PL198552B1 - Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania - Google Patents

Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number
PL198552B1
PL198552B1 PL352112A PL35211200A PL198552B1 PL 198552 B1 PL198552 B1 PL 198552B1 PL 352112 A PL352112 A PL 352112A PL 35211200 A PL35211200 A PL 35211200A PL 198552 B1 PL198552 B1 PL 198552B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
alk
compound
group
Prior art date
Application number
PL352112A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352112A1 (en
Inventor
Emelen Kristof Van
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL352112A1 publication Critical patent/PL352112A1/xx
Publication of PL198552B1 publication Critical patent/PL198552B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, zwi azek o wzorze (I): w którym: Alk 1 oznacza C 1-6 -alkanodiyl ewentualnie podstawiony grup a hydroksy; Alk 2 oznacza C 1-6 -alkanodiyl podstawiony grup a hydroksy; -Z 1 -Z 2 - oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -O-CH(R 4 )-CH 2 -CH 2 - (a-4), ka zdy z podstawników R 1 , R 2 i R 3 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza atom wodoru lub wi azanie kowalencyjne; R 6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl; R 5 oznacza grup e o wzorze: w którym: X oznacza atom tlenu; R 7 oznacza atom wodoru lub C 1-6 -alkil; i Q oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -CH 2 -CH 2 - (d-1), -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (d-2), -CH 2 -CO- (d-5), -CO-CH 2 - (d-6), jego stereochemiczna posta c izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL

Description

1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy; Alk2 oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
(a-4),
(c-l) w którym:
X oznacza atom tlenu;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6), jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
PL 198 552 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Nowe związki posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka, a więc znajdują zastosowanie jako leki.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5,541,199, ujawniono selektywnych agonistów autoreceptorów użytecznych jako środki neuroleptyczne, którymi są strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5,137,901 ujawnione są inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu wykazujące powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1, które dzięki temu nadają się do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,546,388, opublikowanym dnia 16 czerwca 1993 r., ujawniono strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu, charakteryzujące się powinowactwem do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1 i do receptorów dopaminowych typu D2. Europejski opis patentowy numer EP-0,628,310, opublikowany dnia 14 grudnia 1994 r., obejmuje zastosowanie takich samych pochodnych aminometylochromanu do hamowania proteazy wirusa HIV.
W niemieckim opisie patentowym nr DE-2,400,094, opublikowanym dnia 18 lipca 1974 r., ujawniono 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-ylo)-2-hydroksyetylo)-4-piperydylo-2-benzimidazolinony, charakteryzujące się aktywnością obniżania ciśnienia krwi.
W niemieckim opisie patentowym nr DE-2,852,945, opublikowanym dnia 26 czerwca 1980 r., ujawniono benzodioksanylohydroksyetylopiperydyloimidazolidynony, charakteryzujące się aktywnością przeciwnadciśnieniową.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,004,358, opublikowanym dnia 3 października 1979 r., ujawniono W-oksacykloalkiloalkilopiperydyny, użyteczne jako leki przeciwdepresyjne i jako leki uspokajające oraz psychotropowe.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0,048,218, opublikowanym dnia 24 marca 1982 r., ujawniono W-tlenki W-oksacykloalkiloalkilopiperydyn, charakteryzujące się aktywnością przeciwdepresyjną.
W międzynarodowej publikacji patentowej nr WO-93/17017, ogłoszonej dnia 2 września 1993 r., ujawniono pochodne guanidyny podstawionej [(benzodioksano-, benzofurano- lub benzopirano)alkiloamino]alkilem, jako selektywne środki zwężające naczynia krwionośne użyteczne w leczeniu stanów zależnych od rozszerzenia naczyń, takich jak migrena, ból głowy gromadny i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO-95/053837, ogłoszona dnia 23 lutego 1995 r., obejmuje pochodne dihydrobenzopiranopirymidyny, także charakteryzujące się aktywnością zwężania naczyń krwionośnych.
Inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO-97/28157, ogłoszonej dnia 7 sierpnia 1997 r., jako antagonistów receptora adrenergicznego α2, które to pochodne są użyteczne w leczeniu zwyrodnieniowych stanów neurologicznych.
Związki według obecnego wynalazku różnią się od cytowanych, znanych związków: strukturalnie - poprzez rodzaj podstawnika R5 i farmakologicznie - przez fakt, że nieoczekiwanie, związki te posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka. Ponadto, związki według obecnego wynalazku mają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują one małą aktywność zwężania naczyń krwionośnych albo nie wykazują tej aktywności.
Podczas spożywania posiłku dno żołądka, to jest proksymalna część żołądka, rozluźnia się i pełni funkcję zbiornika. Pacjenci z upośledzonym rozluźnianiem przystosowawczym dna żołądka, po spożyciu pokarmu wykazują nadmierną wrażliwość na rozdęcie żołądkowe, czego wyrazem są objawy niestrawności. Dlatego uważa się, że związki zdolne do regulowania upośledzonego wiotczenia dna żołądka, nadają się do łagodzenia objawów niestrawności u pacjentów, u których występują te objawy.
PL 198 552 B1
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
Alk oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2 - oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
3 każdy z podstawników R , R i R oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
w którym:
X oznacza atom tlenu; R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i
Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6),
jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
5
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu i Q oznacza grupę o wzorze (d-2) lub (d-5).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CH2-,
6 5
Alk oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
1
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-5).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R oznacza atom wodoru, Alk oznacza -CHOH-CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodion, jego postać stereoizomeryczna albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
PL 198 552 B1
Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Wynalazek obejmuje także sposób otrzymywania związku o wzorze (I), który polega na tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
1'
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym Alk oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
c) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), z wytworzeniem związków o wzorze (I-a), które są zdefiniowane jako związki o wzorze (I) w którym Alk2 oznacza -CH2CHOH-CH2-;
-Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5
R6, Alk1 i Alk2, przy czym w powyższych schematach reakcji grupy posiadają takie znaczenie jakie zdefiniowano w zastrz. 1, a W oznacza odpowiednią grupę opuszcza jącą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się,
PL 198 552 B1 przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Jak to użyto w powyższych definicjach, fluorowiec jest nazwą ogólną odnoszącą się do fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne; C1-6-alkil obejmuje C1-4-alkil oraz jego wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład 2-metylobutyl, pentyl, heksyl i tym podobne; C1-2-alkanodiyl oznacza metylen lub 1,2-etanodiyl; C1-3-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 3 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery; C1-5-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 5 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery; C1-6-alkanodiyl obejmuje C1-5-alkanodiyl i jego wyższe homologi zawierające 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład 1,6-heksanodiyl i tym podobne.
Do niektórych przykładów grupy R5 zalicza się grupy o wzorach:
Użyte powyżej w niniejszym określenie stereochemiczne postacie izomeryczne, odnosi się do wszystkich możliwych postaci izomerycznych, w jakich mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli nie wspomniano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny obejmują wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R lub S; podstawniki w nasyconej (częściowo) dwuwartościowej grupie cyklicznej, mogą posiadać albo konfigurację cis- albo konfigurację trans-. Związki zawierające wiązania podwójne mogą posiadać konfigurację stereochemiczną E lub Z na tym podwójnym wiązaniu. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się oczywiście w zakresie tego wynalazku.
Wymienione powyżej określenie sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oznacza aktywne leczniczo, nietoksyczne, postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji można z łatwością otrzymać w wyniku działania na postać zasady takimi odpowiednimi kwasami. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład takie kwasy nieorganiczne jak: kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo kwasy organiczne, takie jak na przykład: kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-b/s-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Odmiennie, postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady przez działanie odpowiednią zasadą.
Użyte w niniejszym określenie czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze (I), oznacza sole które mogą tworzyć związki o wzorze (I), w reakcji pomiędzy azotem zasadowym związku o wzorze (I) i odpowiednim środkiem tworzącym sól czwartorzędową, takim jak na przykład ewentualnie podstawiony halogenek alkilu, halogenek arylu, halogenek alkiloarylu, na przykład jodek metylu lub jodek benzylu. Można także zastosować inne reagenty zawierające odpowiednie grupy opuszczające, takie jak na przykład trifluorometanosulfoniany alkilu, metanosulfoniany alkilu i p-toluenosulfoniany alkilu. Czwartorzędowa sól amoniowa posiada atom azotu naładowany dodatnio. Do dopuszczonych do stosowania w farmacji przeciwjonów zalicza się chlor, brom, jod, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można otrzymać z użyciem kolumn z żywicą jonowymienną.
PL 198 552 B1
Użyte powyżej w niniejszym określenie sól addycyjna, obejmuje także solwaty jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholany i tym podobne.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć postacie W-tlenkowe, tj. związki, w których atom azotu jest utleniony do W-tlenku, i które można otrzymać znanymi w tej dziedzinie metodami.
Wyżej przedstawioną reakcję alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład atom fluoru, chloru, bromu i jodu albo, w pewnych przypadkach, W może także oznaczać grupę sulfonyloksy, na przykład grupę metanosulfonyloksy, grupę benzenosulfonyloksy, grupę trifluorometanosulfonyloksy i tym podobne reaktywne grupy opuszczające. Reakcję można prowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład acetonitryl lub tetrahydrofuran i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu, tlenek wapnia albo trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby, reakcję można prowadzić w autoklawie, pod zwiększonym ciśnieniem.
Wyżej przedstawioną reakcję redukującego alkilowania związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Alk1 oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, przeprowadza się za pomocą znanej w tej dziedzinie procedury alkilowania redukującego za pomocą związku pośredniego o wzorze (III).
To alkilowanie redukujące można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszaniny i w obecności takiego środka redukującego jak na przykład borowodorek, na przykład borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu. Może być także dogodne zastosowanie wodoru jako środka redukującego, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako reduktora, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład fe/Y-butanolan glinu. W celu zapobieżenia niekorzystnemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Odmiennie, związki o wzorze (I) można także otrzymać w reakcji chlorku kwasowego o wzorze (V), w którym Alk1' oznacza C1-5-alkanodiyl albo wiązanie bezpośrednie, z półproduktem o wzorze (III) i w odpowiednich warunkach reakcji.
Reakcję tę można przeprowadzić w warunkach uwodornienia wodorem gazowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład octan etylu i w obecności tlenku magnezu. W celu zapobieżenia niepożądanemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Wyżej przedstawiona reakcja otrzymywania związków o wzorze (I-a), zdefiniowanych jako związki o wzorze (I), w którym Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, polega na tym, że związek pośredni
PL 198 552 B1 o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak metanol i ewentualnie w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze (I) można dodatkowo otrzymać poprzez przekształcenie związków o wzorze (I), jeden w drugi, zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie reakcjami przekształcenia grup. Na przykład, związki o wzorze (I) w których R6 jest fenylometylem, można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze (I) w którym R6 jest atomem wodoru, z użyciem znanych w tej dziedzinie procedur odbenzylowania. To odbenzylowanie można wykonać z wykorzystaniem znanych procedur, takich jak uwodornienie katalityczne z użyciem odpowiednich katalizatorów, na przykład platyny na węglu drzewnym i palladu na węglu drzewnym i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, 2-propanol, eter etylowy, tetrahydrofuran i tym podobne. Ponadto, związki o wzorze (I), w którym R6 oznacza atom wodoru, można alkilować z zastosowaniem znanych metod, na przykład W-alkilowania redukującego z odpowiednim aldehydem lub ketonem.
Związki o wzorze (I) można także przekształcić w odpowiednie postacie W-tlenkowe, wykorzystując znane procedury przekształcenia azotu trójwartościowego w jego postać W-tlenkową. Tę reakcję W-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych zalicza się nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy albo podstawiony fluorowcem kwas nadbenzoesowy, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, alifatyczne kwasy peroksykarboksylowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek fe/Y-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: wodę; niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Substraty i niektóre ze związków pośrednich są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je otrzymać z zastosowaniem zwykłych procedur reakcyjnych znanych w tej dziedzinie. Na przykład, szereg związków pośrednich o wzorze (II) lub (V) można otrzymać znanymi metodami opisanymi w międzynarodowych publikacjach patentowych nr WO-93/17017 i WO-95/053837.
W strukturze związków o wzorze (I) i niektórych z półproduktów może występować jedno centrum stereogeniczne lub ich większa ilość, w konfiguracji R lub S, takie jak na przykład atom węgla niosący podstawnik R4 i atom węgla połączony z fragmentem -Alk1-NR6-Alk2-R5.
Związki o wzorze (I) otrzymane w sposób opisany powyżej w niniejszym, można zsyntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielić od siebie z wykorzystaniem znanych procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych są z kolei rozdzielane, na przykład w wyniku selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i wydziela się z nich enancjomery za pomocą silnej zasady. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste stereochemicznie, postacie izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich, czystych stereochemicznie postaci izomerycznych substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie taki związek powinien być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. Korzystnie, w metodach tych powinno się stosować substraty enancjomerycznie czyste.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne posiadają korzystne właściwości wiotczenia dna żołądka, jak to udowodniono w przykładzie farmakologicznym C-1, w teście Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego.
Ponadto, związki według obecnego wynalazku posiadają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują niewielką aktywność zwężania naczyń krwionośnych lub są pozbawione tej aktywności, jak to można wykazać na podstawie przykładu farmakologicznego C.2, Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej. Aktywność zwężania naczyń może być źródłem niepożądanych efektów ubocznych, takich jak objawy wieńcowe, które mogą wywoływać ból klatki piersiowej.
PL 198 552 B1
Z punktu widzenia zdolności związków według obecnego wynalazku do wiotczenia dna żołądka, omawiane związki są przydatne do leczenia stanów zależnych od hamowanego lub upośledzonego wiotczenia dna żołądka, takich jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Niestrawność jest opisana jako zaburzenie ruchliwości.
Symptomy mogą być spowodowane przez opóźnione opróżnianie żołądka albo przez upośledzone wiotczenie dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Zwierzęta ciepłokrwiste, wliczając ludzi, (ogólnie nazywani w niniejszym pacjentami), którzy cierpią z powodu takich objawów niestrawności jak opóźnione opróżnianie żołądka, mają zwykle normalne wiotczenie żołądka i można im przynieść ulgę w objawach niestrawności przez podanie takiego środka pobudzającego motorykę jak cyzapryd. U pacjentów mogą występować objawy niestrawności mimo tego, że nie mają zakłóconego opróżniania żołądka. Ich objawy niestrawności mogą wynikać z nadmiernie skurczonego dna żołądka lub nadmiernej wrażliwości, co powoduje zmniejszoną podatność i nieprawidłowości w przystosowawczym wiotczeniu dna żołądka. Nadmiernie skurczone dno żołądka powoduje zmniejszoną podatność żołądka. Termin podatność żołądka może być określony jako stosunek objętości żołądka do ciśnienia wywieranego przez ścianę żołądka. Podatność żołądka zależy od napięcia żołądkowego, które jest wynikiem skurczu tonicznego włókien mięśniowych proksymalnej części żołądka. Ta proksymalna część żołądka, poprzez wywieranie regulowanego skurczu tonicznego (napięcia żołądkowego), realizuje funkcję zbiornikową żołądka.
Pacjenci cierpiący na wczesne nasycenie nie mogą skończyć normalnego posiłku, ponieważ czują się najedzeni nim mogą skończyć normalny posiłek. Zwykle, gdy osobnik badany zaczyna jeść, to żołądek powinien wykazywać zwiotczenie przystosowawcze, to znaczy żołądek powinien wiotczeć w celu przyjęcia jedzonego pożywienia. To zwiotczenie przystosowawcze nie jest możliwe gdy podatność żołądka jest hamowana, co powoduje pogorszenie wiotczenia dna żołądka.
Ze względu na ich farmakologiczne działanie, związki o wzorze (I), znajdą zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając w to ludzi, (ogólnie nazywanych w niniejszym pacjentami), cierpiących z powodu upośledzonego wiotczenia dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Sposób leczenia jest z tego powodu przeznaczony do przyniesienia ulgi pacjentom cierpiącym na takie dolegliwości jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Dlatego też, przewiduje się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, szczególnie użycie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z upośledzonym wiotczeniem dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Przewiduje się zastosowanie zarówno do leczenia jak i do profilaktyki.
Symptomy upośledzonego wiotczenia dna żołądka mogą także zwiększać się z powodu przyjmowania substancji chemicznych, na przykład selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), takich jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram i sertralina.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może przybierać różne postacie w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują pożądanie w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego albo do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci jednostkowej do podawania doustnego, można stosować: którekolwiek ze zwykłych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zawierać wodę sterylną, co najmniej w większej części, chociaż można stosować inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania. Na przykład, można otrzymać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzić zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami
PL 198 552 B1 użytymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie działają szkodliwie na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, domiejscowo i jako maść. Sole addycyjne z kwasem o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu do odpowiednich postaci zasadowych, są oczywiście bardziej przydatne do otrzymywania kompozycji wodnych.
Jest szczególnie korzystne sporządzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania do łatwego podawania i ujednolicenia dawkowania. Użyte w opisie i zastrzeżeniach określenie jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek odosobnionych fizycznie, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczona dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (wliczając w to tabletki z rowkiem i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie do przyjmowania łyżeczką do herbaty, postacie do przyjmowania łyżką stołową i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno tylko do połykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymanych przy pomocy tradycyjnych środków wraz z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana, skrobi glikolan sodu); albo substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci produktu suchego przeznaczonego do sporządzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można otrzymać z użyciem tradycyjnych środków, ewentualnie z takimi substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); emulgatory (na przykład letycyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); oraz środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Do substancji słodzących dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się korzystnie co najmniej jedną substancję słodzącą taką jak sacharyna, sól sodowa lub sól wapniowa sacharyny, aspartam, sól potasowa acesulfamu, cyklaminian sodu, alitam, substancja słodząca dihydrochalkonowa, monelin, stewiosyd albo sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie taką masową substancję słodzącą jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Silne substancje słodzące stosuje się dogodnie w mniejszych stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny stężenie może mieścić się w granicach od 0,04% do 0,1% (stężenie wagowe), w stosunku do objętości całkowitej końcowej kompozycji, przy czym w kompozycjach dla małych dawek wynosi korzystnie około 0,06% oraz około 0,08% w kompozycjach dla dużych dawek. Masowa substancję słodząca można użyć skutecznie w większych ilościach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (stężenie wagowe).
Do substancji smakowych dopuszczonych do stosowania w farmacji, które w kompozycjach dla małych dawek mogą maskować gorzki smak składników, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki i truskawki. Bardzo dobre wyniki można osiągnąć przez połączenie dwóch substancji smakowych. W kompozycjach dla dużych dawek mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i tym podobne silne substancje smakowe dopuszczone do stosowania w farmacji. Każda substancja smakowa może występować w końcowej kompozycji w stężeniu od 0,05% do 1% (stężenie wagowe). Korzystnie, stosuje się połączenia tych silnych substancji smakowych. Korzystnie, stosuje się substancję smakową która nie ulega jakiejkolwiek zmianie lub w warunkach kwasowych kompozycji nie stwierdza się ubytku smaku i koloru.
PL 198 552 B1
Związki według wynalazku można formułować w postać implantantów. Takie postacie użytkowe można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez wstrzyknięcie domięśniowe. Tak więc, związki można na przykład formułować w postać użytkową z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w oleju dopuszczonym do stosowania) lub z żywicą jonowymienną albo jako pochodne trudno rozpuszczalne, na przykład jako sól trudno rozpuszczalną.
Związki według wynalazku można formułować w postać użytkową do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez wstrzyknięcie dużej dawki podanej szybko albo przez ciągły wlew dożylny. Preparaty do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania, na przykład w ampułkach lub pojemnikach zawierających wiele dawek, wraz z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory albo emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki izotonizujące, środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub dyspergatory. Odmiennie, składnik aktywny może być proszkiem do sporządzenia przed użyciem postaci użytkowej z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Ze związków według wynalazku można także sporządzać postacie użytkowe do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub płyny doodbytnicze do zatrzymywania, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki według wynalazku można użyć do podawania do nosa, na przykład jako ciekły środek do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropli.
Postacie użytkowe według obecnego wynalazku mogą ewentualnie zawierać środek przeciw nadmiernemu gromadzeniu się gazów, taki jak symetykon, alfa-D-galaktozydazę i tym podobne.
Przyjmuje się ogólnie, że leczniczo skuteczna ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może obejmować także podawanie składnika aktywnego w trybie od dwóch do czterech przyjmowań leku na dzień.
Część doświadczalna
W opisie poniższych procedur zastosowano następujące skróty: ACN oznacza acetonitryl oraz DCM oznacza dichlorometan.
W przypadku niektórych związków chemicznych użyto wzory chemiczne: na przykład dla dichlorometanu - CH2Cl2; dla metanolu - CH3OH; dla amoniaku - NH3; dla kwasu chlorowodorowego - HCl; oraz dla wodorotlenku sodu - NaOH.
W przypadku stereochemicznych postaci izomerycznych, te które zostały pierwsze wydzielone oznaczone są jako A, drugie jako B, trzecie jako C i czwarte jako D, bez dalszego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
A. Otrzymywanie półproduktów
P r z y k ł a d A.1
Roztwór reakcyjny zawierający 1-(2-propenylo)-2,4-imidazolidynodion (0,036 mola) i kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,043 mola, 70,75%) w DCM (25 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano wodny roztwór wodorosiarczanu(IV) (w celu usunięcia nadmiaru kwasu 3-chloronadbenzoesowego), po czym mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano Na2CO3 i następnie mieszaninę tę ekstrahowano przy użyciu DCM. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 5 g (89%) (±)-1-(oksiranylometylo)-2,4-imidazolidynodionu (półprodukt 1).
P r z y k ł a d A.2
a) Roztwór chlorowodorku 2-hydroksypirymidyny (1:1) (0,075 mola) w metanolu (150 ml) mieszano przez 30 minut i następnie dodano roztwór węglanu sodu (0,075 mola) w metanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut i schłodzono do temperatury 55°C. Następnie wkroplono roztwór W,W-bis-(fenylometylo)oksiranometanaminy (0,075 mola) w toluenie (160 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy w temperaturze 50°C. Dodano wodę (75 ml) i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze 55°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH3OH/CH2Cl2 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 11,8 g (45%) (±)-1-3-[bis(fenylometylo)amino)-2-hydroksypropylo)-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 2)
PL 198 552 B1
b) Roztwór półproduktu (2) (0,034 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym i w obecności tiofenu. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95:5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 6,15 g (70%) tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylometylo)amino]propylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 3).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Roztwór 3,4-dihydro-W-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metyloaminy (0,032 mol) w metanolu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono roztwór półproduktu (1) (0,032 mola) w metanolu (50 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 99/1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,5 g (27%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-yl)metylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo)-2,4-imidazolidynodionu (związek 3).
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę 3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksyaldehydu, (0,023 mola) i półproduktu (3) (0,023 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (10%) i w obecności tiofenu. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99:1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5,9 g (62%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo]-tetrahydro-2-(1H)pirydyminonu (związek 1).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę związku (3) (0,0086 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (1 g), w temperaturze 25°C. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w ACN i przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1), z użyciem roztworu HCl w 2-propanolu. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,49 g monochlorowodorku (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodionu (związek 4).
P r z y k ł a d B.4
a) Roztwór 2-hydroksypirymidyny (0,16 mola) w metanolu (300 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztwór Na2CO3 (0,16 mola) w metanolu (40 ml). Mieszaninę mieszano, utrzymując przez 15 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie schłodzono do temperatury 55°C i wkroplono roztwór W,W-bis(fenylometylo)-2-oksiranometyloaminy (0,16 mola) w toluenie (320 ml). Całość mieszano przez okres nocy w temperaturze 50°C. Dodano wodę (150 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 55°C. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 26,55 g (±)-1-[3-[bis(fenylo-metylo)amino]-2-hydroksypropylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 4).
b) Mieszaninę półproduktu (4) (0,073 mola) w roztworze HCl w 2-propanolu (20 ml) i CH3OH (250 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora Pd/C 10% (2 g). Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono na jej enancjomery, z wykorzystaniem HPLC (eluent: heksan/EtOH 50/50; Chiralpak AD 1000 A 20 ąm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4 g (A)-tetrahydro-1-[2-hydroksy-3-[(fenylometylo)amino]propylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 5).
c) Mieszaninę [S(R*,R*)]-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-1-benzopiranu (0,006 mola) i półproduktu (5) (0,006 mola) w etanolu (25 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przy użyciu HPLC (eluent: heksan/etanol 70/30; Chiralcel OJ 20 ąm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,7 g [S(A)-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-2-hydroksyetylo](fenylometylo)amino]-2-hydroksypropylo]tetrahydro-2(1 H)-pirymidynonu (półprodukt 6).
d) Mieszaninę półproduktu (6) (0,004 mola) w CH3OH (100 ml) uwodorniono z użyciem katalizatora Pd/C 10% (0,5 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odfiltrowano. Mieszaninę przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) przy użyciu roztworu HCl w 2-propanolu. Dodano
PL 198 552 B1
DI-PE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,69 g diwodzianu monochlorowodorku [S(A)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]-2-hydroksypropylo]tetrahydro-2(1 H)-pirymidynonu (t.t. 138°C) (związek 15).
W tabelach F-1 i F-2 zestawiono związki które otrzymano zgodnie z jednym z powyższych przykładów, natomiast w tabeli F.3 podano wyniki analizy elementarnej węgla, wodoru i azotu (kolumna z nagłówkiem oznaczono) i odpowiadające im wartości teoretyczne (kolumna z nagłówkiem obliczono, pewnych związków otrzymanych w sposób opisany w powyższej części doświadczalne.
T a b e l a F-1
Numer związku Numer przykładu R6 -Alk2-R5 Dane fizyczne (t.t. w °C)
1 2 3 4 5
1 B.2 -CH2-C6H5 łb X —CHx—CH—CH^-N^NH
2 B.3 H ?H X —CHx—CH—CH^-N^NH .HCl (1:2)
3 B.1 -CH2-C6H5 ?H X —CHj—CH—CHó-N^NH
4 B.3 H ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH .HCl (1:1)
5 B.3 H łb X —CH5—CH—CH^-N^NH 2O (A); .HCl (1:2)
6 B.3 H ?H X —CH?—CH—CH^-N^NH 2O (B); .HCl (1:1)
PL 198 552 B1 cd. tabeli F-1
1 2 3 4 5
7 B.3 H ?H A —CHx—CH— 0 (C); .HCl (1:2)
8 B.3 H ?B A —CHx—CH— 0 (D); .HCl (1:1) .H2O (1:1)
13 B.1 -CH2-C6H5 ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH (R); .HCl (1:1)
14 B.3 H ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH (R); .HCl (1:1); t.t. 241 °C; [a]20D=-75,62°; c=4,95 mg/ml w CH3OH;
.C2H2O4 oznacza sól kwasu etanodiowego
T a b e l a F-2
CH=-N—Alk—R5
Numer związku Numer przykładu R6 -Alk2-R6 Dane fizyczne (t.t. w °C)
9 B.1 -CH2-C6H5 ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH .HCl (1:1)
10 B.3 H ?H X —CH?—CH—CHó-N^NH .HCl (1:1)
11 B.3 H La A —CH?—CH—CH^-N^NH 0 -
12 B.3 H La A —CH?—CH—CH^-N^NH 0 -
PL 198 552 B1
T a b e l a F.3:
Numer związku Węgiel Wodór Azot
oznaczono obliczono oznaczono obliczono oznaczono obliczono
2 53,30 52,05 7,11 6,94 11,04 10,71
4 52,82 54,01 5,95 6,23 11,34 11,81
5 53,29 52,04 7,60 6,94 10,32 10,71
6 53,94 57,38 7,34 7,36 11,06 11,81
7 52,85 52,04 7,90 6,94 10,15 10,71
8 53,22 54,61 7,65 7,55 10,87 11,24
10 53,52 54,01 6,14 6,23 11,63 11,81
12 57,44 57,38 7,31 7,36 11,61 11,81
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego
Napięcia żołądka nie można mierzyć metodami manometrycznymi i dlatego zastosowano barostat elektroniczny. Umożliwia to zbadanie obrazu fizjologicznego i regulowania napięcia żołądka u przytomnych psów oraz wpływu testowanych związków na to napięcie.
Barostat składa się z układu wtrysku powietrza który jest połączony z ultracienkim, wiotkim workiem polietylenowym (maksymalna objętość: ± 700 ml) za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego 14-French. Zmiany w napięciu żołądkowym mierzono przez zapisywanie zmian w objętości powietrza w worku wewnątrzżołądkowym, utrzymywanym pod stałym ciśnieniem. Barostat utrzymuje stałe ciśnienie (wstępnie ustalone) wewnątrz wiotkiego, napełnionego powietrzem worka wprowadzonego do żołądka, zmieniając objętość powietrza wewnątrz worka za pomocą elektronicznego układu ze sprzężeniem zwrotnym.
I tak, barostat mierzy motoryczną aktywność żołądka (kurczenie się lub wiotczenie) jako zmiany objętości wewnątrzżołądkowej (odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie), przy stałym ciśnieniu wewnątrzżołądkowym. Barostat składa się z czujnika tensometrycznego połączonego poprzez przekaźnik elektroniczny z układem wtrysk-zasysanie powietrza. Zarówno czujnik tensometryczny jak i układ wtrysku są podłączone za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego do ultracienkiego worka polietylenowego. Tarcza skali barostatu umożliwia dobór poziomu ciśnienia jakie ma być utrzymywane w worku wewnątrzżołądkowym.
Samice psów gończych, ważące od 7 do 17 kg, tresowano aby nauczyć je spokojnego stania w ramach Pawłowa. Wszczepiono im kaniulę żołądkową, pod znieczuleniem ogólnym i w warunkach aseptycznych. Po laparotomii w linii środkowej, wykonano nacięcie przez ścianę żołądka w kierunku wzdłużnym, pomiędzy większą i mniejszą krzywą, 2 cm powyżej nerwów Latarjeta. Kaniulę zamocowano do ściany żołądkowej za pomocą podwójnego szwu kapciuchowego i wyprowadzono na zewnątrz poprzez ranę kłuta w lewym kwadrancie podżebrza. Psy pozostawiono na okres dwóch tygodni do wyzdrowienia.
Na początku doświadczenia, kaniule otworzono w celu usunięcia całej ilości soku żołądkowego lub resztek pożywienia. W razie potrzeby, żołądek oczyszczono przy użyciu od 40 ml do 50 ml letniej wody. Ultracienki worek barostatu umieszczono, poprzez kaniulę żołądkową, na dnie żołądka. W celu zapewnienia łatwego rozłożenia worka wewnątrzżołądkowego podczas doświadczenia, do worka dwa razy wstrzyknięto objętość 300-400 ml.
Gdy podczas okresu stabilizowania, który wynosił maksymalnie 90 minut, objętość żołądka była stabilna przez 15 minut przy stałym ciśnieniu wynoszącym 6 mm Hg (około 0,81 kPa), związek badany podano podskórnie (S.C.) lub do wnętrza dwunastnicy (I.D.). Badane związki testowano stosując procedurę skriningu, to znaczy dokonywano pomiaru zmian objętości żołądka, zwykle przy dawce 0,63 mg/kg. Jeżeli podczas procedury skriningu badany związek okazywał się aktywny to wykonywano testy z innymi dawkami i z innymi drogami podawania. W tabeli C-1 zestawiono średnie
PL 198 552 B1 maksymalne zmiany objętości dna żołądka po zwiotczeniu, w czasie jednogodzinnego okresu obserwacji po podaniu S.C. lub I.D. badanego związku (0,63 mg/kg).
T a b e l a C-1
Numer związku Droga podawania Maksymalna zmiana objętości (ml) Numer związku Droga podawania Maksymalna zmiana objętości (ml)
5 S.C. 41 14 I.D. 144
6 S.C. 146 14 S.C. 90
7 S.C. 34 15 I.D. 5
P r z y k ł a d C. 2
Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej
Segmenty tętnic podstawnych pobrano od świń (z zastosowaniem narkozy przy użyciu pentobarbitalu) i zawieszono do zarejestrowania rozciągania izometrycznego w kąpielach do narządów. Preparaty kąpano w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i nagazowywano mieszaniną składającą się z 95% O2 i 5% CO2. Preparaty rozciągano aż do uzyskania stabilnego rozciągania segmentów tętnic podstawnych wynoszącego 2 gramy.
Preparaty wykonano do badań skurczu przy użyciu serotoniny (3x10-7 M). Mierzono odpowiedź na dodanie serotoniny, po czym serotoninę wymywano. Tę procedurę powtarzano aż uzyskano odpowiedź stabilną. Następnie związek badany podawano do kąpieli narządu i mierzono skurcz preparatu. Tę odpowiedź powodującą skurcz wyrażono jako procent odpowiedzi na serotoninę, którą zmierzono uprzednio.
Wartość ED50 (stężenie molowe), jest zdefiniowana jako stężenie przy którym badany związek wywołuje 50% odpowiedzi powodującej skurcz w porównaniu z odpowiedzią na serotoninę. Te wartości ED50 wyznaczono na podstawie doświadczeń z trzema różnymi preparatami.

Claims (10)

1. Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem, związek o wzorze (I):
w którym:
Alk1 oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
Alk2 oznacza C1-6-alkanodiyl podstawiony grupą hydroksy;
-Z1-Z2- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4), każdy z podstawników R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub wiązanie kowalencyjne;
R6 oznacza atom wodoru lub fenylometyl;
R5 oznacza grupę o wzorze:
(c-1) w którym:
X oznacza atom tlenu;
PL 198 552 B1
R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6), jego stereochemiczna postać izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu i Q oznacza grupę o wzorze (d-2) lub (d-5).
3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
4. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-5).
5. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, Alk1 oznacza -CHOH-CH2-, Alk2 oznacza -CH2-CHOH-CH2-, R6 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę o wzorze (c-1), w którym X oznacza atom tlenu, R7 oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę o wzorze (d-2).
6. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]-2-hydroksypropylo]-2,4-imidazolidynodion, jego postać stereoizomeryczna albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancją czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
8. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, znamienny tym, że leczniczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
9. Związek według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, do stosowania jako lek.
10. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), znamienny tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym Alk1' oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
PL 198 552 B1
c) związek pośredni o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII), z wytworzeniem związków o wzorze (I-a), które są zdefiniowane jako związki o wzorze (I) w którym Alk1 2 oznacza -CH2CHOH-CH2-;
1 1 O o A o -i o przy czym w powyższych schematach reakcji grupy -Z -Z -, R , R , R , R , R , R , Alk i Alk , posiadają takie znaczenie jakie zdefiniowano w zastrz. 1, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się, przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
PL352112A 1999-06-02 2000-05-23 Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania PL198552B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201747 1999-06-02
PCT/EP2000/004746 WO2000075136A1 (en) 1999-06-02 2000-05-23 Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352112A1 PL352112A1 (en) 2003-07-28
PL198552B1 true PL198552B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=8240260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352112A PL198552B1 (pl) 1999-06-02 2000-05-23 Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6864273B1 (pl)
EP (1) EP1187829B1 (pl)
JP (1) JP2003501427A (pl)
KR (1) KR100699512B1 (pl)
CN (1) CN1150191C (pl)
AR (1) AR033334A1 (pl)
AT (1) ATE256125T1 (pl)
AU (1) AU773773B2 (pl)
BG (1) BG65269B1 (pl)
BR (1) BR0011237A (pl)
CA (1) CA2374902C (pl)
CZ (1) CZ20014177A3 (pl)
DE (1) DE60007124T2 (pl)
DK (1) DK1187829T3 (pl)
EA (1) EA004645B1 (pl)
EE (1) EE04780B1 (pl)
ES (1) ES2212774T3 (pl)
HR (1) HRP20010868A2 (pl)
HU (1) HUP0201404A3 (pl)
IL (2) IL146840A0 (pl)
MX (1) MXPA01012330A (pl)
MY (1) MY120618A (pl)
NO (1) NO319953B1 (pl)
NZ (1) NZ514993A (pl)
PL (1) PL198552B1 (pl)
PT (1) PT1187829E (pl)
SI (1) SI1187829T1 (pl)
SK (1) SK285619B6 (pl)
TR (1) TR200103430T2 (pl)
TW (1) TWI289559B (pl)
UA (1) UA73122C2 (pl)
WO (1) WO2000075136A1 (pl)
ZA (1) ZA200109860B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146824A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2003084537A1 (fr) * 2002-04-08 2003-10-16 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique traitant les troubles stomacaux de competence alimentaire
BRPI0608353A2 (pt) 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
MX2017014128A (es) 2015-05-05 2018-03-15 Pfizer 2-tiopirimidinonas.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GR71865B (pl) 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
DE2852945A1 (de) 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
FR2533584B1 (fr) 1982-09-28 1986-03-21 Pasteur Institut Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE256130T1 (de) 1993-08-19 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
IL146824A0 (en) * 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus

Also Published As

Publication number Publication date
DE60007124D1 (de) 2004-01-22
SK17032001A3 (sk) 2002-07-02
NO20015903L (no) 2001-12-03
KR20010110806A (ko) 2001-12-13
JP2003501427A (ja) 2003-01-14
ES2212774T3 (es) 2004-08-01
BG106156A (en) 2002-05-31
IL146840A0 (en) 2002-07-25
EP1187829B1 (en) 2003-12-10
NO319953B1 (no) 2005-10-03
EE04780B1 (et) 2007-02-15
NZ514993A (en) 2003-05-30
BG65269B1 (bg) 2007-11-30
DK1187829T3 (da) 2004-04-13
US6864273B1 (en) 2005-03-08
PL352112A1 (en) 2003-07-28
HUP0201404A2 (en) 2002-08-28
NO20015903D0 (no) 2001-12-03
BR0011237A (pt) 2002-03-05
TWI289559B (en) 2007-11-11
AU5525600A (en) 2000-12-28
CN1150191C (zh) 2004-05-19
EA200101236A1 (ru) 2002-08-29
HRP20010868A2 (en) 2003-04-30
CZ20014177A3 (cs) 2002-05-15
US20050096378A1 (en) 2005-05-05
CA2374902C (en) 2009-09-15
CA2374902A1 (en) 2000-12-14
MY120618A (en) 2005-11-30
EA004645B1 (ru) 2004-06-24
SI1187829T1 (en) 2004-04-30
US7273862B2 (en) 2007-09-25
SK285619B6 (sk) 2007-05-03
CN1353707A (zh) 2002-06-12
DE60007124T2 (de) 2004-09-23
EE200100639A (et) 2003-02-17
ATE256125T1 (de) 2003-12-15
MXPA01012330A (es) 2002-07-30
EP1187829A1 (en) 2002-03-20
AU773773B2 (en) 2004-06-03
AR033334A1 (es) 2003-12-17
KR100699512B1 (ko) 2007-03-26
IL146840A (en) 2006-12-10
HUP0201404A3 (en) 2005-02-28
PT1187829E (pt) 2004-04-30
UA73122C2 (en) 2005-06-15
WO2000075136A1 (en) 2000-12-14
ZA200109860B (en) 2003-05-28
TR200103430T2 (tr) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
PL191144B1 (pl) Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
PL197409B1 (pl) Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i pochodna piperydyny
PL198552B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
EA005760B1 (ru) Соединения для лечения нарушенной фундальной релаксации
PL198532B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
EP2121683B1 (en) 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
MXPA00005524A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100523