DE69204252T2 - Chinoline Derivate, nützlich als Angiotensin-II-Antagonisten. - Google Patents

Chinoline Derivate, nützlich als Angiotensin-II-Antagonisten.

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DE69204252T2
DE69204252T2 DE69204252T DE69204252T DE69204252T2 DE 69204252 T2 DE69204252 T2 DE 69204252T2 DE 69204252 T DE69204252 T DE 69204252T DE 69204252 T DE69204252 T DE 69204252T DE 69204252 T2 DE69204252 T2 DE 69204252T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
  • in der
  • R&sub1; entweder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder eine CO&sub2;H-Gruppe,
  • R&sub2; entweder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe,
  • R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Arylgruppe, oder eine Aryl- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Aryl-(C&sub2;&submin;&sub6;)-alkenylgruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)m-COR&sub5;, in der m = 0 bis 4 und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; darstellen, worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R&sub6;, In der n = 1 bis 4 und R&sub6; eine Hydroxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe oder eine (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-&sub4;)-alkoxygruppe darstellen.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, worin
  • R&sub1; entweder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder eine CO&sub2;H-Gruppe,
  • R&sub2; eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe,
  • R&sub3; entweder ein Halogenatoin, oder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe, oder eine Aryl- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe und
  • R&sub4; entweder eine Gruppe (CH&sub2;)m-COR&sub5;, worin in = 0 bis 4 und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine OH-Gruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine NR&sub7;R&sub8;-Gruppe darstellen, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe (CH&sub2;)n-R&sub6;, worin n = 1 bis 4 und R&sub6; eine OH-Gruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe darstellen, bedeuten.
  • Schließlich sind die Verbindungen der Wahl jene, worin
  • R&sub1; eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe,
  • R&sub2; eine Butylgruppe,
  • R&sub3; entweder ein Chloratom oder eine Ethylgruppe oder eine Phenethylgruppe und
  • R&sub4; eine Gruppe der Formel CH&sub2;OH, CHO, CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;C&sub2;H&sub5; oder CH&sub2;OCH&sub3; bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Salzen vorliegen.
  • * D.J. Carini beschreibt in J. Med. Chem. 33 (1990), 1330-36 N-[(Benzyloxy)-benzyl]-imidazol-Derivate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sub1; eine 1H-Tetrazol-5-yl- gruppe darstellt, können gemäß dein in Anlage 1 angegebenen Schema hergestellt werden.
  • In einer ersten Stufe setzt man 4-Methylbenzolamin (p-Toluidin) bei der Rückflußtemperatur mit einem Benzaldehyd der Formel (II), in der X ein Broinoder ein Iodatom darstellt, in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Methylbenzolsulfonsäure (p-Toluolsulfonsäure oder PTSA) in Lösung in Benzol um. Nach dem Abkühlen gibt man Propiolsäure zu und erhitzt auf die Rückflußtemperatur zur Bildung der Verbindung der Formel (III).
  • In einer zweiten Stufe erhltzt man eine Mischung der Verbindung der Formel (III) mit Kupfer(I)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, zur Bildung von 2-(6-Methylchlnolin-2-yl)-benzonitril (IV).
  • In einer dritten Stufe setzt man 2-(6-Methylchinolin-2-yl)-benzonitril mit einem metallorganischen Azid, wie Trimethylzinnazid, oder einem Metallazid, wie Natriumazid, um zur Bildung einer Verbindung, über die man einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff führt zur Bildung von 6-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol- 5-yl)-phenyl]-chinolin (V). Die erste Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Xylol, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt; die zweite Reaktion erfolgt in einein Lösungsmittel, wie einer Toluol/Tetrahydrofuran-Mischung bei Raumtemperatur.
  • In einer vierten Stufe schützt man die Tetrazolgruppe des 6-Methyl-2-[2- (1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolins (V) mit einer Schutzgruppe der Formel CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5;, in der R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander eine (C&sub1;&submin;&sub2;)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, wobei man in dieser Stufe die Verbindung (V) mit einer Verbindung zur Einführung der Schutzgruppe, wie beispielsweise Tritylchlorid, bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin oder Triethylamin umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (VI) erhält, in der R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Der Schutz der Tetrazolgruppe erfolgt vorzugsweise in der 2-Stellung.
  • In einer fünften Stufe funktionalisiert man die Methylgruppe in der 6-Stellung des Chinolins der Formel (VI), indem man dort eine austretende Gruppe einführt. Wenn die austretende Gruppe ein Bromrest ist, setzt man eine Verbindung der Formel (VI) mit N-Bromsuccinimid in der Weise um daß man eine Verbindung der Formel (VII) erhält, In der CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei die Reaktion bei der Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, und in Gegenwart eines Initiators, wie Benzoylchlorld oder α,α'-Azabisisobutyronitril, durchgeführt wird.
  • In einer sechsten Stufe setzt man eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Imidazol der Formel (VIII), in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um zur Bildung eines Derivats der Formel (IX). Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat.
  • In einer siebten Stufe bewirkt man die Abspaltung der Schutzgruppe der Tetrazolylgruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel (I bis).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R&sub1; eine CO&sub2;H-Gruppe darstellt, können gemäß dem in der Anlage II dargestellten Schema hergestellt werden.
  • In einer ersten Stufe setzt man 4-Methylbenzolamin (p-Toluidin) mit einem Benzaldehyd der Formel (II), in der X ein Brom- oder Iodatom bedeutet, bei der Rückflußtemperatur in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Methylbenzolsulfonsäure (p-Toluolsulfonsäure oder PTSA) in Losung in Benzol um. Nach dem Abkühlen gibt man Propiolsäure zu und erhitzt auf die Rückflußtemperatur zur Bildung der Verbindung der Formel (III).
  • In einer zweiten Stufe erhitzt man eine Mischung aus der Verbindung (III) und Kupfer(I)-cyanid, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, zur Bildung von 2-(6- Methylchinolin-2-yl)-benzonitril( (IV).
  • In einer dritten Stufe setzt man 2-(6-Methylchinolin-2-yl)-benzonitril mit einem Alkohol der Formel R-OH (V'), worin R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, um zur Bildung eines Chinolins der Formel (VI'), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  • In einer vierten Stufe funktionalisiert man die Methylgruppe in der 6-Stellung des Chinolins durch Einführen einer austretenden Gruppe. Wenn die austretende Gruppe ein Bromrest ist, setzt man das Chinolin der Formel (VI') mit N- Bromsuccinimid um, so daß man das Chinolin der Formel (VI') erhält, In der R die oben angegebene Bedeutung besitzt wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart eines Initiators, wie Benzoylperoxid oder α,α'-Azobisisobutyronitril, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
  • In einer fünften Stufe setzt man das Chinolin der Formel (VII') mit einem Imidazol der Formel (VIII), in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um zur Bildung eines Derivats der Formel (IX'). Die Reaktionwird in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.
  • In einer sechsten Stufe hydrolysiert man die Estergruppe des Chinolins der Formel (IX'), so daß man eine Verbindung der Formel (I ter) erhält.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (X) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung
  • in der
  • W entweder eine Methylgruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; ein Chloratom, ein Bromatom oder eine austretende Gruppe OR&sub1;&sub2; darstellt, worin R&sub1;&sub2; eine Gruppe, wie eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe bedeutet,
  • Z entweder ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe oder eine 1H-Tetrazol-5-yl- gruppe oder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe, die durch eine Schutzgruppe der Formel CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; geschützt ist, in der R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander eine (C&sub1;&submin;&sub2;)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen, oder eine Gruppe COOR, worin R eine gegebenenfalls verzweigte (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, bedeuten.
  • Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen sind im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder können nach Verfahren hergestellt werden, die dort beschrieben sind oder dem Fachmann bekannt sind.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Die Mikroanalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindungen.
    • Beispiel 1 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl)-1H-imidazol-5-carboxaldehyd, Hydrochlorid 1.1. 2-(2-Bromphenyl)-6-methylchinolin
  • Man erhitzt in einem mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüsteten Kolben 50 g (270 mMol) 2-Brombenzaldehyd mit 29,5 g (276 mMol) p-Toluidin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in Lösung in 1 Liter Benzol auf die Rückflußtemperatur. Nach Beendigung der Entfernung des Wassers (etwa 5 ml) gibt man zu dem zuvor auf etwa 50ºC abgekühlten Reaktionsmedium 8,3 ml (135 mMol) Propiolsäure. Man beobachtet eine starke CO&sub2;-Entwicklung und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man überwacht die Reaktion dünnschichtchromatographisch in einer Mischung aus Dichlormethan und Hexan (70/30). Bei diesen Bedingungen ist es erforderlich, einen Überschuß von 20 % der Propiolsäure zuzugeben, gefolgt von einem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 1 Stunde, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit einer Dichlormethan/Hexan-Mischung (70/30).
  • Man gewinnt 22 g des erwarteten Derivats in Form einer kristallinen Verblndung.
  • Masse = 22 g Schmelzpunkt = 92ºC Ausbeute = 27 %
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl&sub3;): δ: 2,55 (s, 3H) 7,25 - 7,70 (m, 7H), 8,02 - 8,15 (m, 2H).
  • In gleicher Weise bereitet man ausgehend von 2-Iodbenzaldehyd 2-(2-Iodphenyl)-6-methyl-chinolin.
  • Schmelzpunkt = 77 - 77,5ºC
    • 1.2. 2-(6-Methylchinolin-2-yl)-benzonitril
  • Man erhitzt eine Mischung, die 159 (50 mMol) der in der Stufe 1.1. erhaltenen Verbindung und 5 g (56 mMol) Kupfer(I)-cyanid in 60 ml Pyridln enthält, während 12 Stunden unter Argon auf 160ºC. Man überwacht die Reaktion dünnschichtchromatographisch in Dichlormethan. Man verdampft das Pyridin unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mehrfach mit einer wäßrigen Ammoniaklösung, bis die wäßrige Phase farblos ist. Nach einem letzten Waschen mit Wasser trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit Petrolether auf.
  • Masse = 9,6 g Schmelzpunkt = 157ºC Ausbeute = 78 %
    • 1.3. 6-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 110 ml Xylol 9,6 g (39,29 mMol) des in der Stufe 1.2. erhaltenen Nitrils und 14,96 g (72,7 mMol) Trimethylzinnazid. Man erhitzt die Mischung während 15 Stunden zum Sleden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den Feststoff ab und suspendiert ihn in 115 ml Toluol und 7 ml Tetrahydrofuran. Man leitet in die mit einem Eisbad gekühlte Mischung während 2 Stunden gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Man gewinnt die unlösliche Fraktion durch Filtrieren und wäscht mit Toluol und dann mit Wasser.
  • Masse = 13 g
    • 1.4. 6-Methyl-2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-chinolin
  • Man gibt zu 1 Liter Dichlormethan bei Raumtemperatur 80,5 g (0,219 Mol) der in der Stufe 1.3. erhaltenen Verbindung, 60 ml (0,547 Mol) N-Methylmorpholin und 73,1 g (0,262 Mol) Tritylchlorid. Man rührt die Lösung über Nacht, nimmt mit Wasser auf, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und trocknet dann. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus einer minimalen Menge Ether.
  • Masse = 119 g Schmelzpunkt = 176-177ºC Ausbeute = 87%
    • 1.5. 6-Brommethyl-2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-chinolin
  • Man gibt zu 300 ml Tetrachlorkohlenstoff 10 g (0,189 Mol) der in der Stufe 1.4. erhaltenen Verbindung und erhitzt die Mischung biszurvollständigen Auflösung auf 60ºC. Bei dieser Temperatur gibt man in einer Portion 3,7 g (0,208 Mol) N-Bromsuccinimid und 60 mg (0,0037 Mol) α,α'-Azobisisobutyronitril zu. Man erhitzt die Mischung während 2 bis 3 Stunden bis zum Verschwinden des N-Bromsuccinimids auf die Rückflußtemperatur. Zu der abgekühlten Mischung gibt man 100 ml Wasser und 300 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mehrfach mit Wasser und trocknet sie dann. Man verdampft das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand in Diisopropylether. Man erhält ein Produkt mit einer Reinheit von 90 %, das man so, wie es ist, weiterverwendet.
  • Masse = 10,3 g
    • 1.6. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]- chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd a) 2-Butyl 5-chlor-imidazol-4-methanol
  • Zu 10 g (0,065 Mol) 2-Butyl-imidazol-4-methanol in Suspension in 200 ml Ethylacetat gibt man bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC 9,52 g (0,071 Mol) N-Chlorsuccinimid. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur rührt man die Mischung über Nacht. Man filtiert die Lösung ab, wäscht den Feststoff mit 20 ml eisgekühltem Ethylacetat, saugt ab, wäscht mit Wasser zur Entfernung von Spuren von Succinimid und des Ausgangsprodukts und trocknet dann.
  • Masse = 7,3 g Schmelzpunkt = 143ºC Ausbeute = 73 %
    • b) 2-Butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd
  • Man gibt eine Lösung, die 17,3 g (0,092 Mol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 52 ml Essigsäure enthält, tropfenweise in der Weise, daß die Temperatur des Mediums zwischen 22 und 28ºC gehalten wird, zu 133 g (0,243 Mol) Cerammoniumnitrat in Lösung in 200 ml Wasser. Man läßt das Reaktionsmedium während 3 bis 5 Stunden stehen, bis die Lösung farblos wird. Man kühlt das Medium ab und stellt durch Zugabe von 10N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 5 - 6 ein. Man extrahiert das gebildete Produkt mit 3 Fraktionen Ether, wäscht die organische Phase mit bicarbonathaltigem Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 16,4 g der Verbindung, die man aus Cyclohexan umkristallisiert.
  • Mase = 13,9 g Schmelzpunkt = 92 - 93ºC Ausbeute = 81 %
    • c) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
  • Man gibt zu 5,07 g (0,027 Mol) 2-Butyl-4-chlorimidazol-5-carboxaldehyd in Lösung in 40 ml Dimethylformamid unter Kühlung mit einem Eisbad 5,11 g (0,037 Mol) Kaliumcarbonat und portionsweise 19,1 g (0,028 Mol) der in der Stufe 1.5. erhaltenen Verbindung. Man rührt die Mischung über Nacht und unter Argon, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Man gleßt das Reaktionsmedium in Wasser, gewinnt den gebildeten Niederschlag und trocknet ihn. Man reinlgt die erhaltene Verbindung durch Überführen über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Elution mit einer Toluol/Ethylacetat- Mischung (90/10).
  • Masse = 11,9 g Schmelzpunkt = 165ºC Ausbeute = 57%
    • 1.7. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 11 g (0,015 Mol) der in der obigen Stufe 1.6. erhaltenen Verbindung in Lösung in 130 ml Tetrahydrofuran 10 ml (0,040 Mol) 4N Chlorwasserstoffsäure. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre.
  • Das Hydrochlorid des erwarteten Produkts kristallisiert aus dem Reaktionsmedium aus. Man gewinnt es durch Filtration und wäscht es mit 10 ml eisgekühltem Tetrahydrofuran.
  • Masse = 7,4 g Schmelzpunkt = 185ºC (Zersetzung) Ausbeute = 94 %
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO): δ: 0,8 (t 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,6 - 8,0 (m, 8H), 8,6 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
    • Beispiel 2 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäure
  • Man gibt zu 344 mg (0,73 mMol) des in der vorhergehenden Stufe 1.6. erhaltenen Aldehydderivats 5 ml Methanl, 241 mg (3,7 mMol) Kaliumcyanid, 64 ul Essigsäure und 1,5 g Mangandioxid. Man rührt die Mischung während 48 Stunden bei Raumtemperatur und gewinnt den Methylester nach der Filtration und dem Eindampfen. Man gibt sofort 2,55 ml (2,55 mMol) einer 1N Natriumhydroxidlösung zu und läßt die Lösung während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man stellt den pH-Wert der Lösung auf 3,5 ein, filtriert die unlöslichen Anteile ab, wäscht und trocknet.
  • Masse = 230 mg Schmelzpunkt = 170ºC (Zersetzung) Ausbeute = 70 %
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO): δ: 0,8 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,5 - 1,65 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,45 - 8 (m, 8H), 8,6 (d, 1H).
    • Beispiel 3 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol 3.1. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]- chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol
  • Man gibt zu 1,65 g (2,3 mMol) der in der Stufe 1.6. erhaltenen Verbindung in Lösung in 150 ml Methanol in kleinen Portionen 330 mg (6,9 mMol) Natriumborhydrid. Nach einer Umsetzungszeit von 30 Minuten engt man die Mischung ein und gießt sie in eine 2N Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert die erhaltene Verbindung mit Dichlormethan und reinigt das in dieser Weise erhaltene rohe Produkt durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit einer Chloroform/Ethylacetat-Mischung (80/20).
  • Masse = 1,12 g Schmelzpunkt = 175ºC Ausbeute = 68 %
    • 3.2. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol
  • Man löst 1,1 g der in der obigen Stufe 3.1. erhaltenen Verbindung in einer Mischung, die 31 ml Tetrahydrofuran, 31 ml Methal und 5 ml Essigsäure enthält. Man erhitzt die Lösung während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel, verreibt den Rückstand in Ether und gewinnt die unlöslichen Anteile durch Filtration. Man kristallisiert das Produkt aus 2-Butanon um.
  • Masse = 450 mg Schmelzpunkt = 150 - 152ºC Ausbeute = 62 %
  • ¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO): δ: 0,75 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 7,93 (d, 1H), 8,3 (d 1H9.
    • Beispiel 4 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6- yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd 4.1. 2-Butyl-4-phenylethenylimidazol-5-carboxaldehyd
  • Man gibt 10,2 g (E)-β-Tri-n-butylstannylstyrol und 1 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in 80 ml trockenem Toluol unter einer Argonatmosphäre zu 6 g 2-n-Butyl-4-iodimidazol-5-carboxaldehyd. Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden zum Sleden am Rückfluß. Dann klärt man die Lösung durch Filtration nach der Zugabe von Tierkohle und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit Hexan auf zur Entfernung der Zinnderivate. Man reinigt die erhaltene Verbindung in Form des Hydrochlorids oder des Oxalats.
  • Hydrochlorid Schmelzpunkt = 225ºC (Zersetzung)
  • Oxalat Schmelzpunkt = 217ºC
  • Masse = 5,1 g Ausbeute = 99%
    • 4.2. 2-Butyl-4-phenethylimidazol-5-carboxaldehyd
  • Man unterzieht eine Lösung von 2,5 g der in der obigen Stufe 4.1. erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 ml Ethanol in Gegenwart von Palladium-auf- Kohlenstoff als Katalysator bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck einer katalytischen Hydrierung. Nach Ablauf von 30 Minuten entfernt man den Katalysator durch Filtration und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2,5 g der erwarteten Verbindung in Form eines Harzes. Man reinigt die erhaltene Verbindung in Form des Hydrochlorids.
  • Hydrochlorid Schmelzpunkt = 179,5ºC
    • 4.3. 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
  • Man erhält die Verbindung durch Reaktion von 2-Butyl-4-phenethylimidazol-5-carboxaldehyd mit dem in Beispiel 1.5. beschriebenen Bromderivat nach dem in Beispiel 1.6. beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt = 142,5ºC
    • 4.4. 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyli-chinolin-6-yl]- methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
  • Man erhält diese Verbindung durch Detritylierung der in der obigen Stufe 4.3. erhaltenen Verbindung durch Erhitzen in Methanol während 24 Stunden auf die Rückflußtemperatur.
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCl&sub3;): δ: 0,8 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 5,75 (s, 2H), 7 - 7,5 (m, 11H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
    • Beispiel 5 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6- yl)-methyl]-1H-imidazol-5-methanol 5.1. 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-[2-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol
  • Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in der obigen Stufe 4.3. erhaltenen Verbindung nach dem Verfahren, das in Beispiel 3.1. beschrieben ist.
  • Schmelzpunkt = 150ºC
    • 5.2. 2-Butyl-4-phenethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]- methyl]-1H-imidazol-5-methanol
  • Man bereitet diese Verbindung durch Detritylierung der in der obigen Stufe 5.1. erhaltenen Verbindung durch Erhitzen in Methanol während 24 Stunden auf die Rückflußtemperatur.
  • ¹H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCl&sub3;-DMSO): δ: 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,15 - 7,9 (m, 13H), 8,1 (d, 1H).
    • Beispiel 6 6-[[2-Butyl-4-chlor-5-(methoxymethyl)-1H-imidazol-1-yl]-methyl]-2- [2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin
  • Man gibt 1,5 g der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung zu 36 ml Methanol und gibt 0,18 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt während 15 Stunden auf die Rückflußtemperatur, verdampft das Methanol und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 1N Natriumhydroxid und Toluol auf. Man gewinnt die wäßrige Phase und säuert mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 an. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und reinigt ihn durch Säulenchromatographle über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Essigsäure-Mischung (95/5/0,1).
  • Masse = 0,4 g Schmelzpunkt = 102ºC (Zersetzung) Ausbeute = 40 %
  • Die folgende Tabelle verdeutlicht die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgeinäßer Verbindungen. Salz Phenethyl Salz Salz
    • Legende der Tabelle
  • HCl steht für das Hydrochlorid
  • Zers. steht für Zersetzung
  • CN&sub4;H steht für die 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe
  • cC&sub3;H&sub7; steht für die Cyclopropylgruppe
  • * steht für ein durch das NMR-Spektrum charakterisiertes Produkt (siehe das entsprechende Beispiel)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die ihre bezüglich Angiotensin II antagonistischen Eigenschaften verdeutlichen.
    • Versuch der Bindung von [³H]-Angiotensin II an die Kaninchennebennierenrinde
  • Man verwendet männliche Fauves de Bourgogne-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg. Nach dem Töten der Tiere durch Genickbruch entfernt man die Nebennieren und präpariert die Rinde in einem mit Eis gekühlten Kulturbehälter. Man bringt die Rinde in 10 ml einen eisgekühlten 10 mM Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer ein, der 0,33 M Saccharose und 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure enthält und dessen ph-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 7,4 eingestellt worden ist. Man homogenisiert das Gewebe mit Hilfe einer elektrischen Potter-Vorrichtung mit 13 Kolbenhüben bei einer Geschwindigkeit von 1200 min&supmin;¹. Man stellt das Volumen des Präparats mit Tris-Saccharosepuffer auf 25 ml ein, bevor man 15 Minuten bei 1075 g zentrifugiert. Man bewahrt die überstehende Flüssigkeit auf und homogenisiert den Zentrifugenrückstand erneut, nachdem man ihn in 10 ml Tris-Saccharosepuffer suspendiert hat, durch Hindurchführen durch die elektrische Potter-Vorrichtung, wonach man unter den oben beschriebenen Bedingungen zentrifugiert. Die erhaltene überstehende Flüssigkeit wird zu der ersten Charge zugegeben, worauf man die Mischung 30 Minuten bei 47.800 g zentrifugiert. Man nimmt die Zentrifugenrückstände schließlich mit 150 Volumen (d. h. 100 ing Gewebe in 15 ml Puffer) einer 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung auf, die 150 mM NaCl, 5 mM Ethylendiamintetraessigsäure, 1,25 ug/ml Bacitracin, 100 uM Phenyl-methylsulfonylfluorid und 0,2 % Rinderserumalbumin enthält (pH = 7,4 bis 25ºC).
  • Diese Suspension enthält die Nebennierenrinden-Mikrosomen und wird so, wie sie ist, bei den nachfolgenden Untersuchungen eingesetzt.
  • Man inkubiert aliquote Fraktionen von 100 ul der Suspension in Gegenwart von [³H]-Angiotensin II (New England Nuclear, mit einer spezifischen Aktivität von 61 Ci/mMol) in einem Endvolumen von 1 ml Tris-HCl-Puffer, dessen Zusammensetzung oben beschrieben worden ist. Nach einer Inkubationsdauer von 30 Minuten bei 25ºC gewinnt man die Mikrosomen durch Filtration auf 0,45 um Cellulosenitratfiltern (Millipore HAWP ), die zuvor durch Eintauchen in eine 1 %-ige Rinderserumalbuminlösung vorbereitet worden sind. Diese Filter werden dreimal mit 5 ml eisgekühltem Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge der an das Gewebe gebundenen und von den Filtern zurückgehaltenen Radioaktivität wird durch Szintillationsspektroinetrie gemessen.
  • Die nicht-spezifische Bindung von [³H]-Anglotensin II wird durch Inkubieren in Gegenwart von 1 uM nicht-radioaktivem Angiotensin II gemessen. Diese nicht-spezifische Bindung repräsentiert 5 bis 10 % der Gesamtmenge der an das Filter gebundenen Radioaktivität. Die spezifische Bindung ist der Unterschied zwischen der gesamten auf dem Filter festgehaltenen Radioaktivität und der nicht spezifischen Radioaktivität. Man mißt die Bindung von [³H]-Angiotensin in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen und bestimmt graphisch die CI&sub5;&sub0;, d. h. die Konzentration der untersuchten Verbindung, die die spezifische Bindung von [³H]-Anglotensin II zu 50 % inhlbiert.
  • Die CI&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 5 nM und 10 uM.
    • Inhibierung der Reaktion des arteriellen Blutdrucks von Ratten auf Angiotensin II
  • Man verwendet männliche Ratten (Sprague-Dawley, Charles River, Frankreich) mit einem Gewicht von 250 bis 280 g die man mit Natriumpentobarbltal (55 mg/kg i.p.) betäubt und die man künstlich beatmet (Beatmungsgerät Harvard , Atemfrequenz 70 ml pro Minute, Luftvolumen 1 ml pro 100 g Körpergewicht). Man "spinalisiert" die Tiere mit Hilfe einer Metallsonde, die über die rechte Augenhöhle eingeführt und längs der Wirbelsäule geführt wird. Man durchtrennt die rechten und linken Vagusnerven (Bivagotomie), bindet die rechte Kopfschlagader ab und führt einen Katheter in die linke Kopfschlagader ein zur Messung des arteriellen Blutdrucks mit Hilfe einer Drucksonde (Statham P23Db). Man führt einen Katheter in eine Oberschenkelvene ein, um verschiedene Verbindungen zu verabreichen.
  • Man mißt die Änderungen des mittleren Arterienblutdrucks, die durch Angiotensin das auf intravenösem Wege in einer Dosis von 0,5 kg/kg vor der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird, und die durch Angiotensin, das unter den gleichen Bedingungen 5 Minuten nach der intravenösen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder 30 Minuten nach ihrer Verabreichung auf oralem Wege verabreicht werden, reduziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden In Doslerungen von 0,01 bis 100 mg/kg verabreicht.
  • Man verwendet den Prozentsatz der inhiblerung der Kontrollreaktion auf Angiotensin II zur Bewertung des antagonistischen Potentials der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Angiotensin II.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre geeigneten Salze können für die Behandlung von unterschiedlichen pathologischen Formen der Hypertension und insuffizienzen des Herzens, der Nieren oder der Lunge sowie zur Behandlung von Glaukomen eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre geeigneten Salze können auch in Kombination mit anderen Substanzen mit kardiovaskulärer Wirkung, wie Diuretlka, α-Blocker, β-Blocker, Calcium-Antagonisten oder inhibitoren des Enzyms der Umwandlung von Anglotensin I, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre geeigneten Salze können in sämtlichen geeigneten pharmazeutischen Formen für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, intramuskulärem oder rektalem Wege vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, sterilen Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien etc. ...
  • Für die Behandlung von Glaukomen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Gelkapseln, injizierbaren Lösungen oder topischen Augenpräparaten vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosis von 1 bis 1000 mg pro Tag und pro Patient In einer oder mehreren Dosierungen an die Patienten verabreicht werden. ANLAGE I ANLAGE II

Claims (14)

1. Chinolinderivate der Formel (I)
in der
R&sub1; entweder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder eine CO&sub2;H-Gruppe,
R&sub2; entweder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenylgruppe,
R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe oder eine (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Arylgruppe, oder eine Aryl(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe, oder eine Aryl-(C&sub2;&submin;&sub6;)-alkenylgruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)m-COR&sub5; in der in = 0 bis 4 und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Gruppe NR&sub7;R&sub8; darstellen, worin R&sub7; und R&sub8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R6, in der n = 1 bis 4 und R&sub6; eine Hydroxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkoxygruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkoxy- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe oder eine (C&sub3;&submin;&sub7;)-Cycloalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxygruppe darstellen, bedeuten sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; entweder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe oder eine CO&sub2;H-Gruppe,
R&sub2; eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe,
R&sub3; entweder ein Halogenatom, oder eine (C&sub1;&submin;&sub7;)-Alkylgruppe, oder eine Aryl- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylgruppe und
R&sub4; entweder eine Gruppe -(CH&sub2;)m-COR&sub5;, worin in = 0 bis 4 und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine NR&sub7;R&sub8;- Gruppe darstellen, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R&sub6;, worin n = 1 bis 4 und R&sub6; eine Hydroxylgruppe oder eine (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxygruppe darstellen, bedeuten.
3. Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe,
R&sub2; eine Butylgruppe,
R&sub3; entweder ein Chloratom oder eine Ethylgruppe oder eine Phenethylgruppe
und
R&sub4; eine Gruppe der Formel CH&sub2;OH, CHO, CO&sub2;H, CO&sub2;CH&sub3;, CO&sub2;C&sub2;H&sub5; oder CH&sub2;OCH&sub3; bedeuten.
4. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
5. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-Imidazol-5-carbonsäure und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
6. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol sowie dessen Addltionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
7. 6-[[2-Butyl-4-chlor-5-(methoxymethyl)-1H-imidazol-1-yl]-methyl]-2-[2- (1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
8. 2-Propyl-4-ethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäure sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
9. 2-Propyl-4-ethyl-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäureethylester und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
10. 2-Butyl-4-chlor-1-[[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolin-6-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-carbonsäureethylester sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methylbenzolamin mit einem Benzaldehyd der Formel (II)
in der X ein Bromatom oder ein Iodatom bedeutet, in Gegenwart von Propiolsäure umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung (III)
mit Kupfer(I)-cyanid umsetzt und dann
. entweder das 2-(6-Methylchinolin-2-yl)-benzonitril (IV)
mit einem metallorganischen Azid oder einem Metallazid umsetzt, dann einen Strom von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure über die erhaltene Verbindung leitet, dann die Tetrazolgruppe des 6-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-chinolins (V)
durch eine Schutzgruppe der Formel CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; schützt, in der R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander eine (C&sub1;&submin;&sub2;)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, und die Methylgruppe der Verbindung der Formel (VI) funktionalisiert durch Einführen einer austretenden Gruppe, und dann die erhaltene Verbindung (VII)
mit einem imidazol der Formel (VIII)
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und schließlich die Abspaltung der Schutzgruppen von der Tetrazolylgruppe des Derivats der Formel (IX)
bewirkt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I bis)
. oder das 2-(6-Methyl-chinolin-2-yl)-benzonitril (IV)
in saurem Medium mit einem Alkohol der Formel (V')
R-OH (V')
in der R eine gegebenenfalls verzweigte (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, umsetzt und dann die Methylgruppe in der 6-Stellung des Chinolins der Formel (VI')
funktionalisiert durch Einführen einer austretenden Gruppe und das Chinolin der Formel (VII')
mit einem Imidazol der Formel (VIII)
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und schließlich die Estergruppe des Chinolins der Formel (IX')
hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der Formel (I ter)
erhält.
12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit irgendeinem geeigneten Trägermaterial enthält.
14. Verbindungen der Formel (X)
in der
W entweder eine Methylgruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; ein Chloratom, ein Bromatom oder eine austretende Gruppe OR&sub1;&sub2; darstellt, worin R&sub1;&sub2; eine Gruppe, wie eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe bedeutet,
Z entweder ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe oder eine 1H-Tetrazol-5-yl- gruppe oder eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe, die durch eine Schutzgruppe der Formel CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;R&sub1;&sub5; geschützt ist, in der R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander eine (C&sub1;&submin;&sub2;)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen, oder eine Gruppe COOR, worin R eine gegebenenfalls verzweigte (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, bedeuten, für die Synthese der Verbindungen nach Anspruch 1.
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