JPH0834785A - キノリンカルボン酸４級塩化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新しいセロトニン４受容体刺激作用を有する化
合物及びその薬学的用途を提供することである。 【構成】 【化１】 （化１中、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を示し、
Ｒ₁、Ｒ₂は、同一または異なって炭素数１〜１５のアル
キル基またはアラルキル基を示し、Ｑはハロゲン、また
はトシレートを示す。）で示されるキノリンカルボン酸
四級塩化合物

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン４受容体刺
激物としての作用を有するキノリンカルボン酸四級塩化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニンは生体内に広く存在する神経
伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロト
ニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２
及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロト
ニン４受容体の存在が１９８８年 Ｄｕｍｕｉｓ Ａ
らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８
年）。

【０００３】セロトニン４受容体は、モルモット回腸及
び上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩などに関与してい
ると考えられており，セロトニン４受容体刺激剤である
シサプライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進に
より慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、
食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改
善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治
療に有効であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔａｒ
ｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７３頁、１９９２年）。

【０００４】セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作
用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８
０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキ
ノリン誘導体が開示されている。

【０００５】他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環
化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナ
ゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしなが
らこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性
を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用
については不明である。

【０００６】上記したごとく、特にセロトニン４受容体
に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリ
ンカルボン酸四級塩化合物については報告がなされてい
ない。

【０００７】

【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物及びその
薬学的用途を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいセ
ロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を
重ねた結果、ある種のキノリンカルボン酸四級塩化合物
が強いセロトニン４受容体刺激作用を有することを見い
だし、さらにその知見に基づいて本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、式

【００１０】

【化１】

【００１１】（式中、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を
示し、Ｒ_１、Ｒ₂は、同一または異なって炭素数１〜１
５のアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｑはハロゲ
ン、またはトシレートを示す。）で示されるキノリンカ
ルボン酸四級塩化合物である。本発明の式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、例えば次の製造スキームＩの方法により
製造することができる。

【００１２】（製造スキームＩ）

【００１３】

【化２】

【００１４】（スキーム中、Ｘ，Ｒ₁，Ｒ₂およびＱは前
記と同意議である。） 出発原料の化合物（ａ）は、ジャーナル オブ ケミカ
ル ソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４
６２頁、１９６０年）に記載されている方法により製造
することが出来る。

【００１５】化合物（ａ）から化合物（ｂ）への還元的
閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元
と同時に閉環して化合物（ｂ）を得ることが出来る。還
元反応条件は、例えば適当な溶媒中、パラジウム−炭
素や白金を用いる接触還元、適当な不活性溶媒中、鉄
や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウム
を用いる還元方法などがある。

【００１６】の還元反応として使える溶媒としては、
例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサン等の炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒類等、またはそれらの混合溶媒である。また、
の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等、またはそ
れらの混合溶媒である。

【００１７】反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点までで
ある。反応時間は、通常３０分〜１２時間が適当であ
る。

【００１８】化合物（ｂ）から化合物（ｃ）へのＮ−イ
ソプロピル化は通常の酸アミド基のＮ−アルキル化条件
でよく、適当な溶媒中、用いる塩基としては、例えばナ
トリウム、カリウムなどの金属アルカリ、水素化ナトリ
ウムなどの水素化アルカリ、ナトリウム エトキシド、
カリウムターシャリブトキシドなどのアルカリアルコキ
シド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
塩、トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類などで
ある。

【００１９】用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキ
サン、ベンゼン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、またはそれらの
混合溶媒である。反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点ま
でである。

【００２０】反応時間は、通常３０分〜１２時間が適当
である。

【００２１】イソプロピル基を導入するための反応性誘
導体としては、例えばイソプロピルヨージドなどのハロ
ゲン化イソプロピルなどである。

【００２２】化合物（ｃ）から化合物（ｄ）への加水分
解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもち
いた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアル
カリ性加水分解などである。反応温度は、通常０℃〜溶
媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜１２時
間が適当である。

【００２３】化合物（ｄ）から化合物（ｇ）へのエステ
ル化またはアミド化は化合物（ｄ）またはその反応性誘
導体とトロピン（化合物ｅ）またはエンド−３−アミノ
−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン（化合物ｆ）［ジャーナルオブ アメリカン ケミカ
ル ソサイアティー 第７９巻、第４１９４頁、１９５
７年］を反応させて化合物（ｇ）を製造することが出来
る。

【００２４】このエステル化反応またはアミド化反応
は、それ自体公知の方法で行うことが出来る。

【００２５】例えば、化合物（ｄ）の反応性誘導体、例
えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エ
ステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと化合物
（ｅ）または化合物（ｆ）を適宜反応させる方法、また
は化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｆ）を縮
合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来
る。

【００２６】酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な
溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常０℃〜溶媒の
沸点までで化合物（ｄ）のハライドと化合物（ｅ）また
は化合物（ｆ）を反応させる。

【００２７】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。

【００２８】塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。

【００２９】反応時間は、通常３０分〜１２時間が適当
である。

【００３０】縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に
不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸
点までで化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物
（ｆ）を反応させる。

【００３１】溶媒としては、前述のものを用いることが
出来る。

【００３２】縮合剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム
ヨージド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチル
シアノホスホネート、カルボニルジイミダゾール等を用
いることが出来る。

【００３３】ついで、上記で得られた化合物（ｇ）を脱
メチル化して化合物（ｈ）とした後、式 Ｒ₁−Ｑ （ｉ） （式中、Ｒ₁は前記と同意義、Ｑはハロゲン、トシレー
ト等の脱離基を表す。）と反応させて得た化合物（ｊ）
を式 Ｒ₂−Ｑ （ｋ） （式中、Ｒ₂、Ｑは前記と同意義である。）と反応させ
ることによって本発明化合物が得られる。

【００３４】ここで行う脱メチル化反応としては例えば
ブロモシアン等を用いる方法やクロロエチル、クロロホ
ルメート等のアルキルハロホルメート等を用いる方法、
ヨウ素またはＮーブロモスクシンイミド等を用いる方法
などがある。

【００３５】また、化合物（ｊ）は、化合物（ｄ）また
はその反応性誘導体と式（ＩＩ）

【００３６】

【化３】

【００３７】（式中、ＸおよびＲ₁は前記と同意義であ
る。） で表される化合物と反応させて得ることもでき、
さらに化合物（ｊ）を式（ｋ）で表される化合物とをク
ロロホルム、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中０〜溶媒
の沸点までで反応させることによっても本発明化合物を
得ることができる。

【００３８】ここで用いられる化合物（ｈ）は次の製造
スキームＩＩの方法によっても得ることができる。

【００３９】（製造スキームＩＩ）

【００４０】

【化４】

【００４１】（スキーム中、Ｘは前記と同意議であ
る。） 即ち化合物（ｌ）をＢｏｃ化して得られた化合物（ｍ）
を化合物（ｄ）と縮合させ、化合物（ｎ）とした後脱Ｂ
ｏｃ化反応で化合物（ｈ）を得る方法などがある。

【００４２】本発明医薬の有効成分である化１で表され
る化合物の投与量は、症状によって異なるが、通常成人
に対する１日の投与量は経口投与の場合、０．１〜５０
０ｍｇ／ヒト、静脈内投与の場合、０．００１〜１００
ｍｇ／ヒトが通常で、１日１回あるいは１日数回に分割
して投与することが出来る。

【００４３】本発明医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、
乳剤、座剤などに調製して使用できる。

【００４４】上記各製剤を調製するためには、慣用的な
製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安
定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使
用することが出来る。

【００４５】

【発明の効果】本発明化合物は、セロトニン４受容体に
対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。
即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、
胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹
部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽
性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。

【００４６】試験例 以下、本発明の化合物のセロトニン４受容体刺激作用を
具体的に示す。

【００４７】試験例１．セロトニン４受容体刺激作用 （検体） 検体１：エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘプチル）−８−メ
チル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ブロマイド 検体２：エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−メチ
ル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキサミド ブロマイド 検体３：エンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−メチル−８
−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド ブロマイド （試験方法）ザ ジャーナル オブ ファルマコロジー
アンド エクスペリメンタル セラプーチクス（Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、１９９０年）
に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走筋標本におけ
る電気刺激収縮作用（ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓ
ｅ）を検討した。

【００４８】ハートレー系モルモットより、回盲部から
近位２５ｃｍの回腸を摘出し、近位から約４ｃｍずつ２
本の条片から得られた縦走筋を実験に用いた。縦走筋の
標本はＫｒｅｂｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４℃）
中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％Ｏ₂、５
％ＣＯ₂を通気した。

【００４９】反応は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓ
ｄｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激条件は、０．２
Ｈｚ、１ｍｓｅｃ ｄｕｒａｔｉｏｎとし、ｓｕｐｒａ
ｍａｘｉｍａｌ ｖｏｌｔａｇｅにして約１時間放置し
て、安定化させた。１０^-8Ｍ濃度の５−ＨＴでｔｗｉｔ
ｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅが増強されることを確認した
後、検体の作用について試験した。

【００５０】検体の添加は、標本を少なくとも４５分間
休ませてから累積的に行った。

【００５１】結果 試験化合物及び試験結果を表１に示した。

【００５２】

【表１】

【００５３】

【実施例】以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に
具体的に説明する。

【００５４】参考例１エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の製造 １） ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボン酸 エチル 酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸 ジ
エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９
６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇ
を数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。

【００５５】室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減
圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸 エチル ２１．３ｇを得た。

【００５６】ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル） ２）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸 エチル 水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶
液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸 エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル
３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減
圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

【００５７】溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
１．５５ｇを得た。

【００５８】ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル） ３）１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボン酸 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリ
ウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの
混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希
塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸 ０．２４ｇを得た。

【００５９】ｍｐ：１６７．７〜８．１℃（酢酸エチ
ル） ４）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１
０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃
で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒド
ロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残渣に
テトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドのテト
ラヒドロフラン溶液を得た。

【００６０】トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍ
ｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹
拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラ
ヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶
媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。水層
を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルム
で抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製
し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート５３０ｍｇを得た。

【００６１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ⁺）、３１
０、２６９、１７２、１２４ ＩＲ（νｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、１７３３、１
６５２、１２１１、１０３４、７５４． ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６６（６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｓ）、１．９２
（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．
３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．２７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３０〜５．７０
（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、
７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，
ｓ）。

【００６２】参考例２エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ドの製造 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍ
ｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充
分留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。エンド−３−
アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン０．３６ｇを含むベンゼン３ｍｌ溶液を氷冷
下、上記酸クロライドのベンゼン溶液中に滴下し、室温
で２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を
水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアルミナカラ
ムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０ｍｇを得
た。

【００６３】ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃。

【００６４】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺）、２１
４、１７２、８４。

【００６５】ＩＲ（νｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、
１６７３、１５２８、１２０６。

【００６６】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，
ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６
Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８
（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
Ｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜
７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，
ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８
３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ）。

【００６７】実施例１エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘプチル）−８−メチル−８
−アゾニアビシクロ［３ ．２．１］オクト−３−イル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド ブロマイドの製造 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド１．０ｇ及び臭化ｎ−ヘプチル１．５ｍｌを含むトル
エン３０ｍｌ溶液を８時間加熱還流した。反応終了後析
出した生成物を濾取した後、エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶してエンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘプチル）−８
−メチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド ブロマイド
０．５５ｇを得た。

【００６８】ｍｐ：２４６〜２４７℃（分解）。

【００６９】ＩＲ（νｃｍ^-1、ＫＢｒ）；３１９０、２
９３９、１６７２、１５３８、１２０４。

【００７０】ＭＳ（ｍ／ｚ）；４５２。

【００７１】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；０．８２
〜０．９５（３Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．５２（８Ｈ，
ｍ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０〜
１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．５
２（４Ｈ，ｂｒｓ）、２．７３〜２．９５（２Ｈ，
ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．６１〜３．７６（２
Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．５５（３Ｈ，ｍ）、５．１５
〜５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２８〜７．３７（１
Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．７８
（１Ｈ，ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、１
０．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【００７２】実施例２エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−メチル−８−
アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド ブロマイドの製造 実施例１と同様にしてエンド−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド２．０ｇと臭化ｎ−ブチル４．０
ｇからエンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−メチル
−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド ブロマイド０．９８
ｇを得た。

【００７３】ｍｐ：２７０℃以上（エタノール）。

【００７４】ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）；３２７１、２
９６６、１６７６、１５２５、１２０８。

【００７５】ＭＳ（ｍ／ｚ）；４１０。

【００７６】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；０．
９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２７〜１．４
２（２Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．６４〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜
２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３２（２Ｈ，
ｍ）、２．３９〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．５６〜
２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．１
７〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３
６〜５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３４〜７．４３
（１Ｈ，ｍ）、７．７１〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．
９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、１０．
５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【００７７】実施例３エンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−メチル−８−アゾニ
アビシクロ［３．２．１ ］オクト−３−イル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキサミド ブロマイドの製造 実施例１と同様にしてエンド−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド２．０ｇと臭化ベンジル２．０ｍ
ｌからエンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−メチル−８−
アゾニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボキサミド ブロマイド１．２６ｇを得
た。

【００７８】ｍｐ：２５２〜２５３℃（メタノール−酢
酸エチル）。

【００７９】ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）；３２３５、２
９６８、１６７８、１５３１、１２０５。

【００８０】ＭＳ（ｍ／ｚ）；４４４。

【００８１】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；１．
７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．０３〜２．２０
（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜３．０３（６Ｈ，ｍ）、３．
３５（３Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．５３（３Ｈ，ｍ）、
５．１１（２Ｈ，ｓ）、５．３０〜５．９０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、７．２８〜７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜
７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．７４（４Ｈ，
ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．８３
（１Ｈ，ｓ）、１０．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【００８２】実施例４エンド−８−エチル−８−（ｎ−ヘプチル）−８−アゾ
ニアビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル １−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキシレート ヨージドの製造 ａ）エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１
０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃
で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒド
ロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。

【００８３】残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え
酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。トロピ
ン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に
氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍｌ（１．５６Ｍｎ−
ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹拌した。この溶液に
先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を
滴下し、室温で一昼夜撹拌した。

【００８４】溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで
洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした
後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

【００８５】溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレート５３０ｍｇを得た。

【００８６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋）、３１
０、２６９、１７２、１２４。

【００８７】ＩＲ（νｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、
１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。

【００８８】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，
ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６
Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，
ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３
０〜５．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１９〜７．３０
（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．
２２（１Ｈ，ｓ）。

【００８９】ｂ）エンド−（８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）１−イソプロピル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
２．０ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート０．
６１ｇの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液を１時間
加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノール３０
ｍｌを加え３０分間加熱撹拌した。溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：Ｎ
Ｈ３飽和メタノール＝４０：１）に付し、イソプロピル
エーテルから再結晶してエンド−（８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレート１．６０ｇを得た。

【００９０】ｍｐ；１３７〜１４０℃。

【００９１】ＩＲ（νｃｍ^-1、ＫＢｒ）；３２８４、１
６９４、１６４７。

【００９２】ＭＳ（ｍ／ｚ）；３４０（Ｍ＋）、１７
２、１０９。

【００９３】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；１．６７
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８１〜２．３４（８
Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．
５３〜３．６７（２Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、５．３０〜５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．１９〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．６８
（３Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）。

【００９４】ｃ）エンド−（８−エチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル） １−イソプロ
ピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシレート エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキシレート１．０ｇ、炭酸
カリウム０．４１ｇ、臭化エチル０．２２ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を５０℃で２時間
加熱撹拌した。

【００９５】反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカ
ラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝４：１）精
製し、エンド−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）１−イソプロピル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレー
ト０．８９ｇを得た。

【００９６】ｄ）実施例１と同様にしてエンド−（８−
エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル） １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボキシレート０．８ｇとヨウ化
ｎ−ヘプチル１．８ｍｌからエンド−（８−エチル−８
−（ｎ−ヘプチル）−８−アゾニアビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル） １−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
ヨージド０．１７ｇを得た。

【００９７】ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）；２９２７，１
７３３，１６５３，１２１１。

【００９８】ＭＳ（ｍ／ｚ）；４６７。

【００９９】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）；０．８６
〜０．９２（３Ｈ，ｍ），１．１２〜１．６６（１７
Ｈ，ｍ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２２
〜２．４７（４Ｈ，ｍ），２．７３〜２．９７（４Ｈ，
ｍ），３．２４〜３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６８〜
３．３８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．３９〜５．５３（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．２９
（１Ｈ，ｍ），７．５５〜７．７４（３Ｈ，ｍ），８．
３２（１Ｈ，ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横森 貞和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を示し、Ｒ₁、
   Ｒ₂は、同一または異なって炭素数１〜１５のアルキル
   基またはアラルキル基を示し、Ｑはハロゲン、またはト
   シレートを示す。）で示されるキノリンカルボン酸四級
   塩化合物