CZ300851B6 - 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch - Google Patents

Abstract

4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid vzorce I, jeho stereochemicky izomerní formy, N-oxidové formy nebo farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami nebo bázemi, zpusoby a meziprodukty pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch, jako je hypermotilita, IBS-syndrom dráždivosti strev, strevní precitlivelost, atd.

Description

4-(Aminomethyl)piperidinbeiizaniid, způsob a meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro léčení gastrointestinálních poruch

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká dále definovaných 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidů majících vynikající gastrointestinální vlastnosti. Vynález se dále týká způsobů a meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a použití i o těchto sloučenin jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

WO 93/05038, zveřejněný 18. 3. 1993 (SmithKline Beecham PLC), popisuje řadu substituovaných 4-piperidinylmethyl-8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidů majících antagonistickou aktivitu vůči 5HT₄-receptoru.

WO 94/10174, zveřejněný 11. 5. 1994 (SmithKline Beecham PLC), popisuje řadu substituovalo ných 4-pyridinylmethyloxazino[3,2-a]indolkarboxamidových derivátů majících antagonistickou aktivitu vůěí 5HT₄-receptoru.

WO 93/16072, zveřejněný 19. 8. 1993, popisuje N-[(l-butyl-4-piperidinyl)rnethy!]-ó-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid mající antagonistickou aktivitu vůči 5HT₄25 receptoru.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od sloučenin citovaných ve stavu techniky strukturně, přítomnosti hydroxy- nebo C|^_ alkoxyskupiny na 3- nebo 4-pozici piperidinové části, přítomnosti methylenové skupiny mezi karbamoylovou skupinu a piperidinovým kruhem, a absencí aminoskupiny na 4-pozici benzamidové Části.

Podstata vynálezu

Neočekávaně se zjistilo, že sloučeniny vzorce I mají vynikající gastrointestinální vlastnosti. Předmětem vynálezu je 4-(aminomethyl)piperidinbenzamid obecného vzorce I

(I) kde

-R-R² je dvojvazný zbytek vzorce

-O-CH2-CH2-O-O-CHz-CHr-CHi-O-CHrCHr-CHr-O-O-CHr-CHj-CHr-CHí-O(a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-7), přičemž v uvedených dvojvazných zbytcích popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny methylskupinou,

R³ je fluor, chlor nebo brom;

R⁴ je vodík nebo C, ₆alkyl;

R⁵ je vodík;

io L je zbytek vzorce

-Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) nebo is -Alk-Y-C(=O)-NR^llR¹² (tMt), přičemž každý Alk je Ci ualkandiyí; a

R⁶ je vodík, kyanoskupina, aminoskupina, C|_6alkylsulfonylaminoskupina, aiyl nebo Het¹;

R⁷ je vodík, C^alkyl, hydroxyCi ^alky 1, aryl nebo Het²;

X je O nebo NR⁸; kde R⁸ je vodík;

R⁹ je C i^alky 1, C| ₆aikyloxy. hydroxy nebo aryl;

Y je přímá vazba nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ je vodík;

R¹¹ a R¹² spojené s atomem dusíku nesoucím R¹¹ a R¹² mohou tvořit pyrrolidinylový kruh; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem a

Het¹ a Het² každý nezávisle je vybraný z tetrahydrofuranu; dioxolanu; dioxolanu substituovaného C|-₆alkylem; dioxanu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxy skupiny nebo C| ₆alky loxy skupiny; pyrazinylu; nebo pyrazinylu substituovaného C ^alkylem;

Het¹ může být také zbytek vzorce

(c-3) (c-4)

Het¹ a Het² každý nezávisle může být také vybraný ze zbytku vzorce O

(<í-2)

-2VZ, OUVO31 DO

R¹³ a R¹⁴ každý je C_Malkyl;

přičemž ve výše uvedených definicích je halogen generické označení pro fluor, chlor, brom a jod; a Ci-4alkyl definuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a l-methylethyl;

jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází nebo kyselinou.

io Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Předmětem vynálezu je dále také meziprodukt obecného vzorce 111

jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde R¹, R², R³, R⁴ a R^s jsou definovány výše.

Konečně jsou předmětem vynálezu také způsoby přípravy 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidu obecného vzorce I popsané dále.

Jak se používá ve výše uvedených definicích, termín halogen je generickým označením pro fluor, chlor, jod a brom; termín alkyl definuje přímý a větvený řetězec nasycených uhlovodíkových zbytků, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobné; termín C^alkyl je míněn tak, že zahrnuje C_Malkýlové zbytky ajejich vyšší homology, mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl a podobné; Cí^cykloalkyl je generickým názvem pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; Cj ^alkenyl definuje přímý nebo větvený řetězec nenasycených uhlovodíkových zbytků majících od 2 do 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, nebo hexenyl; Ci-ualkandiyl definuje dvojvazné přímé nebo větvené řetězce uhlovodíkových zbytků majících od 1 do 12 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl ajejich větvené izomery. Ci^alkandiyl je definován analogicky jako C,_i₂alkandiyl.

Zbytek -OR⁴ je přednostně situován na 3- nebo 4-pozici piperidinové části.

Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomemí formy, v nichž se sloučeniny vzorce I mohou vyskytovat. Pokud není uvedeno nebo zmíněno jinak, označuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Přesněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci; substítuenty na dvojvazných cyklických (částečně) nasycených zbytcích a mohou mít buď cis- nebo trans- konfiguraci. Sloučeniny zahrnující v sobě dvojné vazby mohou mít na řečené dvojné vazbě Enebo Z stereochemii. Stereochemické izomemí formy sloučenin vzorce I jsou obecně uvažovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné kyselinové a bazické adiční soli, jak byly zmíněny výše, jsou míněny, že zahrnují formy terapeuticky účinných netoxických kyselinových a bazických adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit Farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin mohou

-3CZ 300851 B6 být běžně získány zpracováním bazické formy s vhodnou příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny jako kyseliny halogenovodíkové, tedy chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina; sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroz5 nová, oxalová (tedy ethandiová), malonová, jantarová (tedy butandiová kyselina), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny. Obráceně mohou být uvedené formy solí konvertovány s příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce I obsahující kyselý proton mohou být také přeměněny na jejich netoxickou kovovou nebo aminovou adiční formu soli zpracováním s příslušnými organickými nebo anorganickými bázemi. Příslušné bazické solné formy obsahují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, jako je sůl benzathinu, N-methyl-D-glukaminu, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami, jako například s argininem, lysinem a podobné.

Termín adiční soli, jak se zde používá, zahrnuje také solváty, které jsou schopné sloučeniny vzorce I, stejně jako jejich soli, tvořit. Těmito solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.

Některé ze sloučenin vzorce 1 mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou předpokládány, že jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. Například, když je aromatický heterocyklický kruh substituován hydroxyskupinou, může být keto-forma zejména se vyskytujícím tautomerem.

Formy N-oxidů sloučenin vzorce I, které mohou být připraveny ze stavu techniky známými postupy, jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce 1, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid. Zejména se počítá s těmi N-oxidy, kde je N-oxidován piperidi30 nový dusík.

První skupinou zajímavých sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, jejich stereochemicky izomemí formy, N-oxidové formy, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo zásadami, kde

-R^l-R²- je dvojvazný radikál vzorce

	-OCH2-O- -O-CH2-CH2-	<a-l), (a-2),
40	-O-CH2-CH2-O-	(a-3),
	-O-CH2-CH2-CH2-	(a-4),
	-O-CH2-CH2-CH2-O-	(a-5),
	-O-CH2-CH2-CH2-CH2-	(a-6),
	-O-CHr-CHz-CHz-CHz-O-	(a-7),
45		(a-8),

přičemž v uvedených dvojvazných radikálech popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny C]_6alkylem nebo hydroxyskupinou,

R³ je vodík nebo halogen;

R⁴ je vodík nebo C_v«alky 1;

R⁵ je vodík nebo C|.<. alkyl;

. Δ .

LZ. JUUS31 BO

L je C₃_6cykloalkyl, oxoCs_6cykloalkyl nebo C₂^alkenyl, nebo L je radikál vzorce

-Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) nebo

-Alk-Y-CfOj-NR¹'^² (IM), přičemž každý Alk je Ci_i₂alkandiyl; a

R⁶ je vodík, hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, Ci^alkylsulfonylaminoskupina, C₃-6cykloalkyl, oxoC₅^cykloalkyl, aryl nebo Het¹;

R⁷ je vodík, Ci^alkyl, hydroxyC^alkyl, C^cykloalkyl, aryl nebo Het²;

X je O, S, SO₂ nebo NR⁸; uvedený R⁸ je vodík nebo Ci^alkv 1;

R’ je vodík, C^alkyl, C₃_6cykloalkyl, C i^alky loxy skupin a, hydroxyskupina nebo aryl;

Y je přímá vazba nebo NR¹⁰, kde R^lň je vodík nebo Ci^alkyl;

R¹¹ a R¹² spojené s atomem dusíku nesoucím R¹¹ a R¹² mohou tvořit pyrrolídinylový nebo piperidinylový kruh, oba popřípadě substituované $ Cj ^alkylem, aminoskupinou nebo mononebo di(C| ^alkyl)aminoskupinou, nebo uvedené Rⁿ a R¹² spojené s atomem dusíku nesoucím R¹¹ a R¹² mohou tvořit piperazinylový nebo 4-morfolinylový radikál oba popřípadě substituované C ^alkylem; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný 1, 2, nebo 3 substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, C^alkylu, Ci-éalkyloxyskupíny, aminosulfonylu, C^alkylkarbonylu, nitroskupinu, trifluormethylu, aminoskupiny nebo aminokarbonylu; a

Het¹ a Het² každý nezávisle je vybraný z furanu; furanu substituovaného C^alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuranu; tetrahydrofuranu substituovaného Cj ^alkylem; dioxolanu; dioxo35 lanu substituovaného C_t^alkylem; dioxanu; dioxanu substituovaného Ci^alkylem; tetrahydropyranu; tetrahydropyranu substituovaného Ci^alkýlem; pyrrolidinylu; pyrrolidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nebo Ci^alkylu; pyridinylu; pyridinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každý nezávisle vybraný z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, C i^alky lu; pyrimidinylu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každý nezávisle vybraný z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci^alkylu, C i^alky loxy skupiny, aminoskupiny a mono- a di(C i<,alkyl)aminoskupiny; pyridazinylu; pyridazinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z hydroxyskupiny, C i^alky loxy skupiny, C^alkylu nebo halogenu; pyrazinylu; pyrazinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, každým nezávisle vybraným z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, C^alkylu, Ci_6-alkyloxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di (C|^,alkyl)aminoskupiny a Ci^alkyloxykarbonylu;

-5CZ 300851 B6

Heť může také být radikál vzorce

VJ

R¹³—N

(c-2) (c-3)

Het¹ a Het² každý nezávisle může být také vybrán z radikálů vzorce

(d-1)

(d-3)

R¹³ a R^t4 každý nezávisle jsou vodík nebo C_Malkyl.

Jiná skupina zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce I, kde platí jedno nebo více následujících omezení;

ío a) -R-R²- je radikál vzorce a-I, a-2, a-3, a-4, a-5, a-6 nebo a-7, přičemž výhodně je jeden nebo dva atomy vodíku substituován Ci ₄alkylem; b) R³ je fluor, chlor, nebo brom; výhodně chlor;

is c) R⁴ je vodík, methyl nebo ethyl, a -OR⁴ radikál je situován na 3- nebo 4-pozici piperidinového kruhu; nebo d) R⁵ je vodík.

Zajímavějšími sloučeninami, jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R'-R²- je vzorce a-2 nebo a-4, kde v uvedených dvoj vazných radikálech výhodně jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu jsou nahrazeny methylem.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R-R² je vzorec a-3, a-5 nebo a-7, přičemž v uvedených dvojvazných radikálech výhodně jeden nebo dva vodíkové atomy na stejném nebo různém uhlíkovém atomu jsou nahrazeny methylem.

Dalšími ještě zajímavějšími sloučeninami jsou ty zajímavé sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je vodík nebo methyl.

Speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž radikál L je vzorec -Alk-R^É(b-l), kde R⁶ je vodík, kyanoskupina nebo Heť a Het¹ je furan; furan substituovaný C^alkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný C_MalkyIem; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci^alkylem; dioxan; dioxan substituovaný C|,.alkylem; tetrahydropyran; tetra35 hydropyran substituovaný C| ^alkylem.

Dalšími speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde radikál L je vzorce -Alk-X-R⁷(b-2) kde X je O a R⁷ je vodík, Cj^alkyl nebo hydroxyC i^alky I.

. a .

Ještě dalšími speciálními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce I, kde radikál L je vzorce -Alk-Y-C(=O}-R⁹(b-3), kde Y je přímá vazba a R⁹ je Ci^alkyl, C|_₆alkyloxy skupin a nebo hydroxyskupina.

Zvláštními sloučeninami jsou ty nejvíce zajímavé sloučeniny, kde -OR⁴ radikál, přednostně reprezentovaný hydroxyskupinou, je substituován na 3-pozici piperidinové části mající trans konfiguraci, tedy -OR⁴ radikál je v trans pozici vzhledem k methylenu na piperidinové Části.

Dalšími zvláštními sloučeninami jsou ty nejvíce zajímavé sloučeniny, kde -OR⁴ radikál je ío umístěn na 4-pozici piperidinové části.

Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde dvojvazný radikál -R-R²- je radikál vzorce a-3 nebo a-5, -OR⁴ radikál je substituovaný na 3-pozici piperidinové části mající trans konfiguraci, a L je vzorce -Alk-Y-C(=O)-R⁹(b-3), kde Y je přímá vazba a R⁹ je Ci^alkyloxy skupina nebo hydroxyskupina.

Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny N-alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce II, kde W je příslušná odstupující skupina, jako je např. halogen, tedy fluor, chlor, brom, jod nebo v některých případech může být W také sulfonyloxy20 skupina, jako methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina a podobné reaktivní odstupující skupiny. Reakce se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, a výhodně za přítomnosti vhodné báze jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Mícháním se může zvýšit rychlost reakce. Reakce se může běžně provádět pří teplotě ležící mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi.

Obdobně sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny redukčně N-alkylací meziproduktu vzorce III s meziproduktem vzorce IV, kde L'=O označuje derivát vzorce LH, kde dva geminální vodíkové atomy jsou nahrazeny kyslíkem, a následuje ze stavu techniky známý redukční N-alkylaČní postup.

Uvedená redukční N-alkylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směs, a za přítomnosti redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan sodný, kyanohydroboritan sodný nebo triacetoxyhydroboritan.

Rovněž může být vhodné použít jako redukční činidlo vodík, v kombinaci s vhodným katalyzátorem jako je například paladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, kdy se používá vodík jako redukční Činidlo, může být výhodné přidat dehydratační činidlo do reakční směsi, jako je, například, aluminium-terc-butoxid. Aby se zabránilo nežádoucí další hydrogenaci některých funkčních skupin reaktantů a reakčních produktů, může být rovněž výhodné přidat do reakční směsi příslušný katalyzátorový jed, jako thiofen nebo chinolin-síra. Pro zvýšení rychlosti reakce může být teplota zvýšena v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsí a případně může být zvýšen tlak plynného vodíku.

-7CZ 300851 B6

Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce V s derivátem karboxylové kyseliny vzorce VI nebo jejich reakčními funkčními deriváty, jako jsou např, deriváty karbonylimidazolu nebo směsné anhydridy. Tvorba uvedené amidové vazby se může provádět mícháním reaktantů v příslušném rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti báze, jako je imidazolid

Dále mohou být sloučeniny vzorce I připraveny karbonylací meziproduktu vzorce VII, kde X je brom nebo jod, za přítomnosti meziproduktu vzorce V.

co —-> (I) katalyzátor

Uvedená reakce karbonylace se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle jako je např, acetonitril nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodné báze jako je terciární amin jako triethylamin, a při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu reakční směsi. Vhodnými katalyzátory jsou například komplexy palladium(bifenylfosftn)ové. Oxid uhelnatý je aplikován při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Analogické karbonylaění reakce jsou popsány v Kapitole 8 „Palladium reagents in organic syntheses“, Academie Press Ltd., Benchtop Edition 1990, autor Richard F. Heck; a odkazech zde citovaných.

Sloučeniny vzorce I mohou být dále připraveny konverzí sloučenin vzorce I navzájem ze stavu 20 techniky známou skupinou transformačních reakcí. Například ve sloučeninách vzorce I, kde L je radikál vzorce -Alk-R⁶ a R⁶ je kyanoskupina, může být uvedená kyanoskupina konvertována na aminoskupinu použitím ze stavu techniky známých hydrogenačních postupů, jako je například hydrogenace s použitím Raney-niklu jako katalyzátoru.

Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými reakčními postupy známými ze stavu techniky. Například řada meziproduktů vzorce VI může být připravena ze stavu techniky známými metodami popsanými v EP 0 389 037.

Meziprodukt vzorce III může být připraven reakcí meziproduktu vzorce VIII, přičemž PG označuje příslušnou chránící skupinu, jako je například terc-butoxykarbonyl nebo benzylová skupina nebo skupina odstranitelná zářením, s kyselinou vzorce VI, nebo jejím vhodným reakčním funkčním derivátem, jako jsou například deriváty karbonylimidazolu, a následnou deprotekcí (odebráním chránící skupiny) takto vytvořeného meziproduktu, např. odstraněním PG metodami známými ze stavu techniky.

O uz. ουυοΓ»ι do

Meziprodukt vzorce V může být připraven reakcí meziproduktu vzorce X, s meziproduktem vzorce II. Uvedený meziprodukt vzorce X může být připraven deprotekcí (odebráním chránící skupiny) meziproduktu vzorce VIII.

(VIII) (X)

V některých případech může být vhodné chránit aminovou funkci nesoucí R⁵ radikál ve výše popsaných reakčních sekvencích. Chrániči skupiny aminové funkce jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný Čas během dalších syntéz.

Meziprodukty vzorce VIII—a jsou meziprodukty vzorce VIII, kde PG¹ je chránící skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je např. terc-butoxykarbonyl, mohou být připraveny podle schématu 1.

Schéma 1

OR⁴ OR⁴

Ve schématu 1 meziprodukt vzorce ΧΙ-a je konvertován na meziprodukt vzorce XII, kde W¹ je odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina. Následně je meziprodukt XII zpracován s meziproduktem vzorce XIII, kde PG² je chránící skupina, která může být odstraněna hydrogenací, např. benzyl. Odstranění chránící skupiny PG² z meziproduktu XIV poskytuje meziprodukt vzorce VIII—a.

Meziprodukty vzorce VIII—a—1, definované jako meziprodukty vzorce VlII-a, kde R⁴ je methyl, mohou být připraveny jak je popsáno ve schématu 2.

-9CZ 300851 Bó

Schéma 2

PG

OR

4»

-o

(Xl-a)

OCH,

PG¹—N

Γ

CH-NH, (VIII-a-1)

Ve schématu 2 je meziprodukt vzorce ΧΙ-a, kde R^4a je vodík, konvertován na meziprodukt vzorce XII—1, kde W² je vhodná odstupující skupina jako je např. tosylátová skupina. Následně je sekundární hydroxyskupina meziproduktu XII-1, tedy -OR část, konvertována na methoxyskupinu s použitím vhodných methylačních podmínek, jako je např. zpracování s hydridem sodným v tetrahydrofuranu a adice methyljodidu. Konverze meziproduktu XX na meziprodukt VIII—a—1 se může provádět s použitím ze stavu techniky známých reakčních postupů.

io

Z hlediska předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce IX poskytnuty, jestliže R¹⁵ a R¹⁶ jsou každý nezávisle vybraný z vodíku nebo chránící skupiny PG, a R⁴ a R⁵ jsou definovány výše. Vhodnými chránícími skupinami jsou např. C|.₄alkylkarbonyl, Ci^alkyloxykarbonyl, trihalogenmethylkarbonyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo arylmethyl, přičemž aryl je fenyl výhodně substituovaný až dvěma substituenty vybranými z C i^alkyloxyskupiny nebo halogenu. Uvedené nové sloučeniny vzorce IX obsahují meziprodukty vzorce Vili, X a XIV.

OR⁴

Meziprodukty vzorce ΧΙ-a, kde PG¹ je chránící skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je např. terc-butoxykarbonyl, mohou být konvertovány na meziprodukty vzorce XI-b, kde PG² je chránící skupina, která může být odstraněna hydrogenací, jako je např. benzylová skupina, použitím vhodné sekvence: odstranění chránící skupiny-chránicí reakce. Obráceně meziprodukty vzorce XI-b mohou být také přeměny na meziprodukty vzorce Xl-a.

Meziprodukt vzorce XI-b, kde -OR⁴ část je umístěna na 3-pozici piperidinové části, R⁴ je vodík a PG² je benzylová skupina, mající trans konfigurací, je známý z J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). Uvedený článek také popisuje meziprodukt vzorce XIX, kde -OR⁴ část je umístěna na

3-pozici piperidinové části a R⁴ je vodík, mající trans-konfíguraci.

Meziprodukty vzorce XI-1-a jsou definovány jako meziprodukty vzorce ΧΙ-a, kde -OR⁴ část je umístěna na 3-pozici piperidinové části.

- 10 LZ. JUU931 BO

(53-1-a)

Tyto meziprodukty vzorce XI-1-a, kde R⁴ je Ci ^alkyl a mající cis-konfiguraci, mohou být připraveny hydrogenací meziproduktu vzorce XVI následnými ze stavu techniky známými metodami. Meziprodukt XVI, kde PG¹ a PG² jsou jak je definováno výše, mohou být připraveny reakcí chráněného piperidonu vzorce XV s fosfoniovým reagens vzorce [(aryl)₃P-CH2-O-PG²]⁺ - halogeníd“ za příslušných podmínek pro průběh reakce typu Wittigovy reakce. Následné odstranění PG² poskytuje meziprodukty vzorce XI-1-a mající cis-konfiguraci.

PG

OC i^alky I yOC^alkyl

PGM (XV)

O—PG (XVI)

OCj^alkyí

PG¹—N V-CHj-OH cis-(XI-l-a)

Byl nalezen způsob přípravy meziproduktu vzorce XI-1-b majícího trans-konfiguraci. Uvedená io nová příprava vychází z meziproduktu vzorce XI—1—b majícího cis-konfiguraci nebo z meziproduktu vzorce XVII majícího cis-konfiguraci. V uvedených meziproduktech vzorce XI—1—b a XVII je PG² jak definováno výše, R⁴“ je vodík, Ci^alkyl nebo chránící skupina, jako je

například benzyl, terc-butoxykarbonyl a podobné.
OR4*	OR4’
PG2—N \-CH2OH	---PG2-N ýnmiCHjQH CuO.Cr2O3 \__Z
cis-(XI-l-b)	trans-(XI-l-b)
OR4*	OR4’
PG2—N \-COOC^alkyl	h2 ΓΛ
CuO.Cr2O3 \_f
cis-(XVH)	trans-(XI-l-b)

Uvedená inverzní reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, např. tetrahydrofuran, za přítomnosti CuO.Cr₂O₃ pod atmosférou vodíku a za přítomnosti vhodné báze, jako je například kalciumoxid.

Výhodný tlak vodíku a reakční teplota závisí na výchozím materiálu. Pokud se vychází z 20 cis-XI-l-b, leží tlak vodíku výhodně v rozmezí od 900 do 2000 kPa (měřeno při teplotě místnosti) a reakční teplota leží v rozmezí od teploty místnosti do 200 ⁰ C, přednostně je reakční teplota si 120 °C.

Pokud se vychází zcis-XVHI, leží výhodně tlak vodíku v rozmezí od 1500 kPa do 2200 kPa, 25 přednostně mezi 1800 kPa až 2000 kPa. Reakční teplota leží v rozmezí mezi 100 °C a 200 °C, přednostně je reakční teplota asi 125 °C. Zřejmě je dosaženo rovnováhy, typicky sdiastereomemím poměrem asi 65:35 (trans:cis), stanoveno plynovou chromatografií. Nicméně je možné pomocí krystalizace purifikovat požadovaný trans-izomer. Vhodným rozpouštědlem pro rekrystalizaci je ether, např. diizopropylether.

- 11 CZ 300851 B6

Čistý meziprodukt vzorce trans-XI-l-b mající trans-konfiguraci může být rovněž získán chromatografickým i postupy, jako je například gravitační chromatografie nebo (H)PLC, vycházející z cis/trans směsi meziproduktu XI-1-b.

Meziprodukty vzorce XXXV, kde PG² je definován výše a X znamená OH, NH-PG, NH₂, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XVIII s boranem nebo deriváty boranu. Boran sám o sobě je komerčně dostupný např, jako boran-tetrahydrofuranový komplex. Deriváty boranu, zejména chírální deriváty boranu, jsou také komerčně dostupné. Reakce s boranem se provádí v reakčně inertním rozpouštědle, přednostně etheru, jako je tetrahydrofuran. Při přidávání boranu nebo derivátu boranu se reakční směs udržuje při teplotách pod 0 °C, zejména při teplotě asi -30 °C. Po přidání boranu nebo derivátu boranu do reakční směsi se směs ponechá zahřívat, přičemž míchání pokračuje. Směs se míchá po několik hodin. Následně se přidá hydroxid, např. hydroxid sodný, stejně jako peroxid, např. peroxid vodíku, a reakční směs se míchá při zvýšených teplotách po několik hodin. Po tomto zpracování byl reakční produkt izolován ze stavu

15 techniky známým postupem.
PG2—/~y-CHrX (XVHI)	OH
NaOH, H2O2 '—! (XXXV)

V některých případech ve výše popsaných reakčních sekvencích může být vhodné chránit hydroxy- nebo aminoskupinu v meziproduktech vzorce XVIII. Chránící skupiny pro hydroxynebo aminoskupiny jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný čas během další syntézy.

Meziprodukty vzorce XVIII mohou být také připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXI, kde PG² je definován výše a W je odstupující skupina, jak je definována výše, s meziproduktem vzorce XXII, kde X označuje OH, NH₂ a následnou redukcí takto získaného meziproduktu XXIII s tetrahydroboritanem sodným, za získání meziproduktů vzorce XVIII.

PG²—W +

(XXI) (ΧΧΠ)

(XVID)

Uvedený reakční postup může být rovněž použit pro přípravu meziproduktů vzorce V, Postupně meziprodukt vzorce II reaguje s meziproduktem vzorce XXII a takto získaný meziprodukt vzorce XXIV je redukován na meziprodukt vzorce XXV za použití tetrahydroboritanu sodného.

Postupně jsou meziprodukty vzorce XXV konvertovány na meziprodukty vzorce XXVI s použitím výše popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b.

(XXV) (XXVI) _

V některých případech může být vhodné chránit radikál X, např. hydroxy- nebo aminové funkce, v meziproduktech vzorce XVII, XXIV, XXV nebo XXVI ve výše popsané reakční sekvenci. Chránící skupiny pro hydroxy- nebo aminové funkce jsou ze stavu techniky známé. Tyto chránící skupiny potom mohou být odstraněny ve vhodný čas během dalších syntéz.

Meziprodukty vzorce XXVI mohou být konvertovány na meziprodukty vzorce V mající trans-konfiguraci, použitím reakčního postupu, jak je popsán výše ve schématu 1 nebo schématu 2.

io Meziprodukty vzorce VHI-a jsou definovány jako meziprodukty vzorce VIII, kde -OR⁴ Část je umístěna na 4-pozici piperidinové části a R⁴ je vodík.

(VHI-a)

Uvedené meziprodukty vzorce VlII-a mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XXVII s nitromethanem za vhodných reakčních podmínek, jako je např. methoxid sodný v methanolu, a následně přeměnou nitroskupiny na aminoskupinu, čímž se získají meziprodukty vzorce VlII-a.

mhQ-0 -223u (XXVII) (χχνπΐ)

Meziprodukty vzorce V-a, definované jako meziprodukty vzorce V, kde R^s je vodík a -OR⁴ je OH-skupina umístěná na 3-pozici piperidinové Části mající trans-konfiguraci, mohou být připraveny následně:

₂₀ (XXXI) (ΧΧΧΠ) ^v ’

Meziprodukt vzorce II reaguje s meziproduktem vzorce XXIX, kde PG³ je vhodná chránící skupina, jako je p-toluensulfonyl, a takto získaný meziprodukt vzorce XXX je redukován na meziprodukt vzorce XXXI za použití tetrahydroboritanu sodného. Následně jsou meziprodukty vzorce XXXI přeměněny na meziprodukty vzorce XXXII použitím výše popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b. Následné odstranění chránící skupiny PG³ z meziproduktů XXXII poskytuje meziprodukty vzorce V-a.

Meziprodukty vzorce V-b definované jako meziprodukty vzorce V, kde R³ je vodík a-OR⁴ část je umístěna na 3-pozici piperidinové části mající trans-konfiguraci, mohou být připraveny reakcí meziproduktů vzorce XXXIII s kyanidem lithným a následnou reakcí meziproduktů vzorce XXXIV. Když se provádí konverze meziproduktů XXXIII na meziprodukty XXXIV za přítomnosti vhodného alkylačního činidla, jako je např. dimethylsulfát nebo diethylsulfát (viz např. Příklad A.lO.a), je -OR⁴ radikál přeměněn z hydroxyskupiny na alkyloxyskupinu. Za nepřítomnosti vhodného alkylačního činidla, -OR⁴ část reprezentuje hydroxy skupinu. Konverze z mezi35 produktů XXXIV na meziprodukty V-b se může provádět ze stavu techniky známými postupy pro konverzi kyanoskupiny na aminoskupinu (viz například Příklad A.lO.b).

-13CZ 300851 B6

OR⁴

rnoiCN --► b-f^ ý¹¹¹¹¹¹^·^ (xxxm) (xxxiv) (V-b)

Výše popsané reakce mohou také být použity pro přípravu meziproduktů, kde radikál L je nahrazen vhodnou chránící skupinou.

Sloučeniny vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy vykazují vynikající gastroíntestinální vlastnosti.

Většina meziproduktů vzorce III byla prokázána, že mají analogickou aktivitu jako výsledné sloučeniny vzorce I.

Vynikající gastroíntestinální vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu jsou demonstrovány jejich 5HT₄-antagonistickou aktivitou, jak je popsána v příkladu C.I, Vliv na žaludeční (gastrickou) komplianci předložených 5HT₄-antagonistických sloučenin může být demonstrován v experimentu, kde je gastrická kompliance narušena, nebo snížena; předběžným zpracováním is s 5-HT transportérovým inhibitorem (jako fluvoxaminem) a potom je normalizován podáváním

5HT₄-antagonistické sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tento in vivo experiment je široce popsán ve WO 97/29739 na stranách 8 až 10.

Z hlediska svých vynikajících gastrointestinálních vlastností sloučenin podle předloženého vyná20 lezu mohou být předmětné sloučeniny obecně použity při léčení nebo prevenci gastrointestinálních stavů jako je hypermotilita, syndrom dráždivosti střev (IBS- „irritable bowel syndrom“), převládající se zácpou- nebo průjmový - IBS, převládající bolestivý a nebolestívý IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo hyperaktivitou.

Rovněž se předpokládá, že sloučeniny vzorce I jsou vhodné v prevenci nebo proíylaxi dyspepsie,

Dyspeptickými syndromy jsou například epigastrický (nadbřiškový) tlak, nechutenství, pocity plnosti, časný pocit sytosti, nauzea, zvracení, plynatost a říhání plynů.

Z hlediska využitelnosti sloučenin vzorce I je zřejmé, že předložený vynález také popisuje jo způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně označovaných jako „pacienti“) trpících gastrointestinálními stavy jako je IBS (syndrom dráždivosti střev). Následně je způsob léčení poskytnut pacientům, trpícím chorobnými stavy jako je hypermotilita, IBS - syndrom dráždivosti střev, IBS s převládající zácpou nebo průjmem, převládající bolestivý a nebolestívý

IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo 35 hyperaktivitou.

Sloučeniny vzorce 1 mohou také mít potenciální použití v jiných gastrointestinálních poruchách, jako jsou ty spojené s horní střevní motilitou. Zejména mají potenciální použití při léčení gastrických symptomů poruchy gastro-jícnového refluxu, jako je pálení žáhy (včetně záchvatů pálení žáhy, nočního pálení žáhy, a jídlem indukovaného pálení žáhy).

Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I pro použití jako léčiva, a zejména použití sloučenin vzorce I pro výrobu léčívá pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je hypermotilita, IBS -syndrom dráždivosti střev, IBS s převládající zácpou nebo průjmem, převládající bolestivý a nebolestívý IBS, střevní přecitlivělost, a snížení bolesti spojené s gastroíntestinální přecitlivělostí a/nebo hyperaktivitou. Profylaktické a terapeutické léčení jsou předpokládány.

Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě soli kyseliny nebo ve formě soli báze, jako účinné složky, spojeno v doko. ii.

CZ 3UU83I BÓ natou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodně v jednotné dávkové formě, vhodné, přednostně, pro orální, rektální podávání nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobné v případě orálních kapalných přípravků jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegraění činidla a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost svého podávání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž v tomto případě se obvykle používají pevné to farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, alespoň větší podíl, přičemž mohou být zahrnuty i jiné přísady, například na usnadnění rozpustnosti. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nichž obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou být rovněž připraveny injekční suspenze, v nichž se použijí vhodné kapalné nosiče, suspendaění činidla a podobné.

V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání výhodně obsahuje nosič látky zvyšující penetraci a/nebo vhodná zvlhěující činidla, výhodně kombinovaná s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v menších množstvích, přičemž tyto přísady nevykazují závažné škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplasti, jako místní aplikace nebo jako masti. Adiění soli sloučenin I jsou díky své zvýšené rozpustnosti ve vodě oproti odpovídajícím bazickým formám obvykle vhodnější pro přípravu vodných prostředků.

Zejména výhodné je formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky pro usnadnění podávání a jednotnost dávek v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma, jak se používá v popise a nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočtené pro zajištění požadovaného léčebného efektu, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, sáčky s práškem, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.

Pro orální podávání mohou mít farmaceutické kompozice formu pevných dávkových forem, například tablet (formy polykatelných nebo žvýkatelných tablet), kapslí nebo gelových kapslí, připravených běžnými postupy s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (např. předgelovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylcelulóza); plniva (jako laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kalciumfosfát); mazadla (jako stearát hořečnatý, talek nebo silika); dezintegraění prostředky (jako je bramborový škrob nebo sodný glykolát škrobu); nebo zvlhčovači látky (jako je laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy postupy známý40 mi ze stavu techniky.

Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro vytvoření roztoku s vodou nebo jiným vhodným nosičem před užitím. Tyto kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými postupy, výhodně s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspenzaění činidla (jako je sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropyImethylcelulóza nebo hydrogenované rostlinné tuky); emulgátory (jako lecitin nebo akácie); nevodné nosiče (jako je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a ochranné prostředky (jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).

Farmaceuticky přijatelná sladidla obsahují přednostně alespoň jedno intenzivní sladidlo jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alítam, dihydrochalkonové sladidlo, monelin, steviosid nebo sukralóza (4,1',6 -trichlor-4,T,6'-trideoxygalaktosacharóza), přednostně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a popřípadě objemné

-15CZ 300851 B6 sladidlo jako je sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.

Intenzivní sladidla jsou běžně používaná v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může být koncentrace v rozmezí od 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.) vztaženo na celkový objem výsledného složení, a přednostně je od asi 0,06 % v prostředcích s nízkou dávkou a asi 0,08 % ve vysokodávkových prostředcích. Objemné sladidlo může být účinně použito ve větších množstvích ležících v rozmezí od asi 10 % do asi 35%, přednostně od asi 10 % do 15 % (hmotn./obj.).

Farmaceuticky přijatelné příchutě, které maskují hořce chutnající přísady v nízkodávkových složeních, jsou přednostně ovocné příchutě, jako je višeň, malina, černý rybíz nebo jahodová příchuť. Kombinací dvou příchutí se může dosáhnout velmi dobrých výsledků. Ve vysokodávkových složeních jsou vyžadovány silnější příchutě, jako je karamelovo-čokoládová příchuť, chladivá mátová příchuť, „Fantasy“ příchuť a podobné farmaceuticky přijatelné silné příchutě. Každá příchuť může být přítomna ve finální kompozici v koncentraci ležící v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotn./obj.). Výhodně se používají kombinace uvedených silných příchutí. Přednostně se používá příchuť, která nepochází žádnou změnou nebo ztrátou chuti a barvy za kyselých podmínek formulace.

Složení předloženého vynálezu může optimálně zahrnovat prostředky proti nadýmání, jako je simethikon, alfa-D-galaktosidasa a podobné.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní přípravky. Tyto dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulámě) nebo intramuskulámí injekcí. Proto jsou například sloučeniny formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofóbními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo jako iontovýměnné pryskyřice, nebo jako omezeně rozpustné deriváty, například omezeně rozpustná sůl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcemi, běžně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekcí, například bolusovými injekcemi nebo kontinuální intravenózní infúzí. Prostředky pro injekce mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, jako jsou ampule nebo vícedávkové kontejnery, s přidanými konzervačními prostředky.

Prostředky mohou mít formu jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných nosičích, a mohou obsahovat činidla usnadňující formulování, jako jsou izotonizující, suspenzační, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně, může být účinná složka v práškové formě pro rekonstituci s vhodným nosičem, jako je sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání mohou být použity sloučeniny podle vynálezu například jako kapalné spreje, jako prášek nebo ve formě kapek.

Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství bude od 0,001 mg/kg do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od asi 0,02 mg/kg až asi 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Postupy léčení mohou rovněž zahrnovat podávání účinné látky v režimu mezi dvěma nebo čtyřmi dáv50 kami na den.

_ 1Λ _

CZ JUU831 Βύ

Příklady provedeni

V postupech popsaných dále budou používány následující zkratky: .ACN“ pro acetonitril, „THF“ pro tetrahydrofúran, „DMC“ pro dichlormethan, „DIPE“ pro diizopropylether, „EtOAc“ pro ethylacetát, ,,NH₄0ac“ pro acetát amonný, „HOAc“ pro kyselinu octovou, „MIK“ pro methylizobutylketon.

Pro některé chemikálie se používají chemické vzorce, např. NaOH pro hydroxid sodný, Na₂CO₃ pro uhličitan sodný, K₂CO₃ pro uhličitan draselný, H₂ pro plynný vodík, MgSO, pro síran hořeč10 natý, CuO.Cr₂O₃ pro chromit měďnatý, N₂ pro plynný dusík, CH₂C1₂ pro dichlormethan, CH₃OH pro methanol, NH₃ pro amoniak, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou, NaH pro hydrid sodný, CaCO₃ pro uhličitan vápenatý, CO pro oxid uhelnatý, a KOH pro hydroxid draselný.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A.l

a) Roztok 4-pyridinmethanolu (1,84 mol) vACN (1000 ml) byl přidán do roztoku benzyl20 chloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakční směs byla refluxována po 3 hodiny, ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Zbytek byl suspendován v diethyletheru, filtrován a sušen, za získání l-(fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)pyridinylchloridu (411 g,97%).

b) l-(Fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)pyridinylchlorid (0,87 mol) byl rozpuštěn v methanolu (2200 ml) a ochlazen na -20 °C. Tetrahydroboritan sodný (1,75 mol) byl přidán po částech pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla míchána po 30 minut a po kapkách byla přidávána voda (200 ml). Reakční směs byla částečně odpařena, byla přidána voda a reakční směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a odpařena. Zbytek byl purifikován přes silikagel (eluens: DCM), za získání 155 g l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-430 pyridinmethanolu.

Příklad A.2

a) Roztok 1,2,3,6-tetrahydro-l-(feny lmethyl)-4-pyridÍnmethanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) byl ochlazen na -30 °C a byl přidán po kapkách pod atmosférou dusíku do roztoku boranu v THF (1 M, 1000 ml) přičemž reakční směs byla udržována při teplotě mezi -20 °C a -30 °C. Po přidání byla reakční směs míchána po 4 hodiny, ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na -10 °C a po kapkách byla přidávána voda (25 ml). Potom byl, současně, NaOH (3M ve vodě, 70 ml) a peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 63,3 ml) přidán po kapkách, přičemž reakční směs byla udržována při teplotě -10 °C. Opět byl přidán NaOH (50% ve vodě, 140 ml). Reakční směs byla míchána pod refluxem po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a filtrována. Filtrát byl odpařen. Získaná sraženina byla rozpuštěna ve vodě (500 ml) a nasycena K₂CO₃. Produkt byl extrahován DCM.

Získaný roztok byl sušen nad MgSO₄ a odpařen. Zbytek krystalizoval zD1PE/CH₃CN. Po několika krystalizacích byl získán (±)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidÍnmethanol (výtěžek: 50,1 %).

b) Směs (±)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-^-piperidinmethanolu (17,8 g, 0,085 mol) (již popsaná v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v methanolu (250 ml) byla hydrogenována při 50 °C s paladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po odebrání H₂ (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován, filtrát byl odpařen za získání 12 g (±)-trans-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (meziprodukt 1-a) (použitý v dalším reakčním kroku bez další purifikace). Odpovídající cis-izomer je znám z J. Org. Chem., 34, str. 3674—3676 (1996).

- 17CZ 300851 B6

c) Směs meziproduktu 1-a (0,086 mol) v DMC (250 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Roztok di-terc-butyldikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DMC (50 ml) byl přidán po kapkách a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Vysrážel se olej. Byl přidán methanol (60 ml) a výsledný reakční roztok byl míchán po 60 minut při teplotě místnosti. Roz5 pouštčdlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z D1PE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 13,7 g (68,8 %) l,l-dimethylethyl(trans)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt l-b).

d) Meziprodukt I-b (0,087 mol) byl rozpuštěn v chloroformu (400 ml) a pyridinu (7,51 ml). io Roztok byl ochlazen na 0 °C. 4-Methylbenzensulfonylchlorid (0,091 mol) byl přidáván po částech po 20 minut. Reakční směs byla míchána a refluxována po 16 hodin. Byly přidány další 4methylbenzensulfonylchlorid (1,7 g) a pyridin (1,4 ml) a získaná reakční směs byla míchána a refluxována po 6 hodin, potom ochlazena, promyta kyselinou citrónovou (10% hmotn./hmotn. v H₂O), promyta solankou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifiko15 ván na koloně mžikovou chromatografíí na silikagelu (eluens: DCM). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 9 g meziproduktu 1-c jako bezbarvého oleje. Meziprodukt 1-c (0,13 mol) byl rozdělen na enantiomery chirální chromatografií na koloně přes dynamickou axiální kompresní kolonu sChiralcelem AD (20 pm, Angstromů, kod 061347) (teplota místnosti, průměr kolony: 11 cm; eluens hexan/ethanol 80/20; 50 g produktu v 5 litrech eluens). Dvě skupiny frakcí byly spojeny a jejich rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 26,2 g první eluční frakce (I) a 26 g druhé eluční frakce (II). Frakce (I) krystalizovala z DIPE, byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 12,5 g (+)-l,l-dimethylethyl-(trans)-3-hydroxy—4[[(4~methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-c-I;

[a]_D ²⁰ = +13,99 ° (c = 27,87 mg/5 ml v CHjOH)].

Frakce (II) krystalizovala z DIPE, byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 15 g (-)-1,1-dimethylethyl-(trans)-3-hydroxy-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1—c—II; [a]_D ²⁰ = -38,46° (c = 25,35 mg/5 ml v CH₃OH)].

e) Směs meziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylaminu (0,084 mol) v THF (100 ml) byla míchána po 16 hodin při 125 °C (autokláv). Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodný K₂CO₃ roztok. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 15,4 g 1,1-dimethylethyl(trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-d].

f) Směs meziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zbytku) v methanolu (100 ml) byla hydrogenována spaladíem na uhlíku (10%, 1 g) jako katalyzátorem. Po odebrání H₂ (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl solidifikován v DIPE + ACN. Odfiltrován a sušen (vakuum, 40 °C) za získání 4 g (76 %) l,I-dimethylethyl-(trans)-4-(amino40 methyl)-3~hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-e, t.t. 178 °C).

Analogickým postupem, když se vychází z cis-3-hydroxy-4-pÍperidinmethanolu (popsaný v J. Org. Chem., 34, str. 3674—3676 (1969)), byl připraven l,l-dimethylethyl-{cis)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylát (meziprodukt 1-f).

Příklad A.3

Roztok 5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové kyseliny (0,14 mol) v chloroformu (500 ml) byl ochlazen na méně než 10 °C a byl přidán triethylamin (0,14 mol). Potom byl přidán ethoxykarbonylchlorid (0,14 mol) při méně než 10 °C. Směs byla míchána po 45 minut při méně než 10 °C za získání směsi (A). Meziprodukt 1-f (0,14 mol) byl míchán v chloroformu (250 ml) za získání směsi (B). Směs (A) byla přidávána do směsi (B) při méně než 10 °C. Reakční směs byla míchána po 30 minut, promyta 5% NaOH, vodou, potom byla sušena, filtrována a rozpouš55 tědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z ACN, potom byl ochlazen na 0 °C a získaná o

CZ 51KJ85I Bó sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 26 g (+)-1,1-dimethylethyl-(cis)—4-[[[(5chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 2).

Příklad A.4

Směs meziproduktu 2 (0,068 mol) ve směsi s HCl/2-propanolem (80 ml) a 2-propanolem (800 ml) byla míchána a refluxována po 45 minut, potom byla ochlazena a rozpouštědlo bylo io odpařeno. Zbytek krystalizoval ze směsi 2-propanolu a vody, potom byl ochlazen na 0 °C a sraženina byla odfiltrována a sušena, za získání 16 g (76 %) (±)-(cis)-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3hydroxy-4“piperidinyl)methyl]-7--benzofurankarboxamidu monohydrochloridu (meziprodukt 3a, t.t. 230 °C).

Příklad A.S

Směs ethyl 4-[[[(7-chlor-2,3—d ihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)karbonyl]amino]methyl]-3methoxy-l-piperidinkarboxylátu (0,051 mol) a hydroxidu draselného (0,5 mol) v ethanolu (200 ml) byla míchána a refluxována po 30 hodin a potom ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a rozpouštědlo potom bylo opět odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodu. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl2/(CH₃OH/NH₃) 93/7). Cistě frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 9 g (cis)-7-chlor-2,3-dihydro~N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)methyl]-l,4-benzodioxín-5-karboxamidu (meziprodukt 3-i). Část meziproduktu 3-i byla rozpuštěna ve

2-propanolu a konvertována na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,2 g (cis)-7-chlor-2,3-dÍhydro-N-[(3-methoxy-4-piperidinyl)methyl]1,4-benzodioxin-5-karboxamidu - ethandioátu (1:1) (mezipr. 3-j, t.t. 208 °C).

Příklad A.6-a

a) Směs ethyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxy-l-pÍperidÍnkarboxylátu (0,125 mol) a hydroxidu draselného (1,25 mol) ve 2-propanolu (700 ml) byla míchána a refluxována po 6 hodin. Reakění směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán do vody, potom extrahován DMC s malým množstvím methanolu. Směs byla vysolena sNaCl. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 11,2 g meziproduktu 4.

b) Směs meziproduktu 4 (0,1 mol), 2-(brommethyl>-l,3-dioxolanu (0,1 mol) a Na₂CO₃ (0,2 mol) v ACN (1000 ml) byla míchána a refluxována po 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena. Sraženina byla odfiltrována, promyta a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 8,2 g 4-{aminomethyl)-l-(l,3-dioxolan-245 ylmethyI)-4-piperidinolu (meziprodukt 5, t.t. 137 °C).

Příklad A.7

a) Směs meziproduktu 1-d (0,33 mol) ve směsi HC1 ve 2-propanolu (500 ml) a 2-propanolu (2500 ml) byla míchána a refluxována po 30 minut. Reakění směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH₂C1₂/CH₃OH (H₂O/NH₃). Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10) a CH₂C1/(CH₃OH/NH₃) 90/10).

-19CZ 300851 B6

Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 49 g meziproduktu (trans)-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinolu (meziprodukt 6).

b) Směs 2~(2-bromethyl)-l,3-dioxolanu (0,04 mol), meziproduktu 6 (0,04 mol) a Na₂CC>3 (10%, 0,08 mol) v MIK (400 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin a potom ochlazena.

Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán DCM a vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2CI₂/(CH3OH/NH₃) 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán toluen a opět odpařen, bylo získáno 6g (trans)-1 —[2—(1,3io dioxolan-2-yl)ethyi]-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinolu (meziprodukt 7).

c) Směs meziproduktu 7 (0,019 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s paladiem na uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen, byly získány 4 g (trans)-4-(aminomethyl)-l-[2-(l ,3—dioxolan—2—yl)ethyl]—

3-piperidinolu (meziprodukt 8).

Příklad A.8

a) Směs methanolu (60 ml) a kyseliny sírové (5,2 ml) byla míchána při teplotě místnosti.

5-Chlor-2,3-dihydroxybenzoová kyselina (0,11 mol) byla přidána, Reakční směs byla míchána a refluxována po 20 hodin, a potom byla nalita do ledu. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, bylo získáno 18,48g methyl 5-chlor-2,3-dihydroxybenzoátu (meziprodukt 9, t.t.: 102 °C).

b) Směs meziproduktu 9 (0,3 mol), 1,3-dibrompropanu (0,42 mol) a K₂CO₃ (0,66 mol) ve 2-propanonu (500 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin, potom filtrována za horka a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens:DCM). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán toluen a azeotropováno na rotační odparce, za získání 69 g methyl 8-chlor-3,4^-dihydro-2H-l ,5-benzodioxepin-6-karboxylátu (meziprodukt 10).

c) Směs meziproduktu 10 (0,25 mol) a hydroxidu draselného (1 mol) ve vodě (650 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, okyselena HCI a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a sušena, bylo získáno 48 g 8-chlor-3,4-dihydro2H-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 11).

Příklad A.9

a) Meziprodukt 11 (0,1 mol), triethylamin (0,1 mol) a DCM (500 ml) byly míchány při teplotě pod 10 °C. Ethyl chlorformiát (0,1 mol) byl přidán po kapkách pri teplotě pod 10 °C. Směs byla míchána 30 minut při teplotě pod 10 °C. Roztok 1,1-dimethylethyl (3S-trans)-4-(aminomethyl)3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (0,1 mol) v triethylaminu (250 ml) byl přidán při teplotě pod

10 °C. Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla koncentrována na polovinu původního objemu. Koncentrát byl promyt vodou, H₂O/50% NaOH, a opět vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 44 g I,l-dimethylethyl-(3S~trans)-4-([[(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin6-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylatu monohydrátu (meziprodukt so 12) (t.t.: 88 °C; lepivý) [a]_D ²⁰ = -0,97° (c = 25,71 mg/5 ml v CH₃OH)].

b) Směs meziproduktu 12 (0,095 mol) ve směsi HCI ve 2-propanolu (100 ml) a HCI (500 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu. Reakční směs byla ochlazena. Rozpouštědlo bylo

CZ JUUSM bó odpařeno. Zbytek byl odebrán v DCM a promyt NH3/H2O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH₂Cl2/(CH3OH/NH₃)90/10), Frakce produktu byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzorek (2 g) této frakce krystalizoval z DIPE s malým množstvím ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 1,8 g (3S-trans)-8-chlor-3,4-dihydro-N-[(3hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-2H-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu (meziprodukt 3-t) (t.t.: 114 °C)); [a]_D ²⁰ = -14,34° (c = 24,41 mg/5 ml v CH₃OH)].

Příklad A. 10

a) Reakce probíhala pod atmosférou dusíku. Hydrid lithný (95%) (0,036 mol) byl suspendován v THF (30 ml). Roztok 2-hydroxy-2-methylpropannitrilu (0,036 mol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách (vývin plynného vodíku). Směs byla míchána po 90 minut pří teplotě místnosti. Roz15 tok 7-oxa-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboxylové kyseliny, ethylester (0,03 mol) v THF (15 ml) po 90 minut. Reakční směs byla ochlazena na 15 °C. Byl přidán diethylsulfát (0,039 mol) (zvýšení exotermní teploty na 25 °C). Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti, potom byla míchána a refluxována po 6 hodin, ochlazena a po kapkách byla přidávána, voda. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a DCM. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂CI₂/CH₃OH do 100/0 do 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 4,3 g ethyl (trans)~4~kyano-3-ethoxy-lpiperidinkarboxylátu (meziprodukt 13).

b) Směs meziproduktu 13 (0,19 mol) v methanolu nasyceném NH₃ (500 ml) byla hydrogenována při 14 °C s Raney-niklem jako katalyzátorem. Po absorpci vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl2/(CH₃OH/NH3) 95/5). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 12g ethyl(trans)-4-(aminomethyl)-3-ethoxy-l-píperidtn30 karboxylátu (meziprodukt 14).

c) Při teplotě pod 10 °C byl přidán triethylamín (0,01 mol) do 7-chlor-2,3-dihydro-l,4benzodioxin-5-karboxylové kyseliny (0,01 mol) v chloroformu (40 ml). Ethylchlorformiát (0,01 mol) byl přidán při teplotě pod 10 °C a směs byla míchána po 30 minut při teplotě pod

10 °C. Tato směs byla přidána do roztoku meziproduktu 14 (0,01 mol) v chloroformu (20 ml), při teplotě pod 10 °C. Reakční směs byla míchána po 30 minut, potom byla promyta 5% roztokem HCI, vodou, byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 4 g (transý-ethyl 4[[[(7-chlor-2,3-dÍhydro-l,4-benzodioxÍn-5-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-ethoxy-l-piperidinkarboxylatu (meziprodukt 15).

d) Meziprodukt 15 byl konvertován na meziprodukt 3-p použitím postupů popsaných v příkladu A.5.

Tímto postupem a podobným postupem byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulkách 1-1 a I45 la.

-21 CZ 300851 B<5

Tabulka I-l;

M ezipr.	Př.č.	-R’-R2-	R1	-OR4	Fy zi k. d ata
3-a	A.4	-0-(CH2)2-	Cl	-OH	cis; .HCl, *4 230°C
3-b	A.4	-O-(CH2)3-	Cl	-OH	traps; ,C2H2O4, 230°C
3-c	A.4	-O-(CH2)2~O-	Cl	-OH	trans;
3-d	A.4	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OH	cis
3-e	A.4	-O-(CH2)2-O-	Cl	-OH	cis; «Ο2Η2Ο4
3-f	A.4	-0-(CH2)3-0-	Cí	-OH	trans
3-g	A.4	-0-(CH2)3-O-	Cl	-OH	trans, .C2H2O4, WC
3-h	A.4	-0-(CH2)4-O-	Cl	-OH	trans, ,H2O
3-i	A.5	-O'(CH2)2'O-	Cl	-OCH3	cis
3-j	A.5	-0-(CH2)2-0-	Cl	-OCH3	cjs; .C2H2O4, τί'-έ. 208°C
3-k	A.5	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	cis
3-1	A.5	-o-(ch2)3-o-	Cl	-OCH3	cis; .C2H2O4, ÍZ,2O1°C
3-m	A.4	-0-(CH2)3-O-	Cl	-OCH3	trans
3-n	A.4	-o-(ch2)3-o-	Cl	-OCH3	trans; ,C2H2O4 (2:1), tt. 252°C
3-0	A.4	-0-{CH2)3-0-	Cl	-oc2H5	trans; trt- 86°C
3-p	A.10	-0-(CH2)2-O-	Cl	-oc2h5	trans; t-t. 122°C
3-q	A. 10	-0-CH2-0-	Cl	-0C2h5	trans; £·ά.106Λ0
3-r	A.5	-o-ch2-o-	Cl	-0CH3	trans; ,C2H2O4; t-i, Y1VC,
3-s	A.4	-O-(CH2)2-	Cl	-OH	trans; .HCl
3-t	A.9	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	(3S-trans); b.b. 114°C; [íx]d--14.34° (c — 24,41 mg/5 ml 4CH3OH)
3-w	A.9	-O-(CH2)3-O-	Cl	-OH	20 (3R-trans); [a]D- +11.50° (c = 24.78 mg/5 ml CH3OH)

C2H2O4 platí pro sůl ethandioát

cz ουυβίΐ tjo

Tabulka 1-1 a:

H—]

OR⁴ R^s

R‘ R²

Mezipr. Č.	Př.č.	-r’-r2-	R3	-OR4	Fyzikální data
3-u	A.4	-O~(CH2)3-O-	Cl	-OH	.HCl, tt210°C
3-v	A.5	-C4ch2)2-o-	Cl	-OH	.HCl.H2Ott.l50°C

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad B.l

Směs 3-chlorpropylmethyletheru (0,014 mol), meziproduktu 3-c (0,01 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v methylizobutylketonu (100 ml) byla míchána a refluxována po 20 hodin a potom ochlazena. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a H₂O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH3) 95/5). Cistě frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 0,8 g (21 %) (±j-(trans)-7-chlor-2,3-díhydro-N-[[3“hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-l,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 67, t.t. ±110 °C).

Příklad B.2

Směs meziproduktu 3-c (0,01 mol) a butyraldehydu (0,014 mol) v methanolu (150 ml) byla hydrogenována s platinou na uhlí (5%, 1 g) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (4%, 2 ml). Po absorpci plynného vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a H₂O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH3OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, bylo získáno 1,4 g (37 %) (±)-(trans)-7-N-[l-butyI-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzo30 dioxin-5-karboxamidu (slouč. 64, t.t. ± 112 °C).

Příklad B.3

Směs meziproduktu 3-c (0,04 mol) a akrylonitrilu (0,05 mol) ve 2-propanolu (80 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂Cl2/(CH₃OH/NH3) 95/5). Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 7,1 g (±)-(trans)-7-chlor-23CZ 300851 B6

N-[[l-(2-kyanoethyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-2,3*dihydro-l ,4-benzodioxin-5karboxamidu (slouč. 73).

Příklad B.4

Směs sloučeniny 73 (0,019 mol) ve směsi NH₃/CH₃OH (300 ml) byla hydrogenována s Raney-niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po absorpci plynného vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen za získání 6 g (±)-(trans)-N-[[l-(3-aminopropyl)10 3-hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 76).

Příklad B.5

Směs 2-chlor-3-methylpiperazinu (0,011 mol), sloučeniny 76 a oxidu vápenatého (0,011 mol) byla míchána 6 hodin při 120 °C, potom ochlazena. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství DCM. Výsledná sraženina byla odfiltrována a filtrát byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zACN, byl odfiltrován a sušen, za získání 0,6 g (16 %) (±)-(trans)-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[3-[(3_methyl-2-pyrazinyl)amino]propyl]4-piperidinyl]methyl]-I,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč. 84, t.t. ± 185 °C).

Příklad B.6

Směs sloučeniny 70 (0,007 mol) a HC1 (8 ml) v THF (80 ml) byla míchána a refluxována po jednu hodinu, ochlazena, nalita do NH₃/H₂O a tato směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla odstraněna, sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromato30 grafií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl solidifikován v DIPE s kapkou ACN, ochlazen na 0°C, odfiltrován a sušen, za získání 1,7 g (60 %) (±)-(trans)-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3hydroxy-l-(4*oxopentyl)-4-piperidinyI]methyl]-l,4-benzodioxin-5-karboxamidu (slouč, 65).

Příklad B.7

Směs sloučeniny 75 (0,012 mol) a 4-hydroxy-2-methylthiopyrimidinu (0,017 mol) vdimethylacetamidu (DMA) (6 ml) byla míchána po 3 hodiny při 130 °C, potom ochlazena a rozdělena mezi CH₂C1₂/H₂O. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl suspendován v DIPE, odfiltrován a sušen. Tato frakce byla míchána ve vroucím DIPE, odfiltrován a sušen, za získání 0,58 g (10 %) (±)-(trans}-7-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[2-[(4-hydroxy-2-pyrimidi45 nyl)amino]ethylpt-piperidinyl]methyl]-l,4*benzodioxin-5-karboxamidu monohydrátu (slouč. 85).

Příklad B.8

Směs sloučeniny 23 (0,0084 mol), 2-chlor—4-methoxypyrimidinu (0,0106 mol) a K₂CO₃ (0,017 mol) v 1-butanolu (25 ml) byla míchána a refluxována po 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena. Byla přidána voda (100 ml). Tato směs byla extrahována DCM (3x 80 ml). Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován . 7d .

CZ, JUUBS1 B6 chromatografií v krátké koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) z 97/3 do 95/5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, za získání 3,60 g (90 %) sloučeniny 25.

Příklad B.9

Směs sloučeniny 25 (0,0075 mol) a HCI (36%) (0,075 mol) ve vodě (35 ml) byla míchána a refluxována po 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena. Byl přidán DCM (35 ml). Po kapkách byl přidáván vodný roztok NH₃, až bylo pH větší než 9. Proběhla precipitace. Rozpouštědla byla io dekantována. Sraženina byla rozpuštěna v ethanolu, filtrována přes skleněný filtr a koncentrována. Zbytek byl krystalován z CH₃OH/CH₃CN, odfiltrován, sušen, překrystalován z CH₃CN/CH₃OH a látka byla odfiltrována a sušena, za získání 1,63 g sloučeniny 26 (t.t.: větší než 160 °C).

is Příklad B, 10

Směs 7-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylové kyseliny (0,009 mol) a triethylaminu (0,009 mol) v DCM (50 ml) byla míchána při 5 °C. Ethyl chlorformiát (0,009 mol) byl přidáván po kapkách při 5 °C. Směs byla míchána po 30 minut při 5 °C. Roztok meziproduktu 5 (0,009 mol) v DCM (20 ml) byl přidán při 5 °C. Reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta vodou, s 5% vodným roztokem NaOH a opět vodou. Oddělená organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂C1₂ /(CH₃OH/NH₃) 96/4). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval zDIPE + ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, za získání 1,84 g sloučeniny 102 (T.t.: 137 °C).

Příklad B.l 1

Ethylenoxid (plynný) probublával skrz směs meziproduktu 3-f (0,01 mol) v methanolu po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH₂CI₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl solidifikován v DIPE, kapce ACN a kapce vody. Sraženina byla odfiltrována a sušena při 40 °C za získání 1,3 g sloučeniny 147 (t.t. 108 °C).

Příklad B.l2

Směs sloučeniny 155 (0,03 mol), THF (150 ml), vody (150 ml) a Amberlitu IRA-400(OH“) (60 g) byla míchána po 22 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno filtrací. Zbytek byl promyt vodou, THF, opět vodou, potom byl míchán po 30 minut v HCI (1M, 75 ml) (3x; Amberlit by pokaždé odfiltrován). Rozpouštědlo bylo dekantováno. Zbytek krystalizoval z ACN, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 3,25 g sloučeniny 156 (t.t. 142 °C).

Příklad B.l3

Sloučenina 158 (0,0088 mol), triethylamin (0,01 mol) a chloroform (100 ml) byly míchány při teplotě pod 10 °C. Roztok ethoxykarbonylchloridu (0,009 mol) v chloroformu (10 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě pod 10 °C. Reakční směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs byla promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Frakce produktu byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno.

-25CZ 300851 B6

Zbytek krystalizoval z DIPE + ACN a malého množství vody, byl odfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 2,73 g sloučeniny 159 (t.t: lepivá při 70 °C).

Tabulka F-l až F-5a uvádí seznam sloučenin, které byly připraveny podle jednoho z výše uve5 děných příkladů. V tabulkách byly použity následující zkratky: C2H2O4 je uvedeno pro sůl ethandioát, (Ej-C^H^ je uvedeno pro sůl (E)-2-butendioát, a · (Z)—C4H4O4 se uvádí pro sůl (Z)-2-butendioát.

Tabulka F-l

vz, JUU931 DO

Sl. č.	Př. δ.	L	OR4	Fyzikální data
1	B.2	CH3(CH2)3-	OH	cis;*.*. 100°C
2	B.2	CH3(CH2)3“	OH	trans,**· 10M03°C
3	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	cis; 94°C
4	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	trans,*.* 117°C
5	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans; *t.l04-106°C
6	B.l	HO-(CH2)3-	OH	trans
7	B.l	φ-CHr	OH	trans
8	B.l	Q	OH	trans; JÍ2O (1:1); *fr. 88-92°C
9	B.l	0N-C~(CHí)j—	OH	trans;** >70eC;JH2O (1:1)
10	B.l	NC-(CH2)3-	OH	trans;** 172°C
11	B.2	C6H5-CH2-	OH	cis; é.*U0°C
12	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans; 4* 149°C
13	B.l	4-F-C6H5-O-(CH2)3-	OH	cis
14	B.l	4-F-C6H5-O-(CH2)3-	OH	trans; **- 137°C
15	B.l	C6H5-CO-CH2-	OH	trans
16	B.l	X CHjCHj-N N-ÍCH^- ó	OH	trans; t* 168-170eC
17	B.l	CHySCh-NHXCH^-	OH	trans; έ.ΐ. 147°C
18	B.l	NC-CH2-	OH	trans
19	B.4	NH2-(CH2)2-	OH	trans
20	B.8	5	OH	trans
21	B.9	H	OH	trans; .H2O (1:1)
22	B.3	NC-(CH2>2-	OH	trans;** 158°C
23	B.4	NH2-(CH2)3-	OH	trans

-27CZ 300851 B6

/Z. £	-1	-L	OR4	Fyzikální data
24	B.8	^íAch3	OH	trans
25	B.8	OCHj rx N N-CCHjb-	OH	trans
26	B.9	0 čx VpOy-	OH	trans; .HCI (1:1); .H2O (1:1); Z* > 160°C
27	B.5	ox	OH	trans; .CgH2O4 (1:1) .2-propanolat (1:1)
28	B.l		OH	trans; .H2O( 1:2); ZZ 75°C
29	B.l	HO-(CH2)2-O-(CH2)2-	ÓH	trans; Z-é. 122°C
30	B.10	C>Cty’~	OH	trans; Z·^· 126°C
31	B.l	CH3O-CO-(CH2)3-	OH	trans; 4.e. 98°C
32	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans; .HCI (1:1); Z-Z. 228°C
33	B.l	CH3-0-C0-(CH2)2*	OH	trans; .H2O (1:1)
34	B.l	CH3-0-C0-(CH2)4-	OH	trans; .HBr(l:l);£jf.211°C

Tab> F-la

ér.	$	-L	OR4	Fyzikální data
35	B.10	^Y-íchj),-	OH	£Z,138°C

CZ JUUtOl tJÓ

Tabulka F-2

OR⁴ ci r~C

L—N >-CH₂-N-C—< β

7/. Λ		-L	OR4	Fyzikální data
36	B.2	C%(C%)3-	OH	trans; í -i. 80°C
37	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	trans; At 114’C
38	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans; .C2H2O4(1:1 );/.£ 200°C
39	BJ	HO-(CH2)3-	OH	trans
40	B.l	NC-tCH2)3-	OH	trans; bt. 120°C
41	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans; 144°C
42	B.l	C6H5-CO-CH2-	OH	trans; .C2H2O4(1:1); tú. 190°C
43	B.l	4-F-C6H5-O-(CH2)3-	OH	trans; b£. 110°C
44	B.l	r\ 0 0	OH	trans
45	B.l	r\	OH	trans; .0^^4(1:1)1 ££· 148°C
46	B.l	X CKjCHj-N N-ÍCÍtyj0	OH	trans
47	B.l	CH3-SO2-NH-(CH2)2-	OH	trans; .C2H204(l:l)
48	B.l	[^N-C-(CH2)3-	OH	trans; .C2H2O4(1:1) ;Z-.é. 138°C
49	B.l	Ó-®·	OH	trans
50	B.l	Cr*-	OH	trans; Ή20(1:1); 92°C
51	B.10	V-Q	OH	trans; έ-,έ- 114°C
52	B.10	ΗΟ-ζΟΗ^-Ο-ζΟΗ^-	OH	trans; .C2H2O4(1;1); Z~-é. 158°C
53	B.l	CH3-O-CO-(CH2h-	OH	trans; £-£. 80°C

-29CZ 300851 B6

5·.		-L	OR4	Fyzikální data
54	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans;.HCl (1:1), -6/260°C
55	B.l	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans; £-6- 82°C
56	B.ll	HO-(CH2h-	OH	trans; .HC1 (1:1), 228°C
57	B.l	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	Trans; 16O°C
58	B.6	HO-CO-(CH2)4.	OH	trans; .HC1(1:1).H2O (1:1); I88°C
59	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans; bA. 160°C
60	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans; .HC1 (1:1); b.i. 236°C
61	B.l	HO-(CH2)4-	OH	trans; b.b. 116°C

Tab. F-2a

		-L	OR4	Fyzikální data
62	B.10	f°yxcH2)2“ l O	OH	b.i. 114°C

Tab, F-3

Sf> r.		-L	OR4	Fyzikální data
63	B.2	CH3(CH2)3-	OH	cis; .C2H2O4 (1:1); 162°C
64	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans
65	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans

1Λ _

CL JUUB31 tJO

ά ΐ.		-L	OR4	Fyzikální data
66	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	cis; .C2H2O4 (1:1) ;6.6. 160°C
67	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	trans; 6,é. 110°C
68	B.l	HO-(CH2)3.	OH	trans; -fcč. 12O°C
69	B.l		OH	trans; 6,6. 80°C
70	B.l	oQo CHfSayj-	OH	trans
71	B.l	r-\ θ L^n-c-(ch2>3—	OH	trans; 6.ť.80°C
72	B.l	nc-ch2-	OH	trans
73	B.3	NC-(CH2h-	OH	trans
74	B.l	NC-(CH2)3-	OH	trans; „C2H2O4 (1:1); 6.6.198°C
75	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	trans
76	B.4	H2N-(CH2)3-	OH	trans
77	B.2	CeHs-CHz-	OH	trans; 6 Z. 176°C
78	B.l	C6H5CO-CH2-	OH	trans; .C2H2O4 (2:3); 6.6.160°C
79	B.l	4F<6H4-O-(CH2)3-	OH	trans; .H2O (1:1); 6.6.118°C
80	B.l	4F-C6H4-O-(CH2)3-	OH	cis; .C2H2O4(1:1)
81	B.l	0 CHjCHj-n'*' N-(CH2)3- ϋ	OH	cis; .C2H2O4 (1:2); Áč. 130°C
82	B.l	X CH3CHj-N N-(CHj)j“ 0	OH	trans; .H2O (1:1); 6·ό 110°C
83	B.5	/N^N“(CH,)í- ^N^CHj	OH	trans; 6A152°C
84	B.5		OH	trans
85	B.7	Jí cc N N-CCHjh“ H	OH	trans; .H2O (1:1)

-31 CZ 300851 B6

JZ. “X 0-	£	-L	OR4	Fyzikální data
86	B.2	CH3(CH2)3-	och3	cis; ,C2H2O4(2:3); 130°C
87	B.l	CH3O(CH2)3-	och3	cis; .C2H2O4 (1:1); έ*. 170°C
88	B.l	4FCfiH4-O-(CH2)3-	och3	cis; .C2H2O4 (1:1); í-t- r70°C
89	B.2	c6h5-ch2-	och3	cis;*-6.155°C
90	B.l	Q-cht	OH	trans; .H2O(l:l);tól05°C
91	B.10		OH	trans; ,H2O(1:1); 94°C
92	B.10	HO-(CH2)2-O<CH2)2-	OH	trans; .HC1(1:1); fr ů. 172-174°C
93	B.l	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans; tix 1O5°C
94	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans; .HCI (1:1); >100°C
95	B.l	CH3-O-CO-(CH2)4-	OH	trans;.H2O(l:l);ó-ú <60°C
96	B.l	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans;á.é. <80°C
97	B.4	NH2-(CH2)3-	OH	trans; .C2H2O4 (1:1) .C3H8O(1:1); 6Č. 88aC
98	B.6	HO-CO-(CH2)4-	OH	trans; .HCI (1:1) .H2O (1:1); 6-č. >125°C
99	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans; .HCI (1:1); ^.*.>210

Tab. F-3a

//·	£	-L	OR4	Fyzikální data
100	B.2	CH3(CH2)3-	OH	. HCI (1:1) .H2O (1:1)
101	B.l	CH3O(CH2)3-	OH	.C2H2O4(1:1); £.£.186°C
102	B.1O	,0. f ycnr '—o	OH	£.Ó.137°C
103	B.l	CH3-SO2-(CH2)3-	OH	.H2O (1: !);£.£, 80°C
104	B.l	ΓΛ O O CH3^(CH2)3-	OH	Č.Č.1OO°C

Λ	Λ. &	-L	OR4	Fyzikální data
105	B.l	oá“	OH	ť.ť.144°C
106	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	Ή2Ο(1:1)
107	B.l	H0-(CH2h-O-(CH2h	OH	.(ΖΚ^Ο^Α 162°C
108	B.l		OH	.CWMlíl)
109	B.l		OH	JH2O (1:1); 130^C
110	B.l		OH	.C2H2O4 (1:1); it 166°C
111	B.l		OH	.C2H2O4(1:1)
112	B.l	NC-CH2-	OH
113	B.4	H2N-(CH2)2-	OH'	•
114	B.7	& N N-(CH2h-	OH	</.220°C
115	B.5	/N^ft-íCHíh-	OH	M. I74°C
116	B.l	CH, Ϊ ^CH-N N-tCHj),CHj W	OH	,C2H2O4 (2:3);£.í 166°C
117	B.l	Cr—	OH	,H2O(1:1); *tll2°C
118	B.10	Q-W-	OH	.C2H2O4 (1:1); é-Λ 196°C

Tabulka F-4

-ΉCZ 300851 Bó

//. <*.		-L	OR4	Fyzikální data
119	B.2	CH3(CH2)3-	OH	trans;^,& 92°C
120	B.2	CH3O(CH2)3-	OH	trans; 84°C
121	B.6	CH3CO(CH2)3-	OH	trans; -H2O (1:1)
122	B.l	O®*'	OH	trans
123	B.l		OH	trans; £č·. 95°C
124	B.l	r\ aC(ayr	OH	trans
125	B.l	r\ °X°	OH	trans; .C2H2O4 (1:1); Aú. 176°C
126	B.l	NC-(CH2)3-	OH	trans
127	B.2	C6H5-CH2-	OH	trans; £.€. 140°C
128	B.l	HO-{CH2kOCCH2)2-	OH	trans; A*. 10ó-107eC
129	B.l	CH3O{CH2)3-	OCH3	cis; .C2H2O4(1:1); A A 172-173°C
130	B.2	CH3(CH2)3-	och3	cis; .C2H2O4 (2:3)
131	B.2	CH3(CH2)3-	och3	trans; .C2H2O4(I:1); Ať. 17O°C
132	B.2	C6H5-CH2-	OCH3	trans; bt- 90°C
133	B.2	CďH5-CH2-	OCH3	cis; .C2H2O4 (1:1)
134	B.l	ΓΛ °O	OCH3	cis; .C2H2O4 (1:1)
135	B.6	CH3CO(CH2)3-	OCH3	cis; .C2H2O4(1:1)
136	B.l	Q-CHr	OCH3	trans; .C2H2O4(1:1)
137	B.l	ry °x°	OCH3	trans; ,C2H2O4 (1:1)
138	B.l	CH3O(CH2)3-	OCH3	trans; ,C2H2O4(1;1)
139	B.6	CH3CO(CH2)3-	OCH3	trans; .C2H2O4 (1:1); 6.ř. 160°C
140	B.l	.0. O®’“	och3	cis; ,C2H2O4(1:1); bk >60°C
141	B.l	Λ-cht '-o	OH	trans; ,H2O(1:1); i. ó. 80°C
142	B.10	Č^CHih“	OH	trans; JH2O(1:1)

_ 1/1 .

CZ 3UU831 Β6

Λ. z	0	-L	OR4	Fyzikální data
143	Β.1Ο		OH	trans
144	B.10	HO-(CH2)3-	OH	trans
145	B.l	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans
146	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans; .HCI (1:1);&*>170°C
147	B.ll	HCHCIW	OH	trans; 6*. 108°C
148	B.l	nc-ch2-	OH	trans
149	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	trans;i£. 148°C
150	B.l	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans; .H2O( 1:1); 6.4. 80°C
151	B.6	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans; JHC1(1:1); 6t. 226°C
152	B.l	CH3-0-CO-(CH2)4-	OH	trans; .H2O(1:1); í-t. 80-82°C
153	B.l	C2H5-O-CO-NH-(CH2)2-	OH	trans; JH2O(1:1)
154	B.l	CHyO-CO-ÍCHab-	OH	(3S-trans); .(E)-C4H4O4 (1:1); 145°C; [(1)0=-9.76° (c = 25.10 mg/5 ml v CH3OH)
155	B.l	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	(3S-trans)
156	B.12	HO-CO-ÍCH^-	OH	(3S-trans);.HCl.H2O;6ť. I45°C; 20 [<%= -12.64° (c = 24.93 mg/5 ml U CH3OH)
157	B.3	NC-ÍCIhh-	OH	trans
158	B.4	H2N-(CH2)3-	OH	trans
159	B.13	C2H5-O-CO-NH-(CH2)3-	OH	trans; H20 (1:1); 6-6.70°C
160	B.l	HO-(CH2)4-	OH	trans; ή. fc. 113°C
161	B.4	H2N-(CH2)4-	OH	trans; H20 (1:1); frt. 8O-85°C
162	B.6	HO-CO-(CH2)4-	OH	trans; HCI (1:1); 4-4. 190°C
163	B.13	C2H5-O-CO-NH-(CH2)4-	OH	trans; C2H2O4 (1:1); 44.132-136°C
164	B.l	CH3-0-C0-(CH2)3-	OH	(3R-trans); .(E>C4H4O4 (1:1); <SČ.146°C; [a]p = +9.56° (c = 25.10 mg/5 ml CH3OH)
165	B.12	HO-CO-(CH2)3-	OH	(3R-trans); .HCI (1:1); fc.fc >125°C; [<x)o = +12.61° (c = 25.37 mg/5 ml 0CH3OH)

-35CZ 300851 B6

f£. **s 4.	ΰ,	-L	OR4	Fyzikální data
166	B.l	*“O	OH	.C2H2O4(l:l);ᣠ186°C
167	B.l	NC-(CH2)3-	OH	.C2H2O4 (1:1); £-6.134-138°C
168	B.l	CH3-O-(CH2)3-	OH	.0^204(1:1)^^.148^
169	B.l	CH3-SO2<CH2)3-	OH	.H2O (1:1); i·, jí. 76-80 °C
170	B.l		OH	.C2H2O4 (1:1)
171	B.2	CH3-(CH2)3-	OH	.C2H2O4(1:1); £.&156°C
172	B.l	^-(CH2)3—	OH	.02Η204(1:1);6.ί.148ο0
173	B.l		OH	.Ο2Η2Ο4 (1:1) .H2O (1:1); £.6.154°C
174	B.l	CŮ”*	OH	bi. 148°C
175	B.l	nc-ch2-	OH	-
176	B.4	H2N-(CH2)2-	OH	-
177	B.7	OH X	OH	ií.l96°C
178	B.l		OH	£.é.82°C

CZ ΒΟ

//. z	7r.	-L	OR4	Fyzikální data
179	B.l	ΓΛ 0 0 CHOcHjb-	OH	-
180	B.6	CH3CO(CH2)3-	OH	.H20 (1:1); ^-Zr-75-77°C
181	B.5	/řV-íí-íCHjfe- ^íT^CHj	OH	.C2H2O4(1:2);£Z. 170°C

Tabulka F-5

/Z ď.	0	-L	OR4	Fyzikální data
182	B.2	CHaíCH^-	OH	trans; .H2O(1:1); 90°C
183	B.l	CH3O-(CH2)3-	OH	trans; £& ±68’C
184	B.6	CH3-CO-(CH2)3-	OH	trans; .C2H2O4(1:1); 6 ť. 169°C
185	B.l	-	OH	trans; .H2O(l:l);/.ť·. 80°C
186	B.l		OH	trans; t-ύ, ± 108°C
187	B.l	r~\ °x° CH, (CH,),-	OH	trans; ££ 83-84°C
188	B.l	NC-(CH2)3-	OH	trans; .C2H2O4(1:1); ú.*,±120°C
189	B.2	c6h5-ch2-	OH	trans
190	B.l	HO-(CH2)2O(CH2)2-	OH	trans; 6.fe. 128°C
191	B.l	φ-CHT	OH	trans; Ji20(l:l); fr.6,90°C
192	B.10	HO-(CH2)3-	OH	trans
193	B.l	CH3-O-CO-(CH2)3-	OH	trans
194	B.6	HO-CO-(CH2)3-	OH	trans; .HCI (1:1); £>&.90°C
195	B.l	CH3-O-CO-(CH2)2-	OH	trans; .H20 (1:1); >60°C

-37CZ 300851 B6

//·	<T.	-L	OR4	Fyzikální data
196	B.ll	HO-(CH2)2-	OH	trans; £.^.116- 117°C
197	B.3	NC-(CH2)2-	OH	trans; 105 - 107°C
198	B.12	HO-CO-(CH2)2-	OH	trans; .HC1 (1:1); jřt>185°C

Tabulka F-5a

s.		-L	OR4	Fyzikální data
199	B.10	x<y<cH2)2 Uq	OH	-

Farmakologické příklady

Příklad C. I: „5HT₄ antagonismus svalové sliznice jícnové vrstvy u krys“

5HT₄antagonistická potence předložených sloučenin byla měřena jak je popsáno v Baxter G. S. a kol., Nanyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 343,439-446 (191). Hodnota pA2 je vypočtena io následně:

koncentrace testované sloučeniny (mol/l) pA₂ = log agonist.koncentr. poměr-1 o

CZ, 0UU031 BO

Tabulka C.I: 5HT₄ antagonist. data

/7. £	pA2
1	8,53
2	10,5
3	8,07
4	-
5	-
6	-
7	-
$	9f7
9
10	-

Λ	PA2
11	8,76
12	10,2
13	8,35
14	9,2
15	8f4
16	¥
17	¥
21	<8
24	¥
26	8.8

	PA2
28
29	9,6
30	9,6
31	¥
32	<8
35	9
36	¥
37
38	-
39	9,81

-39CZ 300851 Bó

Λ.Γ.	pA2
40
41	9,7
42	9,5
43	9,8
45
46	9,52
47
48	9,67
49	10,35
50	9,3
51	10
52	¥
53	9,5
54	9,8
62	9
63	9,49
64	10,00
65	9,44
66	9j26
67	9,43
68	9,04
69	9,H
71	9,13
74	9,22
77	9,19
78	8,44
79	7,93
80	8,83
81	8,47
82	9/79
83	10,29
84	10,55
85	9,52
86	8,2
87	8,46
88

pi.».	PA2
89	<8
90	9Z4
91	10
92	9,7
93	¥
94	9,24
100	<8
101	<7
102	-
103	<8
104	<8
105	~8
106	<8
107	<8
108	¥
109	<8
110	-8
111	8,5
114	~8
115	8,3
116	-8
117	<8
118	~8
119	10,65
120	9,72
121	9,9
122	9,81
123	9/95
125	10,2
126	9,78
127	-
128	-
129	>8
130	8,5
131	9,5
132

	pA2
134	¥
135	8,1
139	8,6
141
142	10,2
143	10,2
144	10,4
146
166	8,6
167	<8
168	<8
169	<8
170	8,3
171	<8
172	8,5
173	-8
174	<8
177	~8
178	-8
179	-8
180	-v
181	<8
182	9/4
183
184	-
185	10,2
186	9,34
187
188	10,5
189	-
190	8,3
191	8,6
192	10,1
194	9

CZ JUU831 BO

Claims (7)

1, 4-{Aminomethyl)piperidinbenzamid obecného vzorce I kde io -R^l-R² je dvojvazný zbytek vzorce

-O-CH₂-CHt- (a-2), -O-CHr-CHr-O- (a-3), -O-CHr-CHr-CHj- (*4), -O-CHj-CHí-CHr-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),

přičemž v uvedených dvojvazných zbytcích popřípadě jeden nebo dva atomy vodíku na stejném nebo různém uhlíkovém atomu mohou být nahrazeny methyl skupinou,

R³ je fluor, chlor nebo brom;

R⁴ je vodík nebo Cj^alkyl;

25 R⁵ je vodík;

L je zbytek vzorce

-Alk-R⁶ (b-1),

30 -Alk-X-R⁷ (b-2),

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) nebo

-Alk-Y-CÍ^J-NR¹^'² (b-4), přičemž každý Alk je C|_i₂alkandiyl; a

R⁶ je vodík, kyanoskupina, aminoskupina, C i^alkyIsulfonylaminoskupina, aryl nebo Het¹; R⁷ je vodík, C|_6atkyl, hydroxy O₆alky I, aryl nebo Het²;

40 X je O nebo NR⁸; kde R⁸ je vodík;

R^? je Ci-&alkyl, CMalkyloxy, hydroxy nebo aryl;

Y je přímá vazba nebo NR¹⁰, kde R'° je vodík;

R¹¹ a R¹² spojené s atomem dusíku nesoucím R¹¹ a R¹² mohou tvořit pyrrolidinylový kruh; a každý aryl označuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem a

-41 CZ 300851 B6

Het¹ a Het² každý nezávisle je vybraný z tetrahydrofuranu; dioxolanu; dioxolanu substituovaného C,«al kýlem; dioxanu; pyrimidinylu substituovaného jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z hydroxyskupiny nebo C_t «alkyloxyskupiny; pyrazinylu; nebo pyrazinylu substituovaného Ci^alkylem;

Het¹ může být také zbytek vzorce

Het¹ a Het² každý nezávisle může být také vybraný ze zbytku vzorce (4-2)

10 R^l3aR^l4každýjeCnalkyl;

přičemž ve výše uvedených definicích je halogen generické označení pro fluor, chlor, brom a jod; a C i^alkyI definuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a 1-methy lethyl;

jeho stereochemicky izomemí forma, N-oxidová forma, nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bází nebo kyselinou.

2. 4-(Aminomethyl)pÍperidinbenzamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L je zbytek 20 vzorce b-3

-Alk-Y-C(=O)-R⁹ (b-3) kde Y je přímá vazba a R⁹ je C| «alkylskupina, C| «alkoxy skupí na nebo hydroxyskupina.

3.

4-(AmÍnomethyl)piperidinbenzamid podle nároku 1, kteiým je (3S-trans)~4—[[[(β—chlor— 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6-yl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinbutanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo N-oxidová forma.

30 4. Farmaceutická kompozice v y z n a č u j í c í se tí m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.

5. 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.

CZ 3UU851 B6 (III),

6. 4-(AmÍnomethyl)pÍperidinbenzamid obecného vzorce IU jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma, kde R¹, R², R^J, R⁴ a R⁵ jsou definovány jako v nároku 1.

7. Způsob přípravy 4-(aminomethyl)piperidinbenzamidu obecného vzorce Ivyznačující se t í m , že

a) meziprodukt obecného vzorce III kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1, se N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce II

L-W (II), kde L má význam definovaný v nároku 1 a W je příslušná odstupující skupina, v reakčně inertním rozpouštědle a, popřípadě za přítomnosti vhodné báze; nebo

b) příslušný ketonový nebo aldehydový meziprodukt obecného vzorce IV

L'=O (IV), kde sloučeninou L'=O je sloučenina vzorce L-H, kde L má význam uvedený v nároku 1, jejíž dva geminální vodíkové atomy v C|_₁₂alkandiylové části jsou nahrazeny =0, se nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III (III), kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1; nebo

c) meziprodukt obecného vzorce V

OR⁴

Ir—N z-CHj—N—H (V),

-43CZ 300851 B6 kde L, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku i, se nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (VI) , kde R^l, R² a R³ mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho reaktivním funkčním derivátem; 5 nebo

d) meziprodukt obecného vzorce VII R³ “K

R^l R* (VII), kde X je brom nebo jod a R¹, R² a R³ mají význam definovaný v nároku 1, se karbonyluje oxidem uhelnatým za přítomnosti meziproduktu vzorce V (V), kde L, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1, v reakčně inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodného katalyzátoru a terciárního aminu, a při teplotě ležící v rozmezí od teploty místnosti do refluxní teploty reakční směsi; nebo

e) sloučeniny obecného vzorce I se konvertují navzájem; nebo, pokud je to vhodné, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny nebo naopak, kyselinová adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se alkálií převede na formu volné báze; a pokud je to vhodné, připraví se její stereochemicky izomemí formy.