CN1374950A - 抑制蛋白激酶的吲唑化合物和药物组合物及它们的应用 - Google Patents

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Abstract

本文描述了调节和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物。这些化合物和含有它们的药物组合物能调节酪氨酸激酶信号传导,来调节和/或抑制不良的细胞增生。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物的治疗或预防应用,和涉及通过给予有效量的这些化合物治疗癌症和其他与不良血管生成和/或细胞增生相关联的疾病的方法,如糖尿病、视网膜病、血管形成型青光眼、类风湿性关节炎和牛皮癣。

Description

抑制蛋白激酶的吲唑化合物和药物组合物及它们的应用
与相关申请的相互参照：
本申请要求，享有1999年7月2日申请的美国临时申请No.60/142,130的优先权。
发明领域
本发明涉及调节和/或抑制某些蛋白激酶活性的吲唑化合物，和含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物的治疗或预防应用，还涉及通过给予有效量的这些化合物来治疗癌症以及其他与不良的血管生成和/或细胞增生相关的疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。典型地，这种磷酸化剧烈地扰乱蛋白质的功能，并因此蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)中起关键作用。在许多不同的已知需要蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗性干涉某些疾病的引人注意的靶标。两个实例为血管生成和细胞周期控制，其中蛋白激酶起关键作用，这些过程对实体瘤的生长和其他疾病而言是必需的。
血管生成是一种由已存在的血管形成新的毛细血管的机制。需要时，脉管系统能生成新的毛细血管网，以维持组织和器官的适当功能。然而对成年人而言，血管生成是被适当限制的，仅在伤口愈合和月经期子宫内膜的新血管生成时才发生。参见Merenmies等人，“细胞的生长和分化”，8，3-10(1997)。另一方面，不良的血管生成是一些疾病的标志，如视网膜病、牛皮癣、类风湿关节炎、与年龄相关的黄斑部变性(AMD)和癌症(实体瘤)。Folkman，NatureMed.，1，27-31(1995)。已显示参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三类成员：VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，也称为KDR(激酶插入区域受体)和FLK-1)、FGF-R(成纤维母细胞生长因子受体)和TEK(也称为Tie-2)。
VEGF-R2(仅在内皮细胞上表达)与有效的血管生成生长因子VEGF结合，并通过活化它的细胞内的激酶活性调节随后的信号转导。所以，预计直接抑制VEGF-R2的激酶活性，即使存在外源性VEGF也能降低血管生成(参见Strawn等人，“癌症研究”，56，3540-3545(1996))，这已由不能调节信号转导的VEGF-R2的突变体所表明。Millauer等人，“癌症研究”，56，1615-1620(1996)。另外，VEGF-R2除调节VEGF的血管生成活性外对成年人没有其他功能。所以，预计VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂可表现出极小的毒性。
类似地，FGF-R与血管生成生长因子aFGF和bFGF结合，并调节随后的细胞内的信号转导。最近，已有建议认为生长因子如bFGF可能在诱发已生长到一定大小的实体瘤的血管生成中起决定性作用。Yoshiji等人，“癌症研究”，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R在全身许多不同类型的细胞中表达，而且在成年人的其他正常生理过程中可能或可能不起重要作用。尽管如此，已报道了全身给予FGF-R激酶活性的小分子抑制剂能封阻小鼠中的bFGF诱导的血管生成，而无明显的毒性。Mohammadi等人，EMBOJournal，17，5896-5904(1998)。
TEK(也称为Tie-2)是另一种仅在内皮细胞上表达的受体酪氨酸激酶，其已显示出在血管生成中起作用。促血管形成因子(angiopoietin)-1的结合使TEK的激酶结构域自身磷酸化，并导致可能调节内皮细胞与内皮周围支持细胞的相互作用，从而有利于新形成的血管的成熟的信号转导过程。另一方面，促血管形成因子-2表现为对抗促血管形成因子-1对TEK的作用并破坏血管形成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
作为上述研究的结果，已有人建议用抑制VEGF-R2、FGF-R和/或TEK的激酶活性的化合物来治疗血管生成病。例如，WIPO国际出版物No.WO 97/34876公开了作为VEGF-R2抑制剂的某些噌啉衍生物，可用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性增加相关的疾病，如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄(restinosis)、自身免疫性疾病、急性炎症和视网膜脉管增生的眼病。
磷酸化激酶活化糖原磷酸化酶，从而增加糖原的断裂和肝葡萄糖的释放。在2型糖尿病中肝葡萄糖的产生失去调控，这是禁食性高血糖症的主要原因，导致折磨这些患者的许多继发性并发症。所以减少肝释放的葡萄糖能降低已上升的血浆葡萄糖水平。因此磷酸化激酶的抑制剂应能减少磷酸化酶的活性和糖原分解，从而降低患者的高血糖。
对VEGF的另一种生理应答是血管高渗透性，估计其在早期的血管生成中起作用。在缺血组织中(如中风患者大脑中的那些组织)，缺氧引发VEGF的表达，从而增加血管的渗透性和最终引起周围组织的水肿。在中风的大鼠模型中，由Bruggen等人，J.Clinical Invest.，104，1613-20(1999)所示给予VEGF的单克隆抗体将减少梗塞量。所以，预计VEGFR的抑制剂可用于中风的治疗中。
除了在血管形成中起作用外，蛋白激酶还在细胞周期的控制中起重要作用。细胞增生的失控是癌症的标志。应答各种刺激的细胞增生表现为细胞分裂周期(细胞通过该过程增殖和分裂)的失控。肿瘤细胞对直接或间接调控通过细胞分裂周期的过程的基因通常有破坏作用。
细胞周期调节蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期的不同期之间的过渡中起重要作用。参见Science中所编写的文献，274，1643-1677(1996)。通过调节性细胞周期蛋白亚基(如细胞周期调节蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)与催化性激酶亚基(如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的缔合形成CDK复合物。就如名称所示的，CDK绝对依赖于细胞周期调节蛋白亚基来磷酸化它们的靶标底物，且不同的激酶/细胞周期调节蛋白对通过细胞周期的特定的期起调节进程的作用。
在引发细胞分裂周期从休眠或静止阶段转化成细胞要发生细胞分裂的阶段中起关键作用的是与D细胞周期调节蛋白复合的CDK4。这一进程受到各种生长调节机制负的或正的作用。这种控制系统中的畸变，尤其是那些影响CDK4功能的畸变，已认为涉及细胞发展至以恶性为特征的高度增生的状态，尤其是家族性黑色素瘤、食管癌和胰腺癌。参见Kamb，Trends inGenetics，11，136-140(1995)；Kamb等人，Science，264，436-440(1994)。
无数出版物描述了针对各种治疗靶标的多种化学化合物。例如，WIPO国际出版物No.WO99/23077和WO99/203076描述了由吲唑-生物电子等排物置换儿茶酚制备的具有IV型磷酸二酯酶抑制剂活性的含吲唑的化合物。美国专利No.5,760,028公开了包括3-[1-(3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]-吲唑-5-基羰基氨基]-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸的杂环化合物，可用作αvβ3整联蛋白和相关的细胞表面粘着蛋白受体的拮抗剂。WIPO国际出版物No.WO 98/09961公开了一些吲唑衍生物和它们用作哺乳动物IV型磷酸二酯酶(PDE)或肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂的用途。最近添加到已知化合物的虚拟库的包括那些描述为呈抗增生治疗剂的化合物(抑制CDK)。例如，Xiong等人的美国专利No.5,621,082公开了编码CDK6抑制剂的核酸，欧洲专利出版物No.0666270 A2公开了作为CDK1和CDK2抑制剂的肽和肽模拟物。WIPO国际出版物No.WO97/16447公开了wt为细胞周期蛋白依赖性激酶(尤其是CDK/细胞周期蛋白复合物如CDK4/细胞周期蛋白D1)抑制剂的色酮的一些类似物，可用于抑制细胞的过量或异常增殖来治疗癌症。WIPO国际出版物No.WO 99/21845描述了用作CDK抑制剂的4-氨基噻唑衍生物。
但是，依旧需要易合成且能有效抑制一种或多种CDK或CDK/细胞周期调节蛋白复合物的小分子化合物。因为CDK4可作为大多数细胞中细胞分裂的通用活化剂，且CDK4和D类型细胞周期调节蛋白的复合物控制细胞周期的早期G1期，所以需要CDK4及其与D类型细胞周期调节蛋白复合物的有效抑制剂，来治疗一种或多种类型的肿瘤。另外，细胞周期调节蛋白E/CDK2和细胞周期调节蛋白B/CDK1激酶分别在G1/S期和G2/M过渡中的关键作用，为治疗性干预抑制癌的失控的细胞周期进程提供了另外的靶标。
另一种蛋白激酶CHK1在细胞周期进程中起关卡的重要作用。关卡是通过影响细胞周期调节蛋白依赖性激酶的形成、活化和随后的失活来协调细胞周期进程的控制系统。关卡防止在不适当时间的细胞周期进程，当细胞停滞时维持细胞的代谢平衡，和在某些情况当关卡的要求没有得到满足时，诱导细胞调亡(程序性细胞死亡)。参见O’Connor，“癌症观察”，29，151-182(1997)；Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)；Hartwell等人，Science，246，629-634(1989)。
有一系列的关卡监测基因组的完整性，一旦检测到DNA损伤，这些“DNA损伤关卡”封阻在G1和G2期的细胞周期进程，并减缓通过S期的进程。O’Connor，“癌症观察”，29，151-182(1997)；Harwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。这种作用能在基因组复制和随后的将该遗传物质分离到新的子细胞发生之前，使DNA修复过程完成它们的任务。重要的是，在人癌中最通常突变的基因，即p53肿瘤抑制基因，产生DNA损伤关卡蛋白，它在DNA损伤后封阻G1期中的细胞周期进程和/或诱导细胞调亡(程序性细胞死亡)。Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。p53肿瘤抑制基因还显示出具有强化细胞周期的G2期中DNA损伤关卡作用的作用。参见，Bunz等人，Science，282，1497-1501(1998)；Winters等人，Oncogene，15，3025-3035(1997)。
由于p53肿瘤抑制基因途径在人癌中的重要特性，利用p53缺陷型癌症中的易损性的治疗性干预已被密切关注。一种显现的易损性存在于p53缺陷型癌细胞中G2关卡的操作中。由于癌细胞缺少G1关卡控制，它们特别易于失去最后的残留的屏障，该屏障保护它们免受DNA破坏剂(G2关卡)的杀癌作用。G2关卡受从酵母到人都是保守的控制系统的调控。在此保守的系统中重要的是激酶CHK1，其从DNA损伤的传感复合物传导信号，以抑制细胞周期调节蛋白B/Cdc2激酶(促进有丝分裂的入口)的活化。参见Peng等人，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science，277，1497-1501(1997)。已显示CHK1的失活将消除由DNA损伤(由抗癌药或内源性DNA损伤造成的)诱导的G2停滞，并因此择优地杀死形成的关卡缺陷型细胞。参见Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1452(1997)；Walworth等人，Nature，363，368-371(1993)；和Al-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell，5，147-160(1994)。
选择性操作癌细胞中的关卡控制在癌症的化疗和放疗疗法中能提供能广泛的应用，而且还能提供人类癌“基因组不稳定性”的通用标记以用作破坏癌细胞的选择性基础。许多因子在DNA破坏关卡控制中将CHK1作为关键靶标。对其和功能相关的激酶(如Cds/CHK2，最近发现的与CHK1联合调节S期进程的激酶，参见Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的抑制剂的阐明能为治疗癌症提供有价值的新治疗途径。
整联蛋白受体与ECM的结合引发受FAK(粘着斑激酶)调节的细胞内信号，FAK参与细胞运动性、细胞增生和存活。在人类癌症中，FAK的过量表达表示可能通过其在整联蛋白调节的信号传导途径中的作用的肿瘤生成和转移。
酪氨酸激酶可以是受体类型的(具有细胞外、跨膜和细胞内结构域)或非受体类型(完全是细胞内的)。
据信至少一种类型的非受体蛋白酪氨酸激酶(称为LCK)，调节T细胞中自细胞表面蛋白(Cd4)与交联的抗Cd4抗体相互作用产生的信号的传导。Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)(本文将其纳入作为参考)提供了更详细的非受体酪氨酸激酶的讨论。
除了上述鉴定的蛋白激酶外，许多其他蛋白激酶也已被视为是治疗的靶标，许多出版物公开了激酶活性的抑制剂，参见：McMahon等人，Oncologist，5，3-10(2000)；Holash等人，Oncogene，18，5356-62(1999)；Thomas等人，J.Biol.Chem，274，36684-92(1999)；Cohen，Curr.  Op.Chem.Biol.10，544-49(1999)；McMahon等人，Current Opinion in Drug Discovery& Development，1，131-146(1998)；Strawn等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，533-573(1998)。WIPO国际出版物公开了某些取代的3-氰基喹啉作为蛋白激酶抑制剂。
然而依旧需要有效的蛋白激酶抑制剂。另外，就如本领域技术人员可以理解的，理想的激酶抑制剂既要具有与靶标激酶的高度亲和力又要具有相对其他蛋白激酶的高度选择性。
发明概述
所以，本发明的一个目的是公开蛋白激酶的强抑制剂。本发明的另一目的是公开对一种或多种特定激酶具有强的和选择性的亲和力的高效的激酶抑制剂。
本发明的这些和其他目的(在以下描述中是显见的)可以通过以下所述的吲唑化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和其药学上可接受的盐(这些化合物、前体药物、代谢物和盐，统称为“药物”)的公开来实现，它们调节和/或抑制蛋白激酶的活性。含有这些药物的药物组合物可用于治疗受激酶活性介导的疾病(如癌症)以及其他与不良血管生成和/或细胞增殖相关的疾病(如糖尿病型视网膜病、血管形成型青光眼、类风湿性关节炎和牛皮癣)。另外，这些药物还具有涉及调节和/或抑制与VEGF-R、FGF-R、CDK复合物、TEK、CHK1、LCK和FAK相关的激酶活性和/或磷酸化激酶的有利特性。
一方面，本发明涉及式I的化合物：
Figure A0080982100151
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R2是取代的或未取代的芳基；杂芳基；或Y-X，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、亚烷基、NH、或N-(C1-C8烷基)，和X是取代的或未取代的Ar、杂芳基、NH-(烷基)、NH-(环烷基)、NH-(杂环烷基)、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NH-(烷氧基)、或NH-(二烷基酰胺)，其中Ar是芳基。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。还描述了制备式I化合物的优选方法。
另一方面，本发明还涉及式I(a)的化合物：
Figure A0080982100161
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R2是取代的或未取代的芳基或Y-Ar，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)，和Ar是取代的或未取代的芳基。
本发明还涉及式I(a)化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。还描述了制备式I(a)化合物的优选方法。
在一个优选的一般实施方案中，本发明还涉及式II的化合物：其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R4和R7分别是氢、OH、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8链烯基、芳氧基、硫代芳基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8烷基)、CH2-O-芳基、CH2-S-(C1-C8烷基)、或CH2-S-芳基；
R5和R6分别是氢、OH、卤素、Z-烷基、Z-芳基或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O、S、NH或CH2，且Z-烷基和Z-芳基的烷基和芳基部分各是任选取代的；
和其前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
在式II化合物的一优选实施例中：R1是取代的或未取代的二环杂芳基，或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；R4和R7分别是氢或C1-C8烷基；和R5和R6分别是卤素、Z-烷基、或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O或S。
在另一优选实施例中，本发明的化合物呈式III：
Figure A0080982100171
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R8是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或芳氧基；
R10独立选自氢、卤素、和低级烷基；及其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的代谢物和药学上可接受的盐。
较佳地，在式III中：R1是取代的或未取代的二环杂芳基或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基和链烯基；和R10是氢或卤素。
在另一优选实施例中，本发明的化合物呈式III(a)：
Figure A0080982100172
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R8是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或芳氧基；及其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的代谢物和药学上可接受的盐。
较佳地，在式III(a)中：R1是取代的或未取代的二环杂芳基或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
在另一优选实施例中，本发明的化合物呈式IV：
Figure A0080982100181
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R9是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、NH-(C1-C8烷基)、NH-(芳基)、NH-(杂芳基)、N＝CH-(烷基)、NH(C＝O)R11、或NH2，其中R11各选自氢、取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
R10各选自氢、卤素、低级烷基；及其药学上可接受的前体药物、药学上可接受的代谢物和药学上可接受的盐。
较佳地，在式IV中：R1是式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；Y是S或NH；和R9是取代的或未取代的烷基、烷氧基、或NH-(杂芳基)。
以下列出了本发明最优选的化合物：
Figure A0080982100211
本发明还涉及调节和/或抑制VEGF-R、FGF-R、TEK、CDK复合物、CHK1、TEK、LCK、FAK的激酶活性和/或磷酸化激酶的方法，通过给予式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐。具有选择性激酶活性的本发明的优选化合物，即它们针对某一或几种特定激酶具有明显的活性，而对某一或几种不同的激酶具有较少或极少的活性。在本发明的一优选实施例中，本发明的化合物是那些式I的化合物，其针对VEGF受体酪氨酸激酶比对FGF-R1受体酪氨酸激酶具有显著更高的效力。本发明还涉及调节VEGF受体酪氨酸激酶活性，而不明显调节FGF受体酪氨酸激酶活性的方法。
本发明的化物可与其他已知的治疗剂混合。例如，具有抗血管生成活性的式I、II、III或IV的化合物可与细胞毒性化疗剂(如紫杉酚、taxotere、长春花碱、顺铂、阿霉素、阿德利亚霉素等联合给予，以产生提高的抗肿瘤活性。通过将具有抗血管生成活性的式I、II、III或IV的化合物与其他抗血管生成的药物(如combretastatin A-4、endostatin、prinomastat、celecoxib、rofocoxib、EMD121974、IM862、抗VEGF的单克隆抗体、和抗KDR的单克隆抗体)联合给药，也能得到治疗效果加成或协同的提高。
本发明还涉及药物组合物，各含有：有效量的选自式I化合物和其药学上可接受的盐、药物活性代谢物和药学上可接受的前体药物的药物；和药学上可接受的该药物的运载体或载体。本发明还提供了治疗癌症和其他与不良血管生成和/或细胞增生相关的疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的这些药物。
本发明和优选实施例详述
本发明的式I、II、III和IV的化合物可用于调节蛋白激酶活性。具体说，这些化合物可用作抗血管生成的药物和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药物，从而提供了治疗癌症或其他与由蛋白激酶调节的细胞增生相关的疾病的方法。
本文所用的术语“烷基”指含有1-12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(E+)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。术语“低级烷基”代表带有1-8个碳原子的烷基(C1-8烷基)。适当取代的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
术语“亚烷基”指具有1-12个碳原子的二价基团。示范性的亚烷基基团包括CH2、CHCH3、(CH2)2等。
术语“链烯基”指含有2-12个碳原子的直链和支链链烯基。说明性的链烯基基团包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
术语“炔基”指具有2-12个碳原子的直链或支链炔基基团。
术语“环烷基”指含3-12个碳原子的饱和的或部分不饱和的碳环，包括双环和三环环烷基结构。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“杂环烷基”指饱和的或部分不饱和的含有碳原子的单环，较佳地含4-5个环碳原子，以及至少有一个杂原子选自：氮、氧和硫。
术语“芳基”(Ar)和“杂芳基”指单环和多环不饱和/或芳环结构，“芳基”指那些碳环而“杂芳基”指那些杂环。芳环结构的例子包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridiny)、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1-H-四唑-5-基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)等。这些基团还可任选地被稠环结构或桥键取代，如OCH2-O。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语“芳氧基”代表-O-芳基，其中芳基的定义如上。
术语“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”指氯代、氟代、溴代或碘代。
通常，式中可变化的各种部分或官能团可任选被一个或多个适当的取代基取代。取代基的例子包括卤素(F、Cl、Br或I)、低级烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O-低级烷基、-芳基、-芳基-低级烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代烷基(如-CF3、-CH2CF3)、-O-卤代烷基(如-OCF3、-OCHF2)等。
术语“包含”和“包括”用于开放式、非限制性的意义。
可以看出虽然式I的化合物可能展现出互变异构的现象，本说明书中所显示的结构式仅为可能存在的互变异构形式中的一种。因此可以理解本发明中的结构式代表所示化合物的任何异构形式，并且不仅仅限于所示的结构式的一种特定异构形式。
一些本发明的化合物可以单一立体异构体(即基本不含其他立体异构体)、外消旋物、和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这些单一立体异构体、外消旋物和它们的混合物都是在本发明的范围之内的。较佳地，本发明光学活性的化合物以光学纯的形式使用。
就如本领域技术人员通常理解的，具有一个手性中心的光学纯的化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的(即，是对映体纯的)，而具有一个以上手性中心的光学纯的化合物则既是非对映异构体纯的又是对映异构体纯的。较佳地，本发明的化合物以至少90％光学纯的形式使用，即含有至少90％单一异构体(80％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，更佳的是至少95％(90％e.e.或d.e.)，特别优选的是至少97.5％(95％e.e.或d.e.)和最佳的是至少99％(98％e.e.或d.e.)。
另外，这些结构式还包括已确定结构的溶剂化或非溶剂化的形式。例如，式I包括呈水合的或非水合形式的所示结构的化合物。其他溶剂化物的例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
除了式I、II、III和IV的化合物外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
“药学上可接受的前体药物”指在生理条件下或通过溶剂分解能转化成特定的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐的化合物。
“药物活性代谢物”指通过体内代谢特定的化合物或其盐产生的药物活性的产物。可用本领域常规的方法来鉴定化合物的代谢物，并用如本文所述的测试来鉴定它们的活性。
可用本领域已知的常规方法鉴定化合物的前体药物和活性代谢物。参见Bertolini，G.等人，J：Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan，D.等人，J.Pharm，Sci，86(7)，765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，N.，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrug，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
“药学上可接受的盐”指那些保留了特定化合物游离酸和游离碱的生物有效性其不具有生物或其他不良副作用的盐。本发明的化合物可以带有足够酸性、足够碱性的官能团或带有这两种官能团，因此可以与任何无机或有机碱、和无机或有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子包括那些由本发明的化合物与矿物酸和有机碱或有机酸或无机碱反应生成的那些盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果发明化合物是碱，则所需的药学上可接受的盐是通过本领域已有的适当方法制备的，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有机酸(如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸(pyruvic acid)、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟酸(hydroxy acid)如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等)处理该游离碱。
如果发明化合物是酸，则所需的药学上可接受的盐可以通过任何适当的方法来制备，如用无机碱或有机碱来处理该酸，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示例包括自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺、和环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)衍生的有机盐，和自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
当药物是固体时，本领域技术人员可以理解发明的化合物和其盐可以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都在本发明和所表述的结构式范围之内。
可用治疗有效量的本发明的药物来治疗受蛋白激酶控制或调节而介导的疾病。“有效量”指当给予需要该治疗的哺乳动物时，该药物的量足以治疗受一种或多种蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性调节的疾病。因此如式I化合物、其盐、其活性代谢物或前体药物的治疗有效量是足以控制、调节或抑制一种或多种蛋白激酶活性的量，从而减轻或消除受该活性介导的疾病。
特定药物所对应的这种量取决于多种因素如具体的化合物、疾病及其严重程度、所需治疗的哺乳动物的特点(如体重)，但都可由本领域技术人员常规地确定。“治疗”指至少缓和哺乳动物(如人)的受(至少部分地受)一种或多种蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性影响的疾病，并包括：预防哺乳动物患某种疾病，尤其是当发现该哺乳动物有诱发该疾病但还没被诊断出患该疾病时；调节和/或抑制疾病；和/或减轻疾病。
可用如下反应流程和合成方案制备本发明的药物，用易得的起始物按本领域已有的方法制备。
在一通用合成方法中，按如下反应流程制备了式I的化合物：
在水/有机混合物(较佳地与二噁烷混合)中，用碘和碱(如NaOH)处理6-硝基吲唑(化合物V)。将该混合物酸化，过滤分离产物。0℃在得到的3-碘-6-硝基吲唑的二氯甲烷-50％KOH水溶液中加入保护基团(“Pg”)试剂(其中X＝卤素)，较佳地三甲基硅烷基乙氧基甲基氯(SEM-Cl)和相转化催化剂(如溴化四丁铵(TBABr)。1-4小时后，稀释这两相，分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化粗制产物，得到式VI的化合物。在合适的有机溶剂中存在碱水溶液(如碳酸钠)和合适的催化剂(较佳地为Pd(PPh3)4)时，用合适的R1-有机金属试剂(较佳地为R1-硼酸(boronic acid))处理式VI的化合物，在提取后处理和硅胶层析后得到式VII的化合物。在该流程中用氧化切割(如臭氧分解)可以交换式VII或其后中间体中的R1取代基，随后用Wittig或缩合转化加成到生成的醛官能团上(见实施例42(a-e))。用还原剂(较佳地为SnCl2)处理式VII的化合物，在常规水性后处理和纯化后得到式VIII的化合物。对那些Y＝NH或N-低级烷基的一系列衍生物而言，可存在碱(较佳地为Cs2CO3)和催化剂(较佳地为Pd-BINAP)时，用芳基或杂芳基氯、溴、碘化物或三氟甲磺酸酯处理式VIII的化合物，(且当Y＝N-低级烷基时，随后还要进行烷基化步骤)，得到式X的化合物。为了产生其他Y键，在冷却的标准酸水溶液条件下将亚硝酸钠加到式VIII的化合物中，然后再加入碘化钾，缓慢升温。后处理和纯化得到式IX的碘化物。
用有机金属试剂(如丁基锂)处理式IX的化合物，促进锂-卤素的交换。然后用R2亲电试剂(如羰基或三氟甲磺酸酯)处理该中间体，通过添加的金属和催化剂(较佳地为氯化锌和Pd(PPh3)4)可能的调节作用，得到式X的化合物。另外，在一氧化碳气氛下存在催化剂(如Pd(PPh3)4)时，用有机金属试剂(如有机硼酸)处理式IX的化合物，生成式X的化合物。另外，对于Y＝NH或S的衍生物，可在存在碱(较佳地为CsCO3或K3PO4)和催化剂(较佳地为Pd-BINAP或Pd-(二-环己基)联苯基膦)时，用合适的胺或硫醇处理式IX的化合物，得到式X的化合物。可用常规的官能团置换如氧化、还原、烷基环、酰化、缩合和去保护进一步衍生这些化合物，从而得到呈式I的终产物。
还可按如下显示的流程制备本发明的式I的化合物：
Figure A0080982100281
在水/有机混合物(较佳地与二噁烷混合)中，用碘和碱(如NaOH)处理6-碘吲唑(XI)。将该混合物酸化，过滤分离产物XII。0C在得到的3，6-二碘吲唑的二氯甲烷-50％KOH水溶液中加入保护基团试剂(较佳地为SEM-Cl)和相转化催化剂(如TBABr)。稀释这两相，分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化粗制产物，得到式XIII的化合物。在合适的有机溶剂中，用合适的R2-有机金属试剂(较佳地为R2-ZnCl或硼R2-硼试剂)和适当的催化剂(较佳地为Pd(PPh3)4)处理式XIII的化合物，在提取后处理和硅胶层析后得到式XIV的化合物。在合适的有机溶剂中存在碱水溶液(碳酸钠)和合适的催化剂(较佳地为Pd(PPh3)4)时，用合适的R1-有机金属试剂(如硼R1-硼试剂或R1-ZnCl)处理式XIV的化合物，在提取后处理和硅胶层析后得到式XV的化合物。可用常规的官能团置换如氧化、还原、烷基环、酰化、缩合和去保护进一步衍生这些化合物，从而得到呈式I的终产物。
另外，可以按如下通用流程制备式I的化合物，其中R2是取代的或未取代的Y-Ar，Y是O或S。
回流3-氯-环己-2-烯酮(XV)、H-R2和无水碳酸钾的搅拌的丙酮溶液15-24小时，冷却并过滤。滤液浓缩和在硅胶上层析后得到3-R2-环己-2-烯酮(XVI)。
用合适的碱(M-B)(较佳地为二(三甲基硅烷基)氨化锂)与式XVI的酮反应，然后再与R1-CO-X(其中X＝卤素)反应，在标准酸性后处理和纯化后得到式XVII的化合物。在合适的温度加热在HOAc/EtOH中与肼一水合物混合的该产物一段适当的时间，较佳地为在60-80℃加热2-4小时。冷却后，将混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液，用有机溶剂提取，浓缩并在硅胶上纯化得到式XVIII的化合物。可用各种已知的方法氧化式XVIII的化合物，得到式I的化合物。
可用与上述通用流程相类似的方法或本文实施例所述的详细流程制备其他式I的化合物。通过提供靠得很近的多重配体(较佳地用由载体部分提供的支架)，可以提高本发明的化合物对受体的亲和力。已显示提供这种多价且部分与部分间有最佳间隔的化合物，能显著地改善其与受体的结合。参见Lee等人，Biochem，23，4255(1984)。通过对合适的载体部分或连接基单元的选择能控制其多价和间隔。这些部分包括分子支承，它含有能与本发明化合物相关的官能团反应的多重官能团。当然也可使用各种载体，包括蛋白质如BSA或HAS、多重肽包括如五肽、十肽、十五肽等。所述肽或蛋白质可含有所需数目的氨基酸残基，在它们的侧链带有游离的氨基基团；但是，也可用其他官能团如巯基或羟基来得到稳定的键合。
能有效地调节、控制、或抑制与受体、FGF、CDK复合物、TEK、LCK、FAK和磷酸化激酶等相关的蛋白激酶活性且抑制血管生成和/或细胞增生的化合物是理想的，且是本发明的优选实施例。本发明还涉及通过给予本发明药物调节或抑制蛋白激酶活性(例如在哺乳动物组织中)的方法。可用本领域技术人员已知的方法(包括体内和/或体外分析)测定本发明化合物作为蛋白激酶活性(如激酶的活性)抑制剂的活性。合适的活性测定分析的例子包括那些在ParastC等人，Biochemistry，37，16788-16801(19998)；Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日)；WIPO国际出版物No.WO 97/34876；和WIPO国际出版物No.WO 96/14843中所述的方法。例如可用如下实施例作所述的一种或多种生物测试方法评估这些性能。
如下所述，可将本发明的活性药物造成药物组合物。本发明的药物组合物含有有效控制、调节或抑制量的式I、II、III或IV的化合物和惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。在药物组合物的一实施例中，提供有效水平的本发明药物以提供包括调节蛋白激酶的有益治疗。“有效水平”指能调节蛋白激酶作用的最低水平。这些组合物制备成适用于给药模式(如肠胃外或口服给药)的单位剂量形式。
给予按常规流程将治疗有效量的药物(如式I的化合物)作为活性成分与合适的药用载体或稀释剂混合而制备的常规剂量形式的药物。这些制备流程包括混合、粒化和按所需的制剂压片或溶解这些成分。
所用的药用载体可以是固态或液态的。固态载体的例子包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液态载体的例子有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的缓释或限时释放的材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单用或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等合用。
可用各种药物形式。所以，如果使用固体载体，可将制剂压片，以粉末或小颗粒形式置于硬胶囊中或以片剂或锭剂的形式。固体载体的量可以变化，但通常约为25mg到1g。如果使用液态载体，制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊、安瓿或管形瓶中的无菌注射液或悬浮液、或无水液态悬浮液。
为了得到稳定的水溶液剂量形式，可将本发明的药学上可接受的盐溶解于有机或无机酸的水溶液，如0.3M丁二酸或柠檬酸。如果不能得到可溶性盐形式，可将药物溶解于合适的共溶剂或共溶剂的混合物中。合适的共溶剂的例子包括(但不限制于)乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，浓度范围为0-60％(总体积)。在一说明性实施例中，将式I的化合物溶解于DMSO中，并用水稀释。组合物也可以活性成分的盐形式在合适的水性载体(如水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液。
可以理解本发明组合物中所用的药物的实际剂量，将根据所用的复合物、配制的特定组合物、给药的模式和所用的部位、待治疗的宿主和疾病的症状而有所不同。可用常规确定剂量的测试，借鉴药物的实验记录，本领域技术人员可以确定对指定疾病的最佳剂量。对口服给药而言，通常使用的示例性日剂量约为0.001-1000mg/kg(体重)，较佳地约为0.001-50mg/kg体重，以适当的间隔治疗重复疗程。前体药物的给药通常以化学上相当于全活性形式重量水平的重量水平给药。
可以用制备药物组合物中通常所知的方法制备本发明的组合物，如用常规的方法如混合、溶解、粒化、糖衣、细磨、乳化、包胶囊、包埋或冷冻干燥。可用一种或多种生理可接受的载体以常规的方式制备药物组合物，这些载体可选自有利于将活性化合物加工成可药用的制剂的那些赋形剂和辅助剂。
合适的制剂取决于所选的给药途径。对注射而言，可将本发明的化合物制备成水溶液，较佳地为生理相容性的缓冲液如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对透粘膜给药而言，制剂中使用了适于待渗透屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域已知的。
对口服给药而言，易将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体混合来配制化合物。这些载体使本发明的化合物可以制备成适于接受治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。可用活性成分(药物)与固态赋形剂混合得到药物制剂，任选地研磨得到的混合物，如果需要在加入合适的辅助剂后加工混合的颗粒，得到片剂或糖衣丸药芯。合适的赋形剂包括：填充剂如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇)；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。
可用合适的包衣包覆糖衣丸药芯。为此目的，可用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯(Carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胺漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将颜料或色素加入片剂或糖衣丸涂层中以鉴定或鉴别活性成分的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊，和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、黏合剂(如淀粉)、和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解于或悬浮于合适的液体如脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。所有用于口服的制剂都应是适于如此给药的剂量。对含片而言，组合物应为常规形式的片剂或锭剂形式。
对鼻内或吸入法给药，本发明的化合物通常可以用合适的推进剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)制成压缩包或喷雾器中的气雾剂形式进行送递。对压缩气雾剂而言，可通过提供阀门以送递定量的药物确定剂量单位。用于吸入器或吹药器等的明胶胶囊和芯子可制成含有该化合物和合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的混合粉末。
可将化合物配制成通过注射，如通过快速注射(bolus injection)或连续滴注的肠胃外给药形式。用于注射的制剂可以单位剂量的形式存在，如装在安瓿或多剂量容器中(含添加的防腐剂)。组合物可以如下形式：在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
适用于肠胃外给药的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性药物的悬浮液制备成油性注射用悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。水性注射用悬浮液可以包括增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的药剂，从而可以制备高浓度的溶液。
对于眼部给药而言，在药物学可接受的眼用载体中送递式I、II、III或IV的化合物，从而在足够的时间中使化合物维持与眼表面接触，使化合物渗入角膜和眼睛的内部区域，包括如眼前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体(cilary)、晶状体、脉络网/视网膜和selera。药学上可接受的眼用载体可以是软膏、植物油或密封剂。本发明的化合物也可直接注射入玻璃体液和眼房水中。
另外，活性成分可以是在使用前用于与合适的载体(如无菌无热原的水)配制的粉末形式。也可将化合物配制成直肠用的组合物如栓剂或保留灌肠剂，如含有常规栓剂基质如可可豆油或其他甘油酯。
除上述制剂外，还可将化合物配制成存储式制剂。这种长效的制剂可以通过移植(如皮下、或肌内)给予或肌内注射给药。因此，例如这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物(如微溶的盐)。
用于疏水性化合物的药学上可接受的载体是共溶剂系统，包括苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混合的有机聚合物和水相。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是用无水乙醇配制的3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65w/v聚乙二醇300溶液。VPD共溶剂系统(VPD∶5W)含有与5％葡萄糖水溶液以1∶1稀释的VPD。此共溶剂系统能很好地溶解疏水性化合物，且全身给药时其本身产生极低的毒性。自然，共溶剂系统的比例可以变化很大，而不破坏其溶解性和毒性特性。另外，共溶剂成分也可变化：例如可加入其他低毒性的非极性表面活性剂来取代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分级度也可变化；其他生物相容性聚合物也可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和可用其他糖或多糖来代替葡萄糖。
另外，可用疏水性药物化合物的其他送递系统。脂质体和乳液是疏水性药物已知的送递运载体或载体实例。也可以用某些有机溶剂如二甲基亚砜，虽然有较高毒性的危险。另外，可用缓释系统如含有治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基体送递这些化合物。已确立了各种缓释材料且它们是本领域技术人员已知的。缓释胶囊(取决于它们的化学性质)可在几周至100天内释放化合物。取决于治疗剂的化学特性和生物学稳定性，也可用其他蛋白质稳定化的策略。
药物组合物还可含有合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(如聚乙二醇)。
本发明的某些化合物还作为与药学上相容的抗衡离子一起的盐提供。药学上相容的盐可以用许多酸(包括盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等)形成。盐比相应的游离碱的形式更易溶解于水性溶剂或其他质子性溶剂中。
以下实施例中详细叙述了本发明优选化合物的制备方法，但技术人员可以看出所述的化学反应易适当改进来制备本发明的大量其他蛋白激酶抑制剂。例如，通过用对本领域技术人员而言是很显然的改进可以成功地合成本发明未示范的化合物，如通过适当的保护干扰基团，通过改用本领域已知的其他合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的改进。另外，认为其他本文所公开的反应或本领域已知的反应可用于制备本发明的其他化合物。
                          实施例
在以下的实施例中(除非特别指出)，所有列出的温度都是摄氏度，所有百分比都是重量百分比。所有试剂都是从供应商如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd购得的，且除非特别指出否则没有进行进一步纯化直接使用。自Aldrich购得密封瓶中的四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯和二噁烷并直接使用。除非特别指出，所有溶剂都是用本领域技术人员已知的标准方法纯化的。
以下所列出的反应通常是在正压力氮气下或干燥管中，室温(除非特别指出)，在无水溶剂中进行的，且反应烧瓶用橡胶隔膜间隔以引入底物和反应物(用注射器)。烘干和/或热干燥玻璃器皿。用玻璃衬底的硅胶60F254板Analtech(0.25mm)进行分析级的薄层层析(TLC)，用适合的溶剂比例(v/v)洗脱，并在适当时标记。用TLC评估反应，用起始物的消耗量判断反应完成与否。
用对-茴香醛喷雾试剂或磷钼酸试剂(Aldrich Chemical 20wt％，乙醇)浸过的板显色，加热活化。用反应溶剂或提取溶剂使反应物体积加倍，然后用所示的水溶液以25％提取的容积(除非特别指出)洗涤进行后处理。在过滤和用旋转蒸发仪减压蒸发掉溶剂之前用无水Na2SO4干燥产物溶液，并真空除去溶剂。用Baker级快速硅胶(47-61)和硅胶，粗制产物的比例约为20∶1到50∶1(除非特别指出)进行快速柱层析(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。在实施例所示的压力或环境压力进行氢解。
用在300MHz运行的Bruker装置上记录1H-NMR光谱，并在75MHz操作记录13C-NMR光谱。用氯仿作为参考标准(7.25ppm和77.00ppm)或适当时用CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)或内标四甲基硅烷(0.00ppm)，得到呈CDCl3溶液(以ppm记录)的NMR光谱。需要时也使用其他NMR溶剂。当报道多峰时，使用如下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)，m(多峰)、br(宽)、dd(双峰的双峰)，dt(三峰的双峰)。当给出时偶合常数以赫兹(Hz)记录。
在Perkin-Elmer FT-IR分光光度计上记录净油、KBr颗粒或CDCl3溶液的红外线(IR)光谱，以波数(cm-1)记录。用LSIMS或电喷雾记录质谱。所有熔点(mp)都是未校对的。
实施例1(a)：3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
将3-[E/Z-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-[3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲唑(～205mg，0.461mmol(理论值))溶解于四氢呋喃(THF，10ml)中，然后用水(10ml)和三氟乙酸(TFA，20ml)处理。在23℃搅拌该反应混合物30分钟。用甲苯稀释该混合物，减压下(30mmHg，35℃)除去挥发性物质，得到浓缩的～5ml的体积。然后再加入甲苯(100ml)，减压下浓缩该混合物，得到依旧含有一些酸的粗制物质。该物质在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配，分开有机物质，硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩。23℃用二氯甲烷(50ml)吸收残留物即烯烃的异构体的混合物(～185mg，0.461mmol(理论值))，用碘(80mg)处理。23℃搅拌该混合物12小时。用饱和碳酸氢钠(10ml)和5％亚硫酸氢钠水溶液(10ml)处理该混合物。用乙酸乙酯(200ml)稀释此混合物，用饱和碳酸氢钠(100ml)洗涤，硫酸钠干燥、倾析并在减压下浓缩得到粗产物。将此粗产物在硅胶(40ml，6∶4～7∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，将所有含有所需物质的组分混合、浓缩并从二氯甲烷/己烷双层沉淀得到呈白色固体的3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑(93mg混合的收获物)：Rf sm 0.42，p 0.35(乙酸乙酯-己烷7∶3)；FTIR(薄层)3324，1600，1514，1463，1422，1264，1137，1024，959，852cm-1；1HNMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.59(s，1H)，7.49(d，1H，J＝16.6Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝16.6 Hz)，7.20-7.12(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，5.68(bs，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 149.6，149.5，146.0，144.0，142.6，140.8，133.9，131.4，130.7，121.7，121.4，120.9，120.4，120.2，118.6，115.4，111.7，110.8，109.1，108.2，56.4，56.3，56.2。HRMS(ES)[M+H]/z计算值403.1658，实测值403.1658。[m-H]/z计算值401。实测值401。
如下制备起始物：
在装有大磁性搅拌棒的2升(2-L)圆底烧瓶中的6-氨基吲唑(40.8g，0.3065mol，1当量)中加入冰(256g)，然后再加入水(128ml)，将此反应容器置于冰浴中。在该0℃搅拌的浆液中加入浓HCl水溶液(128ml，1.53mol，5当量)。紧接着加入NaNO2(23.3g，0.338mol，1.1当量)的水溶液(96ml)。0℃搅拌10分钟后，先缓慢加入KI(61g，0.368mol，1.2eq)(～100mg一次加入，因为先加入的少量的KI将导致骤生气体)，然后再较快速的加入(总共5分钟)。移去冰浴，将反应混合物加热至40℃(生成气体)。当产生气体的速度下降时(～30分钟)，将此反应混合物加热至50℃ 30分钟。然后将混合物冷却至23℃，加入3N NaOH(320ml)中和，然后再加入50％饱和NaHCO3(320ml)。然后用布氏漏斗过滤此浆液，得到暗微红色-褐色固体。用热THF(800ml)溶解此固体，边搅拌边加入二氧化硅。在该浆液中加入己烷(1.2L)，然后在一大的多孔过滤器中用二氧化硅垫片真空过滤此混合物。用2L 40％THF的己烷溶液进一步洗涤这些二氧化硅。将滤液混合，减压下浓缩得到固体。用乙酸乙酯(～100ml)进一步研磨此固体，过滤并在减压下干燥得到呈浅褐色固体的6-碘-1H-吲唑(36.1g，48％收率)：Rfsm 0.12，p 0.48(Hex-EtOAc 1∶1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)；MS(ES)[M+H]/z计算值245，实测值245，[m-H]/z计算值243，实测值243。
Figure A0080982100362
氩气下，在冷却到0℃的6-碘-1H-吲唑(7.35g，30.1mmol，1当量)的THF(100ml)溶液中加入叔丁醇钠(2.89g，30.1mmol，1当量)。观察到颜色由橙色转变为红色。一次性加入均三甲苯磺酰氯(6.60g，30.1mmol，1当量)，移去冰浴让反应混合物升温至23℃。40分钟后，用饱和氯化铵淬灭混合物，在水和乙酸乙酯间分配。用乙酸乙酯提取水相3次。用盐水洗涤合并的有机物质，硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到呈橙色固体的6-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(12.8g，100％收率，2∶1混合物)。1H NMR(CDCl3)8.51(s，1H)，7.95(s，0.66H，主要异构体)，7.91(s，0.33H，次要异构体)，7.47(d，0.33H，J＝8.4Hz)，7.29(d，0.33H，J＝8.4Hz)，7.26(d，0.66H，J＝8.9Hz)，7.18(d，0.66H，8.9Hz)，6.84(s，2H)，2.51(s，6H)，2.15(s，3H)。
Figure A0080982100371
氩气下将6-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(5.78g，13.56mmol，1.00当量)和3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸(3.45g，16.27mmol，1.20当量)的混合物溶解于二噁烷(15ml)和水(2.0ml)中。在该溶液中加入三乙胺(2.83ml，20.3mmol，1.5当量)、碳酸钾(2.8g，20.3mmol，1.5当量)和二氯二(三苯基膦)合钯(476mg，0.678mmol，0.05当量)。将此反应混合物加热至90℃2小时，然后冷却至23℃。混合物在乙酸乙酯(250ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)间分配。硫酸钠干燥有机物，倾析并在减压下浓缩得到粗制的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑，然后在高真空中干燥15小时，无需纯化可直接使用。
如下制备3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯硼酸：在氩气下在100ml的烧瓶中制备50％KOH的水混合物(20g KOH，7当量20g冰)。0℃(维持在冰浴中)在此迅速搅拌的混合物中加入二氯甲烷(50ml)，然后再加入4-溴-2-甲氧基苯酚(10.1g，50mmol，1.00当量)、甲氧基甲基氯(MOMCl)(4.00ml，42.5mmol，1.05当量)和四丁铵溴化物(322mg，1mmol，0.02eq)。移去冰浴，将此混合物边搅拌边缓慢升温至23℃共2小时。将混合物转移到分液漏斗中，用二氯甲烷(350ml)和水(200ml)稀释，以辅助此转移。分离有机物(现为底层)，硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩，得到呈黄色液体的4-溴-2-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)苯，用1H NMR测定为纯品(11.9g，97％)：1H NMR(CDCl3)δ7.0(s，3H)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，3.47(s，3H)。MS(EI)[m+H]/z分析值235，实测值235。在50ml的圆底烧瓶中，用THF(35ml)吸收4-溴-2-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)苯(4.80g，19.4mmol，1.00当量)，冷却至-78℃(此容积20分钟)。在其中加入n-BuLi(12.75ml，1.6M在己烷中，20.4mmol，1.05当量)，-78℃搅拌此混合物40分钟。然后-78℃用套管将其加到另一装有B(OMe)3(22ml，194mmol，10当量)THF(50ml)溶液的烧瓶中。20分钟后移去冰浴。升温15分钟后(～0℃，烧瓶一边的冰开始溶解)，在此反应混合物中加入水(50ml)，搅拌45分钟。减压下浓缩此混合物除去大部分THF，然后在乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)间分配，然后加入少量20％柠檬酸(～10ml)酸化。硫酸钠干燥有机物，减压下浓缩得到固体。用乙酸乙酯(10ml)和己烷(5ml)研磨，然后过滤得到呈白色固体的3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸(3.15g，77％)：Rf sm 0.59，p 0.18(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1HNMR(CDCl3)δ 7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.72(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，5.30(s，2H)，4.00(s，3H)，3.55(s，3H)。
Figure A0080982100381
将未纯化的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(氩气下)溶解于THF(20ml)中，然后用1N NaOH的甲醇溶液(70ml，通过氩气鼓泡3-5分钟脱气)处理。将此混合物加热至45℃1小时，然后冷却。加入1N HCl(50ml)然后再加入饱和碳酸氢钠(200ml)中和此混合物。用乙酸乙酯(350ml)提取产物，硫酸钠干燥，减压下浓缩得到粗制的6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑。硅胶层析纯化(500ml二氧化硅，20％乙酸乙酯的苯(1.8L)溶液，30％乙酸乙酯的苯(1.8L)溶液)，得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(1.19g，31％)：1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，7.08(s，1H)。MS(ES)[m+Na]/z计算值337，实测值337；[m+Cl-]/z计算值349，实测值349。
Figure A0080982100382
氩气下，在100ml圆底烧瓶中将6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(1.19g，4.18mmol，1当量)溶解于二噁烷(25ml)和3N NaOH(14ml)中。用～5次加入的碘(1.17g，14.60mmol，1.10当量)处理此混合物。再分若干次(～4)加入碘(各50mg)直到用TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷)观察反应已完全。用20％柠檬酸(25ml)酸化此混合物，加入5％NaHSO3(20ml)。此混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)间分配。用饱和碳酸氢钠(80ml)和盐水(50ml)洗涤有机物，硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。用乙酸乙酯(3ml)，然后再用己烷(7ml)重结晶，得到呈固体(1.33g，78％)的纯3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑：1H NMR(CDCl3)δ10.48(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)，7.18(m，3H)，5.29(s，2H)，3.99(s，3H)，3.55(s，3H)。
在100ml圆底烧瓶中，将3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(921mg，2.245mmol，1.00当量)溶解于THF(36ml)中，并冷却至-78℃(这种规模需要8分钟)。加入PhLi(2.5ml，1.8M，4，49mmol，2.00当量)，搅拌此混合物30分钟。加入s-BuLi溶液(3.63ml，4.71mmol，2.1当量)，-78℃搅拌此反应混合物1小时。加入纯DMF(1.4ml，18mmol，8.0当量)。移去冷浴，让反应物在空气中缓慢升温至0℃。加入冰融的饱和碳酸氢钠(20ml)。用乙酸乙酯(200ml)从饱和碳酸氢钠(75ml以上)提取产物，硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(450ml二氧化硅，4∶6乙酸乙酯/己烷)得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(carbaldehyde)(498mg，71％)：Rfsm 0.30，p 0.14(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ10.85(bs，1H)，10.25(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(m，2H)，5.30(s，2H)，3.99(s，3H)，3.55(s，3H)。
Figure A0080982100392
6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(441mg，1.41mmol，1.0当量)呈悬浮液吸收于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃。用均三甲苯磺酰氯(324mg，1.48mmol，1.05当量)和二甲氨基吡啶(MDAP)(181mg，1.48mmol，1.05当量)处理此混合物。0℃搅拌此混合物1小时，加入水淬灭。混合物在水和1∶1的乙酸乙酯/己烷有机层间分配。硫酸钠干燥有机物，倾析并在减压下浓缩得到粗产物，对其进行硅胶层析(50ml二氧化硅，3∶7乙酸乙酯/己烷)纯化得到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-1H-3-甲醛(374mg，54％)：Rf sm 0.17，p 0.53(乙酸乙酯-己烷4∶6)：1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.3(m，3H)，7.08(s，2H)，5.36(s，2H)，4.08(s，3H)，3.71(s，3H)，2.74(s，6H)，2.40(s，3H)。
将磨细的三苯基(3，4-二甲氧基苄基)鏻溴化(1.09g，2.22mmol，4.0当量)以浆液形式吸收于THF(15ml)中，冷却至-78℃。在此混合物中加入n-BuLi(1.04ml，1.6M，1.66mmol，3.0当量)，得到红色/橙色溶液。将此混合物升温至23℃1小时。然后用套管将此混合物加到6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑-3-甲醛(274mg，0.544mmol，1.0当量)的THF(5ml)溶液中。0℃搅拌得到的混合物10分钟，然后用饱和碳酸氢钠淬灭。得到的混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯间分配。减压下浓缩有机物，用硅胶层析(50ml二氧化硅，3∶7→4∶6乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到2.5∶1的顺式/反式3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(289mg，83％)：Rf sm 0.53，p 0.32(乙酸乙酯-己烷4∶6)：1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，0.3H)，8.32(s，0.7H)，8.03(d，0.3H，J＝8.4Hz)，7.60-6.85(m，H)，6.65(d，0.7H，J＝8.4Hz)，6.60(d，0.7H，J＝12.5Hz)，5.30(s，0.6H)，5.29(s，1.4H)，4.00-3.50(8单峰，12H)，2.72(s，1.8H)，2.67(s，4.2H)，2.34(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z计算值629，实测值629，[m-H]/z计算值627，实测值627。
(ix)
氩气下制备在1∶1水/MeOH(总共18ml)中的1M KOH(1.0g，17.8mmol)溶液，用氩气的吸/吹循环(5次)脱气。氩气下在另一个烧瓶中，将3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(289mg，0.461mmol，1.0当量)溶解于THF(8ml)中。在该溶液中加入上述的1M KOH溶液(10ml，1∶1水/MeOH)。将反应物升温至30℃，搅拌7小时。加入20％柠檬酸(7ml)中和反应混合物。分配有机物，硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩得到顺式和反式3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(粗制)；Rfsm 0.46，p10.17，p2 0.23(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1H NMR反式异构体(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.3-7.1(m，6H)，7.02(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝12.5Hz)，6.78(d，1H，J＝12.5Hz)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，5.21(s，2H)，3.88(s，3H)，3.70(s，3H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值447，实测值447，[m-H]/z计算值445，实测值445。
实施例1(b)：3-(E-苯乙烯基)-6-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
按与实施例1(a)所述类似的方法制备实施例1(b)，但在步骤(iii)中用4-溴-2-苄氧基-苯酚替代4-溴-2-甲氧基-苯酚。Rf sm 0.35，p 0.30(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.63-7.18(m，17H)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，5.19(s，2H).MS(CI)[M+H]/z计算值419，实测值419，[m-H]/z计算值417，实测值417。
实施例1(c)：3-[E-2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙烯基]-6-(3-烯丙氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
按与实施例1(a)所述类似的方法制备实施例1(c)，但在步骤(iii)中用3-烯丙氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸替代3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯-硼酸。MS(ESI)[M+H]/z计算值429，实测值429；MS(ESI)[M-H]/z计算值427，实测值427。
实施例2(a)：3-(萘-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100422
将6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1H-吲唑(25mg，0.055mmol)溶解于乙酸乙酯(2ml)、苯(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在该溶液中加入钯炭(25mg，10％wt)，并用氢气抽/吹此反应容器5个循环。在23℃搅拌此反应混合物3天，用硅藻土过滤。浓缩和硅胶层析纯化后得到3-(萘-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑(8mg，40％)：1H NMR(CDCl3)δ 10.3(bs，1H)，8.50(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.90(m，1H)，7.7-6.8(m，9H)，3.98(s，3H).MS(ES)[M+H]/z计算值367，实测值367，[m-H]/z计算值365，实测值365。
如下制备起始物：
Figure A0080982100423
将2-溴代萘(117mg，0.564mmol，6.0当量)溶解于THF(0.75ml)中，冷却至-78℃。用n-BuLi(226μl，2.5M，6.0当量)处理此混合物，并在-78℃搅拌30分钟。然后用套管将此混合物加到新鲜干燥的ZnCl2固体(139mg，0.80mmol，8.5当量)中，让得到的混合物升温至23℃(添加过程中黄色消失)。23℃30分钟后，用套管将此混合物加到6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(60mg，0.094mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol，0.05当量)的混合物中。搅拌得到的溶液16小时。加入饱和碳酸氢钠(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。硅胶层析(1∶9-2∶8乙酸乙酯-己烷)纯化得到呈固体的6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑(42mg，70％)；Rf sm 0.4，p 0.4(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，8.05-7.00(m，17H)，5.30(s，2H)，4.02(s，3H)，2.80(s，3H)，2.34(s，3H)。
按与实施例1(a)的步骤(i)到(v)类似的方法制备6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-碘-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑。
按实施例1(a)的步骤(ix)所述，将6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吲唑转化成6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基-1H-吲唑。Rf sm 0.40，p 0.17(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)7.56(s，1H)，7.43(m，5H)，7.30(m 3H)，7.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，5.16(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例2(b)：3-苯基-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100432
按与实施例2(a)所述类似的方法制备实施例2(b)，但其中用苯基锂替代步骤(i)中由2-溴-萘产生的2-萘基锂。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.83(d，2H)，7.55-7.27(m，5H)，7.01(m，2H)，6.80(d，1H)，3.83(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值317，实测值317，[m-H]/z计算值315，实测值315。
实施例2(c)：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100441
按与实施例2(a)所述类似的方法制备实施例2(c)，但用3，4，5-三甲氧基苯基溴替代步骤(i)中的2-溴萘。Rf sm 0.67，p 0.38(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.58(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.10(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，3.90(s，9H)，3.85(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z计算值407，实测值407，[m-H]/z计算值405，实测值405。
实施例2(d)：3-(1H-吲哚-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100442
按与实施例2(a)所述类似的方法制备实施例2(d)，但其中用1-苯基磺酰基-吲唑代替步骤(i)中的2-溴萘。Rf sm 0.20，p 0.15(乙酸乙酯-己烷4∶6)；1H NMR(CDCl3)δ10.0(bs，1H)，9.05(bs，1H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.1(m，5H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，5.63(bs，1H)；MS(ES)[M+H]/z计算值356，实测值356；[m-H]/z计算值354，实测值354。
实施例2(e)：3-(苯并呋喃-2-基)-6-(3-苄氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100451
按与实施例2(a)所述类似的方法制备实施例2(e)，但其中用苯并呋喃替代步骤(i)中的2-溴萘。1H NMR(CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(m，3H)，7.30-7.10(m，12H)，7，01(d，1H，J＝8Hz)，5.82(bs，1H)，5.15(s，3H)。
实施例3：3-(1H-吲哚-2-基)-6-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100452
按实施例1(a)所述的方法将3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑转化成4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲氧基苯酚(5.3mg，28％)。HRMS(FAB)[m+H]/z计算值357.1351，实测值357.1349。
如下制备起始物：
将6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑-3-甲醛(实施例1(a)的步骤(vi))(20mg，0.064mmol，1当量)溶解于脱气的1∶1MeOH-水(0.7ml)中，在23℃用乙酸(19μl，5当量)、1，2-苯二胺(8.3mg，1.2当量)和乙酸酮(II)(18mg，1.4当量)处理。搅拌此混合物30分钟，用乙醇(3ml)和水(2ml)稀释，用SH2气流鼓泡处理3分钟，得到黑色沉淀。搅拌此混合物12小时。过滤并浓缩此混合物。硅胶层析(6∶4乙酸乙酯-己烷)纯化得到呈固体的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(14mg，54％)；Rf sm 0.39，p 0.24(乙酸乙酯-己烷6∶4)；1H NMR(CDCl3)δ8.69(d，1H，J＝8Hz)，7.70(bs，2H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.30-7.15(m，7H)，5.30(s，2H)，3.97(s，3H)，3.58(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z计算值401，实测值401，[m-H]/z计算值399，实测值399。
实施例4(a)：N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0080982100461
65℃加热在2ml 6N HCl(水溶液)和3ml MeOH中的N-[3-(2-苯甲酰-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯甲酰胺(0.09g，0.17mmol)的溶液约4小时。小心地将冷却的此溶液倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中。过滤沉淀物，收集并在硅胶上层析，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱。得到呈米色固体的N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯甲酰胺(32mg，50％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，10.32(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，2H，J＝6.8Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.71-7.51(m，7H)，7.51-7.47(m，3H)，7.30(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.2，2.3Hz)。C28H21N3O2·0.3H2O分析值：C，76.97；H，4.98：N，9.62。实测值：C，76.94；H，5.13；N，9.40。
如下制备起始物：
Figure A0080982100462
加热回流在150ml丙酮中的3-(二苯亚甲基-氨基)-苯酚(10.47g，38.3mmol)、3-氯-环己-2-烯酮(5.00g，38.3mmol)和碳酸钾(5.82，42.1mmol)的悬浮液过夜。过滤此冷却的反应混合物，减压下浓缩。在硅胶上层析此残留物，以己烷/EtOAc(2∶1)洗脱。按此方法，得到呈黄色固体的3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯氧基-环己-2-烯酮(8.82g，63％)：1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H，J＝7.0Hz)，7.50(d，1H，J＝7.1Hz)，7.45(d，2H，J＝7.7Hz)，7.34-7.10(m，6H)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，6.38(s，1H)，4.89(s，1H)，2.55(t，2H，J＝6.2Hz)，2.34(t，2H，J＝6.2Hz)，2.06(m，2H)。C25H21NO2·0.2H2O分析值：C，80.92；H，5.81；N，3.78。实测值：C，81.12；H，5.81；N，3.72。
如下制备3-(二苯亚甲基-氨基)-苯酚：加热回流在25ml甲苯中的二苯甲酮亚胺(15.0g，82.8mmol)和3-氨基苯酚(9.03g，82.8mmol)的溶液，并用Dean-Stark阱除去H2O。真空过滤收集自冷却的反应混合物生成的晶体，用己烷洗涤，风干。用此方法得到呈浅黄色固体的3-(二苯亚甲基-氨基)-苯酚(17.3g，76％)：1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7.1Hz)，7.38(d，1H，J＝7.1Hz)，7.34-7.15(m，7H)，7.04(d，2H，J＝7.2Hz)，6.88(t，1H，J＝8.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.23(s，1H)，6.21(d，1H，J＝7.8Hz)。C19H15NO分析值：C，83.49；H，5.53；N，5.12。实测值C，83.51；H，5.65；N，5.03。
Figure A0080982100471
-78℃将20ml THF中的3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯氧基-环己-2-烯酮(4.37g，11.89mmol)的溶液缓慢加到10ml THF中的LiHMDS(25.0ml，THF中1.0M的溶液)。在添加完成后5分钟，一次性加入反式-肉桂酰氯(1.98g，11.89mmol)，在-78℃继续搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。硅胶层析残留物，用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱。用这种方法，得到呈黄色-橙色固体的3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯酚]-6-(3-苯基-丙烯酰基)-环己-2-烯酮(3.34g，56％)：1H NMR(CDCl3)δ：15.69(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7.1Hz)，7.63-7.01(m，15H)，6.93(d，1H，J＝15.6Hz)，6.75(d，1H，J＝7.6Hz)，6.66(d，1H，J＝8.0Hz)，6.46(s，1H)，4.92(s，1H)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)。C34H27NO3分析值：C，82.07；H，5.47；N，2.82。实测值：C，81.88；H，5.53；N，2.81。
(iii)
