil-1,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 67%-a).
Op.: 253—255 C. IVvC o: 1680 cm !.
Elemi analízis: C% N%
számított: 72.40 5,78 . 118,04
talált: < a 72£9- 5,51
-metil-2-propenil)-1,2,3.4.4a. 1 Oa-hexahidro-10H-henzopirano[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 31,5-„-a).
41. példa (4a-Amino-2-pivaloil-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: Molekulasúly: 328.41
A 9. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított termék 8,5 g-ját (0,035 mól) és 5,1 g (0.042 mól) pivaloil-kloridot alkalmazunk.
A nyersterméket izopropil alkoholból átkristályosítva 6,6 g (4a-amino-2-piva 1 oil-1,2,3,4,4a. 1 Oa-hexahidro-1 OH-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 57,5°n-a).
Op.: 253—255 “C. IVvC o: 1690 cm
Elemi analízis:
C% N%
számított: 69,49 7,36 8,53
talált: 69,62 7,91 8,74.
42. példa (4a-Amino-2-acetil-8-klór-1,2,3,4,4a, 10-hexahidro-10H-benzopirano[3.2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktám
Összegképlet: CI6H]7C1N,O, Molekulasúly: 320,77
A 9. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként a 34. példa szerinti előállított termék 4,5 g-ját (0,016 mól) és 2 g (0,026 mól) acetil-kloridot alkalmazunk. A nyersterméket etil-acetát és metil-alkohol elegyéből átkristályosítva 2,7 g (4a-amino-2-acetil-8-klór-l ,2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 52,6%-a). Op.: 255—257 C
IVvC o: 1670 cm1
1690 cm!.
Elemi analízis; c% H% ci% N%
számított: 59,91 5,34 11.05 8,73
talált; 60,12 5.51 11,32 9,01.
43. példa (4a-Amino-8-klór-2-izopropil-l, 2,3,4,4a, 1 Oa-hexahidro·
-10H-benzopiranof3.2-c]piridin-ecetsav-laktám
Összegképlet: (’,.Η,,ί.ΊΝ,Ο, Molekulasúly: 320,82
AH. példa szerinti eljárással, kiindulási anyagként a 34. példa szerint előállított termék 6,2 g-ját (0,022 mól) és 3.1 g 2-bróm-propánt alkalmazunk. A nyersterméket etil-alkoholból átkristályosítva 2 g (4a-amino-8-klór-2-izopropil-1.2,3.4,4a.l0a-hexahÍdro-10H-benzopirano[3,2-c]piridin-10-il)-ecetsav-laktámot kapunk (az elméleti hozam 28”.,-a).
Op.: 186—188 C. IV^ 0:1680 cm-’.
Elemi analízis:
c% H% Cl% H%
számított: 63,65 6,60 11.05 8,73
talált: 63,44 6,39 10,88 8.55.
44. példa
I4a-Amino-8-klór-2-(2-metil-2-propenil)-l ,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-10H-benzopirazo[3,2-c]piridin-10-il]-ecetsav-laktám
Op.: 202—204 C. IVvC «:1680 cm 1
Elemi analízis:
C% H% Cl” N„
számított; 64,95 6,36 10,65 8.42
talált: 64,12 6,47 10,72 8.51.
Szabadalmi igénypontok

Claims (6)

1. Eljárás az új, I általános képletű szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinek. valamint szerves és szervetlen savakkal alkotott, gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, amely általános képletben R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, alkil-, alkenil-, fenil-(rövidszénláncú- alkil-, etoxalil-, benzoil-, cinnamoil-, di-(rövidszénláncú-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-. alkoxikarbonil-, halogén-alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoportot jelent, R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R, hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, nitro- vagy aminocsoportot képvisel vagy R4-gyel és a benzolgyűrűvel együtt naftalingyűrűt alkot, R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. R5 jelentése pedig hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport. azzal jellemezve, hogy valamely (a) általános képletű kumarin-3karbonsav-etilészterre, ahol R(, R?. R, és R4 jelentése megegyezik a fent említettekkel valamely (b) általános képletű N-szubsztituáIt-4-piperidont addicionáltatunk ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-( rövidszénláncú )-alkil-csoport. a keletkezett addíciós vegyületet a) ammónium-acetáttal vagy b) egy R'. NH, általános képletű primer aminnal, ahol R'. jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú )-alkil-csoport, felnyitjuk, majd sósavoldattal vízkilépéssel kísért gyűrüzárást végzünk és kívánt esetben egy kapott olyan 1 általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése a) hidrogénatom vagy b) R',; R], R,, R„ R4 jelentése a fenti és R jelentése henzilcsoport. katalitikusán hidrogénezünk, majd egy R' Híg általános képletű vegyülettel alkilezünk. vagy acilezünk, R' jelentése megegyezik R-rel. kivéve a hidrogénatomot és/vagy egy 1 általános képletű bázist, ahol R, Rr R., R.. R4 és R, jelentése a fenti, egy szerves vagy szervetlen savval gyógyászatban alkalmazható addíciós sójává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1978. június 23.)
2. Eljárás I általános képletű szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinek valamint szerves és szervetlen savakkal képzett gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására — amely képletben
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, alkeniiesoport, fenil-írövidszénláncú)-alkil-csoport. rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-csoport. halogén-alkoxi-karbonil-csoporí etoxalil-, cinnamoil-, benzoil- vagy fenilcsoport;
R, jelentése hidrogén-, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
R, jelentése hidrogén-, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, nitro- vagy aminocsoport, vagy az Rügyei
Összegképlet: C1KH21C1N,O, Molekulasúly: 332.83.
All. példa szerinti eljárással kiindulási anyagként a 34.
példa szerinti előállított termék 6,2 g-ját (0,022 mól) és 2,6 mól 3-klór-2-metil-propént alkalmazunk. A nyersterméket etil-acctátból átkristályosítva 2,3 g [4a-Amino-8-klór-2-(21 és a benzolgyűrűvel naftalingyűrűt képez;
R4 jelentése továbbá hidrogén- vagy halogénatom,
R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport-, azzal jellemezve, hogy egy (b) általános képletű N-szubsztituált-4-piperidont —. amely képletben
R jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, vagy fenil-(rövidszénláncúj-alkiKcsoport, addicionáltatunk valamely (a) általános képletű kumarin-3-karbonsav-etilészterre — amely képletben Rp R2, R.. R4 jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyezik — a keletkezett addiciós vegyűlet
a) ammónium-acetáttal.
b) vagy egy R'5 NH, általános képletű primer aminnal —ahol R'. jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenil-frövidszénláncúj-alkil-csoport — felnyitjuk, majd sósavoldattal vízkilépéssel kísért gyürűzárást végzünk és kívánt esetben egy kapott olyan I általános képletű vegyületet. ahol
R, jelentése a) hidrogénatom, vagy b) R',:
R,. R„ R,, R4 jelentése a fenti, és
R jelentése benzilcsoport, katalitikusán hidrogénezünk, majd egy
R’ Híg általános képletű vegyülettel alkilezünk vagy acilezünk,
R' jelentése megegyezik R-rel, kivéve a hidrogénatomot, és vagy egy I általános képletű bázist, ahol R, Rp R2, R.. R4 és RA jelentése a fenti, egy szerves vagy szervetlen savval a gyógyászatban alkalmazható addiciós sójává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1978. június 1.)
3. Eljárás I általános képletű szubsztituált hexahidro-benzopirano[3.2-c]piridinek, valamint a gyógyászatban alkalmazható szerves és szervetlen savakkal képzett sóik előállítására — amely általános képletben
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-. rövidszénláncú alkanoil-, di-( rövidszénláncú )-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
R. jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy az R4-gyel és a benzolgyűrűvel naftalingyűrűt képez.
R 4 jelentése továbbá hidrogénatom, és
R. jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy valamely (a) általános képletű kumarin-3-karbonsav-etilészterre - amely képletben RP R,. R, és R4 jelentése megegyezik a fent említettekkel — valamely (b) általános képletű N-szubsztituált-4-piperidont addicionáltatunk — ahol R jelentése a fenti — a keletkezett addiciós vegyületet ammónium-acetáttal felnyitjuk, majd sósavoldattal vízkilépéssel kísért gyűrűzárást végzünk és kívánt esetben egy kapott olyan I általános képle5 tű vegyületet — ahol
R5 jelentése hidrogénatom,
Rp R,, R,, R4 jelentése a fenti és
R jelentése benzilcsoport — - f katalitikusán hidrogénezünk majd egy R' Híg általános 10 képletű vegyülettel alkilezünk vagy acilezünk,
R' jelentése megegyezik R-rel, kivéve a hidrogénatomot, és/vagy egy I általános képletű bázist — ahol R, Rp R,, Rj. R4 és R, jelentése a fenti — egy szerves vagy szervetlen savval a gyógyászatban alkalmazható addiciós sójává ala15 kítunk.
(Elsőbbsége: 1977. június 24.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű szubszti20 tuált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinhez — ahol R, RP R„ R,. R4 és R, jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott, gyógyászatban alkalmazható sójához mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott vivő, kötőanya25 gokat, csúsztatószert, adott esetben pedig egyéb az 1 általános képletű vegyülettel szinergizmusban nem álló hatóanyagokat is adagolunk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1978. június 23.) 30
5. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű szubsztituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinhez — ahol R, RP R„ R,, R4 és R5 jelentése a 2. igénypont szerinti — 35 vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott, gyógyászatban alkalmazható sójához mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott vivő, kötőanyagokat, csúsztatószert, adott esetben az I általános képletű vegyülettel szinergizmusban nem álló hatóanyagokat is 40 adagolunk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1978. június 1.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antidepresszív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű szubsz45 tituált hexahidro-benzopirano[3,2-c]piridinhez — ahol R, Rp R„ R„ R4 és R5 jelentése a 3. igénypont szerinti — vagy szerves vagy szervetlen savval alkotott, gyógyászatban alkalmazható sójához mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott vivő- kötőanya50 gokat, csúsztatószert, adott esetben az I általános képletű vegyülettel szinergizmusban nem álló hatóanyagokat is adagolunk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU78LI328A 1977-06-24 1978-06-23 Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines HU177341B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7719360A FR2395270A1 (fr) 1977-06-24 1977-06-24 Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituees, utilisables notamment comme medicaments
FR7816376A FR2427336A2 (fr) 1978-06-01 1978-06-01 Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituees utilisables notamment comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177341B true HU177341B (en) 1981-09-28

Family

ID=26220098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78LI328A HU177341B (en) 1977-06-24 1978-06-23 Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4201783A (hu)
EP (1) EP0000306B1 (hu)
JP (1) JPS5412399A (hu)
AR (1) AR225732A1 (hu)
AT (1) AT356662B (hu)
AU (1) AU519417B2 (hu)
CA (1) CA1098519A (hu)
CS (1) CS207624B2 (hu)
DD (1) DD137441A5 (hu)
DE (1) DE2860016D1 (hu)
DK (1) DK158311C (hu)
ES (1) ES471060A1 (hu)
HU (1) HU177341B (hu)
IE (1) IE46999B1 (hu)
IL (1) IL54953A (hu)
IN (1) IN151192B (hu)
IT (1) IT1097257B (hu)
MX (1) MX5090E (hu)
NO (1) NO150205C (hu)
NZ (1) NZ187629A (hu)
SU (1) SU931108A3 (hu)
YU (1) YU40338B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006523674A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）のための組合せ治療法
SG185102A1 (en) 2010-04-30 2012-12-28 Basf Se Polyether polyols, process for preparing polyether polyols and their use for producing polyurethanes
EP2691383B1 (en) * 2011-03-30 2015-01-21 3M Innovative Properties Company Fluorogenic or fluorophoric compounds and uses thereof
JP7209475B2 (ja) 2018-04-09 2023-01-20 日産自動車株式会社 電池の製造方法
CN111617254B (zh) * 2020-07-02 2022-04-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 降低mysm1含量或活性的物质在治疗抑郁症中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549641A (en) * 1966-06-28 1970-12-22 Warner Lambert Pharmaceutical Pyrano pyridines and process for their production
US3673194A (en) * 1970-05-04 1972-06-27 American Cyanamid Co DERIVATIVES OF 1,4,4a,9b-TETRAHYDRO-8,9b-DIMETHYL-2-PHENYL-1,4-ETHANOBENZOFURO {8 3,2-C{9 PYRIDINE-3(2H), 10-DIONE
US4033968A (en) * 1976-04-14 1977-07-05 Merck & Co., Inc. Diazatetracyclododecanes

Also Published As

Publication number Publication date
YU143878A (en) 1982-10-31
IL54953A (en) 1984-06-29
ES471060A1 (es) 1979-01-01
DE2860016D1 (en) 1980-10-16
NO782184L (no) 1978-12-28
IL54953A0 (en) 1978-08-31
EP0000306B1 (fr) 1980-05-28
YU40338B (en) 1985-12-31
EP0000306A1 (fr) 1979-01-10
IN151192B (hu) 1983-03-05
IE46999B1 (en) 1983-11-30
MX5090E (es) 1983-03-15
IT7824705A0 (it) 1978-06-19
JPS633866B2 (hu) 1988-01-26
CA1098519A (fr) 1981-03-31
NO150205B (no) 1984-05-28
AT356662B (de) 1980-05-12
NO150205C (no) 1984-09-05
DK158311C (da) 1990-10-08
DK158311B (da) 1990-04-30
IE781239L (en) 1978-12-24
AR225732A1 (es) 1982-04-30
DD137441A5 (de) 1979-09-05
US4201783A (en) 1980-05-06
IT1097257B (it) 1985-08-31
SU931108A3 (ru) 1982-05-23
AU519417B2 (en) 1981-12-03
ATA464478A (de) 1979-10-15
JPS5412399A (en) 1979-01-30
DK281978A (da) 1978-12-25
AU3746378A (en) 1980-01-03
NZ187629A (en) 1981-03-16
CS207624B2 (en) 1981-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93012B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
JP2003533453A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
EP0491218A1 (en) Benzodiazepinones
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
US4960778A (en) Benzoxazolinone compounds
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
EP1003749B1 (en) 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h/2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATES, AS AMPA/KAINATERECEPTOR INHIBITORS
EP0412822B1 (en) 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU177341B (en) Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines
DK165691B (da) Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-diones
US3793326A (en) 3,4-dihydro-6,7-substituted-2,2,3-lower alkyl-4-oxo-(2h)-quinazolecarboxylic acid derivatives useful as analgesic and tranquilizer agents
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
Watanabe et al. Syntheses of Monocyclic and Bicyclic 2, 4-(1H, 3H)-Pyrimidinediones and Their Serotonin 2 Antagonist Activities
US4757070A (en) 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use
IL91015A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and / or urinary tract containing 3,4-dihydro-H 2 -benzopyranes
US4360673A (en) 5 Phenyl-1,3-alkano-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido [4,3-b]indoles
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2110520A1 (en) 1,4-benzoxazine derivatives
CZ285584B6 (cs) 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee