CN103804349A - 一类治疗青光眼的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为治疗青光眼的药物中的用途。上述化合物治疗青光眼的作用效果非常显著。

Description

一类治疗青光眼的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类治疗青光眼的化合物和其类似物及其可药用盐，由上述化合物和其类似物及其可药用盐制备的药物组合物，以及所述化合物及其类似物或其可药用盐在制备治疗青光眼的药物中的用途。
背景技术
青光眼是一类危害非常大的眼部病变，分为原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼，其中原发性青光眼又分为原发闭角型青光眼和原发开角型青光眼，不论哪种类型的青光眼病患，病人的主要表现均为眼内压(IOP)增高。青光眼可导致不可逆性视觉丧失，目前世界上约有14亿青光眼患者，但是约半数的人没有意识到这种疾病的存在。世界卫生组织将其列为重大致盲眼病，在中国青光眼的发病率约0.12％-1.64％，约占眼科疾病的14.36％。据流行病学研究推算，至2020年，中国的青光眼患者人数将达到600万。
降低眼内压是目前临床唯一证实较为有效的途径。治疗可通过两种途径：药物和手术。目前临床情况是：手术治标不治本，痛苦大易复发，而药物治疗损伤小，但是治疗效果欠佳。
青光眼的药物治疗目前有以下几种方法，不仅治疗效果都欠佳而且但都存在不良反应：常用的药物有β受体阻断剂、受体激动剂、前列腺素类似物、甘露醇、甘油和中药等，整体疗效不好，且不良反应及不足有出汗、头痛、震颤、视力模糊、前额痛、造成视力不佳、引起过敏和毒性反应。
目前现有的青光眼治疗药物均存在不同的副作用，且最主要的是治疗效果不尽如人意，无论是哪类药物，现在都无法产生较好的治疗效果，造成目前无论各种发病原因的青光眼病患越来越多，且发病越来越重，严重威胁病患的视力。开发一种新型有效的药物治疗青光眼对病患尤为重要。
本发明人意外地发现一些化合物，或其类似物及其可药用盐在治疗青光眼上效果显著，目前对于这些化合物防治青光眼病尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗青光眼的药物中的新用途。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一组可以治疗青光眼疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure BSA00000802338400021
化合物(A)；
Figure BSA00000802338400022
化合物(B)；
Figure BSA00000802338400023
化合物(C)；
Figure BSA00000802338400031
化合物(D)
上式化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过眼部给药的滴眼剂、粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物可极大地缓解青光眼症状，从药效学实验的结果看，此类化合物的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发具有重大的意义。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
药物制备实施例
化合物(A)；
Figure BSA00000802338400041
化合物(B)；
Figure BSA00000802338400042
化合物(C)；
Figure BSA00000802338400043
化合物(D)
含化合物A冻干眼内注射针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和450mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物B冻干眼内注射针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和450mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物C冻干眼内注射针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和450mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑥进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物D冻干眼内注射针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和450mg式(D)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
效果实施例
1化合物A、B、C、D对开角型青光眼的保护作用
1.1实验动物及分组
健康普通级青紫兰兔，雌雄各半，体重2.5kg左右，裂隙灯显微镜检查无眼前节病变。未造模前，随机选取实验兔20只，分别于每日多时间点测量兔双眼眼压并记录。连续观察一周后，以确定本组实验兔正常眼压范围。造模1周后，将模型动物随机分组：即模型组，化合物(A-D)组(用磷酸缓冲液溶解并眼内注射)、阳性药对照药组美替洛尔(三甲醋心安)滴眼液以及口服阳性药对照药组噻吗心安。
1.2动物模型的建立
每组10只兔右眼角膜缘12点位前房穿刺，抽出房水0.1-0.2毫升。0.3％卡波姆和0.025％地塞米松0.1-0.2毫升经穿刺口注射至前房，左眼为对照眼，连续造模一周后开始给药，药物组每3天给药一次，每次给药0.01mg，滴眼液组每天3次，口服药组每天1次，持续4周。
1.3眼压测量
动物给药后，用眼压计测量给药后第1、4、7、14、28天眼内压并记录。
1.4统计学分析
各组观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示。组间进行t检验。
1.5药物对青光眼兔眼压的影响
兔造模后一周(给药前)眼压升高，即各个药物治疗组在给药前没有任何差别，给药后，各个药物组对眼内压升高均有抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中化合物(A-D)组效果最为明显，且药物(A-D)的组的治疗效果强于阳性药物组(P＜0.05)，起效快而且作用持续时间比较长(见表1)。说明该药物确实能够明显降低眼内压，不但起效快而且作用持久，比现有的药物的疗效更好。
表1各组药物对青光眼兔眼压的影响
Figure BSA00000802338400061
与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
2化合物A、B、C、D对闭角型青光眼的保护作用
2.1实验动物及分组
实验采用成年雄性Wistar大鼠，体重200g-250g。造模前，将动物随机分组，每组20只：即空白对照组、模型组、化合物(A-D)组、阳性药组毛果芸香碱滴眼液以及口服阳性对照药组多佐胺。所有药物均在造模后第1，4，7，10天给药，药物A-D玻璃体内注射给药，阳性药毛果芸香碱滴眼液组滴眼给药，口服对照药多佐胺采取口服。
2.2动物模型的建立
大鼠于实验前腹腔注射4％水合氯醛(200mg.kg-1)，然后1％利多卡因局部麻醉大鼠角膜。高眼内压(IOP)期间，每隔半小时腹腔注射4％水合氯醛0.1-0.2毫升使动物保持麻醉状态。采用滑轮-缝线系统使大鼠右眼眼内压升高，左侧眼球做对照。将70厘米外科缝线两端各系一相同重量祛码，缝线中间系一圆圈用于环绕大鼠眼角巩膜缘后2毫米，两端的祛码通过分别一组滑轮对大鼠眼睛持续稳定施压。砝码施压为15克，持续压力6小时，则造成大鼠闭角型青光眼模型。饲养至第14天处死，观察视乳头周围视网膜各层厚度改变。
2.3药物作用结果
模型组与正常对照组相比，视网膜全层厚度、内层厚度均变薄(P＜0.01)，显示造模成功，药物组(A-D)与模型组比较，药物组能明显改善由视网膜内层变薄导致的视网膜全层变薄，其中药物组(A-D)效果好于阳性药组，详见表2，所以药物(A-C)对闭角型青光眼能起到非常好的保护作用，且治疗作用效果均较阳性药组好(P＜0.05)。
表2药物对闭角型青光眼大鼠视网膜的影响
Figure BSA00000802338400071
与对照组比较###P＜0.001，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
综合上述实验结果得出结论：化合物(A)，(B)，(C)，(D)制备的药物均可以明显降低眼压防治青光眼，缓解青光眼衍生眼部疾病的症状，起到非常好的治疗作用，其治疗效果明显好于目前临床应用药物。

Claims (8)

1.一类化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure FSA00000802338300011
化合物(A)；
化合物(B)；
化合物(C)； 
Figure FSA00000802338300021
化合物(D) 。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
4.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
5.权利要求4所述局部给药，为眼部给药的各种制剂。
6.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗青光眼的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，所述青光眼的治疗指对原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼的治疗。
8.权利要求6的用途，所述青光眼的治疗指对开角型青光眼、闭角型青光眼的治疗。 
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