Figure A0080982100481
在搅拌的溶解于10ml HOAc/EtOH(1∶1)的3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯酚]-6-(3-苯基-丙烯酰)-环己-2-烯酮(1.81g，3.64mmol)的溶液中加入水合肼(2.0ml，41.23mmol)。在75℃加热此溶液25分钟。冷却后，小心地将此溶液倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。硅胶层析残留物，并用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱。得到呈黄色固体的3-(3-苯乙烯基-4，5二氢-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(539mg，45％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38(t，2H，J＝7.2Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(m，3H)，6.38(d，1H，J＝8.0Hz)，6.31(s，1H)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，5.52(s，1H)，5.26(s，2H)，2.92(t，2H，J＝8.0Hz)，2.58(t，2H，J＝8.1Hz)。C21H19N3O·0.3H2O分析值：C，75.33；H，5.90；N，12.55。实测值：C，75.46；H，5.96；N.12.35。
在搅拌的3-(3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(50mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(54μl，0.31mmol)在5mL CH2Cl2的溶液中加入苯甲酰氯(36μl，0.31ml)。15分钟后，用CH2Cl2稀释此反应混合物，顺序用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。在1，4-二噁烷中残留物的搅拌溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(35mg，0.15mmol)。1小时后，减压下浓缩此反应混合物，在硅胶上层析残留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱。用这种方法得到呈铁锈色固体的N-[3-(2-苯甲酰基-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯甲酰胺(90mg，～定量)：1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(d，2H，J＝6.8Hz)，7.57-7.19(m，17H)，6.84(d，1H，J＝8.3Hz)。
实施例4(b)：N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-乙酰胺
Figure A0080982100491
按与上述实施例4(a)类似的方法制备实施例4(b)，但用乙酸酐替代步骤(iv)中的苯甲酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(bs，1H)，10.03(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.52(s，2H)，7.44-7.27(m，6H)，7.01(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，6.78(d，1H，J＝6.9Hz)，2.01(s，3H)。C23H19N3O2·0.25 H2O分析值：C，73.88；H，5.26；N，11.24。实测值C，74.20；H，5.57；N，10.82。
实施例5(a)：5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺
23℃搅拌在MeOH中的5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-[1-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧-苯基}酰胺(57mg，0.10mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)的悬浮液20分钟。过滤此溶液，用EtOAc稀释，用盐水(2x)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，减压下浓缩。用这种方法得到呈褐色固体的5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺，收率为47％：1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.80(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79(s，2H)，7.71(t，2H，J＝8.6 Hz)，7.53(s，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.04(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，2.54(s，3H)。C26H20N4O2S·1.15H2O分析值：C，65.98；H，4.75；N，11.84；S，6.78。实测值C，65.99；H，4.71；N，11.58；S，6.76。
如下制备起始物：
通过用5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU(o-(2-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸)的DMF溶液处理及与实施例4(a)步骤(iv)类似的后处理、DDQ处理和分离，将3-(3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺转化为5-甲基-噻唑-2-羰基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧-苯基}酰胺。(50％收率)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.45(d，1H，J＝9.8Hz)，8.24(m，3H)，7.99-7.62(m，6H)，7.54-7.34(m，5H)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，2.64(s，3H)，2.54(s，3H)。
实施例5(b)：3-甲基-N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0080982100502
按与实施例5(a)所述类似的方法制备实施例5(b)，但用间-甲苯甲酰氯替代步骤(i)中的5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，10.28(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73-7.30(m，14H)，7.05(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，2.38(s，3H)。C29H23N3O2·0.2H2O·0.2己烷分析值：C，77.78；H，5.66；N，9.01。实测值C，77.80；H，5.84；N，8.93。
实施例6(a)：N-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0080982100511
用N-(3-{1-苯甲酰基-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺起始，用实施例5(a)的通用流程制备呈灰白色固体的标题化合物，收率为72％：1H NMR(DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，10.32(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝7.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59-740(m，10H)，7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)。C28H20ClN3O2·0.4H2O·0.15己烷分析值；C，71.41；H，4.75；N，8.65。实测值C，71.62；H，14.83；N，8.45。
如下制备起始物：
Figure A0080982100512
以3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯氧基-环己-2-烯酮和3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯(如下制备)起始，用实施例4(a)步骤(ii)的通用流程。产物无需纯化可用于实施例4(a)步骤(iii)的肼环化流程得到呈黄色固体的3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧}-苯胺，收率为30％。
如下制备3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯：在苯中的4-氯-反式-肉桂酸(2.51g，13.77mmol)的搅拌悬浮液中加入亚硫酰氯(1.1ml，15.14mmol)和催化量的DMAP。加热回流此反应混合物1.5小时。减压下除去挥发性物质。将白色残留物溶解于Et2O中，再在减压下浓缩，得到呈白色固体的3-(4-氯-苯基)-丙烯酰氯(2.78g，定量)：1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝15.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，6.65(d，1H，J＝15.6Hz)。
(ii)
Figure A0080982100521
用实施例4(a)步骤(iv)的流程，将3-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧}-苯胺转化成N-(3-{1-苯甲酰-3-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺(85％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00-7.39(m，21H)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)。
实施例6(b)：N-{3-[3-(2-吲哚)-1H-吲唑-6-基氧]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺
按与上述实施例6(a)所述类似的方法制备实施例6(b)，但在步骤(i)中用1-SEM-吲唑-2-羧酸代替4-氯-反式-肉桂酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，11.59(s，1H)，10.29(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73-7.38(m，9H)，7.12(s，1H)，7.03(d，2H，J＝7.3Hz)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，2.38(s，1H).HRMS[m+H]/z计算值：459.1821，实测值459.1836。
实施例7：3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺
Figure A0080982100523
在155℃加热3-(3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧)-苯胺(75mg，0.23mmol)和90mg 5％钯炭(Pd/C)的悬浮液。4小时后，再加入5％Pd/C(39mg)。22小时后，再加入5％Pd/C(30mg)。26小时后趁热过滤此反应混合物。洗涤催化剂，减压下浓缩滤液。硅胶层析残留物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱。浓缩适当的组分，用CH2Cl2/己烷研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，27％)：1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71(d，2H，J＝6.7Hz)，7.50(s，2H)，7.40(t，2H，J＝7.0Hz)，7.30(d，1H，J＝6.5Hz)，7.06-6.92(m，3H)，6.35(d，1H，J＝8.3Hz)，6.23(s，2H)，5.26(s，2H)。C21H17N3O·0.15CH2Cl2分析值：C，74.69；H，5.13；N，12.36 。实测值74.64；H，5.23；N，12.25。
实施例8(a)：3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-1H-吲唑
Figure A0080982100531
在155℃加热3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-4，5-二氢-1H-吲唑(200mg，0.64mmol)和5％Pd/C(200mg)的10ml四氢化萘悬浮液18小时。过滤此热溶液除去催化剂，用THF、EtOAc和MeOH洗涤。减压下浓缩滤液，在硅胶上层析残留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱得到呈灰白色异固体的3-(E-苯乙烯基)-6-苯氧基-1H-吲唑(110mg，55％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(s，2H)，7.10(d，2H，J＝7.7Hz)，7.20(t，1H，J＝7.1Hz)，7.30(t，1H，J＝7.1Hz)，7.44(m，6H)，7.71(d，2H，J＝7.5Hz)，8.20(d，1H，J＝9.2Hz)，12.90(s，1H)。21H16N2O·0.1H2O分析值，80.28；H，5.20；N，8.92。实测值C，80.20；H，5.21；N，8.93。
如下制备起始物：
(i)在25ml丙酮中的3-氯-环己-2-烯酮(3.00g，23.0mmol)和苯酚(2.16g，23.0mmol)的搅拌溶液中加入粉状的无水K2CO3(3.81g，27.6mmol)。回流18小时后，冷却此混合物并过滤。减压下浓缩滤液，在硅胶上层析用己烷/EtOAc(4∶1)纯化得到呈白色固体的3-苯氧基-环己-2-烯酮。1H NMR(CDCl3)δ2.10(五重峰H，J＝6.3Hz)，2.40(t，2H，J＝6.2Hz)，2.68(t，2H，J＝6.3Hz)，5.14(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(t，1H，J＝7.3Hz)，7.41(t，2H，J＝7.6Hz)。
(ii)-78℃，将1mlTHF的3-苯氧基-环己-2-烯酮(301mg，1.6mmoL)的溶液中加入搅拌的1.0M二(三甲基硅烷基)氨化锂的THF(3.2ml)搅拌溶液。15分钟后，一次性加入肉桂酰氯(266mg，1.6mmol)。15分钟后，将此反应混合物倾倒入0.5N HCl中，用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。层析残留物，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到220mg(43％)呈黄色固体的3-苯氧基-6-(3-苯基-丙烯酰基)-环己-2-烯酮：1H NMR(CDCl3)(烯醇形式)2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，2.84(t，2H，J＝7.1Hz)，5.11(s，1H)，6.86(d，1H，J＝15.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(m，2H)，7.28-7.38(m，3H).HRMS M+H+计算值319.1334，实测值319.1340。
(iii)在3-苯氧基-6-(3-苯基-丙烯酰基)-环己-2-烯酮(1.13g，3.55mmol)的20ml HOAc/EtOH(1∶1)的搅拌溶液中加入肼单水合物(0.21ml，4.3mmol)。在70℃加入这些反应物3小时，冷却并小心地倾倒入饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。在硅胶上层析残留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，得到呈灰白色固体(406mg，36％)的6-苯氧基-3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑(3)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.64(t，2H，J＝8.0Hz)，2.95(t，2H，J＝8.0Hz)，5.46(s，1H)，7.04(AB，2H，J＝16.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(m，2H)，7.42(m，4H)，7.55(d，2H，J＝7.7Hz)，12.44(s，1H)。C2H18N2O·0.2H2O分析值：C，79.32；H，5.83，N，8.81。实测值：C，79.36；H，5.85；N，8.84。
实施例8(b)：3-(E-苯乙烯基)-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑
用与上述实施例8(a)所述类似的方法，制备实施例8(b)，但用4-(甲氧基甲氧基)苯酚替代步骤(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71(d，2H，J＝7.6Hz)，7.50(s，3H)，7.41(t，2H，J＝7.6Hz)，7.31(d，1H，J＝7.4Hz)，7.10(s，3H)，6.95(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.84(s，1H)，5.20(s，2H)，3.42(s，3H)。C23H20N2O3分析值：C，74.17；H，5.41，N，7.52.实测值：C，74.21；H，5.59；N，7.46。
实施例8(c)：3-(E-苯乙烯基)-6-苯基硫烷基-1H-吲唑
Figure A0080982100551
按与上述实施例8(a)所述类似的方法制备实施例8(c)，但用苯硫酚替代步骤(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45-7.59(m，9H)，7.67(s，2H)，7.86(d，2H，J＝7.2Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，13.30(s，1H)。C21H16N2S·0.25H2O分析值：C，75.76；H，5.00；N，8.41；S，9.63。实测值C，75.79；H，4.99；N，8.16；S，9.63。
实施例8(d)：6-(3-溴-苯氧基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100552
按与上述实施例8(a)类似的方法制备实施例8(d)，但用3-溴苯酚替代步骤(i)中的苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝7.3Hz)，7.53(s，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.30(t，2H，J＝7.2Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，7.09(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)。C21H15BrN2O分析值：C，64.46；H，3.86；Br，20.42；N，7.16。实测值：C，64.31；H，3.99；Br，20.52；N，7.11。
实施例9(a)：3-(E-苯乙烯基)-6-[3-羟基苯氧基]-1H-吲唑
Figure A0080982100553
-25℃在3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑(50mg，0.13mmol)的5ml CH2Cl2的搅拌溶液中加入三甲基硅烷基溴(75μl，0.57mmol)。1.5小时后，加入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc(2x)提取产物。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并在减压下真空浓缩。在硅胶上层析残留物，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，在用CH2Cl2/己烷研磨后得到呈灰白色固体(22mg，50％)的3-(E-苯乙烯基)-6-[3-羟基苯氧基]-1H-吲唑：1HNMR(DMSO-d6)δ6.37(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(s，1H)，7.12(t，1H，J＝8.1Hz)，7.24(t，1H，J＝7.3Hz)，7.31(t，2H，J＝7.6Hz)，7.44(s，2H)，7.64(d，2H，J＝7.5Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，9.54(s，1H)，12.92(s，1H)。C21H16N2O2·0.3H2O分析值：C，75.57；H，5.01；N，8.39。实测值：C，75.74；H，5.11；N，8.25。
如实施例8(b)所述制备起始物3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑。
1H NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，5.10(s，2H)，6.64(d，1H，J＝8.2Hz)，6.72(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19-7.38(m，5H)，7.53(m，3H)，7.92(d，1H，J＝8.9Hz)。C23H20N2O3：M+H+分析值：373.1552，实测值73.1546。
实施例9(b)：3-(E-苯乙烯基)-6-[4-羟基苯氧基]-1H-吲唑
Figure A0080982100562
如上述实施例9(a)所述制备实施例9(b)，但用3-(E-苯乙烯基)-6-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑替代3-(E-苯乙烯基)-6-[3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-1H-吲唑。1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.58(s，1H)，8.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89(d，2H，J＝7.1Hz)，7.68(s，1H)，7.58(t，1H，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24(s，1H)，7.13(m，3H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)。HRMS[m+H]/z计算值：329.1290。实测值329.1293。C21H16N2O2·0.35H2O分析值：C，75.36；H，5.03；N，8.37。实测值：C，75.35；H，5.22；N，8.24。
实施例10：6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100563
将6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(16.2mg，0.0358mmol)溶解于THF(0.6ml)中，然后用氟化四丁铵(TBAF，THF中的1M溶液，0.6ml)处理。氩气下将此混合物加热至60℃4小时。冷却此混合物，用过量饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯提取有机物并浓缩。用THF-水-TFA(1∶1∶2，4ml)处理这3种化合物(用TLC显影)的混合物30分钟。用甲苯(20ml)稀释此混合物，浓缩并用过量的饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯提取有机物。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。硅胶层析(2∶8乙酸乙酯-己烷)纯化得到6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(4.6mg，40％)：Rfsm 0.62，p 0.24(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.25(m，14H)，5.58(d，1H，J＝1.1Hz)，5.56(d，1H，J＝1.1Hz)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值323.1548，实测值323.1545。
如下制备起始物：
Figure A0080982100571
如实施例1(a)步骤(v)所述将6-碘代吲唑转化成3，6-二碘代吲唑(82％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.3(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝1.2，8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)。
Figure A0080982100572
0℃将3，6-二碘代吲唑(755mg，2.04mmol)加到50％KOH(2.5g在2.5ml水中)，并加入二氯甲烷。在此混合物中加入溴化四丁铵(TBABr，6.6mg，0.02mmol，0.01eq.)，并逐滴加入2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基氯(SEM-Cl，397μl，2.24mmol，1.10eq.)为时3分钟。在0℃快速搅拌此混合物1.5小时。加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)，分开有机物，硫酸钠干燥并浓缩。硅胶层析(5％乙酸乙酯甲烷溶液；150ml硅胶)得到2种异构化合物(1-SEM，763mg，75％和2-SEM，105mg，10％)：Rfsm 0.08，p 0.34和0.27(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.69(s，2H)，3.58(t，2H J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.1(s，9H)。
Figure A0080982100581
将1-溴苯乙烯(26μl，0.20mmol，2.0当量)溶解于THF(0.75ml)中，冷却至-78℃，用t-BuLi(235μl，0.40mmol，1.70M，4.0当量)处理。让此混合物升温至-42℃10分钟，加入新鲜干燥的氯化锌(34mg，0.25mmol，2.5当量)中。让该溶液升温至23℃并搅拌25分钟。将此混合物加到纯3，6-二碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(50mg，0.10mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mg，0.04当量)的混合物中。10分钟后，用TLC跟踪直至完成，用饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯提取有机物，硫酸钠干燥并在减压下浓缩。硅胶层析(5∶95乙酸乙酯-己烷)得到3-碘-6-(1-苯基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(33.1mg，70％)：Rf sm0.39，p 0.36(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(m，5H)，7.22(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，5.68(s，2H)，5.59(d，1H，J＝1.0Hz)，5.57(d，1H，J＝1.0Hz)，3.58(t，2H，J＝8.2Hz)，0.88(t，2H，J＝8.2Hz)，-.09(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值477.0859，实测值477.0866。
Figure A0080982100582
6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑的制备：将E-2-溴苯乙烯(23μl，0.174mmol，2.5当量)溶解于THF(1.0ml)中，冷却至-78C。加入t-BuLi(205μl，0.348mmol，5.00当量)，将此混合物升温至-42℃7分钟，得到深红色混合物。用套管将此溶液加到新鲜干燥的氯化锌(29mg，0.209mmol，3.00当量)中，让此混合物升温至23℃并搅拌20分钟。23℃用套管将此溶液加到无溶剂的3-碘-6-(1-苯基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(33.1mg，0.0696mmol，1.0当量)和Pd(PPh3)4(4mg，0.0035mmol，0.05当量)的混合物中。搅拌此溶液15分钟，用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯提取。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。用双柱硅胶层析纯化(5∶95乙酸乙酯-己烷；12ml硅胶；和1∶99乙酸乙酯-苯；12ml硅胶)得到6-(1-苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(16.2mg，51％)：Rf sm 0.38，p 0.29(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.22(m，14H)，5.71(s，2H)，5.57(s，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-.08(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值453.2362，实测值453.2354。
实施例11：N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺
Figure A0080982100591
向N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(237mg，0.5mmol)加入1M TBAF的THF(10.1ml，10.1mmol)溶液，然后再加入乙二胺(0.34ml，5.04mmol，10当量)。将此混合物加热至70℃5小时。然后用饱和NaHCO3(10ml)淬灭此反应，用3×35ml EtOAc提取。用5×20ml H2O、盐水(20ml)洗涤此混合的EtOAc相，Na2SO4干燥、倾析并在减压下浓缩得到泡沫。硅胶层析纯化此粗制物质(9∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到呈泡沫状的N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺(120mg，70％收率)。Rf sm 0.73，Rf p 0.27(二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)：13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.3，148.8，147.5，147.5，143.9，143.4，137.5，131.1，130.3，129.3，128.9，128.2，127.9，126.7，121.0，120.5，117.0，116.0，112.6，109.8，109.0，98.3，40.7；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值341，实测值341。分析值：C，77.62；H，5.92；N，16.46。实测值：C，76.16；H，5.88；N，15.95。
如下制备起始物：
Figure A0080982100592
如实施例1(a)步骤(v)所述将6-硝基-1H-吲唑转化成3-碘-6-硝基-1H-吲唑(50.6g，87％)：FTIR(KBr)3376，3076，2964，2120，1739，1626，1526，1439，1294，1128，954cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.13Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.33，1.38Hz)，7.17(d，1H，J＝1.01Hz)，7.14(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.04Hz)，6.89(s，2H)，3.82(s，3H)，2.55(s，6H)，2.21(s，3H)1.32(s，9H).MS(FAB)[M+H]/z计算值311，实测值311。分析值：C，69.66；H，5.85；N，9.03。实测值C，69.41；H，5.98；N，8.79。
按实施例10步骤(ii)所述将3-碘-6-硝基-1H-吲唑转化成6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(10.2g，81％收率)：熔点58°C.分析计算值：C，37.24；H，4.33；N，10.02。实测值C，37.21；H，4.38；N，10.00。
Figure A0080982100602
氩气下，在6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-1H-吲唑(11.0g，26.1mml)、苯乙烯基硼酸(4.64g，31.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g，1.08mmol)中加入甲苯(192ml)、MeOH(4ml)和2N NaOH(aq)(32.6ml，65.3mmol)。将得到的非均质混合物加热至90℃。8小时后，用EtOAc(150ml)和水(50ml)稀释，相分配，用2×50ml EtOAc提取有机层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析纯化粗制的反应物(1∶9EtOAc∶己烷)得到呈黄色固体的6-硝基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(7.65g，74％)：13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ148.3，145.0，141.3，138.1，134.2，130.5，129.9，129.8，129.5，128.1，127.4，123.2，119.8，117.8，108.2，79.7，68.5，19.2，0.0；MS(FAB)[M+Na]/z计算值418，实测值418。分析值：C，63.77；H，6.37；N，10.62。实测值C，64.04；H，6.29；N，10.56。
Figure A0080982100611
23℃氩气下，6-硝基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(8.1g，20.5mmol)溶解于DMF(75ml)中，加入SnCl2(12.9g，67.7mmol)，然后再加入水(1.7ml，92.2mmol)，将得到的混合物加热至50℃。4小时后，加入NaOH(45ml，135mmol)，然后再加入EtOAc(100ml)。趁热用硅藻土过滤得到的乳液，用热EtOAc(3×100ml)洗涤硅藻土垫。减压下浓缩滤液，将残留物溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到固体。硅胶层析纯化此粗制物质(2∶8·7∶3乙酸乙酯∶己烷)，得到呈黄色固体的3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(5.1g，68％收率)。MS(FAB)[M+H]/z计算值366，实测值366。
Figure A0080982100612
氩气下在3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(1.1g，3mmol)、间-硝基-碘苯(0.9g，3.6mmol)、BINAP(0.07g，0.133mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.0375mmol)和Cs2CO3(1.37g，4.2mmol)中加入甲苯(6ml)。将得到的非均质混合物加热至80℃。46小时后，将此反应物冷却至23℃，用乙酸乙酯(EtOAc)(20ml)稀释并过滤。加入水(5ml)，分配相，用2×50ml EtOAc提取有机物。用盐水洗涤合并的有机物，Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析纯化粗制的反应物(用9∶1己烷∶EtOAc洗脱)，得到呈黄色固体的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(7.65g，74％)：TLC(己烷∶EtOAc 7∶3)Rf sm 0.16，Rfp 0.30(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(KBr)3391，3059，2952，2894，1614，1530，1483，1346，1248，1076，836，734cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(dt，1H，J＝2.21，5.13Hz)，7.15-7.41(m，5H)，6.93(dd，1H，J＝1.87，8.67Hz)，5.56(s，2H)，3.51(t，2H，J＝8.17Hz)，0.81(t，2H，J＝7.96Hz)，-0.15(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.6，144.8，143.5，142.4，140.9，137.3，131.8，130.3，129.0，128.2，126.7，122.8，122.6，120.1，119.3，116.1，115.6，111.4，98.5，77.9，66.7，18.0，-1.2；MS(ESI)[M+H]/z计算值487，实测值487。分析值：C，66.64；H，6.21；N，11.51。实测值C，66.91；H，6.21；N，11.44。
氩气下在冷却至-5℃的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(434mg，0.89mmol)的THF(5ml)溶液中加入硫酸二甲酯(0.42ml，4.5mmoo)，然后再加入LiHDS(1M在THF中的溶液)(1.8ml，1.8mmol)。20分钟后，用饱和NH4Cl(aq)(2ml)淬灭反应，然后用3×20ml EtOAc提取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机物，Na2SO4干燥，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析纯化(用己烷∶EtOAc 9∶1洗脱)得到油状甲基-(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺(367mg，82％)：TLC(己烷∶EtOAc 7∶3)Rf sm 0.29，Rf p 0.39(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(KBr)2951，2894，1611，1528，1485，1348，1248，1077 cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.67Hz)7.77(t，1H，J＝2.25Hz)，7.72(dd，1H，J＝0.79，2.09Hz)，7.60，(d，2H，J＝7.22Hz)，7.26-7.54(m，7H)，7.19(dd，1H，J＝0.78，2.41Hz)7.07(dd，1H，J＝1.85，8.69Hz)，5.70(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.10Hz)，3.48(s，3H)，0.92(t，2H，J＝8.10Hz)，-0.04(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ150.2，149.6，147.1，143.5，142.5，137.3，131.9，129.8，129.0，128.2，126.8，123.1，122.6，120.2，120.0，119.7，114.4，111.4，104.5，78.0，66.8，41.1，18.0，-1.2；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值501，实测值510。
(vii)
Figure A0080982100631
如实施例11步骤(iv)所述，将甲基-3-(硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺转化成N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺。Rfsm 0.55，Rf p 0.31(乙酸乙酯∶己烷3∶7)；FTIR(薄层)3455，3360，2951，2893，1621，1601，1494，1449，1249，1074 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝8.8Hz)7.58(d，2H，J＝7.21Hz)，7.26-7.50(m5H)，7.12(t，1H，J＝7.93Hz)，7.01(d，1H，J＝1.73Hz)，6.95(dd，1H，J＝1.99，8.85Hz)，5.67(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.12Hz)，3.38(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.13Hz)，-0.04(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ150.3，149.0，147.7，143.4，143.0，137.6，131.3，130.4，128.9，128.0，126.7，121.2，120.6，117.3，117.0，113.1，110.1，109.3，97.5，77.8，66.6，41.0，18.0，-1.2；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值471，实测值471。
实施例12(a)：N-{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-乙酰胺
Figure A0080982100632
23℃氩气下，将实施例11制备的N-甲基-N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(34mg，0.041mmol)悬浮于CH2Cl2(0.5ml)中。加入吡啶(81μl，1.0mmol)、Ac2O(94μl，1.0mmol)和DMAP(cat.)。反应物立即变成均质。1小时后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 4∶1)表明起始物已耗尽。用饱和NaHCO3(aq)(2ml)淬灭反应，然后用EtOAc(15ml)稀释，用盐水(3ml)洗涤有机相，倾析并在减压下浓缩得到油。将此油悬浮于MeOH(2ml)中，加入K2CO3(83mg，0.6mmol)。23℃氩气下搅拌此混合物。1小时后，用EtOAc(15ml)稀释反应物，用盐水(3ml)洗涤有机相，倾析并在减压下浓缩。半制备HPLC纯化粗制物质得到N-{3-[甲基-3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基}-乙酰胺(8.4mg，22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H，J＝8.68Hz)，7.58(d，1H，J＝7.17Hz)，7.16-7.45(m，7H)，7.15(d，1H，J＝8.29Hz)，6.98(m，1H)，6.95(d，1H，J＝1.92Hz)，6.8(dd，1H，J＝1.16，8.05Hz)，3.37(s，3H)，2.14(s，3H).LCMS(ESI)[M+H]/z计算值383，实测值383。分析值：C，75.37；H，5.80；N，14.65。实测值C，73.53；H，6.01；N，13.73。
实施例12(b)：N-{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080982100641
按与上述实施例12(a)所述类似的方法制备实施例12(b)，但用苯甲酰氯替代乙酸酐。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值475，实测值475。分析值C(78.36)，H(5.44)，N(12.60)。实测值C(76.57)，H(5.50)，N(12.12)。
实施例12(c)：{3-[甲基-3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0080982100642
按与上述实施例12(a)所述类似的方法制备实施例12(c)，但用苯甲氧甲酰氯替代乙酸酐。Rf sm 0.30，Rf p 0.57(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)；LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值475实测值475；分析值C(75.93)，H(5.52)，N(11.81)实测值，C(75.60)，H(5.96)，N(10.75)。
实施例12(d)：5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-[甲基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-氨基]-苯基}-酰胺
Figure A0080982100651
23℃氩气下，在N-甲基-N-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-苯-1，3-二胺(实施例11制备)(26mg，0.075mmol)和5-甲基-噻唑-2-羧酸(64mg，0.45mmol)的DMF(0.375ml)的溶液中加入HATU(171mg，0.45mmol)。1小时后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)表明起始物耗尽。用饱和NaHCO3(aq)(2ml)淬灭反应，然后用EtOAc(15ml)稀释，用盐水(3ml)洗涤有机相，倾析并在减压下浓缩。将油悬浮于MeOH(2ml)中，加入K2CO3(62mg，0.45mmol)。23℃氩气下搅拌此混合物。1小时后，TLC分析(CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)表明起始物耗尽。用EtOAc(15ml)稀释反应物，用盐水(3ml)洗涤有机相，倾析并在减压下浓缩得到固体。硅胶层析纯化粗制物质(用CH2Cl2∶EtOAc 85∶15洗脱)，在用半制备HPLC纯化后得到标题化合物(9.9mg，28％)。Rf sm 0.25，Rf p 0.39(己烷∶EtOAc 8∶2)；LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值466，实测值466。分析值C(69.65)，H(4.98)，N(15.04)S(6.89)。实测值C(69.24)，H(5.35)，N(13.97)S(5.95)。
实施例13：N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure A0080982100652
如实施例11所述，将N-(3-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺转化成N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值431，实测值431。分析值：C，78.12；H，5.15；N，13.01。实测值C，77.06；H，6.91；N，9.88。
如下制备起始物：
Figure A0080982100661
按实施例11步骤(iv)所述，将实施例11步骤(vi)中制备的(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺转化成N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值457，实测值457。
氩气下，在冷却至-5℃的N-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-苯-1，3-二胺(91mg，0.2mmol)和吡啶(0.081ml，1.0mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.028ml，0.24mmol)。0.5小时后，用饱和NaHCO3(aq)淬灭反应，然后用2×5ml CH2Cl2提取。用盐水(5ml)洗涤合并的有机物，Na2SO4干燥，倾析并在减压下浓缩得到油。硅胶层析(用己烷∶EtOAc 3∶2洗脱)纯化粗制产物，得到N-(3-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基氨基}-苯基)-苯甲酰胺(108mg，96％收率)。Rf sm 0.35，Rf p 0.44(乙酸乙酯∶己烷1∶1)；FTIR(薄层)3320，2951，2893，1657，1604，1537，1493，1409，1303，1248，1074 cm-1；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值561，实测值561。分析值：C，72.82；H，6.47；N，9.99。实测值C，72.33；H，6.39；N，9.81。
实施例14：甲基-苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-胺
Figure A0080982100663
如实施例11所述，将甲基-苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺转化成甲基-苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-胺。MS(ESI)[M+H]/z计算值326，实测值326。
如下制备起始物：
Figure A0080982100671
在AcOH(14ml)、水(3ml)和浓HCl(1.67ml)中的3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺(1.58g，4mmol)的溶液(冷却至2℃)加入NaNO2(304mg，4.4mmol)的水(0.5ml)溶液，为时5分钟。在2℃搅拌如此得到的深红色溶液0.5小时，然后逐滴(以将内部温度维持在5℃以下)加入KI(797mg，4.8mmol)和I2(610mg，2.4mmol)的水(1ml)溶液。在2℃2小时后，在23℃搅拌此反应物17小时。用3N NaOH(aq)淬灭反应，用EtOAc(50ml)和H2O(15ml)稀释，分配相，用2×15ml EtOAc提取水相。用3×20ml 5％NaHSO3、盐水(15ml)洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(用1∶1己烷∶EtOAc洗脱)纯化粗制产物，得到呈白色固体的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(1.3g，68％收率)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30-7.60(m，8H)，5.73(s，2H)，3.63(t，2H，J＝6.0Hz)，0.96(t，2H，J＝6.0Hz)，0.0(s，9)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.6，142.4，137.2，132.1，130.8，129.0，128.3，126.8，122.5，122.4，119.6，119.5，92.9，78.1，66.9，18.0，-1.2.。分析值：C，52.94；H，5.29；N，5.88。实测值C，52.66；H，5.29；N，5.74。
Figure A0080982100672
按实施例11步骤(v)所述，将6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成甲基-苯基{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-胺。Rf sm 0.35 Rf p 0.13(EtOAc∶己烷1∶9)；IR(KBr)3031，2951，1625，1595，1498，1449，1326，1303，1248，1212，1076，835，694cm-1；MS(ESI)[M+H]/z计算值456，实测值456。
实施例15：N-[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺
Figure A0080982100681
按实施例11步骤(iv)，将[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-(3-硝基-苯基)-胺转化成N-[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺。LCMS(ESI)[M+H]/Z计算值385，实测值385。分析值：C，71.86；H，5.24；N，14.57。实测值C，70.99；H，5.60；N，13.80。
如下制备起始物：
Figure A0080982100682
23℃氩气下，向6-硝基-3-碘-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(4.2g，10mmol)、硼酸(3.46g，15mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)的混合物中加入1，4-二噁烷(38ml)和2N NaOH(aq)(12.5ml，25mmol)。将得到的混合物加热至90℃。2小时后，用EtOAc(100ml)和水(70ml)稀释反应物，相分配，用2×100ml EtOAc提取有机层。用盐水洗涤合并的有机相，然后Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。硅胶层析(用9∶1己烷∶EtOAc洗脱)纯化粗制的产物，得到呈黄色固体的3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(4.15g，94％收率)。FTIR(薄层)2950，2898，1523，1501，1483，1446，1344，1249，1080，1043，927cm- 1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，1H，J＝0.68，1.75Hz)，8.14(d，1H，J＝1.78Hz)，8.13(d，1H，J＝0.67Hz)，7.50(d，1H，16.53Hz)，7.25(d，1H，16.52Hz)，7.18(d，1H，J＝1.67Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.65，8.13Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，6.05(s，2H)，5.84(s，2H)，3.66(t，2H，J＝7.33Hz)，0.97(t，2H，J＝7.24Hz)，0.0(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ148.5，148.2，147.0，143.9，140.1，132.7，131.3，126.1，122.3，121.9，116.7，116.5，108.7，106.9，105.7，101.5，78.4，67.2，17.9，-1.3；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值531，实测值531。
Figure A0080982100691
如实施例11的步骤(iv)所述，将3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝8.56Hz)，7.52(d，1H，J＝16.57Hz)，7.18(d，1H，J＝16.56Hz)，7.10(d，1H，J＝1.49Hz)，6.98(dd，1H，J＝1.52，8.06Hz)，6.80(d，1H，J＝8.01Hz)，6.68(d，1H，J＝1.44Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.86，8.57Hz)，5.95(s，2H)，5.59(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.17Hz)，0.91(t，2H，J＝8.33Hz)，0.04(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ148.3，147.6，146.4，143.4，143.0，132.0，130.8，122.0，121.7，118.8，116.5，113.1，108.5，105.5，101.3，92.9，77.6，66.3，17.9，-1.3；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值410，实测值410。
(iii)
Figure A0080982100701
按实施例11步骤(v)，将3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基胺转化成{3-(2-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-(3-硝基-苯基)-胺。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.8，149.7，149.1，146.0，144.8，143.6，142.1，133.1，132.7，131.6，124.0，123.8，123.1，120.4，119.5，117.2，116.8，112.6，109.9，106.9，102.6，99.7，79.1，67.9，19.2，0.0；MS(FAB)[M+H]/z计算值531，实测值531。分析值C，63.38；H，5.70；N，10.56。实测值C，63.49；H，5.76；N，10.42。
按实施例11步骤(vi)，将{3-(2-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-(3-硝基-苯基)-胺转化成{3-(2-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲基-(3-硝基-苯基)-胺。FTIR(KBr)2952，2894，1612，1529，1503，1489，1446，1407，1348，1306，1251，1077，1039cm-1；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.1，149.5，148.4，147.8，147.0，143.5，142.4，131.8，131.5，129.8，123.0，122.49，121.9，120.1，119.5，118.2，114.3，11.3，108.7，105.7，104.5，101.4，78.0，66.8，41.0，17.9，-1.2；MS(FAB)[M+H]/z计算值545，实测值545。分析值：C，63.95；H，5.92；N，10.29。实测值C，62.63；H，5.72；N，9.62。
(v)
Figure A0080982100711
按实施例11，将{3-(2-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲基-(3-硝基-苯基)-胺转化成[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-(3-硝基-苯基)-胺。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值415，实测值415。分析值：C，66.66；H，4.38；N，13.52。实测值C，66.56；H，4.48；N，13.35。
实施例16(a)：N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧代-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)苯甲酰胺
按实施例12(a)所述，将N-[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-N-甲基-苯-1，3-二胺(如实施例15所述制备)转化成N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-苯甲酰胺。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值489，实测值489。分析值：C，73.76；H，4.95；N，11.47。实测值C，73.19；H，5.09；N，11.20。
实施例16(b)：N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基)-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
按上述实施例16(a)所述类似的方法制备实施例16(b)，但用间-甲苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值504，实测值504。分析值：C，74.09；H，5.21；N，11.15。实测值C，73.04；H，5.84；N，10.29。
实施例16(c)：N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基)-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺
按上述实施例16(a)所述类似的方法制备实施例16(c)，但用间-二甲基氨基苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值532，实测值532。分析值：C，72.30；H，5.50；N，13.17。实测值C，71.61；H，5.80；N，12.75。
实施例16(d)：N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A0080982100722
按上述实施例16(a)所述类似的方法制备实施例16(d)，但用间-三氟甲基苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值557，实测值557。分析值：C，66.90；H，4.17；N，10.07。实测值C，66.64；H，4.34；N，9.82。
实施例16(e)：3-乙酰基-N-(3-{[3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲基-氨基}-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0080982100731
按上述实施例16(a)所述类似的方法制备实施例16(e)，但用间-乙酰基苯甲酰氯替代苯甲酰氯。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值531，实测值531。分析值：C，72.44；H，4.94；N，10.56。实测值C，55.51；H，4.21；N，7.58。
实施例16(f)：6-[N-(3-(4-叔-丁基-3-羟基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基氨基]-3-E-[(3，4-亚甲基二氧基(dioxy)苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982100732
按上述实施例16(a)所述类似的方法制备实施例16(f)，但用3-叔-丁基-4-羟基-苯甲酸、HATU和TEA替代苯甲酰氯。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ：7.90(d，1H，J＝8.91Hz)，7.83(d，1H，J＝2.29Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.36Hz，J＝2.31Hz)，7.54(t，1H，J＝1.97Hz)，7.25-7.43(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.11Hz，J＝1.55Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.93Hz，J＝1.97Hz)，6.90(m，1H)，6.82(t，2H，J＝8.18Hz)，6.0(s，2H)，3.41(s，3H)，1.42(s，9H)。
实施例17：苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(methanone)
按实施例11所述，将苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮转化成苯基-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(30mg，78％)。MS(ESI)[M+H]/z计算值325，实测值325分析值：C，81.46；H，4.97；N，8.46。实测值C，80.36；H，o5.16；N，8.51。
如下制备起始物：
氩气下，在冷却的-78℃的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(实施例14步骤(i)制备)(143mg，0.3mmol)的THF(1ml)溶液中逐滴加入n-BuLi(0.2ml，0.315mmol)。在-78℃搅拌此混合物30分钟，然后用套管迅速加入苯甲醛(0.035ml，0.33mol)的THF(0.5ml)溶液。0.5小时后，用饱和NH4Cl(aq)淬灭此反应，并用EtOAc(10ml)和H2O(3ml)稀释。相分配，用2×10ml EtOAc提取水相。用盐水(5ml)洗涤混合的EtOAc，用Na2SO4干燥，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(用己烷∶EtOAc 4∶1)纯化粗制的混合物，得到苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇(68mg，50％收率)。Rf sm＝0.72；Rf p＝0.39(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIP(薄层)3368，2952，2893，1621，1478，1449，1374，1307，1249，1216，1078，960，859，835 cm-1。MS(ESI)[M+H]/z计算值457，实测值457。
Figure A0080982100742
23℃氩气下，在苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇(68mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入periodinane(Dess-Martin试剂)(190mg，0.45mmol)。23℃搅拌此混合物1小时。然后用己烷(3ml)稀释该溶液，用硅藻土过滤，在减压下浓缩得到固体。硅胶层析(用己烷∶EtOAc 9∶1洗脱)纯化粗制的产物，得到苯基-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(54mg，79％收率)。Rf sm＝0.41，Rf p＝0.63(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄层)3059，2952，2894，1659，1474，1448，1307，1249，1078，836，649 cm-1.MS(ESI)[M+H]/z计算值455，实测值455。实施例18：(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮
Figure A0080982100751
按实施例11所述，将(3-氨基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮转化成(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(dd，1H，J＝0.71，8.50Hz)，7.91(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.35，8.48Hz)，7.54-7.60(m，2H)，7.46(d，2H，J＝12.84Hz)，7.35-7.40(m，2H)，7.22-7.31(m，2H)，7.16-7.13(m，2H)，6.91(ddd，1H，J＝1.08，7.89Hz)。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值340，实测值340。
如下制备起始物：
Figure A0080982100752
按实施例17步骤(i)所述，将6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇。Rf sm＝0.71，Rf p＝0.25(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄层)3369，3061，2952，2894，2361，1620，1578，1530，1478，1449，1350，1308，1249，1215，1080，961，859cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝1.34，8.14Hz)，7.99(d，1H，J＝8.38Hz)，7.76(d，1H，J＝7.72Hz)，7.68(s，1H)，7.59-7.30(m，8H)，7.21(d，1H，J＝8.33Hz)，6.09(s，1H)，5.73(s，2H)，3.61(t，2H，J＝8.30Hz)，090(t，2H，J＝8.30Hz)，-0.06(s，9H).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ148.5，145.9，143.4，142.4，141.3，137.1，132.7，132.0，129.5，128.9，128.2，126.7，122.6，122.6，121.8，121.5，120.8，119.6，107.8，77.7，75.4，66.8，17.8，-1.3。分析值：C，67.04；H，6.23；N，8.38。实测值C，66.93；H，6.20；N，8.41。
Figure A0080982100761
按实施例17步骤(ii)所述，将(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲醇转化成(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(129mg，91％)。Rf sm＝0.46，Rf p＝0.23(7∶3己烷∶EtOAc)；FTIR(薄层)3082，2952，2894，1665，1613，1532，1476，1349，1298，1250，1080，836，718cm-1；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值500，实测值500。
按实施例11步骤(iv)所述，将(3-硝基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮转化成(3-氨基-苯基)-{3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑-6-基}-甲酮(102mg，84％)。LCMS(ESI)[M+H]/z计算值340，实测值340。
实施例19(a)：N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-乙酰胺
Figure A0080982100771
按实施例12(a)所述，将(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮(实施例18制备)转化成N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-乙酰胺(12.2mg，78％)。Rf sm＝0.16，Rf p＝0.35(8∶2 CH2Cl2∶EtOAc)；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值382，实测值382。分析值：C，75.57；H，5.02；N，11.02。实测值C，74.32；H，5.41；N，10.54。
实施例19(b)：N-[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-苯甲酰胺
按与实施例19(a)类似的方法制备实施例19(b)，但用苯甲酰氯替代乙酸酐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.49Hz)，7.98(d，1H，J＝1.01Hz)，7.95(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.88(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝1.04，8.48Hz)，7.29-7.56(m，11H)。MS(ESI)[M+H]/z计算值444，实测值444。分析值：C，78.54；H，4.77；N，9.47。实测值C，78.01；H，4.87；N，9.32。
实施例19(c)：[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
按与实施例19(a)类似的方法制备标题化合物，但用羧基苄氧氯替代乙酸酐。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，1H，J＝8.48Hz)，7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.44Hz)，7.61(d，2H，J＝1.81Hz)，7.58(s，1H)，7.51(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(t，5H，J＝6.56Hz)，7.31-7.37(m，4H)，5.16(s，2H)；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值474，实测值474。分析值：C，76.09；H，4.90；N，8.87。实测值C，73.82；H，4.93；N，8.27。
实施例19(d)：5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基)]-酰胺
按实施例12(d)所述，将(3-氨基-苯基)-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-基)-甲酮转化成5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(3-苯乙烯基-1H-吲唑-6-羰基)-苯基]-酰胺(9.9mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.49Hz)，8.09(t，1H，J＝1.86Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.0，7.98Hz)，7.99(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.31，8.47Hz)，7.67(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7.30Hz)，7.54-7.58(m，3H)，7.50(s，1H)，7.42(t，3H，J＝8.09Hz)；LCMS(ESI)[M+H]/z计算值465，实测值465。
实施例19(e)：6-[3-(5-甲基吡啶-3-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100782
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(e)，但用5-甲基-烟酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.99(d，1H，J＝0.59Hz)，8.67(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.32Hz)，2.97(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝0.94Hz)，7.72(d，1H，J＝16.65Hz)，7.64(d，2H，J＝7.21Hz)，7.19-7.47(m，8H)，6.95(d，1H，J＝6.43Hz)，2.49(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z计算值459，实测值459。分析值：C，75.97.H，4.84.N，12.22。实测值C，75.86.H，4.94.N，12.10。
实施例19(f)：6-[3-(吲哚-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100791
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(f)，但用1H-吲哚-4-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值483，实测值483。分析值：C，77.16；H，4.60；N，11.61。计算值：C，76.15；H，4.49；N，11.31。
实施例19(g)：6-[3-(吡啶-2-基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100792
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(g)，但用吡啶-2-基-乙酸进行反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(dd，1H，J＝4.86Hz，J＝0.91Hz)，8.37(d，1H，J＝8.51Hz)，8.09(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.89Hz)，7.87(s，1H)，7.73-7.79(m，3H)，7.25-7.60(m，10H)3.86(s，2H).MS(ESI)[M+H]/z计算值459，实测值459。分析值：C，75.97.H，4.84.N，12.22。实测值：C，74.70.H，4.83.N，11.99。
实施例19(h)：6-[3-(2-甲基丙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例19(a)类似的方法制备实施例19(h)。但用异丁酰氯替代乙酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，1H，J＝8.13Hz)，8.08(t，1H)，7.96(s，1H，J＝7.8Hz，J＝1.91Hz)，7.88(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.25Hz)，7.61(d，2H，2.05Hz)，7.40-7.58(m，5H)，7.31(m，1H)，2.60(m，1H，J＝6.82Hz)，1.1(d，6H，J＝6.82Hz).(MS(ESI+)[M+Na]/z计算值432，实测值432。分析值：C，76.26.H，5.66.N，10.26。实测值：C，75.14.H，5.62.N，10.08。
实施例19(i)：6-[3-(2-乙酰氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100802
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(i)，但用乙酰氨基-2-苯基-乙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，1H)，10.6(s，1H)，8.66(d，1H，J＝7.66Hz)，8.36(d，1H，J＝8.47Hz)，8.07(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.63Hz)，7.86(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.33Hz)，7.29-7.60(m，13H)，5.61(d，1H，J＝7.6Hz)，1.92(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值515，实测值515。分析值：C，74.69.H，5.09.N，10.89。计算值：C，73.01.H，5.01.N，10.60。
实施例19(j)：6-[3-(吡啶-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100803
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(j)，但用异烟酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z计算值467，实测值467。分析值：C，75.66；H，4.54；N，12.60。实测值：C，74.17；H，4.62；N，12.31。
实施例19(k)：6-[3-(吡啶-2-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(k)，但用吡啶-2-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z计算值467，实测值467。分析值：C，75.66；H，4.54；N，12.60。实测值：C，74.17；H，4.61；N，12.44。
实施例19(1)：6-[3-(异噁唑-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100812
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(l)，但用异噁唑-5-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z计算值435，实测值435。分析值：C，71.88；H，4.18；N，12.90。实测值：C，71.36；H，4.33；N，12.47。
实施例19(m)：6-[3-(6-氯吡啶-2-基酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100813
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(m)，但用6-氯-吡啶-2-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+Na]/z计算值501，实测值501。
实施例19(n)：6-[3-(4-氯吡啶-2-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100821
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(n)，但用4-氯-吡啶-2-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z计算值479，实测值479。分析值：C，70.22；H，4.00；N，11.70。实测值：C，70.07；H，4.09；N，11.64。
实施例19(o)：6-[3-(2-氯吡啶-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例19(d)类似的方法制备实施例19(l)，但用2-氯-异烟酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z计算值479，实测值479。
实施例19(p)：6-[3-(2-甲基氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100823
在冷却至0℃的6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(115mg，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入TFA(2ml)。40分钟后，用饱和NaHCO3(aq)淬灭此反应混合物，然后用CH2Cl2(2×10ml)提取。用盐水洗涤有机物，Na2SO4干燥，倾析并浓缩。硅胶层析(1∶10甲醇-二氯甲烷)纯化得到6-[3-(2-甲基氨基-2-苯基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(38mg，39％)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值487，实测值487。分析值：C，76.52；H，5.39；N，11.51。实测值：C，74.99；H，5.76；N，10.89。
如下制备起始物：
(i)6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例19(d)所述类似的方法，制备6-[3-(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-2-苯基-乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑，但用(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-苯基-乙酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸。MS(ESI+)[M+H]/z计算值587，实测值587。
实施例20(a)：6-(3-乙酰氨基-苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100832
按实施例11所述，将6-(3-乙酰氨基-苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成6-(3-乙酰氨基-苯苯硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(30mg，81％)：Rf sm 0.65，p 0.35(在二氯甲烷中的10％甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(bs，1H)，7.48-7.0(m，13H)，1.98(s，3H)；HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc’d408.1147，实测值408.1156。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982100841
在3-邻苯二酰氨基(phthalamido)-苯硫酚的9-BBN加合物(如本文以下所述原位制备)中加入在DMF(3.0ml)中的3，6-二碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(250mg，0.5mmol)、Pd(ddf)Cl2(87mg，0.3当量)和磷酸钾(339mg，1.6mmol，3.00当量)。将此反应混合物加热至90℃9小时。冷却此混合物，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。硅胶层析(2∶8乙酸乙酯-己烷)纯化得到油性的6-(3-邻苯二酰氨基-苯基硫烷基)-3-碘-1H-吲唑(159mg，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.79(m，2H)，7.62(s，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.22(d，1H)， 5.68(s，2H)，3.55(t，2H，J＝8.2Hz)，0.87(t，2H，J＝8.2Hz)，-.06(s，9H)；HRMS(FAB)[M+Cs]/z计算值759.9563，实测值759.9571。
如下制备硼试剂：高真空干燥10ml Schlenk烧瓶中的3-邻苯二酰氨基-苯硫酚。在其中加入9-BBN(0.5M在THF中，1.6ml，1.0当量)。将此混合物加热至55℃2小时。70℃氩气流下除去挥发性物质1.5小时。无需进一步操作可直接使用残留物。
Figure A0080982100842
如实施例11步骤(iii)所述，将6-(3-邻苯二酰氨基-苯基硫烷基)-3-碘-1H-吲唑转化成6-(3-邻苯二酰氨基-苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，3H)，7.78(m 2H)，7.7(s，1H)，7.58(m，2H)，7.47-7.26(m，10H)，5.71(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.89(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.06(s，9H)；HRMS(FAB)[M+Cs]/z计算值736.1066，实测值736.1058。
(iii)
在6-(3-邻苯二酰氨基苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(121mg，0.2mmol)的乙醇(3.5ml)溶液中加入肼(63μl，2.0mmol，10当量)。23℃搅拌此反应混合物45分钟，并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。硅胶层析(3∶7乙酸乙酯-己烷)纯化，得到油性6-(3-氨基苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(m，3H)，7.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.4-7.25(m，4H)，7.23(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.11(t，1H，J＝7.9Hz)，6.79(m，1H)，6.70(t，1H，J＝1.9Hz)，6.59(m，1H)，5.66(s，2H)，3.60(bs，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值474.2035，实测值474.2019。
在6-(3-氨基苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(43.7mg，0.10mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入吡啶(81μl，1.0mmol，10当量)和乙酸酐(47μl，0.5mmol，5当量)。23℃搅拌此混合物10分钟。用水稀释该混合物，用30％己烷(乙酸乙酯)提取产物。用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠洗涤有机物。硫酸钠干燥有机物，倾析并浓缩。硅胶层析(3∶7乙酸乙酯-己烷)纯化得到油性6-(3-乙酰氨基-苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑(50mg，97％)：Rf sm0.33，Rf p 0.18(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.65-7.1(m，13H)，5.70(s，2H)，3.62(t，2H，J＝8.2Hz)，2.18(s，3H)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)。HRMS(FAB)[M+Cs]/z计算值648.1117，实测值648.1098。
实施例20(b)：6-(3-苯甲酰氨基)-苯基硫烷基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100861
如实施例20(a)制备标题化合物，但用苯甲酰氯替代步骤(iv)中的乙酸酐。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.63(m，2H).7.47(m，1H)，7.42(t，1H，J＝1.9Hz)，7.37(m，3H)，7.31(m，1H)，7.28-6.98(m，9H)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值448.1484，实测值448.1490。
实施例21：6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100862
如实施例11所述，将6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成标题化合物(85mg，85％)：Rf sm0.72，p 0.37(乙酸乙酯-己烷1∶1)；FTIR(薄层)3385，3169，2953，1621，1581，1489，1447，1349，1251，1165，1071，959，906，870，817 cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(m，2H)，7.51(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(m，3H)，7.29(m，2H)，7.15(m，1H)，6.78(m，1H)，6.68(m，2H)，5.50(s，2H)，3.65(bs，2H)；MS(ES)[M+H]/z计算值338，实测值338；MS(ES)[M-H]/z计算值336，实测值336。
如下制备起始物：
Figure A0080982100863
-78℃，在6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(如实施例14步骤(i)制备)(330mg，0.693mmol)的THF(3.0ml)溶液中加入正丁基锂(0.56ml，1.5M，1.2当量)。20分钟后，将此溶液加到无水氯化锌(170mg)中，将此混合物加热至23℃，搅拌15分钟。在此混合物中加入1-(3-硝基-苯基)乙烯基三氟甲磺酸酯(146μl，1.05当量)和Pd(PPh3)4(40mg，0.05当量)。搅拌此混合物30分钟，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配，分开有机层。硫酸钠干燥有机物，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(1∶9乙酸乙酯-己烷)纯化，然后由第二根柱(1％乙酸乙酯/苯)得到油性6-(1-(3-硝基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(180mg，52％)：FTIR(薄层)2951，1616，1530，1477，1448，1348，1305，1248，1217，1077，961，913，859cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(t，1H，J＝1.9Hz)，8.21(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.4，7.8)，7.62-7.28(m，9H)，7.19(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，5.72(s，3H)，5.69(s，1H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.89(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.9，149.6，144.7，144.5，142.8，140.7，138.6，135.6，133.1，130.7，130.2，129.4，128.0，124.4，124.2，124.1，123.8，122.6，121.2，118.9，111.0，79.2，68.0，19.2，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z计算值520.2031，实测值520.2046。
Figure A0080982100871
如实施例11步骤(iv)所述，将6-(1-(3-硝基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(140mg，95％)：Rf sm 0.59，p 0.46(乙酸乙酯-己烷4∶6)；FTIR(薄层)3460，3366，3223，3084，3028，2952，2894，2246，1616，1601，1581，1489，1474，1448，1359，1303，1249，1217，1076，961，909，860，836，733，692cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59(m，3H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，6.77(m，1H)，6.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ151.6，147.7，144.6，143.9，142.8，142.4，138.6，132.8，130.6，130.2，129.3，128.0，124.4，123.6，121.9，121.5，120.2，116.4，116.1，110.8，79.0，67.9，19.2，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z计算值490.2291，实测值490.2302。
实施例22(a)：6-(1-(3-(5-甲基-噻唑-2-羧酰氨基)苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982100881
按实施例12(d)所述，将6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑转化成标题化合物(20mg，72％)：FTIR(薄层)23711673，1605，1585，1538，1486，1428，1349，1304，1090，960，907，871cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.7(bs，1H)，9.09(s，1H)，8.0(d，1H)，7.79(m，1H)，7.60(m，3H)，7.51(m，3H)，7.44-7.15(m，7H)，5.59(s，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ162.2，157.9，149.8，144.4，142.8，142.2，141.9，141.5，140.6，137.63，137.56，131.6，129.5，129.1，128.3，126.9，125.1，122.6，121.2，120.9，120.5，120.2，119.8，116.1，110.2，12.8；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值463.1593，实测值463，1582。
实施例22(b)：6-(1-(3-苯甲酰氨基)苯基-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例22(a)所述类似的方法制备实施例22(b)，但用苯甲酰氯替代5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。FTIR(薄层)3243，1651，1606，1580，1538，1485，1447，1428，1349，1307，1258，1073，959，907 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 9.09(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.78(m，1H)，7.60(m，3H)，7.51(m，3H)，7.43-7.15(m，10H)，5.56(d，2H，J＝3.2Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，149.7，144.3，142.7，142.1，140.6，138.1，137.6，135.0，132.3，131.6，129.4，129.1，128.3，127.4，126.9，125.0，122.5，120.9，120.8，120.6，120.5，115.9，110.2；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值442.1919，实测值442.1919。
实施例22(c)：6-(1-(3-苯甲酰氨基)苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例22(a)类似的方法制备标题化合物，但用苯甲氧甲酰基氯替代5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU。FTIR(薄层)3305，1712，1606，1586，1537，1487，1445，1348，1216，1059，959，908cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝8.5Hz)，7.6-7.0(m，18H)，5.55(s，2H)，5.19(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.9，149.8，144.3，142.7，142.1，140.7，138.2，137.6，136.3，131.7，129.4，129.1，129.0，128.7，128.7，128.3，126.9，124.0，122.6，121.1，120.8，120.4，115.9，110.1，67.4；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值472.025，实测值472.2026。
实施例23：6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑
按实施例11所述的方法，将6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1H-吲唑：FTIR(薄层)3252，1667，1606，1557，1486 cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.4(bs，1H)，7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.5-7.0(m，13H)，5.47(s，2H)，2.10(s，3H)；MS(ES)[M+H]/z计算值380，实测值380；[M-H]/z计算值378，实测值378。
如下制备起始物：
如实施例12(a)所述，将6-(1-(3-氨基苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑转化成6-(1-(3-乙酰氨基-苯基)-乙烯基)-3-苯乙烯基-1-[2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基]-1H-吲唑：Rf sm 0.42，p0.26(乙酸乙酯-己烷4∶6)：FTIR(薄层)3305，3059，2959，1667，1608，1585，1555，1486，1448，1433，1369，1306，1249，1076，912，859，836，748，693cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.7-7.4(m，9H)，7.35(m，2H)，7.26(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.16(bd，1H，J＝7.8Hz)，5.75(s，2H)，5.62(s，1H)，5.61(s，1H)，3.66(t，2H，J＝8.2Hz)，2.16(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.02(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.8，150.9，144.6，143.5，142.8，142.0，139.4，138.6，132.9，130.3，129.3，127.9，125.6，124.2，123.7，122.0，121.3，121.0，117.1，110.8，68.0，25.8，19.1，0.0；HRMS(FAB)[M+Na]/z计算值532.2396，实测值532.2410。
实施例24(a)：4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯酚
Figure A0080982100901
将6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲哚(326mg，0.43mmol)在TBAF(4.5ml在THF中的1M溶液，在真空中浓缩至2.5ml)和乙二胺(0.6ml，8.9mmol)中搅拌回流40小时。用乙酸乙酯/THF(40ml/5ml)稀释此反应物，并用H2O(20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，真空浓缩。硅胶层析(60％THF/己烷)纯化，然后自氯仿沉淀得到108mg(68％)呈白色固体的4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲哚-6-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，13.05(br s，1H)，9.01(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(br s，2H)，7.49(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.85(s，1H)，6.74(s，1H)，3.77(s，3H)，2.15(s，3H)。(C22H18N4O2·1.3H2O)分析值C，H，N。计算值。C，67.10；H，5.27；N，14.23。实测值C，67.30；H，5.27；N，14.11。
如下制备起始物：
Figure A0080982100911
制备2-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑。将1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑(5.029g，20.25mmol)(参见witten等人，J.Org.Chem，51，1891-1894(1986))的THF(50ml)溶液冷却至-78℃，-78℃氩气下用套管逐滴加到装有正-丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，12.2ml)的THF(30ml)溶液的烧瓶中，为时12分钟。在-78℃搅拌25分钟后，将烧瓶升温至0℃10分钟，然后再冷却至-78℃。-78℃用套管将此溶液加到装有碘(25.7g，101mmol)的THF(50ml)溶液的烧瓶中。-旦添加完毕(～5分钟)，移去冷却浴，继续搅拌30分钟。反应混合物在乙酸乙酯(500ml)和水(100ml)间分配。用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(2×100ml)洗涤有机层以除去暗的碘色，干燥(MgSO4)并真空干燥。快速层析(10％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.79g(63％)呈黄色固体的纯2-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.72(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，5.54(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.1Hz)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H)。(C13H19IN2OS)C，H分析值：C，41.71；H，5.12；I，33.90；N，7.48。实测值C，41.90；H，5.09；I，34.00；N，7.37。
Figure A0080982100912
制备6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-硅烷基)-1-H-吲唑：在用氩气净化的烧瓶中，将3-碘-6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-吲唑(10.0g，23.9mmol)和六甲基二锡(10.0g，30.5mmol)与干甲苯(45ml)混合。加入四(三苯基膦)-合钯(O)(300mg，0.26mmol)，在氩气下搅拌回流此反应物2.5小时。将此反应物冷却至23℃，用乙醚(60ml)稀释。用0.1N HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶层析(3％-8％乙醚/己烷)纯化得到7.70g(71％)呈浅黄色固体的6-硝基-1-[(2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-甲锡烷基(stannanyl)-1-H-吲唑。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝1.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，5.84(s，2H)，3.58(t，2H，J＝8.1Hz)，0.90(t，2H，J＝8.1Hz)，0.50(t，9H，J＝28.2Hz)，-0.05(s，9H)。(C16H27N3O3SiSn)C，H，N分析值：C，42.13；H，5.97；N，9.21。实测值C，42.39；H，6.01；N，9.26。
制备6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基-1-H-吲唑：在用氩气净化的烧瓶中，将6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基-锡烷)-1-H-吲唑(7.50g，16.4mmol)、3-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑(6.50g，17.4mmol)和碘化铜(I)(313mg，1.64mmol)与干THF(150ml)混合。加入四(三苯基膦)合钯(O)，在氩气下搅拌回流23小时。冷却反应物，直接吸收到硅胶(～16g)上。硅胶层析(4％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化得到7.28g(82％)呈浅黄色固体的6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H，J＝9.0Hz)，8.59(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.92-7.89(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.24(s，2H)，5.90(s，2H)，3.68-3.59(m，4H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H37N5O4Si2)C，H，N分析值：C，57.85；H，6.91；N，12.97。实测值C，57.60；H，6.81；N，12.82。
(iv)
Figure A0080982100931
制备6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑：将氯化锡(II)(12.0g，63.3mmol)加到6-硝基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(7.18g，13.3mmol)的DMF/H2O(160ml/10ml)的溶液中，在50℃搅拌反应物2.5小时。将此反应物冷却至0℃，边搅拌边缓慢加入饱和碳酸氢钠，直到淬灭的泡沫都消退。真空浓缩这些物质，并用乙醚(100ml)吸收。过滤除去难溶物，用乙醚(50ml)漂洗。用盐水(50ml)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到6.05g(89％)呈浅黄色蜡状固体的6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基1-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89-7.86(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，6.75(s，1H)，6.25(s，2H)，5.69(s，2H)，3.93(br s，2H)，3.65-3.55(m，4H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H39N5O2Si2)C，H，N分析值C，61.26；H，7.71；N，13.74。实测值C，61.18；H，7.65；N，13.82。
Figure A0080982100932
制备6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑：用H2O(1.0ml)稀释6-氨基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(500mg，0.98mmol)的乙酸(1.5ml)溶液，并在0℃搅拌。加入浓HCl(250μl，~3mmol)的H2O(250μl)溶液。加入硝酸钠(90mg，1.3mmol)的H2O(300μl)溶液，搅拌此反应物8分钟。加入碘(10mg)和碘化钾(250mg，1.3mmol)的H2O(250μl)溶液，在23℃搅拌起泡的反应物30分钟。用H2O(25ml)稀释反应物，并用乙酸乙酯(2×20ml)提取。用饱和偏亚硫酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。硅胶层析(8％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色油性6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑，缓慢结晶后得到白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(s，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，6.24(s，2H)，5.77(s，2H)，3.65-3.57(m，4H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C26H37IN4O2Si2)C，H，N分析值：C，50.31；H，6.01；N，9.03。实测值C，50.55；H，6.08；N，9.00。
Figure A0080982100941
制备[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷：23℃在干CH2Cl2(100ml)中搅拌4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚(参见Chien-Hsun等人，Syn.Lett.，12，1351-1352(1997))。加入DIEA(6.05ml，34.6mmol)，然后再加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.6ml，31.7mmol)。搅拌1小时后，用H2O、0.1N HCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水(各25ml)洗涤该溶液。干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩。硅胶层析(6％乙酸乙酯/己烷)纯化得到9.06g(91％)呈清澈油体的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，7.02(s，1H)，5.24(s，2H)，3.84(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，2.31(s，3H)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。
制备5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸：-78℃在氩气下，在干THF(10ml)中搅拌[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷(2.6g，7.5mmol)。逐滴加入正-丁基锂(3.75ml，在己烷中的2.5M溶液，9.36mmol)，搅拌此反应物30分钟，然后用套管将其转移到装有硼酸三甲酯(8.4ml，75mmol)的THF(15ml)的烧瓶(也在-78℃氩气下搅拌)中。添加完毕后，-78℃搅拌反应物30分钟，然后边加热至0℃边搅拌30分钟。用H2O(20ml)淬灭，用0.1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×25ml)提取。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。硅胶层析(20％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.10(s，1H)，5.36(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(t，2H，J＝8.4Hz)，2.79(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C14H25BO5Si-H2O)C，H。分析值：C，57.15；H，7.88。实测值C，56.89；H，7.87。
Figure A0080982100951
制备6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1-吲唑。在用氩气鼓气的烧瓶中的苯(5ml)、H2O(330μl)和甲醇(1ml)混合物中搅拌6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-H-吲唑(350mg，0.56mmol)、5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸(211mg，0.68mmol)和碳酸钠(72mg，0.68mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(O)，在氩气下搅拌回流反应物16小时。冷却至23℃后，用乙醚(20ml)稀释反应物，H2O(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)纯化得到382mg(89％)呈白色固体的6-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基}-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1-H-苯并咪唑-2-基}-1-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93-7.90(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.32(m，3 H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，6.29(s，2H)，5.83(s，2H)，5.34(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(t，2H，J＝8.4Hz)，3.69-3.58(m，4H)，2.22(s，3H)，1.01(t，2H，J＝8.4Hz)，0.95-0.83(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)，-0.15(s，9H)。(C40H60N4O5Si3)C，H，N分析值：C，63.12；H，7.95；N，7.36。实测值C，63.22；H，7.93；N，7.46。
实施例24(b)：4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲唑-6-基]-3-甲基-苯酚
为了制备标题化合物，采用实施例24(a)所述的流程，但在步骤(viii)中用2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸(如下制备)替代5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，12.99(br s，1H)，9.41(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.45(s，1H)，7.25-7.21(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73-6.67(m，2H)，2.20(s，3H)。(C21H16N4O·0.7H2O)C，H，N分析值：C，71.45；H，4.97；N，15.87。实测值C，71.44；H，4.96；N，15.77。
如下制备2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸：以86％收率按制备[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷的方法，从4-溴-3-甲基-苯酚制备[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝2.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，5.16(s，2H)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，2.36(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H21BrO2Si)C，H分析值：C，49.21；H，6.67。实测值C，49.33；H，6.67。
Figure A0080982100971
按如上制备5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸的方法，从[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷制备2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸，收率为52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98-6.92(m，2H)，5.29(s，2H)，3.78(t，2H，J＝8.4Hz)，2.78(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H23BO4Si-H2O)C，H分析值：C，59.10；H，8.01。实测值C，59.07；H，8.08。
实施例24(c)：4-[3-(1-H-苯并咪唑-2-基)-1-H-吲唑-6-基]-2-氯-5-甲基-苯酚
Figure A0080982100972
为了制备标题化合物，用如下制备的5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸替代实施例24(a)步骤(viii)中的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，13.00(br s，1H)，10.22(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(br s，2H)，7.50(s，1H)，7.26-7.21(m，4H)，6.95(s，1H)，2.19(s，3H)。
如下制备5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸：
Figure A0080982100981
在乙腈中搅拌2-氯-5-甲基-苯酚(6.68g，46.9mmol)。加入N-溴丁二酰亚胺(8.5g，47.8mmol)，搅拌此反应物45分钟。真空浓缩该溶液，再溶解于氯仿(100ml)中。用饱和NaHCO3(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。硅胶层析(8％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.98g(77％)清澈油性的4-溴-3-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，6.91(s，1H)，5.52(br s，1H)，2.32(s，3H)。(C7H6ClBrO·0.1H2O)C，H分析值：C，37.66；H，2.80。实测值C，37.57；H，2.82。
Figure A0080982100982
按制备[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷的方法，用4-溴-3-氯-5-甲基-苯酚制备[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷，收率为83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.09(s，1H)，5.26(s，2H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，2.35(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，0.02(s，9H)。(C13H20ClBrO2Si)C，H分析值：C，44.39；H，5.73。实测值C，45.08；H，5.91。
Figure A0080982100983
按制备5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸的方法，用[2-(4-溴-2-氯-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷制备5-氯-2-甲基-4-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基-硼酸，收率为54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.09(s，1H)，5.37(s，2H)，3.84(t，2H，J＝8.4Hz)，2.76(s，3H)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。(C13H22BClO4Si-H2O)C，H分析值：C，52.28；H，6.75。实测值C，51.98；H，6.84。
实施例24(d)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100991
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(d)，但用4-溴-3-甲氧基-苯酚(如Carreno等人，Syn，Lett，11，1241-42(1997)所述制备)替代步骤(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，12.98(s，1H)，9.63(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.9Hz)，7.61(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.18-7.22(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.74(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值357，实测值357；[m-H]/z计算值355，实测值355。
实施例24(e)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982100992
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(e)，但用4-溴-3-乙基-苯酚(按Carreno等人，Syn，Lett，11，1241-42(1997)所述合成4-溴-3-甲基-苯酚的方法制备，收率为80％)替代步骤(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，13.02(s，1H)，9.43(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.9Hz)，7.53(d，1H，J＝6.9Hz)，7.44(s，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，6.75(d，1H，J＝2.1Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，2.50(q，2H，J＝7.5Hz)，1.04(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES)[M+H]/z计算值355，实测值355；[m-H]/z计算值353，实测值353。
实施例24(f)：3-1H-苯并咪唑-2-基-5-(2，4-二羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101001
在氯化吡啶鎓(0.5g)中以180℃加热6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-吲唑(实施例24(d)所制备的)(46mg，0.13mmol)2小时。冷却此反应物，用饱和NaHCO3(15ml)淬灭并用EtOAc(2×20ml)提取。干燥(MgSO4)有机层，并真空浓缩。硅胶层析(60％THF/己烷)纯化，得到26mg(59％)呈固体的标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.49(s，1H)，12.94(s，1H)，9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.74(m，2H)，7.50(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.16-7.23(m，3H)，6.45(d，1H，J＝2.1Hz)，6.35(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz).  MS(ES)[M+H]/z计算值343，实测值343；[m-H]/z计算值341，实测值341。
实施例24(g)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-苯氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
按与实施例24(c)所述类似的方法制备实施例24(g)，但用3-苯氧基-苯酚替代步骤(i)中的2-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，12.95(s，1H)，9.78(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.72(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)，6.96-7.07(m，3H)，6.72(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，6.40(d，1H，J＝2.1Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值419，实测值419；[m-H]/z计算值417，实测值417。
实施例24(h)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(2-甲氧基乙基)-4-(羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101011
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(h)，但用{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷(如下制备)替代步骤(vii)中的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，13.01(s，1H)，9.44(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(app d，3H，J＝8.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，3.40(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz).MS(ES)[M+H]/z计算值385，实测值385；[m-H]/z计算值383，实测值383。
如下制备起始物：
Figure A0080982101012
按实施例24(c)步骤(i)所述的流程，通过取代3-(2-羟基-乙基)-苯酚来制备4-溴-3-(2-羟基-乙基)-苯酚，收率为88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，6.74(d，1H，J＝3.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，4.71(t，1H，J＝5.4Hz)，3.52-3.59(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.2Hz)。
Figure A0080982101021
通过取代实施例24(a)步骤(vi)中的4-溴-3-(2-羟基-乙基)-苯酚来制备2-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]，收率为65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，6.97(d，1H，J＝3.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，5.19(s，2H)，3.88(q，2H，J＝6.6Hz)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，2.99(t，2H，J＝6.6Hz)，1.42(t，1H，J＝6.6Hz).0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
Figure A0080982101022
{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷：将2-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇(1.9g，6.0mmol)加到氢氧化钾(1.35g，24mmol)的DMSO(16ml)溶液中。加入碘代甲烷(1.12ml，18mmol)，搅拌此溶液16小时。用水(50ml)稀释此反应物，并用乙醚(2×40ml)提取。用盐水(40ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.28g清澈油性的{2-[4-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基甲氧基]-乙基}-三甲基-硅烷。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝3.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，5.18(s，2H)，3.74(t，2H，J＝8.4Hz)，3.60(t，2H，J＝7.2Hz)，3.37(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
实施例24(i)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-羟基乙基)-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101031
将实施例24(i)中的3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(2-甲氧基乙基)-4-羟基苯基)-1H-吲唑(99mg，0.26mmol)溶解于EtOAc(20ml)中，在氩气下冷却至-78℃。逐滴加入三溴化硼，边搅拌反应物边将其加热至室温，为时3小时。用EtOAc(60ml)稀释此溶液，用饱和NaHCO3和盐水(各20ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机物并真空浓缩。硅胶层析(THF)纯化得到56mg(59％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，13.01(s，1H)，9.41(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.21(app d，3H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，4.57(br s，1H)，3.46(t，2H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值371，实测值371；[m-H]/z计算值369，实测值369。
实施例24(j)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2，6-二甲基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101032
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(j)，但用4-溴-3，5-二甲基-苯酚替代步骤(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H)，12.99(s，1H)，9.22(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝6.6Hz)，7.51(d，1H，J＝6.6Hz)，7.31(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(s，2H)，1.93(s，6H)。MS(ES)[M+H]/z计算值355，实测值355；[m-H]/z计算值353，实测值353。
实施例24(k)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-甲基硫烷基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
按与实施例24(c)类似的方法制备实施例24(k)，但用如下制备的3-甲基硫烷基-苯酚替代步骤(i)中的2-氯-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，12.98(s，1H)，9.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(br s，1H)，7.52(app s，2H)，7.20-7.27(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76(d，1H，J＝2.1Hz)，6.65(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，2.34(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值373，实测值373；[m-H]/z计算值371，实测值371。
如下制备起始物：
制备3-甲基硫烷基-苯酚。0℃在丙酮中搅拌3-羟基苯硫酚(5.0g，39.7mmol)和碳酸钾(6.03g，43.6mmol)。逐滴加入碘代甲烷(2.5ml，40mmol)，搅拌此反应物45分钟。用H2O(150ml)稀释此溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。盐水(100ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(25％EtOAc/己烷)纯化得到5.08g(91％)呈清澈油性的3-甲基硫烷基-苯酚。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(t，1H，J＝8.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(t，1H，J＝1.8Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，4.86(s，1H)，2.47(s，3H)。
实施例24(l)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(乙氧基甲基)-5-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(l)，但用如下制备的[2-(4-溴-5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷替代步骤(vii)的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，12.99(s，1H)，9.15(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，7.59(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.24(m，2H)，6.94(s，1H)，6.91(s，1H)，4.22(s，2H)，3.81(s，3H)，3.39(q，2H，J＝6.9Hz)，1.13(t，3H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值415，实测值415。
如下制备起始物：
Figure A0080982101052
通过置换实施例24(a)步骤(vi)中的4-溴-3-甲酰基-2-甲氧基-苯酚(Hazlet等人，J.Org.Chem.27，3253-55(1962))，制备2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛，收率为79％。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07(s，1H)，5.28(s，2H)，3.94(s，3H)，3.77(t，2H，J＝8.4Hz)，0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.03(s，9H)。
(ii)
Figure A0080982101061
制备[2-(4-溴-5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷：0℃在10分钟内分批将硼氢化钠(275mg，7.2mmol)加到2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(1.3g，3.6mmol)的MeOH(20ml)溶液中。30分钟后，用H2O(40ml)稀释反应物，并用EtOAc(2×30ml)提取。用盐水(30ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1.31g清澈油性的[2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.05(s，1H)，5.27(s，2H)，4.66(d，2H，J＝6.6Hz)，3.87(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，1.92(t，1H，J＝6.6Hz)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.01(s，9H)。
用氢氧化钾(800mg，14.4mmol)的DMSO(8ml)溶液搅拌粗制的苯甲醇。加入碘乙烷(580ml，7.2mmol)，在用H2O(30ml)稀释和用乙醚(2×30ml)提取之前搅拌此反应物16小时。用盐水(20ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(15％EtOAc/己烷)纯化得到1.30g(92％)清澈油性的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.03(s，1H)，5.26(s，2H)，4.48(s，2H)，3.85(s，3H)，3.79(t，2H，J＝8.4Hz)，3.58(q，2H，J＝6.9Hz)，1.26(t，3H，J＝6.9Hz)，0.95(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
实施例24(m)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-(羟甲基)-4-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
按与实施例24(a)类似的方法制备实施例24(m)，但用如下制备的[2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苄氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷替代步骤(vii)中的[2-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基硅烷。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，13.00(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝6.0，1.8Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.15(s，1H)，6.91(s，1H)，5.11(t，1H，J＝5.1Hz)，4.37(d，2H，J＝5.1Hz)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，3.80(s，3H)，1.37(t，3H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值415，实测值415。
如下制备起始物：
制备4-溴-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯酚：静置[2-(溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-甲醇1周，进行SEM从酚羟基迁移到苄醇，得到标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，7.01(s，1H)，5.54(s，1H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，0.02(s，9H)。
制备[2-(2-溴-5-乙氧基-4-甲氧基-苄氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-硅烷：用氢氧化钾(790mg，14.1mmol)的DMSO(8ml)溶液搅拌4-溴-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯酚(1.28g，3.53mmol)。加入碘乙烷(565ml，7.1mmol)，在用H2O(30ml)稀释和用乙醚(2×30ml)提取之前搅拌此反应物16小时。用盐水(20ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(15％EtOAc/己烷)纯化得到1.26g(91％)清澈油性的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.02(s，1H)，6.98(s，1H)，4.78(s，2H)，4.60(s，2H)，4.09(q，2H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)，3.69(t，2H，J＝8.4Hz)，1.46(t，3H，J＝6.6Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，0.04(s，9H)。
实施例24(n)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-羟甲基)-5-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101081
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(n)，但用如下制备的6-[5-甲氧基-2-羟甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑替代6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，12.95(s，1H)，9.05(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.60(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，2H)，7.02(s，1H)，6.87(s，1H)，5.02(t，1H，J＝5.4Hz)，4.32(d，2H，J＝5.4Hz)，3.80(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值387，实测值387；[m-H]/z计算值385，实测值385。
如下制备起始物：
Figure A0080982101082
制备4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-(三甲基甲锡烷基(stannanyl)-苯甲醛：在通入氩气的烧瓶中的干甲苯(60ml)中搅拌2-溴-4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(3.36g，9.3mmol)和六甲基二锡(5.0g，15.3mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(O)(500mg，0.45mmol)，在100℃搅拌此反应物23小时。冷却此反应物，真空浓缩。硅胶层析(5％EtOAc/己烷)纯化得到2.77g(67％)清澈油性的4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲锡烷基-苯甲醛。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.81(dd，1H，J＝3.0，0.9Hz)，7.66(t，1H，J＝6.6Hz)，7.21(t，1H，J＝9.0Hz)，5.35(s，2H)，3.99(s，3H)，3.82(t，2H，J＝8.4Hz)，0.25(t，9H，J＝26.7Hz)，0.98(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.01(s，9H)。
Figure A0080982101091
制备[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲锡烷基-苯基]-甲醇：0℃在MeOH(30ml)中搅拌4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲锡烷基-苯甲醛(2.36g，5.3mmol)。加入硼氢化钠(400mg，10.6mmol)，搅拌此反应物1小时。用H2O(60ml)小时此溶液，并用EtOAc(2×50ml)提取。用盐水(50ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到2.16g(91％)清澈油性的[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲锡烷基-苯基]-甲醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(t，1H，J＝6.9Hz)，7.03(t，1H，J＝9.3Hz)，5.27(s，2H)，4.58-4.63(m，2H)，3.89(s，3H)，3.80(t，2H，J＝8.4Hz)，1.53(t，1H，J＝6.0Hz)，0.96(t，2H，J＝8.4Hz)，0.31(t，9H，J＝27.3Hz)，0.01(s，9H)。
Figure A0080982101092
制备6-[5-甲氧基-2-羟甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑：98℃氩气下，在二噁烷(8ml)中搅拌6-碘-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑[实施例24(a)步骤(v)](300mg，0.48mmol)和[4-甲氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2-三甲基甲锡烷基-苯基]-甲醇(282mg，0.63mmol)16小时。让此反应物冷却，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化得到224mg(60％)浅黄色油性的6-[5-甲氧基-2-羟甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.92(m，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.34-7.41(m，4H)，6.91(s，1H)，6.29(s，2H)，5.83(s，2H)，5.36(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78-3.92(m，5H)，3.59-3.70(m，4H)，0.83-1.04(m，6H)，0.03(s，9H)，-0.04(s，9H)，-0.13(s，9Hz)。
实施例24(o)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(3-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101101
按与实施例24(f)类似的方法制备实施例24(o)，但用6-(3-甲氧基-苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-1H-吲唑(按与实施例24(a)所述类似的方法制备，但用3-甲氧基-苯基硼酸替代步骤(viii)中的5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲氧基]-苯基硼酸)替代6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-3-1H-苯并咪唑-2-基-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，13.00(s，1H)，9.58(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12-7.24(m，4H)，6.80(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值327，实测值327；[m-H]/z计算值325，实测值325。
实施例24(p)：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-(2-甲氧基-3-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101111
按与实施例24(a)所述类似的方法制备实施例24(p)，但用3-溴-2-甲氧基-苯酚(如Aristoff等人，Tet.Lett，25，3955-58(1984)所述制备)替代步骤(vi)中的4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯酚。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，12.97(s，1H)，9.37(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.02(t，1H，J＝7.8Hz)，6.85-6.93(m，2H)，3.50(s，3H).  MS(ES)[M+H]/z计算值357，实测值355，[m-H]/z计算值357，实测值355。
实施例25(a)：3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101112
68℃搅拌在TBAF(在THF中的1M溶液，1.2ml，1.2mmol)和乙二胺(150ml，2.2mmol)中的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑(68mg，0.11mmol)溶液48小时。真空浓缩此溶液，硅胶层析(2：1EtOH/EtOAc)纯化。从乙腈沉淀得到21mg(53％)呈白色固体的3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1H-吲唑。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.70(s，1H)，13.49(brs，1H)，9.62(s，1H)，9.01(br s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝5.7Hz)，7.64(s，1H)，7.57(br s，1H)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.74(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值358，实测值358；[m-H]/z计算值356，实测值356。
如下制备中间体：
Figure A0080982101121
3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。-78℃搅拌在CH2Cl2(40ml)/MeOH(40ml)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑[实施例14，步骤(i)](1.28g，2.69mmol)的溶液。用臭氧处理反应物直到蓝色稳定，然后通入氩气。加入二甲硫醚(4ml)，边搅拌边将反应物加热至室温。真空浓缩得到缩醛和醛的粗制混合物，通过用Amberlyst15(wt)酸性离子交换树脂(0.8g)在原甲酸三甲酯(10ml)中搅拌1小时，将其完全转化成缩醛。过滤除去树脂，并真空浓缩该溶液。硅胶层析纯化得到1.11g(92％)清澈油性的3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，5.77(s，1H)，5.69(s，2H)，3.53(t，2H，J＝8.4Hz)，3.43(s，6H)，0.88(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.06(s，9H)。
Figure A0080982101122
3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。在用氩气吹扫的烧瓶中，在苯(15ml)、MeOH(3ml)和水(1ml)的混合物中搅拌3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.06g，2.37mmol)、2-甲氧基-4-(三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)苯基硼酸(0.99g，3.32mmol)和碳酸钠(352mg，1.4mmol)。加入四(三苯基膦)合钯(O)(220mg，0.19mmol)，搅拌回流此反应物16小时。将此反应物冷却，用乙醚(70ml)稀释。用H2O和盐水(各30ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。硅胶层析(15％EtOAc/己烷)纯化得到1.12g(82％)浅黄色油性的3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.71-6.77(m，2H)，5.82(s，1H)，5.75(s，2H)，5.28(s，2H)，3.77-3.83(m，5H)，3.57(t，2H，J＝8.4Hz)，3.46(s，6H)，1.00(t，2H，J＝8.4Hz)，0.88(t，2H，J＝8.4Hz)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
Figure A0080982101131
6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛。室温在1％TFA/CH2Cl2(20ml)中搅拌3-(1，1-二甲氧基-甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.1g，1.92mmol)1小时。真空浓缩得到1.01g(100％)清澈油性的6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72-6.79(m，2H)，5.82(s，2H)，5.28(s，2H)，3.78-3.84(m，5H)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，0.89-1.03(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
(iv)
6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。在干DMF(2ml)中将6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(320mg，0.61mmol)、3，4-二氨基-吡啶(68mg，0.62mmol)和硫磺(23mg，0.73mmol)混合，并在90℃氩气下搅拌16小时。冷却反应物，用EtOAc(20ml)稀释。用饱和NaHCO3和盐水(各15ml)洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。硅胶层析(75％-100％EtOAc/己烷)纯化得到78mg(21％)呈白色固体的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.69(br s，1H)，9.21(s，1H)，8.63(dd，1H J＝8.4，0.3Hz)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，7.73(s，1H)，7.47(br s，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，6.74-6.80(m，2H)，5.80(s，2H)，5.29(s，2H)，3.78-3.85(m，5H)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，0.89-1.04(m，4H)，0.04(s，9H)，-0.06(s，9H)。
实施例25(b)：3-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(b)，但用3，4-二氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(如下制备)替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，0.5H)，13.59(s，0.5H)，13.22(s，0.5H)，13.18(s，0.5H)，9.59(s，1H)，8.35-8.46(m，2H)，8.27(s，0.5H)，8.02(s，0.5H)，7.71-7.79(m，1.5H)，7.63(s，1H)，7.53(d，0.5H，J＝8.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.75(s，3H)，3.58(t，4H，J＝4.5Hz)，3.42(q，2H，J＝6.0Hz)，2.43-2.51(m，6H)。MS(ES)[M+H]/z计算值513，实测值513；[m-H]/z计算值511，实测值511。
如下制备3，4-二氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺：
Figure A0080982101151
3，4-二氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。0℃在干DMF(80ml)中将3，4-二氨基苯甲酸(5g，32.9mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(5.2ml，39.4mmol)、三乙胺(9.2ml，66mmol)和DMAP(0.40g，3.3mmol)混合。加入EDC(9.45g，49.3mmol)，室温搅拌这些反应物24小时。真空浓缩，并硅胶层析(10％MeOH/CH2Cl2和0.2％NH4OH)纯化得到2.6g(31％)浅褐色固体的3，4-二氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(t，1H，J＝5.4Hz)，7.02(d，1H，J＝1.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.46(d，1H，J＝8.1Hz)，4.89(br s，2H)，4.51(br s，2H)，3.55(t，4H，J＝4.8Hz)，3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.36-2.43(m，6H)。
实施例25(c)：3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101152
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(c)，但用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(Harapanhalli等人，J.Med.Chem.39，4804-09(1996))替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，0.33H)，13.38(s，0.67H)，12.66(s，0.33H)，12.59(s，0.67H)，9.58(s，1H)，8.42(d，0.33H，J＝8.4Hz)，8，41(d，0.67H，J＝8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.55(d，0.67H，J＝8.7Hz)，7.31-7.37(m，1.33H)，7.20(app d，1.33H，J＝8.4Hz)，6.92-7.01(m，1.67H)，6.55(d，1H，J＝1.5Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.74(s，3H)，3.12(br s，4H)，2.50(br s，4H)，2.22(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值455，实测值455；[m-H]/z计算值453，实测值453。
实施例25(d)：3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(d)，但用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(Harapanhalli等人，J.Med.Chem.39，4804-09(1996)，类似于4-异构体的制备)来替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.41(br s，1H)，12.79(br s，1H)，9.60(brs，1H)，8.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03-7.07(m，2H)，6.46-6.56(m，3H)，3.75(s，3H)，3.62(br s，4H)，2.62(br s，4H)，2.28(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值455，实测值455；[m-H]/z计算值453，实测值453。
实施例25(e)：3-咪唑-2-基-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101162
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(e)，但用6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-咪唑-2-基-吲唑替代6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，12.59(s，1H)，9.56(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.13-7.20(m，3H)，6.54(d，1H，J＝2.1Hz)，6.47(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.73(s，3H).MS(ES)[M+H]/z计算值307，实测值307。如下制备起始物：
Figure A0080982101171
将乙二醛逐滴加到420mg(0.8mmol)6-[2-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(实施例25(a)步骤(iii))和28％氨(0.6ml)的THF(8ml)/MeOH(8ml)的水溶液中，并且在室温搅拌此溶液16小时。真空浓缩反应物并溶解于CHCl3(50ml)中。用H2O和盐水(各25ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析(40％EtOAc/己烷)纯化得到120mg(27％)清澈油性的6-[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-咪唑-2-基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.29-7.48(m，2H)，7.13(d，1H，J＝1.5Hz)，6.73-6.78(m，2H)，5.73(s，2H)，5.28(s，2H)，3.78-3.86(m，5H)，3.60(t，2H，J＝8.4Hz)，0.88-1.03(m，4H)，0.03(s，9H)，-0.05(s，9H)。
实施例25(f)：3-[4-(2-羟乙基硫烷基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(f)，但用2-(2，3-二氨基-苯基硫烷基)-乙醇替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，13.02(s，1H)，9.59(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.11-7.23(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，4.96(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.65(br s，2H)，3.33(t，2H，J＝6.9Hz)。MS(ES)[m+Na]/z计算值455，实测值455，[m-H]/z计算值431，实测值431。
如下制备起始物：
Figure A0080982101181
2-(3-氨基-2-硝基-苯基硫烷基)-乙醇。在干DMF(15ml)中，将3-氯-2-硝基-苯胺(1.12g，6.5mmol)、2-巯基乙醇(0.60ml，8.6mmol)和碳酸钾(0.99g，7.1mmol)混合，在130℃搅拌4小时。冷却此溶液，并真空浓缩。硅胶层析(70％EtOAc/己烷)纯化得到1.29g(93％)呈鲜红色固体的2-(3-氨基-2-硝基-苯基磺酰基)-乙醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(t，1H，J＝8.1Hz)，6.80(s，2H)，6.73(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，6.63(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，4.92(t，1H，J＝6.0Hz)，3.58(q，2H，J＝6.0Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)。
2-(2，3-二氨基-苯基硫烷基)-乙醇。用45psi H2和10％Pd-C(180mg)在EtOAc(25ml)中通过氢化还原2-(3-氨基-2-硝基-苯基硫烷基)-乙醇(1.02g，4.8mmol)6小时。用硅藻土过滤后，真空除去溶剂。硅胶层析(EtOAc)纯化得到762mg(87％)呈浅黄色固体的2-(2，3-二氨基-苯基硫烷基)-乙醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，6.60-6.72(m，2H)，3.65(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(br s，5H)，2.91(t，2H，J＝5.7Hz)。
实施例25(g)：3-(5-甲基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101182
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(g)，但用3，4-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺(Kumar等人，J.Med.Chem.27，1083-89(1984))替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，0.5H)，13.55(s，0.5H)，13.21(s，0.5H)，13.14(s，0.5H)，9.60(s，1H)，8.38-9.46(m，2H)，8.26(s，0.5H)，8.03(s，0.5H)，7.71-7.79(m，1.5H)，7.63(s，1H)，7.52(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.35-7.40(m，1H)，7.21(d，1H，J＝2.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.4Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，3.75(s，3H)，2.82(d，1.5H，J＝1.5Hz)，2.81(d，1.5H，J＝1.5Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值414，实测值414，[m-H]/z计算值412，实测值412。
实施例25(h)：3-(5-二甲基氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101191
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(h)，但用3，4-二氨基-N，N-二甲基-苯胺(Cazaux等人，Can.J.Chem.71，1236-46(1993))替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，12.51(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.49(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(br d，2H，J＝8.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.48(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，3.73(s，3H)，2.92(s，6H)。MS(ES)[M+H]/z计算值400，实测值400，[m-H]/z计算值398，实测值398。
实施例25(i)：3-(5-氨基磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101192
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(i)，但用3，4-二氨基-苯磺酰胺替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，0.5H)，13.64(s，0.5H)，13.39(s，0.5H)，13.35(s，0.5H)，9.60(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，8.18(d，0.5H，J＝1.5Hz)，7.99(d，0.5H，J＝1.5Hz)，7.86(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.62-7.72(m，2.5H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.28(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.49(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，3.75(s，3H)。MS(ES)[M+H]/z计算值436，实测值436，[m-H]/z计算值434，实测值434。
实施例25(j)：3-(4-甲基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-(2-甲氧基-4-羟基-苯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101201
按与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例25(i)，但用2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺替代步骤(iv)中的3，4-二氨基吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，13.46(s，1H)，9.85(br d，1H，J＝4.8Hz)，9.61(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.66-7.72(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，3.76(s，3H)，3.10(d，3H，J＝1.8Hz)。MS(ES)[M+H]/z计算值414，实测值414，[m-H]/z计算值412，实测值412。
如下制备2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺：
2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺。0℃，在干CH2Cl2(30ml)/DMF(5ml)中搅拌2-氨基-3-硝基-苯甲酸(1.8g，9.9mmol)和盐酸甲胺(1.33g，19.8mmol)。加入EDC(2.83g，14.8mmol)和DIEA(4.92ml，27.7mmol)，边搅拌边加热至室温。真空浓缩反应物，硅胶层析(8％MeOH/CHCl3)纯化得到1.42g(74％)呈黄色固体的2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(br s，1H)，8.23(br s，2H)，8.15(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.68(t，1H，J＝8.1Hz)，2.76(d，3H，J＝4.5Hz)。
2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺。用50 psi H2和10％Pd-C(250mg)在EtOAc(25ml)中通过氢化，还原2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(1.4g，7.2mmol)5小时。用硅藻土过滤后，真空除去溶剂。硅胶层析(10％MeOH/CHCl3)纯化得到1.08mg(91％)呈浅黄色固体的2，3-二氨基-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，6.59(t，1H，J＝7.8Hz)，6.14(br s，1H)，4.28(br s，4H)，2.95(d，3H，J＝5.1Hz)。
实施例26：6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-[E-2-(4-甘氨酰氨基-苯基)-乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101211
按与实施例1(a)所述类似的方法，从如下所述的起始物开始制备实施例26：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.80(m，5H)，7.58(m，3H)，7.38(s，H)，7.27(d，1H)，7.01(d，1H)，4.00(s，3H)，3.42(s，2H)；LCMS(100％面积)Rt＝3.44 min，(pos)[M+H]/z计算值415.1，实测值415.2。
如下制备起始物：
Figure A0080982101212
按与实施例10步骤(ii)所述类似的方法，以实施例1(a)步骤(v)制备的化合物起始制备3-碘-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.55(m，2H)，7.33(m，1H)，7.20(m，2H)，5.82(s，2H)，5.33(s，2H)，4.02(s，3H)，3.64(t，2H)，3.59(s，3H)，0.95(t，2H)，-.03(s，9H)。
按与实施例11步骤(iii)所述类似的方法制备3-苯乙烯基-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑：Rfsm 0.41，p 0.35(乙酸乙酯-己烷2∶8)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H)，7.73(s，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，2h)，7.46(m，2H)，7.38(m，1H)，7.30(m，4H)，5.85(s，2H)，5.38(s，2H)，4.03(s，3H)，3.70(t，2H)，3.62(s，3H)，0.98(t，2H)，-0.02(s，9H)。
按与实施例33(a)步骤(i)所述类似的方法制备3-甲醛(carboxaldehyde)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.34(d，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.25(m，3H)，5.90(s，2H)，5.36(s，2H)，4.02(s，3H)，3.67(t，2H)，3.51(s，3H)，0.98(t，2H)，-0.02(s，9H)。
按与实施例33(a)步骤(ii)所述类似的方法制备3-(4-硝基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑，但用溴化4-硝基苄基三苯基鏻和六甲基二硅氯烷(disilazide)锂替代氯化2-吡啶甲基三苯基鏻-氢化钾：LCMS(100％面积)Rt＝6.89min，(pos)[M+H]/z计算值562.4，实测值562.4。
Figure A0080982101231
按与实施例11所述类似的方法制备3-(4-硝基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑：FTIR(薄层)3335，3178，2954，1592，1512，1338，1257，1136，1257，1136，987cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，2H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(m，3H)，7.45(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)，7.20(m，4H)，7.26(s，2H)，3.95(s，3H)，3.53(s，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝5.13min，(pos)[M+H]/z计算值432.1，实测值432.1。
Figure A0080982101232
按与实施例11步骤(iv)所述类似的方法制备3-(4-氨基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑：Rfsm 0.39，p 0.26(乙酸乙酯-己烷6∶4)；FTIR(薄层)3366，3210，2954，1608，1517，1465，1412，1259，1157，1077，989，912cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.63(s，1H)，7.50-7.15(m，8H)，6.71(d，2H)，5.36(s，2H)，3.97(s，3H)，3.61(s，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.40 min，(pos)[M+H]/z计算值402.2，实测值402.2。
(vii)
Figure A0080982101241
将3-(4-氨基苯乙烯基)-6-(3-甲氧基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-1H-吲唑(90mg，0.224mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并用Boc-甘氨酸(196mg，1.12mmol，5当量)、DMAP(82mg，3当量)和HATU(426mg，5当量)处理。搅拌此混合物30分钟。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机物，用甲醇(5ml)提取，并用碳酸钾(100mg)处理。将此混合物加热至50℃3天。得到的混合物再在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机物，并用硅胶(109mg，66％)纯化：Rfsm 0.32，p 0.46(乙酸乙酯-己烷6∶4)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(bs，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(m，5H)，7.40(m，3H)，7.20(m，3H)，5.29(s，2H)，5.20(bs，1H)，3.98(s，3H)，3.96(d，2H)，3.54(s，3H)，1.48(s，9H)。实施例27(a)：6-苯基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101242
用TBAF(16ml在THF中的1M溶液，16mmol)和乙二胺(0.53ml，8.1mmol)的溶液处理6-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(345mg，0.81mmol)，并在70℃加热2小时。将此溶液倾倒入盐水(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到呈白色固体的6-苯基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(80mg，34％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H，J＝8.5Hz)；HRMS(FAB)[M+H]/z计算值297.1392，实测值297.1393.分析计算值，C(85.10)，H(5.44)，N(9.45)。实测值C(85.10)，H(5.46)，N(9.43)。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982101251
在90℃加热在二噁烷(3ml，用超声波和氩气鼓气脱气的)、Pd(PPh3)4(23mg，0.05mmol)、苯基硼酸(302mg，2.5mmol)和Na2CO3(1.25ml的2M溶液，如上所述脱气)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑溶液2小时。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释此溶液，用盐水(2×20ml)洗涤。MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到褐色油性的6-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(345mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(dd，1H，J＝8.5，0.7Hz)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.0Hz)，7.64-7.58(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.45-7.36(m，4H)，7.34-7.27(m，1H)，5.80(s，2H)，3.73(t，2H，J＝8.3Hz)，1.12(t，2H，J＝8.3Hz)。
实施例27(b)：6-(3-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101252
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(b)，但用3-甲氧基苯基硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.60-7.43(m，3H)，7.43-7.33(m，3H)，7.32-7.21(m，3H)，6.99-6.92(m，1H)，3.88(s，3H).HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc’d 349.1317，实测值349.1342。用0.1 H2O分析的计算值，C(80.50)，H(5.59)，N(8.55)。实测值C(80.44)，H(5.49)，N(8.55)。
实施例27(c)：6-(4-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101261
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(c)，但用4-甲氧基苯基硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76-7.64(m，5H)，7.54(s，1H)，7.50-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，3.82(s，3H)HRMS(FAB)[M+H]/z计算值327.1497，实测值327.1502。分析值C(80.96)，H(5.56)，N(8.58)。实测值C(80.71)，H(5.42)，N(8.47)。
实施例27(d)：6-萘-1-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101262
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(d)，但用1-萘硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.45(d，1H.J＝8.41)，7.97-7.87(m，3H)，7.66-7.37(m，13H)，7.35-7.28(m，1H)。HRMS(FAB)[M+Na]/z计算值369.1368，实测值369.1359。分析值C(86.68)，H(5.32)，N(8.19)。实测值：C(86.52)，H(5.32)，N(8.19)。
实施例27(e)：6-  吡啶-3-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(e)，但用3-吡啶硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.97(s，1H)，8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.30(d，1H，H＝8.5Hz)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(s，1H)，7.72(d，2H，J＝7.5Hz)，7.69-7.56(m，4H)，7.54-7.42(m，2H)，7.40-7.32(m，1H).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值298.1344，实测值298.1356。用0.25 H2O分析的计算值，C(79.58)，H(5.18)，N(13.92)。实测值C(79.53)，H(5.16)，N(13.80)。
实施例27(f)6-吡啶-4-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101271
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(f)，但用4-吡啶硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(bs，2H)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(s，1H)，7.87(d，2H，H＝5.6Hz)，7.75-7.68(m，3H)，7.68-7.50(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40-7.31(m，1H).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值298.1344，实测值298.1357。用0.3 H2O分析的计算值，C(79.34)，H(5.19)，N(13.88)。实测值C(79.14)，H(5.08)，N(13.84)。
实施例27(g)：6-吲哚-4-基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(g)，但用4-吲哚硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.85(s，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.67-7.52(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.39-7.22(m，4H)，6.72(d，1H，J＝3.2Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值336.1501，实测值336.1506。用0.3 H2O分析的计算值，C(78.97)，H(5.36)，N(12.01)。实测值C(78.95)，H(5.20)，N(12.03)。
实施例27(h)：6-[3-乙氧基-4-羟苯基]-3-E-苯乙烯基-1-H-吲唑
Figure A0080982101281
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(h)，但用3-乙氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)苯硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(s，1H)，7.74-7.16(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8.15Hz)，4.27(q，2H，J＝14.0Hz)，1.54(t，3H，J＝14.0Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值357.1603，实测值357.1611。用0.2H2O分析的计算值C(76.73)，H(5.71)，N(7.78)。实测值C(76.72)，H(5.91)，N(7.63)。
如下制备起始物：
Figure A0080982101282
按与实施例24(a)步骤(vi)-(vii)所述类似的方法将4-溴-2-乙氧基-苯酚(Smith等人，Soc.PI，1877-78(1992))转化成3-乙氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.72(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，5.37(s，2H)，4.29(q，2H，J＝14.0Hz)，3.87(t，2H，J＝16.8Hz)，1.54(t，2H，J＝14.0Hz)，0.99(t，2H，J＝16.8Hz)，0.03(s，9H)。
实施例27(i)：6-[3-(2-羟基乙氧基)-4-羟基苯基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101283
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(i)，但用3-[2-(三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-乙氧基]-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯硼酸(按与实施例24(c)步骤(i)-(iii)所述类似的方法用2-(2-羟基-乙氧基)-苯酚(Yamaguchi等人，Bull.Chem.Soc.Jpm，61，2047-54(1988))制备)替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73-7.17(m，11H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，4.13(t，2H，J＝9.7Hz)，3.8(t，2H，J＝9.7Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值373.1552，实测值373.1563。用0.05三氟乙酸分析的计算值C(73.37)，H(5.35)，N(7.41)。实测值C(73.11)，H(5.33)，N(7.39)。
实施例27(j)：6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101291
按与实施例27(a)所述类似的方法制备实施例27(j)，但用3，4-二甲氧基苯基硼酸替代步骤(i)中的苯基硼酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.05(m，11H)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)3.58(s，3H)，3.65(s，3H)。HRMS(FAB)[M+H]/z计算值357.1598，实测值357.1508。用0.2 H2O分析的计算值C(76.73)，H(5.71)，N(7.78)。实测值：C(76.45)，H(5.70)，N(7.68)。
实施例27(k)：6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101292
按与实施例27(a)所述类似的方法，将6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑转化成6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.53(d，1H，J＝2.1Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，7.97(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，7.79(s，1H)，7.74-7.34(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.6 Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值328.1450，实测值328.1462。分析值C(77.04)，H(5.23)，N(12.83).实测值：C(77.00)，H(5.28)，N(12.65)。
如下制备起始物：
在脱气的二噁烷中回流5-溴-2-甲氧基吡啶(2.00g，6.10mmol)、六甲基二锡(1.15g，6.10mmol)和Pd(PPh3)4(0.28g，0.24mmol)的溶液16小时。在此混合物中加入6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.90g，6.10mmol)，然后再加入Pd(PPh3)4(0.35g，0.31mmol)。回流此反应混合物16小时。用乙酸乙酯(150ml)稀释此混合物，用盐水(30ml)洗涤。MgSO4干燥有机层，然后在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到呈黄色固体的6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-((E)-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.12g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，1H，J＝2.5Hz)，8.50(d，1H，J＝9.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，7.69(s，1H)，7.69-7.28(m，8H)，6.89(d，1H，J＝8.6Hz)，5.83(s，2H)，4.03(s，3H)，3.64(t，2H，J＝8.3Hz)，0.93(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.03(s，9H)。
实施例28(a)：6-(3-羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101302
将100mg(0.3mmol)实施例27(b)的6-(3-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑溶液冷却至-78℃，用BBr3(1.8ml在CH2Cl2中的1M溶液，1.8mmol)处理。将得到的溶液维持在-78℃15分钟，然后加热至0℃，并保持3小时。然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)，再加入乙酸乙酯(50ml)。用盐水(20ml)洗涤有机层，然后在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到呈白色固体的6-(3-羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(55mg，59％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71-7.62(m，3H)，7.61-7.44(m，3H)，7.43-7.35(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.85-6.79(m，1H)；δ13.14(s，1H)，9.60(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.3)，7.64-7.52(m，5H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)。
实施例28(b)：6-(4-羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101311
按与实施例28(a)所述类似的方法，将实施例27(c)的6-(4-甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑转化成6-(4-羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，9.60(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝7.3Hz)，7.64-7.52(m，5H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33-7.25(m，1H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz).HRMS(FAB)[M+Na]/z Calc’d313.1341，实测值313.1347。用0.5 H2O分析的计算值，C(78.48)，H(5.33)，N(8.72)。实测值：C(78.35)，H(5.26)，N(8.49)。
实施例28(c)：6-(2-羟基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101312
按与实施例28(a)所述类似的方法，将实施例27(k)的6-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-E-1H-吲唑转化成6-(2-羟基吡啶-5-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(dd，1H，J＝2.6，9.65Hz)，7.81(d，1H，J＝2.0Hz)，7.74-7.30(m，9H)，6.50(d，1H，J＝9.4Hz)。HRMS(FAB)[M+H]/z计算值314.1293，实测值314.1280。用0.1三氟乙酸分析的计算值C(72.69)，H(4.86)，N(12.59)。实测值：C(72.77)，H(4.81)，N(12.65)。
实施例28(d)：6-(3，4-二羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982101321
按与实施例28(a)所述类似的方法，将实施例27(j)的6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑转化成6-(3，4-二羟基苯基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(br s，1H)，9.07(br s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.5)，7.73(d，2H，J＝7.5Hz)，7.56(d，2H，J＝10.1Hz)，7.53(s，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)。HRMS(FAB)[M+H]/z计算值329.1290，实测值329.1274。用1.0H2O分析的计算值C(66.79)，H(4.73)，N(7.15)。实测值：C(66.54)，H (4.56)，N(7.36)。
实施例29(a)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例27(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑转化成6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.55(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，8.21(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.66(dd，1H，J1＝8.5，1.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(s，2H)，7.39-7.32(m，1H)。MS(FAB) [M+H]/z计算值366，实测值366。用0.7 H2O分析的计算值，C(63.40)，H(3.83)，N(11.09)。实测值C(63.63)，H(3.75)，N(10.83)。
如下制备起始物：
将2，6-二氯溴化苄(1.20g，5mmol)与亚磷酸三乙酯(1.66g，10mmol)混合，并在150℃加热2小时。然后在160℃减压下(10mmHg)蒸馏得到的混合物，以除去过量的亚磷酸三乙酯。得到无色液态的(2，6-二氯-苄基)-膦酸二乙酯(1.46g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.15-7.07(m，1H)，4.14-4.02(m，4H)，3.60(d，2H，J＝22.4Hz)，1.27(t，6H，J＝7.0Hz)。
Figure A0080982101331
-78℃，将臭氧通入6-吡啶-4-基-3-E-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.13g，5.0mmol)的THF(25ml)和MeOH(25ml)的溶液中15分钟。然后将氩气通入-78℃的该溶液10分钟，然后加入二甲基硫醚(1.46ml，20mmol)。让此溶液升温至室温，并维持2小时。将此溶液倾倒入盐水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。MgSO4干燥有机层，在减压下蒸发。硅胶层析纯化得到呈白色固体的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(2.2g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.75(d，2H，J＝1.6Hz)，8.45(d，1H，J＝2.8Hz)，7.91(s，1H)，7.75-7.66(m，3H)，5.90(s，2H)，3.63(t，2H，J＝2.7Hz)，0.93(t，2H，J＝2.8Hz)，0.00(s，9H)
将(2，6-二氯苄基)次膦酸二乙酯(582mg，2.0mmol)的DMF(15ml)溶液冷却至0℃，用NaH(160mg在矿物油中的60％溶液，4.0mmol)。将得到的溶液维持在0℃30分钟，然后用6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(353mg，1.0mmol)处理。让得到的溶液在1小时的过程中升温至室温，然后维持于室温2小时。将此溶液倾倒入盐水(250ml)中，然后用乙酸乙酯(3×80ml)提取。MgSO4干燥有机层，然后在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到黄色油性的6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氯苯基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(330mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，2H，J＝4.6，1.5Hz)，8.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.84(s，1H)，7.62(ss，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.60(s，2H)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18-7.12(m，1H)，3.64(t，2H，J＝8.3Hz)，0.92(t，2H，J＝8.3Hz)，0.00(s，9H)。
实施例29(b)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101341
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成所需的产物。1H NMR(300 MHz，MeOH-d4)8.88(d，1H，J＝6.7Hz)，8.41-8.35(m，3H)，8.16(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.67-7.48(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.22-7.17(m，1H)，4.88(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z计算值312，实测值312。用0.2H2O，1.1三氟乙酸进行分析的分析值C(63.27)，H(4.23)，N(9.54)。实测值：C(63.08)，H(4.18)，N(9.80)。
实施例29(c)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101342
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成所需的产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.67(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，8.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)，7.67-7.56(m，3H)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)。用0.15 H2O进行的计算值C(71.81)，H(4.31)，N(12.56)。实测值：C(71.85)，H(4.26)，N(12.48)
实施例29(d)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(联苯基-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101351
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(d)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(d，2H，J＝4.6，1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.87-7.79(m，4H)，7.73(d，4H，J＝8.1Hz)，7.66-7.60(m，3H)，7.45(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)。MS(FAB)[M+H]/z计算值374，实测值374。用0.20 H2O进行的计算值，C(82.82)，H(5.19)，N(11.15)。实测值：C(82.82)，H(5.19)，N(11.16)。
实施例29(e)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101352
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(e)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.67(d，2H，J＝5.3Hz)，8.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.6，1.5Hz)，7.65-7.54(m，3H)，7.35-7.28(m，3H)，3.83(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z计算值328，实测值328。用0.20H2O进行的计算值，C(76.20)，H(5.30)，N(12.70)。实测值：C(76.17)，H(5.34)，N (12.65)。
实施例29(f)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101361
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(f)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.62(d，1H，J＝3.8Hz)，8.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.94(s，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.73-7.57(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)。用0.05H2O分析的计算值，C(76.26)，H(4.75)，N(18.72)。实测值：C(76.22)，H(4.79)，N(18.76)。
实施例29(g)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101362
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J1＝4.5，1.6Hz)，7.74-7.52(m，5H)，7.49-7.40(m，1H)，7.16-7.07(m，1H).MS(FAB)[M+H]/z分析值316，实测值316。分析值，C(76.17)，H(4.48)，N(13.33)。实测值：C(76.07)，H(4.53)，N(13.36)。
实施例29(h)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2-氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101363
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(h)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.66(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.98-7.90(m，2H)，7.80(dd，2H，J＝4.5，1.7Hz)，7.73-7.54(m，3H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.21(m，2H).  MS(FAB)[M+H]/z分析值316，实测值316。分析值C(76.17)，H(4.48)，N(13.33)。实测值：C(76.12)，H(4.51)，N(13.29)。
实施例29(i)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(i)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(dd，2H，J＝4.5，1.7Hz)，7.74-7.51(m，4H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.21(m，1H)。MS(FAB)[M+H]/z分析值332，实测值332。分析值C(72.40)，H(4.25)，N(12.67)。实测值：C(72.52)，H(4.28)，N(12.57)。
实施例29(j)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(j)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，8.67(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，7.92(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝4.5，1.6Hz)，7.70-7.50(m，4H)，2.72(s，3H).MS(FAB)[M+H]/z计算值319，实测值319。用0.15三氟乙酸分析的计算值C(65.51)，H(4.25)，N(16.70)。实测值：C(65.56)，H(4.37)，N16.53)。
实施例29(k)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(萘-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101381
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(k)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，8.68(dd，2H，J＝4.6，1.4Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.17(s，1H)，8.09-7.89(m，8H)，7.83(dd，2H，J＝4.6，1.6Hz)，7.74(s，2H)，7.65(dd，1H，J＝8.5，1.4Hz)，7.60-7.46(m，4H).MS(FAB)[M+H]/z计算值348，实测值348。用1.05三氟乙酸分析的计算值C(67.10)，H(3.89)，N(9.00)。实测值：C(67.20)，H(3.93)，N(9.05)
实施例29(l)：6-吡啶-4-基-3-[2-(2，3-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(l)。1H NMR(300 MHz，CDCl3+MeOH-d4)δ8.68(d，2H，J＝5.6Hz，)，8.02(d，1H，J＝8.5Hz)，7.70(s，1H)，7.58(dd，2H，J＝4.8，1.5Hz)，7.57-7.39(m，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.06-6.96(m，2H). MS(FAB)[M+H]/z实测值334，分析值334。用0.80H2O分析的计算值C(69.08)，H(4.23)，N(12.08)。实测值：C(68.77)，H(3.93)，N(11.85)。
实施例29(m)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3，5-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101391
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(m)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(d，2H，J＝6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，7.97(s，1H)，7.97(d，2H，J＝6.3Hz)，7.71(d，1H，J＝10.0Hz)，7.62(s 1H)，7.60(s，1H)，7.36(d，1H，J＝11.11)，6.95-6.89(m，1H)。MS(ES)[M+H]/z计算值334，实测值334。计算值：C(72.06)，H(3.93)，N(12.61)。实测值：C(72.20)，H(4.01)，N(12.58)。
实施例29(n)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(联苯基-3-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(n)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，2H，J＝6.1Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5)，8.04(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，2H，J＝6.2Hz)，7.79-7.37(m，11H). MS(ES)[M+H]/z分析值374，实测值374。分析值：C(83.62)，H(5.13)，N(11.25)。实测值：C(83.47)，H(5.08)，N(11.32)。
实施例29(o)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101393
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(o)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.69(d，2H，J＝6.3Hz)，8.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.97(s，1H)，7.88(d，2H，J＝6.3Hz)，7.83(d，1H，J＝17.1Hz)，7.71(1H，J＝8.6Hz)，7.65(d，1H，J＝17.1Hz)，7.40-7.35(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)。MS(ES)[M+H]/z计算值334，实测值334。用0.1 H2O分析的计算值：C(71.67)，H(3.97)，N(12.54)。实测值：C(71.37)，H(3.90)，N(12.31)。
实施例29(p)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101401
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(p)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，2H，J＝6.4Hz)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，2H，J＝6.4Hz)，8.07(s，1H)，7.81-7.27(m，5H)，7.78(s，1H)。MS(ES)[M+H]/z计算值382，实测值382。用1.0三氟乙酸分析的计算值：C(55.76)，H(3.05)，N(8.48)。实测值：C(55.84)，H(3.09)，N(8.45)。
实施例29(q)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(苯并咪唑-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(p)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，2H，J＝6.1Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.03(d，1H，J＝16.7Hz)，7.97(s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.2)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.57(m，2H)，7.53(d，1H，J＝16.7Hz)，7.22-7.19(m，2H). MS(ES)[M+H]/z计算值338，实测值338。用2.0三氟乙酸、0.2 H2O分析的计算值：C(52.77)，H(3.08)，N(12.31)。实测值：C(52.59)，H(3.17)，N(12.18)。
实施例29(r)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101411
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(r)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，2H，J＝6.1Hz)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.89(s，1H)，7.81(d，2H，J＝6.1Hz)，7.61(d，1H，J＝9.9Hz)，7.46-7.42(m，3H)，7.18(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95(d，1H， 8.0Hz)，6.05(s，2H)。MS(ES)[M+H]/z计算值342，实测值342。分析值：C(73.89)，H(4.43)，N(12.31)。实测值：C(73.74)，H(4.52)，N(12.40)。
实施例29(s)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(2，5-二氟苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101412
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-唑-3-甲醛转化成实施例29(s)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.53(d，2H，J＝6.0Hz)，8.03(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝6.2Hz)，7.56-7.35(m，3H)，7.34-7.26(m，1H)，7.03-6.93(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)。MS(ES)[M+H]/z计算值334，实测值334。用0.30 H2O分析的计算值：C(70.91)，H(4.05)，N(12.37)实测值：C(70.97)，H(4.17)，N(12.37)。
实施例29(t)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(1H-吡咯-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101421
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(t)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.60(d，2H，J＝6.3Hz)，8.13(d，1H，J＝8.5Hz)，7.86(s＜，1H)，7.79(d，2H，J＝6.2Hz)，7.57(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz)，7.40(d，1H，J＝16.8Hz)，7.09(d，1H，J＝16.7Hz)，6.87-6.82(m，1H)，6.40-6.35(m，1H)，6.16(t，1H，J＝2.9Hz).MS(ES)[M+H]/z计算值287，实测值287。用0.5乙酸乙酯、0.3四氢呋喃、0.1甲烷，0.1乙二胺分析的计算值：C(72.07)，H(6.21)，N(16.05)。实测值：C(71.95)，H(6.20)，N(15.76)。
如下制备起始物：
Figure A0080982101422
(i)用冰浴冷却1H-吡咯-2-甲醛(9.5g，100mmol)和THF(500ml)的溶液。加入ButONa(19.2g，200 mmol)，在0℃搅拌此混合物1小时。然后加入MtsCl(32.7g，150mmol)。让此反应混合物升温至室温，并在室温中维持2小时。然后用饱和NH4Cl(100ml)水溶液处理此溶液，然后将此混合物倾倒入盐水(2 l)中。用EtOAc(3×300ml)处理此混合物。MgSO4干燥合并的有机层，减压下浓缩。硅胶层析纯化得到的油，得到浅黄色油性的1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(15.7g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝3.7，1.8Hz)，6.95(s，2H)，6.38(t，1H，J＝3.4Hz)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
Figure A0080982101423
(ii)室温用LiBH4(0.44g，20mmol)处理1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(2.77g，10mmol)的THF(100ml)溶液。将得到的溶液在室温中维持1小时。然后加入MeOH(10ml)，将如此得到的混合物倾倒入盐水(600ml)中，用EtOAc(3×200ml)提取。MgSO4干燥合并的有机层，减压下浓缩。硅胶层析纯化得到的油，得到浅褐色油性的[1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(2.43g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，6.99(s，2H)，6.28-6.23(m，1H)，6.18(t，1H，J＝3.3Hz)，4.42(s，2H)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
Figure A0080982101431
(iii)用冰浴冷却[1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(1.4 g，5.0mmol)的CHCl3(25ml)溶液。缓慢加入SOCl2(1.1ml，15mmol)。将溶液升温至室温并维持45分钟。然后减压下浓缩此溶液。得到呈黄色固体的2-氯甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯(1.5g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(dd，1H，J＝3.3，1.7Hz)，6.98(s，2H)，6.38-6.34(m，1H)，6.19(t，1H，J＝3.4Hz)，4.58(s，2H)，2.50(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例29(u)：6-吡啶-4-基-3-E-[2-(3-甲基氨基甲酰基甲氧基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101432
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛转化成实施例29(u)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.68(d，2H，J＝5.9Hz)，8.51(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，7.85(d，2H，J＝6.1Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65-7.63(m，3H)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz).MS(ES)[M+H]/z计算值355，实测值355。用0.4三氟乙酸，0.50 H2O分析的计算值：C(69.67)，H(4.98)，N(14.26)。实测值：C(69.78)，H(5.18)，N(14.08)。
实施例30(a)：6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(噻吩-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101441
按与实施例6(a)类似的方法制备实施例30(a)，但用(E)-3-噻吩-2-基丙烯酰氯替代步骤(i)中的3-(4-氯苯基)丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，10.33(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝6.9Hz)，7.70(d，1H，J＝16.5Hz)，7.65-7.49(m，6H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.35(s，1H，裂峰良好)，7.20(d，1H，J＝16.5Hz)，7.10(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(s，1H，J＝9.8Hz)。C26H19N3O2S·0.6H2O的分析值：C，69.65；H，4.54；N，9.37；S，7.15。实测值：69.77；H，4.45；N，9.52；S，7.02。
实施例30(b)：6-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(4-氯苯基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例6(a)所述类似的方法制备实施例30(b)，但用1-乙酰基-哌啶-4-羧酸和HATU替代步骤(ii)中的苯甲酰氯。1H NMR(DMSO-d6)(J＝8.6Hz)δ7.76，(d，J＝8.6Hz)，7.53(d，J＝6.2Hz)，7.46(d，J＝8.4Hz)，7.37(m，3H)，7.01(s，1H，裂峰良好)，6.97(d，J＝8.8Hz)，6.78(d，J＝7.7Hz)，4.38(m，1H)，3.85(m，1H)，3.09-2.96(m，1H)，2.58(m，2H)，1.99(s，3H)，1.77(m，2H)，1.55(m，1H)，1.37(m，1H)。C29H27ClN4O3·1.3H2O分析值：C，64.69；H，5.54；N，10.41。实测值：C，64.64；H，5.51；N，10.23。
实施例30(c)：6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(呋喃-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101451
按与实施例6(a)所述类似的方法制备实施例30(c)，但用(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酰氯(按Collect，Czech.Chem.Comm.52，409-24(1987)制备)替代步骤(i)中的3-(4-氯苯基)-丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，10.32(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.91(d，2H，J＝7.0Hz)，7.73(s，1H)，7.70-7.51(m，5H)，7.40(t，1H，J＝8.4 Hz)，7.30(AB，2H，J＝16.7Hz)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.65(s，1H，裂峰良好)，6.60(s，1H，裂峰良好)。C26H19N3O2·0.7H2O分析值：C，71.94；H，4.74；N，9.68。实测值：C，72.17；H，4.83；N，9.44。
实施例30(d)：6-[3-(吲哚-4-基羧酰氨基)苯氧基]-3-E-苯乙烯基吲唑
按与实施例30(a)所述类似的方法制备实施例30(d)，但在步骤(ii)中用3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧代)-苯胺替代3-(3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑-5-基氧代)苯胺和用1H-吲哚-4-羧酸替代苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，11.33(s，1H)，10.24(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.72-7.38(m，10H)，7.30(d，1H，J＝7.1Hz)，7.19(m，2H)，7.04(m，3H)，6.82(m，2H)。C30H22N4O2·0.6 H2O的分析值：C，74.86；H，4.86；N，11.64。实测值：C，74.90；H，5.01；N，11.33。
实施例30(e)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-苯乙烯基吲唑
Figure A0080982101453
按与实施例30(a)所述类似的方法制备实施例30(e)，但在步骤(ii)中用3-(苯乙烯基-1H-吲唑-6-基氧代)-苯胺替代3-(3-苯乙烯基-4，5-二氢-1H-吲唑-6-基氧代)苯胺和用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代苯甲酸。
实施例31(a)：6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101461
在搅拌的6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-4，5-二氢-1H-吲唑(492mg，1.13mmol)的15ml 1，4-二噁烷溶液中加入386mg(1.7mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。室温搅拌此反应混合物30分钟，然后倾倒入饱和NaHCO3和EtOAc溶液中。分离各层，用EtOAc提取水层。顺序用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，并在减压下浓缩。硅胶快速层析残留物，用CH2Cl2/EtOAc∶MeOH(1∶1∶0.1)洗脱。由EtOAc/己烷研磨得到的油，得到呈褐色固体的标题化合物(420mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，10.30(s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.8Hz)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(m，3H)，7.82(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.49(m，7H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.27(m，1H)，7.08(s，1H)，7.03(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz，裂峰良好)。C27H20N4O2·0.65 EtOAc分析值：C，72.59；H，5.19；N，11.44。实测值：C，72.34；H，5.11；N，11.82。
如下制备起始物：
步骤(i)
Figure A0080982101462
将3-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯氧基]-环己-2-烯酮(4.00g，10.9mmol)的20ml THF溶液缓慢加到LiHMDS(36ml在THF中的1.0M溶液)的-78℃的溶液中。在添加完毕后15分钟，加入盐酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯，在-78℃持续搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液淬灭此反应，用EtOAc(3x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，并在减压下浓缩。硅胶层析残留物，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱。减压下浓缩适当的组分，溶解于EtOH/HOAc(1∶1，8ml)中。在80℃的该溶液中加入水合肼(3.4ml，70.0mmol)。15分钟后，耗尽了所有起始物，将小心地将反应混合物倾倒入饱和的NaHCO3中，并用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，减压下浓缩。硅胶层析纯化残留物，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱得到6-(3-氨基苯氧基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)-乙烯基]-4，5-二氢-1H-吲唑(676mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.8Hz)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.35(d，1H，J＝7.9Hz，裂峰良好)，6.32(t，1H，J＝2.1Hz)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，5.54(s，1H)，5.23(s，2H)，2.95(t，2H，J＝8.2Hz)，2.60(t，2H，J＝8.2Hz)；MS[m+H]/z计算值331，实测值：331。C20H18N4O·0.15H2O分析值：C，72.12；H，5.54；N，16.82。实测值：C，72.11；H，5.55；N，16.61。步骤(ii)
在二氢苯胺(350mg，1.06mmol)和苯甲酸(776mg，6.36mmol)的15ml DMF的搅拌溶液中加入HATU(2.42g，6.36mmol)和NEt3(1.8，12.71mmol)。将此反应混合物在50℃加热1.5小时，冷却并倾倒入冰/饱和NaCl溶液中。真空过滤收集沉淀，用H2O洗涤，并风干。将此滤饼溶解于10ml MeOH/THF(1∶1)中，加入K2CO3(650mg)和1mL H2O。1小时后，将此反应混合物倾倒入饱和NaCl溶液中，用EtOAc(2x)提取。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机层，MgSO4干燥并在减压下浓缩。用硅胶快速层析残留物，用CH2Cl2/EtOAc/MeOH(1∶1∶0.1)洗脱，得到6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-4，5-二氢-1H-吲唑(333mg，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(bs，1H)，10.34(s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.8Hz)，7.95(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81-7.70(m，2H)，7.63-7.50(m，6H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，1H)，7.09(d，1H，J＝16.3Hz)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，5.64(s，1H)，2.99(t，2H，J＝8.1Hz)，2.66(t，2H，J＝8.1Hz)。C27H22N4O2·0.1 CH2Cl2分析值：C，73.48；H，5.05；N，12.65。实测值：C，73.48；H，5.05；N，12.48。
实施例31(b)：6-[3-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例31(a)所述类似的方法制备实施例31(b)，但用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.07(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝16.3Hz)， 7.82(t，1H，J＝7.4Hz)，7.69(m，3H)，7.56(d，1H，J＝16.3Hz)，7.32(m，2H)，7.05(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，6.80(m，1H)，6.52(s，1H)，3.81(s，3H)2.29(s，3H)。C26H22N6O2·0.1CH2Cl2·/0.1己烷分析值：C，68.58；H，5.09；N，17.97。实测值：C，68.26；H，5.25；N，17.61。
实施例31(c)：6-[3-((5-甲基磺酰基噻吩-2-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例31(a)所述类似的方法制备实施例31(c)，但用5-甲磺酰基-噻吩-2-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，10.58(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.0Hz)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.97-7.79(m，3H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60-7.48(m，3H)，7.43(t，1H，J＝8.2Hz)，7.28(m，1H)，7.10(s，1H，裂峰良好)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz，裂峰良好)，3.41(s，3H)。C26H20N4O4S2·0.4 EtOAc分析值：C，60.07；H，4.24；N，10.15；S，11.62。实测值：C，60.22；H，4.48；N，10.05；S，11.49。
实施例31(d)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101491
按与实施例31(a)所述类似的方法制备实施例31(d)，但用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，10.18(s，1H)，8.61(d，1H，J＝3.7Hz)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝16.3Hz)，7.82(t，1H，J＝7.5Hz)，7.67(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(m，3H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.9Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。C27H24N6O2·0.6 EtOAc分析值：C，68.25；H，5.61；N，16.24。实测值：C，68.28；H，5.88；N，16.01。
实施例31(e)：6-[3-((1-甲基咪唑-2-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101492
按与实施例31(a)所述类似的方法制备实施例31(e)，但用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s，1H)，10.47(s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.9Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(d，1H，J＝16.3Hz)，7.82(t，1H，J＝7.6Hz)，7.65(m，3H)，7.56(d，1H，J＝16.3Hz)，7.43(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(m，1H)，7.04(m，3H)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，3.95(s，3H)。C25H20N6O2·0.4H2O分析值：C，67.49；H，4.80；N，18.65。实测值：C，67.68；H，4.73；N，18.94。
实施例31(f)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101501
按与实施例31(a)所述类似的方法制备实施例31(f)，但用盐酸(E)-3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯酰氯替代步骤(i)中的盐酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯并用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1HNMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，10.17(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.1Hz)，7.25(s，2H)，7.20(s，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝8.7Hz)，6.78(s，1H)，4.37(q，2H，J＝7.0Hz)，3.56(s，3H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。C27H27N7O2·1.0H2O·0.3 EtOAc分析值：C，64.39；H，6.02；N，18.64。实测值：C，64.52；H，5.98；N.18.52。
实施例32(a)：6-[3-苯甲酰氨基苯氧基]-3-E-[2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101502
在6-(3-苯甲酰氨基苯氧基)-3-E-[2-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-甲基-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑化合物(213mg，0.39mol)的5mlTHF溶液中加入0.1M TBAF的THF(6.0ml，6.0mmol)溶液和乙二胺(0.26ml，3.86mmol)。在70℃加热18小时后，冷却此反应混合物，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3溶液反复洗涤。MgSO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。硅胶快速层析残留物，用CH2Cl2∶EtOAc∶MeOH(1∶1∶0.2)洗脱。从EtOAc/己烷研磨所得的油得到AG13853(65mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，12.35(s，1H)，10.32(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81(s，1H)，7.64-7.49(m，5H)，7.42-7.31(m，4H)，7.03(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)。C25H19N5O2·0.7H2O·0.4 EtOAc分析值：C，68.07；H，5.07；N，14.92。实测值：C，67.93；H，4.89；N，15.06。
按与实施例31(a)所述类似的方法制备起始物，但用盐酸(E)-3{1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯替代步骤(i)中的盐酸(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰氯。
实施例32(b)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101511
按与实施例32(a)所述类似的方法制备实施例32(b)，但用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸替代步骤(ii)中的苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6)δ12.89(s，1H)，12.37(s，1H)，10.18(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.9Hz)，7.74(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.3Hz)，7.49(s，1H)，7.44-7.32(m，3H)，7.28(s，1H)，7.01(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1 Hz)。C25H23N7O2·0.8H2O·0.1EtOAc分析值：C，63.99；H，5.37；N，20.57。实测值：C，63.72；H，5.12；N，20.25。
实施例32(c)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(2-甲基咪唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101512
按与实施例32(b)所述类似的方法制备实施例32(c)，但用盐酸(E)-3-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯替代吡唑(i)中的盐酸(E)-[1-(2-三甲基硅烷基)-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰氯。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，11.80(bs，1H)，10.18(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.33-7.05(m，3H)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)。C26H25N7O2·0.9H2O·0.4 EtOAc分析值C，63.87；H，5.83；N，18.89。实测值：C，63.64；H，5.76；N，18.85。
实施例33(a)：6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A0080982101521
按与实施例11所述类似的方法，用6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯硫烷基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑制备实施例33(a)。Rf sm 0.8，p 0.15(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.45(s，1H)，8.72(d，1H，J＝3.9Hz)，8.47(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.5Hz)，8.06(d，1H，J＝16.4Hz)，7.92(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(s，1H)，7.68(d，1H，J＝16.5Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.7，7.2Hz)，7.45-7.36(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(m，1H)，2.89(d，3H，J＝4.6 Hz)；13C NMR(75MHz，dmso-d6)δ167.8，154.8，149.5，141.9，141.8，137.0，136.8，135.4，132.5，130.2，130.0，129.2，127.7，126.1，125.4，123.5，122.5，122.4，121.6，120.2，114.5；LCMS(100％面积)Rt＝3.5min(pos)[M+H]/z计算值387，实测值387。用0.1 H2O，0.1 EtOAc分析的计算值C(67.78)，H(4.82)，N(14.11)，S(8.08)。实测值：C(67.78)，H(4.77)，N(14.06)，S(8.08)。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982101531
氩气下，将实施例14步骤(i)制备的6-碘-3-苯乙烯基-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(30.0g，62.9mmol)溶解于二氯甲烷(375ml)中，并在乙腈-干冰浴中冷却至-42℃。然后在此混合物中通入臭氧(1L/分钟，60V，1.8Amps)45分钟。由于溶液的背景颜色，标准指示剂没有显示清楚的颜色变化。为了避免氧化过度，用TLC(1∶9 EtOAc-Hex)监测反应进程。停止加入臭氧，烧瓶用氩气吹扫扫。然后加入二甲基硫醚(30ml)，让此混合物升温至23℃。搅拌此混合物4小时，并在减压下浓缩。将此油置于高真空中16小时。将残留物溶解于二氯甲烷(15ml)中，用己烷(100ml)洗涤得到些晶体(不是所需的产物)。过滤混合物，并浓缩滤液。将残留物溶解于8：2Hex-EtOAc(250ml)，用50ml硅胶处理、过滤并浓缩。在高真空72小时后，形成呈黄色固体的6-碘-3-甲醛(carboxaldehyde)-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(24.17g，通过NMR纯度为~95％，91％收率)：Rf sm 0.34，p0.29(乙酸乙酯-己烷1∶9)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，5.88(s，2H)，3.71(t，2H)，0.93(t，2H)，0.0(s，9H)。
将6-碘-3-甲醛-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(24.0g，59.7mmol)溶解于THF(350ml)中，并冷却至-5℃。在其中加入固体2-吡啶甲基三苯基氯化鏻-氢化钾(45.7g，100mmol，1.68当量)。搅拌此反应混合物45分钟。在此混合物中加入3N HCl(20ml)，然后再加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)使pH为6。减压除去过量THF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机层，分配有机层，硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩。用1∶9乙酸乙酯-己烷吸收残留物并过滤。硅胶层析纯化滤液(2L硅胶，20％-30％到50％乙酸乙酯-己烷)得到6-碘-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(18.9 g，66％收率)：Rf sm0.52，p 0.25(乙酸乙酯-己烷2∶8)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.64(m，1H)，8.00(d，1H，J＝0.7Hz)，7.87(d，1H，J＝16.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.69(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝16.4Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，4.8Hz)，5.70(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.90(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.04(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ156.8，151.2，144.2，143.6，138.0，132.3，132.2，124.4，124.0，123.8，123.7，123.5，120.7，94.1，79.4，68.1，19.17，0.0。
用200ml圆底烧瓶称重碳酸铯(13.7g，41.9mmol，2.5当量)，在高真空用加热枪干燥此盐。然后加入催化剂[Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2](1.37g，1.68mmol，0.1当量)和6-碘-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑((8.0g，16.76mmol)，用DMF(71ml)吸收此混合物。在此混合物中加入硫代水杨酸甲酯(4.62ml，33.5mmol，2.0当量)，将此容器加热至85℃ 4.5小时。将混合物冷却至23C，并在乙酸乙酯(350ml)和50％饱和碳酸氢钠(300ml)间分配。用10％亚硫酸氢钠(200ml)、盐水洗涤有机层，并将有机层分开。硫酸钠干燥有机物、倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(500ml硅胶；30％-40％到50％乙酸乙酯-己烷)纯化得到6-[(2-甲氧基羰基苯基)硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(6.44g，74％)：Rf sm 0.52，p 0.19(乙酸乙酯-己烷3∶7)；FTIR(薄层)2950，2887，2356，1713，1585，1464，1433，1250，1076，837cm-1；1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.12(d，1H)，8.04(d，1H)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.90(s，1H)，7.88(t，1H)，7.76(d，1H，jJ＝16.4Hz)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.30-7.15(m，3H)，6.92(d，1H)，5.80(s，2H)，4.01(s，3H)，3.78(t，2H)，0.96(t，2H)，-0.03(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ168.3，156.8，151.2，144.3，144.2，143.2，138.0，133.8，133.6，132.5，132.4，129.9，129.3，128.5，126.0，124.7，124.6，123.8，123.5，118.3，79.4，68.2，53.7，19.2，0.0；LCMS(100％面积)Rt＝4.4分钟，(pos)[M+H]/z计算值518.2，实测值518.2。
在6-[(2-甲氧基羰基苯基)硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(8.50g，16.4mmol)中加入THF(120ml)、甲醇(120ml)、水(120ml)和碳酸钾(15.9 g，115mmol，7.0当量)。将此混合物加热至67℃并搅拌22小时。冷却此混合物，除去过量溶剂。残留物在乙酸乙酯(300ml)和水(250ml)间分配。用20％柠檬酸酸化至pH5(～70ml)，除去水层。用水(50ml)洗涤有机层，加入己烷(100ml)以协助乙酸乙酯层中形成的晶体沉淀。过滤固体和干燥得到6-[(2-羧基苯基)硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基-甲基]-1H-吲唑(7.56g，91％)：Rf sm 0.67，p 0.41(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.85(d，1H，J＝16.5Hz)，7.83(s，1H)，7.70(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.59(d，1H，J＝16.5Hz)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.22-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，3.59(t，2H，J＝8.1Hz)，0.85(t，2H，J＝8.8.1Hz)，-0.1(s，9H)。
Figure A0080982101552
将6-[(2-羧基苯基)硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基-甲基]-1H-吲唑(820mg，1.63mmol)溶解于DMF(5ml)中，并用甲胺(在THF中的2M溶液，4.1mL，8.13mmol，50当量)和HATU(929mg，2.44mmol，1.5当量)处理。搅拌此混合物30分钟，将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，分开有机层。硫酸钠干燥有机物、倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(50ml硅胶；60-70％乙酸乙酯-己烷)纯化得到固态6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-[2-(三甲基-硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑(795mg，94％)：Rf sm 0.35，p 0.23(乙酸乙酯-己烷6∶4)；FTIR(薄层)3306，2951，1643，1606，1587，1563，1469，1433，1410，1303，1249，1217，1075，836cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝16.3Hz)，7.74(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.70-7.60(m，3H)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.35-7.20(m，5H)，6.45(bs，1H)，5.80(s，2H)，3.62(t，2H)，3.00(d，3H)，0.93(t，2H)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ179.7，169.9，156.8，151.1，144.2，143.0，138.1，136.1，135.4，133.2，132.2，132.1，130.2，128.5，127.2，124.7，124.1，123.8，123.5，123.3，114.9，68.1，28.2，19.2，0.00；LCMS(100％面积)Rt＝4.15分钟，(pos)[M+H]/z计算值517.2，实测值517.2。
实施例33(b)：6-[2-(2-甲基喹啉-6-基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101561
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(b)，但在步骤(v)中用6-氨基-2-甲基喹啉替代甲胺。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.2(bs，1H)，8.64(m，1H)，8.40(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98-7.80(m，4H)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.55-7.40(m，7H)，7.25-7.16(m，3H)，2.71(s，3H)。
实施例33(c)：6-[2-(苯基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(c)，但在步骤(v)中用苯胺替代甲胺：1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ13.35(s，1H)，10.53(s，1H)，8.67(m，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.99(d，1H，J＝16.4Hz)，7.85(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.80-7.55(m，5H)，7.45-7.10(m，9H)；LCMS(100％面积)Rt＝3.86，(pos)[M+H]/z计算值449.1，实测值449.1。用0.41H2O分析的计算值，C(71.13)，H(4.60)，N(12.29)，S(7.03)。实测值：C(71.04)，H(4.62)，N(12.31)，S(7.01)。
实施例33(d)：6-[2-(3-氯苯基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(d)，但在步骤(v)中用3-氯苯胺替代甲胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(m，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝16.4Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.64-7.56(m，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.35-7.28(m，4H)，7.19-7.12(m，3H)，7.02(m，1H)；LCMS(100％面积)Rt 3.98min，(pos)[M+H]/z计算值483.1，实测值483.1。用0.3 H2O分析的计算值，C(66.40)，H(4.05)，N(11.47)，S(6.57)。实测值：C(66.36)，H(4.08)，N(11.49)，S(6.55)。
实施例33(e)：6-[2-(3-环丙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101572
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(e)，但在步骤(v)中用环丙胺替代甲胺：1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.45(s，1H)，8.73(d，1H，J＝3.9Hz)，8.56(d，1H，J＝4.3Hz)，8.31(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(d，1H，J＝16.4Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(m，2H)，7.57(m，1H，)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，2.94(m，1H)，0.80(m，2H)，0.65(m，2H)；LCMS(100％面积)Rt 3.51min，(pos)[M+H]/z计算值413.1，实测值413.1。
实施例33(f)：6-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101581
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(f)，但在步骤(v)中用2，2，2-三氟乙胺替代甲胺：1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ13.5(s，1H)，9.29(t，1H，J＝6.3Hz)，8.74(m，1H)，8.37(d，1H，J＝8.3Hz)，8.10(d，1H，J＝16.4Hz)，7.94(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75-7.65(m，3H)，7.55-7.40(m，3H)，7.33(d，1H)，7.22(d，1H)，4.22(m，2H)；LCMS(100％面积)Rt＝3.70分钟，(pos)[M+H]/z计算值455.1，实测值455.1。
实施例33(g)：6-[2-(羧基)苯基硫烷基]-3-E-[2-吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑，四乙铵盐
按与实施例33(a)所述类似的方法制备实施例33(g)，但省去步骤(v)：Rfsm 0.41，p 0.0(乙酸乙酯-己烷8∶2)；1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.75(m，1H)，8.25(d，1H，J＝8.6Hz)，8.05(d，1H，16.4Hz)，7.88(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.83-7.60(m，4H)，7.33(m，2H)，7.16(m，2H)，6.70(m，1H)，3.30(m，8H)，1.70(m，8H)，1.42(m，8H)，1.05(t，12H)；LCMS(100％面积)Rt 3.24(pos)[M+H(仅酸性组分)]/z计算值374.1，实测值374.1。用0.1 H2O分析的计算值C(72.07)，H(8.21)，N(9.09)，S(5.20)。实测值：C(72.04)，H(8.29)，N(9.06)，S(5.12)。
实施例33(h)：6-[2-(3-氯苯基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101591
按与实施例33(d)所述类似的方法制备实施例33(h)。但需要指出的是，虽然此化合物是分离出的且定性为纯的，但在分析条件下发现异构化为实施例33(d)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.82(m，1H)，8.31(s，1H)，7.86(m，2H)，7.77(m，2H)，7.61(t，1H，J＝2.0Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(m，5H)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.08(m，1H)，6.98(d，1H，J＝13.0Hz)，6.66(d，1H，J＝13.1Hz)；LCMS(100％面积)Rt 4.40分钟，(pos)[M+H]/z计算值483.1，实测值483.1。用0.3H2O分析的计算值，C(66.40)，H(4.05)，N(11.47)，S(6.57)。实测值：C(66.36)，H(4.08)，N(11.49)，S(6.55)。
实施例34：6-[2-((RS-(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101592
按与实施例33(a)所述类似的方法，将实施例33(g)转化成实施例34，但在步骤(v)中用反式-2-苯基环丙胺替代甲胺：FTIR(薄层)1704，1638，1584，1559，1530，1497，1460，1430，1339，1306，1269，1223，1152，1086，1061，966，844 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ13.3(s，1H)，8.71(d，1H，J＝4.4Hz)，8.61(d，1H，J＝3.9Hz)，8.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.96(d，1H，J＝16.4Hz)，7.81(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59-7.50(m，3H)，7.37-7.25(m，5H)，7.21-7.08(m，5H)，3.01(m，1H)，2.03(m，1H)，1.25(m，2H)；LCMS(100％面积)Rt＝3.72min，(pos)[M+H]/z计算值489.2，实测值489.2。用0.6 MeOH，0.16 CH2Cl2分析的计算值，C(70.86)，H(5.17)，N(10.75)，S(6.15)。实测值C(70.87)，H(5.18)，N(10.75)，S(5.96)。
实施例35(a)：6-[2-(正-丙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
将6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(60mg，0.1112mmol)溶解于DMF(0.8ml)中，用正丙胺(11μl，0.1335mmol)处理，并在室温搅拌。HPLC分析15分钟后表明所有起始物都已耗尽。高真空旋转蒸发浓缩反应混合物得到固体。用CH2Cl2超声波处理固体得到均匀的悬浮液，将其过滤并用CH2Cl2漂洗，得到40mg(87％收率)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.41(t，J＝6.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝8.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，3.20(q，J＝6.0Hz，2H)，1.55(七重峰，J＝5.9Hz，2H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)。C24H22N4OS·(1.5H2O，0.8DMF)分析值：C，63.41；H，6.17；N，13.45；S，6.41。实测值：C，63.37；H，5.68；N，13.44；S，6.32。
如下制备起始物：
室温氩气下，用吡啶(89μl，1.1mmol)和三氟乙酸五氟苯酯(206μl，1.2当量)处理溶解于干DMF(10.00ml)中的6-(2-羧基苯基硫烷基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(615mg，1.0mmol)的四丁铵盐溶液。HPLC分析45分钟后表明大部分羧酸未反应，因此再加入吡啶(89μl，1.1mmol)和三氟乙酸五氟苯酯(206μl，1.2当量)。HPLC分析15分钟后表明起始酸已耗尽。高真空旋转蒸发反应混合物，然后用CH2Cl2(~1mL)研磨形成晶体，过滤收集，再加入CH2Cl2进行漂洗并干燥。亮黄色晶体的重量为336mg。浓缩残留的滤液，快速层析(10％乙腈/CH2Cl2-80％乙腈/CH2Cl2)纯化又得到70mg固体。6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑的总收率为406mg或89％。1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝4.5Hz)，8.28(2H，dd，J＝7.7.1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝16.2Hz)，7.79(1H，s)，7.15-7.75(7H，m)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例35(b)：6-[2-(异-丙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(b)，但用异丙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.26(d，J＝7.34Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，4.04(七重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H)。C24H22N4OS·1.7H2O分析值：C，64.75；H，5.75；N，12.59；S，7.20。实测值：C，64.79；H，5.36；N，12.74；S，7.08。
实施例35(c)：6-[2-(环丁基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101621
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(c)，但用环丁胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.62(m，2H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36(七重峰，J＝8.1Hz，1H)，2.22(m，2H)，2.03(m，2H)，1.67(m，2H)。C25H22N4OS·(0.5H2O，0.9 DMF)分析值：C，66.36；H，5.89；N，13.69；S，6.40。实测值：C，66.21；H，5.78；N，13.82；S，6.36。
实施例35(d)：6-[2-氨基甲酰基苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101622
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(d)，但用氨替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.60(m，4H)，7.48(bs，1H)，7.25(m，4H)，7.0(m，1H)。C21H16N4OS·0.25H2O分析值：C，66.91；H，4.41；N，14.86；S，8.51。实测值：C，66.99；H，4.40；N，15.10；S，8.49。
实施例35(e)：6-[2-((1-甲基吡咯-2-基肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(e)，但用1-甲基吡咯-2-基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，10.25(s，1H)，10.05(s，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43-7.18(m，4H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝3.4Hz，2H)，6.07(t，J＝3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)。C27H22N6O2S·0.6H2O分析值：C，64.17；H，4.63；N，16.63；S，6.34。实测值：C，64.24；H，4.48；N，16.56；S，6.28。
实施例35(f)：6-[2-((2-氟苄基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(f)，但用2-氟苄胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.99(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(d，J＝4.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.15(m，4H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)。C28H21FN4OS·0.25H2O分析值：C，69.33；H，4.47；N，11.55；S，6.61。实测值：C，69.32；H，4.41；N，11.58；S，6.59。
实施例35(g)：6-[2-((4-甲氧基苄基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(g)，但用4-甲氧基苄胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.90(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，3H)，7.30(m，5H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)。C29H24N4O2S.0.6H2O分析值：C，69.19；H，5.05；N，11.13；S，6.37。实测值：C，69.12；H，4.85；N，11.24；S，6.35。
实施例35(h)：6-[2-((5-甲基呋喃(fur)-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101641
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(h)，但用5-甲基呋喃-2-基胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.88(t，J＝5.3Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.30(m，4H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，3H)。C27H22N4O2S·0.4H2O分析值：C，68.45；H，4.85；N，11.83；S，6.77。实测值：C，68.35；H，4.80；N，11.85；S，6.68。
实施例35(i)：6-[2-(苄氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101642
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(i)，但用O-苄基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，11.64(s，1H)，8.90(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.50-7.24(m，9H)，7.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.94(s，2H)。C28H22N4O2S.0.8H2O分析值：C，68.22；H，4.83；N，11.37；S，6.50。实测值：C，68.08；H，4.65；N，11.41；S，6.47。
实施例35(j)：6-[2-(烯丙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101651
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(j)，但用O-烯丙基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，11.56(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.48-7.24(m，5H)，7.16(m，2H)，6.00(m，1H)，5.37(d，J＝18.3Hz，1H)，5.27(d，J＝11.3Hz，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，1H)。C24H20N4O2S·(0.2H2O，0.2CH2Cl2)分析值：C，65.35；H，4.96；N，12.10；S，6.92。实测值：C，65.24；H，4.50；N，12.56；S，7.17。
实施例35(k)：6-[2-(异丙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(k)，但用O-异丙基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，11.33(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝16.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.48-7.24(m，4H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，4.12(七重峰，J＝5.7Hz，1H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H。C24H22N4O2S·(0.4H2O，0.7CH2Cl2)分析值：C，59.67；H，4.91；N，11.27；S，6.45。实测值：C，59.61；H，4.81；N，11.42；S.6.45。
实施例35(l)：6-[2-((4-氨基苄基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101661
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(l)，但用4-氨基苄胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.78(t，J＝6.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝16.3Hz，1H)，7.85(bs，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.51(m，2H)，7.30(m，3H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(m，3H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，2H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)。C28H23N5OS·0.6H2O分析值：C，68.86；H，4.99；N，14.34；S，6.57。实值C，68.83；H，4.80；N，14.16；S，6.52。
实施例35(m)：6-[2-(噻吩-2-基肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101662
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(m)，但用噻吩-2-基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.49(bs，1H)，10.64(s，1H)，10.47(s，1H)，8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08-7.82(m，5H)，7.66(m，3H)，7.39(m，3H)，7.24(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝3.4Hz，2H)，6.07(t，J＝3.2Hz，1H)，3.88(s，3H)。C26H19N5O2S2·1.5H2O分析值：C，59.52；H，4.23；N，13.35；S，12.22。实测值：C，59.56；H，4.42；N，13.33；S，11.75。
实施例35(n)：6-[2-(N2-(吡啶-2-基肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101671
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(n)，但用2-肼基吡啶替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，10.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.62-7.47(m，3H)，7.40(m，2H)，7.31-7.12(m，3H)，6.73(m，2H)。C26H20N6OS·0.3H2O分析值：C，66.45；H，4.42；N，17.88；S，6.82。实测值：C，66.33；H，4.50；N，17.78；S，6.60。
实施例35(o)：6-[2-(N-羟基-N-甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101672
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(o)，但用N-甲基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，9.94(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(d，J＝16.2Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝16.5Hz，1H)，7.47-7.24(m，6H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)3.24(bs，1H)。C22H18N4O2S·(0.5H2O，0.3CH2Cl2)分析值：C，61.29；H，4.52；N，12.82；S，7.34。实测值：C，61.24；H，4.33；N，12.67；S，7.34。
实施例35(p)：6-[2-((吡啶-4-基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101681
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(p)，但用4-氨基甲基吡啶替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(bs，1H)，9.07(t，J＝6.8Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.95(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.42(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，7.27(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)。
实施例35(q)：6-[2-((2-甲基苯基肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101682
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(q)，但用2-甲基苯基肼替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(bs，1H)，10.45(s，1H)，10.28(s，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝16.6Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H)，7.50-7.22(m，8H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，2.45(s，3H)。
实施例35(r)：6-[2-(甲氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(r)，但用O-甲基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，11.60(s，1H)，8.60(d，J＝3.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.43-7.24(m，3H)，7.17(m，2H)，3.72(s，3H)。C22H18N4O2S·0.6CH2Cl2分析值：C，59.86；H，4.27；N，12.36；S，7.07。实测值：C，59.94；H，4.40；N，12.00；S，6.80。
实施例35(s)：6-[2-((环丙基)甲氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101692
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(s)，但用O-环丙基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，11.51(s，1H)，8.64(d，J＝3.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝16.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.49-7.29(m，4H)，7.17(m，2H)，3.70(d，J＝7.2Hz，1H)，1.10(m，1H)，0.53(m，2H)，0.27(m，2H)。C25H22N4O2S·1.6H2O分析值：C，63.70；H，5.39；N，11.89；S，6.80。实测值：C，63.58；H，4.95；N，11.71；S，6.66。
实施例35(t)：6-[2-(正-丙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101701
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(t)，但用O-正-丙基羟胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，11.48(s，1H)，8.60(d，J＝3.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝16.2Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.49-7.24(m，4H)，7.17(m，2H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，1.62(七重峰，J＝6.4Hz，2H)，0.92(t，J＝6.1Hz，3H)。C24H22N4O2S·(0.5H2O，0.25CH2Cl2)分析值：C，63.21；H，5.14；N，12.16；S，6.96。实测值：C，63.15；H，5.13；N，12.17；S，6.99。
实施例35(u)：6-[2-(烯丙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(u)，但用烯丙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.60(m，2H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，3H)，7.79(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.37-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(m，1H)，5.87(m，1H)，5.25(dq，J＝17.33，1.9Hz，1H)，5.09(dq，J＝10.2，1.9Hz，1H)，3.87(m，2H)。C24H20N4OS·0.8CH2Cl2分析值：C，62.00；H，4.53；N，11.66；S，6.67。实测值：C，62.08；H，4.73；N，11.99；S，6.66.MALDI FTMS(MH+)计算值，413.1431，实测值413.1449。
实施例35(v)：6-[2-(环丙基甲基-氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101711
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(v)，但用环丙基甲胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.48(t，J＝5.3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.67-7.45(m，4H)，7.33-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(m，1H)，3.13(t，J＝6.2Hz，2H)，1.00(m，1H)，0.41(m，1H)，0.24(m，1H)。C25H22N4OS·0.5 CH2Cl2分析值：C，65.30；H，4.94；N，11.95；S，6.84。实测值：C，65.10；H，4.93；N，12.04；S，6.82。MALDI FTMS(MH+)计算值427.1587，实测值427.1605。
实施例35(w)：6-[2-(氰基甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101712
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(w)，但用氨基乙腈替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，9.19(t，J＝5.3Hz，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝16.4Hz，3H)，7.79(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.41-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，2H).MALDI FTMS(MH+)计算值412.1227，实测值412.1215。
实施例35(x)：6-[2-(乙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101721
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(x)，但用乙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.40(t，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(m，3H)，7.81(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.68-7.44(m，3H)，7.56(m，2H)，7.30(m，3H)，7.17(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.06(m，1H)，3.24(m，2H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。C23H20N4OS·(1.75H2O，1.0DMF)分析值：C，61.82；H，6.09；N，13.87；S，6.35。实测值：C，61.58；H，5.66；N，13.96；S，5.93。MALDI FTMS(MH+)计算值401.1431，实测值401.1417。
实施例35(y)：6-[2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(y)，但用2-氨基噻唑替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，12.67(s，1H)，8.60(d，J＝4.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.49-7.34(m，2H)，7.26(m，2H)，7.18(m，2H)。C24H17N5OS2·0.75H2O分析值：C，61.45；H，3.98；N，14.93；S，13.67。计算值：C，61.35；H，4.10；N，14.96；S，13.68。
实施例35(z)：6-[2-(2-(乙氧基)乙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101731
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(z)，但用2-乙氧基乙胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(t，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.36-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(m，1H)，3.50(m，6H)，1.10(d，J＝7.0Hz，3H)。C25H24N4O2S·0.5CH2Cl2分析值：C，62.89；H，5.17；N，11.50；S，6.58。实测值：C，62.45；H，5.33；N，11.25；S，6.55。
实施例35(aa)：6-[2-((3-甲氧基苄基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(aa)，但用3-甲氧基苄胺替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.97(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝4.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝16.3Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.38-7.15(m，5H)，7.08(m，1H)，6.94(m，2H)，6.80(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.44(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)。C29H24N4O2S·0.4H2O分析值：C，60.25；H，4.50；N，17.57；S，8.04。实测值：C，60.14；H，4.47；N，17.42；S，8.00。
实施例35(bb)：6-[2-((呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(bb)，但用2-氨基甲基呋喃替代正丙胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，8.93(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝16.5Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.9，7.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59-7.48(m，4H)，7.30(m，4H)，7.37-7.24(m，3H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.31(m，1H)，4.44(d，J＝5.3Hz，2H)。或C26H20N4O2S·(0.1H2O，0.75CH2Cl2)分析值：C，62.02；H，4.22；N，10.82；S，6.19。实测值：C，61.58；H，4.30；N，10.55；S，6.12。
实施例35(cc)：6-[2-(2-丙炔基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101742
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(cc)，但用炔丙胺替代正丙胺(76％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(d，1H，16.4Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.6(m，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.3-7.23(m，3H)，7.16(m，2H)，4.10(m，2)，2.20(t，1H.J＝2.6 Hz).LCMS(100％面积)Rt＝3.36分钟，(pos)[M+H]/z计算值411.1，实测值411.1。用0.2 H2O，0.17 DMF，1.2二氯甲烷分析的计算值C(58.44)，H(4.19)，N(11.05)，S(6.07)。实测值：C(58.18)，H(4.11)，N (10.98)，S (6.05)。
实施例35(dd)：6-[2-(乙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101751
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(dd)，但用乙氧基胺替代正丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.60(s，1H)，8.71(d，1H，J＝7.9Hz)，8.30(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝16.4Hz)，7.91(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝1.8，7.3Hz)，7.52-7.36(m，3H)，7.28(m，2H)4.06(q，2H，j＝7.0Hz)，1.31(t，2H，J＝7.0Hz)；LCMS(100％面积)Rt＝3.28分钟，(pos)[M+H]/z计算值417.1，实测值417.1用0.2H2O分析的计算值：C(65.53)，H(4.98)，N(13.05)，S(7.48)。实测值：C(65.66)，H(4.91)，N(12.75)，S(7.44)。
实施例35(ee)：6-[2-(2-甲基-2-丙烯基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101752
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(ee)，但用2-甲基烯丙基胺替代丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.60(m，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(m，2H)，6.72(m，1H)，4.89(s，1H)，4.81(s，1H)，3.90(d，2H，J＝5.5Hz)，1.71(s，3H).LCMS(100％面积)Rt＝3.37分钟，(pos)[M+H]/z计算值427.1，实测值427.1。用0.7H2O，0.1二氯甲烷分析的计算值，C(67.35)，H(5.31)，N(12.52)，S(7.16)。实测值：C(67.55)，H(5.39)，N(12.35)，S(7.15)。
实施例35(ff)：6-[2-((3-氟苄基)甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(ff)，但用3-氟苄胺替代丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.97(d，1H，J＝8.5Hz)，7.86(d，1H，J＝16.4Hz)，7.70(m，2H)，7.51(m，2H)，7.33(m，4H)，7.18(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，6.95(m，3H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz)；LCMS(100％面积)Rt＝3.55分钟，(pos)[M+H]/z计算值481.1，实测值481.1。用0.7H2O，0.5二氯甲烷分析的计算值，C(63，91)，H(4.40)，N(10.46)，S(5.99)。实测值：C(63.80)，H(4.34)，N(10.34)，S (5.98)。
实施例35(gg)：6-[2-(2-(甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101762
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(gg)，但用N-甲基乙二胺替代丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.52(m，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.30-7.20(m，3H)，7.16(m，2H)，3.45(t，2H)，2.69(t，2H)，2.15(bs，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝3.16分钟，(pos)[M+H]/z计算值430.1，分析值430.1。用0.2H2O，0.6二氯甲烷，0.06己烷分析的计算值，C(61.28)，H(5.24)，N(14.31)，S(6.55)。实测值：C(61.26)，H(5.14)，N(14.22)，S(6.56)。
实施例35(hh)：6-[2-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101771
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(hh)，但用2-(2-氨基乙基)噻吩替代丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(m，1H)，7.98(d，1H，J＝8.5Hz)，7.81(d，1H，J＝16.4Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.60(m，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(m，2H)，6.72(m，1H)，6.63(m，1H)，6.52(m 1H)，3.45(q，2H)，3.00(t，2H)。用0.5H2O，0.07二氯甲烷分析的计算值，C(65.35)，H(4.69)，N(11.26)，S(12.82)。实测值：C(65.49)，H(4.80)，N(11.21)，S(12.77)。
实施例35(ii)：6-[2-(氨基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101772
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例35(ii)，但用肼替代丙胺：1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.3(s，1H)，9.57(s，1H)，8.54(d，1H，J＝3.9z)，8.14(d，1H，J＝8.5Hz)，7.89(d，1H，J＝16.4Hz)，7.73(dt，1H，J＝1.7，7.6Hz)，7.60(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝1.8，7.1Hz)，7.3-7.1(m，4H)，7.0(m，1H)。LCMS(100％面积)Rt＝0.55分钟，(pos)[M+H]/z计算值388.1，实测值388.1。用0.1DMF，0.55EtOAc，0.12 Tol (NMR)和0.15 H2O分析的计算值，  C(63.98)，H(5.15)，N(15.63)，S(7.02)。实测值：C(63.99)，H(5.07)，N(15.75)，S (6.89)。
用与实施例25(a)所述类似的方法制备实施例35(jj)-35(nn)。
实施例35(jj)
Figure A0080982101781
实施例35(kk)实施例35(ll)实施例35(mm)
Figure A0080982101784
实施例35(nn)
Figure A0080982101785
实施例36(a)：6-[2-(N2-(1-甲基咪唑-2-基亚甲基(methylidene))肼基)羰基)苯基(henyl)硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101791
用乙醇中的1-甲基-2-咪唑羧醛(29mg，0.258mmol，2.5当量)处理实施例35(ii)制备的化合物(40mg，0.103mmol)，得到实施例36(a)：1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.60(m，2H)，8.31(s，1H)，8.18(d，1H)，8.02(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80(m，2H)，7.63(m，2H)，7.40(m，3H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.02(m，2H)，6.93(s，1H)，4.00(s，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.0分钟，(pos)[M+H]/z计算值480.2，实测值480.2。用1.45 H2O分析的计算值，C(61.76)，H(4.76)，N(19.39)，S(6.34)。实测值：C(61.78)，H(4.67)，N(19.34)，S(6.39)。
实施例36(b)：6-[2-(N2-(吡啶-2-基亚甲基)肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101792
按如实施例36(a)所述类似的方法制备实施例36(b)，但用2-吡啶甲醛替代1-甲基-2-咪唑甲醛：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.57(m，2H)，8.45(m，2H)，8.22(d，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，1H)，7.83(d，1H)，7.8-7.1(m，11H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.0分钟，(pos)[M+H]/z计算值477.1，实测值477.1。用0.85H2O分析的计算值，C(65.93)，H(4.45)，N(17.09)，S(6.52)。实测值C(66.02)，H(4.42)，N(16.95)，S(6.38)。
实施例36(c)：6-[2-(N2-(2，2，2-三氟亚乙基)肼基)羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按如实施例36(a)所述类似的方法制备实施例36(c)，但用三氟乙醛替代1-甲基-2-咪唑甲醛：1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ8.70(m，1H)，8.25(m，1H)，8.02(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.80-7.20(m，10H)。LCMS(100％面积)Rt＝5.64分钟，(pos)[M+H]/z计算值468.1，实测值468.0。用0.75H2O分析的计算值，C(57.39)，H(3.67)，N(14.56)，S(6.67)。实测值C(57.44)，H(3.67)，N(14.56)，S(6.67)。
实施例37(a)：6-[6-氟-2-(乙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101802
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例37(a)，但用如下制备的起始物，并且用乙氧基胺替代丙胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(m，1H)，8.08(d，1H)，7.88(d，1H，J＝16.4Hz)，7.79(t，1H)，7.65(d，1H)，7.60(m，1H)，7.50(d，1H，J＝16.4Hz)，7.40(t，1H)，7.36(d，1H)，7.28(s，1H)，7.23(m，1H)，7.10(d，1H)，3.90(q，2H)，1.19(t，3H)。LCMS(100％面积)Rt＝4.85分钟，(pos)[M+H]/z计算值435.1，实测值435.1，(neg)[M-H]/z计算值433.1，实测值433.1。用0.35H2O，0.07EtOAc分析的计算值，C(62.56)，H(4.57)，N(12.54)，S(7.17)。实测值C(62.61)，H(4.55)，N(12.49)，S(7.11)。
如下制备起始物：
23℃用硫化钠(896mg，11.5mmol，2.0当量)处理2，3-二氟苯甲酸乙酯(1.07g，5.75mmol)的DMF(10ml)溶液。在氩气下搅拌此混合物10小时。用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)以及10％柠檬酸(5ml)稀释此溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥、倾析并在减压下浓缩得到3-氟-2-巯基-苯甲酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(t，1H)，7.38(m，H)，7.12(m，1H)，4.41(q，2H)，1.40(t，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.53分钟，(pos)[M+H]/z计算值201.0，实测值200.9。
Figure A0080982101811
按与实施例33(a)步骤(iii)所述类似的方法制备如上硫醚，但用3-氟-2-巯基-苯甲酸乙酯替代硫代水杨酸酯(320mg，39％)：FTIR(薄层)2952，1727，1607，1586，1564，1469，1433，1366，1292，1249，182，1141，1074，836cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(m，1H)，7.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.85(d，1H，J＝16.4Hz)，7.67(dt，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.57-7.38(m，5H)，7.23-7.10(m，3H)，5.65(s，2H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，3.56(t，2H，J＝8.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz)，0.88(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.06(s，9H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.44min，(pos)[M+H]/z计算值549.2，实测值549.2。
Figure A0080982101812
按与实施例33(a)步骤(iv)所述类似的方法制备如上羧酸(303mg，99％)：FTIR(薄层)2953，2496，1715，1643，1607，1567，1470，1434，1300，1250，1221，1075，967，932，836cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(m，1H)，7.87(m，2H)，7.79(m，3H)，7.65(m，2H)，7.56(m，1H)，4.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.00(dd，1H，J＝1.4，8.5Hz)，5.58(s，2H)，3.59(t，2H，J＝8.2Hz)，0.93(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.01(s，9H)。LCMS(100％面积)Rt＝10.47min，(pos)[M+H]/z计算值522.2，实测值522.2。
按如实施例33(g)所述类似的方法制备如上盐：1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ13.2(s，1H)，8.68(m，1H)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.98(d，1H，JJ＝16.4Hz)，7.88(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(d，1H，J＝16.4Hz)，7.43-7.32(m，3H)，7.20(m，2H)，7.07(t，1H)，3.23(m，8H)，1.68(m，8H)，1.41(m，8H)，1.04(t，12H)。
Figure A0080982101822
按与实施例36(a)步骤(i)所述类似的方法制备如上五氟苯基酯：LCMS(100％面积)Rt＝10.53min，(pos)[M+H]/z计算值558.1，实测值558.1。
实施例37(b)：6-[6-氟-2-(环丙基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例37(a)所述类似的方法制备实施例37(b)，但用环丙胺替代乙氧基胺：1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ8.42(m，1H)，8.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(m，4H)，6.86(d，1H)，2.58(m，1H)，0.42(m，2H)，0.23(m，2H)。LCMS(100％面积)Rt＝4.91min，(pos)[M+H]/z计算值431.1，实测值431.1，(neg)[M-H]/z计算值429.1，实测值429.2。用0.55H2O分析的计算值，C(65.46)，H(4.60)，N(12.72)，S(7.28)。实测值C(65.52)，H(4.58)，N(12.64)，S(7.06)。
实施例37(c)：6-[6-氟-2-(异丙氧基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101831
按与实施例37(a)所述类似的方法制备实施例37(c)，但用异丙氧基胺替代乙氧基胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(bs，1H)，8.47(m，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H，J＝16.4Hz)，7.54(dt，1H)，7.35(m，4H)，7.20(m，4H)，4.03(m，1H)，1.07(d，6H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.90分钟，(pos)[M+H]/z计算值449.1，实测值449.1。用0.1DMF，0.3H2O分析的计算值，C(63.28)，H(4.87)，N(12.45)，S(6.95)。实测值C(63.22)，H(4.84)，N(12.37)，S (6.91)。
实施例37(d)：6-[6-氟-2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101832
按与实施例37(a)所述类似的方法制备实施例37(d)，但用甲胺替代乙氧基胺：1H NMR(300 MHz，dmso-d6)δ8.37(m，1H)，8.18(m，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H，J＝16.4Hz)，7.59(dt，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，4H)，6.85(d，1H)，2.49(d，3H)；LCMS(100％面积)Rt＝4.63min，(pos)[M+H]/z计算值405.1，实测值405.2，(neg)[M-H]/z Calc’d 403.1，实测值403.1。用0.2 DMF，0.3 CH2Cl2(nmr)，0.3H2O分析的计算值，C(61.13)，H(4.39)，N(13.07)，S(7.13)。实测值C(61.08)，H(4.35)，N(13.14)，S(7.22)。
实施例38(a)：6-[2-(2-甲基喹啉-4-基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-(2-苯乙烯基)-1H-吲唑
按与实施例33(b)所述类似的方法制备实施例38(a)，但省去步骤(i)和(ii)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(m，3H)，7.67(t，1H)，7.43(m，2H)，7.34-7.16(m，9H)，7.13(d，1H)，7.07(d，1H)，2.60(s，3H)。LCMS(100％面积)Rt＝3.87分钟，(pos)[M+H]/z计算值513.1，实测值513.2。
实施例38(b)：6-[2-((4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-(2-苯乙烯基)-1H-吲唑
Figure A0080982101842
按与实施例38(a)所述类似的方法制备实施例38(b)，但用3-三氟甲基-4-哌嗪-1-基-苯胺替代6-氨基-2-甲基喹啉：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(d，1H)，7.77(m，2H)，7.69(s，1H)，7.55(m，3H)，7.40-7.25(m，9H)，7.20(d，1H)，3.00(m，4H)，2.83(m，4H)。LCMS(100％面积)Rt＝3.94分钟，(pos)[M+H]/z计算值600.2，实测值600.2。用0.1 hex(nmr)，1.4H2O分析的计算值，C(63.71)，H(5.12)，N(11.06)，S(5.06)。实测值C(63.67)，H(5.06)，N(10.98)，S(5.00)。
实施例39(a)：6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101851
在90℃的油浴中搅拌N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯甲酰胺(39mg，0.07820mmol)(如下合成)、乙二胺(21μl，0.3128mmol)和1M TBAF的THF溶液(0.63ml，0.6256mmol)的溶液2小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释此粗制的反应混合物，用1M碳酸氢钠溶液(2×20ml)、盐水(5×20ml)洗涤，硫酸镁干燥并浓缩成固体。将此固体溶解于THF中，浓缩成油，然后用CH2Cl2/Et2O研磨，形成粉末沉淀。过滤收集这些粉末，用Et2O漂洗，高真空干燥。所收集的固体的质量为20mg(70％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.91(bs，1H)，9.86(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.80(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，6.89(t，J＝7.0Hz，1H)，2.79(d，J＝4.7Hz，3H)。C22H19N5O·0.5CH2Cl2计算值：C，65.61；H，4.89；N，17.00。实测值C，65.52；H，5.08；N，16.78。
如下制备起始物：
Figure A0080982101852
用氩气(3X)真空冲洗溶解于干DME(1.0ml)中的191mg(0.4mmol)6-碘-3-甲醛-1-[2-(三甲基-硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑(实施例33(a)步骤(ii))、氨基苯甲酸甲酯(120.1mg，0.8mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(28mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(18.4mg，0.02mmol)、K3PO4(212.3mg，1.0mmol)溶液，然后在氩气气氛中、80℃的油浴中搅拌3天。用SiO2塞过滤此粗制的混合物，并用乙酸乙酯洗脱，然后用“chromatotron”径向层析纯化，用25％CH3CN/CH2Cl2洗脱。纯组分的质量为42mg。还收集到120mg纯度为～90％的产物。N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯甲酰胺的总收率为162mg或～81％。
实施例39(b)：6-[2-(丙-2-炔基氨基甲酰基)苯基氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例39(a)所述类似的方法制备实施例39(b)，但用炔丙胺替代甲胺。1H NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.64(d，J＝4.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(dt，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝16.3Hz，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.34(dt，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.34(ddd，J＝1.0，4.9，7.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.7，9.0Hz，1H)，6.85(dt，J＝1.0，7.0Hz，1H)，6.33(bs，1H)，4.24(dd，J＝2.6，5.3Hz，2H)，2.30(t，J＝5.5Hz，1H)。C24H19N5O·0.25CH2Cl2分析值：C，70.24；H，4.74；N，16.89。实测值C，70.72；H，4.96；N，16.55。
实施例40(a)：6-(3-氨基-苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101862
按与实施例11所述类似的方法制备实施例40(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.86Hz)，8.34(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.87(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.81Hz)，7.58-7.71(m，3H)，7.29(qd，1H，J＝7.39 Hz，J＝0.98Hz)，7.21(t，1H，J＝7.77)，7.00(t，1H，J＝1.86Hz)，6.90(dt，1H，J＝6.15Hz，J＝1.40Hz)，6.86(m，1H)，5.40(bs，2H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值446，实测值446。计算值：C，74.10；H，4.74；N，16.46。实测值C，72.72；H，4.87；N，16.02。
如下制备起始物：
(i)
23℃氩气气氛下，在间-氨基-苯基硼酸(8.22g，60mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)的溶液中加入三乙胺(10ml，72mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.366g，3mmol)。将此溶液加热至50℃。分5次每次4g加入碳酸4-硝基-苯酯2-三甲基硅烷基-乙酯(20.4g，72mmol)，为时18小时。44小时后，加入碳酸4-硝基-苯酯2-三甲基硅烷基-乙酯(3.4g，12mmol)，然后再加入三乙胺(1.7ml，12mmol)。63小时后将此反应混合物浓缩成油。硅胶层析纯化，用3-7至7-3乙酸乙酯-己烷洗脱，得到(3-硼酸-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(8.12g，48％)：Rfsm 0.067，p 0.33(乙酸乙酯-己烷1∶1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.94Hz)，7.26(m，2H)，4.23(t，2H，J＝8.28Hz)，1.06(t，2H，J＝8.21Hz)0.72(s，9H)。MS(ESI)[M+Na]/z计算值304，实测值304。(ii)
一氧化碳气氛中，将在苯甲醚(60ml)中的6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(7.1g，14.8mmol)、(3-硼酸-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(8.32g，29.6mmol)、二氯二(三苯基膦)-合钯(II)(312mg，0.44mmol)、碳酸钾(6.13g，44.4mmol)和三乙胺(2.1ml，14.8mmol)的混合物加热至80℃。24小时后加入更多的三乙胺(2.1ml，14.8mmol)。33小时后用TLC分析(乙酸乙酯-己烷7-3)确定反应已经完成。将反应混合物冷却至23℃，然后用饱和NaHCO3(aq)(40ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释。分离各相，用乙酸乙酯(2×100ml)提取水层。用盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化得到呈黄色玻璃状的(3-{1-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.22g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝3.93Hz)，8.10(d，1H，J＝8.54Hz)，8.04(s，1H)，7.94(d，1H，J＝16.33Hz)，7.82(s，1H)，7.66-7.77(m，3H)，7.61(d，1H，J＝16.35Hz)，7.40-7.51(m，3H)，7.19(m，1H)，7.00(s，1H)，5.77(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.93Hz)，3.60(t，2H，J＝8.10Hz)，1.04(t，2H，J＝6.79Hz)，1.00(t，2H，J＝8.13Hz)，0.04(s，9H)，0.0(s，9H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值615，实测值615。
实施例40(b)：6-(3-氨基-4-甲基-苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101881
按与实施例40(a)所述类似的方法制备实施例40(b)，但在步骤(i)中用如下制备的4-甲基-3-氨基-苯基硼酸替代间-氨基-苯基硼酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.81Hz)，8.33(d，1H，J＝8.47Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.85(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.60Hz，J＝1.80Hz)，7.70(d，1H，J＝7.81Hz)，7.63(d，1H，J＝16.36Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.2Hz)，7.29(m，1H)，7.12(d，1H，J＝7.82Hz)，7.09(d，1H，J＝1.64Hz)，6.90(dd，1H，J＝7.59Hz，J＝1.65Hz)，5.16(bs，1H)，2.16(s，1H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值355，分析值：C，74.56；H，5.12；N，15.81。实测值C，73.86；H，5.25；N，15.34。
如下制备起始物：
(i)
在23℃氢化4-甲基-3-硝基-苯基硼酸(3.34g，18.45mmol)和10％Pd/C(334mg)的MeOH(30ml)混合物。22小时后，用硅藻土过滤此反应混合物并浓缩得到3-氨基-4-甲基苯基硼酸(2.53g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.46Hz)，4.81(bs，2H)，2.09(s，3H).MS(ESI)[M+H]/z计算值152，实测值152。
实施例40(c)：6-(5-氨基-2，4-二甲基-苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101891
按与实施例40(a)所述类似的方法制备实施例40(c)，但在步骤(i)中用如下制备的2，4-二甲基-3-氨基-苯基硼酸替代间-氨基-苯基硼酸：1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝3.78Hz)，8.32(d，1H，J＝8.48Hz)，7.99(d，1H，J＝16.35Hz)，7.83(td，1H，J＝7.68Hz，J＝1.8Hz)，7.80(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.80Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.27Hz)，7.62(d，1H，J＝16.36Hz)，7.29(m，1H)，6.94(s，1H)，6.64(s，1H)，4.87(bs，2H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值369，实测值369。分析值：C，74.98；H，5.47；N，15.21。实测值C，73.85；H，5.56；N，14.49。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982101892
按与实施例24(a)步骤(vii)所述类似的方法制备2，4-二甲基苯基硼酸，但用2，4-二甲基溴苯作为起始物。1H NMR(CD3OD)δ7.13(d，1H，J＝7.43Hz)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.49Hz)，2.28(s，3H)，2.28(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值151，实测值151。
(ii)
Figure A0080982101901
在冷却至-40℃的发烟硝酸(1ml)中加入TFA(1ml)。让此混合物缓慢地升温至-35℃，一次性加入2，4-二甲基苯基硼酸(150mg，1mmol)。1小时后，加入冰，过滤此混合物。将得到的固体悬浮液Et2O中，并用3N NaOH(aq)(1ml)提取，然后再用水(2ml)提取。用3N HCl(aq)(1ml)酸化，再用EtOAc(3×5ml)提取。用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥、倾析并浓缩得到2，4-二甲基-5-硝基-苯基硼酸(93mg，47％)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值196，实测值196。
(iii)
Figure A0080982101902
按与实施例40(b)步骤(i)所述类似的方法制备3-氨基-4，6-二甲基苯基硼酸。1H NMR(CD3OD)δ6.83(s，2H)，6.64(s，1H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例41(a)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101903
23℃氩气下，在2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(323mg，2.1mmol，2.1当量)的DMF(5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(365μl，2.1mmol，2.1当量)、HATU(798mg，2.1mmol，2.1当量)和DMAP(cat.)。在如此得到的溶液中加入6-(3-氨基-苯甲酰基)-3-E-(2-吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吲唑(实施例40(a)，340mg，1mmol，1当量)。用HPLC跟踪反应，直到～2小时后起始苯胺耗尽(得到单和双酰化的化合物的混合物)。用饱和NaHCO3淬灭此反应混合物，然后用水稀释并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤合并的EtOAc，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油。将此油溶解于甲醇(10ml)中，加入K2CO3(290mg，2.1mmol，2.1当量)，23℃搅拌如此得到的混合物直到耗尽双酰化的化合物(～30分钟)。将此反应混合物浓缩成油，然后在水和EtOAc间分配。用盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化(1∶1-8∶2乙酸乙酯-二氯甲烷)得到实施例41(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.3(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.88Hz)，8.38(d，1H，J＝8.51Hz)，8.20(s，1H)，8.12(td，1H，J＝7.58Hz，J＝1.78Hz)，8.02(d，1H，J＝16.36Hz)，7.93(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.61Hz，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.78Hz)，7.65(d，1H，J＝16.23Hz)，7.65-7.53(m，3H)，7.30(m，1H)，4.43(q，2H，J＝7.07Hz)，2.21(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.07Hz).MS(ESI+)[M+H]/z计算值477，实测值477。分析值：C，70.57；H，5.08；N，7.64。实测值C，70.46；H，5.11；N，17.61。
实施例41(b)：6-[3-(吡啶-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101911
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(b)，但用异烟酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74(d，2H，J＝6.04Hz)，8.56(d，1H，J＝4.14Hz)，8.27(m，2H)，8.05(dt，1H，J＝7.97Hz，J＝1.64Hz)，8.02(s，1H)，7.95(d，1H，J＝16.55Hz)，7.83-7.91(m，3H)，7.73(m，2H)，7.56-7.67(m，3H)，7.32(m，1H).MS(ESI+)[M+H]/z计算值446，实测值446。分析值：C，72.80；H，4.30；N，15.72。实测值：C，71.59；H，4.43；N，15.33
实施例41(c)：6-(3-巴豆酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(c)，但用巴豆酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.81Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝16.34Hz)，7.99(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(td，1H，J＝7.67Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.65(d，1H，J＝16.40Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.43Hz，J＝1.23Hz)，7.47-7.56(m，2H)，7.29(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝0.99Hz)，6.82(m，1H，J＝6.9Hz)，6.11(dd，J＝15.21Hz，J＝1.68Hz)，1.87(d，3H，J＝6.89Hz).MS(ESI+)[M+H]/z计算值409，实测值409。分析值：C，73.51；H，4.94；N，13.72。实测值C，72.15；H，4.97；N，13.39
实施例41(d)：6-[3-(吲哚-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101922
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(d)，但用1H-吲哚-4-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值484，实测值484。
实施例41(e)：6-[3-((5-乙酰基噻吩-2-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101923
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(e)，但用5-乙酰基-噻吩-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.6(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.83Hz)，8.39(d，1H，J＝8.51Hz)，8.20(s，1H)，8.14(dt，1H，J＝7.25Hz，J＝2.05Hz)，8.07(d，1H，J＝4.09Hz)，8.02(d，1H，J＝16.42Hz)，8.00(d，1H，J＝4.01Hz)，7.94(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.78Hz)，7.59-7.65(m，5H)，7.30(qd，1H，J＝7.40Hz，J＝0.96Hz)，2.58(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z计算值493，实测值493。分析值：C，68.28；H，4.09；N，11.37；S，6.51。实测值C，66.07；H，4.34；N，10.91；S，6.14。
实施例41(f)：6-[3-(3，5-二氟苯基乙酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101931
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(b)，但用(3，5-二氟-苯基)-乙酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，10.5(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.02Hz)，8.36(d，1H，J＝8.51Hz)，8.05(s，1H)，8.01(d，1H，J＝16.38Hz)，7.93(d，1H，J＝7.88Hz)，7.90(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.61Hz，J＝1.77Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.64(d，1H，J＝16.33Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.45Hz，J＝1.15Hz)，7.48-7.57(m，2H)，7.15-7.31(m，5H)，3.77(s，2H).MS(ESI+)[M+H]/z计算值495，实测值495。
实施例41(g)：6-[3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101932
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(g)，但用5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，13.0(bs，1H)，10.3(bs，1H)，8.63(d，1H，J＝3.95Hz)，8.37(d，1H，J＝8.66Hz)，8.36(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.55Hz)，8.02(d，1H，J＝16.37Hz)，7.93(s，1H)，7.83(dt，1H，J＝7.61Hz，J＝1.73Hz)，7.70(d，1H，J＝7.82Hz)，7.65(d，1H，J＝16.36Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.55Hz，J＝1.12Hz)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.50(s，1H)，2.29(s，3H).  MS(ESI+)[M+H]/z计算值449，实测值449。分析值：C，69.63；H，4.49；N，18.74。实测值C，68.53；H，4.95；N，17.47。
实施例41(h)：6-[3-((2-RS-反式-甲基环丙基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101941
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(h)，但用2-甲基-环丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。Rfsm 0.32，Rfp 0.42(乙酸乙酯-二氯甲烷8∶2)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝4.75Hz，J＝0.96Hz)，8.36(d，1H，J＝8.47Hz)，8.06(t，1H，J＝1.67Hz)，8.01(d，1H，J＝16.37Hz)，7.90(m，2H)，7.83(td，1H，J＝7.68Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(d，1H，J＝16.35Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.47Hz，J＝1.32Hz)，7.51(t，1H，J＝7.69Hz)，7.45(dt，1H，J＝7.68Hz，J＝1.50Hz)，7.29(dq，1H，J＝7.41Hz，J＝1.04Hz)，1.51(m，1H)，1.23(m，1H)，1.09(d，3H，J＝5.93)，1.01(m，1H)，0.65(m，1H).  MS(ESI+)[M+H]/z计算值423，实测值423。分析值：C，73.92；H，5.25；N，13.26。实测值C，71.41；H，5.56；N，13.27。
实施例41(i)：6-[3-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101951
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(i)，但用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.87Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.34(d，1H，J＝1.63Hz)，8.16(td，1H，J＝7.43Hz，J＝1.96Hz)，8.02(d，1H，J＝16.35Hz)，7.92(s，1H)，7.83(dt，1H，J＝7.68Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.65(d，1H，J＝16.35Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.52Hz，J＝1.2Hz)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，6.55(s，1H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值463，实测值463。分析值：C，70.12；H，4.79；N，18.17。实测值C，69.59；H，4.88；N，17.86。
实施例41(j)：6-[3-((3-甲基吡啶-4-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101952
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(j)，但用3-甲基-异烟酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.7(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝4.72Hz，J＝0.86Hz)，8.57(s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.91Hz)，8.37(d，1H，J＝8.46Hz)，8.20(s，1H)，8.07(dt，1H，J＝7.27Hz，J＝1.99Hz)，8.02(d，1H，J＝16.37Hz)，7.93(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69 Hz，J＝1.79Hz)，7.70(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(d，1H，J＝16.27Hz)，7.55-7.65(m，3H)，7.48(d，1H，J＝4.89Hz)，7.30(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝1.02Hz)，2.38(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值460，实测值460。
实施例41(k)：6-[3-(环丙基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(b)，但用环丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.52(d，1H，J＝3.9Hz)，8.09(d，1H，J＝8.5Hz)，7.93(s，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.71-7.63(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，qd，J＝6.3，1.5Hz)，1.62-1.57(m，1H)，1.25-1.84(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)。HRMS(MALDI)C25H20N4O2[M+H+]/z计算值409.1659，实测值409.1660。
实施例41(l)：6-[3-((2-RS-反式-苯基环丙基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101962
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(l)，但用(1S，2S)-2-苯基-环丙烷羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(s，1H)，7.91(t，3H，J＝8.1Hz)，7.78-7.71(m，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.47(t，1H)，7.32-7.12(m，5H)，2.60-2.54(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)，1.69(q，1H，J＝4.8Hz)，1.37-1.32(m，1H)。HRMS C31H24N4O2计算值(M+H+)/z 485.1993，实测值485.1995。
实施例41(m)：6-[3-((3-甲基异噁唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(m)，但用3-甲基-异噁唑-5-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)，8.44(d，1H，J＝8.7Hz)，8.35(s，1H)，8.21-8.18(m，1H，)，8.08(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.87(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，7.76-7.64(m，6H)，7.37-7.33(m，1H)，6.72(s，1H)3.36(s，3H)。HRMS(MALDI)C26H19N5O3[M+H+]/z：计算值450.1561，实测值450.1570。
实施例41(n)：6-[3-((3-叔-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101972
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(n)，但用5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.59(d，1H，J＝4.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08-8.04(m，1H，)，7.98-7.92(m，3H)，7.75(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.61-7.56(m，3H)，7.52(t，1H，J＝8.70Hz)，7.25-7.21(m，1H，)，6.75(s，1H，)，4.12(s，3H)，1.30(s，9H).HRMS(MALDI)C30H28N6O2[M+H+]/z：计算值505.2347，实测值505.2353。
实施例41(o)：6-[3-((5-氯噻吩-2-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(o)，但用5-氯-噻吩-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H，)，8.68(d，1H，J＝4.2Hz)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)，8.22(s，1H，)，8.15(dt，1H，J＝7.5，2.0Hz)，8.08(d，1H，J＝16.4Hz)，8.00-7.98(m，3H)，7.88(td，1H，J＝7.7，1.9Hz)，7.78-7.62(m，4H，)，7.33(d，2H，J＝4.1Hz)。HRMS(MALDI)C26H17N4O2ClS[M+H+]/z：计算值485.0843，实测值485.0853。
实施例41(p)：6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(p)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 3.90min(100％面积)。1H NMR(CDCL3)δ8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(s，1H，)，7.88-7.80(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m，4H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.1，4.8Hz)。HRMS(MALDI)C27H22N6O2.[M+H+]/z：Calc.463.1877，实测值465.1889。
实施例41(q)：6-[3-((2-氯-6-甲基吡啶-4-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101982
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(q)，但用2-氯-6-甲基-异烟酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt4.11min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.21(dt，1H，J＝6.9，2.1Hz)，8.08(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.92-7.64(m，9H)，7.35(dd，1H，J＝6.6，4.8Hz)，2.61(s，3H)。
实施例41(r)：6-[3-((1-正-丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982101991
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(r)，但用5-甲基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，8.10(dt，1H，J＝5.4，2.1Hz)，7.96(d，1H，J＝16.5Hz)，7.87(s，1H)，7.78(td，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.61-7.49(m，6H)，7.24(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，4.32(t，2H，J＝6.90Hz)，1.69(q，2H，J＝7.2Hz)，0.77(t，3H，7.5Hz).HRMS(MALDI)C28H20ClN5O2.[M+H+]/z：计算值491.2190，实测值491.2203。
实施例41(s)：6-[3-(4-叔-丁基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(s)，但用4-叔-丁基-苯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 4.67min.(100％面积)。1H NMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.32(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，8.07(d，1H，J＝16.5Hz)，7.99-7.95(m，3H)，7.88(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.69-7.59(m，7H)，7.38(dd，1H，13.5，5.1Hz)，1.36(s，9H)。
实施例41(t)：6-[3-((1-烯丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102001
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(t)，但用2-烯丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 4.11min.(100％面积)。1H NMR(DMSO)δ10.46(s，1H)，8.74(t，1H，J＝5.1Hz)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.22(t，1H，J＝5.4，2.1Hz)，8.15-8.01(m，3H)，7.39(td，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.82-7.63(m，6H)7.39(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，6.14-6.02(m，1H)，5.22-5.03(m，4H)，2.38(s，3H)。HRMS(MALDI)C29H24N6O2(M+H+)/z：计算值489.2034，实测值489.2035。
实施例41(u)：6-[3-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102002
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(u)，但用2-氯-6-甲氧基-异烟酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt：4.37min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.6Hz)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz)，8.28(s，1H)，8.20(td，1H，J＝6.6，2.4Hz)，8.07(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(s，1H)，7.89(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.77-7.62(m，6H)，7.38(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，3.98(s，3H)。
实施例41(v)：6-[3-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(v)，但用5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。Rt 4.16min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.73(d，1H，J＝3.0Hz)，8.78(d，1H，8.7Hz)，8.30(s，1H)，8.23(d，1H，J＝6.9Hz)，8.14-8.03(m，2H)，7.93(t，1H，6.9Hz)，7.82-7.63(m，6H)，7.40(t，1H，J＝6.3Hz)，7.01(s，1H)，4.12(s，1H)，2.68(q，2H，7.8Hz)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。HRMS(MALDI)C28H24N6O2[M+H+]/z：计算值477.2034，实测值477.2054。
实施例41(w)：6-[3-((2-氯-吡啶-4-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(w)，但用2-氯-异烟酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt：3.99min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，7.33(d，2H，J＝4.8Hz)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，8.33(s，1H)，8.26(td，1H，J＝6.9，3.0Hz)，8.12-7.91(m，5H)，7.82-7.63(m，5H)，7.40(t，1H，J＝4.8Hz)。
实施例41(x)：6-[3-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102021
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(x)，但用2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 4.19min.(100％面积)。1H NMR(DMSO)δ10.46(s，1H)，8.72(t，1H，J＝4.80Hz)，8.48(d，1H，J＝9.0Hz)，8.31(s.1H)，8.21(td，1H，J＝9.6，2.1Hz)，8.15-7.98(m，2H)，7.96-7.84(m，1H)，7.82-7.65(m，5H)，7.42-7.38(m，1H)，6.88(s，1H)，5.64-5.38(m，1H)，2.32(s，3H)，1.48(d，1H，J＝6.6Hz)。HRMS(MALDI)C29H26N6O2[M+H+]/z；计算值491.2190，实测值491.2194。
实施例41(y)：6-[3-(异丙氧基羰基氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102022
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(y)，但用氯甲酸异丙酯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，8.72(t，2H，J＝4.8Hz)，8.47(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34-7.96(m，3H)，8.01-7.87(m，2H)，7.82-7.69(m，2H)，7.52(dt，1H，J＝7.5，1.2Hz)，7.42-7.36(m，2H)，3.68(d，2H，J＝6.6Hz)，2.02(m，1H)，1.02(d，6H，J＝6.6Hz)。HRMS(MALDI)C26H24N4O3[M+H+]/z：计算值441.1921，实测值441.1937。
实施例41(z)：6-[3-((4-氯吡啶-2-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102031
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(z)，但用4-氯-吡啶-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt：4.40min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz)，8.63(d，1H，J＝3.9Hz)，8.44(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(dt，1H，J＝6.6，2.4Hz)，8.16(d，1H，J＝1.8Hz)，8.02(d，1H，J＝16.2Hz)，7.94(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.72-7.58(m，5H)，7.29(dd，1H，J＝6.9，6.0Hz)。
实施例41(aa)：6-[3-(吡啶-2-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102032
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(aa)，但用吡啶-2-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMF-d6)δ10.9(s，1H)，8.74(m，1H)，8.63(dd，1H，J＝4.78Hz，0.94Hz)，8.46(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.48Hz)，8.25(dt，1H，J＝7.17Hz，J＝2.05Hz)，8.16(dt，1H，J＝7.73Hz，J＝1.04Hz)，8.07(td，1H，J＝7.56Hz，J＝1.67Hz)，8.02(d，1H，J＝16.28Hz)，7.95(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.65Hz，J＝1.81Hz)，7.22-7.66(m，4H)，7.30(qd，1H，J＝7.40Hz，J＝1.02Hz)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值446，实测值446。
实施例41(bb)：6-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102041
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(bb)，但用3-甲氧基-苯甲酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H，)，8.67(d，1H，J＝3.9Hz)，8.46(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33(s，1H)，8.22(dt，1H，J＝7.8，1.8)，8.08(d，1H，J＝15.0Hz)，8.00(s，1H，)，7.78-7.54(m，8H)，7.51(t，1H，7.8Hz)，7.38-7.33(m，1H)，7.23(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，3.90(s，3H)。HRMS(MALDI)C29H22N4O3.[M+H+]/z：计算值475.1765，实测值475.1763。
实施例41(cc)：6-[3-(苯氧基酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(cc)，但用氯甲酸苯酯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。熔点212-217℃，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，10.51(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.3Hz)，8.36(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04-7.81(m，5H)，7.71-7.40(m，7H)，7.31-7.22(m，4H)。ESIMS m/z 461[M+H]+。C28H20N4O3×0.3 H2O(465.9gmol-1)分析值：C，72.18；H，4.46；N，11.33。实测值C，72.41；H，4.63；N，11.57。
实施例41(dd)：6-[3-(3，3-二甲基丙烯酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102043
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(dd)，但用3，3-二甲基丙烯酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，10.2(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.81Hz)，8.37(d，1H，J＝8.49Hz)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝16.34Hz)，7.99(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(td，1H，J＝7.67Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.85Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.43Hz，J＝1.23Hz)，7.47-7.56(m，2H)，7.29(qd，1H，J＝7.39Hz，J＝0.99Hz)，6.82(m，1H，J＝6.9Hz)，5.85(s，1H)，2.12(s，3H)，1.85(s，3H).MS(ESI+)[M+H]/z计算值409，实测值409。C26H22N4O2×0.33 TBME分析值：C，73.54；H，5.80；N，12.41。实测值C，73.26；H，5.76；N，12.36。
实施例41(ee)：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(ee)，但用实施例40(b)替代实施例40(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.94(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.51Hz)，8.01(d，1H，J＝16.36Hz)，7.91(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝7.66Hz，J＝1.74Hz)，7.81(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.9Hz)，7.64(d，1H，J＝16.45Hz)，7.62(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.83Hz)，7.29(m，1H)，6.82(s，1H)，4.42(q，2H，J＝7.06Hz)，2.36(s，3H)，2.21(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.09Hz).MS(ESI+)[M+H]/z计算值491，实测值491。分析值：C，71.00；H，5.34；N，17.13。实测值C，70.80；H，5.38；N，17.00。
实施例41(ff)：6-[3-((1-烯丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(ff)，但用2-烯丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.98(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.60Hz)，8.36(d，1H，J＝8.46Hz)，8.01(d，1H，J＝16.37Hz)，7.91(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.69Hz，J＝1.77Hz)，7.78(d，1H，J＝1.73)，7.70(d，1H，J＝7.78Hz)，7.59-7.70(m，3H)，7.50(d，1H，J＝8.01Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.46Hz，J＝1.02Hz)，6.86(s，1H)，5.95(m，1H)，4.93-5.10(m，4H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值503，实测值503。分析值：C，71.70；H，5.21；N，16.72。实测值C，70.98；H，5.42；N，15.94。
实施例41(gg)：6-(3-乙酰氨基-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102062
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(gg)，但用乙酰氯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(CD3OD)δ8.57(d，1H，J＝4.90Hz)，8.13(d，1H，J＝8.49Hz)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝16.53Hz)，7.89(d，1H，J＝1.46Hz)，7.86(td，1H，J＝7.64Hz，J＝1.73Hz)，7.73(d，1H，J＝7.05Hz)，7.62-7.69(m，2H)，7.65(d，1H，J＝16.48Hz)，7.44(d，1H，J＝7.97Hz)，7.32(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝1.03Hz)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值397，实测值397。分析值：C，72.71；H，5.08；N，14.13。实测值：C，72.29；H，5.09；N，13.98。
实施例41(hh)：6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102071
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(hh)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC Rt：3.92min.(100％面积)。1H NMR(DMSO)δ10.02(s，1H)，8.74(d，1H，J＝3.6Hz)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(d，1H，J＝16.3Hz)，8.03(s，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.84-7.72(m，4H)，7.63(d，1H，8.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝6.8，1.5Hz)，6.95(s，1H)，4.11(s，1H)，2.48(s，1H)，2.32(s，1H)。
实施例41(ii)：6-[3-((1-正-苯基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(ii)，但用5-甲基-2丙基-2H--吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 4.16min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.58(d，1H，3.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(s，1H)，8.10(dt，1H，J＝5.4，2.1Hz)，7.96(d，1H，J＝16.5Hz)，7.87(s，1H)，7.78(td，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.61-7.49(m，6H)，7.24(dd，1H，J＝6.9，1.8Hz)，4.32(t，2H，J＝6.90Hz)，2.58(s，3H)，2.22(s，3H)1.69(q，2H，J＝7.2Hz)，0.77(t，3H，7.5Hz).HRMS(MALDI)C30H26N6O2[M+H+]/z：计算值：505.2347，实测值505.2343。
实施例41(jj)：6-[3-((3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102081
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(jj)，但用5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.43(d，1H，J＝3.0Hz)，9.15(t，1H，J＝9.6Hz)，8.82(dd，1H，J＝16.4，1.5Hz)，8.72-8.61(m，2H)，8.52-8.30(m，4H)，8.10(dd，1H，J＝6.9，5.7)，7.93-7.89(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，4.85(s，3H)，3.39(q，2H，J＝7.8Hz)，3.17(s，3H)，2.10(t，3H，J＝7.5Hz)。HRMS(MALDI)C29H26N6O2(M+H+)m/z：计算值491.2190，实测值491.2211。
实施例41(kk)：6-[3-((1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(kk)，但用2-异丙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。HPLC：Rt 4.11min.(100％面积)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.68(d，1H，J＝3.6Hz)，8.42(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝16.4Hz)，7.98(s，1H)，7.67-7.86(m，2H)，7.77-7.65(m，4H)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.33(m，1H)，6.82(s，1H)，5.44-5.36(m，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，1.42(d，6H，J＝6.6Hz)(C30H28N6O2·0.2H2O)分析值：C，5.63；N，16.54.实测值C，70.57；H，5.70；N，16.35。
实施例41(ll)：6-[2，4-二甲基-5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(ll)，但用实施例40(c)替代实施例40(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.82(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3.84Hz)，8.35(d，1H，J＝8.54Hz)，8.00(d，1H，J＝16.37Hz)，7.83(s，1H)，7.83(td，1H，J＝7.65Hz，J＝1.82Hz)，7.69(d，1H，J＝7.89Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.52Hz，J＝1.36Hz)，7.62(d，1H，J＝16.34Hz)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，7.29(qd，1H，J＝7.42Hz，J＝1.09Hz)，6.78(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.15Hz)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.15Hz)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值505，实测值505。
实施例41(mm)：6-[2，4-二甲基-5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(mm)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，9.81(s，1H)，8.62(d，1H，J＝3.81Hz)，8.35(d，1H，J＝8.6Hz)，8.00(d，1H，J＝16.36Hz)，7.83(dt，1H，J＝7.65Hz，J＝1.8Hz)，7.8(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.88Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.53Hz，J＝1.36Hz)，7.62(d，1H，J＝16.35Hz)，7.36(s，1H)，7.32(s，1H)，7.29(qd，1H，J＝7.41Hz，J＝1.03Hz)，6.79(s，1H)，3.96(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值491，实测值491。分析值：C，71.00；H，5.34；N，17.13。实测值：C，70.69；H，5.57；N，16.26。
实施例41(nn)：6-(5-乙酰氨基-2，4-二甲基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102101
按与实施例41(ee)所述类似的方法制备实施例41(nn)，但用乙酰氯替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，9.34(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.15Hz)，8.33(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(d，1H，J＝16.36Hz)，7.83(td，1H，J＝7.71Hz，J＝1.82Hz)，7.81(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.84Hz)，7.64(dd，1H，J＝1.38Hz)，7.62(d，1H，J＝16.46Hz)，7.48(s，H)，7.29(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝1.02Hz)，7.24(s，1H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值411，实测值411。
按与实施例41(a)所述类似的方法制备实施例41(oo)-41(lll)。
实施例41(oo)
实施例41(pp)
Figure A0080982102103
实施例41(qq)
实施例41(rr)
Figure A0080982102112
实施例41(ss)
Figure A0080982102113
实施例41(tt)
Figure A0080982102114
实施例41(uu)
Figure A0080982102115
实施例41(vv)
实施例41(ww)
实施例41(xx)
Figure A0080982102123
实施例41(yy)
Figure A0080982102124
实施例41(zz)
实施例41(aaa)
实施例41(bbb)
Figure A0080982102133
实施例41(ccc)
Figure A0080982102134
实施例41(ddd)
Figure A0080982102135
实施例41(eee)
Figure A0080982102141
实施例41(fff)
实施例41(ggg)
Figure A0080982102143
实施例41(hhh)
Figure A0080982102144
实施例41(iii)
实施例41(jjj)
Figure A0080982102152
实施例41(kkk)
Figure A0080982102153
实施例41(lll)
Figure A0080982102154
实施例42(a)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例12所述类似的方法，用6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑制备实施例42(a)。(0.58g，80.6％)。HPLC 4.13min(98％面积)。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，1H，J＝4.1Hz)，8.24(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11-8.10(m，3H)，8.01-7.98(m，4H)，7.83(t，2H，J＝7.1Hz)，7.72-7.53(m，7H)，7.30(qd，1H，J＝5.2，1.1Hz)。HRMS(MALDI)C28H20N4O2.[M+H+]/z：计算值445.1664，实测值445.1659。(C26H19N5O2·0.2EtOAc)分析值：C，75.87；H，4.78；N，12.39。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102162
氩气下，在实施例14步骤(i)制备的6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(4.00g，8.40mmol)的苯甲醚(48ml)溶液中加入二氯化二(三苯基膦)合钯(176mg，0.25mmol)、TBACl(288mg，1.0mmol)、2-丁醇(1.54ml，16.8mmol)和碳酸钾(3.48g，25.2mmol)。80℃一氧化碳气氛中搅拌此混合物100小时。真空浓缩除去溶剂后，将得到的残留物用EtOAc(400ml)稀释，并用饱和NaCl(2×150ml)、饱和NaHCO3(28×50ml)和水(2×50ml)提取，然后用20ml硅胶过滤有机层。真空浓缩有机滤液，得到琥珀色油。快速层析纯化，用己烷∶EtOAc(7∶3)洗脱，浓缩后得到呈琥珀色油性的6-(3-氨基苯甲酰基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.38g，61％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.84(dd，1H，J＝8.70，0.90Hz)，8.02(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝8.40，1.50Hz)，7.62-7.59(m，2H)，7.40(t，2H，J＝7.20Hz)，7.38-7.24(m，4H)，7.22-7.19(m，3H)，6.98(dq，1H，J＝8.30，0.90Hz)，3.83(brs，2H，)，3.61(t，2H，J＝8.10Hz)，0.91(t，2H，J＝7.20Hz)，-0.17(s，9H)。
(ii)
Figure A0080982102171
氩气气氛下，在搅拌的6-(3-氨基苯甲酰基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(3.22g，6.87mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.95ml，8.37mmol)和吡啶(0.67ml，3.22mmol)。2小时后，用100ml EtOAc稀释该溶液，用饱和NaCl(1×50ml)、柠檬酸(1M，2.5pH，2×50ml)和(50∶50)NaHCO3/水(2×50ml)洗涤。Na2SO4干燥有机层，用20ml硅胶过滤。真空浓缩有机层得到呈黄色固体的产物。用硅胶快速层析纯化，以己烷∶EtOAc(7∶3)洗脱，得到呈黄色泡沫状的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(3.22g，85.1％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(s，1H，)，8.11-8.10(m，2H)，8.03-7.93(m，3H)，7.82(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.70-7.67(m，3H)，7.64-7.54(m，5H)，7.48(t，2H，J＝14.1Hz)7.39(1H，d，J＝7.2Hz)。
(iii)
Figure A0080982102172
用乙腈/固态二氧化碳浴，将搅拌的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.35g，4.07mmol)的二氯甲烷(45.6ml)溶液冷却至-45℃。然后在溶液中以1.5Lpm速率通入臭氧，60amp 15分钟。加入硫化氢(2.5ml)淬灭此反应混合物，加热至25℃。真空浓缩除去二氯甲烷。硅胶纯化残留物，用己烷∶EtOAc(7∶3)洗脱，得到呈灰白色泡沫状的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.74g，85％收率).HPLC.3.78min(100％面积)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，10.42(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.31(dt，1H，J＝6.0，1.8Hz)，8.19(s，1H，)，8.11-8.07(m，2H，)，7.91(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，7.70-7.64(m，5H)，5.81(s，2H)3.68(t，2H，J＝6.9Hz)，0.98(t，2H，J＝6.7Hz)，0.02(s，9H)。
(iv)
在氩气吹扫下，在搅拌的冷却至-78℃的2-吡啶甲基三苯基氯化鏻w/氢化钠(2.39g，4.91mmol)溶液中加入6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.26g，2.46mmol)的5ml THF无水溶液，并在0℃搅拌1小时，用CH3COOH/MeOH(1∶1，1mL)淬灭。用100ml EtOAc稀释此反应混合物，在饱和NaCl(1×50mL)和饱和NaHCO3(2×50mL)间分配，然后用Na2SO4干燥有机层，20ml硅胶塞过滤(3∶1顺式/反式混合物)。用4mm硅胶旋转仪纯化，己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，浓缩后得到呈黄色固体的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(1.05g，62％)。1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，1H，J＝4.1Hz)，8.22(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11-8.10(m，3H)，8.01-7.98(m，4H)，7.83(t，2H，J＝7.1Hz)，7.72-7.53(m，7H)，7.30(qd，1H，J＝5.2，1.1Hz)，5.81(s，2H)3.68(t，2H，J＝6.9Hz)，0.98(t，2H，J＝6.7Hz)，0.02(s，9H)。
实施例42(b)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑
Figure A0080982102182
按与实施例42(a)所述类似的方法制备实施例42(b)，但如下替代步骤(iv)：在实施例42(a)步骤(iii)制备的醛中加入1，2-二氨基苯(0.011g，0.11mmol)、元素硫(USP级，0.4g，0.1201mmol)、2ml无水DMF，将此混合物加热至90℃18小时，冷却至25℃。用10ml乙酸乙酯稀释此反应混合物，用饱和NaCl(1×10mL)、NaHCO3(1×10Ml)和水(10mL)洗涤，NaSO4干燥，用聚四氟乙烯滤器(0.22μM)过滤，浓缩成琥珀色油。径向层析纯化，然后从2ml二氯甲烷和己烷(2ml)沉淀，得到呈白色沉淀物的中间体。1H NMR(丙酮-d6)δ8.81(d，1H，J＝8.6)，8.30-8.25(m，2H)，8.11(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.79(td，2H，J＝12.2，1.2Hz)，7.63-7.47(m，7H)，7.28-7.40(m，2H).HRMS(MALDI)m/z C28H19N5O2 Calc.(M+H+)：458.1617，实测值458.1632。
实施例42(c)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例42(a)所述类似的方法制备实施例42(c)，但用4-(2-甲基噻唑基)-甲基三苯基氯化鏻替代步骤(iv)中的2-吡啶甲基三苯基氯化鏻。1H NMR(DMSO)δ8.11-8.01(m，4H)，7.92(d，2H，J＝6.9Hz)，7.76-7.71(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.56-7.48(m，5H，)，7.15(s，1H，).2.81(s，3H)。HRMS(MALDI)C27H20N4O2S[M+H+]/z：计算值(M+H+)465.1380，实测值465.1373。
实施例42(d)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1H-吲唑
按与实施例42(a)所述类似的方法制备实施例42(d)，但用1，2-二胺-2-吡啶替代步骤(iv)中的1，2-苯二胺。HPLC：3.88min(95％面积)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.4Hz)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(dt，1H，J＝6.9，1.8Hz)，8.15(d，1h，J＝12.9Hz)，8.11-8.10(m，2H)，7.91(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72-7.65(m，6H)，7.43(dd，1H，J＝6.3，4.8Hz)。HRMS(MALDI) m/z C27H18N6O2计算值(M+H+)：459.1564，实测值459.1558。(C27H18N6O2·0.4CH2Cl2)分析值：C，66.83；H，3.85；N，17.07。实测值C，66.93；H，4.04，N，16.68。
实施例42(e)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)亚氨基甲基]-1H-吲唑
Figure A0080982102201
按与实施例42(a)所述类似的方法制备实施例42(e)，但用4-氨基-1，2，4-三唑和PPTS在80℃替代2-吡啶甲基三苯基氯化鏻和氢化钾23℃。HPLC Rt：4.05min(96％面积)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.53(s，1H)，9.40(s，2H)，8.56(d，1H，J＝8.4Hz)，8.38(s，1H)，8.26(dt，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.13(s，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.73-7.67(m，5H).HRMS(MALDI)C24H17N7O2[M+H+]/z：计算值436.1516，实测值436.1510。(C24H17N7O2·0.4己烷)分析值C，66.18；H，4.67；N，20.47。实测值C，65.78；H，4.87，N，20.47。
实施例43：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[2-(2-甲酰氨基苯基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102202
按与实施例11所述类似的方法，用6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-甲酰氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑制备实施例43。18mg(36％)。HPLC Rt：4.19分钟。1H NMR(CDCl3)δ8.43-7.92(m，6H)，7.68-7.49(m，4H)7.39-7.36(m，3H)，7.32-7.21(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.91-6.84(m，1H)。HRMS(MALDI)C30H22N4O3[M+Na]/z：计算值509.1590，实测值509.1580。(C30H22N4O3·0.3H2O)分析值：C，73.25；H，4.63；N，11.39。实测值C，73.10；H，4.58；N，11.28。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102211
按与实施例42(a)步骤(iv)所述类似的方法，将6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(实施例42(a)步骤(iii)制备)转化成6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-硝基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑，但用一水合(2-硝基苄基)三苯基溴化鏻替代2-吡啶甲基三苯基氯化鏻(0.19g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15-7.93(m，5H)，7.89-7.86(m，3H)，7.54-7.41(m，6H)，7.36-7.35(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，7.03-6.91(m，1H)，3.64-3.46(m，2H)，0.96-0.79(m，2H)，-0.06(s，9H)。
(ii)
将6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-硝基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.19g，0.32mmol)溶解于3ml DMF中，用SnCl2(0.26g，1.40mmol)和水(0.037mL，1.87mmol)处理，在50℃搅拌3小时。25℃用0.5ml 3N NaOH淬灭反应，硅藻土过滤除去沉淀。然后让溶液在NaHCO3/水(2×30mL)间分配，用硅藻土塞过滤有机层，得到琥珀色油性6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.17g，92％)。
(ii)
Figure A0080982102221
将6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(0.17g，0.28mmol)溶解于3ml二氯甲烷中。在其中逐滴加入甲酸五氟苯基酯(0.12g，0.56mmol)。3小时后，用40ml EtOAc稀释此反应混合物，用50/50 NaHCO3(2×30mL)洗涤，硅藻土塞过滤有机层。用硅胶径向层析纯化残留物，用己烷∶EtOAc/CH2Cl2(1∶1∶1)洗脱，得到清澈油性的6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-(2-甲酰氨基苯基)乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(63mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.36(m，1H)，8.20-7.84(m，4H)，7.61-7.52(m，5H)，7.41-7.32(m，4H)，7.26-7.01(m，4H)，6.82(t，1H，J＝14.2Hz)，3.48-3.23(m，2H)，0.95-0.87(m，2H)，-0.05(s，9H)。
实施例44.6-(3-氨基苯甲酰基)-3-E-[N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基]-1H-吲唑
Figure A0080982102222
按与实施例12所述类似的方法，用如下所述的起始物制备实施例44。Rfsm 0.6，p 0.5(乙酸乙酯)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.5(d，1H)，7.95(s，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.3(m，7H)，7.2(m，1H)，6.40(s，2H)。
如下制备起始物：
(i)
在甲苯(2ml)中搅拌实施例33(a)步骤(i)制备的醛(204mg，0.507mmol)和氨基吡咯(67μl，0.66mmol，1.3当量)。在此混合物中加入PPTS(1ml)，将此溶液加热至80℃1小时。冷却此混合物，在2∶8的乙酸乙酯-己烷和水间分配。硫酸钠干燥有机物，倾析并在减压下浓缩。从二氯甲烷(0.5ml)和甲醇(2ml)重结晶得到产物(215.7mg，91％)：1H NMR(300MHz，C6D6)δ8.71(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，6.35(s，2H)，5.85(s，2H)。
(ii)
一氧化碳下(1atm)，用苯甲醚(6.7ml)吸收上述碘化物(535mg，1.15mmol，1当量)、3-氨基苯基硼酸(236mg，1.72mmol，1.5当量)、PdCl2(PPh3)2(24mg，0.034mg，0.03当量)和碳酸钾的混合物。将此混合物加热至80℃ 14小时。冷却此混合物，其在乙酸乙酯和水间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，倾析并在减压下浓缩。硅胶层析(50ml硅胶：2∶8到3∶7乙酸乙酯-己烷)纯化得到固态产物苯胺(331mg，63％)：Rf sm 0.60，p 0.21(乙酸乙酯-己烷3∶7)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.26(m，3H)，7.17(m，2H)，6.92(m，1H)，6.31(t，1H，J＝2.3Hz)，5.79(s，2H)，3.84(bs，2H)，3.60(t，2H，J＝8.2Hz)，0.91(t，2H，J＝8.2Hz)，-.08(s，9H)。LCMS4.98min(pos)[M+H]/z计算值460，实测值460。
实施例45(a)：6-[3-(吲哚-4-基羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基]-1H-吲唑
按与实施例12(d)所述类似的方法，用实施例44制备实施例45(a)，但用吲哚-4-羧酸替代5-甲基-噻唑-2-羧酸：Rf sm 0.0，p 0.2(乙酸乙酯-苯1∶3)；1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ9.84(s，1H)，8.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.02(s，1H)，7.86(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.40(m，4H)，7.27-7.07(m，5H)，6.83(s，1H)，6.21(s，2H)。
实施例45(b)：6-(3-苯甲酰氨基苯甲酰基)-3-E-[N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基]-1H-吲唑
按与实施例12(d)所述类似的方法，用实施例44制备实施例45(b)，但用苯甲酰氯替代5-甲基-噻唑-2-羧酸和HATU：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.9(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.9-7.8(m，4H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.35(m，3H)，7.20(t，2H，2.2Hz)，6.28(t，2H，J＝2.2Hz)。
实施例46：6-[N-(3-氨基苯基)氨基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982102242
按与实施例13(i)所述类似的方法，用如下所述的起始物制备实施例46。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.73Hz)，7.69(d，1H，J＝8.49Hz)，7.40(m，4H)，7.28(m，1H)，7.06(d，1H，J＝1.49Hz)，6.44(t，1H，J＝1.98Hz)，6.34(m，1H)，6.14(dd，1H，J＝7.88Hz，J＝1.26Hz)，5.01(bs，2H)。
(i)
按与实施例12所述类似的方法，将实施例11步骤(v)制备的化合物转化成6-[N-(3-硝基苯基)氨基]-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(m，2H)，7.77(m，1H)，7.64(d，2H，J＝7.86Hz)，7.41-7.56(m，6H)，7.33(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.67Hz).MS(ESI+)[M+H]/z计算值357，实测值357。分析值：C，70.77；H，4.53；N，15.72。实测值C，69.18；H，4.51；N，15.30。
实施例47：6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982102251
按与实施例11所述类似的方法，将6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑转化成实施例47。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，10.0(s，1H))，8.38(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝8.78)，7.98(d，2H，J＝6.87Hz)，7.69(d，2H，J＝7.27Hz)，7.48-7.61(m，4H)，7.45(s，2H)，7.40(t，2H，J＝7.28Hz)，7.53-7.30(t，2H，J＝7.28Hz)，7.53-7.30m，2H)，&.07(d，1H，J＝1.55Hz)，7.03(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝1.85Hz)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值449，实测值449。分析值：C，74.98.H，4.72.N，12.49。实测值C，74.29.H，4.76.N，12.12。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102252
23℃氩气下，在2-氟-5-硝基-苯胺(3.12g，20mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(1.94ml，24mmol)和甲苯酰氯(2.8ml，24mmol)。45分钟后形成白色沉淀。真空浓缩反应混合物，然后用水稀释，过滤得到白色固体，将其重悬浮于MeOH中，再次过滤得到N-(2-氟-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(4.86g，93％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.81Hz)，8.17(bs，1H)，8.03(m，1H)，7.92(m，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.31(d，1H，J＝9.2Hz)。
(ii)
在23℃氢化在1∶1混合的THF-MeOH(80ml)中的N-(2-氟-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(4.86g，18.7mmol)和10％Pd/C(486mg)混合物。2.5小时后，用硅藻土过滤此反应混合物，浓缩得到N-(5-氨基-2-氟-苯基)-苯甲酰胺(3.92g，91％)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值231，实测值231。
(iii)
按与实施例48(a)步骤(iii)所述类似的方法制备6-[N-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)氨基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基-3-E-苯乙烯基)-1H-吲唑，但用N-(5-氨基-2-氟-苯基)-苯甲酰胺和实施例14步骤(i)制备的化合物作为起始物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H，J＝6.84Hz，J＝2.73Hz)，8.09(d，1H，J＝3.08Hz)，7.86-7.91(m，3H)，7.48-7.61(m，5H)，7.28-7.45(m，4H)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝10.48Hz)，6.90-6.96(m，2H)，6.03(bs，1H)，5.66(s，2H)，3.62(t，2H，J＝8.14Hz)，0.91(t，2H，J＝8.32Hz)，0.0(s，9H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值579，实测值579。分析值：C，70.56.H，6.10.N，9.68。实测值C，20.26.H，6.08.N，9.16。
实施例48(a)：6-[N-(5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102271
按与实施例41(a)所述类似的方法，用如下所示的起始物制备实施例48(a)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(d，1H，J＝4.8Hz)，7.95(d，1H，J＝9.49Hz)，7.84(td，1H，J＝7.71Hz，J＝1.78Hz)，7.70(d，1H，J＝7.95Hz)，7.53(d，1H，J＝16.59Hz)，7.40(d，1H，J＝7.92Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.45Hz，J＝1.07Hz)，7.11(d，1H，J＝11.8)，7.03-7.06(m，2H)，6.71(s，1H)，4.50(q，2H，J＝7.16Hz)，2.27(s，3H)，2.26(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.11Hz).MS(ESI+)[M+H]/z计算值496，实测值496。分析值：C，67.86；H，5.29；N，19.79。实测值C，66.24；H，5.50；N，18.61。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102272
23℃氢化1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(1.0g，5mmol)和10％Pd/C(200mg)的MeOH(20ml)溶液。用硅藻土过滤此反应混合物并浓缩。硅胶层析纯化(1∶1乙酸乙酯-己烷)得到4-氟-6-甲基-苯-1，3-二胺(613mg，87％)。
(ii)
Figure A0080982102273
23℃氩气下，在碳酸4-硝基-苯基酯2-三甲基硅烷基-乙酯(566mg，2mmol)的DMF(4ml)溶液中加入DMAP(12mg，0.1mmol)、DIEA(0.35ml，2mmol)和4-氟-6-甲基-苯-1，3-二胺。将此溶液加热至50℃48小时。用饱和NaHCO3(aq)淬灭反应，EtOAc(3×20ml)提取。真空采取EtOAc，将残留物重溶解于Et2O中，然后用3N NaOH(aq)、水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶层析(2∶8-7∶3乙酸乙酯-己烷)纯化得到(5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(160mg，28％)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值634，实测值634。
(iii)
23℃氩气下，在6-碘-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(224mg，0.47mmol)、5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(160mg，0.56mmol)、Cs2CO3(214mg，0.66mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.4mg，0.0059mmol)和BINAP(10mg，0.0176mmol)的混合物中加入甲苯(0.5ml)。将此混合物加热至80℃16小时。将此反应混合物冷却至23℃，然后用水(20ml)稀释，并用EtOAc(3×50ml)提取。用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成泡沫。硅胶柱(3∶7乙酸乙酯-己烷)得到{4-氟-2-甲基-5-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基]-苯基}-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(98mg，33％)。TLC(7-3己烷-乙酸乙酯)Rfsm 0.42，Rfp 0.23。1H NMR(CDCl3)δ8.64(dd，1H，J＝4.79Hz，J＝0.86Hz)，7.94(d，1H，J＝8.71Hz)，7.91(bs，1H)，7.86(d，1H，J＝16.41Hz)，7.69(td，1H，J＝7.72Hz，J＝1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝16.44Hz)，7.49(d，1H，J＝7.91Hz)，7.17(qd，1H，J＝7.44Hz，J＝0.98Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.67Hz，J＝1.89Hz)，6.93(d，1H，J＝11.2Hz)，6.25(bs，1H)，5.95(d，1H，J＝1.97Hz)，5.70(s，2H)，4.25(t，2H，J＝8.53Hz)，3.60(t，2H，J＝8.24Hz)，2.22(s，3H)1.04(t，2H，J＝8.54Hz)，0.9(t，2H，J＝8.25Hz)，0.05(s，9H)，0.0(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ156.0，154.4，149.8，1429，142.8，142.5，136.6，132.1，130.1，130.5，128.7，128.5，124.3，122.2，122.0，121.8，118.2，117.3，117.0，115.1，95.2，77.6，77.4，66.5，63.7，17.9，17.2，-1.3。FTIR cm-1：3326，2947，1716，1617，1534，1514，1244，1057。MS(ESI+)[M+H]/z计算值634，实测值634。
(iv)
Figure A0080982102291
按与实施例11所述类似的方法制备如上苯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.74Hz，J＝0.58Hz)，7.83(td，1H，J＝7.72Hz，J＝1.79Hz)，7.80(d，1H，J＝16.52Hz)，7.69(d，1H，J＝7.98Hz)，7.52(d，1H，J＝16.58Hz)，7.29(qd，1H，J＝7.43Hz，J＝1.07Hz)，6.94-6.99(m，2H)，6.83(d，1H，J＝11.98Hz)，6.82(d，1H，J＝7.49Hz)，2.15(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值360，实测值360。
实施例48(b)：6-[N-(5-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102292
按与实施例48(a)所述类似的方法制备实施例48(b)，但用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.71(s，1H)，8.59(m，1H)，8.11(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.75Hz)，7.87(d，1H，J＝16.37Hz)，7.80(td，1H，J＝7.66Hz，J＝1.81Hz)，7.64(d，1H，J＝7.88Hz)，7.49(d，1H，J＝16.38Hz)，7.34(d，1H，J＝8.16Hz)，7.26(m，1H)，7.21(d，1H，J＝12.14Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.76Hz)，6.88(s，1H)，6.79(s，1H)，3.98(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值482，实测值482。分析值：C，67.35；H，5.02；N，20.36。实测值：C，66.83；H，5.25；N，19.68。
实施例49(a)：6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-氟-苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102301
按与实施例48(a)类似的方法制备实施例49(a)，但需如下替换：用2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸替代2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸；在步骤(iii)中，用如下制备的(5-氨基-2-氟-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯替代(5-氨基-4-氟-2-甲基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯，DME是溶剂，并将联苯基-2-基-二环己基-膦用作配位体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ12.7(s，1H)，9.94(s，1H)，8.48(m，1H)，8.40(s，1H)，8.02(d，1H，J＝6.77Hz)，7.87(d，1H，J＝16.37Hz)，7.80(d，1H，J＝7.63Hz，J＝1.81Hz)，7.64(d，1H，J＝7.88Hz)，7.49(d，1H，J＝16.39Hz)，7.42(dd，1H，J＝6.65Hz，J＝2.68Hz)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.96(dd，1H，J＝8.81Hz，J＝1.82Hz)，6.85(s，1H)，4.0(s，3H)，2.20(s，3H)。MS(ESI+)[M+H]/z计算值468，实测值468。分析值：C，66.80；H，4.74；N，20.97。实测值C，66.01；H，4.72；N，20.81。
(i)
Figure A0080982102302
23℃氩气下，在1-氟-2-异氰酸基-4-硝基-苯(9.82g，54mmol)的THF(40ml)溶液中加入2-三甲基硅烷基-乙醇(7.72ml，54mmol)。搅拌此混合物11小时，然后加热至50℃2小时。让此反应混合物冷却至23℃，用饱和NaHCO3(aq)淬灭，并用EtOAc(3×100ml)提取。用1N HCl(aq)(2×90ml)、水(90ml)和盐水(90ml)洗涤合并的乙酸乙酯，Na2SO4干燥，过滤并浓缩成黄色固体。硅胶层析(2∶8乙酸乙酯∶己烷)得到(2-氟-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(12.3g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(dd，1H，J＝6.89Hz，J＝2.63Hz)，7.89(m，1H)，7.20(m，1H)，6.91(bs，1H)，4.31(t，2H，J＝8.67Hz)，1.06(t，2H，J＝8.67Hz)，0.05(s，9H)。LCMS(ESI-)[M+H]/z计算值299，实测值299。
(ii)
Figure A0080982102311
在23℃氢化(2-氟-5-硝基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.00g，10mmol)和10％Pd/C(300mg)的甲醇(30ml)溶液。搅拌得到的混合物24小时。用硅藻土过滤此反应混合物，浓缩得到(5-氨基-2-氟-苯基)氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.62g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝8.69Hz)，6.73(bs，1H)，6.28(m，1H)，4.27(t，2H，J＝8.57Hz)，3.0-4.4(bs，2H)，1.06(t，2H，J＝8.58Hz)，0.07(s，9H)。
实施例49(b)：6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例49(a)所述类似的方法制备实施例49(b)，但用1-甲基-2-异氰酸基-4-硝基-苯替代步骤(i)中的1-氟-2-异氰酸基-4-硝基-苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(m，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.73Hz)，7.87(d，1H，J＝16.38Hz)，7.80(td，1H，J＝7.66Hz，J＝1.85Hz)，7.64(d，1H，J＝7.85Hz)，7.49(d，1H，J＝16.35Hz)，7.26(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(d，1H，J＝1.48Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.17Hz，J＝2.24Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝1.80Hz)，6.81(bs，1H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]/z计算值464，实测值464。
实施例49(c)：6-[N-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102313
按与实施例49(a)所述类似的方法制备实施例49(c)，但用乙酸酐替代2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44(m，1H)，7.82(d，1H)，7.70(m，3H)，7.55(d，1H)，7.41(d，1H，J＝16.4Hz)，7.19(m，1H)，7.03(s，1H)，6.94(m，1H)，6.87(m，2H)，2.11(s，3H)。LCMS(100％面积)Rt＝4.53min，(pos)[M+H]/z计算值388.4，实测值388.4。
按与实施例49(a)所述类似的方法制备实施例49(d)-49(x)。
实施例49(d)
Figure A0080982102321
实施例49(e)
Figure A0080982102322
实施例49(f)
实施例49(g)
实施例49(h)
Figure A0080982102331
实施例49(i)
Figure A0080982102332
实施例49(j)
Figure A0080982102333
实施例49(k)
Figure A0080982102334
实施例49(l)
Figure A0080982102335
实施例49(m)
Figure A0080982102341
实施例49(n)
Figure A0080982102342
实施例49(o)
Figure A0080982102343
实施例49(p)
Figure A0080982102344
实施例49(q)
Figure A0080982102345
实施例49(r)
Figure A0080982102351
实施例49(s)
Figure A0080982102352
实施例49(t)
实施例49(u)
Figure A0080982102354
实施例49(v)
Figure A0080982102355
实施例49(w)
实施例49(x)
实施例50：6-[3-(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲酰基-5-甲基-2-乙基-2H-吡唑-4-基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
按与实施例11所述类似的方法，用如下所示的起始物制备实施例50。MS(ESI+)[M+H]/z计算值482，实测值482。分析值：C，67.35；H，5.02；N，20.36。实测值C，66.70；H，5.09；N，19.95。
(i)
按与实施例47步骤(i)所述类似的方法制备2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2-氟-5-硝基-苯基)-酰胺，但用2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸和HATU替代苯甲酰氯。MS(ESI+)[M+H]/z计算值293，实测值293。
(ii)
按与实施例40(b)步骤(i)所述类似的方法制备2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2-氟-5-硝基-苯基)-酰胺。MS(ESI+)[M+H]/z计算值263，实测值263。
(iii)
按与实施例48(a)步骤(iii)所述类似的方法制备6-[3-(5-氨基-2-氟苯基)氨基甲酰基-5-甲基-2-乙基-2H-吡唑-4-基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑，但用2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(5-氨基-2-氟-苯基)-酰胺作为起始物。MS(ESI+)[M+H]/z计算值612，实测值612。
实施例51：6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基)-1H-吲唑
Figure A0080982102373
按与实施例29(a)所述类似的方法，将6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑转化成6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基)-1H-吲唑。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.67(d，2H，J＝6.1Hz)，8.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(s，1H)，7.61(d，2H，J＝6.2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27-7.25(m，2H)，6.31-6.29(m，2H).MS(ES)[M+H]/z计算值288，实测值288。分析值：C(71.07)，H(4.56)，N(24.37)。实测值C(70.81)，H(4.57)，N(24.14)。
如下制备起始物：
Figure A0080982102381
将6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(208mg，0.59mmol)、N-氨基吡咯(145mg，1.76mmol)和乙酸(5.8μL)的乙醇(1ml)溶液维持在95℃16小时。然后在减压下蒸发此溶液，硅胶层析纯化得到油性6-吡啶-4-基-3-E-(N-(吡咯-1-基)亚氨基甲基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(140mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.71(d，2H，J＝6.1Hz)，8.46(d，1H，J＝8.5Hz)，8.34(s，1H)，7.85(d，2H，J＝6.2Hz)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，7.56(t，2H，J＝2.3Hz)，6.25(t，2H，J＝2.3Hz)，5.93(s，1H)，5.74(s，2H)，3.64(t，2H，J＝7.9Hz)，0.86(t，2H，J＝7.9Hz)，0.00(s，9H)。
实施例52(a)：6-(7-氮杂吲唑(azaindazol)-4-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982102382
按与实施例27(a)所述类似的方法，将Sem实施例52(a)转化成实施例52(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.85(m，6H)。HRMS(FAB)[M+H]/z计算值338.1400，实测值338.1389。用1.1三氟乙酸分析的计算值C(60.21)，H(3.51)，N(15.13)。实测值C(59.93)，H(3.59)，N(14.86)。
如下制备起始物：
(i)
110℃加热在脱气二噁烷(10ml)中的3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6-三甲基甲锡烷基-1H-吲唑(1.0g，1.90mmol)、1-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)-乙酮(ethanone)(0.56g，1.90mmol)、AsPh3(116mg，0.38mmol)和Pd2dba3(87mg，0.09mmol)的溶液3小时。然后用乙酸乙酯(50ml)稀释此溶液，用盐水(2×10ml)洗涤，MgSO4干燥并在减压下浓缩。硅胶层析纯化得到呈白色固体的实施例52(a)(412mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H，J＝5.8Hz)，8.52(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，8.05(s，1H)，7.73-7.32(m，10H)，5.86(s，2H)，3.69(t，2H，J＝8.2Hz)，0.97(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.03(s，9H)。
(ii)
Figure A0080982102392
110℃加热在脱气的二噁烷(10ml)中的6-碘-3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(2.90g，6.10mmol)、六甲基二锡(2.00g，6.12mmol)和Pd(PPh3)4(282mg，0.24mmol)的溶液3小时。然后用乙酸乙酯(200ml)稀释此溶液，用盐水(2×20ml)洗涤，MgSO4干燥并在减压下蒸发。硅胶层析纯化得到呈黄色油性的3-苯乙烯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6-三甲基甲锡烷基-1H-吲唑(3g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71(s，1H)，7.71-7.29(m，8H)，5.77(s，2H)，3.65(t，2H，J＝16.3Hz)，0.95(t，2H，J＝16.4Hz)，0.38(s，9H)，-0.03(s，9H)。
(iii)
在乙腈(6ml)中回流4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(820mg，5.30mmol)、碘化钠(2.4mg，16.0mmol)和乙酰氯(0.8ml)的混合物8小时。用10％NaCO3(10ml)的水溶液和10％NaHSO3(10ml)的水溶液处理此混合物，并维持10分钟。用乙酸乙酯(50ml)提取此混合物，用盐水(10ml)洗涤有机层，MgSO4干燥并在减压下蒸发。硅胶层析纯化得到呈褐色固体的1-(4-碘-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)乙酮(650mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(d，1H，J＝5.0Hz)，8.04(s，1H)，7.76(d，1H，J＝5.0Hz)，2.88(s，3H)。
(iv)
Figure A0080982102401
0℃用PCl5(2.5mg，0.01mmol)处理1，7-二氢-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-酮(1.2g，8.8mmol)(Dorn，H等人，Prakt.Chem.，324，557-62(1982))的POCl3(15ml)溶液。让此溶液升温至室温1小时，然后加热至90℃并维持3小时。减压下浓缩此溶液，然后用冰和水(50ml)处理。用乙酸乙酯(100ml)提取得到的混合物，用饱和碳酸氢钠(30ml)水溶液洗涤有机层。MgSO4干燥有机层，然后在减压下蒸发得到呈黄色固体的4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(820mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝5.2Hz)，8.25(s，1H)，7.28(d，1H，J＝5.2Hz)。
实施例52(b)：6-(7-氮杂吲唑-4-基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑
Figure A0080982102402
按与实施例27(a)所述类似的方法将半-碘代吲唑转化成实施例52(b)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.40(d，1H，J＝5.3Hz)，8.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.74-7.35(m，10H)，6.90(s，1H)。HRMS(FAB)[M+H]/z计算值337.1448，实测值337.1457。用0.3 H2O分析的计算值，C(77.31)，H(4.90)，N(16.39)。实测值C(77.51)，H(4.88)，N(16.27)。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102411
按与实施例52(a)所述类似的方法，将4-氯-1H-吡唑并[2，3-b]吡啶(Clark，B.A等人，J.Chem.Soc.P1，2270-74(1974))转化成4-碘-1H-吡唑并[2，3-b]吡啶。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.10(m，1H)，7.89(d，1H，J＝5.0Hz)，7.58(m，1H)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)，6.26(br s，1H)。
实施例53(a)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
在3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸(208mg，0.7mmol)的干二甲基甲酰胺(6ml)的溶液中加入4-氨基苯酚(82mg，0.7mmol)，随后加入HATU(312mg，0.8mmol)，然后再加入三乙胺(20滴)。室温搅拌这些反应物过夜。LC/MS显示所需的产物为主要成分。真空除去溶剂。用水和乙酸乙酯吸收剩下的残留物。分层，真空浓缩有机层。将残留物溶解于甲醇(10ml)中，以5％乙腈/水-55％乙腈/水的梯度通过HPLC纯化一半上述溶液(60分钟)，水中含有0.1％三氟乙酸。分离得到固态标题化合物(20mg)。1H NMR(甲醇-d4)δ6.87(2H，d，8.8Hz)，7.55(2H，d，8.7Hz)，7.61(2H，m)，7.87(2H，br s)，8.00(1H，d，8.4Hz)，8.35(1H，s)，8.52(1H，d，8.6Hz)。MS(APCI pos)370.1。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102413
在1H-吲哚-6-羧酸(2.0g，12.42mmol)的水(100ml)溶液中加入NaNO2(8.56g，124.2mmol)。用套管在此悬浮液中缓慢逐滴地加入6N HCL(16ml)。在室温搅拌得到的浆液过夜。过滤固体沉淀物，用水(50ml)洗涤得到2.35g(100％)3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ14.46(1H，s)，10.21(1H，s)，8.26(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)。MS(APCI正)205(甲酯)。
(ii)
Figure A0080982102421
在3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸(2.35g，12.42mmol)的DMF(60ml)溶液中加入1，2-苯二胺(12.42mmol，1.34g)和硫粉(1.1当量，11.66mmol)。然后加热回流此混合物6小时。反应用TLC和LC-MS跟踪。冷却后，将水(50ml)加到反应物中，过滤形成的褐色沉淀，收集得到3.1g(90％)3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ14.01(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，m)，7.25(2H，m)。MS(APCI正)279。
实施例53(b)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-环丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺
在3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸(200mg，0.719mmol)的DMF(30ml)溶液中加入环丙胺(98mg，0.719mmol)、HATU(0.719，273mg)和三乙胺(0.726mmol，0.1ml)。室温搅拌此溶液过夜。用水洗处理反应物，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。然后MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩得到暗色油。快速柱层析(30-70％乙酸乙酯/石油醚)得到呈黄色固体的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-环丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺(0.130g，57％)1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H，s)，8.63(1H，m)，8.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，br s)，7.21(2H，m)，2.89(1H，m)，0.72(2H，m)，0.63(2H，m)。MS(APCI正)318.1。
实施例53(c)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟基-3-甲基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例53(a)所述类似的方法制备实施例53(c)，但用3-甲基-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝1.3，8.5Hz)，7.68(2H，br s)，7.28(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，s)，6.68(2H，dd，J＝3.0，8.3Hz)。MS(APCI正)384.1。
实施例53(d)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102432
按与实施例53(a)所述类似的方法制备实施例53(d)，但用2，3-二甲基-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，s)，9.22(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，br s)，7.53(1H，br s)，7.23(2H，br s)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz)，2.09(6H，brs)。MS(APCI正)398.4。
实施例53(e)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例53(a)所述类似的方法制备实施例53(e)，但用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷代替4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.91(1H，s)，13.04(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，br s)，8.15(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)，7.51(2H，m)，7.21(2H，m)。MS(APCI正)278.1。
实施例53(f)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-苄氧基-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102441
按与实施例53(a)所述类似的方法制备实施例53(f)，但用O-苄基羟胺替代4-氨基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.94(1H，s)，13.06(1H，s)，11.97(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(3H，m)，7.40(3H，m)，7.22(2H，m)，4.97(2H，s)。MS(APCI正)384.2。
实施例53(g)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例35(a)所述类似的方法制备实施例53(g)，但用3-氟-4-氨基苯酚替代4-氨基苯酚。1H NMR(CH3OD)δ8.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(2H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2.4，13Hz)，7.29(3H，m)，6.92(1H，t，J＝9.2Hz)。MS(APCI正)388.3。
实施例54(a)：3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例53(a)步骤(ii)合成3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸的方法，由N-(4-羟苯基)-3-甲酰基-1H-吲唑-6-甲酰胺和4，5-二氟-1，2-苯二胺制得呈褐色固体的3-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，13.27(1H，s)，10.21(1H，s)，9.25(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.21(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.80(1H，t，J＝9.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，t，J＝9.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)406。
如下制备起始物：
(i)
Figure A0080982102452
在3-甲酰基-1H-吲唑-6-羧酸(1.6g，8.4mmol)和4-氨基苯酚(1.8g，16.8mmol)的干二甲基甲酰胺(35ml)的溶液中加入HATU(3.8g，16.8mmol)，然后再加入三乙胺(1.4ml，10.1mmol)。室温搅拌此反应物，用TLC和LC/MS监测。2小时后反应完全。真空除去溶剂，快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶石油醚1∶1纯化乙酸乙酯。分离得到呈褐色固体的N-(4-羟苯基)-3-甲酰基-1H-吲唑-6-甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ6.79(2H，d，8.9Hz)，7.59(2H，d，8.9Hz)，7.94(1H，d，9.8Hz)，8.24(1H，d，8.2Hz)，8.31(1H，s)，9.31(1H，br s)，10.27(2H，s)。MS(APCI pos)282.1。
实施例54(b)：3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102461
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(b)，但用4，5-二氯-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ14.08(1H，s)，13.38(1H，s)，10.22(1H，s)，9.27(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，s)，8.02(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)438。
实施例54(c)：3-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(c)，但用4-甲氧基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H，s)，12.77(1H，s)，10.13(1H，s)，9.17(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.77(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s)。MS(APCI正)400。
实施例54(d)：3-[1H-萘(2，3-d)咪唑-2-基]-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102471
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(d)，但用2，3-萘二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1HNMR(DMSO-d6)δ14.11(1H，s)，13.10(1H，s)，10.24(1H，s)，9.27(1H，s)，8.64(1H，d，J＝8.7Hz)，8.28(1H，s)，8.25(1H，s)，7.97(2H，m)，7.73(1H，br s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，b)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)。MS(APCI正)420。
实施例54(e)：3-[1H-萘并(1，2-d)咪唑-2-基]-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(e)，但用1，2-萘二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.93(1H，s)，13.38(1H，s)，10.23(1H，s)，9.27(1H，s)，8.70(2H，m)，8.22(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，m)，7.72(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)。MS(APCI正)420。
实施例54(f)：3-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102473
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(f)，但用3，4-二甲基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H，d，互变体)，12.70(1H，d，互变体)，10.11(1H，s)，9.16(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，2.49(3H，s)，2.24(3H，s)。MS(APCI正)398.4。
实施例54(g)：3-(5-叔-丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102481
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(g)，但用4-叔-丁基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(丙酮-d6)δ12.88(1H，s)，9.47(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.7Hz)，8.18(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(4H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，1.31(9H，s)。MS(APCI正)426。
实施例54(h)：3-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102482
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(h)，但用4-三氟甲基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ6.86(2H，d，8.9Hz)，7.54(2H，d，8.9Hz)，7.6(1H，dd，8.5Hz)，7.83(1H，d，8.3Hz)，7.89(1H，dd，8.6Hz)，8.04(1H，br s)，8.25(1H，s)，8.61(1H，d，8.6Hz)。MS(APCI pos)438.1。
实施例54(i)：3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(i)，但用4-氟-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(丙酮-d6)δ13.40(1H，b)，12.47(1H，b)，9.74(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，s)，8.29(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，J＝8.4Hz)，7.64(1H，m)，7.40(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)。MS(APCI pos)388。
实施例54(j)：3-(5H-[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxolo)并[4，5-f]苯并咪唑-6-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102492
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(d)，但用4，5-亚甲基二氧基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ6.85(2H，d，8.9Hz)，7.15(2H，s)，7.54(2H，d，8.9Hz)，7.86(1H，dd，8.6Hz)，8.23(1H，s)，8.55(1H，dd，8.5Hz).MS(APCI pos)414.1。
实施例54(k)：3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(k)，但用4，5-二甲氧基-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ3.98(6H，s)，6.85(2H，d，8.78Hz)，7.29(2H，br s)，7.54(2H，d，8.73Hz)，7.86(1H，d，8.57Hz)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d，8.58Hz).MS(APCI pos)430.1。
实施例54(l)：3-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(4-羟苯基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
Figure A0080982102502
按与实施例54(a)所述类似的方法制备实施例54(l)，但用4-氯-1，2-苯二胺替代4，5-二氟-1，2-苯二胺。1H NMR(甲醇-d4)δ8.62(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，s)，7.90(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.3Hz)，7.69(b，2H)，7.56(2H，d，J＝6.89Hz)，7.33(1H，dd，J1＝8.59，J2＝1.97Hz)，6.88(2H，d，J＝6.89Hz)。MS(APCI pos)404.1。
实施例55：3-1H-苯并咪唑-2-基-6-吡啶-4-基-1H-吲唑
Figure A0080982102503
按与实施例27(a)所述类似的方法，将sem-实施例55转化成实施例55。1H NMR(300MHz，CDCl3+MeOH-d4+DMSO-d6)δ8.71-8.64(m，3H)，8.03(s，1H)，7.86(dd，2H，J＝4.7，1.6Hz)，7.77-7.72(m，3H)，7.32(dd，2H，J＝6.0，3.1Hz).HRMS(FAB)[M+H]/z计算值312.1244，实测值312.1253。用1.40 H2O分析的计算值，C(67.80)，H(4.73)，N(20.81)。实测值C(68.06)，H(4.45)，N(20.68)。
如下制备起始物：
Figure A0080982102511
用90℃的油浴加热在DMF(10ml)中的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(0.70g，2.0mmol)、苯-1，2-二胺(0.26g，2.4mmol)和硫(77mg，2.4mmol)的溶液过夜。将得到的混合物倾倒入盐水(200ml)中，然后用EtOAc(3×60ml)提取。MgSO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。硅胶层析纯化残留的油，得到呈浅褐色油性的6-吡啶-4-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑(0.75g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.82(d，1H，J＝8.5Hz)，8.73(d，1H，J＝5.8Hz)，7.94-7.89(m，2H)，7.87(s，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.40-7.34(m，2H)，3.70-3.49(m，4H)，0.94(t，2H，J＝8.3Hz)，0.67(t，2H，J＝8.2Hz)，-0.03(s，9H)，-0.13(s，9H)。
实施例56：6-[3-(丙炔-3-基氨基甲酰基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N，’-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐(62.7g，0.165mmol)处理溶解于DMF(1.5ml)中的2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯甲酸(55.4mg，0.15mmol)(如下合成)、炔丙胺(15.4μl，0.225mmol)和三乙胺(41.8μl，0.30mmol)。搅拌1小时后，高真空浓缩此混合物，用制备性C-18反相柱层析纯化。得到的40mg产物用“chromatotron”径向层析进一步纯化，以25％CH3CN/CH2Cl2洗脱，得到16.5mg呈白色固体的产物(27％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.58(d，J＝5.00Hz，1H)，8.05(d，J＝8.29Hz，1H)，7.92(d，J＝16.2Hz，1H)，7.79(m，3H)，7.63(d，J＝8.25Hz，1H)7.53(m，3H)，7.32(s，1H)，7.27(m，2H)，6.89(d，J＝8.48Hz，1H)。C25H18N4O2·0.5H2O分析值：C，72.27；H，4.61；N，13.49。实测值C，72.39；H，4.62；N，13.69。
(i)
合成2-{1-[3-((E)-2吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯甲酸。在90℃的油浴中搅拌在THF(6.44ml，6.44mmol)中的2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯甲酸(402mg，0.805mmol)(如下合成)、乙二胺(215μl，3.22mmol)和1MTBAF溶液4小时。用乙酸(386μl，6.44mmol)淬灭此反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释，1M碳酸氢钠溶液(2×20ml)、盐水(5×20ml)提取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩成3ml体积。制备性C18反相柱层析纯化得到的粗制产物，得到211mg呈黄色固体的标题化合物(71％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(bs，1H)，8.68(d，J＝5.27Hz，1H)，8.29(d，J＝8.86Hz，1H)，8.13-7.90(m，4H)，7.81-7.43(m，7H)。
(ii)
Figure A0080982102522
合成2-{1-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基]-甲酰基}-苯甲酸。-100℃逐滴加入2.5M正-丁基锂的己烷(440μl，1.10mmol)溶液来处理6-碘代吲唑(477mg，1.0mmol)的THF(10ml)溶液，在此温度搅拌5分钟，然后用邻苯二甲酸酐(222mg，1.5mmol)的THF(1.0ml)溶液处理。让此混合物慢慢升温至室温，用盐水提取，硫酸镁干燥，并浓缩成油。用二氯甲烷和乙醚研磨此油，得到484mg(81％收率)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝5.09Hz，1H)，8.31(d，J＝8.85Hz，1H)，8.08-7.55(m，4H)，7.50-7.37(m，2H)，5.81(s，2H)，3.53(t，J＝8.10Hz，2H)，0.78(t，J＝8.15Hz，2H)，-0.12(s，9H)。
实施例57：6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102531
按与实施例58所述类似的方法制备实施例57。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，10.17(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz)，7.94(d，1H，J＝16.4Hz)，7.84-7.79(m，1H)，7.68-7.50(m，4H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.06(s，1H)，7.00(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.0，1.9Hz)，6.79(s，1H)，3.96(s，3H)，2.17(s，3H)；ESIMS m/z 451[M+H]+。C26H22N6O2×0.5H2O×0.4己烷(494.0g/mol)分析的计算值：C，69.05；H，5.84；N，17.01。实测值C，68.78；H，5.55；N，17.05。
实施例58：6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(1H-咪唑-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102532
将氟化四丁铵(7.5ml，在THF中的1.0M溶液，7.5mmol，15.0当量)和1，2-二氨基乙烷(0.33ml，5.0mmol，10当量)溶液加到2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺(360mg，0.5mmol，1.0当量)的1，4-二噁烷(5ml)中，将此反应混合物加热至90℃18小时。结束后减压浓缩反应物，用乙酸乙酯(50ml)稀释得到的橙色油。用饱和碳酸氢钠(5×50ml)盐水剧烈洗涤有机层，硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到黄色固体(287mg)。硅胶径向层析纯化此粗制产物，用5％甲醇-氯仿和0.1％氢氧化铵(Rf0.1)作为洗脱液，得到呈浅黄色固体的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(5-{3-[(E)-2-(1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-1H-吲唑-6-基氧基}-2-甲基-苯基)-酰胺(140mg，61％)：HPLC Rt＝11.8min.；TLC Rf＝0.8(10％甲醇-氯仿与0.1％氢氧化铵)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，12.30(br.s，1H)，9.78(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(d，1H，J＝16.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27(d，1H，J＝16.9Hz)，7.13-7.12(m，3H)，7.00-6.94(m，3H)，6.78(s，1H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)。C26H25N7O2×0.5 H2O×0.4己烷(511.0g/mol)分析值：C，66.75；H，6.23；N，19.19。实测值C，66.95；H，6.25；N，18.83。
如下制备起始物：
(i)制备1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑
将1H-咪唑(2.0g，29.4mmol，1.0当量)的THF(70ml)溶液加到0℃的氢化钠(1.5g，在矿物油中的60％溶液，38.2mmol，1.3当量)的THF(30ml)悬浮液中。当气体不再产生时，将混合物加热至室温45分钟，然后再冷却至0℃。加入[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(5.4ml，30.2mmol，1.0当量)，将此混合物加热至室温过夜。用饱和碳酸氢钠淬灭反应物，减压下除去THF，用乙酸乙酯提取得到的米色浆液。将提取物混合，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到6.9g琥珀色油。用硅胶快速层析纯化此油，用2％甲醇-氯仿作为洗脱液，得到呈浅琥珀色的油性1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(4.7g，81％)：TLC Rf＝0.3(5％甲醇-氯仿)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.26(d，1H，J＝1.2Hz)，6.93(s，1H)，5.32(s，2H)，3.45(t，2H，J＝8.0Hz)，0.83(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ137.9，128.8，119.6，74.8，65.1，17.1，-1.4。
(ii)制备[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇
Figure A0080982102551
将1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(3.0g，15.4mmol，1.0当量)溶解于THF(150ml)中，冷却至-78℃。加入nBuLi(10.6mL，己烷中的1.6M溶液，16.9mmol，1.1当量)，让温度上升至-40℃(为时15分钟)。再在-40℃搅拌此浅黄色溶液30分钟，然后用DMF(1.3ml，16.9mmol，1.1当量)淬灭此阴离子。将此反应混合物升温至室温过夜，用水淬灭。除去溶剂，用二氯甲烷提取混合物。用水、洗涤有机层，盐水和硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗制产物(3.5(3.5g；TLC Rf＝0.5(5％甲醇-氯仿)。质子NMR波谱给出醛质子在9.73ppm(300MHz，DMSO-d6)。将此粗制产物溶解于甲醇(15mL)中，冷却至0℃，用硼氢化钠(1.2g，30.8mmol，2.0当量)处理。将反应混合物升温至室温过夜。除去溶剂，用氯仿稀释此粗制产物，用水洗涤，盐水和硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到清澈油体(3.6g)。硅胶快速层析纯化此油，用3-6％甲醇-氯仿和0.1％羟胺作为洗脱液，得到呈白色固体的[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(1.4g，41％2-步)：TLC Rf＝0.4(8％甲醇-氯仿)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝1.0Hz)，5.36(s，2H)，5.31(br.t，1H，J＝5.2Hz)，4.50(d，2H，J＝4.8Hz)，3.48(t，2H，J＝8.0Hz)，0.83(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.05(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ148.9，127.8，122.5，75.5，66.5，56.9，18.5，0.0。
(iii)制备盐酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑
Figure A0080982102552
将亚硫酰氯(0.87ml，12.0mmol，3.0当量)的氯仿(8ml)溶液冷却至0℃，用[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(0.92g，4.0mmol，1.0当量)的氯仿(2ml)溶液处理。在0℃搅拌此清澈的溶液30分钟，然后在室温中搅拌2小时。除去溶剂，用氯仿、甲苯和环己烷顺序将产物浆化和浓缩，得到呈米色固体的盐酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(1.1g，97％)：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，1H，J＝1.9Hz)，7.70(d，1H，J＝1.9Hz)，5.62(s，2H)，5.14(s，2H)，3.57(t，2H，J＝8.3Hz)，0.90(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.02(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ142.1，123.2，120.2，76.5，66.8，31.7，17.3，-1.4。
(iv)制备3-氨基-4-甲基-苯酚
Figure A0080982102561
黑色固体(95％)；HPLC Rt＝4.4min.；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(d，1H，J＝2.4Hz)，5.88(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，4.64(br.s，2H)，1.92(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.1，147.2，130.2，111.7，103.3，101.1，16.6。
(v)制备3-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-苯酚
黄色固体(49％)；熔点106-108℃；HPLC Rt＝15.3min.；TLC Rf＝0.2(10％乙酸乙酯-环己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.53-7.43(m，3H)，7.35-7.31(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22(dd，1H，J＝8.1，2.5Hz)，5.88(d，1H，J＝2.5 Hz)，1.97(s，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ166.4，155.2，150.6，138.9，136.0，130.8，130.2，128.7，128.4，128.2，128.0，117.3，109.9，106.2，17.0。
(vi)制备二苯亚甲基-{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧基]-苯基}-胺
Figure A0080982102563
在圆底烧瓶中装入磷酸钾(5.5g，26.0mmol，2.0当量)、3-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-苯酚(3.9g，13.6mmol，1.1当量)、6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑(6.2g，13.0mmol，1.0当量)和邻-二甲苯(130ml)。将得到的浆液脱气，通入氩气，用三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(916mg，1.1mmol，8mol％)和联苯基-2-基-二-叔-丁基-膦(656mg，2.2mmol，16mol％)的混合物处理。将此烧瓶浸泡在油浴中，在100℃搅拌18小时。将黑色的浆液冷却至室温，用硅藻土过滤并浓缩。将黑色油溶解于氯仿中，用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到黑色油(12.1g)。硅胶快速层析纯化粗制产物，用10-15％乙醚-环己烷作为洗脱液，自乙醚得到呈黄色泡沫的二苯亚甲基-{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-苯基}-胺(1.4g，16％)：HPLC Rt＝24.3min.；TLC Rf＝0.5(20％乙醚-环己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75-7.66(m，4H)，7.53-7.31(m，11H)，7.14-7.08(m，4H)，6.62(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.2，2.5Hz)，6.20(d，1H，J＝2.4Hz)，5.64(s，2H)，3.51(t，2H，J＝7.8Hz)，2.12(s，3H)，0.78(t，2H，J＝7.7Hz)，-0.14(s，9H)。
(vii)制备2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-苯胺
Figure A0080982102571
琥珀色油(80％)；HPLC Rt＝21.0min.；TLC Rf＝0.4(20％乙酸乙酯-环烷基)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74-7.71(m，2H)，7.52(s，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97-6.90(m，2H)，6.33(d，1H，J＝2.4Hz)，6.16(dd，1H，J＝8.0，2.5Hz)，5.66(s，2H)，5.01(br.s，2H)，3.52(t，2H，J＝8.0Hz)，2.03(s，3H)，0.80(t，2H，J＝8.0Hz)，-0.11(s，9H)。
(viii)制备2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基氧基]-苯基}-酰胺
白色泡沫(85％)；HPLC Rt＝21.5min.；TLC Rf＝0.2(20％乙酸乙酯-环己烷)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.74-7.72(m，2H)，7.53(s，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.12(d，1H，J＝2.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.3，2.5Hz)，6.78(s，1H)，5.69(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.53(t，2H，J＝7.9Hz)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，0.78(t，2H，J＝7.9Hz)，-0.15(s，9H)。
(ix)制备2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲酰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧基]-2-甲基-苯基}-酰胺
Figure A0080982102582
用四氧化锇(7mg，0.03mmol，0.02当量)处理在1，4-二噁烷(8ml)和水(2ml)中的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{2-甲基-5-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基氧]-苯基}-酰胺(774mg，1.28mmol，1.0当量)溶液。搅拌此溶液5分钟，然后用过碘酸钠(822mg，3.84mmol，3.0当量)处理。室温搅拌得到的深褐色的稠浆液过夜，将其倾倒入15％Na2S2O3(100mL)，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到琥珀色油(902mg)。硅胶径向层析此粗制产品，用10-50％乙酸乙酯-环己烷作洗脱液，自乙醚得到呈米色固体的2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲酰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧基]-2-甲基-苯基}-酰胺(590mg，86％)：HPLC Rt＝18.9min.；TLC Rf＝0.2(40％乙酸乙酯-环己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.75(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16-7.13(m，2H)，6.93(dd，1H，J＝8.3，2.6Hz)，6.78(s，1H)，5.84(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，3.55(t，2H，J＝7.8Hz)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，0.79(t，2H，J＝7.8Hz)，-0.15(s，9H)。
(x)制备2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3-{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧基)-苯基]-酰胺
用饱和碳酸氢钠碱化盐酸2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(344mg，1.22mmol，2.0当量)的氯仿(20ml)溶液。盐水洗涤和硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩得到琥珀色油(301mg，100％)。将此油溶解于乙腈(12ml)中，用三苯基膦(304mg，1.16mmol，1.9当量)处理，并升温至70℃18小时。除去溶剂，将粗制的氯化1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-[(三苯基-λ5-膦基)-甲基]-1H-咪唑溶解于THF(12ml)，冷却至-78℃，用叔丁醇钾(1.2ml，在THF中的1.0M溶液，1.22mmol，2.0当量)处理。15分钟后，-78℃将2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{5-[3-甲酰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氧]-2-甲基-苯基}-酰胺(325mg，0.61mmol，1.0当量)的THF(1ml)加到内鎓盐。将此清澈的黄色的溶液升温至室温过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到呈琥珀色油(1.0g)的粗制产物。硅胶径向层析进一步纯化粗制产物，用0-5％甲醇-氯仿作为洗脱液，得到褐色2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-5-(1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3{(E)-2-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-1H-吲唑-6-基氧)-苯基]-酰胺放置过夜后得到褐色固体(390mg，88％)：HPLCRt＝20.6min.；TLC Rf＝0.4(4％甲醇-二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝16.3Hz)，7.39-7.35(m，3H)，7.30(d，1H，J＝8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.5Hz)，7.03(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz)，6.78(s，1H)，5.70(s，2H)，5.55(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.55-3.48(m，4H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，0.84(t，2H，J＝7.9Hz)，0.77(t，2H，J＝7.9Hz)，-0.11(s，9H)，-0.15(s，9H)。
实施例59(a)：盐酸6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102601
用甲醇(96ml)吸收实施例41(a)(4.57g，9.59mmol，1当量)，用铝箔避光。用乙酰氯(684μl，1.00当量)处理装有甲醇(20ml)的第二个烧瓶5分钟。然后将此酸溶液加到第一份混合物中，用甲醇洗涤几次(～20ml)。减压下除去挥发性物质，用1∶1乙酸乙酯-己烷研磨残留物，过滤和干燥后得到黄色粉末(4.82g，98％)：用1.0 H2O分析的计算值，C(61.85)，H(5.07)，N(15.46)。实测值C(61.15)，H(5.15)，N(15.38)。
实施例59(b)：盐酸6-[3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯甲酰基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102602
按与实施例59(a)所述类似的方法制备实施例59(b)，但用实施例41(p)代替实施例41(a)。HPLC：3.92min(100％面积)；1H NMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，8.85(d，1H，J＝4.8Hz)，8.49(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38-8.30(m，4H)，8.21(dt，1H，J＝7.5，2.1Hz)，8.01(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.72-7.64(m，3H)，6.70(s，1H)，4.10(s，3H)，2.33(s，3H)。(C27H20N4O2S·1.3H2O，0.2EtOAc)分析值：C，62.15；H，5.18；N，15.64。实测值C，61.81；H，5.01；N，15.64。
实施例59(c)：盐酸6-[N-(5-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-2-氟-4-甲基苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102611
按与实施例59(a)所述类似的方法制备实施例59(c)，但用实施例48(a)替代实施例41(a)。分析值：C，63.21；H，5.12；N，18.43；Cl，6.66。实测值C，60.86；H，5.38；N，17.28：Cl，6.52。
实施例59(d)：盐酸6-[N-(3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)-4-氟-苯基)氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102612
按与实施例59(a)所述类似的方法制备实施例59(d)，但用实施例49(a)替代实施例41(a)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.2(b，1H)，9.97(s，1H)，8.75(d，1H，J＝5.44Hz)，8.51(bs，1H)，8.35(m，2H)，8.20(d，1H，J＝16.59Hz)，8.06(d，1H，J＝8.81Hz)，7.71(d，1H，J＝16.59Hz)，7.70(m，1H)，7.44(dd，1H，J＝6.65Hz，J＝2.67Hz)，7.24(t，1H，J＝9.54Hz)，7.12(d，1H，J＝1.46Hz)，7.05(m，2H)，6.86(s，1H)，4.0(s，3H)，3.84(bs，1H)，2.20(s，3H)。
实施例59(e)：盐酸6-[3-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羧酰氨基)苯氧基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑
Figure A0080982102613
按与实施例59(a)所述类似的方法制备实施例59(e)，但用实施例31(d)替代实施例41(a)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.53(s，1H)，10.23(s，1H)8.78(d，1H，J＝5.5Hz)，8.30(m，4H)，7.80(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(s，1H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.11(s，2H)，6.88(d，1H，J＝6.7Hz)，6.81(s，1H)，4.38(q，2H，J＝7.0Hz)，3.75(bs，1H)，2.19(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。C27H25ClN6O2 1.7 H2O 0.1EtOAc分析值：C，60.89；H，5.45；N，15.55。实测值：C，60.88；H，5.51；N，15.27。
实施例59(f)：盐酸6-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑
Figure A0080982102621
按与实施例59(a)所述类似的方法制备实施例59(f)，但用实施例33(a)替代实施例41(a)。用2.0 H2O分析的计算值C，57.58；H，5.05；N，12.21；Cl，6.99。实测值：C，57.24；H，5.048；N，11.91：Cl，6.63。
用如下所述的测试方法测试以上示范化合物的活性。
生物学测试：酶试验
生长因子(如VEFG、FGF等)对细胞增生的刺激取决于它们各自受体酪氨酸激酶的自磷酸化的诱导。所以，蛋白激酶抑制剂对自磷酸化的封阻能力可通过肽底物的抑制来测量。为了测定这些化合物的抑制蛋白激酶的活性，设计了如下构建物。
用于试验的VEGF-R2构建物：该构建物是用于确定测试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。在杆状病毒/昆虫细胞系中表达了人血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)的细胞质结构域的构建物(VEGF-R2Δ50)，其缺失激酶插入结构域68个残基中的50个中心残基。在全长的VEGF-R2的1356个残基中，VEGF-R2Δ50含有残基806-939和990-1171，并且在相当于野生型VEGF-R2的激酶插入结构域中含有一个点突变(E990V)。4℃，在100mM Hepes(pH 7.5，含有5％甘油和5mM DTT)中，在3mM ATP和40mM MgCl2存在下，培养浓度为4μM的该酶以进行纯化的构建物的自磷酸化。自磷酸化后，该构建物显示其具有与野生型自磷酸化的激酶结构域构建物基本相当的催化活性。参见Parast等人，Biochemistry，37，16788-16801(1998)。
用于试验的FGF-R1构建物：用杆状病毒载体表达系统，从内源性甲硫氨酸残基456起始到谷氨酸766(按Mohammadi等人，Mol.Cell.Biol.16，977-989(1996)的残基编号系统)表达人FGF-R1的细胞内激酶结构域。另外，该构建物还含有如下3个氨基酸取代：L457V、C488A和C584S。
用于试验的LCK构建物：在昆虫细胞中表达N端缺失形式的LCK酪氨酸激酶，该缺失形式起始于氨基酸残基223到残基509蛋白末端，且在N端含有如下两个氨基酸取代：P233M和C224D。
用于试验的CHK-1构建物：用杆状病毒/昆虫细胞系表达C末端His标记的全长人CHK1(FL-CHK1)。其在476个氨基酸的人CHK1的C端含有6个组氨酸残基(6×His标记)。用常规的层析方法纯化该蛋白质。
用于试验的CDK2/细胞周期蛋白A构建物：用已出版的方法(Rosenblatt等人，J.Mol.Biol.230，1317-1319(1993))从已被杆状病毒表达载体感染的昆虫细胞纯化CDK2。从表达全长重组细胞周期蛋白A的大肠杆菌细胞纯化细胞周期蛋白A，且用有限蛋白酶解生成截短的细胞周期蛋白A构建物，并如前所述进行纯化(Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日))。
用于试验的CDK4/细胞周期蛋白D构建物：用常规生物化学层析方法，从已被相应的杆状病毒表达载体共感染的昆虫细胞纯化人CDK4和细胞周期蛋白D3的复合物或细胞周期蛋白D1与人CDK4和谷甘胱肽S-转移酶融合蛋白的复合物(GST-CDK4)。
用于试验的FAK构建物：用杆状病毒载体表达系统表达人FAK的催化结构域(FAKcd409)。表达的280个氨基酸结构域包括甲硫氨酸409到谷氨酸689的残基。在相对于Whithey，G.S.等人(DNA Cell Biol 9，823-830，1993)出版的序列登录号L13616存在一个氨基酸取代(P410T)。用经典层析方法纯化该蛋白质。
用于试验的TIE-2(TEK)构建物
在昆虫细胞中表达N端缺失形式的TIE-2酪氨酸激酶结构域，该缺失形式起始于氨基酸残基774到残基1124蛋白末端。此构建物还携带R744M突变，作为在翻译中起始甲硫氨酸的残基。
VEGF-R2试验
偶联的分光光度(FLVK-P)试验
用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)和含有丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的系统，将伴随磷酸转移的从ATP产生ADP的过程偶联于NADH的氧化。用BeckmanDU 650分光光度计观察340nm吸光度的减少(e340＝6.22cm-1mM-1)来监测NADH的氧化。以下为磷酸化的VEGF-R2Δ50(在下表中以FLVK-P表示)的试验条件：含1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/ml；20单位PK/ml；5mM DTT；5.1mM聚(E4Y1)；1mM ATP；和25mM MgCl2的20mM Hepes(pH 7.5)。以下为未磷酸化的VEGF-R2Δ50(下表以FLVK表示)的试验条件：含1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/ml；20单位PK/ml；5mM DTT；20mM聚(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2的20mM Hepes(pH 7.5)。用5-40nM酶引发试验。通过测定各浓度试验化合物存在下酶的活性确定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
ELISA试验
用生物素化的胃泌素肽(1-17)作为底物监测磷酸胃泌素的形成。用涂有链霉抗生物素蛋白的96孔微量滴定板固定生物素化的磷酸胃泌素，然后用偶联于辣根过氧化物酶的抗磷酸酪氨酸抗体探测。用2，2’-连氮基-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐(ABST)监测辣根过氧化物酶的活性。典型的试验溶液含有：含2μM生物素化的胃泌素肽；5mM DTT；20μM ATP；26mM MgCl2；和2mM MnCl2的200mM Hepe(pH 7.5)。用0.8nM磷酸化的VEGF-R2Δ50引发试验。用ABTS(10mM)分析辣根过氧化物酶的活性。加入酸(H2SO4)淬灭辣根过氧化物酶反应，然后在405nm读取吸光值。测定各种浓度测试化合物存在下酶的活性以确定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
FGF-R试验
如上在VEGF-R2中所述，进行分光光度试验，但在浓度上作以下变化：FGF-R＝50nM，ATP＝2mM，和聚(E4Y1)＝15mM。
LCK试验
如上在VEGF-R2中所述，进行分光光度试验，但在浓度上作以下变化：LCK＝60nM，MgCl2＝0mM，和聚(E4Y1)＝20mM。
CHK-1试验
用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的作用，将伴随磷酰基转移至合成的底物肽Syntide-2(PLARTLSVAGLPGKK)的从ATP产生ADP的过程偶联于NADH的氧化。用HP8452分光光度计观察340nm吸光度的减少(e340＝6.22cm-1mM-1)来监测NADH的氧化。以下为典型反应溶液：含4mN PEP；0.15mM NADH；28单位LDH/ml；16单位PK/ml；3mM DTT；0.125mMSyntide-2；0.15mM ATP；和25mM MgCl2的50mM TRIS(pH 7.5)和400mM NaCl。用10nMFL-CHK1引发试验。通过测定各浓度试验化合物存在下酶的初始活性确定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
CDK2/细胞周期蛋白A和CDK4/细胞周期蛋白D试验
通过酶促时间依赖性的将[32P]ATP的放射性磷掺入成视网膜细胞瘤蛋白质的重组片断的量化来测定依赖细胞周期蛋白的激酶活性。除非特别指出，以总体积50μl，在10mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸](pH 7.4)、10mM MgCl2、25μM腺苷三磷酸(ATP)、1mg/ml卵白蛋白、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、1mM二硫赤藓糖醇、10mM β-甘油磷酸酯、0.1mM钒酸钠、1mM氟化钠、2.5mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、2％(v/v)二甲基亚砜和0.03-0.2μCi[32P]ATP存在下，在96孔板中进行试验。底物(0.3-0.5μg)是纯化的重组成视网膜细胞瘤蛋白片段(Rb)(天然成视网膜细胞瘤蛋白的残基386-928；62.3kDa，含有天然106-kDa蛋白质中所发现的主要磷酸化位点，以及为了易于纯化的6个组氨酸残基)。用CDK2(150nM CDK2/细胞周期蛋白A复合物)或CDK4(50nM CDK4/细胞周期蛋白D3复合物)引发这些反应，在30℃培育，20分钟后加入乙二胺四乙酸(EDTA)至250mM终止反应。然后用96孔多功能过滤装置在硝化纤维素膜上捕捉磷酸化的底物，反复用0.85％磷酸洗涤除去未掺入的放射标记物。将干燥的硝化纤维素膜曝光于磷光成像仪以量化放射性。测定不同浓度化合物存在时酶的活性，减去无酶时的背景放射性，确定表观Ki值。在常规的测定条件下，通过测定初速度对ATP浓度的依赖性确定各酶的动力学参数(ATP的kcat、Km)。将数据用Kaleidagraph(Synergy软件)拟合于竞争性抑制的方程式，或用软件KineTic(BioKin，Ltd.)拟合于竞争性紧密结合抑制的方程式。已知的CDK4和CDK2抑制剂的测定Ki值与出版的IC50值相一致。无论是与全长细胞周期蛋白D3或是与截短细胞周期蛋白D3构建物结合，CDK4的比活性都是相同的，两种复合物对所选的抑制剂均得到极类似的Ki值。
FAK试验
FAK HTS使用了由LJL Biosystems提供的荧光偏振试验。激酶反应含有：100mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM ATP和1mg/ml聚Glu-Tyr(4∶1)。加入5nM FAKcd409引发反应。加入EDTA终止反应，然后加入荧光标记的肽和抗磷酸酪氨酸抗体(由LJL Biosystems提供)。在Analyst(LJL)探测器上读取抑制结果。
TIE-2分光光度分析
将自ATP由激酶催化的ADP的产生(伴随磷酰基转移至随机的共聚物聚(Glu4Tyr))与NADH的氧化偶联(通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性)。用Beckman DU650分光光度计在340nm(ε＝6.22cm-1mM-1)，以吸光度的减少来监测NADH转化成NAD+。典型的反应液，在100mM HEPES(pH 7.5)中含有1mM烯醇丙酮酸磷酸、0.24mM NADH、40mM MgCl2、5mM DTT、2.9mg/ml聚(Glu4Tyr)、0.5mM ATP、15单位/ml PK、15单位/ml LDH。加入4-12nM磷酸化的Tie-2(aa 775-1122)引发试验。在1μM抑制剂水平，一式三份确定抑制百分比。
TIE-2 DELFIA试验
用生物素化的p34cdc2(aa6-20＝KVEKIGEGTYGVVYK)肽作底物，监测磷酸酪氨酸的形成。用NeutrAvidinTM涂层96-孔微量滴定板固定生物素酰化的肽，然后用缀合于铕N1螯合物的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20)进行检测。典型的试验溶液含有：1μM生物素酰化的p34cdc2肽、150μM ATP、5mM MgCl2、1mM DTT、0.01％BSA、5％甘油、2％DMSO、25mM HEPES pH 7.5。在NeutrAvidin板中用50nM TIE2胞内结构域引发试验。用50mM EDTA终止此激酶反应。然后洗涤平板，加入铕抗体。培育后，再次洗涤，加入DELFIATM增强溶液。在标准铕时间分辨设定值(ex340nm，em615nm，滞后400μsec、干扰(window)400μsec)读取此平板。参考加有DMSO而不是化合物的DMSO溶液的板内孔，并减去由试验物和对照参考在添加酶之前加入EDTA的板内孔得到的背景计算抑制百分比。
HUVEC增生试验
本试验用于测定测试化合物抑制人脐静脉上皮细胞(“HUVEC”)的生长因子刺激增生的能力。用T75烧瓶中的EGM2培养基(Clonetics Corp)冻融HUVEC细胞(3-4代，Clonetics，Corp.)。24小时后在烧瓶中加入新鲜的EGM2培养基。4或5天后，用新的培养基(补充有10％胎牛血清(FBS)、60μg/ml内皮细胞生长补充剂(ECGS)和0.1mg/ml肝素的F12K培养基)培育这些细胞。此后用指数生长期的HUVEC的细胞进行试验。将1万到1.2万个HUVEC细胞置于含有100μl丰富培养基(上述)的96孔板上。使细胞在此培养基中附着24小时。然后通过吸取除去培养基，在各孔中加入105μl饥饿培养基(F12K+1％FBS)。24小时后，将15μl溶解于1％DMSO(饥饿培养基配制)的测试药剂或将该载体单独加到各试验孔中，DMSO的终浓度为0.1％。1小时后，除那些含有未处理对照的孔外，在所有孔中加入30μl VEGF(30ng/ml)的饥饿培养基，VEGF的终浓度为6ng/ml。72小时后用MTT染料还原定量细胞的增生，此时细胞与MTT(Promega Corp.)接触了4小时。加入终止溶液(Promega Corp.)终止染料还原，在96孔分光光度平板读数仪上读取595λ的吸光度。
用相应于测试药剂各浓度的A595的曲线拟合计算IC50值；通常，使用7个间隔0.5log的浓度，各浓度一式三份测试。为筛选化合物文库平板，使用1种或2种浓度(每个浓度一个孔)，并按如下方程式计算％抑制：
              ％抑制＝(对照-测试)/(对照-饥饿)
其中：
对照＝存在VEGF而无测试药剂时的A595
测试＝存在VEGF和测试药剂时的A595
饥饿＝VEGF和测试试剂都不存在时的A595
癌细胞增生(MV522)试验
在癌细胞中评估细胞增生的流程与在HUVEC细胞中的评估类似。在生长培养基(补充有2mM谷氨酰胺和10％FBS的RPMI1640培养基)中培育2000个肺癌细胞(自美国组织培养物保藏所得到的MV522细胞系)。在加入测试药剂和/或载体前，让细胞附着1天。同时用与HUVEC试验中所用的相同测试药剂处理这些细胞。在接触测试药剂72小时后，用MTT染料还原试验定量细胞的增生。与HUVEC细胞的5天相比，该试验的总长度为4天，因为MV522相比没有用饥饿培养基培育。
小鼠PK试验
用以下试验分析小鼠中的药物动力学(如吸收和清除)。将测试化合物配制成在30∶70(PEG400∶酸化的H2O)载体中的溶液或悬浮液，或在0.5％CMC中的悬浮液。然后以可变的剂量将其以口服(p.o.)和腹腔内(i.p.)形式给予两组不同的B6雌小鼠。在0小时(剂量前)、给药后0.5小时、1.0小时、2.0小时和4.0小时及7.0小时，以眼内采血收集血样。在2500rpm离心自各样品5分钟以收集血浆。用组织蛋白质沉淀方法自血浆提取测试化合物。将每个时间点的50μl血浆与1.0ml乙腈混合，涡流2分钟，然后在4000rpm离心15分钟，沉淀蛋白质并提取出测试化合物。接下来，将乙腈上清液(含有测试化合物的提取物)倾倒入新的试管中，N2气流下在热板(25℃)上蒸发。在各支含有干燥后的测试化合物提取物的试管中加入125μl流动相(60∶40 0.025MNH4HPO4+2.5ml/l TEA∶乙腈)。通过涡流将测试化合物重悬浮于流动相中，通过4000rpm离心5分钟除去更多的蛋白质。将各样品倾倒入HPLC瓶中，从而以UV探测在Hewlett Packard 1100系列HPLC上分析测试化合物。将95μl各样品注射到Phenomenex-Prodigy反相C-18 150×3.2mm柱中，用45-50％乙腈梯度洗脱10分钟。通过与标准曲线(峰面积与浓度，μg/ml)比较确定测试化合物的血浆浓度，标准曲线是用以上述方法从血浆样品提取的测试化合物的已知浓度确定的。与标准和未知物一起测试三组(n＝4)定性对照(0.25μg/ml，1.5μg/ml和7.5μg/ml)，以确保分析的一致性。标准曲线的R2＞0.99，且定性对照都在预计值的10％中。用Kalidagraph软件绘制定量测试样品的可见示值，并用WIN NOLIN软件确定它们的药物动力学参数。实施例1(a)得到如下结果：0.69(小鼠pK，AUC，ip，μg-h/ml)；0.33(小鼠pK，AUC，po，μg-h/ml)。
人肝微粒体(HLM)试验
用如下的LC-MS分析试验流程测定化合物在人肝微粒体中的代谢。首先，融解人肝微粒体(HLM)，并用冷100mM磷酸钾(KPO4)缓冲液将其稀释至5mg/ml。37℃在13×100mm玻璃管中预培育适当量的KPO4缓冲液、NADPH-再生溶液(含有B-NADP、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和MgCl2)、和HLM 10分钟(每种测试化合物3支试管，一式三份)。在各管中加入测试化合物(终浓度为5μM)引发反应，通过缓和的涡流混合，然后在37℃培育。在t＝0、2小时时，自各培育管取出250μl样品，至含有1ml冰冻乙腈和0.05μM利血平的12×75mm玻璃管中。在4000rpm离心样品20分钟以沉淀蛋白质和盐(Beckman Allegra 6KP，S/N ALK98D06，#634)。将上清液转移到12×75mm玻璃管中，用Speed-Vac离心真空蒸发器蒸发。将样品在200μl 0.1％甲酸/乙腈(90/10)中重溶解，剧烈涡流来溶解。然后将样品转移到另外的聚乙烯微量离心管中，在14000xg离心10分钟(Fisher Micro 14，S/N M0017580)。在各时间点每个重复品(#1-3)，将各测试化合物的等份样品混合入单个HPLC插入瓶(总共6份样品)进行LC-MS试验(如下)。
将混合的化合物样品注射入LC-MS系统，由Hewlett-Packard HP 1100二级管阵列HPLC和以正电子喷射SIR模型操作的Micromass Quattro II三级四重质谱(程序设计为特异性扫描各测试化合物的分子离子)构成。将各时间点的各测试化合物的峰积分。就各测试化合物，求得各时间点(n＝3)峰面积的平均值，将第2小时的平均峰面积除以第0小时的平均峰面积，得到第2小时残留的测试化合物的百分比。
下表总结了用各种试验测试化合物的结果，其中符号“％@”表示在所示浓度的抑制百分比，“*”代表化合物的Ki(nM)或抑制％(化合物浓度为1μM时为*，或50nM时为**，除非特别指出)。“NT”表示没有显著抑制。
                             表1
实施例编号 FLVK** FLVK-P** Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVECIC50(nM) HUVEC+白蛋白IC50(nM)   MV522IC50(nM)   ％残留(HLM，2h)
  2(b) 300  425   549  228μM  2,200  8,000
  2(c) 2600  50μM  26μM
  1(a) 0.3  2  88   5.2  27  19  13   54     0.35     98
  3 6.6  65  37％   4.8  112  16  23   930     2.2
  8(a) 3.2  23  43％   530  42 ＞100μM ＞100μM   ＞1000     ＞10
  8(b) 72   12％@50μM
  2(d) 3.7  43％   91  68  53  53   450     0.18
  1(c) 1.4  4.7  46％   78  560  670   ＞1000     ＞10
  2(a) 40   61％@20μM  610  1600   ＞1000     0.58
  1(b) 2.2   1400  4000  1300   ＞1000     ＞10
  8(c) 2.6  16  34％   ＞10,000 ＞100μM ＞100μM   280     ＞10
  9(a) 2.4  16  162   400  1700   870     ＞10
  9(b) 24   448
  2(e) 40   5％@20μM
  10 9   9100  ＞700     ＞10
  20(a) 29  12.7  200     9.4     52
  20(b) 1.6  8  23％  28％  8.2     Ca 10
  14 15   12％@25μM
  7 18   1,300
  17 11   532
  8(d) 11   82,000
  4(a) 0.65  1.4  68％   NI  15.4   NI  19％  3     30     6.3     35
  23 1.6  2.1  12％   NI  14％  NI  17％  9.5     106     5.7     74
  21 4.6  ＞700
  11 12  34,000
  22(b) 0.63  1.2  21.5  4.8     8.5
  22(a) 0.22  0.2  12     ＞10
  22(c) 0.64  38
  4(b) 2.7  1.9  13％@1μM  4.9  25     205     3.2     63
  12(a) 1.8  6.9  17％  19  6     87     2.1     59
  12(b) 0.48  1.8  32％  31  4.8     44     ＞10     29
 18   12.5
 19(b)   0.49   6.6   58％     NI   60％   NI   11％     2.9     27   4.3     137
 19(a)   13.8   6.8 16％@1μM   92％     44
 19(c)   5.9   50％   68％     17
 12(c)   1.6
 19(d)   0.72   33％   39％     6.8     34   ＞10     36
 5(a)   0.03   28％   10.4     12   9.6
 12(d)   0.39   31％   61％     8.1   ＞10     51
 13   1.3   61％   74％     3.9     28   ＞10     69
 15   15
 16(a)   0.08   28％     NI   65％   NI   NI     4.5     112   8     7*
 6(a)   0.74   33％   67％     8.5     50   3.5     69*
 5(b)   0.9   78％   14     3.7     33   8.5
 16(b)   0.34   22％   73％     4.7     140   ＞10     50
 16(c)   1.1  100-1000   ＞10
 16(d)   0.43   33％   90％     11   ＞10
 16(e)   1.3   8％   59％     4.9     106   ＞10     40
 6(b)   0.15   81％   95％     8     60   4     128
 16(f)   2.8     ＞30   ＞10
 19(e)   20     ＞300
 30(a)   1.7   45％   94％     1.6     22   5.7     64
 19(f)   0.18   52％   58％     2.3     16   3.9     98
 46   3.5
 19(g)
 30(b)   2.2     90
 19(q)   0.86   19％   59％     18     1920     90
 30(c)   0.83   44％   82％     2.5     21     54
 19(h)   5.9     600   7.9
 44   9.6     ＞700
 38(a)   0.22   77％   74％     4.5     20   10.7     72
 45(b)   99％   86％   79％     1.9     11.5   4.4     97
 45(a)   0.062     3.1     ca.15   3.5     97
 19(I)   4.7     ＞300
 42(a)   0.046   79％   53   65     0.8     8   5.5     92
 38(b)   72％     79
 19(j)   0.33  23％  44％   2.2  50    ＞10   66
 42(b)   0.35  75％  27％   2.1  29    2.1   81
 19(k)   100％  37％  41％   2.6  28    4   58
  33(b)   0.66   76％  63％  77％   0.8  11.5    15   45
  26   1.1     6.6     3.2
  19(l)   0.72  36％  88％   6.8  100     3.8
  19(m)   0.68  35％  23％  94     ＞10    61
  33(a)   3.8   42％  9％     0  56     2％   7％   0.5  2.7     ＞10    29
  19(n)   0.54  26％  48％   3.4  23     2.9
  33(c)   0.28  26％  76％  6.6     ＞10    16
  33(d)   0.14  55％  24  ＞300     8    22
  40(a)   17.9
  41(aa)   0.11  49％  37％   1  5.2     ＞10    100
  41(b)   0.26  24％  31％   2  9.8     ＞10    80(UV)
  42(e)   1.1  95
  42(d)   1.7  44     ＞10
  43   2.6   56％  24    2
  19(o)   89％  20
  41(c)   0.22   83％  36％  77％   0.4  5.3    68
  41(d)   0.093   0.9  6.4
  41(a)   0.03   94％  50％     0  20     0   6％   0.48  4.4     ＞10    96
  19(p)   1.5
  41(e)   0.22  21％  31％   0.15  5.6，6.1    22
  41(f)   0.11   84％  65％  92％   0.45  20    59
  41(g)   0.1  36％  95％   0.9  ＞10    52
  30(d)   0.37  3.8
  30(e)   0.37  62％  92％  29
  33(e)   1.7   70％  2％  68％   0.46  5     ＞10    54
  33(f)   8  17    31
  41(h)   90％  30％   2  25    8
  47   0.25  50％  88％
  31(a)   0.29  77％*  95％   0.7  10   58
  41(I)   0.04  38％*  76％   0.25  3.3   48
  35(u)   79％  2.8   27
  32(a)   ＜0.1  86％*  96％   0.16  4.5   2
  41(k)   2.95  20％  49％  48
 41(l) 0.24  63％*   66％     386
 41(m) 0.75  40％   67％     23     0
 41(n) 0.2  66％*   87％     28     70
 31(b) ＜0.1  66％   97％     5.6     2
 41(o) 0.05  77％   74％     10     94
 31(c) ＜0.1  81％   98％     11.4     87
 35(gg) 23％     ＞100
 33(g) 15％
 34 97％  78％   95％     15     28
 50
 35(v) 72％  11％   59％     22     26
 35(w) 59％     35
 35(x) 75％     2     37
 35(a) 76％  12％   59％     2.1     33
 35(b) 49％  12％   59％     35
 35(c) 76％  11％   42％     6.3     17
 41(p) 0.06  49％     0   90   6％   3％    0.27     2.6   ＞10     62
 42(c) 95％     1到3
 41(dd) 98％  50％   69％     5.8     7
 41(bb) 99％  76％   88％     1到3     110
 35(y) 99％  29％   82％     1到3     7
 35(d) 76％     ＞100
 31(d) 96％  52％     0   14   5％   9％     1.3     ca.13   5.2     110
 41(q) 100％  53％   91％     2.7
 35(e) 99％  56％   69％     4.8   ＞10     34
 35(f) 100％     8     15
 35(g) 100％     ca.15     53
 35(h) 100％     3.6     9
 35(i) 100％     4.7
 35(j) 99％     1.5     5
 35(k) 85％  6％     0   34％   8％   7％     2.2   ＞10     14
 41(ee) 0.13  13％     0   94％   0   2％     0.24     4.3，2.7   9.4     47
 35(z) 95％     7.1     2
 35(aa) 99     5     15
 41(r) 100％  55％     0   92％   0   5％     11     83
 41(cc) 97％  41％   95％     ＞100
 35(l)   90％     12
 35(cc)   89％   15％     0   74％   5％  6％   0.05     1.6     31
 35(ee)   82％     3     13
 35(ff)   0.11   25％   75％     5.8     31
 35(dd)   0.6   17％     0   75   7％  8％   0.18     2.9   ＞10     26
 35(bb)   87％     4.1     8
 32(b)   0.08   70％   95％     21   ＞10
 35(hh)   100％   34％   73％     7
 35(m)   0.04   61％   82％     35
 48(a)   0.37   13％     0   14   0  0     8.8     55
 39(a)   53％   1.4     ca.50     70
 35(n)   0.83   58％   23％   92   4％  10％   0.11     11   5.1     47
 41(s)   0.23   53％   86％
 35(o)   39％   17％   44％     ＞100
 41(t)   0.06   51％     0   85％   1％   2％     3.8     87
 32(c)   0.27   52％   96％     ＞30
 36(b)   85％   22％   43％     ＞30
 37(d)   26％   10％   38％     ＞100
 37(c)   83％   12％   39％     12     21
 37(b)   48％   8％   36％    30-100
 59(a)
 41(u)   0.08   54％   74％     7.9
 41(hh)   98％   13％   74％     3.9     72
 36(c)   89％   28％   60％     ＞30
 36(a)   87％   19％   38％     19     58
 35(p)   62％   5％   11％     ＞30
 35(q)   92％   42％   51％     18
 40(b)   89％   32％   92％
 41(ff)   98％   15％   12     5.6     68
 37(a)   57％   6％   35％     15     21
 41(v)   68％*   52％   68％     12
 41(ii)   57％   18％   11     13     85
 35(r)   0.11   16％   20   0.36     2.3  ＞10     51
 35(s)   60％*   18％   64％     4.6     16
 35(t)   59％*   12％   63％     4     7
 41(ll)   95％   14％   91％     23
 41(w)   97％   49％   67％   ca.10
 41(x)   98％   66％   3.4   4.6     100
 41(mm)   93％   6％   46％     1.3   14.4     94
 41(jj)   87％   19％   81％   21
 41(y)   98％   61％   86％   30-100
 31(e)   0.02   43％   62％   6.2   8.6     49
 40(c)   24％   28％   59％
 41(gg)   84％   27％   3.5   9.5     50
 41(nn)   57％   7％   91％   ＞100
 41(j)   98％   16％   41％   7.7
 48(b)   97％   6％   77％   ca.8
 41(z)   100％   54％   74％   7.5
 41(kk)   100％   26％   97％   16     63
 39(b)   2.8   10％   50％   ＞10     67
 31(f)   97％   62％   99％   ＞10
 59(b)
 49(a)   0.04   11％   79   ca.4   8.4
 59(c)
 49(b)   98％   9％   80％   ca.10
 56   5％
 35(ii)   44％
 59(d)
 57   100％   30％   89％
 59(e)
 58   98％   19％   98％
                                表2
实施例编号   CDK2*   CDK4*   CHK1*   FLVK-P*   Lck*   FGF*     HCT-116IC50(μM)
24(a)   0.017   0.0051   0.028   0.0983   67％     72％     0.23
24(b)   0.021   0.0032   0.02   0.0331   96％     88％     0.37
24(c)   0.0034   0.0015   0.044   0.0142   93％     89％     0.44
24(m)   17％   16％   NI@20μM
24(l)   0.086   0.071   62％@20μM     3.8
24(d)   0.083   0.017   0.056   0.125   51％     66％     0.023
24(e)   0.03   0.0044   75％   52％     0.15
24(f)   0.0072   0.0074   97％   89％     1.5
24(g)   0.13   0.029   1.67   0.194     ＞5
24(o)   0.029   0.2     2.2
24(h)   0.054   0.053     3.6
24(I)   0.055   0.013     1.7
24(j)   2.1   0.32
24(k)   0.056   0.0072   81％   89％     0.16     0.2
25(a)   0.08   0.021   49％   44％     52％     0.051
24(n)   0.035   0.019     1.5
25(b)   0.112   0.048   83％   87％     87％     2.1
25(c)   0.233   0.0155   90％     96％     0.25
25(d)   0.16   0.098   87％   60％     80％
25(e)   0.477   0.181   16％   13％     26％
25(f)   0.39   1   NI   58％     56％     0.098
25(g)   0.08   0.021   21％   76％     82％     2
25(h)   0.17   0.024   86％   87     91     0.32
25(I)   0.021   0.02     ＞5
24(p)   0.089   0.092     0.44
25(j)   0.079   0.016     70     0.0083
*值代表化合物浓度为1μM时的Ki(μM)或抑制％，除非特别指出。NI代表没有明显抑制。
                              表3
实施例#     CHK-1*     CDK1*     CDK2*     CDK4*   FLVK*
    28(d)     0.018     93％     66％     87％
    27(j)     15％@50uM
    27(a)     0.198     NI@1μM     NI@100μM     28％@5μM   71％
    27(b)     28％@50μM
    28(a)     0.108     77％     75％     79％   84％
    27(c)     11％@5μM
    28(b)     0.0143     97％     98％   96％
    27(d)     14％@10μM
    27(e)     0.757   34％
    27(I)     0.227     85％     73％     92％
    27(f)     0.35     0.223     3.3     0.78   49％
    27(h)     0.311     84％
    27(k)     24
    28(c)     1.14   34％
    27(g)     0.85
    52(b)     0.08     0.041     0.241     0.117   94％
    55     10
    52(a)     0.263     39％   60％
    53(a)     0.301     24     13％@5μM     28％@5μM
    29(b)     0.138     0.9     3     3.9
    29(a)     NI@25μM
    29(c)     0.174     56％     2.2     2
    29(d)     10
    29(e)     0.074     0.593     1.4     2   33％
    29(f)     0.418
    51     0.087     0.146     84％     79％
    29(r)     0.072     0.066     1.3     1.1
    29(g)     0.068     0.39     1.4     1.1
    29(h)     0.14     1.3     3     2.2
    54(d)     0.68     NI@1μM
    54(b)     3.1
    29(I)     0.104     26％     3.1     5
    53(d)     NI@100μM
    54(e)     0.342   NI@1μM
    54(a)     0.896     1％
    53(c)     1.1
    29(j)     0.533     31％
    29(q)     11     11％
    29(p)     0.232     6％
    53(b)     1.4
    29(k)     1.3
    54(f)     2.9
    54(c)     0.125     NI
    54(g)     0.195     3％
    29(o)     46
    53(e)     0.886     13％
    29(l)     1.4     7％
    29(n)     16
    29(m)     1     54％
    53(f)     7.3
    54(h)     1
    29(s)     11
    54(j)     0.424
    54(i)     0.461
    29(t)     0.072
    29(u)     0.151
    53(g)     1.5
    54(l)     0.99
    54(k)
*值代表化合物浓度为1μM时的Ki(μM)或抑制％，除非特别指出。NI代表没有明显抑制。
化合物库实施例I
Figure A0080982102771
分别按实施例7、实施例18和实施例46所述，制备3种库构建块(“胺模板”)6-(3-氨基苯氧基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝O)、6-(3-氨基苯甲酰基)-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝CO)和6-(3-氨基苯基)氨基-3-E-苯乙烯基-1H-吲唑(Y＝NH)。在无水DMF中分别制备酸、胺模板、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸和三乙胺的0.1M溶液。在8×11培育管(10×75mm)列阵的各管中加入105μl(0.0105mmol)各酸。在其中加入100μl(0.01mmol)胺溶液、105μl(0.0105mmol)三乙胺溶液，然后再加入105μl(0.0105mmol)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸。在50℃加热块中搅拌这些反应物3小时。然后用液体移液器将这些反应混合物移至1ml 96孔板。用SpeedVacTM装置除去溶剂，将粗制的反应混合物溶解于DMSO中，得到理论终浓度10mM。
在标称浓度10nM测试表中化合物对HUVEC增生的抑制，下表I列出了结果，如下计算：
              ％抑制＝(对照-测试)/(对照-饥饿)×100
在这些测试条件下，认为＞50％的抑制是显著的。
参考表I
          R8       Y     Y     Y                             R8   Y    Y    Y
                  ＝CO  ＝O ＝NH                                 ＝CO  ＝O ＝NH
Figure A0080982102781
Figure A0080982102791
Figure A0080982102811
Figure A0080982102821
Figure A0080982102831
化合物库实施例II(a)当式I中的Y＝S时
Figure A0080982102841
按实施例35(a)所述制备6-[2-(五氟苯氧基羰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(Y＝S)。将溶解于DMF(15μl)中的261种胺(1.5μmol)和Et3N(0.1393μl，1.0μmol)溶液分布到96孔板上。当胺以盐酸盐使用时，再加入Et3N(0.4179μl，3.0μmol)以释放游离碱。用溶解于DMF(30μl)中的五氟苯酯(0.5395mg，1.0μmol)溶液处理各孔，然后在室温中搅拌24小时。用GeneVacTM装置浓缩此粗制的反应混合物，然后用DMSO稀释至终浓度10mM。
(b)当式I中的Y＝NH时
Figure A0080982102842
将263种胺(2.0μmol)和Et3N(0.4181μl，3.0μmol)溶解于DMF(20μl)中，然后分布到96孔板上。当胺以盐酸盐使用时，再加入Et3N(0.5575μl，4.0μmol)以释放游离碱。用溶解于DMF(20μl)中的6-[2-羧基苯基-氨基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑(0.447mg，0.75μmol)溶液处理各孔，然后再用溶解于DMF(10μl)中的HATU(0.570mg，1.5μmol)处理，再在室温中搅拌72小时。用GeneVacTM装置浓缩此粗制的反应混合物，然后用DMSO稀释至终浓度10mM。
在浓度0.5nM和2nM测试表II中化合物对HUVEC增生的抑制，下表列出了结果，如下计算：
             ％抑制＝(对照-测试)/(对照-饥饿)×100
在这些测试条件下，认为＞50％的抑制是显著的。
化合物库表II
Figure A0080982102851
Figure A0080982102861
Figure A0080982102901
Figure A0080982102911
Figure A0080982102921
Figure A0080982102961
化合物库实施例III
Figure A0080982102962
在无水DMF中分别制备胺、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的0.1M溶液，并转移到手套箱中。在手套箱中制备6-[2-(羧基)苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑、实施例33(g)、四丁铵盐和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸的0.1M溶液。在手套箱中的8×11培育管(10×75mm)列阵的各管中加入100μl(0.01mmol)各种不同的胺溶液，然后再加入100μl(0.01mmol)四丁铵2-{3-[(E)-2-(2-吡啶)乙基基]-1H-吲唑-6-基}硫烷基)苯甲酸盐溶液、100μl(0.01mmol)三乙胺溶液、100μl(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶溶液和100μl(0.01mmol)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸溶液。在50℃加热器中搅拌这些反应物1小时。然后用液体移液器将这些反应混合物移至1ml 96孔板。用SpeedVacTM装置除去溶剂，将粗制的反应混合物溶解于DMSO中，得到理论终浓度10mM。
在浓度0.5nM测试表III中化合物对HUVEC增生的抑制，下表列出了结果，如下计算：
           ％抑制＝(对照-测试)/(对照-饥饿)×100
在这些测试条件下，认为＞50％的抑制是显著的。
化合物库表III
R                   ％抑制                            R        ％抑制
Figure A0080982102971
Figure A0080982102981
Figure A0080982102991
Figure A0080982103001
Figure A0080982103021
Figure A0080982103031
Figure A0080982103041
Figure A0080982103051
Figure A0080982103071
Figure A0080982103081
Figure A0080982103091
Figure A0080982103101
Figure A0080982103111
Figure A0080982103121
Figure A0080982103131
Figure A0080982103141
Figure A0080982103151
Figure A0080982103161
Figure A0080982103181
Figure A0080982103191
Figure A0080982103201
Figure A0080982103211
表4
Figure A0080982103221
Figure A0080982103231
Figure A0080982103251
表5
    在1μM时的抑制％
    实施例#     Tie2-P     FAK
    41(a)     50     5
    41(ee)     41     7
    41(p)     49     9
    41(r)     56     5
    41(t)     51     9
    48(a)     52     11
    31(d)     46     6
    33(a)     35     12
    35(k)     55     7
    35(dd)     48     4
    35(n)     82     1
    35(cc)     47     7
    1(a)     95*     69*
    3     NI*     26*
    8(a)     55*     3*
    2(d)     90*     NI*
    8(c)     31*     15*
    9(b)     88*     NI*
    10     20*     NI*
    17     50
    4(a)     69
    11     40
    4(b)     29
    2(c)     NI
    22(a)     8
    23     5
    22(b)     NI
    21     27
    12(a)     NI
    19(a)     18
    19(c)     NI
    12(c)     17
    19(d)     15
    5(a)     44
    16(a)     10
    16(b)     52
    24(a)     91*
    24(b)     92*
    24(c)     94
    30(a)     19
    8(d)     10
*在10μM测试的化合物
以黑体显示的值为分光光度分析结果；非黑体显示的值为DELFIA分析的结果。
腹腔内和口服给药后小鼠血浆中抑制剂浓度的测定
将抑制剂溶解于以下载体中的一种制成给药溶液：30％或60％聚丙二醇水溶液，在水中含有等摩尔的HCl，或0.5％羧甲基纤维素水溶液。终浓度通常为5mg/ml，给药体积为5或10mL/kg。对Taconic(Germantwon，NY)雌小鼠给药，将其作为每份体重的化合物质量的函数，通常为50或25mg/kg。在0.5、1、4小时通过眼内采血收集血样，在时间终点7小时时通过心穿刺采集血样。将血样离心收集血浆，然后在-80℃保存直到进行试验。用内标和氢氧化钠制备样品用于试验。涡流后，加入乙酸乙酯，在室温混合15-20分钟。离心后，蒸发得到的有机层，随后用乙腈和缓冲液重新溶解。然后用HPLC或LC-MS分析样品。
通过用小鼠血浆中已知浓度化合物产生的标准曲线来定量化合物水平。将化合物的水平标记为时间的函数并分析，从而提供在浓度曲线下的面积(AUCng*hr/ml)、最大浓度(Cmax ng/ml)、最小浓度(Cmin或7小时谷底时ng/ml)和终期的半衰期(T1/2小时)。表6列出了结果。
                        表6
实施例#   途径   剂量mg/kg  AUClast(ng*hr/ml) Cmax(ng/ml)  Cmin(7小时时浓度)(ng/ml) T1/2β(hr)     载体PEG400∶H2OpH2.3
 1(a)   IP     50     691   283   2.4     30∶70
 19(b)   PO     50     NA   30    ·     60∶40
 19(j)   IP     25     23205   5764     456   1.6     60∶40
 19(j)   PO     50     5889   1937     63   1.2     60∶40
 19(k)   IP     25     428   149     15   2.2     60∶40
 19(k)   PO     50     19   8     4   2.2     60∶40
 31(a)   IP     25     47538   13018     1906   2.4     30∶70
 31(a)   PO     50     40863   14499     834   1.6     30∶70
 31(b)   IP     25     ＞7037   ＞2000     177   1.7     30∶70
 31(b)   PO     50     2071   1100     15   1.0     30∶70
 31(d)   IP     25     237784   64184     15073   5.3     30∶70
 31(d)   PO     10     49120   9740     2022   3.1     30∶70
 31(d)   PO     25     203860   50810     3801   1.9     30∶70
 31(d)   PO     50     430683   76915     42478   39.3     30∶70
 31(e)   PO     25     ＞30339   ＞5000     2952   13.1     30∶70
 31(f)   PO     25     ＞244545   ＞50000     9521   2.6     30∶70
 32(a)   IP     25     ＞20554   ＞4000     1273   3.7     30∶70
 32(a)   PO     50     4190   1746     40   1.1     30∶70
 32(b)   PO     25     490   179     18   2.1     30∶70
 32(c)   PO     25     388   161     10   2.4     30∶70
 33(a)   IP     25     13813   13794     54   1.1     30∶70
 33(a)   PO     100   3556     90     0.5％CMC
 33(a)   PO     25   721     66     0.5％CMC
 33(a)   PO     50     19067   23562     25   0.8     30∶70
 33(b)   IP     25     11245   1990     902   3.0     60∶40
 33(b)   PO     50     3925   1496     76   3.0     60∶40
 33(c)   IP     25     697   505     7   1.2     30∶70
 33(c)   PO     50     183   94     5   3.0     30∶70
 33(d)   IP     25     5080   1738     113   1.6     60∶40
  33(d)   PO     50     4744     1614     8   0.9     60∶40
  33(e)   IP     25     14323     9938     94   1.0     30∶70
  33(e)   PO     50     13290     9967     12   0.7     30∶70
  33(f)   IP     25     1887     1699     6   2.4     30∶70
  33(f)   PO     50     1436     1186     3   0.7     30∶70
  35(a)   IP     25     2032     2138     24   1.4     30∶70
  35(a)   PO     50     2445     1780     10   0.9     30∶70
  35(aa)   PO     25     4036     4168     106   2.1     30∶70
  35(b)   IP     25     2840     1509     12   0.8     30∶70
  35(b)   PO     50     4048     5595     13   0.8     30∶70
  35(c)   IP     25     9408     1976     465   3.2     30∶70
  35(c)   PO     50     4744     909     321   4.9     30∶70
  35(cc)   IP     25     2223     3183     6   1.4     30∶70
  35(cc)   PO     50     1718     1439     5   0.9     30∶70
  35(dd)   IP     25     ＞23046     ＞4000     1364   4.1     30∶70
  35(dd)   PO     25     1360     444     58   2.0     0.5％CMC
  35(dd)   PO     25     ＞6521     ＞4000     114   1.4     30∶70
  35(e)   IP     25     2409     1272     65   1.8     30∶70
  35(e)   PO     50     1503     1043     6   0.9     30∶70
  35(ee)   IP     25     546     579     2   1.5     30∶70
  35(ee)   PO     25     157     77     9   14.6     30∶70
  35(f)   IP     25     397     131     25   3.8     30∶70
  35(f)   PO     50     358     93     27   3.6     30∶70
  35(ff)   IP     25     ＞6301     ＞4000     72   1.7     30∶70
  35(ff)   PO     25     Blq     Blq     blq   blq     30∶70
  35(g)   PO     25     231     61     28   16.1     30∶70
  35(h)   IP     25     59     46     1   1.5     30∶70
  35(h)   PO     50     26     7     2     *     30∶70
  35(hh)   PO     25     292     221     5   1.7     30∶70
  35(i)   PO     25     30∶70
  35(j)   IP     25     9531     8606     52   1.3     30∶70
  35(j)   PO     50     1328     2176     5   4.5     30∶70
  35(k)   IP     25     2640     2189     35   1.4     30∶70
  35(k)   PO     50     5529     4524     33   1.4     30∶70
  35(m)   IP     25     226     58     17   4.0     30∶70
  35(m)   PO     25     10     7     0     *     30∶70
  35(n)   PO     25     4818     3545     55   1.4     30∶70
  35(o)   PO     25     683     486     3   1.0     30∶70
  35(p)   PO     25     1435     1958     5   1.3     30∶70
  35(r)   PO     25     4261     2601     67   1.3     30∶70
  35(s)   PO     25     7425     3371     86   2.2     30∶70
  35(t)   PO     25     3199     2801     41   1.1     30∶70
  35(u)   PO     25     30∶70
  35(v)   IP     25     4865     2215     16   0.9     30∶70
  35(v)   PO     50     ＞2946     ＞2000     26   1.0     30∶70
  35(x)   IP     25     951     781     48   3.2     30∶70
  35(x)   PO     50     3516     2313     16   0.9     30∶70
  35(y)   IP     25     159     135     2   1.2     30∶70
  35(y)   PO     50     58     45     1   1.2     30∶70
  35(z)   IP     25     837     556     22   1.8     30∶70
  35(z)   PO     50     1001     806     14   1.6     30∶70
  36(a)   PO     25     605     445     17   1.5     30∶70
  37(a)   PO     25     30∶70
  37(c)   PO     25     2419     2338     9   1.2     30∶70
  39(a)   PO     25     ＞14848     ＞4000     219   1.4     30∶70
  39(b)   PO     25     ＞30972     ＞5000     3148   11.8     30∶70
  4(a)   PO     50     NA     50   NA     60∶40
  41(a)   IP     25     92823     32202     3856   2.9     30∶70
  41(a)   PO     50     48998     18433     2462   3.4     30∶70
  41(aa)   IP     25     6659     2427     124   2.1     60∶40
  41(aa)   PO     50     289     259     5   0.9     60∶40
  41(b)   IP     25     ＞5868     ＞1000     412   4.7     60∶40
  41(b)   PO     50     759     532     6   1.1     60∶40
  41(bb)   PO     50     2178     596     75   2.0     30∶70
  41(c)   IP     25     3397     2068     57   1.7     60∶40
  41(c)   PO     50     3182     1296     104   2.6     60∶40
  41(d)   IP     25     10324     2787     573   2.8     60∶40
  41(d)   PO     50     7072     2954     150   1.5     60∶40
  41(dd)   PO     25     654     542     1   0.8     30∶70
  41(e)   IP     25     4900     1154     301   1.6     60∶40
  41(e)   PO     50     302     113     7   1.6     60∶40
  41(ee)   IP     25     ＞28434     ＞5000     1670   4.0     30∶70
  41(ee)   PO     50     ＞25294     ＞5000     1214   3.4     30∶70
  41(ff)   PO     25     9176     2784     410   2.0     30∶70
  41(g)   IP     25     1925     1583     0   0.3     60∶40
  41(g)   PO     50     508     842     1   0.7     60∶40
  41(gg)   PO     25     2692     2079     29   1.1     30∶70
  41(h)   IP     25     26911     16005     300   1.2     30∶70
  41(h)   PO     50     4677     4080     7   0.7     30∶70
  41(hh)   PO     25     5601     1526     405   7.9     30∶70
  41(I)   IP     25     1854     623     102   3.1     30∶70
  41(I)   PO     50     212     104     0   0.5     30∶70
  41(ii)   PO     25     7094     1826     346   2.3     30∶70
  41(j)   PO     25     1476     1008     17   1.3     30∶70
  41(kk)   PO     25     11612     3709     415   2.0     30∶70
  41(m)   IP     25     1864     501     54   2.3     30∶70
  41(m)   PO     50     9     5     0   blq     30∶70
  41(mm)   PO     25     2261     852     127   2.5     30∶70
  41(n)   IP     25     9408     1976     465   3.2     30∶70
  41(n)   PO     50     9066     2245     253   1.9     30∶70
  41(o)   IP     25     ＞33750     ＞5000     ＞5000     *     30∶70
  41(o)   PO     50     14717     4776     427   1.7     30∶70
  41(p)   IP     25     4150     866     380   5.5     30∶70
  41(q)   IP     25     ＞27000     ＞4000     ＞4000     *     30∶70
  41(q)   PO     25     8572     1901     457   5.2     30∶70
  41(r)   IP     25     ＞23752     ＞5000     ＞5000     *     30∶70
  41(r)   PO     50     ＞17789     ＞5000     ＞5000     *     30∶70
  41(t)   PO     25     ＞22498     ＞4000     1350   4.0     30∶70
  41(u)   PO     25     875     224     51   5.6     30∶70
  41(v)   PO     25     10949     2338     749   4.4     30∶70
  41(x)   PO     25     24174     4587     1268   4.2     30∶70
  41(y)   PO     25     Blq     Blq     blq   blq     30∶70
  42(a)   IP     25     19899     4027     1639   5.0     60∶40
  42(a)   PO     50     8384     3264     341   2.0     60∶40
  42(b)   IP     25     3207     953     211   3.0     60∶40
  42(b)   PO     50     4747     2589     46   3.0     60∶40
  42(d)   IP     25     1774     886     31   1.4     60∶40
  42(d)   PO     50     46     28     18   BLQ     60∶40
  45(b)   IP     25     11361     2636     1123   2.0     60∶40
  45(b)   PO     50     1636     427     102   3.0     60∶40
  47   IP     25     236     39     29   19.9     30∶70
  47 PO     50   327   84     25   3.4     30∶70
  59(a) PO     25   50780   15878     1205   1.6     0.5％CMC
  48(a) IP     25   27000   4000     4000   *     30∶70
  48(a) PO     25   26636   4000     3857   *     30∶70
  48(b) PO     25   2191   476     136   4     30∶70
  49(a) PO     25   712   342     15     30∶70
  49(b) PO     25   33750   5000     5000     30∶70
  5(b) PO     10   61   12   3.1     60∶40
  59(a) PO     8   7707   2489     122   1.5     0.5％CMC
  59(a) PO     40   57240   13798     1879   2.4     0.5％CMC
  59(a) PO     200   156153   29975     12117   9.4     0.5％CMC
  59(b) PO     50   276467   50000     26880     CMC
  59(c) PO     25   327135   50000     43090     CMC
  59(d) PO     8   ＞24696   ＞5000     1902     0.5％CMC
  59(d) PO     40   ＞32297   ＞5000     4135     0.5％CMC
  59(d) PO     200   ＞123206  ＞20000     12743     0.5％CMC
  59(e) PO     25   12510   28834     2135   21     0.5％CMC
新生大鼠视网膜血管发育的体内测试
大鼠的视网膜血管是在出生后1天到出生后14天(P1-P14)间发育的。该过程依赖VEGF的活性(J.Stone等人，J.Neurosci，15，4738(1995))。已有的研究表明VEGF也作为血管早期发育中视网膜血管的存活因子(Alon等人，Nat.Med.1，1024(1995))。为了评估特定化合物体内抑制VEGF活性的能力，用合适的载体配制这些化合物，通常用去离子水配制的50％聚乙二醇(平均分子量400道尔顿)和50％300mM蔗糖溶液，通常，将2微升(2μl)药物溶液注射入出生8或9天的大鼠眼睛的中间玻璃体中。玻璃体内注射后第6天，处死动物，将视网膜与其他眼睛组织分开。然后将分离出的视网膜进行特异性染色内皮细胞的组织化学染色流程(Lutty和McLeod，Arch，Ophtalmol，110，267(1992))，以显示组织样品中的血管化的程度。然后将各视网膜平置在载玻片上并进行观察，检验血管化的程度。有效的化合物抑制视网膜血管系统的进一步发育，并诱导除最大血管外的所有血管的退化。用血管退化的量来评估体内给药后化合物的相对效力。将血管的退化以主观尺度分成1-3个加号，一个加号表示判为约25％或更少的可检测的退化，2个加号表示约退化25-75％，三个加号表示几乎全部退化(约75％或更多)。
为了更好地定量分析退化，用安置在解剖显微镜上的数码相机拍摄ADPase-染色的、平面固定的视网膜。然后将视网膜图像输入图像分析软件(Image Pro Plus 4.0，Media Cybernetics，Silver Spring，MD)。用该软件来确定含有染色的血管的视网膜面积的百分比。将试验眼睛的该值与从同一动物的注射载体对侧的眼睛所测定的值相比。与注射载体的眼睛相比，注射化合物的眼睛中所观察到的血管面积减少，并以该样品的“退化百分比”表示。对退化百分比求5-8只动物组的平均值。
在通过显微镜观察表明几乎全部退化的样品中，通常测定到65-70％的退化百分比值。这是因为在视网膜褶皱中的染料沉淀，药物注射用的载体诱发了这些褶皱。图像分析软件将这些含有染料的褶皱分析为血管。没有打算校准这些褶皱，因为它们在各个眼之间是不同的。所以，需要指出由保守测定的结果所报道的退化百分比的值精确地排列了化合物的次序，但低估了它们的绝对效力。
体内分析早熟性视网膜病的新生大鼠模型的视网膜血管发育
用VEGF依赖性视网膜新生血管化的第二模型来评估这一系列化合物的活性。在该模型(Penn等人，Invest，Ophthalmol.Vis.Sci.36，2063(1995))中，将幼大鼠(n＝16)与它们的母亲一起置于电脑控制的区室内(调节氧气的浓度)。将这些动物暴露于50％浓度的氧气中24小时，然后在10％浓度氧气中24小时。如此交替的高氧和低氧重复7次，其后将这些动物移到室内空气(P14)。在移到室内空气时玻璃体内注射给予这些化合物，6天后处死动物(P20)。然后取出分离的视网膜，按如上所述的发育模型染色、固定和分析。并如以上的发育模型所述对有效性进行分级。
                            表7
实施例#   模型   初始评估   抑制％ 浓度(mg/ml)   载体PEG/水
    16(e)     ROP     ++     36％     5     70∶30
    16(e)     ROP     +++     54％     10     70∶30
    16(e)     ROP     ++     37％     5     70∶30
    16(e)     ROP     +/-     16％     1     70∶30
    19(b)     ROP     ++     10     70∶30
    19(f)     P8     +/++     5     50∶50
    19(j)     ROP     +/-     10     70∶30
    19(j)     ROP     --     1     70∶30
    19(k)     ROP     +/-     10     70∶30
    19(k)     ROP     --     1     70∶30
    30(a)     ROP     ++     10     70∶30
    30(a)     ROP     ++     48％     10     70∶30
    31(a)     P8     46％     5     70∶30
    31(b)     P8     32％     5     50∶50
    31(c)     P8     +/++var     5     50∶50
    31(d)     P8     12％     5     50∶50
    31(e)     P8     24％     5     50∶50
    32(a)     P9     20％     5     50∶50
    33(b)     ROP     ++     55％     10     70∶30
    33(b)     ROP     +/-     14％     1     70∶30
    33(b)     P6-P10     37％     IP*     70∶30
    33(e)     P8     22％     5     70∶30
    33(f)     P8     20％     5     50∶50
    35(a)     P8     4％     5     50∶50
    35(aa)     P8     -     5     50∶50
    35(c)     P8     0％     5     50∶50
    35(cc)     P8     +/++     5     50∶50
    35(dd)     P8     ++/+++var     5     50∶50
    35(ee)     P8     +/++     5     50∶50
    35(h)     P8     +/-     5     50∶50
    35(i)     P8     +/++     5     50∶50
    35(j)     P8     7％     5     50∶50
    35(k)     P8     -     5     50∶50
    35(k)     P8     ++     5     50∶50
    35(v)     P8     20％     5     50∶50
    38(a)     ROP     +++     55％     10     70∶30
    38(a)     ROP     +     16％     1     70∶30
    39(b)     P8     9％     5     50∶50
    4(a)     ROP     ++     10     70∶30
    41(a)     ROP     +++     64％     10     70∶30
    41(a)     P8     0％     0.5     50∶50
    41(a)     P8     4％     1     50∶50
    41(a)     P8     ++/+++     5     50∶50
    41(c)     ROP     +++     54％     10     70∶30
    41(c)     ROP     +/-     16％     1     70∶30
    41(c)     P8     ++     5     50∶50
    41(d)     ROP     +++     59％     10     70∶30
    41(d)     ROP     +/-     0％     1     70∶30
    41(e)     P8     8％     5     50∶50
    41(ee)     P8     +/++var     5     50∶50
    41(g)     P8     37％     5     50∶50
    41(h)     P8     0％     5     70∶30
    41(j)     P8     +/++     5     50∶50
    41(k)     P8     1％     5     50∶50
    41(l)     P8     28％     2.5     70∶30
    41(m)     P8     10％     5     50∶50
    41(mm)     P8     +     5     50∶50
    41(n)     P8     2％     5     50∶50
    41(o)     P8     2％     5     50∶50
    41(p)     P8     35％     5     50∶50
    41(r)     P8     +/++var     5     50∶50
    42(a)     ROP     +++     23％     10     70∶30
    42(a)     ROP     +     1％     1     70∶30
    42(a)     ROP     +     10     70∶30
    42(a)     P9     55％     10     70∶30
    42(a)     P6-P10     61％     IP*     70∶30
    42(a)     P8     +/++     5     50∶50
    42(b)     P9     40％     10     70∶30
    42(c)     P8     36％     5     50∶50
    45(b)     ROP     ++     60％     10     70∶30
    45(b)     ROP     +/-     25％     1     70∶30
    49(a)     P8     54％     5     50∶50
    49(b)     P8     5％     5     50∶50
    5(b)     ROP     ++     45％     5     70∶30
    59(a)     ROP     41％     10     0.5％CMC
    59(a)     ROP     19％     1     0.5％CMC
    6(a)     ROP     ++     5     65∶35
    6(b)     ROP     ++     10     70∶30
磷酸化酶激酶
用于试验的磷酸化酶激酶构建物
在大肠杆菌中表达磷酸化酶激酶的截断的催化亚基(γ亚基)(氨基酸1-298)，并从内含体中分离。然后将磷酸化酶激酶重折叠，储存在-20℃的甘油中。
磷酸化酯激酶试验
在本试验中，用放射标记的ATP，用纯化的催化亚基来磷酸化磷酸化酶b。简单地说，37℃用在10mM MgCl2、50mM Hepes pH 7.4中的10nM磷酸化激酶来培育1.5mg/ml磷酸化激酶b。添加ATP至100μM启动反应，在25℃或37℃培育15分钟。终止反应，加入TCA至10％终浓度来沉淀蛋白质。在96孔Millipore MADP NOB滤板上分离沉淀的蛋白质。然后用20％TCA大面积地洗涤滤板并干燥。然后将闪烁液加到该板上，用Wallac微量β计数器计数掺入的放射标记物。下表8列出了存在10μM化合物时自ATP转化到磷酸化酶b的磷酰基的抑制百分比。
                        表8
    实施例#     ％抑制@10μM
    52(b)     92
    27(f)     90
    27(a)     37
按以下总实施例将上述示例的化合物配制成药物组合物。
实施例1：肠胃外组合物
为了制备适用于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式I化合物的水溶性盐溶解于DMSO，然后与10ml无菌0.9％盐水混合。将此混合物掺入适用于注射给药的剂量单位。
实施例2：口服组合物
为了制备口服给药的药物组合物，将100mg式I的化合物与750mg乳糖混合。将此混合物掺入口服单位形式，如适用于口服给药的硬胶囊。
实施例3：眼内组合物
为了制备适用于眼内给药的缓释药物组合物，将式I的化合物悬浮于中性等渗透明质酸(1.5％浓度)的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中形成1％悬浮液。
可以理解上述描述是起示例和说明作用的，以说明本发明及其优选实施例。通过常规试验，技术人员可以识别各种不脱离本发明精神的改进和改变。所以，本发明不受上述描述的限制，仅受限于所附的权利要求及其相关的限制。

Claims (17)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R2是取代的或未取代的芳基，杂芳基；或Y-X，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、亚烷基、NH、或N-(C1-C8烷基)，和X是取代的或未取代的Ar、杂芳基、NH-(烷基)、NH-(环烷基)、NH-(杂环烷基)、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NH-(烷氧基)、或NH-(二烷基酰胺)，其中Ar是芳基。
2.一种式I(a)的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure A0080982100022
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R2是取代的或未取代的芳基或Y-Ar，其中Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)，和Ar是取代的或未取代的芳基。
3.一种式II的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4和R7分别是氢、OH、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8链烯基、芳氧基、硫代芳基、CH2-OH、CH2-O-(C1-C8烷基)、CH2-O-芳基、CH2-S-(C1-C8烷基)、或CH2-S-芳基；
R5和R6分别是氢、OH、卤素、Z-烷基、Z-芳基或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O、S、NH或CH2，且Z-烷基和Z-芳基的烷基和芳基部分各是任选取代的。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是取代的或未取代的双环杂芳基，或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
R4和R7分别是氢或C1-C8烷基；和
R5和R6分别是卤素、Z-烷基、或Z-CH2CH＝CH2，其中Z是O或S且烷基是任选取代的。
5.一种式III的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure A0080982100032
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R8是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或芳氧基；
R10各独立选自氢、卤素、和低级烷基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是取代的或未取代的双环杂芳基或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；R8是取代的或未取代的芳基或杂芳基、烷基和链烯基；和R10是氢或卤素。
7.一种式III(a)的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure A0080982100041
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R8是取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或芳氧基。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是取代的或未取代的双环杂芳基或式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、NH或N-(C1-C8烷基)；和
R8是取代的或未取代的芳基、杂芳基、烷基或链烯基。
9.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基；
Y是O或S；和
R8是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
10.一种式IV的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于；
Figure A0080982100051
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式CH＝CH-R3或CH＝N-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y是O、S、C＝CH2、C＝O、S＝O、SO2、CH2、CHCH3、NH或N-(C1-C8烷基)；
R9是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、环烷氧基、NH-(C1-C8烷基)、NH-(芳基)、NH-(杂芳基)、N＝CH-(烷基)、NH(C＝O)R11、或NH2，其中R11各独立选自氢、取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
R10各独立选自氢、卤素、低级烷基。
11.如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
R1是式CH＝CH-R3的基团，其中R3是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
Y是S或NH；和
R9是取代的或未取代的烷基、烷氧基、或NH-(杂芳基)。
12.一种化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于，选自：
Figure A0080982100061
Figure A0080982100071
13.一种药物组合物，其特征在于，含有：(a)治疗有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐；和
(b)药学上可接受的载体、稀释剂、或运载体。
14.一种治疗受蛋白激酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，其特征在于，所述的方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的哺乳动物的疾病是与肿瘤生长、细胞增生或血管生成相关联的。
16.一种调节蛋白激酶受体活性的方法，其特征在于，所述的方法包括使该激酶受体与有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐接触。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的蛋白激酶受体是VEGF受体。
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