JP3796766B2 - アルキル置換キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
アルキル置換キノリンカルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容体刺激物としての作用を有するアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セロトニンは生体内に広く存在する神経伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロトニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロトニン４受容体の存在が１９８８年 Ｄｕｍｕｉｓ Ａ らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８年）。
【０００３】
セロトニン４受容体は、モルモット回腸、上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩に関与していると考えられており，セロトニン４受容体刺激剤であるシサプライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７３頁、１９９２年）。
【０００４】
セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキノロン誘導体が開示されている。
【０００５】
他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしながらこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用については不明である。
【０００６】
上記したごとく、特にセロトニン４受容体に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリン誘導体については報告がなされていない。
【０００７】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物及びその薬学的用途を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン４受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
式
【００１０】
【化１】
【００１１】
（式中、Ｒは、炭素数２〜１５までのアルキル、またはアラルキル基を示し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩および、
式
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中、ｍは、１〜５の整数、ｎは１または２の整数を表し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩などが挙げられる。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、例えば次の製造スキームＩ、製造スキームＩＩによって製造することが出来る。
【００１６】
〔製造スキームＩ〕
【００１７】
【化３】
【００１８】
（スキーム中、Ｘは前記と同意義である。）
〔製造スキームＩＩ〕
【００１９】
【化４】
【００２０】
（スキーム中、Ｘ，Ｒは前記と同意義であり、Ｌ′はハロゲン原子，トシレート，メシレートを表す。）
出発原料の化合物（ａ）は、ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４６２頁、１９６０年）に記載されている方法により製造することが出来る。
【００２１】
化合物（ａ）から化合物（ｂ）への還元的閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元と同時に閉環して化合物（ｂ）を得ることが出来る。還元反応条件は、例えば▲１▼適当な溶媒中、パラジウム−炭素や白金を用いる接触還元、▲２▼適当な不活性溶媒中、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元方法などがある。
【００２２】
▲１▼の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒類等、またはそれらの混合溶媒である。また、▲２▼の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等、またはそれらの混合溶媒である。
【００２３】
反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２４】
化合物（ｂ）から化合物（ｃ）へのＮ−イソプロピル化は通常の酸アミド基のＮ−アルキル化条件でよく、適当な溶媒中、用いる塩基としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルカリアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類などである。
【００２５】
用いる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、またはそれらの混合溶媒である。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。
【００２６】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２７】
イソプロピル基を導入するための反応性誘導体としては、例えばイソプロピルヨージドなどのハロゲン化イソプロピルなどである。
【００２８】
化合物（ｃ）から化合物（ｄ）への加水分解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもちいた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２９】
化合物（ｄ）から化合物（ｇ）へのエステル化またはアミド化は化合物（ｄ）またはその反応性誘導体とトロピン（化合物ｅ）またはエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物ｆ）［ジャーナルオブ アメリカン ケミカルソサイアティー 第７９巻、第４１９４頁、１９５７年］を反応させて化合物（ｇ）を製造することが出来る。
【００３０】
このエステル化反応またはアミド化反応は、それ自体公知の方法で行うことが出来る。
【００３１】
例えば、化合物（ｄ）の反応性誘導体、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を適宜反応させる方法、または化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｇ）を縮合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来る。
【００３２】
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常−２０℃〜溶媒の沸点までで化合物（ｄ）のハライドと化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を反応させる。
【００３３】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３４】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。
【００３５】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３６】
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸点までで化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を反応させる。
【００３７】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることが出来る。
【００３８】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチル シアノホスホネート、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることが出来る。
【００３９】
ついで、化合物（ｇ）を脱メチル化して化合物（ｈ）とする。この脱メチル化反応には、ブロモシアン等を用いる方法やクロロエチル、クロロホルメート等のアルキルハロホルメートまたはＮ−ブロモスクシンイミド等を用いる方法、ヨウ素を用いる方法などがある。
【００４０】
ついで式ＩＩＩで表される化合物（ｉ）
式
Ｒ−Ｌ′ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは前記と同意義、Ｌ′はハロゲン原子、トシレート等の脱離基を表す。）とを好ましくは塩基の存在下クロロホルム、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中−２０℃〜溶媒の沸点までで反応させることにより化１で表される本発明化合物を得ることができる。
【００４１】
また、化合物（ｈ）は以下の化６に示す製造スキームＩＩＩによっても製造することができる。
【００４２】
〔製造スキームＩＩＩ〕
【００４３】
【化５】
【００４４】
（スキーム中、Ｘは前記と同意義である。）
すなわち、化合物（ｊ）をＢｏｃ化して化合物（ｋ）とした後、化合物（ｄ）またはその反応性誘導体と縮合し、化合物（ｍ）とし、更に脱Ｂｏｃ化反応で化合物（ｈ）を得る方法である。
【００４５】
本発明の化１および化２で表される化合物は、あるいは次の化７に示す製造スキームＩＶによっても得ることができる。
【００４６】
〔製造スキームＩＶ〕
【００４７】
【化６】
【００４８】
（化６中、Ｘ、およびＲは前記と同意義である。）
すなわち、化合物（ｎ）から化合物（ｏ）を得た後、常法によってアルコールあるいはアミンである化合物（ｐ）を得る。このものを化合物（ｄ）またはその反応性誘導体と反応させて化１で表される本発明化合物を得る方法である。
【００４９】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）の化合物の投与量は、症状によって異なるが、通常成人に対する１日の投与量は経口投与の場合、０．１〜５００ｍｇ／ヒト、静脈内投与の場合、０．０１〜１００ｍｇ／ヒトが通常で、１日１回あるいは１日数回に分割して投与することが出来る。
【００５０】
本発明医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、乳剤、座剤などに調製して使用できる。
【００５１】
上記各製剤を調製するためには、慣用的な製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使用することが出来る。
【００５２】
【発明の効果】
本発明化合物は、セロトニン４受容体に対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。
【００５３】
試験例
以下、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物のセロトニン４受容体刺激作用を具体的に示す。
【００５４】
試験例１．セロトニン４受容体刺激作用
（検体）
本検体の構造式を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】
（試験方法）
ザ ジャーナル オブ ファルマコロジー アンド エクスペリメンタル セラプーチクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、１９９０年）に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走筋標本における電気刺激収縮作用（ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を検討した。
【００５７】
ハートレー系モルモットより、回盲部から近位２５ｃｍの回腸を摘出し、近位から約４ｃｍずつ２本の条片から得られた縦走筋を実験に用いた。縦走筋の標本はＫｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４℃）中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2を通気した。
【００５８】
反応は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激条件は、０．２Ｈｚ、１ｍｓｅｃ ｄｕｒａｔｉｏｎとし、ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ ｖｏｌｔａｇｅにして約１時間放置して、安定化させた。１０-8Ｍ濃度の５−ＨＴでｔｗｉｔｃｈｒｅｓｐｏｎｓｅが増強されることを確認した後、検体の作用について試験した。
【００５９】
活性（％）を算出する場合には検体１００ｎＭを添加し増強反応を測定した後、更に５−ＨＴ１００ｎＭを添加し５−ＨＴによる増強反応を１００％としてそれに対する割合（％）を求めた。
【００６０】
ＥＤ50（ｎＭ）を算出する場合は、検体を少なくとも４５分間休ませてから累積的に行い、その最大反応を１００％としてＥＤ50を算出した。
【００６１】
（結果）
試験化合物及び試験結果を表２に示した。
【００６２】
【表２】
【００６３】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００６４】
なお以下の実施例および参考例に示す化合物番号は試験例１における検体番号と対応するものである。
【００６５】
参考例１
エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートの製造
（１） ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸 ジエチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇを数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。
【００６６】
室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル ２１．３ｇを得た。
【００６７】
ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル）。
【００６８】
（２） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００６９】
溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル１．５５ｇを得た。
【００７０】
ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル）。
【００７１】
（３） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 ０．２４ｇを得た。
【００７２】
ｍｐ：１６７．７〜８．１℃（酢酸エチル）。
【００７３】
（４）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００７４】
トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。
【００７５】
この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。
【００７６】
水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００７７】
溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート５３０ｍｇを得た。
【００７８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ+）、３１０、２６９、１７２、１２４。
【００７９】
ＩＲν（ｃｍ-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。
【００８０】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】
参考例２
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの製造
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充分に留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。
【００８２】
エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．３６ｇを含むベンゼン３ｍｌ溶液を氷冷下、上記酸クロライドのベンゼン溶液中に滴下し、室温で２時間撹拌した。
【００８３】
酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００８４】
溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアルミナカラムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０ｍｇを得た。
【００８５】
ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃（酢酸エチル）。
【００８６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ+）、２１４、１７２、８４。
【００８７】
ＩＲν（ｃｍ-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、１６７３、１５２８、１２０６。
【００８８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００８９】
実施例１
エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１）の製造
（１）エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２２．４ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート６．８５ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ溶液を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノール１００ｍｌを加え１時間加熱撹拌した。
【００９０】
溶媒を留去し得られた残渣をイソプロパノール−酢酸エチルから再結晶してエンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩２４．３ｇを得た。
【００９１】
ｍｐ；＞２７０℃。
【００９２】
（２）エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩１．０ｇ、炭酸カリウム０．７４ｇ、臭化エチル０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液を５０℃で３．５時間加熱撹拌した。
【００９３】
反応終了後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００９４】
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ３飽和メタノール＝３０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド０．５１ｇを得た。
【００９５】
ｍｐ；１１９〜２０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９６】
実施例２〜２４
実施例１と同様にして下記の検体を製造した。
【００９７】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物２）
ｍｐ；１４２〜４℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９８】
エンド−Ｎ−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物３）
ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物４）
ｍｐ；１０３〜６℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９９】
エンド−Ｎ−（８−（２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物５）
ｍｐ；１３９〜４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１００】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物６）
ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−（３−メチルブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物７）
ｍｐ；１４０〜１℃（イソプロピルエーテル）。
【０１０１】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物８）
ｍｐ；２５０℃以上（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０２】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ノニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ リンカルボキサミド塩酸塩（化合物９）
ｍｐ；２１６〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０３】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ドデシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物１０）
ｍｐ；２０７〜８℃（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−シクロプロピルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１）
ｍｐ；１１９〜２１℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１２）
ｍｐ；１６８〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０４】
エンド−Ｎ−（８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１３）
ｍｐ；１６９〜７０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０５】
エンド−Ｎ−（８−（３−フェニルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１４）
ｍｐ；１１３〜４℃（イソプロピルエーテル）。
【０１０６】
エンド−Ｎ−（８−（２−ピリジルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩（化合物１５）
ｍｐ；２４８〜５０℃（エタノール−酢酸エチル）。
【０１０７】
エンド−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１６）
ｍｐ；２３２〜５℃（エタノール−トルエン−イソプロピルエーテル）。
【０１０８】
エンド−８−（ｎ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１７）
ｍｐ；２３９〜４２℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１０９】
エンド−８−（ｎ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１８）
ｍｐ；２２７〜９℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１０】
エンド−８−（２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１９）
ｍｐ；２１５〜８℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１１】
エンド−８−（ｎ−ヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２０）
ｍｐ；２４７〜５０℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１２】
エンド−８−（２−エチルヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２１）
ｍｐ；１７５〜８．５℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１３】
エンド−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２２）
ｍｐ；２４０〜２℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１４】
エンド−８−（２−ピリジルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート２塩酸塩（化合物２３）
ｍｐ；２５０〜４℃（エタノール）。
【０１１５】
エンド−Ｎ−（８−（２−エチルヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物２４）
ｍｐ；１７３〜６℃（エタノール−イソプロピルエーテル）
【産業上の利用分野】
本発明はアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容体刺激物としての作用を有するアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セロトニンは生体内に広く存在する神経伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロトニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロトニン４受容体の存在が１９８８年 Ｄｕｍｕｉｓ Ａ らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８年）。
【０００３】
セロトニン４受容体は、モルモット回腸、上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩に関与していると考えられており，セロトニン４受容体刺激剤であるシサプライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７３頁、１９９２年）。
【０００４】
セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキノロン誘導体が開示されている。
【０００５】
他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしながらこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用については不明である。
【０００６】
上記したごとく、特にセロトニン４受容体に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリン誘導体については報告がなされていない。
【０００７】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物及びその薬学的用途を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン４受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
式
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒは、炭素数２〜１５までのアルキル、またはアラルキル基を示し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩および、
式
【００１２】
【化２】
（式中、ｍは、１〜５の整数、ｎは１または２の整数を表し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩などが挙げられる。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、例えば次の製造スキームＩ、製造スキームＩＩによって製造することが出来る。
【００１６】
〔製造スキームＩ〕
【００１７】
【化３】
（スキーム中、Ｘは前記と同意義である。）
〔製造スキームＩＩ〕
【００１９】
【化４】
（スキーム中、Ｘ，Ｒは前記と同意義であり、Ｌ′はハロゲン原子，トシレート，メシレートを表す。）
出発原料の化合物（ａ）は、ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４６２頁、１９６０年）に記載されている方法により製造することが出来る。
【００２１】
化合物（ａ）から化合物（ｂ）への還元的閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元と同時に閉環して化合物（ｂ）を得ることが出来る。還元反応条件は、例えば▲１▼適当な溶媒中、パラジウム−炭素や白金を用いる接触還元、▲２▼適当な不活性溶媒中、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元方法などがある。
【００２２】
▲１▼の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒類等、またはそれらの混合溶媒である。また、▲２▼の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等、またはそれらの混合溶媒である。
【００２３】
反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２４】
化合物（ｂ）から化合物（ｃ）へのＮ−イソプロピル化は通常の酸アミド基のＮ−アルキル化条件でよく、適当な溶媒中、用いる塩基としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルカリアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類などである。
【００２５】
用いる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、またはそれらの混合溶媒である。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。
【００２６】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２７】
イソプロピル基を導入するための反応性誘導体としては、例えばイソプロピルヨージドなどのハロゲン化イソプロピルなどである。
【００２８】
化合物（ｃ）から化合物（ｄ）への加水分解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもちいた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００２９】
化合物（ｄ）から化合物（ｇ）へのエステル化またはアミド化は化合物（ｄ）またはその反応性誘導体とトロピン（化合物ｅ）またはエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物ｆ）［ジャーナルオブ アメリカン ケミカルソサイアティー 第７９巻、第４１９４頁、１９５７年］を反応させて化合物（ｇ）を製造することが出来る。
【００３０】
このエステル化反応またはアミド化反応は、それ自体公知の方法で行うことが出来る。
【００３１】
例えば、化合物（ｄ）の反応性誘導体、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を適宜反応させる方法、または化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｇ）を縮合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来る。
【００３２】
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常−２０℃〜溶媒の沸点までで化合物（ｄ）のハライドと化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を反応させる。
【００３３】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【００３４】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。
【００３５】
反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当である。
【００３６】
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸点までで化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を反応させる。
【００３７】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることが出来る。
【００３８】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエチル シアノホスホネート、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨージド、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることが出来る。
【００３９】
ついで、化合物（ｇ）を脱メチル化して化合物（ｈ）とする。この脱メチル化反応には、ブロモシアン等を用いる方法やクロロエチル、クロロホルメート等のアルキルハロホルメートまたはＮ−ブロモスクシンイミド等を用いる方法、ヨウ素を用いる方法などがある。
【００４０】
ついで式ＩＩＩで表される化合物（ｉ）
式
Ｒ−Ｌ′ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは前記と同意義、Ｌ′はハロゲン原子、トシレート等の脱離基を表す。）とを好ましくは塩基の存在下クロロホルム、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中−２０℃〜溶媒の沸点までで反応させることにより化１で表される本発明化合物を得ることができる。
【００４１】
また、化合物（ｈ）は以下の化６に示す製造スキームＩＩＩによっても製造することができる。
【００４２】
〔製造スキームＩＩＩ〕
【００４３】
【化５】
（スキーム中、Ｘは前記と同意義である。）
すなわち、化合物（ｊ）をＢｏｃ化して化合物（ｋ）とした後、化合物（ｄ）またはその反応性誘導体と縮合し、化合物（ｍ）とし、更に脱Ｂｏｃ化反応で化合物（ｈ）を得る方法である。
【００４５】
本発明の化１および化２で表される化合物は、あるいは次の化７に示す製造スキームＩＶによっても得ることができる。
【００４６】
〔製造スキームＩＶ〕
【００４７】
【化６】
（化６中、Ｘ、およびＲは前記と同意義である。）
すなわち、化合物（ｎ）から化合物（ｏ）を得た後、常法によってアルコールあるいはアミンである化合物（ｐ）を得る。このものを化合物（ｄ）またはその反応性誘導体と反応させて化１で表される本発明化合物を得る方法である。
【００４９】
本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）の化合物の投与量は、症状によって異なるが、通常成人に対する１日の投与量は経口投与の場合、０．１〜５００ｍｇ／ヒト、静脈内投与の場合、０．０１〜１００ｍｇ／ヒトが通常で、１日１回あるいは１日数回に分割して投与することが出来る。
【００５０】
本発明医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、乳剤、座剤などに調製して使用できる。
【００５１】
上記各製剤を調製するためには、慣用的な製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使用することが出来る。
【００５２】
【発明の効果】
本発明化合物は、セロトニン４受容体に対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。
【００５３】
試験例
以下、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物のセロトニン４受容体刺激作用を具体的に示す。
【００５４】
試験例１．セロトニン４受容体刺激作用
（検体）
本検体の構造式を表１に示す。
【００５５】
【表１】
（試験方法）
ザ ジャーナル オブ ファルマコロジー アンド エクスペリメンタル セラプーチクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、１９９０年）に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走筋標本における電気刺激収縮作用（ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を検討した。
【００５７】
ハートレー系モルモットより、回盲部から近位２５ｃｍの回腸を摘出し、近位から約４ｃｍずつ２本の条片から得られた縦走筋を実験に用いた。縦走筋の標本はＫｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４℃）中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2を通気した。
【００５８】
反応は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃｔｒａｎｓｄｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激条件は、０．２Ｈｚ、１ｍｓｅｃ ｄｕｒａｔｉｏｎとし、ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ ｖｏｌｔａｇｅにして約１時間放置して、安定化させた。１０-8Ｍ濃度の５−ＨＴでｔｗｉｔｃｈｒｅｓｐｏｎｓｅが増強されることを確認した後、検体の作用について試験した。
【００５９】
活性（％）を算出する場合には検体１００ｎＭを添加し増強反応を測定した後、更に５−ＨＴ１００ｎＭを添加し５−ＨＴによる増強反応を１００％としてそれに対する割合（％）を求めた。
【００６０】
ＥＤ50（ｎＭ）を算出する場合は、検体を少なくとも４５分間休ませてから累積的に行い、その最大反応を１００％としてＥＤ50を算出した。
【００６１】
（結果）
試験化合物及び試験結果を表２に示した。
【００６２】
【表２】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００６４】
なお以下の実施例および参考例に示す化合物番号は試験例１における検体番号と対応するものである。
【００６５】
参考例１
エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートの製造
（１） ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸 ジエチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇを数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。
【００６６】
室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル ２１．３ｇを得た。
【００６７】
ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル）。
【００６８】
（２） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００６９】
溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル１．５５ｇを得た。
【００７０】
ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル）。
【００７１】
（３） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 ０．２４ｇを得た。
【００７２】
ｍｐ：１６７．７〜８．１℃（酢酸エチル）。
【００７３】
（４）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００７４】
トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。
【００７５】
この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。
【００７６】
水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００７７】
溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート５３０ｍｇを得た。
【００７８】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ+）、３１０、２６９、１７２、１２４。
【００７９】
ＩＲν（ｃｍ-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。
【００８０】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】
参考例２
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドの製造
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充分に留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。
【００８２】
エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．３６ｇを含むベンゼン３ｍｌ溶液を氷冷下、上記酸クロライドのベンゼン溶液中に滴下し、室温で２時間撹拌した。
【００８３】
酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００８４】
溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアルミナカラムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０ｍｇを得た。
【００８５】
ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃（酢酸エチル）。
【００８６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ+）、２１４、１７２、８４。
【００８７】
ＩＲν（ｃｍ-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、１６７３、１５２８、１２０６。
【００８８】
ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【００８９】
実施例１
エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１）の製造
（１）エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩
エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２２．４ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート６．８５ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ溶液を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノール１００ｍｌを加え１時間加熱撹拌した。
【００９０】
溶媒を留去し得られた残渣をイソプロパノール−酢酸エチルから再結晶してエンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩２４．３ｇを得た。
【００９１】
ｍｐ；＞２７０℃。
【００９２】
（２）エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩１．０ｇ、炭酸カリウム０．７４ｇ、臭化エチル０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液を５０℃で３．５時間加熱撹拌した。
【００９３】
反応終了後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００９４】
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ＮＨ３飽和メタノール＝３０：１）精製しエンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド０．５１ｇを得た。
【００９５】
ｍｐ；１１９〜２０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９６】
実施例２〜２４
実施例１と同様にして下記の検体を製造した。
【００９７】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物２）
ｍｐ；１４２〜４℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９８】
エンド−Ｎ−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物３）
ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物４）
ｍｐ；１０３〜６℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【００９９】
エンド−Ｎ−（８−（２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物５）
ｍｐ；１３９〜４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１００】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ペンチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物６）
ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−（３−メチルブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物７）
ｍｐ；１４０〜１℃（イソプロピルエーテル）。
【０１０１】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物８）
ｍｐ；２５０℃以上（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０２】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ノニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ リンカルボキサミド塩酸塩（化合物９）
ｍｐ；２１６〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０３】
エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ドデシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物１０）
ｍｐ；２０７〜８℃（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−シクロプロピルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１）
ｍｐ；１１９〜２１℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
エンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１２）
ｍｐ；１６８〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０４】
エンド−Ｎ−（８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１３）
ｍｐ；１６９〜７０℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）。
【０１０５】
エンド−Ｎ−（８−（３−フェニルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１４）
ｍｐ；１１３〜４℃（イソプロピルエーテル）。
【０１０６】
エンド−Ｎ−（８−（２−ピリジルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩（化合物１５）
ｍｐ；２４８〜５０℃（エタノール−酢酸エチル）。
【０１０７】
エンド−８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１６）
ｍｐ；２３２〜５℃（エタノール−トルエン−イソプロピルエーテル）。
【０１０８】
エンド−８−（ｎ−プロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１７）
ｍｐ；２３９〜４２℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１０９】
エンド−８−（ｎ−ブチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１８）
ｍｐ；２２７〜９℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１０】
エンド−８−（２−メチルプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１９）
ｍｐ；２１５〜８℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１１】
エンド−８−（ｎ−ヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２０）
ｍｐ；２４７〜５０℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１２】
エンド−８−（２−エチルヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２１）
ｍｐ；１７５〜８．５℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１３】
エンド−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２２）
ｍｐ；２４０〜２℃（エタノール−イソプロピルエーテル）。
【０１１４】
エンド−８−（２−ピリジルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート２塩酸塩（化合物２３）
ｍｐ；２５０〜４℃（エタノール）。
【０１１５】
エンド−Ｎ−（８−（２−エチルヘキシル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物２４）
ｍｐ；１７３〜６℃（エタノール−イソプロピルエーテル）
Claims (2)
- 式
- 式
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