CZ300851B6 - 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch - Google Patents
4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300851B6 CZ300851B6 CZ20012117A CZ20012117A CZ300851B6 CZ 300851 B6 CZ300851 B6 CZ 300851B6 CZ 20012117 A CZ20012117 A CZ 20012117A CZ 20012117 A CZ20012117 A CZ 20012117A CZ 300851 B6 CZ300851 B6 CZ 300851B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- trance
- alkyl
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 139
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 abstract description 7
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UUAMLBIYJDPGFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropane Chemical compound COCCCOC UUAMLBIYJDPGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- BKBGHCZQGKJRNK-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-2-chloro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC(Cl)N1CC1=CC=CC=C1 BKBGHCZQGKJRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAZOUOCFOKZLSA-QWHCGFSZSA-N (3s,4s)-1-benzyl-4-(hydroxymethyl)piperidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](CO)CCN1CC1=CC=CC=C1 PAZOUOCFOKZLSA-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- SZVHQUMEPYZZTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;piperidin-4-ylmethanamine Chemical class NCC1CCNCC1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SZVHQUMEPYZZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 150000002012 dioxanes Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical class O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAHFAJHGGPJEQ-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl)phosphane Chemical class PC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UTAHFAJHGGPJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQKGJIYPZVMSJ-WDSKDSINSA-N (3r,4s)-4-(hydroxymethyl)piperidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1CCNC[C@@H]1O COQKGJIYPZVMSJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GPJPBSPUHLCCNW-QWHCGFSZSA-N (3s,4s)-4-[(benzylamino)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1CNCC1=CC=CC=C1 GPJPBSPUHLCCNW-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- HASWNCHYBAFUSB-PMACEKPBSA-N (3s,6s)-3,6-bis[(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)methyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N3)=O)CC3=CNC4=CC=C(C=C43)O)=CNC2=C1 HASWNCHYBAFUSB-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical compound [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- MPAUSRDVHQPRLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpiperazine Chemical compound CC1NCCNC1Cl MPAUSRDVHQPRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=N1 BDXYNMVQMBCTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical compound CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 SGPAPRPKRANLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYWIHPBUFYZGM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(O)=C1O VRYWIHPBUFYZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKOIFNGFIKJJD-QMTHXVAHSA-N 7-chloro-n-[[(3s,4r)-3-methoxypiperidin-4-yl]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@@H]1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCO2 VZKOIFNGFIKJJD-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- JROQKWFJVNZEET-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O JROQKWFJVNZEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTNAAJCPYOXNH-GXFFZTMASA-N 8-chloro-n-[[(3s,4s)-3-hydroxypiperidin-4-yl]methyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCCO2 FTTNAAJCPYOXNH-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYQIULBHJQLQS-QFBILLFUSA-N CC1=NC=CN=C1NCCCN1C[C@@H](O)[C@H](CNC(=O)C=2C=3OCCOC=3C=C(Cl)C=2)CC1 Chemical compound CC1=NC=CN=C1NCCCN1C[C@@H](O)[C@H](CNC(=O)C=2C=3OCCOC=3C=C(Cl)C=2)CC1 MOYQIULBHJQLQS-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010087681 cyclo(5-hydroxytryptophyl-5-hydroxytryptophyl) Proteins 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZDVDRCHZGRCKV-SUMWQHHRSA-N ethyl (3S,4S)-4-[[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl)amino]methyl]-3-ethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C2=C(OCCO2)C=1)C(=O)NC[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C(=O)OCC)OCC BZDVDRCHZGRCKV-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- SPTSCZKKNIZEKX-VHSXEESVSA-N ethyl (3s,4s)-4-(aminomethyl)-3-ethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCO[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1CN SPTSCZKKNIZEKX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- MGPVWYRXVHWIIE-VHSXEESVSA-N ethyl (3s,4s)-4-cyano-3-ethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCO[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1C#N MGPVWYRXVHWIIE-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHDPHFVOFBZMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 MEHDPHFVOFBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSAPIFCNCRHTCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl)amino]methyl]-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1CN(C(=O)OCC)CCC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCO2 FSAPIFCNCRHTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYVKOSSGVXODE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-oxa-4-azabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC2OC21 DAYVKOSSGVXODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WTXSKBFLNOWQNF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCC(O)C1 WTXSKBFLNOWQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLWOSLKONPRKX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2,3-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(O)=C1O NWLWOSLKONPRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDOPIWDYCQXNR-UHFFFAOYSA-N methyl 8-chloro-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylate Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)OC RKDOPIWDYCQXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DADXJMGCIXEULL-UHFFFAOYSA-N n-[(1-butylpiperidin-4-yl)methyl]-6-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCCC2 DADXJMGCIXEULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GAGALXYDHSHHCD-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (3s,4r)-4-(aminomethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](CN)[C@H](O)C1 GAGALXYDHSHHCD-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- GAGALXYDHSHHCD-DTWKUNHWSA-N tert-butyl (3s,4s)-4-(aminomethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](CN)[C@H](O)C1 GAGALXYDHSHHCD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- FYKPGIMFHYEWIL-JKSUJKDBSA-N tert-butyl (3s,4s)-4-[(benzylamino)methyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1CNCC1=CC=CC=C1 FYKPGIMFHYEWIL-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid vzorce I, jeho stereochemicky izomerní formy, N-oxidové formy nebo farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami nebo bázemi, zpusoby a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch, jako je hypermotilita, IBS-syndrom dráždivosti strev, strevní precitlivelost, atd.
Description
4-(Aminomethyl)piperidinbeiizaniid, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro léčení gastrointestinálních poruch
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká dále definovaných 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidů majících vynikající gastrointestinální vlastnosti. Vynález se dále týká způsobů a meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a použití i o těchto sloučenin jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
WO 93/05038, zveřejněný 18. 3. 1993 (SmithKline Beecham PLC), popisuje řadu substituovaných 4-piperidinylmethyl-8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidů majících antagonistickou aktivitu vůči 5HT4-receptoru.
WO 94/10174, zveřejněný 11. 5. 1994 (SmithKline Beecham PLC), popisuje řadu substituovalo ných 4-pyridinylmethyloxazino[3,2-a]indolkarboxamidových derivátů majících antagonistickou aktivitu vůěí 5HT4-receptoru.
WO 93/16072, zveřejněný 19. 8. 1993, popisuje N-[(l-butyl-4-piperidinyl)rnethy!]-ó-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid mající antagonistickou aktivitu vůči 5HT425 receptoru.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin citovaných ve stavu techniky strukturně, přítomnosti hydroxy- nebo C|^_ alkoxyskupiny na 3- nebo 4-pozici piperidinové části, přítomnosti methylenové skupiny mezi karbamoylovou skupinu a piperidinovým kruhem, a absencí aminoskupiny na 4-pozici benzamidové Části.
Podstata vynálezu
Neočekávaně se zjistilo, že sloučeniny vzorce I mají vynikající gastrointestinální vlastnosti. Předmětem vynálezu je 4-(aminomethyl)piperidinbenzamid obecného vzorce I
(I) kde
-R-R2 je dvojvazný zbytek vzorce
-O-CH2-CH2-O-O-CHz-CHr-CHi-O-CHrCHr-CHr-O-O-CHr-CHj-CHr-CHí-O(a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-7), přičemž v uvedených dvojvazných zbytcích popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny methylskupinou,
R3 je fluor, chlor nebo brom;
R4 je vodík nebo C, 6alkyl;
R5 je vodík;
io L je zbytek vzorce
-Alk-R6 (b-1),
-Alk-X-R7 (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) nebo is -Alk-Y-C(=O)-NRllR12 (tMt), přičemž každý Alk je Ci ualkandiyí; a
R6 je vodík, kyanoskupina, aminoskupina, C|_6alkylsulfonylaminoskupina, aiyl nebo Het1;
R7 je vodík, C^alkyl, hydroxyCi ^alky 1, aryl nebo Het2;
X je O nebo NR8; kde R8 je vodík;
R9 je C i^alky 1, C| 6aikyloxy. hydroxy nebo aryl;
Y je přímá vazba nebo NR10, kde R10 je vodík;
R11 a R12 spojené s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový kruh; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybraný z tetrahydrofuranu; dioxolanu; dioxolanu substituovaného C|-6alkylem; dioxanu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxy skupiny nebo C| 6alky loxy skupiny; pyrazinylu; nebo pyrazinylu substituovaného C ^alkylem;
Het1 může být také zbytek vzorce
(c-3) (c-4)
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybraný ze zbytku vzorce O
(<í-2)
-2VZ, OUVO31 DO
R13 a R14 každý je CMalkyl;
přičemž ve výše uvedených definicích je halogen generické označení pro fluor, chlor, brom a jod; a Ci-4alkyl definuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a l-methylethyl;
jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází nebo kyselinou.
io Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále také meziprodukt obecného vzorce 111
jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde R1, R2, R3, R4 a Rs jsou definovány výše.
Konečně jsou předmětem vynálezu také způsoby přípravy 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidu obecného vzorce I popsané dále.
Jak se používá ve výše uvedených definicích, termín halogen je generickým označením pro fluor, chlor, jod a brom; termín alkyl definuje přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových zbytků, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné; termín C^alkyl je míněn tak, že zahrnuje CMalkýlové zbytky ajejich vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl a podobné; Cí^cykloalkyl je generickým názvem pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; Cj ^alkenyl definuje přímý nebo větvený řetězec nenasycených uhlovodíkových zbytků majících od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, nebo hexenyl; Ci-ualkandiyl definuje dvojvazné přímé nebo větvené řetězce uhlovodíkových zbytků majících od 1 do 12 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl ajejich větvené izomery. Ci^alkandiyl je definován analogicky jako C,_i2alkandiyl.
Zbytek -OR4 je přednostně situován na 3- nebo 4-pozici piperidinové části.
Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, v nichž se sloučeniny vzorce I mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substítuenty na dvojvazných cyklických (částečně) nasycených zbytcích a mohou mít buď cis- nebo trans- konfiguraci. Sloučeniny zahrnující v sobě dvojné vazby mohou mít na řečené dvojné vazbě Enebo Z stereochemii. Stereochemické izomemí formy sloučenin vzorce I jsou obecně uvažovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové a bazické adiční soli, jak byly zmíněny výše, jsou míněny, že zahrnují formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových a bazických adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin mohou
-3CZ 300851 B6 být běžně získány zpracováním bazické formy s vhodnou příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroz5 nová, oxalová (tedy ethandiová), malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny. Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány s příslušnou bází na formu volné báze.
Sloučeniny vzorce I obsahující kyselý proton mohou být také přeměněny na jejich netoxickou kovovou nebo aminovou adiční formu soli zpracováním s příslušnými organickými nebo anorganickými bázemi. Příslušné bazické solné formy obsahují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, jako je sůl benzathinu, N-methyl-D-glukaminu, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami, jako například s argininem, lysinem a podobné.
Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Některé ze sloučenin vzorce 1 mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. Například, když je aromatický heterocyklický kruh substituován hydroxyskupinou, může být keto-forma zejména se vyskytujícím tautomerem.
Formy N-oxidů sloučenin vzorce I, které mohou být připraveny ze stavu techniky známými postupy, jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce 1, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid. Zejména se počítá s těmi N-oxidy, kde je N-oxidován piperidi30 nový dusík.
První skupinou zajímavých sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, jejich stereochemicky izomemí formy, N-oxidové formy, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo zásadami, kde
-Rl-R2- je dvojvazný radikál vzorce
| -OCH2-O- -O-CH2-CH2- | <a-l), (a-2), | |
| 40 | -O-CH2-CH2-O- | (a-3), |
| -O-CH2-CH2-CH2- | (a-4), | |
| -O-CH2-CH2-CH2-O- | (a-5), | |
| -O-CH2-CH2-CH2-CH2- | (a-6), | |
| -O-CHr-CHz-CHz-CHz-O- | (a-7), | |
| 45 | (a-8), |
přičemž v uvedených dvojvazných radikálech popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny C]_6alkylem nebo hydroxyskupinou,
R3 je vodík nebo halogen;
R4 je vodík nebo Cv«alky 1;
R5 je vodík nebo C|.<. alkyl;
. Δ .
LZ. JUUS31 BO
L je C3_6cykloalkyl, oxoCs_6cykloalkyl nebo C2^alkenyl, nebo L je radikál vzorce
-Alk-R6 (b-1),
-Alk-X-R7 (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) nebo
-Alk-Y-CfOj-NR1'^2 (IM), přičemž každý Alk je Ci_i2alkandiyl; a
R6 je vodík, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, Ci^alkylsulfonylaminoskupina, C3-6cykloalkyl, oxoC5^cykloalkyl, aryl nebo Het1;
R7 je vodík, Ci^alkyl, hydroxyC^alkyl, C^cykloalkyl, aryl nebo Het2;
X je O, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo Ci^alkv 1;
R’ je vodík, C^alkyl, C3_6cykloalkyl, C i^alky loxy skupin a, hydroxyskupina nebo aryl;
Y je přímá vazba nebo NR10, kde Rlň je vodík nebo Ci^alkyl;
R11 a R12 spojené s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolídinylový nebo piperidinylový kruh, oba popřípadě substituované $ Cj ^alkylem, aminoskupinou nebo mononebo di(C| ^alkyl)aminoskupinou, nebo uvedené Rn a R12 spojené s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit piperazinylový nebo 4-morfolinylový radikál oba popřípadě substituované C ^alkylem; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2, nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, C^alkylu, Ci-éalkyloxyskupíny, aminosulfonylu, C^alkylkarbonylu, nitroskupinu, trifluormethylu, aminoskupiny nebo aminokarbonylu; a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybraný z furanu; furanu substituovaného C^alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuranu; tetrahydrofuranu substituovaného Cj ^alkylem; dioxolanu; dioxo35 lanu substituovaného Ct^alkylem; dioxanu; dioxanu substituovaného Ci^alkylem; tetrahydropyranu; tetrahydropyranu substituovaného Ci^alkýlem; pyrrolidinylu; pyrrolidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nebo Ci^alkylu; pyridinylu; pyridinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každý nezávisle vybraný z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, C i^alky lu; pyrimidinylu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každý nezávisle vybraný z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci^alkylu, C i^alky loxy skupiny, aminoskupiny a mono- a di(C i<,alkyl)aminoskupiny; pyridazinylu; pyridazinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, C i^alky loxy skupiny, C^alkylu nebo halogenu; pyrazinylu; pyrazinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, C^alkylu, Ci_6-alkyloxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di (C|^,alkyl)aminoskupiny a Ci^alkyloxykarbonylu;
-5CZ 300851 B6
Heť může také být radikál vzorce
VJ
R13—N
(c-2) (c-3)
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán z radikálů vzorce
(d-1)
(d-3)
R13 a Rt4 každý nezávisle jsou vodík nebo CMalkyl.
Jiná skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více následujících omezení;
ío a) -R-R2- je radikál vzorce a-I, a-2, a-3, a-4, a-5, a-6 nebo a-7, přičemž výhodně je jeden nebo dva atomy vodíku substituován Ci 4alkylem; b) R3 je fluor, chlor, nebo brom; výhodně chlor;
is c) R4 je vodík, methyl nebo ethyl, a -OR4 radikál je situován na 3- nebo 4-pozici piperidinového kruhu; nebo d) R5 je vodík.
Zajímavějšími sloučeninami, jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R'-R2- je vzorce a-2 nebo a-4, kde v uvedených dvoj vazných radikálech výhodně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu jsou nahrazeny methylem.
Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R-R2 je vzorec a-3, a-5 nebo a-7, přičemž v uvedených dvojvazných radikálech výhodně jeden nebo dva vodíkové atomy na stejném nebo různém uhlíkovém atomu jsou nahrazeny methylem.
Dalšími ještě zajímavějšími sloučeninami jsou ty zajímavé sloučeniny vzorce I, kde R4 je vodík nebo methyl.
Speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž radikál L je vzorec -Alk-RÉ(b-l), kde R6 je vodík, kyanoskupina nebo Heť a Het1 je furan; furan substituovaný C^alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný CMalkyIem; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci^alkylem; dioxan; dioxan substituovaný C|,.alkylem; tetrahydropyran; tetra35 hydropyran substituovaný C| ^alkylem.
Dalšími speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde radikál L je vzorce -Alk-X-R7(b-2) kde X je O a R7 je vodík, Cj^alkyl nebo hydroxyC i^alky I.
. a .
Ještě dalšími speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde radikál L je vzorce -Alk-Y-C(=O}-R9(b-3), kde Y je přímá vazba a R9 je Ci^alkyl, C|_6alkyloxy skupin a nebo hydroxyskupina.
Zvláštními sloučeninami jsou ty nejvíce zajímavé sloučeniny, kde -OR4 radikál, přednostně reprezentovaný hydroxyskupinou, je substituován na 3-pozici piperidinové části mající trans konfiguraci, tedy -OR4 radikál je v trans pozici vzhledem k methylenu na piperidinové Části.
Dalšími zvláštními sloučeninami jsou ty nejvíce zajímavé sloučeniny, kde -OR4 radikál je ío umístěn na 4-pozici piperidinové části.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R-R2- je radikál vzorce a-3 nebo a-5, -OR4 radikál je substituovaný na 3-pozici piperidinové části mající trans konfiguraci, a L je vzorce -Alk-Y-C(=O)-R9(b-3), kde Y je přímá vazba a R9 je Ci^alkyloxy skupina nebo hydroxyskupina.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce II, kde W je příslušná odstupující skupina, jako je např. halogen, tedy fluor, chlor, brom, jod nebo v některých případech může být W také sulfonyloxy20 skupina, jako methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, a výhodně za přítomnosti vhodné báze jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Mícháním se může zvýšit rychlost reakce. Reakce se může běžně provádět pří teplotě ležící mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.
Obdobně sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny redukčně N-alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce IV, kde L'=O označuje derivát vzorce LH, kde dva geminální vodíkové atomy jsou nahrazeny kyslíkem, a následuje ze stavu techniky známý redukční N-alkylaČní postup.
Uvedená redukční N-alkylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs, a za přítomnosti redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan sodný, kyanohydroboritan sodný nebo triacetoxyhydroboritan.
Rovněž může být vhodné použít jako redukční činidlo vodík, v kombinaci s vhodným katalyzátorem jako je například paladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, kdy se používá vodík jako redukční Činidlo, může být výhodné přidat dehydratační činidlo do reakční směsi, jako je, například, aluminium-terc-butoxid. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci některých funkčních skupin reaktantů a reakčních produktů, může být rovněž výhodné přidat do reakční směsi příslušný katalyzátorový jed, jako thiofen nebo chinolin-síra. Pro zvýšení rychlosti reakce může být teplota zvýšena v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsí a případně může být zvýšen tlak plynného vodíku.
-7CZ 300851 B6
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce V s derivátem karboxylové kyseliny vzorce VI nebo jejich reakčními funkčními deriváty, jako jsou např, deriváty karbonylimidazolu nebo směsné anhydridy. Tvorba uvedené amidové vazby se může provádět mícháním reaktantů v příslušném rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti báze, jako je imidazolid
Dále mohou být sloučeniny vzorce I připraveny karbonylací meziproduktu vzorce VII, kde X je brom nebo jod, za přítomnosti meziproduktu vzorce V.
co —-> (I) katalyzátor
Uvedená reakce karbonylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle jako je např, acetonitril nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodné báze jako je terciární amin jako triethylamin, a při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi. Vhodnými katalyzátory jsou například komplexy palladium(bifenylfosftn)ové. Oxid uhelnatý je aplikován při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Analogické karbonylaění reakce jsou popsány v Kapitole 8 „Palladium reagents in organic syntheses“, Academie Press Ltd., Benchtop Edition 1990, autor Richard F. Heck; a odkazech zde citovaných.
Sloučeniny vzorce I mohou být dále připraveny konverzí sloučenin vzorce I navzájem ze stavu 20 techniky známou skupinou transformačních reakcí. Například ve sloučeninách vzorce I, kde L je radikál vzorce -Alk-R6 a R6 je kyanoskupina, může být uvedená kyanoskupina konvertována na aminoskupinu použitím ze stavu techniky známých hydrogenačních postupů, jako je například hydrogenace s použitím Raney-niklu jako katalyzátoru.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například řada meziproduktů vzorce VI může být připravena ze stavu techniky známými metodami popsanými v EP 0 389 037.
Meziprodukt vzorce III může být připraven reakcí meziproduktu vzorce VIII, přičemž PG označuje příslušnou chránící skupinu, jako je například terc-butoxykarbonyl nebo benzylová skupina nebo skupina odstranitelná zářením, s kyselinou vzorce VI, nebo jejím vhodným reakčním funkčním derivátem, jako jsou například deriváty karbonylimidazolu, a následnou deprotekcí (odebráním chránící skupiny) takto vytvořeného meziproduktu, např. odstraněním PG metodami známými ze stavu techniky.
O uz. ουυοΓ»ι do
Meziprodukt vzorce V může být připraven reakcí meziproduktu vzorce X, s meziproduktem vzorce II. Uvedený meziprodukt vzorce X může být připraven deprotekcí (odebráním chránící skupiny) meziproduktu vzorce VIII.
(VIII) (X)
V některých případech může být vhodné chránit aminovou funkci nesoucí R5 radikál ve výše popsaných reakčních sekvencích. Chrániči skupiny aminové funkce jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný Čas během dalších syntéz.
Meziprodukty vzorce VIII—a jsou meziprodukty vzorce VIII, kde PG1 je chránící skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je např. terc-butoxykarbonyl, mohou být připraveny podle schématu 1.
Schéma 1
OR4 OR4
Ve schématu 1 meziprodukt vzorce ΧΙ-a je konvertován na meziprodukt vzorce XII, kde W1 je odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina. Následně je meziprodukt XII zpracován s meziproduktem vzorce XIII, kde PG2 je chránící skupina, která může být odstraněna hydrogenací, např. benzyl. Odstranění chránící skupiny PG2 z meziproduktu XIV poskytuje meziprodukt vzorce VIII—a.
Meziprodukty vzorce VIII—a—1, definované jako meziprodukty vzorce VlII-a, kde R4 je methyl, mohou být připraveny jak je popsáno ve schématu 2.
-9CZ 300851 Bó
Schéma 2
PG
OR
4»
-o
(Xl-a)
OCH,
PG1—N
Γ
CH-NH, (VIII-a-1)
Ve schématu 2 je meziprodukt vzorce ΧΙ-a, kde R4a je vodík, konvertován na meziprodukt vzorce XII—1, kde W2 je vhodná odstupující skupina jako je např. tosylátová skupina. Následně je sekundární hydroxyskupina meziproduktu XII-1, tedy -OR část, konvertována na methoxyskupinu s použitím vhodných methylačních podmínek, jako je např. zpracování s hydridem sodným v tetrahydrofuranu a adice methyljodidu. Konverze meziproduktu XX na meziprodukt VIII—a—1 se může provádět s použitím ze stavu techniky známých reakčních postupů.
io
Z hlediska předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce IX poskytnuty, jestliže R15 a R16 jsou každý nezávisle vybraný z vodíku nebo chránící skupiny PG, a R4 a R5 jsou definovány výše. Vhodnými chránícími skupinami jsou např. C|.4alkylkarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, trihalogenmethylkarbonyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo arylmethyl, přičemž aryl je fenyl výhodně substituovaný až dvěma substituenty vybranými z C i^alkyloxyskupiny nebo halogenu. Uvedené nové sloučeniny vzorce IX obsahují meziprodukty vzorce Vili, X a XIV.
OR4
Meziprodukty vzorce ΧΙ-a, kde PG1 je chránící skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je např. terc-butoxykarbonyl, mohou být konvertovány na meziprodukty vzorce XI-b, kde PG2 je chránící skupina, která může být odstraněna hydrogenací, jako je např. benzylová skupina, použitím vhodné sekvence: odstranění chránící skupiny-chránicí reakce. Obráceně meziprodukty vzorce XI-b mohou být také přeměny na meziprodukty vzorce Xl-a.
Meziprodukt vzorce XI-b, kde -OR4 část je umístěna na 3-pozici piperidinové části, R4 je vodík a PG2 je benzylová skupina, mající trans konfigurací, je známý z J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). Uvedený článek také popisuje meziprodukt vzorce XIX, kde -OR4 část je umístěna na
3-pozici piperidinové části a R4 je vodík, mající trans-konfíguraci.
Meziprodukty vzorce XI-1-a jsou definovány jako meziprodukty vzorce ΧΙ-a, kde -OR4 část je umístěna na 3-pozici piperidinové části.
- 10 LZ. JUU931 BO
(53-1-a)
Tyto meziprodukty vzorce XI-1-a, kde R4 je Ci ^alkyl a mající cis-konfiguraci, mohou být připraveny hydrogenací meziproduktu vzorce XVI následnými ze stavu techniky známými metodami. Meziprodukt XVI, kde PG1 a PG2 jsou jak je definováno výše, mohou být připraveny reakcí chráněného piperidonu vzorce XV s fosfoniovým reagens vzorce [(aryl)3P-CH2-O-PG2]+ - halogeníd“ za příslušných podmínek pro průběh reakce typu Wittigovy reakce. Následné odstranění PG2 poskytuje meziprodukty vzorce XI-1-a mající cis-konfiguraci.
PG
OC i^alky I yOC^alkyl
PGM (XV)
O—PG (XVI)
OCj^alkyí
PG1—N V-CHj-OH cis-(XI-l-a)
Byl nalezen způsob přípravy meziproduktu vzorce XI-1-b majícího trans-konfiguraci. Uvedená io nová příprava vychází z meziproduktu vzorce XI—1—b majícího cis-konfiguraci nebo z meziproduktu vzorce XVII majícího cis-konfiguraci. V uvedených meziproduktech vzorce XI—1—b a XVII je PG2 jak definováno výše, R4“ je vodík, Ci^alkyl nebo chránící skupina, jako je
| například benzyl, terc-butoxykarbonyl a podobné. | |
| OR4* | OR4’ |
| PG2—N \-CH2OH | ---PG2-N ýnmiCHjQH CuO.Cr2O3 \__Z |
| cis-(XI-l-b) | trans-(XI-l-b) |
| OR4* | OR4’ |
| PG2—N \-COOC^alkyl | h2 ΓΛ |
| CuO.Cr2O3 \_f | |
| cis-(XVH) | trans-(XI-l-b) |
Uvedená inverzní reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, např. tetrahydrofuran, za přítomnosti CuO.Cr2O3 pod atmosférou vodíku a za přítomnosti vhodné báze, jako je například kalciumoxid.
Výhodný tlak vodíku a reakční teplota závisí na výchozím materiálu. Pokud se vychází z 20 cis-XI-l-b, leží tlak vodíku výhodně v rozmezí od 900 do 2000 kPa (měřeno při teplotě místnosti) a reakční teplota leží v rozmezí od teploty místnosti do 200 0 C, přednostně je reakční teplota si 120 °C.
Pokud se vychází zcis-XVHI, leží výhodně tlak vodíku v rozmezí od 1500 kPa do 2200 kPa, 25 přednostně mezi 1800 kPa až 2000 kPa. Reakční teplota leží v rozmezí mezi 100 °C a 200 °C, přednostně je reakční teplota asi 125 °C. Zřejmě je dosaženo rovnováhy, typicky sdiastereomemím poměrem asi 65:35 (trans:cis), stanoveno plynovou chromatografií. Nicméně je možné pomocí krystalizace purifikovat požadovaný trans-izomer. Vhodným rozpouštědlem pro rekrystalizaci je ether, např. diizopropylether.
- 11 CZ 300851 B6
Čistý meziprodukt vzorce trans-XI-l-b mající trans-konfiguraci může být rovněž získán chromatografickým i postupy, jako je například gravitační chromatografie nebo (H)PLC, vycházející z cis/trans směsi meziproduktu XI-1-b.
Meziprodukty vzorce XXXV, kde PG2 je definován výše a X znamená OH, NH-PG, NH2, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVIII s boranem nebo deriváty boranu. Boran sám o sobě je komerčně dostupný např, jako boran-tetrahydrofuranový komplex. Deriváty boranu, zejména chírální deriváty boranu, jsou také komerčně dostupné. Reakce s boranem se provádí v reakčně inertním rozpouštědle, přednostně etheru, jako je tetrahydrofuran. Při přidávání boranu nebo derivátu boranu se reakční směs udržuje při teplotách pod 0 °C, zejména při teplotě asi -30 °C. Po přidání boranu nebo derivátu boranu do reakční směsi se směs ponechá zahřívat, přičemž míchání pokračuje. Směs se míchá po několik hodin. Následně se přidá hydroxid, např. hydroxid sodný, stejně jako peroxid, např. peroxid vodíku, a reakční směs se míchá při zvýšených teplotách po několik hodin. Po tomto zpracování byl reakční produkt izolován ze stavu
| 15 techniky známým postupem. | |
| PG2—/~y-CHrX (XVHI) | OH |
| NaOH, H2O2 '—! (XXXV) |
V některých případech ve výše popsaných reakčních sekvencích může být vhodné chránit hydroxy- nebo aminoskupinu v meziproduktech vzorce XVIII. Chránící skupiny pro hydroxynebo aminoskupiny jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný čas během další syntézy.
Meziprodukty vzorce XVIII mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXI, kde PG2 je definován výše a W je odstupující skupina, jak je definována výše, s meziproduktem vzorce XXII, kde X označuje OH, NH2 a následnou redukcí takto získaného meziproduktu XXIII s tetrahydroboritanem sodným, za získání meziproduktů vzorce XVIII.
PG2—W +
(XXI) (ΧΧΠ)
(XVID)
Uvedený reakční postup může být rovněž použit pro přípravu meziproduktů vzorce V, Postupně meziprodukt vzorce II reaguje s meziproduktem vzorce XXII a takto získaný meziprodukt vzorce XXIV je redukován na meziprodukt vzorce XXV za použití tetrahydroboritanu sodného.
Postupně jsou meziprodukty vzorce XXV konvertovány na meziprodukty vzorce XXVI s použitím výše popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b.
(XXV) (XXVI) _
V některých případech může být vhodné chránit radikál X, např. hydroxy- nebo aminové funkce, v meziproduktech vzorce XVII, XXIV, XXV nebo XXVI ve výše popsané reakční sekvenci. Chránící skupiny pro hydroxy- nebo aminové funkce jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný čas během dalších syntéz.
Meziprodukty vzorce XXVI mohou být konvertovány na meziprodukty vzorce V mající trans-konfiguraci, použitím reakčního postupu, jak je popsán výše ve schématu 1 nebo schématu 2.
io Meziprodukty vzorce VHI-a jsou definovány jako meziprodukty vzorce VIII, kde -OR4 Část je umístěna na 4-pozici piperidinové části a R4 je vodík.
(VHI-a)
Uvedené meziprodukty vzorce VlII-a mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXVII s nitromethanem za vhodných reakčních podmínek, jako je např. methoxid sodný v methanolu, a následně přeměnou nitroskupiny na aminoskupinu, čímž se získají meziprodukty vzorce VlII-a.
mhQ-0 -223u (XXVII) (χχνπΐ)
Meziprodukty vzorce V-a, definované jako meziprodukty vzorce V, kde Rs je vodík a -OR4 je OH-skupina umístěná na 3-pozici piperidinové Části mající trans-konfiguraci, mohou být připraveny následně:
20 (XXXI) (ΧΧΧΠ) v ’
Meziprodukt vzorce II reaguje s meziproduktem vzorce XXIX, kde PG3 je vhodná chránící skupina, jako je p-toluensulfonyl, a takto získaný meziprodukt vzorce XXX je redukován na meziprodukt vzorce XXXI za použití tetrahydroboritanu sodného. Následně jsou meziprodukty vzorce XXXI přeměněny na meziprodukty vzorce XXXII použitím výše popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b. Následné odstranění chránící skupiny PG3 z meziproduktů XXXII poskytuje meziprodukty vzorce V-a.
Meziprodukty vzorce V-b definované jako meziprodukty vzorce V, kde R3 je vodík a-OR4 část je umístěna na 3-pozici piperidinové části mající trans-konfiguraci, mohou být připraveny reakcí meziproduktů vzorce XXXIII s kyanidem lithným a následnou reakcí meziproduktů vzorce XXXIV. Když se provádí konverze meziproduktů XXXIII na meziprodukty XXXIV za přítomnosti vhodného alkylačního činidla, jako je např. dimethylsulfát nebo diethylsulfát (viz např. Příklad A.lO.a), je -OR4 radikál přeměněn z hydroxyskupiny na alkyloxyskupinu. Za nepřítomnosti vhodného alkylačního činidla, -OR4 část reprezentuje hydroxy skupinu. Konverze z mezi35 produktů XXXIV na meziprodukty V-b se může provádět ze stavu techniky známými postupy pro konverzi kyanoskupiny na aminoskupinu (viz například Příklad A.lO.b).
-13CZ 300851 B6
OR4
rnoiCN --► b-f^ ý111111^·^ (xxxm) (xxxiv) (V-b)
Výše popsané reakce mohou také být použity pro přípravu meziproduktů, kde radikál L je nahrazen vhodnou chránící skupinou.
Sloučeniny vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy vykazují vynikající gastroíntestinální vlastnosti.
Většina meziproduktů vzorce III byla prokázána, že mají analogickou aktivitu jako výsledné sloučeniny vzorce I.
Vynikající gastroíntestinální vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu jsou demonstrovány jejich 5HT4-antagonistickou aktivitou, jak je popsána v příkladu C.I, Vliv na žaludeční (gastrickou) komplianci předložených 5HT4-antagonistických sloučenin může být demonstrován v experimentu, kde je gastrická kompliance narušena, nebo snížena; předběžným zpracováním is s 5-HT transportérovým inhibitorem (jako fluvoxaminem) a potom je normalizován podáváním
5HT4-antagonistické sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tento in vivo experiment je široce popsán ve WO 97/29739 na stranách 8 až 10.
Z hlediska svých vynikajících gastrointestinálních vlastností sloučenin podle předloženého vyná20 lezu mohou být předmětné sloučeniny obecně použity při léčení nebo prevenci gastrointestinálních stavů jako je hypermotilita, syndrom dráždivosti střev (IBS- „irritable bowel syndrom“), převládající se zácpou- nebo průjmový - IBS, převládající bolestivý a nebolestívý IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo hyperaktivitou.
Rovněž se předpokládá, že sloučeniny vzorce I jsou vhodné v prevenci nebo proíylaxi dyspepsie,
Dyspeptickými syndromy jsou například epigastrický (nadbřiškový) tlak, nechutenství, pocity plnosti, časný pocit sytosti, nauzea, zvracení, plynatost a říhání plynů.
Z hlediska využitelnosti sloučenin vzorce I je zřejmé, že předložený vynález také popisuje jo způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně označovaných jako „pacienti“) trpících gastrointestinálními stavy jako je IBS (syndrom dráždivosti střev). Následně je způsob léčení poskytnut pacientům, trpícím chorobnými stavy jako je hypermotilita, IBS - syndrom dráždivosti střev, IBS s převládající zácpou nebo průjmem, převládající bolestivý a nebolestívý
IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo 35 hyperaktivitou.
Sloučeniny vzorce 1 mohou také mít potenciální použití v jiných gastrointestinálních poruchách, jako jsou ty spojené s horní střevní motilitou. Zejména mají potenciální použití při léčení gastrických symptomů poruchy gastro-jícnového refluxu, jako je pálení žáhy (včetně záchvatů pálení žáhy, nočního pálení žáhy, a jídlem indukovaného pálení žáhy).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I pro použití jako léčiva, a zejména použití sloučenin vzorce I pro výrobu léčívá pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je hypermotilita, IBS -syndrom dráždivosti střev, IBS s převládající zácpou nebo průjmem, převládající bolestivý a nebolestívý IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo hyperaktivitou. Profylaktické a terapeutické léčení jsou předpokládány.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě soli kyseliny nebo ve formě soli báze, jako účinné složky, spojeno v doko. ii.
CZ 3UU83I BÓ natou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální podávání nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v případě orálních kapalných přípravků jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegraění činidla a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost svého podávání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž v tomto případě se obvykle používají pevné to farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, alespoň větší podíl, přičemž mohou být zahrnuty i jiné přísady, například na usnadnění rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspendaění činidla a podobné.
V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání výhodně obsahuje nosič látky zvyšující penetraci a/nebo vhodná zvlhěující činidla, výhodně kombinovaná s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších množstvích, přičemž tyto přísady nevykazují závažné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplasti, jako místní aplikace nebo jako masti. Adiění soli sloučenin I jsou díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídajícím bazickým formám obvykle vhodnější pro přípravu vodných prostředků.
Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného efektu, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Pro orální podávání mohou mít farmaceutické kompozice formu pevných dávkových forem, například tablet (formy polykatelných nebo žvýkatelných tablet), kapslí nebo gelových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (např. předgelovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylcelulóza); plniva (jako laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kalciumfosfát); mazadla (jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegraění prostředky (jako je bramborový škrob nebo sodný glykolát škrobu); nebo zvlhčovači látky (jako je laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy známý40 mi ze stavu techniky.
Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro vytvoření roztoku s vodou nebo jiným vhodným nosičem před užitím. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy, výhodně s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspenzaění činidla (jako je sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropyImethylcelulóza nebo hydrogenované rostlinné tuky); emulgátory (jako lecitin nebo akácie); nevodné nosiče (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a ochranné prostředky (jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla obsahují přednostně alespoň jedno intenzivní sladidlo jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alítam, dihydrochalkonové sladidlo, monelin, steviosid nebo sukralóza (4,1',6 -trichlor-4,T,6'-trideoxygalaktosacharóza), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a popřípadě objemné
-15CZ 300851 B6 sladidlo jako je sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla jsou běžně používaná v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může být koncentrace v rozmezí od 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem výsledného složení, a přednostně je od asi 0,06 % v prostředcích s nízkou dávkou a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemné sladidlo může být účinně použito ve větších množstvích ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35%, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceuticky přijatelné příchutě, které maskují hořce chutnající přísady v nízkodávkových složeních, jsou přednostně ovocné příchutě, jako je višeň, malina, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinací dvou příchutí se může dosáhnout velmi dobrých výsledků. Ve vysokodávkových složeních jsou vyžadovány silnější příchutě, jako je karamelovo-čokoládová příchuť, chladivá mátová příchuť, „Fantasy“ příchuť a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každá příchuť může být přítomna ve finální kompozici v koncentraci ležící v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodně se používají kombinace uvedených silných příchutí. Přednostně se používá příchuť, která nepochází žádnou změnou nebo ztrátou chuti a barvy za kyselých podmínek formulace.
Složení předloženého vynálezu může optimálně zahrnovat prostředky proti nadýmání, jako je simethikon, alfa-D-galaktosidasa a podobné.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulámě) nebo intramuskulámí injekcí. Proto jsou například sloučeniny formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofóbními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo jako iontovýměnné pryskyřice, nebo jako omezeně rozpustné deriváty, například omezeně rozpustná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, běžně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenózní infúzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, jako jsou ampule nebo vícedávkové kontejnery, s přidanými konzervačními prostředky.
Prostředky mohou mít formu jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných nosičích, a mohou obsahovat činidla usnadňující formulování, jako jsou izotonizující, suspenzační, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně, může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci s vhodným nosičem, jako je sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání mohou být použity sloučeniny podle vynálezu například jako kapalné spreje, jako prášek nebo ve formě kapek.
Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství bude od 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od asi 0,02 mg/kg až asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Postupy léčení mohou rovněž zahrnovat podávání účinné látky v režimu mezi dvěma nebo čtyřmi dáv50 kami na den.
_ 1Λ _
CZ JUU831 Βύ
Příklady provedeni
V postupech popsaných dále budou používány následující zkratky: .ACN“ pro acetonitril, „THF“ pro tetrahydrofúran, „DMC“ pro dichlormethan, „DIPE“ pro diizopropylether, „EtOAc“ pro ethylacetát, ,,NH40ac“ pro acetát amonný, „HOAc“ pro kyselinu octovou, „MIK“ pro methylizobutylketon.
Pro některé chemikálie se používají chemické vzorce, např. NaOH pro hydroxid sodný, Na2CO3 pro uhličitan sodný, K2CO3 pro uhličitan draselný, H2 pro plynný vodík, MgSO, pro síran hořeč10 natý, CuO.Cr2O3 pro chromit měďnatý, N2 pro plynný dusík, CH2C12 pro dichlormethan, CH3OH pro methanol, NH3 pro amoniak, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou, NaH pro hydrid sodný, CaCO3 pro uhličitan vápenatý, CO pro oxid uhelnatý, a KOH pro hydroxid draselný.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Roztok 4-pyridinmethanolu (1,84 mol) vACN (1000 ml) byl přidán do roztoku benzyl20 chloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakční směs byla refluxována po 3 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Zbytek byl suspendován v diethyletheru, filtrován a sušen, za získání l-(fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)pyridinylchloridu (411 g,97%).
b) l-(Fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)pyridinylchlorid (0,87 mol) byl rozpuštěn v methanolu (2200 ml) a ochlazen na -20 °C. Tetrahydroboritan sodný (1,75 mol) byl přidán po částech pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla míchána po 30 minut a po kapkách byla přidávána voda (200 ml). Reakční směs byla částečně odpařena, byla přidána voda a reakční směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a odpařena. Zbytek byl purifikován přes silikagel (eluens: DCM), za získání 155 g l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-430 pyridinmethanolu.
Příklad A.2
a) Roztok 1,2,3,6-tetrahydro-l-(feny lmethyl)-4-pyridÍnmethanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) byl ochlazen na -30 °C a byl přidán po kapkách pod atmosférou dusíku do roztoku boranu v THF (1 M, 1000 ml) přičemž reakční směs byla udržována při teplotě mezi -20 °C a -30 °C. Po přidání byla reakční směs míchána po 4 hodiny, ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na -10 °C a po kapkách byla přidávána voda (25 ml). Potom byl, současně, NaOH (3M ve vodě, 70 ml) a peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 63,3 ml) přidán po kapkách, přičemž reakční směs byla udržována při teplotě -10 °C. Opět byl přidán NaOH (50% ve vodě, 140 ml). Reakční směs byla míchána pod refluxem po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a filtrována. Filtrát byl odpařen. Získaná sraženina byla rozpuštěna ve vodě (500 ml) a nasycena K2CO3. Produkt byl extrahován DCM.
Získaný roztok byl sušen nad MgSO4 a odpařen. Zbytek krystalizoval zD1PE/CH3CN. Po několika krystalizacích byl získán (±)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidÍnmethanol (výtěžek: 50,1 %).
b) Směs (±)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-^-piperidinmethanolu (17,8 g, 0,085 mol) (již popsaná v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v methanolu (250 ml) byla hydrogenována při 50 °C s paladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání H2 (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován, filtrát byl odpařen za získání 12 g (±)-trans-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (meziprodukt 1-a) (použitý v dalším reakčním kroku bez další purifikace). Odpovídající cis-izomer je znám z J. Org. Chem., 34, str. 3674—3676 (1996).
- 17CZ 300851 B6
c) Směs meziproduktu 1-a (0,086 mol) v DMC (250 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Roztok di-terc-butyldikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DMC (50 ml) byl přidán po kapkách a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Vysrážel se olej. Byl přidán methanol (60 ml) a výsledný reakční roztok byl míchán po 60 minut při teplotě místnosti. Roz5 pouštčdlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z D1PE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 13,7 g (68,8 %) l,l-dimethylethyl(trans)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt l-b).
d) Meziprodukt I-b (0,087 mol) byl rozpuštěn v chloroformu (400 ml) a pyridinu (7,51 ml). io Roztok byl ochlazen na 0 °C. 4-Methylbenzensulfonylchlorid (0,091 mol) byl přidáván po částech po 20 minut. Reakční směs byla míchána a refluxována po 16 hodin. Byly přidány další 4methylbenzensulfonylchlorid (1,7 g) a pyridin (1,4 ml) a získaná reakční směs byla míchána a refluxována po 6 hodin, potom ochlazena, promyta kyselinou citrónovou (10% hmotn./hmotn. v H2O), promyta solankou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifiko15 ván na koloně mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluens: DCM). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 9 g meziproduktu 1-c jako bezbarvého oleje. Meziprodukt 1-c (0,13 mol) byl rozdělen na enantiomery chirální chromatografií na koloně přes dynamickou axiální kompresní kolonu sChiralcelem AD (20 pm, Angstromů, kod 061347) (teplota místnosti, průměr kolony: 11 cm; eluens hexan/ethanol 80/20; 50 g produktu v 5 litrech eluens). Dvě skupiny frakcí byly spojeny a jejich rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 26,2 g první eluční frakce (I) a 26 g druhé eluční frakce (II). Frakce (I) krystalizovala z DIPE, byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 12,5 g (+)-l,l-dimethylethyl-(trans)-3-hydroxy—4[[(4~methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-c-I;
[a]D 20 = +13,99 ° (c = 27,87 mg/5 ml v CHjOH)].
Frakce (II) krystalizovala z DIPE, byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 15 g (-)-1,1-dimethylethyl-(trans)-3-hydroxy-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1—c—II; [a]D 20 = -38,46° (c = 25,35 mg/5 ml v CH3OH)].
e) Směs meziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylaminu (0,084 mol) v THF (100 ml) byla míchána po 16 hodin při 125 °C (autokláv). Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodný K2CO3 roztok. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 15,4 g 1,1-dimethylethyl(trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-d].
f) Směs meziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zbytku) v methanolu (100 ml) byla hydrogenována spaladíem na uhlíku (10%, 1 g) jako katalyzátorem. Po odebrání H2 (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl solidifikován v DIPE + ACN. Odfiltrován a sušen (vakuum, 40 °C) za získání 4 g (76 %) l,I-dimethylethyl-(trans)-4-(amino40 methyl)-3~hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-e, t.t. 178 °C).
Analogickým postupem, když se vychází z cis-3-hydroxy-4-pÍperidinmethanolu (popsaný v J. Org. Chem., 34, str. 3674—3676 (1969)), byl připraven l,l-dimethylethyl-{cis)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylát (meziprodukt 1-f).
Příklad A.3
Roztok 5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové kyseliny (0,14 mol) v chloroformu (500 ml) byl ochlazen na méně než 10 °C a byl přidán triethylamin (0,14 mol). Potom byl přidán ethoxykarbonylchlorid (0,14 mol) při méně než 10 °C. Směs byla míchána po 45 minut při méně než 10 °C za získání směsi (A). Meziprodukt 1-f (0,14 mol) byl míchán v chloroformu (250 ml) za získání směsi (B). Směs (A) byla přidávána do směsi (B) při méně než 10 °C. Reakční směs byla míchána po 30 minut, promyta 5% NaOH, vodou, potom byla sušena, filtrována a rozpouš55 tědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z ACN, potom byl ochlazen na 0 °C a získaná o
CZ 51KJ85I Bó sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 26 g (+)-1,1-dimethylethyl-(cis)—4-[[[(5chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 2).
Příklad A.4
Směs meziproduktu 2 (0,068 mol) ve směsi s HCl/2-propanolem (80 ml) a 2-propanolem (800 ml) byla míchána a refluxována po 45 minut, potom byla ochlazena a rozpouštědlo bylo io odpařeno. Zbytek krystalizoval ze směsi 2-propanolu a vody, potom byl ochlazen na 0 °C a sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 16 g (76 %) (±)-(cis)-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3hydroxy-4“piperidinyl)methyl]-7--benzofurankarboxamidu monohydrochloridu (meziprodukt 3a, t.t. 230 °C).
Příklad A.S
Směs ethyl 4-[[[(7-chlor-2,3—d ihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)karbonyl]amino]methyl]-3methoxy-l-piperidinkarboxylátu (0,051 mol) a hydroxidu draselného (0,5 mol) v ethanolu (200 ml) byla míchána a refluxována po 30 hodin a potom ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a rozpouštědlo potom bylo opět odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodu. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Cistě frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 9 g (cis)-7-chlor-2,3-dihydro~N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)methyl]-l,4-benzodioxín-5-karboxamidu (meziprodukt 3-i). Část meziproduktu 3-i byla rozpuštěna ve
2-propanolu a konvertována na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,2 g (cis)-7-chlor-2,3-dÍhydro-N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)methyl]1,4-benzodioxin-5-karboxamidu - ethandioátu (1:1) (mezipr. 3-j, t.t. 208 °C).
Příklad A.6-a
a) Směs ethyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxy-l-pÍperidÍnkarboxylátu (0,125 mol) a hydroxidu draselného (1,25 mol) ve 2-propanolu (700 ml) byla míchána a refluxována po 6 hodin. Reakění směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do vody, potom extrahován DMC s malým množstvím methanolu. Směs byla vysolena sNaCl. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 11,2 g meziproduktu 4.
b) Směs meziproduktu 4 (0,1 mol), 2-(brommethyl>-l,3-dioxolanu (0,1 mol) a Na2CO3 (0,2 mol) v ACN (1000 ml) byla míchána a refluxována po 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena. Sraženina byla odfiltrována, promyta a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 8,2 g 4-{aminomethyl)-l-(l,3-dioxolan-245 ylmethyI)-4-piperidinolu (meziprodukt 5, t.t. 137 °C).
Příklad A.7
a) Směs meziproduktu 1-d (0,33 mol) ve směsi HC1 ve 2-propanolu (500 ml) a 2-propanolu (2500 ml) byla míchána a refluxována po 30 minut. Reakění směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12/CH3OH (H2O/NH3). Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH2Cl2/CH3OH 90/10) a CH2C1/(CH3OH/NH3) 90/10).
-19CZ 300851 B6
Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 49 g meziproduktu (trans)-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinolu (meziprodukt 6).
b) Směs 2~(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu (0,04 mol), meziproduktu 6 (0,04 mol) a Na2CC>3 (10%, 0,08 mol) v MIK (400 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin a potom ochlazena.
Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán DCM a vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán toluen a opět odpařen, bylo získáno 6g (trans)-1 —[2—(1,3io dioxolan-2-yl)ethyi]-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinolu (meziprodukt 7).
c) Směs meziproduktu 7 (0,019 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, byly získány 4 g (trans)-4-(aminomethyl)-l-[2-(l ,3—dioxolan—2—yl)ethyl]—
3-piperidinolu (meziprodukt 8).
Příklad A.8
a) Směs methanolu (60 ml) a kyseliny sírové (5,2 ml) byla míchána při teplotě místnosti.
5-Chlor-2,3-dihydroxybenzoová kyselina (0,11 mol) byla přidána, Reakční směs byla míchána a refluxována po 20 hodin, a potom byla nalita do ledu. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, bylo získáno 18,48g methyl 5-chlor-2,3-dihydroxybenzoátu (meziprodukt 9, t.t.: 102 °C).
b) Směs meziproduktu 9 (0,3 mol), 1,3-dibrompropanu (0,42 mol) a K2CO3 (0,66 mol) ve 2-propanonu (500 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin, potom filtrována za horka a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:DCM). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán toluen a azeotropováno na rotační odparce, za získání 69 g methyl 8-chlor-3,4^-dihydro-2H-l ,5-benzodioxepin-6-karboxylátu (meziprodukt 10).
c) Směs meziproduktu 10 (0,25 mol) a hydroxidu draselného (1 mol) ve vodě (650 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, okyselena HCI a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, bylo získáno 48 g 8-chlor-3,4-dihydro2H-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 11).
Příklad A.9
a) Meziprodukt 11 (0,1 mol), triethylamin (0,1 mol) a DCM (500 ml) byly míchány při teplotě pod 10 °C. Ethyl chlorformiát (0,1 mol) byl přidán po kapkách pri teplotě pod 10 °C. Směs byla míchána 30 minut při teplotě pod 10 °C. Roztok 1,1-dimethylethyl (3S-trans)-4-(aminomethyl)3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (0,1 mol) v triethylaminu (250 ml) byl přidán při teplotě pod
10 °C. Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla koncentrována na polovinu původního objemu. Koncentrát byl promyt vodou, H2O/50% NaOH, a opět vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 44 g I,l-dimethylethyl-(3S~trans)-4-([[(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin6-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylatu monohydrátu (meziprodukt so 12) (t.t.: 88 °C; lepivý) [a]D 20 = -0,97° (c = 25,71 mg/5 ml v CH3OH)].
b) Směs meziproduktu 12 (0,095 mol) ve směsi HCI ve 2-propanolu (100 ml) a HCI (500 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu. Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo
CZ JUUSM bó odpařeno. Zbytek byl odebrán v DCM a promyt NH3/H2O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10), Frakce produktu byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzorek (2 g) této frakce krystalizoval z DIPE s malým množstvím ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 1,8 g (3S-trans)-8-chlor-3,4-dihydro-N-[(3hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-2H-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu (meziprodukt 3-t) (t.t.: 114 °C)); [a]D 20 = -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml v CH3OH)].
Příklad A. 10
a) Reakce probíhala pod atmosférou dusíku. Hydrid lithný (95%) (0,036 mol) byl suspendován v THF (30 ml). Roztok 2-hydroxy-2-methylpropannitrilu (0,036 mol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách (vývin plynného vodíku). Směs byla míchána po 90 minut pří teplotě místnosti. Roz15 tok 7-oxa-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboxylové kyseliny, ethylester (0,03 mol) v THF (15 ml) po 90 minut. Reakční směs byla ochlazena na 15 °C. Byl přidán diethylsulfát (0,039 mol) (zvýšení exotermní teploty na 25 °C). Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti, potom byla míchána a refluxována po 6 hodin, ochlazena a po kapkách byla přidávána, voda. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH do 100/0 do 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 4,3 g ethyl (trans)~4~kyano-3-ethoxy-lpiperidinkarboxylátu (meziprodukt 13).
b) Směs meziproduktu 13 (0,19 mol) v methanolu nasyceném NH3 (500 ml) byla hydrogenována při 14 °C s Raney-niklem jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 12g ethyl(trans)-4-(aminomethyl)-3-ethoxy-l-píperidtn30 karboxylátu (meziprodukt 14).
c) Při teplotě pod 10 °C byl přidán triethylamín (0,01 mol) do 7-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-karboxylové kyseliny (0,01 mol) v chloroformu (40 ml). Ethylchlorformiát (0,01 mol) byl přidán při teplotě pod 10 °C a směs byla míchána po 30 minut při teplotě pod
10 °C. Tato směs byla přidána do roztoku meziproduktu 14 (0,01 mol) v chloroformu (20 ml), při teplotě pod 10 °C. Reakční směs byla míchána po 30 minut, potom byla promyta 5% roztokem HCI, vodou, byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 4 g (transý-ethyl 4[[[(7-chlor-2,3-dÍhydro-l,4-benzodioxÍn-5-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-ethoxy-l-piperidinkarboxylatu (meziprodukt 15).
d) Meziprodukt 15 byl konvertován na meziprodukt 3-p použitím postupů popsaných v příkladu A.5.
Tímto postupem a podobným postupem byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulkách 1-1 a I45 la.
-21 CZ 300851 B<5
Tabulka I-l;
| M ezipr. | Př.č. | -R’-R2- | R1 | -OR4 | Fy zi k. d ata |
| 3-a | A.4 | -0-(CH2)2- | Cl | -OH | cis; .HCl, *4 230°C |
| 3-b | A.4 | -O-(CH2)3- | Cl | -OH | traps; ,C2H2O4, 230°C |
| 3-c | A.4 | -O-(CH2)2~O- | Cl | -OH | trans; |
| 3-d | A.4 | -O-(CH2)2-O- | Cl | -OH | cis |
| 3-e | A.4 | -O-(CH2)2-O- | Cl | -OH | cis; «Ο2Η2Ο4 |
| 3-f | A.4 | -0-(CH2)3-0- | Cí | -OH | trans |
| 3-g | A.4 | -0-(CH2)3-O- | Cl | -OH | trans, .C2H2O4, WC |
| 3-h | A.4 | -0-(CH2)4-O- | Cl | -OH | trans, ,H2O |
| 3-i | A.5 | -O'(CH2)2'O- | Cl | -OCH3 | cis |
| 3-j | A.5 | -0-(CH2)2-0- | Cl | -OCH3 | cjs; .C2H2O4, τί'-έ. 208°C |
| 3-k | A.5 | -O-(CH2)3-O- | Cl | -OCH3 | cis |
| 3-1 | A.5 | -o-(ch2)3-o- | Cl | -OCH3 | cis; .C2H2O4, ÍZ,2O1°C |
| 3-m | A.4 | -0-(CH2)3-O- | Cl | -OCH3 | trans |
| 3-n | A.4 | -o-(ch2)3-o- | Cl | -OCH3 | trans; ,C2H2O4 (2:1), tt. 252°C |
| 3-0 | A.4 | -0-{CH2)3-0- | Cl | -oc2H5 | trans; trt- 86°C |
| 3-p | A.10 | -0-(CH2)2-O- | Cl | -oc2h5 | trans; t-t. 122°C |
| 3-q | A. 10 | -0-CH2-0- | Cl | -0C2h5 | trans; £·ά.106Λ0 |
| 3-r | A.5 | -o-ch2-o- | Cl | -0CH3 | trans; ,C2H2O4; t-i, Y1VC, |
| 3-s | A.4 | -O-(CH2)2- | Cl | -OH | trans; .HCl |
| 3-t | A.9 | -O-(CH2)3-O- | Cl | -OH | (3S-trans); b.b. 114°C; [íx]d--14.34° (c — 24,41 mg/5 ml 4CH3OH) |
| 3-w | A.9 | -O-(CH2)3-O- | Cl | -OH | 20 (3R-trans); [a]D- +11.50° (c = 24.78 mg/5 ml CH3OH) |
C2H2O4 platí pro sůl ethandioát
cz ουυβίΐ tjo
Tabulka 1-1 a:
H—]
OR4 Rs
R‘ R2
| Mezipr. Č. | Př.č. | -r’-r2- | R3 | -OR4 | Fyzikální data |
| 3-u | A.4 | -O~(CH2)3-O- | Cl | -OH | .HCl, tt210°C |
| 3-v | A.5 | -C4ch2)2-o- | Cl | -OH | .HCl.H2Ott.l50°C |
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs 3-chlorpropylmethyletheru (0,014 mol), meziproduktu 3-c (0,01 mol) a Na2CO3 (0,02 mol) v methylizobutylketonu (100 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin a potom ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a H2O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Cistě frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 0,8 g (21 %) (±j-(trans)-7-chlor-2,3-díhydro-N-[[3“hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-l,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 67, t.t. ±110 °C).
Příklad B.2
Směs meziproduktu 3-c (0,01 mol) a butyraldehydu (0,014 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s platinou na uhlí (5%, 1 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%, 2 ml). Po absorpci plynného vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a H2O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, bylo získáno 1,4 g (37 %) (±)-(trans)-7-N-[l-butyI-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzo30 dioxin-5-karboxamidu (slouč. 64, t.t. ± 112 °C).
Příklad B.3
Směs meziproduktu 3-c (0,04 mol) a akrylonitrilu (0,05 mol) ve 2-propanolu (80 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 7,1 g (±)-(trans)-7-chlor-23CZ 300851 B6
N-[[l-(2-kyanoethyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-2,3*dihydro-l ,4-benzodioxin-5karboxamidu (slouč. 73).
Příklad B.4
Směs sloučeniny 73 (0,019 mol) ve směsi NH3/CH3OH (300 ml) byla hydrogenována s Raney-niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci plynného vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen za získání 6 g (±)-(trans)-N-[[l-(3-aminopropyl)10 3-hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 76).
Příklad B.5
Směs 2-chlor-3-methylpiperazinu (0,011 mol), sloučeniny 76 a oxidu vápenatého (0,011 mol) byla míchána 6 hodin při 120 °C, potom ochlazena. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství DCM. Výsledná sraženina byla odfiltrována a filtrát byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zACN, byl odfiltrován a sušen, za získání 0,6 g (16 %) (±)-(trans)-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[3-[(3_methyl-2-pyrazinyl)amino]propyl]4-piperidinyl]methyl]-I,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 84, t.t. ± 185 °C).
Příklad B.6
Směs sloučeniny 70 (0,007 mol) a HC1 (8 ml) v THF (80 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu, ochlazena, nalita do NH3/H2O a tato směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla odstraněna, sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromato30 grafií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl solidifikován v DIPE s kapkou ACN, ochlazen na 0°C, odfiltrován a sušen, za získání 1,7 g (60 %) (±)-(trans)-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3hydroxy-l-(4*oxopentyl)-4-piperidinyI]methyl]-l,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč, 65).
Příklad B.7
Směs sloučeniny 75 (0,012 mol) a 4-hydroxy-2-methylthiopyrimidinu (0,017 mol) vdimethylacetamidu (DMA) (6 ml) byla míchána po 3 hodiny při 130 °C, potom ochlazena a rozdělena mezi CH2C12/H2O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen. Tato frakce byla míchána ve vroucím DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 0,58 g (10 %) (±)-(trans}-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[2-[(4-hydroxy-2-pyrimidi45 nyl)amino]ethylpt-piperidinyl]methyl]-l,4*benzodioxin-5-karboxamidu monohydrátu (slouč. 85).
Příklad B.8
Směs sloučeniny 23 (0,0084 mol), 2-chlor—4-methoxypyrimidinu (0,0106 mol) a K2CO3 (0,017 mol) v 1-butanolu (25 ml) byla míchána a refluxována po 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena. Byla přidána voda (100 ml). Tato směs byla extrahována DCM (3x 80 ml). Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován . 7d .
CZ, JUUBS1 B6 chromatografií v krátké koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) z 97/3 do 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 3,60 g (90 %) sloučeniny 25.
Příklad B.9
Směs sloučeniny 25 (0,0075 mol) a HCI (36%) (0,075 mol) ve vodě (35 ml) byla míchána a refluxována po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena. Byl přidán DCM (35 ml). Po kapkách byl přidáván vodný roztok NH3, až bylo pH větší než 9. Proběhla precipitace. Rozpouštědla byla io dekantována. Sraženina byla rozpuštěna v ethanolu, filtrována přes skleněný filtr a koncentrována. Zbytek byl krystalován z CH3OH/CH3CN, odfiltrován, sušen, překrystalován z CH3CN/CH3OH a látka byla odfiltrována a sušena, za získání 1,63 g sloučeniny 26 (t.t.: větší než 160 °C).
is Příklad B, 10
Směs 7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny (0,009 mol) a triethylaminu (0,009 mol) v DCM (50 ml) byla míchána při 5 °C. Ethyl chlorformiát (0,009 mol) byl přidáván po kapkách při 5 °C. Směs byla míchána po 30 minut při 5 °C. Roztok meziproduktu 5 (0,009 mol) v DCM (20 ml) byl přidán při 5 °C. Reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta vodou, s 5% vodným roztokem NaOH a opět vodou. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12 /(CH3OH/NH3) 96/4). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zDIPE + ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, za získání 1,84 g sloučeniny 102 (T.t.: 137 °C).
Příklad B.l 1
Ethylenoxid (plynný) probublával skrz směs meziproduktu 3-f (0,01 mol) v methanolu po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl solidifikován v DIPE, kapce ACN a kapce vody. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 40 °C za získání 1,3 g sloučeniny 147 (t.t. 108 °C).
Příklad B.l2
Směs sloučeniny 155 (0,03 mol), THF (150 ml), vody (150 ml) a Amberlitu IRA-400(OH“) (60 g) byla míchána po 22 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací. Zbytek byl promyt vodou, THF, opět vodou, potom byl míchán po 30 minut v HCI (1M, 75 ml) (3x; Amberlit by pokaždé odfiltrován). Rozpouštědlo bylo dekantováno. Zbytek krystalizoval z ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 3,25 g sloučeniny 156 (t.t. 142 °C).
Příklad B.l3
Sloučenina 158 (0,0088 mol), triethylamin (0,01 mol) a chloroform (100 ml) byly míchány při teplotě pod 10 °C. Roztok ethoxykarbonylchloridu (0,009 mol) v chloroformu (10 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě pod 10 °C. Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Frakce produktu byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.
-25CZ 300851 B6
Zbytek krystalizoval z DIPE + ACN a malého množství vody, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 2,73 g sloučeniny 159 (t.t: lepivá při 70 °C).
Tabulka F-l až F-5a uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny podle jednoho z výše uve5 děných příkladů. V tabulkách byly použity následující zkratky: C2H2O4 je uvedeno pro sůl ethandioát, (Ej-C^H^ je uvedeno pro sůl (E)-2-butendioát, a · (Z)—C4H4O4 se uvádí pro sůl (Z)-2-butendioát.
Tabulka F-l
vz, JUU931 DO
| Sl. č. | Př. δ. | L | OR4 | Fyzikální data |
| 1 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | cis;*.*. 100°C |
| 2 | B.2 | CH3(CH2)3“ | OH | trans,**· 10M03°C |
| 3 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | cis; 94°C |
| 4 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans,*.* 117°C |
| 5 | B.6 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans; *t.l04-106°C |
| 6 | B.l | HO-(CH2)3- | OH | trans |
| 7 | B.l | φ-CHr | OH | trans |
| 8 | B.l | Q | OH | trans; JÍ2O (1:1); *fr. 88-92°C |
| 9 | B.l | 0N-C~(CHí)j— | OH | trans;** >70eC;JH2O (1:1) |
| 10 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans;** 172°C |
| 11 | B.2 | C6H5-CH2- | OH | cis; é.*U0°C |
| 12 | B.2 | C6H5-CH2- | OH | trans; 4* 149°C |
| 13 | B.l | 4-F-C6H5-O-(CH2)3- | OH | cis |
| 14 | B.l | 4-F-C6H5-O-(CH2)3- | OH | trans; **- 137°C |
| 15 | B.l | C6H5-CO-CH2- | OH | trans |
| 16 | B.l | X CHjCHj-N N-ÍCH^- ó | OH | trans; t* 168-170eC |
| 17 | B.l | CHySCh-NHXCH^- | OH | trans; έ.ΐ. 147°C |
| 18 | B.l | NC-CH2- | OH | trans |
| 19 | B.4 | NH2-(CH2)2- | OH | trans |
| 20 | B.8 | 5 | OH | trans |
| 21 | B.9 | H | OH | trans; .H2O (1:1) |
| 22 | B.3 | NC-(CH2>2- | OH | trans;** 158°C |
| 23 | B.4 | NH2-(CH2)3- | OH | trans |
-27CZ 300851 B6
| /Z. £ | -1 | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 24 | B.8 | ^íAch3 | OH | trans |
| 25 | B.8 | OCHj rx N N-CCHjb- | OH | trans |
| 26 | B.9 | 0 čx VpOy- | OH | trans; .HCI (1:1); .H2O (1:1); Z* > 160°C |
| 27 | B.5 | ox | OH | trans; .CgH2O4 (1:1) .2-propanolat (1:1) |
| 28 | B.l | OH | trans; .H2O( 1:2); ZZ 75°C | |
| 29 | B.l | HO-(CH2)2-O-(CH2)2- | ÓH | trans; Z-é. 122°C |
| 30 | B.10 | C>Cty’~ | OH | trans; Z·^· 126°C |
| 31 | B.l | CH3O-CO-(CH2)3- | OH | trans; 4.e. 98°C |
| 32 | B.6 | HO-CO-(CH2)3- | OH | trans; .HCI (1:1); Z-Z. 228°C |
| 33 | B.l | CH3-0-C0-(CH2)2* | OH | trans; .H2O (1:1) |
| 34 | B.l | CH3-0-C0-(CH2)4- | OH | trans; .HBr(l:l);£jf.211°C |
Tab> F-la
| ér. | $ | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 35 | B.10 | ^Y-íchj),- | OH | £Z,138°C |
CZ JUUtOl tJÓ
Tabulka F-2
OR4 ci r~C
L—N >-CH2-N-C—< β
| 7/. Λ | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 36 | B.2 | C%(C%)3- | OH | trans; í -i. 80°C |
| 37 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; At 114’C |
| 38 | B.6 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4(1:1 );/.£ 200°C |
| 39 | BJ | HO-(CH2)3- | OH | trans |
| 40 | B.l | NC-tCH2)3- | OH | trans; bt. 120°C |
| 41 | B.2 | C6H5-CH2- | OH | trans; 144°C |
| 42 | B.l | C6H5-CO-CH2- | OH | trans; .C2H2O4(1:1); tú. 190°C |
| 43 | B.l | 4-F-C6H5-O-(CH2)3- | OH | trans; b£. 110°C |
| 44 | B.l | r\ 0 0 | OH | trans |
| 45 | B.l | r\ | OH | trans; .0^^4(1:1)1 ££· 148°C |
| 46 | B.l | X CKjCHj-N N-ÍCÍtyj0 | OH | trans |
| 47 | B.l | CH3-SO2-NH-(CH2)2- | OH | trans; .C2H204(l:l) |
| 48 | B.l | [^N-C-(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4(1:1) ;Z-.é. 138°C |
| 49 | B.l | Ó-®· | OH | trans |
| 50 | B.l | Cr*- | OH | trans; Ή20(1:1); 92°C |
| 51 | B.10 | V-Q | OH | trans; έ-,έ- 114°C |
| 52 | B.10 | ΗΟ-ζΟΗ^-Ο-ζΟΗ^- | OH | trans; .C2H2O4(1;1); Z~-é. 158°C |
| 53 | B.l | CH3-O-CO-(CH2h- | OH | trans; £-£. 80°C |
-29CZ 300851 B6
| 5·. | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 54 | B.6 | HO-CO-(CH2)3- | OH | trans;.HCl (1:1), -6/260°C |
| 55 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)4- | OH | trans; £-6- 82°C |
| 56 | B.ll | HO-(CH2h- | OH | trans; .HC1 (1:1), 228°C |
| 57 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)2- | OH | Trans; 16O°C |
| 58 | B.6 | HO-CO-(CH2)4. | OH | trans; .HC1(1:1).H2O (1:1); I88°C |
| 59 | B.3 | NC-(CH2)2- | OH | trans; bA. 160°C |
| 60 | B.6 | HO-CO-(CH2)2- | OH | trans; .HC1 (1:1); b.i. 236°C |
| 61 | B.l | HO-(CH2)4- | OH | trans; b.b. 116°C |
Tab. F-2a
| -L | OR4 | Fyzikální data | ||
| 62 | B.10 | f°yxcH2)2“ l O | OH | b.i. 114°C |
Tab, F-3
| Sf> r. | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 63 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | cis; .C2H2O4 (1:1); 162°C |
| 64 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans |
| 65 | B.6 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans |
1Λ _
CL JUUB31 tJO
| ά ΐ. | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 66 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | cis; .C2H2O4 (1:1) ;6.6. 160°C |
| 67 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; 6,é. 110°C |
| 68 | B.l | HO-(CH2)3. | OH | trans; -fcč. 12O°C |
| 69 | B.l | OH | trans; 6,6. 80°C | |
| 70 | B.l | oQo CHfSayj- | OH | trans |
| 71 | B.l | r-\ θ L^n-c-(ch2>3— | OH | trans; 6.ť.80°C |
| 72 | B.l | nc-ch2- | OH | trans |
| 73 | B.3 | NC-(CH2h- | OH | trans |
| 74 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans; „C2H2O4 (1:1); 6.6.198°C |
| 75 | B.4 | H2N-(CH2)2- | OH | trans |
| 76 | B.4 | H2N-(CH2)3- | OH | trans |
| 77 | B.2 | CeHs-CHz- | OH | trans; 6 Z. 176°C |
| 78 | B.l | C6H5CO-CH2- | OH | trans; .C2H2O4 (2:3); 6.6.160°C |
| 79 | B.l | 4F<6H4-O-(CH2)3- | OH | trans; .H2O (1:1); 6.6.118°C |
| 80 | B.l | 4F-C6H4-O-(CH2)3- | OH | cis; .C2H2O4(1:1) |
| 81 | B.l | 0 CHjCHj-n'*' N-(CH2)3- ϋ | OH | cis; .C2H2O4 (1:2); Áč. 130°C |
| 82 | B.l | X CH3CHj-N N-(CHj)j“ 0 | OH | trans; .H2O (1:1); 6·ό 110°C |
| 83 | B.5 | /N^N“(CH,)í- ^N^CHj | OH | trans; 6A152°C |
| 84 | B.5 | OH | trans | |
| 85 | B.7 | Jí cc N N-CCHjh“ H | OH | trans; .H2O (1:1) |
-31 CZ 300851 B6
| JZ. “X 0- | £ | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 86 | B.2 | CH3(CH2)3- | och3 | cis; ,C2H2O4(2:3); 130°C |
| 87 | B.l | CH3O(CH2)3- | och3 | cis; .C2H2O4 (1:1); έ*. 170°C |
| 88 | B.l | 4FCfiH4-O-(CH2)3- | och3 | cis; .C2H2O4 (1:1); í-t- r70°C |
| 89 | B.2 | c6h5-ch2- | och3 | cis;*-6.155°C |
| 90 | B.l | Q-cht | OH | trans; .H2O(l:l);tól05°C |
| 91 | B.10 | OH | trans; ,H2O(1:1); 94°C | |
| 92 | B.10 | HO-(CH2)2-O<CH2)2- | OH | trans; .HC1(1:1); fr ů. 172-174°C |
| 93 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)3- | OH | trans; tix 1O5°C |
| 94 | B.6 | HO-CO-(CH2)3- | OH | trans; .HCI (1:1); >100°C |
| 95 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)4- | OH | trans;.H2O(l:l);ó-ú <60°C |
| 96 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)2- | OH | trans;á.é. <80°C |
| 97 | B.4 | NH2-(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4 (1:1) .C3H8O(1:1); 6Č. 88aC |
| 98 | B.6 | HO-CO-(CH2)4- | OH | trans; .HCI (1:1) .H2O (1:1); 6-č. >125°C |
| 99 | B.6 | HO-CO-(CH2)2- | OH | trans; .HCI (1:1); ^.*.>210 |
Tab. F-3a
| //· | £ | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 100 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | . HCI (1:1) .H2O (1:1) |
| 101 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | .C2H2O4(1:1); £.£.186°C |
| 102 | B.1O | ,0. f ycnr '—o | OH | £.Ó.137°C |
| 103 | B.l | CH3-SO2-(CH2)3- | OH | .H2O (1: !);£.£, 80°C |
| 104 | B.l | ΓΛ O O CH3^(CH2)3- | OH | Č.Č.1OO°C |
| Λ | Λ. & | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 105 | B.l | oá“ | OH | ť.ť.144°C |
| 106 | B.6 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | Ή2Ο(1:1) |
| 107 | B.l | H0-(CH2h-O-(CH2h | OH | .(ΖΚ^Ο^Α 162°C |
| 108 | B.l | OH | .CWMlíl) | |
| 109 | B.l | OH | JH2O (1:1); 130^C | |
| 110 | B.l | OH | .C2H2O4 (1:1); it 166°C | |
| 111 | B.l | OH | .C2H2O4(1:1) | |
| 112 | B.l | NC-CH2- | OH | |
| 113 | B.4 | H2N-(CH2)2- | OH' | • |
| 114 | B.7 | & N N-(CH2h- | OH | </.220°C |
| 115 | B.5 | /N^ft-íCHíh- | OH | M. I74°C |
| 116 | B.l | CH, Ϊ ^CH-N N-tCHj),CHj W | OH | ,C2H2O4 (2:3);£.í 166°C |
| 117 | B.l | Cr— | OH | ,H2O(1:1); *tll2°C |
| 118 | B.10 | Q-W- | OH | .C2H2O4 (1:1); é-Λ 196°C |
Tabulka F-4
-ΉCZ 300851 Bó
| //. <*. | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 119 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans;^,& 92°C |
| 120 | B.2 | CH3O(CH2)3- | OH | trans; 84°C |
| 121 | B.6 | CH3CO(CH2)3- | OH | trans; -H2O (1:1) |
| 122 | B.l | O®*' | OH | trans |
| 123 | B.l | OH | trans; £č·. 95°C | |
| 124 | B.l | r\ aC(ayr | OH | trans |
| 125 | B.l | r\ °X° | OH | trans; .C2H2O4 (1:1); Aú. 176°C |
| 126 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans |
| 127 | B.2 | C6H5-CH2- | OH | trans; £.€. 140°C |
| 128 | B.l | HO-{CH2kOCCH2)2- | OH | trans; A*. 10ó-107eC |
| 129 | B.l | CH3O{CH2)3- | OCH3 | cis; .C2H2O4(1:1); A A 172-173°C |
| 130 | B.2 | CH3(CH2)3- | och3 | cis; .C2H2O4 (2:3) |
| 131 | B.2 | CH3(CH2)3- | och3 | trans; .C2H2O4(I:1); Ať. 17O°C |
| 132 | B.2 | C6H5-CH2- | OCH3 | trans; bt- 90°C |
| 133 | B.2 | CďH5-CH2- | OCH3 | cis; .C2H2O4 (1:1) |
| 134 | B.l | ΓΛ °O | OCH3 | cis; .C2H2O4 (1:1) |
| 135 | B.6 | CH3CO(CH2)3- | OCH3 | cis; .C2H2O4(1:1) |
| 136 | B.l | Q-CHr | OCH3 | trans; .C2H2O4(1:1) |
| 137 | B.l | ry °x° | OCH3 | trans; ,C2H2O4 (1:1) |
| 138 | B.l | CH3O(CH2)3- | OCH3 | trans; ,C2H2O4(1;1) |
| 139 | B.6 | CH3CO(CH2)3- | OCH3 | trans; .C2H2O4 (1:1); 6.ř. 160°C |
| 140 | B.l | .0. O®’“ | och3 | cis; ,C2H2O4(1:1); bk >60°C |
| 141 | B.l | Λ-cht '-o | OH | trans; ,H2O(1:1); i. ó. 80°C |
| 142 | B.10 | Č^CHih“ | OH | trans; JH2O(1:1) |
_ 1/1 .
CZ 3UU831 Β6
| Λ. z | 0 | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 143 | Β.1Ο | OH | trans | |
| 144 | B.10 | HO-(CH2)3- | OH | trans |
| 145 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)3- | OH | trans |
| 146 | B.6 | HO-CO-(CH2)3- | OH | trans; .HCI (1:1);&*>170°C |
| 147 | B.ll | HCHCIW | OH | trans; 6*. 108°C |
| 148 | B.l | nc-ch2- | OH | trans |
| 149 | B.4 | H2N-(CH2)2- | OH | trans;i£. 148°C |
| 150 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)2- | OH | trans; .H2O( 1:1); 6.4. 80°C |
| 151 | B.6 | HO-CO-(CH2)2- | OH | trans; JHC1(1:1); 6t. 226°C |
| 152 | B.l | CH3-0-CO-(CH2)4- | OH | trans; .H2O(1:1); í-t. 80-82°C |
| 153 | B.l | C2H5-O-CO-NH-(CH2)2- | OH | trans; JH2O(1:1) |
| 154 | B.l | CHyO-CO-ÍCHab- | OH | (3S-trans); .(E)-C4H4O4 (1:1); 145°C; [(1)0=-9.76° (c = 25.10 mg/5 ml v CH3OH) |
| 155 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)3- | OH | (3S-trans) |
| 156 | B.12 | HO-CO-ÍCH^- | OH | (3S-trans);.HCl.H2O;6ť. I45°C; 20 [<%= -12.64° (c = 24.93 mg/5 ml U CH3OH) |
| 157 | B.3 | NC-ÍCIhh- | OH | trans |
| 158 | B.4 | H2N-(CH2)3- | OH | trans |
| 159 | B.13 | C2H5-O-CO-NH-(CH2)3- | OH | trans; H20 (1:1); 6-6.70°C |
| 160 | B.l | HO-(CH2)4- | OH | trans; ή. fc. 113°C |
| 161 | B.4 | H2N-(CH2)4- | OH | trans; H20 (1:1); frt. 8O-85°C |
| 162 | B.6 | HO-CO-(CH2)4- | OH | trans; HCI (1:1); 4-4. 190°C |
| 163 | B.13 | C2H5-O-CO-NH-(CH2)4- | OH | trans; C2H2O4 (1:1); 44.132-136°C |
| 164 | B.l | CH3-0-C0-(CH2)3- | OH | (3R-trans); .(E>C4H4O4 (1:1); <SČ.146°C; [a]p = +9.56° (c = 25.10 mg/5 ml CH3OH) |
| 165 | B.12 | HO-CO-(CH2)3- | OH | (3R-trans); .HCI (1:1); fc.fc >125°C; [<x)o = +12.61° (c = 25.37 mg/5 ml 0CH3OH) |
-35CZ 300851 B6
| f£. **s 4. | ΰ, | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 166 | B.l | *“O | OH | .C2H2O4(l:l);ᣠ186°C |
| 167 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | .C2H2O4 (1:1); £-6.134-138°C |
| 168 | B.l | CH3-O-(CH2)3- | OH | .0^204(1:1)^^.148^ |
| 169 | B.l | CH3-SO2<CH2)3- | OH | .H2O (1:1); i·, jí. 76-80 °C |
| 170 | B.l | OH | .C2H2O4 (1:1) | |
| 171 | B.2 | CH3-(CH2)3- | OH | .C2H2O4(1:1); £.&156°C |
| 172 | B.l | ^-(CH2)3— | OH | .02Η204(1:1);6.ί.148ο0 |
| 173 | B.l | OH | .Ο2Η2Ο4 (1:1) .H2O (1:1); £.6.154°C | |
| 174 | B.l | CŮ”* | OH | bi. 148°C |
| 175 | B.l | nc-ch2- | OH | - |
| 176 | B.4 | H2N-(CH2)2- | OH | - |
| 177 | B.7 | OH X | OH | ií.l96°C |
| 178 | B.l | OH | £.é.82°C |
CZ ΒΟ
| //. z | 7r. | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 179 | B.l | ΓΛ 0 0 CHOcHjb- | OH | - |
| 180 | B.6 | CH3CO(CH2)3- | OH | .H20 (1:1); ^-Zr-75-77°C |
| 181 | B.5 | /řV-íí-íCHjfe- ^íT^CHj | OH | .C2H2O4(1:2);£Z. 170°C |
Tabulka F-5
| /Z ď. | 0 | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 182 | B.2 | CHaíCH^- | OH | trans; .H2O(1:1); 90°C |
| 183 | B.l | CH3O-(CH2)3- | OH | trans; £& ±68’C |
| 184 | B.6 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4(1:1); 6 ť. 169°C |
| 185 | B.l | - | OH | trans; .H2O(l:l);/.ť·. 80°C |
| 186 | B.l | OH | trans; t-ύ, ± 108°C | |
| 187 | B.l | r~\ °x° CH, (CH,),- | OH | trans; ££ 83-84°C |
| 188 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4(1:1); ú.*,±120°C |
| 189 | B.2 | c6h5-ch2- | OH | trans |
| 190 | B.l | HO-(CH2)2O(CH2)2- | OH | trans; 6.fe. 128°C |
| 191 | B.l | φ-CHT | OH | trans; Ji20(l:l); fr.6,90°C |
| 192 | B.10 | HO-(CH2)3- | OH | trans |
| 193 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)3- | OH | trans |
| 194 | B.6 | HO-CO-(CH2)3- | OH | trans; .HCI (1:1); £>&.90°C |
| 195 | B.l | CH3-O-CO-(CH2)2- | OH | trans; .H20 (1:1); >60°C |
-37CZ 300851 B6
| //· | <T. | -L | OR4 | Fyzikální data |
| 196 | B.ll | HO-(CH2)2- | OH | trans; £.^.116- 117°C |
| 197 | B.3 | NC-(CH2)2- | OH | trans; 105 - 107°C |
| 198 | B.12 | HO-CO-(CH2)2- | OH | trans; .HC1 (1:1); jřt>185°C |
Tabulka F-5a
| s. | -L | OR4 | Fyzikální data | |
| 199 | B.10 | x<y<cH2)2 Uq | OH | - |
Farmakologické příklady
Příklad C. I: „5HT4 antagonismus svalové sliznice jícnové vrstvy u krys“
5HT4antagonistická potence předložených sloučenin byla měřena jak je popsáno v Baxter G. S. a kol., Nanyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 343,439-446 (191). Hodnota pA2 je vypočtena io následně:
koncentrace testované sloučeniny (mol/l) pA2 = log agonist.koncentr. poměr-1 o
CZ, 0UU031 BO
Tabulka C.I: 5HT4 antagonist. data
| /7. £ | pA2 |
| 1 | 8,53 |
| 2 | 10,5 |
| 3 | 8,07 |
| 4 | - |
| 5 | - |
| 6 | - |
| 7 | - |
| $ | 9f7 |
| 9 | |
| 10 | - |
| Λ | PA2 |
| 11 | 8,76 |
| 12 | 10,2 |
| 13 | 8,35 |
| 14 | 9,2 |
| 15 | 8f4 |
| 16 | ¥ |
| 17 | ¥ |
| 21 | <8 |
| 24 | ¥ |
| 26 | 8.8 |
| PA2 | |
| 28 | |
| 29 | 9,6 |
| 30 | 9,6 |
| 31 | ¥ |
| 32 | <8 |
| 35 | 9 |
| 36 | ¥ |
| 37 | |
| 38 | - |
| 39 | 9,81 |
-39CZ 300851 Bó
| Λ.Γ. | pA2 |
| 40 | |
| 41 | 9,7 |
| 42 | 9,5 |
| 43 | 9,8 |
| 45 | |
| 46 | 9,52 |
| 47 | |
| 48 | 9,67 |
| 49 | 10,35 |
| 50 | 9,3 |
| 51 | 10 |
| 52 | ¥ |
| 53 | 9,5 |
| 54 | 9,8 |
| 62 | 9 |
| 63 | 9,49 |
| 64 | 10,00 |
| 65 | 9,44 |
| 66 | 9j26 |
| 67 | 9,43 |
| 68 | 9,04 |
| 69 | 9,H |
| 71 | 9,13 |
| 74 | 9,22 |
| 77 | 9,19 |
| 78 | 8,44 |
| 79 | 7,93 |
| 80 | 8,83 |
| 81 | 8,47 |
| 82 | 9/79 |
| 83 | 10,29 |
| 84 | 10,55 |
| 85 | 9,52 |
| 86 | 8,2 |
| 87 | 8,46 |
| 88 |
| pi.». | PA2 |
| 89 | <8 |
| 90 | 9Z4 |
| 91 | 10 |
| 92 | 9,7 |
| 93 | ¥ |
| 94 | 9,24 |
| 100 | <8 |
| 101 | <7 |
| 102 | - |
| 103 | <8 |
| 104 | <8 |
| 105 | ~8 |
| 106 | <8 |
| 107 | <8 |
| 108 | ¥ |
| 109 | <8 |
| 110 | -8 |
| 111 | 8,5 |
| 114 | ~8 |
| 115 | 8,3 |
| 116 | -8 |
| 117 | <8 |
| 118 | ~8 |
| 119 | 10,65 |
| 120 | 9,72 |
| 121 | 9,9 |
| 122 | 9,81 |
| 123 | 9/95 |
| 125 | 10,2 |
| 126 | 9,78 |
| 127 | - |
| 128 | - |
| 129 | >8 |
| 130 | 8,5 |
| 131 | 9,5 |
| 132 |
| pA2 | |
| 134 | ¥ |
| 135 | 8,1 |
| 139 | 8,6 |
| 141 | |
| 142 | 10,2 |
| 143 | 10,2 |
| 144 | 10,4 |
| 146 | |
| 166 | 8,6 |
| 167 | <8 |
| 168 | <8 |
| 169 | <8 |
| 170 | 8,3 |
| 171 | <8 |
| 172 | 8,5 |
| 173 | -8 |
| 174 | <8 |
| 177 | ~8 |
| 178 | -8 |
| 179 | -8 |
| 180 | -v |
| 181 | <8 |
| 182 | 9/4 |
| 183 | |
| 184 | - |
| 185 | 10,2 |
| 186 | 9,34 |
| 187 | |
| 188 | 10,5 |
| 189 | - |
| 190 | 8,3 |
| 191 | 8,6 |
| 192 | 10,1 |
| 194 | 9 |
CZ JUU831 BO
Claims (7)
1, 4-{Aminomethyl)piperidinbenzamid obecného vzorce I kde io -Rl-R2 je dvojvazný zbytek vzorce
přičemž v uvedených dvojvazných zbytcích popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny methyl skupinou,
R3 je fluor, chlor nebo brom;
R4 je vodík nebo Cj^alkyl;
25 R5 je vodík;
L je zbytek vzorce
-Alk-R6 (b-1),
30 -Alk-X-R7 (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) nebo
-Alk-Y-CÍ^J-NR1^'2 (b-4), přičemž každý Alk je C|_i2alkandiyl; a
R6 je vodík, kyanoskupina, aminoskupina, C i^alkyIsulfonylaminoskupina, aryl nebo Het1; R7 je vodík, C|_6atkyl, hydroxy O6alky I, aryl nebo Het2;
40 X je O nebo NR8; kde R8 je vodík;
R? je Ci-&alkyl, CMalkyloxy, hydroxy nebo aryl;
Y je přímá vazba nebo NR10, kde R'° je vodík;
R11 a R12 spojené s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový kruh; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem a
-41 CZ 300851 B6
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybraný z tetrahydrofuranu; dioxolanu; dioxolanu substituovaného C,«al kýlem; dioxanu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxyskupiny nebo Ct «alkyloxyskupiny; pyrazinylu; nebo pyrazinylu substituovaného Ci^alkylem;
Het1 může být také zbytek vzorce
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybraný ze zbytku vzorce (4-2)
10 Rl3aRl4každýjeCnalkyl;
přičemž ve výše uvedených definicích je halogen generické označení pro fluor, chlor, brom a jod; a C i^alkyI definuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a 1-methy lethyl;
jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází nebo kyselinou.
2. 4-(Aminomethyl)pÍperidinbenzamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L je zbytek 20 vzorce b-3
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) kde Y je přímá vazba a R9 je C| «alkylskupina, C| «alkoxy skupí na nebo hydroxyskupina.
3.
4-(AmÍnomethyl)piperidinbenzamid podle nároku 1, kteiým je (3S-trans)~4—[[[(β—chlor— 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinbutanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo N-oxidová forma.
30 4. Farmaceutická kompozice v y z n a č u j í c í se tí m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
5. 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
CZ 3UU851 B6 (III),
6. 4-(AmÍnomethyl)pÍperidinbenzamid obecného vzorce IU jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde R1, R2, RJ, R4 a R5 jsou definovány jako v nároku 1.
7. Způsob přípravy 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidu obecného vzorce Ivyznačující se t í m , že
a) meziprodukt obecného vzorce III kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce II
L-W (II), kde L má význam definovaný v nároku 1 a W je příslušná odstupující skupina, v reakčně inertním rozpouštědle a, popřípadě za přítomnosti vhodné báze; nebo
b) příslušný ketonový nebo aldehydový meziprodukt obecného vzorce IV
L'=O (IV), kde sloučeninou L'=O je sloučenina vzorce L-H, kde L má význam uvedený v nároku 1, jejíž dva geminální vodíkové atomy v C|_12alkandiylové části jsou nahrazeny =0, se nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III (III), kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1; nebo
c) meziprodukt obecného vzorce V
OR4
Ir—N z-CHj—N—H (V),
-43CZ 300851 B6 kde L, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku i, se nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (VI) , kde Rl, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho reaktivním funkčním derivátem; 5 nebo
d) meziprodukt obecného vzorce VII R3 “K
Rl R* (VII), kde X je brom nebo jod a R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, se karbonyluje oxidem uhelnatým za přítomnosti meziproduktu vzorce V (V), kde L, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodného katalyzátoru a terciárního aminu, a při teplotě ležící v rozmezí od teploty místnosti do refluxní teploty reakční směsi; nebo
e) sloučeniny obecného vzorce I se konvertují navzájem; nebo, pokud je to vhodné, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny nebo naopak, kyselinová adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se alkálií převede na formu volné báze; a pokud je to vhodné, připraví se její stereochemicky izomemí formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98204411 | 1998-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012117A3 CZ20012117A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ300851B6 true CZ300851B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=8234539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012117A CZ300851B6 (cs) | 1998-12-22 | 1999-12-14 | 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6544997B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140915B1 (cs) |
| JP (1) | JP4615725B2 (cs) |
| KR (1) | KR100633680B1 (cs) |
| CN (1) | CN1150190C (cs) |
| AR (1) | AR024240A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297917T1 (cs) |
| AU (1) | AU770397B2 (cs) |
| BG (1) | BG64953B1 (cs) |
| BR (1) | BR9916491A (cs) |
| CA (1) | CA2355857C (cs) |
| CZ (1) | CZ300851B6 (cs) |
| DE (1) | DE69925865T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140915T3 (cs) |
| EA (1) | EA003608B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100335A (cs) |
| ES (1) | ES2245131T3 (cs) |
| HK (1) | HK1039114B (cs) |
| HR (1) | HRP20010445A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0104838A3 (cs) |
| ID (1) | ID28953A (cs) |
| IL (1) | IL143858A (cs) |
| MY (1) | MY121852A (cs) |
| NO (1) | NO321324B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512871A (cs) |
| PL (1) | PL197409B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140915E (cs) |
| SI (1) | SI1140915T1 (cs) |
| SK (1) | SK285829B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101962T2 (cs) |
| TW (1) | TW570920B (cs) |
| UA (1) | UA71591C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000037461A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105135B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002335161A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Nagase Chemtex Corporation | Medicinal composition |
| CA2528653C (en) * | 2003-06-19 | 2012-01-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydroxycarbonylphenyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists |
| EP1641783B1 (en) | 2003-06-19 | 2012-03-28 | Janssen Pharmaceutica NV | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists |
| KR20060022702A (ko) | 2003-06-19 | 2006-03-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 5ｈｔ4-길항성 4-(아미노메틸)-피페리딘벤즈아미드 |
| JO2478B1 (en) | 2003-06-19 | 2009-01-20 | جانسين فارماسوتيكا ان. في. | (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists |
| AU2004254190B2 (en) | 2003-06-19 | 2010-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists |
| PT1664036E (pt) | 2003-09-03 | 2012-02-16 | Pfizer | Compostos de benzimidazolona que possuem actividade agonística do receptor 5-ht4 |
| DE602004026095D1 (de) * | 2003-11-24 | 2010-04-29 | Pfizer | Chinoloncarbonsäureverbindungen mit 5-ht4-rezeptoragonistischer wirkung |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| EA200801608A1 (ru) | 2004-06-15 | 2008-10-30 | Пфайзер Инк. | Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты |
| US20060035890A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Amit Banerjee | Compounds and methods for the treatment of ubiquitin conjugating disorders |
| US7399862B2 (en) * | 2004-11-05 | 2008-07-15 | Theravance, Inc. | 5-HT4 receptor agonist compounds |
| WO2006052889A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
| ES2347265T3 (es) * | 2004-12-22 | 2010-10-27 | Theravance, Inc. | Compuestos de indazol-carboxamida. |
| MX2007010769A (es) * | 2005-03-02 | 2008-03-07 | Theravance Inc | Compuestos de quinolina como agonistas de receptor 5-ht4. |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| US8377968B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
| US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
| US20180305334A1 (en) * | 2015-10-14 | 2018-10-25 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
| JP2022540253A (ja) | 2019-07-11 | 2022-09-14 | プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド | Ｔ型カルシウムチャネル調節因子の製剤およびその使用方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0299566A2 (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| EP0309043A2 (en) * | 1987-09-25 | 1989-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| EP0389037A1 (en) * | 1989-03-22 | 1990-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| WO1993005038A1 (en) * | 1991-09-12 | 1993-03-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| WO1993016072A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| WO1994010174A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06510283A (ja) | 1991-08-20 | 1994-11-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬 |
| DK0577847T3 (da) * | 1992-01-23 | 1999-06-23 | Toray Industries | Morphinanderivat og medicinsk anvendelse deraf |
| GB9219163D0 (en) | 1992-09-10 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| JPH08502273A (ja) | 1992-10-13 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド |
| MX9306311A (es) | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9312348D0 (en) | 1993-06-16 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| ES2103675B1 (es) * | 1995-01-10 | 1998-07-01 | Almirall Lab | Nuevas piperidinas sustituidas. |
| IT1275903B1 (it) | 1995-03-14 | 1997-10-24 | Boehringer Ingelheim Italia | Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita |
| GB9507882D0 (en) | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
| KR100469029B1 (ko) * | 1996-02-15 | 2005-05-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도 |
| TW445263B (en) * | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| TW402591B (en) * | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| EP1112270B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| DE10217868A1 (de) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Jomed N V | Ballon-Katheter |
-
1999
- 1999-12-03 TW TW088121125A patent/TW570920B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 CN CNB998147699A patent/CN1150190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 SI SI9930822T patent/SI1140915T1/sl unknown
- 1999-12-14 UA UA2001064399A patent/UA71591C2/uk unknown
- 1999-12-14 EE EEP200100335A patent/EE200100335A/xx unknown
- 1999-12-14 HU HU0104838A patent/HUP0104838A3/hu unknown
- 1999-12-14 PL PL348417A patent/PL197409B1/pl unknown
- 1999-12-14 NZ NZ512871A patent/NZ512871A/xx unknown
- 1999-12-14 IL IL14385899A patent/IL143858A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 ID IDW00200101336A patent/ID28953A/id unknown
- 1999-12-14 HK HK02100161.1A patent/HK1039114B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 WO PCT/EP1999/010064 patent/WO2000037461A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-14 US US09/857,905 patent/US6544997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 AT AT99967956T patent/ATE297917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 AU AU24328/00A patent/AU770397B2/en not_active Ceased
- 1999-12-14 CZ CZ20012117A patent/CZ300851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 BR BR9916491-4A patent/BR9916491A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 DK DK99967956T patent/DK1140915T3/da active
- 1999-12-14 JP JP2000589532A patent/JP4615725B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 CA CA002355857A patent/CA2355857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 EA EA200100710A patent/EA003608B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-14 HR HR20010445A patent/HRP20010445A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-14 ES ES99967956T patent/ES2245131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 TR TR2001/01962T patent/TR200101962T2/xx unknown
- 1999-12-14 PT PT99967956T patent/PT1140915E/pt unknown
- 1999-12-14 DE DE69925865T patent/DE69925865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 EP EP99967956A patent/EP1140915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-14 KR KR1020017005055A patent/KR100633680B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-14 SK SK859-2001A patent/SK285829B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 MY MYPI99005534A patent/MY121852A/en unknown
- 1999-12-21 AR ARP990106644A patent/AR024240A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-06-07 BG BG105571A patent/BG64953B1/bg unknown
- 2001-06-08 NO NO20012858A patent/NO321324B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 ZA ZA200105135A patent/ZA200105135B/en unknown
-
2003
- 2003-01-29 US US10/353,307 patent/US7205410B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0299566A2 (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| EP0309043A2 (en) * | 1987-09-25 | 1989-03-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| EP0389037A1 (en) * | 1989-03-22 | 1990-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| WO1993005038A1 (en) * | 1991-09-12 | 1993-03-18 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
| WO1993016072A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| WO1994010174A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300851B6 (cs) | 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch | |
| KR100500372B1 (ko) | 위장운동 조절성 3- 또는 4-치환된4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 비사이클릭 벤즈아미드 | |
| MXPA01006409A (en) | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders | |
| MXPA00000418A (en) | Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives | |
| HK1025093B (en) | Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives | |
| HK1025047B (en) | Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives | |
| MXPA00000417A (en) | Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991214 |