PL197409B1

PL197409B1 - Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i pochodna piperydyny

Info

Publication number: PL197409B1
Application number: PL348417A
Authority: PL
Inventors: Jean-Paul René Marie André Bosmans; Ann Louise Gabriëlle Meulemans; Cleyn Michel Anna Jozef De; Henricus Jacobus Maria Gijsen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2008-03-31
Also published as: BG64953B1; HUP0104838A2; CN1331690A; WO2000037461A1; CA2355857C; US20030181456A1; JP2002533337A; NO321324B1; NO20012858D0; HUP0104838A3; JP4615725B2; EP1140915B1; DK1140915T3; KR100633680B1; TW570920B; HK1039114A1; AU770397B2; EA003608B1; AR024240A1; NZ512871A

Abstract

1. Pochodna 4-(aminometylo)-piperydynobenzamidu, zwi azek o wzorze (I): w którym -R 1 –R 2 - oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -O-CH 2 -CH 2 - (a-2), -O-CH 2 -CH 2 -O- (a-3), -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 - (a-4), -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- (a-5), -O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O- (a-7), w których to grupach dwuwarto sciowych jeden lub dwa atomy wodo- ru zwi azane z tym samym atomem w egla lub z ró znymi atomami w egla, mog a by c zast apione przez C 1-6 -alkil; R 3 oznacza atom fluorowca; R 4 oznacza atom wodoru lub C 1-6 -alkil; R 5 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e o wzorze: -Alk-R 6 (b-1), -Alk-X-R 7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R 9 (b-3) lub -Alk-Y-C(=O)-NR 11 R 12 (b-4), w którym ka zdy Alk oznacza C 1-2 -alkanodiyl; oraz R 6 oznacza atom wodoru, grup e cyjanow a, grup e aminow a, grup e C 1-6 -alkilosulfonyloaminow a, aryl lub Het 1 ; R 7 oznacza atom wodoru, C 1-6 -alkil, hydroksy-C 1-6 -alkil, aryl lub Het 2 ; X oznacza O lub NR, przy czym R oznacza atom wodoru; R 9 oznacza C 1-6 -alkil, grup e C 1-6 - -alkiloksy, grup e hydroksyl lub aryl; Y oznacza wi azanie bezpo srednie lub grup e o wzorze NR 10 , w którym R 10 oznacza atom wodoru; R 11 i R 12 polaczone z atomem azotu nios acym grupy R 11 i R 12 mog a tworzy c pier scie n pirolidynylowy; i ka zdy aryl ozna- cza nie podstawiony fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluorowca; oraz ka zdy z podstawników Het 1 i Het 2 jest wybrany nieza- le znie z grupy obejmuj acej: tetrahydrofuran; dioksolan, ewentualnie podstawiony C 1-6 -alkilem; dioksan; pirymidyny, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których ka zdy jest niezale znie wybrany z grupy obejmuj acej grup e hydroksy lub grup e C 1-6 -alkiloksy; pirazynyl podstawiony C 1-6 -alkilem; Het 1 mo ze tak ze oznaczac grup e o wzorze: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i pochodna piperydyny. Nowe związki o wzorze (I) charakteryzują się korzystnymi właściwościami w stosunku do układu trawiennego i znajdują zastosowanie do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

W publikacji mię dzynarodowej nr WO 93/05038, ogł oszonej dnia 18 marca 1993 r. (SmithKline Beecham PLC), ujawniono szereg podstawionych 8-amino-7-chloro-1,4-benzodioksano-5-karboksyamidów, wykazujących aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora 5HT4.

W publikacji międzynarodowej nr WO 94/10174 ogłoszonej dnia 11 maja 1994 r. (SmithKline Beecham PLC), ujawniono szereg podstawionych pochodnych 4-pirydynylometylooksazyno[3,2-a]-indolokarboksyamidu, wykazujących aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora 5HT4.

W publikacji międzynarodowej numer WO 93/16372 ogłoszonej dnia 19 sierpnia 1993 r., ujawniono N-[(1-butylo-4-piperydynylo)metylo]-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-8-karboksyamid, wykazujący aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora 5HT4.

Związki według wynalazku różnią się budową od cytowanych, znanych w tej dziedzinie związków, dzięki obecności grupy hydroksy albo grupy C1-6-alkoksy w pozycji 3- lub 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki, obecności grupy metylenowej pomiędzy grupą karbamoilową i pierścieniem piperydynowym i z powodu braku grupy aminowej w pozycji 4- fragmentu benzamidowego cząsteczki.

Nieoczekiwanie, związki według wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami w stosunku do ukł adu trawiennego.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu, związek o wzorze (I):

w którym -R¹-R²- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-CH2-	(a-2),
-O-CH2-CH2-O-	(a-3),
-O-CH2-CH2-CH2-	(a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O-	(a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-	(a-7),

w których to grupach dwuwartościowych jeden lub dwa atomy wodoru związane z tym samym atomem węgla lub z różnymi atomami węgla, mogą być zastąpione przez C1-6-alkil;

R³ oznacza atom fluorowca;

R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;

₅

R⁵ oznacza atom wodoru;

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) lub

-Alk-Y-C(=O)-NR¹¹R¹² (b-4), w którym każdy Alk oznacza C1-12-alkanodiyl; oraz

R⁶ oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, aryl lub Het¹;

R⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, hydroksy-C1-6-alkil, aryl lub Het²;

X oznacza O lub NR⁸, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru;

R⁹ oznacza C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyl lub aryl;

10

Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę o wzorze NR¹⁰, w którym R¹⁰ oznacza atom wodoru; R¹¹ i R¹² połączone z atomem azotu niosącym grupy R¹¹ i R¹² mogą tworzyć pierścień pirolidynylowy; i każdy aryl oznacza nie podstawiony fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluorowca; oraz

PL 197 409 B1 każdy z podstawników Het¹ i Het² jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej: tetrahydrofuran; dioksolan, ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem; dioksan; pirymidyny, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksy lub grupę C1-6-alkiloksy; pirazynyl podstawiony C1-6-alkilem; Het¹ może także oznaczać grupę o wzorze:

każdy z podstawników Het¹ i Het² może oznaczać grupę o wzorze:

w których to wzorach R¹³ i R¹⁴ oznaczają niezależnie C_1-4-alkil; jego stereochemiczna postać izomeryczna lub sól addycyjna z kwasem albo z zasadą dopuszczona do stosowania w farmacji.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki, który ma konfigurację trans-.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki.

Drugim aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) miesza się dokładnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.

Wynalazek dotyczy także wyżej określonego związku o wzorze (I) do stosowania jako lek.

Innym aspektem wynalazku jest pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu, związek o wzorze (III):

w którym grupy R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej określone znaczenie; jego sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji albo jego stereochemiczna postać izomeryczna.

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który polega na tym, że:

a) półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji N-alkilowania z półproduktem o wzorze (III), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady:

PL 197 409 B1

b) odpowiedni keton lub aldehyd o wzorze L'=O (IV), przy czym L'=O oznacza związek o wzorze L-H, w którym dwa bliźniacze atomy wodoru we fragmencie C1-12-alkanodiylowym są zastąpione przez grupę =O, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (III):

c) półprodukt o wzorze (V) poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) albo z jego reaktywną pochodną funkcjonalną:

d) półprodukt o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub atom jodu, poddaje się reakcji karbonylowania w obecności półproduktu o wzorze (V), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji i w obecności odpowiedniego katalizatora oraz aminy trzeciorzędowej, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną;

w którym to powyższym schemacie reakcyjnym grupy L, R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej zdefiniowane znaczenie oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;

e) albo związki o wzorze (I) przekształca się jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji; albo odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady, z zastosowaniem odpowiedniej zasady; oraz w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.

PL 197 409 B1

Innym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (III), który polega na tym, że:

a) półprodukt o wzorze (VIII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę osłaniającą, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo z jego odpowiednią, reaktywną pochodną funkcjonalną, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji i następnie odbezpiecza się grupę osłaniającą PG, otrzymując związki o wzorze (III);

w którym to powyż szym schemacie reakcyjnym grupy L, R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej zdefiniowane znaczenie oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;

b) albo związki o wzorze (III) przekształca się jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje przemiany; albo w razie potrzeby, związki o wzorze (III) przekształca się w sól addycyjną z kwasem; albo odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (III) przekształca się w postać wolnej zasady, z zastosowaniem odpowiedniej zasady; oraz w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.

Wynalazek obejmuje także pochodną piperydyny, związek o 4 wzorze (XXXIV), w którym L i R⁴mają wyżej zdefiniowane znaczenie

Jak to użyto w powyższych definicjach, fluorowiec jest nazwą ogólną obejmującą atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne; określenie C1-6-alkil obejmuje C1-4-alkil oraz jego wyższe homologi zawierające od 5 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład

2-metylobutyl, pentyl, heksyl, i tym podobne; C1-12-alkanodiyl oznacza grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 12 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl, 1,7-heptanodiyl, 1,8-oktanodiyl, 1,9-nonanodiyl, 1,10-dekanodiyl, 1,11-undecanodiyl, 1,12-dodekanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery. C1-6-alkanodiyl jest zdefiniowany w sposób analogiczny jak C1-12-alkanodiyl.

Grupa -OR⁴ umieszczona jest korzystnie w pozycji 3- lub 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki.

Użyte powyżej określenie „stereochemiczne postacie izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne, w jakich mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli nie określono lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczki. Dokładniej, centra chiralne mogą posiadać konfigurację R lub S; podstawniki w (częściowo) nasyconych, dwuwartościowych grupach cyklicznych mogą mieć konfigurację albo cis- albo trans-. W związkach zawierających wiązania podwójne może występować stereochemia (E)- lub (Z)- związana z tym wiązaniem podwójnym. Stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) mieszczą się oczywiście w zakresie tego wynalazku.

Użyte w tym tekście określenie „prolek” oznacza pochodne dopuszczalne farmakologicznie, na przykład estry i amidy tak, że uzyskany w wyniku produkt biotransformacji pochodnej jest aktywnym lekiem, takim jak zdefiniowane związki o wzorze (I). Jako referencję, w której opisane są ogólnie pro6

PL 197 409 B1 leki, zamieszcza się w niniejszym dzieło Goodmana i Gilmana (The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 8, McGraw-Hill, wydanie międzynarodowe 1992, rozdział „Biotransformation of Drugs”, strony 13-15).

Do wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasem i zasadą, które są dopuszczone do stosowania w farmacji, zalicza się aktywne leczniczo, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem i zasadą, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Dopuszczone do stosowania w farmacji sole addycyjne z kwasem można łatwo otrzymać przez reakcję zasady z takim odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład takie kwasy nieorganiczne jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to znaczy kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.

Odmiennie, te postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady w wyniku obróbki odpowiednią zasadą.

Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także przekształcić w ich nietoksyczne postacie soli addycyjnych z metalem lub aminą, w wyniku reakcji z odpowiednimi organicznymi i nieorganicznymi zasadami. Do odpowiednich postaci soli zasadowych zalicza się na przykł ad sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i tym podobne, sole z takimi zasadami organicznymi, jak na przykład benzatyna, 1,7-metylo-D-glukamina i hydrabamina oraz sole z takimi aminokwasami, jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.

Użyte w niniejszym powyżej określenie „sól addycyjna” obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaci tautomerycznej. Jakkolwiek takie postacie nie są wyraźnie pokazane w powyższym wzorze, to mieszczą się one w zakresie obecnego wynalazku. Na przykład, gdy aromatyczny pierścień heterocykliczny jest podstawiony grupą hydroksy, to głównie występującym tąutomerem może być postać keto-. Do postaci N-tlenkowych związków o wzorze (I), które moż na otrzymać znanymi w tej dziedzinie metodami, zalicza si ę takie związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu są utlenione do N-tlenku. Przewiduje się szczególnie te N-tlenki, w których N-utleniony jest atom azotu pierścienia piperydynowego.

Grupa interesujących związków składa się z tych związków o wzorze (I), w których występuje jedno lub większa ilość z poniższych ograniczeń:

a) -R¹-R²- oznacza grupę o wzorze (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) lub (a-7), w którym jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione przez C1-4-alkil;

b) R³ oznacza atom fluoru, atom chloru lub atom bromu, szczególnie atom chloru;

c) R⁴ oznacza atom wodoru, metyl i etyl, przy czym grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji 3- lub 4pierścienia piperydynowego;

d) R⁵ oznacza atom wodoru.

Bardziej interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa dwuwartościowa -R¹-R²- jest grupą o wzorze (a-2) lub o wzorze (a-4), w których to grupach dwuwartościowych jeden atom wodoru lub dwa atomy wodoru znajdujące się na tym samym atomie węgla lub na różnych atomach węgla są ewentualnie zastąpione przez metyl.

Innymi, bardziej interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa dwuwartościowa -R¹-R²- jest grupą o wzorze (a-3), (a-5) lub o wzorze (a-7), w których to grupach dwuwartościowych jeden atom wodoru lub dwa atomy wodoru znajdujące się przy tym samym atomie węgla lub przy różnych atomach węgla są ewentualnie zastąpione przez metyl.

Dalszymi, interesującymi związkami są te interesujące związki o wzorze (I), w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl.

Specjalnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa L oznacza grupę o wzorze -Alk-R⁶ (b-1), w którym R⁶ oznacza atom wodoru, grupę cyjanowa lub Het¹ i Het² oznacza tetrahydrofuran i dioksan.

PL 197 409 B1

Innymi, specjalnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa L oznacza grupę o wzorze -Alk-X-R⁷ (b-2), w którym X oznacza O oraz R⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub hydroksy-C1-6-alkil.

Jeszcze innymi, specjalnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa L oznacza grupę o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3), w którym Y oznacza wiązanie bezpośrednie oraz R⁹ oznacza C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy lub grupę hydroksy.

Szczególnymi związkami są te spośród interesujących związków, w których grupa o wzorze -OR⁴ oznaczająca korzystnie grupę hydroksy, jest umieszczona w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki posiadającego konfigurację trans-, to znaczy grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji transw stosunku do metylenu fragmentu piperydynowego czą steczki.

Innymi, szczególnymi związkami są te spośród interesujących związków, w których grupa o wzorze -OR⁴ jest umieszczona w pozycji 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki.

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym grupa dwuwartościowa -R¹-R²- jest grupą o wzorze (a-3) lub (a-5), grupa -OR⁴ jest umieszczona w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki oraz grupa L jest grupą o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3), w którym Y oznacza wiązanie bezpośrednie oraz R⁹ oznacza grupę C1-6-alkiloksy lub grupę hydroksy.

Związki według wynalazku można zwykle otrzymać zgodnie z wyżej przedstawioną reakcją N-alkilowania półproduktu o wzorze (III) za pomocą półproduktu o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład fluorowiec, na przykład fluor, chlor, brom i jod lub w pewnych przypadkach W może także oznaczać grupę sulfonyloksy, na przykład grupę metanosulfonyloksy, grupę benzenosulfonyloksy, grupę trifluorometanosulfonyloksy i tym podobne reaktywne grupy opuszczające. Reakcję można przeprowadzić w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład acetonitryl i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu lub trietyloamina. Mieszanie może przyspieszyć szybkość reakcji. Reakcję można przeprowadzić dogodnie w zakresie temperatur od w temperatury pokojowej do temperatury w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chł odnicą zwrotną .

Odmiennie, związki o wzorze (I) można także otrzymywać w wyniku wyżej przedstawionej reakcji N-alkilowania w warunkach redukujących półproduktu o wzorze (III) za pomocą półproduktu o wzorze L'=O (IV), w którym L'=O oznacza pochodną o wzorze L-H, w której dwa bliźniacze atomy wodoru zastąpiono atomem tlenu, stosując dobrze znaną w tej dziedzinie procedurę N-alkilowania w warunkach redukujących.

Tego typu N-alkilowanie w warunkach redukujących można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen albo w ich mieszaninie, w obecnoś ci takiego ś rodka redukują cego jak na przykł ad borowodorek, taki jak na przykład borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyboran. Jako środek redukujący można także zastosować dogodnie wodór, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku użycia wodoru jako środka redukującego, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tertbutoksylan glinu. W celu zapobieżenia niepożądanemu, dodatkowemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniego środka trującego katalizator, na przykład tiofenu lub mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji, można podnieść temperaturę w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można podnieść ciśnienie wodoru gazowego.

Związki o wzorze (I) można otrzymać w wyniku wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (V) z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) albo z jej reaktywną pochodną funkcjonalną, taką jak na przykład karbonylowe pochodne imidazolu lub bezwodniki mieszane. Tego typu wiązanie amidowe można utworzyć przez zmieszanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności takiej zasady jak sól sodowa imidazoloamidu lub trietyloamina. Ponadto, związki o wzorze (I) można otrzymać w wyniku wyżej przedstawionej reakcji karbonylowania półproduktu o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub jodu, w obecności półproduktu o wzorze (V).

Taką reakcję karbonylowania można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład acetonitryl lub tetrahydrofuran, w obecności odpowiedniego katalizatora i odpowiedniej zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa, na przykład trietyloamina i w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Do odpowiednich katalizatorów zalicza się na przykład kompleksy palladu z trifenylofosfiną. Tlenek węgla

PL 197 409 B1 dostarcza się pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Analogiczne reakcje karbonylowania opisane są w rozdziale 8 książki pt. „Palladium reagents in organic syntheses”, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Ed. Richard F. Heck oraz w referencjach zamieszczonych w tej książce. Zwią zki o wzorze (I) moż na ponadto otrzymywać poprzez wzajemne przekształ cenie związków o wzorze (I), na drodze znanych w tej dziedzinie reakcji przekształcenia grup. Na przykład, w związkach o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze -Alk-R⁶ oraz R⁶ oznacza grupę cyjanową, tę grupę cyjanową można przekształcić w grupę aminową stosując znane w tej dziedzinie procedury uwodornienia, takie jak na przykład uwodornienie z zastosowaniem jako katalizatora niklu Raney'a.

Substraty i pewne półprodukty są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je wytworzyć z zastosowaniem tradycyjnych, znanych ogólnie w tej dziedzinie reakcji. Na przykład, szereg półproduktów o wzorze (VI) można otrzymać znanymi sposobami ujawnionymi w europejskim opisie patentowym numer EP 0 389 037.

Półprodukt o wzorze (III) można otrzymać w wyniku wyżej przedstawionej reakcji półproduktu o wzorze (VIII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę osłaniającą, taką jak na przykład tertbutoksykarbonyl lub benzyl albo grupę usuwalną pod wpływem światła, reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo z jego funkcjonalną pochodną, taką jak na przykład pochodne karbonyIowe imidazolu, po której to reakcji przeprowadza się odbezpieczenie tak utworzonego półproduktu, to jest usuwa się grupę PG stosując metody znane w tej dziedzinie.

Półprodukt o wzorze (V) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (X) z półproduktem o wzorze (II). Ten półprodukt o wzorze (X) można otrzymać w wyniku odbezpieczenia półproduktu o wzorze (VIII).

W pewnych przypadkach może być odpowiednie w wyżej opisanej sekwencji reakcji zabezpieczenie funkcji aminowej związanej z grupą R⁵. Grupy osłaniające funkcje aminowe są dobrze znane w tej dziedzinie. Te grupy aminowe można następnie usunąć w odpowiednim momencie w trakcie dalszej syntezy.

₁

Półprodukt o wzorze (VIII-a), będący półproduktem o wzorze (VIII), w którym grupa PG¹ jest grupą osłaniającą, taką jak na przykład tertbutoksykarbonyl, której nie można usunąć przez uwodornienie, można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie 1.

PL 197 409 B1

Zgodnie ze schematem 1, półprodukt o wzorze (XI-a) zostaje przekształcony w półprodukt o wzorze (XII), w którym W jest grup ą opuszczają c ą , taką jak fluorowiec lub grupa sulfonyloksy. Z kolei półprodukt (XII) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (XIII), w którym grupa PG² jest grupą osłaniającą, taką jak na przykład benzyl, którą można usunąć za pomocą uwodornienia. Usunięcie z półproduktu (XIV) grupy osłaniającej PG² daje w wyniku półprodukty o wzorze (VIII-a).

Półprodukty o wzorze (VIII-a-1), zdefiniowane jako półprodukty o wzorze (VIII-a), w którym R⁴oznacza metyl, można otrzymać w sposób przedstawiony na schemacie 2.

Zgodnie ze schematem 2, półprodukt o wzorze (XI-a) w którym R^4a oznacza atom wodoru jest przekształcany w półprodukt o wzorze (XII-1), w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład grupę toluenosulfonylową. Z kolei, drugorzędowa grupa hydroksy półproduktu o wzorze (XII-1), to jest fragment -OR^4a cząsteczki jest przekształcana w grupę metoksy z zastosowaniem odpowiednich warunków metylowania, takich jak na przykład reakcja z wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie i dodanie jodku metylu. Konwersję półproduktu (XX) w półprodukt (VIII-a-1) można przeprowadzić stosując znane w tej dziedzinie procedury reakcyjne.

Nowe związki o wzorze (IX), w którym każdy z podstawników R¹⁵ i R¹⁶ jest wybrany niezależnie spośród atomu wodoru albo grupy osłaniającej o wzorze PG oraz podstawniki R⁴ i R⁵ posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej. Do odpowiednich grup osłaniających PG zalicza się na przykład C1-4-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, trifluorowcometylokarbonyl, difenylometyl, trifenylometyl albo arylometyl, w którym aryl oznacza fenyl podstawiony ewentualnie podstawnikami, w ilości do dwóch, wybranymi spośród grupy C1-4-alkiloksy lub fluorowca. Te nowe związki o wzorze (IX) obejmują półprodukty o wzorach (VIiI), (X) i (XIV).

Półprodukty o wzorze (XI-a), w którym PG¹ jest grupą osłaniającą, taką jak na przykład tertbutoksykarbonyl, której nie można usunąć przez uwodornienie, można przekształcić w półprodukty o wzorze (XI-b), w którym PG² oznacza grupę osłaniającą, którą można usunąć przez uwodornienie, taką jak na przykład benzyl, stosując odpowiednią sekwencję reakcji odbezpieczenia-zabezpieczenia. Postępując odmiennie, półprodukty o wzorze (XI-b) można także przekształcić w półprodukty o wzorze (XI-a).

PL 197 409 B1

fragmentu piperydynowego, R⁴ oznacza atom wodoru oraz PG² oznacza benzyl, posiadający konfigurację trans-, jest znany z artykułu zamieszczonego w J. Med. Chem.,16, strony 156-159 (1973). W artykule tym opisany jest także półprodukt o wzorze (XIX), w którym fragment -OR⁴ jest umieszczony w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki oraz R⁴ oznacza atom wodoru, posiadający konfigurację trans-.

Półprodukty o wzorze (XI-1-a) są zdefiniowane jako półprodukty o wzorze (XI-a), w którym fragment -OR⁴ jest umieszczony w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki.

Te półprodukty o wzorze (XI-1-a), w którym R⁴ oznacza C_1-6-alkil i które mają konfigurację cis-, można otrzymać w wyniku uwodornienia półproduktu o wzorze (XVI), wykorzystując znane w tej dziedzinie metody. Półprodukt o wzorze (XVI), w którym PG¹ i PG² posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, można otrzymać w wyniku reakcji zabezpieczonego piperydonu o wzorze (XV) z reagentem fosfoniowym o wzorze [(aryl)3P-CH2-O-PG²]⁺halogenek^-, w warunkach odpowiednich do przeprowadzenia reakcji Wittga. W wyniku następującego po reakcji Wittiga usunięcia podstawnika PG² otrzymuje się półprodukty o wzorze (XI-1-a) mające konfigurację cis-.

Opracowano sposób otrzymywania półproduktu o wzorze (XI-1-b) mającego konfiguracje trans-. W tym nowym sposobie syntezę rozpoczyna się od półproduktu o wzorze (XI-1-b), mającego konfiguracje cis- albo od półproduktu o wzorze (XVII), mającego konfiguracje cis-. W tych półproduktach o wzorze (XI-1-b) i (XVII), PG² posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, R^4a oznacza atom wodoru, C1-6-alkil albo grupę osłaniającą, taką jak na przykład benzyl, tertbutoksykarbonyl i tym podobne.

PL 197 409 B1

Tę reakcję-inwersję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter, na przykład tetrahydrofuran, w obecności CuO Cr2O3 i w atmosferze wodoru oraz w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład tlenek wapnia.

Korzystne ciśnienie wodoru i temperatura reakcji zależy od substratu. Wychodząc z półproduktu o wzorze cis-(XI-1-b), ciś nienie wodoru zawiera się w granicach od 900 kPa do 2000 kPa (mierzone w temperaturze pokojowej) i temperatura reakcji zawiera się w granicach od w temperatury pokojowej do 200°C, przy czym korzystnie temperatura reakcji wynosi około 120°C.

Gdy syntezę rozpoczyna się od półproduktu o wzorze cis-(XVII) korzystny zakres ciśnienia wodoru wynosi od 1500 kPa do 2200 kPa, korzystnie od 1800 kPa do 2000 kPa. Temperatura reakcji zawiera się w granicach od 100°C do 200°C i wynosi korzystnie 125°C. W sposób widoczny osiąga się równowagę, zwykle przy stosunku diastereoizomerycznym wynoszącym 65:35 (trans : cis), jak to stwierdzono metodą chromatografii gazowej. Jednakże, stosując rekrystalizację można oczyścić żądany izomer trans-. Odpowiednim rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest eter, na przykład eter diizopropylowy.

Czysty półprodukt o wzorze trans-(XI-1-b), mający konfigurację trans-, można także otrzymać stosując techniki chromatograficzne, takie jak na przykład chromatografia grawitacyjna lub (H)PLC, wychodząc z mieszaniny cis-/trans-półproduktu o wzorze (XI-1-b).

Półprodukty o wzorze (XXXV), w którym podstawnik PG² posiada znaczenie zdefiniowane powyżej oraz X oznacza OH, NH-PG, NH2, można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XVII) z boranem lub pochodną boranu. Sam boran jest dostępny w handlu, na przykład w postaci kompleksu boran-tetrahydrfuran. Pochodne boranu, szczególnie pochodne chiralne boranu są także dostępne w handlu. Reakcje z boranem prowadzi się w rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, korzystnie w eterze, na przykład w tetrahydrofuranie. Podczas dodawania boranu lub pochodnej boranu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze poniżej 0°C, interesująco w temperaturze około -30°C. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej boranu lub pochodnej boranu, mieszaninę pozostawia się do ogrzania, kontynuując mieszanie. Mieszaninę miesza się przez kilka godzin. Następnie dodaje się wodorotlenek, na przykład wodorotlenek sodu, jak również dodaje się nadtlenek, na przykład nadtlenek wodoru, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez kilka godzin w podwyższonej temperaturze. Po tej obróbce, produkt reakcji wydziela się w znany sposób.

W pewnych przypadkach, w powyż ej opisanej sekwencji reakcji, moż e być niezbę dne zabezpieczenie w półproduktach o wzorze (XVIII) funkcji hydroksy lub aminowej. Zabezpieczenie grup niosących funkcję hydroksy lub aminową jest znane. Te grupy osłaniające można następnie usunąć w odpowiednim momencie podczas dalszej syntezy.

Półprodukty o wzorze (XVIII) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXI), w którym ₂

PG² posiada znaczenie zdefiniowane powyżej oraz W oznacza grupę opuszczającą zdefiniowaną powyżej, z półproduktem o wzorze (XXII), w którym X oznacza OH, NH2, po której następuje redukcja tak otrzymanego półproduktu o wzorze (XXIII) przy użyciu borowodorku sodu. W wyniku, otrzymuje się półprodukty o wzorze (XVIII).

Tę procedurę reakcyjną można zastosować także do otrzymania półproduktów o wzorze (V). I tak, półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (XXII) i otrzymany w ten

PL 197 409 B1 sposób półprodukt o wzorze (XXIV) redukuje się z użyciem borowodorku sodu do półproduktu o wzorze (XXV). Z kolei, półprodukty o wzorze (XXV) przekształca się w półprodukty o wzorze (XXVI) z zastosowaniem wyżej opisanej procedury reakcyjnej dla przekształcenia półproduktów o wzorze (XVIII) w półprodukty o wzorze trans-(XI-b).

W pewnych przypadkach, w powyżej opisanej sekwencji reakcji może być niezbędne zabezpieczenie grupy X w półproduktach o wzorze (XVII), (XXIV), (XXV) lub (XXVI), to jest funkcji hydroksy lub aminowej. Zabezpieczenie grup niosących funkcję hydroksy lub aminową jest znane. Te grupy osłaniające można następnie usunąć w odpowiednim momencie podczas dalszej syntezy. Półprodukty o wzorze (XXVI) można przekształcić w półprodukty o wzorze (V) mające konfigurację trans-, stosując procedurę reakcyjną przedstawioną powyżej na schemacie 1 lub schemacie 2. Półprodukty o wzorze (VIII-a) są zdefiniowane jako półprodukty o wzorze (VIII), w którym fragment o wzorze -OR⁴ jest umieszczony w pozycji 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki oraz R⁴ oznacza atom wodoru.

/—\ CH₂-nh₂

PG-N_Y (VIII-a)

Te półprodukty o wzorze (VIII-a) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXVII) z nitrometanem, w warunkach odpowiednich dla tej reakcji/ takich jak na przykład środowisko metanolami sodu w metanolu, po której następuje przekształcenie grupy nitrowej w grupę aminową, dając w wyniku półprodukty o wzorze (VIII-a).

/ \ CHoNOo / \ΡΗ₂-ΝΟ₂

PG-N^ Jf=O -³-PG-N^ 2\_oh -► (VIII-a) (XXVII) (XXVIII)

Półprodukty o wzorze (V-a), zdefiniowane jako półprodukty o wzorze (V) w którym R⁵ oznacza atom wodoru i -OR⁴ oznacza grupę OH umieszczoną w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki, posiadające konfigurację trans-, można otrzymać w sposób przedstawiony poniżej:

PL 197 409 B1 ₃

Półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (XXIX), w którym PG³ jest odpowiednią grupą osłaniającą, taką jak p-toluenosulfonyl, po czym tak otrzymany półprodukt o wzorze (XXX) redukuje się z użyciem borowodorku sodu do półproduktu o wzorze (XXXI). Następnie, półprodukty o wzorze (XXXI) przekształca się w półprodukty o wzorze (XXXII) z zastosowaniem wyżej opisanej procedury reakcyjnej dla przekształcenia półproduktów o wzorze (XVIII) w półprodukty o wzorze trans-(XI-b). Z kolei, usunięcie z półproduktu o wzorze (XXXII) grupy osłaniającej PG³ daje w wyniku półprodukty o wzorze (V-a).

Półprodukty o wzorze (V-b), zdefiniowane jako półprodukty o wzorze (V) w którym R⁵ oznacza atom wodoru i fragment -OR⁴ jest umieszczony w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki, posiadające konfigurację trans-, można otrzymać w reakcji półproduktów o wzorze (XXXIII) z cyjankiem litu, po której następuje redukcja półproduktów o wzorze (XXXIV). Gdy konwersję półproduktów o wzorze (XXXIII) w półprodukty o wzorze (XXXIV) w obecności odpowiedniego środka alkilującego, takiego jak np. siarczan dimetylu lub siarczan dietylu (patrz np. przykład A.10.a), to grupa -OR⁴, która jest grupą hydroksy zostaje przekształcona w grupę alkiloksy. W przypadku nieobecności odpowiedniego środka alkilującego, fragment -OR⁴ oznacza grupę hydroksy. Przekształcenie półproduktu (XXXIV) w półprodukt (V-b) można wykonać stosując znane procedury prowadzące do przekształcenia grupy cyjanowej w grupę aminową (patrz np. przykład A.10.b).

Reakcję opisaną powyżej można zastosować także do wykonania półproduktów, w których grupa L jest zastąpiona przez odpowiednią grupę osłaniającą.

Związki o wzorze (I), ich postacie N-tlenkowe, ich proleki, ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji oraz postacie stereoizomeryczne, charakteryzują się korzystnymi właściwościami w stosunku do układu trawiennego.

Okazało się, że większość półproduktów o wzorze (III) charakteryzuje się analogiczną aktywnością jak związki końcowe o wzorze (I).

Korzystne właściwości w stosunku do układu trawiennego związków według obecnego wynalazku ujawniają się w ich aktywności antagonistycznej w stosunku do receptora 5HT4, jak to opisano w przykładzie C.1. Wpływ obecnych związków, antagonistów receptora 5HT4 na podatność żołądka można wykazać w doświadczeniu, w którym ta podatność żołądka jest zwiększana lub zmniejszana przez działanie wstępne inhibitorem wychwytu 5HT (na przykład fluwoksaminą) i następnie normalizowana przez podanie związku według obecnego wynalazku, antagonisty 5HT4. To doświadczenie in vivo jest szeroko opisane w publikacji międzynarodowej numer WO 97/29739, na stronach 8-10.

Z uwagi na korzystne właściwości związków według obecnego wynalazku w stosunku do układu trawiennego, omawiane związki można stosować powszechnie w leczeniu i profilaktyce takich stanów przewodu pokarmowego jak nadmierna ruchliwość, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), IBS, w którym dominuje zaparcie lub biegunka, IBS, w którym dominuje ból lub ból nie występuje, nadwrażliwość jelita i dla zmniejszenia bólu związanego z nadwrażliwością i/lub nadczynnością układu trawiennego.

Przyjmuje się także, że związki o wzorze (I) nadają się także do zapobiegania lub profilaktyki niestrawności. Do objawów niestrawności zalicza się na przykład ucisk nadbrzuszny, brak apetytu, uczucie pełności w żołądku, wczesny przesyt, nudności, wymioty, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądka i gazów.

Ze względu na użyteczność związków o wzorze (I), znajdują one zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając w to ludzi (ogólnie nazywanych w niniejszym pacjentami), cierpiących na dolegliwości układu trawiennego, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS). Zgodnie z tym, sposób leczenia ma na celu przyniesienie ulgi pacjentom cierpiącym z powodu takich stanów jak nadmierna ruchliwość, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), IBS, w którym dominuje

PL 197 409 B1 zaparcie lub biegunka, IBS, w którym dominuje ból lub ból nie występuje, nadwrażliwość jelita i zmniejszenie bólu związanego z nadwrażliwością i/lub nadczynnością układu trawiennego.

Związki o wzorze (I) mogą znaleźć także potencjalne zastosowanie w leczeniu innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak te, które są związane z ruchliwością jelita górnego. Szczególnie, mają potencjalne zastosowanie w leczeniu objawów żołądkowych związanych z zarzucaniem treści żołądka do przełyku, takich jak zgaga (wliczając w to zgagę epizodyczną, zgagę nocną oraz zgagę wywołaną przez posiłek).

Dlatego, przedmiotem obecnego wynalazku są związki o wzorze (I) przeznaczone do użycia jako lek i szczególnie zastosowanie związków o wzorze (I) do wytworzenia leku do leczenia takich stanów żołądkowo-jelitowych jak nadmierna ruchliwość, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), IBS, w którym dominuje zaparcie lub biegunka, IBS, w którym dominuje ból lub ból nie występuje, nadwrażliwość jelita i do zmniejszenia bólu związanego z nadwrażliwością i/lub nadczynnością układu trawiennego. Przewiduje się zastosowanie zarówno lecznicze, jak i profilaktyczne.

W celu otrzymania kompozycji według tego wynalazku, skuteczną ilość okreś lonego zwią zku jako składnika aktywnego, w postaci zasady albo soli addycyjnej z kwasem, łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może występować w róż nych postaciach, w zależ noś ci od rodzaju preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują najchętniej w odpowiedniej, jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, w celu otrzymania kompozycji w postaci dawkowania do podawania doustnego, można wykorzystać dowolne środki stosowane zwykle w technice farmaceutycznej, takie jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo takie nośniki stałe jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne.

W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jakkolwiek można włączyć inne składniki, takie jak na przykład substancje ułatwiające rozpuszczanie. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór soli, roztwór glukozy albo roztwór stanowiący mieszaninę soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju stosowanymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wywołują znaczącego podrażnienia skóry. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład w postaci systemu transdermalnego, lapisu („spot-on”) i maści. Sole addycyjne z kwasem związku o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiedniej postaci zasadowej, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.

Jest szczególnie korzystne uformowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postać dawki jednostkowej, dla ł atwego podawania i ujednolicenia dawki. Jak to u ż yto w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek fizycznie odosobnionych nadających się do dawkowania jednostkowego, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego obliczonego dla spowodowania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym noś nikiem farmaceutycznym. Do przykł adów takich jednostkowych postaci jednostkowych zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie dozowane łyżeczką do herbaty, postacie dozowane łyżką stołową i tym podobne oraz ich określone wielokrotności.

Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą mieć formę stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno tylko do połykania jak i do rozgryzania i żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymywanych tradycyjnymi sposobami, z użyciem substancji pomocniczych dopuszczonych do stosowania w farmacji, takich jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); substancje pośliPL 197 409 B1 zgowe (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana lub skrobi glikolan sodu); albo substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać wykorzystując znane w tej dziedzinie metody.

Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci suchego produktu przeznaczonego do sporządzenia przed użyciem postaci ciekłej przy użyciu wody albo innego, odpowiedniego nośnika ciekłego. Tego typu preparaty ciekłe można wytwarzać tradycyjnymi sposobami, ewentualnie z zastosowaniem takich dodatków dopuszczonych do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (na przykład lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); oraz substancje konserwujące (na przykład p-hydrobenzoesany metylu albo propylu lub kwas sorbinowy).

Dopuszczone do stosowania w farmacji substancje słodzące obejmują korzystnie co najmniej jedną silną substancję słodzącą, taką jak sacharyna, sól sodowa lub sól wapniowa sacharyny, aspartam, cyklaminian sodu, L-aspartylo-D-alanilo-N-(2,2,4,4-tatrametylotietan-3-ylo)amid (nazwa ang. alitame), dichydrochalkonowy środek słodzący, środek słodzący pochodzenia roślinnego „monellin”, ester p-D-glukopiranozylowy kwasu (4a)-13-[(2-0-e-D-glukopiranozylo-e-D-gluko-piranozylo)oksy]-kaur-16-en-18-owego (nazwa ang. - stevioside) lub 4,1',6'-trichloro-4,1,6'-trideoksygalactosacharoza (nazwa ang. sucralose), korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie taką masową substancję słodzącą jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, 1-(3-hydroksy-2-furanylo)etanon (nazwa ang. isomaltol), glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód.

Silne substancje słodzące stosowane są dogodnie w niskich stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny, stężenie może zawierać się w granicach od 0,04% do 1% (w stosunku ciężar/objętość), w odniesieniu do całkowitej objętości końcowej postaci użytkowej i korzystnie wynosi około 0,06% w przypadku postaci użytkowej zawierającej małą dawkę oraz około 0,08% w przypadku postaci użytkowej zawierającej dużą dawkę. Masową substancję słodzącą można skutecznie użyć w większych ilościach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (w stosunku ciężar/objętość).

Do dopuszczonych do stosowania w farmacji substancji smakowych, które mogą maskować gorzki smak składników w postaciach użytkowych zawierających małą dawkę, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki lub truskawki. Połączenie dwóch substancji smakowych może dać bardzo dobre wyniki. W przypadku postaci użytkowych zawierających dużą dawkę, mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe, takie jak substancja smakowa Caramel Chocolate, substancja smakowa Mint Cool, substancja smakowa Fantasy i tym podobne, dopuszczone do stosowania w farmacji substancje smakowe. W końcowej kompozycji, każda substancja smakowa może być obecna w stężeniu mieszczącym się w zakresie od 0,05% do 1% (w stosunku ciężar/objętość).

Korzystnie, można zastosować połączenia tych silnych substancji smakowych.

Korzystnie, stosuje się taką substancje smakową, która nie powoduje jakiejkolwiek zmiany lub ubytku smaku i zabarwienia w kwasowych warunkach postaci użytkowej.

Postacie użytkowe według obecnego wynalazku mogą ewentualnie zawierać taki środek przeciw wzdęciom jak symetykon, α-D-galaktozydaza i tym podobne.

Ze związków według obecnego wynalazku można także tworzyć preparaty użytkowe o przedłużonym działaniu. Takie postacie użytkowe działające przez przedłużony okres czasu można podawać na drodze wszczepienia (na przykład podskórnego lub domięśniowego) albo poprzez wstrzyknięcie domięśniowe. Tak więc, związki można na przykład formułować z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w oleju dopuszczonym do stosowania) albo z żywicami jonowymiennymi albo jako trudno rozpuszczalne pochodne, na przykład jako trudno rozpuszczalne sole.

Związki według wynalazku można formułować w postać do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez szybkie wstrzyknięcie lub ciągły wlew dożylny. Postacie użytkowe do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci użytkowej, na przykład w postaci ampułek lub pojemników zawierających wiele dawek, z dodaną substancją konserwującą. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach oleistych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak substancje doprowadzające roztwór do izotonii, substancje rozpraszające, substancje

PL 197 409 B1 stabilizujące i/lub dyspergatory. Odmiennie, składnik aktywny może być w postaci proszku, z którego przed użyciem tworzy się postać użytkową z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.

Ze związków według wynalazku można także formułować kompozycje do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub zatrzymywane lewatywy, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.

W przypadku podawania wewną trznosowego, zwią zki wedł ug wynalazku można uż y ć na przykład jako ciecz do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropli.

Na ogół przyjmuje się, że skuteczna leczniczo ilość będzie wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie składnika aktywnego w trybie leczenia obejmującego od dwu do czterech przyjmowań leku na dzień.

Część doświadczalna

W procedurach opisanych w dalszej części niniejszego, zastosowano następujące skróty: „ACN” oznacza acetonitryl; „THF” oznacza tetrahydrofuran; „DCM” oznacza dichlorometan; „DIPE” oznacza eter diizopropylowy; „EtOAc” oznacza octan etylu; „NH4OAc” oznacza octan amonu; „HOAc” oznacza kwas octowy; „MIK” oznacza keton metylowo-izobutylowy.

W przypadku pewnych substancji chemicznych zastosowano wzory. Na przykł ad: NaOH dla wodorotlenku sodu; Na2CO3 dla węglanu sodu; K2CO3 dla węglanu potasu; H2 dla wodoru gazowego; MgSO4 dla siarczanu magnezu; CuO · Cr2O3 dla chromitu miedziowego; N2 dla azotu gazowego; CH2Cl2 dla dichlorometanu; CH3OH dla metanolu; NH3 dla amoniaku; HCl dla kwasu chlorowodorowego; NaH dla wodorku sodu; CaCO3 dla węglanu wapnia; CO dla tlenku węgla; oraz KOH dla wodorotlenku potasu.

A. Otrzymywanie półproduktów

P r z y k ł a d A.1

a) Roztwór 4-pirydynometanolu (1,84 mola) w ACN (1000 ml) dodano do roztworu chlorku benzylu (2,2 mola) w ACN (1000 ml), po czym mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Z pozostałości wytworzono zawiesinę w eterze etylowym, którą przefiltrowano i uzyskany osad wysuszono, otrzymując chlorek 1-(fenylometylo)-4-(hydroksymetylo)pirydynylu (411 g, 97%).

b) Chlorek 1-(fenylometylo)-4-(hydroksymetylo)pirydynylu (0,87 mola) rozpuszczono w metanolu (2200 ml) i schłodzono do temperatury -20°C. W atmosferze azotu dodano porcjami borowodorek sodu (1,75 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym wkroplono wodę (200 ml). Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano, dodano wodę i następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano za pomocą DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent - DCM), otrzymując 155 g 1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynometanolu.

P r z y k ł a d A.2

a) Roztwór 1,2,3,6-tetrahydro-1-(fenylometylo)-4-pirydynometanolu (0,5 mola) w THF (1000 ml) schłodzono do temperatury -30°C i w atmosferze azotu wkroplono roztwór boranu w THF (1M, 1000 ml), utrzymując równocześnie mieszaninę reakcyjną w temperaturze od -20°C do -30°C. Po dodaniu boranu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, następnie pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -10°C i wkroplono wodę (25 ml). Następnie, wkroplono równocześnie NaOH (3M roztwór w wodzie, 70 ml) i nadtlenek wodoru (30% roztwór w wodzie, 63,3 ml), utrzymując w tym czasie mieszaninę reakcyjną w temperaturze -10°C. Ponownie dodano NaOH (50% roztwór w wodzie, 140 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i przefiltrowano. Filtrat odparowano. Otrzymany wytrącony osad rozpuszczono w wodzie (500 ml) i nasycono K2CO3. Produkt ekstrahowano DCM. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny DIPE/CH3CN. Po kilku krystalizacjach, otrzymano (±)-trans-1-(fenylometylo)-3-hydroksy-4-piperydynometanol (wydajność: 50,1%).

b) Mieszaninę (±)-trans-1-(fenylometylo)-3-hydroksy-4-piperydynometanolu (17,8 g, 0,085 mola) (opisanego już w J. Med. Chem.,16, strony 156-159 (1973)) w metanolu (250 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, z użyciem jako katalizatora palladu na węglu aktywnym (10%, 2 g). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano po czym filtrat odparowano, otrzymując 12 g (±)-trans-3PL 197 409 B1

-hydroksy-4-piperydynometanolu (półprodukt 1-a, użyty w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania). Odpowiedni izomer cis- jest znany z J. Org. Chem., 34, strony 3674-3676 (1969).

c) Mieszaninę półproduktu (1-a) (0,086 mola) w DCM (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono roztwór diwęglanu di-tert-butylu ((BOC)2O) (0,086 mola) w DCM (50 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Wytrącił się olej. Dodano metanol i otrzymany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Wytracony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 13,7 g (68,8%) (trans)-3-hydroksy-4-(hydroksymetylo)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (półprodukt 1-b).

d) Półprodukt (1-b) (0,087 mola) rozpuszczono w chloroformie (400 ml) i pirydynie (7,51 ml). Roztwór schłodzono do temperatury 0°C. Następnie, przez 20 minut dodano porcjami chlorek 4-metylobenzenosulfonylu (0,091 mola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 16 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, cały czas mieszając. Dodano dalszą porcję chlorku 4-metylobenzenosulfonylu (1,7 g) i pirydyny (1,4 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie schłodzono, przemyto roztworem kwasu cytrynowego (10% w stosunku wagowym w H2O) i solanką, osuszono, przefiltrowano, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM). Żądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 9 g półproduktu ( półprodukt 1-c) w postaci bezbarwnego oleju. Półprodukt (1-c) (0,13 mola) rozdzielono na jego enancjomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na dynamicznej, osiowej kolumnie ciśnieniowej z wypełnieniem Chiralcel AD (20 μ^ι, 100 A, kod 061347) (w temperaturze pokojowej; średnica kolumny 11 cm; eluent: heksan/etanol 80/20; 50 g produktu w 5 litrach eluentu). Zebrano dwie grupy frakcji i odparowano z nich rozpuszczalnik, otrzymując 26,2 g pierwszej frakcji (I) z eluowanych frakcji i 26 g drugiej frakcji (II) z eluowanych frakcji. Frakcję (I) krystalizowano z DIPE, przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 12,5 g (+)-(trans)-3-hydroksy-4-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksymetylo]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu [półprodukt (1-c-1); [a]_D ²⁰ = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml w CH₃OH)]. Frakcję (II) krystalizowano z DIPE, przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 15 g (-)-(trans)-3-hydroksy-4-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksymetylo]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu [półprodukt (1-c-II); [a]_D ²⁰ = -38,46° (c = 25,35 mg/5 ml w CH3OH)].

e) Mieszaninę półproduktu (1-c) (0,023 mola) i benzyloaminy (0,084 mola) w THF (100 ml), mieszano przez 16 godzin w temperaturze 125°C (autoklaw). Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i wodny roztwór K2CO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przefiltrowano, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 15,4 g (trans)-3-hydroksy-4-[[(fenylometylo)amino]metylo]-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu [półprodukt (1-d)].

f) Mieszaninę półproduktu (1-d) (maksymalnie 0,023 mola surowej pozostałości) w metanolu 9100 ml) uwodorniono, z użyciem jako katalizatora palladu na węglu (10%, 1 g). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość zestalono w mieszaninie DIPE + ACN, odfiltrowano i wysuszono (próżnia, 40°C), otrzymując 4 g (76%) (trans)-4-(aminometylo)-3-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (półprodukt 1-e, t.t. 178°C).

W analogiczny sposób, lecz stosując jako substrat cis-3-hydroksy-4-piperydynometanol (opisany w J. Org. Chem., 34, strony 3674-3676 (1969)), otrzymano (cis)-4-(aminometylo)-3-hydroksy-1-piperydynokarboksylan 1,1-dimetyloetylu (półprodukt 1-f).

P r z y k ł a d A.3

Roztwór kwasu 5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (0,14 mola) w chloroformie (500 ml) schłodzono do temperatury < 10°C i dodano trietyloaminę (0,14 mola). Następnie, w temperaturze < 10°C dodano chlorek etoksykarbonylu (0,14 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze < 10°C przez 45 minut, otrzymując mieszaninę (A). Półprodukt (1-f) (0,14 mola) mieszano w chloroformie (250 ml), otrzymując mieszaninę (B). W temperaturze < 10°C mieszaninę (A) dodano do mieszaniny (B). Całość mieszano przez 30 minut, przemyto 5% roztworem NaOH i wodą, po czym osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ACN, następnie schłodzono do temperatury 0°C, po czym utworzony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 26 g (±)-(cis)-4-[[[(5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)karbonylo)amino]metylo]-3-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (półprodukt 2).

PL 197 409 B1

P r z y k ł a d A.4

Mieszaninę półproduktu (2) (0,068 mola) w mieszaninie HCl/2-propanol (80 ml) i 2-propanolu (800 ml) mieszano przez 45 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 2-propanolu i wody, następnie schłodzono do temperatury 0°C, wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 16 g (76%) monochlorowodorku (±)-(cis)-5-chloro-2,3-dihydro-N-[(3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-7-benzofuranokarboksyamidu (półprodukt 3-a, t.t. 230°C).

P r z y k ł a d A.5

Mieszaninę 4-[[[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)karbonylo]amino)metylo]-3-metoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,051 mola) i wodorotlenku potasu (0,5 mola) w etanolu (200 ml), mieszano przez 30 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ponownie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono pomiędzy DCM i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 9 g (cis)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[(3-metoksy-4-piperydynylo)metylo]-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (półprodukt 3-i). Część półproduktu (3-i) rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1). Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,2 g soli kwasu etanodiowego (cis)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[(3-metoksy-4-piperydynylo)metylo]-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (1:1) (półprodukt 3-j, t.t, 208°C).

P r z y k ł a d A. 6

a) Mieszaninę 4-(aminometylo)-4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,125 mola) i wodorotlenku potasu (1,25 mola) w 2-propanolu (700 ml) mieszano przez 6 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do wody, następnie ekstrahowano przy użyciu DCM z małą ilością metanolu. Mieszaninę wysolono przy użyciu NaCl. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 11/2 g pół produktu (4).

b) Mieszaninę półproduktu (4) (0,1 mola) 2-(bromometylo)-1,3-dioksolanu (0,1 mola) i Na2CO3 (0,2 mola) w ACN (1000 ml) mieszano przez 24 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, po czym wytrącony osad odfiltrowano, przemyto i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 8,2 g 4-(aminometylo)-1-(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-4-piperydynolu (półprodukt 5, t.t. 137°C).

P r z y k ł a d A. 7

a) Mieszaninę półproduktu (1-d) (0/33 mola) w mieszaninie HCl w 2-propanolu (500 ml) i 2-propanolu (2500 ml) mieszano przez 30 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10 i CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 49 g półproduktu, to jest (trans)-4-[[(fenylometylo)amino]metylo]-3-piperydynolu (półprodukt 6).

b) Mieszaninę 2-(2-bromoetylo)-1,3-dioksolanu (0,04 mola), półproduktu (6) (0,04 mola) i Na2CO3 (10%, 0,08 mola) w MIK (400 ml) mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do DCM i wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Czyste frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen i ponownie odparowano, otrzymując 6 g (trans)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo]-4-[[(fenylometylo)amino]metylo]-3-piperydynolu (półprodukt 7).

c) Mieszaninę półproduktu (7) (0,019 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator pallad na węglu (10%, 2 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i następnie filtrat odparowano, otrzymują c 4 g (trans)-4-(aminometylo)-1-[2-(1,3-dioksolan-2-ylo)etylo)-3-piperydynolu (półprodukt 8).

PL 197 409 B1

P r z y k ł a d A.8

a) Mieszaninę metanolu (60 ml) i kwasu siarkowego (5,2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano kwas 5-chloro-2,3-dihydroksybenzoesowy (0,11 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie wylano na lód. Stracony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 18,48 g 5-chloro-2,3-dihydroksybenzoesanu metylu (półprodukt 9, t.t. 102°C).

b) Mieszaninę półproduktu (9) (0,3 mola), 1,3-dibromopropanu (0,42 mola) i K2CO3 (0,66 mola) w 2-propanonie (500 ml) mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym przefiltrowano na gorąco i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM). Żądane frakcje połączono i następnie rozpuszczalnik odparowano. Dodano toluen i w wyparce obrotowej przeprowadzono destylację azeotropową, otrzymując 69 g 8-chloro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepino-6-karboksylanu metylu (półprodukt 10).

c) Mieszaninę półproduktu (10) (0,25 mola) i wodorotlenku potasu (1 mol) w wodzie (650 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, zakwaszono przy pomocy HCl i wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 48 g kwasu 8-chloro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepino-6-karboksylowego (półprodukt 11).

P r z y k ł a d A.9

a) Półprodukt (11) (0,1 mola), trietyloaminę (0,1 mola) i DCM (500 ml) mieszano w temperaturze poniżej 10°C. Wkroplono chloromrówczan etylu (0,1 mola), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze poniżej 10°C. Następnie, w temperaturze poniżej 10°C, dodano roztwór (3S-trans)-4-(aminometylo)-3-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (0,1 mola) w trietyloaminie (250 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do połowy początkowej objętości. Koncentrat przemyto wodą, mieszaniną H2O/50% NaOH i ponownie wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 44 g monowodzianu (3S-trans)-4-[[[(8-chloro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepin-6-ylo)karbonylo]amino]metylo]-3-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (półprodukt 12) (t.t.: 88°C, próbka lepiąca się) [a]D²⁰ = -0,97° (c = 25,71 mg/5 ml w CH₃OH).

b) Mieszaninę półproduktu (12) (0,095 mola) w mieszaninie HCl w 2-propanolu (100 ml) i HCl (500 ml) mieszano przez 1 godzinę utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do DCM i przemyto NH3/H2O. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Frakcje produktu połączono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Próbkę (2 g) tej frakcji krystalizowano z DIPE z małą ilością ACN, odfiltrowano, przemyto i wysuszono, otrzymując 1,8 g (3S-trans)-8-chloro-3,4-dihydro-N-[(3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-2H-1,5-benzodioksepi-no-6-karboksyamidu (półprodukt 3-t) (t.t.: 114°C) [a]D²⁰ = -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml w CH3OH).

P r z y k ł a d A.10

a) Reakcję przeprowadzono w atmosferze azotu. Sporządzono zawiesinę wodorku litu (95%) (0,036 mola) w THF (30 ml). Wkroplono roztwór 2-hydroksy-2-metylopropanonitrylu (0,036 mola) w THF (10 ml) (następowało wydzielanie się gazowego wodoru). Mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Przez 90 minut wkraplano roztwór estru etylowego kwasu 7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptano-3-karboksylowego (0,03 mola) w THF (15 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 15°C. Dodano siarczan dietylu (0,039 mol) (z powodu reakcji egzotermicznej temperatura wzrosła do 25°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym mieszano przez 6 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, schłodzono i dodano kroplę wody. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i DCM. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 to 99/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,3 g (trans)-4-cyjano-3-etoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 13).

b) Mieszaninę półproduktu (13) (0,19 mola) w metanolu nasyconym NH3 9500 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C, stosując jako katalizator nikiel Raney'a. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Żądane frakcje połączono

PL 197 409 B1 i nastę pnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 12 g (trans)-4-(aminometylo)-3-etoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 14).

c) Do kwasu 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karboksylowego (0,01 mola) w chloroformie (40 ml) dodano w temperaturze poniżej 10°C trietyloaminę (0,01 mola). Następnie, w temperaturze poniżej 10°C, dodano chloromrówczan etylu (0,1 mola), po czym mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze poniżej 10°C. Mieszaninę tę dodano do roztworu półproduktu (14) (0,01 mola) w chloroformie (20 ml), w temperaturze poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i następnie przemyto 5% roztworem HCl, wodą, po czym osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4 g (trans)-4-[[[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)karbonylo]aminojmetylo]-3-etoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 15).

d) Półprodukt (15) przekształcono w półprodukt (3-p), stosując procedurę opisana w przykładzie A.5. W ten sam sposób i w sposób podobny otrzymano:

T a b e l a I-1

Nr półproduktu	Nr przykładu	-R¹-R²-	R³	1 0 Ti	Dane fizyczne
3-a	A. 4	-O-(CH2)2-	Cl	-OH	cis-; .HCl; t.t. 230°C;
3-b	A. 4	-O-(CH2)3-	Cl	-OH	trans-; .C2H2C4; t.t. 230°C;
3-c	A. 4	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OH	trans-;
3-d	A. 4	-O(CH2)2-O-	Cl	-OH	cis-;
3-e	A. 4	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OH	cis-; .C₂H₂C₄;
3-f	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	trans-;
3-g	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	trans-; .C2H2C4; t.t. 196°C;
3-h	A. 4	-O-(CH2)4-O-	Cl	-OH	trans-; .H₂O;
3-i	A. 5	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OCH3	cis-;
3-j	A. 5	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OCH3	cis-; .C2H2C4; t.t. 208°C;
3-k	A. 5	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	cis-;
3-l	A. 5	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	cis-; .C2H2C4; t.t. 201°C;
3-m	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	trans-;
3-n	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	trans-; .C2H2C4 (2:1); t.t. 196°C;
3-0	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OC2H5	trans-; t.t. 86°C;
3-p	A. 10	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OC2H5	trans-; t.t. 122°C;
3-q	A. 10	-O-CH2O-	Cl	-OC2H5	trans-; t.t. 106°C;
3-r	A. 5	-O-CH2O-	Cl	-OCH3	.C2H2C4 ; t.t. 196°C;
3-s	A. 4	-O-(CH2)2-	Cl	-OH	trans-; .HCl;
3-t	A. 9	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	(3S-trans)-; t.t. 114°C; [α]ο²⁰ = -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml w CH3OH);
3-w	A. 9	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	(3S-trans)-; [α]ο²⁰ = +11,50° (c = 24,78 mg/5 ml w CH3OH);

C2H2O4 - oznacza sól kwasu etanodiowego

PL 197 409 B1

T a b e l a I-1a

Nr półproduktu	Nr przykładu	-R¹-R²-	R³	-OR⁴	Dane fizyczne
3-u	A. 4	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	.HCl; t.t. 210°C;
3-v	A. 5	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OH	.HCl .H2O; t.t. 150°C;

B. Otrzymywanie związków końcowych

P r z y k ł a d B.1

Mieszaninę eteru 3-chloropropylometylowego (0,014 mola), półproduktu (3-c) (0,01 mola) i Na2CO3 (0,02 mola) w ketonie izobutylowometylowym (100 ml) mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy DCM i H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,8 g (21%) (±)-(trans)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 67, t.t. ± 110°C).

P r z y k ł a d B.2

Mieszaninę półproduktu (3-c) (0,01 mola) i butyroaldehydu (0,014 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono w obecności tiofenu (4%, 2 ml), stosując jako katalizator platynę na węglu (5%, 1 g). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), odfiltrowano katalizator i następnie filtrat odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy DCM i H2O. Warstwę organiczną rozdzielono, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,4 g (37%) (±)-(trans)-N-[(1-butylo-3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodio-ksyno-5-karboksyamidu (związek 64, t.t. 112°C).

P r z y k ł a d B.3

Mieszaninę półproduktu (3-c) (0,04 mola) i acetonitrylu (0,05 mola) w 2-propanolu (80 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Z pozostałości sporządzono zawiesinę w DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 7,1 g (±)-(trans)-7-chloro-N-[[1-(2-cyjanoetylo)-3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 73).

P r z y k ł a d B.4

Mieszaninę związku (73) (0,019 mola) w mieszaninie NH3/CH3OH (300 ml) uwodorniono, stosując jako katalizator nikiel Raney'a (3 g). Po pochłonięciu wodoru gazowego (2 równoważniki) katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 6 g (±)-trans-N-[[1-(3-aminopropylo)-3-hydroksy-4-piperydynylo]metylo-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 76).

P r z y k ł a d B.5

Mieszaninę 2-chloro-3-metylopirazyny (0,011 mola), związku (76) i tlenku wapnia (0,011 mola) mieszano przez 6 godzin w temperaturze 120°C i następnie schłodzono. Pozostałość rozpuszczono w mał ej ilości DCM. Wytrą cony osąd odfiltrowano, po czym filtrat oczyszczono metod ą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z ACN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,6 g (16%) (±)-(trans)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-[3-[(3-metylo-2-pirazynylo)-amino]propylo]-4-piperydynylo)metylo)-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 84, t.t. ± 185°C).

PL 197 409 B1

P r z y k ł a d B.6

Mieszaninę związku (70) (0,007 mola) i HCl (8 ml) w THF (80 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono, wlano do mieszaniny NH3/H2O i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Wytrącony osad oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Żądane frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zestalono w DIPE z kroplą ACN, schłodzono do 0°C, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,7 g (60%) (±)-(trans)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-(4-okso -pentylo)-4-piperydynylo]metylo]-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 65).

P r z y k ł a d B.7

Mieszaninę związku (75) (0,012 mola) i 4-hydroksy-2-metylotiopirymidyny (0,017 mola) w dimetyloacetamidzie (DMA) (6 ml) mieszano przez 3 godziny, w temperaturze 130°C, po czym schłodzono i podzielono pomiędzy CH2Cl2 i H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Z pozostałości sporządzono zawiesinę w DIPE, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,58 g (10%) monowodzianu (trans)-7-chloro-2,3-dihydro-N-[[3-hydroksy-1-[2-[(4-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]etylo]-4-piperydynylo)metylo]-1,4-benzodioksyno-5-karboksyamidu (związek 85).

P r z y k ł a d B.8

Mieszaninę związku (23) (0,0084 mola) 2-chloro-4-metoksypirymidyny (0,0106 mola) i K2CO3 (0,017 mola) w 1-butanolu (25 ml) mieszano przez 14 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Dodano wodę (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 80 ml). Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3 od 97:3 do 95:5). Czyste frakcje połączono, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,60 g (90%) związku (25).

P r z y k ł a d B.9

Mieszaninę związku (25) (0,0075 mola) i HCl (36%) (0,075 mola) w wodzie (35 ml) mieszano przez 4 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Dodano ACM (35 ml). Następnie wkraplano wodny roztwór NH3, aż do uzyskania pH > 9. W wyniku tego nastąpiło wytrącenie się osądu. Zdekantowano roztwór znad osadu. Wytrącony osąd rozpuszczono w metanolu, przefiltrowano przez filtr szklany i zatężono. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3OH/CH3CN, odfiltrowano, wysuszono, rekrystalizowano z mieszaniny CH3OH/CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,63 g związku (26) (t.t.: > 160°C).

P r z y k ł a d B.10

Mieszaninę kwasu 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-5-karboksylowego (0,009 mola) i trietyloaminy (0,009 mola) w DCM (50 ml) mieszano w temperaturze 5°C. Następnie, w temperaturze 5°C wkroplono chloromrówczan etylu (0,009 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C. Dodano roztwór półproduktu (5) (0,009 mola) w DCM (20 ml), utrzymując temperaturę 5°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 5% wodnym roztworem NaOH i ponownie wodą. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4). Żądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny DIPE + ACN, przemyto i wysuszono, otrzymując 1,84 g związku (102) (t.t. 137°C).

P r z y k ł a d B.11

Do mieszaniny półproduktu (3-f) (0,01 mola) w metanolu (100 ml) przez 1 godzinę wprowadzano za pomocą bełkotki tlenek etylenu (gaz). Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 92/8). Czyste frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zestaliła się w DIPE z dodatkiem kropli ACN i kropli wody. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze 40°C, otrzymując 1,3 g związku (147) (t.t. 108°C).

P r z y k ł a d B.12

Mieszaninę związku (155) (0,03 mola), THF (150 ml), wody (150 ml) i żywicy jonowymiennej Amberlite IRA-400 (OH^-) (60 g) mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na drodze filtracji. Pozostałość przemyto wodą, THF, ponownie wodą i następnie mieszaPL 197 409 B1 no przez 30 minut w HCl (1N, 75 ml) (3 x; za każdym razem żywica Amberlite była odfiltrowywana). Rozpuszczalnik zdekantowano. Pozostałość krystalizowano z ACN, odfiltrowano, przemyto i wysuszono, otrzymując związek (156) (t.t. 142°C).

P r z y k ł a d B.13

Związek (158) (0,0088 mola), trietyloaminę (0,01 mola) i chloroform (100 ml) mieszano w temperaturze poniżej 10°C. Następnie wkroplono roztwór chlorku etoksykarbonylu (0,009 mola) w chloroformie (10 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą . Warstwę organiczn ą oddzielono, osuszono, przefiltrowano, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Frakcje zawierające produkt połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny DIPE + ACN z małą ilością wody, odfiltrowano, przemyto i wysuszono, otrzymując 2,73 g związku (159) (t.t.: produkt lepiący się w temperaturze 70°C).

W tabelach od F-1 do F-5a zestawiono zwią zki, które otrzymano sposobem wedł ug jednego z powyż szych przykł adów. W tabelach zastosowano nastę pujące skróty: C2H2O4 oznacza sól kwasu etanodiowego; (E)-C4H4O4 oznacza sól kwasu (E)-2-butenodiowego; oraz (Z)-C4H4O4 oznacza sól kwasu (Z)-2-butenodiowego.

T a b e l a F-1

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
1	B.2	CHa(CH2)3-	OH	cis-; t.t. 100°C;
2	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 101-103°C;
3	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	cis-; t.t. 94°C;
4	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 117°C;
5	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 104-106°C;
6	B.1	HO-(CH2)3-	OH	trans-;
7	B.1	0 er™²'	OH	trans- ;
8	B.1	°x° ck₃^(ch₂>₃-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 88-92°C;
9	B.1	o	OH	trans-; t.t. >70°C; .H2O (1:1);
10	B.1	NC-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 172°C;
11	B.2	C6H5-CH2-	OH	cis-; t.t. 110°C;
12	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans-; t.t. 149°C;
13	B.1	4-F-C6He-O-(CH2)3-	OH	cis-;
14	B.1	4-F-C6H5-O-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 137°C;
15	B.1	C6H5-CO-CH2-	OH	trans-;
16	B.1	0 CHaCHa-ir^Sł- <CHJ 7 0	OH	trans-; t.t. 168-170°C;

PL 197 409 B1 cd tabeli F-1

1	2	3	4	5
17	B.1	CH3-SC2-NH- (CH2)2-	OH	trans-; t.t. 147°C;
18	B.1	NC-CH2-	OH	trans-;
19	B.4	NH2-(CH2)2-	OH	trans-;
20	B.8	och₃ li’ XA-N-(CH₂)j-	OH	trans-;
21	B.9	& Sr^N-rcHo.h- Λ	OH	trans-; .H2O (1:1);
22	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 158°C;
23	B.4	NH2-(CH2)3-	OH	trans-;
24	B.8	cxr^s	OH	trans-;
25	B.8	och₃ A	OH	trans-;
26	B.9	0 Λ,η	OH	trans-; .HCl (1:1) H2O (1:1); t.t. >160°C;
27	B.5	A x»YW-<ch_ł>₂-	OH	trans-; .C₂H₂C₄ (1:1) 2- propanolat (1:1);
28	B.1	0 Q-“‘·	OH	trans-; .H2O (1:2); t.t. >160°C;
29	B.1	HO-(CH2)-O-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 122°C;
30	B.10	0 Q-^(CH2)2	OH	trans-; t.t. 126°C;
31	B.1	CH3O-CO-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 98°C;
32	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 226°C;
33	B.1	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .H2O (1:1);
34	B.1	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans-; .HBr (1:1); t.t. 211°C;

T a b e l a F-1a

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
35	B.10	0	OH	t.t. 138°C;

PL 197 409 B1

T a b e l a F-2

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
36	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 80°C;
37	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 114°C;
38	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .C2H2C4 (1:1); t.t. 200°C;
39	B.1	HO-(CH2)3-	OH	trans-;
40	B.1	NC-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 120°C;
41	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans-; t.t. 144°C;
42	B.1	C6H5-CO-CH2-	OH	trans- ; .C2H2C4 (1:1); t.t. 190°C;
43	B.1	4-F-C6H5-O-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 110°C;
44	B.1	r~\ °x° CH₃-^(CH₂)j-	OH	trans-;
45	B.1	r~\ °x° ch₃-^^x(ch₂)_j-	OH	trans-; .C2H2C4 (1:1); t.t. 148°C;
46	B.1	0 ch₃ch₂-n^xR'n- (ch_ł) 30	OH	trans-;
47	B.1	CH3-SC2-NH-(CH2)2-	OH	trans-; .C2H2C4 (1:1);
48	B.1	0	OH	trans-; .C2H2C4 (1:1); t.t. 138°C;
49	B.1	0	OH	trans-;
50	B.1	0	OH	trans-; ,H2O (1:1); t.t. 92°C;
51	B.10	0	OH	trans-; t.t. 114°C;
52	B.10	HO-(CH2)-O-(CH2)2-	OH	trans-; .C2H2C4 (1:1) ; t.t. 158°C;
53	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 80°C;
54	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 260°C;
55	B.1	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans-; t.t. 82°C;
56	B.11	HO-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 228°C;
57	B.1	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 160°C;
58	B.6	HO-CO-(CH2)4-	OH	trans-; .HCl (1:1) .H2O (1:1); t.t. 228°C;
59	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 160°C;
60	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 236°C;
61	B.1	HO-(CH2)4-	OH	trans-; t t. 116°C;

PL 197 409 B1

T a b e l a F-2a

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
62	B.10	^-(ca₂)f	OH	t.t. 114°C;

T a b e l a F-3

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
63	B.2	CH3(CH2)3-	OH	cis-; .C2H2O4 (1:1); t. t. 158°C;
64	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans-;
65	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans-;
66	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	cis-; .C2H2O4 (1:1) ; t.t. 160°C;
67	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 110°C;
68	B.1	HO-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 120°C;
69	B.1		OH	trans-; t.t. 80°C;
70	B.1	CH₃-^^<(CH₂)_ł-	OH	trans-;
71	B.1	0	OH	trans-; t.t. 80°C;
72	B.1	NC-CH2-	OH	trans-;
73	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans-;
74	B.1	NC-(CH2)3-	OH	trans- ; . C2H2O4 (1:1) ; t.t. 198°C;
75	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	trans-;
76	B.4	H2N-(CH2)3-	OH	trans-;
77	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans-; t.t. 176°C;
78	B.1	C6H5-CO-CH2-	OH	trans-; .C2H2O4 (2:3); t.t. 160°C;
79	B.1	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 118°C;
80	B.1	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	OH	cis-; .C2H2O4 (1:1);
81	B.1	0 CH^CHs-łrSł- (CH,) ó	OH	cis-; .C2H2O4 (1:2); t.t. 130°C;

PL 197 409 B1 cd. tabeli F-3

1	2	3	4	5
82	B.1	0 ( CHj) ₃ ^- b	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 110°C;
83	B.5	„ ^K f»Y*-<CH_Ł>₂- 7nA_CH3	OH	trans-; t.t. 152°C;
84	B.5	Uy-m-<ch₂>j-	OH	trans-;
85	B.7	OH	OH	trans-; .H2O (1:1);
86	B.2	CH3(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (2:3); t.t. 130°C;
87	B.1	CH3O(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 170°C;
88	B.1	4-F-C6H4-O-(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 170°C;
89	B.2	C6H5-CH2-	OCH3	cis-; t.t. 155°C;
90	B.1	ch₂-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 105°C;
91	B.10	0 g-<^cb^	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 94°C;
92	B.10	HO-(CH2)2-O-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 172-174°C;
93	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 105°C;
94	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. >100°C;
95	B.1	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. <60°C;
96	B.1	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. <80°C;
97	B.4	NH2-(CH2)3-	OH	trans- ; .C2H2O4 (1:1) .C3H8O (1:1); t.t. 88°C;
98	B.6	HO-CO-(CH2)4-	OH	trans-; .HCl (1:1) .H2O (1:1); t.t. 88°C;
99	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1) t.t. >210°C;

T a b e l a F-3a

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
100	B.2	CH3(CH2)3-	OH	.HCl (1:1) .H2O (1:1);
101	B.1	CH3O(CH2)3-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 186°C;
102	B.10	0 cr^e,‘·	OH	t.t. 137°C;
103	B.1	CH3-SC2-(CH2),-	OH	.H2O (1:1); t.t. 80°C;

PL 197 409 B1 cd. tabeli F-3a

1	2	3	4	5
104	B.1	«η	OH	t.t. 100°C;
105	B.1		OH	t.t. 144°C;
106	B.6	CH3-CO(CH2)3-	OH	.H2O (1:1);
107	B.1	HO-(CH2)2-O-(CH2)2-	OH	.(ZTC4H4O4; t.t. 162°C;
108	B.1	0	OH	.C2H2O4 (1:1);
109	B.1	O	OH	.H2O (1:1); t.t. 130°C;
110	B.1	^y-<cH₂)₃-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 166°C;
111	B.1	o Q-<^CW	OH	.C2H2O4 (1:1);
112	B.1	NC-CH2-	OH	-
113	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	-
114	B.7	OH ^lA»-<CH₂)i-	OH	t.t.; 220°C;
115	B.5	Π ^«^οη₃	OH	t.t.; 174°C;
116	B.1	0 CH.3 JL ,CH—łr N— <CH₂)₂“ ch₃ \=/	OH	.C2H2O4 (2:3); t.t. 166°C;
117	B.1	^°Y(ch_ł)₂-	OH	.H2O (1:1); t.t. 112°C;
118	B.10	0 ^^-(CH₂)₂-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 196°C;

T a b e l a F-4

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
119	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 92°C;
120	B.2	CH3O(CH2)3-	OH	trans-; t.t. 84°C;
121	B.6	CH3CO(CH2)3-	OH	trans-; .H2O (1:1);

PL 197 409 B1 cd. tabeli F-4

1	2	3	4	5
122	B.1		OH	trans-;
123	B.1	0 Q-<^clW	OH	trans-; t.t. 95°C;
124	B.1	ch/*<(ch₂)_s-	OH	trans-;
125	B.1	CH₃-^(CH₂)₃-	OH	trans-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 176°C;
126	B.1	NC(CH2)3-	OH	trans-;
127	B.2	C6H₅CH2-	OH	trans-; t.t. 140°C;
128	B.1	HO-(CH2)2-O-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 106-107°C;
129	B.1	CHaO(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 172-173°C;
130	B.2	CH3(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (2:3);
131	B.2	CH3(CH2)3-	OCH3	trans-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 170°C;
132	B.2	C6H5CH2-	OCH3	trans-; t.t. 90°C;
133	B.2	C6H5CH2-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1);
134	B.1	CH₃-^(CH₂)₃-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1);
135	B.6	CH3CO(CH2)3-	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1);
136	B.1	0	OCH3	trans-; .C2H2O4 (1:1);
137	B.1	CH7^(CH₂)₃-	OCH3	trans-; .C2H2O4 (1:1);
138	B.1	CH3O(CH2)3-	OCH3	trans-; .C2H2O4 (1:1);
139	B.6	CH3CO(CH2)3-	OCH3	trans-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 160°C;
140	B.1	0	OCH3	cis-; .C2H2O4 (1:1); t.t. >60°C;
141	B.1	C>^CH/	OH	trans-; .H2O (1: 1); t.t. 80°C;
142	B.10		OH	trans-; .H2O (1:1);
143	B.10	£)-<CH₂>£	OH	trans-;
144	B.10	HO-(CH2)3-	OH	trans-;
145	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans-;
146	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. >170°C;
147	B.11	HO-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 108°C;
148	B.1	NC-CH2-	OH	trans-;
149	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 148°C;
150	B.1	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 80°C;
151	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 226°C;

PL 197 409 B1 cd. tabeli F-4

1	2	3	4	5
152	B.1	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 80-82°C;
153	B.1	C2H£-O-CO-NH-(CH2)2-	OH	trans-; .H2O (1:1);
154	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	(3S- trans) -; .(E) -C4H4O4 (1:1); t.t. 145°C; [α]ο²⁰ = -9,76° (c = 25,10 mg/ 5 ml w CH3OH)
155	B.1	CH3-O-CO(CH2)3-	OH	(3S-trans) -;
156	B.12	HO-CO(CH2)3-	OH	(3S-trans)-; .HO.H2O; t.t. 145°C; [α]ο²⁰ = 12,64° (c = 24,93 mg/5 ml w CH3OH)
157	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans-;
158	B.4	H2N-(CH2)3-	OH	trans-;
159	B.13	C2H5-O-CO-NH-(CH2)3-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 70°C;
160	B.1	HO-(CH2)4-	OH	trans-; t.t. 113°C;
161	B.4	H2N-(CH2)4-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 80-85°C;
162	B.6	HO-CO(CH2)4-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 190°C;
163	B.13	C2H5-O-CO-NH-(CH2)4-	OH	cis-; .C2H2O4 (1:1); t.t. 132-136°C;
164	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	(3-trans) -; .(EK4H4O4 (1:1); t.t. 146°C; [α]ο²⁰= +9,56° (c = 25,10 mg/5 ml w CH3OH
165	B.12	HO-CO(CH2)3-	OH	(3R- trans) -; .HCl (1:1); t.t. >125°C; [α]ο²⁰= +12,61° (c = 25,37 mg/ 5 ml w CH3OH)

T a b e l a F-4a

Nr przykładu	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
1	2	3	4	5
166	B.1	(X	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 186°C;
167	B.1	NC-(CH2)3-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 134-138°C;
168	B.1	CH3-O-(CH2)3-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 148°C;
169	B.1	CH3-SC2-(CH2)3-	OH	.H2O (1:1); t.t. 76-80°C;
170	B.1	(2/^(cb^’²'	OH	.C2H2O4 (1:1);
171	B.2	CH3-(CH2)3-	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 156°C;
172	B.1	0 θ-(ϋΗ₂)₃“	OH	.C2H2O4 (1:1); t.t. 148°C;
173	B.1	0 sAAch₃	OH	.C2H2O4 (1:1) .H2O (1:1); t.t. 154°C;
174	B.1	uG	OH	t.t. 148°C;

PL 197 409 B1 cd. tabeli F-4a

1	2	3	4	5
175	B.1	NC-CH2-	OH	-
176	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	-
177	B.7	OH	OH	t.t. 196°C;
178	B.1	^^-(CH₂)£	OH	t.t. 82°C;
179	B.1	ΓΛ ° °	OH	-
180	B.6	CHaCO(CH2)3-	OH	.H2O (1:1); t.t. 75-77°C;
181	B.5	^h^ch₃	OH	.C2H2O4 (1:2); t.t. 170°C;

T a b e l a F-5

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
182	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 90°C;
183	B.1	CH3O-(CH2)3-	OH	trans-; t.t. ± 68°C;
184	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans -; .C2H2O4 (1:1); t.t. 169°C;
185	B.1	ĆT“^J'	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 80°C;
186	B.1	0 Q-<^caŁ>f	OH	trans-; t.t. ± 108°C;
187	B.1	ch₃^(ch₂)₃-	OH	trans-; t.t. 83-84°C;
188	B.1	NC-(CH2)3-	OH	trans-; .C2H2O4 (1:1); t.t. ±120°C;
189	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans-;
190	B.1	HO-(CH2)2O(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 128°C;
191	B.1	0	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. 90°C;
192	B.10	HO-(CH2)3-	OH	trans-;
193	B.1	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans-;
194	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. 90°C;
195	B.1	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .H2O (1:1); t.t. >60°C;
196	B.11	HO-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 116-117°C;
197	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans-; t.t. 105-107°C;
198	B.12	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans-; .HCl (1:1); t.t. >185°C;

PL 197 409 B1

T a b e l a F-5a

Nr związku	Nr przykładu	-L	OR⁴	Dane fizyczne
189	B.10	o	OH	-

Przykłady farmakologiczne P r z y k ł a d C.1

Antagonizm w stosunku do receptora 5HT4 śluzówki błony mięśniowej przełyku szczura Potencjał antagonistyczny związków według obecnego wynalazku w stosunku do receptora

5HT4 mierzono w sposób opisany przez Baxtera G. S. i innych w Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, strony 439-446 (191).

Wartość pA2 obliczono w sposób następujący:

pA = l_Og stężenie związku badanego (mol/l] ² stosunek stężenia agonisty - 1

T a b e l a C.1

Dane dotyczące potencjału antagonistycznego w stosunku do receptora 5HT4

Nr związku	pA2	Nr związku	pA2	Nr związku	pA2
1	2	3	4	5	6
1	8,53	26	8,8	49	10,35
2	10,5	28	-	50	9,3
3	8,07	29	9,6	51	10
4	-	30	9,6	52	9,5
5	-	31	9,4	53	9,5
6	-	32	<8	54	9,8
7	-	35	9	62	9
8	9,7	36	9,8	63	9,49
9	-	37	-	64	10,00
10	-	38	-	65	9,44
11	8,76	39	9,81	66	9,26
12	10,2	40	-	67	9,43
13	8,35	41	9,7	68	9,04
14	9,2	42	9,5	69	9,11
15	8,4	43	9,8	71	9,13
16	9,6	45	-	74	9,22
17	9,6	46	9,52	77	9,19
21	< 8	47	-	78	8,44
24	9,3	48	9,67	79	7,93

PL 197 409 B1 cd. tabeli C.1

1	2	3	4	5	6
80	8,83	114	~8	167	< 8
81	8,47	115	8,3	168	< 8
82	9,79	116	~8	169	< 8
83	10,29	117	< 8	170	8,3
84	10,55	118	~8	171	< 8
85	9,52	119	10,65	172	8,5
86	8,2	120	9,72	173	~8
87	8,46	121	9,9	174	< 8
88	9,2	122	9,81	177	~8
89	< 8	123	9,95	178	~8
90	9,4	125	10,2	179	~8
91	10	125	9,78	180	-7,5
92	9,7	127	-	181	< 8
93	9,4	128	-	182	9,4
94	9,24	129	> 8	183	-
100	< 8	130	8,5	184	-
101	< 7	131	9,5	185	10,2
102	-	132	8,5	186	9,34
103	<8	134	8,4	187	9,5
104	<8	135	8,1	188	10,5
105	~8	139	8,6	189	-
106	< 8	141	9,6	190	8,3
107	< 8	142	10,2	191	8,6
108	8,4	143	10,2	192	10,1
109	<8	144	10,4	194	9
110	~8	146	9,1
111	8,5	166	8,6

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu, związek o wzorze (I):

1 2 w którym -R -R - oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-CH2- (a-2),

-O-CH2-CH2-O- (a-3),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),

PL 197 409 B1

-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), w których to grupach dwuwartościowych jeden lub dwa atomy wodoru zwią zane z tym samym atomem węgla lub z różnymi atomami węgla, mogą być zastąpione przez C1-6-alkil;

R³ oznacza atom fluorowca;

R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;

R⁵ oznacza atom wodoru;

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) lub

-Alk-Y-C(=O)-NR¹¹R¹² (b-4), w którym każ dy Alk oznacza C1-2-alkanodiyl; oraz

R⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, hydroksy-C1-6-alkil, aryl lub Het²;

X oznacza O lub NR, przy czym R oznacza atom wodoru;

R⁹ oznacza C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyl lub aryl;

Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę o wzorze NR¹⁰, w którym R¹⁰ oznacza atom wodoru; R¹¹ i R¹² połączone z atomem azotu niosącym grupy R¹¹ i R¹² mogą tworzyć pierścień pirolidynylowy; i każdy aryl oznacza nie podstawiony fenyl lub fenyl podstawiony atomem fluorowca; oraz każdy z podstawników Het¹ i Het² jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej: tetrahydrofuran; dioksolan, ewentualnie podstawiony C1-6-alkilem; dioksan; pirymidyny, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksy lub grupę C1-6-alkiloksy; pirazynyl podstawiony C1-6-alkilem; Het¹ może także oznaczać grupę o wzorze:

każdy z podstawników Het¹ i Het² może oznaczać grupę o wzorze:

2. Związek według zastrz. 1, w którym grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji 3- fragmentu piperydynowego cząsteczki, który ma konfigurację trans-.

3. Związek według zastrz. 1, w którym grupa -OR⁴ znajduje się w pozycji 4- fragmentu piperydynowego cząsteczki.

4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.

PL 197 409 B1

5. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 4 drogą mieszania składników, znamienny tym, że leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 miesza się dokładnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.

6. Związek określony w zastrz. 1, do stosowania jako lek.

7. Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu, związek o wzorze (III):

w którym grupy R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają znaczenie określone w zastrz. 1; jego sól addycyjna z kwasem dopuszczona do stosowania w farmacji albo jego stereochemiczna postać izomeryczna.

8. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że:

PL 197 409 B1

d) pół produkt o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub atom jodu, poddaje się reakcji karbonylowania w obecności półproduktu o wzorze (V), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji i w obecności odpowiedniego katalizatora oraz aminy trzeciorzędowej, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną;

w którym to powyższym schemacie reakcyjnym grupy L, R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej zdefiniowane znaczenie, oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;

9. Sposób otrzymywania związku o wzorze (III), określonym w zastrz. 7, znamienny tym, że: a) półprodukt o wzorze (VIII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę osłaniającą, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo z jego odpowiednią, reaktywną pochodną funkcjonalną, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji i następnie odbezpiecza się grupę osłaniającą PG, otrzymując związki o wzorze (III);

w którym to powyż szym schemacie reakcyjnym grupy L, R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyż ej zdefiniowane znaczenie oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;

10. Pochodna piperydyny, związek o wzorze (XXXIV), w którym L i R⁴ mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.