NO821616L - 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO821616L
NO821616L NO821616A NO821616A NO821616L NO 821616 L NO821616 L NO 821616L NO 821616 A NO821616 A NO 821616A NO 821616 A NO821616 A NO 821616A NO 821616 L NO821616 L NO 821616L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
pharmaceutically acceptable
formula
acid addition
acceptable acid
Prior art date
Application number
NO821616A
Other languages
English (en)
Inventor
Adolph Peter Roszkowski
Robin Douglas Clark
Arthur Frederick Kluge
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO821616L publication Critical patent/NO821616L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

For høyt blodtrykk er en vidt utbredt tilstand som i de senere år er blitt gjenstand for en rekke undersøkelser for om mulig å lindre eller å eliminere noen av de livs-truende effekter som sykdommen frembringer. Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe 1-substituerte spiropiperidin-heterocykliske forbindelser som er effektive i sentralnerve-systemet og som kan brukes for behandling av hypertensjon.
Det er i de senere år blitt klart at i det minste noen av
de faktorer som regulerer blodtrykket befinner seg i sentral-nervesystemet; Ved å endre tilstanden på reseptorene for adrenergiske forbindelser ved at man tilveiebringer forbindelser som egnet binder seg til disse posisjoner, så kan man frembringe forandringer med hensyn til utvidelse eller sammentrekning av blodårene, en akselerering eller retarda-sjon av pulsen foruten trykkforandringer i hjertets blodkar.
Det har vist seg forbindelser ifølge forel-iggende oppfinnelse senker blodtrykket. Slike forbindelser er spiro[piperidin-oksobenzoksazin]er. Det er i litteraturen beskrevet visse andre forbindelser som overflatisk har lignende struk-turer, men som skiller seg fra de foreliggende forbindelser. Således beskriver f.eks. US patent 4.224.333, utstedt 30. september 1980 som antihypertensive midler forbindelser av typen 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetylpiperidiner, substituert med 2H-indol-2-on-grupper i 4-stillingen på piperidinringen.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med følgende formel:
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor: 12 3 4
R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;
R er hydrogen eller laverealkyl; og
A er valgt fra gruppen bestående av: 2- (benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl; -
w-(benzdioksan-2-yl)-alkyl (hvor alkylgruppen er rett eller grenet med fra 1-4 karbonatomer);
3- (aryloksy)-2-hydoksypropyl, hvor aryloksygruppen er en fenyloksygruppe eventuelt substituert med fra 1, 2 eller 3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl;
to-arylalkyl hvor alkylgruppen er som definert ovenfor,
og hvor arylgruppen er fenyl substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl;
oj-aryl-to-oksoalkyl, hvor aryl og alkyl er som definert ovenfor;
uj-aryl-to-hydroksyalkyl, hvor alkyl- og arylgruppen er som definert ovenfor; og
03-aryloksyalkyl, hvor alkyl- og aryloksygruppen er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel I er an.tihypertensive midler. Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for å senke blodtrykket hos pattedyr ved at man tilfører en forbindel-
se med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, foruten at oppfinnelsen angår farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
I et fjerde aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" refererer seg til de salter som beholder de biologiske effekter og egenskaper som forefinnes i de frie baser og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, og som kan dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, samt organiske syrer såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.
Med begrepene "alkyl" og "laverealkyl" forstås en grenet eller ugrenet hydrokarbongruppe med fra 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Med begrepet "laverealkoksy" forstås substituenten -OR hvor
R er laverealkylgruppe som definert her.
"Halogen" refererer seg til fluor, klor eller brom.
Med begrepet "eventuelt" forstås at de etterfølgende begiven-heter eller muligheter kan være til stede eller fraværende,
og at beskrivelsen innbefatter begge muligheter. F.eks.
så betyr "eventuelt substituert fenyl" at fenylgruppen kan være substituert eller usubstituert, og at beskrivelsen inkluderer både usubstituert fenyl og fenyl hvor det er en substitusjon.
Med begrepet "substituert fenyl" forstås her at ett eller flere hydrogenatomer, fortrinnsvis fra 1-3 hydrogenatomer på fenylringen er erstattet med grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, lavere-alkylsulf amido , laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl . I foreliggende oppfinnelse kan nevnte substitusjon foregå i enhver stilling på fenylringen.
Grupper representert med A i formel I er som følger: 2-(benzodioksan-2-y-)-2-hydroksyetyl representerer
to - (benzodioksan-2-yl) -alkyl representerer 3-(aryloksy)-2-hydroksypropyl representerer hvor
representerer fenyl eventuelt substituert
med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-
alkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl, som definert ovenfor ;
u-aryloksyalkyl representerer
hvor er som definert her; ^-aryl-w-oksoalkyl representerer hvor er som definert her; uj-aryl-oo-hydroksyalkyl representerer hvor er som definert her; og u-arylalkyl representerer hvor er som definert her. Således vil generelt "aryl" representere og "aryloksy" representerer
hvor S representerer
den substitusjon som er angitt her.
Generelle fremgangsmåter for fremstilling"
Alle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å bruke de generelle fremgangsmåter som er angitt i de etterfølgende reaksjonsskjemaer I, II eller III.
En forbindelse med formelen:
og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter; hvor
12 3 4
R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen;
A er valgt fra gruppen bestående av: 2- (benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl;
to- (benzodioksan-2-yl) -alkyl (hvor alkyl er en rett eller grenet hydrokarbongruppe med 1-4 karbonatomer);
3- (aryloksy)-2-hydroksypropyl, hvor aryloksy er fenyloksy eventuelt substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, lavere-alkylsulf amido , laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl ;
w-arylalkyl hvor alkyl er som definert ovenfor, og hvor aryl er fenyl eventuelt substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl;
uj-aryl-u-oksoalkyl, hvor alkyl og aryl er som definert her;
u)-aryl-u)-hydroksyalkyl, hvor alkyl og aryl er som definert her; og
to-aryloksyalkyl, hvor alkyl og aryl er som definert her;
kan fremstilles ved at man
a) omdanner en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R og R er som definert her, og R er hydrogen, til en forbindelse med formel IV hvor R er laverealkyl og hvor alkylgruppen er som definert her; b) behandler en forbindelse med formel IV hvor R 1, R 2 , R<3>og R 4er som definert her, og R er hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
hvor A' er w- (benzodioksan-2-yl) alkyl, co-aryloksyalkyl, tu-arylalkyl, eller to-aryl-w-oksoalkyl og A" er benzodioksan-2-yl eller aryloksymetyl hvor alkyl og aryl er som definert her, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I; eller
c) omdanner en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen 12 3 4
og R , R , R og R har samme betydning som i det tilsvarende produkt med formel I, hvor R er laverealkyl;
eller
12 3
d) omdanner en forbindelse med formel I hvor R , R , R og R 4 er som definert her, R er hydrogen eller laverealkyl
og A er w-aryl-oj-oksyalkyl, til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er w-aryl-co-hydroksyalkyl.
Videre kan forbindelser med formel I fremstilles ved at man (a) behandler en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R , R og R er som definert ovenfor, med en sterk base, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I; eller (b) omdanner en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen til en forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl.
Videre kan forbindelser med formel I fremstilles ved at man:
a) behandler en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R er som definert her, M er et metall, hvorved man får fremstilt en forbindelse med 12 3 4 formel I hvor R er hydrogen og R , R , R og R er som definert ovenfor; hvoretter man b) fjerner de beskyttende grupper fra en forbindelse med formel XVII 12 3 4 hvor R er en alkoholbeskyttende gruppe og R , R , R og R har samme betydning som angitt ovenfor, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, eller c) omdanner en forbindelse med formel XI 2 3 4 hvor R', R , R og R har samme betydning som ovenfor, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl. I alle disse tilfeller kan de frie baser av forbindelser med formel I omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter; eller et salt av en forbindelse med formel I kan omdannes til en fri base; eller et salt av slik forbindelse kan omdannes til et annet salt.
(E 'representerer en alkylgruppe (hvor alkyl er som definert her) i en esterbinding med den viste karboksylgruppen.
t-butyl er den mest foretrukne blant slike forestrende alkylgrupper. X representerer en avspaltende gruppe såsom f.eks. et halogenid eller en sulfonsyreester, fortrinnsvis et halogenid. Med bokstaven "H" under formelnummeret be-tegner den form av forbindelsen hvor R er hydrogen.)
A<1>representerer en undergruppe av A og er i denne sammen-heng valgt fra gruppen bestående av w-(benzodioksan-2-yl)-alkyl, uj-aryloksyalkyl, w-arylalkyl og co-aryl-uj-oksoalkyl;
A" representerer et radikal valgt fra gruppen bestående av benzodioksan-2-yl og aryloksymetyl.
(Et ytterligere trinn er nødvendig for å fremstille de forbindelsene hvor A er w-aryl-oj-hydroksyalkyl: ved at man re-duserer det tilsvarende io-aryl-oo-oksoderivat. En fremgangsmåte er en hydrogenering hvor man bruker en katalysator,
og som sådan kan man bruke palladium på karbon.)
Utgangsforbindelsene med formlene II og III, A'X, og RX er kommersielt tilgjengelige eller kan frem-
stilles ved standardmetoder. En spesielt anvendbar fremgangsmåte for fremstilling av benzodioksanyletylepoksyder er beskrevet i US patent 4.212.808.
Ved gjennomføring av trinn (a) i reaksjonsskjerna I, så vil forbindelsen med formel III, fortrinnsvis en hvor E representerer en tertiær butylgruppe, først behandles med en sterk base såsom et metallhydrid eller et metallalkid, fortrinnsvis tertiært butyllitium, i nærvær av et inert aprotisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksyd (DMSO), fortrinnsvis DMF. Man bruker et overskudd av basen, dvs. fra 1,5-4 mol base til 1 mol av forbindelsen med formel III, fortrinnsvis fra 1,5-2 mol av basen. Reaksjonen holdes på en temperatur på mellom 0 og -80°C, fortrinnsvis mellom -20 og -80°C i tidsrom fra \- A timer, fortrinnsvis fra 1-3 timer. Forbindelsen med formel II, fortrinnsvis en hvor E representerer en tertiær butylester, blir så tilsatt dråpevis inntil man har tilsatt en omtrentlig støkiometrisk mengde til reaksjonsblandingen og dette skjer i løpet av tidsrom fra 5-60 minutter, fortrinnsvis i løpet av ca. 10 minutter ved temperaturer fra -2 0 til -80°C, fortrinnsvis omkring -80°C..
Forbindelsen med formel IV„ ri kan isoleres hvis det er ønskelig, eller reaksjonsblandingen kan behandles direkte med et middel for å fjerne beskyttende grupper og for å fjerne alkoksykarbonylgruppen fra nitrogenatomet, hvorved man får en forbindelse med formel Vr„i.Fjerningen av de beskyttende grupper utføres under sure betingelser ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene enten med formel I„ eller IV„ kan alkyleres
ri ri
ved at de behandles med et egnet alkylhalogenid i et molart overskudd på fra 1,2-5 mol alkylhalogenid "i forhold til sub-stratforbindelsen, fortrinnsvis et molart overskudd på fra 1,5-2 mol, i tidsrom fra 1-5 timer ved 25-100°C. Forbindel-
ser med formel I„ eller IV„ må på forhånd behandles med en
ri ri
sterk base, såsom et alkalimetallhalogenid før alkylhaloge-nidbehandlingstrinnet. [Trinn (d)].
Forbindelsen med formel V (eller V„ri)hvor de beskyttende grupper er fjernet, kan så behandles med et egnet epoksyd eller halogenid på en i alt vesentlig analog måte til hva som er beskrevet i US patent 4.224.333. I denne fremgangsmåten blir forbindelsen spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin] og et passende epoksyd i omtrent ekvimolare mengder oppløst i et oppløsningsmiddel med passende polaritet, f.eks. alkohol/hydrokarbon-blandinger, f.eks. metanol/benzen, metanol/toluen eller etanol/toluen, fortrinnsvis metanol/ toluen. Oppløsningen avkjøles til temperaturer mellom -10°C og +50°C, fortrinnsvis mellom +5°C og +10°C, og den resulterende forbindelse med formel Ir„ i eller I kan så utfelles. Med hensyn til halogenidet, så kan forbindelsen spiro[piperi din-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin] og et passende bromid eller klorid i et omtrent ekvimolart forhold oppløses i et ikke-protisk, svakt basisk oppløsningsmiddel, fremstilt fra et aprotisk oppløsningsmiddel og et tertiært amin, f.eks. dimetylformamid/trietylamin, tetrahydrofuran/trietylamin eller dimetylformamid/pyridin, fortrinnsvis dimetylformamid/ trietylamin. Blandingen oppvarmes så til ca. 40-100°C, fortrinnsvis mellom 55 og 65°C i tidsrom fra 2-10 timer, fortrinnsvis fra 4-6 timer. Blandingen tilsettes så vann, og produktet ekstraheres over et organisk oppløsningsmiddel. I hvert tilfelle kan den resulterende forbindelsen med formel I isoleres på vanlig kjent måte.
Reaksjonsskjerna II
Ved gjennomføring av trinn (a) i reaksjonsskjerna II blir forbindelsen med formel VI, et epoksyd, fortrinnsvis et trans-epoksyd, hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, reagert i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, hvor alkylgruppen er en rett eller grenet gruppe med fra 1-4 karbonatomer, et laverealkylketon hvor alkyl er som definert her, f.eks. aceton, eller i et laveredialkylamid hvor alkyl er som definert her, f.eks. dimetylformamid,
ved temperaturer fra ca. 30°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved eller nær kokepunktet for oppløsningsmidlet i tidsrom fra 1-24 timer, fortrinnsvis fra 1-4 timer, med en sterk base såsom et metallaryloksy (formel VII), hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel VIII.
Forbindelsen med formel VIII reageres så med en forbindelse med formel V eller V„ ri hvor R er definert som hydrogen eller en laverealkylgruppe hvor alkylgruppen er en rett eller grenet hydrokarbongruppe med fra 1-4 karbonatomer, og R"'',
-2 3 4
R, , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkyl eller laverealkoksy, i et organisk oppløsnings-middel, f.eks. et laveredialkylamid hvor alkyl er som definert her, f.eks. dimetylformamid, et laverealkylnitril hvor alkylgruppen er som definert her, såsom acetonitril, eller en laverealkylalkohol hvor alkylgruppen er som definert her, ved temperaturer fra ca. 30°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra 50-80°C i tidsrom fra 1-12 timer, fortrinnsvis 4-7 timer, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel IX.
Den form av forbindelsen med formel IX, hvor de beskyttende grupper er fjernet, dvs. forbindelse X kan fremstilles ved at man hydrogenerer den beskyttede forbindelsen med f.eks.
en katalysator såsom palladium på karbon, i et organisk oppløsningsmiddel såsom en laverealkylalkohol hvor alkyl er som definert her, en cyklisk eter, såsom tetrahydrofuran eller en laverealkyleter hvor alkyl er som definert her, f.eks. dietyleter, i et tidsrom fra 15 minutter til 2 timer, fortrinnsvis fra 15 minutter til 1 time ved temperaturer fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis fra 20-40°C såsom romtemperatur .
Dioksanringen dannes så i trinn (d) ved at man reagerer forbindelsen X med en sterk base såsom et metallalkoksyd, hvor metallet kan være natrium, kalium eller litium, fortrinnsvis litium og alkyl er som definert her, fortrinnsvis med et litiumtertiært butoksyd i nærvær av et inert aprotisk oppløsningsmiddel såsom en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller et laverealkylamid hvor alkylgruppen er som definert her, f.eks. dimetylformamid, i et tidsrom fra 1-6 timer, fortrinnsvis fra 1-3 timer, ved temperaturer fra 25-100 o C, fortrinnsvis 50-70 oC, et metallhydrid hvor metallet f.eks. kan være natrium, kalium eller litium, fortrinnsvis natriumhydrid, i nærvær av et inert aprotisk oppløsnings-middel, såsom f.eks. et laverealkylamid hvor alkylgruppen er som definert her, f.eks. dimetylformamid i tidsrom fra 1-6 timer, fortrinnsvis fra 1-3 timer, ved temperaturer fra 25-100°C, fortrinnsvis 50-70°C; eller med et alkalisk karbonat såsom et natrium, kalium eller litiumkarbonat, fortrinnsvis kaliumkarbonat, i nærvær av et organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis et laverealkylketon, hvor alkylgruppen er som definert her, f.eks. aceton i et tidsrom fra 1-24 timer, fortrinnsvis fra 4-8 timer, ved f.eks. kokepunktet for oppløsningsmidlet. Den resulterende forbindelsen med formel XI (eller I) kan isoleres på vanlig kjent måte. Ved gjennomføringen av trinn (a.) i reaksjonsskjerna III blir forbindelsen med formel XII (trinn (c) i reaksjonsskjema I) omsatt med 4-piperidon (XIII) i et organisk oppløsnings-middel såsom et laverealkylamid hvor alkylgruppen er som definert her, f.eks. dimetylformamid, et laverealkylnitril hvor alkyl er som definert her, såsom acetonitril, eller en laverealkylalkohol hvor alkylgruppen er som definert her, hvorved man får fremstilt forbindelsen med formel XIV.
Alkoholgruppen i forbindelsen med formel XIV kan beskyttes med en beskyttende gruppe idet man bruker vanlige kjente fremgangsmåter. Eksempler på slike beskyttende grupper er alkyl-eller aryl-substituerte silylgrupper, alkyl- og arylsubstituerte syregrupper, alkyl- eller arylsubstituerte ketongrupper, alkyl, substituert alkyl eller en arylgruppe hvor alkyl og aryl er som definert her.
I trinn (b) i reaksjonsskjema III blir den beskyttede eller ubeskyttede alkoholen av en forbindelse med formel XVI eller XIV behandlet med en forbindelse med formel XV (formel III
i reaksjonsskjema I) hvor R representerer en tertiær butylgruppe. Forbindelsen XV (formel III i reaksjonsskjerna I) blir først behandlet med en sterk base såsom et metallhydrid eller et metallalkid, fortrinnsvis ved tertiært butyllitium, i nærvær av et inert aprotisk oppløsningsmiddel såsom en cyklisk.eter, f.eks. tetrahydrofuran, et laverealkylamid hvor alkylgruppen er som definert her, såsom dimetylformamid, eller et laverealkylsulfoksyd hvor alkylgruppen er som definert her, f.eks. dimetylsulfoksyd; fortrinnsvis et laverealkylamid og mer foretrukket dimetylformamid. Man bruker et overskudd av basen, dvs. fra 1,5-4 mol base pr. 1 mol av forbindelsen med formel XV (formel III i reaksjonsskjerna I), fortrinnsvis fra 1,5-2 mol base. Reaksjonstemperaturen holdes på mellom 0°C og -8 0°C, fortrinnsvis mellom -20°C og -80°C i tidsrom fra h- 4 timer, fortrinnsvis fra 1-3 timer.
Forbindelsen med formel XIV eller den beskyttede alkoholen med formel XVI blir så tilsatt dråpevis inntil man har tilsatt omtrent en støkiometrisk mengde til reaksjonsblandingen som fremstilt i forannevnte avsnitt, noe som skjer i løpet av 5-60 minutter, fortrinnsvis i løpet av ca. 10 minutter ved en temperatur mellom -20 o C og -80 C fortrinnsvis omkring -70°C.
Forbindelsen med formel XI eller XVII kan isoleres på vanlig kjent måte. De beskyttende grupper kan fjernes fra forbindelsen med formel XVII for fremstilling av forbindelser med formel XI med en behandling med et middel for å fjerne R-gruppen og fremstille alkoholen. Fjerningen av den beskyttende gruppen kan f.eks. utføres under sure, basiske eller katalytiske betingelser, avhengig av den beskyttende gruppen som brukes. Vanligvis vil reaksjonstemperaturen ligge i området fra 0-50°C.
Alkoholen med formel XI kan alkyleres ved å bruke en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet ovenfor for å beskytte alkoholgruppen.
Isolering og rensing av forbindelsene og mellomproduktene kan utføres på vanlig kjent måte ved f.eks. filtrering, ekstrahering, utkrystallisering, kolonnekromatografi, tynnsjikt-eller tykksjikt-kromatografi eller en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Spesifikke eksempler på egnede fremgangsmåter i så henseende er angitt i de etterfølgende eksempler. Man kan imidlertid selvsagt også bruke andre tilsvarende separasjons- eller isolasjonsmetoder.
Saltproduktene isoleres også på vanlig kjent måte. F.eks. kan reaksjonsblandingene fordampes til tørrhet, hvoretter saltene kan renses ytterligere på vanlig kjent måte.
De forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor A er 2- (benzodioksan-2-yl) -2-hydroksyetyl1, w- (benzodioksan-2-yl) - alkyl, 3-(aryloksy)-2-hydroksypropyl og oj-aryl-oj-hydroksyalkyl inneholder minst et kiralsenter, dvs. 2-stillingen på benzodioksanylgruppen og/eller det karbonatom som bærer hydroksygruppen.
Følgelig kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enten i en optisk aktiv form eller som racemiske blandinger. Hvis intet annet er angitt, så er de her beskrevne forbindelser alle i den racemiske formen. Foreliggende oppfinnelse innbefatter imidlertid ikke bare denne type forbindelser, men også de individuelle optiske isomerer av de foreliggende forbindelser.
I de forbindelser hvor A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl, så kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også eksistere som blandinger av diastereomeriske former (erytro og treo), ettersom både benzodioksanyl og hydroksyl-substituentene er til stede og det vil således være to kiral-sentra. Slike diastereomeriske forbindelser kan selvsagt separeres ved forannevnte vanlige separasjonsteknikk, og oppfinnelsen innbefatter alle de fire individuelt optisk rene former foruten racemiske blandinger av hvert enantio-merisk par og blandinger av erytro og treo.'
En videre begrensning ligger i de forbindelser hvor R er
1 3
hydrogen og R og R ikke er identiske, idet man da fra trinn (a) i reaksjonsskjerna I kan få blandinger av forbindelser hvor R<1>f.eks. kan enten være i stilling 5' eller 7' av spiroforbindelsen. Blandinger av slike isomerer kan da skilles på vanlig kjent måte.
Foretrukne utførelser
Foretrukne forbindelser er de hvor R"1", R2, R3 og R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, metoksy og halogen, og hvor R er hydrogen eller metyl. Spesielt foretrukket er de forbindelser som er valgt fra følgende gruppe: 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-1'-metyl-spiro-[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1'-benzooksazin],
1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1<1->benzooksazin],
6'-klor-1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin],
6'-fluor-1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
1-(benzodioksan-2-ylmetyl)-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin],
1-(2-(benzodioksan-2-yl)etyl)-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin],
5'-hydroksy-1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin],
5<1->metoksy-1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin], 1-(2-(2,4-dimetoksyfenoksy)etyl)-spiro[piperidin-4,4'-21 -
okso-3',1'-benzooksazin],
1-(2-fenoksyetyl)-spiro[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3',1<1->benzooksazin] ,
1-[3-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin],
1-[3-fenoksy-2-hydroksypropyl]spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
7<1->fluor-1-(3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl)-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin],
1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin],
1-[2-fenyl-2-oksoetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
1-[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl]-spiro[piperidin-4,41 - 2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin], • 1-[2-fenyl-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
1-[2-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1'-benzooksazin],
1-[2-(3-metansulfamidofenyl)etyl]-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-31,11-benzooksazin] ,
1-[2-fenyletyl]spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin] ,
1-(2,6-diklorbenzyl)-spiro[piperidin-4,41-2'-okso-31,11 - benzooksazin].
Anvendelse og tilførsel
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse senker blodtrykket slik dette kan måles i standardprøver, og kan følge-lig .brukes for å lindre hypertensjon. Forbindelsene kan injiseres intraarterielt eller intravenøst i sentralnerve-systemet hos katter, og viser da en aktivitet som ligner den man finner for klonidin, en velkjent c^-antagonist. Videre har det vist seg at forbindelsene lindrer hypertensjon hos spontant hypertensive rotter (SHR) når forbindelsene tilføres oralt.
Foreliggende oppfinnelse angår således farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse samt fremgangsmåter for å lindre eller å senke en hypertensjon ved å bruke nevnte forbindelser og nevnte preparater. Tilførselen av de aktive forbindelser og salter som her er beskrevet kan skje på vanlig måte for tilførsel av antihypertensive midler. Slike fremgangsmåter innbefatter oral og intravenøs tilførsel, fortrinnsvis oral. Intravenøs tilførsel bør vanligvis ikke brukes i annet enn krisesituasjoner, dvs. i situasjoner hvor pasienten ikke er i stand til å svelge preparatet.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i form av faste, semi-faste eller flytende doseringsformer, såsom
tabletter, piller, kapsler, pulvere, væsker, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer som egner seg for enkel tilførsel av en presis dose. Sammensetningene kan innbefatte vanlige kjente farmasøytiske fortynningsmidler eller bærestoffer samt en aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse og kan i tillegg, innbefatte andre aktive ingredienser, farmasøytiske midler, fortynningsmidler, etc.
Den mengde av den aktive forbindelse som tilføres vil selvsagt være avhengig av den pasient som behandles, graden av hypertensjon og tilførselsmåte. Imidlertid så vil en effektiv dose ligge i området fra ca. 0,0001 til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis 0,001 til 10 mg pr. kg pr. døgn tatt oralt. For en voksen pasient med en middel-vekt på ca. 70 kg, vil dette være fra 0,007 til 3500 mg pr. døgn, fortrinnsvis 0,07 til 700 mg pr. døgn tatt oralt.
For faste preparater kan man bruke vanlige ikke-toksiske faste fortynningsmidler såsom mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Den aktive forbindelse som definert ovenfor kan opparbeides som suppo-sitorier ved f.eks. å bruke polyalkylenglykoler, såsom propylenglykol som fortynningsmiddel. Flytende farmasøy-tiske preparater kan f.eks. fremstilles ved at man oppløser, dispergerer, etc. en aktiv forbindelse og eventuell andre farmasøytiske tilsetningsstoffer i et fortynningsmiddel såsom vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, hvorved man får fremstilt en oppløs-ning eller suspensjon. Hvis det er ønskelig, kan det farmasøytiske preparatet også inneholde mindre mengder av fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffere og lignende f.eks. natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolamin-natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, etc. Fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer
er kjente, og er f.eks. beskrevet i Remington's Pharmaceu-tical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsyl-vania, 15. utgave, 1975. De preparater som tilføres vil i ethvert tilfelle inneholde en så stor mengde av den aktive forbindelse til at man effektivt hindrer symptomene på hypertensjon hos den pasient som behandles.
For oral tilførsel kan man fremstille farmasøytisk akseptable preparater ved at man bruker normalt anvendte fortynningsmidler eller bærestoffer såsom farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesium, karbonat og lignende. Slike preparater kan være i form av oppløsninger, suspensjoner, tablet ter, piller, kapsler, pulvere, .preparater beregnet for forsinket frigjøring og lignende. Slike preparater kan inneholde fra 0,1-95% aktiv ingrediens, fortrinnsvis fra 1-70%.
For intravenøs injeksjon kan forbindelsen oppløses i et vandig medium, bufferet til passende pH, hvorved man får et isotonisk preparat.
Fremstilling 1
Spiro[ piperidin- 4, 4'- 2'- okso- 3', 1'- benzooksazin]
En 2,0 M oppløsning av 198 ml t-butyllitium-n-pentan ble langsomt ved -78°C tilsatt en oppløsning inneholdende 34,7 g N-t-butoksykarbonylanilin i 250 ml THF. Etter 15 minutter ved nevnte temperatur ble oppløsningen hensatt for opp-varming til -2 0°C og ble holdt på denne temperatur i 2% time. Den ble så igjen avkjølt til -78°C og man tilsatte en oppløsning av 34,6 g N-t-butoksykarbonyl-4-piperidon i 100 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. 250 ml eter ble tilsatt, og blandingen vasket med 5% vandig saltsyre, vann og saltbppløsning, tør-ket over natriumsulfat og fordampet. Kromatografi av residuet på silisiumdioksydgel med 40% etylacetat-heksan,
ga 25,7 g hvitt, fast t-butoksykarbonyl-beskyttet-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin], smeltepunkt 83-85°C.
En oppløsning av 20 g av den ovennevnte forbindelsen i
150 ml metylenklorid og 50 ml trifluoreddiksyre ble rørt i en time ved 25°C. Fordampning og behandling av residuet med fortynnet vandig natriumhydroksyd ga et bunnfall som ble frafiltrert, hvorved man fikk 11,6 g av et blekt, brunt faststoff, dvs. spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin] , smeltepunkt 200-205°C (dekomponering).
B. Ved å følge fremgangsmåten fra avsnitt A ovenfor, men istedenfor N-t-butoksykarbonylanilin bruke de følgende anilinforbindelser: t-butoksykarbonyl-4-metylani.lin,
t-butoksykarbonyl-3,5-dietoksyanilin,
t-butoksykarbonyl-2-kloranilin,
t-butoksykarbonyl-3-fluoranilin,
t-butoksykarbonyl-4-fluoranilin,
t-butoksykarbonyl-4-kloranilin,
så kan man få fremstilt:
6<1->metyl-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin] , 5 ' , 7 '-dietoksy-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',11 - benzooksazin],
8'-klor-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin], 5'-fluor-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin], 6'-fluor-spiro[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin], 6'-klor-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1'-benzooksazin].
Fremstilling 2
1'- metyl- spiro[ piperidin- 4, 4'- 2'- okso- 3', 1'- benzooksazin]
A. 1,2 g 1-t-butoksykarbonyl-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin] i 25 ml dimetylformamid ble behandlet med 0,3 g 50% natriumhydriddispersjon i olje, og blandingen ble rørt en time ved 25°C. 0,3 ml metyljodid ble tilsatt og røringen fortsatte i en time. Oppløsningen ble helt over i vann, ekstrahert med etylacetat, hvoretter ekstraktet ble fordampet til en olje som ble behandlet med heksan. Man fikk et gummiaktig residuum som ble oppløst i 20 ml diklormetan og 2,7 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble rørt i 2 timer. Den ble så vasket med fortynnet natriumbikarbo-nat, og fordampet, hvorved man fikk 0,6 g 1'-metyl-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin], smeltepunkt 130-132°C.
B. På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten fra avsnitt A i denne fremstillingen, men istedenfor for metyljodid bruke etyljodid, i-propyljodid eller n-butyljodid, så kan man få fremstilt: 1'-etyl-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1'-benzooksazin],
1<1->i-propyl-spiro[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3',1'-benzooksazin] ,
11-n-butyl-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-31,1'-benzooksazin] .
Eksempel 1
Erytro- 1'-( 2-( benzodioksan- 2- yl)- 2- hydroksyetyl) spiro-[ piperidin- 4, 4'- 2'- okso- 3', 1'- benzooksazin]
A. En blanding av 2,2 g spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin] og 1,8 g erytro-2-epoksybenzodioksan i 30 ml metanol og 60 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert, hvorved man fikk 2,7 g av den frie basen, erytro-1'-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin] med smeltepunkt 242-243°C.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved å surgjøre en metanol-oppløsning av den fri basen med HC1 og felle ut produktet med eter. Omkrystallisering av isopropanol ga erytro-HCl-saltet, smeltepunkt 275-277°C.
B. På lignende måte kan man ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor og i stedenfor spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin] bruke de forbindelser som er angitt under del B i fremstilling 1, og delene A og B av fremstilling 2, så får man fremstilt følgende forbindelser : 1-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-6<1->metyl-spiro [piperidin-4,4'-21-okso-3',1'-benzooksazin],
1-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-5',7'-dietoksy-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin],
1(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-8'-klor-spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1<1->benzooksazin],
1- (2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-5'-fluor-spiro-[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1<1->benzooksazin],
2- (benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-61-fluor-spiro-[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3',1'-benzooksazin],
smeltepunkt 166-168°C som hydrokloridet,
2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-6'-klor-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
smeltepunkt 165-168°C som hydrokloridet,
1-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-1'-metyl-spiro [piperidin-4,41-21-okso-31,11-benzooksazin], smeltepunkt 140-142°C som hydrokloridet,
1-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-1<1->etyl-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 217-220°C som hydrokloridet,
1-(2-benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-1<1->n-propyl-spiro[piperidin-4,4<1->2<1->okso-3<1>,1<1->benzooksazin],
1-(2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl)-1<1->n-butyl-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin].
C. Ved å erstatte erytro-2-epoksybenzodioksan i fremgangsmåten fra avsnitt A i dette eksempel, men istedenfor bruke den tilsvarende treo-forbindelsen eller erytro-blandingen, så kan man få fremstilt det tilsvarende treo-2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin] og erytro/treo-2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 210-212°C som den frie basen og 173-175°C som HCl-saltet. D. Hvis man istedenfor erytro-2-epoksybenzodioksan i del A av dette eksempel bruker følgende forbindelser: 3-fenoksypropyl-1,2-epoksyd,
3-(4-metylfenoksy)propyl-1,2-epoksyd,
3-(2,6-difluorfenoksy)propyl-1,2-epoksyd,
så får man fremstilt: 1-[3-fenoksy-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4,41 - 2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 263-265°C som HCl-saltet,
1-[3-(4-metylfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin],
1-[3 - (2,6-difluorfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin].
Eksempel 2
1- ( 2-( benzodioksan- 2- yl) etyl)- spiro[ piperidin- 4, 4'- 2'-okso- 3', 1'- benzooksazin] som dets salt
A. En oppløsning av 1,4 g spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3', 11-benzooksazin] og 1,25 g 2-(benzodioksan-2-y.l) etyl-bromid i 40 ml dimetylformamid og 5 ml trietylamin ble holdt på 60°C i 5 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann to ganger, tørket og fordampet, hvorved man fikk 0,8
g av den frie basen, 1-(2-(benzodioksan-2-yl)etyl)-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<!->benzooksazin], smeltepunkt 65-70°C. Hydrokloridsaltet fremstilt på vanlig måte hadde et smeltepunkt på 238-240°C.
B. På lignende måte ved å bruke fremgangsmåten fra del A
i dette eksempel, men istedenfor 2-(benzodioksan-2-yl)-etylbromid bruke følgende bromider: benzodioksan-2-ylmetylbromid,
3- (benzodioksan-2-yl)-n-propylbromid og
4- (benzodioksan-2-yl)-n-butylbromid
så får man fremstilt: 1-(benzodioksan-2-yl)-metyl-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin], smeltepunkt 250-252°, som hydrokloridet,
1-[3-(benzodioksan-2-yl)-n-propyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin],
1- [4-(benzodioksan-2-yl)-n-butyl]-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1<1->benzooksazin],
og deres salter.
C. På lignende måte hvis man istedenfor 2-(benzodioksah-2- yl)-etylbromid i fremgangsmåte A i dette eksempel, bruker følgende fem bromider:
3-fenoksypropylbromid,
3-(4-klorfenoksy)propylbromid,
2- (2,4-dimetylfenoksy)etylbromid,
3- (3,5-dibromfenoksy)-n-propylbromid eller
4-(4-cyanofenoksy)-n-butylbromid,
så får man fremstilt: 1-(3-fenoksypropyl)-spiro[piperidin-4,41-21-okso-3', 1' - benzooksazin], smeltepunkt 250-252°C som hydrokloridet,
1- (3-(4-klorfenoksy)propyl)-spiro[piperidin-4,4'-21 - okso-3',1<1->benzooksazin],
1-(2-(2,4-dimetylfenoksy)etyl)-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',11-benzooksazin] ,
(1-3-(3,5-dibromfenoksy)-n-propyl)-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1'-benzooksazin],
1-(4-(4-cyanofenoksy)-n-butyl)-spiro[piperidin-4,41 - 2'-okso-3',1<1->benzooksazin].
Eksempel 3
1- ( 2- f enyl- 2- oksoetyl) spiro [ piperidin- 4 , 4 ' - 2 ' - okso- 3 benzooksazin] og dets salt
En oppløsning av 1,4 g spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1<1->benzooksazin] og 1,6 g fenylacetylbromid i 10 ml dimetylformamid, 20 ml acetonitril og 7 ml trietylamin ble rørt i 30 minutter ved 25°C. Filtrering ga 1,3 g av den frie basen, dvs. 1-(2-fenyl-a-oksoetyl)spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 190-195°C. Hydrokloridsaltet hadde et smeltepunkt på 185-189°C.
Eksempel 4
1-( 2- fenyl- 2- hydroksyetyl) spiro[ piperidin- 4, 4'- 2'- okso- 3', 1'-benzooksazin] og dets salt
Det ovennevnte keton (1,25 g av den frie basen) ble hydro-genert i 75 ml metanol med 0,5 g 10% palladium på karbon ved et trykk på 3,2 kg/cm 2i 12 timer. Filtrering og fordampning ga 1,2 g av alkoholen, dvs. 1-(2-fenyl-2-hydroksyetyl)spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin] , smeltepunkt 239-240°C. Hydrokloridsaltet hadde et smeltepunkt på 275-278°C.
Eksempel 5
Fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen A. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt under frem stilling 1 fulgt av den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, så kan man fremstille følgende forbindelser: 1-[3-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 237-238°C som hydrokloridet,
1-[3-fenoksy-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4,41 - 2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin], smeltepunkt 263-265°C som hydrokloridet,
1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-7'-fluor-spiro [piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 120-121°C som hydrokloridet,
1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4 , 4 ' -2 1 -okso-3 ', 1 ' -benzooksazin] , smeltepunkt 110-115°C som hydrokloridet,
1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-5<1->hydroksy-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin],
1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-5'-metoksy-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 232-235°C som hydrokloridet,
1-[3-(4-klorfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro [piperidin-4,4'-2'-okso-3',1<1->benzooksazin, smeltepunkt 246-248°C som hydrokloridet og
1-[3-(4-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4 ,4'-2'-okso-31,1'-benzooksazin, smeltepunkt 230-231°C som hydrokloridet.
B. Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i fremstilling 1, fulgt av fremgangsmåten fra eksempel 2, kan man fremstille de følgende forbindelser: 1-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)etyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 243-245°C som hydrokloridet,
1-[2-fenoksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 247-250°C som hydrokloridet,
1-[2,6-diklorbenzyl]-spiro[piperidin-4,41-2'-okso-3',11 - benzooksazin], smeltepunkt 241-245°C som hydrokloridet,
1-[2-fenyletyl]-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 276-280°C som hydrokloridet,
1-[2-(2-metoksyfenoksy)etyl]-spiro-[piperidin-4, 4 1 - 2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin], smeltepunkt 151-152°C som hydrokloridet og
1-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-spiro-[piperidin-4, 4 ' - 2<1->okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 217-220°C som hydrokloridet.
C. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i fremstilling 1, fulgt av den som er angitt i eksempel 3, kan man fremstille følgende forbindelser: 1-[2-fenyl-2-oksoetyl]-spiro[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1'-benzooksazin], smeltepunkt 190-195°C, 185-189°C som hydrokloridet, 1-[4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl]-spiro[piperidin-4,4'-2<1->okso-3',1<1->benzooksazin], smeltepunkt 225-228°C som hydrokloridet. D. Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet under fremstilling 1 og deretter bruke fremgangsmåtene fra eksemplene 3 og 4, så får man fremstilt følgende forbindelser: 1-[2-fenyl-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-21 - okso-3<1>,1'-benzooksazin], smeltepunkt 239-240°C, 275-278°C som hydrokloridet,
1-[2-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-2-hydroksyetyl] -spiro[piperidin-4,4'-21-okso-31,11-benzooksazin], smeltepunkt 217-219°C som hydrokloridet og
1-[2-(3-metansulfamidofenyl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin], smeltepunkt 186-187°C som hydrokloridet.
Eksempel 6
Omdannelse av fri base til salt
A. Et overskudd på 3% hydrogenklorid i metanol ble tilsatt en oppløsning av 1,0 g 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1'-benzooksazin] i 20 ml metanol. Dietyleter ble tilsatt inntil utfellingen av fullstendig. Hydrokloridproduktet ble fra filtrert, vasket med eter og lufttørket og omkrystallisert.
B. På lignende måte kan alle forbindelser med formel I
i sin frie baseform omdannes til syreaddisjonssalter ved en behandling med passende syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, ravsyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempel 7
Omdannelse av salt til fri base
1,0 g 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4 , 4 1 -2 1 -okso-3 ', 1 1 -benzooksazin] , hydroklorid ble suspendert i 50 ml eter og tilsatt et overskudd av fortynnet vandig kaliumkarbonatoppløsning inntil saltet var fullstendig oppløst. Det organiske lag ble deretter ut-skilt, vasket to ganger med vann, og tørket over magnesium-sulfat og fordampet, hvorved man fikk 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,41-2'-okso-3',11 - benzooksazin] som den frie basen.
Eksempel 8
Direkte utbytting av syreaddisjonssalter
1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3<1>,1<1->benzooksazin]acetat (1,0 g) ble oppløst i 50 ml 50% vandig svovelsyre, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Produktet ble suspendert i etanol og filtrert, lufttørket og omkrystallisert fra metanol/aceton, hvorved man fikk 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3<1>,1'-benzooksazin] som hydrogensulfatet.
I eksemplene 9-15 har man som den aktive ingrediens brukt 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-1<1->metyl-spiro-[piperidin-4,4<1->2'-okso-3',1<1->benzooksazin] som dets hydroklorid, men man kan imidlertid også anvende andre forbindel ser ifølge oppfinnelsen og selvsagt også andre salttyper.
De ovennevnte ingrediensene ble blandet og presset til enkle tabletter.
Eksempel 10
De ovennevnte ingredienser ble blandet og puttet inn i en gelatinkapsel med hardt skall.
Eksempel 11
De ovennevnte ingredienser ble blandet og presset til enkle tabletter.
Eksempel 12
De ovennevnte ingredienser ble blandet og ført inn i en gelatinkapsel med hardt skall.
Eksempel 13
De ovennevnte ingredienser ble blandet og" ført inn i en gelatinkapsel med hardt skall.
Eksempel 14
Det ble fremstilt en injiserbar oppløsning bufferet til pH 7 ved hjelp av følgende ingredienser:
Eksempel 15
Det ble fremstilt en oral suspensjon med følgende sammen-setning:
Eksempel 16
Etter en første treningsperiode så ble 24 hannlige spontant hypertensive rotter Okamoto-Aoki-rasen (Taconic Farms, Germantown, NY) fordelt på seks grupper av fire dyr, hvor de fire dyrene i hver gruppe hadde et omtrent likt midlere systolisk blodtrykk. De seks gruppene ble undersøkt samtidig under en 2-døgnsperiode. Prøveforbindelsene ble vilkårlig fordelt på hver gruppe. Fem grupper fikk prøve-forbindelsene, mens en kontrollgruppe bare fikk oppløsnings-mediet. På to påfølgende morninger ble en gruppe på fire rotter oralt 'tilført prøveforbindelsen som på forhånd var oppløst eller suspendert i vann ved en konsentrasjon slik at 0,1 ml av oppløsningen ble tilført pr. 10 g kroppsvekt. Umiddelbart etter tilførselen på dag 2 ble alle 24 rottene puttet i en liten tvangstrøye og så i et oppvarmet kammer (30,0 ± 1,0°C) i 4 timer. Det systoliske blodtrykket (haleklypet) ble målt ved hjelp av fotoelek-triske transdusere 1, 2, 3 og 4 timer etter tilførselen. Halebensarteriene hos rottene ble samtidig lukket ved hjelp av de oppblåsbare haleklypene som automatisk ble satt under et overtrykk på 300 mm Hg, hvoretter overtrykket igjen ble utjevnet. Man målte samtidig pulsen i halen sammen med en trykk-kurve på en skriver. Tre påfølgende målinger ble utført for hver rotte ved hver time etter tilførselen. Det systoliske trykk ble ansett å være det trykk man får ved første puls. Det midlere systoliske trykk for hver rotte ved hvert observasjonstidspunkt både hos kontrollgruppen og de behandlede grupper ble så beregnet. Det systoliske trykket hos kontrollgruppen varierte i området fra 180
til 220 mm Hg under hele 4 timers-måleperioden. De midlere verdier for de respektive behandlede og ubehandlede kon-trollgruppene ble så sammenlignet ved hjelp av en 1-punkts Student's prøve. Man fant da at den statistiske signifi-kant var lik p ^_ 0,05.
Tabell 1 viser den antihypertensive aktiviteten for spiro[4H-3,l-benzoksazin-2(1H)-on-4,4'-piperidiner]
TABELL 1
Forbindelse Dose % fall SBP<*>
A n R Y mg/ kg po lt 2t 3t 4tOH<a>1H H 25 39 33 26 30 OH 1 H H 25 52 42 27 26 OH<b>1 CH3H 25 32 40 39 27 OHb 1 CH2CH3H 25 40 38 19 29 OH<b>1 H 5-OCH312,5 - 11 OHb 1 H 6-C1 25 17 OH<b>1 H 6-F 50 25 HOH H 50 33 .---H 1 H H 50 53 49 28 35
De angitte data representerer prosent fall i det systoliske blodtrykk hos de behandlede dyr i forhold til verdien for de ubehandlede dyrene. Man brukte fire rotter pr. dosegruppe. Det prosentvise fall i det systoliske blodtrykk ble målt ved de angitte tidsrom etter tilførsel på annet døgn av forsøket. Det systoliske trykk hos kontroll-dyrene startet på ca. 200 mm Hg og varierte i området fra 180-220 mm Hg under hele måleperioden. Verdiene i tabellen er statistisk signifikante (p <_ 0,05) i forhold til kon-trollverdiene, og de horisontale linjer angir ikke-signi-f ikants (p >_ 0, 05) .

Claims (36)

1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved formelen:
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor:
12 3 4 R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; R er hydrogen eller laverealkyl; og A er valgt fra en gruppe bestående av: 2- (benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl; di-(benzodioksan-2-yl) -alkyl (hvor alkyl er en rett eller grenet hydrokarbongruppe med fra 1-4 karbonatomer); 3- (aryloksy)-2-hydroksypropyl, hvor aryloksy er fenyloksy eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl; co-arylalkyl hvor alkylgruppen er som definert ovenfor og hvor aryl er fenyl eventuelt substituert med 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trifluormetyl; to-aryl-oj-oksoalkyl (1-4), hvor aryl og alkylgruppen er som definert ovenfor; to-aryl-tø-hydroksyalkyl (1-4), hvor aryl og alkylgruppen er som definert ovenfor; og aj-aryloksyalkyl, hvor alkyl og aryloksygruppen er som definert ovenfor.
2. Forbindelse ifølge krav 1 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl eller w-(benzodioksan-2-yl)alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 3-(aryloksy)-2-hydroksypropyl eller (jo-aryloksyalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er co-aryl-to-oksoalkyl, u-aryl-oj-hydroksyalkyl eller to-aryloksyalkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert 12 3 4 ved at R,R,R og R uavhengig av hverandre er hydrogen eller halogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert 12 3 4 ved at R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, metoksy eller halogen, og R er hydrogen eller metyl.
8. Forbindelse ifølge krav 3 og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert 12 3 4 ved at R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, metoksy eller halogen, og R er hydrogen eller metyl.
9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakter i-12 3 4 sert ved at R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, metoksy eller halogen, og R er hydrogen eller metyl.
10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-12 3 4 hydroksyetyl og R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3',1 <1-> benzooksazin)].
11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksy-12 3 4 etyl, R er metyl, mens R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-1'-metyl-spiro-[piperidin-4,4 <1-> 2'-okso-3 <1> ,1 <1-> benzooksazin)].
12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-2 13 4 hydroksyetyl, R er klor og R, R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-6'-klor-spiro- [piperidin-4,4'-21-okso-31,11-benzooksazin)].
13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og.dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl, R er fluor, mens R, R , R3 og R4 er hydrogen, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-6 <1-> fluor-spiro-[piperidin-4,4'-2 <1-> okso-3',1 <1-> benzooksazin)].
14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er benzodioksan-2-ylmetyl og R, 12 3 4 R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[benzodioksan-2-yl- metyl]-spiro[piperidin-4,4 <1-> 2'-okso-3 <1> ,1'-benzooksazin].
15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)etyl og 12 3 4 R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)etyl]-spiro[piperidin-4,4 <1-> 2 <1-> okso-3 <1> ,1'-benzooksazin].
16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at: A er 2-(benzodiok.san-2-yl)-2-hydroksyetyl, R 2 , R 3 , R 4 og R er hydrogen, mens R" <*> " er hydroksy, dvs. l-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-5 <1-> hydroksy-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-3 <1> ,1 <1-> benzooksazin].;
17. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-2 3 4 1 hydroksyetyl, R , R , R og R er hydrogen og R er metoksy, dvs. 1-[2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-5 <1-> metoksy-spiro[piperidin-4,4 <1-> 2 <1-> okso-3',1 <1-> benzooksazin].;
18. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(2,4-dimetoksyfenoksy)etyl og 12 3 4 R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(2,4-dimetoksy-fenoksy)etyl]-spiro[piperidin-4,4 <1-> 2 <1-> okso-3',1'-benzooksazin] .;
19. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakter i-1 2 sert ved at A er 2-fenoksyetyl, og R, R , R , R 3 og R 4 er hydrogen, dvs. 1-[2-fenoksyetyl]-spiro[piperidin-4 ,4'-2'-okso-3',11-benzooksazin].;
20. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma- søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 3-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-propyl og R, R1, R <2> , R <3> og R4 er hydrogen, dvs. l-[3-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4,4'-2' - okso-3 <1> ,1'-benzooksazin].;
21. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 3-fenoksy-2-hydroksypropyl, 12 3 4 og R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[3-fenoksy-2-hydroksypropyl]-spiro[piperidin-4,4'-2'-okso-31,1' - benzooksazin].;
22. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksy-3 12 4 propyl, R er fluor og R, R , R og R er hydrogen, dvs. 7;-fluor-1-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropylj-spiro[piperidin-4 , 4'-21-okso-3',11-benzoksazin].;
23. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl og R, R <1> , R <2> , R <3> og R4 er hydrogen, dvs. l-[3-(2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl] -spiro[piperidin-4,4 1 -2 ' - okso-3',1'-benzooksazin].;
24. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-fenyl-2-oksoetyl og R, R <1> , R <2> R <3> og R <4> er hydrogen, dvs. 1- [2-fenyl-2-oksoetyl] -spiro-[piperidin-4,4'-2'-okso-3 <1> ,1'-benzooksazin].;
25. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 4-(4-fluorfenyl)-4-okso-n-butyl og R, R1, R2, R3 og R4 er hydrogen, dvs. l-[4-(4- f luorf enyl) -4-okso-n-butyl.l -spiro[piperidin-4 , 4 1 -2 1 -okso-3' , 11-benzooksazin].;
26. Kjemisk forbindelse ifølge krav 9 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-f enyl-2-hydroksyetyl og R, R" <*> ", R 2 , R <3> og R <4> er hydrogen, dvs. 1-[2-fenyl-2-hydroksyetyl]-spiro[piperidin-4,4 <1-> 2 <1-> okso-3',1 <1-> benzooksazin].
27. Kjemisk forbindelse ifølge krav 9 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2-(3-metansulfamidofenyl)-2-12 3 4 hydroksyetyl og R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-L 3-(3-metansulfamidofenyl)-2-hydroksyetyl] -spiro-[piperidin-4 , 4'-21-okso-31,11-benzooksazin] .
28. Kjemisk forbindelse ifølge krav 9 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, " karakterisert ved at A er 2-(4-hydroksy-3-metoksykarbo-12 3 4 nylfenyl)-2-hydroksyetyl og R, R , R , R og R er hydrogen, dvs. 1-[2-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-2-hydroksyetyl] -spiro[piperidin-4,41-2'-okso-31,11-benzooksazin].
29. Kjemisk forbindelse ifølge krav 9 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved at A er 2,6-diklorbenzyl og R, R 1 , R 2,
3 4 r t R og R er hydrogen, dvs. 1-[2,6-diklorbenzylJ-spiro-[piperidin-4,4'-2 <1-> okso-3 <1> ,1'-benzooksazin].
30. Kjemisk forbindelse ifølge krav 9 og dens farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, karakter i-12 3 sert .ved at A er 2-fenyletyl og R, R , R , R og R 4 er hydrogen, dvs. 1-(2-fenyletyl)-spiroLrpiperidin-4,4'-2 <1-> okso-3',1'-benzooksazin].
31. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en terapeutisk effektiv hypo- tensiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
32. Fremgangsmåte for å senke blodtrykket hos menne-sker, karakterisert ved at man til-fører en pasient som trenger en slik behandling en terapeutisk effektiv mengde, eller et farmasøytisk preparat inneholdende en terapeutisk effektiv mengde, av en forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter hvor:
12 3 4 R , R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laveralkyl, laverealkoksy eller halogen, R er hydrogen eller laverealkyl og A er valgt fra gruppen bestående av: 2- (benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl, w-(benzodioksan-2-yl)-alkyl (hvor alkyl er en rett eller grenet hydrokarbongruppe med 1-4 karbonatomer), 3- (aryloksy)-2-hydroksypropyl, hvor aryloksygruppen er fenyloksy eventuelt substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksy karbonyl, cyano og trifluormetyl, oj-arylalkyl hvor alkylgruppen er som definert ovenfor og hvor arylgruppen er fenyl eventuelt substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkylsulfamido, laverealkoksykarbonyl, cyano og trif luormetyl -, to-aryl-co-oksoalkyl, hvor alkyl og arylgruppene er som definert ovenfor, oj-aryl-oj-hydroksyalkyl, hvor alkyl- og arylgruppene er som definert ovenfor, og uj-aryloksyalkyl, hvor alkyl- og arylgruppene er som definert ovenfor, karakterisert ved at man:a) omdanner en forbindelse med formelen:
12 3 4 hvor R , R , R og R er som definert ovenfor, og R er hydrogen, til en forbindelse med formel IV hvor R er laverealkyl og hvor denne gruppen er som definert tidligere;12 3 b) behandler en forbindelse med formel IV hvor R , R , R og R 4er som definert ovenfor og R er hydrogen eller laverealkyl,' med en forbindelse valgt fra gruppen
hvor A <1> er -(benzodioksan-2-yl)alkyl, -aryloksyalkyl, -arylalkyl eller -aryl- -oksoalkyl, og A" er benzodioksan-2-yl eller aryloksymetyl, hvor alkyl- og arylgruppene er som definert tidligere, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel I; eller c) omdanner en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen 12 3 4 og R , R , R og R har samme betydning som i det tilsvarende produkt med formel I hvor R er laverealkyl; eller 12 3 d) omdanner en forbindelse med formel I hvor R , R , R og R 4 er som definert ovenfor, R er hydrogen eller laverealkyl og A er to-aryl-co-oksyalkyl til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er co-aryl-w-hydroksyalkyl; eller e) omdanner den fri basen av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller f) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til en fri base; eller g) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til et annet salt.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor:
12 3 4 R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; R er hydrogen eller laverealkyl; og A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl; karakterisert ved at man (a) behandler en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R , R og R er som definert ovenfor, med en sterk base, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I; eller (b) omdanner en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen til en forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl; eller (c) omdanner den frie basen av forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller (d) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til en fri base; eller (d) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til et annet salt.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor: 12 3 4 R , R , R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; R er hydrogen; og A er 2-(benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl; karakterisert ved at man al) behandler en forbindelse med formelen" med en forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R og R er som definert ovenfor, M er et metall, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I 12 3 4 hvor R er hydrogen og R , R , R og R har samme betydning som angitt ovenfor; hvoretter man b) fjerner de beskyttende grupper fra en forbindelse med formel XVII
12 3 hvor R er en alkoholbeskyttende gruppe og R , R , R og R 4 har samme betydning som angitt ovenfor, hvorved man får fremstilt en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, ellerc) omdanner en forbindelse med formel XI
2 3 4 hvor R, R , R og R har samme betydning som angitt ovenfor, til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er laverealkyl; eller d) omdanner den frie basen av forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt; eller e) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til en fri base; eller f) omdanner et salt av forbindelsen med formel I til et annet salt.
36. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøy-tisk preparat, karakterisert ved at man blander et produkt fra en fremgangsmåte ifølge krav 33, 34 eller 35 med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
NO821616A 1981-05-18 1982-05-14 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling NO821616L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,779 US4349549A (en) 1981-05-18 1981-05-18 Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO821616L true NO821616L (no) 1982-11-19

Family

ID=23007572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821616A NO821616L (no) 1981-05-18 1982-05-14 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4349549A (no)
EP (1) EP0065864B1 (no)
JP (1) JPS57193485A (no)
KR (1) KR830010115A (no)
AT (1) ATE15198T1 (no)
AU (1) AU8376982A (no)
BR (1) BR8202861A (no)
DE (1) DE3265802D1 (no)
DK (1) DK221882A (no)
ES (3) ES8401075A1 (no)
FI (1) FI821733A0 (no)
HU (1) HU186933B (no)
IE (1) IE53034B1 (no)
IL (1) IL65801A (no)
NO (1) NO821616L (no)
NZ (1) NZ200631A (no)
PH (1) PH20072A (no)
PL (2) PL236472A1 (no)
PT (1) PT74912B (no)
ZA (1) ZA823414B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
JPS5959685A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
US4558049A (en) * 1982-11-24 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Antipsycotic benzoxazines
GB2131021B (en) * 1982-11-24 1985-12-18 Erba Farmitalia Antipsychotic benzoxazines
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
WO2001045707A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001057044A1 (fr) * 2000-02-01 2001-08-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrido-oxazine
MX2007002033A (es) * 2004-08-19 2007-04-26 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7351706B2 (en) * 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
AU2007221220A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors
RU2008137593A (ru) 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021375A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2660974A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
CN113264949B (zh) * 2021-05-31 2022-04-05 西南大学 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA952908A (en) * 1970-02-27 1974-08-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Benzodioxane derivatives
FR2420536A1 (fr) * 1978-03-22 1979-10-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 1,3-dihydro 3-/1-/2-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)2-hydroxyethyl/piperidin-4-yl/2h-indol-2-one, procede pour leur preparation et application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PL236472A1 (en) 1984-07-30
ZA823414B (en) 1983-12-28
ES521124A0 (es) 1984-06-01
DE3265802D1 (en) 1985-10-03
ES512275A0 (es) 1983-12-01
AU8376982A (en) 1982-11-25
ES521125A0 (es) 1984-06-01
KR830010115A (ko) 1983-12-26
PL246771A1 (en) 1984-10-22
EP0065864B1 (en) 1985-08-28
PT74912B (en) 1983-12-07
US4349549A (en) 1982-09-14
IL65801A0 (en) 1982-08-31
PH20072A (en) 1986-09-18
BR8202861A (pt) 1983-04-26
ES8401075A1 (es) 1983-12-01
IE53034B1 (en) 1988-05-11
FI821733A0 (fi) 1982-05-17
PT74912A (en) 1982-06-01
JPS57193485A (en) 1982-11-27
IL65801A (en) 1985-09-29
IE821179L (en) 1982-11-18
ATE15198T1 (de) 1985-09-15
EP0065864A1 (en) 1982-12-01
HU186933B (en) 1985-10-28
ES8404790A1 (es) 1984-06-01
DK221882A (da) 1982-11-19
ES8404791A1 (es) 1984-06-01
NZ200631A (en) 1985-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO821616L (no) 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling
KR910006863B1 (ko) 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
SK282406B6 (sk) N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prípravky na ich báze
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
JPH0587506B2 (no)
NO820937L (no) 9-(2-(3-indolyl)etyl)-1-oksa-4,9-diazaspiro(5,5)-undekan-3-oner og fremgangsmaate for deres fremstilling
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
CA1115703A (en) Piperidinopropyl derivatives
US4420485A (en) 1&#39;-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3&#39; or 4&#39;-piperidines or 3&#39;-pyrrolidines]
JPH0699420B2 (ja) 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
NO313238B1 (no) N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater
EP0412822B1 (en) 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO171786B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater
EP0602242A1 (en) Benzisoxazole compound and use thereof
NO124724B (no)
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US7202360B2 (en) Method for preparing risperidone
WO1993003031A1 (en) Pyrroloazepine derivative
US5077295A (en) Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
NO148747B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider
HU177341B (en) Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines