UA71591C2 - 4-(aminomethyl)piperidine benzamide derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a process for preparing thereof (variants), an intermediary compound and a method for preparing thereof - Google Patents
4-(aminomethyl)piperidine benzamide derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a process for preparing thereof (variants), an intermediary compound and a method for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA71591C2 UA71591C2 UA2001064399A UA2001064399A UA71591C2 UA 71591 C2 UA71591 C2 UA 71591C2 UA 2001064399 A UA2001064399 A UA 2001064399A UA 2001064399 A UA2001064399 A UA 2001064399A UA 71591 C2 UA71591 C2 UA 71591C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 242
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- SZVHQUMEPYZZTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;piperidin-4-ylmethanamine Chemical class NCC1CCNCC1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SZVHQUMEPYZZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- BQNIFTLCQBTDOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)piperidin-1-yl]benzamide Chemical class C1CC(CN)CCN1C1=CC=CC=C1C(N)=O BQNIFTLCQBTDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 77
- -1 oxoC5-6cycloalkyl Chemical group 0.000 abstract description 49
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 150
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000396377 Tranes Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 3
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical class O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BKBGHCZQGKJRNK-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-2-chloro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC(Cl)N1CC1=CC=CC=C1 BKBGHCZQGKJRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- COQKGJIYPZVMSJ-WDSKDSINSA-N (3r,4s)-4-(hydroxymethyl)piperidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC[C@@H]1O COQKGJIYPZVMSJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UOKINRKWPYVMSZ-LADGPHEKSA-N (5r,11as)-2-benzyl-5-(3-hydroxyphenyl)-6h-1,2,3,5,11,11a-hexahydro-imidazo[1,5-b]-β-carboline-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(N(CC=2C=CC=CC=2)C3=O)=O)=C1 UOKINRKWPYVMSZ-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHJBIYJRNFDKS-IBGZPJMESA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-[(2s)-2-(pyridin-3-yloxymethyl)pyrrolidin-1-yl]sulfonylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(S(=O)(=O)N3[C@@H](CCC3)COC=3C=NC=CC=3)C=C2C(=O)C1=O XDHJBIYJRNFDKS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082044 2,3-dihydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpyrazine Chemical compound CC1=NC=CN=C1Cl WZHWPZQQPWKEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=N1 BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical compound CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZQNNVZKPINPC-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(CN)(O)CCN1CC1OCCO1 CLZQNNVZKPINPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 101100317041 Caenorhabditis elegans vit-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000277269 Oncorhynchus masou Species 0.000 description 1
- 241001079606 Paches Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 101000579646 Penaeus vannamei Penaeidin-1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100209990 Rattus norvegicus Slc18a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001538551 Sibon Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical class [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002026 carminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical group 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTSCZKKNIZEKX-VHSXEESVSA-N ethyl (3s,4s)-4-(aminomethyl)-3-ethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCO[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1CN SPTSCZKKNIZEKX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- MGPVWYRXVHWIIE-VHSXEESVSA-N ethyl (3s,4s)-4-cyano-3-ethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCO[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1C#N MGPVWYRXVHWIIE-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHDPHFVOFBZMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 MEHDPHFVOFBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NWLWOSLKONPRKX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2,3-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(O)=C1O NWLWOSLKONPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- GAGALXYDHSHHCD-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (3s,4r)-4-(aminomethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](CN)[C@H](O)C1 GAGALXYDHSHHCD-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- GAGALXYDHSHHCD-DTWKUNHWSA-N tert-butyl (3s,4s)-4-(aminomethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](CN)[C@H](O)C1 GAGALXYDHSHHCD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук формули (І), які мають сприятливий вплив на шлунково-кишкову 2 функцію. Винахід далі стосується способів одержання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані нові сполуки, а також використання вказаних сполук як лікарських засобів.
МО 93/05038, опублікований 18 березня 1993р. (ЗтййКНпе Вееспат РІС) описує ряд заміщених 4-піперидиніл-8-аміно-7-хлор-1,4-бензодіоксан-5-карбоксамідів, які виявляють антагоністичну активність щодо 5ЗНТ.-рецепторів. 70 МО 94/10174, опублікований 11 травня 1994р. (ЗтіййКіїпе Вееспат РІ С) описує ряд заміщених похідних 4-піридинілметилоксазиної|3,2-аїндолкарбоксаміду, що виявляють антагоністичну активність щодо 5НТ.-рецепторів. мае) 93/16072, опублікований 19 серпня 1993р., описує
І-І 1-бутил-4-піперидиніл)метилі-б-хлор-3,4-дигідно-2Н-1-бензопіран-8-карбоксамід, який виявляє 12 антагоністичну активність щодо рецепторів 5НТа.
Сполуки за даним винаходом структурно відрізняються від згаданих відомих у техніці сполук присутністю гідроксильної чи Сі в-алкоксигрупи у положенні З чи 4 піперидинового фрагмента, присутністю метиленової групи між карбамоїльною групою та піперидиновим кільцем та відсутністю аміногрупи у положенні 4 бензамідного фрагмента.
Несподівано, сполуки формули (І) за даним винаходом виявляють сприятливий вплив на шлунково-кишкову функцію.
Даний винахід стосується сполуки формули (І) до з с 2 р. 7 З о 2-0 сви Я во в ав ан «- 30 її стереохімічно ізомерної форми, її М-оксидної форми, її проліків, або її фармацевтично прийнятної солі Фо приєднання кислоти та основи, де Іо) -27-82- позначає бівалентний радикал формули «- 35 -О-СНо-0- (д-) - -О-СНо-СНо- (а-2) -О-СНо-СНо-О- (а-3) -О-СНо-СНо-СНо- (а-у « дю -О-СНо-СНо-СНо-0О- (а-5) - с -О-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-6) . -О-СНо-СНо-СНо-СНо-О- - (а-7) "» -О-СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-8) 45 де у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи -І різних атомах карбону можуть бути заміщені С. вд-алкілом чи гідроксильною групою, - ВЗ позначає гідроген чи галоїд,
В позначає гідроген чи С. в-алкіл, 1 ВЗ позначає гідроген чи С. в-алкіл,
Ге) 20 Ї. позначає Сз.в-циклоалкіл, оксо-Св в-циклоалкіл або Со в-алкеніл, а або І позначає радикал формули -Аік-5 (6-1) -Аік-х-в 7 (р-2) -АІік-ж-с(-0)-к З (6-3) або (Ф, -Аік-у-с(50)-МА 11в12 (6-4) о де кожен АЇїК позначає С. 42-алкандіїл, і во 9 позначає гідроген, ціаногрупу, аміногрупу, С. в-алкілсульфоніламіногрупу, Сз в-циклоалкіл, оксо-С 5 у-циклоалкіл, арил чи нет,
В позначає гідроген, Су в-алкіл, гідроксі- Сі д-алкіл, Сз д-циклоалкіл, арил чи Неє,
Х позначає О, 5, 50» чи ме, причому 28 позначає гідроген чи С. в-алкіл,
ВЗ позначає гідроген, С. в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, Су в-алкілоксигрупу, гідроксильну групу чи арил, бо ХМ позначає прямий зв'язок, МА 19, О, 8, О-(СНа)п-, 8-(СНо)п- чи -МАК 19-(СНо)д-, де п позначає ціле число від
1 до 6, а КО позначає гідроген чи Су в-алкіл,
В" та В"? кожен незалежно позначають гідроген, Сі в-алкіл, Сз.с-циклоалкіл, або В! та В? разом з атомом нітрогену, до якого приєднані В 1! та К/2, можуть утворювати піролідинільне чи піперидинільне кільце, обидва необов'язково заміщені С. в-алкілом, аміногрупою або моно- чи ді(С. в-алкіл)аміногрупою, або вказані В"! та В/2 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані Б 7! та Б/?, можуть утворювати піперазинільний чи 4-морфолінільний радикал, обидва необов'язково заміщені С. в-алкілом, і кожен арил позначає незаміщений феніл чи феніл, заміщений 1, 2 чи З замісниками, кожен з яких незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, С. в-алкілу, Сі в-алкілоксигрупи, аміносульфонілу, Сі вд-алкілкарбонілу, нітрогрупи, трифторметилу, аміногрупи чи амінокарбонілу, і
Неї та Неї? кожен незалежно обирають з фурану, фурану, заміщеного Сі в-алкілом чи галоїдом, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, заміщеного Сі в-алкілом, діоксолану, діоксолану, заміщеного
Сі в-алкілом, діоксану, діоксану, заміщеного С). в-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, заміщеного /5 Су в-алкілом, піролідинілу, піролідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С. в-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С 4.в-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С. в-алкілу, С. в-алкілоксигрупи, аміногрупи та МОоно- чи ді(С в-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з гідроксильної групи, С. в-алкілоксигрупи, Сі в-алкілу чи галоїду, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С. в-алкілу, С. в-алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- та ді(С- в-алкіл)аміногрупи. |і
Сі в-алкілоксикарбонілу, сч
Не!" може також бути радикалом формули о (8) кв-МС--
ГУ )й (о) (с-1)
ІФ) 0;
Д - ви-йї щ- у / і - (с-2) «
Х - с вв-МСк- ц ХМ л-і и? (с-3) -І о - 7 1 р се) а (с-4)
Не! та Неї" кожен незалежно можуть також бути обрані з радикалів формули (9) -
Ф чі - ко 5 мб 60 (4-1) б5 о с вч ві: (а 5
С ,-
М
(63) /5 ВЗ та В"Я кожен незалежно позначають гідроген чи С. 4-алкіл.
У тому значенні, що використовується у попередніх визначеннях, галоїд є родовою назвою для фтору, хлору, брому та йоду, С..4-алкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і т.п., С4.в-алкіл має включати С.і./-алкіл та його вищі гомологи, що мають 5 чи 6 атомів карбону, такі як, гр наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил і т.п., Сзє-циклоалкіл є родовою назвою для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу, Со. д-алкеніл позначає ненасичені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів карбону, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл чи гексеніл, С..12-алкандіїл позначає бівалентні вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, які містять від 17 до 12 атомів карбону, такі як, наприклад, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, сч 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіїл, 1,7-гептандіїл, 1,8-октандіїл, 1,9-нонандіїл, 1,10-декандіїл, 1,11-ундекандіїл, 1,12-додеканділ та їх розгалужені ізомери. Сі. 8-Алканділл визначається аналогічно до о
С. 42-алкандіїлу.
Радикал -ОБ краще розташований у положенні З чи 4 піперидинового фрагмента.
Термін "стереохімічно ізомерні форми" у тому значенні, що використовується тут, позначає усі можливі «- зо ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не згадано чи вказано інше, хімічна назва сполуки позначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому вказані суміші містять усі діастереомери Ме та енантіомери базової молекулярної структури. Більш конкретно, стереогенні центри можуть мати К- чи ю
З-конфігурацію, замісники на бівалентних циклічних (частково) заміщених радикалах можуть мати цис- чи транс-конфігурацію. Сполуки, що мають подвійні зв'язки, можуть мати Е- чи 7-стереохімію на вказаному -- подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) мають явно входити до обсягу даного ї- винаходу.
Термін проліки у тому значенні, що використовується у даному тексті, позначає такі фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, складні ефіри та аміди, для яких кінцевий продукт біотрансформації похідного буде активним лікарським засобом, що підпадає під визначення сполуки формули (І). Загальний опис проліків « включено сюди за посиланням на боодтап апа Сітап (Те РІагтасоіодіса! Вавів ої Тнегареціїсв, й ей, Ще с Мсогам-НІЇ, Іпі. Еа. 1992, "Віоіїгапетогтаїйоп ої Огидв", р.13-15). й Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та основи, що згадувались вище, мають включати "» терапевтично активні нетоксичні сольові форми приєднання кислоти та основи, які можуть бути утворені сполуками формули (І). Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть бути зручно одержані шляхом обробки основної форми такою придатною кислотою. Придатні кислоти включають, наприклад, -І неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу чи бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і т.п. з кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтову, пропанову, оксіоцтову, молочну, піровиноградну, щавлеву (тобто, етандикислоту), малонову, бурштинову (тобто, бутандикислоту), малеїнову, фумарову, яблучну, с винну, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, п-аміносаліцилову, памоєву та подібні кислоти. іш Навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені шляхом обробки відповідною основою на форму -ь вільної основи.
Сполуки формули (І), які містять кислотний протон, можуть бути також перетворені на відповідні нетоксичні солі приєднання металу чи аміну шляхом обробки придатними органічними та неорганічними основами.
Придатні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, літієві, натрієві, калієві, магнієві, кальцієві і т.п. солі, солі з органічними основами, іФ) наприклад, солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну, та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, ко аргінін, лізин і т.п.
Термін сіль приєднання у тому значенні, що використовується тут, включає також сольвати, які можуть бути бо утворені сполуками формули (І), а також їх солями. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати у таутомерній формі. Такі форми, хоч і не визначені явно у наведеній вище формулі, мають входити до обсягу даного винаходу. Наприклад, якщо ароматичне гетероциклічне кільце заміщене гідроксильною групою, то переважно населеною таутомерною формою може бути кето-форма. 65 М-Оксидні форми сполук формули (І), які можуть бути одержані у відомий у техніці спосіб, мають включати такі сполуки формули (І), у яких один чи кілька атомів нітрогену окислені до М-оксиду. Зокрема, передбачені такі М-оксиди, у яких М-оксидованим є піперидиновий нітроген.
Першою групою цікавих сполук є сполуки формули (І), їх стереохімічно ізомерні форми, їх М-оксидні форми, або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та основи, у яких -27-82- позначає бівалентний радикал формули -О-СНо-0- (ди) -О-СНо-СНо- (а-2) -О-СНо-СНо-О- (а-3) -О-СНо-СНо-СНо- (3-3 -О-СНо-СНо-СНо-0- (а-5) -О-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-6) -О-СНо-СНо-СНо-СНо-О- - (а-7) 75 -О-СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-8) де у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені С. вд-алкілом чи гідроксильною групою,
ВЗ позначає гідроген чи галоїд,
В" позначає гідроген чи Су в-алкіл,
ВЕ? позначає гідроген чи Су в-алкіл,
Ї позначає Сз.6-циклоалкіл, оксо-Се 6-Циклоалкіл або Со в-алкеніл, або | позначає радикал формули с -Аік-5 (6-1) о -АІк-х-в 7 (6-2) -АІік-ж-с(-0)-к З (6-3) або -Аік-ж-с(50)-МВ 1112 (6-4) «- де кожен АЇїК позначає С. 42-алкандіїл, і Ф 9 позначає гідроген, сгідроксильну групу, ціаногрупу, аміногрупу, С. в-алкілсульфоніламіногрупу,
С. в-циклоалкіл, оксо-Св вд-циклоалкіл, арил чи нет, о
В позначає гідроген, Су в-алкіл, гідроксі-С. в-алкіл, Сз вд-циклоалкіл, арил чи Неє, ч-
Х позначає О, 5, 50» чи ме, причому К позначає гідроген чи С. в-алкіл, їм
ВЗ позначає гідроген, С. в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, Су в-алкілоксигрупу, гідроксильну групу чи арил,
М позначає прямий зв'язок чи МК 10. де вказаний ВУ позначає гідроген чи С. в-алкіл,
В" та 2/2 кожен незалежно позначають гідроген, Сі в-алкіл, Сз в-циклоалкіл, або В! та В"? разом з атомом « нітрогену, до якого приєднані Б! та В, можуть утворювати піролідинільне чи піперидинільне кільце, які обидва необов'язково заміщені С 4 6в-алкілом, аміногрупою або моно- чи ді(С. в-алкіл)аміногрупою, або З с вказані К 11 та В12 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані В 1! та Е72, можуть утворювати піперазинільний
Із» чи 4-морфолінільний радикал, які обидва необов'язково заміщені С. .в-алкілом, і кожен арил позначає незаміщений феніл чи феніл, заміщений 1, 2 чи З замісниками, кожен з яких незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, С. в-алкілу, Сі в-алкілоксигрупи, аміносульфонілу, Сі вд-алкілкарбонілу, нітрогрупи, трифторметилу, аміногрупи чи амінокарбонілу, і їв. Неї та Неї? кожен незалежно обирають з фурану, фурану, заміщеного Сі в-алкілом чи галоїдом, - тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, заміщеного С. в-алкілом, діоксолану, діоксолану, заміщеного сл С. в-алкілом, діоксану, діоксану, заміщеного Су в-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, заміщеного
Су в-алкілом, піролідинілу, піролідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають (Се) 50 з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С. в-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним чи двома що замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С 4.в-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С. в-алкілу, С в-алкілоксигрупи, аміногрупи та моно- і ді(С. в-алкіл)аміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які кожен незалежно обирають з 59 гідроксильної групи, С. в-алкілоксигрупи, С. в-алкілу чи галоїду, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним чи
ГФ) двома замісниками, які кожен незалежно обирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С 4. в-алкілу, 7 Сі в-алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- та ді(С..в-алкіл)аміногрупи і С. в-алкілоксикарбонілу,
Неї" може також бути радикалом формули во Х
Що бо (с-)
Х в-М Ск
ХМ / (с-2) у 70 ВЗ Сц--
Хан (с-3) о п-
СС
М
(с-4)
Не! та Неї" кожен незалежно можуть також бути обрані з радикалів формули о с "і
АД о 5 М ки (8-1) а «- то Ф ж
ІС) вн ди «- (4-) в і -
О5У-
М
(3) - 13 14 : -апкі
КУ та К"" кожен незалежно позначають гідроген чи С..4-алкіл. с Інша група цікавих сполук складається з таких сполук формули (І), які задовольняють одному чи кільком з :з» таких обмежень: а) -8!-82- позначає радикал формули (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6) чи (а-7), де необов'язково один чи два атоми гідрогену заміщені С../-алкілом, -І б) ЕЗ позначає фтор, хлор чи бром, зокрема, хлор, з в) В" позначає гідроген, метил чи етил, і радикал -ОК? розташований у положенні З чи 4 піперидинового кільця, або 1 г) В? позначає гідроген. о 20 Цікавішими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких бівалентний радикал -К 1-К2- має формулу (а-2) чи (а-4), причому у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому -З самому чи різних атомах карбону заміщені метилом.
Іншими цікавішими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких бівалентний радикал -Б1-К2- має формулу (а-3), (а-5) чи (а-7), причому у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону заміщені метилом.
ГФ) Іншими цікавішими сполуками є такі цікаві сполуки формули (І), у яких В" позначає гідроген чи метил. 7 Особливими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких радикал Ї має формулу -АЇІК-В 5 (р-1), де В? позначає гідроген, ціаногрупу чи Неї, і Неї! позначає фуран, фуран, заміщений Сі в-алкілом чи галоїдом, во тетрагідрофуран, тетрагідрофуран, заміщений С. в-алкілом, діоксолан, діоксолан, заміщений С. в-алкілом, діоксан, діоксан, заміщений С. в-алкілом, тетрагідропіран, тетрагідропіран, заміщений С. в-алкілом.
Іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких радикал Ї має формулу -АІК-Х-В" (р-2), де Х позначає О і В позначає гідроген, С. в-алкіл чи гідроксі-С. в-алкіл.
Ще іншими особливими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких радикал І. має формулу -АІК-у-С(-0)-89 65 (р-3), де У позначає прямий зв'язок і ЕУ позначає Су в-алкіл, Сі в-алкілоксигрупу чи гідроксильну групу.
Окремими сполуками є такі цікавіші сполуки, у яких радикал -ОК7, який краще позначає гідроксильну групу,
розташований у положенні З піперидинового фрагмента, маючи транс-конфігурацію, тобто, радикал. -ОВ7 знаходиться у транс-положенні по відношенню до метилену на піперидиновому фрагменті.
Іншими окремими сполуками є такі цікавіші сполуки, у яких радикал -ОБ 7 розташований у положенні 4 піперидинового фрагмента.
Кращими сполуками є такі сполуки формули (І), у яких бівалентний радикал -К 1-К2- позначає радикал формули (а-3) чи (а-5), радикал -ОК7 розташований у положенні З піперидинового фрагмента, маючи транс-конфігурацію, і Ї має формулу -АІК-У-С(-0)-КО (р-3), де У позначає прямий зв'язокі Б 9 позначає
С, в-алкілоксигрупу чи гідроксильну групу.
Сполуки за даним винаходом можуть бути загалом одержані шляхом М-алкілування проміжної сполуки формули (ІІ) проміжною сполукою формули (ІІ), де МУ позначає відповідну відхідну групу, таку як, наприклад, галоїд, наприклад, фтор, хлор, бром, йод, або у деяких випадках МУ може також бути сульфонілоксигрупою, наприклад, метансульфонілоксигрупою, бензолсульфонілоксигрупою, трифторметансульфонілоксигрупою та подібними реакційноздатними відхідними групами. Реакція може бути проведена у інертному щодо реакції 19 розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, і необов'язково у присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію чи триетиламін. Перемішування може підвищити швидкість реакції.
Реакція може бути зручно проведена при температурі у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником. ди 3 що ЛЯ | З -х -0 сне --- Ж ЮФ ві а) аю во
За іншим варіантом, сполуки формули (І) можуть бути також одержані шляхом відновлювального с
М-алкілування проміжної сполуки формули (ІІЇ) проміжною сполукою формули І -О (ІМ), де ГО позначає похідне о формули І-Н, у якому два гемінальні атоми гідрогену заміщені оксигеном, з подальшим М-алкілуванням відомими у техніці методиками. в 3
Я ІЙ -- зо ІлО Ж ері нин о
Ім (22)
Фо а во ою
Вказане відновлювальне М-алкілування може бути проведене у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол чи їх суміш, та у присутності відновлювального агента, такого як, - наприклад, борогідрид, наприклад, борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію чи триацетоксиборогідрид. Також може бути зручним використовувати як відновлювальний агент водень у поєднанні з придатним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на вугіллі чи платина на вугіллі. У випадку використання водню як відновлювального агента може бути зручним додання до реакційної суміші осушника, такого як, наприклад, « трет-бутоксид алюмінію. Для запобігання небажаного подальшого гідрування певних функціональних груп реагентів та продуктів реакції може бути також зручним додання до реакційної суміші відповідної каталітичної с отрути, наприклад, тіофену чи хіноліну-сірки. Для збільшення швидкості реакції може бути підвищена й температура у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотним и"? холодильником, і, необов'язково, може бути збільшений тиск газоподібного водню.
Сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (М) з похідним карбонової кислоти формули (МІ) чи її реакційноздатним функціональним похідним, таким як, -І наприклад, карбонілімідазольні похідні чи змішані ангідриди. Вказане утворення амідного зв'язку може бути здійснене шляхом перемішування реагентів у відповідному розчиннику, необов'язково у присутності основи, - такої як імідазолід натрію чи триетиламін. (9) ді З
Я ? чо ре) - У снен т Но- -- то Ф - В в! ко? (У муси
Далі, сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом карбонілювання проміжної сполуки формули (МІЇ), У
Якій Х позначає бром чи йод, у присутності проміжної сполуки формули (М). о їх 3 г со
Пе) -0 сни - к- ---ь- 0 аз сагаіуві во я (У) (УП)
Вказана реакція карбонілювання може бути проведена у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил чи тетрагідрофуран, у присутності придатного каталізатора та придатної основи, такої дб ЯК третинний амін, наприклад, триетиламін, при температурі у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником. Придатними каталізаторами є, наприклад,
паладій(трифенілфосфінові) комплекси. Моноксид карбону подають при атмосферному тиску або при підвищеному тиску. Аналогічні реакції карбонілювання описані Кіспага Р. НескК у Главі 8 книги "РаЇадіит
Кеадепів іп Огдапіс Зупіпезевз", Асадетіс Ргезз Ца., Вепспіюор Еадійоп 1990, та у наведених там посиланнях.
Сполуки формули (І) можуть бути далі одержані шляхом перетворення сполук формули (І) однієї на іншу за відомими у техніці реакціями перетворення груп. Наприклад, у сполуках формули (І), де Г є радикалом формули -АІк-ВЄ9, ї 219 позначає ціаногрупу, вказана ціаногрупа може бути перетворена на аміногрупу за відомими у техніці методами гідрування, такими як, наприклад, гідрування з використанням як каталізатора нікелю Ренея.
Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками і комерційно доступні або можуть бути 70 одержані за звичайними методиками проведення реакцій, загальновідомими у техніці. Наприклад, ряд проміжних сполук формули (МІ) може бути одержаний за відомими у техніці методиками, описаними у ЕР-0389037.
Проміжна сполука формули (Ії) може бути одержана шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (МІ), де РО позначає відповідну захисну групу, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбонільну чи бензильну групу, чи фотовідщеплювану групу, з кислотою формули (МІ) або її придатним реакційноздатним функціональним 75 похідним, таким як, наприклад, карбонілімідазольні похідні, та наступного видалення захисної групи одержаної таким чином проміжної сполуки, тобто, видалення Ро відомими у техніці методами. з В
А 7 во) сил - «КГ -- сах» слю ст во
Проміжна сполука формули (М) може бути одержана шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (Х) з проміжною сполукою формули (ІІ). Вказана проміжна сполука формули (Х) може бути одержана шляхом видалення захисної групи у проміжної сполуки формули (МІП). сч ов ок 7 | Я мі і) то- У сндря - сот н- сне -в (у в к (Ш) (х)
У деяких випадках у описаній вище реакційній послідовності може бути зручним захистити амінну «- зо функціональність, що несе радикал Р». Захисні групи для амінних функціональностей є відомими у техніці. Ці захисні групи можуть бути потім видалені у зручний час при подальшому синтезі. б»
Проміжні сполуки формули (МППІ-а), які є проміжними сполуками формули (МІ), у якій РО позначає захисну ю групу, що не може бути видаленою гідруванням, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, можуть бути одержані згідно зі схемою 1. -
Схема | - зе ов! л ЛЬ ди питне га-н)-снгон --- в )-снеу -ящ7 « в) (ХП) І ов ов' не) с и бю й ті )-свлеюо - во-К)-свден
Б Те й сша;
На схемі 1 проміжну сполуку формули (ХІ-а) перетворюють на проміжну сполуку формули (ХІЇ), де М! 75 позначає відхідну групу, таку як галоїд чи сульфонілоксигрупу. Згодом, проміжну сполуку (ХІІ) обробляють їх проміжною сполукою формули (ХІЇ), у якій РО 2 позначає захисну групу, яка може бути видалена гідруванням, - таку як, наприклад, бензил. Видалення захисної групи РО 2 з проміжної сполуки (ХІМ) дає проміжні сполуки с формули (МППІ-а).
Проміжні сполуки формули (МПІ-а-1), що визначаються як проміжні сполуки формули (МПІ-а), у якій В 7 іс) позначає метил, можуть бути одержані, як описано на схемі 2. - Схема2 оде ока
Оуен -- нас
РОЇ-КМ СНУОН сне РОМ СНИ о-
ГФ) Фа) (ХП-1) ко ї- ! Осн вен ПИ оо-ж ро (У во Я РОМ сн.-МН, сх) (УШа-і)
На схемі 2 проміжну сполуку формули (ХІ-а), у якій 72 позначає гідроген, перетворюють на проміжну сполуку формули (ХІІ-1), у якій М/2 позначає придатну відхідну групу, таку як, наприклад, тозилатну групу. Згодом 65 Вторинну гідроксильну групу проміжної сполуки (ХІІ-1), тобто, фрагмент -ОВБ72, перетворюють на метоксигрупу з використанням придатних умов метилювання, таких як, наприклад, обробка гідридом натрію у тетрагідрофурані та додання метилиодиду. Перетворення проміжної сполуки (ХХ) на проміжну сполуку (МІПІ-1-4) може бути здійснене з використанням відомих у техніці методик проведення реакцій.
