EA013567B1

EA013567B1 - Хинолиноновые соединения в качестве агонистов рецептора 5-ht

Info

Publication number: EA013567B1
Application number: EA200701867A
Authority: EA
Inventors: Адам Голдблум; Сеок-Ки Чои; Пол Р. Фазери; Роланд Гендрон; Лань Дзян; Дэниэл Д. Лонг; Дэниэл Маркесс; Дерек С. Тернер
Original assignee: Тереванс, Инк.
Priority date: 2005-03-02
Filing date: 2006-03-01
Publication date: 2010-06-30
Also published as: US20060199839A1; IL185407A0; US7875629B2; EP1871772B1; KR20070107807A; NO20074884L; US7446114B2; EP1871772A1; NZ560828A; ES2523851T3; BRPI0608392A2; AU2006218603A1; JP2008531711A; WO2006094063A1; CN101163701A; EA200701867A1; CA2599404A1; MX2007010769A; JP5042043B2; US20090036483A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым хинолинонкарбоксамидным соединениям формулы (I)при этом значения радикалов представлены в формуле изобретения, к фармацевтическим композициям, пригодным в качестве агониста рецептора 5-НТ, включающим терапевтически эффективное количество упомянутых соединений, к применению соединений формулы (I) для лечения медицинских состояний у млекопитающих, связанных с активностью рецептора 5-НТ. Кроме того, настоящее изобретение раскрывает способ получения соединений формулы (I).

Description

Предпосылки изобретения Область изобретения

Настоящее изобретение направлено на хинолинонкарбоксамидные соединения, которые являются полезными в качестве агонистов рецептора 5-НТ₄. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие такие соединения, на способы с использованием таких соединений для лечения медицинских состояний, опосредованных активностью рецептора 5-НТ₄, а также на способы и промежуточные соединения, полезные для получения таких соединений.

Область техники

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) представляет собой нейротрансмиттер, который является широко распространенным по всему организму как в центральной нервной системе, так и в периферических системах. Идентифицированы по меньшей мере семь подтипов серотониновых рецепторов, и взаимодействие серотонина с этими разными рецепторами связано с различными физиологическими функциями. Поэтому существует большая заинтересованность в разработке терапевтических средств, которые нацелены на конкретные подтипы рецептора 5-НТ.

В частности, в последнее время в центре внимания была идентификация рецепторов 5-НТ₄и фармацевтических средств, которые взаимодействуют с ними (см., например, обзор Ьапд1о18 апб ЕбейтеМег 1. Меб. Сйет. 2003, 46, 319-344.) Например, агонисты рецептора 5-НТ₄ являются полезными для лечения расстройств пониженной перистальтики желудочно-кишечного тракта. Такие расстройства включают синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), хронические запоры, функциональную диспепсию, замедленное опорожнение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс (СЕВЭ), гастропарез, постоперационную непроходимость кишечника, псевдообструкцию кишечника и индуцированное лекарственными средствами замедленное прохождение содержимого по пищеварительному тракту. Кроме того, было сделано предположение, что некоторые соединения-агонисты рецептора 5-НТ4 можно использовать для лечения расстройств центральной нервной системы, включая когнитивные расстройства, поведенческие расстройства, расстройства настроения и нарушения контроля автономной функции.

Несмотря на потенциальную широкую применимость фармацевтических средств, модулирующих активность рецептора 5-НТ₄, в настоящее время клиническое применение нашли лишь несколько соединений-агонистов рецептора 5-НТ₄. Одно средство, цисаприд, которое широко использовали для лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, было снято с рынка, как сообщалось, по причине сердечных побочных эффектов. Последняя стадия клинических испытаний другого средства, прукалоприда, была приостановлена.

Следовательно, существует необходимость в новых агонистах рецептора 5-НТ4, которые достигают желаемых эффектов с минимальными побочными эффектами. Предпочтительные средства могут обладать, среди прочего, улучшенной селективностью, активностью, фармакокинетическими свойствами и/или продолжительностью действия.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, которые обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₄. Среди прочих свойств, соединения по настоящему изобретению, как было обнаружено, являются сильными и селективными агонистами рецептора 5-НТ4.

Соответственно настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) где В¹ представляет собой водород; В² представляет собой С_3-4алкил; а имеет значение 0 или 1;

Ζ представляет собой группу формулы (а)

где й имеет значение 1, 2 или 3;

б имеет значение 0 или 1;

X представляет собой углерод и О выбран из -А-, А(СН₂)₂Ы(В⁴)- и -8(О)₂(СН₂)₂Ы(В⁴)- или

X представляет собой азот и О выбран из -8(О)₂СН₂С(О)-, -8СН₂С(О)-, -ОС(О)-, -8(О)₂-,

-8(О)2(СН2)2-, -А(СН2)2-, - С представляет собой и с имеет значение 0, где выбран из -Ы{С(О)В⁹}-, -Ы{8(О)₂В¹⁰}-, -Ы{С(О)ОВ¹²}-, -Ы{С(О)ХВ¹³В¹⁴}-, -Ы{8(О)2ХВ¹³В¹⁴}-, -Ы{В¹⁶}-, -8(О)2-, -О-, и -8-;

- 1 013567 при условии, что когда С представляет собой V, с имеет значение 0 и Ь имеет значение 1, тогда X представляет собой углерод или

С представляет собой углерод, с имеет значение 1 и

Υ представляет собой группу формулы (Ь)

(ь>

где е имеет значение 0 или 1;

V' выбран из -^К⁸)С(О)К⁹, -Ы(К⁸)С(О)ОК¹², -Ν(Κ⁸)Ο(Θ)ΝΚ¹³Κ¹⁴,

-Ν(Κ⁸)8(Θ)₂ΝΚ¹³Κ¹⁴, -С(О)МК¹³К¹⁴, -ОС(О)К1К¹³К¹⁴, -ОК¹⁵ и -Ν(Κ⁸)Κ¹⁶ при условии, что когда X представляет собой азот, е имеет значение 0 и V' присоединен к атому углерода, связанному с X, тогда V' представляет собой -С(О)МК¹³К¹⁴ или -С(О)ОК¹²;

А выбран из -8(О)2СН2С(ОМК³)-, -Ы{С(О)К⁵}-, -ЩС(О^^6аК^6Ь}-, -ЩЗ^ЬСцаалкил}-,

-Ν^^ΝΚ^Κ⁶¹’}-, -8(О)_;\(К ^а)- и -ОС(О)^К^7Ь)-;

К³ и К⁴ независимо представляют собой С_1-4алкил;

К⁵ представляет собой водород, С_1-3алкил, С_1-3алкокси, С_4-6циклоалкил или пиримидин-4-ил;

К^6а и К^6Ь независимо представляют собой водород, С_5-6циклоалкил или С_1-4алкил, где С_1-4алкил необязательно замещен гидрокси, С_1-3алкокси или циано;

К^7а и К^7Ь независимо представляют собой водород или С_1-4алкил;

К⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

К⁹ представляет собой водород, фуранил, тетрагидрофуранил, пиридинил или С_1-4алкил;

К¹⁰ представляет собой С_1-4алкил, необязательно замещенный 8(О)₂С_1-3алкилом или 1-3 атомами галогена;

К¹¹ представляет собой -МК¹³К¹⁴ или С1_-4алкил;

К¹² представляет собой С_1-4алкил;

К¹³, К¹⁴ и К¹⁵ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил;

К¹⁶ представляет собой - (СН₂)_Г-К¹⁷, где г имеет значение 0, 1, 2 или 3;

К¹⁷ представляет собой водород, гидрокси, циано, С1-3алкил, С1-3алкокси, -С(О)МК¹³К¹⁴, -СР3, пиролил, пиролидинил, пиридинил, тетрагидрофуранил, -Ы(К⁸)С(О)ОК¹², -ОС(О)МК¹³К¹⁴, -Ы(К⁸)8(О)2СН3, -8(О)2Ик¹³К¹⁴ или 2-оксоимидазолидин-1-ил, где С1-3алкокси необязательно замещен гидрокси;

при условии, что, когда г имеет значение 0, К¹⁷ выбран из водорода, С_1-3алкила и пиридинила и когда г имеет значение 1,

К¹⁷ представляет собой водород или ^образует углерод-углеродную связь с атомом углерода в -(СН₂)_Г-;

К¹⁸ представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси;

или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, связанного с активностью рецептора 5-НТ₄, например расстройство пониженной перистальтики желудочнокишечного тракта, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, связанного с активностью рецептора 5-НТ4 у млекопитающего, при этом способ обеспечивает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве исследовательских инструментов, т.е. для исследования биологических систем или образцов, или для исследования активности других химических соединений. Следовательно, в других аспектах заявленного способа настоящее изобретение обеспечивает способ с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера в качестве исследовательского инструмента для исследования биологической системы или образца или для выявления новых агонистов рецептора 5-НТ₄, при этом способ включает в себя контактирование биологической системы или образца с соединением по настоящему изобретению и определение эффектов, оказываемых соединением на биологическую систему или образец.

В отдельных и особых аспектах настоящее изобретение также обеспечивает способы синтеза и промежуточные соединения, описанные в заявке на изобретение, которые являются полезными для получения соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения по настоящему изобретению, описанные в заявке на изобретение, для использования в терапевтическом лечении, а также использование соединения по настоящему изобретению для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью рецептора 5-НТ₄, например расстройств понижен- 2 013567 ной перистальтики желудочно-кишечного тракта у млекопитающего.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые хинолинонкарбоксамидные агонисты рецептора 5-НТ₄формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры. Эти соединения могут содержать один или несколько хиральных центров, и, когда такой хиральный центр или центры присутствуют, настоящее изобретение направлено на рацемические смеси, чистые стереоизомеры и стереоизомерно обогащенные смеси таких изомеров, если не указано иное. Когда указан конкретный стереоизомер, специалисту в данной области должно быть понятно, что могут присутствовать минорные количества других стереоизомеров в композициях по настоящему изобретению, если не указано иное, при условии, что любое использование композиции в целом не ограничивается присутствием таких других изомеров.

Соединения по настоящему изобретению также содержат некоторые основные группы (например, аминогруппы), поэтому соединения формулы (I) и их промежуточные соединения могут существовать в различных солевых формах. Все такие солевые формы включены в объем настоящего изобретения. Также в объем настоящего изобретения включены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).

Примеры вариантов воплощения изобретения

Указанные ниже заместители и значения предназначены в качестве репрезентативных примеров и вариантов воплощения различных аспектов настоящего изобретения. Эти репрезентативные значения, кроме того, предназначены для определения таких аспектов и вариантов воплощения изобретения, но они не предназначены для исключения других вариантов воплощения изобретения или ограничения объема настоящего изобретения. В этой связи указание в настоящем описании, что конкретное значение или заместитель являются предпочтительными, ни в коей мере не означает исключение других значений или заместителей из настоящего изобретения, если конкретно не указано иное.

В конкретном аспекте В¹ представляет собой водород, В²'представляет собой Сз_-4алкил и б имеет значение 0.

В конкретном аспекте X представляет собой углерод и О представляет собой -А- или X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, 8(О)₂-, -8(О)₂(СН₂)₂- и -А(Сн₂)₂-.

В конкретном аспекте X представляет собой углерод и О выбран из -Ы{С(О)В⁵}-, -Ы{С(О)МВ^6аВ^6Ь}-, -Ы{8(О)2С1-3алкил}- и -8(О)2И(В^7а)- или X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, 8(О)2-, -8(О)2(СН2)2-, -хОнЭК 'нСНг-, -Ы{С(О)В⁵}(СН2)2- и -Ы{8(О)2С1-залкил}(СН2)2-.

В конкретном аспекте 6 представляет собой и с имеет значение 0, где выбран из -Ы{С(О)В⁹}-, -Ы{8(О)2В¹⁰}-, -Ы{С(О)ХВ¹³В¹⁴}-, -Ы{В¹⁶}- и -8(О)2- или 6 представляет собой углерод, с имеет значение 1 и Υ представляет собой группу формулы (Ь), где выбран из ^В⁸)С(О)В⁹, -Ы(В⁸)8(О)2В¹⁰, -8(В¹¹)(О)2, -\(В')С(О)\В^;В\ -ОВ¹⁵ и -Ы(В⁸)В¹⁶.

В конкретном аспекте 6 представляет собой и с имеет значение 0.

В объем настоящего изобретения входят соединения, представленные в табл. 1-5.

Химическое название символов, которые использованы, проиллюстрированы для соединения примера 28 которое имеет название [(1В,3В,58)-8-(2-{[2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]метансульфониламино }этил)-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил]амид 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты, в соответствии с программой ΛιιΙοΝοιη кой^аге, поставляемой фирмой МЭБ Ιπίοτтайоп 8ук1етк, 6тЬН (Тгапк&й, бегтапу).

Обозначение (18,3В,5В) указывает относительную ориентацию связей, связывающихся с бициклической кольцевой системой, которые обозначены сплошными или штрихованными клиньями. Соединение имеет альтернативное название №[(3-эндо)-8-(2-{[2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1ил)этил]метансульфониламино}этил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]-1-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро3-хинолинкарбоксамид. Во всех соединениях по настоящему изобретению, название которых представлено ниже, хинолинонкарбоксамид присутствует эндо относительно азабициклооктильной группы.

В частности, можно указать следующие конкретные соединения' {(18,3В,5В)-8-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил}амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

{(18,3В,5В)-8-[3-(3-диметиламинопиролидин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил}амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3В,5В)-8-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3

- 3 013567 ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амид

1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[метансульфонил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

[(18,3К,5К)-8-(3-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метилсульфамоил}пропил)-8азабицикло [3,2,1] окт-3 -ил] амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты; ((18,3К,5К)-8-{3-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метилсульфамоил]пропил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты; [(18,3К,5К)-8-(3-{[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]метилсульфамоил}пропил)-8азабицикло [3,2,1] окт-3 -ил] амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты; ((18,3К,5К)-8-{2-[(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)метансульфониламино]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3,3-диметилуреидо]этил}-8азабицикло [3,2,1]-окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-

1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты; [(18,3К,5К)-8-(2-{[2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]метансульфониламино}этил)-8азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты; [(18,3К,5К)-8-(2-{2-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этансульфонил}этил)-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил]амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты; ((18,3К,5К)-8-{2-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт3-ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1,1-диоксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-4-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-

1.2- дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3-метилуреидо]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

метиловый эфир (2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-илэтил]карбаминовой кислоты;

метиловый эфир [2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{( 18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метиловый эфир [2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метиловый эфир [2-(1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-4-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метиловый эфир (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-

1.2- дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропил)карбаминовой кислоты;

метиловый эфир ((8)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(метил{2-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этил}сульфамоил)пропил]-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амид 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{3-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3 -ил)амид 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(4-ацетилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амид

3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропиловый эфир 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропиловый эфир 4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропиловый эфир 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты и

3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}-пропиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.

- 4 013567

Определения

При описании соединений, композиций и способов по настоящему изобретению указанные ниже термины имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин алкил означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной или представляет собой их сочетание. Примеры конкретных значений для Сщдалкильных групп включают в качестве примера метил, этил, н-пропил (η-Рг), изопропил (ί-Рг), н-бутил (η-Ви), втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин алкилен означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной или представляет собой их сочетание. Примеры конкретных значений для Сг^алкилена включают этилен, пропилен изопропилен, бутилен и пентилен и т.п.

Термин алкокси означает одновалентную группу -О-алкил, где алкил определен выше. Репрезентативные алкоксигруппы включают в качестве примера метокси, этокси, пропокси, бутокси и т. п.

Термин циклоалкил означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или полициклической. Если не указано иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Репрезентативные С_3-6циклоалкильные группы включают в качестве пример, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин соединение означает соединение, которое было получено синтетическим путем или любым другим путем, например в результате метаболизма.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.

Термин лечение, как он используется в настоящем описании, означает лечение заболевания, расстройства или медицинского состояния пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек), которое включает:

(a) профилактику заболевания, расстройства или медицинского состояния, предотвращая его возникновение, т.е. профилактическое лечение пациента;

(b) улучшение состояния заболевания, расстройства или медицинского состояния, т.е. устранение заболевания, расстройства или медицинского состояния пациента или его регрессию;

(c) подавление заболевания, расстройства или медицинского состояния, т.е. замедление или приостановление развития заболевания, расстройства или медицинского состояния пациента; или (б) облегчение симптомов заболевания, расстройства или медицинского состояния пациента.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, полученную из кислоты или основания, которая является приемлемой для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и из фармацевтически приемлемых оснований. Обычно фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению получают из кислот.

Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают, но не ограничиваются этим, соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромисто-водородной, соляной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой, ксинафойной (1-гидрокси-г-нафтойной кислоты), нафталин-1,5дисульфоновой кислоты и т. п.

Термин сольват означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими молекулами растворяемого вещества, т. е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или несколькими молекулами растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, имеющие, по существу, стабильное молярное отношение растворяемого вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в качестве примера воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и т.п. Когда растворитель представляет собой воду, образуемый сольват представляет собой гидрат.

Должно быть понятно, что термин или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его стереоизомера включает все варианты сочетаний терминов соли, сольваты и стереоизомеры, такие как сольват фармацевтически приемлемой соли стереоизомера соединения формулы (I).

Термин удаляемая группа означает функциональную группу или атом, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. В качестве примера репрезентативные удаляемые группы включают галоген, например группы хлора, брома и йода; группы эфиров сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; и ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т.п.

Термин аминозащитная группа означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по азоту амино. Репрезентативные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются этим, формил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонилльные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬх) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Етос); арилметильные группы,

- 5 013567 такие как бензил (Вп), тритил (Тг) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (ТМ8) и трет-бутилдиметилсилил (ТВЭМ8); и т.п.

Термин гидроксизащитная группа означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций гидроксильной группы.

Термин гидроксилзащитная группа означает защитную группу, подходящую для предотвращения нежелательных реакций по гидроксильной группе. Репрезентативные гидроксилзащитные группы включают, но не ограничиваются этим, силильные группы, включая три(1-6С)алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (ТМ8), триэтилсилил (ТЕ8), трет-бутилдиметилсилил (ТВ8) и т.п.; сложные эфиры (ацильные группы), включая (1-6С)алканоильные группы, такие как формил, ацетил и т. п.; арилметильные группы, такие как бензил (Вп), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Ет), дифенилметил (бензгидрил, ЭРМ) и т.п. Кроме того, две гидроксильные группы также могут быть защищены, как алкилиденовая группа, такая как проп-2-илидин, образованная, например, в результате реакции с кетоном, таким как ацетон.

Общие методики синтеза.

Соединения по настоящему изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Несмотря на то что конкретный аспект настоящего изобретения проиллюстрирован на схемах ниже, специалисту в данной области должно быть понятно, что все аспекты настоящего изобретения можно получить с использованием способов, рассмотренных в настоящем описании или с использованием других способов, реагентов и исходных веществ, известных специалистам в данной области. Также должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процессов (т. е. температуры реакции, время, мольные отношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия процессов также можно использовать, если не указано иное. Оптимальные условия реакций могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области методом оптимизации с использованием рутинных методик.

Кроме того, как должно быть понятно специалисту в данной области, могут быть необходимы традиционные защитные группы для защиты некоторых функциональных групп от нежелательных реакций, которые имеют место. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения и удаления защитной группы хорошо известны из области техники. Например, различные защитные группы и их введение и удаление описаны в Т.^. Сгеепе апб С.М. ^и18, Рго1ес1|уе Сгоирк ш Огдашс 8уп1йез18, ТЫгб ЕбШоп, ^11еу, Ыете Уогк, 1999 и ссылках, указанных в этом документе.

Заместители и переменные, показанные на представленных ниже схемах, имеют определение, раскрытое в настоящем изобретении, если не указано иное.

В одном способе синтеза соединения формулы (I) получают, как показано на схеме А.

Как показано на схеме А, соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV), где Ь¹’представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, например хлор, или группу эфира сульфоновой кислоты, такую как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п., с получением соединения формулы (I) или его соли, или сольвата, или стереоизомера.

Когда Ь¹ представляет собой удаляемую группу галогена, такого как хлор, реакцию обычно осуществляют контактированием соединения формулы (III) примерно с 1-4 экв. соединения формулы (IV) в инертном разбавителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), в присутствии избыточного количества основания, например примерно от 3 до примерно 6 экв. основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен (ЭВИ), в присутствии катализатора, такого как йодид натрия.

Подходящие инертные разбавители также включают ДМФА, дихлорметан, трихлорметан,

1,1,2,2-тетрахлорэтан, тетрагидрофуран, метанол, этанол и т.п. Подходящие катализаторы включают, например, йодид натрия, йодид калия и йодид тетрабутиламмония. Реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от 15 до примерно 90°С в течение примерно от 4 до примерно 48 ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится.

- 6 013567

Продукт формулы (I) выделяют и очищают, используя традиционные методики. Например, продукт можно концентрировать досуха при пониженном давлении, поглощать в водный, слегка подкисленный раствор и очищать методом ВЭЖХ хроматографии.

Альтернативно, соединения формулы (I), где X представляет собой углерод и О выбран из -А(СН₂ХВ⁴)- и -8(О)2(СН2ХВ⁴)- или X представляет собой азот и О выбран из -8(О)2(СН₂)₂- и -А(СН₂)₂-; можно получить, как показано на схеме В, представленной ниже, с получением соединения формулы (1-а).

Схема В

соединение формулы (V), где О'выбран из -8(О)₂- и -А-, подвергают взаимодействию с Н-Э, амином соединения формулы (VI), где Ό выбран из группы формулы (Ό1)

Как показано на схеме В, и группы формулы (Ό2)

с получением соединения формулы (Ι-а) или его соли, или сольвата, или стереоизомера.

Должно быть понятно, что хотя промежуточное соединение (V) представлено в форме альдегидгидрата, промежуточное соединение (V) может быть равным образом представлено в форме альдегида.

На схеме В промежуточное соединение (V) подвергают восстановительному сочетанию с амином формулы (VI) с получением соединения формулы (Ι-а). Обычно получают раствор примерно от 1 до примерно экв. амина формулы (VI) и восстановителя в инертном разбавителе в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен (ЭВИ). Подходящие восстановители, например, включают водород в присутствии катализатора на основе металла Группы VIII, такого как палладий на угле или борогидрид, такой как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, цианоборогидрид лития и т.п. Подходящие инертные разбавители включают ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (ЭСМ) и дихлорэтан, спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, или смеси таких разбавителей.

Промежуточное соединение (V) медленно добавляют к смеси амина. Как правило, эту реакцию осуществляют при температуре примерно от 0 до примерно 50°С в течение времени примерно от 10 мин до примерно ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится. Продукт реакции затем выделяют, используя традиционные методики, такие как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т. п.

Альтернативно, соединение формулы (Га), где О¹ представляет собой -8(О)₂-, можно получить взаимодействием промежуточного соединения (Υ-а)

с соединением формулы (VI), с получением соединения формулы (Га), где О¹ представляет собой -8(О)₂-, или его соли или сольвата или стереоизомера.

- 7 013567

Эту реакцию обычно осуществляют либо в присутствии основания, такого как Ν,Ν'-диизопропилэтиламин или неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, когда участвующие в реакции амины предоставляются в форме соли, или в отсутствии основания, когда участвующие в реакции амины предоставляются в нейтральной форме. Как правило, эту реакцию осуществляют в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, метанол, этанол, ДМФА или вода, при температуре примерно от 0 до примерно 100°С до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится. Продукт реакции затем выделяют с использованием традиционных методик, таких как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т. п.

Соединение формулы (Ι-а) также может быть получено взаимодействием промежуточного соединения (У-Ь)

где Ь² представляет собой удаляемую группу, с соединением формулы (У1) с получением соединения формулы (Ι-а).

Типичные условия для этой реакции сочетания описаны на схеме А.

Альтернативно, соединения формулы (I), где X представляет собой углерод и О выбран из -А¹- и -А^СНД^Р⁴)- или X представляет собой азот и О выбран из -А¹(СН2)2-, где А¹ выбран из -Ν{Ο(Θ)Κ⁵}-, -Ν{0(0)ΝΚ.^6ί,Κ^}-, -Щ8(О)2С_1-3алкил}- и ΝίδίΟΕΝΚ/'Κ⁶¹’]-; можно получить, как показано на схеме С, представленной ниже.

Схема С

9

Как показано на схеме С, соединение формулы (У11), где Е выбран из группы формулы (Е1) Λ

(ΕΙ) и группы формулы -СН₂СН₂-О, где Ό выбран из группы формулы (Ό1) и группы формулы (Ό2); подвергают взаимодействию с соединением формулы (У111), где Ь³-К^а представляет собой С1-4алкилизоцианат или Ь³ представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, п-нитрофенол, или группу эфира сульфоновой кислоты и К^а представляет собой -С(О)К⁵, -С(О)ХК^6аК^6Ь, -§(О)2С_1-3алкил или -8(0)₂ΝΚ^6αΚ⁶³; с получением соединения формулы (Ι-Ь) или его соли, или сольвата, или стереоизомера.

Обычно соединение (VII) подвергают контактированию примерно с 1-6 экв. соединения (VIII) в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, хлороформ, Ν-метилпиролидинон, ДМФА или т.п., в присутствии от 2 до 3 экв. основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, карбонат калия, гидроксид натрия и т.п. Реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от 0 до примерно 120°С в течение времени примерно от 10 мин до примерно 24 ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится, с получением соединения формулы (Ι-Ь).

- 8 013567

Соединение формулы (III) можно получить, как показано на схеме Ό.

На схеме Ό замещенную хинолинонкарбоновую кислоту (1) подвергают взаимодействию с защищенным аминотропаном (2), где Р¹ представляет собой аминозащитную группу, с получением защищенного промежуточного соединения (ΙΙΙ-р), у которого затем удаляют защиту с получением соединения формулы (III).

Замещенную хинолинонкарбоновую кислоту (1) можно легко получить при помощи методик, аналогичных тем, которые описаны в литературе διιζιιΚί с1 а1., Нс1сгосус1с5. 2000, 53, 2471-2485 и в примерах ниже.

Защищенный аминотропан (2) или аминоазабициклооктан можно получить из легко доступных исходных веществ. Например, когда защитная группа Р¹ представляет собой Вос, защищенный тропан можно получить контактированием 2,5-диметокситетрагидрофурана примерно с 1-2 экв., предпочтительно около 1,5 экв. бензиламина и небольшого избыточного количества, например около 1,1 экв., 1,3-ацетондикарбоновой кислоты в подкисленном водном растворе в присутствии буферного агента, такого как кислый фосфорно-кислый натрий. Реакционную смесь нагревают до температуры примерно от 50 до примерно 100°С для обеспечения декарбоксилирования любых карбоксилированных промежуточных соединений в продукте, 8-бензил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-оне, обычно Ν-бензилтропанон.

Полученный Ν-бензилтропанон обычно подвергают взаимодействию с небольшим избыточным количеством ди-трет-бутилдикарбоната (обычно указываемого как (Вос)₂О), например около 1,1 экв., в атмосфере водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением Вос-защищенного промежуточного соединения, трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан8-карбоновой кислоты. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды в течение примерно от 12 до примерно 72 ч. В конце трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8карбоновой кислоты подвергают контактированию с большим избытком, например по меньшей мере около 25 экв. формиата аммония в инертном разбавителе, таком как метанол, в присутствии катализатора на основе переходного металла с получением промежуточного соединения (2), где Р¹ представляет собой Вос, в эндоконфигурации с высокой стереоспецифичностью, например отношение эндо к экзо >99:1. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды в течение примерно от 12 до примерно 72 ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится. Предпочтительно, когда реагентформиат аммония добавляют по порциям. Например, трет-бутиловый эфир 3-оксо-8азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты подвергают контактированию начальной порцией формиата аммония примерно от 15 до примерно экв., с интервалом времени примерно от 12 до примерно 36 ч добавляют еще одну порцию формиат аммония примерно от 5 до примерно 10 экв. Следующее добавление можно повторить с таким же интервалом. Продукт может быть очищен с использованием традиционных методик, таких как щелочная экстракция.

Промежуточное соединение (III) можно получить путем сочетания замещенной хинолинонкарбоновой кислоты (1) с защищенным аминотропаном (2) в условиях, аналогичных тем, которые описаны на схеме А для образования амидной связи. Защитную группу Р¹ можно удалить при помощи стандартных методик с получением промежуточного соединения (III). Например, когда защитная группа представляет собой Вос, типичный способ удаления - это обработка кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением кислотной соли промежуточного соединения. Защитную группу Ηζ в качестве еще одного примера удобным образом удаляют гидролизом над подходящим металлическим катализатором, таком как палладий на угле.

- 9 013567

Промежуточное соединение формулы (IV) можно получить, как показано на схеме Е.

Схема Е

Как показано на схеме Е, соединение формулы (IV) можно получить взаимодействием амина, промежуточного соединения (4), (6) или (8), с промежуточным соединением (3), (5) или (7) соответственно, содержащим удаляемую группу Ь⁴, с получением соединения формулы (IV). О³ и О'¹ определены ниже.

Например, соединение формулы (IV), где X представляет собой углерод и О выбран из -8(О)_;С11_;С(О)\'(Ю-. -8(ОиСН_;)Х(1Я)-. -8(ОЖЯ^7а)-, -ОС(О)\'(Ю- и -А(СН;)Х(1Я)-. можно получить по схеме Ε-(ί) взаимодействием промежуточного соединения (3), где Ь¹ и Ь⁴ представляют собой удаляемые группы и О'³ выбран из -8(О)2СН₂С(О)-, -8(О)₂(СН₂)₂-, -8(О)₂-, -ОС(О)- и -А(СН₂)₂-, с промежуточным соединением (4), где К.^Ь выбран из Я³, Я⁴, Я^7а и Я^7Ь, которые определены выше; с получением соединения формулы (IV).

Аналогично, соединение формулы (IV), где X представляет собой азот и О выбран из о

-8(О)₂СН₂С(О)-, -8СН₂С(О)-, -8(О)2-, -8(О)₂(СН₂)₂-, -ОС(О)-, -А(СН₂)₂-, . можно получить по схеме Ε-(ίί) взаимодействием промежуточного соединения (5), где Ь¹ и Ь⁴ представляют собой удаляемые группы и О''¹ выбран из -8(О)₂сН₂С(О)-, -8СН₂С(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂(Сн₂)₂-, -ОС(О)-, о

-А(СН₂)₂-, — и ’ с промежуточным соединением (6), с получением соединения формулы (IV).

Аналогично, соединение формулы (IV), где X представляет собой углерод и О представляет собой -А¹-, где А¹ выбран из -ЩС(О)Я⁵}-, -ЩС(О)К1Я^6аЯ^6Ь}-, ^{8(О)2С1_3алкил}- и \';8(О)Х'Я1Я'}-; можно получить по схеме Ε-(ίίί) взаимодействием промежуточного соединения (7), где Ь¹ и Ь⁴ представляют собой удаляемые группы, с промежуточным соединением (8), где Я^а представляет собой -С(О)Я⁵, -С(Ο)NЯ^6аЯ^6Ь, -8(О)2С_1-3алкил или -8(Ο)₂NЯ^6аЯ^6Ь; с получением соединения формулы (IV).

Реакции схемы Е обычно осуществляют в условиях, описанных выше для схемы А, а также проиллюстрированных в примерах, представленных в настоящей описании.

Соединение формулы (V) можно получить, как показано на схеме Е.

Схема Е

где диметоксиацетальное промежуточное соединение (9) (где О' выбран из -8(О)₂- и -А-) гидролизуют в водном растворе сильной кислоты, например 3н. или 6н. НС1, с получением соединения формулы (V). Хотя промежуточное соединение (V) представлено в форме альдегидгидрата, оно равным образом может быть представлено в форме альдегида.

Промежуточное соединение (9-а), представитель промежуточного соединения (9), где а имеет значение 0 и О' выбран из -Ы{С(О)К⁵}-, -Ы{С(О)ХК^6аК^6Ь}-, -Х{§(О)₂С1_-3алкнл}- и А';8(О)Х'ЯЯ;-. можно

- 10 013567 получить, как показано на схеме С.

Схема С

к⁵

Как показано на схеме С, промежуточное соединение (III) подвергают восстановительному Ν-алкилированию взаимодействием с диметоксиацетальдегидом с получением промежуточного соединения формулы (10). Эту реакцию обычно осуществляют контактированием промежуточного соединения (III) примерно с 1-4 экв. диметоксиацетальдегида в инертном разбавителе в присутствии основания, такого как Ν,Ν'-диизопропилэтиламин, и примерно 1-2 экв. восстановителя. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды в течение примерно от 1 до примерно г ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится. Подходящие инертные разбавители включают дихлорметан, трихлорметан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и т.п. Типичные восстановители включают триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Продукт (10) выделяют при помощи стантартных методик.

Затем промежуточное диметоксисоединение (10) гидролизуют в водном растворе сильной кислоты, например 3н. или 6н. НС1, с получением промежуточного соединения дигидроксиэтила (11). Реакцию обычно осуществляют при температуре примерно от 25 до примерно 100°С в течение времени примерно от 15 мин до примерно 2 ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится.

Затем промежуточное соединение (11) подвергают восстановительному сочетанию с аминоацетальдегиддиметилацеталем с получением промежуточного соединения (12). Обычно получают раствор примерно от 1 до примерно 2 экв. аминоацетальдегиддиметилацеталя и восстановителя в инертном разбавителе. Промежуточное соединение (11) медленно добавляют к смеси амина. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды в течение около 15 мин до примерно 2 ч или до тех пор, пока реакция, по существу, не завершится.

В завершение промежуточное соединение (12) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с получением промежуточного соединения (9-а). Типичные условия для этой реакции описаны на схеме С выше.

Соединение формулы (VII) можно получить, как показано на схеме Н.

Схема Н

я^г путем восстановительного сочетания промежуточного соединения дигидроксиацеталя (11) с промежу- 11 013567 точным соединением (13) или (14) с получением соединения формулы (VII). Например, соединение формулы (VII), где Е представляет собой группу формулы (Е1), можно получить путем восстановительного сочетания промежуточного соединения (11) с промежуточным соединением (14). Тогда как соединение формулы (VII), где Е представляет собой группу формулы -СН₂СН₂-Э, можно получить путем восстановительного сочетания промежуточного соединения (11) с промежуточным соединением (13). Типичные условия для этих реакций описаны выше на схеме В.

Соединения формул (VI) и (VIII) и промежуточные соединения (3)-(8), (13) и (14), используемые в реакциях, описанных в изобретении, являются коммерчески доступными или их можно легко получить при помощи стандартных методик из обычных исходных веществ.

Дополнительные детали, касающиеся специфических условий реакций, и другие методики для получения репрезентативных соединений по настоящему изобретению или их промежуточных соединений описаны в примерах ниже.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I)

где К¹, Я², а и Ζ определены выше для соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (III)

или его соли или стереоизомера с соединением формулы (IV) (IV) где Ь¹ представляет собой удаляемую группу, с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ получения соединения формулы Ц-а)

(1-а) где О¹ выбран из -8(О)₂- и -А- и Ό выбран из группы формулы (Ό1)

и группы формулы (Ό2)

где К¹, Я², Я⁴, Я¹⁸, Α, Υ, 6, а, Ь, с и ά определены выше для соединения формулы (I);

или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (V)

- 12 013567

с соединением формулы (VI)

с получением соединения формулы (Еа) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или стереоизомера.

Следовательно, настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединение формулы (Еа).

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (ЕЬ)

где К^а представляет собой -С(О)К⁵, -СЮ^К^К⁶¹³, -§(О)₂С_1-3алкил или -§(О)₂МК^6аК^6Ь и Е выбран из группы формулы (Е1)

и группы формулы -СН₂СН₂-О, где Ό выбран из группы формулы (Ό1)

и группы формулы (Ό2) где К¹, К², К⁴, К⁵, К^6а, К⁶³, К¹⁸, У, С, а, Ь, с и б определены выше для соединения формулы (I); или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)

(νπ) где Ь³-К^а представляет собой С1-4алкилизоцианат или Ь³ представляет собой удаляемую группу и К^апредставляет собой -С(О)К⁵, -С(О)МК^6аК^6Ь, -§(О)2С_1-3алкил или -§(О)₂МК^6аК^6Ь;

с получением соединения формулы (ЕЬ) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сте реоизомера.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (ЕЬ).

Настоящее изобретение также обеспечивает продукты способов, описанных в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции.

Хинолинонкарбоксамидные соединения по настоящему изобретению обычно вводят пациенту в форме фармацевтической композиции. Такие фармацевтические композиции можно вводить пациенту

- 13 013567 любым приемлемым путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, пероральный, ректальный, вагинальный, назальный при помощи ингаляции, местный (включая чрескожный) и парентеральный пути введения.

Следовательно, в одном из аспектов, относящихся к композициям, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Необязательно, такие фармацевтические композиции могут содержать другие терапевтические средства и/или средства для формулирования композиций, если это желательно.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно такие фармацевтические композиции содержат примерно от 0,1 до примерно 95 мас.%, активного вещества; предпочтительно примерно от 5 до примерно 70 мас.% и более предпочтительно примерно от 10 до примерно 60 мас.% активного вещества.

Любой традиционный носитель или эксципиент можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Выбор конкретного носителя или эксципиента или сочетаний носителей или эксципиентов зависит от способа введения, используемого для лечения конкретного пациента или типа медицинского состояния или состояния заболевания. Принимая это во внимание, получение подходящей фармацевтической композиции для конкретного способа введения находится в пределах компетенции специалистов в области фармацевтики. Кроме того, ингредиенты для таких композиций являются коммерчески доступными, например от 81дта, Р.О. Вох 14508, 81. Ьошк, МО 63178. В качестве дополнительной иллюстрации традиционные методы формулирования композиций описаны в Ветшд1оп: Тйе 8с1епсе апб Ргасбсе оГ Рйагтасу, 20'¹' Ебйюп, Ырртсой ^1Шат8 & ^ййе, ВаШтоге, Магу1апб (2000) апб Н.С. Апке1 е1 а1., Рйагтасеибса1 Эокаде Гогтк апб Эгид Эейуегу 8у51ет5, 7‘^ь Ебйюп, Ырртсой ^1Шат8 & ^ййе, ВаШтоге, Магу1апб (1999).

Репрезентативные примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются этим, следующие: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные, совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно получают путем тщательного и тесного смешивания или компаундирования соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими необязательными ингредиентами. Если это необходимо или желательно, полученную однородно смешанную смесь можно затем подвергать формованию или загружать в таблетки, капсулы, пилюли и т.п., используя традиционные методики и оборудование.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно формируют в стандартную лекарственную форму. Термин стандартная лекарственная форма означает физически дискретную единицу, подходящую для дозирования пациенту, т.е. каждая единица содержит определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, либо отдельно, либо в сочетании с одной или несколькими дополнительными единицами. Например, такие стандартные лекарственные формы могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли и т. п.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются подходящими для перорального введения. Подходящие фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме капсул, таблеток, пилюль, лепешек, саше, драже, порошков, гранул; или в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в форме жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле; или в форме эликсира или сиропа; и т.п.; при этом каждая содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.

Когда они предназначены для перорального введения в твердой лекарственной форме (т.е. в форме капсул, таблеток, пилюль и т.п.), фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно включают соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или вторичный кислый фосфат кальция. Необязательно или альтернативно, такие твердые лекарственные формы могут также включать: (1) наполнители или вещества, придающие объем, такие как крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как карбок

- 14 013567 симетилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпиролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажняющие вещества, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и/или карбонат натрия; (5) вещества, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие вещества, такие как цетиловый спирт и/или глицеринмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолиновая и/или бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и/или их смеси; (10) красители; и (11) буферные вещества.

Агенты высвобождения, смачивающие вещества, агенты покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают:

(1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сульфит натрия и т.п.;

(2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) вещества, образующие хелатные комплексы с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Агенты покрытия для таблеток, капсул, пилюль и т.п. включают вещества, используемые для энтеросолюбильных покрытий, такие как ацетатфталатцеллюлоза (САР), поливинилацетат фталат (РУАР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты-эфира метакриловой кислоты, ацетаттримеллитатцеллюлоза (САТ), карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС), гидроксипропилметилцеллюлозаацетатсукцинат (НРМСА8) и т.п.

Если это желательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть сформулированы для получения замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента с использованием в качестве примера гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях или других полимерных матриц, липосом и/или микросфер.

Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, необязательно, могут содержать вещества, делающие композицию непрозрачной, и могут быть сформулированы таким образом, чтобы активный ингредиент высвобождался только или предпочтительно в определенной области желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры используемых веществ, в которые заливают композиции, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, если это является подходящим, с одним или несколькими из описанных выше эксципиентов.

Подходящие жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в качестве иллюстрации фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие жидкие лекарственные формы обычно включают активный ингредиент и инертный разбавитель, такой как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (такие как, например, масло семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, масло из проростков семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана, и смеси этих веществ. Суспензии, помимо активного ингредиента, могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и смеси этих веществ.

Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению формулируют для введения ингаляцией. Подходящие фармацевтические композиции для введения ингаляцией обычно предоставляются в форме аэрозоля или порошка. Такие композиции, как правило, вводят с использованием хорошо известных устройств для доставки, таких как мерный ингалятор, ингалятор сухого порошка, аэрозольный ингалятор или аналогичное устройство для доставки.

При введении ингаляцией с использованием находящегося под давлением контейнера фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно включают активный ингредиент и подходящий пропеллент, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ.

Кроме того, фармацевтические композиции могут быть в форме капсулы или картриджа (например, выполненных из желатина), которые включают в себя соединение по настоящему изобретению и порошок, подходящий для использования в ингаляторе порошка. Подходящие порошковые основы включают в качестве примера лактозу или крахмал.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить чрескожно с использованием известных чрескожных систем доставки и эксципиентов. Например, соединение по настоящему изобретению может быть смешано с веществами, усиливающими его проникновение, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль монолаурат, азациклоалкан-2-оны и т.п., и включено в пластырь или аналогич

- 15 013567 ную систему доставки. В таких чрескожных композициях, если это желательно, можно использовать дополнительные эксципиенты, включая желирующие вещества, эмульгаторы и буферы.

Представленные ниже композиции иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции по настоящему изобретению.

Пример композиции А.

Твердые желатиновые капсулы для перорального введения получают следующим образом.

Ингредиенты Количество

Соединение по настоящему изобретению 50 мг

Лактоза (высушенная распылением) 200 мг

Стеарат магния 10 мг

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем загружают в твердую желатиновую капсулу (260 мг композиции на капсулу).

Пример композиции В.

Ингредиенты	Количество
Соединение по настоящему изобретению	20 мг
Крахмал	89 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	8 9 мг
Стеарат магния	2 мг

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем пропускают через сито № 45 меш США и загружают в твердую желатиновую капсулу (200 мг композиции на капсулу).

Пример композиции С.

Капсулы для перорального введения получают следующим образом.______________

Ингредиенты	Количество
Соединение по настоящему	10 мг
изобретению
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат	50 мг
Порошок крахмала	250 мг

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем загружают в желатиновую капсулу (310 мг композиции на капсулу).

Пример композиции Ό.

Таблетки для перорального введения получают следующим образом.

Ингредиенты	Количество
Соединение по настоящему изобретению	5 мг
Крахмал	50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	35 мг
Поливинилпиролидон (10% масс, в воде)	4 мг
Натрий карбоксиметилкрахмал	4,5 мг
Стеарат магния	0, 5 мг
Тальк	1 мг

Репрезентативная методика: активный ингредиет, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпиролидона смешивают с полученными порошками и эту смесь затем пропускают через сито № 14 меш США. Полученные гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито № 18 меш США. Затем к гранулам добавляют натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк (предварительно пропущенные через сито № 60 меш США). После смешивания смесь прессуют на машине для таблетирования с получением таблетки массой 100 мг.

Пример композиции Е.

Таблетки для перорального введения получают следующим образом. __________

Ингредиенты	Количество
Соединение по настоящему изобретению	25 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	400 мг
Белая сажа	10 мг
Стеариновая кислота	5 мг

- 16 013567

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем прессуют и формируют в таблетки (440 мг композиции на таблетку).

Пример композиции Р.

Таблетки с насечкой для перорального введения получают следующим образом.______

Ингредиенты	Количество
Соединение по настоящему изобретению	15 мг
Кукурузный крахмал	50 мг
Кроскармелоэа натрия	25 мг
Лактоза	120 мг
Стеарат магния	5 мг

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и прессуют и формируют в таблетки с насечкой (215 мг композиции на таблетку).

Пример композиции 6.

Суспензию для перорального введения получают следующим образом.______________

Ингредиенты

Количество

Соединение по настоящему

О, изобретению

Фумаровая кислота

О,

Хлорид натрия

2,

Метилпарабен

0,15

0, 05

Гранулированный сахар

25, 5

Сорбит (70% раствор)

12, 85

Уеедит к (УапдегЬШ; Со.)

1,0 г

Отдушка

0,035 мл

Красители

0,5 мг

Дистиллированная вода сколько потребуется до 100 мл

Репрезентативная методика: ингредиенты смешивают с образованием суспензии, содержащей 10 мг активного ингредиента на 10 мл суспензии.

Пример композиции Н.

Сухой порошок для введения ингаляцией получают следующим образом.

Ингредиенты Количество

Соединение по настоящему изобретению 1,0 мг

Лактоза 25 мг

Репрезентативная методика: активный ингредиент измельчают и затем смешивают с лактозой. Полученную смесь затем загружают в желатиновый картридж для ингаляции. Содержимое картриджа вводят при помощи ингалятора порошка.

Пример композиции I.

Сухой порошок для введения ингаляцией в мерном ингаляторе получают следующим образом.

Репрезентативная методика: суспензию, содержащую 5 мас.% соединения по настоящему изобретению и 0,1 мас.%, лецитина, получают путем диспергирования 10 г активного соединения в виде тонкоизмельченных частиц средним размером менее 10 мкм в растворе, образованном из 0,2 г лецитина, растворенного в 200 мл деминерализованной воды. Суспензию сушат распылением и полученное вещество измельчают до получения частиц, имеющих средний диаметр менее 1,5 мкм. Частицы загружают в картриджи с находящимся под давлением 1,1,1,2-тетрафторэтаном.

- 17 013567

Пример композиции I.

Композицию для инъекций получают следующим образом.

Ингредиенты Количество

Соединение по настоящему 0,2 г изобретению

Буферный раствор ацетата натрия 40 мл (0,4 М)

НС1 (0,5 н) или ИаОН (0,5 н) сколько потребуется до рН 4

Вода (дистиллированная, сколько потребуется до 20 мл стерильная)

Репрезентативная методика: указанные выше ингредиенты смешивают и рН доводят до 4,0±0,5 при помощи 0,5н. НС1 или 0,5н. №1ОН.

Пример композиции К. Капсулы для перорального введения получают следующим образом.

Ингредиенты Количество

Соединение по настоящему изобретению 4,05 мт

Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοβΐ РН 103) 259,2 мг

Стеарат магния 0,75 мт

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем загружают в желатиновую капсулу (размер № 1, белая, непрозрачная) (264 мг композиции на капсулу).

Пример композиции Ь.

Капсулы для перорального введения получают следующим образом.__________________

Ингредиенты Количество

Соединение по настоящему изобретению 8,2 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοβΐ РН 103) 139,05 мг

Стеарат магния 0,75 мг

Репрезентативная методика: ингредиенты тщательно смешивают и затем загружают в желатиновую капсулу (размер № 1, белая, непрозрачная) (148 мг композиции на капсулу).

Должно быть понятно, что любую форму соединений по настоящему изобретению (т. е. свободное основание, фармацевтическую соль или сольват), которая является подходящей для конкретного способа введения, можно использовать в фармацевтических композициях, обсуждаемых выше.

Применение.

Хинолинонкарбоксамидные соединения по настоящему изобретению являются агонистами рецептора 5-НТ₄ и поэтому, как ожидается, будут полезными для лечения медицинских состояний, опосредованных рецептором 5-НТ₄ или связанных с активностью рецептора 5-НТ₄, т.е. медицинских состояний, которые можно облегчить с использованием агонистов рецептора 5-НТ4. Такие медицинские состояния включают, но не ограничиваются этим, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), хронические запоры, функциональную диспепсию, замедленное опорожнение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс (ΟΕΒΌ), гастропарез, постоперационную непроходимость кишечника, псевдообструкцию кишечника и индуцированное лекарственными средствами замедленное прохождение содержимого по пищеварительному тракту. Кроме того, было сделано предположение, что некоторые соединения-агонисты рецептора 5-НТ4 можно использовать для лечения расстройств центральной нервной системы, включая когнитивные расстройства, поведенческие расстройства, расстройства настроения и нарушения контроля автономной функции.

В частности, соединения по настоящему изобретению повышают перистальтику желудочнокишечного (ΟΙ) тракта и, таким образом, ожидается, что они будут полезными для лечения расстройств ΟΙ тракта, вызванных пониженной перистальтикой у млекопитающих, включая человека. Такие нарушения перистальтики ΟΙ включают в качестве иллюстрации хронические запоры, синдром раздраженной толстой кишки с преобладающими запорами (С-ΙΒδ), диабетический и идиопатический гастропарез и функциональную диспепсию.

Поэтому в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ повышения перистальтики желудочно-кишечного тракта у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств пониженной перистальтики желудочно-кишечного тракта у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включаю

- 18 013567 щей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению.

При использовании для лечения расстройств пониженной перистальтики 01 тракта или других состояний, опосредованных рецепторами 5-НТ₄, соединения по настоящему изобретению обычно вводят перорально в разовой суточной дозе или в нескольких дозах в сутки, хотя можно использовать и другие формы введения. Количество активного вещества, вводимого в расчете на дозу, или общее количество, вводимое в сутки, обычно определяет лечащий врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение и его соответствующую активность, возраст, вес и ответную реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т. п.

Подходящие дозы для лечения расстройств пониженной перистальтики 01 тракта или других расстройств, опосредованных рецепторами 5-НТ₄, находятся в пределах примерно от 0,0007 до примерно 20 мг/кг/день активного вещества, включая примерно от 0,0007 до примерно 1 мг/кг/день. Для человека со средним весом 70 кг это количество составит примерно от 0,05 до примерно 70 мг/день активного вещества.

В одном аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения хронических запоров. При использовании для лечения хронических запоров соединения по настоящему изобретению обычно вводят перорально в разовой суточной дозе или в нескольких дозах в сутки. Предпочтительно доза для лечения хронических запоров, как ожидают, должна находиться в пределах примерно от 0,05 до примерно 70 мг/день.

В другом аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. При использовании для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с преобладающими запорами соединения по настоящему изобретению обычно вводят перорально в разовой суточной дозе или в нескольких дозах в сутки. Предпочтительно доза для лечения синдрома раздраженной толстой кишки с преобладающими запорами должна, как ожидают, находиться в пределах 0,05 до примерно 70 мг/день.

В другом аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения диабетического гастропареза. При использовании для лечения диабетического гастропареза соединения по настоящему изобретению обычно вводят перорально в разовой суточной дозе или в нескольких дозах в сутки. Предпочтительно доза для лечения диабетического гастропареза должна, как ожидают, находиться в пределах примерно от 0,05 до примерно 70 мг/день.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения функциональной диспепсии. При использовании для лечения функциональной диспепсии соединения по настоящему изобретению обычно вводят перорально в разовой суточной дозе или в нескольких дозах в сутки. Предпочтительно доза для лечения функциональной диспепсии должна, как ожидают, находится в пределах примерно от 0,05 до примерно 70 мг/день.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания или состояния, связанного с активностью рецептора 5-НТ₄, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению.

Поскольку соединения по настоящему изобретению являются агонистами рецептора 5-НТ₄, такие соединения также являются полезными в качестве исследовательских инструментов для исследования или изучения биологических систем или образцов, содержащих рецепторы 5-НТ₄, или для обнаружения новых агонистов рецептора 5-НТ₄. Более того, поскольку соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективность связывания в отношении рецепторов 5-НТ4 по сравнению со связыванием с рецепторами других подтипов 5-НТ, конкретно 5-НТ₃ рецепторами, такие соединения являются, в частности, полезными для исследования эффектов селективного агонизма рецепторов 5-НТ4 в биологической системе или образце. В таких исследованиях, которые можно осуществлять либо ίη νίίτο или ίη νίνο, можно использовать любую подходящую биологическую систему или образец, содержащие рецепторы 5-НТ₄. Репрезентативные биологические системы или образцы, подходящие для таких исследований, включают, но не ограничиваются этим, клетки, клеточные экстракты, плазменные мембраны, образцы тканей, млекопитающих (таких как мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, свиньи и т.д.) и т.п.

В этом аспекте настоящего изобретения биологическую систему или образец, включающие рецепторы 5-НТ₄, подвергают контактированию с агонизирующим 5-НТ₄ рецептор количеством соединения по настоящему изобретению. Эффекты агонизирующего действия в отношении рецепторов 5-НТ₄ затем определяют с использованием традиционных методик и оборудования, таких как анализы связывания радиолиганда и функциональные анализы. Такие функциональные анализы включают опосредованные лигандом изменения внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (сАМР), опосредованные лигандом изменения активности фермента аденилилциклазы (которая синтезирует сАМР), опосредованные лигандом изменения включения аналогов гуанозинтрифосфата (0ТР), таких как [³⁵8]0ТРу8 (гуанозин 5'О-(у-тио)трифосфат) или 0ТР-Еи, в выделенные мембраны через катализируемый рецептором обмен 0ТР аналогов на 0ЭР аналоги, опосредованные лигандом изменения ионов свободного внутриклеточно

- 19 013567 го кальция (измеренное, например, с использованием планшет-ридера флуоресцентного изображения, или РЫРК® от Мо1еси1аг ЭетКек 1пс.) и измерения активации митогенактивированной протеинкиназы (МАРК). Соединение по настоящему изобретению может проявлять агонистическое действие или повышать активацию рецепторов 5-НТ₄ в любом функциональном анализе из перечисленных выше или в аналогичных анализах. Обеспечивающее агонистическое действие в отношении 5-НТ₄ рецептора количество соединения по настоящему изобретению обычно составляет примерно от 1 до примерно 1000 нмоль.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве исследовательских инструментов для выявления новых агонистов рецептора 5-НТ₄. В этом варианте воплощения изобретения данные о связывании с рецепторами 5-НТ₄ или функциональные данные для испытываемого соединения или группы испытываемых соединений сравнивают с данным связывания с рецепторами 5-НТ4 или функциональными данными для соединений по настоящему изобретению для определения тех испытываемых соединений, которые обладают лучшим связыванием или функциональной активностью, если такие имеются. Этот аспект настоящего изобретения включает в качестве отдельных вариантов воплощения изобретения как получение сравнительных данных (с использованием соответствующих анализов), так и анализ данных, полученных в результате испытаний, для выявления представляющих интерес испытываемых соединений.

Помимо других свойства, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются сильными агонистами рецептора 5-НТ₄ и обнаруживают существенную селективность в отношении рецепторов 5-НТ₄ подтипа по сравнению с подтипом 5-НТ₃ рецепторов в анализе связывания радиолиганда. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны на модели крысы, обычно демонстрировали превосходные фармакокинетические свойства в модели крысы. Таким образом, ожидается, что соединения по настоящему изобретению должны быть биодоступны при пероральном введении. Кроме того, эти соединения обычно, как было показано, демонстрируют приемлемый уровень ингибирования тока ионов калия в ίη νίτίο модели фиксации потенциала с использованием выделенных цельных клеток, экспрессирующих ЙЕК.С кардиального калиевого канала. Анализ фиксации потенциала представляет собой одобренный предклинический метод оценки потенциальной возможности фармацевтических средств изменять картину кардиальной реполяризации, конкретно, вызывать так называемую ОТ пролонгацию, которую связывают с сердечной аритмией (Сачето е1 а1., Ορίηίοη оп РйаттасоШетару, 2000, 1, 947-73, Регт1ш е1 а1., №1иге Рет1е\\ъ Эгид ^^8сονе^у, 2003, 2, 439-447) Следовательно, фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, как ожидают, будут иметь приемлемый кардиальный профиль.

Эти свойства, а также применимость соединений по настоящему изобретению можно продемонстрировать с использованием различных ίη νίτίο и ίη νίνο анализов, хорошо известных специалистам в данной области. Репрезентативные анализы описаны более подробно в представленных ниже примерах.

Примеры

Представленные ниже примеры синтеза и биологические примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. В представленных ниже примерах следующие аббревиатуры имеют следующие значения, если не указано иное. Аббревиатуры, которые не определены ниже, имеют их обычное принятое значение.

Вос ~ трет-бутоксикарбонил (Вос)_гО = ди-трет-бутилдикарбонат

6СМ = дихлорметан

ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид □ИЗО = диметилсульфоксид

ЕДОАс = этилацетат тСРВА = м-хлорпербензойная кислота

МеСИ = ацетонитрил

МТВЕ = трет-бутилметилоэый эфир

РуВОР = бенэотриазол-1-илокситридиролидинофосфоний гексафторфосфат

К_г = коэффициент задержки

КТ = комнатная температура

ТФУ = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

Реагенты и растворители закупали у коммерческих поставщиков (А1бпск Ийка, 81дта и т.д.) и использовали без дополнительной очистки. Реакции осуществляли в атмосфере азота, если не указано иное.

- 20 013567

За ходом реакции следили при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (анал. ВЭЖХ) и масс-спектрометрии, эти методы подробно описываются ниже и отдельно в конкретных примерах реакций. Реакционные смеси обрабатывали, как конкретно описано для каждой реакции; обычно их очищали при помощи экстракции и других методов очистки, таких как зависимые от температуры и растворителя кристаллизация и осаждение. Кроме того, реакционные смеси очищали рутинным способом при помощи препаративной ВЭЖХ: общий протокол описан ниже. Идентификацию продуктов реакции осуществляли рутинным способом при помощи масси ¹Н-ЯМР-спектрометрии. Для измерений методом ЯМР образец растворяли в дейтерированном растворителе (СИзОИ, СИС1₃ или ИМ8О-б₆) и ¹Н-ЯМР спектры получали при помощи устройства ¥апап Сеш1ш 2000 (300 МГц) в стандартных условиях наблюдения. Масс-спектрометрическую идентификацию соединений осуществляли методом ионизации электроспреем (Е8М8) при помощи устройства Регкш Е1тег (РЕ 8С!ЕХ АИ 150 ЕХ).

Общий протокол для аналитической ВЭЖХ

Неочищенные соединения растворяли в 50% МеС№Ш₂О (с 0,1% ТФУ) при концентрации 0,5-1,0 мг/мл и анализировали с использованием следующих условий.

Колонка: ΖοιΕαχ Вопи5-ЯР (размер частиц 3,5 мкм, 2,1x50 мм)

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Подвижные фазы: 5% МеС№Ш₂О с 0,1% ТФУ (изократный; 0-0,5 мин); 5% МеС№Н₂О с

0,1% ТФУ ^75% МеС№Ш₂О с 0,1% ТФУ (линейный градиент 0,5-4 мин) Длина волны детекции: 214, 254 и 280 нм

Другие условия, если их используют, подробно описаны ниже.

Общий протокол для препаративной ВЭЖХ очистки

Неочищенные соединения растворяли в 50% уксусной кислоте в воде при концентрации 50-100 мг/мл, фильтровали и фракционировали с использованием следующей методики.

Колонка: ΥМС Раск-Рго С18 (50ах20 мм; в.д.=5 мкм)

Скорость потока: 40 мл/мин

Подвижные фазы: А=90% МеСМ10% Н₂О/0,1% ТФУ; В=98% Н₂О/2% МеСМ0,1% ТФУ

Градиент: 10% А/90% В^-50% А/50% В в течение 30 мин (линейный)

Длина волны детекции: 214 нм

Получение вторичных аминов

Получение различных вторичных аминов, используемых в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), описано ниже.

Тиоморфолин-1,1-диоксид получали из тиоморфолина при помощи защиты вторичного амина с получением Ν-Вос тиоморфолина ((Вос)₂О, МеОН), окисления до сульфона (тСРВА, СН₂С1₂, 0°С) и удаления защитной Ν-Вос группы с получением свободного амина (СЕ₃СО₂Н, СН₂С1₂).

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₄Н^О₂8: 136,04; найдено: 135,9.

Ν-Сульфонильные производные пиперазина получали из Ν-Вос пиперазина взаимодействием с соответствующим сульфонилхлоридом (1Рг₂ЫЕ1, СН₂С1₂, 0°С) и удалением защитной группы Ν-Вос (СЕ3СО2Н, СН2С12).

1-Метансульфонилпиперазин:

Ή-ЯМР (СИС1₃; нейтральный): δ (м.д.) 3,1 (т, 4Н), 2,9 (т, 4Н), 2,7 (с, 3Н).

1-(Метилсульфонил)метансульфонилпиперазин:

Ή-ЯМР (СИ₃ОИ): δ (м.д.) 2,90 (с, 3Н), 3,02 (м, 4Н), 3,38 (м, 4Н), 4,61 (с, 2Н).

Метансульфонилпиперазин также получали взаимодействием метансульфонилхлорида с избыточным количеством пиперазина (>2 экв.) в воде.

Рацемическую форму или форму отдельного хирального изомера 3-ацетиламинопиролидина получали путем обработки №-Вос-3-аминопиролидина (рацемат, 3Я или 38) ацетилхлоридом (1Рг₂ИЕ1, СН₂С1₂, 0°С) и удаления защитной группы Ν-Вос (СЕ₃СО₂Н, СН₂С1₂).

3-(Ацетамидо)пиролидин:

Ή-ЯМР (1)\18О-сЕ; ТФУ соль): δ (м.д.) 4,2 (квинт., 1Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,8 (ушир.с, 4Н).

3-((Я)-2-Гидроксипропионамидо)пиролидин получали после амидирования Ν'-Вос-3-аминопиролидина (Ь-молочная кислота, РуВОР, ДМФА, КТ) и удаления защитной Ν-Вос группы (СЕ₃СО₂Н, СН2С12).

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С7Н»: 159,11; найдено: 159,0.

Ή-ЯМР (СИ₃ОИ; ТФУ соль): δ (м.д.) 4,4 (квинт., 1Н), 4,1 (кв., 1Н), 3,5-3,4 (м, 2Н), 3,3-3,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,3 (д, 3Н).

>-Алкансульфонилпроизводные (3Я)-аминопиролидина получали путем обработки №-Вос-(3Я)-аминопиролидина пропионилсульфонилхлоридом или циклогексилметилсульфонилхлори

- 21 013567 дом (ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН₂С1₂, 0°С) и удаления защитной группы Ν-Вос (СР₃СО₂Н, СН₂С1₂).

3-(Х-Ацетил-Х-метиламидо)пиперидин получали из К’-СЬх-защищенного трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Эе Со51а, В., с1 а1. Р Меб. СНет. 1992, 35, 4334-43) после четырех стадий синтеза: 1) МеН п-ВиЫ, ТГФ, -78°С до КТ; ίί) Н₂ (1 атм), 10% Рб/С, Е1ОН; ίίί) АсС1, ι-Ργ-ΧΕι, СН2С12; ίν) СР3СО2Н, СН2С12.

т/ζ: [М+Н]⁺;

рассчитано для С₈Н₁₆Х₂О: 157,13; найдено: 157,2.

¹Н-ЯМР (СО₃ОП; ТФУ соль): δ (м.д.) 4,6 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,9 (с, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 2,0 (с, 3Н), 1,9-1,7 (м, 4Н).

3-(Х-Ацетиламидо)пиперидин получали из трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты после Ν-ацетилирования и удаления защитной Ν-Вос группы: 1) АсС1, ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН₂С1₂; ίί) СРРСО! Р СН-С12.

¹Н-ЯМР (СО₃ОП; ТФУ соль): δ (м.д.) 3,9 (м, 1Н), 3,3 (дд, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,9 (дт, 1Н), 2,75 (дт, 1Н), 2,0-1,9 (м, 2Н), 1,9 (с, 3Н), 1,8-1,4 (м, 2Н).

Х³-Алкансульфонильные производные 3-аминопиперидина синтезировали взаимодействием хиральной или рацемической формы трет-бутилового эфира 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты с соответствующим алкансульфонилхлоридом (ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН₂С1₂) и удалением защитной группы Ν-Вос (СР3СО2Н, СН2С12).

(38)-3-(Этансульфониламидо)пиперидин:

¹Н-ЯМР (СЭ₃ОП): δ (м.д.) 1,29 (т, 3Н, 1₁=7,4 Гц), 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,05 (кв., 2Н, ^=7,4 Гц), 3,27 (м, 2Н), 3,40 (дд (ушир.), 1Н), 3,52 (м, 1Н).

38-Метилсульфонилметансульфониламидопиперидин:

^!Н-ЯМР (СО₃ОП): δ (м.д.) 2,13-2,30 (м, 2Н), 2,40-2,57 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 3,30 (ушир. д, 1Н), 3,74 (м, 1Н).

3-(Метиламино)-1-ацетилпиролидин получали из 3-(метиламино)-1-бензилпиролидина (ТО Атепса) после четырех стадий: 1) (Вос)₂О, МеОН, КТ; ίί) Н₂ (1 атм), 10% Рб/С, ЕЮН; ίίί) АсС1, ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН-С1-; ίν) СРРСОЗ Р СН-С12.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₇Н1₄Х₂О: 143,12; найдено: 143,0.

3-(Метиламино)-1-(метансульфонил)пиролидин получали из 3-(метиламино)-1-бензилпиролидина после четырех стадий: ί) (Вос)₂О, МеОН, КТ; ίί) Н₂ (1 атм), 10% Рб/С, ЕЮН; ίίί) СН₃8О₂С1, ι-Ργ₂ΝΕϊ, С1РСР; ίν) СРРСОЗ Р СН-С12.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₆Н_!4Х₂О₂8: 179,08; найдено: 179,2.

3К-Метиламино-1-(метансульфонил)пиролидин получали аналогичным способом, исходя из (3К)-(метиламино)-1-бензилпиролидина.

Производные тетрагидро-3-тиофенамин-1,1-диоксида получали, следуя протоколу Боем В. 1. Огд. СНет. 1961, 26, 4394-9, взаимодействием 3-сульфолена с необходимым первичным амином в метаноле (кат. КОН, КТ).

Х-Метил-3-тетрагидротиофенамин-1,1-диоксид (ТФУ соль):

^!Н-ЯМР (ОМ8О-б₆): δ (м.д.) 9,4 (ушир.с, 2Н), 4,0-3,8 (квинт., 1Н), 3,6-3,5 (дд, 1Н), 3,4-3,3 (м, 1Н),

3,2-3,1 (м, 2Н), 2,5 (с, 3Н), 2,4 (м, 1Н), 2,1 (м, 1Н).

Ν-2-(1 -Г идрокси)этил-3 -тетрагидротиофенамин-1,1 -диоксид:

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₆Н₁₃ЫО₃8: 180,07; найдено: 180,2.

(8)-1,1-Диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламин получали следующим образом:

1) Ν-Вос-защита (8)-3-тетрагидротиофенамина (ПеНт1оте, Ε.ν.; Vе5ΐе^йе^бе, К. 8упЛе818 1992, 10, 947-9) обработкой (Вос)2О в метаноле при комнатной температуре в течение около 12 ч;

2) окисление путем обработки при помощи тСРВА в дихлорметане до Ν-Вос-защищенного (8)-1, 1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламина при 0°С в течение около 5 ч и

3) удаление защитной группы Ν-Вос из сульфонового производного при помощи ТФУ в дихлорметане при комнатной температуре в течение 1 ч с получением свободного амина, который выделяли в виде ТФУ соли. (К)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламин получали с использованием такого же способа, но заменяя (8)-3-тетрагидротиофенамин (К)-3-тетрагидротиофенамином.

Х-Метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксид получали из тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она: ί) МеХН₂, ХаВН₄; ίί) (Вос)₂О, МеОН; ίίί) тСРВА, СН₂С1₂, 0°С; ίν) СР₃СО₂Н, СН₂С1₂.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₆Н1₃ХО₂8: 164,07; найдено: 164,9.

^!Н-ЯМР (СО₃ОП; ТФУ соль): δ (м.д.) 3,4-3,1 (м, 5Н), 2,7 (с, 3Н), 2,4 (ушир. д, 2Н), 2,1 (ушир. м, 2Н).

- 22 013567

1-Ацетил-3-(метиламино)пиперидин получали из Х’-СЬх защищенного 3-метиламинопиперидина: 1) АсС1, ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН₂С1₂; ίί) Н₂ (1 атм), 10% Рб/С, ЕЮН.

Н-ЯМР (С1);О1)): δ (м.д.) 4,0 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,4-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,6 (с, 3Н), 2,1 (с, 3Н),

1,8-1,6 (м, 4Н).

1-(Метансульфонил)-3-(метиламино)пиперидин получали из Х³-С.'Ь/-защищенного 3-метиламинопиперидина: ί) Сн₃8О₂С1, ι-Ργ₂ΝΕϊ, СН₂С1₂; ίί) Н₂ (1 атм), 10% Рб/С, ЕЮН.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₇Н1₆№О₂8: 193,10; найдено: 193,0.

^!Н-ЯМР (ЭМ8О-б₆; ТФУ соль): δ (м.д.) 3,4 (дд, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,6-1,4 (м, 2Н).

Пролиндиметиламид и иминодиацетонитрил закупали у Васйет и у А1бпс11 соответственно.

Ν-производные пиперазина, такие как 1-(метоксикарбонил)пиперазин, 1-(диметиламинокарбонил)пиперазин и 1-(диметиламиносульфонил)пиперазин получали взаимодействием пиперазина с метилхлорформиатом, диметиламинохлорформиатом или диметиламиносульфамоилхлоридом соответственно.

1- Метиламино-2-метилсульфонилэтан получали взаимодействием метиламина с метилвинилсульфоном в метаноле.

№[2-(2-Метоксиэтиламино)этил], Ν-метилметансульфонамид синтезировали, исходя из частично Ν-Вос-защищенного этандиамина, после четырех стадий реакций в следующей последовательности: ί) метилсульфонилхлорид, триэтиламин; ίί) Ме1, С8₂СО₃; ίίί) ΝαΗ, 1-бром-2-метоксиэтан; ίν) СЕ₃СО₂Н.

Изонипекотамид (пиперидин-4-карбоксамид) и пролинамид закупали у А1бпс11. 2-Гидроксиметилморфолин получали от Тудег 8с1епбПс Ргобиск

Метил 4-пиперидинилкарбамат получали взаимодействием Νί-Вос-защищенного 4-аминопиперидина с метилхлорформиатом с последующим удалением защитной Ν-Вос-группы.

4-Пиперидинолдиметилкарбамат и №диметил-Ы'-(3-пиперидинил)мочевину получали взаимодействием диметилкарбамоилхлорида с Ν-Вос-защищенным 4-пиперидинолом или №-Вос-3-аминопиперидином соответственно.

3-(Метиламино)-1-(диметиламиносульфонил)пиролидин получали взаимодействием 3-(Ц-метил-ЫВос-аминопиролидина с диметилсульфамоилхлоридом.

2- (3-Пиролидинил)изотиазолидин-1,1-диоксид синтезировали путем обработки

Νί-Вос-защищенного 3-аминопиролидина 3-хлорпропилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина и с последующей обработкой ТФУ для удаления защитной Вос-группы.

Пример 1. Синтез метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3В,5В)-3-[(1изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

а) Получение 8-бензил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-она.

Концентрированную соляную кислоту (30 мл) добавляли к гетерогенному раствору 2,5-диметокситетрагидрофурана (82,2 г, 0,622 моль) в воде (170 мл) при перемешивании. В отдельной колбе, охлажденной до 0°С (ледяная баня), к раствору бензиламина (100 г, 0,933 моль) в воде (350 мл) медленно добавляли концентрированную соляную кислоту (92 мл). Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана перемешивали в течение примерно 20 мин, разбавляли водой (250 мл) и затем добавляли раствор бензиламина с последующим добавлением раствора 1,3-ацетондикарбоновой кислоты (100 г, 0,684 моль) в воде (400 мл), а затем добавляли раствор кислого фосфорнокислого натрия (44 г, 0,31 моль) в воде (200 мл). рН доводили до ~1-4,5 с использованием 40% №ОН. Полученный мутный и бледно-желтый раствор перемешивали в течение ночи. Раствор затем подкисляли до рН 3, исходя из рН 7,5 с использованием 50% раствора соляной кислоты, нагревали до 85°С и перемешивали в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали до рН 12 при помощи 40% раствора №1ОН и экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке промежуточного соединения в виде вязкого коричневого масла (52 г).

К раствору неочищенного промежуточного соединения в метаноле (1000 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (74,6 г, 0,342 моль) при 0°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол удаляли при пониженном давлении и полученное масло растворяли в дихлорметане (1000 мл). Промежуточное соединение экстрагировали в 1 М Н3РО4 (1000 мл) и

- 23 013567 промывали дихлорметаном (3x250 мл). Водный слой подщелачивали до рН 12 при помощи водного раствора ΝαΟΗ и экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде вязкого светло-коричневого масла.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ (м.д.) 7,5-7,2 (м, 5Н, С₆Н₅), 3,7 (с, 2Н, СН₂Рй), 3,45 (ушир.с, 2Н, СН-МВп), 2,7-2,6 (дд, 2Н, СН₂С0), 2,2-2,1 (дд, 2Н, СН₂С0), 2,1-2,0 (м, 2Н, СН₂СН₂), 1,6 (м, 2Н, СН₂СН₂).

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С|₄Н|Ш0: 216,14; найдено: 216,0.

b) Получение трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты.

К раствору 8-бензил-8-азабицикло[3, 2,1]октан-3-она (75 г, 0,348 моль) в ЕЮАс (300 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (83,6 г, 0,383 моль, 1,1 экв.) в ЕЮЛс (300 мл). Полученный раствор и промывку (100 мл ЕЮЛс) добавляли в 1-литровый аппарат Парра для гидрирования, содержащий 23 г гидроксида палладия (20 мас.%. Рб, в расчете на сухое вещество, на углероде, ~50% смоченный водой; например, катализатор Реаг1тап) в потоке азота. Реакционный сосуд дегазировали (чередуя вакуум и Ν₂5 раз) и создавали повышенное давление газообразного Н₂ до 60 фунт/кв.дюйм. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 дней и снова загружали Н2 по мере необходимости для поддержания давления Н₂ на уровне 60 фунт/кв.дюйм до тех пор, пока реакция не завершалась, согласно данным тонкослойной хроматографии на силикагеле. Раствор затем фильтровали через слой Целита® и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения с количественным выходом в виде вязкого масла цвета от желтого до оранжевого (51 г). Это масло использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ (м.д.) 4,5 (уширенный, 2Н, СН-№ос), 2,7 (уширенный, 2Н, СН₂С0), 2,4-2,3 (дд, 2Н, СН₂СН₂), 2,1 (уширенный м, 2Н, СН₂С0), 1,7-1,6 (дд, 2Н, СН₂СН₂), 1,5 (с, 9Н, (СН₃)₃С0С0Ц)).

c) Получение трет-бутилового эфира (18,3К,5К)-3-амино-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты.

К раствору продукта предыдущей стадии (75,4 г, 0,335 моль) в метаноле (1 л) добавляли формиат аммония (422,5 г, 6,7 моль), воду (115 мл) и 65 г палладия на активированном угле (10% в расчете на сухое вещество, ~50% смоченный водой; Бедикка 1уре Ε101ΝΕ/^) в потоке Ν₂ при перемешивании при помощи механической мешалки. Через 24 и 48 ч каждый раз добавляли дополнительные порции формиата аммония (132 г, 2,1 моль). После того как реакция прекращалась, по данным аналитической ВЭЖХ, добавляли Се1йе® (>500 г) и полученную густую суспензию фильтровали и затем собранное твердое вещество промывали метанолом (~500 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении до полного удаления метанола. Полученный мутный двухфазный раствор затем разбавляли 1 М фосфорной кислоты до конечного объема от ~1,5 до 2,0 л при рН 2 и промывали дихлорметаном (3x700 мл). Водный слой подщелачивали до рН 12 с использованием 40% водного раствора №10Н и экстрагировали дихлорметаном (3x700 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд80₄, фильтровали и концентрировали с использованием роторного испарителя, а затем высокого вакуума с получением 52 г (70%) указанного в заголовке промежуточного соединения, обычно ШВос-эндо-3-аминотропана, в виде твердого вещества цвета от белого до бледно-желтого. Отношение изомеров амина эндо к экзо в продукте составило >99:1 по данным Ή-ЯМР анализа (чистота >96% по данным аналитической ВЭЖХ).

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ (м.д.) 4,2-4,0 (ушир. д, 2Н, СНКТВос), 3,25 (т, 1Н, СН1\1Н₂), 2,1-2,05 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н, (СН₃)₃0С0Ц), 1,2-1,1 (уширенный, 2Н).

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С1₂Н₂₂Ы₂0₂: 227,18; найдено: 227,2.

Аналитическая ВЭЖХ (изократный способ; 2:98 (А:В) до 90:10 (А:В) в течение 5 мин): время удерживания = 3,68 мин.

б) Получение 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

К перемешиваемой суспензии 2-аминофенилметанола (255,2 г, 2,07 моль) и уксусной кислоты (3,56 мл, 62 ммоль) в воде (2 л) при комнатной температуре добавляли ацетон (228,2 мл, 3,11 моль). Через 4 ч суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали еще в течение 2,5 ч, затем фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали водой и мокрое твердое вещество охлаждали и сушили при помощи лиофилизации с получением 2,2,-диметил-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,3]оксазина (332,2 г, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СБС1₃; 300 МГц): 1,48 (с, 6Н, С(СН₃)₂), 4,00 (ушир.с, 1Н, ΝΉ), 4,86 (с, 2Н, СН₂), 6,66 (д, 1Н, АгН), 6,81 (т, 1Н, АгН), 6,96 (д, 1Н, АгН), 7,10 (т, 1Н, АгН).

Раствор 2,2,-диметил-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,3]оксазина (125 г, 0,77 моль) в ТГФ (1 л) фильтровали через сцинтилляционную воронку и затем добавляли по каплям через капельную воронку в течение 2,5 ч к перемешиваемому раствору 1,0 М Ь1А1Н₄ в ТГФ (800 мл) при 0°С. Реакцию гасили медленным добавлением по порциям №₂80.·|· 10Н₂0 (110 г) в течение 1,5 ч при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и твердые соли тщательно промывали при помощи ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-изопропиламинофенилметанола (120 г, 95%) в ви

- 24 013567 де желтого масла.

^!Н-ЯМР (СЭС1₃; 300 МГц): 1,24 (д, 6Н, СН(СН₃)₂), 3,15 (ушир.с, 1Н, ОН), 3,61 (септ., 1Н, СН(СН₃)₂), 4,57 (с, 2Н, СН₂), 6,59 (т, 1Н, АгН), 6,65 (д, 1Н, АгН), 6,99 (д, 1Н, АгН), 7,15 (т, 1Н, АгН).

Диоксид марганца (85%, 182,6 г, 1,79 моль) добавляли к перемешиваемому раствору

2-изопропиламинофенилметанола (118 г, 0,71 моль) в толуоле (800 мл) и реакционную смесь нагревали до 117°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи и затем фильтровали через слой целлита и элюировали толуолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-изопропиламинобензальдегида (105 г, 90%) в виде оранжевого масла.

^!Н-ЯМР (СЭС1₃; 300 МГц): 1,28 (д, 6Н, СН(СН₃)₂), 3,76 (септ., 1Н, СН(СН₃)₂), 6,65 (т, 1Н, АгН), 6,69 (д, 1Н, АгН), 7,37 (д, 1Н, АгН), 7,44 (т, 1Н, АгН), 9,79 (с, 1Н, СНО).

2,2-Диметил[1,3]диоксан-4,6-дион, обычно называемый кислотой МеИгит (166,9 г, 1,16 моль), добавляли к перемешиваемому раствору 2-изопропиламинобензальдегида (105 г, 0,64 моль), уксусной кислоты (73,6 мл, 1,29 моль) и этилендиамина (43,0 мл, 0,64 моль) в метаноле (1 л) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали метанолом и собирали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения, 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3- карбоновой кислоты (146 г, 98%), в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

^!Н-ЯМР (СЭС1₃; 300 МГц): 1,72 (д, 6Н, СН(СН₃)₂), 5,50 (ушир.с, 1Н, СН(СН₃)₂), 7,44 (т, 1Н, АгН), 7,75-7,77 (м, 2Н, АгН), 7,82 (д, 1Н, АгН), 8,89 (с, 1Н, СН).

е) Получение трет-бутилового эфира (18,3В,5В)-3-[1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты.

Тионилхлорид (36,6 мл, 0,52 моль) добавляли к перемешиваемой суспензии 1-изопропил-2-оксо-

1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (80 г, 0,35 моль) в толуоле (600 мл) при 85°С и реакционную смесь затем нагревали до 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли в течение 25 мин к интенсивно перемешиваемому двухфазному раствору третбутилового эфира (18,3В,5В)-3-амино-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты (78,2 г, 0,35 моль) и гидроксида натрия (69,2 г, 1,73 моль) в толуоле/воде (1:1) (1 л). Через 1 ч слоям давали разделиться и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу промывали ЕЮАс (1 л), затем (500 мл) и объединенные органические экстракты использовали для растворения концентрированного органического остатка. Этот раствор промывали 1 М Н3РО4 (500 мл), насыщенным водным раствором NаНСО₃ (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (127,9 г, примерно 84%) в виде твердого вещества желтого цвета.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 1,47 (с, 9Н), 1,67 (д, 6Н), 1,78-1,84 (м, 2Н), 2,04-2,18 (м, 6Н), 4,20-4,39 (м, 3Н), 5,65 (ушир.с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 10,63 (д, 1Н).

й) Получение {(18,3В,5В)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору продукта предыдущей стадии (127,9 г) в СН2С12 (600 мл) при 0°С добавляли ТФУ (300 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый коричневый остаток затем выливали в интенсивно перемешиваемый раствор простого эфира (3 л), и сразу же происходило образование твердого осадка. Суспензию перемешивали в течение ночи и затем твердое вещество собирали фильтрованием и промывали простым эфиром с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в форме соли трифторуксусной кислоты (131,7 г, 86% от двух стадий) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 1,68 (д, 6Н), 2,10 (д, 2Н), 2,33-2,39 (м, 4Н), 2,44-2,61 (м, 2Н), 4,08 (ушир.с, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 5,57 (ушир.с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,38 (ушир.д, 2Н), 10,78 (д, 1Н).

д) Получение {(18,3В,5В)-8-[(2,2-диметокси)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (4,3 мл) и диметоксиацетальдегид в трет-бутилметиловом эфире (конц. 45%; 4,5 мл, 17 ммоль) добавляли к раствору {(18,3В,5В)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида

1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, моносоли трифторуксусной кислоты (5,44 г; 12 ммоль), растворенного в 50 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 35 мин при температуре окружающей среды к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,7 г; 17,3 ммоль). Через 90 мин к реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл) и насыщенный раствор NаНСО₃ (100 мл) на ледяной бане для гашения реакции. Смесь разбавляли 500 мл дихлорметана и переносили в делительную воронку. Органический слой собирали и промывали насыщенным раствором NаНСО₃ (250 мл) и насыщенным солевым раствором (350 мл). Смесь сушили над Мд8О₄ и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₄Н₃₃^О₄: 428,25; найдено: 428,4.

- 25 013567

й) Получение {(18,3В,5В)-8-[(2,2-дигидрокси)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

{(18,3В,5В)-8-[(2,2-Диметокси)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (5,5 г) суспендировали в 50 мл 6 М соляной кислоты, затем нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли дихлорметаном (100 мл), а затем водный слой подщелачивали путем медленного добавления 6 М №1ОН (80 мл). Смесь затем смешивали с 80 мл дихлорметана и переносили в делительную воронку. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и упаривали досуха с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в форме альдегидгидрата.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₂Н₂₉№О₄: 400,22; найдено: 400,5.

ί) Получение {(18,3В,5В)-{ 8-[2-( 1,1 -диоксотетрагидро-1 /.⁶-тиофен-3 -иламино)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

1,1-Диоксотетрагидро-1/⁶-тиофен-3-иламин в форме соли трифторуксусной кислоты (500 мг; 2 ммоль), Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,35 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (422 мг; 2 ммоль) добавляли во флакон, содержащий 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли {(18,3В,5В)-8-[(2,2-дигидрокси)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,427 г). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего реакцию считали завершенной на основании данных ВЭЖХ и массспектрометрического анализа. Медленно добавляли воду (20 мл) для гашения оставшегося в смеси восстановителя. Смесь разбавляли 100 мл дихлорметана и встряхивали в воронке, после чего органический слой собирали. Органический слой промывали 1 М №ОН (40 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Мд8О₄ и упаривали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.

_)) Синтез метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1/⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3В,5В)-3-[(1изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты.

Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,4 ммоль) и метилхлорформиат (0,02 мл, 0,26 ммоль) добавляли к раствору ДМФА (1 мл), содержащему продукт предыдущей стадии {(18,3В,5В)-{8-[2-(1,1диоксотетрагидро-1/⁶-тиофен-3 -иламино)этил]-8-азабицикло [3,2,1]окт-3-ил}амид 1 -изопропил-2-оксо-

1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (65 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₃₈ЩО₆8: 559,25; найдено: 559,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№П₂О в течение 6 мин) = 2,56 мин.

Пример 2. Синтез ((18,3В,5В)-8-{2-[(1,1-диоксотетрагидро-1/⁶-тиофен-3-ил)метансульфониламино]этил}-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

Следуя методике, описанной в примере 1, стадия (]), указанное в заголовке соединение получали замещением метилхлорформиата, Ν,Ν'-диизопропилэтиламина и ДМФА метилсульфонилхлоридом, ЭВИ и дихлорметаном соответственно.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₇Н₃₈ЩО₆8₂: 579,22; найдено. 579,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№ Н₂О в течение 6 мин) = 2,62 мин.

- 26 013567

Пример 3. Синтез ((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3,3-диметилуреидо]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Следуя методике, описанной в примере 1, стадия (]), указанное в заголовке соединение получали замещением метилхлорформиата Ν,Ν'-диметилкарбамоилхлоридом.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄^₅О₅8: 572,28; найдено: 572,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСГО/ЩО в течение 6 мин) = 2,55 мин.

Пример 4. Синтез ((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3-метилуреидо]этил}8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты у^н

Следуя методике, описанной в примере 1, стадия указанное в заголовке соединени получали замещением метилхлорформиата метилизоцианатом.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₃₉^О₅8: 558,27; найдено: 558,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСГО/ЩО в течение 6 мин) = 2,69 мин.

Пример 5. Синтез метилового эфира (1,1-диоксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-4-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

Следуя методике, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение получали замещением

1.1- диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламина, соли трифторуксусной кислоты, в примере 1, стадия (ί),

1.1- диоксогексагидро -1 Х⁶-тиопиран-4-иламином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄₀Ы₄О₆8: 573,27; найдено: 573,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСН/Н_;О в течение 6 мин) = 2,70 мин.

Пример 6. Синтез метилового эфира ((К)-1,1-диоксотеатрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

а) Получение {8-(18,3К,5К)-[2-((К)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламино)этил]-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.

(Я)-1,1-Диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламин в форме соли трифторуксусной кислоты (278 мг; 1,1 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (254 мг; 1,2 ммоль) добавляли во флакон, содержащий 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением {(18,3Κ,5Κ)-8-[(2,2дигидрокси)этил]-8-азабицикло [3,2,1]окт-3-ил}амида 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,420 г; 1,1 ммоль), продукта примера 1 стадии (11). Смесь перемешивали в течение 1 ч,

- 27 013567 после чего реакцию считали завершенной на основании данных ВЭЖХ и масс-спектрометрического анализа. Медленно добавляли воду (10 мл) для гашения оставшегося восстановителя. Смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и встряхивали в воронке, после чего органический слой собирали. Смесь промывали 1 М ЫаОН (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О₄ и упаривали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₆Н_3&Ы₄О₄8: 501,25; найдено: 501,6.

Ь) Синтез метилового эфира ((К)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты.

Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,2 ммоль) и метилхлорформиат (0,11 мл, 1,4 ммоль) добавляли к раствору в ДМФА (1 мл), содержащему {8-(18,3К,5К)-[2-((К)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3иламино)этил]-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амид 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (365 мг, 0,73 ммоль), полученный на стадии (а) выше. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение около 30 мин, затем концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₃₈№О₆8: 559,27; найдено: 559,4.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсС№Н₂О в течение 6 мин) = 2,56 мин.

Пример 7. Синтез метилового эфира ((8)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3В,5В)-3[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение, (8)-энантиомер соединения примера 6, получали с использованием способа, описанного в примере 6, замещением в примере 6, стадия (а), (В)-1,1-диоксотетрагидро1Х⁶-тиофен-3-иламина (8)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₃₈№0₆8: 559,27; найдено: 559,4.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСИ/Н₂О в течение 6 мин) = 2,56 мин.

Пример 8. Синтез метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(3-{(18,3К,5К)-3-[(1изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}пропил)карбаминовой кислоты

а) Получение [8-(18,3К,5К)-(3-аминопропил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амида 1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (15,7 мл, 90 ммоль) и №Вос-3-бромпропанамин (14,2 г, 60 ммоль) добавляли к раствору {(18,3В,5В)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, в форме моно-соли трифторуксусной кислоты (13,6 г; 30 ммоль) (продукт примера 1 стадии (£)), растворенного в 120 мл метанола. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч с последующим добавлением второй порции №Вос-3бромпропанамина (7 г, 30 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 16 ч, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент 10% МеОН/СН₂С1₂). Продукт растворяли в дихлорметане (50 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток суспендировали в простом эфире (200 мл). Отвержденный остаток собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде ТФУ-соли, которую преобразовывали в нейтральную форму путем растворения соли в дихлорметане с последующей промывкой водным раствором М1ОН.

- 28 013567

b) Получение {8-(18,3В,5В)-[3-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламино)пропил]-8-азаби- цикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Гидроксид калия (3 мг), растворенный в воде (0,1 мл) и 2,5-дигидротиофен-1,1-диоксиде (0,236 г, 2 ммоль), добавляли к раствору [8-(18,3К,5К)-(3-аминопропил)-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил] амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (свободное основание; 0,16 г, 0,4 ммоль) в ДМФА (1 мл).

Смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Упаривание в вакууме давало указанное в заголовке промежуточное соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

c) Синтез метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(3-{(18,3К,5К)-3-[(1- изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}пропил)карбаминовой кислоты.

Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,6 ммоль) и метилхлорформиат (75 мг, 0,8 ммоль) добавляли к раствору {8-(18,3К,5К)-[3-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-иламино)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-

3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,206 г, 0,4 ммоль), растворенного в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 30 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄^₄О₆8: 573,27; найдено: 573,6.

Пример 9. Синтез ((18,3В,5В)-8-{2-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

.А

a) Получение [(18,3В,5В)-8-(2-этансульфонилэтил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амида 1-изопропил-

2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Винилсульфон (1,1 г, 9,32 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору дихлорметана (25 мл), содержащего {(18,3В,5В)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амид 1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 4,64 ммоль), продукт примера 1 стадии (ί). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде маслянистого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) Синтез ((18,3В,5В)-8-{2-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

1-Метилсульфонилпиперазин (656 мг, 0,4 ммоль) добавляли к раствору [(18,3В,5В)-8-(2этансульфонилэтил)-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил]амида 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты (45 мг, 0,1 ммоль) в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл), затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄₃О₆8₂: 622,27; найдено: 622,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% Μοί.’Ν/Η₂0 в течение 6 мин) = 2,35 мин.

Пример 10. Синтез [(18,3В,5В)-8-(2-{2-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этансульфонил}этил)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 9, замещением в примере 9, стадия (Ь), 1-метилсульфонилпиперазина пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2ил)метаноном.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₃Н₄₇^О₆8: 642,32; найдено: 642,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсС^/Н₇О в течение 6 мин) = 2,30 мин.

- 29 013567

Пример 11. Синтез ((18,3К,5К)-8-{2-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 9, замещением в примере 9, стадия (Ь), 1-метилсульфонилпиперазина 1-этилсульфонилпиперазином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₀Н₄₅^О₆8₂: 636,28; найдено: 636,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСИ/Н₂О в течение 6 мин) = 2,41 мин.

Пример 12. Синтез {(18,3К,5К.)-8-[3-(4-ацетилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-

3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

a) Получение 1-{4-(3-хлорпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-ил}этанона.

Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (0,10 мл, 6 ммоль), а затем 3-хлорпропил-1-сульфонилхлорид (53,1 мг, 0,3 ммоль) добавляли в 5-мл стеклянный флакон, содержащий Ν-ацетилпиперазин (38 мг, 0,3 ммоль), растворенный в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение около 0,5 ч, затем упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде маслянистого остатка, который использовали без дальнейшей обработки.

b) Синтез {(18,3В,5К.)-8-[3-(4-ацетилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.

Йодид натрия (14 мг), Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,3 ммоль) и {(18,3В,5В)-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амид 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты (45,3 мг, 0,1 ммоль) добавляли к продукту предыдущей стадии, растворенному в ДМФА (1 мл). Смесь встряхивали при 85°С в течение 24 ч, затем концентрировали в вакууме. Концентрированный остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл), затем очищали препаративной ВЭЖХ с по лучением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄т₅О₅8: 572,28; найдено 572,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСИ/Н₂О в течение 6 мин) = 1,66 мин.

Пример 13. Синтез ((18,3В,5В)-8-{3-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2ил)метаноном.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₂Н₄₅^О₆8: 628,31; найдено: 628,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСИ/Н₂О в течение 6 мин) = 1,69 мин.

- 30 013567

Пример 14. Синтез {(18,3Я,5Я)-8-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина 1-метилсульфонилпиперазином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С»₅О₆8₂: 607,25; найдено: 608,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 1,61 мин.

Пример 15. Синтез [(18,3Я,5Я)-8-(3-{[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]метилсульфамоил)пропил)-8азабицикло [3,2,1] окт-3 -ил] амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина 3-(4-метиламинопиперидин-1-ил)пропан нитрилом.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₂Н_4&Ы₆О₄8: 611,33; найдено: 611,20.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,32 мин.

Пример 16. Синтез ((18,3Я,5Я)-8-{3-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метилсульфамоил]пропил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метил амином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С»₅О₆8₂: 636,28; найдено: 636,20.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,57 мин.

Пример 17. Синтез {(18,3Я,5Я)-8-[3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина 1-метилпиперазином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С»₅О₄8: 544,29; найдено: 544,3.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,21 мин.

- 31 013567

Пример 18. Синтез ((18,3Я,5Я)-8-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохннолин-3 -карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина 2-пиперазин-1-илэтанолом.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄₃^О₅8: 574,30; найдено: 574,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСЯ/ШО в течение 6 мин) = 1,19 мин.

Пример 19. Синтез {(18,3Я,5Я)-8-[3-(3-диметиламинопиролидин-1-сульфонил)пропил]-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 12, замещением в примере 12, стадия (а), Ν-ацетилпиперазина диметилпиролидин-3-иламином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉НЖ₅О₄8: 558,30; найдено: 558,3.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСЯ/ШО в течение 6 мин) = 2,20 мин.

Пример 20. Синтез 3-{(18,3Я,5Я)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохннолин-3-карбонил)амино]8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты

a) Получение 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты 3-хлорпропилового эфира.

Ν,Ν'-Диизопропилэтиламин (0,10 мл, 6 ммоль), а затем 3-хлорпропанхлорформиат (47,1 мг, 0,3 ммоль) добавляли в 5-мл стеклянный флакон, содержащий 1-пиперазин-1-илэтанон (38 мг, 0,3 ммоль), растворенный в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение около 0,5 ч, затем упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде маслянистого остатка, который использовали без дальнейшей обработки.

b) Синтез 3-{(18,3Я,5Я)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8- азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты.

Йодид натрия (14 мг), а затем Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,3 ммоль) и {(18,3Я,5Я)-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил}амид 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты (45,3 мг, 0,1 ммоль) добавляли к продукту предыдущей стадии, растворенному в ДМФА (1 мл). Смесь встряхивали при 85°С в течение 24 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл), затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. (т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₀Н4^₅О₅: 552,31; найдено: 552,4.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МсСЯ/ШО в течение 6 мин) = 1,56 мин.

Пример 21. Синтез 3-{(18,3Я,5Я)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохннолин-3-карбонил)амино]8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 20, замещением в примере 20, стадия (а), 1-пиперазин-1-илэтанона пиперазин-1-ил-(тетрагидрофуран-2ил)метаноном.

- 32 013567 (т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₃Н₄₅М₅О₆: 607,34; найдено: 608,4.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСЫ/Н₂О в течение 6 мин) = 1,7 мин.

Пример 22. Синтез 3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 20, замещением в примере 20, стадия (а), 1-пиперазин-1-илэтанона 1-метилсульфонилпиперазином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₉Н₄₁Ы₅О₆8: 588,28; найдено: 588,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСЫ/Н₂О в течение 6 мин) = 1,74 мин.

Пример 23. Синтез 3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 20, замещением в примере 20, стадия (а), 1-пиперазин-1-илэтанона 4-гидроксипиперидином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₃₉Ы₅О₆: 526,30; найдено: 525,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеСЫ/Н₂О в течение 6 мин) = 2,64 мин.

Пример 24. Синтез метилового эфира [2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

a) Получение {(18,3К,5К)-8-[2-(2,2-диметоксиэтиламино)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.

2,2-Диметокси-1-этиламин (4,2 мл, 39 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (4,53 мл, 26 ммоль) добавляли к раствору {(18,3К,5К)-8-[(2,2-дигидрокси)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в форме гидрохлоридной соли (5,43 г, 13,0 ммоль) в 30 мл дихлорметана. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение около 45 мин добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,86 г; 18,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение около 4 ч, затем оставшийся восстановитель гасили медленным добавлением воды (20 мл) к реакционной смеси на ледяной бане. Смесь разбавляли 200 мл дихлорметана и встряхивали в воронке, после чего органический слой собирали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над Мд8О₄ и упаривали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₆Н₃₈№О₄: 471,29; найдено: 472,0.

b) Получение метилового эфира (2,2-диметоксиэтил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбонил)амино]}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты.

Метилхлорформиат (0,275 мл, 3,58 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,62 мл, 3,58 ммоль) добавляли к охлажденному раствору {(18,3К,5К)-8-[2-(2,2-диметоксиэтиламино)этил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,53 г, 3,25 ммоль), растворенного в дихлорметане (25 мл), на ледяной бане. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором и насыщенным раствором карбоната натрия. После сушки над Мд8О₄ органический раствор упаривали в вакууме с получением маслянистого остатка, который растворяли в 50% водном растворе ацетонитриле, затем очищали препаративной

- 33 013567

ВЭЖХ с получением указанного в заголовке промежуточного соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₂₈Н₄₀Ы₄О₆: 529,29; найдено: 529,3.

с) Получение метилового эфира (2,2-дигидроксиэтил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты.

Раствор метилового эфира (2,2-диметоксиэтил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбонил)амино]}-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты (236 мг, 0,367 ммоль) в 6 М НС1 1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь лиофилизовали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде гидрохлоридной соли.

б) Синтез метилового эфира [2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты.

1-Пиперазин-1-илэтанон (25,6 мг, 0,2 ммоль), Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (29,7 мг, 0,14 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира (2,2-дигидроксиэтил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты (52 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана. Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в 50% водном растворе уксусной кислоты (1 мл), очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₂Н_4&Ы₆О₅: 595,35; найдено: 595,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,02 мин.

Пример 25. Синтез метилового эфира (2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)-[2-(4-меотансульфонилпиперазин-1-илэтил]карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 24, замещением в примере 24, стадия (б), 1-пиперазин-1-илэтанона 1-метилсульфонилпиперазином.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃1Н_4&Ы₆О₆8: 631,32; найдено: 631,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,11 мин.

Пример 26. Синтез метилового эфира [2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 24, замещением в примере 24, стадия (б), 1-пиперазин-1-илэтанона диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₃Н₄₉№О₅8: 624,38; найдено: 624,3.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Ш₂О в течение 6 мин) = 2,07 мин.

Пример 27. Синтез метилового эфира [2-(1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-4-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8ил}этил)карбаминовой кислоты

- 34 013567

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 24, замещением в примере 24, стадия (б), 1-пиперазин-1-илэтанона тиоморфолин-1,1-диоксидом.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₀Н₄₃^О₆8: 602,29; найдено: 602,2.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Н₂О в течение 6 мин) = 2,16 мин.

Пример 28. Синтез [(18,3В,5В)-8-(2-{[2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]метансульфониламино }этил)-8-азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил]амида 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в примере 24, замещением соответствующих реагентов. В примере 24, стадия (Ь), метилхлорформиат замещали метилсульфонилхлоридом. В примере 24, стадия (б), 1-пиперазин-1-илэтанон замещали диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения.

(т/ζ): [М+Н]⁺;

рассчитано для С₃₂Н₄₉^О₅8: 644,35; найдено: 644,4.

Время удерживания (анал. ВЭЖХ: 10-40% МеС№Н₂О в течение 6 мин) = 2,77 мин.

Используя способы, описанные в примерах 1-28, и замещая соответствующие реагенты, получали следующие соединения, представленные в табл. 1-5. Во всех соединениях по настоящему изобретению хинолинонкарбоксамид находится эндо относительно азабициклооктанильной группы.

Таблица 1

№	а	ь	X	О	νν	Мол.формула	Рассчит. [М+Н]	Найдено [М+Н]
1	1	2	N	8(О)_г	ИЗ(О)₂СН₃		608.25	боа_г2
2	1	2	с	5(Ο)₂Ν(0Η₃)	МС(О)0СНгС Н₅	СзоНоИбОнЗ	602,31	602,2
3	1	2	с	М{5(О)_гСН₃}	КСНз		572.34	572,3
4	1	2	N	3(О)₂	М(СМ_г)гОН	0₂₈Η«Ν₅Ο₅3	574,30	574,2
5	1	2	N	5(О)_г	КСНа‘Пиридин-4-ил	СзэН*4МеО43	621,33	621.3
6	1	2	N	5(О)_г	8}СН_г.тетрагидрофуран-2-мл		614,35	614,3
7	1	2	N	5(0),	МСНзС(О}Ц(СН₃)!	ΟβιΗαβΝβΟεΞ	615,34	615,3
8	1	2	N	3(О)_г	М(СН_г)₃СН₃	СзчНЩМбОдЗ	586,35	586,3
9	1	2	с	3(Ο)_ΖΝΗ	ΝΗ	ΟίίΗίΐΝίΟίδ	544,30	544,3
10	1	2	N	5(О)_г	ΝΟΗ₃	С_ИН₄₁М₅О₄3	544,29	544,3

- 35 013567

11	0	2	с	М{5(О)_гСН₃}	Ы(СН₂)гСН₃		586,33	586,3
12	0	2	с	Ц{5(О)₂СН,}	К(СН₂)₂ОН		588,33	588,3
13	0	2	с	Ν(5(Ο)₂0Η₃}	М(СН₂)_:ОСН₃	С₃,Н_оН₅0₅8	602,35	600,3
14	0	2	с	14{8(О)_гСН₃}	Г^СНгУпирролд-ИЛ	СмН«№О.5	637,36	637,3
15	0	2	с	М{5Ю>_гСН;}	МСНг-пИрйДин-З-ил		635,35	535,3
16	0	2	с	14{8(0}₂СН₃}	Ν(ΟΗ₂)₂ΝΗΟ(0)ΟΟΗ₃	СкНиМвОвЗ	645,35	645,3
17	0	2	с	Ц{5(О)₂СН₃}	И(СН_г)_гОС(О)Ы(СН₃)₂	СззНаоНвОвЗ	659,37	659,3
18	0	2	с	Ы{3(О)_гСН_а}	Ν(ΟΗ₂)₂0(Ο)ΝΗΟΗ₃	СззНЛОл.3	643,37	643,3
19	0	2	с	М{3(О)_гСН₃}	Ν(0Η₂)₃0(Ο)Ν(€Η₃)₂		657,39	657,3
20	0	2	с	Ы{8(О)₂СН₃}	Ν(ΟΗ₂)₂ΝΗ3(Ο)₂0Η₃		665,32	665,3
21	0	2	с	Ы;5(О)_гСН₅)	Ν(€Η₂)₂Ν(0Η₃)8(Ο)₂-8Η₃	СагНм^О&Зг	679,34	679,3
22	0	2	с	Ы{3(О)₂СН₃}	Ν(0Η₂);_:8(Ο)₃Ν(ΌΗ₃)₃		693,36	693.3
23	1	2	с	5(О)₂1Ч(СН₃)	И(СН₂)₂СН₃	СщНдаМйОдЗ	600,37	600,3
24	1	2	с	3(θ)₂Ν(εΗ₃)	Ы(СН₂)_гОН	СцН«М₅О₅8	602,35	602,3
25	1	2	с	8(Ο)₃Ν(0Η₃)	Г4(СН₂)₂ОСН₃	СиН«Ы_пО_Б3	616,35	616,2
26	1	2	с	3(О)_гМ(СН₅) “	!4(СН₂)_а-лиррол-1 -ил	Сз§Н$йЭДдО,4 8	651,38	651,3
27	1	2	с	3(О)₂Ы(СН₅)	МСН₂-пирадин-3-ил	СзвН^КаОфБ	649,36	649,3
28	1	2	с	3(О)₂Ы(СН₃)	Ν(ΟΗ₂)₂Ο0(Ο}Ν(ΟΗ₃)₂	Сз^НдаМдОвЗ	673,38	673,3
29	1	2	с	3(О)₂И(ЗН_а)	51(сн₅1₂ос(О;мнсн_асн₃	С_мН_иМ_вО₅3	667,39	657,3
30	1	2	с	3(О)_гИ(СН₃)	Ν(0Η₂)₃0(Ο)Ν(€Η₃>₂		671,41	671,4
31	1	2	с	8{О)_гМ(СН₃)	М(СН_г)_гМНЗ(О)₃СН_э	СззНйоЫдОбЗа	679,32	679,3
32	1	2	с	8(О)_гЫ(СН₃)	Ы(СН₂)₂М(СН₃)3(О)2-СН₃	с₃₃н_в2м_ео₅з₂	693,36	693,3
33	1	2	с	3(О)гЬ(СН₃)	М(СН_г)₃8(О)_г1\1(СН₃>_г	СмНяЧО^	707,37	707.3
34	1	2	с	8(О)_гЫ(СН₃)	МЗ{О)₂СН₉	СмН^М^ОдБд	636,28	636,2
35	о	2	N	8(ОЬ	Νε(θ)ζθκ₃	Ο_Ζ?Η₃«Ν_£Ο5$2	694₅25	594₃2
36	0	2	N	5{О)₂	!4С(О)ОСН_гСН₃		588,29	588.2
37	0	2	N	5(О)_г	0	СгвНзеКЦОйЗ	517,26	517,2
38	0	2	N	3{О)_г	МСНгтетрагидрофуран-2-ил	0μΗ«Ν,Ο>5	600.33	600,3
39	0	2	N	3{О)₂	НСН₂С(О)Г1(СН₃)_г	СздН^МдОдЗ	601,33	601,3
40	0	2	N	5(О)₂	1ЧС(О}-тетрагидрофуран*2“»л	С₃,Н._гМ₃О₆8	614,31	614,3
41	0	2	N	5(О)₂	М-пиридин-4-ил	0₃,Η«Ν₆Ο<8	593,30	593,2
42	0	2	N	5(0}_г	МСН_г-пиридии-4-ип	СзгНдгМвОдБ	607,31	607,2
43	0	2	N	3(О)г	ЩСН₂)_гОН	СгаН^ЫбО^З	560,30	560,2
44	0	2	N	5(О)_г	МСН₃	СгтНз^ЫьО^З	530,29	530,2
45	α	2	С	М{3{О)₂СН₃}	НС(О)ОСН₃	ОзоНдзЫзОдЗ	602,31	602,2
46	0	2	С	^ЗСТгСНз)	НС(О)СН₃	С_жН„ЫзО₅8	586,31	586,3
47	0	2	С	М{3(ОУ₂СН₃)	!МЗ{О)₂СЕ₃	СздНдсЕэЫ^ОвЗг	676,25	676,2
48	0	2	С	К{3;О)₂СН₃}	14СН₂СЕ₅	ΟκΗ,ΛΝίΟ,ε	626,31	626,2
49	0	2	с	М{8(О)_гСН₃)	Ν(ΟΗ₂)ί0(Ο)ΝΗ₂	03ΐΗ4·$Ν·ρ0$Ξ	615,34	615,3
50	0	2	с	Ν{5(Ο)₂0Η₃}	М(СН₂)₂СР₃	С₃₁Н«Е₃М₅О,5	640,32	640,2
51	0	2	с	Ν(3{Ο)ϊ0Η₃}	М{СН₂)₂СЫ	СцНддЫдОдЗ	597,33	597,2
52	0	2	с	Ы{3(О)₂СНз)	Ν(ΌΗ₂)₂8(Ο}₂Ν(βΗ₃)₂	СзаНбоМдОйЗз	679,34	679,2
53	0	2	с	Ν(3ίΟ)₂ΟΗ,}	ЫСН_гС{О)№_г	α,Η,.ΝίΟίΰ	601,33	601,2
54	0	2	с	М(3(О)₂СН₃}	Ν€Η₂0(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	С-кН^МдОьБ	629,36	629,3
55	1	2	с	3{Ο)₂Ν(0Η₃)	НСН_гС(О)И(СН₃)_а	СиНгдМдО^З	643,37	643,2
56	1	2	с	8(Ο)₂Ν(0Η₃)	ЫСН₂С{О)14Н₂	СзчНдвЫбОаЗ	615,34	615,2
57	1	2	с	3(ОкМ(СН₃)	ЫСН₂СГ₃	Сз.НиРзйО.З	640,32	640,2
58	1	2	с	8(О)_гМ(СН₃)	М<СН₂}₂СР₃	СзаНдвРзМ5О43	654,34	654,2

- 36 013567

59	1	3	с	5(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)	Ν{0Η₂}₂0(Ο)ΝΗ₂		629,36	629,2
60	1	2	с	5(О)₂М(СН₃)	Ν(0Η₂)_ε0Ν	СзаН^МаОаЗ	611,33	611,2
61	1	2	с	5(О)_а1Ч(СН.)	мс;о)сн_госн₃	ΟϊίΚ,ίΝΑ,ε	630,34	630,2
62	1	2	с	8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)	νοη₂ον	с₃,н„м₆о₄з	597,33	597,2
63	0	1	с	М{8{О)гСН₃}	8(0)2	СятНза^ОвЗз	579,22	579,2
64	0	1	с	Ν{0(Ο)0Η4	8(0)2	СааНзг^ОеЗ	543,27	543,2
65	0	1	с	Ν{0(Ο)ί3(ΟΗ_λι₂}	3(0)2	Οζ9Η^ιΝ$Οε5	572,28	572,2
66	0	1	с	Ν{0(Ο)ΟΟΗ₃)	3(0)2	С^вНза^ОеЗ	559_т25	559,2
67	0	1	с	Ц{С(О)-пиридин-4-ил)	3(0)2	СкНмИйОбЗ	606,28	606,2
68	0	2	N	Ν{8{Ο)₂ΟΗ₃}(0Η₂)₂	№(О)₂СН₂СР₃	Сл	719,30	719,2
69	0	2	м	Ы{3(О)₂СН₃){СН₂)₂	3(О)₂	СмН«ЬЬ0в&2	622,28	622.2
70	0	2	N		ΝΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃}₂	СггНдеЫтОйб	644,35	644,4
71	0	2	N	Ы(3(О)₂СН₃МСН₂)_Е	№(О)₂М(СН₃)₂	Ό^ιΗοΝϊΟβδϊ	680,34	680,2
72	0	2	N	щздаьоадснг)!	Ν0(Ο)ΝΗ0Η₃	ΟΐΐΚ^ΝίΟ^δ	630,35	630,4
73	0	2	N	8(О)₂(СН₂)г	Ν5(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	СгаНиМлОйЗ	560,30	660,2
74	0	1	с	Б(О)г(СН₂)₂к1(СНг)	ЫС(О)М(СНз)₂		629,36	629,2
75	0	2	N	8(О)₂(СН₂)₂	3(О)₂	СазН^М^ОеЗг	593,25	593,2
76	0	1	с	БЮМС^ЖСНз)	3(0)ί		607,27	607,2
77	0	2	N	ЗфЫСНгИ	Ν5(0)ίΟΗ₃		622,27	622,2
78	0	2	N	8(О)_г(СН_г)_г	ΝΟ(Ο)-τβτρ3ΠΛΑΡοфуран-2ил	СдаЫрМаОвй	642,32	642,2
79	0	2	N	5(ОЫСН_г)₂	Ν3(Ο)ίΟΗ₂ΟΡ₃	СщНфаЕз^ОвЗа	690,27	690,2
80	0	2	N	5(О)г(СН_г)_г	ЦЗ(О)_гСН_гСН₃	СздН+^зОвЗг	636,28	636,2
81	0	2	N	3(0)₂(СН_г)₂	Ν3(Ο)₂0Η(0Η₃)₂	СлНяКаОеЗг	650,31	660,2
82	0	2	N	3(О)₂(СН_г)_г	ΝΟ(0)ΟΟΗ₃	СиН+зМйОвЗ	602,31	602,2
83	0	2	N	3(0}₂(СН₂)₂	ΝΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	Сл Н^ЫдОйЗ	615,34	615,2
84	0	3	N	3(О)₂(СН₂)₂	МС(О)СН₂	С₃₁Н«Ы₃О₅8	600,33	600,2
85	0	1	С	3(0}₂(СН₂)₂М(СН₃)	Ν0(Ο)Ο€Η₃	СяН^ОвБ	616,33	616,2
86	0	1	С	5(О)_г(СН_г)_гМ(СН₃)	№(О)гСН₃		636,30	636,2
87	0	2	с	Ν(3(Ο)_ΕΟΗ₃}	3(Ο)₂	ΟίβΗ^ΝξΟβδ^	593,25	593,1
88	0	2	с	14(0(0)0¾)	3(О)г		587,29	557,2
89	0	2	с	М{С(О)0СН₃}	5(0)2		573,27	573,2
90	0	2	с	М(С(О)-п11ридин-4-ил}	3(0),	СззН^ЫзОйЗ	620,30	620,2
91	0	1	с	М{С(О)Н)	3(0)2	СгтНззМ^ОйЗ	529,26	529,2
92	0	1	с	Νί0(Ο')ΝΗ0Η„}	3(0)₂	СазНзаМзОйЗ	558,27	558,2
93	0	1	с	Ν{0(Ο)ΝΗ4	5(Ο)ί	СгтНзтМзСЪЗ	544,27	544,2
94	0	2	N	К[8(О}₂к1(СН₃)_г}(СН₂)_г	М5(О)гСН₃		680,34	680,2
95	0	2	N	Ν(3(Ο)₂Ν(0Η₃)ίΧΟΗ₂)₂	1ЧС(0).Ч(СН₃)_;	СззНиЫвО^З	673,40	673,2
96	0	2	N	Ν{3(Ο)₂Ν(0Η₃)₂}(0Η₂)_Ε	КС(О)ОСНз	СзаНиМуОвЗ	660,36	660,2
97	0	2	N	Ν(3(0)₂Ν(ΟΗ₃)₂)(ΟΗ₂)₂	«С(О)СН₃		644,37	644,2
98	0	2	N	М[3(О)₂К1(СН₃)₂)(СН₂)₂	МЗ(О)_гМ(СН_а)_г	Сзг^Бг^аО^Зд	709_г36	709,2
99	0	2	N	ГЧЗЮЫ^СНОгХСНЖ	3(О}₂	СэрНч^МеОеЗг	651,31	651,2
100	0	2	N	Н1С(О)ОСН.}(СН₂)_г	МЗ(О)₂СН₃	Сз1Н«(ЧбОаЗ	631,32	631,2
101	0	2	N	Ы{С(О)ОСН₃)(СН₂}₂	НС(О)Ц(СН₃)₂	СззНюИтОй	624,38	624,3
102	0	2	N	Ν{0(Ο)Ο0Η₃)(0Η₂)₂	МС(О)ОСН₃	СзгНадЫбОб	611,31	611,2
103	0	2	N	К(С(О)ОСН₅}(СН_г)₃	МС(О)СН₃	СзгНла^Оа	595,35	595.2
104	0	2	N	К£С(О)ОСН₃}(СН_г)_г	МЗ(О)₂К(СН₃)₂	С_мН_дв^₇0вЗ	660,36	660,2
105	0	2	N	М{С(О)ОСН₃}(СН₂)₂	КС(О)-тетра гвдрофурак-2-ил	СззНиЧгОа	651,40	651,3
106	0	2	N	М(С(О)ОСН₃)(СН₂)₂	3{0)_г		602,29	602,2

- 37 013567

107	0	1	с	Ν{0(0)ίΧ;Η₃ΗΟΗ₂)₂Ν{ΟΗ₃)	5(Ο)₂	03ΐΗ*δΝ5θβ5	616,33	616,2
108	0	2	Ν	ΝίΟίΟΪΝΙΟΗ^ΟΚΛ,	Ν3(Ο)₂0Η₃		644,37	644,2
109	0	2	Ν	Ν(0(Ο)Ν(0Η₃)₂)(ΟΗ₂}₂	Ν0(Ο)Ν(0Η₃)₂	СэдН^МвО*	637,43	637,3
110	0	2	Ν	Ν{Ο(Ο}Ν(ΟΗ_!),χ0Η_!)_ζ	N0(0)0014,	ΟκΗμΝτΟ^	624,40	624,3
111	0	2	Ν	И{С(О)51(СН₃);ХСН_:),	НС(О)СН₃	Ο^Η^ΝγΟ*	608,40	608,3
112	0	2	Ν	Ы{С(О)М(СН₃)₂}(СН_г)_г	ΝδίΟ^ΝίΟΗΛ		673,40	673,2
113	0	2	Ν	Ν(ΟιΌ)Ν(ΟΗ₅)2}ίΟΗ..;₂	ЫС(О)-тетра гидро фуран-2-ил	СабНБзМтОа	664_τ43	664.3
114	0	1	С	Ν{ϋ(Ο;Ν(0Η,)_:}- (ΟΗ₂)₂Ν(ΟΗ₃)	5(0)г	0₃₂Η_2ΒΝ,Ο.3	629,36	629,2
115	0	2	С	N{0(0)14}	Β(Ο)₂	Ο_μΗ₃₅Ν.Ο,8	543.27	543,1
116	0	2	С	Ν{Ο(Ο)ΝΒ0Η3}	3(Ο)₂	СгэНд^^ОбЗ	572,30	572,2
117	0	2	С	Ν{0(Ο}ΝΗζ}	8(О)г	0_ηΗ_3!Ν₈Ο₅5	558,28	558,1
118	1	1	С	Ν{0(Ο)ΟΟΗ₃)	5(0)2		573.27	573,6
119	1	2	Ν	Ы{С(О)ОСН₃}(СН_г)₂	Ν3(0)₅ΟΗ₃	СиНчаИаО.З	645,35	645,4
120	1	2	Ν	И{С(О)ОСН₃}(СН₂)₂	ΝΟ(0)Ν(ΟΗ₃)₂		633,41	638,4
121	1	2	Μ	М{С(О)ОСН₃}(СН_а)_г	Νϋ(Ο)ΟΟΗ₃	Ο^Η^Ν^Ο^	625,36	625,4
122	1	2	Μ	Ы{С(О)ОСН₃}(СН₂)₂	Ν0(Ο)0Η₃	СззН^зМйОб	609,39	609,4
123	1	2	Μ	N(0(0)004(04^	Ν8(Ο)₂Ν{ΟΗ₃)₂	СззНа.ЫгОьЗ	674.38	674,4
124	1	2	Ν	М{С(О}ОСН₂}(СН_;)₂	Ν0(Ο)“Τ€τρ3ΓνΑρ0фуран-2-ил	Ο^ΗδίΝδΟβ	665,41	665,4
125	1	3	Ν	N{0(0)00 Н₃}(СН₂)₂	Ν8(0)20Η₃	Сз>Н5оМбОйЗ	659,37	659,4
126	1	3	Ν	М{С(О)ОСН_Э}(СН₃)₂	Ν0(Ο)0Η₃	ΟϊίΗδοΝβΟδ	623,40	623,4
127	1	2	Μ	Ν(0(Ο)00Η₃}(0Η₂)₂	ΝΟ(0)ΝΗΟΗ₃		624,40	624,4
128	1	2	Ν	Ν{Ο(Ο)ΟΟΗ₃)(ΟΗ₂)ί	5(0),	ο₃,η«ν₅ο₆$	616,33	616,4
129	1	2	С	N{0(0)00 Н_эМСЯ₂),М(СН0	£(Ο)>	03₃Η^Ν₅Οβ5	644,36	644,4
130	1	1	С	Ν{Ο(Ο)ΟΟΗ₃Η0Η2)₂ΝίΟΗ_})	3(Ο)₄	СзгН^Ы^ОбЗ	630,34	630,4
131	1	1	С	N{0(0)00 Η₃}-(ΟΗ₂)₂Ν(ΟΗ₁)	Ν5(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	Сз+НиЫтОвЗ	688,40	688,4
132	1	1	С	Я{С(О)ОСН₃НСН_г)₃М(СН₃)	ЫС(О)ОСН_а	03*Η^Ν$Ο«	639,40	639,4
133	1	1	С	Ν{0{0)ΟΟΗ_!}-(ΟΗ_Ι)₂Ν(ΟΗ₃)	№(О)_гСНз	СззНщНаОбЗ	659,37	659,4
134	1	2	Ν	Ν{Ο(Ο)0Η₃χθΗί)₂	!45(О)гСН₃	ОзгНчаМдОаЗ	629,36	629,4
135	1	2	Ν	Ν{0(0)ΟΗ,)(ΟΗ₂)₂	ΝΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	ΟίΛΗδίΝγΟή	622,42	622,4
136	1	2	Ν	Ν{0(Ο)0Η₃)(0Η₂)₂	ΝΟ(0)ΟΟΗ₃	Ο^Η^ΝβΟί	609,39	609,4
137	1	2	Ν	М{С{О)СН₃)(СН₂)₂	Ν0(Ο)0Η,	СзэН₄$МвО₄	593,39	593,4
138	1	2	Ν	М{С(О)СН₃}(СН_г)г	№(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СзэНё^МуО^З	658,38	658,4
139	1	2	Ν	М{С(О;СН₃)(СН₂)_г	&С(0)-тетрэгидрофуран-2-ип	0₃β^ίϊΝβΟ$	649,42	649,4
140	1	2	Ν	Н(С(О)СН₃)(СН₂)_г	№(О)₂СН₂3(О)₂-СН₃	СззНиЯвОтЗг	707,34	707,2
141	1	3	Ν	№С(О)СН₃}(СН_?)_г	Ν5(Ο)₂ΟΗ₃	СзаНьоЯаО^З	643,37	643,4
142	1	3	Ν	УС(О)СН,}(СН₂)₂	ЦС(О)СН₃	Ο’^ΉπΝβΟί	607,41	607,4
143	1	2	Ν	Ν{€(0)ΟΗ₃}(ΟΗ₂)₂	Ν0(Ο)ΝΗ0Η₃	СззНйэМтОл	608,40	608,4
144	1	2	Ν	М{С(О}СН₃ХСН_г)г	5(О)_г	ΟίΛίΝίΟϋβ	600,33	600,4
145	1	2	С	14(0(0)014(0¾	3(Ο)₂	Ο₃₃Η₄₈Ν₅Ο₅3	628,36	628,4
146	1	1	С	Ν{0(0)0Η₃χ0Η₂)₂-Ν(0Η₃)	3(Ο)₂	ΟμΗβΝ,Ο^	614,35	614,4
147	1	1	С	Ν{0(0)0Η₃χ0Η₂)₂-Ν(0Η₃)	ΝΞ(Ο)₂Ν(ΌΗ₃}2		672,40	672,4
148	1	1	С	Ν{Ο(Ο)ΟΗ₃}(ΟΗ₂)₂-Ν(ΟΗ₃)	ΝΟ(0)ΟΟΗ₃	Сз^Н^о^бОа	623,40	623,4
149	1	1	С	N{0(0)0 Η₃}(ΟΝ₃)₃-Ν(ΟΗ₃)	Ν5(Ο)₂ΟΚ₃	ОззНйо^еО^З	643,37	643,4
150	1	2	Ν	5{Ο)₂Ν(ΟΗ₃){0Η₂)_!	Ν3(Ο)₂ΟΗ₃	Сз^а^дОаЗг	665,32	665,2
151	1	2	Ν	5(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(0Η₃)₂	Ν3(0)₂Ν(ΟΗ_!).	ΟΐϊΗίίΝγΟίβ	658,38	658,3
152	1	2	Ν	3(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(0Η₂)₂	ΝΟ{Ο)ΟΟΗ₃	ΟκΗ«Ν,0»δ	645,35	645,3
153	1	2	Ν	ε(0)₂Ν(0Η₃)(0Η₃)₃	140(0)0¾		629,36	629,3

- 38 013567

154	1	2	Ν	3(Ο)₂Ν(ΟΗ₂)(ΟΗ₂)₂	Ν3(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СзгНл^уОеЗг	694,35	694,3
155	1	3	Ν	8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	51С(О)СН₃	СзэНбоКвОзЗ	643,37	643,3
156	1	2	Ν	8(О)₂Ы(СН₃)(СН₂)₂	ΝΟ(Ο)ΝΗΟΗ₃		644,37	644,3
157	1	1	С	8(0)^(0^)(0¾)^¾)	Ν8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СззНнМуОвЗз	708,37	706,3
158	1	2	Ν		N С (О)-тетрагидрофуран-2-ил	СзеНн^Ы&ОеБ	685,37	685,3
159	1	2	Ν	8(О)_гМ(СНй(СНг)_г	МЗЮ)₂СН₂3(О}₂СН,	СмНиМбОбЗз	743,30	743,2
160	1	3	Ν	5{О)_гн;снд(снд_г	ЫЗ(О)₂СН₃	СзаНмИдОвЗз	679,34	679,3
161	1	2	С	8(0)^(0^)(0¾)^¾)	3(ОЬ		664,33	664.3
162	1	1	С	8(О)_гМ(СН,)(С^М(СН₃)	8(0),	0₃₁Η_3ίΝ₃Ο₃8₂	650,31	650,3
163	1	1	С	8(О)₂Ы(СН_э)(СН₂);г^СН₃)	Ν0(Ο)ΟΟΗ₃	СззНа^аОеЗ	659,37	659,3
164	0	2	С	51{3(0}_гСН₃)	ΝΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃}ί	С₃₁Н^₆О₅5	615,34	615,4
1Θ5	0	2	С	М(3(О)_гСН₅)	МС(О)!4НСН₃	ΟΐαΗ,ΜΝβΟϊδ	601,33	601,2
166	0	2	С	м<ЕО(О)М(сн»)_г}	ЫС(О)ОСН₃	СззНавЫбОз	595,37	595,4
167	0	2	С	Н{С(О)Н(СНя)г}	Ν0(Ο)0Η₃	СэзНдеЫдОл	579,37	579,4
168	0	2	С	Ν(0(Ο)Νί0Η₃)₂}	ΝΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₃	Ο^ΗΐβΝτΟΐ	608,40	608,4
169	0	2	С	Ν{Ο(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	КС(О)МНСН₃	0₃₂Η4,Ντθ4	594.39	594,4
170	0	2	С	Ν{ε(Ο}Ν(0Ηι)₂)	№(0)_гСН_а	Сз^НйИаОбЗ	615,34	615,4
171	0	2	С	М(3(О)₂СН,}	НС(О)МН₂	0₂,Η«Ν_βΟ₃5	587,31	587,2
172	0	2	С	Н{С(О>И(СНа)г}	140(0)14¾	€^ιΗ4&Νίθ4	580.37	580,2
173	1	2	Ν	3(О)₂М(СН₃)(СН₂)₂	3(О)₂	СаеНйаМаОеЗг	636.30	636,2
174	1	2	Ν	ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	51С(О)СН₃	СзаНзаНеОа	609,39	609,4
175	1	2	Ν	ОС(О)М(СН_э)(СН_г)_г	Ν0(Ο)Ν(0Η₃)₂		63В,41	638,4
176	1	2	Ν	ОС(О)И{СН₃)(СН₂)₂	МС(О)ОСН₃	С₃₃Н₁₆Ы,О_а	625,38	625,4
177	1	2	Ν	ОС(О)М(СН₃)(СН₂)_г	НС(О)геграсидр0фураи-2-ил	СэбНзгМдОв	665,41	665,4
178	1	2	Ν	ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	№(О)_гСН₃	СагН^а^вОеЗ	645,35	645,4
179	1	2	Ν	ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	Ν3(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	СззНмНгО&З	674,38	674,4
180	1	2	Ν	0Ο(Ο)Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	ΝΟ(Ο)ΝΗ0Η₃	СзаНдйНтОз	624,40	624,4
181	1	3	Ν	ОС(0)Ы(СН₃)(СН₂)₂	510(0)0¾	ΟμΗ^ΝβΟϊ	623,40	623,4
182	1	3	Ν	ОС(О)М(СН_а)(СН₂)₅	М5(О)?СН₃	СэзНиМеОеЗ	659,37	659,4
183	1	2	Ν	ОС(О)Ы(СН₃)(СН₂)_г	3(О)₂		615,33	616,4
184	1	2	С	Ο0(0)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂-Ν(0Η₃)	8(0),	СззНдвНэОаЗ	644,36	643,9
185	1	1	С	Ο0(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂-Ν(0Η₃)	3(О)_г	Ο^ΗίτΝίΟβδ	630,34	630,4
186	1	1	С	Ο0(Ο)Ν(0Η₃)(0Ηί)₂-Ν(0Η₃)	№(О)гЫ(СНз)_г	СыНазИтОйЗ	688,40	688.4
187	0	2	Ν	ОС(О)М(СП₃)(СН_г}₂	!4С(О}СН₃	СэгН+бМ&Ой	595,37	595.4
188	0	2	Ν	ОС(О)Ы(СН_а)(СН₂)₂	МС(О}Н(СН₃)₂	СазНйЫзОз	624,40	624,4
189	0	2	Ν	Ο0(Ο)Ν(0Η,)(0Η₂)₂	нс(о;.осн,	ΟϊΐΗ^ΝεΟβ	611.36	611,4
190	0	г	Ν	ОС(О!М(СН₃)(СН₂)_:.	ИС(О)-тетрагидррфураи-2-ил	СзйНмЫбОв	651,40	651.4
191	0	2	Ν	ОС(О)М(СН₃)(СН₂)г	М5(О)₂СН₃	Сэ^НдаЫвОбЗ	631,34	631,4
192	0	2	Ν	ОС(О)Н(СНа)(СН_г)г	Ν5(0)₂Ν(ΟΗ₃);		660,36	660,4
193	0	2	Ν	ОС(О)М(СН_а)(СН₂}₂	«С(О)14НСН₃	СзгНягЫтОй	610,38	610,4
194	0	3	Ν	ОС(О)5!(СН_а)(СН₂)₂	ЫС(О)СН_а	СззНязЫбОь	609,39	609,4
195	0	3	Ν	ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ,)(ΟΗ₃)₂	№{О)₂СНз	СззНявЫаОвЗ	645,35	645,4
196	0	2	Ν	ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3(О)₂	СиНчзМзОбЗ	602.31	602,2
197	0	1	С	ОС(О)И(СН_а)-(СН₂)₂М(СН₃)	8(О)г	ΟίιΜΐδΝϊΟβδ	616,33	616,2
198	0	1	С	ОС(О^(СН,НСЬ₂)₂ГДСН₃)	МЗ{О)₂М(СН₃)_г	СэзНбтЫтОвЗ	674,38	674,4
199	1	2	Ν	ЗСН₂С(О)	N0(0', СН₃	Ο^ιΗ^ΝοΟ^Ξ	582,32	582,2
200	1	2	Ν	ЗСНгС(О)	14С(О)Н(СН₃)г	Сэз^+аН&О^З	611,35	611,4
201	1	2	Ν	3(О)₂(СН₂)_а	ИС(О)ОСН₃		616,33	616,2

- 39 013567

202	1	2	Ν	ВрИСНгЬ	МС(0)СН₃	С31Η45Ν5Ο53	600,31	600,4
203	1	2	Ν	3(О)_а(СНгЬ	МЗ(0)_гСНа	СэоН^ЫБОеЗг	636,30	636,2
204		2	Ν	зрыснщ	Ν0(Ο)Ν(0Η₃)₂	С_мН4вЫ_аО₅3	629,36	629,4
205	1	2	Ν	5(О)_г(СНЖ	3(0)2	θϊ9Η4_ίΜ_<Ο_β5₂	607,27	607,2
206	1	2	Ν	5(О)₂СН₂С(О)	ЫС(О)СН_а	СлН^эИзОбЗ	614,31	614.2
207	1	1	0	8(0)_гСН_гС(О)М(СН₃)	5(0),		635,26	635,2
208	1	2	Ν	5(О)гСНгС(О}	МС(О)ОСН;		630,30	630,2
209	1	2	Ν	3(О)_гСН₂С(О)	НС(О)-те~рагидрсфуран-2-ил	С₃,Н₃₂Ы₅О₇3	670,34	670,2
210	1	2	Ν	5(О)_гСН_гС(О}	5(Ок		621,25	621,2
211	1	1	С	8(О)_гСН₂С(О}М(СН₃)	Ν8(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	СцгНлвЫеОуЗз	693,32	693,2
212	1	2	Ν	3(О)₂	ЫС(О)тетрагид рофуран-2-ил		628.31	628,2
213	1	2	Ν	3(0)2	Ν0(0)0Η₃	С_ИН₃₁М₃О₆5	572,28	572,2
214	1	1	С	3(0)₂М(СН₃)	3(0)_г		593,25	593,2
215	1	2	Ν	3(0)2	3(О)₂	СгуНмЫ^ОеЗг	579,24	579,2
216	1	1	С	5(О)_гМ(СН₃)	МЗ{О)₂М(СН₃)₂	СзоНйЫвОйЗг	651,31	651 2
217		2	Ν	3(О)_г	МС(О)ОСН₃	С29Н41 Ν^Οβδ	588,29	588,2
218	1	2	Ν	ОС(О)	М5(О)_гСН₃	СгрНдчЫзОбЗ	588,28	588,2
219	1	2	Ν	ОС(О)	ЫС(0}тетрап1дро· фуран-2’ИЛ	С_мН4_&Ы₅Ое	608,34	608,4
220	1		С	ОС(О)М(СН₃)	3(0)_г	СгэНоМ^ОеЗ	573,28	573,2
221	1	1	С	ОС(О)Ь!(СН₃)	№(О)₂М(СН₃)2	С$1 НздЫ^ОзЗ	631,34	631,2
222	1	2	Μ	ОС(О)	14С(О)ОСН₃	СайН^ЫйОй	568,32	568,2
223	1	2	Ν	ОС(О)	МС(0)СН₃	СмН^ЫйОй	552,31	552,4
224	1	2	Ν		МС(О;ОСН-	СзэН«ИвОбЗ	657,35	657,4
225	1	2	14		ЫС(О)тетрагидрофуран-2-ил	СзеНиМвОаЗ	697,38	697,4
226	1	2	Ν	•ЛО	51С(О)СН₃	СааН^еНвОаЗ	641,36	641,4
227	1	2	Ν	V	МЗ(О)_;СН₃	СзгНкаМвОвЗг	677,32	677,2
228		3	Ν		МС(О)СН₃	Сэ^ютМеОйЗ	655,37	655,4
229	1	3	Ν		ЫЗ(О)гСН₃	СззНюМвО&бг	691,34	691,4
230		2	Ν	\| ό О— о Ч	51С(О)тетрагидрофуран-2-ил	СзтНйзЫеОе	677,41	677,4
231	1	2	Ν		!4С(О)СН₃		621,39	621,4
232	1	2	Ν	о	№(О)_гСН_а	СэзН<еМеОвЗ	657,35	657,4
233	1	3	Ν	Ж Λσ-'ΌΫ	ЫС(О)СН₃	СзеНьоМ&Оз	635,40	635,4
234	1	3	Ν		№(О)₂СН₃	С34Н зоМбОзЗ	671,37	671,4

- 40 013567

Таблица 2

А

Νξ	3	ь	0	Υ	Мол. формула	Рассчит. (м-мн]	Найдено [М+Н]
235	1	1	5(0)2	3-М(СН₃)₂		558,30	558,3
236	1	2	8(О)₂	4-СН₂МН5(О);СН₃	СзоН^МгОббз	636,30	636,3
237	0	1	3(0)2	3-Ц(СН₃)С(О}СН₃	0₂₃Η«Ν5θ₃8	572,30	572,2
238	0	1	8(0);	3-К(СН_э)_г	СгвНнМзСиЗ	544,30	544,2
239	0	2	3(0)2	4-ОН	СзуНзаИ^ОйЗ	531,27	531,1
240	0	2	М{8(О}₂СН₃}(СН₂)г	3-ОС(О)Ц(СН₃)₂	СззНбоМйОбЗ	659,37	659,4
241	0	2	Ν{8(Ο)₂0Η₃}(0Η₂)2	3-ИНС(О)СНз	СззЬЦв^бОбЗ	629,36	629,4
242	0	2	Ν(8(Ο)₂0Η₃)(0Η₂)2	2-8{Ο'ΝΗ₂	Сз1Н4в1ЧбОб5	615,34	615,2
243	0	2	М{3(О)_гСН₃}(СН_г)г	3-Ν(ΟΗ₃)5(Ο)₂ΟΗ₃	СзгНж^еОбЗз	679,34	679,2
244	0	2	3(0)₂(СН₂)₂	3-И(СНз)С(О)ОСНа		630,34	630,2
245	0	2	8(О)г(СН₃)_г	3-Ν(0Μ₃)0(Ο)Ν(0Η₃)₂	СззНи^еОзЗ	643,37	643,4
246	0	2	3(О)_г(СН₂)₂	3-ΝΗΟ(Ο)0Η₃	Сз-еНдэМзОзЗ	600,33	600,2
247	0	2	3(О)₂(СН₂)₂	4-СНгЫН8(0)гСНз	СзтНдтМзОбЗг	650,31	650,2
248	0	2	8(О)г(СН₂)г	3-ОС(О)И(СНз)г		630,34	630,2
249	1	2	К{С(О)ОСНз}(СН₂)₂	3-Ы(СНз)8(О)₂СНз	СэдНщМбОбЗ	673,38	673,4
250	1	2	Г4{С(О)ОСНз}(СН₂)₂	3-Ы(СН₃)С(О)ОСНз		653,41	653,4
251	1	2	М{С(О)ОСНз}(СН₂)₂	3-М(СН₃)С(О)СНз	СззНзг^еОз	637,42	637,4
252	1	2	М(С(О)ОСНз}(СН₂)₂	3.ΝΗ3(Ο),Ν(ΟΗ·,)₇	СздНйзМгОеЗ	688.40	688,4
253	1	2	Ν{0(Ο)Ο0Η₃}(0Η₂)₂	3-ЫНС(О)ОСНз	СздНзоМбОб	639,40	639,4
254	1	2	Ν{0(Ο)ΟΟΗ₃}(0Η₂)₂	3-ЫНС(0)СНз	СздНйоМвОй	623,40	623,4
255	1	2	”М(С(0)ОСН₃}(СН₂)_г	3-ΝΗ0(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂		652,43	652,4
256	1	2	Н{С(0)0СНз}(СН_г)_г	3-0(0)ΝΗ₂		609,39	609,4
257	1	2	Ν(0(Ο)Ο0Η₃}(0Η₂)₂	4-ОС(О)Ы(СН_э)_г	СззНбгЬйОб	653,41	653,4
258	1	2	Ν{0(Ο)Ο0Η₃}(0Η₂)₂	4-СН₂ЫН8(О)гСНз	СздНзгМбОеЗ	673,38	673,4

- 41 013567

259	1	1	Ы{С(О)ОСНз)(СН₂)_г	3-ΝΗ0(Ο)0Η₃	СззН^еМеОа	609,39	609,4
260	1	1	Ы{С(О)0СН₃){СН₂)_г	3-МНС(О)ОСНз	СззНовЫдОд	625,38	625,4
261	1	1	Ы{С(О)ОСН₃}{СН₂)_г	3-ΝΗ8(Ο)₂Ν(0Η₃)₂		674,38	674,4
262	1	1	Ν{0(Ο)00Η₃}{0Η₂)₂	3-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	€34ΗεοΝβθ6	639,40	639,4
263	1	1	Ы{С(О)ОСН₃}(СН₂)₂	3-Ν(0Η₃)0(Ο)0Η_:,	СздНг.оЫеОз	623,40	623,4
264	1	1	М{С(О)ОСН₃}(СН_г)г	3-Ν(0Η₃)δ(Ο}₂Ν(0Η₃)₂	СззНБзИтОбЗ	688,40	688,4
265	1	1	М{С(0)ОСН₅}(СН₂)₂	3-Ν(0Η₃)0(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	ΟκΗκΝίΟί	652,43	652,4
266	1	2	Ы{С(О)СН₃}(СН_г)₂	3-И(СН₃)3(О)₂СН₃	СмНиЫбОзЗ	657,39	657,4
267	1	2	Ы{С(О)СН₃}(СН₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)Ο(Ο)ΟΟΗ₃	СзаНьгИзОб	637,42	637,4
268	1	2	Ν{0(Ο)0Η₃}(0Η₂)₂	3~ΝΗ8(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	СмНззЫгОэБ	672,40	672,4
269	1	2	Ы{С(О)СНз}(СН₂)г	3-ЫНС(О)ОСН₃	Ο^ΜίοΝεΟΒ	623,40	623,4
270	1	2	М{С(О)СН₃}(СН₂)_г	3-ΝΗ0(Ο)0Η₃	0₃4Η5θΝβθ4	607,41	607,4
271	1	2	Ы{С(О)СНз}(СН₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)Ν(0Η₃)₂	Ο₃₅Η₅₃Ν₇Ο₄	636,43	636,4
272	1	2	14{С(О)СН₃}(СН₂)₂	3-0(Ο)ΝΗ₂	СззНзбМбО^	593,39	593,4
273	1	2	Ν{0(Ο)0Η₃}(0Η₂)₂	4-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	СзаНегМйОб	637,42	637,4
274	1	2	Ν{Ο(Ο)0Η₃}(0Η₂)₂	4-ΟΗ₂ΝΗ8(Ο)₂ΟΗ₃	СмНбэМбОзй	657,39	657,4
275	1	1	Ν{Ο(Ο)ΟΗ₃}(ΟΜ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)0Η₃	СззНдбЫбО^	593,39	593,4
276	1	1	Ν{0(Ο)0Η₃}(0Η₂)₂	3-МНС(О)ОСН₃	СззНфХЬОб	609,39	609,4
277	1	1	Ы{С(О)СН₃}(СН₂)₂	3-ΝΗ3(Ο)₂Ν(0Η₃)₂		658,38	658,4
278	1	1	Ы{С(О)СНз}(СНз}2	3-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΜ₃)₂	ΟϊΐΗΞαΝδΟδ	623,40	623,4
279	1	1	Г1{С(О}СН_Э}(СН₂)2	3-!4(СНз)С{О)СНз	Сз4Н5оИб0.4	607,41	607,4
280	1	1	М{С(О)СН₃}(СН₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)3(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	ОзчНиМуОеЗ	672,40	672,4
261	1	1	N{0(0)0 Н₃}(СН₂)г	3-Ν(0Η₃)0(Ο)Ν(0Η₃)₂	СзгНьзМтО^	636,43	636,4
262	1	2	ε(0)₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-Ν(0Η₃)5(Ο)₂0Η₃	СззНбгМеОбЗг	693,36	693.3
283	1	2	8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(0Η₂)_!	3-Ы(СН₃)С{О)ОСНз	Сз4Нб2^иОаЗ	673,38	673,3
284	1	2	5(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-Н(СНз)С(О)СНз		657,39	657,3
285	1	2	8(Ο)₂Ν(0Η₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ8(Ο)₂Ν(0Η₃)₂	СззНйзЫуОбЗэ	708,37	708,3
286	1	2	δ(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)Ο0Η₃	СззНазНбОеЗ	659,37	659,3
287	1	2	δ(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)0Η₃	СззНя^&ОйЗ	643,37	643,3
288	1	2	3(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)Ν(0Η₃)₂		672,40	672,3
289	1	2	8(0)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-Ο(Ο)ΝΗ₂		629,36	629,3
290	1	2	8(Ο)₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	4-0Η₂ΝΗ8(Ο)_ζ0Η₃	С'ззНьгМеОбЗг	693,36	693,2
291	1	1	8(Ο)₂Ν{ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)0Η₃	СзэН^МдОйЗ	629,36	629,3
292	1	1	3{Ο)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂	3-ΝΗ0(Ο)Ο0Η₃	Ο^Η^ΝβΟβδ	645,35	645,3
293	1	1	δ(0)₂Ν(0Η₃χ0Η₂)2	3-ΝΗ8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СэдНб1 N70^52	694,35	694,3
294	1	1	8(Ο}₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-14(СНз)С(О)СН₃	СзэН&)1ЧбО55	643,37	643,3
295	1	1	3(Ο)₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)8(Ο)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СзаНйзТЧуОдЗг	708,37	708,3
296	1	2	8(0)₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-00(0)Ν(ΟΗ₃)₂	СззНбг^вОбЗ	673.38	673,4
297	1	2	3{Ο)₂Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	СэаНдйМбОбЗг	636,30	636,2
298	1	2	ОС(ОМСН₃)(СНг)₂	3-Ο(Ο)ΝΗ₂	С₃₃Н4еЫбО5	609,39	609,4
299	1	2	Ο0(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)Ξ(Ο)₂ΟΗ₃	СздН^МбОсБ	673,38	673,4
300	1	2	Ο0(Ο}Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	4-0Η₂ΝΗ8(0)₂0Η₃	Сэ^Наг^еОдЗ	673,38	673,4
301	1	2	Ο0(Ο)Ν(0Η₃)(ΟΗ₂)₂	4-ΟΗ	0₃₂Η47Νίθ5	582,37	582,4
302	1	2	Ο0(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	4-00(0)Ν(0Η₃)₂	СзаНагМеОд	653,41	653,4
303	1	1	ОС(О)Ы(СН₃)(СН₂)₂	3-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	СздНаоМбОв	639,40	639,4

- 42 013567

304	1	1	ОС(О)!4(СН₃)(СН₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)8(Ο)₂0Η₃	СззНзоЫеОеЗ	659,37	659,4
305	1	1	ОС(О)М(СНз)(СН₂Ь	3-Ы(СН_э)8(О)₂М(СН₃)₂	СзлНбзЫтОбЗ	688,40	688,4
306	1	1	0С(О)Ы(СНз)(СН₂)₂	3-И(СН₃)С(О)СН₃	Ο^ΗίοΝβΟβ	623,40	623,4
307	0	2	ОС(О)^(СНз)(СН2)г	3-С(0)ИН_г	СзгНдвМзОз	595,37	595,4
308	0	2	ОС(О)М(СН₃)(СН₂)_г	3-М(СН_Э)3(О)₂СН₃	СзэН&оНеОбЗ	659,37	659,4
309	0	2	0С(О)М(СН₃)(СН₂)₂	4-СН₂ЫН8(0)_гСНз	СззНвдМёОвЗ	659,37	659,4
310	0	2	ОС(О)М(СНз)(СН₂)г	4-ОН	С31Н45М5О5	568,36	568.4
311	0	2	0Ο(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	4-Ο0(0)Ν(ΟΗ₃)₃	Сз^НмМеОб	639,40	639,4
312	0	1	0Θ(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-Ο0(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	СззН4бКбОб	625,38	625,4
313	0	1	ОС(О)1М(СНз)(СН₂}2	3-Ц(СНз)5(0)гСНз	СзгК4э14бОвЗ	645,35	645,4
314	0	1	00(Ο)Ν(0Η₃)(0Η₂)₂	3-Ν(ΟΗ₃)8(0)₂Ν(ΟΗ₃)₂	СэзН^ЫуОбЗ	674,38	674,4
315	0	1	0С(О)Ы(СН₃)(СН₂)₂	3-Ν(0Η₃)0(Ο)0Η₃	СззН^зМеОв	609,39	609,4
316	1	2	5СН_гС(О)	4-Ц(СНз)8(О)₂СНз	Сзг^тИйОгЭг	646,32	646,2
317	1	2	3(О)₂(СН₂)_г	4-Ν(ΟΗ₃)8(Ο)₂ΟΗ₃	СзгИддИбОеЗг	664,33	664,2
318	1	2	3(О)₂СН₂С(О)	4-М(СН₃)8(О)_гСН₃	ОзгН^МгОуЗг	678,31	678,2
319	1	2	6(О)₂СН₂С(О)	3-С(О)ЫН₂	С31	614,31	614,2
320	1	2	3(0)2	4-СНгИНС(О)ОСН₃	Ο₃ιΗ₄5Ν₃Ο₃8	616,33	616,2
321	1	2	8(0)2	4-СН₂Н(СН₃)5(О)₂СН₃	Ο^Ηχ,Νί.Ο^	650,31	650,2
322	1	2	3(0)2	4-ОН		545,29	545,2
323	1	2	3(0)2	4-ОС(0)И(СН₃)₂		616,33	616,2
324	1	2	8(0)2	3-С(О)ИН₂	СаН^зОзЗ	572,30	572,2
325	1	2	3(О)₂	3-М(СН_э)8(О)?СНз	СзаН^ЫзОбЗг	636,30	636,2
326	1	1	3(0)2	3-Ы(СНз)С(О)СН₂	СкН^ЫзОзЗ	586,31	586,2
327	1	1	3(0)2	3-ΟΟ(Ο)Ν(0Η₃)₂	СзоНааМзОзЗ	602,31	602,2
328	1	2	ОС(О)	4-ΟΗ₂ΝΗΟ(0)ΟΟΗ₃	СзгН^зМзОз	596,35	596,4
329	1	2	00(0)	4-ΟΗ₂ΝΗ8(Ο)₂ΟΗ₃		616,33	616,2
330	1	2	0С(0)	4-СН₂14(СН₃)8(О)₂СН₃		630,34	630,4
331	1	2	0С(0)	4-0С(0)Ц(СН₃)_г	СггНдзМзОз	596,35	596,4
332	1	2	ОС(О)	3-С(О)ИН₂	СзоНд^йОб	552,33	552,2
333	1	2	0С(0)	3-!4(СНа)С(О)0Н₃	СзгНиЫзОз	580,36	580Л
334	1	2	0С(0)	3-14(СН₃)3(О)₂СНз		616,33	616,2
335	1	1	00(0)	ЗЖ(СНз)С(О)СНз	С₃₁Н₄₃Ы₅О₅	566,34	566,4
336	1	1	00(0)	3-00(0)Ν(ΟΗ₃)ϊ	С₃1Н4₃ЫзОз	582,34	582,4
337	1	2	0С(0)	З-СНгОН	СзоН4гМ405	539,33	539,4
338	1	2	ОС(О)	4-ОН	θ2βΗ4θΝ4θ5	525,30	525,2
339	1	2	XX, V	4-ОН		614,35	614,2
340	1	2		4-СН₂МНЗ(О)₂СНз	СиНзгИзОеЗг	705,36	705,4
341	1	2	'-Ύ /х ν л'СУ'	3-С(О)(4Н₂	СзЛзМвОзЗ	641,36	641,4
342	1	1	л,	3-И(СНз)3(О)_гСНз	СззНюМйОбЗз	691,34	691,2

- 43 013567

343	1	1		3-М(СН₃)СН_г- С(О)Ы(СН₃)₂	СзгНдвМбОйЗ	629,36	629,4
344	1	2	л-сс	4-00(0)Ν(ΟΗ₃)₂	СзбНзгМвОбЗ	685,38	685,4
345	1	2	х /о 0_ν	4-ОН	СззШ/МзОй	594,37	594,4
346	1	2		4-ΟΟ(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂	СзвНзгЫбОб	665,41	665,4
347	1	2	αΑν-лд.	4-СН₂№5(О)₂СН₃	СзйНьгМвОбЗ	685,38	685,4
348	1	2	о	4-СН₂1МНС(0)ОСН₃	ΟικΗ^ΝβΟε	665,41	665,4
349	1	1	0 /о^од.	3-Ν(ΟΗ₃)5(Ο)₂ΟΗ₃	СздНзаЫеОбЕ	671,37	671,4
350	1	1	о	3-ОС(О}Ы(СНз)г	СззНгсгЫбОе	651,40	651,4
351	1	1	-Ζ Л А>^\|»глд,	3-Ы(СНз}СН₂- Ο(Ο)Ν(0Η₃)₂	СззНбэМеОз	609,39	609,4

- 44 013567

Таблица 3

№	а	Ζ	Мол.формула	Рассчит. [М+Н1	Найдено ΙΜ+Η]
352	0	..... ........ / 0·=^/ * II о	СгэНазЫбОбЗ	572,30	572,3
353	1	^'Ό	СгаНэдМ^ОэЗ	558,28	558,3
354	0	ά >0	Сг/НзекЦОбЗ	531,27	531,2
355	0	х / р^н N ( 0=5=0 Г^о /ν'^λ^'^νχ—	Оз^Н^МеОбЗ	633,35	633,2
356	0	/ /^он Υ г\	Сз'НдйЭДзОб	584,35	584,2
357	0	°γ° 0=< νη₂	Όν.Η^ΝθΟδ	581,35	581,2
358	0	/ Р^н 7ЛЪ	СзгИдзИбОб	597,39	597,3
359	0	-у> ⁰—X νη₂	032Ι447Ν7Ο4	594,39	594,3
360	0	1 0—3=0 -0,...04,	СгтНзвЫдС^Зг	547,25	547,2
361	0	V ⁺‘-С1	Θ_2δΗ₃₈Ν₄θ45	527,28	527,2
362	0	Си и.,<х	СзгНздЫбОзЗ	574,29	574,2

- 45 013567

363	0		СэтНзв^ОзЗ	497,27	497,2
364	0	ньуо	СгвНздИеОзЗ	526,29	526,2
365	0	А η	СгаНза^иОзЗ	511,28	511,2
366	0	Η₂Μ Ό	0₂₇Κ₃7Ν₆θ33	512,28	512,2
367	0	-¼	СгдН.41 Ν5Ο38	540,31	540,2
368	0	ΗΝ О	СгдНздИеОзЗ	526,29	526,2
369	0		СгуНзуМдОзЗ	512,28	512,2
370	0	Υ	СгаНзаЫ^ОзЗ	511,28	511,2
371	1	/ ^0Ην А -й—^ΝΑ	СзгНз/ЬиОб	598,37	598,4
372	1	ο(ο °Αθ Λ -Ι-ν^Α/	СззН5а£1вОб8	659,37	659,4

- 46 013567

373	1	ο=< νη₂	СзгН^МеОд	595,37	595,4
374	1	ОН γ νθ	СзгНдМОз	582,37	582,4
375	1	ν> °^=θ Ι-ν^μΥχ/ I	СззН₅₍№О₅3	643,37	643,4
376	1	Υ 0=< νη₂	032Η4βΝ₆Ο₄	579,37	579,4
377	0	Ϋ 0 •Υα	СгеНзеМдОбЗ	559,27	559,4
378	0	V θ •Н-СК	Ο₂₈Η_3ΘΝ₄Ο₆8	559,27	559,4
378	1	Οϋ^·' νη₂	Сз^ЫбОбЗ	615,34	615,3
380	1	он ί? О I	Сз1Н47МзОд5	618,34	618,3
381	1	ζ,Ρ ϊ . Υ^ΌΤ	СзгНдоМбОеЗг	679,34	679,3
382	1	ΝΗ, Υ,ο ο=ί <5 ГП	^βΐΗ^ΝβΟδδ	615,34	615,2

- 47 013567

383	1		СззНа^уОвЗ	674,38	674,4
384	1	^^“0 0 Ο=ξ' νη₂	СзгЩбИбОа	595,37	595,4
385	1	0 Ο η₂ν-Α_	СзгНадМеОь	595,37	595,4
386	0	ο , 0 ΗΝ-3-ы	СзгНддМуОеЗ	660,36	660,4
387	0	/-Λ^⁴ ί	С₃₃Н48М₆О₆	609,39	609,4
388	0	<0%Н₂	Сз1Н44МаОв	581,35	581,4
389	0	η₂ν	03ΐΗ44Ν₈Ο₅	581,35	581,4
390	1	'/'-о η₂ν-*ο	СзсИйМбОзЗ	586,31	586,2
391	1	Л/ ϊ 0νη₂«Μ-о	θ3οΗ₄ιΝ5θ38	600,29	600,2
392	1	/~ХУ<	СзоНдзЫзОэЗ	586,31	586,2
393	1	'Г	СзоН₄₄НбОб8	617,32	617,2
394	1	О -ί-8-Ν Υ ί 6 (/ΝΗϊ	СзгНдбЫеОбЗ	627,34	627,4
395	1	0	СззН^ИбОд	607,37	607,4

- 48 013567

Таблица 4

№	а	ь	X	0	\Ν
396	0	2	С	Ν{δ(Ο)₂ΘΗ₃}	ΝΗ
397	1	2	С	5(О)₂1Ч(СН₃)	ΝΗ
398	0	2	с	Ν{Ο(Ο)Ν(ΟΗ₃)₂}	8(0)2
399	0	1	с	1М{С(О)-пиридин-4-ил}	3
400	0	2	с	Ν{8(0)₂ΟΗ₃)	№(О)₂СН₃
401	0	2	с	Ь1{С(О)СН₃}	ΝΟ(Ο)ΌΗ₃
402	0	2	с	1Ч[С(О)Н}	ΝΟ(Ο)Η
403	0	1	с	Ν{δ(0)₂ΟΗ₃}	Ν8(Ο)₂0Η₃
404	0	1	с	Ν{ϋ(θ)δΗ₃}	ΝΟ(Ο)ΟΗ₃
405	0	1	с	Ν{0(Ο)Η}	ΝΟ(Ο)Η
406	1	2	с	Ν{0(Ο)ΟΗ₃}	ΝΟ(0)ΟΗ₃
407	1	2	с	1Ч{С(О)Н}	ΝΟ(Ο)Η
408	1	1	с	И{С(0)СН₃}	ΝΟ(Ο)ΌΗ₃
409	1	1	с	М{С(О)Н}	ΝΟ(Ο)Η
410	0	2	с	Ν{0(0)Ν(ΟΗ₃)₂)	ΝΟ(Ο)Η
411	1	1	с	8(0)₂Ν(ΟΗ₃)(ΟΗ₂)₂Ν(ΟΗ₃)	Ν8(Ο)₂0Η₃
412	1	2	N	8СН₂С(0)	Ν8(0)₂0Η₃
413	1	2	N	6(0)₂СН₂С(0)	№(О)₂СН_э
414	1	2	N	ОС(О)	Ν(ΟΗ₂)₂ΟΗ
415	1	2	N	ОС(О)	8(Ο)₂

Таблица 5

№	а	ζ
416	0	γ
417	0	I 0=5=0 ⁺Ό
418	0	Ϋ —^'.0
419	0	Ν^\
420	0	^γ к* о
421	0	^γ +“'0.0 О
422	1	0 о^лг°> ⁰ 1
423	1	0

- 49 013567

Пример 29. Анализ связывания радиолиганда на рецепторах 5-НТ₄(_с) человека.

a) Получение мембранного препарата 5-НТ₄(_с).

Клетки НЕК-293 (почки эмбриона человека), стабильно трансфицированные кДНК рецептора 5-НТ₄(_с) человека (Втах«6,0 пмоль/мг белка, как определено при помощи анализа связывания радиолиганда на мембранах с использованием |³’Н|-СВ113808). выращивали в Т-225 колбах в модифицированной Дульбекко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 4500 мг/л Ό-глюкозы и пиридоксингидрохлорид (С1ВСО1пу|1годсп Согр., СагИЬаб СА: Са1 № 11965), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (ЕВ8) (61ВСО-1иубгодеи Согр.: Са1 № 10437), 2 мМ Ь-глутамина и (100 единиц) пенициллина-(100 мкг) стрептомицина/мл (61ВСО-1иубгодеи Согр.: Са1 № 15140) в 5% СО₂, увлажненном инкубаторе при 37°С. Клетки выращивали в условиях непрерывного подбора давления добавлением 800 мкг/мл генетицина (61ВСО-1иубгодеи Согр.: Са1 № 10131) к среде.

Клетки выращивали примерно до 60-80% конфлюенции (<35 пересевов). За 20-22 ч перед харвестированием клетки промывали 2 раза и добавляли бессывороточную ИМЕМ. Все стадии получения мембранного препарата осуществляли на льду. Клеточный монослой отделяли путем осторожного механического перемешивания и растирания при помощи 25-мл пипетки. Клетки собирали центрифугированием при 1000 об/мин (5 мин).

Для получения мембран клеточные осадки ресуспендировали в 50 мМ охлажденной льдом 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕ8), рН 7,4 (буфер для получения мембран) (40 мл/общий выход клеток из 30-40 Т225 колб) и гомогенизировали с использованием дезинтегрирующего устройства ро1у£гои (установка 19, 2x10 с) на льду. Полученные гомогенаты центрифугировали при 1200 д в течение 5 мин при 4°С. Осадок в пробирке после центрифугирования отбрасывали и супернатант центрифугировали при 40000 д (20 мин). Осадок промывали 1 раз путем ресуспендирования с использованием буфера для получения мембран и центрифугирования при 40000 д (20 мин). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 (буфер для анализа) (эквивалент 1 колба Т225/1 мл). Концентрацию белка в суспензии мембран определяли методом ВгабГогб (ВгабГогб, 1976). Мембраны хранили замороженными в аликвотах при -80°С.

b) Анализы связывания радиолиганда.

Анализы связывания радиолиганда осуществляли в 1,1 мл 96-глубоколуночных полипропиленовых аналитических планшетах (Ахудеи), используя общий объем для анализа 400 мкл, содержащий 2 мкг мембранного белка в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, содержащего 0,025% бычьего сывороточного альбумина (В8А). Исследование связывания при насыщении для определения значений Κ,ι радиолиганда осуществляли с использованием [³Н]-6К113808 (Атегайат 1ис., Вискя, ИК: Са1 № ТКК944; специфическая активность ~82 Ки/ммоль) при 8-12 различных концентрациях в пределах 0,001-5,0 нМ. Анализы замещения для определения значений рК1 для соединений осуществляли с использованием [³Н]-СК113808 при 0,15 нМ и 11 различных концентрациий соединения в пределах 10 пМ-100 мкМ.

Испытываемые соединения получали в виде 10 мМ исходных растворов в ЭМ8О и разбавляли до 400 мкМ в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4 при 25°С, содержащем 0,1% В8А, и затем осуществляли серийные разведения (1:5) в этом же буфере. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ немеченного СР 113808. Инкубацию осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и затем реакции связывания завершали быстрым фильтрованием через 96-луночные стекловолоконные фильтровальные планшеты СР/В (Раскагб Вю8с1еисе Со., Мепбеи, СТ), предварительно смоченные в 0,3% полиэтиленимине. Фильтровальные планшеты промывали 3 раза буфером для фильтрования (охлажденный льдом 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) для удаления несвязанной радиоактивности. Планшеты сушили, добавляли к каждой лунке 35 мкл сцинтилляционной жидкости М1сго8сш1-20 (Раскагб Вю8с1еисе Со., Мепбеи, СТ) и планшеты считывали при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика Раскагб Торсоии! (Раскагб Вю8с1еисе Со., Мепбеи, СТ).

Данные связывания анализировали при помощи анализа нелинейной регрессии с использованием пакета программ СгарйРаб Ргкт 8ой^аге (СгарйРаб 8ой^аге, 1ис., 8аи О1едо, СА), используя 3-параметровую модель для односайтовой конкуренции. ВОТТОМ (минимальное значение кривой) устанавливали на значение для неспецифического связывания, определенное в присутствии 1 мкМ СК113808. Значения К₁ для испытываемых соединений рассчитывали при помощи Ргтт, исходя из наиболее подходящих значений ИК₅₀ и значений К_б радиолиганда, с использованием уравнения Сйеид-РгикоГГ (Сйеид аиб Рги^оГГ, Вюсйепнса1 Рйагтасо1оду, 1973, 22, 3099-108)

К₁=ИК50/(1+[Ь]/Кб), где [Ь] = концентрация [³Н]-СК113808.

Результаты выражали в виде отрицательного десятичного логарифма значений К₁ рК₁.

Испытываемые соединения, имеющие более высокие значения рК₁ в этом анализе, имеют более высокое сродство связывания в отношении рецепторов 5-НТ₄. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны в этом анализе, имели значение рК₁ в пределах примерно от 6,3 до примерно 9,4, обычно в пределах примерно от 6,5 до примерно 8,5.

- 50 013567

Пример 30. Анализ связывания радиолиганда на рецепторах человека 5-НТ_3А. Определение селективности в отношении подтипа рецептора.

a) Получение мембранного препарата 5-НТ3А.

Клетки НЕК-293 (почки эмбриона человека), стабильно трансфицированные кДНК рецептора 5-НТ_3А, получали от Иг. М1сйае1 Вгие55 (ишуегЩу οί Βοηη, ОИК) (Втах«9,0 пмоль/мг белка, как определено с использованием анализа связывания радиолиганда на мембранах с использованием [³Н]-0Я65630). Клетки выращивали в Т-225 колбах или фабриках клеток в 50% среде Игла, модифицированной по Дульбекко (ИМЕМ) (ΟΙΒ^-Ιηνίΐτο^η Соор., СагкЬаб, СА: Са! № 11965), и 50% среды Нат Е12 (ΟΙΒ^-ΙηνίΐΓο^η Со гр.: Са! № 11765), дополненной 10% термоактивированной фетальной бычьей сывороткой (ЕВ8) (Нус^не. Ροβηη. ИТ: Са! № 8Н30070.03) и (50 единиц) пенициллина-(50 мкг) стрептомицина/мл (ΟIΒСО-Iиν^!^οдеи Сюрз.: Са! № 15140) в 5% СО₂, увлажненном инкубаторе при 37°С.

Клетки выращивали примерно до 70-80% конфлюенции (<35 пересевов). Все стадии получения мембранного препарата осуществляли на льду. Для сбора клеток среды аспирировали и клетки промывали не содержащим Са²⁺ и Мд²⁺, забуференным фосфатным буферным раствором по Дульбекко, физиологическим раствором (бРВ8). Клеточный монослой отделяли путем осторожного механического перемешивания. Клетки собирали центрифугированием при 1000 об/мин (5 мин). Последующие стадии получения мембран осуществляли, следуя протоколу, описанному выше для мембран, экспрессирующих рецепторы 5-НТ4(с).

b) Анализы связывания радиолиганда.

Анализы связывания радиолиганда осуществляли в 96-луночных полипропиленовых аналитических планшетах, используя общий объем для анализа 200 мкл, содержащий 1,5-2 мкг мембранного белка в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, содержащем 0,025% буфера В8А для анализа. Исследование связывания при насыщении для определения значений К_б радиолиганда осуществляли с использованием [³Н]-0К65630 (Регк1иЕ1тег Ь1£е 8с1еисе5 1пс., Βο5ΐοη, МА: Са! № ЖТ1011, специфическая активность ~85 Ки/ммоль) при 12 различных концентрациях от 0,005 до 20 нМ. Анализы замещения для определения значений рК₁для соединений осуществляли с использованием [³Н]-0Я65630 при 0,50 нМ и 11 различных концентраций соединения в пределах 10 пМ-100 мкМ. Соединения получали в виде 10 мМ исходных растворов в ИМ8О (см. раздел 3.1), разбавляли до 400 мкМ в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4 при 25°С, содержащем 0,1% В8А, и затем осуществляли серийные разведения (1:5) в этом же буфере. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ немеченного МИЬ72222. Инкубацию осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре и затем реакции связывания завершали быстрым фильтрованием через 96-луночные стекловолоконные фильтровальные планшеты 0Е/В (Раскагб Вю8с1ег1се Οο., Мелбеи СТ), предварительно смоченные в 0,3% полиэтиленимине. Фильтровальные планшеты промывали 3 раза буфером для фильтрования (охлажденный льдом 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) для удаления несвязанной радиоактивности. Планшеты сушили, добавляли к каждой лунке 35 мкл сцинтилляционной жидкости М1сго8ст!-20 (Раскагб В^аенсе ^., Мелбеи СТ) и считывали при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика Раскагб Ί’οροουηΐ (Раскагб Вю8с1ег1се ^., Мелбеи СТ).

Данные связывания анализировали при помощи анализа нелинейной регрессии, методика которого описана выше, для определения значений К₁ ВОТТОМ (минимальное значение кривой) устанавливали на значение для неспецифического связывания, определенное в присутствии 10 мкМ МИЬ72222. Количество [Ь] в уравнении Скегщ-РгитоГГ определяли как концентрации [³Н]-0К65630.

Селективность в отношении подтипа рецептора 5-НТ₄ по сравнению с подтипом рецептора 5-НТ₃рассчитывали как отношение К₁(5-НТ_3А)/К₁(5-НТ₄(_с)). Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны в этом анализе, имели селективность в отношении подтипов рецептора 5-НТ₄/5-НТ₃примерно от 10 до примерно 95000, обычно примерно от 100 до примерно 4000.

Пример 31. Цельноклеточный Е1а8Йр1а!е анализ аккумуляции сАМР с использованием НЕК-293 клеток, экспрессирующих 5-НТ4(с) рецепторы человека.

В этом анализе определяли функциональную активность испытываемого соединения путем измерения количества циклического АМР, продуцируемого при контактировании НЕК-293 клеток, экспрессирующих рецепторы 5-НТ₄, с различными концентрациями испытываемого соединения.

а) Культура клеток.

Клетки НЕК-293 (почки эмбриона человека), стабильно трансфицированные кДНК клонированного 5-НТ4(с) рецептора человека, получали при помощи экспрессии рецептора при двух разных плотностях:

(1) при плотности около 0,5-0,6 пмоль/мг белка, как определено при помощи анализа связывания радиолиганда на мембранах с использованием [³Н]-0Я113808, и (2) при плотности около 6,0 пмоль/мг белка.

Клетки выращивали в колбах Т-225 в модифицированной Дульбекко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 4500 мг/л И-глюкозы (ΟΚ^-Ι^Πο^η ΕοΓρ.: Са! № 11965), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (ЕВ8) (ΟIΒСО-Iиν^!^οдеи ΕοΓρ.: Са! № 10437) и (100 единиц) пенициллина-(100 мкг) стрептомицина/мл (ΟΚ^-Ι^ί^'ο^η С'огр.: Са! № 15140), в 5% СО₂, увлажненном инкубаторе при 37°С. Клетки выращивали в условиях непрерывного подбора давления добавлением генетицина (800 мкг/мл: ΟIΒСО-Iиν^!^οдеи Согр.: Са! № 10131) к среде.

- 51 013567

Ь) Подготовка клеток.

Клетки выращивали примерно до 60-80% конфлюенции. От 20 до 22 ч до начала анализа клетки промывали 2 раза и добавляли к ним бессывороточную ΌΜΕΜ, содержащую 4500 мг/л Ό-глюкозы (ΟΙΒΟΟ-Ιηνίΐτοββη Согр.: Са1 № 11965). Для сбора клеток среду аспирировали и к каждой Т-225 колбе добавляли 10 мл Усгеспс (ΟΙΒί,’Ο-ΙηνίΙΐΌβοη Согр.: Са1 № 15040). Клетки инкубировали в течение 5 мин при КТ и затем извлекали из колбы путем механического перемешивания. Клеточную суспензию переносили в пробирку для центрифугирования, содержащую равный объем предварительно нагретого (37°С) бРВБ, и центрифугировали в течение 5 мин при 1000 об/мин. Супернатант сливали и осадок ресуспендировали в предварительно нагретом (37°С) стимулирующем буфере (10-мл эквивалент на 2-3 Т-225 колбы). Отмечали время и определяли его как время ноль. Клетки подсчитывали при помощи счетчика Сои11ет (подсчет выше 8 мкм, выход в расчете на колбу составил 1-2 х10⁷ клеток/колба). Клетки ресуспендировали при концентрации 5х10⁵ клеток/мл в предварительно нагретом (37°С) стимулирующем буфере (предоставляемом в наборе Да8Йр1а1е) и предварительно инкубировали при 37°С в течение 10 мин.

сАМР анализы осуществляли в формате радиоиммуноанализа при помощи системы анализа активации аденилилциклазы Р1а8Йр1а1е с использованием ¹²⁵1-сАМР (БМР004В, РеткшЕ1тет ЫГе Баег1се5 1пс., ΒοδΙοη. МА) в соответствии с инструкциями изготовителя.

Клетки выращивали и подготавливали, как описано выше. Конечные клеточные концентрации в анализе составили 25х10³ клеток/лунка, и конечный объем анализа составил 100 мкл. Испытываемые соединения получали в виде 10 мкМ исходных растворов в ИМБО, разбавляли до 400 мкМ в 50 мМ НЕРЕБ рН 7,4 при 25°С, содержащем 0,1% ВБА, и затем осуществляли серийные разведения (1:5) в этом же буфере. Анализы аккумуляции циклического АМР осуществляли с использованием 11 различных концентраций соединения в пределах от 10 пМ до 100 мкМ (конечные анализируемые концентрации). Кривую 5-НТ концентрация-ответ (10 пМ до 100 мкМ) включали для каждого планшета. Клетки инкубировали, при встряхивании, при 37°С в течение 15 мин и реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл охлажденного льдом буфера для детекции (предоставляемом в наборе Да8Йр1а1е). Планшеты герметично закрывали и инкубировали при 4°С в течение ночи. Определяли количество связанной радиоактивности методом сцинтилляционной спектроскопии с использованием счетчика ТорсоиЩ (Раскагб В^Бае^е Со., Мепбещ СТ).

Количество сАМР, продуцируемое на 1 мл реакционной смеси, экстраполировали из стандартной кривой сАМР в соответствии с инструкциями изготовителя, которые предоставляются в руководстве для пользователя. Данные анализировали путем анализа нелинейной регрессии при помощи пакета программ ОтарНРаб РгЫп БоЛиате с использованием 3-параметровой сигмоидальной модели доза-ответ (наклон кривой к единице). Данные активности представляли как значения рЕС₅₀, отрицательный десятичный логарифм от значения ЕС₅₀, где ЕС₅₀ представляет собой эффективную концентрацию для 50% максимального ответа.

Испытываемые соединения, демонстрирующие более высокое значение рЕС50 в этом анализе, обладают лучшей активностью агонистов рецепторов 5-НТ₄. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны в этом анализе, например в клеточной линии (1) с плотностью около 0,5-0,6 пмоль/мг белка, имели значение рЕС₅₀ примерно от 7,0 до примерно 9,5, обычно примерно от 7,5 до примерно 8,5.

Пример 32. Ιη νίΙΐΌ вольт-кламп анализ ингибирования тока ионов калия в цельных клетках, экспрессирующих НЕКО кардиальных калиевых каналов.

Клетки СНО-К1, стабильно трансфицированные кДНК НЕКО, получали от Сай КοЬе^ι5οη из Университета Висконсина. Клетки выдерживали в криогенных условиях хранения до их использования. Объем клеток увеличивали и их пересевали в модифицированную Дульбекко среду Игла /Р12, дополненную 10% фетальной бычьей сывороткой и 200 мкг/мл генетицина. Клетки высевали на покрытые поли-Όлизином (100 мкг/мл) стеклянные покровные стекла в 35 мм² чашках (содержащих 2 мл среды) при плотности, позволяющей отбирать отдельные клетки для исследований фиксации потенциала в цельных клетках. Чашки выдерживали в увлажненной среде, 5% СО₂ при 37°С.

Внеклеточный раствор получали по меньшей мере каждые 7 дней и хранили при 4°С, когда его не использовали. Внеклеточный раствор содержал (мМ): №1С1 (137), КС1 (4), СаС1₂ (1,8), МдС1₂ (1), глюкозу (10), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (НЕРЕБ) (10), рН 7,4 при помощи ЫаОН. Внеклеточный раствор в отсутствии или в присутствии испытываемого соединения содержали в резервуарах, из которых он вытекал в отсек для снятия данных при скорости примерно 0,5 мл/мин. Получали внутриклеточный раствор, делили на аликвоты и хранили при -20°С до того дня, когда его использовали. Внутриклеточный раствор содержал (мМ): КС1 (130), МдС1₂ (1), соль этиленгликоль-бис-(бетааминоэтиловый эфир) Ν,Ν,Ν',Ν'-тетрауксусной кислоты (ЕСТ А) (5), МдАТР (5), 4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновую кислоту (НЕРЕБ) (10), рН 7,2 при помощи КОН. Все эксперименты осуществляли при комнатной температуре (20-22°С).

- 52 013567

Покровные стекла, на которые высевали клетки, переносили в отсек для снятия данных и постоянно осуществляли обрызгивание. Между клетками и приложенным электродом создавалась изоляция в несколько гигаом. После достижения стабильного пятна начинали запись в режиме фиксации потенциала с начальным удерживающим потенциалом -80 мВ. После достижения стабильного клеточного тока на клетки воздействовали испытываемым соединением. Стандартный протокол напряжения был следующим: стадия от удерживающего потенциала -80 до +20 мВ в течение 4,8 с, реполяризация до -50 мВ в течение 5 с и затем возвращение к исходному удерживающему потенциалу -80 мВ. Этот протокол напряжения повторяли через каждые 15 с (0,067 Гц). Пики амплитуд тока в фазе реполяризации определяли при помощи программы рС1атр. Испытываемые соединения в концентрации 3 мкМ разбрызгивали над клетками в течение 5 мин с последующим 5-минутным периодом вымывания в отсутствие соединения. В завершение положительный контроль (цисаприд, 20 нм) добавляли к перфузату для испытания функции клеток. Стадия от -80 до +20 мВ активирует НЕКС канал, приводя к выходящему току. Стадия возвращения к -50 мВ дает выходящий, сходящий на нет ток, поскольку канал восстанавливается от инактивации и дезактивируется.

Пики амплитуд тока в фазе реполяризации определяли при помощи программы рСЬАМР. Данные контроля и испытываемых соединений передавали в Опдш® (Опд1пЬаЬ Согр., ХойНатр1оп МА), где индивидуальные амплитуды тока нормализовали к исходной амплитуде тока в отсутствие соединения. Рассчитывали нормализованные средние значения тока и стандартные ошибки для каждых условий наносили на график против времени эксперимента.

Делали сравнение между наблюдаемым ингибированием К⁺ тока после 5-минутного воздействия либо испытываемых соединений, либо носителя, используемого в качестве контроля (обычно 0,3% ЭМ8О). Статистические сравнения между экспериментальными группами осуществляли с использованием независимого Т-критерия для двух популяций (М1сгоса1 Опдш ν. 6,0). Разницу считали значимой при р<0,05.

Чем меньше процент ингибирования тока ионов калия в этом анализе, тем ниже потенциал для испытываемых соединений к изменению картины кардиальной реполяризации при их использовании в качестве терапевтических средств. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны в этом анализе в концентрации 4 мкМ, обычно показывали ингибирование тока ионов калия менее чем около 20%. Например, соединение примера 17 при испытании в этом анализе показало ингибирование тока ионов калия менее чем около 15%.

Пример 33. Фармакокинетическое исследование на крысах.

Композиции водных растворов испытываемых соединений получали в 0,1% молочной кислоте при рН примерно от 5 до примерно 6. Самцам крыс 8ргадие-0а\\'1еу (штамм СО, Сйаг1ез КЕуег ЬаЬогаЮпез, \УПттд1оп. МА) вводили испытываемые соединения путем внутривенного введения (в/в) при дозе 2,5 мг/кг или путем перорального введения (п/о) при дозе 5 мг/кг. Объем дозирования составил 1 мл/кг для в/в введения и 2 мл/кг для п/о введения. Осуществляли серийный отбор образцов крови животных перед введением соединений и по состоянию на время 2 (только в/в), 5, 15 и 30 мин и на время 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения. Концентрации испытываемых соединений в плазме крови определяли при помощи анализа жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) (МО8 8СШХ, АРI 4000, АррЕеб Вюкуйетк, Еоз1ег Сйу, СА) при нижнем уровне определения 1 нг/мл.

Стандартные фармакокинетические параметры оценивали при помощи неразделительного анализа (Модель 201 для в/в введения и Модель 200 для п/о введения) с использованием программы ^шЫоп1т ^егзюп 4.0.1, РЕагадЫ, Моип1ат ^ете, СА). Отмечали максимальное значение кривой концентрации испытываемого соединения в плазме крови против времени - С_тах. Площадь под кривой концентрации ν8. время от времени дозирования до последней измеряемой концентрации (АИС (0-1)) рассчитывали методом линейных трапецеидальных характеристик. Пероральную биодоступность (Е (%)), т.е. дозанормализованное отношение АИС (0-1) для п/о введения к АИС (0-1) для в/в введения, рассчитывали следующим образом:

Е (%)=АИС п.о/АИС _В._ВХ Доза в.в/Доза п.оХ 100%.

Считают, что испытываемые соединения, которые показывали более вссокие значения параметров С_тах, АИС (0-1) и Е (%) в этом анализе, имеют лучшую биодоступность при пероральном введении. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны в этом анализе, обычно имели значения С_тах примерно от 0,01 до примерно 1,2 мкг/мл, более обычно примерно от 0,1 до примерно 0,5 мкг/мл и значения АИС (0-1) обычно примерно от 0,15 до примерно 1,4 мкг-ч/мл, более обычно примерно от 0,2 до примерно 0,8 мкг-ч/мл. В качестве примера соединение примера 17 при испытании в этом анализе имело значение С_тах 0,06 мкг/мл, значение АИС (0-1) 0,45 мкг-ч/мл и пероральную биодоступность (Е (%)) в модели крысы около 20%.

Несмотря на то что настоящее изобретение было описано со ссылкой на его конкретные варианты воплощения, специалисту в данной области должно быть понятно, что возможны различные изменения и эквивалентые замещения без отступления от действительной сути и объема настоящего изобретения.

- 53 013567

Кроме того, возможны различные модификации для адаптирования конкретной ситуации, вещества, композиции вещества, способа, стадии или стадий способа в соответствии с целью, сутью и объемом настоящего изобретения. Все такие модификации охватываются прилагаемой формулой изобретения. Кроме того, все публикации, патенты и патентные документы, на которые ссылаются в настоящем описании, включены посредством ссылки полностью, как если бы каждый такой документ был конкретно отдельно включен посредством ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Хинолинкарбоксамидное соединение формулы (I) где В¹ представляет собой водород; В² представляет собой С3-4алкил; а имеет значение 0 или 1;

Ζ представляет собой группу формулы (а) где Ь имеет значение 1, 2 или 3;

б имеет значение 0 или 1;

X представляет собой углерод и О выбран из -А-, -А(СН₂)^(В⁴)- и -8(О)₂(СН₂)^(В⁴)- или

X представляет собой азот и О выбран из -8(О)₂СН₂С(О)-, -8СН₂С(О)-, -ОС(О)-, -8(О)₂-, о

-8(О)2(СН2)2-, -А(СН2)2-,

6 представляет собой № и с имеет значение 0, где № выбран из -ЩС(О)В⁹}-, -Щ8(О)2В¹⁰}-, -ЩС(О)ОВ¹²}-, -ЩС(О^В¹³В¹⁴}-, -Щ8(О)^В¹³В¹⁴}-, -Ν{Κ¹⁶}-, -8(О)2-, -О- и -8-;

при условии, что когда 6 представляет собой №, с имеет значение 0 и Ь имеет значение 1, тогда

X представляет собой углерод или

6 представляет собой углерод, с имеет значение 1 и

Υ представляет собой группу формулы (Ь) где е имеет значение 0 или 1;

№' выбран из -^В⁸)С(О)В⁹, -^В⁸)8(О)₂В¹⁰, -^В⁸)С(О)ОВ¹², -^В⁸)С(О)1\1К¹³В¹⁴,

А'(В⁸)8(О)Л'ВВ. -С(О)1МК¹³В¹⁴, -ОС(ОЖ¹³В¹⁴, -ОВ¹⁵ и -Ν(Β⁸)Β¹⁶;

при условии, что когда X представляет собой азот, е имеет значение 0 и №' присоединен к атому углерода, связанному с X, тогда №' представляет собой -С(О)ХВ¹³В¹⁴ или -С(О)ОВ¹²;

А выбран из -8(ОЬСН2С(ОМВ³)-, -ЩС(О)В⁵}-, -ΝίΓΟΝΚ Г ;-, -Щ8(О)2С1_3алкил}-, -N{8(О)2NΚ^6аВ^6Ь}-, 8(Θ)2Ν(Β^а)- и -ОС(ОМВ^7Ь)-;

В³ и В⁴ независимо представляют собой С1-4алкил;

В⁵ представляет собой водород, С1-3алкил, С1-3алкокси, С4-6циклоалкил или пиримидин-4-ил;

В^6а и В^6Ь независимо представляют собой водород, С_5-6циклоалкил или С1_-4алкил, где С1_-4алкил необязательно замещен гидрокси, С_1-3алкокси или циано;

В^7а и В^7Ь независимо представляют собой водород или С1_-4алкил;

В⁸ представляет собой водород или С1_-4алкил;

В⁹ представляет собой водород, фуранил, тетрагидрофуранил, пиридинил или С1_-4алкил;

В¹⁰ представляет собой С1_-4алкил, необязательно замещенный 8(О)₂С1_-3алкилом или 1-3 атомами га логена;

В¹¹ представляет собой -ΝΚ.^Ι3Κ.¹⁴ или С1_-4алкил;

В¹² представляет собой С1_-4алкил;

В¹³, В¹⁴ и В¹⁵ независимо представляют собой водород или С1_-4алкил;

В¹⁶ представляет собой -(СН₂)_Г-В¹⁷, где г имеет значение 0, 1, 2 или 3;

В¹⁷ представляет собой водород, гидрокси, циано, С:-3алкил, С1-3алкокси, -С(О)ХВ¹³В¹⁴, -СБ3, пиролил, пиролидинил, пиридинил, тетрагидрофуранил, -^В⁸)С(О)ОВ¹², -ОС(О)ХВ¹³В¹⁴, -^В⁸)8(О)₂СН₃,

- 54 013567

-8(О)₂ХК¹³К¹⁴ или 2-оксоимидазолидин-1-ил, где С1-3алкокси необязательно замещен гидрокси; при условии, что, когда г имеет значение 0, К¹⁷ выбран из водорода, С1-3алкила и пиридинила и когда г имеет значение 1, К¹⁷ представляет собой водород или К^17:образует углерод-углеродную связь с атомом углерода в -(СН2)_Г-;

К¹⁸ представляет собой С1_-3алкил, необязательно замещенный гидрокси;

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
2. Хинолинкарбоксамидное соединение по п.1, где

К¹ представляет собой водород;

К² представляет собой С3-4алкил и б имеет значение 0.
3. Соединение по п.1 или 2, где

X представляет собой углерод и О представляет собой -А- или

X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂(СН₂)₂- и -А(СН₂)₂-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где

X представляет собой углерод и О выбран из -Ы{С(О)К⁵}-, -К{С(О)КК^6аК^6Ь}-, -Ы{8(О)₂С1_-3алкил}- и -8(ОЖК^7а)- или

X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂(СН₂)₂-, -8(О)^(К^7а)(СН₂)₂-, -Ы{С(О)К⁵}(СН2)2- и -Ы{8(О)2С1-3алкил}(СН2)2-.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где

С представляет собой № и с имеет значение 0, где № выбран из -Ы{С(О)К⁹}-, -Ы{8(О)2К¹⁰}-, -Ы{С(О)ХК¹³К¹⁴}-, -Ν{Κ¹⁶}- и -8(О)2-; или

С представляет собой углерод, с имеет значение 1 и Υ представляет собой группу формулы (Ь), где №' выбран из -Ы(К⁸)С(О)К⁹, -И(К⁸)8(О)2К¹⁰, -8(К^П)(О)2, -Ы(К⁸)С(О)ХК¹³К¹⁴, -ОК¹⁵ и -Ν(Κ⁸)Κ¹⁶.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где С представляет собой № и с имеет значение 0.
7. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой водород; К² представляет собой С3-4алкил; а имеет значение 0 или 1;

Ζ представляет собой группу формулы (с) где X представляет собой углерод и О представляет собой -А- или

X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂(СН₂)₂- и -А(СН₂)₂-;

Ь имеет значение 1, X представляет собой углерод и № представляет собой -8(О)₂- или

Ь имеет значение 2, X представляет собой углерод или азот и № выбран из -8(О)₂-, -Ы{С(О)К⁹}-, -Ы{8(О)₂К¹⁰}-, -Ы{С(О)ХК¹³К¹⁴}- и -Ы{К¹⁶}-; или

Ζ представляет собой группу формулы (б)

- α-Ν. > Ж <^ά>

где О выбран из -ОС(О)-, -8(О)₂-, -8(О)₂(СН₂)₂- и -А(СН₂)₂-;

№' выбран из -Ы(К⁸)С(О)К⁹, -Ы(К⁸)8(О)₂К¹⁰, -Ы(К⁸)С(О)ХК¹³К¹⁴, -ОК¹⁵ и -Ы(К⁸)К¹⁶;

при условии, что когда №' присоединен к атому углерода, связанному с атомом азота кольца, тогда №' представляет собой -С(О)ХК¹³К¹⁴; и

Ь имеет значение 1 или 2 и

А выбран из -8(О)₂СН₂С(О)^К³)-, -Ы{С(О)К⁵}-, ЛЮОМГ ;-, ^{8(О)₂С_1-3алкил}-,

-Ы^О^МК^К⁶¹³}-, -8(О)^(К^7а)- и -ОС(О)^К^7Ь)-;

К³ представляет собой С1-4алкил;

К⁵ представляет собой водород, С1_-3алкил или Сц₃алкокси;

К^6а и К^6Ь независимо представляют собой водород или Сщалкил;

К^7а и К^7Ь независимо представляют собой водород или Сщалкил;

К⁸ представляет собой водород, метил или этил;

К⁹ представляет собой тетрагидрофуранил, метил или этил;

К¹⁰ представляет собой метил или этил;

К¹¹ представляет собой метил или этил;

- 55 013567

К¹³ и К¹⁴ независимо представляют собой водород, метил или этил;

К¹⁵ представляет собой водород или метил;

К¹⁶ представляет собой -(СН2)Г-К¹⁷, где г имеет значение 0, 1 или 2 и К¹⁷ выбран из гидрокси, циано, С1-Залкила и Ср₃алкокси; при условии, что, когда г имеет значение 0, К¹⁷ выбран из С1-3алкила, и когда г имеет значение 1, К¹⁷ представляет собой циано или С1-3алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
8. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой группу формулы (с), где X представляет собой азот и О выбран из -ОС(О)-, -8(О)₂-, -ЗСОЫСНЪ-, -8|.О!_;\|К ·|ΐΠΙ·.ι·-, -ЩС(О)С1-3алкокси}(СН2)2- и ^{8(О)2С1-3алкил}(СН2)2-.
9. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой группу формулы (с), где X представляет собой углерод и О выбран из -ЩС(О)С1_-3алкокси}-, -ОДСдаК⁶¹^}-, -Щ8(О)₂С1_-3алкил}- и -8(О)^(К^7а)-.
10. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой группу формулы (б), где О выбран из -ОС(О)- и -8(О)2-.
11. Соединение по п.7, где соединение выбрано из {(18,3К,5К)-8-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3- ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(3-диметиламинопиролидин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[метансульфонил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

[(18,3К,5К)-8-(3-{[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метилсульфамоил}пропил)-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил]амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{3-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метилсульфамоил]пропил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

[(18,3К,5К)-8-(3-{[1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-ил]метилсульфамоил}пропил)-8азабицикло [3,2,1] окт-3 -ил] амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)метансульфониламино]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3,3-диметилуреидо]этил}-8азабицикло [3,2,1]-окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-

1.2- дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

[(18,3К,5К)-8-(2-{ [2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1 -ил)этил]метансульфониламино }этил)-8азабицикло-[3,2,1]окт-3-ил]амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

[(18,3К,5К)-8-(2-{2-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этансульфонил}этил)-8азабицикло [3,2,1] окт-3 -ил] амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[2-(4-этансульфонилпиперазин-1-ил)этансульфонил]этил}-8-азабицикло[3,2,1]окт3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

метилового эфира (1,1-диоксогексагидро-1Х⁶-тиопиран-4-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

((18,3К,5К)-8-{2-[1-(1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-3-метилуреидо]этил}-8азабицикло [3,2,1]окт-3 -ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

метилового эфира (2-{(18,3К,5К)-3 -[(1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)-[2-(4-метансульфонилпиперазин-1-илэтил]карбаминовой кислоты;

метилового эфира [2-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{( 18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метилового эфира [2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метилового эфира [2-(1,1-диоксо-1Х⁶-тиоморфолин-4-ил)этил]-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

метилового эфира (1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(3-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-

1.2- дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропил)карбаминовой кислоты;

метилового эфира ((8)-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиофен-3-ил)-(2-{(18,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбонил)амино]-8-азабицикло [3,2,1]окт-8-ил}этил)карбаминовой кислоты;

{(18,3К,5К)-8-[3-(метил-{2-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]этил}сульфамоил)- 56 013567 пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1 -изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

((1Б,3К,5К)-8-{3-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-сульфонил]пропил}-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты;

{(1Б,3К,5К)-8-[3-(4-ацетилпиперазин-1-сульфонил)пропил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты;

3-{(1Б,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

3-{(1Б,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

3-{(1Б,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропиловый эфир 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты и

3-{(1Б,3К,5К)-3-[(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонил)амино]-8азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}пропилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты.

и их фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
12. Фармацевтическая композиция, пригодная в качестве агониста рецептора 5-НТ₄, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения медицинских состояний у млекопитающих, связанных с активностью рецептора 5-НТ4.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения медицинского состояния у млекопитающего, связанного с активностью рецептора 5-НТ4.
15. Применение по п.14, где заболевание или состояние представляют собой расстройства, обусловленные пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта.
16. Применение по п.15, где расстройство, обусловленное пониженной перистальтикой желудочнокишечного тракта, представляет собой синдром раздраженной толстой кишки с преобладающими запорами.
17. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается медицинское состояние, связанное с активностью рецептора 5-НТ4, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-11.
18. Способ по п.17, где медицинское состояние выбрано из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки (1ВБ), хронические запоры, функциональную диспепсию, замедленное опорожнение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс (СЕКО), гастропарез, диабетическую и идиопатическую гастропатию, постоперационную непроходимость кишечника, псевдообструкцию кишечника и индуцированное лекарственными средствами замедленное прохождение содержимого по пищеварительному тракту.
19. Способ лечения расстройств, обусловленных пониженной перистальтикой желудочнокишечного тракта у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-11.
20. Способ по п.19, где расстройство, обусловленное пониженной перистальтикой желудочнокишечного тракта, выбрано из группы, включающей хронические запоры, синдром раздраженной толстой кишки с преобладающими запорами, диабетический и идиопатический гастропарез и функциональную диспепсию.
21. Способ получения соединения формулы (I) где К¹, К², а и Ζ определены в п.1;

или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (III) или его соли или стереоизомера с соединением формулы (IV)

- 57 013567 где Ь¹ представляет собой галоген или сложный сульфоновый эфир в качестве удаляемой группы, с получением соединения формулы (Ι), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.
22. Способ получения соединения формулы (Ι-а) где О' выбран из -8(О)₂- и -А- и И выбран из группы формулы (Ό1) (Ι-а) и группы формулы (Ό2) где К¹, К², К⁴, К¹⁸, А, Υ, Ο, а, Ь, с и б определены в п.1;

или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (ΥΙ) н-о (VI).

с получением соединения формулы (Ι-а) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или стереоизомера.
23. Способ получения соединения формулы (Ι-Ь) где К^а представляет собой -С(О)К⁵, ^(Ό)ΝΚ^6ί1Κ^№, -8(О)₂С1_-Залкил или -8(О)₂№^6аК^6Ь и Е выбран из группы формулы (Е1) и группы формулы -СН₂СН₂-И, где И выбран из группы формулы (Ό1)

- 58 013567 и группы формулы (Ό2) где К¹, К², К⁴, К⁵, К^6а, К⁶⁶, К¹⁸, Υ, 6, а, Ь, с и б определены в п.1;

или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера, при этом способ включает взаимодействие соединения формулы (VII)

N о н² с соединением формулы (VIII) |7-н^а (УПГ) где Ь³-К^а представляет собой С_1-4алкилизоцианат или Ь³ представляет собой галоген, п-нитрофенол или сложный сульфоновый эфир в качестве удаляемой группы и К^а представляет собой -С(О)К⁵, -С(О)\К К '. -8(О)2С1.-залкил или -8(О)_;\КК⁶''’;

с получением соединения формулы (ГЬ) или его соли, сольвата или стереоизомера.
24. Способ изучения биологической системы или образца, содержащих рецептор 5-НТ₄, при этом способ включает:

(a) контактирование биологической системы или образца с соединением по любому из пп.1-11 и (b) определение эффекта, оказываемого соединением на биологическую систему или образец.