HU186933B - Process for producing 1-subsituted spiro-square bracket-piperidino-benzoxazine-square bracket closed derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 1-subsituted spiro-square bracket-piperidino-benzoxazine-square bracket closed derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU186933B HU186933B HU821547A HU154782A HU186933B HU 186933 B HU186933 B HU 186933B HU 821547 A HU821547 A HU 821547A HU 154782 A HU154782 A HU 154782A HU 186933 B HU186933 B HU 186933B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzoxazine
- spiro
- oxo
- piperidine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1-szubsztituált spirofpiperidin-oxo-benzoxazin]-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A magas vérnyomás, különösen az utóbbi években, komolyan az érdeklődés középpontjába került és nagy igyekezetei fordítottak a magas vérnyomás életet fenyegető hatásainak kivédésére.
A találmány szerint olyan 1-szubsztituált spiro-piperidin-benzoxazinokat állítunk elő, melyek a központi idegrendszerre hatnak és a magas vérnyomás kezelésére használhatók.
Ismeretessé vált, hogy a vérnyomást szabályozó tényezők közül legalább néhány a központi idegrendszerben található. Ha az adrenerg vegyületek receptorainak állapotát változtatjuk oly módon, hogy olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek ezeken a helyeken képesek megkötődni, akkor értágítást vagy érszűkítést, szívverésgyorsulást vagy-lassulást és szíwéredénynyomásváltozást lehet elérni. A találmány szerint előállított vegyületekről kimutattuk, hogy csökkentik a vérnyomást. Ezek a vegyületek spiro[piperidin-oxo-benzoxazin] származékok Az irodalomban hasonló szerkezetű, más vegyületeket írnak le, így pl. a 4 224 333 számú USA-beli szabadalmi leírásban a piperidin-gyűrű 4-helyzetében 2H-indol-2-onokkal szubsztituált l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-piperidineket írnak le vérnyomáscsökkentő szerekként.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható módon előállított savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatomot, rövidszénlárfcú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, vagy w-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoport (ahol az alkilcsport
1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú lehet; vagy
3-(aril-oxi)-2- hidroxi-propilcsoport, ahol az aril-csoport jelenthet adott esetben 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy ωaril-alkilcsoport, cu-aril-w-oxo-alkilcsoport; co-aril-to-hidroxi-alkilcsoport, vagy ω-ariloxi-alkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoportok jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő szerek, így a találmány kiteljed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezésen olyan sót értünk, amely megtartja a szabad bázis biológiai hatását és tulajdonságait és amely biológiailag elviselhető. E sókat szervetlen savak, pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és szerves savak, pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, oroszlánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, :fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav stb, segítségével kapjuk.
Az alkil- és rövidszénláncú alkil-csoport kifejezések egyenes vagy elágazó láncú, telített 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos szénhidrogén-csoportokat jelentenek, ilyen pl. a metil, etil, η-propil-, i-propil-, n-butil, i-butil, t-butil-csoport stb.
A rövidszénláncú alkoxi-csoportok —OR képletű csoportot jelentenek, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.
A haló kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomra utal.
A szubsztituált fenilcsoportban egy vagy két hidrogénatomot, rövidszénláncú allkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, vagy ciano-csoporttal helyettesítünk.
A helyettesítés a fenilgyűrű bármelyik helyzetében történhet.
Az (I) általános képletben A jelenthet (1) képletű
2- (benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoportot; (2) általános képletű co-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoportot; a
3- (ariloxi)-2-hidroxi-propilcsoportot a (3) általános képlettel jellemezhetjük, ahol a (4) általános képletű csoport jelentése adott esetben 1, vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az ω-ariloxi-alkilcsoportot az (5) általános képlet mutatja, ahol a (4) általános képletű csoport jelentése a fenti. A (6) általános képletű co-aril-Gj-oxo-alkilcsoportban a (4) általános képlet jelentése a fenti, a (7) általános képletű co-aril-w-hidroxi-alkilcsoportban, és a (8) általános képletű ω-aril-alkilcsoportban ugyancsak.
így általában az „aril” kifejezés a (4) általános képletű csoportot jelenti és az ariloxi kifejezés a (9) általános képletű csoportot, ahol Sx jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1 reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, vagy <u-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoport — ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos lehet, vagy
3-(aril-oxi)-2-hidroxi-propilcsoport — ahol az arilcsoport adott esetben 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy ω-arilalkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoport jelentése a fenti, vagy cu-aril-cű-oxo-alkilcsoport, ahol az alkil- és az arilcso-2186 933 port jelentése a fenti, vagy w-aril-co-hidroxi-alkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoport jelentése a fenti, vagy ω-ariloxi-alkilcsoport, ahol az alkil- vagy arilcsoport jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — egy A’X vagy (10) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A’ jelentése -(benzodioxán-2-il)-alkil-, ω-ariloxi-alkil-, ω-aril-alkil- vagy w-aril-w-oxo-alkilcsoport és A” jelentése .benzodioxán-2-il vagy ariloxi-metilcsoport, ahol az alkil- és aril-csoport jelentése a fenti, majd kívánt esetben valamely így kapott olyan (I) általános képletű Vegyület, ahol R1,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és A jelentése w-aril-w-oxi-alkilcsoport — a helyén ω-arilω-hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk.
Az (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy az (I) általános képletű vegyüiet sóját szabad bázissá alakíthatjuk; vagy az (I) általános képletű vegyüiet sóját más sóvá alakíthatjuk.
Az 1. reakcióvázlatban E jelentése alkilcsoport, amely észterkötéssel kapcsolódik a karboxilcsoportban. A t-butilcsoport az észterező alkilcsoportok közül a legelőnyösebb. X jelentése kilépő, pl. halogenid-yvagy szulfonsavészter-csoport, előnyösen halogénatom. A képletszám melletti H jelenti, hogy a vegyületben R jelentése hidrogénatom.
Az A’ jelentése olyan A csoport, ahol a csoport jelentése <o-(benzodioxán-2-il)-alil-, ω-ariloxi-alkil-, ω-arüalkil- vagy új-aril-cú-oxo-alkilcsoport; A” jelentése benzodioxán-2-il- vagy ariloxi-metilcsoport.
Az A helyén w-aril-oj-hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához még egy lépés szükséges: a megfelelő to-aril-to-oxo-származék redukciója. A hidrogénezést katalizátor alkalmazásával hajthatjuk végre. Katalizátorként előnyösen palládium/csontszén-katalizátort alkalmazunk.
A (II) és (III) általános képletű, valamint az A’X és (10) és RX általános képletű kiindulási anyagok a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módon állíthatók elő, A benzodioxanil-etil-epoxidok előállítására különösen hasznos módszert írnak le a 4 212 808 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban.
Az 1. reakcióvázlat szerinti első lépés végrehajtásához a (III) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése előnyösen tercier butilcsoport, először egy érős bázissal, például fémhidriddel, vagy fémalkiddal, például tercier butillitiummal kezeljük inért aprotikus oldószer, például tetrahidrofurán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, előnyösen dimetilformamid jelenlétében. A bázist feleslegben használjuk, kb. 1,5-4 mól bázist használunk 1 mól (III) általános képletű vegyületre, előnyösen 1,5-2 mól bázist alkalmazunk. A reakció hőmérsékletét 0 és -80°C között előnyösen -20 --80 °C-on tartjuk 0,5-4, előnyösen 1-3 óra hosszat.
A (II) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése előnyösen tercier butilcsoport, ezután addig csepegtetjük á fenti elegyhez, amíg kb. sztöchiometrikus mennyiséget adunk be, kb. 5-60 percen keresztül, előnyösen 10 perc alatt —20--80, előnyösen —80 °C-on.
A (IVh) általános képletű vegyületet kívánt esetben izolálhatjuk, vagy a reakcióelegyet közvetlenül kezelhetjük a védőcsoportot eltávolító szerrel, hogy eltávolítsuk az alkoxikarbonilcsoportot a nitrogénről és így (Vh) általános képletű vegyületet kapunk. A védőcsoport eltávolítását savas körülmények között végezzük ismert módon.
Az (Ih) vagy (IVh) általános képletű vegyületeket megfelelő alkilhalogeniddel alkilezhetjük 1,2-5 mól alkilhalogenid mólfeleslegbena reagenshez képest és a reakciót 1-5 óra hosszat végezzük 25-100 °C hőmérsékleten. Az (Ih) vagy (IVh) általános képletű vegyületeket átmenetileg erős bázissal, pl. alkáli fémhalogeniddel kell kezelni, mielőtt az alkilhalogeniddel kezeljük.
Az (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő epoxiddel vagy halogeniddei kezeljük a 4 224 333 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt módszerrel analóg módon. Ebben az eljárásban a spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzooxazin]-t és a megfelelő epoxidot ekvimoláris arányban használjuk, megfelelő polaritású oldószerben, pl. alkohol és szénhidrogén elegyében, pl. metanol/benzol, metanol/toluol, etanol/toluol, előnyösen metanol/toluol oldószerelegyben feloldjuk. Az oldatot ezután lehűtjük —10 - +50, előnyösen +5-+10 °C-ra és a kapott (I) általános képletű vegyületet kicsapjuk. A spirotpiperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzooxazin]-t és a megfelelő bromidot vagy kloridot ekvimoláris arányban feloldjuk egy aprotikus, enyhén bázikus oldószerelegyben, amelyet valamely aprotikus oldószerből és egy tercier aminból, például dimetilformamidból és trietüénaminból, tetrahidrofuránból és trietilaminból vagy dimetilformamidból és piridinből, előnyösen dimetilformamidból és trietüénaminból képezünk. Az elegyet ezután 40-100 °C-ra, előnyösen 55—65 °C-ra melegítjük,.
2—10 óra hosszat, előnyösen 4—6 óra hosszat. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a terméket szerves oldószerrel extraháljuk. Az (I) általános képletű vegyületet ismert módon izoláljuk.
A fenti vegyületek és közbenső termékek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármüyen ismert elválasztási vagy tisztítási módszerrel, pl. szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatografálással, vékonyrétegkromatografálással vagy vastagrétegkromatografálással végezhetjük, vagy alkalmazhatjuk ezen módszerek kombinációját is. A megfelelő elválasztási és izolálást eljárások részleteit a példákban találhatjuk. Természetesen azonban más elválasztási vagy izolálási módszert is alkalmazhatjuk. A sókat is ismert módon izolálhatjuk, így pl. a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a sót pedig ismert módon továbbtisztítjuk.
7 Azok a vegyületek, amelyeknél A jelentése 2-(benzodioxán-2-ü) 2-hidroxi-etilcsoport, to-(benzodioxán-2-Ü)alkü-, 3-(arüoxi)-2-hidroxi-propü- vagy co-arü-w-hidroxialkilcsoport, legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, azaz a benzodioxanilcsoport 2-helyzetében és/ vagy a hidroxücsoportot tartalmazó szénatomon.
-3186 933
Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek optikailag aktív elegyek formájában, vagy racém elegyek formájában fordulhatnak elő. Ha másképpen nem tüntetjük fel, akkor a következőkben a vegyületek mind racém formájukban fordulnak elő. A találmányt azonban nem korlátozzuk a racém formák előállítására, hanem kiterjed az optikailag aktív izomerek előállítására is.
Ha A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, akkor a találmány szerint előállított vegyületek diasztereoelegyek formájában (eritro- és treo) fordulhatnak elő, mivel benzodioxanil- és hidroxil-szubsztituensek is jelen vannak, így két aszimmetriacentrum fordul elő a molekulában. A diasztereomereket a fent említett ismert elválasztási módszerekkel izolálhatjuk, megemlítjük azonban, hogy a találmány kiterjed mind a négy optikailag tiszta formának, valamint az enantiomerpárok racém elegyeinek, valamint az eritro és treo elegyeknek az előállítására is.
Azoknál a vegyületeknél, ahol R4 jelentése hidrogénatom és R1 és R3 jelentése nem azonos, az 1. reakcióvázlat első lépésénél is elegy keletkezik, pl. a spirovegyület 5’ vagy 7’ helyzetében lehet az Ri, ezeket az izomer elegyeket is ismert módon választhatjuk külön.
Előnyösek azok a találmány szerint előállított vegyületek, amelyeknél R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy halogénatom, és ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek:-, l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-l’-metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin]; l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil-spiro-[piperidin4,4 ’,2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin); 6’-klór-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; 6’-fluor-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiró-[pipiperidin-4,4-2’-oxo-3’,r-benzoxazin]; l-[2-benzodioxán-2-il-metil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo3’,1’-benzoxazin];
l-[2-(benzodioxán-2-il]-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3 ’, l’-benzoxazin];
5’-metoxi-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiio[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; l-[2-(2,4-dimetoxi-fenoxi]-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,1 ’-benzoxazin];
l-(2-fenoxi-etil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’-l’-benzoxazin];
l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin4,4’-2’-oxo- 3 ’, 1 ’-benzoxazin]; l-[3-fenoxi-2-hidroxi-propil [-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,1 ’-benzoxazin];
7’-fluor-l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[ [ piperidin- 4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ]; l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin ];
- [2-fenil-2-oxo-etil ]-spiro- [piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’benzoxazin];
[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-n-butil ]-spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin];
- [2-fenil-2-hidroxi-etil ]-spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, l’-benzoxazin];
l-[2-(4-hidroxi-3-metoxikarbonil-fenil)-2-hidroxi-etil]spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-J’,l’-benzoxazin J (oitairrn körön kívüli vegyület);
l-[2-(3-metánszulfamidofenil)-etil ]-spiro-[piperidin-4,4’2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]:
l-[2-feniletil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]:,
- [2,6-diklórbenzil ]-spir o- [piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’benzoxazin].
A találmány szerintelőállított vegyületek standard tesztek során csökkentik a vérnyomást és ezért a hipertenzió csökkentésében alkalmazhatók. Ezeket a vegyületeket a macskák központi idegrendszerébe injektáljuk intravénásán vagy intraarteriálisan, akkor a klinidinhez, egy ismert a-2-antagonísta szerhez hasonló hatást fejtenek ki. Ezenkívül a vegyületekről kimutattuk, hogy a spontán magasvérnyomású patkányok magas vérnyomását csökkentik orális adagolás esetén. Ennek megfelelően a találmány kiterjed a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is; ezeknek a készítményeknek az adagolása az antihipertenzív szerek adagolásánál szokásos módon történhet. Ide tartozik az orális és az intravénás, előnyösen az orális adagolásmód. Az intravénás adagolást előnyösen csak kritikus helyzetekben alkalmazzuk, hogyha a beteg képtelen lenyelni vagy adagolni magának a gyógyszert. A felhasználás módja szerint a készítmények lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony formájúak, így pl. tabletta, pirula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió formájában, előnyösen egyszeri adagolásra alkalmas egységdózist állítunk elő. A készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot és egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, továbbá tartalmazhatnak még egyéb gyógyszereket, hordozókat és egyéb segédanyagokat is.
A hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő egyéntől, a betegség súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelőorvos megítélésétől függ. A hatásos dózis azonban általában 0,0001-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,001—10 mg/kg/nap orális adagolás esetén. Ez egy átlagosan 70 kg-os ember esetén naponta 0,007—3500, vagy előnyösen 0,07-700 mg-ot jelent orális adagolás esetén.
A szilárd készítményeknél a szokásos, nem toxikus szilárd hordozókhoz tartozik pl. a mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrium, szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb, A hatóanyagot formulázhatjuk kúpok formájában is, ilyenkor hordozóként pl. polialkilénglikolt, pl. propilénglikolt használunk. A folyékony gyógyszerkészítményeket pl. oldás, diszpergálás útján állíthatjuk elő és segédanyagként hordozót, pl. vizet, fiziológiai sóoldatot, vizes dextrolt, glicerolt, etanolt használhatunk és így oldatot, szuszpenziót képezhetünk. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmény tartalmazhat kis mennyiségben nem toxikus anyagokat, pl. nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH-t, puffért stb., pl. nátriumacetátot, szorbitán monolaurátot, tríetanolaminnátriumacetátot, szorbitánmonolaurátot, trietanolaminoleátot stb. A dózisformák előállítási módja ismert, vagy megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. irodalmi helyen. Az ada5
-4186 933 golandó készítmény mindenesetre a hatóanyagot olyan menyiségben tartalmazza, amely a kezelendő egyén szimptómáinak megszüntetésére elegendő.
Orális adagolásnál a gyógyászatilag elfogadható nem toxikus készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyaghoz keverjük az elfogadott segédanyagokat, pl. mannitot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, szacharint, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnéziumsztearátot stb. A készítményeket előállíthatjuk oldat, szuszpenzió, tabletta, pirula, kapszula, por, tartós hatású készítmény stb. formájában. A készítmények — 1-95 súly%, előnyösen 1-70 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Intravénás adagolásnál a vegyületet vizes közegben feloldjuk, megfelelő pH-ra pufferezzük és beállítjuk az izotóniás oldatot injekció céljára.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.
1. Előállítás
Spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,r-benzoxazin]
198 ml 2 mólos t-butillitium n-pentános oldatát lassan hozzáadjuk 34,7 g N-(t-butoxikarbonil)-anilin 250 ml tetrahidrofuránnal készített -78 °C-os oldatához. Az oldatot —78 °C-on tartjuk 15 percig, majd hagyjuk —20 °C-rá felmelegedni és így hagyjuk 2,5 órát. Az oldatot ismét lehűtjük —78 °C-ra és 34,6 g N-(t-butoxikarhonil)-4piperidon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd éjjel keverjük. 250 ml étert adunk hozzá és az elegyet 5%-os vizes sósavval, vízzel, telített sóval mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk és 40%-os etilacetát-hexán oldatot használunk eluálószerként. 25,7 g fehér terméket kapunk, amely t-butoxi-karbonil-csoporttal védett spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin] és olvadáspontja 83-85 °C.
g fenti vegyület 150 ml metilénkloriddal és 50 ml trifluorecetsawal készített oldatát 25 °C-on 1 óra hoszszat keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot híg vizes nátriumhidroxiddal kezelve csapadékot kapunk, melyet leszűrünk és 11,6 g szilárd terméket kapunk, amely spiro-[piperidin-4’,4-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] op.: 200-205 °C [bomlik].
A fent leírt módon járunk el, de N-(t-butoxikarbonil)anilin helyett az alábbi vegyületeket használjuk:
N-(t-butoxikarbonil)-4-metil-anilin;
N-(t-butoxikarbonil)-3,5-dietoxi-anilin;
N-(t-butoxikarbonil)-2-klór-anilin;
N-(t-butoxikarbonil)-3-fluor-anilin;
N-(t-butoxikarbonil)-4-fluor-anilin;
N-(t-butoxikarbonil)-4-klór-anilin; ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
’-metil- spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 1 ’-benzoxazin ] ’ ,7 ’-dietoxi-spiro- [piperídin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin];
’-klór-spiro- [piperidin-4,4 ’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’- benzoxazin];
5’-íluor-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin];
6’-fluor-spiro-[pÍperidin-4,4’-2’-oxo-31’-benzoxazin ];
6’-klór-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,í’-benzoxazin];.
2. Előállítás l’-Metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’l’-benzoxazin]
1,2 g l-(t-butoxikarbonil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo3’,1’-benzoxazin] 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0,3 g 50%-os nátriumhidrid olajos diszperzióval kezelünk és az elegyet egy óra hosszat 25 °C-on keveqük. 0,3 ml metiljodidot adunk hozzá és további egy óra hoszszat keverjük az elegyet. Az oldatot vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A kapott olajat hexánnal eldörzsöljük. A gumiszerű maradékot 20 ml diklórmetánban és 2,7 ml trifluorecetsavban feloldjuk és az oldatot 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot híg nátiumhidrogénkarbonáttal mossuk, majd bepároljuk. 0,6 g l’-metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin]-t kapunk, op.: 130-132 °C.
A fenti módon járunk el, de a metiijodid helyett etiljodidot, i-propil-jodidot vagy n-butil-jodidot használunk és ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
’-etil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin];
’-(i-propil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin];
’-(n-butil)-spiro- [piperidin-4,4 ’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin].
1. példa
Eritro l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]
A. 2,2 g spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és 1,8 g eritro-2-epoxibenzodioxán 30 ml etanollal és 60 ml toluollal készített elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és leszűrjük, így 2,7 g szabad bázist kapunk, mely eritro-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro~[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és olvadáspontja 242—243 °C.
A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis metanolos oldatát sósavval megsavanyítjuk és éterrel kicsapatjuk. Izopropanolból átkristályosítjük az eritroHC1 sót kapjuk, amely 275—277 °C-on olvad.
B. Az A. pontban leírt módszerrel, de spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-helyett az 1. előállítási példa második részében felsorolt vagy a 2. előállítási példa első és második részében felsorolt vegyületeket használva a következő vegyületeket kapjuk:
- [2-benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-6’-metil-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin];
l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5’,7’-dietoxispiro-[piperidib-4,4 -2 .oxo;3>p.benzoxazin];
l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-8’-klór-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin]; l-[2-(benzodíoxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5’-fluor-sprro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin];
l-[ 2-(benzodioxán-2-il)-2 hidroxi-etiI]-6’-fluor-spirc [piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 166-168 áC hidroklorid formájában;
l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-6’-klór-spiro(pipe ridin-4,4’-2’-oxo-3’, 1 ’-benzoxazin]; o.p.: 165—168 °C hidroklorid formájában;
-5186 933
- [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-1 '-metil-spiro£piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 140— 142 C hidroklorid formájában;
- [ 2-(b enzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-1 ’-et jl-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin]; op.: 217—220 °C hidroklorid formájában;
- [2-(b enzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-1 ’-(n-propil)spiro-[piperi din-4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin];
-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-I’-(n-butil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzodioxazin];
- [2-(b enzodioxán-2-ü)-2-hidroxi-etil ]-7 ’-metíl-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 224-228 °C hidroklorid formájában.
C. Ha az A. részben az eritro-2-epoxibenzo-dioxán helyett a megfelelő treovegyületet (vagy az eritro/treo elegyet) használjuk, akkor a megfelelő treo-l [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’ -benzoxazin]-t (vagy az eritro/treo-l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin ]-elegyet) kapjuk, a szabad bázis 210—212 °C-on olvad és a só és a hidroklorid só 173—175 °C-on olvad.
D. A példa A. részében az eritro-2-epoxibenzo-dioxán helyett a következő vegyületeket használjuk:
3-(fenoxi-propán-l ,2-epoxid;
3-(4-metil- fenoxi)-propán-1,2-epoxid;
3-(2,6-difluor-fenoxi)-propán-l,2-epoxid, akkor az alábbi vegyületeket kapjuk:
- [3-fenoxi-2-hidroxi-propil ]-spiro-[piperidin-4,4’ ,-2 ’oxo-3’,Ι’-benzoxazin], op.: 263—265 °C hidroklorid formájában;
l-[3-(4-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin];
- [3-(2,6-difluor-fenoxi)-2-hidroxi-propil [-spiro- [piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,Ι’-benzoxazin],
2. példa l-[2-(benzodioxán-2-il)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo3’,l’-benzoxazin] és sója
A. 1,4 g spiro-[piperidin-4,4’,-2’-oxo-3’,l’-benzodioxazin] és 1,25 g 2-(benzodioxán-2-il)-etilbromid 40 ml dimetilformamiddal és 5 ml trietilaminnal képezett oldatát 60 °C-on 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, majd megszárítjuk, majd bepároljuk. 0,8 g szabad bázist kapunk. l-[2-(benzodioxán-2-il) etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazinJ-t kapunk, olvadáspontja 65-70 °C. A hidrokloridsót ismert módon állítjuk elő, olvadáspontja 238-240 °C.
B. A példa A. része szerint járunk el, de a 2-(benzodioxán-2-il)-etilbromid helyett benzodioxán-2-il-metilbromidot és
3-(benzodioxán-2-il)-n-propilbromidot használunk, az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-[(benzodioxán-2-il)-metil]-spiro-[píperídin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 250—252 °C hidrokloridsója formájában;
l-[3-(benzodioxán-2-il)-n-propil]-spiro-[piperídin-4,4’2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és sói.
C. Hasonlóan járunk el, mint az A. részben, de 2-(benzodioxán-2-il)-etilbromid helyett
3-fenoxi-propilbromidot,
3-(4-klórfenoxi)-propilbromidot;
3- (3,5-dibrómfenoxi)-n-propilbromidot vagy
4- (4-cianofenoxi)-n-butilbromidot használunk az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-(3-fenoxi-propil)-spiro-]piperi din-4,4’-2’-oxo-3’, l’benzoxazin] op.: 250—252 UC hidroklorid formájában;
l-[3-(4-klórfenoxi)-propil]-spiro-]piperidm-4,4’-2’-oxo-3’, 1 ’-benzoxazin];
l-[3-(3,5-dibrómfenoxi)-n-propil]-spiro-]piperidin4,4’-2’-oxo-3’, l’-benzoxazin];
l-[4-(-cianofenoxi)-n-butil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ].
3. példa l-(2-fenil-2-oxo-etil)-spiro- [piperidin-4,4’-2’-oxo-3 ’, 1 ’benzoxazin] és sója
1,4 g spiro-[piperidin-4,4’2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és 1,6 g fenacilbromid 10 ml dimetilformamiddal, 20 ml acetonitrillel és 7 ml trietilaminnal készített oldatát 30 percig 25 °C-on keverjük. Szűrés után 1,3 g l-(2-fenil-2oxo-etil)-spiro-]piperi din-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-t, mint szabad bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 190-195 °C. Ahidrokloridsó olvadáspontja 185-189 °C.
4. példa
1- (2-fenil-2-hidroxi-etil)-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] és sója
1,25 g fenti ketont (szabad bázist) 75 ml metanolban hidrogénezünk 0,5 g 10%-os palládium/csontszén-katalizátor jelenlétében 3,06 atmoszféra nyomáson 12 óra hosszat. Szűrés és bepárlás után 1,2 g l-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-alkoholt kapunk, amely 239-240 °C-on olvad. A hidrokloridsó olvadáspontja 272—278 °C.
5. példa
További vegyületek előállítása a találmány szerint
A. Az 1. példa szerinti módszerrel a következő vegyületeket állítjuk elő:
l-[3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 237—238 °C hidroklorid formájában;
- [3-(fenoxi-2- hidroxi-propil]-spiro- [piperidin-4,4’2- oxo-3’,l’,benzoxazin], op.: 263—265 °C hidroklorid formájában;
l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-7’-fluor-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l ’-benzoxazin], op.: 120—121 °C hidroklorid formájában;
l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 110—115 °C hidroklorid formájában;
l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-5’-metoxi-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]; op.: 232235 °C hidroklorid formájában;
- [3-(4-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil ]-spiro- [piperidin7
-6186 933
4,4’-2’-οχο-3’,Γ-benzoxazin], op: 230—231 °C hidroklorid formájában,
B. Az 1. előállítási és a 2. példa szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
l-[2-(2,6-dimetoxí-fenoxi)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 243—245 °C hidroklorid formájában;
l-[2-fenoxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 247-250 °C hidroklorid formájában;
l-[2,6-diklórbenzil]-spiro-[píperidin-4,4’,2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 241—245 °C hidroklorid formájában;
-[2 fenil-etil]-spiro- [piperidin-4,4’-2’-oxo-31 ’-benzoxazin], op.: 276—280 °C hidroklorid formájában;
l-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,Γ-benzoxazin], op.: 151—152 °Chidroklorid formájában;
l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’oxo-3’,Γ-benzoxazin], op.: 217-220 °C hidroklorid formájában.
C. Az 1. előállítási és a 3. példa szerint kapjuk a következő vegyületeket:
l-[2-fenil-2-oxo-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’benzoxazin], op.: 190-195 °C, 185-189 °C hidroklorid formájában;
l-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-n-butil]-spiro-[piperidin4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin], op.: 225-228 °C hidroklorid formájában;
D. Az 1. előállítási, valamint a 3. és 4. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:
- [2-fenil-2-hidroxi-etil ]-spiro-[piperidin-4,4’-2’ -oxo3’,l’-benzoxazin], op.: 239-240 °C, 275-278 °C hidroklorid formájában;
l-[2-(3-metoxikarbonil-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil]spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,r-benzoxazin], op.: 217— 219 °C hidroklorid formájában (oltalmi körön kívüleső vegyület);
l-[2-(3-metánszulfamido-fenil)-2-hidroxi-etil]-spiro[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’,-benzoxazin], op.: 186-187 °C hidroklorid formájában.
6. példa
Szabad bázis átalakítása sóvá
A. 3%-os sósavas metanolt feleslegben hozzáadunk 1,0 g l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-]piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin] 20 ml metanolos oldatához. Dietilétert adunk hozzá, amíg a kicsapás be nem fejeződik. A hidroklorid-terméket leszűrjük, mossuk éterrel, levegőn szárítjuk és kristályosítjuk.
B. Hasonló módon valamennyi (I) általános képletű vegyületet átalakíthatjuk savaddíciós sóvá, hj a megfelelő savval, pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, piroszőlősawal, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősawal, almasawal, maleinsawal, fumársavvai, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj sawal, mandulasawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal stb. reagáltatjuk.
7. példa
Sóátalakítás szabad bázissá g l-[2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk és így vizes káliumkarbonát feleslegével keverjük, amíg a só teljesen fel nem oldódik. A szerves réteget ezután elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
1- [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin4,4’-2’-oxo-3’,Γ-benzoxazin ]-terméket kapunk szabad bázis formájában.
8. példa
Savaddíciós sók egymásbaalakítása g l-[2-benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil]-spiro-[piperidin-4,4’-2 ’-oxo-3 ’, 1 ’-benzoxazin ]-acetátot feloldunk ml 50%-os vizes kénsavoldatban és az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük, levegőn szárítjuk és metanol és aceton elegyéből átkristályosítj uk. 1 - [2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etil ]-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-hidrogénszulfátot kapunk.
A 9—15. példákban a hatóanyag l-[2-(benzodioxán2- il]-2-hidroxi-etil]-l’-metil-spiro-[piperidin-4,4’-2’-oxo-3’,l’-benzoxazin]-hidroklorid, alkalmazhatunk azonban más találmány szerint előállított vegyületet, vagy azok sóját.
9. példa
Összetevők Mennyiség tablettánként
| mg | |
| Hatóanyag | 25 |
| Kukoricakeményítő | 20 |
| Laktóz, porlasztva-szárítva | 153 |
| Magnéziumsztearát | 2 |
| A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és | |
| egyszer rovátkolt tablettákká préseljük. | |
| 10. példa | |
| összetevők | Mennyiség tablettánként mg |
| Hatóanyag | 100 |
| Laktóz, porlasztva-szárítva | 148 |
| Magnéziumsztearát | 2 |
| A fenti komponenseket összekeverjük és kemény zselatinkapszulába töltjük. | |
| 11. példa | |
| összetevők | Mennyiség tablettánként mg |
| Hatóanyag | 1 |
| Kukoricakemé nyítő | 50 |
| magnéziumsztearát | 5 |
| laktóz | 145 |
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és egyszer rovátkolt tablettává préseljük.
-7186 933
12. példa
Komponensek
Mennyiség tablettánként mg
Hatóanyag 108
Laktóz 15
Kukoricakeményítő 25
Magnéziumsztearát 2
A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és kemény zselatinkapszulába töltjük.
13. példa Komponensek
Mennyiség tablettánként mg
Hatóanyag 150
Laktóz 92
A fenti komponenseket összekeveijük és kemény zselatinkapszulába visszük.
14. példa pH 7-re pufferezett injektálható készítmény összetétele a következő:
Komponensek
Hatóanyag 0,2 g
KH2PO4 puffer 0,4 mólos oldat 2 ml
KOH (1 n) tetszőleges mennyiségben • pH 7-ig
Víz (desztillált, steril) tetszőleges mennyiségben ml-ig tesztvegyületet olyan koncentrációkban, hogy 10 g testsúlyra 0,1 ml oldatot adagoltunk. A második napon az adagolás után mind a 24 patkányt ketrecekbe helyeztük, majd 30 + 1 °C-ra melegített kamrákba raktuk 4 óra hosz· szat. Fotoelektromos transduktor segítségével feljegyeztük a szisztolés vérnyomásokat (a farkánál mérve), a gyógyszeradagolási utáni első, második, harmadik és negyedik órában. A patkányok farokcsonti artériáit egyidejűleg elzártuk egy felfújt farokleszorítóval, melyet aüto10 matikusan 300 mmHg-re fújtunk fel, majd kieresztettük. A farokpulzusokat egyidejűleg feljegyeztük, a regisztrálókészüíéken megjelenő nyomásgörbékkel együtt. Minden patkánynál az adagolás utáni minden órában négy egymást követő nyomot jegyeztünk fel hármas interval15 hunban, szisztolés nyomásnak tekintettük az első pulzus megjelenésekor regisztrált nyomást. Kiszámítottuk a gyógyszerrel kezelt és a kontrollcsoportoknál is az egyes patkányok átlagos szisztolés nyomását minden megfigyelt időben. A kontrollcsoportoknál a szisztolés nyotná20 sok 180-220 mmHg között változtak a négyórás mérési periódus alatt. A gyógyszerrel kezelt és a kontrollcsoportok átlagos értékeit összevetettük Student,s-féle teszt segítségével, A statisztikus szignifikancia p - 0,05.
Az 1. táblázat mutatja az (lb) általános képletű spiro25 [4H-3,l-benzoxazin-2-(lH)-on-4,4’-piperidinek] vérnyo15. példa
Alábbi összetételű szuszpenziót állítunk elő:
| Komponensek | |
| Hatóanyag | 0,1 g |
| Fumársav | 0,5 g |
| Nátriumklorid | 2,0 g |
| Metilparabén | o,l g |
| granulált cukor | 25,5 g |
| Szorbitol (70%-os oldat) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| ízesítő szel | 0,035 ml |
| Színezőanyag | 0,5 mg |
| Desztillált víz | tetszőleges mennyiségben |
| 16. példa | 100 ml-ig |
| máscsökkentő hatását. | |||||
| 1. táblázat | Szisztolés vér- | ||||
| Dózis | nyomáscsökkenés | ||||
| Vegyület | %-osan kifejezve | ||||
| A; | n | R | Y | mg/kg/os | 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra |
| OH* | 1 | H | H | 25 | 39 33 26 30 |
| OHb | 1 | H | H | 25 | 52 42 27 26 |
| OHb | 1 | -ch3 | H | 25 | 32 40 39 27 |
| OHb | 1 | -ch2ch3 | H | 25 | 40 38 19 29 |
| OHb | 1 | Η | 5-OCH3 12,5 | - 11 - - | |
| OHb | 1 | H | 6—Cl | 25 | - 17 - - |
| OHb | 1 | H | 6—B | 50 | 25 — — — |
| H | 0 | H | H | 50 | 33 - - - |
| H | 1 | H | H | 50 | 53 49 28 35 |
(Ic) általános képletű vegyület
Egy kezdeti edzési periódus után 24 himnemű Okamoto-Aoki törzshöz tartozó, spontán magasvérnyomású patkányt (Taconic Farms, Germantown, NY) négy állatból álló hat csoportba osztottunk szét. Az állatoknak közel egyforma átlagos szisztolés vérnyomása volt. A hat csoportot egyszerre tanulmányoztuk egy kétnapos procedúrában. A tesztvegyületeket elszórva használtuk minden csoportnál, öt csoport kapott tesztvegyületet és egy kontrollcsoport csak oldószert kapott. Két egymást követő reggel egy 4 patkányból álló csoportnak orálisan adagoltuk az előzőleg vízben feloldott vagy szuszpendált
| 2 táblázat | ||
| Vegyület X | a2 | n |
| H | -OH | 1 |
| 2—OCH3 | -OH | 1 |
| 2-CN | -OH | 1 |
| 4—Cl | -OH | 1 |
| 4—OCH3 | -OH | 1 |
| H | H | 0 |
| 2,6—OCH3 | H | 0 |
| 2-OCH3 | H | 0 |
| H | H | 1 |
| 2—OCH3 | H | 1 |
Szisztolés vérnyomáscsökkenés
Dózis %»osan kifejezve mg/kg/os 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra
| 50 | 24 | 23 | 15 | 25 |
| 50 | 38 | 33 | 33 | — |
| 50 | 24 | 21 | 22 | |
| 25 | 18 | 18 | 23 | 21 |
| 50 | — | 16 | — | — |
| 50 | 26 | 25 | 8 | 16 |
| 50 | 23 | 22 | — | — |
| 50 | 15 | 18 | 10 | — |
| 50 | 44 | 34 | 29 | 23 |
| 50 | 36 | 37 | 30 | 26 |
-817
18£933 (la) általános képletű vegyületek
3. táblázat
Vegyület
R°
C6H5CH2CH2C6HsCHOHCH24—fc6h4coch2 ch2chSzisztolés vérnyomáscsökkenés
Dózis %-osan kifejezve mg/kg/os 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra
| 50 | 35 | 34 | 35 | 23 |
| 50 | 43 | 31 | 19 | 25 |
| 50 | 32 | 33 | — | 25 |
a) 1:1 eritro-treo-elegy
b) eritro izomer.
Az adatok a gyógyszerrel kezelt csoport szisztolés vérnyomáscsökkenését jelentik %-osan kifejezve a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. Egy dóziscsoportban 4 patkány volt, a szisztolés vérnyomás %-os csökkenését a megadott időkben jegyeztük, fel az adagolás után, a második napon. A kontrollcsoport szisztolés nyomásértékei 200 Hgmm-nél kezdődtek és 180-220 Hgmm-es érték között váltakoztak a négyórás mérési periódusban. A táblázat értékei statisztikailag szignifikánsak (p^ 0,05.) a kontrollértékekhez viszonyítva; a vízszintes vonalak azt jelentik, hogy nem szignifikáns (p 2: 0,05).
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik — ahol R1, R2, R3, és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy halogénatom,R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport ésA . jelentése
- 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport; co-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoport. (ahol az alkilcsoport 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú lehet);
- 3-(aril-oxi)-2-hidroxi-propilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, vagy ciano-csoport5 tál szubsztituált fenilcsoport; ω-aril-alkücsoport, ω-aril-w-oxo-alkilcsoport, w-aril-ω- hidroxi-alkilcsoport, vagy ω-ariloxi-alkilcsoport,10 ahol az alkil- és arilcsoportok jelentése a fenti — előállítására,azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R1,R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — valamely15 A’X vagy (10) általános képletű vegyülettel - ahol A’ jelentése w-(benzodioxán-2-il)-alkü-, vagy ω-arüoxialkil-, ω-aril-alkü-, vagy w-aril-co-oxo-alkilcsoport, A” jelentése benzodioxán-2-il- vagy ariloximetil-csoport és X jelentése kilépőcsoport — reagáltatunk, majd kí20 vánt esetben egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és A jelentése w-aril-w-oxo-alkilcsoport, A helyén Gj-aril-íD-bidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálunk és/vagy25 valamely (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk, vagy valamely (I) általános képletű vegyület sóját szabad bázissá alakítjuk, vagy valamely (I) általános képletű vegyület sóját más sóvá30 alakítjuk.2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (í) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerint megadott —35 gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,779 US4349549A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186933B true HU186933B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=23007572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821547A HU186933B (en) | 1981-05-18 | 1982-05-17 | Process for producing 1-subsituted spiro-square bracket-piperidino-benzoxazine-square bracket closed derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4349549A (hu) |
| EP (1) | EP0065864B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57193485A (hu) |
| KR (1) | KR830010115A (hu) |
| AT (1) | ATE15198T1 (hu) |
| AU (1) | AU8376982A (hu) |
| BR (1) | BR8202861A (hu) |
| DE (1) | DE3265802D1 (hu) |
| DK (1) | DK221882A (hu) |
| ES (3) | ES512275A0 (hu) |
| FI (1) | FI821733A0 (hu) |
| HU (1) | HU186933B (hu) |
| IE (1) | IE53034B1 (hu) |
| IL (1) | IL65801A (hu) |
| NO (1) | NO821616L (hu) |
| NZ (1) | NZ200631A (hu) |
| PH (1) | PH20072A (hu) |
| PL (2) | PL236472A1 (hu) |
| PT (1) | PT74912B (hu) |
| ZA (1) | ZA823414B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5815979A (ja) * | 1981-07-11 | 1983-01-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS5959685A (ja) * | 1982-09-28 | 1984-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
| GB2131021B (en) * | 1982-11-24 | 1985-12-18 | Erba Farmitalia | Antipsychotic benzoxazines |
