NO319953B1 - Aminoalkylsubstituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aminoalkylkromanfor-bindelser med fundiske relaksasjonsegenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin.

Strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i US-5 541 199 som selektive autoreseptoragonis-ter nyttige som antipsykotiske midler. Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater med affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og som derfor egnet for behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet er brakt for dagen i US-5 137 901.

EP-0 546 388, publisert 16. juni 1993, beskriver strukturelt beslektede amino-metylkromanderivater som har affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og for dopaminreseptorer av D2~typen. EP-0 628 310, publisert 14. desember 1994, omfatter anvendelsen av de samme aminometylkromanderivater for hemmingen av HIV-protease.

DE-2 400 094, publisert 18. juli 1974, bringer for dagen 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinoner som besitter blodtrykkssenkende aktivitet.

DE-2 852 945, publisert 26. juni 1980, bringer for dagen benzodioaksanylhydroksyetyl-piperidylimidazolidinoner med antihypertensiv aktivitet.

EP-0 004 358, publisert 3. oktober 1979, bringer for dagen W-oksacykloalkylalkylpiperidiner nyttige som antidepressiva og psykostimulanter.

EP-0 048 218, publisert 24. mars 1982, bringer for dagen N-oksider av N-oksacykloalkyl-alkylpiperidiner med antidep-ressiv aktivitet.

WO-93/17017, publisert 2. september 1993, bringer for dagen

[{benzodioksan-, benzofuran- eller benzopyran)alkylamino]

alkylsubstituert guanidin som selektive vasokonstriktorer nyttige for å behandle tilstander relatert til vasodilata-sjon slik som, f.eks. migrene, clusterhodepine og hodepine forbundet med vaskulaere forstyrrelser.

WO-95/053837, publisert 23. februar 1995, omfatter dihydro-benzopyran-pyrimidinderivater som også har vasokonstriktiv aktivitet.

Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i WO-97/28157, publisert 7. august 1997, som ci2-adrenergiske reseptorantagonister nyttige i behandlingen av degenerative nevrologiske tilstander.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser i faget, ved naturen til R<5->substituenten, og farmakologisk ved det fak-tum at disse forbindelser uventet har fundiske relaksasjonsegenskaper. Dessuten har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet.

Under konsumpsjonen av et måltid slapper fundusen, dvs. den proksimale del av magesekken, av og gir en "reservoar" funksjon. Pasienter som har en svekket adaptiv relaksasjon av fundusen ved matinntak har blitt vist å være hypersen-sitive for gastrisk distensjon og viser dyspeptiske symptomer. Derfor er det antatt at forbindelser som er i stand til å normalisere en svekket fundisk relaksasjon er nyttige for å lindre pasienter som lider av nevnte dyspeptiske symptomer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)

en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori Alk1 er Ci_6alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy; Alk<2>er Ci-galkandiyl substituert med hydroksy; -Z<1->Z<2-> er et bivalent radikal med formel

-0-CH(R<4>)-CH2-CH2- (a-4),

R<1>, R2, R<3> og R4 er hydrogen;

R<6>er hydrogen eller fenylmetyl;

R<5>er et radikal med formel

X er oksygen;

R<7>er hydrogen;

Q er et bivalent radikal med formel

-CH2-CH2-CH2- (d-2) eller

-CH2-CO- (d-5).

Som anvendt i de foregående definisjoner er Ci-2alkandiyl definerer metylen eller 1,2-etandiyl; Ci_3alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 3 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, og de forgrenede isomerer derav; Ci-salkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 5 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, og de forgrenede isomerer derav; Ci-6alkandiyl inkluderer Ci-salkandiyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,6-heksandiyl og lignende.

Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituen-ter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt heri over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan passende oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metan-sulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.

Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base til den frie baseform.

Kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med formel (I) som anvendt heri definerer dem som forbindelsene med formel (I) som er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylal-kylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reak-tanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært ammoniumsalt har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan lages ved å anvende ionebytter-resinko-lonner.

Begrepet addisjonssalt som anvendt heri over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

N-oksidformene av forbindelsene med formel (I), som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori et nitrogenatom er oksi-dert til N-oksidet.

Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder:

a) Alk<1> er Ci-2alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy, spesielt er Alk<1> -CH2-; b) Alk<2> er Ci_3alkandiyl substituert med hydroksy, spesielt er Alk<2> -CH2-CHOH-CH2-.

Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R5 er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).

Andre mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R6 er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-5).

Enda andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CHOH-CH2-; Alk2 er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er'(d-2).

Mest foretrukket forbindelse er

1-[3-[[(3, 4-dihydro-2tf-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]-2-hydroksypropyl]-2,4-imidazolidindion; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II), hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, f.eks. fluor, klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, benzensul-fonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril eller tetrahydrofuran, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbo-nat, kalsiumoksid eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og, om ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et hevet trykk.

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å re-duktivt alkylere et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1>' representerer en direkte binding eller Ci-salkandiyl, ved å følge kjente reduktive alkyleringsprosedyrer i faget med et intermediat med formel (III).

Den reduktive alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som, for eksempel, et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksy-borhydrid. Det kan også være hensiktsmessig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull. I tilfellet hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et tørkemiddel til reaksjonsblandingen slik som, for eksempel, aluminium tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen heves.

Alternativt kan forbindelser med formel (I) også fremstilles ved å reagere et syreklorid med formel (V), hvori Alk<1>' representerer Ci-salkandiyl eller en direkte binding, med et intermediat med formel (III) under passende reaksjonsbetin-gelser.

Reaksjonen kan utføres under hydrogeneringsbetingelser med hydrogengass i nærvær av en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, etylacetat, og i nærvær av magnesiumok-sid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonspro-duktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen økes.

Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Alk<2> representerer -CH2-CHOH-CH2-, kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (VI) med intermediater med formel (VII) i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, slik som metanol, og eventuelt i nærvær av en organisk base, slik som trietylamin.

Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvori R<6> er fenylmetyl konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<6> er hydrogen ved kjente debenzylerings-prosedyrer i faget. Debenzyleringen kan utføres ved å følge kjente prosedyrer i faget slik som katalytisk hydrogenering ved å anvende passende katalysatorer, f.eks. platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull, i passende løsningsmid-ler slik som metanol, etanol, 2-propanol, dietyleter, tetrahydrofuran og lignende. Enn videre kan forbindelser med formel (I) hvori R<6> er hydrogen alkyleres ved å anvende kjente prosedyrer i faget slik som, f.eks. reduktiv N-alkylering med et passende aldehyd eller keton.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, al-kalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. nat-riumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituerte benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzen-karboperoksosyre, peroksoalkan-syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandings av slike løsningsmidler.

Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan mange av intermediatene med formel (II) eller (V) fremstilles i henhold til kjente metodologier beskrevet i WO-93/17017 og W0-95/053837.

Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, tilstede i en R- eller S-konfigurasjon, slik som, f.eks. karbonatomet bundet til -Alk<1->NR<6->Alk<2->R<5->enheten.

Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatogra-fi ved å anvende en kiral stasjonærfase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstil-lingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enan-tiomert rene startmaterialer.

Forbindelsene med formel (I), N-oJcsidformene, de farmasøy-tisk akseptable salter og stereoisomere former derav besitter fordelaktige fundiske relaksasjonsegenskaper som vist i farmakologisk eksempel C-1, "Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder"-testen.

Videre har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet som kan demonstreres i farmakologisk eksempel C.2 "Vasokonstriktiv-aktivitet på basilær arteri". Vaskonstriktoraktivitet kan forårsake uønskede bieffekter slik som koronareffekter som kan indusere brystsmerte.

I lys av kapasiteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse til å relaksere fundus, er målforbindelsene nyttige for å behandle tilstander relatert til en hindret eller svekket relaksasjon av fundus slik som, f.eks. dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.

Dyspepsi er beskrevet som en motilitetsforstyrrelse. Symptomer kan forårsakes av en forsinket gastrisk tømming eller ved svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av dyspeptiske symptomer som et resultat av forsinket gastrisk tømming har vanligvis en normal fundisk relaksasjon og kan lettes for sine dyspeptiske symptomer ved å administrere et prokinetisk middel slik som, f.eks. cisaprid. Pasienter kan ha dyspeptiske symptomer uten å ha en forstyrret gastrisk tømming. Deres dyspeptiske symptomer kan resultere fra en hypersammentrukket fundus eller hypersensitivitet resulterende i en forminsket føye-lighet og abnormaliteter i den adaptive fundiske relaksasjon. En hypersammentrukket fundus resulterer i en forminsket føyelighet av magesekken. "Magesekkens føyelighet" kan uttrykkes som forholdet av magesekkvolumet over trykket utøvet av magesekkveggen. Magesekkens føyelighet vedrører den gastriske tonisitet, som er resultatet av den toniske kontraksjon av muskelfibre i den proksimale magesekk. Denne proksimale del av magesekken, ved å utøve en regulerende tonisk kontraksjon (gastrisk tonisitet), iverksetter magesekkens reservoarfunksjon.

Pasienter som lider av tidlig metthet kan ikke avslutte et normalt måltid fordi de føler seg mette før de er i stand til å avslutte det normale måltid. Normalt, når et individ begynner å spise, vil magesekken vise en adaptiv relaksasjon, dvs. magesekken vil slappe av for å akseptere maten som inntas. Denne adaptive relaksasjon er ikke mulige når magesekkens føyelighet er hemmet hvilket resulterer i en svekket relaksasjon av fundus.

I lys av nytten av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene kan benyttes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. En slik fremgangsmåte benyttes for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.

Således tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for å behandle tilstander som involverer en svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.

Symptomene på svekket fundisk relaksasjon kan også stamme fra inntaket av kjemiske substanser, f.eks. selektive sere-tonin-reopptaksinhibitorer (SSRIer), slik som fluoksetin, paroxetin, fluvoksamin, citalopram og sertralin.

For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i en-hetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løs-ninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, ka-olin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktig oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salt-vannsoppløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt-vanns- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermal plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av sin økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering- Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refe-rerer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvanti-tet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeu-tiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.

For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel, tabletter (både bare svelgbare og tyggbare former), kapsler eller "gelcaps", fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøy-tisk akseptable eksipienser slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller na-triumstivelseglykolat); eller fuktemidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan være belagte ved velkjent metoder i faget.

Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet passende vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett); emulsjonsmidler (f.eks. lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeak-tige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler {f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sor-binsyre).

Farmasøytisk akseptable søtnere omfatter fortrinnsvis minst en intens søtner slik som sakkarin, natrium- eller kalsium-sakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcyklamat, ali-tam, en dihydrochalcon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalakto-sukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsiumsak-karin, og eventuelt en voluminøs søtner slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.

Intense søtnere anvendes hensiktsmessig i lave konsentra-sjoner. For eksempel, i tilfellet av natriumsakkarin, kan konsentrasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1% (vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06% i lavdoseringsformuleringene og ca 0,08% i de med høy dosering. Den voluminøse søtner kan effektivt anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca 10% til ca 35%, fortrinnsvis fra ca 10% til 15% (vekt/vol).

De farmasøytisk akseptable smaker som kan maskere de bit-tert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterke smaker være nødvendige slik som karamell-sjokoladesmak, "Mint Cool"-smak, fantasismak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/vol). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen. Forbindelsene av kan også formuleres som depotpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterresiner, eller som tungt-løslige derivater, for eksempel som et tungtløslig salt.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, passende intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolus-injeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetdoseringsform f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-aktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formule-ringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabi-liserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller retensjons-klyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser slik som kakaosmør eller andre glyserider.

For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.

Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inkludere et antiflatulensmiddel, slik som simetikon, alfa-D-galaktosidase og lignende.

Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektive mengde ville være fra ca 0,001 mg/kg til ca 2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca 0,02 mg/kg til ca 0,5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to eller fire inntak per dag.

Eksperimentell del

I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortel-ser brukt: "ACN" står for acetonitril og "DCM" står for diklormetan.

For noen kjemikalier ble de kjemiske formler benyttet, f.eks. CH2CI2 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, og NaOH for natriumhydroksid.

I de tilfeller der den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som "A", den andre som "B", den tredje som "C" og den fjerde som "D", uten ytterligere re-feranse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

A. Fremstilling av intermediatene

Eksempel A. l

En reaksjonsløsning av 1-(2-propenyl)-2,4-imidazolidindion (0,036 mol) og 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,043 mol, 70,75%) i DCM (25 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. En vandige løsning av bisulfit ble tilsatt (for å fjerne overskudd 3-klorbenzenkarboperoksosyre) og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Na2CC>3 ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 5 g (89%) (±)-1-(oksiranylmetyl)-2,4-imida-zolidindion (interm. 1).

Eksempel A.2

a) En løsning av 2-hydroksypyrimidin hydroklorid (1:1)

(0,07 5 mol) i metanol (150 ml) ble omrørt i 30 minutter og

deretter tilsatt til en løsning av natriumkarbonat (0,075 mol) i metanol (20 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 15 minutter, og avkjølt til 55°C. En løsning av N,N-bis(fenylmetyl)oksiranmetanamin (0,075 mol) i toluen (160 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 55°C i 15 minutter. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH3OH/CH2CI2 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 11,8 g (45%) (±)-l-[3-[bis(fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-2(1H)pyrimidinon (interm. 2).

b) En løsning av intermediat (2) (0,034 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon som en

katalysator i nærvær av tiofen. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet

ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 6,15 g (70%) tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylmetyl) ]propyl]-2( 1H) pyrimidinon (interm. 3).

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel B. l

3,4-Dihydro-W- (fenylmetyl)-2tf-l-benzopyran-2-metanamin (0,032 mol) i metanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av intermediat (1) (0,032 mol) i metanol (50 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjons-blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,5g (27%)

(±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl](fenylmetyl)-amino]-2-hydroksypropyl]-2,4-imidazo-lidindion (forb. 3).

Eksempel B. 2

En blanding av 3,4-dihydro-2/f-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (0,023 mol) og intermediat (3) (0,023 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%) som en katalysator i nærvær av tiofen. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,9 g (62%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-yl)metyl](fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-tetrahydro-2( 1H)pyrimidinon (forb. 1).

Eksempel B. 3

En blanding av forbindelse (3) (0,0086 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 25°C med palladium på aktivert karbon (1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i ACN og konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,49 g (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]- 2-hydroksypro-pyl] -2,4-imidazolidindion monohydroklorid (forb. 4).

Eksempel B. 4

a) En løsning av 2-hydroksypyrimidin (0,16 mol) i metanol (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En

løsning av Na2C03 (0,16 mol) i metanol (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 15 minutter og av-kjølt til 55°C. En løsning av N,N-bis(fenylmetyl)-2-oksi-ranmetanamin (0,16 mol) i toluen (320 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Vann (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 55°C i 15 minutter. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 26,55g (±)-l-[3-[bis(fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-2(ltf) pyrimidinon (intermediat 4).

b) En blanding av intermediat (4) (0,073 mol) i HCl/2-propanol (20 ml) og CH3OH (250 ml) ble hydrogenert med Pd/C

10% (2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter), ble katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble separert til sine enantiomerer med HPLC (eluent: heksan/EtOH 50/50; Chiralpak AD 1000 Å 20 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g (A)-tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]propyl]-2(1H) -pyrimidinon (intermediat 5).

c) En blanding av [S-(R*,R*)]-3, 4-dihydro-2-oksiranyl-2tf-l-benzopyran (0,006 mol) og intermediat (5) (0,006 mol) i

etanol (25 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset med HPLC (eluent: heksan/etanol 70/30; Chiralcel OJ 20 jam) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,7 g [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopy-ran-2-yl)-2-hydroksy etyl](fenylmetyl)amino]-2-hydroksypro-pyl] tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon (intermediat 6).

d) En blanding av intermediat (6) (0,004 mol) i CH3OH

(100 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10% (0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra. Reaksjonsblandingen ble konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. DIPE ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,69 g [S(A) ]-l-[3-[ [2-(3,4-dihydro-2i^-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroksy etyl] amino] -2-hydroksypropyl] tet rahydro-: 2 (l/f) - pyrimidinon monohydroklorid dihydrat (smp. 138°C) (forbindelse 15) .

Tabell F-l og F-2 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over og tabell F.3 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "eks.") og teoretiske (kolonneoverskrift "teo.") elementanalyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen for noen av forbindelsene som fremstilt i den eksperimentell del over.

Tabell F-l

.C2H2O4 står for etandioatsaltet

C. Farmakologiske eksempler

Cl. Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder

Gastrisk tonisitet kan ikke måles med manometriske metoder. Derfor ble en elektronisk barostat anvendt. Denne tillater studiet av det fysiologiske mønster og regulering av gastrisk tonisitet i bevisste hunder og innflytelsen av testforbindelser på denne tonisitet.

Barostaten består av et luftinjeksjonssystem som er forbundet med en dobbelt-lumen 14-French polyvinylslange til en

ultratynn løsthengende polyetylenpose (maksimalt volum:

± 700 ml). Variasjoner i gastrisk tonisitet ble målt ved å ta opp endringer i luftvolumet innenfor en intragastrisk pose, holdt ved et konstant trykk. Barostaten holder et konstant trykk (forhåndsvalgt) innenfor en løsthengende luftfylt pose introdusert inn i magesekken, som endrer luftvolumet innenfor posen med et elektronisk feedbacksys-tem.

Således måler barostaten gastrisk motoraktivitet (kontraksjon eller relaksasjon) som endringer i intragastrisk volum (henholdsvis minskning eller økning) ved et konstant intragastrisk trykk. Barostaten består av en deformasjonsmåler sammenkoblet av et elektronisk relé til et luftinjeksjon-aspirasjonssystem. Både deformasjonsmåleren og injeksjons-systemet er forbundet ved hjelp av dobbel-lumen polyvinylslange til en ultratynn polyetylenpose. En tallskive i barostaten tillater valg av trykknivået som skal holdes innenfor den intragastriske pose.

Hunn beaglehunder, som veier 7-17 kg, ble trenet til å stå stille i Pavlov-stativ. De ble implantert med en gastrisk kanyle under generell anestesi og aseptiske forholdsregler. Etter en median laparotomi, ble et snitt gjort gjennom den gastriske vegg i longitudinal retning mellom den større og den mindre kurve, 2 cm over Latarjet-nervene. Kanylen ble festet til den gastriske vegg ved hjelp av en dobbelt snur-petråd sutur og brakt ut via et stikksår ved den venstre kvadrant av hypokondriet. Hunder ble tillatt en rekonvale-sensperiode på to uker.

Ved begynnelsen av eksperimentet ble kanylen åpnet for å fjerne all magesaft eller matrester. Om nødvendig ble magesekken skyllet med 40 til 50 ml lunkent vann. Den ultra-tynne pose av barostaten ble plassert inn i fundus i magesekken gjennom den gastriske kanyle. For å sikre lett ut-folding av den intragastriske pose under eksperimentet, ble et volum på 300-400 ml injisert to ganger inn i posen.

Når det gastriske volum er stabilt i 15 minutter ved et konstant trykk på 6 mmHg (ca 0,81 kPa) i løpet av en stabiliseringsperiode på maksimalt 90 minutter, ble testforbindelsen administrert subkutant (S.C.), eller intraduodenalt (I.D.). Testforbindelser ble screenet, dvs. endringer i gastrisk volum ble målt, vanligvis ved 0,63 mg/kg. Andre doser og ruter ble testet hvis en testforbindelse ble vist å være aktiv under screening-prosedyren. Tabell C-1 summerer den gjennomsnittlige maksimale endring i volum på relaksasjon av fundus, under den 1 time lange observasjonsperiode etter S.C. eller I.D. administrasjon av testforbindelsen (0,63 mg/kg).

C.2 Vasokonstriktiv aktivitet på basilær arterie

Segmenter av basilær arterier tatt fra griser (anestesert med natriumpentobarbital) ble montert for opptak av isomet-risk spenning i organbad. Preparatene ble badet i Krebs - Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% 02 - 5% C02. Preparatene ble struk-ket inntil en stabil basalspenning på 2 gram ble oppnådd. Preparatene ble gjort sammentrukket med serotonin (3x10-7 M). Responsen på tilsettingen av serotonin ble målt og deretter ble serotoninen vasket vekk. Denne prosedyre ble gjentatt inntil stabile responser ble oppnådd. Deretter ble testforbindelsen administrert til organbadet og konstrik-sjonen av preparatet ble målt. Denne konstriktive respons ble uttrykket som en prosent av responsen på serotonin som målt tidligere.

ED50-verdien (molar konsentrasjon) er definert som konsentrasjonen hvor en testforbindelse forårsaker 50% av den konstriktive respons oppnådd med serotonin. ED5o-verdiene estimeres fra eksperimenter på tre forskjellige preparater.

Claims (9)

1. Forbindelse med formel (I) en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori Alk1 er Ci_6alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy; Alk<2>er Ci_6alkandiyl substituert med hydroksy; -Z<1->Z<2-> er et bivalent radikal med formel -0-CH(R<4>)-CH2-CH2- (a-4), R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen; R<6>er hydrogen eller fenylmetyl; R<5>er et radikal med formel X er oksygen; R7 er hydrogen; Q er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2-CH2- (d-2) eller -CH2-CO- (d-5).

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CH2-, Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-, R<6> er hydrogen, R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CH2-, Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-, R<6> er hydrogen, R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-5).

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CHOH-CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]- 2-hydroksypropyl]-2,4-imidazolidindion; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori a) et intermediat med formel (II) alkyleres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, b) et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1>' representerer en direkte binding eller Ci-5alkandiyl, alkyleres reduk-tivt med et intermediat med formel (III); c) et intermediat med formel (VI) reageres med et intermediat med formel (VII) for således å gi forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Alk<2> representerer -CH2-CHOH-CH2-; i reaksjonsskjemaene over er radikalene -Z1-Z2-, R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, Alk<1> og Alk2 som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; d) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller om ønsket; konverteres en forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, om ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.