JP2003501427A - アミノアルキル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態、もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩に関し、ここで−Ｚ¹−Ｚ²−は二価の基であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロなどから選択されるか；もしくは、Ｒ¹およびＲ²が隣接する炭素原子上にある場合、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって式の二価の基を形成してよく；Ａｌｋ¹およびＡｌｋ²は場合によっては置換されるＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ⁶は水素もしくはフェニルメチルであり；Ｒ⁵は、式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）の基であり：ここで、ｎは１もしくは２であり；ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であるか；またはｐ¹が１もしくは２でありかつｐ²が０であり；Ｘは酸素、イオウもしくは＝ＮＲ⁹であり；Ｙは酸素もしくはイオウであり；Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチルであり；Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルフェニルもしくはフェニルメチルであり；Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり；そしてＱは二価の基である。とりわけ損なわれた底の弛緩に関する病状を治療するための、前記生成物の製造方法、前記生成物を含んで成る製剤、および医薬としてのそれらの使用を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、底弛緩特性を有する新規アミノアルキルクロメーン（ｃｈｒｏｍａ
ｎｅ）化合物に関する。本発明は、さらに、こうした化合物、前記化合物を含ん
で成る製薬学的組成物の製造方法、ならびに前記化合物の医薬としての使用に関
する。

【０００２】 構造的に関係するアミノメチルクロメーン誘導体は、抗精神病薬として有用な
選択的自己受容体アゴニストとして米国特許第５，５４１，１９９号明細書に開
示される。５−ＨＴ₁型の脳の５−ヒドロキシトリプタミン受容体に対する親和
性を有しそして従って中枢神経系の障害の治療に適する、他の構造的に関係する
アミノメチルクロマン誘導体は、米国特許第５，１３７，９０１号明細書に開示
される。

【０００３】 １９９３年６月１６日に公開された欧州特許第０，５４６，３８８号明細書は
、５−ＨＴ₁型の脳の５−ヒドロキシトリプタミン受容体およびＤ₂型のドーパミ
ン受容体に対する親和性を有する、構造的に関係するアミノメチルクロマン誘導
体を開示する。１９９４年１２月１４日に公開された欧州特許第０，６２８，３
１０号明細書は、ＨＩＶ−プロテアーゼの阻害のための同一のアミノメチルクロ
マン誘導体の使用を包含する。

【０００４】 １９７４年７月１８日に公開された独国特許第２，４００，０９４号明細書は
、血圧降下活性を所有する１−［１−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリジル−２−ベンズイミダゾリノン
類を開示する。

【０００５】 １９８０年６月２６日に公開された独国特許第２，８５２，９４５号明細書は
、抗高血圧活性を有するベンゾジオアキサニルヒドロキシエチルピペリジルイミ
ダゾリジノン類を開示する。

【０００６】 １９７９年１０月３日に公開された欧州特許第０，００４，３５８号明細書は
、抗うつ薬および精神興奮薬として有用なＮ−オキサシクロアルキルアルキルピ
ペリジン類を開示する。

【０００７】 １９８２年３月２４日に公開された欧州特許第０，０４８，２１８号明細書は
、抗うつ活性を有するＮ−オキサシクロアルキルアルキルピペリジン類のＮ−オ
キシドを開示する。

【０００８】 １９９３年９月２日に公開された国際特許出願第ＷＯ−９３／１７０１７号明
細書は、例えば偏頭痛、群発性頭痛および血管障害を伴う頭痛のような血管拡張
に関係する病状を治療するのに有用な選択的血管収縮薬として、［（ベンゾジオ
キサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）アルキルアミノ］アルキル置換グ
アニジンを開示する。

【０００９】 １９９５年２月２３日に公開された国際特許出願第ＷＯ−９５／０５３８３７
号明細書は、また血管収縮活性を有するジヒドロベンゾピランピリミジン誘導体
を包含する。

【００１０】 他の構造的に関係するアミノメチルクロマン誘導体が、変性性の神経学的病状
の治療で有用なα₂−アドレナリン受容体アンタゴニストとして、１９９７年８
月７日に公開された国際特許出願第ＷＯ−９７／２８１５７号明細書に開示され
る。

【００１１】 本発明の化合物は、Ｒ⁵置換基の性質により構造的に、また、予期せぬことに
これらの化合物が底弛緩特性を有するという事実により薬理学的に、引用された
技術既知の化合物と異なる。さらに、本発明の化合物は、それらが血管収縮剤活
性をほとんどもしくは全く有しないため、付加的な有益な薬理学的特性を有する
。

【００１２】 食事の消費の間に、底（すなわち胃の近位部分）が弛緩し、そして「貯蔵所」
機能を提供する。食物の摂取に際して底の損なわれた適応弛緩を有する患者は、
胃の拡張に対し過敏性であることが示され、そして消化不良の症状を表す。従っ
て、損なわれた底の弛緩を正常化することが可能である化合物は前記消化不良の
症状に苦しめられる患者を楽にさせるのに有用であると考えられる。

【００１３】 本発明は、式（Ｉ）

【００１４】

【化７】

【００１５】 の化合物、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態、その製薬学的に許容でき
る酸付加塩、もしくはその四級アンモニウム塩に関し、ここで Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル
、カルボニル、カルボニルＣ_1-4アルキル、または、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ _1-4 アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキルカルボニルオ
キシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで場合によっては置換されるＣ_1-6ア
ルカンジイルであり； Ａｌｋ²は、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル；ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_{1 -4} アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ
Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキルカルボニル
オキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されるＣ_1-6アルカンジイル
；ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4
アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキ
ルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、もしくはＣ_3-6シク
ロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで場合によ
っては置換されるＣ_3-8シクロアルカンジイルであり； −Ｚ¹−Ｚ²−は、式 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ− （ａ−６）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−８）もしくは −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−９） の二価の基であり、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
素原子がヒドロキシにより置き換えられてよく； Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モ
ノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ
もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル
オキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシまたはＣ_3-6シクロアルキルカルボ
ニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシから選択されるか；あるいは
Ｒ¹およびＲ²が隣接する炭素原子上にある場合、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、
式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−６）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−７）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−８）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−９） の二価の基を形成してよく、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
素原子が、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣＨ₂ＯＨにより置き換えられて
よく； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アル
キルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキルカ
ルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、または二価の基−Ｚ¹−
Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）のものである場合は直接
結合であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシ
カルボニル、フェニルメチル、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキル
カルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはＣ_3-6シクロアルキル
カルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり； Ｒ⁵は、式

【００１６】

【化８】

【００１７】 の基であり、 ここで、ｎは１もしくは２であり； ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であるか；またはｐ¹が１もしくは２であ
りかつｐ²が０であり； Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＮＯ₂であり； Ｙは酸素もしくはイオウであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニル
メチルであり； Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチル
であり； Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
ボニルもしくはアミノカルボニルであり； Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか； または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｃ_1-4 アルキルもしくはＣ_1-4アルキルオキシで場合によっては置換される、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル基
を形成してよく；ならびに Ｑは、式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｄ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ｄ−６）、 −（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− （ｄ−７）、 −ＣＯ−（ＣＨ₂）₂− （ｄ−８）、 −ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ− （ｄ−９）、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｄ−１０） の二価の基であり、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
素原子が、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルにより置き換えられ
てよいか、または Ｑは式

【００１８】

【化９】

【００１９】 の二価の基である。

【００２０】 前述の定義で使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードに対し包括的であり；Ｃ_1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル
、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個まで
の炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_1-6アル
キルは、Ｃ_1-4アルキルおよび例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルな
どのような５もしくは６個の炭素原子を有するその高級相同物を包含することを
意味し；Ｃ_3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルに対し包括的であり；Ｃ_3-6アルケニルは、プロペニル
、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルのような３から６個までの炭素原子
を有する直鎖および分枝状鎖の不飽和炭化水素基を定義し；Ｃ_1-2アルカンジイ
ルはメチレンもしくは１，２−エタンジイルを定義し；Ｃ_1-3アルカンジイルは
、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルおよびそれ
らの分枝状異性体のような１から３個までの炭素原子を含有する二価の直鎖もし
くは分枝状鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ_1-5アルカンジイルは、例えばメチレン
、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１
，５−ペンタンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような１から５個までの炭
素原子を含有する二価の直鎖もしくは分枝状鎖の炭化水素基を定義し；Ｃ_1-6ア
ルカンジイルは、Ｃ_1-5アルカンジイル、および例えば１，６−ヘキサンジイル
などのような６個の炭素原子を有するその高級相同物を包含する。「ＣＯ」とい
う用語はカルボニル基を指す。

【００２１】 Ｒ⁵部分のいくつかの例は：

【００２２】

【化１０】

【００２３】 である。

【００２４】 上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が所
有することができる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられもしく
は示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示
し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を
含有する。より具体的には、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置を有するこ
とができ；二価の環状の（部分的に）飽和の基上の置換基はｃｉｓもしくはｔｒ
ａｎｓ配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、前
記二重結合でＥもしくはＺの立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物
の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。

【００２５】 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）のもの
である式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ⁴は−Ａｌｋ¹−ＮＲ⁶−Ａｌｋ²−Ｒ ⁵ 部分への直接結合である。

【００２６】 上で挙げられたような製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が
形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩の形態を含んで成るこ
とを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は、こうした適切な酸で塩基の形
態を処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ
水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸
のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、シュウ酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち
ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の
酸のような有機酸を含んで成る。

【００２７】 逆に、前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化する
ことができる。

【００２８】 本明細書で使用されるところの式（Ｉ）の化合物の四級アンモニウム塩は、式
（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合によっては置換されるアルキルハロ
ゲン化物、アリールハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物（例え
ばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジル）のような適切な四級化剤との間の反応
により、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能であるものを定義する。トリフ
ルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸アルキルのような、良好な脱離基を伴う他の反応体もまた使用する
ことができる。四級アンモニウム塩は正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許
容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸
塩を包含する。選択すべき対イオンはイオン交換樹脂カラムを使用して作成する
ことができる。

【００２９】 上で使用されるところの付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその
塩が形成することが可能である溶媒和物もまた含んで成る。こうした溶媒和物は
、例えば水和物、アルコール和物などである。

【００３０】 技術既知の様式で製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形
態は、窒素原子がＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ること
を意味する。

【００３１】 興味深い化合物は、以下の制限： ａ）二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−１）もしくは（ａ−６）のものであるか；
または ｂ）二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）もしくは（
ａ−９）のものであり；とりわけ二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−３）もしくは
（ａ−４）のものであるか；または ｃ）二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−４）のものであり； ｄ）Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシもし
くはハロから選択され； ｅ）Ｒ⁴が水素であり； ｆ）Ａｌｋ¹がヒドロキシで場合によっては置換されるＣ_1-2アルカンジイルであ
り、とりわけＡｌｋ¹が−ＣＨ₂−であり； ｇ）Ａｌｋ²がヒドロキシで置換されるＣ_1-3アルカンジイルであり、とりわけＡ
ｌｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；そして／あるいは ｈ）Ｒ⁶がフェニルメチルの水素である の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。

【００３２】 式（Ｉ）の特定の化合物は、二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ
−４）のものである式（Ｉ）の化合物である。

【００３３】 好ましい化合物は、Ｒ⁵が、Ｘが酸素である式（ｃ−１）の基であり、かつ、
Ｑが式（ｄ−２）もしくは（ｄ−５）の基である、式（Ｉ）の化合物である。

【００３４】 より好ましい化合物は、Ｒ⁴が水素であり；Ａｌｋ¹が−ＣＨ₂−であり；Ａｌ
ｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁶が水素であり；Ｒ⁵が、Ｘが酸素
である式（ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（ｄ−２）であ
る、式（Ｉ）の化合物である。

【００３５】 他のより好ましい化合物は、Ｒ⁴が水素であり；Ａｌｋ¹が−ＣＨ₂−であり；
Ａｌｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁶が水素であり；Ｒ⁵が、Ｘが
酸素である式（ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（ｄ−５）
である、式（Ｉ）の化合物である。

【００３６】 なお他の好ましい化合物は、Ｒ⁴が水素であり；Ａｌｋ¹が−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂
−であり；Ａｌｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁶が水素であり；Ｒ ⁵ が、Ｘが酸素である式（ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（
ｄ−２）である、式（Ｉ）の化合物である。

【００３７】 最も好ましい化合物は、 １−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−イミダゾリジンジオン；そ
の立体異性体もしくは製薬学的に許容できる酸付加塩 である。

【００３８】 本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体でア
ルキル化することにより製造することができ、ここで、Ｗは例えばハロ（例えば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）のような適する脱離基であるか、または、
いくつかの例においては、Ｗはスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）およ
び類似の反応性脱離基であることもまたできる。該反応は、例えばアセトニトリ
ルもしくはテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、そして場合によって
は例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウムもしくはトリエチルア
ミンのような適する塩基の存在下に実施することができる。攪拌は反応速度を高
めることができる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度との間の
範囲にわたる温度で実施してよく、また、所望の場合は、該反応は、オートクレ
ーブ中で増大された圧で実施してよい。

【００３９】

【化１１】

【００４０】 式（Ｉ）の化合物は、技術既知の還元的アルキル化手順に従って、式（ＩＩＩ
）の中間体で、Ａｌｋ¹'が直接結合もしくはＣ_1-5アルカンジイルを表す式（Ｉ
Ｖ）の中間体を還元的にアルキル化することによってもまた製造することができ
る。

【００４１】

【化１２】

【００４２】 前記還元的アルキル化は、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンもし
くはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、および例えばホウ水素化物（例
えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化ト
リアセトキシ）のような還元剤の存在下で実施することができる。水素を例えば
炭上パラジウム、炭素上ロジウムもしくは炭上白金のような適する触媒と組み合
わせて還元剤として使用することもまた便宜的であることができる。水素を還元
剤として使用する場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水
剤を反応混合物に添加することが有利であることができる。反応体および反応生
成物中のある種の官能基の所望されないさらなる水素化を予防するために、反応
混合物に適切な触媒毒（例えばチオフェンもしくはキノリン−イオウ）を添加す
ることもまた有利であることができる。反応速度を高めるため、室温と反応混合
物の還流温度との間の範囲で温度を上昇させることができ、また、場合によって
は水素ガスの圧を上昇させてよい。

【００４３】 あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ａｌｋ¹'がＣ_1-5アルカンジイルもしくは直
接結合を表す式（Ｖ）の酸塩化物を、適する反応条件下で式（ＩＩＩ）の中間体
と反応させることによってもまた製造することができる。

【００４４】

【化１３】

【００４５】 前記反応は、例えば炭上パラジウム、炭素上ロジウムもしくは炭上白金のよう
な適する触媒の存在下、例えば酢酸エチルのような適する溶媒中、および酸化マ
グネシウムの存在下に、水素ガスを用いる水素化条件下で実施することができる
。反応体および反応生成物中のある種の官能基の所望されないさらなる水素化を
予防するために、反応混合物に適切な触媒毒（例えばチオフェンもしくはキノリ
ン−イオウ）を添加することもまた有利であることができる。反応速度を高める
ため、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲で温度を上昇させることができ
、また、場合によっては水素ガスの圧を上昇させてよい。

【００４６】 Ａｌｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−を表す式（Ｉ）の化合物と定義される
式（Ｉ−ａ）の化合物は、メタノールのような反応不活性溶媒中、および場合に
よってはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、式（ＶＩ）の中間体を
式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。

【００４７】

【化１４】

【００４８】 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を技術既知の基変換反応に従って相互
に転化することによりさらに製造することができる。例えば、Ｒ⁶がフェニルメ
チルである式（Ｉ）の化合物は、技術既知の脱ベンジル化手順により、Ｒ⁶が水
素である式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる。前記脱ベンジル化
は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランなどのような適切な溶媒中、適切な触媒（例えば炭上白金、炭上パラ
ジウム）を使用する触媒的水素化のような技術既知の手順に従って実施すること
ができる。さらに、Ｒ⁶が水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば適するアルデ
ヒドもしくはケトンでの還元的Ｎ−アルキル化のような技術既知の手順を使用し
てアルキル化してよい。

【００４９】 式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための
技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもまたよい。
前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過
酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、
例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物（例えば
過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んで成り；適切な有機過酸化物は、例
えばベンゼンカルボペルオキソ酸（benzenecarbo-peroxoic acid）もしくはハロ
置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ
酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオ
キシド（例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を含むことができる。適
する溶媒は、例えば水、低級アルカノール（例えばエタノールなど）、炭化水素
（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例
えばジクロロメタン）およびこうした溶媒の混合物である。

【００５０】 出発原料、および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手
可能であるか、もしくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造して
よい。例えば、式（ＩＩ）もしくは（Ｖ）の多数の中間体は、国際特許出願第Ｗ
Ｏ−９３／１７０１７号および同第ＷＯ−９５／０５３８３７号明細書に記述さ
れる技術既知の方法論に従って製造してよい。

【００５１】 式（Ｉ）の化合物、および中間体のいくつかは、それらの構造の中に、例えば
Ｒ⁴置換基を担持する炭素原子、および−Ａｌｋ¹−ＮＲ⁶−Ａｌｋ²−Ｒ⁵部分に
連結される炭素原子のような、ＲもしくはＳ配置で存在する１個もしくはそれ以
上のステレオジェン中心を有することができる。

【００５２】 上述された方法で製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ
混合物の形態で合成することができ、これを技術既知の分割手順に従って相互と
分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応
により、対応するジアステレオマー塩の形態に転化することができる。前記ジア
ステレオマー塩の形態を、その後、例えば選択的もしくは分別晶出により分離し
、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離する。鏡像異性体の式（Ｉ）
の化合物を分離する代替の一様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグ
ラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体は、適切な出発原料の対応する純
粋な立体異性体からもまた生じることができるが、但し、反応が立体特異的に起
こる。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合は、前記化合物を立体特異
的製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な
出発原料を有利に使用することができる。

【００５３】 式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる塩および
立体異性体は、薬理学的実施例Ｃ−１、「覚醒イヌにおける電気的バロスタット
により測定される胃緊張」試験で明示されるような好都合な底弛緩の特性を所有
する。

【００５４】 さらに、本発明の化合物は、薬理学的実施例Ｃ．２「脳底動脈に対する血管収
縮活性」で立証することができるように、それらが血管収縮剤活性をほとんども
しくは全く有しないため、付加的な有益な薬理学的特性を有する。血管収縮剤活
性は、胸痛を誘発する可能性のある冠動脈の影響のような望ましくない副作用を
引き起こす可能性がある。

【００５５】 底を弛緩させる本発明の化合物の能力のゆえに、主題の化合物は、例えば消化
不良、早期満腹、鼓脹および食欲不振のような、底の妨げられたもしくは損なわ
れた弛緩に関係する病状を治療するのに有用である。

【００５６】 消化不良は運動性障害として記述される。症状は、食物摂取に対する遅延した
胃排出もしくは底の損なわれた弛緩により引き起こされる可能性がある。遅延し
た胃排出の結果として消化不良の症状に苦しめられるヒト（一般に本明細書で患
者と呼ばれる）を包含する温血動物は、通常は正常な底弛緩を有し、そして例え
ばシサプリドのような消化管運動機能改善薬を投与することにより彼らの消化不
良の症状を楽にすることができる。患者は混乱された胃排出を有することなく消
化不良の症状を有する可能性がある。彼らの消化不良の症状は、適応的底弛緩に
おける減少したコンプライアンスおよび異常をもたらす過剰収縮された底もしく
は過敏性から生じるかも知れない。過剰収縮された底は胃の減少したコンプライ
アンスをもたらす。「胃のコンプライアンス」は、胃の容積割る胃壁により発揮
される圧の比として表すことができる。胃のコンプライアンスは胃緊張に関係し
、それは近位の胃の筋線維の緊張性収縮の結果である。胃のこの近位部分は、調
節された緊張性収縮（胃緊張）を発揮することにより、胃の貯蔵所機能を達成す
る。

【００５７】 早期満腹に苦しめられる患者は、彼らが通常の食事を終了することが可能であ
る前に彼らが飽和状態になったと感じるため、前記通常の食事を終了することが
できない。通常、被験者が食べることを開始する場合、胃は適応的弛緩を示すこ
とができる。すなわち、胃は摂取される食物を受容するよう弛緩することができ
る。この適応的弛緩は、胃のコンプライアンスが妨げられる場合に可能でなく、
それが底の損なわれた弛緩をもたらす。

【００５８】 式（Ｉ）の化合物の利用性のゆえに、本発明は食物摂取に対する底の損なわれ
た弛緩に苦しめられるヒト（一般に本明細書で患者と呼ばれる）を包含する温血
動物の治療方法もまた提供するということになる。結果として、例えば消化不良
、早期満腹、鼓脹および食欲不振のような病状に苦しめられる患者を楽にするた
めの治療方法が提供される。

【００５９】 これゆえに、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、およびとりわけ食物摂取
に対する底の損なわれた弛緩を巻き込む病状を治療するための医薬の製造のため
の式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。予防的および治療的双方の治療が予見
される。

【００６０】 損なわれた底の弛緩の症状は、化学物質、例えば、フルオキセチン、パロキセ
チン、フルボキサミン、シタロプラムおよびセルトラリンのような選択的セロト
ニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の摂取によってもまた生じることができる。

【００６１】 本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸
付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体との緊密な
混合状態で組み合わせ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な
形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で
、直腸でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、
経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
および溶液のような経口の液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、ア
ルコールなどのような通常の製薬学的媒体；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤お
よび錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの
ような固体の担体のいずれかを使用することができる。投与におけるそれらの容
易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、
その場合には固形の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物については
、担体は、通常少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、例えば溶解性
を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、
ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注
入可能な溶液を製造することができる。注入可能な懸濁剤もまた製造することが
でき、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用することができる。
経皮投与に適する組成物においては、担体は、場合によっては小さな比率でいず
れかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を引き
起こさない）と組み合わせられた浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場
合によっては含んで成る。前記添加物は、皮膚への投与を助長することができ、
そして／もしくは所望の組成物の製造に有用であることができる。これらの組成
物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポット・オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ
）として、軟膏剤として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する
塩基の形態を上回るそれらの増大された水溶性により、水性組成物の製造におい
て明らかにより適する。

【００６２】 投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位
形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で
使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単
位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じ
るよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位
形態の例は、錠剤（割線を付けられた錠剤もしくはコーティング錠を包含する）
、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、
茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された複合物であ
る。

【００６３】 経口投与のためには、該製薬学的組成物は、結合剤（例えば前ゼラチン化され
た（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ）トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリ
ドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば乳糖、微
晶質セルロースもしくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショデンプンもしく
はデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナト
リウム）のような製薬学的に許容できる賦形剤とともに慣習的手段により製造さ
れる固体の投与形態、例えば錠剤（嚥下のみ可能（ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ−ｏ
ｎｌｙ）および咀嚼可能な形態の双方）、カプセル剤もしくはゲルカプセル剤（
ｇｅｌｃａｐ）の形態をとることができる。錠剤は当該技術分野で公知の方法に
よりコーティングすることができる。

【００６４】 経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態
をとることができるか、または、それらは使用前に水もしくは他の適するベヒク
ルを用いる構成のための乾燥製品として提示することができる。こうした液体製
剤は、場合によっては懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化可食脂肪）；乳化剤（
例えばレシチンもしくはアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えば扁桃油、油性
エステルもしくはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような製薬学的に許容でき
る添加物とともに、慣習的手段により製造することができる。

【００６５】 製薬学的に許容できる甘味料は、好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリ
ウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆ
ａｍｅ）カリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、
ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドもしくはスクラロース（４，
１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）
、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムのような最
低１種の強度の甘味料、および場合によってはソルビトール、マンニトール、果
糖、ショ糖、麦芽糖、イソ麦芽糖（ｉｓｏｍａｌｔ）、ブドウ糖、水素化ブドウ
糖シロップ、キシリトール、カラメルもしくはハチミツのような大量甘味料（ｂ
ｕｌｋ ｓｗｅｅｔｎｅｒ）を含んで成る。

【００６６】 強度の甘味料は、低濃度で便宜的に使用する。例えば、サッカリンナトリウム
の場合、濃度は最終製剤の総容積に基づき０．０４％から０．１％（ｗ／ｖ）ま
での範囲にあることができ、そして好ましくは低投薬量製剤中で約０．０６％お
よび高投薬量製剤中で約０．０８％である。大量甘味料は、約１０％から約３５
％まで、好ましくは約１０％から１５％（ｗ／ｖ）までの範囲にわたる大量で効
果的に使用することができる。

【００６７】 低投薬量製剤中の苦味成分を遮蔽することができる製薬学的に許容できる香味
料は、好ましくは、サクランボ、ラズベリー、クロスグリもしくはイチゴ香味料
のような果実香味料である。２種の香味料の組み合わせは非常に良好な結果を生
じることができる。高投薬量製剤においては、キャラメルチョコレート（Ｃａｒ
ａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）香味料、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）
香味料、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）香味料および類似の製薬学的に許容で
きる強い香味料のようなより強い香味料が必要とされることができる。各香味料
は、０．０５％から１％（ｗ／ｖ）までの範囲にわたる濃度で最終組成物中に存
在することができる。前記強い香味料の組み合わせが有利に使用される。好まし
くは、処方の酸性条件下で味および色のいかなる変化もしくは喪失も被らない香
味料を使用する。

【００６８】 本発明の化合物はデポー製剤としてもまた処方してよい。こうした長時間作用
性の製剤は、埋植法（例えば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注入により投
与することができる。従って、例えば、化合物を、適するポリマー性もしくは疎
水性素材（例えば許容できる油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに
、または不足して可溶性の誘導体、例えば不足して可溶性の塩として処方するこ
とができる。

【００６９】 本発明の化合物は、注入、便宜的には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による
、例えばボーラス注入もしくは連続的静脈内注入による非経口投与のため処方す
ることができる。注入のための製剤は、単位投与剤形で、例えば、添加された保
存剤を含むアンプルもしくは複数用量の容器中で提示することができる。組成物
は、油性もしくは水性のベヒクル中の懸濁剤、溶液もしくは乳剤のような形態を
とることができ、そして等張剤、懸濁化剤、安定剤および／もしくは分散助剤の
ような処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有することができる
。あるいは、有効成分は、使用前に適するベヒクル（例えば滅菌の発熱物質を含
まない水）との構成のための粉末の形態にあることができる。

【００７０】 本発明の化合物は、例えばカカオバターもしくは他のグリセリドのような慣習
的坐剤基剤を含有する、坐剤もしくは保持浣腸のような直腸組成物でもまた処方
することができる。

【００７１】 鼻内投与のためには、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉末とし
てもしくは滴剤の形態で使用することができる。

【００７２】 本発明の製剤は、場合によってはジメチコン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼなど
のような抗鼓脹剤を包含してよい。

【００７３】 一般に、治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇ体重
まで、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までである
とみられることが企図される。治療の方法は、１日あたり２もしくは４回の間の
服用のレジメンでの有効成分の投与もまた包含することができる。 実験の部 下述される手順において、以下の略語を使用する。すなわち「ＡＣＮ」はアセ
トニトリルを表し、また、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表す。

【００７４】 数種の化学物質については化学式を使用した（例えば、ジクロロメタンにＣＨ ₂ Ｃｌ₂、メタノールにＣＨ₃ＯＨ、アンモニアにＮＨ₃、塩酸にＨＣｌ、および水
酸化ナトリウムにＮａＯＨ）。

【００７５】 それらの場合で、実際の立体化学的配置に対するさらなる言及なしに、最初に
単離された立体異性体を「Ａ」、二番目を「Ｂ」、三番目のものを「Ｃ」および
四番目のものを「Ｄ」と呼称する。 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の１−（２−プロペニル）−２，４−イミダゾリジンジ
オン（０．０３６ｍｏｌ）および３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．
０４３ｍｏｌ、７０．７５％）の反応溶液を室温で２時間攪拌した。重亜硫酸塩
の水性溶液を添加し（過剰の３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を除去する
ため）、そして混合物を１０分間攪拌した。Ｎａ₂ＣＯ₃を添加し、そしてこの混
合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発さ
せて、５ｇ（８９％）の（±）−１−（オキシラニルメチル）−２，４−イミダ
ゾリジンジオン（中間体１）を生じた。

【００７６】 実施例Ａ．２ ａ）メタノール（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（１：１
）（０．０７５ｍｏｌ）の溶液を３０分間攪拌し、そしてその後メタノール（２
０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（０．０７５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を
１５分間攪拌かつ還流し、そして５５℃に冷却した。トルエン（１６０ｍｌ）中
のＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）オキシランメタンアミン（０．０７５ｍｏｌ
）の溶液を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。水（７
５ｍｌ）を添加し、そして混合物を５５℃で１５分間攪拌した。有機層を分離し
、水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ９７／３）により
精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ、１１．８ｇ（４５％）
の（±）−１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（中間体２）を生じた。

【００７７】 ｂ）メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０３４ｍｏｌ）の溶液
を、チオフェンの存在下、触媒としての活性炭上パラジウムを用いて水素化した
。水素の取込み（１等量）後、触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃
ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒
を蒸発させて、６．１５ｇ（７０％）のテトラヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−
３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（中間
体３）を生じた。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ メタノール（１００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（０．０３２ｍｏｌ）を室温で攪拌
した。メタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０３２ｍｏｌ）の溶液を
一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／
（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９９／１）により精製した。所望の画分を収集し、そし
て溶媒を蒸発させ、３．５ｇ（２７％）の（±）−１−［３−［［（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−イミダゾリジンジオン（化合物３）
を生じた。

【００７８】 実施例Ｂ．２ メタノール（２５０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボキシアルデヒド（０．０２３ｍｏｌ）および中間体（３）（０．０２
３ｍｏｌ）の混合物を、チオフェンの存在下、触媒としての活性炭上パラジウム
（１０％）を用いて水素化した。水素の取込み（１等量）後に触媒を濾過分離し
、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（
溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９９／１）により精製した。純粋な画分を収
集し、そして溶媒を蒸発させ、５．９ｇ（６２％）の（±）−１−［３−［［（
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］（フェニルメ
チル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジ
ノン（化合物１）を生じた。

【００７９】 実施例Ｂ．３ メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（３）（０．００８６ｍｏｌ）の混合物
を、触媒として活性炭上パラジウム（１ｇ）を用いて２５℃で水素化した。水素
の取込み（１等量）後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。残渣をＡ
ＣＮに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転
化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４９ｇの（±）−１−［３−［
［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］
−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−イミダゾリジンジオン一塩酸塩（化合物
４）を生じた。

【００８０】 実施例Ｂ．４ ａ）メタノール（３００ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリミジン（０．１６ｍｏ
ｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。メタノール（４０ｍｌ）中のＮａ₂ＣＯ₃ の溶液（０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌かつ還流し、そし
て５５℃に冷却した。トルエン（３２０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチ
ル）−２−オキシランメタンアミンの溶液（０．１６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し
た。混合物を５０℃で一夜攪拌した。水（１５０ｍｌ）を添加した。混合物を５
５℃で１５分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶
媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を収集し、そし
て溶媒を蒸発させ、２６．５５ｇの（±）−１−［３−［ビス（フェニルメチル
）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（中間体４）
を生じた。

【００８１】 ｂ）ＨＣｌ／２−プロパノール（２０ｍｌ）およびＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）
中の中間体（４）（０．０７３ｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ １０
％（２ｇ）を用いて水素化した。水素の取込み（３等量）後に触媒を濾過分離し
、そして濾液を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＨ ５
０：５０；キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ １０００Å ２０μｍ）
によりその鏡像異性体に分離した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させ
、４ｇの（Ａ）−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチ
ル）アミノ］プロピル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（中間体５）を生じた。

【００８２】 ｃ）エタノール（２５ｍｌ）中の［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−３，４−ジヒドロ−
２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．００６ｍｏｌ）および中間体
（５）（０．００６ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発さ
せ、そして残渣をＨＰＬＣ（溶出液：ヘキサン／エタノール ７０／３０；キラ
ルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ ２０μｍ）により精製した。純粋な画分を
収集し、そして溶媒を蒸発させ、１．７ｇの［Ｓ（Ａ）］−１−［３−［［２−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエ
チル］（フェニルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン（中間体６）を生じた。

【００８３】 ｄ）ＣＨ₃ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（６）（０．００４ｍｏｌ）の混合
物を、触媒としてＰｄ／Ｃ １０％（０．５ｇ）を用いて水素化した。水素の取
込み（１等量）後に触媒を濾過分離した。反応混合物を、ＨＣｌ／２−プロパノ
ールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。ＤＩＰＥを添加した。沈殿物を濾過
分離し、そして乾燥して、０．６９ｇの［Ｓ（Ａ）］−１−［３−［［２−（３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル
］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン一塩酸塩二水和物（ｍｐ．１３８℃）（化合物１５）を生じた。

【００８４】

【化１５】

【００８５】 表Ｆ−１およびＦ−２は、上の実施例の１つに従って製造した化合物を列挙し
、また、表Ｆ．３は、上の実験の部で製造されたような化合物のいくつかの炭素
、水素および窒素の実験（「ｅｘｐ．」の見出しの欄）および理論（「ｔｈｅｏ
ｒ．」の見出しの欄）双方の元素分析値を列挙する。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】

【表３】

【００８９】 Ｃ．薬理学的実施例 Ｃ．１．覚醒イヌにおける電気的バロスタットにより測定される胃緊張 胃緊張は圧力計で計る方法により測定することができない。従って、電気的バ
ロスタットを使用した。これは、覚醒イヌにおける胃緊張の生理学的パターンお
よび調節、ならびにこの緊張に対する試験化合物の影響の研究を可能にする。

【００９０】 バロスタットは、超薄弛緩ポリエチレン袋（最大容積：±７００ｍｌ）に二重
管腔１４フレンチポリビニルチューブにより接続される空気注入系より成る。一
定圧で維持される胃内の袋内の空気の容積の変化を記録することにより、胃緊張
の変化を測定した。バロスタットは、電子的フィードバック系により袋内の空気
の容積を変化させて、胃中に導入された弛緩空気充填袋内で一定の圧（予め選択
された）を維持する。

【００９１】 従って、バロスタットは、胃運動活性（それぞれ収縮もしくは弛緩）を、一定
の胃内圧での胃内容積の変化（減少もしくは増大）として測定する。バロスタッ
トは、空気注入吸引系に電子的リレーにより連結された歪ゲージより成る。歪ゲ
ージおよび注入系の双方は、二重管腔ポリビニルチューブによって超薄ポリエチ
レン袋に接続する。バロスタットのダイヤルが、胃内の袋内で維持されるべき圧
レベルの選択を可能にする。

【００９２】 体重７〜１７ｋｇの雌性ビーグル犬をパブロフ枠に静かに立たせるよう訓練し
た。それらに、全身麻酔および無菌の予防措置下で胃カニューレを埋植した。正
中開腹術後に、ラタルジェ神経の２ｃｍ上の大彎と小彎との間の長軸方向に、胃
壁を通して切開を行った。カニューレは、二重巾着縫合によって胃壁に固定し、
そして季肋部の左四分円の短い創傷を介して引き出した。イヌに２週間の回復期
間を許した。

【００９３】 実験の開始時に、いかなる胃液もしくは食物の残存物も除去するためにカニュ
ーレを開放した。必要な場合、胃を４０ないし５０ｍｌの微温湯で洗浄した。バ
ロスタットの超薄袋を、胃カニューレにより胃の底に配置した。実験の間の胃内
の袋の容易な展開を確実にするために、３００〜４００ｍｌの容積を袋中に２回
注入した。

【００９４】 最大で９０分の安定化期間の間に胃容積が６ｍｍＨｇ（約０．８１ｋＰａ）の
一定の圧で１５分の間安定である場合に、試験化合物を皮下（Ｓ．Ｃ．）もしく
は十二指腸内（Ｉ．Ｄ．）で投与した。試験化合物は通常０．６３ｍｇ／ｋｇで
スクリーニングした（すなわち、胃容積の変化を測定した）。試験化合物がスク
リーニング手順の間に活性であることが示された場合には、他の用量および経路
を試験した。表Ｃ−１は、試験化合物（０．６３ｍｇ／ｋｇ）のＳ．Ｃ．もしく
はＩ．Ｄ．投与後の１時間の観察期間の間の底の弛緩についての容積の最大変化
の平均を要約する。

【００９５】

【表４】

【００９６】 Ｃ．２ 脳底動脈に対する血管収縮活性 ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から採取された脳底動脈
の区画を、等尺性張力の記録のため器官浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に据え付
けた。調製物をクレブス−ヘンゼライト溶液中に浸積した。溶液を３７℃に保ち
、そして９５％ Ｏ₂−５％ ＣＯ₂の混合物で通気した。２グラムの安定な基礎
張力が得られるまで調製物を伸展した。

【００９７】 調製物を、セロトニン（３×１０^-7Ｍ）を用いて収縮させた。セロトニンの添
加に対する応答を測定し、そしてその後セロトニンを洗い流した。安定な応答が
得られるまでこの手順を反復した。その後、試験化合物を器官浴に添加し、そし
て調製物の収縮を測定した。この収縮応答を、既に測定されたようなセロトニン
に対する応答のパーセンテージとして表した。

【００９８】 ＥＤ₅₀値（モル濃度）は、試験化合物がセロトニンで得られた収縮応答の５０
％を引き起こす濃度と定義する。前記ＥＤ₅₀値は３個の異なる調製物での実験か
ら推定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ド・ブルイン，マルセル・フラン・レオポ ルド ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC79 DD23 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA08 BC38 BC42 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA66 【要約の続き】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物、その立体異性体、そのＮ−オキシドの形態、その製薬学的に許容でき
   る酸付加塩、もしくはその四級アンモニウム塩［ここで Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル
   、カルボニル、カルボニルＣ_1-4アルキル、または、ヒドロキシ、ハロ、アミノ
   、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ _1-4 アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキルカルボニルオ
   キシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで場合によっては置換されるＣ_1-6ア
   ルカンジイルであり； Ａｌｋ²は、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル；ヒドロキシ、ハロ、アミ
   ノ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_{1 -4} アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ
   Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキルカルボニル
   オキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されるＣ_1-6アルカンジイル
   ；ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4
   アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキ
   ルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、もしくはＣ_3-6シク
   ロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで場合によ
   っては置換されるＣ_3-8シクロアルカンジイルであり； −Ｚ¹−Ｚ²−は、式 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ− （ａ−６）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−８）もしくは −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−９） の二価の基であり、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
   素原子がヒドロキシにより置き換えられてよく； Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロ
   キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキ
   ルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モ
   ノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ
   もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル
   オキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシまたはＣ_3-6シクロアルキルカルボ
   ニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシから選択されるか；あるいは
   Ｒ¹およびＲ²が隣接する炭素原子上にある場合、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、
   式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−６）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−７）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−８）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−９） の二価の基を形成してよく、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
   素原子が、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣＨ₂ＯＨにより置き換えられて
   よく； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アル
   キルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキルカ
   ルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、または二価の基−Ｚ¹−
   Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）のものである場合は直接
   結合であり； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシ
   カルボニル、フェニルメチル、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキル
   カルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはＣ_3-6シクロアルキル
   カルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり； Ｒ⁵は、式 【化２】 の基であり、 ここで、ｎは１もしくは２であり； ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であるか；またはｐ¹が１もしくは２であ
   りかつｐ²が０であり； Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＮＯ₂であり； Ｙは酸素もしくはイオウであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニル
   メチルであり； Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチル
   であり； Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカル
   ボニルもしくはアミノカルボニルであり； Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか； または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｃ_1-4 アルキルもしくはＣ_1-4アルキルオキシで場合によっては置換される、ピロリジ
   ニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル基
   を形成してよく；ならびに Ｑは、式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｄ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｄ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ｄ−６）、 −（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− （ｄ−７）、 −ＣＯ−（ＣＨ₂）₂− （ｄ−８）、 −ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ− （ｄ−９）、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｄ−１０） の二価の基であり、 ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水
   素原子が、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルにより置き換えられて
   よいか、または Ｑは式 【化３】 の二価の基である］。
2. 【請求項２】 Ｒ⁵が、Ｘが酸素である式（ｃ−１）の基であり、かつ、Ｑ
   が式（ｄ−２）もしくは（ｄ−５）の基である、請求項１で特許請求されるよう
   な化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴が水素であり；Ａｌｋ¹が−ＣＨ₂−であり、Ａｌｋ²が−
   ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｒ⁵が、Ｘが酸素である式
   （ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（ｄ−２）である、請求
   項１で特許請求されるような化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が水素であり、Ａｌｋ¹が−ＣＨ₂−であり、Ａｌｋ²が−
   ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｒ⁵が、Ｘが酸素である式
   （ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（ｄ−５）である、請求
   項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が水素であり；Ａｌｋ¹が−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；
   Ａｌｋ²が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−であり；Ｒ⁶が水素であり；Ｒ⁵が、Ｘが
   酸素である式（ｃ−１）の基であり、Ｒ⁷が水素であり、かつ、Ｑが（ｄ−２）
   である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が、 １−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
   ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］−２，４−イミダゾリジンジオン；そ
   の立体異性体もしくは製薬学的に許容できる酸付加塩 である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 製薬学的に許容できる担体、および、治療上有効な量の請求
   項１ないし６のいずれかで特許請求されるような化合物を含んで成る製薬学的組
   成物。
8. 【請求項８】 治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれかで特許請求さ
   れるような化合物が、製薬学的に許容できる担体と緊密に混合される、請求項７
   で特許請求されるような製薬学的組成物の製造方法。
9. 【請求項９】 医薬としての使用のための請求項１ないし６のいずれかで特
   許請求されるような化合物。
10. 【請求項１０】 ａ）式（ＩＩ）の中間体を、反応不活性溶媒中、および場
    合によっては適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の中間体でアルキル化し、 【化４】 ｂ）Ａｌｋ¹'が直接結合もしくはＣ_1-5アルカンジイルを表す式（ＩＶ）の中間
    体を、式（ＩＩＩ）の中間体で還元的にアルキル化し； 【化５】 ｃ）式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させ、かように、Ａｌｋ ² が−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−を表す式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−
    ａ）の化合物を生じるか； 【化６】 ［上の反応スキームにおいて、基−Ｚ¹−Ｚ²−、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ａｌｋ¹およびＡｌｋ²は請求項１で定義されるとおりであり、そしてＷは適切
    な脱離基であり］； ｄ）あるいは、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換反応に従って相互に転化する
    か；または、所望の場合は；式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に転化するか、もしく
    は逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基の形態に転化し；そし
    て、所望の場合は、その立体異性体を製造する、 式（Ｉ）の化合物の製造方法。