| US4558049A (en) * | 1982-11-24 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Antipsycotic benzoxazines |
| IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| SE9202218D0 (sv) * | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation |
| US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
| AU2274101A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| AU2001230537A1 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridoxazine derivatives |
| US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| MX2007002033A (es) | 2004-08-19 | 2007-04-26 | Vertex Pharma | Moduladores de receptores muscarinicos. |
| RU2007124373A (ru) * | 2004-11-29 | 2009-01-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецептеров |
| JP2009521483A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
| US7351706B2 (en) * | 2006-01-05 | 2008-04-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives |
| AU2007221220A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors |
| RU2008137593A (ru) * | 2006-02-22 | 2010-03-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецепторов |
| EP2040706A2 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-01 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| EP2051712A2 (en) * | 2006-08-15 | 2009-04-29 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| JP2010501561A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
| EP2207549A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-07-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| CN113264949B (zh) * | 2021-05-31 | 2022-04-05 | 西南大学 | 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA952908A (en) * | 1970-02-27 | 1974-08-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | Benzodioxane derivatives |
| FR2420536A1 (fr) * | 1978-03-22 | 1979-10-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 1,3-dihydro 3-/1-/2-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)2-hydroxyethyl/piperidin-4-yl/2h-indol-2-one, procede pour leur preparation et application comme medicaments |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,779 patent/US4349549A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-14 NO NO821616A patent/NO821616L/no unknown
- 1982-05-14 PH PH27300A patent/PH20072A/en unknown
- 1982-05-17 AT AT82302494T patent/ATE15198T1/de active
- 1982-05-17 FI FI821733A patent/FI821733A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-05-17 PL PL23647282A patent/PL236472A1/xx unknown
- 1982-05-17 ZA ZA823414A patent/ZA823414B/xx unknown
- 1982-05-17 DE DE8282302494T patent/DE3265802D1/de not_active Expired
- 1982-05-17 PT PT74912A patent/PT74912B/pt unknown
- 1982-05-17 PL PL24677182A patent/PL246771A1/xx unknown
- 1982-05-17 HU HU821547A patent/HU186933B/hu unknown
- 1982-05-17 JP JP57081739A patent/JPS57193485A/ja active Pending
- 1982-05-17 BR BR8202861A patent/BR8202861A/pt unknown
- 1982-05-17 IE IE1179/82A patent/IE53034B1/en unknown
- 1982-05-17 AU AU83769/82A patent/AU8376982A/en not_active Abandoned
- 1982-05-17 IL IL65801A patent/IL65801A/xx unknown
- 1982-05-17 NZ NZ200631A patent/NZ200631A/en unknown
- 1982-05-17 EP EP82302494A patent/EP0065864B1/en not_active Expired
- 1982-05-17 ES ES512275A patent/ES512275A0/es active Granted
- 1982-05-17 KR KR1019820002137A patent/KR830010115A/ko unknown
- 1982-05-17 DK DK221882A patent/DK221882A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-03-30 ES ES521124A patent/ES521124A0/es active Granted
- 1983-03-30 ES ES521125A patent/ES521125A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL65801A (en) | 1985-09-29 |
| AU8376982A (en) | 1982-11-25 |
| PH20072A (en) | 1986-09-18 |
| BR8202861A (pt) | 1983-04-26 |
| EP0065864A1 (en) | 1982-12-01 |
| ES8404790A1 (es) | 1984-06-01 |
| PL246771A1 (en) | 1984-10-22 |
| FI821733A0 (fi) | 1982-05-17 |
| ZA823414B (en) | 1983-12-28 |
| KR830010115A (ko) | 1983-12-26 |
| IL65801A0 (en) | 1982-08-31 |
| PT74912A (en) | 1982-06-01 |
| EP0065864B1 (en) | 1985-08-28 |
| ATE15198T1 (de) | 1985-09-15 |
| PT74912B (en) | 1983-12-07 |
| DK221882A (da) | 1982-11-19 |
| US4349549A (en) | 1982-09-14 |
| NO821616L (no) | 1982-11-19 |
| PL236472A1 (en) | 1984-07-30 |
| ES8404791A1 (es) | 1984-06-01 |
| IE821179L (en) | 1982-11-18 |
| JPS57193485A (en) | 1982-11-27 |
| NZ200631A (en) | 1985-10-11 |
| ES521125A0 (es) | 1984-06-01 |
| IE53034B1 (en) | 1988-05-11 |
| ES521124A0 (es) | 1984-06-01 |
| DE3265802D1 (en) | 1985-10-03 |
| ES8401075A1 (es) | 1983-12-01 |
| ES512275A0 (es) | 1983-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186933B (en) | Process for producing 1-subsituted spiro-square bracket-piperidino-benzoxazine-square bracket closed derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU1345401A (en) | 1,4 substituted piperidinyl nmda/nr2b antagonists | |
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| CA2164119A1 (en) | 1-substituted isatin and oxindole derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase | |
| HU190907B (en) | Process for preparing 2-sustituted 4-amino-6,7-dimethoxy-quinoline derivatives | |
| BG64953B1 (bg) | 4-(аминометил)-пиперидинбензамиди за лечение на гастроинтестинални разстройства | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| KR100238562B1 (ko) | 피페리딘 유도체 화합물 | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| JPS59206364A (ja) | １−ピリミジニルオキシ−３−ヘテロアリ−ルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と用途 | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| DD149069A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate | |
| US5346916A (en) | Alkoxy-3-[(Toluenesulfonylaminoalkyl)amino] chroman compounds | |
| HU218698B (hu) | Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk | |
| JP2769718B2 (ja) | 新規ベンズアセピン誘導体 | |
| HU218209B (hu) | 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| JPH0536436B2 (hu) | ||
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| EP0139138B1 (en) | Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments | |
| WO1993003031A1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| AU595380B2 (en) | Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| HU193361B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives and acid additional salts | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| HU185113B (en) | Process for preparing spiro-indoline-oxazolidine-trione derivatives |