KR20010080293A - 위장관 질환 치료용 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드 - Google Patents

위장관 질환 치료용 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 상기 생성물, 상기 생성물을 포함하는 제제를 제조하는 방법 및 상기 화합물의 위장관 질환의 치료용 또는 예방용 의약으로서의 용도에 관한 것이다.:
상기 식에서,
-R1-R2-는 하나 또는 두개의 수소 원자들이 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 2가 라디칼이고;
R3은 수소 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이며;
L은 C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나,
식 -Alk-R6, -Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9, 또는 -Alk-Y-C(=O)-NR11R12의 라디칼이고(여기에서, 각 Alk는 C1-12알칸디일이고;
R6는 수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이며;
R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고;
X는 O, S, SO2또는 NR8이며(여기서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 아릴이고;
Y는 직접 결합, NR10, O, S, O-(CH2)n, S-(CH2)n, 또는 -NR10-(CH2)n이며(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 갖는 질소원자와 결합하여 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 고리를 형성할 수 있다.

Description

위장관 질환 치료용 4-(아미노메틸)-피페리딘 벤즈아미드{4-(Aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders}
본 발명은 바람직한 위장관성 특성을 갖는 화학식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 상기 신규 화합물, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
1993년 3월 18일 공개된 WO 93/05038(SmithKline Beecham PLC)에 5HT4-수용체 길항제 활성을 갖는 다수의 치환된 4-피페리디닐메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복스아미드가 기재되어 있다.
1994년 5월 11일에 공개된 WO 94/10174(SmithKline Beecham PLC)에 5HT4-수용체 길항제 활성을 갖는 다수의 치환된 4-피페리디닐메틸 옥사지노[3,2-c]인돌-카르복스아미드 유도체가 기재되어 있다.
1993년 8월 19일에 공개된 WO 93/16072에 5HT4-수용체 길항제 활성을 갖는 N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카르복스아미드가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 인용된 공지의 화합물과 구조적으로, 피페리딘 부위의 3- 또는 4-번 위치상의 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시그룹의 존재, 카바모일 그룹 및피페리딘 고리사이의 메틸렌 그룹의 존재, 및 벤즈아미드 부위의 4-번 위치상의 아미노 그룹의 부재에서 상이하다.
예상외로, 본 화학식(I)의 화합물은 바람직한 위장관성 특성을 갖는다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
-R1-R2-는 하기 식
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)의 2가 라디칼이고
(상기 2가 라디칼에서 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자들은 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다);
R3은 수소 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이며;
L은 C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나,
식 -Alk-R6(b-1),
-Alk-X-R7(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9(b-3), 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12(b-4)의 라디칼이고;
여기에서, 각 Alk는 C1-12알칸디일이며;
R6는 수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 아릴, 또는 Het1이고;
R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2또는 NR8이며(여기서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 아릴이고;
Y는 직접 결합, NR10, O, S, O-(CH2)n, S-(CH2)n, 또는 -NR10-(CH2)n이며(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 갖는 질소원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있고;
각각의 아릴은비치환된 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며; Het1과 Het2는 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란; 피롤리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피롤리디닐; 피리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리미디닐; 피리다지닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리다지닐; 피라지닐;할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피라지닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Het1은 또한 하기식
의 라디칼일 수 있으며:
Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 하기식
의 라디칼로부터 선택될 수 있고:
R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
상기 정의에서 사용된 바, 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; 용어 C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하고; 용어 C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하고; 용어 C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이며; C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 의미하고; C1-12알칸디일은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 분지형 이성체를 의미한다. C1-6알칸디일은 C1-12알칸디일와 유사한 방식으로 정의된다.
-OR4라디칼은 바람직하게 피페리딘 부위의 3- 또는 4-번 위치에 위치한다.
본 명세서에서 사용된 용어 입체화학적 이성체 형태는 화학식 I 의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스트레오머 및/또는 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있다; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 갖는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 프로드럭는 생성된 유도체의 생체내형질전환(biotransfomation) 생성물이 화학식(I)의 화합물로 정의된 활성 드럭인 약리학적으로 허용되는 유도체, 예를들면 에스테르 및 아미드를 의미한다. 일반적으로 프로드럭가 기재된 굳만 및 길만(Goodman and Gilman)에 의한 참조문헌[The Pharmacological Basis of Therapeuticas, 8thed., McGraw-Hill, Int.Ed.1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15]이 이하에 인용된다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 또한 화학식 I 의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함한다. 상기 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 용이하게 수득할 수 있다. 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉,에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다.
반대로, 언급된 염 형태는 적절한염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성의 수소 원자를 포함하는 화학식 I 의 화합물을 적절한유기 및 무기 염기로 처리하여 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염으로 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다.
상기 사용되는 바와 같이, 용어 부가 염은 또한 화학식 I 의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 포함하며, 상기 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다. 그러한 용매화물의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
화학식 I 의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 방향족 헤테로사이클릭 고리가 하이드록시로 치환된 경우, 케토-형태(keto-form)가 주로 존재하는 호변이성체형태일 수 있다.
공지 방법으로 제조할수 있는 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 질소 원자 1개 또는 여러개가 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다 특히, 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 뜻한다.
관심의 화합물의 첫번째 그룹은
-R1-R2-는 하기 식
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)의 2가 라디칼이고
(상기 2가 라디칼에서 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자들은 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다);
R3은 수소 또는 할로이며;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이며;
L은 C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나,
식 -Alk-R6(b-1),
-Alk-X-R7(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9(b-3), 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12(b-4)의 라디칼이고;
여기에서, 각 Alk는 C1-12알칸디일이며;
R6는 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 아릴, 또는 Het1이고;
R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2또는 NR8이며(여기서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 아릴이고;
Y는 직접 결합 또는 NR10이며(여기에서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 갖는 질소원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있고;
각각의 아릴은 비치환된 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
Het1과 Het2는 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란; 피롤리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피롤리디닐; 피리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리미디닐; 피리다지닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리다지닐; 피라지닐;할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피라지닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Het1은 또한 하기식
의 라디칼일 수 있으며:
Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 하기식
의 라디칼로부터 선택될 수 있고:
R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 화학식(I)의 화합물,그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염이다.
관심있는 화합물의 또다른 그룹은 하나 이상의 하기 조건이 적용된 화학식(I)의 화합물들로 구성된다:
a)-R1-R2-이 식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) 또는 (a-7)이거나 (여기에서, 임의로 하나 또는 두개의 수소 원자들이 C1-4알킬에 의해 치환된다);
b)R3이 플루오로, 클로로 또는 브로모; 특히 클로로이거나;
c)R4가 수소, 메틸 또는 에틸, 및 -OR4라디칼이 피페리딘 고리의 3-번 또는 4-번 위치에 위치하거나;
d)R5가 수소이다.
더욱 관심있는 화합물은 2가 라디칼 -R1-R2-이 식(a-2),또는 (a-4)이고, 여기에서, 임의로 상기 2가 라디칼에서 동일하거나 상이한 탄소 원자상의하나 또는 두개의 수소 원자들이 메틸에 의해 치환된 화학식(I)의 화합물이다.
더욱 관심있는 화합물의 또다른 그룹은 2가 라디칼 -R1-R2-이 식(a-3), (a-5),또는 (a-7)이고, 여기에서, 임의로 상기 2가 라디칼에서 동일하거나 상이한 탄소 원자상의하나 또는 두개의 수소 원자들이 메틸에 의해 치환된 화학식(I)의 화합물이다.
추가로 더욱 관심있는 화합물은 R4가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
특정 화합물은 라디칼 L이 식 -Alk-R6(b-1)이고, 여기에서, R6이 수소, 시아노 이거나 Het1및 Het2이 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 특정 화합물은 라디칼 L이 식 -Alk-X-R7(b-2)이고, 여기에서 X가 O이고, R7이 수소, C1-6알킬 또는 하이드록시C1-4알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 특정 화합물은 라디칼 L이 식 -Alk-Y-C(=O)-R9(b-3)이고, 여기에서, Y가 직접결합이고 R9는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 하이드록시인 화학식(I)의 화합물이다.
특정 화합물은 바람직하게 하이드록시로 나타내는 -OR4라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하는, 즉, -OR4라디칼이 피페리딘 부위상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 존재하는 더욱 관심있는 화합물이다.
또다른 특정 화합물은 -OR4라디칼이 피페리딘 부위의 4번 위치에 위치하는 더욱 관심있는 화합물이다.
바람직한 화합물은 2가 라디칼 -R1-R2-이 식(a-3) 또는 (a-5)이고, -OR4라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하며, L이 식 -Alk-Y-C(=O)-R9(b-3)이고, 여기에서, Y가 직접결합이고 R9는 C1-6알킬 또는 하이드록시인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식 (III)의 중간체를 화학식 (II)의 중간체로 N-알킬화하여 제조할수 있다. 반응은 예를 들면, 아세토니트릴과 같은 반응-불활성용매에서, 임의로 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위에서 용이하게 수행될 수 있다:
상기 식에서,
W는 적절한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 일부의 경우, W는 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 설포닐옥시 그룹과 같은 반응성 이탈 그룹일 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 또한 공지된 환원 N-알킬화 방법에 따라 화학식 (III)의 중간체를 두 개의 제미날(geminal) 수소 원자들이 산소에 의해 치환된식 L-H의 유도체인 식 L'=O(IV)의 중간체로 환원적으로 N-알킬화하여 제조할수 있다:
상기 환원 N-알킬화 반응은 예를 들면, 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매에서, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드와 같은 보로하이드와 같은 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 또한 환원제로서 수소를 예를 들면 목탄상의 팔라듐 또는 목탄사의 백금과 같은 적절한 촉매와 배합하여 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수소를 환원제로서 사용하는 경우에, 예를 들면 반응 혼합물에 알루미늄 t-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 반응물과 반응 생성물의 특정 작용 그룹들의 윈치않는 추가의 수소화 반응을 방지하기 위하여, 또한 반응 혼합물에 예를 들면 티오펜 또는 퀴놀린-황의 적절한 촉매-포이즌(poison)을 첨가하는 것이 유용하다. 반응속도를 증가시키기 위하여, 온도를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 범위로 상승시킬 수 있으며 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(V)의 중간체를 화학식(VI)의 카르복실산 유도체 또는 예를 들면 카보닐 이미다졸 유도체와 같은 그의 반응성 작용 유도체, 또는 혼합된 산무수물과 반응시켜 제조할수 있다. 상기 아미드-결합 형성은 임의로 소듐이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 반응물을 적절한 용매중에서 교반하여 수행할 수 있다:
또한, 화학식(I)의 화합물은 화학식(V)의 중간체 존재하에 화학식(VII)의 중간체를 카보닐화하여 제조할 수 있다:
상기 식에서, X는 브로모 또는 요오도이다.
상기 카보닐화 반응은 예를 들면, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응-불활성 용매에서, 적절한촉매 및 적절한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 t-아민의 존재하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 촉매는 예를 들면 팔라듐(트리페닐포스핀) 복합체이다. 일산화탄소를 대기압 또는 상압에서 투입한다. 동일한 카보닐화 반응이 문헌 [Palladium reagents in organic syntheses], 문헌[Academic PressLtd., Benchtop Edition 1990, by Richard F. Heck]의 8 장 및 본 명세서에서 인용된 문헌에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 추가로 화학식 I의 화합물을 공지 기술인 그룹 변환 반응에 따라 서로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, L이 식-Alk-R6이고, R6이 시아노인 화학식(I)의 화합물에서, 상기 시아노를 촉매로서 레이니 니켈을 사용하여 수소화 반응과 같은 공지된 수소화 방법에 따라 아미노로 전환시킬 수 있다.
출발물질 및 일부의 중간체는 공지 화합물이며 상업적으로 이용할 수 있거나 일반적으로 본 기술에서 공지된 통상의 반응 방법에 따라 제조할수 있다. 예를 들면, 다수의 화학식 (VI)의 일부의 중간체는 EP-0,389,037 호에 기재되어 있다.
화학식 (III)의 중간체는 PG가 예를 들면 t-부톡시카보닐, 벤질 그룹 또는 광제거성(photoremovable)그룹과 같은 적절한 보호 그룹을 나타내는 화학식 (VIII)의 중간체를 화학식 (VI)의 산 ,또는 그의 적절한 반응성 작용 유도체, 예를 들면, 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시키고, 상기와 같이 형성된 중간체를 연속하여 탈보호, 즉 공지 방법에 의해 PG를 제거하여 제조할 수 있다:
화학식 (V)의 중간체는 화학식 (X)의 중간체를 화학식(II)의 중간체와 반응시켜 제조할수 있다. 상기 화학식(X)의 중간체는 화학식(VIII)의 중간체를 탈보호화하여 제조할 수 있다:
일부의 경우에, 상기 기재된 반응 시퀀스중에 R5라디칼을 포함하는 아민 작용성을 보호하는 것이 적절하다. 아민 작용성에 대한 보호 그룹은 공지되어 있다. 이들 보호 그룹을 추가 합성 중 적절한 시기에 제거할 수 있다.
PG1이 수소화 반응으로 제거될 수 없는 보호 그룹, 예를 들면, t-부톡시카보닐인 화학식(VIII)의 중간체, 즉, 화학식(VIII-a)의 중간체를 도식 1에 따라 제조할 수 있다:
도식 1
도식 1에서, 화학식(XI-a)의 중간체를 W1이 할로 또는 설포닐옥시같은 이탈 그룹인 화학식(XII)의 중간체로 전환시킨다. 연속하여 중간체(XII)를 PG2가 벤질과 같이 수소화반응으로 제거될 수 있는 보호 그룹인 화학식(XIII))의 중간체로 처리한다. 중간체(XIV)로부터 보호 그룹 PG2을 제거하여 화학식(VIII-a)의 중간체를 수득한다.
R4가 메틸인 화학식(VIII-a)의 중간체, 화학식(VIII-a-1)의 중간체를 도식 2에 도식된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 2
도식 2에서 화학식(XI-a)의 중간체를 화학식(XII-1)의 중간체로 전환시키며, 상기 식에서, R4a는 수소이고, W2는 토실레이트 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹이다. 연속하여, 중간체(XII-1)의 2차 하이드록시, 즉, -OR4a부위를 적절한 메틸화 조건, 예를 들면, 테트라하이드로푸란중에서 수소화나트륨으로 처리하고 메틸요오다이드를 가하여 메톡시로 전환시킨다. 공지 반응 방법에 따라, 중간체 (XX)를 중간체(VIII-a-1)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 일면은, 화학식(IX)의 신규 화합물을 제공하며, 하기 식에서, R15및 R16은 수소 또는 보호 그룹 PG으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 적절한 보호 그룹 PG는 예를 들면, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 트리할로메틸카보닐, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 아릴메틸이고, 여기에서 아릴은 임의로 C1-4알킬옥시 또는 할로로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 치환된 페닐이다. 언급된 화학식(IX)의 신규 화합물은 화학식(VIII), (X) 및 (XIV)의 중간체를 포함한다.
화학식(XI-a)의 중간체는 적절한 탈보호-보호 반응 시퀀스을 사용하여 화학식(XI-b)의 중간체로 전환될 수 있으며, 하기 식에서 PG1은 t-부톡시카보닐과 같이 수소화반응으로 제거될 수 없는 보호그룹이고, PG2는 벤질과 같이 수소화반응으로 제거될 수 있는 보호그룹이다. 반대로, 화학식(XI-b)의 중간체는 또한 화학식(XI-a)의 중간체로 전환될 수 있다.
-OR4부위가 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하고, R4가 수소이며, PG2가 벤질 그룹인, 트랜스 배위를 갖는 화학식(XI-b)의 중간체는 논문[J.Med. Chem., 16, pp156-159(1973)]에 공지되어 있다. 상기 논문에 또한 -OR4부위가 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하고, R4가 수소인 트랜스 배위를 갖는 화학식(XI-b)의 중간체를 기술되어 있다.
화학식(XI-1-a)의 중간체를 -OR4부위가 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하는 화학식(XI-a)의 중간체로서 의미한다.
R4가 C1-6알킬이고 시스 배위를 갖는 화학식(XI-1-a)의 중간체는 하기 공지된 방법에 따라서 화학식(XVI)의 중간체를 수소화하여 제조할수 있다. 중간체 (XVI)은 위팅형 반은(Wittig-type reaction)을 수행하기 위한 적절한 조건에서, 화학식(XV)의 보호된 피페리돈을 식 [(아릴)3P-CH2-O-PG2]+-할라이드-의 포스포늄제(phosphonium reagent)과 반응시켜 제조할 수 있으며, 하기 식에서 PG1및 PG2는 상기한 바와 같다. 연속하여 PG2를 제거하여 시스 배위를 갖는 화학식(XI-1-a)의 중간체를 수득한다.
트랜스 배위를 갖는 화학식(XI-1-b)의 중간체를 제조하는 방법이 발견되었다. 상기 신규한 제조 방법은 시스 배위를 갖는 화학식(XI-1-b)의 중간체 또는 시스 배위를 갖는 화학식(XVII)의 중간체로부터 출발한다. 하기 화학식 (XI-1-b) 및 (XVII)의 중간체에서, PG2는 상기와 같고, R4a는 수소, C1-6알킬 또는 예를들면, 벤질, t-부톡시카보닐 등과 같은 보호 그룹이다.
상기 역반응은 수소 분위기하에 CuO.Cr2O3의 존재 및 칼슘옥사이드와 같은 적절한 염기 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 에테르, 예로서 테트라하이드로푸란중에서 수행한다.
바람직한 수소압 및 반응 온도는 출발 물질에 따라 달라질 수 있다. 시스-(XI-1-b)로부터 출발하는 경우, 수소압은 바람직하게 900 내지 2000kPa(실온에서 측정) 범위이고 반응 온도는 실온 내지 200℃이하의 범위이고, 바람직하게 반응 온도는 약 120℃이다.
시스-(XVII)로부터 출발하는 경우, 바람직한 수소압 범위는 1500kPa 내지 2200kPa, 바람직하게 1800kPa 내지 2000kPa이다. 반응 온도는 100℃ 내지 200℃, 바람직하게 약 125℃이다. 기체 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이, 전형적으로 약 65:35(트랜스:시스)의 디아스테레오머 비로 평형에 도달한다. 그러나, 재결정법으로 원하는 트랜스 이성체를 정제하는 것이 바람직하다. 재결정을 위해 바람직한 용매는 에테르, 예를 들면, 디이소프로필 에테르이다.
트랜스 배위를 갖는 식 트랜스-(XI-1-b)이 순수한 중간체는 또한 중간체(XI-1-b)의 시스/트랜스 혼합물로부터 출발하여 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 중력 크로마토그래피(gravitation chromatography) 또는 (H)PLC로 수득될 수 있다:
화학식(XXXV)의 중간체는 화학식(XVIII)의 중간체를 보란 또는 보란 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 보란 자체는 보란-테트라하이드로푸란 복합체와 같이 상업적으로 이용가능하다. 보란 유도체, 특히, 키랄 보란 유도체는 또한 상업적으로 이용가능하다. 보란을 사용하는 반응은 반응 불활성 용매, 바람직하게 에테르, 예로서, 테트라하이드로푸란중에서 수행한다. 보란 또는 보란 유도체를 가하는 동안, 반응 혼합물을 0℃ 아래의 온도, 관심있게는 약 -30℃의 온도에서 방치한다. 반응 혼합물에 보란 또는 보란 유도체를 가한 후, 계속하여 교반하면서 혼합물을 가열시킨다. 혼합물을 수시간동안 교반한다. 연속하여, 수산화나트륨과 같은 수산화물 및 과산화수소와 같은 과산화물을 가하고 반응 혼합물을 수시간동안 승온에서교반하였다. 상기 처리 후, 반응 생성물을 공지 방법으로 분리한다.
일부의 경우에는, 상기 도시된 반응 시퀸스에서 화학식(XVIII)의 중간체에 하이드록시 또는 아민 작용성을 보호하는 것이 적절할 수 있다. 하이드록시 또는 아민 작용성에 대한 보호 그룹은 공지되어 있다. 이어서, 이들 보호 그룹은 추가 합성시 적절한 시기에 제거될 수 있다.
화학식(XVIII)의 중간체를 화학식(XXI)의 중간체를 화학식(XXII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있고, 이어서 상기와 제조된 중간체(XXIII)를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식(XVIII)의 중간체를 수득할 수 있으며, 여기에서 PG2는 상기와 같고, W는 상기한 바와 같이 이탈 그룹이며, X는 OH, NH2를 나타낸다.
상기 반응 과정이 또한 화학식(V)의 중간체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 화학식(II)의 중간체를 화학식(XXII)의 중간체와 반응시키고 상기와 같이 얻은 화학식(XXIV)의 중간체를 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식(XXV)의 중간체로 환원시킨다. 연속하여, 화학식(XXV)의 중간체를, 중간체(XVIII)를 화학식 트랜스-(XI-b)의 중간체로 전환시키는 상기 기술된 반응 방법으로 화학식(XXVI)의중간체로 전환시킨다.
일부의 경우에, 상기 도시된 반응 시퀸스에서 화학식(XVII), (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI)의 중간체에 하이드록시 또는 아민 작용성을 보호하는 것이 적절할 수 있다. 하이드록시 또는 아민 작용성에 대한 보호 그룹은 공지되어 있다. 이어서, 이들 보호 그룹은 추가 합성시 적절한 시기에 제거될 수 있다.
화학식(XXVI)의 중간체를 상기 도식 1 또는 도식 2에 도시된 바와 같은 반응 방법으로 트랜스 배위를 갖는 화학식(V)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
화학식(VIII-a)의 중간체를 -OR4부위가 피페리딘 부위의 4번 위치에 위치하고, R4이 수소인 화학식 (VIII)의 중간체로 정의한다.
상기 화학식(VIII-a)의 중간체는 화학식(XXVII)의 중간체를 메탄올중의 소듐 메톡사이드와 같은 적절한 조건하에서, 니트로메탄과 반응시키고, 연속하여 니트로그룹을 아민 그룹으로 전환시켜 제조할 수 있다.
R5이 수소이고 -OR4가 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하는 OH 그룹인 화학식(V)의 중간체로 정의된 화학식(V-a)의 중간체는 하기와 같이 제조할수 있다:
화학식(II)의 중간체를 PG3가 p-톨루엔설포닐과 같은 적절한 보호 그룹인 화학식(XXIX)의 중간체와 반응시키고, 상기와 같이 얻은 화학식(XXX)의 중간체를 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식(XXXI)의 중간체로 환원시킨다. 연속하여, 화학식(XXXI)의 중간체를, 중간체(XVIII)를 화학식 트랜스-(XI-b)의 중간체로 전환시키는 상기 도식된 반응 방법으로 화학식(XXXII)의 중간체로 전환시킨다. 연속적으로, 중간체(XXXII)으로부터 보호 그룹 PG3을 제거하여 화학식(V-a)의 중간체를 수득한다.
R5이 수소이고 -OR4부위가 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3번 위치상에 위치하는 화학식(V)의 중간체로 정의된 화학식(V-b)의 중간체는 화학식(XXXIII)을 시안화리튬과 반응시키고 연속하여 화학식(XXXIV)의 중간체를 환원시켜 제조할수 있다. 중간체 (XXXIII)를 적절한 알킬화제, 예를 들면, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트의 존재하에서 중간체(XXXIV)로 전환시키는 경우(예를 들면, 실시에 A. 10.a 참조), -OR4라디칼은 하이드록시 그룹으로부터 알콕시 그룹으로 전환될 수 있다. 적절한 알킬화제 부재하에서, -OR4부위는 하이드록시 그룹을 나타낸다. 중간체(XXXIV)로부터 중간체(V-b)로의 전환은 시아노 그룹을 아미노 그룹으로 전화시키는 공지 방법(예를 들면, 실시예 A.10b 참조)으로 수행될 수 있다.
상기 기술된 반응은 라디칼 L이 적절한 보호 그룹으로 치환된 중간체를 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, N-옥사이드 형태, 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 이성체 형태는 바람직한 위장관성 특성을 갖는다.
화학식(III)의 중간체의 대부분이 화학식(I)의 최종 화합물과 같은 유사한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 바람직한 위장관성 특성은 실시예 C.1에 기재된 바와 같은 이들의 5HT4-길항제 활성에 의해 증명된다. 본 5HT4-길항제 화합물의 위의 컴플라이언스(gastric compliance)에 대한 효능은 5-HT 트랜스포터 억제제(예:플루복스아민)으로 전처리하여 위의 컴플라이언스를 손상시키거나, 감소시킨 후, 본 발명의 5HT4-길항제 화합물을 투여하여 정상화시키는 실험에서 증명될 수 있다. 이 생체내 실험이 WO 97/29739의 p 8 내지 10에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 위장관성 특성과 관련하여, 목적 화합물은 일반적으로 위장관 이상, 예를 들면, 운동과잉, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비증-또는 설사-우위 IBS, 통-및 무통-우위 IBS, 대장 과민증, 및 위장관 과민성 및/또는 활동과다와 연관된 동통의 감소의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 소화 불량의 예방에 유용한 것은 사료된다. 소화 불량의 예로는, 상복부압, 식욕 부족, 포만감, 조기 포만감(early satiety), 구역, 구토 및 고창증 및 기체 트림이다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 본 발명은 또한 과민성 대장 증후군(IBS)와 같은 위장관 질환으로 고생하는 인간(일반적으로 환자로 칭함)을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 치료방법은 운동과잉, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비증-또는 설사-우위 IBS, 통-및 무통-우위 IBS, 대장 과민증, 및 위장관 과민성 및/또는 활동과다와 연관된 동통의 감소로 고생하는 환자를 안정시키깅 위해 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 또한, 상부 소화관 운동성과 관련된 것과 같은 다른위장관 질환에서 잠재적으로 유용할 수 있다. 특히, 가슴앓이(발작적 가슴앓이, 야성 가슴앓이, 및 음식물-유도 가슴앓이)와 같은 위-식도 역류 질환의 위 증상의 치료에 잠재적으로 유용하다.
그러므로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 및 특히 위장관 질환 예를 들면, 운동과잉, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비증-또는 설사-우위 IBS, 통-및 무통-우위 IBS, 대장 과민증, 및 위장관 과민성 및/또는 활동과다와 연관된 동통의 감소의 치료용 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 예방 처리 및 치료적 처리 모두 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제,시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜,오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 산 부가염은 명백히 상응하는 유리 염기 또는 유리 산 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적절하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예: 전젤라틴화된 황색 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예: 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는인산칼슘); 활택제(마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예:감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라울릴 설페이트)와 함께 제조되는 고형 투여 형태, 예를 들면, 정제(스왈로 (swallow) 및 츄잉 형태), 캡슐제 또는 겔캅스제(gelcaps)를 취할 수 있다. 정제는 본 기술에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액제는 예를 들면, 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 사용전 물 또는 적절한 담체와 함께 구성된 건성의 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액제는 임의로 약제학적으로 허용되는 부가제, 예를 들면, 현탁제(예:소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 렉시틴 또는 아카시아); 비수용성 담체(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르부산)와 함께 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파르테임(aspartame), 아세설페임 포타슘(acesulfame patassium), 소듐 시클라메이트, 알리테임, 디하이드로차콘 감미료, 모넬린(monellin), 스테비오사이드(stevioside) 또는 수크랄로오스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스), 바람직하게 벌크(bulk) 감미료, 예를 들면, 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 소르비톨, 만닛톨, 플락토오스, 수크로오스, 말토오스, 이소말트, 글루코오스, 수소화된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 허니를 포함한다.
고감미료는 통상적으로 저농도로 사용된다. 예를 들면, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 전체 부피에 대하여 0.04% 내지 0.1%(w/v), 바람직하게 저농도의 복용제중 약 0.06%, 고농도의 복용제중 약 0.08%일 수 있다. 벌크 감미료는 유효하게 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게 약 10% 내지 15%(w/v)의 범위의 다소 넓은 범위의 양으로 사용될 수 있다.
저농도의 복용제에서 쓴맛의 성분을 마스크할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게 체리, 라스베리, 흑색의 커런트(currant) 또는 스트로베리 향과 같은 과일향이다. 두가지의 향미제를 배합하는 것이 우수한 생성물을 얻을 수 있다. 고농도의 복용제에서는 다소 짙은 향, 예를 들면 카라멜 초콜릿 향, 민트 쿨 향(Mint Cool flavour), 환타지(Fantaxy) 향 및 약제학적으로 허용되는 짙은 향이 요구된다. 각 향미제는 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다.상기 짙은 향미제를 배합하는 것이 유리하게 사용된다. 바람직하게, 향미제는 제형의 산성 조건하에서 맛 및 색이 변화하거나 손실되지 않는 것이 사용된다.
본 발명의 제제는 임의로 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제 등과 같은 항고창제(anti-flatulent)를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 데포(depot)제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제제는 주입(예를 들어 피하내 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적절한중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일중의 유제) 또는 이온 교환 수지와함께, 또는 용해성이 낮은 유도체, 예를 들면 용해성이 낮은 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들면, 환약 주사 또는 연속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가 방부제와 함께 단위 투여형으로, 예를 들어 앰플 또는 다중회분 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태로 존재할 수 있으며, 등장제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 시약을 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용전에 적절한비히클, 예를 들면 발열물질을 함유하지 않는 멸균수와 구성되도록 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 액체 스프레이로서, 분말로서 또는 드롭의 형태로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량은 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 2mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.02mg 내지 0.5mg인 것으로 판단된다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2회 또는 4회 섭취하는 섭생법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부
이하 기술된 방법에서, 하기 약어가 사용되었다:"ACN"은 아세토니트릴; "THF"는 테트라하이드로푸란;"DCM"은 디클로로메탄; "DIPE"는 디이소프로필에테르;"EtOAc"는 에틸 아세테이트;"NH4OAc"는 암모늄 아세테이트;"HOAc"는 아세트산;"MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을 나타낸다.
일부 화학품에 대하여 화학식이 사용되었고, 예를 들면, NaOH는 수산화나트륨, Na2CO3은 탄산나트륨, K2CO3은 탄산칼륨, H2는 수소 기체, MgSO4는 황산 마그네슘, CuO.Cr2O3은 아크롬산 구리, N2는 질소 기체, CH2Cl2은 디클로롬메탄, CH3OH은 메탄올, NH3는 암모니아, HCl은 염산, NaH은 수소화나트륨, ,CaCO3는 탄산칼슘, CO는 일산화탄소 및 KOH는 수산화칼륨이다.
A.중간체 제조예.
실시예 A.1
a)ACN(1000㎖)중의 4-피리딘메탄올(1.84mol) 용액을 ACN(1000㎖)중의 벤질클로라이드(2.2mol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르중에서 현탁시키고, 여과하고 건조하여, 1-(페닐메틸)-4-(하이드록시메틸)-피리디닐 클로라이드(411g, 97%)를 수득하였다.
b)1-(페닐메틸)-4-(하이드록시메틸)-피리디닐 클로라이드(0.87mol)를 메탄올(2200㎖)중에 용해시키고 -20℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(1.75mol)을 질소 분위기하에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 물(200㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 물을 가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: DCM)상에서 정제하여, 155g의 1,2,3,6-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올을 수득하였다.
실시예 A.2
a)THF(1000㎖)중의 1,2,3,6-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올(0.5mol) 용액을 -30℃로 냉각시키고 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃의 온도에서 방치시키면서 질소 분위기하에서 THF(1M, 1000㎖)중의 보란 용액에 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고, 실온으로 가온시키고 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 물(25㎖)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 방치하면서 동시에 NaOH(물 중 3M, 70㎖) 및 과산화수소(물 중 30% 용액, 63.3㎖)를 적가하였다. NaOH(물 중 50%, 140㎖)를 다시 가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉가시키고 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 생성된 침전물을 물(500㎖)중에 용해시키고 K2CO3로 포화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 생성된 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 DIPE/CH3CN으로부터 결정화시켰다. 수차례 결정화한 후, (±)-트랜스-1-(페닐메틸)-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올을 수득하였다(수득율: 50.1%).
b)메탄올(250㎖)중의 (±)-트랜스-1-(페닐메틸)-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(17.8g, 0.085mol)(J. Med. Chem, 16, pp. 156-159(1973)에 이미 기술됨)의 혼합물을 50℃에서 촉매로서 활성탄상의 팔라듐(10%, 2g)으로 수소화시켰다. H2(1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 12g의 (±)-트랜스-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(중간체1-a)(추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용됨)을 수득하였다. 상응하는 시스-이성체가 [J. Org. Chem.,34, pp.3674-3676(1969)]로부터 공지되어 있다.
c)DCM(250㎖)중의 중간체(1-a)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. DCM(50㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(BOC-산무수물)(0.086mol) 용액을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 오일이 침전하였다. 메탄올(60㎖)을 가하고 생성된 반응 용액을 실온에서 60분동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여, 13.7g(68.8%)의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체1-b)를 수득하였다.
d)중간체(1-b)(0.087mol)를 클로로포름(400㎖) 및 피리딘(7.51㎖)중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(0.091mol)를 20분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 환류시켰다. 추가로 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(1.7g) 및 피리딘(1.4㎖)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 6시간동안 교반하고 환류한 후, 냉각시키고, 시트르산(H2O중 10% w/w)으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM)으로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜 무색 오일로서 9g의 중간체(1-c)를 수득하였다. 중간체(1-c)(0.13mol)을 키랄셀 AD(20μm, 100Å, 코드 061347)으로 동축 압축 칼럼(dynamic axial compression column)상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다(실온,. 칼럼 반경: 11cm, 용리액:헥산/에탄올 80/20: 5리텅의 용리액중 50g의 생성물). 두 분획을 모으고 이들의 용매를 증발시켜, 26.2g의 첫 번째 용리 분획(I) 및 26g의 두 번째 용리 분획(II)을 수득하였다. 분획(I)을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고 건조하여, 12.5g의 (+)-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시메틸]-1-피페리딘카르복실레이트[중간체(1-c-I);[α]D 20=+13.99°(CH3OH중 c=27.87mg/5㎖)]를 수득하였다.
분획(II)을 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고 건조하여, 15g의 (-)-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시메틸]-1-피페리딘카르복실레이트[중간체(1-c-II);[α]D 20=-38.46°(CH3OH중 c=25.35mg/5㎖)]를 수득하였다.
e)THF(100㎖)중의 중간체(1-c)(0.23mol) 및 벤질아민(0.084mol)의 혼합물을 125℃(오토클래이브)에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 K2CO3수용액에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜, 15.4g의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 1-d)를 수득하였다.
f)메탄올(100㎖)중의 중간체(1-d)(최고치 0.023mol의 조 잔류물)을 촉매로서 탄소 원자상의팔라듐(10%, 1g)으로 수소화하였다. H2(1 당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE+ANC중에서 고형화하고, 여과하고 건조(진공, 40℃)시켜, 4g(76%)의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘-카르복실레이트(중간체 1-e, mp. 178℃)를 수득하였다.
유사한 방법으로, 시스-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(J. Org. Chem.,34, pp.3674-3676(1969)에 기재됨)으로부터 출발하여, 1,1-디메틸에틸(시스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 1-f)를 제조하였다.
실시예 A.3
클로로포름(500㎖)중의 5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카르복실산(0.14mol) 용액을 <10℃으로 냉각시키고 트리에틸아민(0.14mol)을 가하였다. 이어서, 에톡시카보닐 클로라이드(0.14mol)를 <10℃에서 가하였다. 혼합물을 <10℃에서 45분동안 교반하여, 혼합물(A)를 수득하였다. 중간체(1-f)(0.14mol)를 클로로포름(250㎖)중에서 교반하여, 혼합물(B)를 수득하였다. 혼합물(A)를 <10℃에서 혼합물(B)에 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하고, 5% NaOH, 물로 세척한 후, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화한 후, 0℃로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고 건조하여, 26g의 (±)-1,1-디메틸에틸 (시스)-4-[[[(5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐]아미노]메틸]-3-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A.4
HCl/2-프로판올(80㎖) 및 2-프로판올(800㎖)의 혼합물중 중간체(2)(0.068mol)의 혼합물을 45분동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올 및 물의 혼합물로부터 결정화한 후, 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과하고 건조하여, 16g(76%)의 (±)-(시스)-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[(3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-7-벤조푸란-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 3-a, mp. 230℃)를 수득하였다.
실시예 A.5
에탄올(200㎖)중의 에틸 4-[[[(7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)카보닐]-아미노]메틸]-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(0.051mol) 및 수산화칼륨(0.5mol)의 혼합물을 30시간동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물중에 용해시키고 용매를 재증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 9g의 (시스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[(3-메톡시-4-피페리디닐)메틸]-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(중간체 3-i)를 수득하였다. 중간체(3-i)의 일부를 2-프로판올에 용해시키고 에탄디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여, 1.2g의 (시스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[(3-메톡시-4-피페리디닐)메틸]-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드 에탄디오에이트(중간체 3-j, mp.208℃)를 수득하였다.
실시예 A.6
a)2-프로판올(700㎖)중의 에틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트(0.125mol) 및 수산화칼륨(1.25mol)의 혼합물을 6시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물중에 용해시킨 후, 소량의 메탄올을 포함하는 DCM으로 추출하였다. 혼합물을 NaCl로 침전시켰다. 유기층을 분리하고 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜, 11.2g의 중간체(4)를 수득하였다.
b)ACN (1000㎖)중의 중간체(4)(0.1mol), 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 (0.1mol) 및 Na2CO3(0.2mol)의 혼합물을 24시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카겔(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 8.2g의 4-(아미노메틸)-1-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-4-피페리디놀(중간체 5, mp.137℃)을 수득하였다.
실시예 A.7
a)2-프로판올중의 HCl(500㎖) 및 2-프로판올 (2500㎖)의 혼합물중의 중간체(1-d)(0.33mol)를 30분동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH(H2O/NH3)중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10 및 CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 49g의 중간체 (트랜스)-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-3-피페리디놀(중간체 6)을 수득하였다.
b)MIK(400㎖)중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (0.04mol), 중간체(6) (0.04mol) 및 Na2CO3(10%, 0.08mol)의 혼합물을 20시간동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시겼다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 재증발시켜, 6g의 (트랜스)-1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-3-피페리디놀(중간체 7)을 수득하였다.
c)메탄올(150㎖)중의 중간체(7)의 혼합물을 촉매로서 탄소 원자상의 팔라듐(10%, 2g)으로 수소화하였다. 수소(1당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 4g의 (트랜스)-4-(아미노메틸)-1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3-피페리디놀(중간체 8)을 수득하였다.
실시예 A.8
a)메탄올(60㎖) 및 황산(5.2㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5-클로로-2,3-디하이드록시벤조산(0.11mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반하고 환류시킨 후, 얼음상에서 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여, 18.48g의 메틸 5-클로로-2,3-디하이드록시벤조에이트(중간체 9; mp.:102℃)를 수득하였다.
b)2-프로판올(500㎖)중의 중간체(9)(0.3mol), 1,3-디브로모프로판(0.42mol) 및 K2CO3(0.66mol)의 혼합물을 20시간동안 교반하고 환류시킨 후, 뜨겁게 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCN)로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 회전식 증발기(rotary evaporator)상에서 공비(azeotrope)시켜, 69g의 메틸 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카르복실레이트(중간체 10)를 수득하였다.
c)물(650㎖)중의 중간체(10)(0.25mol) 및 수산화칼륨(1mol)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여, 48g의 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,5-베조디옥세핀-6-카르복실산(중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A.9
a)중간체(11)(0.1mol), 트리에틸아민(0.1mol) 및 DCM(500㎖)을 10℃ 아래의 온도에서 적가하였다. 에틸 클로로포름에이트(0.1mol)을 10℃ 아래의 온도에서 적가하였다. 혼합물을 10℃ 아래의 온도에서 30분동안 교반하였다. 트리에틸아민(250㎖)중의 1,1-디메틸에틸(3S-트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트(0.1mol) 용액을 10℃ 아래의 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 초기 부피의 반으로 농축시켰다. 농축물을 물, H2O/50% NaOH, 및 다시 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜, 44g의 1,1-디메틸에틸(3S-트랜스)-4-[[[(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일)카보닐]아미노]메틸]-3-하이드록시-1-피페리딘카르복실레이트 모노하이드레이트(중간체 12)(mp.:88℃; 점성)[α]D 20=-0.97°(CH3OH중의 c=25.71mg/5㎖)]를 수득하였다.
b)2-프로판올중의 HCl(100㎖) 및 HCl(500㎖)의 혼합물중의 중간체(12)(0.095mol)의 혼합물을을 1시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM중에 용해시키고 NH3/H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)로 정제하였다. 생성된 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 상기 분획 중 샘플(2g)을 소량의 ACN으로 DIPE로부터 결정화하고, 여과하고, 세척하고, 건조하여, 1.8g의 (3S-트랜스)-8-클로로-3,4-디하이드로-N-[(3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-2H-1,5-베조디옥세핀-6-카르복스아미드(중간체 3-t)(mp:114℃)[α]D 20=-14.34°(CH3OH중의 c=24.41mg/5㎖)]를 수득하였다.
실시예 A.10
a)질소분위기하에서 반응을 수행하였다. 수소화리튬(95%)(0.036mol)을 THF (30㎖)중에 현탁시켰다. THF(10㎖)중의 2-하이드록시-2-메틸-프로판니트릴 (0.036mol) 용액을 적가하였다(수소 기체 발생). 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. THF(15㎖)중의 7-옥사-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산, 에틸 에스테르(0.03mol) 용애을 90분동안&&. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 디에틸 설페이트(0.039mol)를 가하였다(발열온도가 25℃까지 오른다). 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 6시간동안 교반하고 환류하고, 냉각시키고 물을 적가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 99/1)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 4.3g의 에틸(트랜스)-4-시아노-3-에톡시-1-피페리딘-카르복실레이트(중간체 13)를 수득하였다.
b)NH3로 포화된 메탄올(500㎖) 중 중간체(13)(0.19mol)의 혼합물을 14℃에서 촉매로서 레이니 니켈로 수소화하였다. 수소(2당량) 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 12g의 에틸 (트랜스)-4-(아미노메틸)-3-에톡시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 14)를 수득하였다.
c)10℃ 아래의 온도에서, 트리에틸아민(0.01mol)을 클로로포름(40㎖)중의 7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르복실산(0.01mol)에 가하였다. 에틸 클로로포름에이트(0.1mol)을 10℃ 아래의 온도에서 가하고, 혼합물을 10℃ 아래의 온도에서 30분동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10℃ 아래의 온도에서 클로로포름(20㎖)중의 중간체(14)(0.01mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반한 후, 5% HCl, 물로 세척하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜, 4g의 (트랜스)-에틸 4-[[[(7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)카보닐]-아미노]메틸]-3-에톡시-1-피페리딘카르복실레이트(중간체15)를 수득하였다.
d)중간체(15)를 실시예 A.5에 기술된 방법으로 중간체(3-p)로 전환시켰다.
상기 방법 및 유사한 방법으로 제조되었다;
표 I-1:
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 I-1a:
B. 최종 화합물의 제조예
실시예 B.1
메틸 이소부틸케톤(100㎖)중의 3-클로로프로필 메틸 에테르(0.014mol), 중간체(3-c)(0.01mol) 및 Na2CO3(0.02mol)의 혼합물을 20시간동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 용매를 DIPE중에 현탁시키고 여과하고 건조하여, 0.8g(21%)의 (±)-(트랜스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시-프로필)-4-피페리디닐]메틸]-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 67, mp.±110℃)를 수득하였다.
실시예 B.2
티오펜(4%, 2㎖)의 존재하에, 메탄올(150㎖)중의 중간체(3-c)(0.01mol) 및 부틸알데히드(0.014mol)의 혼합물을 촉매로서 탄소 원자상의백금(5%, 1g)으로 수소화하였다. 수소 가스(1당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 현탁시키고 여과하고 건조하여, 1.4g(37%)의 (±)-(트랜스)-N-[(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐]메틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 64, mp.112℃)를 수득하였다.
실시예 B.3
2-프로판올(80㎖)중의 중간체(3-c)(0.04mol) 및 아크릴로니트릴(0.05mol)의 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 잔류물을 DIPE중에 현탁시키고 여과하고 건조하여, 7.1g의 (±)-(트랜스)-7-클로로-N-[[1-(2-시아노에틸)-3-하이드록시-4-피페리디닐]메틸]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 73)를 수득하였다.
실시예 B.4
NH3/CH3OH(300㎖)의 혼합물중의 화합물(73)의 혼합물을 촉매로서 레이니 니켈(3g)로 수소화하였다. 수소 가스(2당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜, 6g의 (±)-(트랜스)-N-[[(1-(3-아미노프로필)-3-하이드록시-4-피페리디닐]메틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 76)를 수득하였다.
실시예 B.5
2-클로로-3-메틸-피라진(0.011mol), 화합물(76) 및 칼슘옥사이드(0.011mol)의 혼합물을 120℃에서 6시간동안 교반한 후, 냉각시켰다. 잔류물을 소량의 DCM중에 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시키고, 여과하고 건조하여, 0.6g(16%)의 (±)-(트랜스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-[3-[(3-메틸-2-피라지닐)아미노]프로필]-4-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 84, mp.±185℃)를 수득하였다.
실시예 B.6
THF(80㎖)중의 화합물(70)(0.007mol) 및 HCl(8㎖)의 혼합물을 1시간동안 교반하고 환류하고, 냉각시키고, NH3/H2O에 붓고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 제거하고, 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 ACN을 적하하여 고형화하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고 건조하여, 1.7g(60%)의 (±)-(트랜스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드(화합물 65)를 수득하였다.
실시예 B.7
디메틸아세트아미드(DMA)(6㎖)중의 화합물(75)(0.012mol) 및 4-하이드록시-2-메틸티오피리미딘(0.017mol)의 혼합물을 130℃에서 3시간동안 교반한 후, 냉각시키고 CH2Cl2/H2O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 현탁시키고, 여과하고 건조시켰다. 상기 분획을 끓는 DIPE중에서 교반하고, 여과하고 건조하여, 0.58g(10%)의 (트랜스)-7-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-[2-[(4-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]-에틸]-4-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥신-5-카르복스아미드 모노하이드레이트(화합물 85)를 수득하였다.
실시예 B.8
1-부탄올(25㎖)중의 화합물(23)(0.0084mol), 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (0.0106mol) 및 K2CO3(0.017mol)의 혼합물을 14시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 물(100㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 DCM(3x80㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 짧은 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3 내지 95/5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 3.60g(90%)의 화합물(25)를 수득하였다.
실시예 B.9
물(35㎖)중의 화합물(25)(0.0075mol) 및 HCl(36%)(0.075mol)의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. DCM(35㎖)을 가하였다.NH3수용액을 pH>9까지 적가하였다. 침전이 생성되었다. 용매를 경사시켰다(decant). 침전물을 메탄올에 용해시키고, 유리 필터상에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH/CH3CN으로부터 결정화하고, 여과하고, 건조하고, CH3CN/CH3OH으로부터 재결정화하고, 여과하고 건조하여, 1.63g의 화합물(26) (mp:>160℃)을 수득하였다.
실시예 B.10
DCM(50㎖)중의 7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카르복실산 (0.009mol) 및 트리에틸아민(0.009mol)의 혼합물을 5℃에서 교반하였다. 에틸 클로로포름에이트(0.009mol)를 5℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반하였다. DCM(20㎖)중의 중간체(5)(0.009mol) 용액을 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 5% NaOH 수용액 및 다시 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4)로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE+ACN으로부터 결정화하고, 여과하고 세척하고 건조하여, 1.84g의 화합물(102)(mp:137℃)를 수득하였다.
실시예 B.11
에틸렌 옥사이드(기체)를 1시간동안 메탄올(100㎖)중의 중간체(3-f)(0.01mol)의 혼합물을 통하여 거품이 일게 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 ACN 및 물을 적하하여 고형화하였다. 침전물을 여과하고 40℃에서 건조하여, 1.3g의 화합물(147)(mp. 108℃)을 수득하였다.
실시예 B.12
화합물(155)(0.03mol), THF(150㎖), 물(150㎖) 및 암버라이트(Amberlite) IRA-400(OH-)(60g)의 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 용매를 여과로 제거하였다. 잔류물을 물, THF, 다시 물로 세척한 후, HCl(1N, 75㎖)중에 30분동안 교반하였다(3x; 암버라이트를 매회 여과하였다). 용매를 경사시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하고, 여과하고 세척하고 건조하여, 3.25g의 화합물(156)(mp.142℃)을 수득하였다.
실시예 B.13
화합물(158)(0.0088mol), 트리에틸아민(0.01mol) 및 클로로포름(100㎖)을 10℃ 아래의 온도에서 교반하였다. 클로로포름(10㎖)중의 에톡시카보닐 클로라이드(0.009mol) 용액을 10℃ 아래의 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)로 정제하였다. 생성된 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE+ACN 및 소량의 물로부터 결정화하고, 여과하고, 세척하고 건조하여, 2.73g의 화합물(159)(mp:70℃에 점성)을 수득하였다.
표 F-1 내지 F-5a에 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 실었다. 하기 약어가 표에서 사용된다:.C2H2O4는 에탄디오에이트 염, .(E)-C4H4O4는 (E)-2-부텐디오에이트 염 및.(Z)-C4H4O4는.(Z)-2-부텐디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-1
표 F-1a
표 F-2
표 F-2a
표 F-3
표 F-3a
표 F-4
표 F-4a
표 F-5
표 F-5a
약물학적 실시예
실시예 C.1: 래트 식도 점막근층에서의 5HT 4 길항작용
본 화합물의 5HT4길항제 효능을 (Baxter G.S. et. al,Naunyn-shmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446(191))에 기재된 바와 같이 측정하였다. pA2값을 하기와 같이 계산하였다:
표 C.1: 5HT4길항제성 데이타

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 프로드럭, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
    상기 식에서,
    -R1-R2-는 하기 식
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2- (a-2),
    -O-CH2-CH2-O- (a-3),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
    -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),
    -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),
    -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8)의 2가 라디칼이고
    (상기 2가 라디칼에서 임의로 동일하거나 상이한 탄소 원자상의 하나 또는 두개의 수소 원자들은 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다);
    R3은 수소 또는 할로이며;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    L은 C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 또는 C2-6알케닐이거나,
    식 -Alk-R6(b-1),
    -Alk-X-R7(b-2),
    -Alk-Y-C(=O)-R9(b-3), 또는
    -Alk-Y-C(=O)-NR11R12(b-4)의 라디칼이고;
    여기에서, 각 Alk는 C1-12알칸디일이며;
    R6는 수소, 시아노, 아미노, C1-6알킬설포닐아미노, C3-6사이클로알킬, 옥소C5-6사이클로알킬, 아릴, 또는 Het1이고;
    R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴 또는Het2이며;
    X는 O, S, SO2또는 NR8이며(여기서 R8은 수소 또는 C1-6알킬이다);
    R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시 또는 아릴이고;
    Y는 직접 결합, NR10, O, S, O-(CH2)n, S-(CH2)n, 또는 -NR10-(CH2)n이며(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
    R11과 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11과 R12가 R11과 R12를 갖는 질소원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성할 수 있거나, 이 R11과 R12가 R11과 R12를 가진 질소 원자와 결합하여 임의로 C1-6알킬로 치환된 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있고;
    각각의 아릴은 비치환된 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
    Het1과 Het2는 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란; 피롤리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피롤리디닐; 피리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리미디닐; 피리다지닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피리다지닐; 피라지닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환된 피라지닐로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    Het1은 또한 하기식
    의 라디칼일 수 있으며:
    Het1과 Het2는 또한 각각 독립적으로 하기식
    의 라디칼로부터 선택될 수 있고:
    R13과 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, -OR4라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3번 위치에 위치하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, -OR4라디칼이 피페리딘 부위의 4번 위치에 위치하는 화합물.
  4. 치료학적 활성량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 치료학적 활성량의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 제 4 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  7. 화학식(III)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 형태:
    (III)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. a)화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서, 임의로 적절한 염기 존재하에 화학식(III)의 중간체로 N-알킬화하고;
    b)C1-12알칸디일 부위중의 2개의 제미날 수소 원자들이 =O에 의해 치환된 화학식 L-H의 화합물인 화학식 L'=O(IV)의 적절한 케톤 또는 알데히드 중간체를 화학식(III)의 중간체와 반응시키고;
    c)화학식(V)의 중간체를 화학식(VI)의 카르복실산 유도체 또는 그의 반응성 작용 유도체와 반응시키고;
    d)화학식 (VII)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 적절한 촉매 및 t-아민 존재하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 화학식(V)의 중간체 존재하에 카보닐화시키거나;
    e)화학식(I)의 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로, 화학식(I)의 화합물의 산 부가염을 알칼리로 유리 염기 형태로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 브로모 또는 요오도이고;
    W는 적절한 이탈 그룹이며;
    L, R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  9. a)PG가 적절한 보호 그룹인 화학식(VIII)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서, 화학식(VI)의 산, 또는 그의 적절한 반응성 작용 유도체와 반응시키고 연속하여 보호 그룹 PG를 탈보호화하여 화학식(III)의 화합물을 수득하거나;
    b)화학식(III)의 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원하는 경우, 화학식(III)의 화합물을 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로, 화학식(III)의 화합물의 산 부가염을 알칼리로 유리 염기 형태로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    W는 적절한 이탈 그룹이고;
    L, R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  10. 화학식 (XXXIV)의 화합물:
    상기 식에서, L 및 R4는 제 1항에 정의된 바와 같다.
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