HU218698B - Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU218698B
HU218698B HU9701944A HU9701944A HU218698B HU 218698 B HU218698 B HU 218698B HU 9701944 A HU9701944 A HU 9701944A HU 9701944 A HU9701944 A HU 9701944A HU 218698 B HU218698 B HU 218698B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
substituted
chloro
Prior art date
Application number
HU9701944A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77173A (hu
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Georges Henri Paul Van Daele
Frans Marie Alfons van den Keybus
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUT77173A publication Critical patent/HUT77173A/hu
Publication of HU218698B publication Critical patent/HU218698B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 jelentésehalogénatom, A jelentése –CH2–CH2– (a),–CH2–CH2–CH2– (b) vagy –CH=CH– (c)képletű kétértékű csoport, amely egy vagy két alkilcsoporttalszubsztituálva lehet, R2 jelentése hidrogénatom vagy alkil-oxi-csoport, L jelentése –Alk–R4 (d), –Alk–O–R5(e) vagy –Alk–NR6R7 (f) képletű csoport, ahol Alkjelentése alkán-diil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, ciano-,alkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, cikloalkil-alkil-szulfinil-,alkil-szulfonil-, tetrahidrofuranil-, dioxolanil-, alkilcsoporttalszubsztituált dioxolanil-, piridinil-, alkilcsoporttal szubsztiuáltpiridinil-, piridazinilcsoport, halogénatommal, alkilcsoporttalés/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltpiridazinilcsoport, vagy (g) vagy (h) általános képletű csoport, aholR8 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R5 jelentésehidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, R6 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, alkil-,alkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, pirazinil- vagy halogénatommal,alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagykétszeresen szubsztituált pirazinilcsoport, azzal a megszorítással,hogy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (d)képletű csoport, akkor R4 jelentése hidrogénatomtól, ciano- vagyalkil-karbonil-csoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletűkétértékű csoport és L jelentése (e) képletű csoport, akkor R5jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő; vagy ha Ajelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (f) képletűcsoport, akkor R’ jelentése alkil-- karbonil-csoporttól eltérő. Atalálmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre és ezek előállítására, valamint a (VII’)általános képletű – ahol R2 jelentése alkil-oxi-, P1 jelentése könnyeneltávolítható védőcsoport, így alkil-- karbonil-, alkil-oxi-karbonil-,fenil-metil-csoport – vegyületekre is. ŕ

Description

R5 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, pirazinil- vagy halogénatommal, alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált pirazinilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (d) képletű csoport, akkor R4 jelentése hidrogénatomtól, ciano- vagy alkil-karbonil-csoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (e) képletű csoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (f) képletű csoport, akkor R’ jelentése alkil-karbonil-csoporttól eltérő.
A találmány kiteljed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására, valamint a (VIP) általános képletű - ahol R2 jelentése alkiloxi-, P1 jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport, igy alkil-karbonil-, alkil-oxi-karbonil-, fenil-metil-csoport - vegyületekre is.
A találmány új benzoátszármazékokra, az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezek előállítására és gyógyszerként elsősorban csökkent vastagbélmozgékonyság kezelésében történő alkalmazására vo- 20 natkozik.
Az EP 0.389.037 számú irat N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-(dihidro-benzofurán- vagy -dihidro-2H-benzopirán)-karboxamid-származékokat ismertet, amelyek stimulálják a gasztrointesztinális mozgékonyságot. Az 25 EP 0.445.862 számú irat N-(4-piperidinil)-(dihidro-benzofurán- vagy -dihidro-2H-benzopirán)-karboxamidszármazékokat ismertet, amelyek szintén stimulálják a gasztrointesztinális mozgékonyságot. A WO 93/03725 számú irat X-CO-Y-Z általános képletű észterszár- 30 mazékok 5HT4 receptor antagonistaként történő alkalmazását ismerteti, ahol
X jelentése szubsztituált fenilcsoport,
Y jelentése oxigénatom,
Z jelentése szubsztituált piperidinilcsoport. 35
A WO 94/08995 számú irat többek között szubsztituált 7-benzofurán-karboxilát-származékokat ismertet, amelyek 5HT4 antagonista hatással rendelkeznek. Ez utóbbi két irat szerint az 5HT4 antagonista vegyületek felhasználhatók irritálható bélszindróma (IBS), elsősor- 40 bán ennek hasmenéses változatának kezelésére.
Meglepő módon olyan új vegyületeket találtunk, amelyek bél prokinetikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ezért felhasználhatók csökkent bélmozgékonysággal, elsősorban csökkent vastag- 45 bél-mozgékonysággal járó betegségek kezelésére.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű új benzoátszármazékok, ezek N-oxid formái, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben
R1 jelentése halogénatom,
A jelentése -CH2-CH2- (a),
-CH2-CH2-CH2- (b) vagy -CH=CH- (c) képletű kétértékű csoport, amely egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport,
L jelentése -Alk-R4 (d),
-Alk-O-R5 (e) vagy
-Alk-NR6R7 (f) képletű csoport, ahol
Alk jelentése 1-12 szénatomos alkán-diil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport, dioxolanilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanilcsoport, piridinilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport, piridazinilcsoport, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridazinilcsoport vagy (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, pirazinilcsoport vagy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált pirazinilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (d) képletű csoport, akkor R4 jelentése hidrogénatomtól, cianocsoporttól vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (e) képletű csoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (í) képletű csoport, akkor R7 jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoporttól eltérő.
A fenti definícióban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Az 1 -4 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó
HU 218 698 Β szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, 1-metil-etilcsoport és 2-metil-propil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport magában foglalja az 1-4 szénatomos alkilcsoport értelmezését és ennek 5 vagy 6 tagú magasabb homológjait. Ez utóbbiakra példaként említhető a 2-metil-butil-csoport, pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportra példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és cikloheptilcsoport. Az 1-12 szénatomos alkán-diil-csoport két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-12 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető az 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport, 1,4bután-diil-csoport, 1,5-pentán-diil-csoport, 1,6-hexándiil-csoport, 1,7-heptán-diil-csoport, 1,8-oktán-diil-csoport, 1,9-nonán-diil-csoport, 1,10-dekán-diil-csoport, 1,11 -undekán-diil-csoport, 1,12-dodekán-diil-csoport és ezek elágazó izomeijei.
A farmakológiailag alkalmazható savaddíciós só az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony, nemtoxikus savaddíciós sóit jelenti. A sók előállításához a bázis formájú vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk. A savakra példaként említhetők szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, laktonsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklámsav, szalicilsav, p-aminoszalicilsav és pamoasav. Az addíciós só kiterjed az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói szolvátjaira is. Az ilyen szolvátok lehetnek például hidrátok és alkoholátok. A só forma kívánt esetben lúggal kezelve szabad bázissá alakítható.
A sztereokémiái izomer forma az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer formáját jelenti. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyületek kémiai megjelölései az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét jelentik, ahol az elegy tartalmazza az alap-molekulaszerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét. Közelebbről a sztereocentrumok Rvagy S-konfigurációban állhatnak, míg a kétértékű ciklusos (részlegesen) telített csoportokon található szubsztituensek cisz- vagy transz-konfigurációban állhatnak. Az oltalmi kör kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáira.
Egyes (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is előfordulhatnak. Ezeket a formákat a képlettel közelebbről nem jelöljük, de ezek a formák is az oltalmi körhöz tartoznak. így például az R4 helyén 3- vagy 6hidroxi-piridazinil-csoportot vagy olyan (g) vagy (h) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, a megfelelő tautomer formákban fordulhatnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid formái olyan vegyületek, ahol egy vagy több nitrogénatom úgynevezett N-oxid formában oxidálva van. Az ilyen
N-oxid formákra példaként említhetők azok a vegyületek, amelyek a piperidinrész nitrogénatomján vannak oxidálva.
R1 előnyös jelentése halogénatom, elsősorban klóratom.
R2 előnyös jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, elsősorban hidrogénatom vagy metoxicsoport.
A előnyös jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport.
Szubsztituált A csoport esetében a szubsztituens előnyösen metilcsoport. Az A helyén álló (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport esetében a geminális dimetilcsoporttal történő szubsztituálás előnyös, elsősorban az oxigénatommal szomszédos szénatomon.
Ha L jelentése (d) általános képletű csoport, akkor R5 előnyös jelentése hidrogénatom, cianocsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanilcsoport, piridinilcsoport, R8 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (g) általános képletű csoport vagy halogénatommal és hidroxilcsoporttal szubsztituált piridazinilcsoport.
Ha L jelentése (e) általános képletű csoport, akkor R5 előnyös jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport.
Ha L jelentése (f) általános képletű csoport, akkor R6 előnyös jelentése hidrogénatom és R7 előnyös jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridazinilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése klóratom.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként említhetők a következők:
(l-[(tetrahidro-2-füranil)-metil]-4-piperidinil)-4-amino5- klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát; (l-[(tetrahidro-2-füranil)-metil]-4-piperidinil)-5-amino6- klór-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-8karboxilát;
(l-(3-metoxi-propil)-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
(l-[3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]-4-piperidinil)-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;
(l-[3-(l-metil-etoxi)-propil]-4-piperidinil)-4-amino-5klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
(1 -[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-4-piperidinil)-4-amino-5klór-2,3 -dihidro-7 -benzofürán-karboxilát;
(1 - [3 -(3-klór-6-oxo-1 (6H)-piridazinil)-propil]-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
HU 218 698 Β (l-(4-oxo-pentil)-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofiirán-karboxilát;
etil-4-[[(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-karbonil]-oxi]-1 -piperidin-butanoát; és (l-[2-(tetrahidro-2-furanil)-etil]-4-piperidinil)-4-amino5-klór-2,3-dihidro-7-benzofiirán-karboxilát, valamint ezek sztereokémiái izomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint egyes kiindulási anyagok és intermedierek képletének egyszerűsítése érdekében a képlet (i) részét a továbbiakban D betűvel jelöljük.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során az egyes lépéseknél a reakciótermék a reakcióelegyből kívánt esetben a szokásos módon izolálható és tovább tisztítható. Ezekre a módszerekre példaként említhető az extrahálás, desztillálás, kristályosítás, eldörzsölés és kromatografálás.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű piperidinszármazékot nitrogénatomján (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben
W1 jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfoniloxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport vagy toluolszulfonil-oxi-csoport.
Az N-alkilezési reakciót az A reakcióvázlat mutatja.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy egy (IV) általános képletű alkoholszármazékot (V) általános képletű karbonsavszármazékkal vagy ennek funkcionális származékával, például savhalogenid-származékával, szimmetrikus vagy vegyes anhidridszármazékával vagy észterszármazékával, elsősorban aktivált észterszármazékával észterezünk a szokásos módon. A reakció lefutását a B reakcióvázlat szemlélteti.
A mellékreakciók elkerülése érdekében a reagáló hidroxilcsoporton kívüli aminocsoportokat és hidroxilcsoportokat védőcsoportokkal blokkoljuk. Ezeket a védőcsoportokat az észterképzés befejezése után eltávolítjuk. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a könnyen eltávolítható csoportok, így (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport és fenil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet más, a fenti értelmezésbe eső vegyületté alakítunk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
L jelentése R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot hordozó (f) általános képletű csoport, a továbbiakban (I-f-2) vegyületek, előállíthatók a megfelelő, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből, a továbbiakban (I-f-1) vegyületek, amelyeket (VI) általános képletű reagenssel reagáltatunk, a képletben
W2 jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom vagy szulfoniloxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-csoport vagy toluolszulfonil-oxi-csoport.
A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
L jelentése (d) képletű csoport,
Alk jelentése 1,2-etán-diil-csoport és
R4 jelentése cianocsoport, előállíthatók (II) általános képletű vegyület és akrilnitril szokásos módon megvalósított reakciójával.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
L jelentése (e) képletű csoport,
Alk jelentése 1,2-etán-diil-csoport és
R5 jelentése hidrogénatom, előállíthatók (II) általános képletű vegyület és oxirán szokásos módon megvalósított reakciójával.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
L jelentése (f) képletű csoport,
Alk jelentése 1,3-propán-diil-csoport és
R6 és R7 jelentése hidrogénatom, előállíthatók olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével, amelyek képletében L jelentése (d) képletű csoport,
Alk jelentése 1,2-etán-diil-csoport és R4 jelentése cianocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő N-oxid-származékokká alakíthatók. Az N-oxid-származékot általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként alkalmazható például hidrogén-peroxid, alkálifémperoxid vagy alkáliföldfém-peroxid, így nátrium-peroxid vagy kálium-peroxid. Szerves peroxidként alkalmazhatók peroxisavak, így perbenzoesav vagy halogénatommal szubsztituált perbenzoesav, például 3-klór-perbenzoesav, valamint peroxo-alkánsavak, így peroxoecetsav, alkil-hidrogén-peroxidok, így terc-butil-hidrogén-peroxid. A reakció során oldószerként alkalmazható például víz, rövid szénláncú alkanol, így etanol, szénhidrogén, így metil-benzol, keton, így 2-butanon, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy ezek elegyei.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók egy megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű piperidinszármazék és egy (V) általános képletű savszármazék vagy ennek funkcionális származéka reakciójával, amit a szokásos észterképzés szerint végzünk, majd a P védőcsoport eltávolításával. P jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport, így (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)oxi-karbonil-csoport vagy fenil-metil-csoport. A reakció lefutását a D reakcióvázlat szemlélteti.
Az (V) általános képletű vegyületek előállítását az EP 0,389.037 számú irat ismerteti.
A (VII’) általános képletű vegyületek, ahol P1 jelentése hidrogénatom vagy P, előállíthatók, ha egy (VIII) általános képletű vegyületet a szokásos módon redukálunk. A reakciót az E reakcióvázlat mutatja.
Az R2 helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot tartalmazó (VII’) általános képletű vegyületek, ahol
HU 218 698 Β
R2 és a 4-helyzetű hidroxilcsoport cisz-konfigurációban áll, előállíthatók egy R2 helyén 1-6 szénatomos alkil-oxicsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület szubsztituált bór-hidriddel, például lítium-trisz(szekbutil)-bór-hidriddel, kálium-trisz(szek-butil)-bór-hidriddel vagy szubsztituált alumínium-hidriddel, így lítiumtri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel történő redukciójával. Sztereokémiailag tiszta reagens alkalmazásával a redukció sztereospecifikus módon játszódik le.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint az egyes intermedierek cisz- és transz-diasztereomer racemátjai a szokásos módon a megfelelő optikai izomerekké, így cisz(+), cisz(-), transz(+) és transz(-) izomerekké rezolválhatók. A diasztereoizomerek fizikai szétválasztási módszerekkel, így szelektív kristályosítással és kromatografálással, így ellenáramú megoszlásos kromatografálással választhatók szét, míg az enantiomerek enantiomertiszta savakkal vagy ezek enantiomertiszta származékaival képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával választhatók szét.
Az (I) általános képletű vegyületek, a (II) általános képletű intermedierek, valamint ezek N-oxid formái, farmakológiailag alkalmazható sói és sztereoizomer formái stimulálják a bél mozgékonyságát. Közelebbről ezek a vegyületek szignifikáns módon növelik a vékony- és vastagbél mozgékonyságát. A vegyületek hatását igazolják a tengerimalac-ileum koaxiális stimulálási vizsgálatánál és éber kutyákon végzett bélmozgékonysági vizsgálatokon kapott eredmények. A vizsgálatokat később ismertetjük. Egyes vegyületek a lidamidintesztben is hatékonynak bizonyultak.
A bélmozgékonyságra gyakorolt hatásukra való tekintettel a vegyületeket különböző adagolási formákká alakítjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét bázis vagy savaddíciós só formájában alaposan elkeverjük egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal. Ennek során hordozóanyagként a kívánt adagolási formától függően széleskörűen alkalmazhatók különböző anyagok. A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő, amely előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekcióként adagolható. Az orálisan adagolható dózis forma előállításához hordozóanyagként alkalmazható például víz, glikol, olaj vagy alkohol. Ebben az esetben a készítmény folyékony készítmény, így szuszpenzió, szirup, elixír vagy oldat. Alkalmazhatók továbbá szilárd hordozóanyagok is, így keményítő, cukor, kaolin, valamint egyéb segédanyagok, így csúsztatószerek, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek. Ebben az esetben a készítmény por, pirula, kapszula vagy tabletta. A könnyű adagolhatóság miatt orális dózis formaként előnyös a tabletta és kapszula, amelyhez szilárd hordozóanyagot használunk. Parenterális készítmény esetében a hordozóanyag lehet steril víz, amely adott esetben egyéb segédanyagokat is, például oldékonyságot elősegítő anyagot tartalmazhat. Injekciós készítmény előállításánál a hordozóanyag lehet sóoldat, glikózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió esetében a megfelelő folyékony hordozóanyag segédanyagként például szuszpendálószert tartalmaz. Perkután adagolásra alkalmas készítmény esetén a hordozóanyag segédanyagként például behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert tartalmazhat. További adalékanyagként alkalmazhatók kis mennyiségű egyéb segédanyagok is, amelyek nem gyakorolnak káros mellékhatást a bőrre. Az ilyen segédanyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a megfelelő készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például bőrtapasz vagy kenőcs formájában. Vizes készítmény előállításához jobb oldékonyságuk miatt előnyösen alkalmazhatók az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sói. A gyógyszerkészítményt a könnyű és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő. A dózisegység olyan fizikailag megkülönböztethető egység, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmazza megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyag mellett. Az ilyen dózisegységekre példaként említhető a tabletta (drazsé vagy bevont tabletta), kapszula, pirula, por, injektálható oldat vagy szuszpenzió, valamint kanalas készítmények.
A bélrendszer mozgékonyságát stimuláló, elsősorban a vastagbél mozgékonyságát fokozó hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a bélműködés normalizálására vagy javítására olyan betegeknél, akiknél a mozgékonyság zavarára utaló szimptómák jelentkeznek, például csökken a vékonybél és vastagbél perisztaltikus mozgása, amihez esetenként a gyomor késleltetett kiürülése társul. A találmány szerinti vegyületek tehát embereknél és meleg vérű állatoknál felhasználhatók a bélrendszer mozgékonyságának zavarával összefüggő betegségek kezelésére. Ezekre példaként említhető székrekedés, látszólagos elzáródás, bélatónia, műtét utáni bélatónia, irritálható bélszindróma (IBS), gyógyszer által okozott késleltetett kiürülés, és elsősorban gyengült vastagbél működés. A kezelés során szisztemikusan adagoljuk az (I) általános képletű vegyület, ennek N-oxid-származéka, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sója vagy sztereoizomer formája bélműködés stimulálása szempontjából hatékony mennyiségét. A találmány kiterjed ezért az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására csökkent bélmozgékonyság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A terápiásán hatékony mennyiség általában mintegy 0,001-10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,02-5 mg/kg testtömeg. A kezelés során az adagolás megvalósítható napi 2-4 alkalommal.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a THF rövidítés jelentése tetrahidrofurán, a DIPE rövidítés jelentése diizopropil-éter,
A. Intermedierek előállítása
1. példa
a) 4,4 g 3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinon THFben felvett oldatát -75 °C hőmérsékletre hűtjük. Az ol5
HU 218 698 Β dathoz lítium-trisz(szek-butil)-bór-hidridet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml 10 tömeg%-os ecetsavat csepegtetünk hozzá. A szerves oldószert eltávolítjuk, a vizes maradékot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd kétszer DIPE-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot rövid oszlopon szilikagélen CH2C12/ CH3OH (95:5)-(98:2) térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,3 g (29,4%) cisz-3-metoxi-1(fenil-metil)-4-piperidinolt (1. intermedier) kapunk.
b) 11,5 g 1. intermedier és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHC13/(CH3OH/NH3) 85:15 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 3,6 g (53%) cisz-3-metoxi-4-piperidinolt (2. intermedier) kapunk olajos maradék formájában.
c) 65,5 g bisz(l,l’-dimetil-etil)-dikarbonát 100 ml CHCl3-ban felvett oldatát 34 g 2. intermedier 350 ml CHCl3-ban felvett oldatához csepegtetjük, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel és ammóniával, majd ismét vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (79 g) szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) (97:3)-(95:5) térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 58 g (96,4% nyersmaradék) ( ±)-(1,1 -dimetil-etil)-cisz-4-hidroxi-3-metoxi-1 -piperidin-karboxilátot (3. intermedier) kapunk.
d) 6,2 g nátrium-hidridet adagolunk 30 g 3. intermedier 1000 ml THF-ben felvett oldatához. A reakcióelegyet nitrogénáramban 3 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk, majd lehűtjük (I oldat). 21 g 1,1’karbonil-bisz-(lH-imidazol)-t adunk 31,4 g 4-amino5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karbonsav 1000 ml acetonitrilben felvett oldatához, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 1000 ml THF-ben oldjuk (II oldat). Szobahőmérsékleten a II oldatot az I oldatra öntjük, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot CH2C12 és H2O között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist CH2C12dal kétszer extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtve és bepárolva 50 g (85%) (±)-1,1-dimetil-etil-cisz-4[[(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil)-karbonil]-oxi]-3-metoxi-1 -piperidin-karboxilátot (4. intermedier) kapunk.
e) 50 g 4. intermedier 600 ml THF-ben és 60 ml sósavban felvett elegyét 30 percen keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az elválasztott vizes fázist THF-fel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 93:7 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeveijük. Az elegyet lehűtjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük, 2propanolban oldjuk, és 0,6 g oxálsav segítségével oxálsav-sóvá 1:1 alakítjuk. Az elegyet felforraljuk, lehűtjük, és a csapadékot kiszűijük. Szárítás után 16 g (33%)[(±)-cisz-3-metoxi-4-piperidinil]-4-amino-5klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxilát-oxalátot (1:1) (5. intermedier) kapunk.
Olvadáspont: 193,2 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7benzofurán-karboxilát, olvadáspont: 161,0 °C (6. intermedier);
[(±)-cisz-3-metoxi-4-piperedinil]-4-amino-5-klór-2,3dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxilát (7. intermedier);
(4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát, olvadáspont: 161,0 °C (8. intermedier).
B. Végtermékek előállítása
2. példa
2,5 g l-[3-(l-metil-etoxi)-propil]-4-piperidinol és g N,N-dimetil-4-piridin-amin 100 ml diklór-metánban felvett elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 2,7 g 4-(acetil-amino)-5-klór-2,3-dihidro-7benzofurán-karbonil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 72 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 95:5 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (3,2 g) 100 ml THF-ben oldjuk, és 10 ml sósavval kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután lehűtjük, és ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szerves oldószert eltávolítjuk, és a vizes fázist CH2Cl2-dal kétszer extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot rövid oszlopon szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 97:3 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (2,9 g), HPLC-eljárással CH2C12/(CH3OH/NH3)/CH3OH 97:1:2 térfogatarányú eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, és sósav/2-propanol eleggyel hidroklorid-sóvá (1:1) alakítjuk. Az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,50 g (12%) l-[3-(l-metil-etoxi)propil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7benzofurán-karboxilát-monohidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 208,6 °C (4. vegyület).
HU 218 698 Β
3. példa g 8. intermedier, 2,5 g 2-(3-klór-propil)-2-metil1.3- dioxolán, 2,1 g nátrium-karbonát és katalitikus mennyiségű kálium-jodid 150 ml 4-metil-2-pentanonban felvett elegyét egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2C12, majd CH2C12/(CH3OH/NH3) 97:3 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeverjük, lehűtjük, összekeverjük, szűrjük, és CH3CN/DIPE elegyből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 1,00 g (24%) (l-[3-(2metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]-4-piperidinil)-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 128,1 °C (6. vegyület).
4. példa g 5. intermedier és 2 ml 2-propénnitril 150 ml 2propanolban felvett elegyét egy éjszakán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Ezután további 1 ml 2propén-nitrilt adunk hozzá, és az elegyet további 20 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 97:3 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeverjük, lehűtjük, összekeverjük, és a csapadékot szűrjük, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 10,7 g (94%) (±)-cisz-l(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidinil-4-amino-5-klór2.3- dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 180,3 °C (27. vegyület).
5. példa
Szobahőmérsékleten oxirángázt vezetünk át 3,3 g
6. intermedier 80 ml metanolban felvett oldatán. A gázbevezetést 3 órán keresztül 30 °C alatti hőmérsékleten végezzük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 93:7 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot szűrjük, és vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,66 g (45%) [l-(2-hidroxi-etil)-4-piperidinil]-4-amino-5klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 166,3 °C (21. vegyület).
6. példa g 6. vegyület 50 ml THF-ben és 5 ml sósavban felvett elegyét 30 percen keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az elválasztott vizes fázist THF-fel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot szilikagélen
CH2C12/(CH3OH/NH3) 97:3 térfogatarányú elegygyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeverjük. A csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és szilikagélen CH2C12/CH3OH 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 0,90 g (47%)[l-(4-oxo-pentil)-4-piperidinil]-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 104,8 °C (8. vegyület).
7. példa
8.5 g 9. vegyület 500 ml THF-ben felvett elegyét Raney-nikkelkatalizátoron hidrogénezzük. Két ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 90:10 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeverjük, lehűtjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 5,2 g (61%) [(± )-cisz-1 -(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 133,9 °C (11. vegyület).
8. példa g 11. vegyület, 2,8 g 2-klór-3-metil-pirazin és 2,8 ml Ν,Ν-dietil-etán-amin elegyét 24 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és CH2Cl2-ban oldjuk. A szerves fázist szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan kétszer tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot forró DIPE-ben elkeveijük, lehűtjük, és a kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 0,53 g (11,5%) [(±)-cisz-3-metoxi-l-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]-etil]-4-piperidinil]-4-amino-5-klór-2,3-dihidro7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 124,1 °C (12. vegyület).
9. példa
4.5 g 38. vegyület, 3,3 g 2-klór-3-metil-pirazin és 2,1 ml Ν,Ν-dietil-etán-amin elegyét 20 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 90:10 térfogatarányú eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot DIPE-ben megszilárdítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 2,10 g (38%) [l-[2[(3-metil-2-pirazinil)-amino]-etil]-4-piperidinil]-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont: 108,6 °C (39. vegyület).
A fenti példákban leírt módon állíthatók elő az 1-3. táblázatban megadott vegyületek.
HU 218 698 Β
1. táblázat (la) általános képletü vegyületek
A vegyület száma Példaszám R2 n L1 Olvadáspont, °C
1. 3. H 2 3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-1Hbenzimidazol-l-il 191,7
2. 2. H 3 3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 150,2
3. 2. H 1 tetrahidro-2-furanil 147,0/±
4. 2. H 3 O CH(CH3)2 208,6/HCl
5. 2. H 3 3-(l-metil-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 165,2
6. 3. H 3 2-metil-1,3-dioxolán-2-il 128,1
7. 3. H 3 3-klór-6-oxo-l (6H)piridazini 1 134,0
8. 6. H 3 C(=O)-CH3 104,8
9. 3. och3 1 -CN 178,4/±cisz
10. 3. och3 2 -H 138,2/±cisz
11. 7. och3 2 nh2 133,9/±cisz
12. 8. OCH3 2 3-metil-pirazin-2-il-amino 124,l/±cisz
13. 3. och3 1 2-piridinil 153,3/±cisz
14. 3. H 2 -O-(CH2)2-OH 171,6
15. 3. H 3 -o-ch3 117,4
33. 3. H 3 -C(=O)-O-CH2-CH3 115,2
34. 3. H 1 ciklopropil 183,2
35. 3. H 3 tetrahidro-2-furanil 122,4/±
36. 3. H 2 tetrahidro-2-furanil 123,7/±
37. 3. H 1 -CN 169,3
38. 7. H 2 -nh2 139,8
39. 9. H 2 3-metil-pirazin-2-il-amino 108,6
40. 2. och3 1 tetrahidro-2-furanil 189,9/±cisz/(COOH)2
41. 3. och3 3 -o-ch3 92,6/±cisz
42. 3. och3 3 3-(l-metil-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 177,3/±cisz
43. 8. och3 2 -O-(CH2)2 OH 145,l/±cisz
44. 3. och3 1 ciklopropil 133,0/±cisz
45. 3. och3 2 tetrahidro-2-furanil 119,4/±cisz
46. 3. och3 3 2-metil-1,3-dioxolán-2-il 121,9/±cisz
47. 3. och3 3 -O-CH(CH3)2 76,4/±cisz
48. 6. och3 3 -C(=O)-CH3 115,8/±cisz
49. 3. och3 3 tetrahidro-2-furanil 94,3/±cisz
50. 3. och3 3 3 -klór-6-οχο-1 (6H)-piridazini 1 138,3/±cisz
51. 3. och3 3 -C(=O) O-CH2-CH3 170,9/±cisz/(COOH)
2. táblázat (Ib) általános képletü vegyületek
A vegyület száma Pcldaszám R2 n L> Olvadáspont, DC
16. 3. H 2 -H 186,1
17. 3. H 3 -CN 127,1
18. 3. H 3 -S(O)2-CH3 140,8
19. 3. H 1 tetrahidro-2-fiiranil 142,9/±
20. 3. H 4 -NH-C(=0)-0 CH2-CH3 116,2
HU 218 698 Β
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Példaszám R2 n L* Olvadáspont, °C
21. 5. H 2 OH 166,3
22. 3. OCHj 1 tetrahidro-2-furanil 152,7/±cisz
23. 3. OCHj 3 CN 134,9/icisz
24. 5. OCHj 2 -OH 126,6/±cisz
25. 3. OCHj 4 -NH-C(=O)-O CH2 CHj 135,4/±cisz
26. 3. OCHj 2 -H 139,6/±cisz
27. 4. OCHj 2 -CN 18O,3/±cisz
28. 7. OCHj 3 -nh2 lll,2/±cisz
29. 3. OCHj 3 -S(O)2-CHj 145,7/±cisz
52. 8. H 2 O-(CH2)2-OH 152,2
53. 3. H 3 2-metil-1,3-dioxolán-2-il 104,7
54. 3. H 3 -O-CHj 113,1
55. 3. H 3 C(=O)-O-CH2 CHj 79,2
56. 3. H 3 -O-CH(CH3)2 84,7
57. 3. H 3 3-(l-metil-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 226,4
58. 3. H 1 ciklopropil 161,5
59. 3. H 3 3-klór-6-oxo-1 (6H)-piridazinil 172,4
60. 3. H 3 tetrahidro-2-furanil 88,2/(COOH)2/±
61. 3. H 2 tetrahidro-2-furanil 118/(COOH)2/±
62. 3. H 1 CN 196,6
63. 7. H 2 -nh2 135,8
64. 9. H 2 3-metil-pirazin-2-il-amino 134,7
65. 3. OCHj 2 tetrahidro-2-furanil 126,8/±cisz
66. 3. OCHj 3 3-(l-metil-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 239,9/±cisz
67. 3. OCHj 1 ciklopropil 143,3/±cisz
68. 3. OCHj 3 -O-CHj 128,0/±cisz
69. 8. OCHj 2 O-(CH2)2-OH 107,8/±cisz
70. 3. OCHj 3 -O-CH(CH3)2 89,2/±cisz/(COOH)2
71. 3. OCHj 3 3-klór-6-oxo-1 (6H)-piridazinil 167,5/±cisz
72. 3. OCHj 3 C(=O)-O-CH2-CH3 105,l/±cisz/(COOH)2
73. 3. OCHj 3 tetrahidro-2-furanil 185,4/±cisz/(COOH)2
74. 3. OCHj 3 2-metil-1,3-dioxolán-2-il 180,8/±cisz/(COOH)2
75. 3. OCHj 1 -CN 144,2/±cisz
76. 6. OCHj 3 C(=O)-CHj 153,0/±cisz
77. 7. OCHj 2 -nh2 142,8/±cisz
78. 9· OCHj 2 3-metil-pirazin-2-il-amino 149,7/±cisz
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A vegyület száma Példa R2 n -O-A L> Olvadáspont, °C
30. 2. OCHj 3 0 C(CH3)=CH 2,3-dihidro-3-( 1 -metil-etil)-2oxo-1 H-benzimidazol- 1-il 221,8/±cisz
31. 2. OCHj 3 0 C(CHj)=CH 2,3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH- benzimidazol-l-il 192,5/±cisz
32. 2. H 1 -O-C(CHj)2-(CH2)2- tetrahidro-2-furanil 146,7/±/(COOH)2
HU 218 698 Β
C. Farmakológiai példák
10. példa
Tengerimalac-ileum koaxiális stimulálása Mindkét nembe tartozó Dunkin Hartley tengerimalacokat (testtömeg±500 g) megölünk, majd az ileumot eltávolítjuk, és felmelegített és oxigénezett Krebs-Henseleit-oldattal tisztítjuk. Nem terminális, 4,5 cm hoszszú, ép ileumszegmenseket 1 g-ra számolva 100 ml Krebs-Henseleit-oldattal (37,5 °C, 95% O2 és 5% CO2 eleggyel gázosítva) függőlegesen szuszpendálunk. Az ileumszegmenst teljes hosszában a fal mentén két platinaelektródával ingereljük. Az anódot az ileum üregébe, a katódot a furdőoldatba vezetjük. A preparátumot egyetlen négyszögletes ingerrel (1 ms, 0,1 Hz, a maximális válasz 80%-át elérő áramerősség) stimuláljuk, egy programozható stimulátor segítségével. Az összehúzódásokat izometrikusan méijük. Egy 30 perces stabilizálódási periódus után a szegmenseket 2 g erővel ismételten megfeszítjük, és így 1 g tenziónak megfelelő készenléti állapotot érünk el. Az elektromos stimulálás előtt acetil-kolinnal kumulatív dózis/válasz görbét veszünk fel. Az elektromos stimulálást a maximálisnál nagyobb árammal kezdjük az összehúzódás maximális amplitúdójának meghatározásához. Stabilizálódás után a maximális válasz 80%-ának megfelelő stimulálást adunk addig, amíg az összehúzódás legalább 15 percen keresztül állandó marad. Ezután a furdőfolyadékba egyetlen dózisban adagoljuk a vizsgált hatóanyagot. 5 perc elteltével az összehúzódás amplitúdóját az adagolás előtt mért amplitúdóhoz viszonyítjuk. Az 1., 4., 6-8., 14-16., 32-36., 39., 46. és 50. számú vegyületek az összehúzódás amplitúdóját 3xl0~9 mol/1 koncentrációban több mint 5%-kal növelik.
11. példa
A vastagbél mozgékonysága éber kutyákon Nőstény beagle kutyáknak (testtömeg 7-17 kg) altatás közben és aszeptikus körülmények között izometrikus erő transzduktort építünk be. A bélmozgékonyság vizsgálatához a transzduktort a vastagbélen a csípő vakbéli billentyűtől 8, 16, 24 és 32 cm távolságban rögzítjük. A kutyákat legalább 2 héten keresztül pihentetjük. A kísérletek megkezdése előtt a kutyákat ±20 órás periódusban éheztetjük, amelynek során tetszőleges mennyiségű vizet kapnak. Telemetrikus (vezeték nélküli) rendszer alkalmazása miatt a kutyák a ketrecben szabadon mozoghatnak. A ketreceket egy speciális szobában helyezzük el, amely egyik oldalról átlátszó üveggel van ellátva, és ezért a megfigyelő látja a kutyákat, de a kutyák nem látják a megfigyelőt. így megfigyelhetjük a kutyák viselkedését, és meghatározhatjuk annak változását. A transzduktorból származó információt egy kisméretű, speciális transzmitter egységgel digitalizáljuk. Ezt az egységet a kutyákon rögzített mellényen helyezzük el. A jeleket egy mikrofonnal érzékeljük, amit a ketrecek felett helyezünk el, és amelyen keresztül a jel egy központi komputerrendszerbe kerül. A vizsgálat során a kutyák székletürítését figyeljük. A vizsgált hatóanyag beadagolása után az első 3 órában figyeljük, hogy a kutyák mikor ürítenek székletet. A találmány szerinti vegyületek a székletürítést a vizsgálati állatokban az első 3 órán belül kiváltják.
D. Készítmény-előállítási példák
A következő példákban jellemző gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be szisztemikus vagy helyi adagolásra alkalmas dózisegység formájában. A készítmények hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, ennek N-oxid formáját, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját tartalmazzák.
12. példa
Orális oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 liter forró desztillált vízben oldunk. 3 liter így előállított oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az így kapott oldatot az előzetesen előállított oldat maradék részével elegyítjük, majd 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70%-os szorbitololdatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint oldunk 0,5 liter vízben, és 2 ml málnaeszenciát és 2 ml egreseszenciát adunk hozzá. Ez utóbbi oldatot az előző eleggyel elegyítjük, majd vízzel 20 liter térfogatra töltjük. így egy teáskanálban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedényekbe töltünk.
13. példa
Kapszula g hatóanyagot intenzíven elkeverünk 6 g nátrium-lauril-szulfáttal, 56 g keményítővel, 56 g laktózzal 0,8 g kolloid szilícium-dioxiddal és 1,2 g magnézium-sztearáttal. A kapott keveréket 1000 keményzselatin kapszulába töltjük, és így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
14. példa
Filmbevonatú tabletta
A tablettamag előállításához 100 g hatóanyagot alaposan elkeverünk 570 g laktózzal és 200 g keményítővel, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinilpirrolidon) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A bevonat elkészítéséhez 10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt adunk hozzá. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. A két oldatot elegyítjük, majd
2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót adunk hozzá, és az elegyet homogenizáljuk. A tablettamagokat megfelelő berendezésben bevonjuk az így kapott eleggyel.
HU 218 698 Β
15. példa
Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot oldunk mintegy 0,5 liter forró, injekciós célra alkalmas vízben. Az oldatot mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 liter térfogatra töltjük, így 4 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot sterilen szüljük, és steril tartóedényekbe töltjük.
16. példa
Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol-400-ban felvett oldatában. Összesen 300 g 12 G felületaktív anyagot és trigliceridet összeolvasztunk. Az olvadékot alaposan elkeverjük az előző oldattal. Az így kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba öntjük. így 100 szuppozitóriumot kapunk, amelyek egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, valamint ennek Noxid formája, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, a képletben
    R1 jelentése halogénatom,
    A jelentése -CH2-CH2- (a),
    -CH2-CH2-CH2- (b) vagy -CH=CH- (c) képletű kétértékű csoport, amely egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport,
    L jelentése -Alk-R4 (d),
    -Alk-O-R5 (e) vagy
    -Alk-NR6R7 (f) képletű csoport, ahol
    Alk jelentése 1-12 szénatomos alkán-diil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfmil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, tetrahidrofüranilcsoport, dioxolanilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanilcsoport, piridinilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport, piridazinilcsoport, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridazinilcsoport vagy (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, pirazinilcsoport vagy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált pirazinilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (d) képletű csoport, akkor R4 jelentése hidrogénatomtól, cianocsoporttól vagy (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (e) képletű csoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő; vagy ha A jelentése (c) képletű kétértékű csoport és L jelentése (f) képletű csoport, akkor R7 jelentése (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfínil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, tetrahidrofuranilcsoport, dioxolanilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanilcsoport, piridinilcsoport, halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport, piridazinilcsoport, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridazinilcsoport, vagy (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R1 jelentése klóratom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet (1 - [(tetrahidro-2-füranil)-metil]-4-piperidinil)-4-amino5- klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát; (l-[(tetrahidro-2-füranil)-metil]-4-piperidinil)-5-amino6- klór-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-8karboxilát;
    (l-(3-metoxi-propil)-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
    (l-[3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-propil]-4-piperidinil)-4amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;
    (l-[3-(l-metil-etoxi)-propil]-4-piperidinil)-4-amino-5klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
    (l-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-4-piperidinil)-4-amino-5klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
    (1 -[3-(3-klór-6-oxo-1 (6H)-piridazinil)-propil]-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;
    (l-(4-oxo-pentil)-4-piperidinil)-4-amino-5-klór-2,3dihidro-7-benzofürán-karboxilát;
    etil-4-[[(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)karbonil] -oxi] -1 -piperidin-butanoát; és (l-[2-(tetrahidro-2-füranil)-etil]-4-piperidinil)-4-amino5-klór-2,3-dihidro-7-benzofürán-karboxilát,
    HU 218 698 Β valamint ezek sztereokémiái izomer formái vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet alaposan elkeverjük egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerhatóanyagként történő alkalmazásra.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása bélbetegségek, így csökkent vastagbél-mozgékonyság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. (VII’) általános képletű intermedier, a képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,
    P1 jelentése hidrogénatom vagy könnyen eltávolítható védőcsoport, így (1-4 szénatomos alkil)-karbonilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoport, fenil-metil-csoport ahol R2 és a hidroxilcsoport cisz-konfigurációban állnak, vagy ennek enantiomerjei.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű piperidinszármazékot nitrogénatomján egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben
    L jelentése az 1. igénypontban megadott,
    W1 jelentése lehasadó csoport,
    D jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    R1, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott,
    b) egy (IV) általános képletű alkoholszármazékot egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal vagy ennek funkcionális származékával, így savhalogenid-származékával, szimmetrikus vagy vegyes anhidridszármazékával vagy észterszármazékával reagáltatunk, a képletekben
    R1, R2, L és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben más funkcionális származékká alakítjuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben terápiásán hatékony nem toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a savaddíciós sót lúggal szabad bázissá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izomer formát preparálunk.
HU9701944A 1994-09-27 1995-09-19 Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk HU218698B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94202792 1994-09-27
US45548695A 1995-05-31 1995-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77173A HUT77173A (hu) 1998-03-02
HU218698B true HU218698B (hu) 2000-11-28

Family

ID=26136613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701944A HU218698B (hu) 1994-09-27 1995-09-19 Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0784620B1 (hu)
JP (1) JP3953097B2 (hu)
CN (1) CN1068880C (hu)
AT (1) ATE187453T1 (hu)
AU (1) AU699152B2 (hu)
BR (1) BR9509036A (hu)
CA (1) CA2200578C (hu)
CZ (1) CZ289031B6 (hu)
DE (1) DE69513846T2 (hu)
DK (1) DK0784620T3 (hu)
ES (1) ES2141383T3 (hu)
FI (1) FI119640B (hu)
GR (1) GR3032646T3 (hu)
HU (1) HU218698B (hu)
IL (1) IL115413A (hu)
MY (1) MY113202A (hu)
NO (1) NO313238B1 (hu)
NZ (1) NZ293605A (hu)
PL (1) PL182502B1 (hu)
PT (1) PT784620E (hu)
RU (1) RU2154064C2 (hu)
WO (1) WO1996010027A1 (hu)
ZA (1) ZA958081B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2332275A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Zoltan Tamas Nagy Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
ATE295845T1 (de) * 2002-01-16 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Prucaloprid-n-oxid
ATE457309T1 (de) 2003-12-23 2010-02-15 Serodus As Modulatoren von peripheren 5-ht-rezeptoren
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
BR112012026257A2 (pt) * 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
CA2116024A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen

Also Published As

Publication number Publication date
CZ289031B6 (cs) 2001-10-17
EP0784620B1 (en) 1999-12-08
CA2200578C (en) 2006-11-07
ES2141383T3 (es) 2000-03-16
PL319997A1 (en) 1997-09-01
CZ91897A3 (en) 1997-12-17
MY113202A (en) 2001-12-31
NO971376L (no) 1997-05-05
PL182502B1 (pl) 2002-01-31
JP3953097B2 (ja) 2007-08-01
NZ293605A (en) 1998-07-28
CA2200578A1 (en) 1996-04-04
DE69513846D1 (de) 2000-01-13
CN1068880C (zh) 2001-07-25
JPH10506118A (ja) 1998-06-16
ATE187453T1 (de) 1999-12-15
FI971274A (fi) 1997-03-26
GR3032646T3 (en) 2000-06-30
NO971376D0 (no) 1997-03-24
HUT77173A (hu) 1998-03-02
AU699152B2 (en) 1998-11-26
BR9509036A (pt) 1997-10-14
RU2154064C2 (ru) 2000-08-10
WO1996010027A1 (en) 1996-04-04
FI971274A0 (fi) 1997-03-26
CN1166171A (zh) 1997-11-26
PT784620E (pt) 2000-05-31
DK0784620T3 (da) 2000-05-22
ZA958081B (en) 1997-03-26
FI119640B (fi) 2009-01-30
IL115413A0 (en) 1995-12-31
IL115413A (en) 2000-02-17
EP0784620A1 (en) 1997-07-23
AU3608195A (en) 1996-04-19
MX9702363A (es) 1997-10-31
DE69513846T2 (de) 2000-07-06
NO313238B1 (no) 2002-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6750349B2 (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3-or 4-substituted 4-(aminoethyl)-piperidine derivatives
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
SK282406B6 (sk) N-(4-Piperidinyl) (dihydrobenzofurán alebo dihydro-2H-benzopyrán) karboxamidové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prípravky na ich báze
US7205410B2 (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
KR0124054B1 (ko) 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
HU218698B (hu) Gyógyászati hatású N-szubsztituált piperidinil-(biciklusos benzoát)-származékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk
US6509339B2 (en) N-substituted 4-((4′-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
US5872131A (en) Phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoate derivatives
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체
HUT77311A (hu) Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
MXPA97002363A (es) Derivados biciclicos de benzoato de piperidinilon-substituidos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees