NO319953B1 - Aminoalkylsubstituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse. - Google Patents
Aminoalkylsubstituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319953B1 NO319953B1 NO20015903A NO20015903A NO319953B1 NO 319953 B1 NO319953 B1 NO 319953B1 NO 20015903 A NO20015903 A NO 20015903A NO 20015903 A NO20015903 A NO 20015903A NO 319953 B1 NO319953 B1 NO 319953B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alk
- compounds
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 125000003016 chromanyl group Chemical class O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- ZVUXHPLQZACXSG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)-2-hydroxypropyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCC(O)CN1CC(=O)NC1=O ZVUXHPLQZACXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NJVDPMFWASDKDP-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-(oxiran-2-yl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1CO1 NJVDPMFWASDKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- HDNFRIGUENGYSY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dibenzylamino)-2-hydroxypropyl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC=NC(=O)N1CC(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HDNFRIGUENGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKASKLMZQUERL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[benzyl(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)N1CC(O)CN(CC1OC2=CC=CC=C2CC1)CC1=CC=CC=C1 ZZKASKLMZQUERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C=CCN1CC(=O)NC1=O KPDTTZWHFZUVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-3-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=CC=CN1 IAJINJSFYTZPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFGTJLFYMYOQE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-amine Chemical class C1=CC=C2OC(C)(N)CCC2=C1 ZQFGTJLFYMYOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperidin-1-ylimidazolidin-2-one Chemical class O1C(COC2=C1C=CC=C2)C2N(C(N(C2)N2CCCCC2)=O)CCO GLXZQISZDFGOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041899 Stab wound Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aminoalkylkromanfor-bindelser med fundiske relaksasjonsegenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin.
Strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i US-5 541 199 som selektive autoreseptoragonis-ter nyttige som antipsykotiske midler. Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater med affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og som derfor egnet for behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet er brakt for dagen i US-5 137 901.
EP-0 546 388, publisert 16. juni 1993, beskriver strukturelt beslektede amino-metylkromanderivater som har affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og for dopaminreseptorer av D2~typen. EP-0 628 310, publisert 14. desember 1994, omfatter anvendelsen av de samme aminometylkromanderivater for hemmingen av HIV-protease.
DE-2 400 094, publisert 18. juli 1974, bringer for dagen 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinoner som besitter blodtrykkssenkende aktivitet.
DE-2 852 945, publisert 26. juni 1980, bringer for dagen benzodioaksanylhydroksyetyl-piperidylimidazolidinoner med antihypertensiv aktivitet.
EP-0 004 358, publisert 3. oktober 1979, bringer for dagen W-oksacykloalkylalkylpiperidiner nyttige som antidepressiva og psykostimulanter.
EP-0 048 218, publisert 24. mars 1982, bringer for dagen N-oksider av N-oksacykloalkyl-alkylpiperidiner med antidep-ressiv aktivitet.
WO-93/17017, publisert 2. september 1993, bringer for dagen
[{benzodioksan-, benzofuran- eller benzopyran)alkylamino]
alkylsubstituert guanidin som selektive vasokonstriktorer nyttige for å behandle tilstander relatert til vasodilata-sjon slik som, f.eks. migrene, clusterhodepine og hodepine forbundet med vaskulaere forstyrrelser.
WO-95/053837, publisert 23. februar 1995, omfatter dihydro-benzopyran-pyrimidinderivater som også har vasokonstriktiv aktivitet.
Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i WO-97/28157, publisert 7. august 1997, som ci2-adrenergiske reseptorantagonister nyttige i behandlingen av degenerative nevrologiske tilstander.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser i faget, ved naturen til R<5->substituenten, og farmakologisk ved det fak-tum at disse forbindelser uventet har fundiske relaksasjonsegenskaper. Dessuten har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet.
Under konsumpsjonen av et måltid slapper fundusen, dvs. den proksimale del av magesekken, av og gir en "reservoar" funksjon. Pasienter som har en svekket adaptiv relaksasjon av fundusen ved matinntak har blitt vist å være hypersen-sitive for gastrisk distensjon og viser dyspeptiske symptomer. Derfor er det antatt at forbindelser som er i stand til å normalisere en svekket fundisk relaksasjon er nyttige for å lindre pasienter som lider av nevnte dyspeptiske symptomer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori Alk1 er Ci_6alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy; Alk<2>er Ci-galkandiyl substituert med hydroksy; -Z<1->Z<2-> er et bivalent radikal med formel
-0-CH(R<4>)-CH2-CH2- (a-4),
R<1>, R2, R<3> og R4 er hydrogen;
R<6>er hydrogen eller fenylmetyl;
R<5>er et radikal med formel
X er oksygen;
R<7>er hydrogen;
Q er et bivalent radikal med formel
-CH2-CH2-CH2- (d-2) eller
-CH2-CO- (d-5).
Som anvendt i de foregående definisjoner er Ci-2alkandiyl definerer metylen eller 1,2-etandiyl; Ci_3alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 3 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, og de forgrenede isomerer derav; Ci-salkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 5 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, og de forgrenede isomerer derav; Ci-6alkandiyl inkluderer Ci-salkandiyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,6-heksandiyl og lignende.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituen-ter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt heri over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan passende oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metan-sulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med formel (I) som anvendt heri definerer dem som forbindelsene med formel (I) som er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylal-kylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reak-tanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært ammoniumsalt har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan lages ved å anvende ionebytter-resinko-lonner.
Begrepet addisjonssalt som anvendt heri over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I), som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori et nitrogenatom er oksi-dert til N-oksidet.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder:
a) Alk<1> er Ci-2alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy, spesielt er Alk<1> -CH2-; b) Alk<2> er Ci_3alkandiyl substituert med hydroksy, spesielt er Alk<2> -CH2-CHOH-CH2-.
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R5 er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).
Andre mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R6 er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-5).
Enda andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk<1> er -CHOH-CH2-; Alk2 er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er'(d-2).
Mest foretrukket forbindelse er
1-[3-[[(3, 4-dihydro-2tf-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]-2-hydroksypropyl]-2,4-imidazolidindion; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II), hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, f.eks. fluor, klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, benzensul-fonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril eller tetrahydrofuran, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbo-nat, kalsiumoksid eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og, om ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et hevet trykk.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å re-duktivt alkylere et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1>' representerer en direkte binding eller Ci-salkandiyl, ved å følge kjente reduktive alkyleringsprosedyrer i faget med et intermediat med formel (III).
Den reduktive alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som, for eksempel, et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetoksy-borhydrid. Det kan også være hensiktsmessig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull. I tilfellet hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et tørkemiddel til reaksjonsblandingen slik som, for eksempel, aluminium tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen heves.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) også fremstilles ved å reagere et syreklorid med formel (V), hvori Alk<1>' representerer Ci-salkandiyl eller en direkte binding, med et intermediat med formel (III) under passende reaksjonsbetin-gelser.
Reaksjonen kan utføres under hydrogeneringsbetingelser med hydrogengass i nærvær av en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, etylacetat, og i nærvær av magnesiumok-sid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonspro-duktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen økes.
Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Alk<2> representerer -CH2-CHOH-CH2-, kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (VI) med intermediater med formel (VII) i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, slik som metanol, og eventuelt i nærvær av en organisk base, slik som trietylamin.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget. For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvori R<6> er fenylmetyl konverteres til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<6> er hydrogen ved kjente debenzylerings-prosedyrer i faget. Debenzyleringen kan utføres ved å følge kjente prosedyrer i faget slik som katalytisk hydrogenering ved å anvende passende katalysatorer, f.eks. platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull, i passende løsningsmid-ler slik som metanol, etanol, 2-propanol, dietyleter, tetrahydrofuran og lignende. Enn videre kan forbindelser med formel (I) hvori R<6> er hydrogen alkyleres ved å anvende kjente prosedyrer i faget slik som, f.eks. reduktiv N-alkylering med et passende aldehyd eller keton.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, al-kalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. nat-riumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituerte benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzen-karboperoksosyre, peroksoalkan-syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandings av slike løsningsmidler.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan mange av intermediatene med formel (II) eller (V) fremstilles i henhold til kjente metodologier beskrevet i WO-93/17017 og W0-95/053837.
Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, tilstede i en R- eller S-konfigurasjon, slik som, f.eks. karbonatomet bundet til -Alk<1->NR<6->Alk<2->R<5->enheten.
Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatogra-fi ved å anvende en kiral stasjonærfase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstil-lingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enan-tiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), N-oJcsidformene, de farmasøy-tisk akseptable salter og stereoisomere former derav besitter fordelaktige fundiske relaksasjonsegenskaper som vist i farmakologisk eksempel C-1, "Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder"-testen.
Videre har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet som kan demonstreres i farmakologisk eksempel C.2 "Vasokonstriktiv-aktivitet på basilær arteri". Vaskonstriktoraktivitet kan forårsake uønskede bieffekter slik som koronareffekter som kan indusere brystsmerte.
I lys av kapasiteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse til å relaksere fundus, er målforbindelsene nyttige for å behandle tilstander relatert til en hindret eller svekket relaksasjon av fundus slik som, f.eks. dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.
Dyspepsi er beskrevet som en motilitetsforstyrrelse. Symptomer kan forårsakes av en forsinket gastrisk tømming eller ved svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av dyspeptiske symptomer som et resultat av forsinket gastrisk tømming har vanligvis en normal fundisk relaksasjon og kan lettes for sine dyspeptiske symptomer ved å administrere et prokinetisk middel slik som, f.eks. cisaprid. Pasienter kan ha dyspeptiske symptomer uten å ha en forstyrret gastrisk tømming. Deres dyspeptiske symptomer kan resultere fra en hypersammentrukket fundus eller hypersensitivitet resulterende i en forminsket føye-lighet og abnormaliteter i den adaptive fundiske relaksasjon. En hypersammentrukket fundus resulterer i en forminsket føyelighet av magesekken. "Magesekkens føyelighet" kan uttrykkes som forholdet av magesekkvolumet over trykket utøvet av magesekkveggen. Magesekkens føyelighet vedrører den gastriske tonisitet, som er resultatet av den toniske kontraksjon av muskelfibre i den proksimale magesekk. Denne proksimale del av magesekken, ved å utøve en regulerende tonisk kontraksjon (gastrisk tonisitet), iverksetter magesekkens reservoarfunksjon.
Pasienter som lider av tidlig metthet kan ikke avslutte et normalt måltid fordi de føler seg mette før de er i stand til å avslutte det normale måltid. Normalt, når et individ begynner å spise, vil magesekken vise en adaptiv relaksasjon, dvs. magesekken vil slappe av for å akseptere maten som inntas. Denne adaptive relaksasjon er ikke mulige når magesekkens føyelighet er hemmet hvilket resulterer i en svekket relaksasjon av fundus.
I lys av nytten av forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene kan benyttes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. En slik fremgangsmåte benyttes for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.
Således tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for å behandle tilstander som involverer en svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.
Symptomene på svekket fundisk relaksasjon kan også stamme fra inntaket av kjemiske substanser, f.eks. selektive sere-tonin-reopptaksinhibitorer (SSRIer), slik som fluoksetin, paroxetin, fluvoksamin, citalopram og sertralin.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i en-hetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løs-ninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, ka-olin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktig oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salt-vannsoppløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt-vanns- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermal plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av sin økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering- Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refe-rerer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvanti-tet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeu-tiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel, tabletter (både bare svelgbare og tyggbare former), kapsler eller "gelcaps", fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøy-tisk akseptable eksipienser slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller na-triumstivelseglykolat); eller fuktemidler (f.eks. natrium-laurylsulfat). Tablettene kan være belagte ved velkjent metoder i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet passende vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett); emulsjonsmidler (f.eks. lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeak-tige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler {f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sor-binsyre).
Farmasøytisk akseptable søtnere omfatter fortrinnsvis minst en intens søtner slik som sakkarin, natrium- eller kalsium-sakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcyklamat, ali-tam, en dihydrochalcon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalakto-sukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsiumsak-karin, og eventuelt en voluminøs søtner slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtnere anvendes hensiktsmessig i lave konsentra-sjoner. For eksempel, i tilfellet av natriumsakkarin, kan konsentrasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1% (vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06% i lavdoseringsformuleringene og ca 0,08% i de med høy dosering. Den voluminøse søtner kan effektivt anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca 10% til ca 35%, fortrinnsvis fra ca 10% til 15% (vekt/vol).
De farmasøytisk akseptable smaker som kan maskere de bit-tert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterke smaker være nødvendige slik som karamell-sjokoladesmak, "Mint Cool"-smak, fantasismak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/vol). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen. Forbindelsene av kan også formuleres som depotpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterresiner, eller som tungt-løslige derivater, for eksempel som et tungtløslig salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, passende intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolus-injeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetdoseringsform f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-aktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formule-ringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabi-liserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann før bruk.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller retensjons-klyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inkludere et antiflatulensmiddel, slik som simetikon, alfa-D-galaktosidase og lignende.
Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektive mengde ville være fra ca 0,001 mg/kg til ca 2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca 0,02 mg/kg til ca 0,5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to eller fire inntak per dag.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortel-ser brukt: "ACN" står for acetonitril og "DCM" står for diklormetan.
For noen kjemikalier ble de kjemiske formler benyttet, f.eks. CH2CI2 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, og NaOH for natriumhydroksid.
I de tilfeller der den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som "A", den andre som "B", den tredje som "C" og den fjerde som "D", uten ytterligere re-feranse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l
En reaksjonsløsning av 1-(2-propenyl)-2,4-imidazolidindion (0,036 mol) og 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,043 mol, 70,75%) i DCM (25 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. En vandige løsning av bisulfit ble tilsatt (for å fjerne overskudd 3-klorbenzenkarboperoksosyre) og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Na2CC>3 ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn, hvilket ga 5 g (89%) (±)-1-(oksiranylmetyl)-2,4-imida-zolidindion (interm. 1).
Eksempel A.2
a) En løsning av 2-hydroksypyrimidin hydroklorid (1:1)
(0,07 5 mol) i metanol (150 ml) ble omrørt i 30 minutter og
deretter tilsatt til en løsning av natriumkarbonat (0,075 mol) i metanol (20 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 15 minutter, og avkjølt til 55°C. En løsning av N,N-bis(fenylmetyl)oksiranmetanamin (0,075 mol) i toluen (160 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Vann (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 55°C i 15 minutter. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH3OH/CH2CI2 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 11,8 g (45%) (±)-l-[3-[bis(fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-2(1H)pyrimidinon (interm. 2).
b) En løsning av intermediat (2) (0,034 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon som en
katalysator i nærvær av tiofen. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet
ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 6,15 g (70%) tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylmetyl) ]propyl]-2( 1H) pyrimidinon (interm. 3).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B. l
3,4-Dihydro-W- (fenylmetyl)-2tf-l-benzopyran-2-metanamin (0,032 mol) i metanol (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av intermediat (1) (0,032 mol) i metanol (50 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjons-blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,5g (27%)
(±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl](fenylmetyl)-amino]-2-hydroksypropyl]-2,4-imidazo-lidindion (forb. 3).
Eksempel B. 2
En blanding av 3,4-dihydro-2/f-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (0,023 mol) og intermediat (3) (0,023 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (10%) som en katalysator i nærvær av tiofen. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,9 g (62%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-yl)metyl](fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-tetrahydro-2( 1H)pyrimidinon (forb. 1).
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse (3) (0,0086 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 25°C med palladium på aktivert karbon (1 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble løst i ACN og konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,49 g (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]- 2-hydroksypro-pyl] -2,4-imidazolidindion monohydroklorid (forb. 4).
Eksempel B. 4
a) En løsning av 2-hydroksypyrimidin (0,16 mol) i metanol (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En
løsning av Na2C03 (0,16 mol) i metanol (40 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 15 minutter og av-kjølt til 55°C. En løsning av N,N-bis(fenylmetyl)-2-oksi-ranmetanamin (0,16 mol) i toluen (320 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Vann (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 55°C i 15 minutter. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 26,55g (±)-l-[3-[bis(fenylmetyl)amino]-2-hydroksypropyl]-2(ltf) pyrimidinon (intermediat 4).
b) En blanding av intermediat (4) (0,073 mol) i HCl/2-propanol (20 ml) og CH3OH (250 ml) ble hydrogenert med Pd/C
10% (2 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter), ble katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble separert til sine enantiomerer med HPLC (eluent: heksan/EtOH 50/50; Chiralpak AD 1000 Å 20 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g (A)-tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]propyl]-2(1H) -pyrimidinon (intermediat 5).
c) En blanding av [S-(R*,R*)]-3, 4-dihydro-2-oksiranyl-2tf-l-benzopyran (0,006 mol) og intermediat (5) (0,006 mol) i
etanol (25 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset med HPLC (eluent: heksan/etanol 70/30; Chiralcel OJ 20 jam) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,7 g [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopy-ran-2-yl)-2-hydroksy etyl](fenylmetyl)amino]-2-hydroksypro-pyl] tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon (intermediat 6).
d) En blanding av intermediat (6) (0,004 mol) i CH3OH
(100 ml) ble hydrogenert med Pd/C 10% (0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra. Reaksjonsblandingen ble konvertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. DIPE ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,69 g [S(A) ]-l-[3-[ [2-(3,4-dihydro-2i^-l-benzopyran-2-yl)-2-hydroksy etyl] amino] -2-hydroksypropyl] tet rahydro-: 2 (l/f) - pyrimidinon monohydroklorid dihydrat (smp. 138°C) (forbindelse 15) .
Tabell F-l og F-2 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til en av eksemplene over og tabell F.3 lister både de eksperimentelle (kolonneoverskrift "eks.") og teoretiske (kolonneoverskrift "teo.") elementanalyseverdier for karbon, hydrogen og nitrogen for noen av forbindelsene som fremstilt i den eksperimentell del over.
Tabell F-l
.C2H2O4 står for etandioatsaltet
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder
Gastrisk tonisitet kan ikke måles med manometriske metoder. Derfor ble en elektronisk barostat anvendt. Denne tillater studiet av det fysiologiske mønster og regulering av gastrisk tonisitet i bevisste hunder og innflytelsen av testforbindelser på denne tonisitet.
Barostaten består av et luftinjeksjonssystem som er forbundet med en dobbelt-lumen 14-French polyvinylslange til en
ultratynn løsthengende polyetylenpose (maksimalt volum:
± 700 ml). Variasjoner i gastrisk tonisitet ble målt ved å ta opp endringer i luftvolumet innenfor en intragastrisk pose, holdt ved et konstant trykk. Barostaten holder et konstant trykk (forhåndsvalgt) innenfor en løsthengende luftfylt pose introdusert inn i magesekken, som endrer luftvolumet innenfor posen med et elektronisk feedbacksys-tem.
Således måler barostaten gastrisk motoraktivitet (kontraksjon eller relaksasjon) som endringer i intragastrisk volum (henholdsvis minskning eller økning) ved et konstant intragastrisk trykk. Barostaten består av en deformasjonsmåler sammenkoblet av et elektronisk relé til et luftinjeksjon-aspirasjonssystem. Både deformasjonsmåleren og injeksjons-systemet er forbundet ved hjelp av dobbel-lumen polyvinylslange til en ultratynn polyetylenpose. En tallskive i barostaten tillater valg av trykknivået som skal holdes innenfor den intragastriske pose.
Hunn beaglehunder, som veier 7-17 kg, ble trenet til å stå stille i Pavlov-stativ. De ble implantert med en gastrisk kanyle under generell anestesi og aseptiske forholdsregler. Etter en median laparotomi, ble et snitt gjort gjennom den gastriske vegg i longitudinal retning mellom den større og den mindre kurve, 2 cm over Latarjet-nervene. Kanylen ble festet til den gastriske vegg ved hjelp av en dobbelt snur-petråd sutur og brakt ut via et stikksår ved den venstre kvadrant av hypokondriet. Hunder ble tillatt en rekonvale-sensperiode på to uker.
Ved begynnelsen av eksperimentet ble kanylen åpnet for å fjerne all magesaft eller matrester. Om nødvendig ble magesekken skyllet med 40 til 50 ml lunkent vann. Den ultra-tynne pose av barostaten ble plassert inn i fundus i magesekken gjennom den gastriske kanyle. For å sikre lett ut-folding av den intragastriske pose under eksperimentet, ble et volum på 300-400 ml injisert to ganger inn i posen.
Når det gastriske volum er stabilt i 15 minutter ved et konstant trykk på 6 mmHg (ca 0,81 kPa) i løpet av en stabiliseringsperiode på maksimalt 90 minutter, ble testforbindelsen administrert subkutant (S.C.), eller intraduodenalt (I.D.). Testforbindelser ble screenet, dvs. endringer i gastrisk volum ble målt, vanligvis ved 0,63 mg/kg. Andre doser og ruter ble testet hvis en testforbindelse ble vist å være aktiv under screening-prosedyren. Tabell C-1 summerer den gjennomsnittlige maksimale endring i volum på relaksasjon av fundus, under den 1 time lange observasjonsperiode etter S.C. eller I.D. administrasjon av testforbindelsen (0,63 mg/kg).
C.2 Vasokonstriktiv aktivitet på basilær arterie
Segmenter av basilær arterier tatt fra griser (anestesert med natriumpentobarbital) ble montert for opptak av isomet-risk spenning i organbad. Preparatene ble badet i Krebs - Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% 02 - 5% C02. Preparatene ble struk-ket inntil en stabil basalspenning på 2 gram ble oppnådd. Preparatene ble gjort sammentrukket med serotonin (3x10-7 M). Responsen på tilsettingen av serotonin ble målt og deretter ble serotoninen vasket vekk. Denne prosedyre ble gjentatt inntil stabile responser ble oppnådd. Deretter ble testforbindelsen administrert til organbadet og konstrik-sjonen av preparatet ble målt. Denne konstriktive respons ble uttrykket som en prosent av responsen på serotonin som målt tidligere.
ED50-verdien (molar konsentrasjon) er definert som konsentrasjonen hvor en testforbindelse forårsaker 50% av den konstriktive respons oppnådd med serotonin. ED5o-verdiene estimeres fra eksperimenter på tre forskjellige preparater.
Claims (9)
1. Forbindelse med formel (I)
en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori
Alk1 er Ci_6alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy; Alk<2>er Ci_6alkandiyl substituert med hydroksy; -Z<1->Z<2-> er et bivalent radikal med formel -0-CH(R<4>)-CH2-CH2- (a-4),
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er hydrogen;
R<6>er hydrogen eller fenylmetyl;
R<5>er et radikal med formel
X er oksygen; R7 er hydrogen;
Q er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2-CH2- (d-2) eller -CH2-CO- (d-5).
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CH2-, Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-, R<6> er hydrogen, R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CH2-, Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-, R<6> er hydrogen, R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-5).
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk<1> er -CHOH-CH2-; Alk<2> er -CH2-CHOH-CH2-; R<6> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel (c-1) hvori Q er (d-2).
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]- 2-hydroksypropyl]-2,4-imidazolidindion; en stereoisomer form eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori a) et intermediat med formel (II) alkyleres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, b) et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1>' representerer en direkte binding eller Ci-5alkandiyl, alkyleres reduk-tivt med et intermediat med formel (III); c) et intermediat med formel (VI) reageres med et intermediat med formel (VII) for således å gi forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Alk<2> representerer -CH2-CHOH-CH2-;
i reaksjonsskjemaene over er radikalene -Z1-Z2-, R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, Alk<1> og Alk2 som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; d) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller om ønsket; konverteres en forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, om ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99201747 | 1999-06-02 | ||
PCT/EP2000/004746 WO2000075136A1 (en) | 1999-06-02 | 2000-05-23 | Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20015903D0 NO20015903D0 (no) | 2001-12-03 |
NO20015903L NO20015903L (no) | 2001-12-03 |
NO319953B1 true NO319953B1 (no) | 2005-10-03 |
Family
ID=8240260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20015903A NO319953B1 (no) | 1999-06-02 | 2001-12-03 | Aminoalkylsubstituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6864273B1 (no) |
EP (1) | EP1187829B1 (no) |
JP (1) | JP2003501427A (no) |
KR (1) | KR100699512B1 (no) |
CN (1) | CN1150191C (no) |
AR (1) | AR033334A1 (no) |
AT (1) | ATE256125T1 (no) |
AU (1) | AU773773B2 (no) |
BG (1) | BG65269B1 (no) |
BR (1) | BR0011237A (no) |
CA (1) | CA2374902C (no) |
CZ (1) | CZ20014177A3 (no) |
DE (1) | DE60007124T2 (no) |
DK (1) | DK1187829T3 (no) |
EA (1) | EA004645B1 (no) |
EE (1) | EE04780B1 (no) |
ES (1) | ES2212774T3 (no) |
HR (1) | HRP20010868A2 (no) |
HU (1) | HUP0201404A3 (no) |
IL (2) | IL146840A0 (no) |
MX (1) | MXPA01012330A (no) |
MY (1) | MY120618A (no) |
NO (1) | NO319953B1 (no) |
NZ (1) | NZ514993A (no) |
PL (1) | PL198552B1 (no) |
PT (1) | PT1187829E (no) |
SI (1) | SI1187829T1 (no) |
SK (1) | SK285619B6 (no) |
TR (1) | TR200103430T2 (no) |
TW (1) | TWI289559B (no) |
UA (1) | UA73122C2 (no) |
WO (1) | WO2000075136A1 (no) |
ZA (1) | ZA200109860B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2231189T3 (es) | 1999-06-02 | 2005-05-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. |
JO2352B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
CA2481916C (en) * | 2002-04-08 | 2013-02-26 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | A therapeutic agent for impaired gastric accommodation |
WO2006089053A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
CA2853024C (en) | 2011-11-11 | 2017-08-22 | Pfizer Inc. | 2-thiopyrimidinones |
EP3292109A1 (en) | 2015-05-05 | 2018-03-14 | Pfizer Inc | 2-thiopyrimidinones |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3910930A (en) | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
US3929801A (en) | 1973-11-20 | 1975-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Benzimidazolinones |
GR71865B (no) | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
DE2852945A1 (de) | 1978-12-07 | 1980-06-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4329348A (en) | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
DE3124366A1 (de) | 1981-06-20 | 1982-12-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
FR2533584B1 (fr) | 1982-09-28 | 1986-03-21 | Pasteur Institut | Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos |
DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
DE4140540A1 (de) | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1995005383A1 (en) | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
US5541199A (en) | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
FR2744451B1 (fr) | 1996-02-01 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
ES2231189T3 (es) | 1999-06-02 | 2005-05-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. |
JO2352B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
-
2000
- 2000-05-23 JP JP2001502419A patent/JP2003501427A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-23 US US09/980,452 patent/US6864273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 DE DE60007124T patent/DE60007124T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 DK DK00940267T patent/DK1187829T3/da active
- 2000-05-23 SK SK1703-2001A patent/SK285619B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 EP EP00940267A patent/EP1187829B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 EE EEP200100639A patent/EE04780B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 CN CNB008083185A patent/CN1150191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 EA EA200101236A patent/EA004645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 PL PL352112A patent/PL198552B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 MX MXPA01012330A patent/MXPA01012330A/es unknown
- 2000-05-23 AT AT00940267T patent/ATE256125T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 SI SI200030293T patent/SI1187829T1/xx unknown
- 2000-05-23 NZ NZ514993A patent/NZ514993A/en unknown
- 2000-05-23 WO PCT/EP2000/004746 patent/WO2000075136A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-23 CZ CZ20014177A patent/CZ20014177A3/cs unknown
- 2000-05-23 HU HU0201404A patent/HUP0201404A3/hu unknown
- 2000-05-23 PT PT00940267T patent/PT1187829E/pt unknown
- 2000-05-23 CA CA002374902A patent/CA2374902C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 AU AU55256/00A patent/AU773773B2/en not_active Ceased
- 2000-05-23 ES ES00940267T patent/ES2212774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 TR TR2001/03430T patent/TR200103430T2/xx unknown
- 2000-05-23 IL IL14684000A patent/IL146840A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-23 KR KR1020017013659A patent/KR100699512B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 UA UA2001128825A patent/UA73122C2/uk unknown
- 2000-05-23 BR BR0011237-2A patent/BR0011237A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 TW TW089109971A patent/TWI289559B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-30 MY MYPI20002411A patent/MY120618A/en unknown
- 2000-06-01 AR ARP000102714A patent/AR033334A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-22 HR HR20010868A patent/HRP20010868A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 BG BG106156A patent/BG65269B1/bg unknown
- 2001-11-29 IL IL146840A patent/IL146840A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 ZA ZA200109860A patent/ZA200109860B/xx unknown
- 2001-12-03 NO NO20015903A patent/NO319953B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-29 US US10/999,187 patent/US7273862B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6747045B2 (en) | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties | |
US7358239B2 (en) | Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives | |
NO319953B1 (no) | Aminoalkylsubstituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, samt deres anvendelse. | |
MXPA00005524A (en) | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |