ES2320907T3 - Compuestos de quinolinona-carboxamida como agonistas de receptores 5-ht4. - Google Patents
Compuestos de quinolinona-carboxamida como agonistas de receptores 5-ht4. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: R 1 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R 2 es alquilo C 3-4, o cicloalquilo C 3-6; R 3 es hidrógeno o alquilo C1-3; R 4 es -S(O) 2R 6 o -C(O)R 7 ; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquilo C2-3 sustituido con -OH o alcoxi C1-3, o -CH2-piridilo; R 6 es alquilo C1-3; o, R 5 y R 6 juntos forman alquenilo C3-4; y R 7 es hidrógeno, alquilo C 1-3, o piridilo; o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de
quinolinona-carboxamida como agonistas de receptores
5-HT_{4}.
La presente invención se refiere a unos
compuestos de quinolinona-carboxamida que resultan
útiles como agonistas de los receptores 5-HT_{4}.
La presente invención se refiere asimismo a composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos de
utilización de dichos compuestos en el tratamiento o la prevención
de trastornos médicos en los que interviene la actividad del
receptor 5-HT_{4}, y a procesos y productos
intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un
neurotransmisor que se encuentra ampliamente distribuido por todo
el organismo, tanto en el sistema nervioso central como en los
sistemas periféricos. Se han identificado por lo menos siete
subtipos de receptores de la serotonina y la interacción de la
serotonina con dichos distintos receptores se relaciona con una
amplia variedad de funciones fisiológicas. Ha existido, por lo
tanto, un interés sustancial en desarrollar fármacos dirigidos a
subtipos específicos del receptor 5-HT.
En particular, la caracterización de los
receptores 5-HT_{4} y la identificación de
productos farmacéuticos que interactúen con los mismos ha
constituido el centro de interés de la actividad reciente
significativa. Véase, por ejemplo, el análisis de Langlois &
Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46,
319-344. Otras publicaciones comprenden Chem.
Pharm. Bull 49 (1) 29-39 (2001), que describe el
análisis de una serie de agonistas de los receptores
5-HT_{4} que son quinolinocarboxamidas, y el
documento WO 03/057688, que describe compuestos oxo y oxopiridina
como moduladores de los receptores 5-HT_{4}. Los
agonistas de los receptores 5-HT_{4} resultan
útiles en el tratamiento de trastornos que implican una disminución
en la motilidad del tracto gastrointestinal. Dichos trastornos
comprenden el síndrome del colon irritable (IBS), el estreñimiento
crónico, la dispepsia funcional, el retardo en el vaciado gástrico,
el reflujo gastroesofágico (GERD), la gastroparesia, el íleo
postoperatorio, la seudoobstrucción intestinal y el retardo en el
tránsito provocado por fármacos. Además, se ha propuesto que
algunos compuestos agonistas del receptor 5-HT_{4}
se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central que comprenden trastornos cognitivos, trastornos
conductuales, trastornos del estado de ánimo y trastornos del
control neurovegetativo.
A pesar de la gran utilidad de los productos
farmacéuticos que modulan la actividad del receptor
5-HT_{4}, actualmente se realiza una utilización
clínica de pocos compuestos agonistas del receptor
5-HT_{4}. Un producto, la cisaprida, que se ha
utilizado ampliamente en el tratamiento de trastornos de la
motilidad del tracto gastrointestinal se retiró del mercado debido
a supuestos efectos secundarios cardíacos. Se han suspendido las
últimas etapas de los ensayos clínicos de otro producto, la
prucaloprida.
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos
agonistas del receptor 5-HT_{4} que alcancen los
efectos pretendidos con unos efectos secundarios mínimos. Los
productos preferidos han de presentar, entre otras propiedades, una
selectividad, potencia, propiedades farmacocinéticas y/o duración de
la acción mejoradas.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que presentan actividad agonistas del receptor
5-HT_{4}. Entre otras propiedades, se ha
descubierto que los compuestos de la presente invención constituyen
unos agonistas del receptor 5-HT_{4} potentes y
selectivos. Además, se ha descubierto que los compuestos de la
presente invención presentan unas propiedades farmacocinéticas
favorables que son predisponentes a una buena biodisponibilidad en
el caso de su administración oral.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
\newpage
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
R^{2} es alquilo C_{3-4}, o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es -S(O)_{2}R^{6} o
-C(O)R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, alquilo C_{2-3}
sustituido con -OH o alcoxi C_{1-3}, o
-CH_{2}-piridilo;
R^{6} es alquilo
C_{1-3};
o, R^{5} y R^{6} juntos forman alquenilo
C_{3-4}; y
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o piridilo;
o una sal o solvato o
estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona asimismo una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en un procedimiento de tratamiento de un trastorno
o enfermedad asociado a la actividad del receptor
5-HT_{4}, por ejemplo un trastorno que implica la
disminución de la motilidad del tracto gastrointestinal,
comprendiendo el procedimiento la administración a un mamífero de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
presente invención.
Además, se pueden utilizar en un procedimiento
para tratar un trastorno o enfermedad asociado a la actividad del
receptor 5-HT_{4} en un mamífero, comprendiendo el
procedimiento la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo como herramientas de investigación, es
decir, para estudiar sistemas o muestras biológicos, o para estudiar
la actividad de otros compuestos químicos. Por consiguiente, en
otro de sus aspectos procedimentales, la presente invención
proporciona un procedimiento de utilización de un compuesto de
fórmula (I), o de una sal o solvato o estereoisómero del mismo
farmacéuticamente aceptables, como herramienta de investigación
para estudiar un sistema o muestra biológico o para descubrir
nuevos agonistas del receptor 5-HT_{4},
comprendiendo el procedimiento poner en contacto el sistema o
muestra biológicos con un compuesto de la presente invención y
determinar los efectos provocados por el compuesto en el sistema o
muestra biológicos.
En unos aspectos separados y distintos, la
presente invención proporciona asimismo unos procedimientos de
síntesis y productos intermedios que se describen en la presente
memoria y que resultan útiles en la preparación de los compuestos
de la presente invención.
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de la presente invención tal como se describe en la
presente memoria para utilizar en tratamientos médicos, así como la
utilización de un compuesto de la presente invención en la
realización de una formulación o medicamento para tratar una
enfermedad o trastorno asociado a la actividad del receptor
5-HT_{4}, por ejemplo un trastorno de motilidad
reducida del tracto gastrointestinal, en un mamífero.
La presente invención proporciona unos
compuestos de quinolinona-carboxamida agonistas de
los receptores 5-HT_{4} de fórmula (I), o sales o
solvatos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente
aceptables. Se pretende con los siguientes sustituyentes y valores
proporcionar unos ejemplos representativos de diversos aspectos de
la presente invención. Se pretende que dichos valores
representativos definan asimismo dichos aspectos y no se pretende
excluir otros valores o limitar el alcance de la presente
invención.
En un aspecto específico de la presente
invención, R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4}.
En otros aspectos específicos, R^{1} es
hidrógeno, halo, o alquilo C_{1-4}; o R^{1} es
hidrógeno o halo; o R^{1} es fluoro; o R1 es bromo.
En otro aspecto específico adicional, R^{1} es
hidrógeno.
En un aspecto específico, R^{2} es alquilo
C_{3-4} o cicloalquilo
C_{3-6}.
En un aspecto específico adicional, R^{2} es
alquilo C_{3-4}. Los grupos R^{2}
representativos comprenden n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
En otro aspecto específico adicional, R^{2} es
isopropilo.
En otros aspectos específicos adicionales
R^{2} es alquilo C_{3-4} o cicloalquilo
C_{4-5}; o R^{2} es isopropilo o cicloalquilo
C_{4-5}.
En un aspecto específico, R^{3} es hidrógeno o
alquilo C_{1-3}.
En otros aspectos específicos, R^{3} es
hidrógeno, o R^{3} es metilo.
En un aspecto específico, R^{4} es
-S(O)_{2}R^{6} siendo R^{6} alquilo
C_{1-3}.
En otro aspecto específico adicional, R^{4} es
-S(O)_{2}CH_{3}.
En un aspecto específico, R^{4} es
-C(O)R^{7} siendo R^{7} hidrógeno, alquilo
C_{1-3} o piridilo.
En otros aspectos específicos, R^{4} es
-C(O)R^{7} siendo R^{7} hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; o R^{4} es -C(O)R^{7}
siendo R^{7} hidrógeno o metilo; o R^{4} es
-C(O)R^{7} siendo R^{7} hidrógeno; o R^{4} es
-C(O)R^{7} siendo R^{7} metilo.
En otro aspecto específico adicional, R^{4} es
-C(O)R^{7} siendo R^{7}
3-piridilo o 4-piridilo.
En un aspecto específico, R^{5} es hidrógeno;
alquilo C_{1-3}; alquilo C_{2-3}
sustituido con -OH o alcoxi C_{1-3}; o
-CH_{2}-piridilo.
En otros aspectos específicos R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o
-CH_{2}-piridilo; o R^{5} es hidrógeno o
alquilo C_{1-3}.
En otros aspectos específicos adicionales,
R^{5} es -CH_{2}-3-piridilo; o
R^{5} es hidrógeno o metilo; o R^{5} es hidrógeno; o R^{5} es
metilo.
En otros aspectos específicos adicionales,
R^{5} y R^{6} juntos forman -(CH_{2})_{3}- o
-(CH_{2})_{4}; o R^{5} y R^{6} juntos forman
-(CH_{2})_{3}-.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} es
-S(O)_{2}R^{6}.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{4} es
-C(O)R^{7}.
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno o halo;
R^{2} es isopropilo o cicloalquilo C_{4-5}; y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} se definen tal como
en la fórmula (I).
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{3-4} o
cicloalquilo C_{4-5};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es -S(O)_{2}R^{6} o
-C(O)R^{7};
R5 es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R6 es alquilo C_{1-3}; y
R7 es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
\newpage
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un grupo de compuestos de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es isopropilo, y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, o
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} toman los valores representados
en la tabla I y la tabla II,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los convenios de denominación química utilizados
en la presente memoria se ilustran para el compuesto del Ejemplo
1:
que se denomina ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metano-
sulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida, según el software AutoNom, proporcionado por MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Alemania). La denominación (1S,3R,5R) describe la orientación relativa de los enlaces asociados al sistema del anillo bicíclico que se representan en forma de cuña continua y a trazos. El compuesto se denomina alternativamente N-[(3-endo)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxamida. En todos los compuestos de la presente invención representados anteriormente, el grupo quinolinona-carboxamida se encuentra en posición endo con respecto al grupo azabiciclooctano.
sulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida, según el software AutoNom, proporcionado por MDL Information Systems, GmbH (Frankfurt, Alemania). La denominación (1S,3R,5R) describe la orientación relativa de los enlaces asociados al sistema del anillo bicíclico que se representan en forma de cuña continua y a trazos. El compuesto se denomina alternativamente N-[(3-endo)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxamida. En todos los compuestos de la presente invención representados anteriormente, el grupo quinolinona-carboxamida se encuentra en posición endo con respecto al grupo azabiciclooctano.
Se ha de hacer una mención particular a los
siguientes compuestos
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilmeti-
lamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
lamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida; y
El ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfo-
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida.
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ilustra mediante los compuestos
particulares listados anteriormente, los compuestos de la presente
invención pueden comprender un centro quiral, específicamente, en el
átomo de carbono de las fórmulas (I) o (II) que presenta el
sustituyente -OR^{3}. Por consiguiente, la presente invención
comprende mezclas racémicas, estereoisómeros puros y mezclas
enriquecidas con estereoisómeros de dichos isómeros, excepto cuando
se indique lo contrario. Cuando se presenta un estereoisómero
particular, los expertos en la materia comprenderán que se pueden
encontrar presentes cantidades menores de otros estereoisómeros en
las composiciones de la presente invención excepto cuando se
indique lo contrario, siempre y cuando alguna utilidad de la
composición en su conjunto no se vea eliminada por la presencia de
dichos otros isómeros.
Cuando se describen los compuestos,
composiciones y procedimientos de la presente invención, los
siguientes términos tienen los siguientes significados, excepto
cuando se indique lo contrario.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarbúrico saturado monovalente que puede ser lineal o
ramificado o combinaciones de los mismos. Excepto cuando se defina
de algún otro modo, dichos grupos alquilo comprenden habitualmente
un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10. Los grupos
alquilo representativos comprenden, a título de ejemplo, los grupos
metilo, etilo, n-propilo (n-Pr), isopropilo
(i-Pr), n-butilo, (n-Bu), sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo
y similares.
El término "alquilenilo" significa un grupo
hidrocarbúrico saturado divalente que puede ser lineal o ramificado
o combinaciones de los mismos. Excepto cuando se defina de algún
otro modo, dichos grupos alquilenilo comprenden habitualmente un
número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 10. Los grupos
alquilenilo representativos comprenden, a título de ejemplo, los
grupos metileno, etileno, n-propileno, n-butileno,
propano-1,2-diil-(1-metiletileno),
2-metilpropano-1,2-diil-(1,1-dimetiletileno)
y similares.
El término "alcoxi" significa un grupo
-O-alquilo monovalente, en el que alquilo es tal
como se ha definido anteriormente. Los grupos alcoxi
representativos comprenden, a título de ejemplo, los grupos metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi y similares.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo carboxílico saturado monovalente que puede ser monocíclico o
multicíclico. Excepto cuando se defina de otro modo, dichos grupos
cicloalquilo comprenden habitualmente un número de átomos de
carbono comprendido entre 3 y 10. Los grupos cicloalquilo
representativos comprenden, a título de ejemplo, los grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo y similares.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo o yodo.
El término "compuesto" significa un
compuesto que se ha preparado sintéticamente o se ha preparado de
algún otro modo, tal como mediante el metabolismo.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el
tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el
tratamiento.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente memoria significa el tratamiento de una
enfermedad, trastorno o patología de un paciente, tal como un
mamífero (en particular, un ser humano) que comprende:
- (a)
- prevenir la aparición de la enfermedad, trastorno o patología, es decir, el tratamiento preventivo de un paciente;
- (b)
- mejorar la enfermedad, trastorno o patología, es decir, eliminar o provocar la remisión de la enfermedad, trastorno o patología de un paciente;
- (c)
- inhibir la enfermedad, trastorno o patología, es decir, retardar o detener el desarrollo de la enfermedad, trastorno o patología de un paciente; o
- (d)
- disminuir los síntomas de la enfermedad, trastorno o patología de un paciente.
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El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal preparada a partir de un ácido o
base que resulta aceptable para administrar a un paciente, tal como
un mamífero. Dichas sales se pueden obtener a partir de ácidos
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables y a partir de
bases farmacéuticamente aceptables. Habitualmente, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención se preparan a partir de ácidos.
Las sales obtenidas a partir de sales
farmacéuticamente aceptables comprenden, pero sin limitarse a los
mismos, los ácidos acético, adípico, bencenosulfónico, benzoico,
camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico,
mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico, xinafoico
(1-hidroxi-2-naftoico),
naftaleno-1,5-disulfónico y
similares.
El término "solvato" significa un complejo
o un agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es
decir, un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un
disolvente. Dichos solvatos son habitualmente sólidos cristalinos
que presentan una proporción molar sustancialmente fija entre
soluto y disolvente. Los disolventes representativos comprenden, a
título de ejemplo, el agua, el metanol, el etanol, el isopropanol,
el ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el
solvato formado es un hidrato.
Se podrá apreciar que la expresión "o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptables de un estereoisómero del
mismo" pretende comprender todas las permutaciones de sales,
solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
fórmula (I).
El término "grupo protector de un grupo
amino" significa un grupo protector apto para prevenir
reacciones no pretendidas en un nitrógeno de un grupo amino. Los
grupos protectores de un grupo amino comprenden, pero sin limitarse
a los mismos, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo,
tales como el acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como el
terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales
como el benciloxicarbonilo (Cbz) y el
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos
arilmetilo, tales como el bencilo (Bn), el tritilo (Tr) y el
1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo;
grupos sililo, tales como el trimetilsililo (TMS) y el
terc-butildimetilsililo (TBDMS); y similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar a partir de materiales iniciales fácilmente
disponibles utilizando métodos y procedimientos generales. Aunque
un aspecto particular de la presente invención se ilustra en los
esquemas que se presentan a continuación, los expertos en la materia
reconocerán que todos los aspectos de la presente invención se
pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente
memoria o utilizando otros métodos, reactivos y materiales
iniciales conocidos para los expertos en la materia. Se podrá
apreciar asimismo que allí donde se proporcionan unas condiciones
habituales o preferidas del proceso (Es decir, temperaturas de
reacción, tiempos, proporciones molares de los reactivos,
disolventes, presiones, etc.), se pueden utilizar asimismo otras
condiciones para los procesos excepto cuando se indique lo
contrario. Las condiciones óptimas de la reacción pueden variar con
los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero dichas
condiciones las puede determinar un experto en la materia mediante
procedimientos rutinarios de optimización.
Además, tal como resultará evidente para los
expertos en la materia, pueden resultar necesarios grupos
protectores convencionales para evitar que determinados grupos
funcionales experimenten reacciones no pretendidas. La selección
de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular,
así como las condiciones adecuadas de protección y desprotección,
resultan muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, diversos grupos
protectores, y su introducción y eliminación, se describen en T. W.
Greene & G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis ("Grupos protectores en la síntesis orgánica"),
3ª edición, Wiley, New York, 1999, y referencias allí citadas.
En un procedimiento de síntesis, se preparan
compuestos de fórmula (I) tal como se ilustra en el esquema A. (Los
sustituyentes y variables que se presentan en los esquemas
siguientes presentan las definiciones proporcionadas anteriormente
excepto cuando se indique lo contrario).
\newpage
Esquema
A
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En el esquema A, L representa un grupo saliente
tal como cloro, bromo, yodo o etoxi, o el reactivo
L-R^{4} es el ácido carboxílico
HO-C(O)R^{7}, es decir L representa
formalmente el grupo hidroxi.
Las condiciones óptimas para la reacción del
esquema A pueden variar en función de las propiedades químicas del
reactivo L-R^{4}, tal como conocerán los expertos
en la materia.
Por ejemplo, cuando L es un grupo saliente halo,
tal como el grupo cloro, la reacción se realiza habitualmente
poniendo en contacto el producto intermedio (III) con entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de un compuesto
de fórmula L-R^{4} en un diluyente inerte, tal
como el diclorometano, en presencia de un exceso de base, por
ejemplo entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes, de
base, tales como la N,N-diisopropiletilamina o el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Los diluyentes inertes apropiados comprenden asimismo la
N,N-dimetilformamida, el triclorometano, el
1,1,2,2-tetracloroetano, el tetrahidrofurano y
similares. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente -100 ºC y aproximadamente 30ºC
durante un período comprendido entre aproximadamente un cuarto de
hora y aproximadamente 2 horas, o hasta que la reacción se ha
completado sustancialmente. Los reactivos de ejemplo
L-R^{4} en los que L es cloro comprenden el
cloruro de metanosulfonilo y el cloruro de acetilo.
Cuando el reactivo L-R^{4} es
un ácido carboxílico, el esquema A representa una acción de enlace
de una amida que se realiza habitualmente poniendo en contacto el
producto intermedio (III) con entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 4 equivalentes de un compuesto de una ácido
carboxílico L-R^{4} en un diluyente inerte, por
ejemplo N,N-dimetilformamida, en presenta de un agente de
enlace tal como el hexafluofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(PyBop). La reacción se realiza habitualmente a temperatura
ambiente, durante un período comprendido entre aproximadamente un
cuarto de hora y aproximadamente 2 horas, o hasta que la reacción se
ha completado sustancialmente. Los agentes de enlace adecuados
comprenden la 1,3 diciclohexilcarbodiimida (DCC), la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y el PyBop combinado con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt).
El enlace amida del producto intermedio (III)
con el ácido carboxílico L-R^{4} se puede realizar
alternativamente convirtiendo el L-R^{4} en un
éster activado, tal como un éster de N-hidroxi
succinimida (NHS) o un éster de p-nitrofenilo, o un ácido
imidazol, que a continuación se hace reaccionar con el producto
intermedio (III).
Alternativamente, cuando el reactivo
L-R^{4} es un líquido, por ejemplo formato de
etilo, la reacción se puede realizar disolviendo (III) en un gran
excedente del reactivo L-R^{4}, y calentando hasta
una temperatura comprendida entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 100ºC durante un período comprendido entre
aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas.
El producto de fórmula (I) se aísla y se
purifica mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, el
producto se puede concentrar hasta secarlo bajo una presión
reducida, recogiéndose en una disolución acuosa ácida débil y
purificándose mediante cromatografía HPLC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar N-alquilando un compuesto de fórmula (I)
en el que R^{2} es hidrógeno, que se puede preparar según el
esquema A. La reacción de N-alquilación se realiza
habitualmente poniendo en contacto un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{2} es hidrógeno con entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 4 equivalentes de un compuesto de fórmula
L'-R^{2} en la que L' es un grupo saliente tal
como yodo o bromo. Esta reacción se realiza habitualmente en un
disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida en presenta
de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes de base
fuerte, tal como terc-butóxido potásico.
Habitualmente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 100ºC durante un
período comprendido entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24
horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente.
En otra alternativa adicional, los compuestos de
fórmula (I) en la que R^{1} es distinto de hidrógeno se preparan
mediante procedimientos convencionales a partir de compuestos de
fórmula (I) en los que R^{1} es hidrógeno.
Los productos intermedios de fórmula (III) se
preparan a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles.
Por ejemplo, cuando el carbono que presenta el sustituyente
-OR^{3} no es quiral, se prepara un producto intermedio (III)
mediante el procedimiento ilustrado en el esquema B
Esquema
B
en el que L' independientemente
representa un grupo saliente halo tal como bromo, cloro o yodo. Un
contraión con carga negativa se encuentra asimismo presente
asociado al producto intermedio (V) o (V') con carga
positiva.
En primer lugar, un producto intermedio de
fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de oxirano, por
ejemplo 2-bromometiloxirano (denominado
habitualmente epibromohidrina) para formar una sal de azetidina de
fórmula (V). Esta reacción se realiza habitualmente poniendo en
contacto (IV) con entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4
equivalentes de 2-bromometiloxirano en un diluyente
polar, tal como el etanol. La reacción se realiza habitualmente a
temperatura ambiente durante un período comprendido entre
aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas hasta que la reacción
es sustancialmente completa.
Se podrá comprender que en el proceso del
esquema B y en otros procesos escritos a continuación en los que se
utiliza el producto intermedio (IV), el producto intermedio (IV) se
puede proporcionar en forma de base libre o en forma de sal, con el
ajuste apropiado de las condiciones de la reacción, si resulta
necesario, tal como conocen los expertos en la materia.
Se puede preparar un producto intermedio de
fórmula (V'), en el que R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-3}, poniendo en contacto el producto
intermedio (V) con entre una cantidad ligeramente inferior a un
equivalente y aproximadamente un equivalente de un compuesto de
fórmula L'-R^{3}, en el que R^{3} es un grupo
alquilo C_{1-3}, en un diluyente inerte en
presencia de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3
equivalentes de una base fuerte, tal como terc-butóxido
potásico o hidruro sódico. La reacción se realiza habitualmente a
temperatura ambiente durante un período comprendido entre
aproximadamente un cuarto de hora y una hora, o hasta que la
reacción se completa sustancialmente. Los diluyentes inertes
adecuados comprenden diclorometano, triclorometano,
1,1,2,2-tetracloroetano y similares.
A continuación, el producto intermedio de
azetidina (V) o (V') se hace reaccionar con una amina de fórmula
H_{2}NR^{5} para obtenerse el producto intermedio (III).
Habitualmente, el producto intermedio de azetidina se disuelve en
un diluyente inerte, tal como el etanol, y se pone en contacto con
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 equivalentes de la
amina H_{2}NR^{5}. Por ejemplo, cuando la amina H_{2}NR^{5}
es un reactivo volátil, tal como la metilamina, preferentemente se
utilizan entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 equivalentes
de la amina. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC
durante un período comprendido entre aproximadamente 12 y
aproximadamente 24 horas hasta que la reacción se ha completado
sustancialmente.
Se puede preparar un producto intermedio de
fórmula (III) en el que R^{5} es hidrógeno a partir del producto
intermedio de azetidina (V) o (V') utilizando formato amónico en
lugar del amoníaco, es decir, en lugar del reactivo H_{2}NR^{5}
indicado en el esquema B. Alternativamente, para preparar el
producto intermedio (III) en el que R^{5} es hidrógeno, el anillo
de azetidina de (V) o (V') se puede abrir mediante la reacción con
una azida, tal como la azida sódica, que se continúa mediante una
reacción de reducción para proporcionar el producto intermedio
(III), o se puede abrir el anillo mediante la reacción con hidróxido
amónico.
Tal como se describe en detalle en el ejemplo
4a, cuando R^{3} y R^{5} son hidrógeno y el carbono que
presenta el sustituyente -OR^{3} no es quiral, se puede preparar
un producto intermedio de fórmula (III) haciendo reaccionar el
producto intermedio (IV) con un compuesto de oxiranilometilo que
presentan un átomo de nitrógeno protegido y a continuación
desprotegiéndolo. Un reactivo útil es la
2-oxiranilmetilisoindolo-1,3-diona,
denominado habitualmente epoxipropilftalimida, que se hace
reaccionar con el producto intermedio (IV) para formar un producto
intermedio en el que un grupo ftalimidil-sustituido
2-hidroxipropilo:
se enlaza con el nitrógeno del
anillo de azabiciclooctano de fórmula (IV). El grupo ftalimidilo se
elimina a continuación sometiéndolo a reflujo en hidracina para
formar un producto intermedio de fórmula (III) en el que R^{3} y
R^{5} son
hidrógeno.
Se puede preparar asimismo un producto
intermedio de fórmula (III) en el que R^{3} y R^{5} son
hidrógeno mediante la reacción de la azetidina (V) con el anión de
la ftalimida y el tratamiento posterior con hidracina.
En un procedimiento alternativo de síntesis, un
producto intermedio de fórmula (III) en el que R^{3} es
hidrógeno, se puede preparar mediante la reacción del producto
intermedio (IV) con un producto intermedio (VI):
seguido por una etapa de
desprotección. En la fórmula (VI), P^{1} es un grupo protector del
grupo amino, L' es un grupo saliente halo y el asterisco indica un
centro quiral. El procedimiento que utiliza un producto intermedio
de fórmula (VI) resulta útil en la preparación de formas del
producto intermedio (III) en las que la estereoquímica del centro
marcado con el asterisco es específicamente (R) o (S)
así como en la preparación de formas no quirales del producto
intermedio
(III).
Habitualmente, el producto intermedio (IV) se
pone en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2
equivalentes del producto intermedio (VI) en un diluyente polar, tal
como el metanol, en presencia más de un equivalente de una base,
tal como la N,N-diisopropiletilamina. La reacción se realiza
habitualmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 100ºC durante un período comprendido entre
aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas, o hasta que la
reacción se ha completado sustancialmente. El grupo protector
P^{1} se elimina mediante procedimientos estándar para
proporcionar un producto intermedio de fórmula (III). Un grupo
protector P^{1} útil es el Boc, que se elimina habitualmente
mediante el tratamiento con un ácido, tal como el ácido
trifluoacético.
En otro procedimiento alternativo para la
preparación del producto intermedio (III), en primer lugar el
producto intermedio (IV) se puede convertir en una forma ciclada
(VII):
antes de reaccionar con el producto
intermedio (IV) para proporcionar el producto intermedio (III). El
producto intermedio (VII) se prepara habitualmente disolviendo el
producto intermedio (VI) en un diluyente inerte, por ejemplo,
tetrahidrofurano, en presencia de una base, por ejemplo hidróxido
sódico. La reacción de (VII) con (IV) para proporcionar el producto
intermedio (III) se realiza habitualmente poniendo en contacto el
producto intermedio (IV) con entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 4 equivalentes del producto intermedio (VII) en un
diluyente polar, tal como el metanol. La reacción se realiza
habitualmente a una temperatura comprendida entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 100ºC durante un período comprendido entre 1
y 4 horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El
grupo protector P^{1} se retira mediante procedimientos estándar
para proporcionar un producto intermedio de fórmula
(III).
El producto intermedio protegido (VI) se puede
preparar a partir de un oxirano tal como se representa en el
esquema C para el ejemplo particular de formar un producto
intermedio quiral protegido con Boc (VI') utilizando un oxirano
quiral. La reacción resulta igualmente útil para la preparación de
compuestos no quirales de fórmula (VI).
Esquema
C
Tal como se representa en el esquema C, una
bencilamina 2 se pone en contacto con por lo menos un equivalente
de un oxirano quiral 1 en un diluyente no polar tal como hexano o
tolueno para formar la 2-hidroxipropilamina 3. La
reacción se realiza habitualmente a temperatura ambiente durante un
período comprendido entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24
horas, o hasta que la reacción se completa sustancialmente. El
producto intermedio 3 se hacer reaccionar habitualmente con un
ligero excedente de dicarbonato de di-terc-butilo (denominado
habitualmente (Boc)_{2}O), por ejemplo, aproximadamente
1,1 equivalentes, en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un
catalizador metálico de transición para proporcionar el producto
intermedio protegido con Boc (VI'). La reacción se realiza
habitualmente a temperatura ambiente durante un período comprendido
entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 24 horas.
En el esquema D se representa un procedimiento
para preparar los productos intermedios de fórmula (IV).
Esquema
D
El grupo aminoazabiciclooctano protegido, o más
habitualmente, aminotropano 5 se hace reaccionar en primer lugar
con el ácido carboxílico de quinolinona sustituida (VIII).
Habitualmente, dicha reacción se realiza en primer lugar
convirtiendo (VIII) en un cloruro ácido poniendo en contacto (VIII)
con por lo menos un equivalente, preferentemente entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes de un agente
activador, tal como el cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo
en un diluyente aromático, tal como tolueno, benceno, xileno o
similares. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 80ºC y aproximadamente 120ºC
durante un período comprendido entre 15 minutos y aproximadamente 4
horas, o hasta que la reacción se ha completado
sustancialmente.
La disolución de cloruro ácido se añade
habitualmente a una mezcla bifásica de aproximadamente un
equivalente del aminotropano 5 para formar un producto intermedio
protegido, que se extrae mediante procedimientos estándar. La
mezcla bifásica del producto 5 se prepara generalmente disolviendo 5
en un diluyente aromático, tal como el utilizado anteriormente, y
añadiendo una disolución acuosa que contiene un excedente de una
base, tal como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico,
preferentemente entre aproximadamente 2 y 5 equivalentes de la
base.
Alternativamente, el enlace amida del producto
intermedio 5 con el ácido carboxílico (VIII) se puede realizar en
presencia de un agente de enlace tal como la 1,3
diciclohexilcarbodiimida (DCC), la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), o el hexafluofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
(PyBop), combinado opcionalmente con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt), tal como se ha descrito anteriormente para el enlace amida
del producto intermedio (III) con un ácido carboxílico. En otra
alternativa adicional, el enlace amida del producto intermedio 5
con el ácido carboxílico (VIII) se puede realizar mediante la
conversión de (VIII) en un éster activado, descrito asimismo
anteriormente.
El grupo protector P^{1} se elimina mediante
procedimientos estándar para proporcionar el producto intermedio de
fórmula (IV). Por ejemplo, cuando el grupo protector es el Boc,
habitualmente la eliminación se realiza mediante el tratamiento con
un ácido, tal como el ácido trifluoacético, proporcionando la sal
ácida del producto intermedio. La sal ácida del producto intermedio
(IV) se puede convertir en la base libre, si se pretende de este
modo, mediante el tratamiento convencional con una base. El grupo
protector Cbz, a título de ejemplo adicional, se elimina
convenientemente mediante hidrogenólisis con un catalizador metálico
adecuado tal como el paladio en carbono.
El aminotropano protegido 5 utilizado en las
reacciones descritas en la presente aplicación se prepara a partir
de unos materiales iniciales fácilmente disponibles. Por ejemplo,
cuando el grupo protector P^{1} es el Boc, el aminotropano
protegido 5' se prepara mediante el procedimiento ilustrado en el
esquema E.
Esquema
E
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Tal como se describirá posteriormente en detalle
en el ejemplo 1a, para preparar el producto intermedio 5', en
primer lugar se pone en contacto 2,5-dimetoxi
tetrahidrofurano 6 con entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes,
preferentemente aproximadamente 1,5 equivalentes de bencilamina y un
ligero excedente, por ejemplo aproximadamente 1,1 equivalentes, del
ácido 1,3-acetonedicarboxílico 7 en una disolución
ácida acuosa en presencia de un agente amortiguador del pH tal como
el hidrogenofosfato sódico. La mezcla de la reacción se calienta
hasta una temperatura comprendida entre aproximadamente 60 y
aproximadamente 100ºC a fin de garantizar la descarboxilación de
cualquier producto intermedio carboxilado del producto
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
8, denominado habitualmente N-benciltropanona.
El producto intermedio 8 se hace reaccionar
habitualmente con un ligero excedente de dicarbonato de
di-terc-butilo (denominado habitualmente
(Boc)_{2}O), por ejemplo, aproximadamente 1,1 equivalentes,
en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador
metálico de transición para proporcionar el producto intermedio
protegido con Boc 9, el éster terc-butílico del ácido
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico.
La reacción se realiza habitualmente a temperatura ambiente durante
un período comprendido entre aproximadamente 12 y aproximadamente
72 horas. Por último, el producto intermedio 9 se pone en contacto
con un gran excedente, por ejemplo por lo menos aproximadamente 25
equivalentes, de formato amónico en un diluyente inerte, tal como
el metanol, en presencia de un catalizador metálico de transición
para proporcionar el producto 5' en la configuración endo
con una estereoespecificidad elevada, por ejemplo una proporción
endo con respecto a exo > 99:1. La reacción se
realiza habitualmente a temperatura ambiente durante aproximadamente
12 a aproximadamente 72 horas o hasta que la reacción se ha
completado sustancialmente. Resulta ventajoso añadir el reactivo
formato amónico en fracciones. Por ejemplo, el producto intermedio
9 se pone en contacto con una fracción inicial de formato amónico
comprendida entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25
equivalentes. Tras un intervalo comprendido entre aproximadamente
12 y aproximadamente 36 horas, se añade una fracción adicional de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 equivalentes de formato
amónico. La adición posterior se puede repetir tras un intervalo
similar. El producto 5' se puede purificar mediante procedimientos
convencionales, tal como una extracción alcalina.
En un procedimiento alternativo de síntesis, los
compuestos de fórmula (I) se preparan mediante el enlace del ácido
carboxílico quinolinona sustituida (VIII) con un producto intermedio
de fórmula (IX) tal como se ilustra en el esquema F.
Esquema
F
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La reacción del esquema F se realiza
habitualmente en las condiciones de enlace amida descritas
anteriormente en el caso de la reacción del ácido carboxílico
(VIII) con el producto intermedio 5.
Los productos intermedios de fórmula (IX se
pueden preparar desprotegiendo un producto intermedio de fórmula
(X):
en el que P^{2} representa un
grupo protector del grupo
amino.
Los productos intermedios de fórmula (X) se
pueden preparar a partir de materiales iniciales fácilmente
disponibles utilizando procedimientos análogos a la alquilación y
otras reacciones descritas anteriormente y/o utilizando reacciones
alternativas muy conocidas por los expertos en la materia. Por
ejemplo, el producto intermedio (X) se puede preparar utilizando un
producto intermedio 10
que se puede formar mediante la
protección del nitrógeno amino del aminoazobiciclooctano 5 con el
grupo protector del grupo amino P^{2} y a continuación eliminando
P^{1} del nitrógeno del grupo azabiciclooctano. Los grupos
protectores P^{1} y P^{2} se seleccionan de tal modo que se
eliminan en condiciones distintas. Por ejemplo cuando se selecciona
P^{1} como Boc, se puede utilizar Cbz como P^{2}. La
sustitución del aminotropano protegido 10 por el producto
intermedio (IV) en las reacciones descritas anteriormente en la
preparación del producto intermedio (III) proporciona los productos
intermedios de fórmula
(X).
En otro procedimiento de síntesis adicional, los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es hidrógeno,
representado a continuación como la fórmula (I'), se pueden preparar
tal como se ilustra en el esquema G.
Esquema
G
El producto intermedio (XI) puede contener un
centro quiral, tal como se ha representado explícitamente para el
producto intermedio oxirano protegido (VII).
Habitualmente, el producto intermedio (IV) se
pone en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2
equivalentes del producto intermedio de oxirano (XI) en un diluyente
polar, tal como el etanol, para formar el producto (I'). El
producto intermedio (IV) se puede suministrar en forma de sal en
cuyo caso un ligero excedente molar de base alcalina se encuentra
comprendido en la mezcla de la reacción antes de la adición del
oxirano. La reacción se realiza habitualmente a una temperatura
comprendida entre 60ºC y aproximadamente 100ºC durante un período
comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 horas, o
hasta que la reacción se ha completado sustancialmente. Se puede
aislar el producto mediante cristalización a partir de un diluyente
inerte como base libre o como sal ácida.
Los productos intermedios de fórmula (XI) se
pueden preparar mediante la reacción del producto intermedio de
oxirano 1, ilustrado en el esquema C, con la amina secundaria
HNR^{4}R^{5}. Habitualmente, una disolución acuosa de la amina
HNR^{4}R^{5} que contiene aproximadamente 1 equivalente de una
base, tal como hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido de
cesio o hidróxido potásico, se pone en contacte con entre
aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes del producto
intermedio de oxirano 1. La reacción se realiza habitualmente a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
10ºC durante un período comprendido entre aproximadamente 12 y
aproximadamente 30 horas, o hasta que la reacción se ha completado
sustancialmente.
El ácido carboxílico de quinolinona (VIII) se
prepara fácilmente mediante procedimientos similares a los
publicados en Suzuki et al., Heterocycles, 2000, 53,
2471-2485 y que se describirán posteriormente en los
ejemplos.
Los reactivos L'-R^{2},
L'-R^{3}, L-R^{4},
H_{2}NR^{5} y HNR^{4}R^{5} se encuentran disponibles
comercialmente o se preparan fácilmente mediante procedimientos
estándar a partir de materiales iniciales comunes.
Los detalles adicionales con respecto a las
condiciones específicas de la reacción y otros procedimientos para
preparar los compuestos representativos de la presente invención o
productos intermedios de los mismos se describirán posteriormente
en los ejemplos.
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Por consiguiente, en un aspecto metodológico, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I), o una sal o estereoisómero del mismo,
comprendiendo el procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula L-R^{4} en la que L es un grupo saliente o L-R^{4} representa HO-C(O)R^{7};o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para proporcionar un compuesto de fórmula (I), o una sal o estereoisómero del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de fórmula (III), o una sal o estereoisómero o derivado
protegido del mismo, definiéndose R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{5} tal como en la fórmula (I).
\newpage
En un aspecto metodológico adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I'), definiéndose R^{1}, R^{2}, R^{4} y
R^{5} tal como en la fórmula (I), o una sal o estereoisómero del
mismo, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (IV):
o una sal del mismo con un
compuesto de fórmula
(XI):
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I') o una sal o estereoisómero del
mismo.
Los compuestos de
quinolinona-carboxamida de la presente invención se
administran habitualmente a un paciente en forma de composición
farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar a un paciente mediante cualquier vía de administración
aceptable que comprende, pero sin limitarse a los mismos, los modos
de administración oral, rectal, vaginal, intranasal, inhalado,
tópica (comprendiendo la transdérmica) y parenteral.
Por consiguiente, en uno de los aspectos de las
composiciones, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Opcionalmente, dichas composiciones
farmacéuticas pueden comprender otros agentes terapéuticos y/o de
formulación, si se pretende de este modo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden habitualmente una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Habitualmente, dichas
composiciones farmacéuticas comprenderán entre aproximadamente el
0,1 y aproximadamente el 95% en peso del principio activo;
preferentemente, entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 70%
en peso; y más preferentemente entre aproximadamente el 10 y
aproximadamente el 60% en peso del principio activo.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se puede utiliza cualquier vehículo o excipiente
convencional. La elección de un vehículo o excipiente particular, o
combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de
administración que se está utilizando para tratar a un paciente
particular o del tipo de enfermedad o patología. En este sentido,
la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un
modo de administración particular se encuentra dentro del campo de
actuación de los expertos en las técnicas farmacéuticas. Además,
los ingredientes de dichas composiciones se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St.
Louis, MO63178. A título de ilustración adicional, las técnicas
convencionales de formulación se describen en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy ("Remington: Ciencia y
práctica farmacéutica"), 20ª edición, Lippincott Williams &
White, Baltimore, Maryland (2000); y en H. C. Ansel et al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
("Formas farmacéuticas y sistemas de administración de
fármacos"), 7ª edición, Lippincott Williams & White,
Baltimore, Maryland (1999).
Los ejemplos representativos de materiales que
pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables
comprenden, pero sin limitarse a los mismos, los siguientes: (1)
glúcidos, tales como la lactosa, la fructosa y la sacarosa; (2)
féculas, tales como el almidón de maíz y la fécula de patata; (3)
celulosa, tal como la celulosa microcristalina, y sus derivados,
tales como la carmelosa sódica, la etilcelulosa y el acetato de
celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) maltosa; (6) gelatina; (7)
talco; (8) excipientes, tales como la manteca de cacao o la cera
para supositorios; (9) aceites, tales como el aceite de cacahuete,
el aceite de semilla de algodón, aceite de alazor, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10)
glicoles, tales como el propilenglicol; (11) polioles, tales como
la glicerina, el sorbitol, el manitol y el macrogol; (12) ésteres,
tales como el oleato etílico y el laurato etílico; (13) agar; (14)
sustancias amortiguadoras del pH, tal como el hidróxido de magnesio
y el hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin
pirógenos; (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de
Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones amortiguadoras de
fosfato; y (21) otras sustancias atóxicas compatibles utilizadas en
las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan habitualmente mezclando o combinando completa
e íntimamente un compuesto de la presente invención con un
excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes
opcionales. Si resulta necesario o se pretende de este modo, la
mezcla uniformemente combinada resultante se puede disponer o
cargar en comprimidos, cápsulas, píldoras o similares utilizando
los procedimientos y un equipo convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se empaquetan preferentemente como forma farmacéutica
unitaria. El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a
una unidad físicamente discreta apta para administrar a un
paciente, es decir, comprendiendo cada unidad una cantidad
predeterminada del principio activo calculada para producir el
efecto terapéutico pretendido tanto solo como junto con una o más
unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas farmacéuticas
unitarias pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y
similares.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención son aptas para
la administración oral. Las composiciones farmacéuticas aptas para
la administración oral se pueden encontrar en forma de cápsulas,
comprimidos, píldoras, tabletas, sellos, grageas, polvos, gránulos;
o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en
aceite; o como un elixir o jarabe; y similares; comprendiendo cada
uno de los mismos una cantidad predeterminada de un compuesto de la
presente invención como principio activo.
Cuando se prevén para la administración oral en
forma sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, píldoras y
similares), las composiciones farmacéuticas de la presente invención
comprenderán habitualmente un compuesto de la presente invención
como principio activo y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, tal como el citrato sódico o el fosfato dicálcico.
Opcionalmente o alternativamente, dichas formas farmacéuticas
sólidas pueden comprender asimismo: (1) sustancias de relleno o
expansores, tales como almidones, celulosa microcristalina,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2)
aglutinantes, tales como la carmelosa, los alginatos, la gelatina,
la povidona, la sacarosa y/o la goma arábiga; (3) humectantes, tales
como la glicerina; (4) desintegrantes, tales como el
agar-agar, el carbonato cálcico, la fécula de patata
o de tapioca, el ácido algínico, determinados silicatos y/o el
carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución, tales
como la parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como los
compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes de humectación, tales
como el alcohol cetílico y/o el monoestearato de glicerina; (8)
absorbentes, tales como el caolín y/o la arcilla de bentonita; (9)
lubricantes, tales como el talco, el estearato cálcico, el estearato
magnésico, los macrogoles sólidos, el laurilsulfato de sodio y/o
mezclas de los mismos; (10) colorantes; y (11) sustancias
amortiguadoras del pH.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se pueden encontrar presentes asimismo agentes
de liberación, humectantes, revestimientos, edulcorantes,
saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Los
ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables comprenden:
(1) antioxidantes hidrosolubles, tales como el ácido ascórbico, el
hidrocloruro de cisteína, el bisulfato sódico, el metabisulfato
sódico, el sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes
oleosolubles, tales como el palmitato de ascorbilo, el hidroxianisol
butilado (BHA), el hidroxitolueno butilado (BHT), la lecitina, el
galato de propilo, el \alpha-tocoferol y
similares; y (3) quelantes de metales, tales como el ácido cítrico,
el ácido edético (EDTA), el sorbitol, el ácido tartárico, el ácido
fosfórico y similares. Los revestimientos para comprimidos,
cápsulas, píldoras y similares comprenden aquellos utilizados en
revestimientos entéricos, tales como el acetato ftalato de celulosa
(CAP), el acetato ftalato de polivinilo (PVAP), el ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros del éster ácido metacrílico
y ácido metacrílico, el acetato trimetilato de celulosa (CAT), la
carboximetiletilcelulosa (CMEC), el acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), y similares.
Si se pretende de este modo, las composiciones
de la presente invención se pueden formular asimismo para
proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo
utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en
proporciones variables; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o
microsferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden comprender opcionalmente opacificantes y
se pueden formular de tal modo que liberen únicamente el principio
activo o, preferentemente, en una parte determinada del tracto
gastrointestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Los ejemplos
de las composiciones de inclusión que se pueden utilizar comprenden
sustancias poliméricas y ceras. El principio activo se puede
encontrar asimismo en forma microencapsulada, si resulta apropiada,
con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas aptas para la
administración oral comprenden, a título ilustrativo, emulsiones
farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, disoluciones,
suspensiones, jarabes y elixires. Dichas formas farmacéuticas
líquidas comprenden habitualmente el principio activo y un diluyente
inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes,
solubilizantes y emulsionantes, tales como el alcohol etílico, el
alcohol isopropílico, el carbonato etílico, el acetato de etilo, el
alcohol bencílico, el benzoato de bencilo, el propilenglicol, el
1,3-butilenglicol, aceites (esp., aceites de semilla
de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen de trigo, de oliva, de
ricino y de sésamo), glicerina, alcohol de tetrahidrofurilo,
macrogoles y ésteres del sorbitán y ácidos grasos, y mezclas de los
mismos. Las suspensiones, además del principio activo, pueden
comprender dispersantes tales como, por ejemplo, alcoholes de
isostearilo etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y
sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los
mismos.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se formulan para la
administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas
aptas para la administración por inhalación se encontrarán
habitualmente en forma de aerosol o de polvos. Dichas composiciones
se administran generalmente utilizando dispositivos de
administración muy conocidos, tales como un inhalador con dosímetro,
un inhalador de polvos secos, un nebulizador o un dispositivo de
administración similar.
Cuando se administran por inhalación utilizando
un recipiente presurizado, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención comprenderán habitualmente el principio activo y
un propulsor apto, tal como el diclorodifluometano, el
triclorofluometano, el diclorotetrafluometano, el dióxido de carbono
u otro gas apto.
Además, la composición farmacéutica se puede
encontrar en forma de cápsula o cartucho (realizado, por ejemplo, a
partir de gelatina) que comprenden un compuesto de la presente
invención y unos polvos aptos para utilizar en un inhalador de
polvos. Las bases aptas de polvo comprenden, a título de ejemplo,
lactosa o almidón.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrara asimismo por vía transdérmica utilizando
sistemas y excipientes conocidos para administración transdérmica.
Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede mezclar
con potenciadores de la permeabilidad, tales como el propilenglicol,
el monolaurato de macrogol, las
azacicloalcan-2-onas, e incorporar
en un parche o sistema de administración similar. Si se pretende de
este modo, en dichas composiciones transdérmicas se pueden utilizar
excipientes adicionales que comprenden gelificantes, emulsionantes
y amortiguadores del pH.
Las siguientes formulaciones ilustran unas
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
A
Se preparan unas cápsulas de gelatina dura para
la administración oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan completamente y a continuación se cargan en
una cápsula de gelatina dura (260 mg) de la composición por
cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Se preparan unas cápsulas de gelatina dura para
la administración oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan completamente y a continuación se pasan a
través de un filtro del n.º 45 US de abertura de malla y se cargan
en una cápsula de gelatina dura (200 mg de la composición por
cápsula).
\newpage
Ejemplo de formulación
C
Se preparan unas cápsulas para la administración
oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan completamente y a continuación se cargan en
una cápsula de gelatina dura (310 mg de la composición por
cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Se preparan unos comprimidos para la
administración oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: El
principio activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un
filtro del n.º 45 US de abertura de malla y se mezclan
completamente. Se mezcla la disolución de povidona con el polvo
resultante y dicha mezcla se pasa a continuación a través de un
filtro del n.º 14 US de abertura de malla. Los gránulos obtenidos
de este modo se secan a una temperatura comprendida entre 50 y 60ºC
y se pasan a través de un filtro del n.º 18 US de abertura de
malla. La disolución de almidón carboximetilado sódico, estearato
de magnesio y talco (que se ha pasado previamente a través de un
filtro del n.º 60 US de abertura de malla) se añade a continuación
a los gránulos. Tras mezclar, la mezcla se comprime en una prensa
para obtenerse un comprimido con un peso de 100 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
E
Se preparan unos comprimidos para la
administración oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan completamente y a continuación se comprimen
para formar los comprimidos (440 mg de la composición por
comprimido).
\newpage
Ejemplo de formulación
F
Se preparan unas comprimidos con una ranura
simple para la administración oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan completamente y a continuación se comprimen
para formar el comprimido con una ranura simple (215 mg de la
composición por comprimido).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
G
Se prepara una suspensión para la administración
oral se prepara del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes se mezclan para formar una suspensión que comprende 10
mg del principio activo por 10 ml de la suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
H
Se preparan unos polvos secos para la
administración por inhalación del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Se procede
a la micronización del principio activo y se mezcla con lactosa.
Dicha mezcla se carga a continuación en un cartucho de gelatina para
inhalación. El contenido del cartucho se administra utilizando un
inhalador de polvos.
Ejemplo de formulación
I
Se preparan unos polvos secos para la
administración por inhalación del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Una
suspensión que contiene un 5% en peso del compuesto de la presente
invención y un 0,1% en peso de lecitina se prepara dispersando 10 g
del principio activo como partículas micronizadas con un tamaño
medio inferior a 10 \mum en una disolución formada a partir de 0,2
g de lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La
suspensión se deshidrata por aspersión y el material resultante se
microniza hasta obtener partículas con un diámetro medio inferior a
1,5 \mum. Las partículas se cargan en cartuchos con
1,1,1,2-tetrafluoetano.
Ejemplo de formulación
J
Se prepara una formulación inyectable del
siguiente modo:
Procedimiento representativo: Se mezclan
los ingredientes anteriores y se ajusta el pH a 4 \pm 0,5
utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
Ejemplo de formulación
K
Se preparan unas cápsulas para la administración
oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Se mezclan
completamente los ingredientes y a continuación se cargan en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanca, opaca) (264 mg de
composición por cápsula).
Ejemplo de formulación
L
Se preparan unas cápsulas para la administración
oral del siguiente modo:
Procedimiento representativo: Se mezclan
completamente los ingredientes y a continuación se cargan en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanca, opaca) (148 mg de
composición por cápsula).
Se comprenderá que cualquier forma de los
compuestos de la presente invención (es decir, base libre, sal
farmacéutica o solvato) que resulta apta para el modo particular de
administración, se puede utilizar en las composiciones
farmacéuticas descritas anteriormente.
Los compuestos de
quinolinona-carboxamida de la presente invención son
agonistas del receptor 5-HT_{4} y, por lo tanto,
se espera que resulten útiles en el tratamiento de estados
patológicos en los que intervienen los receptores
5-HT_{4} o asociados a la actividad del receptor
5-HT_{4}, es decir, estados patológicos que
mejoran mediante el tratamiento con agonistas del receptor
5-HT_{4}. Dichos estados patológicos comprenden,
pero sin limitarse a los mismos, el síndrome del colon irritable
(IBS), el estreñimiento crónico, la dispepsia funcional, el retardo
en el vaciado gástrico, el reflujo gastroesofágico (GERD), la
gastroparesia, el íleo postoperatorio, la seudoobstrucción
intestinal y el retardo en el tránsito provocado por fármacos.
Además, se ha propuesto que algunos compuestos agonistas del
receptor 5-HT_{4} se pueden utilizar en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que
comprenden trastornos cognitivos, trastornos conductuales,
trastornos del estado de ánimo y trastornos del control
neurovegetativo.
En particular, los compuestos de la presente
invención aumentan la motilidad del tracto gastrointestinal (GI) y,
por lo tanto, se espera que resulten útiles en el tratamiento de
trastornos del tracto GI provocados por una motilidad reducida en
mamíferos, entre ellos los seres humanos. Dichos trastornos de la
motilidad GI comprenden, a título ilustrativo, el síndrome del
colon irritable con estreñimiento (C-IBS), la
gastroparesia diabética o idiopática, y la dispepsia funcional.
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención se pueden utilizar en un procedimiento para aumentar la
motilidad del tracto gastrointestinal en un mamífero, comprendiendo
el procedimiento la administración a un mamífero de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que
comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto
de la presente invención.
Cuando se utiliza para tratar trastornos de una
motilidad reducida del tracto GI u otros estados en los que
intervienen los receptores 5-HT_{4}, los
compuestos de la presente invención se administrarán habitualmente
por vía oral en una dosis simple diaria o en dosis múltiples por
día, aunque se pueden utilizar otras formas de administración. La
cantidad de principio activo administrado por dosis o la cantidad
total administrada por día la determinará habitualmente el médico
responsable, en vista de las circunstancias pertinentes, entre
ellas la patología a tratar, la vía de administración elegida, el
compuesto concreto administrado y su actividad relativa, la edad,
el peso y la respuesta del paciente específico, la gravedad de los
síntomas del paciente, y similares.
Las dosis adecuadas para tratar los trastornos
de motilidad reducida del tracto GI u otros trastornos en los que
intervienen los receptores 5-HT_{4} se encontrarán
comprendidas entre aproximadamente 0,0007 y aproximadamente 20
mg/kg/día del principio activo, comprendiendo entre aproximadamente
0,0007 y aproximadamente 1 mg/kg/día. En el caso de un ser humano
normal de 70 kg, ello significaría una cantidad comprendida entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente 70 mg por día del principio
activo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo para tratar el estreñimiento crónico.
Cuando se utilizan para tratar el estreñimiento crónico, los
compuestos de la presente invención se administrarán habitualmente
por vía oral en una dosis simple diaria o en dosis múltiples por
día. Preferentemente, la dosis para tratar el estreñimiento crónico
se encontrará comprendida entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 70 mg por día.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo para tratar el síndrome del colon
irritable. Cuando se utilizan para tratar el síndrome del colon
irritable con estreñimiento, los compuestos de la presente
invención se administrarán habitualmente por vía oral en una dosis
simple diaria o en dosis múltiples por día. Preferentemente, la
dosis para tratar el síndrome del colon irritable con estreñimiento
se encontrará comprendida entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 70 mg por día.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo para tratar la gastroparesia diabética.
Cuando se utilizan para tratar la gastroparesia diabética, los
compuestos de la presente invención se administrarán habitualmente
por vía oral en una dosis simple diaria o en dosis múltiples por
día. Preferentemente, la dosis para tratar la gastroparesia
diabética se encontrará comprendida entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 70 mg por día.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo para tratar la dispepsia funcional. Cuando
se utilizan para tratar la dispepsia funcional, los compuestos de la
presente invención se administrarán habitualmente por vía oral en
una dosis simple diaria o en dosis múltiples por día.
Preferentemente, la dosis para tratar la dispepsia funcional se
encontrará comprendida entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente
70 mg por día.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en un procedimiento para tratar un mamífero que
presente un trastorno o patología asociada a la actividad del
receptor 5-HT_{4}, comprendiendo el procedimiento
la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la presente invención o de una
composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la presente
invención.
\newpage
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la presente invención son agonistas del receptor
5-HT_{4}. Por lo tanto, resultan asimismo útiles
como herramientas de investigación para investigar o estudiar
sistemas o muestras biológicas que presenten receptores
5-HT_{4}, o para descubrir nuevos agonistas del
receptor 5-HT_{4}. Además, debido a que los
compuestos de la presente invención presentan una selectividad de
enlace con respecto a los receptores 5-HT_{4} en
comparación con el enlace con los receptores de otros subtipos
5-HT, en particular los receptores
5-HT_{3}, dichos compuestos resultan
particularmente útiles para estudiar los efectos del agonismo
selectivo de los receptores 5-HT_{4} en un sistema
o muestra biológico. Cualquier sistema o muestra biológico adecuado
que presente receptores 5-HT_{4} se puede utilizar
en dichos estudios que se pueden realizar tanto in vitro
como in vivo. Los sistemas o muestras biológicos
representativos adecuados para dichos estudios comprenden, pero sin
limitarse a los mismos, células, extractos celulares, membranas
plasmáticas, muestras tisulares, mamíferos (tales como ratones,
ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, etc.) y similares.
En este aspecto de la presente invención, un
sistema o muestra biológico que comprende que comprende un receptor
5-HT_{4} se pone en contacto con del receptor
5-HT_{4}-una cantidad agonista de
un compuesto de la presente invención. Los efectos de actuar como
agonista del receptor 5-HT_{4} se determinan a
continuación utilizando unos procedimientos y equipos
convencionales, tales como ensayos de enlace con radioligandos y
ensayos funcionales. Dichos ensayos funcionales comprenden los
cambios en el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en los que
intervienen ligandos, los cambios en la actividad del enzima
adenilil ciclasa (que sintetiza el AMPc) en los que intervienen
ligandos, los cambios en la incorporación de análogos del
guanosintrifosfato (GRP) en los que intervienen ligandos, tales
como [^{35}S]GTP\gammaS (guanosin
5'-O-(\gamma-tio)trifosfato)
o GTP-Eu, en membranas aisladas mediante un
intercambio de análogos del GTP por análogos del GDO catalizados
mediante el receptor, cambios en los iones calcio intracelulares
libres (determinados, por ejemplo, con un procesador de imágenes de
placas que detecta la fluorescencia o FLIPR® de Molecular Devices,
Inc.) en los que intervienen ligandos, y la determinación de la
activación de las proteínas cinasas activadas con mitógenos (MAPK).
Un compuesto de la presente invención puede actuar como agonista o
aumentar la activación de los receptores 5-HT_{4}
en cualquiera de los ensayos funcionales mencionados anteriormente,
o en ensayos de una naturaleza similar. La cantidad de un compuesto
de la presente invención que actúa como agonista del receptor
5-HT_{4} se encontrará habitualmente comprendida
entre aproximadamente 1 nanomolar y aproximadamente 500
nanomolar.
nanomolar.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar como herramientas de investigación para
descubrir nuevos agonistas del receptor 5-HT_{4}.
En esta forma de realización, el enlace con el receptor
5-HT_{4} o los datos funcionales para un compuesto
a analizar o un grupo de compuestos a analizar se compara con el
enlace con el receptor 5-HT_{4} o los datos
funcionales para un compuesto de la presente invención a fin de
identificar los compuestos a analizar que presentan una capacidad de
enlace o actividad funcional superiores, si existe alguno. Este
aspecto de la presente invención comprende, como formas de
realización separadas, tanto la generación de datos para
comparación (utilizando los ensayos apropiados) y el análisis de
los datos de la prueba para identificar los compuestos a analizar de
interés.
Entre otras propiedades, se han descubierto los
compuestos de la presente invención son unos potentes agonistas del
receptor 5-HT_{4} y que presentan una selectividad
sustancial para el subtipo de receptor 5-HT_{4}
ante el subtipo de receptor 5-HT_{3} en ensayos en
enlace con radioligandos. Además, se ha demostrado que los
compuestos de la presente invención presentan unas propiedades
farmacocinéticas superiores en un modelo con ratas. Por lo tanto,
se espera que los compuestos de la presente invención presenten una
biodisponibilidad elevada cuando se administran por vía oral.
Además, se ha demostrado que dichos compuestos no presentan un
nivel no aceptable de inhibición del flujo de iones potasio en un
modelo de pinzas voltaicas in vitro utilizando células
completas aisladas que expresan el canal cardíaco de potasio hERG.
El ensayo con pinzas voltaicas constituye un procedimiento
preclínico aceptado de valorar el potencial de productos
farmacéuticos para cambiar el patrón de repolarización cardíaca,
especialmente para provocar la denominada prolongación QT, que se
ha asociado a la arritmia cardíaca (Cavero et al., Opinion
on Pharmacotherapy, 2000, 1, 947-73, Fermini
et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2,
439-447). Por consiguiente, se espera que las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención presenten un perfil cardíaco aceptable.
Sus propiedades, así como la utilidad de los
compuestos de la presente invención, se pueden demostrar utilizando
diversos ensayos in vitro e in vivo muy conocidos por
los expertos en la materia. Los ensayos representativos se
describen con un mayor detalle en los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos
se proporcionan únicamente a título ilustrativo y no se han de
interpretar en modo alguno como limitativos del alcance de la
presente invención. En los ejemplos que se presentan a
continuación, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes
significados excepto cuando se indique lo contrario. Las
abreviaciones no definidas a continuación tienen sus significados
aceptados de un modo general.
\newpage
- Boc =
- terc-butoxicarbonil
- (Boc)_{2}O =
- dicarbonato de di-terc-butil
- DCM =
- diclorometano
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- sulfóxido de dimetilo
- EtOAc =
- acetato de etilo
- mCPBA =
- ácido m-clorobenzoico
- MeCN =
- acetonitrilo
- MTBE =
- metil-terc-butil éter
- PyBop =
- hexafluofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
- Rf =
- factor de retención
- RT =
- temperatura ambiente
- TFA =
- ácido trifluoacético
- THF =
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos (entre ellos las aminas
secundarias) y los disolventes se adquirieron a partir de
proveedores comerciales (Aldrich, Fluka, Sigma, etc.) y se
utilizaron sin purificación adicional. Las reacciones se realizaron
en una atmósfera de nitrógeno, excepto cuando se indique lo
contrario. Se realizó el seguimiento de las mezclas de reacción
mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía analítica
líquida de alta resolución (HPLC anal.) y espectrometría de masas,
cuyos detalles se proporcionan a continuación y por separado en los
ejemplos específicos de las reacciones. Las mezclas de las
reacciones se desarrollaron tal como se describe específicamente en
cada reacción; habitualmente se purificaron mediante extracción y
otros procedimientos de purificación tales como cristalización
dependiente de la temperatura y del disolvente, y precipitación.
Además, las mezclas de la reacción se purificaron de un modo
rutinario mediante HPLC preparativa: un protocolo general se
describirá posteriormente. La caracterización de los productos de la
reacción se realizó de un modo rutinario mediante espectrometría de
masas y por ^{1}H-NMR. Para la determinación
mediante NMR, se disolvieron las muestras en un disolvente
deuterizado (CD_{3}OD, CDCl_{3} o DMSO-d_{6}) y se
capturaron los espectros de ^{1}H-NMR con un
dispositivo Varian Gemini 2000 (300 MHz) en unas condiciones
estándar de observación. La identificación de compuestos por
espectrometría de masas se realizó mediante el procedimiento de
ionización por electrospray (ESMS) con un dispositivo de Applied
Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un dispositivo
Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1100 LC/MSD. Se determina el
contenido en agua mediante el método de valoración de Karl Fischer
utilizando un culombímetro Brinkmann (Westbury, NY) modelo Metrohm
Karl Fischer 813.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
a una disolución heterogénea de 2,5-dimetoxi
tetrahidrofurano (82,2 g, 0,622 moles) en agua (170 ml) mientras se
sometía a agitación. En un frasco separado enfriado hasta 0ºC (baño
de hielo), se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (92
ml) a una disolución de bencilamina (100 g, 0,933 moles) en agua
(350 ml). La disolución de
2,5-dimetoxitetrahidrofurano se agitó durante
aproximadamente 20 min, se diluyó con agua (250 ml), y a
continuación se añadió la disolución de bencilamina, y tras ello se
procedió a la adición de una disolución de ácido
1,3-acetonedicarboxílico (100 g, 0,684 moles) en
agua (400 ml) y a continuación la adición de hidrogenofosfato
sódico (44 g, 0,31 moles) en agua (200 ml). Se ajustó el pH a un
valor comprendido entre pH 1 y pH \sim 4.5 utilizando NaOH al 40%.
La disolución resultante, opaca y de color amarillo claro, se agitó
durante la noche. A continuación se aciduló a un pH 3 desde un pH
7,5 utilizando ácido clorhídrico al 50%, se calentó hasta 85ºC y se
agitó durante 2 horas. Se enfrió la disolución a temperatura
ambiente, se desplazó a un pH básico de 12 utilizando NaOH al 40% y
se extrajo con DCM (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con saladar, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron bajo una presión reducida para producir el producto
intermedio del título en bruto como un aceite marrón viscoso (52
g).
A una disolución del producto intermedio bruto
en metanol (1000 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(74,6 g, 0,342 moles) a 0ºC. Se dejó calentar la disolución hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se retiró el
metanol bajo una presión reducida y se disolvió el aceite resultante
en diclorometano (1000 ml). Se extrajo el producto intermedio en
H_{3}PO_{4} 1 M (1000 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 250
ml). Se desplazó la capa acuosa a un pH básico de 12 utilizando NaOH
acuoso y se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Se secaron las
capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron bajo una presión reducida para producir el producto
intermedio del título como un aceite viscoso de color marrón claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm)
7,5-7,2 (m, 5H, C_{6}H_{5}), 3,7 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 3,45 (s ancho, 2H, CH-NBn),
2,7-2,6 (dd, 2H, CH_{2}CO),
2,2-2,1 (dd, 2H, CH_{2}CO),
2,1-2,0 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 1,6 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}). (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{14}H_{17}NO 216,14; detectado, 216,0.
A una disolución de
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(75 g, 0,348 moles) en EtOAc (300 ml) se añadió una disolución de
dicarbonato de di-terc-butilo (83,6 g, 0,383 moles, 1,1 eq.)
en EtOAc (300 ml). La disolución resultante y el aclarado (100 m de
EtOAc) se añadió a un recipiente de hidrogenación de Parr de 1 l que
contenía 23 g de hidróxido de paladio (20% en peso de Pd, base
seca, en carbono, \sim50% de humedad con agua; por ejemplo,
catalizador de Pearlman) bajo una corriente de nitrógeno. El
recipiente de la reacción se desgasificó (alternando el vacío y
N_{2} cinco veces) y se presurizó hasta 60 psi de gas H_{2}. Se
agitó la disolución de la reacción durante dos días y se recargó
con H_{2} tanto como resultó necesario para mantener la presión de
H_{2} a 60 psi hasta que la reacción se completó tal como se
detectó mediante cromatografía en capa fina de sílice. La
disolución negra se filtró a continuación a través de una
almohadilla de Celite® y se concentró bajo una presión reducida
para proporcionar el producto intermedio del título
cuantitativamente como un aceite viscoso, de un color de amarillo a
naranja. Se utilizó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional
alguno. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta(ppm) 4,5 (ancho,
2H, CH-NBoc), 2,7 (ancho, 2H, CH_{2}CO),
2,4-2,3 (dd, 2H, CH_{2}CH_{2}), 2,1 (m ancho,
2H, CH_{2}CO), 1,7-1,6 (dd, 2H, CH_{2}CH_{2}),
1,5 (s, 9H, (CH_{3})_{3}COCON)).
A una disolución del producto de la etapa
anterior (75,4 g, 0,335 moles) en metanol (1 l) se añadió formato
amónico (422,5 g, 6,7 moles), agua (115 ml) y 65 g de paladio en
carbono activado (10% en una base seca, \sim50% de humedad con
agua; tipo Degussa E101NE/W) bajo una corriente de N_{2} mientras
se somete a agitación con un agitador mecánico. Tras 24 y 48 horas,
se añadieron cada vez unas fracciones adicionales de formato amónico
(132 g, 2,1 moles). Una vez cesó la progresión de la reacción, tal
como se determinó mediante HPLC anal., se añadió Celite® (> 500
g) y la suspensión espesa resultante se filtró y a continuación el
sólido recogido se aclaró con metanol (\sim500 ml). Se combinaron
los filtrados y se concentraron bajo una presión reducida hasta que
se hubo eliminado todo el metanol. La disolución bifásica opaca
resultante se diluyó a continuación con ácido fosfórico 1 M hasta
un volumen final de \sim1,5 a 2,0 l a un pH 2 y se lavó con
diclorometano (3 x 700 ml). La capa acuosa se desplazó a un pH
básico de 12 utilizando NaOH acuoso al 40% y se extrajo con
diclorometano (3 x 700 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron en MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante
evaporación giratoria, a continuación se sometió a vacío elevado
obteniéndose 52 g (70%) del producto intermedio del título,
denominado habitualmente
N-Boc-endo-3-aminotropano, como un
sólido de un color blanco a amarillo claro. La proporción isomérica
entre la amina endo y exo del producto fue > 99:1
basándose en el análisis de ^{1}H-NMR (>96% de
pureza mediante HPLC analítica). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta(ppm) 4,2-4,0 (d ancho, 2H, CHNBoc),
3,25 (t, 1H, CHNH_{2}), 2,1-2,05 (m, 4H), 1,9 (m,
2H), 1,4 (s, 9H, (CH_{3})_{3}OCON),
1,2-1,1 (ancho, 2H). (m/z): [M +
H]^{+} calculado para C_{12}H_{22}N_{2}O_{2})
227,18; detectado, 227,2. HPLC analítica (procedimiento isocrático;
2:98 (A:B) a 90:10 (A:B) durante 5 min): período de retención =
3,68 min.
En primer lugar, se añadió acetona (228,2 ml,
3,11 moles) a una suspensión agitada de
2-aminofenilmetanol (255,2 g, 2,07 mol) y ácido
acético (3,56 ml, 62 mmoles) en agua (2 l) a temperatura ambiente.
Tras 4 h, se enfrió la suspensión hasta 0ºC y se agitó durante 2,5
h adicionales y a continuación se filtró. Se recogió el sólido y se
lavó con agua y el sólido húmedo se enfrió y se secó por
liofilización para obtenerse
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(332,2 g, 98%) como un sólido de un color blanco cremoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}; 300 MHz): 1.48 (s, 6H,
C(CH_{3})_{2}), 4,00 (bs, 1H, NH), 4,86 (s, 2H,
CH_{2}), 6,66 (d, 1H, ArH), 6,81 (t, 1H, ArH), 6,96 (d, 1H, ArH),
7,10 (t, 1H, ArH).
Una disolución de
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(125 g, 0,77 moles) en THF (1 l) se filtró a través de un embudo de
centelleo y a continuación se añadió gota a gota mediante un embudo
de adición, durante un período de 2,5 h, a una disolución de
LiAlH_{4} 1,0 M en THF (800 ml) a 0ºC. Se extinguió la reacción
mediante la adición lenta proporcional de
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O (110 g), durante un período de
1,5 h, a 0ºC. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche, se
filtró y se lavaron las sales sólidas completamente con THF. Se
concentró el filtrado bajo una presión reducida para obtenerse
2-isopropilaminofenilmetanol (120 g, 95%) como un
aceite amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz): 1,24 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3,15 (bs, 1H, OH), 3,61 (sept,
1H, CH(CH_{3})_{2}), 4,57 (s, 2H, CH_{2}), 6,59
(t, 1H, ArH), 6,65 (d, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 7,15 (t, 1H,
ArH).
Se añadió dióxido de manganeso (85% 182,6 g,
1,79 moles) a una disolución agitada de
2-isopropilaminofenilmetanol (118 g, 0,71 moles) en
tolueno (800 ml) y la mezcla de la reacción se calentó hasta 117ºC
durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla de la reacción hasta la
temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtró a
través de una almohadilla de celita que se eluyó con tolueno. Se
concentró el filtrado bajo una presión reducida para obtenerse
2-isopropilaminobenzaldehído (105 g, 90%) como un
aceite de color naranja. ^{1}H NMR (CDCl_{3}; 300 MHz): 1,28
(d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,76 (sept, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 6,65 (t, 1H, ArH), 6,69 (d, 1H,
ArH), 7,37 (d, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 9,79 (s, 1H, CHO).
Se añadió
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
denominada habitualmente ácido de Meldrum, (166,9 g, 1,16 moles) a
una disolución agitada de
2-isopropilaminobenzaldehído (105 g, 0,64 moles),
ácido acético (73,6 ml, 1,29 moles) y etilendiamina (43,0 ml, 0,64
moles) en metanol (1 l) a 0ºC. se agitó la mezcla de la reacción
durante 1 h a 0ºC y a continuación a temperatura ambiente durante
la noche. Se filtró la suspensión resultante y se lavó el sólido
con metanol y se recogió para obtenerse el producto intermedio del
título, el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
(146 g, 98%) como un sólido de un color blanco cremoso. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}; 300 MHz): 1,72 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 5,50 (bs, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 7,44 (t, 1H, ArH),
7,75-7,77 (m, 2H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH), 8,89 (s,
1H, CH).
Se añadió una disolución de cloruro de tionilo
(36,6 ml, 0,52 moles) a una suspensión agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
(80 g, 0,35 mol) en tolueno (600 ml) a 85ºC y a continuación se
calentó la mezcla de la reacción hasta 95ºC durante 2 h. Se enfrió
la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y a continuación se
añadió durante 25 min a una disolución bifásica enérgicamente
agitada del éster terc-butílico del ácido
(1S,3R,5R)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(78,2 g, 0,35 moles) e hidróxido sódico (69,2 g, 1,73 moles) en
tolueno/agua (1:1) (1) a ºC. Tras 1 h, se dejaron separar las capas
y se concentró la fase orgánica bajo una presión reducida. La fase
acuosa se lavó con EtOAc (1 l) y a continuación (500 mL) y los
extractos orgánicos combinados se utilizaron para disolver el
residuo orgánico concentrado. Se lavó dicha disolución con
H_{3}PO_{4} 1 M (500 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (500 ml)
y saladar (500 ml), se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró
bajo una presión reducida para obtenerse el producto intermedio del
título (127,9 g, aproximadamente 84%) como un sólido de color
amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,47 (s, 9H), 1,67 (d, 6H),
1,78-1,84 (m, 2H), 2,04-2,18 (m,
6H), 4,20-4,39 (m, 3H), 5,65 (bs, 1H), 7,26 (dd,
1H), 7,63 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,63 (d, 1H).
Se añadió TFA (300 m) a una disolución agitada
del producto de la etapa anterior (127,9 g) en CH_{2}Cl_{2}
(600 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de la reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 h y a continuación se concentró bajo
una presión reducida. El residuo aceitoso de color marrón se virtió
en una disolución enérgicamente agitada de éter (3 l) e
inmediatamente se formó un precipitado sólido. Se agitó la
suspensión durante la noche y a continuación se recogió el sólido
por filtración y se lavó con éter para obtener el producto
intermedio del título como su sal del ácido trifluoacético (131,7
g; 86% en dos etapas) como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,68 (d, 6H), 2,10 (d, 2H),
2,33-2,39 (m, 4H), 2,44-2,61 (m,
2H), 4,08 (bs, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,57 (bs, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,66
(m, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,38 (bd, 2H), 10,78 (d,
1H).
Se añadió 2-bromometiloxirano
(10,72 ml, 129,5 mmoles) a una disolución agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida sal ácida del ácido trifluoacético (14,65 g, 43,2 mmoles) en
etanol (150 mm) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de la
reacción durante 36 h, período en el que se formó un precipitado
sólido. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con etanol (70
ml) para obtenerse el producto intermedio del título como una sal
de bromuro (8,4 g). (m/z): [M]^{+} calculado para
C_{23}H_{30}N_{3}O_{3} 396,23; detectado, 396,5. Período de
retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5
min) = 4,13 min.
Se disolvió bromuro de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(678 mg, 1,4 mmoles) en etanol (10 ml) y a continuación se añadió
metilamina (disolución al 41% en agua) (510 \mul, 8,0 mmoles). Se
calentó la mezcla hasta 80ºC durante 16 h, y a continuación se
concentró bajo una presión reducida para proporcionar el producto
intermedio del título como un aceite bruto, que se utilizó
directamente en la etapa siguiente.
Se disolvió el producto de la etapa anterior en
diclorometano (10 m) y a continuación se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(763 \mul, 5,1 mmoles), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (132 \mul,
1,7 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min. La reacción
se extinguió añadiendo agua, y se concentró hasta la sequedad bajo
una presión reducida. Se recogió el producto en ácido acético/agua
(1:1) (10 ml) y se purificó mediante cromatografía HPLC. Las
fracciones purificadas se liofilizaron obteniéndose el compuesto
del título como sal del ácido trifluoacético (340 mg). (m/z):
[M + H]^{+} calculado para
C_{25}H_{36}N_{4}O_{5}S, 505,25; detectado, 505,4. Período
de retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O
durante 5 min) = 4,17 min.
Ejemplo
2
Se añadió terc-butóxido potásico (1,63 g,
14,5 mmoles) a una suspensión agitada de bromuro de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(3,45 g, 7,25 mmoles) en diclorometano (100 ml) a temperatura
ambiente. Tras 2 min, se añadió yoduro de metilo (0,477 ml, 7,61
mmoles) a la mezcla de la reacción. Tras 30 min, se añadió agua (2
ml) para extinguir la reacción y la mezcla de la reacción se
concentró bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en un
volumen mínimo de ácido acético/agua (1:1) y se purificó mediante
HPLC preparativa para obtener el producto intermedio del título
como una sal de ácido trifluoacético (2,1 g). (m/z):
[M]^{+} calculado para C_{24}H_{32}N_{3}O_{3},
410,24; detectado 410,5. Período de retención (HPLC anal.:
2-50% MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,36 min.
Se disolvió la sal ácida de trifluoacético
3-metoxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
(410 mg, 0,84 mmoles) en etanol (10 m), y a continuación se añadió
metilamina (disolución al 41% en agua, 320 \mul, 5 mmoles). Se
calentó la mezcla hasta 80ºC durante 16 h, y a continuación se
concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como
un aceite bruto que se utilizó directamente en la etapa
siguiente.
Se disolvió el producto de la etapa anterior
(53,6 mg, 0,12 mmoles) en diclorometano (1,0 ml) y a continuación
se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(89,7 \mul, 0,6 mmoles), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (18,6 \mul,
0,24 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se
extinguió la mezcla mediante la adición de agua, y se concentró
hasta secarla bajo una presión reducida. Se recogió el producto en
ácido acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Las fracciones purificadas se liofilizaron para
proporcionar el compuesto del título como una sal del ácido
trifluoacético (45,8 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{26}H_{38}N_{4}O5_{S}, 519,27; detectado
519,2. Período de retención (HPLC anal.: 5-40%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,72 min.
Se disolvió
3-metoxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,
3R,5R)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (410 mg, 0,84 mmoles) en etanol (10 ml) y a continuación se añadió 3-aminometilpiridina (153 \mul, 1,5 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 16 h, y a continuación se concentró bajo una presión reducida para proporcional el producto intermedio del título como un aceite bruto que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
3R,5R)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (410 mg, 0,84 mmoles) en etanol (10 ml) y a continuación se añadió 3-aminometilpiridina (153 \mul, 1,5 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 16 h, y a continuación se concentró bajo una presión reducida para proporcional el producto intermedio del título como un aceite bruto que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Se disolvió el producto de la etapa anterior
(102,6 mg, 0,2 mmoles) en diclorometano (1,0 ml ) y a continuación
se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(119,6 \mul, 0,8 mmoles), y se agitó la mezcla en nitrógeno y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (30,1 \mul,
0,4 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se extinguió
la reacción mediante la adición de agua y se concentró la mezcla
hasta secarla bajo una presión reducida. Se recogió el producto en
ácido acético/agua (1:1) (1,5 mL) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Las fracciones purificadas se liofilizaron
obteniéndose el compuesto del título como sal del ácido
trifluoacético (63,5 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{31}H_{41}N_{5}O_{5}S, 596,29; detectado
596,2. Período de retención (HPLC anal.: 5-40%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,35 min.
Se disolvió ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (3,39 g, 10 mmoles) en etanol (40 ml) y a continuación se
añadió
2-oxiranilmetilisoindol-1,3-diona,
denominada habitualmente epoxipropilftalimida, (3,05 g, 15 mmoles).
Se calentó la mezcla a 80ºC durante 36 h, se enfrió y a
continuación se concentró bajo una presión reducida. Se sometió el
aceite resultante a cromatografía flash (SiO_{2} eluyendo con una
disolución de diclorometano/metanol en una proporción 9:1) para
obtener el producto intermedio del título (4,95 g) como un sólido
de color blanco que se utilizó en la etapa siguiente.
Se disolvió el producto de la etapa anterior
(4,95 g, 9,13 mmoles) en etanol (40 ml) y a continuación se añadió
hidracina (860 \mul, 27,4 mmoles). Se sometió la mezcla a reflujo
durante 16 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se
filtró la mezcla y se concentró el filtrado para obtener el producto
intermedio intermedio como un aceite bruto, que se utilizó
directamente sin purificación adicional alguna.
Se disolvió el producto de la etapa anterior (82
mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (1,0 ml), a continuación se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(60 \mul, 0,4 mmoles), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno y se
enfrió hasta -78ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (15,5
\mul, 0,2 mmoles) y se agitó la mezcla y se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente durante 30 min. Se extinguió la reacción
mediante la adición de agua y se concentró la mezcla hasta secarla
bajo una presión reducida. Se recogió el producto en ácido
acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante cromatografía
HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para proporcionar
el compuesto del título como sal del ácido trifluoacético (70,7 mg).
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{5}S, 491,23; detectado 491,2. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O durante
4 min) = 2,43 min.
Se disolvió bromuro de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(505 mg, 1,27 mmoles) en etanol (10 ml) y a continuación se añadió
3-(aminometil)-piridina (193 \mul, 1,9 mmoles).
Se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 16 h y a continuación se
concentró bajo una presión reducida para obtener el producto
intermedio del título como un aceite bruto que se utilizó
directamente en la etapa siguiente.
Se disolvió el producto de la etapa anterior
(42,5 mg, 0,08 mmoles) en diclorometano (1,0 ml), se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(74,8 \mul, 0,5 mmoles), y se agitó la mezcla en nitrógeno y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (6,1 \mul,
0,08 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se extinguió
la mezcla mediante la adición de agua y se concentró hasta secarla
bajo una presión reducida. Se recogió el producto en ácido
acético/agua (1:1) (1.5 ml) y se purificó mediante cromatografía
HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para proporcionar
el compuesto del título como sal del ácido trifluoacético (22,8 mg).
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{30}H_{39}N_{5}O_{5}S, 582,28; detectado 582,2. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O
durante
4 min) = 2,78 min.
4 min) = 2,78 min.
Se disolvieron
N-bencilinetilamina (13,95 ml, 108,1 mmoles) y
(S)-2-clorometiloxirano,
denominado habitualmente (S)-epiclorohidrina
(8,48 ml, 108,1 mmoles) en hexano (40 ml) y se agitaron durante 16
h. Se sometió la disolución a cromatografía flash (SiO_{2},
eluyendo con metanol al 10%/diclorometano al 90%). Se concentraron
las fracciones que contenían el producto hasta obtener el producto
intermedio del título como un aceite (19,7 g).
^{1}H-NMR (DMSO d6, 299,96 MHz): \delta
(ppm) 2,01 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H),
3,21-3,5 (m, 3H), 3,53-3,6 (m, 1H),
3,65-3,75 (m, 1H), 4,95 (d, 1H),
7,0-7,25 (m, 5H). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{11}H_{16}CINO, 214,10; detectado 214,1.
Se disolvió
(S)-1-(bencilmetilamino)-3-cloropropan-2-ol
(8,4 g, 39,3 mmoles) en acetato de etilo (75 ml) y a continuación
se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (9,3 g, 43,23
mmoles) e hidróxido de paladio (2,5 g). Se agitó la mezcla durante
12 h en hidrógeno (60 atm). Se filtró la mezcla a través de un lecho
de Celite® y se concentró hasta secarla bajo una presión reducida.
El aceite resultante se filtró a través de sílice, eluyendo con
hexano, a continuación diclorometano y tras ello éter dietílico. La
capa de éter se concentró para proporcionar el producto intermedio
del título como un aceite (7,1 g). ^{1}H-NMR (DMSO
d_{6}, 299,96 MHz): \delta (ppm)
1,35-1,46 (s, 9H), 2,81-2,85 (s,
3H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,3-3,6 (m,
3H), 3,67-3,85 (m, 1H), 5,25-5,4
(m, 1H). (m/z): [M + H-Boc]^{+}
calculado para C_{9}H_{18}ClNO_{3}, 123,10; detectado
123,1.
Se disolvieron el éster
terc-butílico del ácido
((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)metilcarbámico
(335 mg, 1,5 mmoles) y el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (339 mg, 1,0 mmoles) en metanol (5 ml) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (523 \mul, 3,0 mmoles). Se
calentó la mezcla hasta 80ºC durante 16 h y se concentró bajo una
presión reducida. Se sometió el aceite resultante a cromatografía
flash (SiO_{2}, eluyendo con metanol al 10%/diclorometano al
90%). Se concentraron las fracciones que contenían el producto hasta
obtener el producto intermedio del título como un sólido de color
blanco (0,5 g). (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{29}H_{42}N_{4}O_{5}, 527,33; detectado 527.6. Período de
retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5
min) = 4,75 min.
Se disolvió el éster
terc-butílico del ácido
((R)-2-hidroxi-3-{3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carbonil)amino]-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)metilcarbámico
(575 mg, 1,09 mmoles) en diclorometano (5 mL) y a continuación se
añadió lentamente ácido trifluoacético (5 mL). Se agitó la mezcla
durante 30 min y a continuación se concentró bajo una presión
reducida. Se trituró el aceite resultante con éter dietílico y a
continuación se filtró. Se secó el precipitado al vacío para obtener
el producto intermedio del título como sal del ácido trifluoacético
(0,68 g). (m/z): [M + H]+ calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{3}, 427,27; detectado 427,2. Período de
retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5
min) = 3,40 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (1,03 g, 1,57 mmoles) en diclorometano (6,0 ml), se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(747 \mul, 5,0 mmoles) y se agitó la mezcla en nitrógeno y se
enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (124,4 \mul,
1.6 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se extinguió
la reacción mediante la adición de agua y se concentró la mezcla
hasta secarla bajo una presión reducida. Se recogió el producto en
ácido acético/agua (1:1) (5 ml) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para
obtener el compuesto del título como sal del ácido trifluoacético
(0,38 g).
(m/z): [M + H]^{+} calculado
para C_{25}H_{36}N_{4}O_{5}S, 505,25; detectado 505,4.
Período de retención (HPLC anal.: 2-50%
MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,17 min. Base libre:
^{1}H-NMR (DMSO d6, 299,96 MHz): \delta
(ppm) 1,40-1,68 (d, 6H), 1,81-2,02
(br s, 4H), 2,02-2,18 (br m, 2H), 2,22 - 2,36 (d,
2H), 2,78-2,90 (2 s, 6H), 2,91-3,04
(m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H),
3,61-3,78 (br s, 1H), 4,02 - 4,17 (m, 1H),
4,71-4,79 (br s, 1H), 5,2-5,8 (br s,
1H), 7,3-7,4 (t, 1H), 7,67-7,78 (t,
1H), 7- 82-7,94 (d, 1H), 7,98-8,02
(d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,37-10,40 (d, NH).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, con la
sustitución del
(R)-2-clorometiloxirano para
el (S)-2-clorometiloxirano
en la etapa A, se prepararon los siguientes productos intermedios y
el compuesto del título.
(R)-1-(bencilmetilamino)-3-cloropropan-2-ol:
^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, 299,96 MHz):
\delta (ppm) 2,01 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H),
3,21-3,5 (m, 3H), 3,53-3,6 (m, 1H),
3,65-3,75 (m, 1H), 4,95 (d, 1H),
7,0-7,25 (m, 5H). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{11}H_{16}ClNO, 214,10; detectado 214,1.
Éster terc-butílico del ácido
((R)-3-cloro-2-hidroxipropil)metilcarbámico:
^{1}H-NMR (DMSO d_{6}, 299,96 MHz):
\delta (ppm) 1,35-1,46 (s, 9H),
2,81-2,85 (s, 3H), 2,95-3,1 (m, 1H),
3,3-3,6 (m, 3H), 3,67-3,85 (m, 1H),
5,25-5,4 (m, 1H). (m/z): [M + H
Boc]^{+} calculado para C_{9}H_{18}ClNO_{3}, 123,10;
detectado 123,1.
Éster terc-butílico del ácido
((S)-2-hidroxi-3-{3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carbonil)amino]-(1S,
3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)metilcarbámico: (m/z): [M + H]^{+} calculado para C_{29}H_{42}N4O_{5}, 527,33; detectado 527,6. Período de retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,75 min.
3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)metilcarbámico: (m/z): [M + H]^{+} calculado para C_{29}H_{42}N4O_{5}, 527,33; detectado 527,6. Período de retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,75 min.
Ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-l}
amida: (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{3}, 427,27; detectado 427,2. Período de
retención( HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5
min) = 3,40 min.
Ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmeti-
lamino)propil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il} amida: (m/z): [M + H]^{+} calculado para C_{25}H_{36}N_{4}O_{5}S, 505,25; detectado 505,4. Período de retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,17 min.
lamino)propil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il} amida: (m/z): [M + H]^{+} calculado para C_{25}H_{36}N_{4}O_{5}S, 505,25; detectado 505,4. Período de retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 4,17 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (71 mg, 0,17 mmoles) en DMF (0,5 ml) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (88,9 \mul, 0,51 mmoles).
A continuación, se añadió una disolución de ácido isonicotínico
(41,8 mg, 0,34 mmoles) y PyBOP (177 mg, 0,34 mmoles) en DMF. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min y a
continuación se concentró hasta secarla bajo una presión reducida.
El producto se recogió en ácido acético/agua (1:1) (1.5 ml) y se
purificó mediante cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones
purificadas para proporcionar el compuesto del título como sal del
ácido trifluoacético (30,8 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{30}H_{37}N_{5}O_{4}, 532,29; detectado
532.7. Período de retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/
H_{2}O durante
4 min) = 2,11 min.
4 min) = 2,11 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-aminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (82,4 mg, 0,2 mmoles) en DMF(0,5 ml) y a continuación
se añadió N,N-diisopropiletilamina (69,7 \mul,
0,4 mmoles). A continuación, se añadió una disolución de ácido
isonicotínico (49,2 mg, 0,4 mmoles) Y PyBOP (208,2 mg, 0,4 mmoles)
en DMF. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
30 min y a continuación se concentró hasta secarla bajo una presión
reducida. El producto se recogió en ácido acético/agua (1:1) (1,5
ml) y se purificó mediante cromatografía HPLC. Se liofilizaron las
fracciones purificadas para proporcionar el compuesto del título
como sal del ácido trifluoacético (82,1 mg). (m/z): [M +
H]^{+} calculado para C_{29}H_{35}N_{5}O_{4},
518,28; detectado 518,2. Período de retención (HPLC anal.:
5-40% MeCN/H_{2}O durante
4 min) = 2,20 min.
4 min) = 2,20 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-metoxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (53,6 mg, 0,12 mmoles) en DMF (1,0 m) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (104 \mul, 0,6
mmoles). Se agitó la mezcla en nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió cloruro de acetilo (17.1 \mul, 0,24 mmoles) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se concentró hasta
secarla bajo una presión reducida. El producto se recogió en ácido
acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante cromatografía
HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para proporcionar
el compuesto del título como sal del ácido trifluoacético (40,4
mg). (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{27}H_{38}N_{4}O_{4}, 483,30; detectado 483,2. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,54 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-metoxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (53,6 mg, 0,12 mmoles) en DMF (1,0 ml) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (104.5 \mul, 0,6 mmoles).
Se agitó la mezcla en nitrógeno y se enfrió en 0ºC. Se añadió
cloruro de isonicotinilo (42,7 mg, 0,24 mmoles) y se agitó la
mezcla a 0ºC durante 30 min, y a continuación se concentró hasta
secarla bajo una presión reducida. El producto se recogió en ácido
acético/agua (1:1) (1.5 ml) y se purificó mediante cromatografía
HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para proporcionar
el compuesto del título como sal del ácido trifluoacético (54,4
mg). (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{31}H_{39}N_{5}O_{4}, 546,31; detectado 546,2. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,29 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
(8-{2-metoxi-3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida
(102,6 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1,0 ml) y a continuación se añadió
N,N-diisopropiletilamina (139.4 \mul, 0,8 mmoles). Se
agitó la mezcla en nitrógeno y se enfrió en 0ºC. Se añadió cloruro
de acetilo (28,5 \mul, 0,4 mmoles) y se agitó la mezcla a 0ºC
durante 30 min, y a continuación se concentró hasta secarla bajo una
presión reducida. El producto se recogió en ácido acético/agua
(1:1) (1.5 ml) y se purificó mediante cromatografía HPLC. Se
liofilizaron las fracciones purificadas para proporcionar el
compuesto del título como sal del ácido trifluoacético (33,2 mg).
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{32}H_{41}N_{5}O_{4}, 560,33; detectado 560,4. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,27 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-aminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (82,4 mg, 0,2 mmoles) en DMF (0,5 ml) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (69,7 \mul, 0,4 mmoles). A
continuación, se añadió una disolución de ácido acético (22,7
\mul, 0,4 mmoles) y PyBOP (208,2 mg, 0,4 mmoles) en DMF. Se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min y a
continuación se concentró hasta secarla bajo una presión reducida.
El producto se recogió en ácido acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se
purificó mediante cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones
purificadas para proporcionar el compuesto del título como sal del
ácido trifluoacético (79,2 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{25}H_{34}N_{4}O_{4}, 455,27; detectado
455,2. Período de retención (HPLC anal.: 5-40%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,33 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (43 mg, 0,1 mmoles) en DMF (1,0 ml), y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (87,1 \mul, 0,5 mmoles).
Se agitó la mezcla en nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
cloruro de acetilo (17,8 \mul, 0,25 mmoles) y se agitó la mezcla
a 0ºC durante 30 min. Se concentró la mezcla hasta secarla bajo una
presión reducida. El producto se recogió en ácido acético/agua (1:1)
(1,5 ml) y se purificó mediante cromatografía HPLC. Se liofilizaron
las fracciones purificadas para proporcionar el producto intermedio
del título como sal del ácido trifluoacético (17,1 mg).
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{26}H_{36}N_{4}O_{4}, 469,28; detectado 469,2. Período de
retención (HPLC anal.: 5-40% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,49 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (43 mg, 0,1 mmoles) en formato de etilo (1,0 ml). Se calentó
la mezcla hasta 65ºC durante 16 h y a continuación se concentró
hasta secarla bajo una presión reducida. El producto se recogió en
ácido acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para
proporcionar el producto intermedio del título como sal del ácido
trifluoacético (22,7 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{25}H_{34}N_{4}O_{4}, 455,27; detectado
455,2. Período de retención (HPLC anal.: 5-40%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,37 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-aminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (41.2 mg, 0,1 mmoles) en formato de etilo (1.0 mL). Se
calentó la mezcla hasta 65ºC durante 16 h y a continuación se
concentró hasta secarla bajo una presión reducida. El producto se
recogió en ácido acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para
proporcionar el producto intermedio del título como sal del ácido
trifluoacético (37,5 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{24}H_{32}N_{4}O_{4}, 441,25; detectado
441,2. Período de retención (HPLC anal.: 5-40%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,89 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (200 mg, 0,3 mmoles) en DMF (1,0 ml) y a continuación se
añadió N,N-diisopropiletilamina (160,3 \mul, 0,92 mmoles).
A continuación, se añadió una disolución de ácido acético (17,3
\mul, 0,3 mmoles) y PyBOP (159 mg, 0,3 mmoles) en DMF. Se agitó
la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min, y a
continuación se concentró hasta secarla bajo una presión reducida.
El producto se recogió en ácido acético/agua (1:1) (1.5 ml) y se
purificó mediante cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones
purificadas para proporcionar el producto intermedio del título
como sal del ácido trifluoacético (130 mg). (m/z): [M + H]+
calculado para C_{26}H_{36}N_{4}O_{4}, 469,28; detectado
469,5. Período de retención (HPLC anal.: 2-50%
MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 3,94 min.
Se disolvió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-metilaminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (235 mg, 0,36 mmoles) en formato de etilo (5,0 ml). Se
calentó la mezcla hasta 65ºC durante 16 h y a continuación se
concentró hasta secarla bajo una presión reducida. El producto se
recogió en ácido acético/agua (1:1) (1,5 ml) y se purificó mediante
cromatografía HPLC. Se liofilizaron las fracciones purificadas para
proporcionar el producto intermedio del título como sal del ácido
trifluoacético (97,5 mg). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{25}H_{34}N_{4}O_{4}, 455,27; detectado
455,2. Período de retención (HPLC anal.: 2-50%
MeCN/H_{2}O durante 5 min) = 3,87 min.
A una disolución del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (500 mg, 0,99 mmoles) disuelto en una mezcla de acetonitrilo
(5 ml) y ácido acético (10 ml) se añadió bromo (0,30 ml, 5,9
mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h y se
concentró bajo una presión reducida, obteniéndose un residuo
aceitoso de un color amarillo claro. Se disolvió el residuo en
acetonitrilo en agua al 20% (TFA al 0,5%) (5 ml) y se purificó
mediante HPLC. Se obtuvo el compuesto del título como producto
principal y se aisló como sal del ácido trifluoacético (200 mg)
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 8,64 (s,
1H), 7,97 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 4,18 (br m,
2H), 4,0 (br s, 1H), 3,2-3,0 (m), 2,88 (s, 3H),
2,79 (s, 3H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,56 (d, 6H).
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{25}H_{35}BrN_{4}O_{5}S, 583,16; detectado 583,4. Período
de retención (HPLC anal.: 10-50% MeCN/H_{2}O
durante 6 min) = 3,90 min.
Se disolvió el éster terc-butílico del
ácido
((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-metilcarbámico
(2,23 g, 10 mmoles) en THF (30 ml) y a continuación se añadió una
disolución acuosa de hidróxido sódico (0,48 g en 10 ml de agua). Se
agitó la mezcla durante 2 h. A continuación se concentró la mezcla
bajo una presión reducida para eliminar la mayor parte del THF y se
extrajo la disolución acuosa restante en acetato de etilo, lavando
con agua. Se secó el producto en sulfato sódico, se filtró y se
concentró bajo una presión reducida para proporcionar el producto
intermedio del título como un aceite (1,6 g). (m/z): [M +
Na]^{+} calculado para C_{9}H_{17}NO_{3}, 210,10;
detectado 210,1. ^{1}H-NMR (DMSO d6, 299,96
MHz): \delta (ppm) 1,32-1,42 (s, 9H),
2,69-2,73 (m, 1H), 2,75-2,85 (s,
3H), 2,95-3,05 (br s, 1H), 3,10-3,15
(dm, 1H), 3,16-3,21 (d, 1H),
3,37-3,51 (m, 2H).
Se disolvieron el éster
terc-butílico del ácido
metil-(S)-1-oxiranilmetilcarbámico
(9,53 g, 51,1 mmoles) y el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (8,7 g, 25,6 mmoles)en metanol (100 ml). Se calentó la
mezcla hasta 80ºC durante 2 h y a continuación se concentró bajo
una presión reducida. Se recogió el aceite resultante en acetato de
etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso, y tras ello con
cloruro sódico acuoso saturado. Se secó la fracción orgánica en
sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo una presión reducida.
Se sometió el aceite resultante a cromatografía flash (SiO_{2},
eluyendo con metanol al 10%/diclorometano al 90%). Se concentraron
las fracciones que contenían el producto para proporcionar el
producto intermedio del título como un sólido de color blanco (13,5
g). (m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{29}H_{42}N_{4}O_{5}, 527,33; detectado 527,6. Período de
retención (HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante 5
min) = 4,75 min.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el
procedimiento del ejemplo 1, sustituyendo la metilamina con
etilamina en la etapa h. (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{26}H_{38}N_{4}O_{5}S, 519,28; detectado
519,2. Período de retención (HPLC anal.: 10-70%
MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 2,91 min.
A una disolución fría de
(S)-1-oxiranilmetanol (5 g,
67,5 mmoles) y ftalimida (9,9 g, 67,3 mmoles) en tetrahidrofurano
(200 ml) en un baño de hielo se añadió trifenilfosfina (17,9 g, 68,2
mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (12,3 g, 70,6 mmoles). Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante
48 h. Se concentró la mezcla al vacío y se purificó el residuo
aceitoso mediante cromatografía flash en columna de sílice
obteniéndose el producto pretendido (10,1 g) como un sólido de color
amarillo claro: R_{f} = 0.51 en EtOAc/hexano 1:1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm)
7,76-7,64 (m, 2H), 7,63-7,60 (m,
2H), 3,9-3,8 (dd, 1H), 3,70-3,65
(dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,70-2,67 (dd, 1H),
2,58-2,55 (dd, 1H).
Se preparó la sal de trifluoacetato del
compuesto del título siguiendo el procedimiento del ejemplo 4,
sustituyendo la
2-oxiranilmetilisoindol-1,3-diona
racémica con el producto intermedio quiral de la etapa anterior.
(m/z): [M + H]^{+} calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{5}S, 491,24; detectado 491,4. Período de
retención (HPLC anal.: 10-50% MeCN/H_{2}O durante
6 min) = 3,69 min. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300
MHz): \delta (ppm) 8,67 (s, 1H), 7,74-7,73 (m,
3H), 7,7-7,6 (dt, 1H), 7,3-7,2 (t,
1H), 4,2 (br s, 2H), 4,0 (br m, 2H), 3,2-2,9 (m,
4H), 2,8 (s, 3H), 2,6-2,3 (br m, 6H),
2,2-2,1 (br m, 2H), 1,57-1,55 (d,
6H).
\newpage
Se preparó asimismo el compuesto del título
mediante el procedimiento siguiente.
A una disolución fría de metanosulfamida (10 g,
0,105 moles) en agua (100 ml) en un baño de hielo se añadió
hidróxido sódico en forma de microgránulos (8,4 g, 0,21 moles) y a
continuación
(S)-2-clorometiloxirano
(12,4 g, 0,158 moles). Se agitó la mezcla a la misma temperatura
durante 2 h, a temperatura ambiente durante 12 h y a continuación
se concentró añadiendo ácido clorhídrico (18 ml). Se aisló el
producto extrayendo la capa acuosa con diclorometano (2 x 300 ml).
Se secó la capa orgánica en MgSO_{4} y a continuación se evaporó
hasta secarla, obteniéndose un líquido incoloro (2,5 g), que se
utilizó directamente en la etapa siguiente.
A una disolución del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (sal de TFA; 4 g, 8.8 mmoles) en metanol (150 ml) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,5 mmoles), y el producto
de la etapa anterior (2,5 g, 18,2 mmoles). Se agitó la mezcla a 80ºC
durante 2 días. Tras concentrarlo al vacío, se purificó el residuo
mediante HPLC preparativa, obteniéndose la sal de trifluoacetato
del compuesto del título (1,3 g). (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{24}H_{34}N_{4}O_{5}S, 491,24; detectado
491,4. Período de retención (HPLC anal.: 10-50%
MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 3,69 min.
A una disolución fría de una sal de TFA del
ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,
3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-aminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida (0,125 g, 0195 mmoles) en diclorometano (2 ml) en un baño de hielo se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,683 mmoles) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0,025 mL, 0,205 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 2 h, se agitó a mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con saladar y una disolución de NaHCO_{3} saturado. Tras secarla en MgSO_{4}, se evaporó la capa orgánica hasta secarla, obteniéndose un residuo aceitoso. Se utilizó el producto bruto directamente en la etapa siguiente.
3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-aminopropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida (0,125 g, 0195 mmoles) en diclorometano (2 ml) en un baño de hielo se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,683 mmoles) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0,025 mL, 0,205 mmoles). Tras agitar a 0ºC durante 2 h, se agitó a mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con saladar y una disolución de NaHCO_{3} saturado. Tras secarla en MgSO_{4}, se evaporó la capa orgánica hasta secarla, obteniéndose un residuo aceitoso. Se utilizó el producto bruto directamente en la etapa siguiente.
A una disolución del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(3-cloropropanosulfonilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (100 mg, 0,18 mmoles) en DMF anhidro (3 ml) se añadió
carbonato potásico (75 mg, 0,56 mmoles). Se agitó la mezcla de la
reacción a 85ºC durante 12 h y se concentró al vacío. Se disolvió el
residuo en diclorometano (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3}
saturado. Tras secarla en MgSO4, se evaporó el filtrado hasta
secarlo y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para
obtener el compuesto del título. (m/z): [M + H]^{+}
calculado para C_{26}H_{36}N_{4}O_{5}S, 517,26; detectado
517,3.
En un frasco de 3 l, se suspendió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
(112,4 g, 0,486 moles, 1,1 eq.) en tolueno (1 l). Se calentó la
mezcla hasta 85ºC y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (86,74
g, 0,729 moles) durante 70 min. Se calentó la mezcla hasta 95ºC
durante 1,5 h mientras se sometía a agitación y a continuación se
dejó enfriar a temperatura ambiente.
En un frasco separado de 12 l, se suspendió el
éster terc-butílico del ácido
(1S,3R,5R)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(100,0 g, 0,442 moles, 1 eq.) en tolueno (1 l) y se añadió NaOH 3 M
(4 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min y
a continuación se enfrió hasta aproximadamente 5ºC. Se añadió
lentamente la disolución de ácido clorhídrico mientras se sometía a
agitación durante 40 min manteniendo la temperatura interna inferior
a 10ºC. Se agitó la mezcla a una temperatura comprendida entre 3 y
5ºC durante 30 min se dejaron separar las capas durante la noche.
Se recogió la capa de tolueno (\sim2,5 l), se concentró hasta
aproximadamente la mitad (\sim1,2 l) mediante evaporación
giratoria y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
A una disolución de tolueno preparada en la
etapa anterior (\sim1,2 l) se añadió ácido trifluoacético (200 ml)
durante 20 min a 20ºC mientras se sometía a agitación. Se agitó la
mezcla a 20ºC durante 2 h. Se añadió agua (1,55 l) y se agitó la
mezcla durante 30 min a 20ºC. Tras 30 min, se separó la mezcla en
tres capas. La capa inferior (\sim350 ml), un aceite viscoso de
color marrón, contenía el producto intermedio bruto.
A un frasco de 12 l cargado con MTBE (2,8 l), se
añadió el aceite bruto de color marrón durante 1 h a una
temperatura comprendida entre 1 y 2ºC mientras se sometía a
agitación. Se agitó la suspensión a la misma temperatura durante 1
h y a continuación se filtró. Se lavó el filtrado con MTBE (2 x 300
ml) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 4 días para
proporcionar la sal de trifluoacetato del producto intermedio del
título (163,3 g) como unos polvos de color amarillo claro.
Se cargó un frasco de 12 l con agua (1 l) y a
continuación se procedió a la adición de NaOH (50% en agua, 146,81
g, 1,835 moles). Se lavó el vaso de precipitados que contenía NaOH
con agua (2 x 500 ml) y se añadió el producto del lavado al frasco.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió
hasta \sim8ºC. Se añadió (N-metil)metanosulfamida
(200,2 g, 1,835 moles) en agua (500 ml) durante 5 min. Se agitó la
mezcla durante 1 h a \sim4ºC y se añadió
(S)-2-clorometiloxirano
(339,6 g, 3,67 moles). Se agitó la mezcla durante 20 h a una
temperatura comprendida entre 3 y 4ºC. Se añadió diclorometano (2 l)
y se agitó la mezcla durante 30 min a una temperatura comprendida
entre 5 y 10ºC. Se dejaron separar las dos capas durante 10 min y
se recogieron. Se añadió de nuevo la capa orgánica (\sim2.5 l) al
frasco de 12 l y se lavó con H_{3}PO_{4} 1 M (800 ml) y saladar
(800 ml). Se eliminó el diclorometano mediante evaporación
giratoria. Se añadió tolueno (400 ml) al producto bruto, y se
retiró mediante evaporación giratoria. Tras tres ciclos adicionales
del proceso con el tolueno, se obtuvo el producto intermedio del
título (228,2 g) que se utilizó sin purificación adicional en la
etapa siguiente.
En un frasco de 3 l, se suspendió trifluoacetato
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (105,0 g, 0,232 moles) en etanol absoluto (400 ml). A dicha
suspensión, se añadió NaOH (50% en agua, 0,243 mol. 1,05 eq.)
disuelto en etanol absoluto (100 mL) a temperatura ambiente. Se
lavó el vaso de precipitados que contenía el NaOH con etanol (2 x 50
ml) y los productos del lavado se añadieron a la mezcla de la
reacción. Tras 30 min de agitación, se añadió una disolución de
N-metil-N-[(S)-2-oxiran-2-ilmetil]metanosulfamida
(62,0 g, 1,5 eq.) en etanol absoluto (100 ml). Se sometió la mezcla
a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se
añadieron gérmenes de cristalización del compuesto del título. Tras
aproximadamente 5 min de agitación se formó un sólido blanco. Se
enfrió la mezcla a unta temperatura comprendida entre 3 y 5ºC y se
agitó durante 2 h. Se filtró el sólido de color blanco y se lavó el
aglutinado húmedo con etanol absoluto frío (3 x 50 ml). Se secó el
sólido al vacío a 30ºC durante 60 h para proporcionar el compuesto
del título (93,8 g, contenido en agua mediante el método de Karl
Fischer 2,03%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta ppm 10,52 (d, 1H),
8,83 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H),
7,28-7,26 m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H),
3,78-3,75 (m, 1H), 3,27-3,20 (m,
4H), 3,01 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,58-2,53 (m, 1H),
2,30-1,81(m, 11H), 1,68 (d, 6H).
Los gérmenes cristalinos se obtuvieron a partir
de la preparación anterior del compuesto mediante el método de este
ejemplo a una escala inferior, produciéndose espontáneamente la
cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
En un frasco de 1 l, se suspendió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (34,7 g, 0,069 moles) en etanol absoluto (210 ml). Se añadió
HCl concentrado (1,1 eq.) a temperatura ambiente mientras se
sometía a agitación. Se agitó la mezcla sometiéndose a reflujo
durante 30 min y se enfrió a temperatura ambiente, agitándose
durante 2 h. Se filtró el sólido y el aglutinado húmedo se lavó con
etanol absoluto frío (3 x 50 ml). Se secó el sólido al vacío a 30ºC
durante 48 h para proporcionar el compuesto del título (34,5 g,
93,7% de rendimiento, contenido en agua mediante el método de
0,13%).
\newpage
Se suspendió el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(me-
tanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida (0,1 g, 0,2 mmoles) en etanol (1 ml). A dicha suspensión se añadió una disolución 1 M de ácido cítrico en etanol (0,072 ml, 0,072 mmoles, 0.33 eq.). Se sometió brevemente la mezcla a un baño ultrasónico hasta que se aclaró, tapada, y a continuación se dejó reposar durante la noche. Tras ello se retiró el tapón y se dejó evaporar la mezcla en las condiciones ambientales hasta que se observaron sólidos. Se volvió a tapar la mezcla y se dejó reposar durante 72 h. Se filtró el sólido resultante y se lavó con etanol frío para proporcionar el compuesto del título en forma sólida (74,3 mg).
tanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida (0,1 g, 0,2 mmoles) en etanol (1 ml). A dicha suspensión se añadió una disolución 1 M de ácido cítrico en etanol (0,072 ml, 0,072 mmoles, 0.33 eq.). Se sometió brevemente la mezcla a un baño ultrasónico hasta que se aclaró, tapada, y a continuación se dejó reposar durante la noche. Tras ello se retiró el tapón y se dejó evaporar la mezcla en las condiciones ambientales hasta que se observaron sólidos. Se volvió a tapar la mezcla y se dejó reposar durante 72 h. Se filtró el sólido resultante y se lavó con etanol frío para proporcionar el compuesto del título en forma sólida (74,3 mg).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 26, se
prepararon las sales ácidas del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilíco
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida indicadas a continuación en la tabla III en forma sólida y se
utilizaron los equivalentes de ácido indicados.
A una disolución del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida (0.1 g, 0.2 mmoles) en acetonitrilo al 50%/agua (1 ml) se
añadió una disolución 1 M de ácido metanosulfónico en etanol (0,2
ml, 0,2 mmoles, 1 eq.). A continuación se congeló y liofilizó la
mezcla durante la noche hasta secarla. El sólido resultante se
disolvió en isopropanol (1 m) calentándolo suavemente y permitiendo
que se enfriara. El sólido resultante se recogió mediante
filtración y se lavó con isopropanol frío para proporcionar el
compuesto del título en forma sólida (90 mg).
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 28, se
prepararon las sales ácidas del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida indicadas a continuación en la tabla IV en forma sólida y se
utilizaron los equivalentes de ácido indicados.
Ensayo
1
Se cultivaron células HEK-293
(renales embrionarias humanas) sometidas a una transfección estable
con ADNc del receptor 5-HT_{4(c)} humano
(Bmax = \sim 6,0 pmol/mg de proteína, tal como se determinó
utilizando un ensayo de enlace de radioligandos a membranas con
[^{3}H]-GR113808) en frascos T-225
en un medio de cultivo Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) que
contenía 4500 mg/l de D-glucosa y hidrocloruro de
piridoxina (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA:
Cat #11965) enriquecido con suero bovino fetal al 10% (FBS)
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437),
L-glutamina 2 mM y (100 unidades) penicilina-(100
mg) estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat
#15140) en un incubador con CO_{2} al 5% a 37ºC. Se cultivaron las
células sometiéndolas a la presión de una selección continua
mediante la adición de 800 mg/ml de geneticina
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10131) al medio.
Se multiplicaron las células hasta
aproximadamente un 60 a 80% de concentración (< 35 pases de
subcultivo). Unas 20-22 horas antes del cultivo, se
lavaron las células dos veces y se alimentaron con DMEM sin suero.
Todas las etapas de preparación de las membranas se realizaron en
hielo. La monocapa celular se elevó suavemente mediante agitación
mecánica y trituración con una pipeta de 25 ml. Se recogieron las
células mediante centrifugación a 1000 rpm (5 min).
Para la preparación de las membranas, se
resuspendieron gránulos celulares en ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
50 mM glacial (HEPES), a un pH de 7,4 (disolución amortiguadora
para la preparación de membranas) (40 m/rendimiento de células total
a partir de 30-40 frascos T225) y se homogeneizaron
utilizando un disruptor politrónico (ajustado a 19,2 x 10 s) en
hielo. Los homogeneizados resultantes se centrifugaron a 1200 g
durante 5 min a 4ºC. Se descartó el sedimento y se centrifugó el
sobrenadante a 40.000 g (20 min). Se lavó el sedimento una vez
mediante la resuspensión con disolución amortiguadora para la
preparación de membranas y centrifugación a 40.000 g (20 min). El
sedimento final se resuspendió en HEPES 50 mM, a un pH de 7,4
(disolución amortiguadora para el ensayo) (equivalente 1 frasco
T225/1 ml). Se determinó la concentración proteica de la suspensión
de membranas mediante el método de Bradford (Bradford, 1976). Se
almacenaron las membranas congeladas en alícuotas -80ºC.
Se realizaron ensayos de enlace con
radioligandos en placas de ensayo de polipropileno con 96 pocillos
hondos de 1,1 ml (Axygen) en un volumen de ensayo total de 400
\mul que contenía 2 \mug de proteínas de membrana en HEPES 50
mM a un pH de 7,4, que contenían seroalbúmina bovina (BSA) al
0,025%. Los estudios de saturación de enlaces para la determinación
de los valores de Y_{d} de los radioligandos se realizaron
utilizando [^{3}H]-GR113808 (Amersham Inc.,
Bucks, UK: Cat #TRK944; actividad específica \sim82 Ci/mmol) a
8-12 concentraciones distintas comprendidas entre
0,001 nM-5,0 nM. Los ensayos de desplazamiento para
la determinación de los valores de pK_{i} de los compuestos se
realizaron con [^{3}H]-GR113808 a 0,15 nM y once
concentraciones distintas del compuesto comprendidas entre 10 pM y
100 \muM.
Los compuestos a analizar se al ojaron en
disoluciones de partida 10 mM en DMSO y se diluyeron hasta 400
\muM en HEPES 50 mM a un pH de 7,4 y a 25ºC, conteniendo BSA al
0,1%, y diluciones sucesivas (1:5) realizadas a continuación en la
misma disolución amortiguadora. Se determinó el enlace no específico
en presencia de GR113808 1 \muM sin marcar. Los ensayos se
incubaron durante 60 min a temperatura ambiente y a continuación se
finalizaron las reacciones de enlace mediante filtración rápida en
placas filtrantes de fibra de vidrio GF/B de 96 pocillos (Packard
BioScience Co., Meriden, CT) empapadas previamente en
polietilenimina al 0,3%. Se lavaron tres veces las placas
filtrantes con disolución amortiguadora de filtración (HEPES 50 mM
helado, pH de 7,4) para eliminar la radiactividad que no
correspondiera a un enlace. Se secaron las placas, se añadieron 35
\mul del fluido líquido de centelleo Microscint-20
(Packard BioScience Co., Meriden, CT) a cada pocillo y se procedió
al recuento de las placas en un contador de centelleo en líquidos
Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT).
Se analizaron los datos de los enlaces mediante
análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad
Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando
el modelo competitivo de 3 parámetros para un lugar de fijación. El
VALOR INFERIOR (mínimo de la curva) se fijó en el valor del enlace
no específico, tal como se determinó en presencia de GR113808 1
\muM. Los valores K_{i} para los compuestos a analizar se
calcularon, en Prism, a partir de los valores CI_{50} con un mejor
ajuste, y el valor K_{d} de los radioligandos, utilizando la
ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff,
Biochemical Pharmacology, 1973, 22,
3099-108): K_{i} = CI_{50}/( 1 + [L]/Kd ) en la
que [L] = concentración de [^{3}H]-GR113808. Los
resultados se expresaron como el logaritmo decimal negativo de los
valores de K_{i}, pK_{i}.
Los compuestos a analizar que presentaron un
valor de pK_{i} superior en este ensayo disponen de una mayor
afinidad de enlace hacia el receptor 5-HT_{4}. Los
compuestos de la presente invención que se analizaron en este
ensayo presentaron un valor de pK_{i} comprendido entre
aproximadamente 6,3 y aproximadamente 9,0, habitualmente
comprendido entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 8,5.
Ensayo
2
Se obtuvieron células HEK-293
(renales embrionarias humanas) sometidas a una transfección estable
con ADNc del receptor 5-HT_{3A} humano a partir
del Dr. Michael Bruess (Universidad de Bonn, Alemania) (Bmax =
\sim 9,0 pmol/mg de proteína, tal como se determinó utilizando un
ensayo de enlace de radioligandos a membranas con
[^{3}H]-GR65630). Se cultivaron las células en
frascos T-225 o fábricas celulares en un medio de
cultivo Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM)
(GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA: Cat #11965) y
Ham's F12 al 50% (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat
#11765) enriquecido con suero bovino fetal al 10% inactivado
mediante calor (FBS) (Hyclone, Logan, UT: Cat #SH30070.03) y (50
unidades) penicilina-(50 mg) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en un
incubador humedecido con CO_{2} al 5% a 37ºC.
Se multiplicaron las células hasta
aproximadamente un 70 a 80% de concentración (< 35 pases de
subcultivo). Todas las etapas de la preparación de membranas se
realizaron en hielo. Para cultivar las células, se aspiró el medio
y se aclararon las células con disolución salina amortiguadora de
fosfato (dPBS) de Dulbecco sin Ca^{2+}, Mg^{2+}. La monocapa
celular se elevó suavemente mediante agitación mecánica. Se
recogieron las células por centrifugación a 1000 rpm (5 min). Las
etapas posteriores de la preparación de membranas siguieron el
protocolo descrito anteriormente para el caso de las membranas que
expresan los receptores 5-HT_{4(c)}.
Se realizaron ensayos de enlace con
radioligandos en placas de ensayo de polipropileno con 96 pocillos
en un volumen de ensayo total de 200 \mul que contenía entre 1,5
y 2 \mug de proteínas de membrana en HEPES 50 mM a un pH de 7,4,
que contenían una disolución amortiguadora con BSA al 0,025%. Los
estudios de saturación de enlaces para la determinación de los
valores de K_{d} de los radioligandos se realizaron utilizando
[^{3}H]-GR65630 (PerkinElmer Life Sciences Inc.,
Boston, MA: Cat #NET1011, actividad específica \sim85 Ci/mmol) a
12 concentraciones distintas comprendidas entre 0,005
nM-200 nM. Los ensayos de desplazamiento para la
determinación de los valores de pK_{i} de los compuestos se
realizaron con [^{3}H]-GR65630 a 0,50 nM y once
concentraciones distintas del compuesto comprendidas entre 10 pM y
100 \muM. Los compuestos se alojaron en disoluciones de partida
10 mM en DMSO (véase sección 3.1) y se diluyeron hasta 400 \muM en
HEPES 50 mM a un pH de 7,4 y a 25ºC, conteniendo BSA al 0,1%, y
diluciones sucesivas (1:5) realizadas a continuación en la misma
disolución amortiguadora. Se determinó el enlace no específico en
presencia de MDL72222 10 \muM sin marcar. Los ensayos se
incubaron durante 60 min a temperatura ambiente y a continuación se
finalizaron las reacciones de enlace mediante filtración rápida en
placas filtrantes de fibra de vidrio GF/B de 96 pocillos (Packard
BioScience Co., Meriden, CT) empapadas previamente en
polietilenimina al 0,3%. Se lavaron tres veces las placas filtrantes
con disolución amortiguadora de filtración (HEPES 50 mM helado, pH
de 7,4) para eliminar la radiactividad que no correspondiera a un
enlace. Se secaron las placas, se añadieron 35 \mul del fluido
líquido de centelleo Microscint-20 (Packard
BioScience Co., Meriden, CT) a cada pocillo y se procedió al
recuento de las placas en un contador de centelleo en líquidos
Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT).
Se analizaron los datos de los enlaces mediante
el procedimiento de regresión no lineal descrito anteriormente para
determinar los valores de K_{i}. El VALOR INFERIOR (mínimo de la
curva) se fijó en el valor del enlace no específico, tal como se
determinó en presencia de MDL72222 10 \muM. La cantidad [L] de la
ecuación de Cheng-Prusoff se definió como la
concentración de [^{3}H]-GR65630.
La selectividad hacia el subtipo de receptor
5-HT_{4} con respecto al subtipo de receptor
5-HT_{3} se calculó como la relación
K_{i}(5-HT_{3A})/K_{i}(5-HT_{4(c)}).
Los compuestos de la presente invención que se analizaron en este
ensayo presentaron una selectividad hacia el subtipo de receptor
5-HT_{4}/5-HT_{3} comprendida
entre aproximadamente 50 y aproximadamente 8000, habitualmente
comprendida entre 100 y aproximadamente 4000.
\newpage
Ensayo
3
En este ensayo, se determinó la potencia
funcional de un compuesto a analizar midiendo la cantidad de AMP
cíclico producido cuando las células HEK-293 que
expresan los receptores 5-HT_{4} se pusieron en
contacto con distintas concentraciones del compuesto a
analizar.
Se prepararon células HEK-293
(renales embrionarias humanas) sometidas a una transfección estable
con ADNc del receptor 5-HT_{3A} humano clonado
que expresaban el receptor con dos densidades distintas: (1) con una
densidad comprendida entre aproximadamente 0,5 y 0,6 pmol/mg de
proteínas, tal como se determinó utilizando un ensayo de enlace de
radioligandos a membranas con [^{3}H]-GR113808, y
(2) con una densidad aproximadamente de 6,0 pmol/mg de proteínas.
Las células se cultivaron en frascos T-225 con medio
de cultivo Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) que contenía
4500 mg/l de D-glucosa
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #11965) enriquecido
con suero bovino fetal (FBS) al 10%
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437) y (100
unidades) penicilina-(100 mg) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en un incubador
humedecido con CO_{2} al 5% a 37ºC. Se cultivaron las células
sometiéndolas a la presión de una selección continua mediante la
adición de geneticina (800 mg/ml: GIBCO-Invitrogen
Corp.: Cat #10131) al medio.
Se multiplicaron las células hasta
aproximadamente un 60 a 80% de concentración. Unas veinte a
veintidós horas antes del cultivo, se lavaron las células dos veces
y se alimentaron con DMEM sin suero que contenía 4500 mg/l de
D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #11965). Para cultivar las células, se aspiró el medio y se
añadieron 10 m de Versene (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #15040) a cada uno de los frascos T-225. Se
incubaron las células durante 5 min a RT y a continuación se
retiraron del frasco mediante agitación mecánica. Se transfirió la
suspensión celular a un tubo de centrifugación que contenía un
volumen equivalente de dPBS calentado previamente (37ºC) y se
centrifugó durante 5 min a 1000 rpm. Se descartó el sobrenadante y
se resuspendió el sedimento en disolución amortiguadora de
estimulación calentada previamente (37ºC) (equivalente de 10 ml por
cada 2 a 3 frascos T-225). Esta vez se indicó y
marcó como tiempo cero. Se procedió al recuento de las células con
un contador Coulter (recuento superior a 8 mm, el rendimiento del
frasco resultó de 1-2 x 10^{7} células/frasco). Se
resuspendieron las células a una concentración de 5 x 10^{5}
células/ml en disolución amortiguadora de estimulación calentada
previamente (37ºC) (tal como se proporciona en el kit de la placa
flash) y se procedió a la preincubación a 37ºC durante 10 min.
Se realizaron ensayos con el AMPc en un formato
de radioinmunoanálisis utilizando el sistema Flashplate Adenylyl
Cyclase Activation Assay System ("sistema de ensayo de activación
de la adenilil ciclasa en placas flash") con
^{125}I-AMPc (SMP004B, PerkinElmer Life Sciences
Inc., Boston, MA), siguiendo las instrucciones del fabricante.
Se cultivaron y se prepararon las células tal
como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones finales en
el ensayo resultaron de 25 x 10^{3} células/pocillo y el volumen
final del ensayo fue de 100 \mul. Los compuestos a analizar se
dispusieron en disoluciones de partida 10 mM en DMSO, diluidas hasta
400 \muM en HEPES 50 mM, a un pH de 7,4 a 25ºC, que contenían BSA
al 0,1%, y a continuación diluciones sucesivas (1:5) realizadas en
la misma disolución amortiguadora. Se realizaron análisis de la
acumulación del AMP cíclico con 11 concentraciones distintas del
compuesto comprendidas entre 10 pM y 100 \muM (concentraciones
finales del análisis). Se realizó para cada placa una curva de
concentración de 5-HT-respuesta (10
pM a 100 \muM). Se incubaron las células, sometiéndolas a
agitación, a 37ºC durante 15 min y se finalizó la reacción mediante
la adición de 100 \mul de disolución amortiguadora helada (tal
como se proporciona en el kit de placas flash) a cada pocillo. Se
cerraron herméticamente las placas y se incubaron a 4ºC durante la
noche. Se realizó la valoración cuantitativa de la radioactividad
en los enlaces mediante espectroscopia de proximidad por centelleo
utilizando el Topcount (Packard BioScience Co., Meriden, CT).
La cantidad de AMPc producido por ml de reacción
se extrapoló a partir de la curva normalizada del AMPc, según las
instrucciones proporcionadas por el fabricante en el manual del
usuario. Se analizaron los datos mediante análisis de regresión no
lineal con el paquete de software GraphPad Prism Software utilizando
el modelo de dosis-respuesta sigmoidal de 3
parámetros (pendiente limitada a la unidad). Los datos de la
potencia se indican como valores de pCE_{50}, el logaritmo
decimal negativo del valor de CE_{50}, siendo CE_{50} la
concentración efectiva para una respuesta máxima del 50%.
Los compuestos a analizar que presentan unos
valores superiores de pCE_{50} en este ensayo tienen una potencia
superior para actuar como agonistas del receptor
5-HT_{4}. Los compuestos de la presente invención
que se analizaron en este ensayo, por ejemplo, de la estirpe
celular (1) con una densidad comprendida aproximadamente entre 0,5
y 0,6 pmol/mg de proteínas, presentaron un valor pCE_{50}
comprendido entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 9,0,
habitualmente comprendida entre aproximadamente 7,5 y
aproximadamente 8,5.
\newpage
Ensayo
4
Las células CHO-K1 sometidas a
transfección estable con ADNc para el hERG se obtuvieron a partir de
Gail Robertson en la Universidad de Wisconsin. Se mantuvieron las
células en almacenamiento criogénico hasta que se necesitaron. Se
multiplicaron las células y se pasaron en un medio de cultivo
Dulbecco's Modified Eagles Medium/F12 enriquecido con suero bovino
fetal al 10% y 200 \mug/ml de geneticina. Se sembraron las células
en cubreobjetos de cristal recubiertos con
poli-D-lisina (100 \mug/ml), en
placas de 35 mm^{2} (que contenían 2 ml de medio) con una
densidad que permitía seleccionar las células aisladas con respecto
al análisis con pinzas voltaicas de células completas. Las placas
se mantuvieron en un ambiente húmedo con CO_{2} al 5% a 37ºC.
Se preparó una disolución extracelular por lo
menos cada 7 días y se almacenó a 4ºC cuando no se utiliza. La
disolución extracelular contenía (mM): NaCl (137), KCl (4),
CaCl_{2} (1,8), MgCl_{2} (1), glucosa (10), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
(HEPES) (10), a pH 7,4 con NaOH. La disolución extracelular, con o
sin el compuesto a analizar, se almacenó en recipientes, desde donde
se hizo circular hacia la cámara registradora con un flujo de
aproximadamente 0,5 ml/min. Se preparó la disolución intracelular,
se realizaron alícuotas y se almacenaron a -20ºC hasta el día de su
utilización. La disolución intracelular contenía (mM): KCl (130),
MgCl_{2} (1),
etilenglicol-bis(\beta-aminoetil
éter) sal del ácido N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) (5), MgATP
(5), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
(HEPES) (10), a un pH de 7,2 con KOH. Todos los experimentos se
realizaron a temperatura ambiente (20-22ºC).
Los cubreobjetos en los que se sembraron las
células se transfirieron a una cámara registradora y se perfundieron
de un modo continuo. Se realizaron unos cierres de gigaohmios entre
la célula y el electrodo de conexión. Una vez se hubo establecido
una conexión estable, se inició el registro en el modo de pinzas
voltaicas, con el potencial de mantenimiento inicial a -80 mV. Una
vez se ha establecido una conexión estable para las células
completas, se expusieron las células al compuesto a analizar. El
protocolo estándar por lo que se refiere al voltaje fue: incremento
desde el potencial de mantenimiento de -80 mV hasta +20 mV durante
4,8 segundos, repolarizar hasta -50 mV durante 5 segundos y a
continuación volver al potencial de mantenimiento original (-80
mV). Se ejecutó dicho protocolo de voltaje una vez cada 15 segundos
(0,067 Hz). Se determinaron las amplitudes de la corriente de pico
durante la fase de repolarización utilizando el software pClamp. Se
perfundieron en las células los compuestos a analizar a una
concentración de 3 mM durante 5 minutos, y tras ello se mantuvo un
período de vaciado de 5 minutos sin el compuesto. Por último, se
añadió un control positivo (cisaprida, 20 nM) al perfundido para
analizar la función de la célula. El incremento desde -80 mV hasta
+20 mV activa el canal hERG, teniendo como resultado un flujo hacia
el exterior. Al volver a -50 mV se obtiene un flujo de cola hacia
el exterior a medida que el canal se recupera de la inactivación y
se desactiva.
Las amplitudes de la corriente de pico durante
la fase de repolarización se determinaron utilizando el software
pCLAMP. Los datos de control y del producto a analizar se exportaron
a Origin® (OriginLab Corp., Northampton MA) con el que se
normalizaron las amplitudes de las corrientes individuales según la
amplitud de corriente inicial sin el compuesto. Se calcularon las
medias y errores típicos de la corriente normalizada para cada caso
y se realizó el gráfico correspondiente con respecto al transcurso
del tiempo durante el experimento.
Se realizaron las comparaciones entre la
inhibición del flujo de K^{+} observada tras cinco minutos de
exposición tanto al producto a analizar como al control
(habitualmente DMSO al 0,3%). Se realizaron las comparaciones
estadísticas entre los grupos experimentales utilizando una prueba t
para datos independientes con dos poblaciones (Microcal Origin v.
6.0). Las diferencias se consideraron como significativas con una p
< 0,05.
Cuanto menor resultó el porcentaje de inhibición
del flujo del ión potasio en este ensayo, menor era el potencial de
los compuestos a analizar para cambiar el patrón de repolarización
cardíaca cuando se utilizan como sustancias terapéuticas. Los
compuestos de la presente invención que se analizaron en este ensayo
en una concentración de 3 \muM presentaron una inhibición del
flujo del ión potasio inferior al 20%, habitualmente inferior al
15%.
Ensayo
5
Se llevó a cabo el análisis de permeabilidad en
células de tipo Caco-2 para realizar el modelo de la
capacidad de los compuestos a analizar para pasar a través del
intestino y alcanzar el torrente circulatorio tras su
administración oral. Se determinó la velocidad en la que los
compuestos a analizar en disolución atravesaban una monocapa
celular diseñada para imitar la unión intercelular hermética de las
monocapas del intestino delgado humano.
Las células del tipo Caco-2
(colon, adenocarcinoma; humanas) se obtuvieron en ATCC (American
Type Culture Collection; Rockville, MD). Para el estudio de la
permeabilidad, se sembraron las células con una densidad de 63.000
células/cm^{2} en filtros de policarbonato con soportes
biocompartimentados Transwell empapados previamente (Costar;
Cambridge, MA). Se formó una monocapa celular tras 21 días de
cultivo. Tras el cultivo celular en el soporte biocompartimentado
Transwell, se desprendió la membrana que contenía la monocapa
celular del soporte biocompartimentado Transwell y se introdujo en
la cámara de difusión (Costar; Cambridge, MA). Se introdujo la
cámara de difusión en el bloque térmico que se encontraba equipado
con agua en un circuito externo, regulado por termostato a 37ºC a
fin de controlar la temperatura. El colector de aire proporcionó
O_{2} al 95%/CO_{2} al 5% para cada mitad de la cámara de
difusión y creó un patrón de lujo laminar a lo largo de la monocapa
celular, que resultó efectivo en la reducción de los límites sin
agitar de la capa.
El análisis de la permeabilidad se realizó con
unas concentraciones de 100 \muM y con
^{14}C-manitol para realizar el seguimiento de la
integridad de la monocapa. Todos los experimentos se realizaron a
37ºC durante 60 min. Se tomaron muestras a los 0, 30 y 60 min de
las caras dadoras y receptoras de la cámara. Se analizaron las
muestras mediante HPLC o por recuento del centelleo para el
compuesto a analizar y las concentraciones de manitol. Se calculó
el coeficiente de permeabilidad (K_{p}) en cm/seg.
En este ensayo, un valor de K_{p} superior a
10 x 10^{-6} cm/seg se considera indicador de una
biodisponibilidad favorable. Los compuestos de la presente
invención que se analizaron en este ensayo presentaron unos valores
de K_{p} comprendidos entre aproximadamente 10 x 10^{-6} cm/seg
y aproximadamente 50 x 10^{-6} cm/seg, habitualmente comprendidos
entre aproximadamente 20 x 10^{-6} cm/seg y aproximadamente 40 x
10^{-6} cm/seg.
Ensayo
6
Se prepararon formulaciones de los compuestos a
analizar en forma disoluciones acuosas en ácido láctico al 0,1% a
un pH comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. Se
administró a machos de ratas Sprague-Dawley (cepa
CD, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) los compuestos a
analizar por vía intravenosa (IV) con una dosificación de 2,5 mg/kg
o mediante alimentación forzada oral (PO) con una dosificación de 5
mg/kg. El volumen de la dosificación fue de 1 ml/kg en el caso de
la administración IV y de 2 m/kg en el caso de la administración
PO. Se tomaron muestras de sangre sucesivas de los animales antes de
la dosificación y a los 2 (IV únicamente), 5, 15 y 30 min, y a las
1, 2, 4, 8 y 24 horas tras la dosificación. Las concentraciones de
los compuestos a analizar en el plasma sanguíneo se determinaron
mediante análisis por cromatografía líquida - espectrometría de
masas (LC-MS/MS) (MDS SCIEX, API 4000, Applied
Biosystems, Foster City, CA) con un límite inferior de valoración
cuantitativa de 1 ng/ml.
Los parámetros farmacocinéticos estándar se
valoraron mediante análisis no compartimental (Modelo 201 en el
caso de la administración IV y Modelo 200 en el caso de la
administración PO) utilizando WinNonlin (versión 4.0.1, Pharsight,
Mountain View, CA). El máximo de la curva de la concentración del
compuesto a analizar en el plasma sanguíneo con respecto al tiempo
se indica como C_{max}. El área inferior de la curva de la
concentración con respecto al tiempo para el tiempo de dosificación
hasta la última concentración determinable
(AUC(0-t)) se calculó mediante la regla
trapezoidal lineal. La biodisponibilidad oral (F(%)), es decir, la
proporción de la dosificación normalizada de
AUC(0-t) para la administración PO con
respecto a AUC(0-t) para la administración
IV, se calculó como:
F(%) =
AUC_{PO}/AUC_{IV} \ x \ Dosis_{IV}/Dosis_{PO} \ x \
100%
Los compuestos a analizar que presentaron unos
valores superiores de los parámetros C_{max},
AUC(0-t) y F(%) en este ensayo se espera que
presenten una biodisponibilidad superior cuando se administren por
vía oral. Los compuestos de la presente invención que se analizaron
en este ensayo presentaron unos valores de C_{max} comprendidos
habitualmente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,25 mg/ml
y unos valores de AUC(0-t) comprendidos
habitualmente entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 0,9
\mug\cdothr/ml. A título de ejemplo, el compuesto del ejemplo 1
presentó un valor C_{max} de 0,17 \mug/ml, un valor
AUC(0-t) de 0.66 \mug\cdothr/ml y una
biodisponibilidad oral (F(%)) en el modelo con ratas de
aproximadamente el 35%.
Aunque la presente invención se ha descrito
haciendo referencia a las formas de realización específicas de la
misma, los expertos en la materia comprenderán que se pueden
realizar diversos cambios y que se pueden sustituir equivalentes
sin apartarse del auténtico espíritu y alcance la presente
invención. Además, se pueden realizar diversas modificaciones para
adaptar una situación, material, composición de materiales, proceso,
etapa o etapas del proceso particulares al objetivo, espíritu y
alcance de la presente invención. Se pretende que todas estas
modificaciones se encuentren dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas a la misma. Además, todas las
publicaciones, patentes y documentos de patente citados en la
presente memoria se incorporan a la misma en su totalidad como
referencia, como si se incorporasen individualmente como
referencia.
Claims (23)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
R^{2} es alquilo C_{3-4}, o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es -S(O)_{2}R^{6} o
-C(O)R^{7};
R5 es hidrógeno, alquilo C1-3,
alquilo C2-3 sustituido con -OH o alcoxi
C1-3,
o -CH2-piridilo;
R^{6} es alquilo
C_{1-3};
o, R^{5} y R^{6} juntos forman alquenilo
C_{3-4}; y
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o piridilo;
o una sal o solvato o
estereoisómero del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el
que
R^{5} es hidrógeno; alquilo
C_{1-3}; alquilo C_{2-3}
sustituido con -OH o alcoxi C_{1-3}; o
-CH_{2}-piridilo; y R^{6} es alquilo
C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que R^{1} es hidrógeno o halo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} es alquilo
C_{3-4}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{4} es
-S(O)_{2}R^{6}.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que
R^{4} es -S(O)_{2}CH_{3}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{7} es hidrógeno o metilo.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{5} es hidrógeno o metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 2 en el
que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es alquilo C_{3-4} o
cicloalquilo C_{4-5};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es -S(O)_{2}R^{6} o
-C(O)R^{7};
R5 es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R6 es alquilo C_{1-3}; y
R7 es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionándose el compuesto de entre:
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-metoxi-3-(metanosulfonil-
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(metanosulfonilpiridin-3-ilmetilamino)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-metanosulfonilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(metanosulfonilpiridin-3-ilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-[metil-(piridina-4-
carbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
carbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-[(piridina-4-carbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilmetilamino)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-metoxi-3-[metil-(piridina-4-
carbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
carbonil)amino]propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilpiridin-3-ilmetilamino)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-acetilamino-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-formilamino-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
5-bromo-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metano-
sulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
sulfonilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonile-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfo-
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(1,1-dioxo-2-isotiazolidinil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida; y
sales y solvatos y estereoisómeros
de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 2,
seleccionándose el compuesto de entre:
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfo-
nilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
nilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formilmetilamino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}
amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolinona-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfo-
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
sales y solvatos y estereoisómeros
de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según la reivindicación 11,
seleccionándose el compuesto de entre:
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(metanosulfonilme-
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
tilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
metilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida;
el ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfo-
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
nilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il} amida; y
sales y solvatos y estereoisómeros
de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
13. Compuesto según la reivindicación 1,
presentando el compuesto la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
isopropilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es
-S(O)_{2}R^{6} y R^{5} y R^{6} son metilo; y
sales y solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que el átomo de carbono que presenta el grupo -OR^{3} se
encuentra en la configuración R.
15. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para utilizar como tratamiento.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 en la realización de un medicamento
para el tratamiento de una patología en un mamífero asociada a la
actividad del receptor 5-HT_{4}.
18. Utilización según la reivindicación 17, en
la que la patología es un trastorno que comprende la disminución de
la motilidad del tracto gastrointestinal.
19. Utilización según la reivindicación 17, en
la que la patología se selecciona de entre el grupo que consiste en
el síndrome del colon irritable, el estreñimiento crónico, la
dispepsia funcional, el retardo en el vaciado gástrico, el reflujo
gastroesofágico, la gastroparesia, el íleo postoperatorio, la
seudoobstrucción intestinal y el retardo en el tránsito provocado
por fármacos.
20. Utilización según la reivindicación 18, en
la que la patología que comprende la disminución de la motilidad
del tracto gastrointestinal se selecciona de entre el grupo que
consiste en el estreñimiento crónico, el síndrome del colon
irritable con estreñimiento, la gastroparesia diabética o idiopática
y la dispepsia funcional.
21. Procedimiento para reparar un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo el
procedimiento:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula L-R^{4} en la que L es un grupo saliente o L-R^{4} representa HO-C(O)R^{7};o
\newpage
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para proporcionar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
22. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I'),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- definiéndose R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} tal como en la reivindicación 1; o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para proporcionar un compuesto de fórmula (I') o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
23. Compuesto de fórmula (III):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4};
R^{2} es alquilo C_{3-4}, o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{4} es -S(O)_{2}R^{6} o
-C(O)R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, alquilo C_{2-3}
sustituido con -OH o alcoxi C_{1-3}, o
-CH_{2}-piridilo;
o una sal o estereoisómero o
derivado protegido del
mismo.
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