За одним з аспектів даного винаходу, пропонуються нові сполуки формули (ІХ), у якій В 2 та К!9 кожен незалежно обирають з гідрогену чи захисної групи РО, і В" та ЕЕ? мають визначені вище значення. Придатними захисними групами Ро є, наприклад, С..4-алкілкарбоніл, Су ./-алкілоксикарбоніл, тригалоїдметилкарбоніл, дифенілметил, трифенілметил чи арилметил, де арил є фенілом, необов'язково заміщеним до двох разів замісниками, обраними з С. /-алкілоксигрупи чи галоїду. Вказані нові сполуки формули (ІХ) включають проміжні сполуки формули (МІ), (Х) та (ХІМ). 70 Ж в сл Фо 5
Проміжні сполуки формули (Хі-а), у якій РО ! позначає захисну групу, яка не може бути видалена 75 гідруванням, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, можуть бути перетворені на проміжні сполуки формули (ХІ-БВ), у якій РО? позначає захисну групу, яка може бути видалена гідруванням, таку як, наприклад, бензил, з використанням придатної реакційної послідовності зняття-введення захисної групи. Навпаки, проміжні сполуки формули (ХІ-б) можуть бути також перетворені на проміжні сполуки формули (ХіІ-а).
Й о К ов к- спгов - н- У -сйгон -ь ки спсон (ХІ-а) (Іх) (ХЕ)
Проміжна сполука формули (ХІ-Ю), у якій фрагмент -ОБ 7 розташований у положенні З піперидинового фрагмента, 7 позначає гідроген, а РО? - бензильну групу, що має транс-конфігурацію, відома з .). Мед. Спет., 16, рр.156-159 (1973). Вказана стаття також описує проміжну сполуку формули (ХІХ), у якій фрагмент -ОВ. 7 см розташований у положенні З піперидинового фрагмента, а ВК" позначає гідроген, що має транс-конфігурацію. (о)
Проміжні сполуки формули (ХІ-1-а) визначаються як проміжні сполуки формули (ХІ-а), у якій фрагмент -ОВ 7 розташований у положенні З піперидинового фрагмента. ок -
У спгов 0И-1-а) Фу
Ці проміжні сполуки формули (ХІ-1-а), у якій В" позначає С. в-алкіл, що мають цис-конфігурацію, можуть бути одержані шляхом гідрування проміжної сполуки формули (ХМІ) відомими у техніці методами. Проміжна сполука (ХМ), у якій РО! та РО? мають визначені вище значення, може бути одержана шляхом проведення реакції т захищеного піперидону формули (ХМ) з фосфонієвим реагентом формули (арил)зР-СНо-О-РО21"-галоїд", за ї- умов, придатних для проведення типових реакцій Віттіга. Наступне видалення РО 2 дає проміжні сполуки формули (ХІ-1-а), що мають цис-конфігурацію.
ОС, віку! ОС. віку! Осі ваїку! « мо -- в я- ю-/сагон з с «У У) сів««ХІ-1-а) ц Був знайдений шлях одержання проміжної сполуки формули (ХІ-1-5), що має транс-конфігурацію. Вказаний "» новий синтез починається з проміжної сполуки формули (ХіІ-1-в), що має цис-конфігурацію, або з проміжної сполуки формули (ХМІЇ), що має цис-конфігурацію. У вказаних проміжних сполуках формули (ХІ-1-В) чи (ХМІ) РО? має визначені вище значення, В72 позначає гідроген, С. 6-алкіл або захисну групу, таку як, наприклад, бензил, -і трет-бутоксикарбоніл і т.п. з ове ове 2, с н: 2-- (Уся он с ва сон спо спю Ра- сн (се) 50 сівА-ХІ-1-5) ігап5-(ХІ-1-5) - й ов ов
Сенин див НО
РОЗ-К СОС, аку! опти рОМ-М пиСснон
СвОо.СьО» 29 сів-ХУП) ігапе-(ХІ-1-5)
ГФ) Вказана реакція обернення проводиться у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ефір, наприклад, 7 тетрагідрофуран, у присутності СООССТ2О3 під атмосферою водню та у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, оксид кальцію.
Кращі значення тиску водню та температури реакції залежать від вихідного матеріалу. При використанні як 60 вихідної сполуки цис-(ХІ-1-6) тиск водню краще знаходиться у межах від 900 до 2000кПа (виміряний при кімнатній температури), а температура реакції знаходиться у межах від кімнатної температури до 200"С, краще, температура реакції становить приблизно 12070.
При використанні як вихідної сполуки цис-(ХМІІ) кращий тиск водню складає від 1500кПа до 2200кПа, краще від 1800кПа до 2000кПа. Температура реакції знаходиться у межах від 1007"С до 200"С, і краще становить бо приблизно 1257С. По-видимому, встановлюється рівновага, типово при діастереомерному співвідношенні приблизно 65:35 (транс:іцис), як визначено газовою хроматографією. Однак, за допомогою перекристалізації можна очистити бажаний транс-ізомер. Придатним розчинником для перекристалізації є ефір, наприклад, діізопропіловий ефір.
Чисті проміжні сполуки формули транс-(ХІ-1-в), що мають транс-конфігурацію, можуть бути також одержані хроматографічними методами, такими як, наприклад, хроматографія у гравітаційному полі, або (ВЕРХ, починаючи з цис/транс суміші проміжної сполуки (ХІ-1-Б).
Проміжні сполуки формули (ХХХМ), у якій РО? має визначені вище значення, а Х позначає ОН, МН-РО, МН», можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (ХМІ) з бораном чи похідним 70 борану. Власне боран є комерційно доступним, наприклад, у вигляді комплексу боран-тетрагідрофуран. Похідні борану, особливо хіральні похідні борану, також є комерційно доступними. Реакцію з бораном проводять у розчиннику, інертному щодо реакції, краще у ефірі, наприклад, тетрагідрофурані. При доданні борану чи похідного борану реакційну суміш утримують при температурі нижче 0"С, зручно при температурі приблизно -30"С. Після додання до реакційної суміші борану чи похідного борану суміші дають нагрітись, продовжуючи 75 перемішувати її. Суміш перемішують протягом кількох годин. Потім додають гідроксид, наприклад, гідроксид натрію, а також пероксид, наприклад, пероксид гідрогену, і реакційну суміш перемішують при підвищеній температурі протягом кількох годин. Після такої обробки продукт реакції виділяють у відомий у техніці спосіб. внз вом У снух --- юн иквух
МмаОн, Н.О
СУШУ (ХХХУ)
У деяких випадках, може бути зручним захистити у описаній вище реакційній послідовності гідроксильну чи амінну функціональність у проміжних сполуках формули (ХМІІІ). Захисні групи для гідроксильних та амінних функціональностей відомі у техніці. Ці захисні групи можуть бути потім видалені у зручний час при проведенні СМ подальшого синтезу. о
Проміжні сполуки формули (ХМІІІ) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (ХХІ), у якій РО? має визначені вище значення, а М/ позначає відхідну групу, з проміжною сполукою формули (ХХІЇ), у якій Х позначає ОН, МН», та наступного відновлення одержаної таким чином проміжної сполуки (ХХІ) борогідридом натрію, яке дає проміжні сполуки формули (ХМ). --
Ф/ Ф
РОМА Ж М У сих --- ой-0 М сих -- (ху оои) оо) хо ох) о
Вказана методика реакції може бути також використана для одержання проміжних сполук формули (М). Для -- цього, проміжну сполуку формули (ІЇ) вводять до реакції з проміжною сполукою формули (ХХІЇ), і одержану таким чином проміжну сполуку (ХХІМ) відновлюють до проміжної сполуки формули (ХХМ) за допомогою борогідриду - натрію. Згодом, проміжні сполуки формули (ХХМ) перетворюють на проміжні сполуки формули (ХХМІ) з використанням описаної вище методики реакції перетворення проміжних сполук формули (ХМІІІ) на проміжні сполуки формули транс-(ХІ-Б). « 70 -К ж М У сих т «У снех -- н- с тт о- . а) ост) оо и? он -. У сних -- ж Я исих -І -з ХУ) СКМ)
У деяких випадках, може бути зручним захистити радикал Х, тобто, гідроксильну чи амінну функціональність, 1 у проміжних сполуках формул (ХМІЇ), (ХХІМ), (ХХМ) чи (ХХМІ) у наведеній вище реакційній послідовності. со 50 Захисні групи для гідроксильних чи амінних функціональностей відомі у техніці. Ці захисні групи можуть бути згодом видалені у зручний час при подальшому синтезі. -. й Проміжні сполуки формули (ХХМІ) можуть бути перетворені на проміжні сполуки формули (М), які мають транс-конфігурацію, з використанням методики реакції, описаної вище на Схемі 1 чи Схемі 2.
Проміжні сполуки формули (МІІІ-4) визначаються як проміжні сполуки формули (МІ), у якій фрагмент -ОВ 7 розташований у положенні 4 піперидинового фрагмента, і В" позначає гідроген. о Ра-М Х Кн; (УШ-а)
ГІ он
Вказані проміжні сполуки формули (МІ-а) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної 60 сполуки формули (ХХМІЇ) з нітрометаном за придатних реакційних умов, таких як, наприклад, шляхом проведення реакції з метоксидом натрію у метанолі, та подальшим перетворенням нітрогрупи на аміногрупу, з одержанням проміжних сполук формули (МППІ-а). м-н -ШБИ, ва -н-я- (Ша) 65 (ХУ о
Проміжні сполуки формули (М-а), що визначаються як проміжні сполуки формули (М), у якій В 9? позначає гідроген і -ОК? позначає групу ОН, розташовану у положенні З піперидиновогр фрагмента, які мають транс-конфігурацію, можуть бути одержані таким чином: я М У сплатою УЧ У сплнивох-- 95 а) хіх) Си хх) он он
Е-й У спиною 2 нсьнию--я 2 диси, осо сосаю с
Проміжна сполука формули (Ії) вводиться до реакції з проміжною сполукою формули (ХХІХ), у якій РО З позначає придатну захисну групу, таку як п-толуолсульфоніл, і одержану таким чином проміжну сполуку формули (ХХХ) відновлюють до проміжної сполуки формули (ХХХІ) за допомогою борогідриду натрію. Згодом проміжні сполуки формули (ХХХІ) перетворюють на проміжні сполуки формули (ХХХІЇ) з використанням описаної вище методики реакції, перетворення проміжних сполук формули (ХМ) на проміжні сполуки формули 75 транс-(ХІ-Б). Згодом видаляють захисну групу РО З з проміжних сполук (ХХХІЇ), одержуючи проміжні сполуки формули (М-а).
Проміжні сполуки формули (М-в), що визначаються як проміжні сполуки формули (М), у якій В 9? позначає гідроген, і фрагмент -ОК7 знаходиться у положенні З піперидинового фрагмента, що мають транс-конфігурацію, можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжних сполук формули (ХХХІЇЇ) з ціанідом літію та наступним відновленням проміжних сполук формули (ХХХІМ). Якщо перетворення проміжних сполук формули (ХХХІЇЇ) на проміжні сполуки формули (ХХХІМ) проводять у присутності придатного алкілувального агента, такого як, наприклад, диметилсульфат чи діетилсульфат (див., наприклад, Приклад А.10.84), то радикал -ОК 4 перетворюють з гідроксильної групи на алкілоксигрупу. У відсутності придатного алкілувального агента фрагмент -ОБК7 позначає гідроксильну групу. Перетворення проміжних сполук формули (ХХХІМ) на проміжні см сполуки (М-Б) може бути здійснене з використанням відомих у техніці методик перетворення ціаногрупи на (о) аміногрупу (див., наприклад, Приклад А.10.60). о ок -У -- ех тн 5 сь, ч зо (хх) | хх) сл) (22)
Описана вище реакція може бути також використана для одержання проміжних сполук, у яких радикал !. заміщений придатною захисною групою. юю
Сполуки формули (І), їх М-оксидні форми, проліки, фармацевтично прийнятні солі та стереоізомерні форми «- виявляють сприятливий вплив на шлунково-кишкову функцію.
Зо Більшість проміжних сполук формули (Ії) виявляють активність, аналогічну до кінцевих сполук формули (1). -
Сприятливий вплив сполук за даним винаходом на шлунково-кишкову функцію демонструється їх 5НТ.-антагоністичною активністю, як описано у Прикладі С.1. Вплив на 5НТ /-антагоністичних сполук за даним винаходом на шлункову податливість може бути продемонстрований в експерименті з порушеною чи зниженою « шлунковою податливістю, шляхом попередньої обробки інгібітором переносника 5-НТ (наприклад, - 70 флувоксаміном), а потім нормалізації шляхом введення 5НТ /-антагоністичної сполуки за даним винаходом. Цей с іп мімо експеримент детально описаний у УУО-97/29739 на сторінках 8-10.
Із» З урахуванням сприятливого впливу сполук за даним винаходом на шлунково-кишкову функцію, вказані сполуки можуть бути загалом використані для лікування чи профілактики шлунково-кишкових станів, таких як гіперкінезія, синдром подразненої товстої кишки (ІВ5), ІВ5 з домінуючим запором чи проносом, ІВ5 з переважно 75 больовими чи небольовими виявами, аномальна чутливість кишечнику, та послаблення болю, асоційованого з і аномальною чутливістю та/або гіперфункцією шлунково-кишкового тракту. - Вважається також, що сполуки формули (І) є корисними для попередження чи профілактики диспепсії.
Симптомами диспепсії є, наприклад, надчеревний тиск, відсутність апетиту, відчуття повноти, передчасне і-й відчуття насичення, нудота, блювота, обдимання та відрижка газами. (се) 20 З урахуванням корисності сполук формули (І), даний винахід пропонує також спосіб лікування теплокровних ах тварин, включаючи людей (які тут та надалі називаються пацієнтами), що страждають від шлунково-кишкових 7" станів, таких як синдром подразненої товстої кишки (ІВ5). Отже, пропонується спосіб лікування, призначений для полегшення стану пацієнтів, які страждають від таких станів, як гіперкінезія, синдром подразненої товстої кишки (ІВ5), ІВ5 з домінуючим запором чи проносом, ІВ5 з переважно больовими чи небольовими виявами, 22 аномальна чутливість кишечнику, та для послаблення болю, асоційованого з аномальною чутливістю та/або
ГФ) гіперфункцією шлунково-кишкового тракту.
Сполуки формули (І) можуть також бути потенційно застосовними при інших шлунково-кишкових розладах, по таких як асоційовані з перистальтикою верхнього відділу кишечнику. Зокрема, вони є потенційно застосовними для лікування шлункових симптомів захворювання гастроезофагеальним рефлюксом, таких як печія (включаючи 60 епізодичну печію, нічну печію та печію, індуковану їжею).
Отже, даний винахід пропонує сполуки формули (І) для використання як лікарський засіб, зокрема, використання сполук формули (І) для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування шлунково-кишкових станів, таких як гіперкінезія, ІВ5, ІВ5 з домінуючим запором чи проносом, ІВ5 з переважно больовими чи небольовими виявами, аномальна чутливість кишечнику, та послаблення болю, асоційованого з 62 аномальною чутливістю та/або гіперфункцією шлунково-кишкового тракту. Передбачається як профілактичне,
так і терапевтичне лікування.
Для виготовлення фармацевтичної композиції за винаходом, ефективну кількість конкретної сполуки, у формі солі приєднання основи чи кислоти, як активний інгредієнт, суміщають при ретельному перемішуванні з фармацевтично прийнятним носієм, який може набувати різноманітних форм у залежності від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції бажано мають вигляд дозованих лікарських форм, придатних, краще, для введення орально, ректально чи шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при виготовленні композицій у вигляді дозованих лікарських форм для орального введення можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні носії, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і т.п. у випадку 70 рідких препаратів для орального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні агенти, зв'язуючі, розпушувальні агенти і т.п. у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Завдяки зручності введення таблетки та капсули є найкращими дозованими лікарськими формами для орального введення, для яких, зрозуміло, використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій буде звичайно включати стерильну воду, принаймні більшою частиною, хоч можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для сприяння розчинності.
Наприклад, можуть бути виготовлені розчини для ін'єкцій, у яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози чи суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути виготовлені суспензії для ін'єкцій, у яких можуть бути використані відповідні рідкі носії суспендувальні агенти і т.п. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає агент для поліпшення проникності та/або придатний змочувальний агент, необов'язково у поєднанні з невеликою кількістю придатних домішок будь-якої природи, які не виявляють істотного шкідливого впливу на шкіру. Вказані домішки можуть сприяти введенню до шкіри та/або можуть бути корисними для виготовлення бажаних композицій. Ці композиції можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як дозована форма для локального введення, як мазь.
Очевидно, солі приєднання кислоти сполук формули (І) є більш придатними для виготовлення водних сч композицій порівняно з відповідними основними формами внаслідок більшої розчинності у воді.
Особливо зручно виготовляти вищезгадані фармацевтичні композиції у разових дозованих лікарських і) формах для простоти введення та однаковості доз. Дозовані лікарські форми у тому значенні, що використовується в описі та формулі даного винаходу, стосуються фізично дискретних порцій, придатних для використання як разова доза, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, «- зо розраховану на створення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм.
Прикладами таких дозованих лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з покриттям чи з оболонкою), б» капсули, пілюлі, порошки у пакетиках, облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, пакетики з чайною чи ю столовою ложкою рідкого препарату і т.п., а також похідні від них кратні дози.
Для орального введення фармацевтичні композиції можуть мати вигляд твердих дозованих форм, -- з5 Наприклад, таблеток (як для ковтання, так і для жування), капсули чи гельові капсули, виготовлені звичайними ча засобами з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як зв'язуючі (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон чи гідроксипропілметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза чи фосфат кальцію), змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк чи двоокис силіцію), розпушувальні агенти (наприклад, картопляний крохмаль чи натрієва сіль гліколяту крохмалю), « або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть мати покриття, нанесені відомими пла) с у техніці методами. . Рідкі препарати для орального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів чи суспензій, або а вони можуть бути виготовлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою чи іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути виготовлені звичайними засобами, необов'язково з Фармацевтично прийнятними домішками, таким як суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбіту, -І метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза чи гідрогеновані їстівні жири), емульгувальні агенти (наприклад, лецитин чи гуміарабік), неводні носії (наприклад, мигдалева олія, складні ефіри жирних кислот чи етиловий - спирт), і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоати чи сорбінова кислота). с Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі включають краще принаймні один сильний підсолоджувач, такий як 5о сахарин, аспартам, калієва сіль ацесульфаму, натрієва сіль цикламату, алітам, дигідрохальконовий се) підсолоджувач, монелін, стевіозид чи сукралоза (4,16'-трихлор-4,1,6'-тридезоксигалактосахароза), краще шк сахарин, натрієва чи кальцієва сіль сахарину, і, необов'язково фоновий підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, ізомальтит, гідрогенований глюкозний сироп, ксиліт, палений цукор чи мед.
Сильні підсолоджувані звичайно використовуються у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку натрієвої дв болі сахарину, концентрація може змінюватись у межах від 0,049 до 0,190 (мас/об.) у перерахунку на загальний об'єм готової композиції, і краще складає біля 0,0695 у композиціях з малими дозами і біля 0,0895 у композиціях
Ф) з великою дозою. Фоновий підсолоджувач може бути ефективно використаний у більшій кількості, у межах від ка приблизно 1095 до приблизно 3595, краще від приблизно 1095 до 1595 (мас/об.).
Фармацевтично прийнятні смакові домішки, які можуть замаскувати інгредієнти, що мають гіркий смак, у бо Композиціях з низькими дозами, є краще фруктовими смаковими домішками, такими як вишнева, полунична, чорносмородинова чи малинова смакові домішки. Дуже добрі результати може дати поєднання двох смакових домішок. У композиціях з високими дозами може бути потрібним використання сильніших смакових домішок, таких як смакова домішка Сагате! Спосоїіаїе, смакова домішка Міпі Соо!І, смакова долмішка Рапіазу та інші фармацевтично прийнятні сильні смакові домішки. Концентрація кожної смакової домішки у готовій композиції б5 Може становити від 00595 до 195 (мас/об.). Краще використовуються комбінації вказаних сильних смакових домішок. Краще використовується смакова домішка, яка не зазнає зміни чи втрати смаку та кольору за умов кислотного середовища композиції.
Композиції за даним винаходом можуть необов'язково включати вітрогонний засіб, такий як симетикон, альфа-О-галактозидаза і т.п.
Сполуки за винаходом можуть бути використані для виготовлення композицій, придатних для використання як депо. Такі довгодіючі композиції можуть бути введені шляхом імплантації (наприклад, підшкірно чи внутрішньом'язово), або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Так, наприклад, сполуки можуть бути використані для виготовлення композицій з придатними полімерними чи гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у придатному маслі) чи іонообмінною смолою, або у вигляді малорозчинних похідних, наприклад, у 70 вигляді малорозчинної солі.
Сполуки за винаходом можуть бути використані для виготовлення композицій для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно, внутрішньовенної, внутрішньом'язової чи підшкірної ін'єкції наприклад, шляхом ін'єкції болюсу чи безперервної внутрішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені у дозованій лікарській формі, наприклад, у ампулах чи у багатодозових контейнерах з доданим консервантом. 7/5 Композиції можуть також мати такі форми, як суспензії, розчини чи емульсії у масляних чи водних носіях, і можуть містити допоміжні агенти, такі як ізотонічні, суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні агенти. За іншим варіантом, активний інгредієнт може мати форму порошку для відновлення придатним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою перед використанням.
Сполуки за винаходом можуть бути також використані для виготовлення ректальних композицій, таких як 2о супозиторії чи стримуючі клізми, наприклад, таких, що містять звичайні основи для супозиторіїв, такі як какаова олія чи інші гліцериди.
Для інтраназального введення сполуки за винаходом можуть бути використані, наприклад, у вигляді рідкого спрею, порошку або у формі крапель.
Загалом передбачається, що терапевтично ефективна кількість буде становити від приблизно О,001мг/кг до сч приблизно 2мг/кг ваги тіла, краще від приблизно 0,02мг/кг до приблизно 0,5мг/кг ваги тіла. Спосіб лікування може також включати введення активною інгредієнта за схемою з двома-чотирма прийомами на день. і)
Експериментальна частина
В описаних далі методиках використовувались такі скорочення: "АЦН", позначає ацетонітрил, "ТГФ" позначає тетрагідрофуран, "ДХМ" позначає дихлорметан, "ДІПЕ" позначає діїзопропіловим ефір, "Е(Ас" позначає ("ж зо етилацетат, "МНАОАс" позначає ацетат амонію, "НОАс' позначає оцтову кислоту, "МІК позначає метилізобутилкетон. б»
Для деяких хімікатів були використані хімічні формули, наприклад, Масон позначає гідроксид натрію, Ма»СОз ю позначає карбонат натрію, К;СО»з позначає карбонат калію, Но позначає газоподібний водень, МаЗО, позначає сульфат магнію, СиОпСгто2О3 позначає хроміт купруму, Мо позначає газоподібний азот, СНоСі»о позначає їж"
Зз5 Ддихлорметан, СНЗОН позначає метанол, МНу позначає аміак, НСІ позначає хлористоводневу кислоту, Ман ї- позначає гідрид натрію, СаСО3з позначає карбонат кальцію, СО позначає монооксид карбону, і КОН позначає гідроксид калію.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А.1 « а) Розчин 4-піридинметанолу (1,84моль) у АЦН (1000мл) додають до розчину бензилхлориду (2,2моль) у АЦН сть») с (1000мл) і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджують до кімнатної температури та упарюють. Залишок суспендують у діетиловому ефірі, фільтрують та висушують, одержуючи ; » 1-«(фенілметил)-4-(гідроксиметил)піридинілхлорид (411г, 9790).
Б) 1-(Фенілметил)-4-(гідроксиметил)піридинілхлорид (0,87моль) розчиняють у метанолі (2200мл) і охолоджують до -20"С. Додають порціями борогідрид натрію (1,7б65моль) під атмосферою азоту. Реакційну суміш -І перемішують протягом 30 хвилин і додають по краплях воду (200мл). Реакційну суміш частково упарюють, додають воду і реакційну суміш екстрагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і - упарюють. Залишок очищають на силікагелі (елюент: дхМ), одержуючи 155г с 1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-піридинметанолу.
Приклад А.2 ік а) Розчин 1,2,3,6-тетрагідро-1-(фенілметил)-4-піридинметанолу (О0,бмоль) у ТГФ (100О0мл) охолоджують до як -307"С і додають по краплях під атмосферою азоту до розчину борану у ТГФ (1М, 1000мл), підтримуючи температуру у межах від -207С до -30"С. Після додання, реакційну суміш перемішують протягом 4 годин, дають їй нагрітись до кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують до -107С і додають по краплях воду (25мл). Потім одночасно додають по краплях Маон (зм у воді, 7Омл) та перекис водню (30905 розчин у воді, 63,3мл), утримуючи реакційну суміш при температурі -1076. (Ф, Знов додають Маон (5095 у воді, 140мл). Реакційну суміш перемішують при кипінні зі зворотним холодильником ка протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують і фільтрують. Фільтрат упарюють. Осад, що утворюється, розчиняють у воді (500мл) та насичують К»СОз. Продукт екстрагують ДХМ. Одержаний розчин осушають над 6бо МезЗО; і упарюють. Залишок кристалізують з ДІПЕ/СНзСМ. Після кількох кристалізацій одержують (ж)-транс-1-(фенілметил)-3-гідрокси-4-піперидинметанол (Вихід: 50,190).
Б) Суміш (х)-транс-1-(фенілметил)-3-гідрокси-4-піперидинметанолу (17,8г, 0,085моль) (вже описаний уУ ..
Мед. Спет., 16, рр.156-159 (1973)) у метанолі (250мл) гідрують при 507"С, використовуючи як каталізатор паладій на активованому вугіллі (10905, 2г). Після поглинання Н 5 (1 еквівалент) каталізатор збирають на фільтрі 65 і фільтрат упарюють, одержуючи 12г (ж)-транс-3-гідрокси-4-піперидинметанолу (проміжна сполука 1-а) (використовується на наступній стадії реакції без додаткової очистки). Відповідний цис-ізомер відомий з...
Ога. Спет., 34, рр.3674-3676 (1969). с) Суміш проміжної сполуки (1-3) (0,08бмоль) у ДХМ (250мл) перемішують при кімнатній температурі.
Додають по краплях розчин ди-трет-бутилдикарбонату (ВОС-ангідрид) (0,08бмоль) у ДХМ (5Омл) і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Утворюється осад маслянистої рідини. Додають метанол (бОмл) і одержаний реакційний розчин перемішують протягом бОхв. при кімнатній температурі.
Розчинник упарюють. Залишок кристалізують з ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 13,7г (68,895) 1,1-диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1-5). а) Проміжну сполуку (1-5) (0,087моль) розчиняють у хлороформі (40Омл) та піридині (7,51мл), розчин /о0 охолоджують до 0"С. Порціями протягом 20 хвилин додають 4-метилбензолсульфонілхлорид (0,091моль).
Реакційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Додають ще 4-метилбензолсульфонілхлорид (1,7г) та піридин (1,4мл) і одержану реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин, потім охолоджують, промивають лимонною кислотою (1090 мас/мас, у Н»2О), промивають розсолом, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають 7/5 флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: ДХМ). Бажані фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи О9г (проміжної сполуки 1-с) у вигляді безбарвної маслянистої рідини. Проміжну сполуку (1-с) (0,1Змоль) розділяють на її енантіомери методом хіральної хроматографії на колонці, використовуючи колонку динамічного осьового стиснення з СпПігаіїсе! АЮ (20мкм, Т00А, код 061347) (кімнатна температура, діаметр колонки: 11см, елюент: гексан/етанол 80/20, 50г продукту в 5 літрах елюенту). Збирають дві групи фракцій і їх розчинник упарюють, одержуючи 26,2г фракції, що елююється першою (І), та 26г фракції, що елююється другою (І). Фракцію (І) кристалізують з ДІПЕ, збирають на фільтрі та сушать, одержуючи 12,5г (4)-1,1-диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-|Ї(4-метилфеніл)сульфоніл|оксиметилі|-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука (1-с-Ї), (оо -н13,99» (с-27,87мг/5мл у СНЗОН)).
Фракцію (І) кристалізують з ДІПЕ, збирають на фільтрі ота сушать, одержуючи 15г (СМ (-1,1-диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-((4-метилфеніл)сульфоніліоксиметил!|-1-піперидинкарбоксилату г) (проміжна сполука (1-с-ЇЇ), (о1о --38,46- (с-25,35мг/5мл у СНЗОН)). е) Суміш проміжної сполуки (1-с) (0,02З3моль) та бензиламіну (О0,084моль) у ТГФ (100мл) перемішують протягом 16 годин при 1257"С (автоклав). Реакційну суміш охолоджують. Розчинник упарюють. Залишок «- зо розподіляють між ДХМ та водним розчином К2»СОз. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи 15,4г Ме 1,1-диметилетил-(транс)-3-гідрокси-4-((фенілметил)аміно|метил/|-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука ю 1-4). 7 Суміш проміжної сполуки (І-4) (макс. 0,02Змоль сирового залишку) у метанолі (1О0Омл) гідрують, 7 "7
Зв Використовуючи як каталізатор паладій на вугіллі (10905, 1г). Після поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор М відокремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють. Залишок переводять у твердий стан у ДІПЕТАЦН, збирають на фільтрі і висушують (вакуум, 407), одержуючи 4г (7690) 1,1-диметилетил-(транс)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 1-е, т.пл. 17875).
Аналогічним шляхом, але починаючи з цис-3-гідрокси-4-піперидинметанолу (описаний у 9. Огд. Спет., 34, « рр.3674-3676 (1969)), одержують 1,1-диметилетил-(цис)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилат пл») с (проміжна сполука 1-0).
Приклад А.З ;» Розчин 5-хлор-2,3-дигідро-7-бензофуранкарбонової кислоти (0,14моль) у хлороформі (500мл) охолоджують до «10"С і додають триетиламін (0,14моль). Потім при «107 додають етоксикарбонілхлорид (0,14моль). Суміш перемішують протягом 45хв. при «107, одержуючи суміш (А). Проміжні сполуку (1-1) (0,14моль) розмішують у -І хлороформі (250мл), одержуючи суміш (В). Суміш (А) додають до суміші (В) при «10"С. Реакційну суміш перемішують протягом ЗО хвилин, промивають 595 МаонН, водою, потім осушають, фільтрують і розчинник - упарюють. Залишок кристалізують з АЦН, потім охолоджують до 0"С і осад, що утворюється, збирають на с фільтрі та висушують, одержуючи 26г (5)-1,1-диметилетил-(цис)-4-І|((5-хлор-2,3-дигідро-7-бензофураніл)карбоніл|аміно|метил|/-3-гідрокси-1-піперидин ік карбоксилату (проміжна сполука 2). шк Приклад А.4
Суміш проміжної сполуки (2) (0,0б68моль) у суміші НеСіІ/2-иропанол (8Омл) та 2-пропанолу (800мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин, потім охолоджують і розчинник ов Випаровують. Залишок кристалізують з суміші 2-пропанолу та води, потім охолоджують до 0"С і осад збирають на фільтрі та висушують, одержуючи 16г (7690)
Ф) (13-(цис)-5-хлор-2,3-дигідро-М-І((3-гідрокси-4-піперидиніл)метил/)|-7-бензофуранкарбоксаміду моногідрохлориду ка (проміжна сполука 3-а, т.пл. 2307).
Приклад А.5 во Суміш етил-4-(((7-хлор-2,3-дигідро1,4-бензодіоксин-5-іл)укарбоніліаміно|-метил|-3-метокси-1-піперидинкарбоксилату (0,05їмоль) та гідроксиду калію (О,бмоль) у етанолі (200мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ЗО годин, а потім охолоджують. Розчинник упарюють. Залишок розчиняють у воді і розчинник знов упарюють. Залишок розподіляють між ДХМ та водою. Органічний шар відокремлюють, осушають, 65 фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент:
СНЬСІДСНЗОН/МНУ) 93/7). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи /-9г
(цис)-7-хлор-2,3-дигідро-М-((З-метокси-4-піперидиніл)метилі-1,4-бензодіоксин-5--карбоксаміду (проміжна сполука 3-ї). Частину проміжної сполуки (3-ї) розчиняють у 2-пропанолі і перетворюють на сіль етандикислоти (1:1).
Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,2г (цис)-7-хлор-2,3-дигідро-М-((З-метокси-4-піперидиніл)метилі-1,4-бензодіоксин-5-карбоксаміду етандіоату /(1:1) (проміжна сполука 3-), т.пл. 2087).
Приклад А.6 а) Суміш етил-4-(амінометил)-4-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (0,125моль) та гідроксиду калію (1,25моль) у 2-пропанолі (/бОмл) перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин. 70 Реакційну суміш охолоджують і розчинник упарюють. Залишок розводять у воді, а потім екстрагують ДХМ з невеликою кількістю метанолу. Суміш висолюють Масі. Відокремлений органічний шар осушають, фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи 11,2г проміжної сполуки (4).
Б) Суміш проміжної сполуки (4) (0,моль), 2-(бромметил)-1,3-діоксолану (О0,1моль) та Ма»СО»з (0,2моль) у
АЦН (1000мл) перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш 7/5 охолоджують. Осад збирають на фільтрі, промивають і фільтрат упарюють. Залишок очищають на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН 5СІ2СНЗОН/МНз) 90/10). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 8,2г 4-(амінометил)-1-(1,3-діоксолан-2-ілметил)-4-піперидинол (проміжна сполука 5, т.пл. 13770).
Приклад А.7 а) Суміш проміжної сполуки (1-4) (0,3Змоль у суміші НСІ у 2-пропанолу (500мл) та 2-пропанолу (2500мл) 2о перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш охолоджують і розчинник упарюють. Залишок розводять у СН 25СІ24(СНЗзОнН(НЬО/МН»У). Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІ/СНЗОН 90/10 та СНЬСІСНЗОН/МН»з) 90/10). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 49г проміжної сполуки (транс)-4-І(фенілметил)аміно|метил/|-З-піперидинолу (проміжна сполука 6). сч
Б) Суміш 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану (0,04моль), проміжної сполуки (6) (0,04моль) та Ма»СО»з (10905,
О,Овмоль) у МІК (400мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин, а потім і) охолоджують. Розчинник упарюють. Залишок розводять у ДХМ та воді. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ/ДСНЗОН/МН»з) 96/4). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Додають толуол і знов о/р зо упарюють, одержуючи бготранс-1-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)етилІ-4-((фенілметил)аміно|метил)-З-піперидинолу (проміжна сполука 7). Ме с) Суміш проміжної сполуки (7) (0,019моль) у метанолі (15Омл) гідрують, використовуючи як каталізатор ю паладій на вугіллі (1095, 2г). Після поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор відокремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють, одержуючи 4г (транс)-4-(амінометил)-1-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил|І-З-піперидинолу -Є7 (проміжна сполука 8). ї-
Приклад А.8 а) Суміш метанолу (бОмл) та сірчаної кислоти (5,2мл) перемішують при кімнатній температурі. Додають 5Б-хлор-2,3-дигідроксибензойну кислоту (0,11моль). Реакційну суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин, а потім виливають на лід. Осад збирають на фільтрі, промивають водою та « висушують, одержуючи 18,48г метил-5-хлор-2,3-дигідроксибензоату (проміжна сполука 9, т.пл. 10270). з с Б) Суміш проміжної сполуки (9) (0,Змоль), 1,3-дибромпропану (0,42моль) та КСО» (0,6бмоль) у 2-пропаноні . (50Омл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20 годин, потім фільтрують у гарячому и?» стані і фільтрат упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: ДХМ). Потрібні фракції збирають і розчинник упарюють. Додають толуол і проводять азеотропну перегонку на обертовому
Випарнику, одержуючи 69г метил-8-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б-карбоксилату (проміжна сполука 190). т с) Суміш проміжної сполуки (10) (0,25моль) та гідроксиду калію (тІмоль) у воді (ббОмл) перемішують та - кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують, підкислюють НСІ і осад, с що утворюється, збирають на фільтрі промивають водою та висушують, одержуючи 48г 8-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б6-карбонової кислоти (проміжна сполука 11). се) Приклад А.9 як а) Проміжну сполуку (11) (0,Тмоль), триетиламін (О,1моль) та ДХМ (500мл) перемішують при температурі нижче 107"С. Додають по краплях етилхлорформіат (0,1моль) при температурі нижче 107"С. Суміш перемішують протягом Зо хвилин при температурі нижче 1076. Додають розчин 1,1-диметилетил-(35-транс)-4-(амінометил)-3-гідрокси-1-піперидинкарбоксилату (0,Тмоль) у триетиламіні (25О0мл) при температурі нижче 107. Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі.
Ф) Суміш концентрують до половини вихідного об'єму. Концентрат промивають водою, Н»О/5095 Маон, та знов ка водою. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи 44г 1,1-диметилетил-(35-транс)-4-(((8-хлор-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б-іл)-карбоніліаміно|метил|/-3-гідрок 60 си-1-піперидинкарбоксилату моногідрату (проміжна сполука 12) (т.пл. 88"С, липка речовина) (х1О --0,972 (с-25,71мг/5мл у СНЗОН).
В) Суміш проміжної сполуки (12) (0,095моль) у суміші НСІ у 2-пропанолі (10Омл) та НСІ (500мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджують. Розчинник упарюють. Залишок розводять у ДХМ і промивають МН 3з/Н»О. Органічний шар відокремлюють, осушають, бо срільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають на силікагелі на скляному фільтрі (елюент:
СНьЬСІДСНЗОН/МНУ) 90/10). Фракції продукту збирають і розчинник упарюють. Зразок (2г) цієї фракції кристалізують з ДІПЕ з невеликою кількістю АЦН, збирають на фільтрі, промивають і висушують, одержуючи 1,8г (35-транс)-8-хлор-3,4-дигідро-М-І(З-гідрокси-4-піперидиніл)метил|-2Н-1,5-бензодіоксепін-6-карбоксаміду (проміжна сполука 3-Ї) (т.пл. 1142С), (о1о --14,34г (с-24,41мг/5мл у СНЗОН).
Приклад А.10 а) Реакцію проводять під атмосферою азоту. Гідрид літію (95905) (0,03бмоль) суспендують у ТГФ (ЗОмл).
Додають по краплях розчин 2-гідрокси-2-метилпропаннітрилу (0,03бмоль) у ТГФ (1Омл) (спостерігається виділення газоподібного водню). Суміш перемішують протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Розчин 70 етилового ефіру 7-окса-3-азабіцикло|4.1.0)гептан-3-карбонової кислоти (0,0Змоль) у ТГФ (15мл) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до 15"С. Додають діетилсульфат (0,03Омоль) (спостерігається екзотермічне підвищення температури до 25"С). Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі, потім перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин, охолоджують та додають краплину води. Розчинник упарюють. Залишок розподіляють між водою та ДХМ. 79 Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСіІ»/СНЗОН від 100/0 до 99/1). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 4,3г етил-(транс)-4-ціано-3-етокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 13).
Б) Суміш проміжної сполуки (13) (0,19моль) у метанолі, насиченому МНз (500мл) гідрують при 147С, використовуючи як каталізатор нікель Ренея. Після поглинання водню (2 еквіваленти) каталізатор відокремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ»АСНЗОН/МНчЗ) 95/5). Потрібні фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 12г етил-(транс)-4-(амінометил)-3-етокси-1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 14). с) При температурі нижче 1 триетиламін (0,0моль) додають до С
Т7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбонової кислоти (0,0їмоль) у хлороформі (40мл). Додають г) етилхлорформіат (0,0їмоль) при температурі нижче 107С і суміш перемішують протягом ЗО хвилин при температурі нижче 107С. Цю суміш додають до розчину проміжної сполуки (14) (0,0їмоль) у хлороформі (20мл) при температурі нижче 10"С. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, а потім промивають 595-вим розчином НС, водою, осушають, фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи др (транс)-етил-4-|((7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)карбоніл|-аміно|їметилі|-3-етокси-1-піперидинкарбокс Ге! илату (проміжна сполука 15). а) Проміжну сполуку (15) перетворюють на проміжну сполуку (3-р), використовуючи процедуру, описану у о
Прикладі А.5. «-
У такий та аналогічний спосіб були одержані:
Таблиця І-(: - в в «ето
З і; вок « ло Петя зн З -ОН цис, НС, т.пл. 230 С с "транс, Сі» тля 23026 г» се 7 ої те - "О(Снжо- транс, НО й
Фо «ОСИ; 1000 цис, НО, т.пл. 201 9С
Не НЕ вк
Зп АА ОО 1-оСН3)-о-| С -ОСНУ | тране, «СНО, (2:1), т.пл. 252
ШІ й о з 60 за АЗ -ОЯСН»нО- | СІ -Н | (З5-танес), т.пл. 114 С, ! | Гюдве я «14342 (с 2441 ! | мг/5 мл у СПОН)
Зм ЇЇ А» 7 с ОН | (зк-трансу Годо 11502 (о 24,78 мг/5 мл у СТІ5ОП) і двох позійтас сін сгтидикистоти
Таблиця І-Іа: в й неті с ов ко яву Ге Тов | Фізичні дані 70 В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В.1
Суміш З-хлорпропілметилового ефіру (0,014моль), проміжної сполуки (3-с) (О0,01моль) та Ма»2СО»3 (0,02моль) у метилізобутилкетоні (100мл) перемішують та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 20 годин, а потім охолоджують. Розчинник упарюють. Залишок розподіляють між ДХМ та НьО. Органічний шар відокремлюють, 75 осушають, фільтрують і розчинник упларюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІСНЗОН/МН»з) 95/5). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок суспендують у
ДІПЕ, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи О,вг (2196) (х5)-(транс)-7-хлор-2,3-дигідро-М-|(З-гідрокси-1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл|метил|)|-1,4-бензодіоксин-5-карб оксаміду (сполука 67, т.пл. -1107С).
Приклад 8.2
Суміш проміжної сполуки (3-с) (О0,0їмоль) та бутиральдегіду (0,014моль) у метанолі (15Омл) гідрують, використовуючи як каталізатор платину на вугіллі (595, 1г), у присутності тіофену (495, 2мл). Після поглинання газоподібного водню (1 еквівалент) каталізатор відокремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють. Залишок розподіляють між ДХМ та Н2»О. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. «М
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІЬ(СНЗОН/МН»У) 95/5).. Чисті о фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок суспендують у ДІПЕ, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,4г (3790) (х5)-(транс)-М-(1-бутил-3-гідрокси-4-піперидиніл)метил/|-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбоксаміду (сполука 64, т.пл. 11270). --
Приклад В.3
Суміш проміжної сполуки (3-с) (О,04моль) та акрилонітрилу (О0,05моль) у 2-пропанолі 98Омл) перемішують та Ф кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують і розчинник упарюють. ІС о)
Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІЬ(СНзЗОНн/МН»з) 95/5). Залишок суспендують у ДІПЕ, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 71 -- (т)-(транс)-7-хлор-М-((1-(2-ціаноетил)-3-гідрокси-4-піперидиніл|метилі-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбокса ї- міду (сполука 73).
Приклад В.4
Суміш сполуки (73) (0,019моль) у суміші МНз/СНЗОН (З0Омл) гідрують, використовуючи як каталізатор нікель «
Ренея (З3г). Після поглинання газоподібного водню (2 еквіваленти) каталізатор відокремлюють на фільтрі і фільтрат упарюють, одержуючи бгоош-й с (х5)-(транс)-М-((1-(3З-амінопропіл)-3-гідрокси-4-піперидиніл|метил|-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбок а саміду (сполука 76). ,» Приклад В.5
Суміш 2-хлор-З-метилпіразину (0,011моль), сполуки (76) та оксиду кальцію (0,01їмоль) перемішують протягом 6 годин при 120"С, а потім охолоджують. Залишок розчиняють у невеликій кількості ДХМ. Осад, що -і утворюється, збирають на фільтрі, їі фільтрат очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: - СНьЬСІДСНЗОН/МН.У) 95/5). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з АЦН, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи О,бг (16965) 1 (ж)-(транс)-7-хлор-2,3-дигідро-ІМ-|(З-гідрокси-1-І3-((З-метил-2-піразиніл)аміно|пропіл|-4-піперидиніл|метилі|-1, со 50 4А-бензодіоксин-5-карбоксаміду (сполука 84, т.пл. 18575).
Приклад 8.6 -. й Суміш сполуки (70) (0,007моль) та НСІ (дмл) у ТГФ (8Омл) перемішують та кип'ятять із зворотним холодильником протягом однієї години, охолоджують, виливають у МН 3/НьО і цю суміш екстрагують ДХМ.
Органічний шар видаляють, осушають, і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ»КСНзЗОН/МН»з) 95/5). Потрібні фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок переводять у твердий стан у ДІПЕ з краплиною АЦН, охолоджують до 0"С, збирають на фільтрі і висушують, о одержуючи 1,7г (6090) іме) (13-(транс)--7-хлор-2,3-дигідро-М-І(З-гідроксі-1-(4-оксопентил)-4-піперидиніл|метил/)-1,4-бензодіоксин-5-карбок саміду (сполука 65). 60 Приклад В.7
Суміш сполуки (75) (0,012моль) та 4-гідрокси-2-метилтіопіримідину (0,017моль) у диметилацетаміді (ДМА) (бмл) перемішують протягом З годин при 130"С, а потім охолоджують та розподіляють між СН »2Сі2/НьО.
Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 90/10). Чисті фракції збирають і розчинник 65 упарюють. Залишок суспендують у ДІПЕ, збирають на фільтрі і висушують. Цю фракцію перемішують у киплячому ДІПЕ, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,58г (1096)
(транс-7-хлор-2,3-дигідро-ІМ-((З-гідрокси-1-(2-К4-гідрокси-2-піримідиніл)аміно|етил|-4-піперидиніл|метилі|-1,4- бензодіоксин-5-карбоксаміду моногідрату (сполука 85).
Приклад В.8
Суміш сполуки (23) (0,0084моль), 2-хлор-4-метоксипіримідину (0,010бмоль) та К»СО3з (0,017моль) у 1-бутанолі (25мл) перемішують та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджують. Додають воду (10О0мл). Суміш екстрагують ДХМ (ЗхвОмл). Відокремлений органічний шар висушують, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІЬІ(СНЗОН/МН») від 97/3 до 95/5). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 70. З,60г (9095) сполуки (25).
Приклад 8.9
Суміш сполуки (25) (0,0075моль) та НСІ (3690) (0,075моль) у воді (З5мл) перемішують та кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують. Додають ДХМ (ЗБбБмл). Додають по краплях водний розчин МН» до рН»9. Відбувається утворення осаду. Розчинники декантують. Осад розчиняють у /5 Мметанолі, фільтрують крізь скляний фільтр і концентрують. Залишок кристалізують з СНЗОН/СНУСМ, збирають на фільтрі, висушують, перекристалізовують з СНуУСМ/СНЗОН, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,63г сполуки (26) (т.пл. 21607).
Приклад В.10
Суміш 7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-карбонової кислоти (0,009моль) та триетиламіну (0,009моль) у ДХМ (5Омл) перемішують при 5"С. Додають по краплях етилхлорформіат (0,009моль) при 572. Суміш перемішують протягом ЗО хвилин при 5"С. Додають при 57С розчин проміжної сполуки (5) (0,009моль) у ДХМ (20мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, реакційну суміш промивають водою, 590о-вим водним розчином Масон і знов водою. Відокремлений органічний шар осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: сч дв СНоСіЖСНіОН/МН») 96/4). Потрібні фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з
ДІПЕЖТАЦН, збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,84г сполуки (102) (т.пл. 1377С). і)
Приклад В.11
Етиленоксид (газоподібний) барботують крізь суміш проміжної сполуки (3-) (0,01моль) у метанолі (100мл) протягом 1 години. Розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: «- зо СНосСі»/СНЗОН 92/8). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок переводять у твердий стан у ДІПЕ з краплиною АЦН та краплиною води. Осад збирають на фільтрі і висушують при 40"С, одержуючи 1,3г сполуки Ме (147) (т.пл. 1087С). ю
Приклад В. 12
Суміш сполуки (155) (О0,0Змоль), ТГФ (15Омл), води (15Омл) та Атбрегійе ІКА-400 (ОН) (б0г) перемішують -- протягом 22 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють фільтрацією. Залишок промивають водою, -
ТГФ, знов водою, а потім перемішують протягом ЗО хвилин у НСІ (ІН, 7бмл) (Зх, Атбрегійе кожного разу відокремлюють на фільтрі), розчинник декантують. Залишок кристалізують з АЦН, збирають на фільтрі, промивають та висушують, одержуючи 3,25г сполуки (156) (т.пл. 1427С). «
Приклад В.13
Сполуку (158) (0,0088моль), триетиламін (0,0їмоль) та хлороформ (100мл) перемішують при температурі ЩО с нижче 10"С. Розчин етоксикарбонілхлориду (0,009моль) у хлороформі (1Омл) додають по краплях при ц температурі нижче 107С. Реакційну суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі. Суміш "» промивають водою, органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають на скляному фільтрі з силікагелем (елюент: СН»ЬСІСНзЗОН/МН») 95/5). Фракції продукту збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з ДІПЕЖАЦН з невеликою кількістю води, збирають на фільтрі, -І промивають і висушують, одержуючи 2,7Зг сполуки (159) (т.пл.: липка речовина при 707). з Таблиці з Б-ІЇ по Е-5а містять перелік сполук, які були одержані згідно з одним з наведених вище
Прикладів. У Таблицях використовуються такі скорочення: СС 5НьО) позначає сіль етандикислоти, П(Е)-САНа ОХ ос позначає сіль (Е)-2-бутандикислоти, і П(2)-С.Н4 Оу позначає сіль П1(2)-2-бутандикислоти. о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Тасачця ГК. з СІ її іт скит н
ЩЕ по сиспах бо дало 7 Пе спаси РТ ее ТИ т; «М п пл сих оп пива: З 4 шо шт. 4 -ш-8-8-
І п СЕЛІ | и При, ваші ТЕС
ТА сить | АГ раз. зл, ПАН СО тов ві Єсть Тл "лрліє Й І - и | тах тод 607 п бра пе ! ура
Бон - - - б ет тло :
ВНТУ пла. ж 15 . К ТЛ Св с трас, ТЯ 1 та, ІЧ і І снгочсзму- і не чл дн гранкотла пес, ИН З : | Сни
НТ Нд; 17 Тебе ї (ФО дак ІТ
ГЕ с-си ПК плеотіч, ПСТТ се -СН- ПТ Тпанг, т пл. ГЕ М
ТУ асист о, пл
ТІ Сгрсоченну | 01070070 дис ти
ШЕ сно оп, талих
Тит 2 Те транс: р ПОСТИ сет А н-фуг Й І см ли ї ЕЇ 5 Ша о чані . ло спи сляю ГОЛІ 70 вит 1 би па 7 вен с це га ва ТТ ЯТети т те 700070 - зо 20 в ну | он транс ві Й Ге) м-сно 71 ву ої транс, БОС) 00000 | о бе
І
Й ч- рю
ЗБ 22 в3 1 ОМо(СНною С он гранс, г.пл. 15570 ч- 723 МН» (СНов- ОН транс 24 ва сх он ! транс
І св, | « ве в ботан з ! в фе
І Моск сну с й 26 в.о он транс. НС (1); НоО (1:11), топл. . и» | фе | зівоес
М цс й 27 Ще Й сно ОН | транс, «СН»Оз (121), 2-пропанолят | | С, й а -І і й 28 | в. Су-сне Он транс, "НО (1:2), т.пл. 757С - пн ши Па М ПО 729 7 в нОо-енанОо-сСНІ| ОН ЦІ транс, г.пл, 122 2 1 1 1 | 30 | вло Сени он: | транс, т.пл. 126 50 - ' («е) НЕТ ВІ сню-сосСну | ОН. | 7 тпрано,тля, ВИ ах 3 в. НО-СОСНв- ОН) тране НОСІ), тлпл. 22820 - не пол шк 33 ви снуо-сочсн»» | ОН | транс, -НЬО (1:1) я ВІ сНУО-СОС1ЬБ) | ОПО 0 стране, "НВ (12), їм. 2 С
Таблиця Б.
Я
ГФ) - тд і І й ко сп. рик - лк! 7 данні лап й ярами ку юн 0000000 во Сун 65
Таблиця Б-2 ок с сі дій я
Сп. Ме) Прикл.Ме ро тов | Фізичні дані прот І 36 в. СНуУСНІ- | он транс, т.пл. 40 С ві 1 сСНюСНаХ ТОН транс,утля, ЦЯ С 96 | СНАСО-СНІВ- ЇЇ ОН | транс. СНО: , т.пл. 200 С ев : 39 НО-(СН»» он транс 40 ві МО-(СНУв- о транс, т.пл, 120 С а во сСняСН)х он транс, т.пл. 144 С І я | ві | снсоснУ | ОН | транс,«СНЮЮ: І), тлпл. 19090. , 43 ВІ алу ОСП) транс, тлл. НО С 44 ВІ Ка; он транс св існох- 45 У Он трас, СНО; (1:11), т.пя. 148 С 9 ! сну ств 46 о ОН 7770 тра 0000111 сни неви " В
СНО МНаСНІ» транс, СНІ») 48 в. о о! транс, С2НоОг (1:11), т.пл. 13870 (С єни- 19 ві 5 он транс с
Сн | С о 50 | ВІ Срснк ОН транс, "-НЮ (1:1), гл. 92 52 (9,
В
52 НОЧСНІ ОСІ». транс, СН, (1:1), т.пл. 15826 «- зо во | НО-СО4СН- транс, «НС (121), т.пя. 260 С Ме)
ВІ сну "транс, тлпл. 82 С ю
В | НО-СНІ» транс, "НС (1), тло 5 58 Ве 1 нНОо-СО(СНУЮ | ОН ОЇ. транеуНСЦІ:)-НЮ (1), т.л. | м Р й - 1882с 59 ВЗ 0100 хе(сню ТОН транс, тля 160 С С
Ге ве | Й НО-СОСНІ)У | ОНО| транс, НСГОСІ), тлл. 2362 потетях « -7 и | Таблиця Е-2а - , 1 с о ц - женні
Й а он - 45 62 | в бує оп тля, ПАС шк со 2 - й 60 65
Таблиця 2.3 ' зх шШ-- що й су ск, Привй -І. ав плееаві сви . - ин от - ----7---- 2 8 .їШш Ж 1 Ї п списи ОЇ ше слі ал ма о -4.1 р -1 71 --ШЗ-К--- 5-53 -:---
Ач І Пе Упав КІМ, тин во пен 1 м руш тн нг . 706 Ін ТЯ Сп о зго СК 233, о, Те ТС
Те Тв ПКТ о тран т ПВ Є
ЕТ п педспию ТО зас, га ІЗ ї2! во О- п І тан. ол. С що сви
ЩО ГЕ -х ап те. | с стр І й .
НІ Ва о ДЕ гне. 1онл. ВС
ПИ шо мист т я им а ТИМ У ТИ ПО м еп 13 300.00 сни 0 те раси ОНИ) пра блюь оті КС. тов. пеечлі оп г транс 0 Петя о те зов росмідаю Та дети й нини По ищин ПОШИ 10020001. 78 ТЛ Ї СИЛОС «ЛІ трав. СЯ 15: тлі, ТЯ за есте рН трап ли ПК сч 29 | ал ттут зеевуалентяю ою чис СЯ Ге) я т ГИ Тон, чис, сти, так 17 свстин" нету ші І Тит ----- 5 5 2 5 9 - кі ВІ ї ТЯ: пає. ВІ :Т). пл. 11076 | снуд тм | б чх па | й « Дсв- | ар івипе, о, 1137с іт)
Де -
ЕТ ! ги вай 4І І лет й їм вош бал ро ай галь, Бюл х ше С. аа « кв І Стали 000 вис, иногЗртия ПТС З 0 те ПИТИ Тетріс и и АЮ Я ЧИЙ с т | РТС СН во ся ам. 1
Ї ії 1-1... . - ч з» ва САТ пк, цис,тил. 1557 п - --- т з Є ОНО али, 1 КТ), ас 5 рен рот дек
ФІ ни ревх- ІП 1 тла, ПИ Ж х ла Я ! і пло рисанлновитии ГО Ї тряі, ТИТС: І, тал ГУ -12К
АА А З шк пише: НЛО ло я І ОП І пірат і... ПЕ ца па ЇЇ пежаяспає роби рало льні лис о АГ З спроятаяєвія | лаяв
Ге! 50 о КО пспроялснях Ї сп пра, ват. ВИ -- Кк -я 4 - . . . че Гл тел со да. и СТАЛО
І
- | | Й Ілшо вас ие 77 лмерєтиьо | ОЇ Талнс, 1 ПОТ, сх. г . ми ті мое | мм 1 Тодине Сх али іш. пиши пи пан ко бо б5
Таблиця Га п ї
Сжт
Те ЇЙ са Тляююр рою хіба ах ве ГУТИТЕТИЯ ай снепйонянійх
ВО сних ОЇ ссяякльсно тн: та: ле брак рт СТімалдвато 101 лаг Спекти у Жим Я нт -- пав В Гак ПІ спи, пЖГВК ' | пра '
І скосу,
То ЩІ Ст гр , -- |... т й 4 4-4 -й-- тій ще спАсОєпиє 0 ях ат в полоса 0.00 аирснизютия во тю п Дт тм
Пе Я І рат з «лм: . 2 0 («С СГ.
НТ п оз ЛОЛК тим ТМ 20! сіре ' | ат т 1 по Чи р ру дл ах
Щі 7 і Срна І? «ЗП ЯД вам. 11 пе Сучеснаи- МЕ «Лі И І -- см їз по хоесир Я - пх терте; є ни - Й Ге) лі) ши Ви тон силозщс ї Мч
Й не ювас т І - тт спо -0-- « «НАС «- х РЕ І к. Меси ПІ ги. тт чі
Е нен, Ге) -0-- 5 (С « « ж - - - -« - - -'5«1'4- І- й яння, - -
М ТВ й зм «СВІЖІ ТЯх пла, Не е КИ кни ю в - Сре 5-Й 000 Ям ьільпа є «- ; о і : .
ПЕ пл суч пові СД: азнл. 19 ї- т 1
ІТийли дя 1-4 ов' ІА о « - й тик ї й с; -
Сп.хз 0 Прнко ла ви п лвкло акнічиї димі Щі ЩІ . ОД п » Па нг СКС Он, тиме. там Я УС, 12 в 5 Нахля- ОН. станк тм. Яя мог не | спирт ОПО іран, ПюЧИТ ла " т -і 1722 я | ? п ГІ ПІВШТУ - 5 | ГТ с МД я та моя пед нин п В На ПО он «сл 1 І ІІ ке СО тил
І сне пед и ин | . Щ (се) пе сь | СМ ірансо СИЛА СТ тля. 17 Є . сну чесну - й -- - - - Ах --2- 2 ------ ел ни Те М МЕТУ с лаахе ї -і- 1 1 шй. - 4. .
ЗІ ні | мае См прис, т ас, ТЯ т | ЇЇ чеками ОЇ тт транс. нс, ПИТ Є ї931 000 лют кс рн, САС тля. 1711 па пов ! й бо 65 -2А-
ї пи «е
ШИ тд
СНИСПІв- Осн; цис, «СН (2:3)
СПИНУ ОСН» | транс, СНО), тая. 17090 132 сСен-СНо- що ГОСН, транс, т.пл. 90 С 134 В г осн, ци, СЬО 0000 щі сну чснду- 135 Вб 100 снжеО(Снох пис, СОДИ п 137. | ВІ г Осн, транс, СН) 9, сну сват 138 | ві | сосну осн, тране, СН) 139 ве стос ОСВ; | транс, «СУНЬО» (121), т.пл. 160 С 140 ві о, - цис, СОН» (1:11), тля. 260, | суч мі | ві транс, Ню(), тллво С 142 в.о он транс, -«НЬОП.:1) сно г 143 вВ.10 (Сусви- | он транс : о
НОСИ Гой транс своею от
МПО-СО4СІВ- 01 ООН ОЇ транс, "НС (0), хакі, 21706 ви но-ст»- | он транс, т.пл. 1085 сч
ВІ | Месн | он тране 149 ва М(СН»»- | он транс, т.мл. 148 7С Го) 150 ві СНнУО-СО4СН)» | он транс, "НоО(1: 1), т.пл. 80 С я пивна доти птн о ------ 1785 | НО-СО4СНИМ | ОНО|. тране, НСЦІ: І), т пл. 226 С рвав. СНУ СО(СНІВ ОЇ ОН ОЇ тране, "Н3О(1 21), тлл. 0-82 ша пт 00100 . чи: 20 153 1 ві ГТонУосомнсну| ОП трапе, «ЮК 154 10 ВІ снуО-соЯсНУЮ | ОН | О5-трало), «ЕМСО (1) Ге) тал. 145 С, 19 Б --9,762 (6
ІФ) 25,10 мг/5 мл у СЕЗОН) 155.1 ВІ 1 сНАОСО(СНІх (35-трапс) «-- 156. | ВІ? НО-СО4СНУ ОН | (Зблрано),-НСІ-Н, хо. 145 3о оС, (оо -12,642 (се 24,93 ї- мг/5 млу СНОН) 158 ва МАСУ он транс « 159 вл |сСпрОСОМНаСНІЇ | ОН тране, НО, тля 0 гетри |на 1орнетяю тю - с ТЬМАСНІ)ї- транс, "НО (1:1), т.пл. 80-85 "С т » нОо-сСо4сН»у- транє, "НСТУ, т.нл.190 70 " 163 ВІЗ | СНОСО-МНАСНІ | ОН |. трапе, «СНО, (121), т.пя. 132 -
І36ес 164 СНКО-СОСНІ. | ОН ОЇ Од-тране), «ЕУСИЩОГ), С -І тла. Мб, (До нове (се 25,10 мг/5 млу СОН) --дь 165. в.з НО-СО-СНІ)- ОН | ОВлранс) "НСЦІ:Ю, тля. 2125 сл ес ру 12612 (652537 мі/5 мл у СІБОН) со Таблиця Е-да - сі ? - Жсвлне ов' й до іч (спе | Прикл.ле Кй ок Фізичні дані ко 60 65
ВІ он «ОН, тлл. 1869С в МО-СНІ- "ФІНЮ. (1), тлл, ІЗА-ІЗВ С) ві 100 снУсСНух «ОН ти 8
В спи5ОсСном 0 ОН НЬО(), тлл.76-80 Є ї 170 ві тоні "СН бен з ВІ Ір он 1 СОН (1), ти. 154
М (Ні с
Ї с
ОО сну 174 9 он т.пл. 1482 мн,
М ее 16127272 - 5 м. : 17 ВІ їй он тля, 1960
І ше м р-све
Го ві уст От
Н 1 2 т 172 | в. в он - 1
І | | сни енох- лю | во НО), тліл.75-71 С
ЩІ Во су пи- он "ФСНЮКІ2), тп. 170С с | | М сн, (5)
Тисюзинч 1-2 дя- сі хакі (7 о «- зо ї/ нн нн Ф грим -І. аж І СВ ітичиті лоні
Ів па сиясихю ТОН сш. ПОМСТУ пло ї ю п вт о ппанеснас а пав 000
Пер тт: -
І 1 п. СЛІЗ я ' Ме пра. Ж тлш так ! што ч . аноохннннн носіння, ш- т - ш- рф 1 пл рат І ІН печ я КИ ННИ И- я Яку Пк - ни ЩА ще - 186. І І й шк ! (не прах. воля. ТКС І нн п М 0 17 ЗІ ту ІВ! паче во. 3-3 св сні- « ші пишна о до р че СНи- СЯ рве, СК ли, ТВ шщ с во п ПОТ ИУТА Ге та 0000
Ї пи 1 ши ш пил АХА, | оно палю. ОК ч пп чи ПРИ и » 11 т Ср ! Оп трлн. ТК Й, таза ЗП,
Іха ни, пеМЛіму І ат т зві -в | --- «5 6 Я 'О-.-5-555-88-8889 їз | їв Ва СНеЄСочем ОМ тапне - | ля Сл оаесияо ' «МІ ! транс. СТ, ля я
ВЕ ит НИ ! ! и ШИ ія ро ПСмеС15),- ан | прак. гл. ПА Я |! ос тв ми ОО зривом Я Я ія ЇЇ паж 77 несе СОЇ аранк ВІСТ Кр таті Ж (Се)
Тайльця 1-54 - -. й
ІЙ
- й
Ф! и З п и | Ії зрічнчснї ля -- 1. ----- шт. їош- т Пе ! Я Сунь ЦІНІ -
Фармакологічні приклади 6о Приклад С.1: "5НТ.-антагонізм у слизовій м'язової оболонки стравоходу щурів"
Антагоністична активність сполук за даним винаходом щодо 5НТ; вимірювали, як описано Вахіег 5.5. еї. аі., Мапуп-Зсптіедерегод з Агоп. Рпагтасої., 343, 439-446 (191). Величини рА»о розраховували як:
А Іо концентрація тестової сполуки (мол/л) відносна концентрація агоніст а - 1 65 ни НН в 0113 то в 0130 шк ли вв пли неси Не 5 6вв вв ся щі ни о 81 вв вв «- зо ши Ф в01вв ю пил ши - з5 "а ни « в вв ни НН 2 с 5 а : - щ
Ф вв
Фо 7» 18 -» 601 в» о 81 вв з бо тю 1 вв 65 82 9,79 - 2 7 -
лев | в в 18 тю ва о ів 153 лює л5 2 лют сч о 1 пе - зо 61 о ю лит в - й й ет «
Й ля 15553 З с :»
ІЙ
- ле | ви - лит в сл
Фо й 6771 ви зв о ю во в 178 лаяти 1 ля бе 182 8 ж 1 ле вв о ля |в
Claims (10)
1. Похідні 4--(амінометил)піперидинбензаміду формули (І) в з / ї 5-0 сни ФО.
в с. в! Е2 ча сч їх стереохімічно ізомерна форма, їх М-оксидна форма, їх проліки або їх фармацевтично прийнятна сіль о) приєднання кислоти та основи, у якій -21-К2- означає бівалентний радикал формули -0-СНо-О- (а-1), - зо -0-СнНо-СнН»е- (а-2), -О-СНо-СНо-О- (а-3), о -0-СнНо-СнНо-СН»- (а-4), ю -0-сно-СНо-СНо-О- (а-5), -0-СНо-СНо-СН»-СН»- (а-6), -- -0-сно-СнНо-СНо-СНо-О- (а-7), ч- -0-сно-СнНо-СНо-СНо-СН»- (а-8), де у вказаних бівалентних радикалах необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені С. вд-алкілом чи гідроксильною групою, ВЗ означає гідроген чи галоїд, « В означає гідроген чи С. в-алкіл, - с ВЗ означає гідроген чи С. в-алкіл, "» Ї означає Сз 6-циклоалкіл, оксо-Сьв б-циклоалкіл або Со в-алкеніл, " або І означає радикал формули -АІк-В9 (р-1), - 15 -АІК-Х-В 7 (6-2), -АІк-ж-с(50)-89 (р-3) або - -АІК-м-с(50)-МВ 11812 (6-4), с де кожен АЇїК означає С..425-алкандіїл, і 5 означає гідроген, ціаногрупу, аміногрупу, С. вд-алкілсоульфоніламіногрупу, Сз в-циклоалкіл, іш оксо-С 5 у-циклоалкіл, арил чи Не", "6 В означає гідроген, Су в-алкіл, гідроксі-С. в-алкіл, Сз вд-циклоалкіл, арил чи неє, Х означає О, 5, 80» чи МАУ, причому Р означає гідроген чи С. .в-алкіл, Р? означає гідроген, Сі. в-алкіл, Сз вд-циклоалкіл, Су в-алкілоксигрупу, гідроксильну групу чи арил, ХМ означає простий зв'язок, МЕ 19, О, 8, О-(СНа)п-, 8-(СНао)п- чи -МА 19-(СНо)д-, де п означає ціле число від 1 (Ф; до 6, і КО означає гідроген чи С. в-алкіл, ГІ В" та в"2 кожен незалежно означає гідроген, С. в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, або Б! та ВК"? разом з атомом нітрогену, до якого приєднані В 1! та К/2, можуть утворювати піролідинільне чи піперидинільне кільце, обидва 60 необов'язково заміщені Сі в-алкілом, аміногрупою або моно- чи ді(Сі в-алкіл)аміногрупою, або вказані ВК! та В/2 разом з атомом нітрогену, до якого приєднані БК 7! та В'?, можуть утворювати піперазинільний чи 4-морфолінільний радикал, обидва необов'язково заміщені С. в-алкілом, і кожен арил означає незаміщений феніл чи феніл, заміщений 1, 2 чи З замісниками, кожен з яких незалежно вибирають з галоїду, гідроксильної групи, С.і.в-алкілу, Сі. в-алкілоксигрупи, аміносульфонілу, С. в-алкіл бо карбонілу, нітрогрупи, трифторметилу, аміногрупи чи амінокарбонілу, і
Неї та Неї2 кожен незалежно вибирають з фурану, фурану, заміщеного Сі в-алкілом чи галоїдом, тетрагідрофурану, тетрагідрофурану, заміщеного С. в-алкілом, діоксолану, діоксолану, заміщеного Сі в-алкілом, діоксану, діоксану, заміщеного С). в-алкілом, тетрагідропірану, тетрагідропірану, заміщеного Сів-алкілом, піролідинілу, піролідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які, кожен незалежно, вибирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи С. в-алкілу, піридинілу, піридинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які, кожен незалежно, вибирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи чи Сі в-алкілу, піримідинілу, піримідинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які, кожен незалежно, вибирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, Суі.в-алкілу, Сі вд-алкілоксигрупи, аміногрупи та моно-чи 70 ді(Сі в-алкіллуаміногрупи, піридазинілу, піридазинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які, кожен незалежно, вибирають з гідроксильної групи, С. в-алкілоксигрупи, Сі в-алкілу чи галоїду, піразинілу, піразинілу, заміщеного одним чи двома замісниками, які, кожен незалежно, вибирають з галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, С. в-алкілу, С. в-алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- та ді(С- в-алкіл)аміногрупи. |і Сі в-алкілоксикарбонілу, Не!" може також означати радикал формули А Х Х Ї вЗ--М7 7М- вІМ-М 7-0 к--М ск-- | щ-
М./ ті ри (с-1) (с-2) (с-3) (с-4) Не! та Неї", кожен незалежно, можуть також бути вибрані з радикалів формули с , о ів; (8) 5 ве го Фе ) 5 М «- в 5 14 5 14 М Е М ):4 ФУ (4-1) (а-2) (8-3)... о ВЗ та Е"Я кожен незалежно означає гідроген чи С .4-алкіл. -
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що радикал -ОБ? розташований у положенні З піперидинового - фрагмента, що має транс-конфігурацію.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що радикал -ОВ7 розташований у положенні 4 піперидинового фрагмента. «
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, для використання як лікарського засобу.
5. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну - с кількість похідних 4-(амінометил)піперидинбензаміду за будь-яким з пп. 1-3. "з
6. Проміжна сполука, яка є похідним 4-(амінометил)піперидинбензаміду формули (І) " ок: в / ді | Ту п - - ша (п); - 5 1 2 Кк сл В се) 20 його фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти або його стереохімічно ізомерною формою, що у якій В", В2, ВУ, В7 та ЕЕ? мають значення, вказані у п. 1.
7. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (Ії) піддають М-алкілуванню проміжною сполукою формули (І) у інертному щодо реакції розчиннику і, необов'язково, у присутності ов придатної основи Кк В? ' о Р ї ке | сті "ДУ - сн п (3) і-ї 1 2 6о в. ав аю чи де у наведеній вище схемі реакції радикали І, В", 22, КЗ, ВЕ" та В? мають значення, вказані у п. 1, а М означає придатну відхідну групу, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання 65 кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми.
8. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому придатну кетонну чи альдегідну проміжну сполуку формули ГО (ІМ), де Г-О означає сполуку формули І-Н, у якій два гемінальні атоми гідрогену у С ..12-алкандіїльному фрагменті заміщені на 50, вводять в реакцію з проміжною сполукою формули (ЇЇ) іщ кі , /д ї В 2 І 70 Кк ) ах) (ФО ЧО, де у наведеній вище схемі реакції радикали І, В", В, ВЕУ, В7 та ЕЕ? мають значення, вказані у п. 1, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за 75 допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми.
9. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (М) вводять в реакцію з похідним карбонової кислоти формули (МІ) чи її реакційноздатним функціональним похідним в" кі ' /л й - снузн - НнОо- --»- п) в? 1 2 Е І:4 де у наведеній вище схемі реакції радикали І, В", В, ВУ, В та 2? мають значення, вказані у п. 1, о або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми.
10. Спосіб одержання сполуки формули (І), у якому проміжну сполуку формули (МІЇ), у якій Х означає бром -- чи йод, карбонілюють у присутності проміжної сполуки формули (М) у інертному щодо реакції розчиннику у Ге! присутності придатного каталізатора та третинного аміну при температурі у межах від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником о ов в , - /д | со - І-М СНИ М-Н я Хх - нн - - () ке салату в ча « (У) СМ) шЗ с де у наведеній вище схемі реакції радикали І, В", В, ВЕУ, В7 та ЕЕ? мають значення, вказані у п. 1, :з» або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль приєднання кислоти сполуки формули (І) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. й й - 11. Спосіб одержання сполуки формули (ІІ), у якому проміжну сполуку формули (МІ), де РО означає придатну захисну групу, вводять в реакцію з кислотою формули (МІ) або її придатним реакційноздатним - функціональним похідним у інертному щодо реакції розчиннику, з наступним видаленням захисної групи РО, сл внаслідок якого утворюються сполуки формули (І) їщ в ' се) са г ? РО-- сни М-ноз юю- ---е (І) в! І 2 Кк Е СМ) га ль ГФ) де у наведеній вище схемі реакції радикали І, В", 2, КУ, 7 та В? мають значення, вказані у п. 1, і Му 7 означає придатну відхідну групу, або, якщо бажано, сполуку формули (І) перетворюють на сіль приєднання кислоти, або, навпаки, сіль во приєднання кислоти сполуки формули (Ії) перетворюють на вільну основну форму за допомогою лугів, і, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 65 У р
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204411 | 1998-12-22 | ||
| PCT/EP1999/010064 WO2000037461A1 (en) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71591C2 true UA71591C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=8234539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001064399A UA71591C2 (en) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | 4-(aminomethyl)piperidine benzamide derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a process for preparing thereof (variants), an intermediary compound and a method for preparing thereof |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544997B1 (uk) |
| EP (1) | EP1140915B1 (uk) |
| JP (1) | JP4615725B2 (uk) |
| KR (1) | KR100633680B1 (uk) |
| CN (1) | CN1150190C (uk) |
| AR (1) | AR024240A1 (uk) |
| AT (1) | ATE297917T1 (uk) |
| AU (1) | AU770397B2 (uk) |
| BG (1) | BG64953B1 (uk) |
| BR (1) | BR9916491A (uk) |
| CA (1) | CA2355857C (uk) |
| CZ (1) | CZ300851B6 (uk) |
| DE (1) | DE69925865T2 (uk) |
| DK (1) | DK1140915T3 (uk) |
| EA (1) | EA003608B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100335A (uk) |
| ES (1) | ES2245131T3 (uk) |
| HK (1) | HK1039114B (uk) |
| HR (1) | HRP20010445A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0104838A3 (uk) |
| ID (1) | ID28953A (uk) |
| IL (1) | IL143858A (uk) |
| MY (1) | MY121852A (uk) |
| NO (1) | NO321324B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ512871A (uk) |
| PL (1) | PL197409B1 (uk) |
| PT (1) | PT1140915E (uk) |
| SI (1) | SI1140915T1 (uk) |
| SK (1) | SK285829B6 (uk) |
| TR (1) | TR200101962T2 (uk) |
| TW (1) | TW570920B (uk) |
| UA (1) | UA71591C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000037461A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105135B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004024143A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Nagase Chemtex Corporation | 医薬組成物 |
| ATE486865T1 (de) | 2003-06-19 | 2010-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxycarbonylphenyl substituierte 4- (aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4- antagonisten |
| DE602004009069T2 (de) * | 2003-06-19 | 2008-06-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten |
| CA2526079C (en) | 2003-06-19 | 2012-01-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists |
| EA008514B1 (ru) * | 2003-06-19 | 2007-06-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гетероциклические замещенные 4-(аминометил)пиперидин бензамиды в качестве 5-нт-антагонистов |
| JO2478B1 (en) * | 2003-06-19 | 2009-01-20 | جانسين فارماسوتيكا ان. في. | (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists |
| RS20060145A (en) | 2003-09-03 | 2008-06-05 | Pfizer Inc., | Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity |
| EP1689742B1 (en) * | 2003-11-24 | 2010-03-17 | Pfizer, Inc. | Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| WO2005123718A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| US20060035890A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Amit Banerjee | Compounds and methods for the treatment of ubiquitin conjugating disorders |
| DE602005014566D1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-07-02 | Theravance Inc | Chinolinon-carboxamid-verbindungen |
| WO2006052640A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | 5-ht4 receptor agonist compounds |
| RU2404179C2 (ru) * | 2004-12-22 | 2010-11-20 | Тереванс, Инк. | Индазол-карбоксамидные соединения |
| AU2006218603A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Theravance, Inc. | Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| US8377968B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
| EP2961403A4 (en) | 2013-03-01 | 2016-11-30 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL |
| US20180305334A1 (en) * | 2015-10-14 | 2018-10-25 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
| BR112022000429A2 (pt) | 2019-07-11 | 2022-03-29 | Praxis Prec Medicines Inc | Formulações de moduladores do canal de cálcio tipo t e métodos de uso dos mesmos |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
| CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| NZ243993A (en) | 1991-08-20 | 1994-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity |
| CZ283619B6 (cs) * | 1991-09-12 | 1998-05-13 | Smithkline Beecham P.L.C | Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| JP2525552B2 (ja) * | 1992-01-23 | 1996-08-21 | 東レ株式会社 | モルヒナン誘導体および医薬用途 |
| WO1993016072A1 (en) | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| GB9219163D0 (en) | 1992-09-10 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| AU5150393A (en) | 1992-10-13 | 1994-05-09 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists |
| MX9306311A (es) | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| NZ257545A (en) | 1992-11-05 | 1997-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9312348D0 (en) | 1993-06-16 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| ES2103675B1 (es) * | 1995-01-10 | 1998-07-01 | Almirall Lab | Nuevas piperidinas sustituidas. |
| IT1275903B1 (it) | 1995-03-14 | 1997-10-24 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
| GB9507882D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
| ATE250931T1 (de) * | 1996-02-15 | 2003-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verwendung von 5-ht4 antagonisten zur überwindung der gastrointestinalen beschädigung, die durch inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme hervorgerufen werden |
| TW445263B (en) * | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| TW548103B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| DE69935600T2 (de) * | 1998-09-10 | 2007-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten |
| DE10217868A1 (de) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Jomed N V | Ballon-Katheter |
-
1999
- 1999-12-03 TW TW088121125A patent/TW570920B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 AT AT99967956T patent/ATE297917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PT PT99967956T patent/PT1140915E/pt unknown
- 1999-12-14 CZ CZ20012117A patent/CZ300851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 US US09/857,905 patent/US6544997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 CN CNB998147699A patent/CN1150190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 ES ES99967956T patent/ES2245131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 UA UA2001064399A patent/UA71591C2/uk unknown
- 1999-12-14 EP EP99967956A patent/EP1140915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 EE EEP200100335A patent/EE200100335A/xx unknown
- 1999-12-14 HU HU0104838A patent/HUP0104838A3/hu unknown
- 1999-12-14 IL IL14385899A patent/IL143858A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 JP JP2000589532A patent/JP4615725B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 NZ NZ512871A patent/NZ512871A/xx unknown
- 1999-12-14 CA CA002355857A patent/CA2355857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EA EA200100710A patent/EA003608B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010064 patent/WO2000037461A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-14 ID IDW00200101336A patent/ID28953A/id unknown
- 1999-12-14 KR KR1020017005055A patent/KR100633680B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 PL PL348417A patent/PL197409B1/pl unknown
- 1999-12-14 SK SK859-2001A patent/SK285829B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 DE DE69925865T patent/DE69925865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AU AU24328/00A patent/AU770397B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 BR BR9916491-4A patent/BR9916491A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 TR TR2001/01962T patent/TR200101962T2/xx unknown
- 1999-12-14 DK DK99967956T patent/DK1140915T3/da active
- 1999-12-14 SI SI9930822T patent/SI1140915T1/sl unknown
- 1999-12-17 MY MYPI99005534A patent/MY121852A/en unknown
- 1999-12-21 AR ARP990106644A patent/AR024240A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-07 BG BG105571A patent/BG64953B1/bg unknown
- 2001-06-08 NO NO20012858A patent/NO321324B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 HR HR20010445A patent/HRP20010445A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-21 ZA ZA200105135A patent/ZA200105135B/en unknown
-
2002
- 2002-01-29 HK HK02100161.1A patent/HK1039114B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-29 US US10/353,307 patent/US7205410B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71591C2 (en) | 4-(aminomethyl)piperidine benzamide derivatives, pharmaceutical composition based thereon, a process for preparing thereof (variants), an intermediary compound and a method for preparing thereof | |
| DE69820065T2 (de) | Gastrokinetische monocyclische benzamide von 3- oder 4-substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinderivative | |
| CA2979504C (en) | Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors | |
| AU2006332124B2 (en) | 3 , 5-substitgammaued piperidine compounds as renin inhibitors | |
| NZ332777A (en) | 3,6-bi-phenyl substituted spiro-piperidine derivatives | |
| JP5805792B2 (ja) | ヒスタミンｈ３レセプターリガンドとしての新規な化合物 | |
| NO339158B1 (no) | Salt av arylamidin-derivat og anti-soppmiddel inneholdende dette | |
| US7091354B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
| AU2012302723A1 (en) | Pyrazole compound and use thereof for medical purposes | |
| EA010312B1 (ru) | Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов | |
| WO2003014113A1 (en) | Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| JPH10506118A (ja) | Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体 | |
| EA009259B1 (ru) | Аминосульфонилзамещенные 4-(аминометил)пиперидинбензамиды в качестве 5ht-антагонистов | |
| ES2355580T3 (es) | Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. | |
| EP2183219A2 (en) | N-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
| EP0449195A2 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| WO1996030372A1 (fr) | Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production | |
| JPS6360958A (ja) | 非イオン造影剤合成用中間体 | |
| EA009464B1 (ru) | Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов | |
| MXPA00000418A (en) | Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives | |
| NZ622539B2 (en) | Diphenoxyphenyl derivative | |
| MXPA01006409A (en) | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |