HUT77311A - Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Description

Fenil-oxo-alkil-(4-piperidinil)-benzoát-szárinazé kok e u k Let 7°--,· , -_; \ ' r Μ I _r , v j e_L ζ, vXot'^TcLiJte’ie.eí-L Λ ‘buot. 2o |^LjO ^fJ5j^ h/C (h{ ko S Z-< t Λλ^λ·-Ζ v <- 7, ‘'V-éle.a., 7 c'i S i iL

A találmány új benzoát-származékokra, az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezek előállítására és gyógyszerként, elsősorban csökkent vastagbél mozgékonyság kezelésében történő alkalmazására vonatkozik.

Az EP 0.389.037 számú irat N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-(dihidro-benzofurán- vagy -dihidro-2H-benzopirán)-karboxamid-származékokat ismertet, amelyek stimulálják a gasztrointesztinális mozgékonyságot. Az EP 0.445.862 számú irat N-(4-piperidinil)-(dihidro-benzofurán- vagy

85317-3689/SL • · · · · ·

-dihidro-2H-benzopirán)-karboxamid-származékokat ismertet, amelyek szintén stimulálják a gasztrointesztinális mozgékonyságot. A WO 93/03725 számú irat X-CO-Y-Z általános képletű észter-származékok 5HT₄ receptor antagonistaként történő alkalmazását ismerteti, abol X jelentése szubsztituált fenilcsoport,

Y jelentése oxigénatom,

Z jelentése szubsztituált piperidinilcsoport.

A WO 94/08995 számú irat többek között szubsztituált 7-benzofurán-karboxilát-származékokat ismertet, amelyek 5HT₄ antagonista hatással rendelkeznek. Ez utóbbi két irat szerint az 5HT₄ antagonista vegyületek felhasználhatók irritálható bélszindróma (IBS), elsősorban ennek hasmenéses változatának kezelésére.

Meglepő módon olyan új vegyületeket találtunk, amelyek bél prokinetikus hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ezért felhasználhatók csökkent bélmozgékonysággal, elsősorban csökkent vastagbélmozgékonysággal járó betegségek kezelésére.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű új benzoát-származékok, ezek N-oxid formái, farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben

R¹ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-c söpört,

3

R jelentése hidrogénatom és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy • · ·

- 3 R² és R³ jelentése együtt egy kétértékű csoport, amely lehet -CH=CH- (a),

-(CH₂)₂- (b) vagy

-(CH₂)₃- (c) képletű csoport, és amely egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,

Alkjelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,

6 7

R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

1-6 szénatomos alkiloxi-csoport, vagy

R⁵és R⁶jelentése együtt egy kétértékű csoport, amely lehet -NR⁸-CO-NR⁹- (d),

-NH-C(NHR¹⁰)=N- (e) vagy -O-(CH₂)_m-O- (f) képletű csoport,

R⁸ és R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, m értéke 1 vagy 2.

A fenti definícióban a halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, 1···· ····

- 4 metil-etil-csoport és 2-metil-propil-csoport. A 2-6 szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely egy kettős kötést tartalmaz, és amely 2-6 szénatomos tartalmaz. Példaként említhető az etenilcsoport, 2-propenil-csoport, 3-butenil-csoport, 2-butenil-csoport, 2-pentenil-csoport, 3-pentenil-csoport,

3-metil-2-butenil-csoport és 3-hexenil-csoport. A 2-6 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szánláncú szénhidrogéncsoport, amely egy hármas kötést tartalmaz, és amely 2-6 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető az etinilcsoport, 2-propinil-csoport, 3-butinil-csoport, 2-butinil-csoport, 2-pentinil-csoport, 3-pentinil-csoport és 3-hexinil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkándiilcsoport két vegyértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető az 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport, 1,4-bután-diil-csoport, 1,5-pentán-diil-csoport és

1,6-hexán-diil-csoport.

A farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony, nem-toxikus savaddiciós sóit jelenti. A sók előállításához a bázis formájú vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk. A savakra példaként említhetők szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, laktonsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, • · · · · ·

- 5 ciklámsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav és pamoasav. Az addíciós só kiterjed az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói szolvátjaira is. Az ilyen szolvátok lehetnek például hidrátok és alkoholátok. A só forma kívánt esetben lúggal kezelve szabad bázissá alakítható.

A sztereokémiái izomer forma az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer formáját jelenti. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyületek kémiai megjelölései az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét jelentik, ahol az elegy tartalmazza az alap molekulaszerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét. Közelebbről, a sztereocentrumok R- vagy S-konfigurációban állhatnak, míg a kétértékű ciklikus (részlegesen) telített csoportokon található szubsztituensek cisz- vagy transz-konfigurációban állhatnak, és a 2-6 szénatomos alkenilcsoport E- vagy Z-konfigurációban állhat. Az oltalmi kör kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáira.

Egyes (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is előfordulhatnak. Ezeket a formákat a képlettel közelebbről nem jelöljük, de ezek a formák is az oltalmi körhöz tartoznak. így például, az R⁵ és R⁶ helyén (d) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol

R és/vagy R jelentése hidrogénatom, a megfelelő tautomer formákban fordulhatnak elő.

Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid formái olyan vegyületek, ahol egy vagy több nitrogénatom úgynevezett N-oxid formában oxidálva van. Az ilyen N-oxid

• Β • · ·

- 6 formákra példaként említhetők azok a vegyületek, amelyek a piperidinrész nitrogénatomján vannak oxidálva.

R¹ előnyös jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, elsősorban klóratom.

R előnyös jelentése önmagában 1-6 szénatomos alkilcsoport, elsősorban metilcsoport, vagy R és R jelentése együtt (b) képletű kétértékű csoport.

Alk előnyös jelentése 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport vagy 1,4-bután-diil-csoport, elsősorban

1,3-propán-diil-csoport.

R⁴ előnyös jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport.

6 7

R , R és R előnyös jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport vagy klóratom, elsősorban metilcsoport, metoxicsoport vagy hidrogénatom, vagy

R⁵ és R⁶ jelentése együtt (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, elsősorban (d) képletű kétértékű csoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése klóratom.

Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R jelentése együtt (b) képletű kétértékű csoport.

Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Alk jelentése 1,3propán-diil-c söpört.

Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R , R és R jelentése metoxicsoport.

- 7 Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁵ és R⁶ jelentése együtt (d) képletű kétértékű

Ο Λ csoport, ahol R és R jelentése hidrogénatom.

Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R⁵ és R⁷ jelentése metilcsoport és R⁶ jelentése metoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként említhetők a következők:

cisz-3-metoxi-l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuránkarboxilát;

l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;

l-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-il)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát és l-[4-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát, valamint ezek sztereokémiái izomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint egyes kiindulási anyagok és intermedierek képletének egyszerűsítése érdekében a képlet (i) részét továbbiakban D betűvel és (ii) részét továbbiakban L betűvel jelöljük.

A találmány szerinti vegyületek előállítása során az egyes lépéseknél a reakciótermék a reakcióelegyből kívánt esetben a szokásos módon izolálható és továbbtisztítható.

- 8 Ezekre a módszerekre példaként említhető az extrahálás, desztillálás, kristályosítás, eldörzsölés és kromatografálás.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletű piperidin-származékot nitrogénatomján (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben

W¹ jelentése lehasadó csoport, például halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport.

Az N-alkilezési reakciót a szokásos alkilezési módszerek valamelyikével végezzük, a reakciót az A reakcióvázlat mutatja.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy egy (IV) általános képletű alkoholszármazékot, a képletben R⁴ és L jelentése a fenti, egy (V) általános képletű karbonsav-származékkal, a képletben R¹, R² és R³ jelentése a fenti, vagy ennek funkcionális származékával, például sav-halogenid származékával, szimmetrikus vagy vegyes anhidrid származékával vagy észter származékával, elsősorban aktivált észter származékával észterezünk a szokásos módon. A reakció lefutását a B reakcióvázlat szemlélteti.

A mellékreakciók elkerülése érdekében az (V) általános képletű vegyületben az aminocsoportot védőcsoporttal blokkoljuk. Ezt az amino-védőcsoportot az észterképzés befejezése után eltávolítjuk. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a könnyen eltávolítható csoportok, így 1-4

- 9 szénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szenatomos alkiloxi-karbonil-csoport és fenil-metil-csoport.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R⁵ és R⁶ jelentése együtt (d) képletű kétértékű csoport, a továbbiakban (I-d) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy (VI) általános képletű vegyületet l,l’-karbonil-bisz-lH-imidazollal vagy ennek funkcionális származékával reagáltatunk. A reakciót a C reakcióvázlat mutatja.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R⁵ és R⁶ jelentése együtt (e) képletű kétértékű csoport, a továbbiakban (I-e) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom, a továbbiakban (Vl-a) általános képletű vegyületek, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a szokásos módon. A reakciót a D reakcióvázlat mutatja.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet más, a fenti értelmezésbe eső vegyületté alakítunk. így például az R¹⁰ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R¹⁰ helyén 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szokásos N-alkilezési módszerekkel.

Az R helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R³ helyén a megfelelő telített alkilcso- 10 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szokásos hidrogénezést módszerekkel.

Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő N-oxid-származékokká alakíthatók, melynek során a háromértékű nitrogénatomot N-oxid formára alakítjuk. Az N-oxid származékot általában úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként alkalmazható például hidrogén-peroxid, alkálifém-peroxid vagy alkáliföldfém-peroxid, így nátrium-peroxid vagy kálium-peroxid. Szerves peroxidként alkalmazhatók peroxisavak, így perbenzoesav vagy halogénatommal szubsztituált perbenzoesav, például 3-klór-perbenzoesav, valamint peroxo-alkánsavak, így peroxo-ecetsav, alkil-hidrogén-peroxidok, így terc-butil-hidrogén-peroxid. A reakció során oldószerként alkalmazható például víz, rövidszénláncú alkanol, így etanol, szénhidrogén, így toluol, keton, így 2-butanon, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy ezek elegyei.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok egy megfelelően szubsztituált (VIII) általános képletű piperidin-származék és egy (V) általános képletű savszármazék vagy ennek funkcionális származéka reakciójával, amit a szokásos észterképzés szerint végzünk, majd a P védőcsoport eltávolításával. P jelentése könnyen eltávolítható védőcsoport, így 1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy fenil-metil-csoport. A reakció lefutását a D reakcióvázlat szemlélteti.

- 11 Az (V) általános képletű vegyületek előállítását az EP 0.389.037 számú irat ismerteti.

A (Vl-a) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (IX) általános képletű vegyületet redukálószerrel, például aktív szénre felvitt platina katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban.

A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok a (II) általános képletű piperidin-származékok (X) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével, a képletben W¹ jelentése lehasadó csoport, például halogénatom. A reakciót a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával analóg módon végezzük.

A (VIII’) általános képletű vegyületek, ahol P¹ jelentése hidrogénatom vagy P, előállíthatok, ha egy (XI) általános képletű vegyületet a szokásos módon redukálunk. A reakciót az F reakcióvázlat mutatja. Az R⁴ helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot tartalmazó (VIII’) általános képletű vegyületek, ahol R⁴ és a hidroxilcsoport cisz konfiguráciában áll (a továbbiakban (VIII’-a) vegyületek), előállíthatok egy R⁴ helyén

1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület (a továbbiakban (ΧΙ-a) vegyület) szubsztituált bór-hidriddel, például litium-trisz-szek-butil-bór-hidriddel, kálium-trisz-szek-butil-bór-hidriddel vagy szubsztituált alumínium-hidriddel, így litium-triterc-butoxi-alumínium-hidriddel történő redukciójával. A redukciót a reakció szempontjából inért oldószerben, pél- 12 dául tetrahidrofuránban végezzük. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, így -70°C alatti hőmérsékleten végezzük. Sztereokémiailag tiszta reagens alkalmazásával a redukció sztereospecifikus módon játszódik le.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint az egyes intermedierek cisz- és transz-diasztereomer racemátjai a szokásos módon a megfelelő optikai izomerekké, így cisz(+), cisz(-), transz(+) és transz(-) izomerekké rezolválhatók. A diasztereoizomerek fizikai szétválasztási módszerekkel, így szelektív kristályosítással és kromatografálással, így ellenáramú megoszlásos kromatografálással választhatók szét, míg az enantiomerek enantiomertiszta savakkal vagy ezek enantiomertiszta származékaival képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával választhatók szét.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a (II) és (VI) általános képletű intermedierek, valamint ezek Noxid formái, farmakológiailag alkalmazható sói és sztereoizomer formái stimulálják a bél mozgékonyságát. Közelebbről, ezek a vegyületek szignifikáns módon növelik a vékony- és vastagbél mozgékonyságát. A vegyületek hatását igazolják a tengerimalac ileum koaxiális stimulálási vizsgálatánál és éber kutyákon végzett bélmozgékonysági vizsgálatokon kapott eredmények. A vizsgálatokat később ismertetjük. Egyes vegyületek a lidamidin tesztben is hatékonynak bizonyultak.

A bélmozgékonyságra gyakorolt hatásukra való tekintettel a vegyületeket különböző adagolási formákká alakítjuk.

• · · · ·*

- 13 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét bázis vagy savaddiciós só formájában alaposan elkeverjük egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal. Ennek során hordozóanyagként a kívánt adagolási formától függően széleskörűen alkalmazhatók különböző anyagok. A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő, amely előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekcióként adagolható. Az orálisan adagolható dózisforma előállításához hordozóanyagként alkalmazható például víz, glikol, olaj vagy alkohol. Ebben az esetben a készítmény folyékony készítmény, így szuszpenzió, szirup, elixír vagy oldat. Alkalmazhatók továbbá szilárd hordozóanyagok is, így keményítő, cukor, kaolin, valamint egyéb segédanyagok, így csúsztatószerek, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek. Ebben az esetben a készítmény por, pirula, kapszula vagy tabletta. A könnyű adagolhatóság miatt orális dózisformaként előnyös a tabletta és kapszula, amelyhez szilárd hordozóanyagot használunk. Parenterális készítmény esetében a hordozóanyag lehet steril víz, amely adott esetben egyéb segédanyagokat is, például oldékonyságot elősegítő anyagot tartalmazhat. Injekciós készítmény előállításánál a hordozóanyag lehet sóoldat, glikózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió esetében a megfelelő folyékony hordozóanyag segédanyagként például szuszpendálószert tartalmaz. Perkután adagolásra alkalmas készítmény esetén a hordozóanyag segédanyagként például behatolást elősegítőszert és/vagy nedvesítőszert tartalmazhat. További adalékanyagként alkal- 14 mázhatok kis mennyiségű egyéb segédanyagok is, amelyek nem gyakorolnak káros mellékhatást a bőrre. Az ilyen segédanyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a megfelelő készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például bőrtapasz vagy kenőcs formájában. Vizes készítmény előállításához jobb oldékonyságuk miatt előnyösen alkalmazhatók az (I), (II) vagy (VI) általános képletű vegyületek savaddíciós sói. A gyógyszerkészítményt a könnyű és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő. A dózisegység olyan, fizikailag megkülönböztethető egység, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmazza megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyag mellett. Az ilyen dózisegységekre példaként említhető a tabletta (drazsé vagy bevont tabletta), kapszula, pirula, por, injektálható oldat vagy szuszpenzió, valamint kanalas készítmények.

A bélrendszer mozgékonyságát stimuláló, elsősorban a vastagbél mozgékonyságát fokozó hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a bélmüködés normalizálására vagy javítására olyan betegeknél, akiknél a mozgékonyság zavarára utaló szimptómák jelentkeznek, például csökken a vékonybél és vastagbél perisztaltikus mozgása, amihez esetenként a gyomor késleltetett kiürülése társul. A találmány szerinti vegyületek tehát embereknél és melegvérű állatoknál felhasználhatók a bélrendszer mozgékonyságának zavarával összefüggő betegségek kezelésére. Ezekre példaként említhető székrekedés, látszólagos elzáródás, bélatónia, műtét utáni bélatónia, irritálható

- 15 bélszindróma (IBS), gyógyszer által okozott késleltetett kiürülés, és elsősorban gyengült vastagbél működés. A kezelés során szisztemikusan adagoljuk az (I) általános képletű vegyület, ennek N-oxid származéka, farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sója vagy sztereoizomer formája bélmüködés stimulálása szempontjából hatékony mennyiségét. A találmány kiterjed ezért az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására csökkent bélmozgékonyság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

A terápiásán hatékony mennyiség általában mintegy 0,001-10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,02-5 mg/kg testtömeg. A kezelés során az adagolás megvalósítható napi 2-4 alkalommal.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A. Intermedierek előállítása

1. példa

a) 7,7 g nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben

44,8 g 3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinon 610 ml etanolban felvett oldatához kevertetés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután mintegy 150 ml térfogatra bepároljuk. A bepárolt reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk, és az etanol maradékait teljes egészében eltávolítjuk. Lehűtés után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel

- 16 mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen CHC1₃/CH₃OH 96:4 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat öszszegyüjtjük, és az eluenst eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/CHCl₃/(CH₃OH/NH₃) 50:50:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk. Az első frakciót bepárolva 11,5 g (25,5 %) transz-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinolt (1. intermedier) kapunk. A második frakciót bepárolva 7,7 g (17,1 %) cisz-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinolt (2. intermedier) kapunk.

a’) 4,4 g 3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinon THFben felvett oldatát -75 °C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz litium-trisz-szek-butil-bór-hidridet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml 10 %-os ecetsavat csepegtetünk hozzá. A szerves oldószert eltávolítjuk, a vizes maradékot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd kétszer diizopropil-éterrel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot rövid oszlopon szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5-98:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,3 g (29,4 %) cisz-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinolt (2. intermedier) kapunk.

b) 11,5 g 2. intermedier és 150 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 10 % palládium/szén katalizátoron hidrogénezzük. A számolt menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen

- 17 CHC1₃/(CH₃OH/NH₃) 85:15 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 3,6 g (53 %) cisz-3-metoxi-4-piperidinolt (3. intermedier) kapunk olajos maradék formájában.

c) 65,5 g bisz(l, 1 ’-dimetil-etil)-dikarbonát 100 ml CHCl₃-ban felvett oldatát 34 g 3. intermedier 350 ml CHCl₃-ban felvett oldatához csepegtetjük, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel és ammóniával, majd ismét vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szá-rítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (79 g) szilikagélen CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97:3-95:5 elegygyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 58 g (96,4 % nyers maradék) (±)-1,1-dimetil-etil-cisz-4-hidroxi-3-metoxi-1 -piperidin-karboxilátot (4. intermedier) kapunk.

d) 4 g nátrium-hidridet adagolunk 19,4 g 4. intermedier 400 ml THF-ben felvett oldatához. A reakcióelegyet nitrogén áramban 3 órán keresztül kevertetés közben refluxáljuk, majd lehűtjük (I oldat). 13,6 g 1,1’-karbonil-bisz-1 H-imidazolt adunk 18 g 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karbonsav 400 ml acetonitrilben felvett oldatához, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml THF-ben oldjuk (II oldat). Szobahőmérsékleten a II oldatot az I oldatra öntjük, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ·€ ·V* ···· ···«

- 18 eltávolítjuk, és a maradékot CH₂C1₂ és H₂O között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist CH₂Cl₂-vel kétszer extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtve és bepárolva 32 g (87 %) (±)-cisz-l-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-3-metoxi-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (5. intermedier) kapunk.

e) 32 g 5. intermedier 500 ml THF-ben és 50 ml sósavban felvett elegyét 30 percen keresztül kevertetés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az elválasztott vizes fázist THF-fel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 93:7 elegygyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A cspapdékot szűrve és szárítva (vákuum, 80°C) 6,4 g (26 %) (±)-cisz-3-metoxi-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (6. intermedier) kapunk.

2. példa

a) 4,3 g 4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karbonsav és 100 ml tionil-klorid 200 ml CHCl₃-ban felvett elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és az oldószert eltávo··*·

- 19 lítjuk. A maradékot toluollal hígítjuk, és ismét bepároljuk. így 4,8 g (100 % nyers maradék) 4-amino-5-klór-2,3dihidro-7-benzofurán-karbonil-kloridot (7 intermedier).

b) 4,02 g l,l-dimetil-etil-4-hidroxi-l-piperidin-karboxilát és 3,7 g N,N-dimetil-4-piridin-amin 200 ml diklórmetánban felvett oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 4,8 g 7 intermedier 200 ml CH₂Cl₂-ben felvett oldatát öntjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel, 5 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal, és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (7,4 g) szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 4,7 g (59 %) 1,l-dimetil-etil-4-[[(4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-karbonil]-oxi]-1-piperidin-karboxilátot (8 intermedier) kapunk.

c) 7 g 8 intermedier, 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml sósav elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szerves fázist dekantálással eltávolítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 92:8 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat öszszegyüjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (5,5 g) HPLC eljárással (oszlop: 200 g Kromasil, 10 pm, 100 A; eluens: (0,5 tömeg% vizes ammónium-acetát)/metanol 70:30) ismét tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és NH₃/CH₂C1₂ eleggyel extraháljuk. Az extrák- 20 tumot bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva (vákuumban, 70 °C) 2,60 g (54 %) 4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (9 intermedier) kapunk.

3. példa

a) 80 g ciklopropil-(4-amino-3-nitro-fenil)-metanon (US 3.657.267 számú irat) és 420 ml koncentrált sósav elegyét 30 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 80 g (84,5 %) l-(4-amino-3-nitrofenil)-4-klór-l-butanont (10 intermedier) kapunk, olvadáspont 150 °C.

b) 14,8 g 9. intermedier, 12,13 g 10. intermedier és

8,3 ml N,N-dietil-etán-amin 150 ml N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét 20 órán keresztül ±70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az elegyet kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (10 g) diizopropil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva

8,3 g (33 %) l-[4-(4-amino-3-nitro-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihídro-7-benzofurán-karboxilátot (11. intermedier) kapunk.

- 21 c) 8,2 g 11. intermedier 150 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét 2 g 5 % platina/aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Három ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az elegyet kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (8 g) szilikagélen CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 92:8 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (7,5 g) acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva

5,43 g (70,5 %) l-[4-(3,4-diamino-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (12 intermedier) kapunk.

Olvadáspont: 173,4 °C.

B. Végtermékek előállítása

4. példa

2,3 g 6. intermedier, 2 g 4-klór-l-(3,4,5-trimetoxÍ-fenil)-l-butanon, 2,1 g nátrium-karbonát és katalitikus mennyiségű kálium-jodid 150 ml, előzetesen magnéziumszulfáton szárított, 4-metil-2-pentanonban felvett elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂, majd CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük,

- 22 és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és 0,6 g etán-disav hozzáadásával etán-disav-sóvá alakítjuk. Az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük, és a csapadékot szűrjük, és 2-propanolból átkristályositjuk. A csapadékot vizes ammónium-hidroxid/CH₂Cl₂ elegyben oldjuk. Szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot forró diizopropil-éterben elkeverjük, majd lehűtjük, és a kapott csapadékot szűrjük. Vákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítva 1,10 g (28 %) (±)-cisz-3-metoxi-l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (1. vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 132,3 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát-etán-dioát (1:1) (2. vegyület), olvadáspont: 177,8 °C;

-[4-(4-etil-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát (3. vegyület), olvadáspont: 121,3 °C;

[4-(3,5-diklór-fenil)-4-oxo-butil]-4-p iperidini 1-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-benzofurán-karboxilát (4. vegyület), olvadáspont: 122,6 °C;

l-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát (5. vegyület),

- 23 olvadáspont: 156,3 °C;

l-[4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát (6. vegyület), olvadáspont: 136,4 °C;

l-[4-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát-(E)-2-bután-dioát (7. vegyület), olvadáspont: 171,2 °C.

5. példa

3,3 g 4-(4-hidroxi-l-piperidinil)-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l-butanont adagolunk 0,4 g nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszféra alatt (1. oldat). 2,14 g 5-amino-6-klór-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-8-karbonsavat és 2 g 1,1’-karbonil-bisz-1 H-imidazolt 100 ml acetonitrilben kevertetünk 2 órán keresztül és szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk (2. oldat). Szobahőmérsékleten a 2. oldatot az 1. oldatra öntjük, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH₂Cl₂/hexán/(CH₃OH/NH₃) 50:42:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (2,3 g) HPLC eljárással szilikagélen

- 24 CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (1,2 g) diizopropil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 0,93 g (17 %) l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-5-amino-6-klór-3,4-dihidro-2H-benzopirán-8-karboxilátot (8. vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 112,7 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxilát (9. vegyület), olvadáspont: 154,2 °C;

l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoát-monohidrát (10. vegyület), olvadáspont: 90 °C;

1- [4-ox 0-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2-metil-7-benzofurán-karboxilát (11. vegyület), olvadáspont: 128,6 °C.

6. példa

2,4 g 12. intermedier és néhány csepp sósav 50 ml vízben felvett elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük.

2,5 g kálium-izocianát 50 ml vízben felvett oldatával elegyítjük, és a kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és

- 25 kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (2,5 g) 0,93 g 1,1’karbonil-bisz-lH-imidazollal elegyítjük 80 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és a kapott elegyet kétszer CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 2-propanol/metanol elegyből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 0,53 g (21,2 %) l-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-il)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilátot (12. vegyület).

Olvadáspont: 272,7 °C.

7. példa

1,8 g 12 intermedier, 0,5 g metil-(a-imino-a-metoxi-metil)-karbamát és 0,75 ml ecetsav 100 ml CHCl₃-ban felvett elegyét 2 napon keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kétszer metanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 0,4 g (18,7 %) l-[4-[2-[(metoxi-karbonil)-amino]-lH-benzimidazol-5-il]-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5- 26 -klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát-monohidrátot (13. vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 201,6 °C.

C. F armakolósiai példák

8. példa

Tengerimalac ileum koaxiális stimulálása Mindkét nembe tartozó Dunkin Hartley tengerimalacokat (testtömeg ±500 g) megölünk, majd az ileumot eltávolítjuk, és felmelegített és oxigénezett Krebs-Henseleit oldattal tisztítjuk. Nem-terminális, 4,5 cm bosszú, ép ileum szegmenseket 1 g-ra számolva 100 ml Krebs-Henseleit oldattal (37,5 °C, 95 % O₂ és 5 % CO₂ eleggyel gázosítva) függőlegesen szuszpendálunk. Az ileum szegmenst teljes ho sszában a fal mentén két platina elektródával ingereljük. Az anódot az ileum üregébe, a katódot a fürdőoldatba vezetjük. A preparátumot egyetlen négyszögletes ingerrel (1 msec, 0,1 Hz, a maximális válasz 80 %-át elérő áramerősség) egy programozható stimulátor segítségével. Az összehúzódásokat izometrikusan mérjük. Egy 30 perces stabilizálódási periódus után a szegmenseket 2 g erővel ismételten megfeszítjük, és így 1 g tenziónak megfelelő készenléti állapotot érünk el. Az elektromos stimulálás előtt acetil-kolinnal kumulatív dózis/válasz görbét veszünk fel. Az elektromos stimulálást a maximálisnál nagyobb árammal kezdjük az összehúzódás maximális amplitúdójának meghatározásához. Stabilizálódás után a maximális válasz 80 %-ának megfelelő stimulálást adunk addig, amíg az összehúzódás legalább 15 percen keresztül

- 27 állandó marad. Ezután a fürdő folyadékba egyetlen dózisban adagoljuk a vizsgált hatóanyagot. 5 perc elteltével az összehúzódás amplitúdóját az adagolás előtt mért amplitúdóhoz viszonyítjuk. Az 1., 2., 7., és 13. számú vegyületek az összehúzódás amplitúdóját 3x10' mól/1 koncentrációban több, mint 5 %-kal növelik.

9. példa

Vastagbél mozgékonysága éber kutyákon

Nőstény beagle kutyáknak (testtömeg 7-17 kg) altatás közben és aszeptikus körülmények között izometrikus erő transzduktort építünk be. A bélmozgékonyság vizsgálatához a transzduktort a vastagbélen a csípő vakbéli billentyűtől 8, 16, 24 és 32 cm távolságban rögzítjük. A kutyákat legalább 2 héten keresztül pihentetjük. A kísérletek megkezdése előtt a kutyákat ± 20 órás periódusban éheztetjük, amelynek során tetszőleges mennyiségű vizet kapnak. Telemetrikus (vezeték nélküli) rendszer alkalmazása miatt a kutyák a ketrecben szabadon mozoghatnak. A ketreceket egy speciális szobában helyezzük el, amely egyik oldalról átlátszó üveggel van ellátva, és ezért a megfigyelő látja a kutyákat, de a kutyák nem látják a megfigyelőt, így megfigyelhetjük a kutyák viselkedését és meghatározhatjuk annak változását. A transzduktorból származó információt egy kisméretű, speciális transzmitter egységgel digitalizáljuk. Ezt az egyeséget a kutyákon rögzített mellényen helyezzük el. A jeleket egy mikrofonnal érzékeljük, amit a ketrecek felett helyezünk el, és amelyen keresztül a jel egy központi komputer rendszerbe kerül. A

- 28 vizsgálat során a kutyák széklet ürítését figyeljük. A vizsgált hatóanyag beadagolása után az első 3 órában figyeljük, hogy a kutyák mikor ürítenek székletet. Az 1., 2., 5., 6., 12. és 13. számú vegyületek 0,31 mg/kg dózisban az állatok 50 %-ánál a széklet ürítést az első 3 órán belül kiváltják.

D. Készítményeid állítási példák

A következő példákban jellemző gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be szisztemikus vagy helyi adagolásra alkalmas dózisegység formájában. A készítmények hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, ennek Noxid formáját, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját tartalmazzák.

10. példa

Orális oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 liter forró desztillált vízben oldunk. 3 liter így előállított oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az így kapott oldatot az előzetesen előállított oldat maradék részével elegyítjük, majd 12 liter 1,2,3-propán-triolt és 3 liter 70 %os szorbitol oldatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szaccharint oldunk 0,5 liter vízben, és 2 ml málna esszenciát és 2 ml egres esszenciát adunk hozzá. Ez utóbbi oldatot az előző eleggyel elegyítjük, majd vízzel 20 liter térfogatra töltjük, így egy teáskanálban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó

- 29 orális oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedényekbe töltünk.

11. példa

Kapszula g hatóanyagot intenzíven elkeverünk 6 g nátrium-lauril-szulfáttal, 56 g keményítővel, 56 g laktózzal, 0,8 g kolloid szilicium-dioxiddal, és 1,2 g magnézium-sztearáttal. A kapott keveréket 1000 kemény zselatin kapszulába töltjük, és így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

12. példa

Filmbevonatú tabletta

A tablettamag előállításához 100 hatóanyagot alaposan elkeverünk 570 g laktózzal és 200 g keményítővel, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon mintegy 200 ml vízben felvett oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tablettává préseljük. így 10000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

A bevonat elkészítéséhez 10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt adunk hozzá. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór- 30 metánban oldjuk. A két oldatot elegyítjük, majd 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színezék szuszpenziót adunk hozzá, és az elegyet homogenizáljuk. A tabletta magokat megfelelő berendezésben bevonjuk az így kapott eleggyel.

13. példa

Injektálható oldat

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot oldunk mintegy 0,5 liter forró, injekciós célra alkalmas vízben. Az oldatot mintegy 50 °C hőmérsékletre hütjük, majd kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 liter térfogatra töltjük. így 4 mg/ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot sterilen szűrjük, és steril tartóedényekbe töltjük.

14. példa

Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-bután-disav 25 ml polietilén-glikol-400-ban felvett oldatában. Összesen 300 g 12 G felületaktív anyagot és trigliceridet összeolvasztunk. Az olvadékot alaposan elkeverjük az előző oldattal. Az így kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba öntjük. így 100 szuppozitóriumot kapunk, amelyek egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyület, valamint ennek N-oxid formája, farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, a képletben R¹ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-c söpört,

   R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy

   R² és R³ jelentése együtt egy kétértékű csoport, amely lehet -CH=CH- (a),

   -(CH₂)₂- (b) vagy

   -(CH₂)₃- (c) képletű csoport, és amely egy vagy két 1-6 szénato mos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,

   Alkjelentése 1-6 szénatomos alkándiilcsoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport,

   R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkiloxi-csoport, vagy

   R⁵és R⁶jelentése együtt egy kétértékű csoport, amely lehet -NR⁸-CO-NR’- (d),

   -NH-C(NHR¹⁰)=N- (e) vagy -O-(CH₂)_m-O- (f) képletű csoport,

   8 9

   R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   - 32 R¹⁰ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-karbo nil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, m értéke 1 vagy 2.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R¹ jelentése klóratom.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képle2 3· r tében R és R jelentése együtt (b) képletű kétértékű csoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Alk jelentése 1,3-propán-diil-csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet cisz-3-metoxi-1 -[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;

   l-[4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát;

   l-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-5-il)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát és l-[4-(4-metoxi-3,5-dimetil-fenil)-4-oxo-butil]-4-piperidinil-4-amino-5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-karboxilát, valamint ezek sztereokémiái izomer formái vagy farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.

   - 33
6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet alaposan elkeverjük egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszer hatóanyagként történő alkalmazásra.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása bélbetegségek, így csökkent vastagbél mozgékonyság kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
10. 10. (Vl-a) általános képletű intermedier, a képletben rZ-R⁴, R⁷ és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott.
11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy (II) általános képletű piperidin-származékot nitrogénatomján (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben

    W¹ jelentése lehasadó csoport,

    L jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol

    Alk, R -R jelentése az 1. igénypontban megadott,

    D jelentése (i) általános képletű csoport, ahol

    - 34 1 4

    R -R jelentése az 1. igénypontban megadott,

    b) (IV) általános képletű alkohol-származékot (V) általános képletű karbonsav-származékkal vagy ennek funkcionális származékával, így sav-halogenid származékával, szimmetrikus vagy vegyes anhidrid származékával vagy észter származékával reagáltatunk,

    c) (VI) általános képletű vegyületet l,l’-karbonil-bisz1 H-imidazollal vagy ennek funkcionális származékával reagáltatunk, melynek során (I-d) általános képletű vegyületet kapunk,

    d) (Vl-a) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melynek során (I-e) általános képletű vegyületet kapunk, a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben más funkcionális származékká alakítjuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy a savaddiciós sót lúggal szabad bázissá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izomer formát preparálunk.