CN103261186A - 二聚化iap抑制剂 - Google Patents

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CN103261186A CN2011800598221A CN201180059822A CN103261186A CN 103261186 A CN103261186 A CN 103261186A CN 2011800598221 A CN2011800598221 A CN 2011800598221A CN 201180059822 A CN201180059822 A CN 201180059822A CN 103261186 A CN103261186 A CN 103261186A
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Abstract

本发明提供了式M-L-M’的化合物(其中M和M’各自独立地是式(I)、(II)、(III)或(IV)的单体部分且L是连接基)。已经发现该二聚化合物有效地促进快速分裂细胞中的细胞凋亡。

Description

二聚化IAP抑制剂
发明领域
本发明涉及作为细胞凋亡蛋白(IAP)抑制剂的抑制剂起作用的二聚化化合物及其药物组合物、其使用方法及其制备方法。
背景
程序性细胞死亡在调节细胞数量和消除来自正常组织的应激或受损细胞中起关键作用。实际上，大部分细胞类型中固有的细胞凋亡信号传导机制的网状结构提供了对人癌发生和发展的主要屏障。由于最常用的放疗和化疗依赖于激活细胞凋亡途径以杀伤癌细胞，所以能够避免程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗具有抗性。
当死亡受体-配体相互作用介导时，细胞凋亡信号传导网状结构被分类为外在的；或当细胞应激和线粒体透化介导时被分类为内在的。两种途径最终集中于个体半胱天蛋白酶，即半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶。一旦被激活，则胱天蛋白酶裂解大量与细胞死亡相关的底物，结果是破坏细胞。
肿瘤细胞设计有许多防止细胞凋亡的策略。一种目前报道的分子机制涉及IAP(细胞凋亡蛋白抑制剂)家族成员的超表达。IAP通过直接与和中和胱天蛋白酶发生相互作用破坏细胞凋亡。原型IAP、XIAP和cIAP具有三个功能性结构域，称作BIR1、2&3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9发生相互作用并且抑制起结合和裂解其天然底物半胱氨酸天门冬酶前体3的能力。
凋亡前线粒体蛋白Smac(也称作DIABLO)可以通过结合BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)中和XIAP和/或cIAP，由此防止与胱天蛋白酶9的相互作用。还报道结合来源于Smac的肽类引起自动催化的聚遍在蛋白化和随后的蛋白体-介导的cIAP1降解。本发明涉及结合Smac结合袋的治疗分子，由此促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。这种治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
概述
本发明提供了式M-L-M’的化合物，已经发现它们有效地促进快速分裂的细胞中的细胞凋亡。有利地，本发明的化合物对异常细胞例如比正常细胞更为快速增殖的细胞、特别是在人肿瘤或癌细胞中更具有选择性毒性。因此，本发明的化合物用于治疗特征在于细胞增殖的疾病和病症。
在如下各实施方案中，M和M’优选相同。
在本发明的一个实施方案中，提供了式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)、(II)、(III)或(IV)的单体部分
Figure BDA00003338584300021
其中
R1是(C1-C4)烷基、氘代甲基或氢；
R2是(C1-C4)烷基或氢；
R3是(C1-C4)烷基或氢；或
R1或R2和R1或R2所连接的氮与R3一起形成氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基，或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基，
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-SH、-CO2H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、-SO2、-NH2或-NO2，且其中所述环烷基和所述杂环部分的1个环成员任选地被氧代或硫酮替代；
A、B和D是CR5，E是N；
A、B和E是CR5，D是N；
A、D和E是CR5，B是N；
B、D和E是CR5，A是N；
A和B均为N，D和E均为CR5；
A和E均为N，B和D均为CR5；或
B和E均为N，A和D均为CR5，其中R5各自独立地选自H、F、-CH3或-CF3；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基、Cl或CN，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；
W是价键或(C1-C4)亚烷基；
当M和M’是式(I)或(IV)的单体部分时，L是-NR8-X1-NR8-；且
当M和M’是式(II)或(III)的单体部分时，L是-C(O)-X1-C(O)-，其中R8各自独立地是H、(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基；且
X1是
(i)价键；
(ii)(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)亚烯基、(C2-C10)亚炔基、((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-或(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)亚烷基，其中q是0、1或2；
(iii)亚苯基、亚萘基、亚芴基、9H-芴-9-酮基(onylene)、9，10-二氢亚蒽基、蒽-9，10-二酮基(dionylene)、部分或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--7-元亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--10-元亚杂芳基，其中所述亚苯基任选地与(C5-C6)环烷基稠合；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、S、-NH-、-N＝N-、-S＝S-、-SO2-、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C10)亚炔基、(C3-C6)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元杂芳基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环基，且其中所述亚苯基任选地与苯基稠合；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s或((C1-C6)亚烯基)r-Z1-((C1-C6)亚烯基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；Z1是-O-、-N＝N-、(C3-C6)环亚烷基、亚苯基、双亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元亚杂芳基，其中所述亚杂芳基和所述亚杂环基任选地与苯基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂芳基稠合；或
(vi)(C1-C20)亚烷基或-NH-((C1-C20)亚烷基)-NH-，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子和任选1-2个散布于亚烷基链内的亚苯基；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团所连接的氮与R8基团一起形成4--14-元亚杂环、(4--6-元杂环基)-(C1-C6)亚烷基-(4--6-元杂环基)或双-(4--6-元亚杂环，其中所述亚杂环基和所述杂环基部分任选地包含1-3个另外选自O、S和N的杂原子，且X1和R8任选地被氧代或1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基或(C1-C4)烷基；
其中所述X1的基团(ii)部分各自独立地被一个或多个氟原子或1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代、氨基、苯基、萘基、(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元杂环，其中所述苯基、所述环烷基和所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基；
其中所述X1的基团(iii)和(iv)部分任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、氨基、-OH、苄基或稠合5--6-元环烷基，其中所述(C1-C4)烷基、所述(C1-C4)烷氧基和所述稠合环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素或(C1-C4)烷基；
其中所述X1的基团(v)部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苯基；或其药学可接受的盐。
在一个具体的实施方案中，R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；R2是氢；R3是(C1-C4)烷基；R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；且
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；或其药学可接受的盐。
优选地，R1是甲基或氘代甲基；R2是H；R3是甲基；R4是异丙基或环己基；R6a、R6b和R6d各自是H；R6c是F。
在另一个具体的实施方案中，A、B和D是CR5，E是N，其中R5各自独立地选自H或F；或其药学可接受的盐。
在另一个具体的实施方案中，A、B和E是CR5，D是N，其中R5各自独立地选自H或F；或其药学可接受的盐。
在上述任一实施方案中，W优选是价键或-CH2-。
在一个具体的实施方案中，M和M’是式(I)的单体部分，L是-NR8-X1-NR8-；或其药学可接受的盐。
优选地，X1是
(i)价键；
(ii)(C1-C10)亚烷基或((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-，其中q是0、1或2；
(iii)亚苯基、亚萘基或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、-SO2-、(C1-C6)亚烷基或(C2-C10)亚炔基；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；Z1是-O-；或
(vi)(C1-C20)亚烷基，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团以及R8基团所连接的氮一起形成4--14-元亚杂环；或其药学可接受的盐。
优选地，L是-NH-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)亚烷基)-NH-、-NH-CH2-(亚苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(亚苯基)-(亚苯基)-CH2-NH-、-NH-(亚环己基)-NH-、
Figure BDA00003338584300071
或其药学可接受的盐。
在另一个具体的实施方案中，M和M’是式(II)的单体部分，L是-C(O)-X1-C(O)-；或其药学可接受的盐。
优选地，X1是
(i)价键；
(ii)(C1-C10)亚烷基或((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-，其中q是0、1或2，
(iii)亚苯基、亚萘基或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、-SO2-、(C1-C6)亚烷基或(C2-C10)亚炔基；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；Z1是-O-；或
(vi)(C1-C20)亚烷基，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内氧原子；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团以及R8基团所连接的氮一起形成4--14-元亚杂环；或其药学可接受的盐。
优选地，X’是亚苯基-G-亚苯基-，其中G是价键-；或其药学可接受的盐。
有代表性的化合物包括：5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(1-(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-2-氮杂二十一烷-21-基)-2-氟苯甲酰胺；
(S，S，S)-N，N′-(乙-1，2-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(联苯-4，4′-二基双(亚甲基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(癸烷-1，10-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(己烷-1，6-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(辛烷-1，8-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(丁-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-((1S，4S)-环己烷-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2，6-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；
(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(肼-1，2-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；和
N4，N4′-双(2-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氟苄基)联苯-4，4′-二甲酰胺；或其药学可接受的盐。
优选的化合物是5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(1-(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-2-氮杂二十一烷-21-基)-2-氟苯甲酰胺；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(S，S，S)-N，N′-(乙-1，2-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(S，S，S)-N，N′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(S，S，S)-N，N′-(丁-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))-双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
另一种优选的化合物是(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(肼-1，2-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面中，提供了药物组合物，其包含上述任一种化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物还可以包含至少另一种药物活性剂(如下所述)。特别地，至少另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。更具体地，至少另一种药物活性剂是紫杉醇。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗个体中与IAP超表达相关的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的上述任一种化合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面中，提供了治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的上述任一种化合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面中，提供了上述任一种化合物在诱导或促进肿瘤或癌细胞中细胞凋亡中的用途。
上述任一种化合物可以用于疗法。
还描述了上述任一种化合物在制备用于治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在另一个方面中，提供了上述任一种化合物在治疗与一种或多种IAP超表达相关的疾病、障碍或病症中的用途。
在另一个方面中，提供了治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用：
(i)上述任一种化合物或其药学可接受的盐；和
(ii)至少另一种药物活性剂(下文所述)。
特别地，另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。更具体地，另一种药物活性剂是紫杉醇。
可以同时或依次施用所述的化合物或其药学可接受的盐和另一种药物活性剂。
在另一个方面中，提供了治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，其包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用包含上述任一种化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。该方法的组合物还可以包含至少另一种药物活性剂(下文所述)。特别地，另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。更具体地，另一种药物活性剂是紫杉醇。
在另一个方面中，提供了治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，其包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用：
(i)包含上述任一种化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的第一种组合物；和
(ii)包含至少另一种药物活性剂和药用载体的第二种组合物。特别地，另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。更具体地，至少另一种药物活性剂是紫杉醇。可以同时或依次施用第一种组合物和第二种组合物。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I-1c)这样的化合物
其中
R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；
R2是氢或氨基-保护基；
R3是(C1-C4)烷基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；
A、B和D是CR5，E是N；或A、B和E是CR5，D是N，其中R5各自独立地选自H或F；
W是价键；且
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基。
优选地，R1是甲基或氘代甲基；R2是氨基-保护基；R3是甲基；R4是异丙基或环己基；R6a、R6b和R6d各自是H；R6c是F。
在一个具体的实施方案中，A、B和D是CR5，E是N，其中R5各自独立地选自H或F。
在另一个具体的实施方案中，A、B和E是CR5，D是N，其中R5各自独立地选自H或F。
优选的中间体是化合物，其为5-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基]-2-氟-苯甲酸。
在另一个具体的实施方案中，提供了式(I-2a)的化合物
Figure BDA00003338584300131
其中
R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；
R2是H或氨基-保护基；
R3是(C1-C4)烷基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；
A、B和D是CR5，E是N；或A、B和E是CR5，D是N，其中R5各自独立地选自H或F；
W是价键；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；且
R8是H。
优选地，R1是甲基或氘代甲基；R2是氨基-保护基；R3是甲基；R4是异丙基或环己基；R6a、R6b和R6d各自是H；R6c是F。
在一个具体的实施方案中，A、B和D是CR5，E是N，其中R5各自独立地选自H或F。
在另一个具体的实施方案中，A、B和E是CR5，D是N，其中R5各自独立地选自H或F。
优选的中间体是化合物，其为[(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[5-(2-氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
定义
本文所用的术语“烷基”指式CnH2n+1的烃部分。烷基可以是直链或支链的。例如，术语″(C1-C10)烷基″指包含1-10个碳原子的一价直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、庚基等)。类似地，烷氧基的烷基部分(即烷基部分)具有与上述相同的定义。当表示为″任选取代的″时，烷基或烷基部分可以是未取代或被一个或多个取代基取代(一般而言，1-3个取代基，除外卤素取代基的情况，例如全氯或全氟烷基)。“卤素-取代的烷基”指具有至少一个卤素取代基的烷基。
术语“链烯基”指在烷基上包含至少一个不饱和度的烷基部分。链烯基可以是直链或支链的。例如，乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、allenyl、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、丁二烯基等。
术语“炔基”指在烷基上包含至少一个三键的烷基部分。炔基可以是直链或支链的。例如，CH3-C≡C-、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-、H-C≡C-CH2CH2-、H-C≡C-CH(CH3)CH2-、H-C≡C-CH2-C≡C-CH2-等。
术语“亚烷基”指烷基部分，其中部分包含两个结合点。亚烷基可以是直链的(例如-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或支链的(例如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-等)。适合的亚烷基部分与上述对烷基所述的相同，除外2个结合点而不是恰好1个。
术语“亚烯基”指包含2个结合点的链烯基部分。例如-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-等。适合的亚烯基部分与上述对链烯基所述的相同，除外2个结合点而不是恰好1个。
术语“亚炔基”指包含2个结合点的炔基部分。例如-CH2-C≡C-CH2-。适合的亚炔基部分与上述对炔基所述的相同，除外2个结合点而不是恰好1个。
术语“芳基”指具有单一(例如苯基)或稠合环系(例如萘、蒽、菲等)的芳香部分。典型的芳基是6-14元芳香碳环。稠合芳香环系还可以包括与部分或完全饱和的环烷基稠合的苯基。例如，2，3-二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、2，3-二氢萘基、9，10-二氢蒽基、芴基等。
术语“亚芳基”指具有2个结合点的碳环芳香部分。适合的亚芳基包括上述对芳基部分所述的那些基团，除外2个结合点而不是1个的情况。例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚萘基、1，4-亚萘基、1，5-亚萘基、1，6-亚萘基、1，7-亚萘基、2，3-亚萘基、2，4-亚萘基、2，5-亚萘基、2，6-亚萘基、2，7-亚萘基、3，4-亚萘基、3，5-亚萘基、3，6-亚萘基、3，7-亚萘基等。稠合亚芳基系统上的2个结合点可以在相同或不同的环上。
术语“部分或完全饱和的环烷基”指完全氢化(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)或部分氢化的(例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊-1，3-二烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，4-二烯基等)的碳环。碳环可以是单环(如上所述)、双环(例如八氢戊烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.1.1]己-2-烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.2]辛-2-烯基、双环[2.2.2]辛-2，5-二烯基等)或螺环(例如螺[2.2]戊基等)等。
术语“部分或完全饱和的环亚烷基”指在环上不具有不饱和度(完全氢化)或具有至少一个不饱和度(部分氢化)的、非芳香的且包含2个结合点的碳环。适合的环系包括上述对部分或完全饱和的环烷基所述的那些，除外具有2个结合点而不是1个的情况。例如，1，2-环丙基、1，2-环丙-1-烯基、1，2-环丁基、1，3-环丁基、1，2-环丁-1-烯基、3，4-环丁-1-烯基、3，5-环戊-1-烯基、1，4-环戊-1，3-二烯基、1，5-环戊-1，3-二烯基、1，2-环戊-1，3-二烯基、1，3-环戊-1，3-二烯基等。碳环可以是单环、双环、稠合环(例如十氢萘)或螺环，其中双环和螺环上的2个结合点可以在相同环或不同环上。例如，参见如下示例。
Figure BDA00003338584300161
相同环      不同环
术语“部分或完全饱和的杂环”指非芳香环，其可以是部分或完全氢化的并且可以作为单环、双环(包括稠合环)或螺环存在。除非另有指示，否则杂环一般是包含1-3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3-14元环。部分饱和或完全饱和的杂环包括这样的基团，例如环氧、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基、吗啉代、硫吗啉代、四氢噻吩基、四氢噻吩基、1，4，7-三嗪酮烷、二氮杂庚环基、1，1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯基、十氢-2，7-萘啶基等。部分饱和的杂环还包括这样的基团，其中杂环与芳基或杂芳基环稠合(例如2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基(或2，3-二氢吲哚基)、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基等)。螺环的实例包括2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、2，7-氮杂螺[4.4]壬基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。
术语“部分或完全饱和的亚杂环”指部分或完全饱和的杂环(如上所述)，除外具有2个结合点而不是1个的情况。亚杂环可以是单环、双环或螺环，其中双环(包括稠合环)和螺环上的2个结合点可以在相同环或不同环上。例如，参见如下示例。
相同环      不同环
术语“杂芳基”指在5-10元芳香环系内包含至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑基等)。杂芳香部分可以由单环或稠合环系组成。典型的单杂芳基环是包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环且典型的稠合杂芳基环系是包含1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9-10元环系。稠合杂芳基环系可以由2个彼此稠合的杂芳基环或与芳基(例如苯基)稠合的杂芳基组成。
术语“亚杂芳基”指具有2个而不是1个结合点的杂芳基。适合的亚杂芳基包括上述对杂芳基所述的具有2个结合点而不是1个的那些。
除非另有指定，否则术语“本发明的化合物”指式(M-L-M’)、(I-A)和(I-B)的二聚化化合物及其盐以及立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、旋转异构体、互变体和同位素标记的化合物(包括氘代取代物)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。就本发明的目的而言，溶剂合物和水合物是一般公认的组成。
发明详述
本发明提供了用于治疗细胞凋亡抑制促成疾病发病机制的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。
本发明的化合物可以通过合成途径合成，包括与化学领域众所周知的方法类似的方法，特别是根据本文包含的描述。原料一般购自商品来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备(例如通过一般描述在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊中的方法制备(也可通过Beilstein在线数据库得到))。
为示例目的，下述反应方案提供了用于合成本发明化合物和关键中间体的可能途径。就各反应步骤的更详细描述而言，参见如下部分的实施例。本领域技术人员可以理解其他合成途径可以用于合成本发明的化合物。尽管具体的原料和试剂描述在如下方案和讨论中，但是其他原料和试剂易于替代以提供不同的衍生物和/或反应条件。此外，可以根据本说明书、使用本领域技术人员众所周知的常规化学方法进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
在制备本发明化合物的过程中，保护中间体远端的官能团(例如伯或仲氨基或羧基)可能是必要的。对这种保护的需求可以根据远端官能团的性质和制备方法条件的不同而改变。适合的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。适合的羧基保护基(C(O)O-Pg)包括烷基酯类(例如甲基、乙基或叔-丁基)、苄基酯类、甲硅烷基酯类等。对这种保护的需求易于由本领域技术人员确定。就保护基及其应用的一般描述而言，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
方案1(如下)描述了用于生成式M-L-M’的化合物的可能途径，其中M和M’各自独立地是式(I)的单体单元，L是-NR8-X1-NR8-。
Figure BDA00003338584300201
方案I
可以首先使用标准化肽偶合条件使期望的吡咯烷原料(SM-1)氮原子与期望的氨基-保护的氨基酸衍生物(HO-C(O)-C(CR4)-NH-Pg偶合，例如Boc-L-缬氨酸、2-(Boc-氨基)-2-环己基乙酸、2-(Boc-氨基)-2-吗啉代乙酸、2-(Boc-氨基)-2-叔丁基乙酸、2-(Boc-氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸、2-(Boc-氨基)-2-苯基乙酸、2-(Boc-氨基)-2-(4-羟基环己基)乙酸、2-(Boc-氨基)-3-甲基戊酸、2-(Boc-氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸和2-(Boc-氨基)-2-(4，4-二氟环己基)乙酸)。用于偶合反应的常用活化试剂包括碳二亚胺类(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和二异丙基碳二亚胺(DIC))、三唑类(例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)(HATU)和O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)、三嗪类(例如氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(DMTMM))。一旦偶合完成，则可以除去氨基酸保护基，使得可以使用相同或标题标准化肽偶合条件添加第二种氨基酸(例如HO-C(O)-C(R3)-N(R1)R2，当R2是H时，使用氨基-保护基，例如Boc)。
或者，可以在原料SM-1的吡咯烷氮上缩合前使两种氨基酸衍生物偶合。
一旦期望的氨基酸基团偶合成中间体(I-1b)，则在偶合试剂(例如二氯化双(三苯膦)钯)的存在下、在惰性气体气氛中和升温下将期望的3-羧基苯基硼酸或3-羧基烷基苯基硼酸衍生物(SM-2)加入到中间体I-1b中。
商购的或可以由文献制备方法制备的适合的3-羧基苯基硼酸或3-羧基烷基苯基硼酸包括：3-羧基-4-氟苯基硼酸、5-硼-2，3-二氟-苯甲酸、3-硼-5-甲基-苯甲酸、3-硼-2-氟-苯甲酸、3-硼-5-氟-4-甲基-苯甲酸、3-(羧基甲基)苯基硼酸、[3-(1-羧基乙基)苯基]硼酸、[3-(1-羧基-1-甲基乙基)苯基]硼酸、[3-(2-甲基丙酸)苯基]硼酸、[3-(2-羧基乙基)苯基]硼酸、3-硼-苯丁酸、3-硼-苯戊酸、3-硼-2，4，6-三氟-苯戊酸等。另外有用的3-羧基苯基硼酸衍生物可以购自Combi-Blocks，Incorporated(San Diego，California，USA)、BoroChem SAS(Caen，France)和Boron Molecular(Research Triangle，North Carolina，USA)。本领域技术人员将会知道如何对文献制备方法或商购化合物进行改进以制备另外的衍生物。
然后可以使用本领域技术人员众所周知的标准肽形成方法、使用期望的二氨基连接基(SM-3)连接两个单体单元(I-1c)，产生二聚化化合物(I-A)。当保护基用于R2位时，可以使用与用于提供二聚化化合物(I-A)的特定氨基-保护基相当的条件除去氨基-保护基，其中在一个或两个单体单元中R2是H。
适合的二氨基连接基化合物(H-NR8-X1-NR8-H)是商购的或易于由文献制备方法制备，该化合物包括2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；2，2-二甲基丙-1，3-二胺；4，7，10，13，16-五氧杂十九烷-1，19-二胺；3，3′-氧基二丙-1-胺；2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))二乙胺；3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))二丙-1-胺；2，2′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))二乙胺；3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))二丙-1-胺；丙-1，3-二胺；丁-1，4-二胺；4-[2-(4-氨基苯基)乙炔基]苯胺；1，4-双(3-氨基苯基)丁二炔；1，4-二氨基-2-丁炔；己-3-炔-2，5-二胺；己-2，4-二炔-1，6-二胺(参见，例如Jeon，J.H.；Sayre，L.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2003，304(4)，788-794)；N1，N4-二乙基丁-2-炔-1，4-二胺；(E)-N1，N4-二乙基丁-2-烯-1，4-二胺；顺式-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶；1，1′-乙烯二哌嗪；1，5-二乙基-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-酮；1-乙基-5-甲基-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-醇；1-乙基-5-甲基-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-酮；4，10-二氮杂-12-冠-4-醚；1，5，9-三氮杂环十二烷；1，5-二甲基-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-醇；4，4-联哌啶；1，5-二甲基-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-酮；1，5-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；2，8-二氮杂螺[5，5]十一烷；十氢-2，7-萘啶；1，4，7-三氮杂环壬烷；6，6-二甲基-1，4-二氮杂庚环；(S)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷；顺式-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶；1，5-二氮杂环辛烷；6-甲基-[1，4]二氮杂庚环；3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷；高哌嗪；2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；哌嗪；(3aS，7aR)-八氢-吡咯并[2，3-c]p；(3aR，7aS)-八氢-吡咯并[2，3-c]p；1-(呋喃-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)甲胺；2，2，2-三氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺；N-((吗啉-2-基)甲基)乙胺；甲基-吗啉-2-基甲基-胺；甲基-哌啶-4-基甲基-胺；乙基-吡咯烷-3-基甲基-胺；甲基-吡咯烷-3-基甲基-胺；N-甲基-3-氮杂环丁烷甲胺；和(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺。本领域技术人员将会知道如何对文献制备方法或商购化合物进行改进以制备另外的衍生物。
可以使用上述方案I中的方法、通过用2-羧基苯基硼酸或2-羧基烷基苯基硼酸衍生物取代SM-1制备式M-L-M’的二聚化化合物，其中M和M’各自独立地是式(IV)的单体单元，L是-NR8-X1-NR8-。适合的2-羧基苯基硼酸和2-羧基烷基苯基硼酸衍生物包括商购或可以由文献制备方法制备的那些，例如2-硼-4-氯-苯甲酸、2-硼-5-氯-苯甲酸、2-硼-5-氟-苯甲酸、2-硼-苯乙酸和2-硼-4-氟-苯甲酸。另外有用的2-羧基苯基硼酸衍生物可以购自Combi-Blocks，Incorporated(San Diego，California，USA)、BoroChem SAS(Caen，France)和Boron Molecular(Research Triangle，North Carolina，USA)。本领域技术人员将会知道如何对文献制备方法和商购材料进行改进以制备另外的衍生物。
方案2(如下)描述了生产式M-L-M’的二聚化化合物的可能途径，其中M和M’各自独立地是式(II)的单体部分，L是-C(O)-X1-C(O)-。
方案2
将期望的2-氨基苯基硼酸或2-氨基烷基苯基硼酸衍生物(SM-4)在偶合试剂(例如二氯化双(三苯膦)钯)的存在下在惰性气体气氛中和升温下加入到中间体I-1b(当R2是H时，R2被氨基-保护基替代)中，得到中间体(I-2a)。
可商购(例如American Custom Chemical Corporation，San Diego，CA)或可以使用公知文献中的制备方法制备适合的2-氨基苯基硼酸或2-氨基烷基苯基硼酸衍生物，包括：2-氨基甲基苯基硼酸、2-氨基甲基-4-氟苯基硼酸、2-氨基甲基-5-氟苯基硼酸和2-氨基甲基-6-氟苯基硼酸。本领域技术人员将会知道如何对文献制备方法进行改进以制备另外的衍生物。
然后可以使用本领域技术人员众所周知的标准肽形成方法、使用期望的二羧酸连接基(SM-5)连接可以相同或不同的两个单体单元(I-2a)，产生二聚化化合物(I-B)。当保护基用于R2位时，可以使用与用于提供二聚化化合物(I-B)的特定氨基-保护基相当的条件除去氨基-保护基，其中在一个或两个单体单元中R2是H。
适合的商购二羧酸连接基化合物(HO-C(O)-X1-C(O)-OH)包括联苯-4，4′-二羧酸、2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))二乙酸、2，2′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))二乙酸、4，7，9，12-四氧杂十五烷-1，15-二酸、2，2′-(2，2′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(2，1-亚苯基))双(氧基)二乙酸和2，2′-(2，2′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基))双(氧基)双(2，1-亚苯基))双(氧基)二乙酸。
或者，可以通过用适合的试剂(例如亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷)处理将二羧酸化合物转化成其酰氯等效物。还可以通过使羧酸部分的羟基成为离去基、然后置换生成与单体单元的连接基修饰二羧酸化合物。
商购二羧酰氯化合物包括草酰二氯、吡啶-2，4-二羰基二氯、(2E，2′E)-3，3′-(1，4-亚苯基)双-2-丙烯酰氯、丙二酰二氯、吡嗪-2，3-二羰基二氯、十二烷酰二氯、富马酰二氯、1-甲基-1H-吡唑-3，4-二羰基二氯、环己烷-1，4-二基双(亚甲基)二甲酰氯、琥珀酰二氯、噻吩-2，5-二羰基二氯、(3R，6R)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二基二甲酰氯、双(氯羰基)甲基胺、(E)-辛-4-烯二酰二氯、2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基)二甲酰氯、2，2-二甲基丙二酰二氯、环己烷-1，4-二羰基二氯、2，2，3，3，4，4-六氟戊二酰二氯、戊二酰二氯、辛二酰二氯、联苯-2，2′-二羰基二氯、2，2′-氧基二乙酰氯、丁-1，4-二基二甲酰氯、联苯-4，4′-二羰基二氯、环丁-1，2-二羰基二氯、2-溴对酞酰二氯、己二酰二氯、(1R，2S，3S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二羰基二氯、4-溴异酞酰二氯、乙-1，2-二基二甲酰氯、(1R，3S，4S)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二羰基二氯、1-苄基-1H-吡唑-3，5-二羰基二氯、1H-吡唑-3，5-二羰基二氯、4-甲基噻唑-2，5-二羰基二氯、4，4′-氧基二苯甲酰氯、1H-吡唑-4，5-二羰基二氯、壬二酰二氯、2，3-二苯基富马酰二氯、1H-1，2，3-三唑-4，5-二羰基二氯、2，2，3，3-四氟琥珀酰二氯、(E)-4，4′-(二氮烯-1，2-二基)二苯甲酰氯、2，2-二乙基丙二酰二氯、2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)二甲酰氯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己二酰二氯、3-甲基己二酰二氯、4-甲氧基异酞酰二氯、2，3，5，6-四氯对酞酰二氯、2，2-二甲基戊二酰二氯、(E)-2，2′-(二氮烯-1，2-二基)二丁酰氯、(E)-2，2′-(二氮烯-1，2-二基)二苯甲酰氯、庚二酰二氯、癸二酰二氯、4，4′-(丙-2，2-二基)双(4，1-亚苯基)二甲酰氯、异酞酰二氯、1H-吲哚-3，5-二羰基二氯、4，5-二溴邻苯二甲酰二氯、对酞酰二氯、己-1，6-二基二甲酰氯、1，1’-联萘-2，2’-二羰基二氯、邻苯二甲酰二氯、2-苄基琥珀酰二氯、4，4′-(环己烷-1，4-二基)双(4，1-亚苯基)二甲酰氯、吡啶-3，5-二羰基二氯、萘-2，3-二羰基二氯、5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰二氯、吡啶-2，6-二羰基二氯、萘-2，6-二羰基二氯、吡啶-3，4-二羰基二氯和5-氨基异酞酰二氯。
可以使用上述方案II中的方法、通过用期望的3-氨基苯基硼酸或3-氨基烷基苯基硼酸衍生物取代SM-4制备式M-L-M’的二聚化化合物，其中M和M’各自独立地是式(III)的单体单元，L是-C(O)-X1-C(O)-。
适合的3-氨基苯基硼酸或3-氨基烷基苯基硼酸衍生物是商购的(例如American Custom Chemical Corporation，San Diego，CA)或可以使用公知文献制备方法制备，这些衍生物包括：3-氨基苯基-硼酸、3-氨基-4，5-二氟苯基-硼酸、5-氨基-2，4-二氟苯基-硼酸、3-氨基-4-氟苯基-硼酸、5-氨基-2-氟苯基-硼酸、3-氨基-4-氯苯基-硼酸、3-氨基-4-甲基苯基-硼酸、5-氨基-2，4-二甲基苯基-硼酸、3-氨基-4-甲基苯基-硼酸、5-氨基甲基-2-氟苯基-硼酸、3-(氨基甲基)-2-氟苯基-硼酸和3-(氨基甲基)苯基-硼酸。本领域技术人员将会知道如何对文献的制备方法进行改进以制备另外的衍生物。
可以分离二聚化化合物并且作为化合物自身使用或作为其盐使用。本文所用的术语“盐”指本发明化合物的酸加成的盐或碱加成的盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐”指保持本发明化合物的生物有效性和特性并且典型地无生物学、否则就是不期望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能够通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸式盐和/或碱式盐。
药学可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成的盐可以使用无机碱和有机碱形成。
可以衍生盐的无机碱包括，例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生盐的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分、通过常规的化学方法合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸反应制备这种盐。这种反应典型地在水中或有机溶剂中或两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是理想的。另外的适合的盐的清单可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
本文给出的任意通式还预以表示这些化合物的未标记的形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的通式描述的结果，除外一个或多个原子被具有选择的原子量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36C1、125I。本发明包括如本文所定义的不同同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射型计算机体层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于放射性治疗患者。特别地，特别期望18F或标记的化合物用于PET或SPECT研究。一般可以通过实施下述方案或实施例和制备中公开的方法，用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备本发明同位素标记的化合物。
此外，用重同位素、特别是氘取代(即2H或D)因较大的代谢稳定性而可以提供一些治疗优势，例如体内半衰期增加、剂量需求减小、cyp抑制减少(竞争性或时间依从性)或治疗指数改善。例如，用氘取代可以调节未进行氘取代的化合物的不期望的副作用，例如竞争性cyp抑制方式、时间依从性cyp失活等。应理解，在本文的上下文中的氘被视为本发明化合物的取代基(包括二聚体的单体和连接部分)。这种重同位素、特别是氘的浓度可以被定义为同位素富集因子。本文所用的术语″同位素富集因子″指同位素丰度与具体同位素天然丰度之比。如果本发明化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每一指定氘原子具有的同位素富集因子至少是3500(在每一指定氘原子上的氘掺入52.5％)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代预先使用的未标记的试剂制备本发明同位素标记的化合物。
本发明药学可接受的溶剂合物包括这样的溶剂合物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本领域技术人员公认本发明的化合物可以包含手性中心且照此可以以不同异构体形式存在。本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式、但原子排列和构象不同的化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指任意不同的立体异构体构象，其可以对指定的本发明化合物存在且包括几何异构体。应理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映异构体或外消旋体。
“对映体”是彼此不能重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是″外消旋”混合物。如果适合，则该术语用于表示外消旋混合物。
″非对映异构体”是具有至少2个不对称原子、但彼此是非镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，每一手性碳的立体化学可以被指定为R或S。可以根据方向命名(+)或(-)绝对构型未知的拆分的化合物(右旋或左旋)，其在钠D线的波长处围绕平面偏振光旋转。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心或轴并且由此可以产生可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的对映体、非对映异构体和其他立体异构体形式。
除非另有指定，否则本发明的化合物的含义包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预以包括所有的互变体形式。
包含能够起氢键供体和/或受体作用的基团的本发明化合物能够与适合的共结晶形成剂一起形成共结晶。这些共结晶可以由本发明的化合物、通过公知的共结晶形成方法制备。这种方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使本发明化合物的溶液接触共结晶形成剂和分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括描述在WO2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
已经发现本发明的化合物诱导或促进细胞凋亡且由此用于治疗癌症。因此，本发明的化合物可以用于制备治疗与个体(或哺乳动物、优选人)中IAP超表达相关的疾病、病症或障碍、诱导肿瘤或癌细胞中的细胞凋亡、抑制IAP蛋白结合半胱天冬酶蛋白或使肿瘤或癌细胞对细胞凋亡信号致敏的药物。在该方法中，本发明的化合物还可以诱导细胞中单个或多种IAP(特别是cIAP1、cIAP2和/或XIAP)降解且可以诱导一些细胞中TNFα表达。
本发明的化合物典型地作为药物组合物使用(例如本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体)。本文所用的术语″药学可接受的载体″包括一般公认为安全(GRAS)的溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合，正如本领域技术人员公知的(例如，参见Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除与活性成分不相容的任意常用的载体外，关注治疗用途和药物组合物。就本发明的目的而言，溶剂合物和水合物被视为包含本发明化合物和溶剂(即溶剂合物)或水(即水合物)的药物组合物。
可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，将原料药(即本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他公知配位试剂的复合物))在上述一种或多种赋形剂的存在下溶于适合的溶剂。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供易于可控的药物剂量和使患者得到美观和易于操作的产品。
可以将应用的药物组合物(或制剂)包装成不同方式，这视用于施用药物的方法而定。一般而言，分配制品包括其中沉积适合形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员众所周知的并且包括这样的材料，例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属筒等。容器还可以包括防干扰分装配物以防止不慎接近包装内含物。此外，容器上具有描述容器内含物的沉积的标签。该标签还可以包括适当的警告性语言。
一般将包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物配制成可用作胃肠外施用。可以将这些药物组合物(例如静脉内(iv)制剂)进行常规的制药操作，例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂或缓冲剂和辅剂，例如本领域技术人员众所周知的防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂。
在一些情况中，有利地施用本发明的化合物与至少另一种药物(或治疗)活性剂(例如抗癌药或典型地用于化疗的辅助疗法)。另有将本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂同时或在其之前或之后施用。或者，可以单独、通过相同或不同施用途径或与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用本发明的化合物。
适合的另外的抗癌药包括
(i)紫杉烷抗肿瘤药例如卡巴他赛(1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-5β，20-环氧紫杉(tax)-11-烯-2α，4，13α-三苯甲基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R，3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯]、拉罗他赛(苯甲酸(2α，3ξ，4α，5β，7α，10β，13α)-4，10-双(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5，20-环氧-7，19-环紫杉-11-烯-2-基酯)和紫杉醇；
(ii)血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂和抗体例如贝伐珠单抗(由Genentech/Roche在
Figure BDA00003338584300321
商标下销售)、阿昔替尼(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺，也称作AG013736且描述在PCT公开号WO01/002369中)、Brivanib Alaninate((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称作BMS-582664)、motesanib(N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺且描述在PCT公开编号WO02/066470中)、帕瑞肽(也称作SOM230且描述在PCT公开号WO02/010192中)和索拉非尼(在商标下销售)；
(iii)酪氨酸激酶抑制剂例如盐酸厄洛替尼(在由Genentech/Roche商标
Figure BDA00003338584300323
下销售)、Linifanib(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称作ABT869，购自Genentech)、苹果酸舒尼替尼(由Pfizer在商标
Figure BDA00003338584300324
下销售)、波舒替尼(4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，也称作SKI-606且描述在美国专利号US6,780,996中)、达沙替尼(由Bristol-Myers Squibb在商标
Figure BDA00003338584300325
下销售)、armala(也称作帕唑帕尼，由GlaxoSmithKline在商标下销售)和伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(由Novartis在商标和
Figure BDA00003338584300328
下销售)；
(iv)Bcr/Abl激酶抑制剂例如盐酸尼洛替尼(由Novartis在商标
Figure BDA00003338584300329
下销售)；
(v)DNA合成抑制剂例如卡培他滨(由Roche在商标
Figure BDA000033385843003210
下销售)、盐酸吉西他滨(由Eli Lilly and Company在商标
Figure BDA000033385843003211
下销售)和奈拉滨((2R，3S，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)氧戊环-3，4-二醇，由GlaxoSmithKline在商标
Figure BDA000033385843003212
和下销售)；
(vi)抗肿瘤药例如奥沙利铂(由Sanofi-Aventis在
Figure BDA000033385843003214
商标下销售且描述在美国专利号US4,169,846中)；
(vii)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂例如吉非替尼(在商标
Figure BDA00003338584300331
下销售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3″S″)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲氨基)-2-丁烯酰胺，由Boehringer Ingelheim在商标
Figure BDA00003338584300332
下销售)、西妥昔单抗(由Bristol-Myers Squibb在商标
Figure BDA00003338584300333
下销售)和帕尼单抗(由Amgen在商标
Figure BDA00003338584300334
下销售)；
(viii)凋亡前受体激动剂(PARA)例如Dulanermin(也称作AMG-951，购自Amgen/Genentech)；
(ix)PI3K抑制剂例如4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称作GDC0941且描述在PCT公开号WO09/036082和WO09/055730中)和2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称作BEZ235或NVP-BEZ235且描述在PCT公开号WO06/122806中)；
(x)BCL-2抑制剂例如4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]-磺酰基]苯甲酰胺(也称作ABT-263且描述在PCT公开号WO09/155386中)；
(xi)拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康(由Pfizer在商标
Figure BDA00003338584300335
下销售)、盐酸托泊替康(由GlaxoSmithKline在商标下销售)；
(xii)拓扑异构酶II抑制剂例如依托泊苷(也称作VP-16和磷酸依托泊苷，在商标
Figure BDA00003338584300337
和
Figure BDA00003338584300338
下销售)和替尼泊苷(也称作VM-26，在商标
Figure BDA00003338584300339
下销售)；
(xiii)CTLA-4抑制剂例如Tremelimumab(购自Pfizer的IgG2单克隆抗体，在先称作替西木单抗，CP-675,206)和伊匹木单抗(CTLA-4抗体，也称作MDX-010，CAS编号477202-00-9)；
(xiv)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDI)例如Voninostat(由Merck在商标
Figure BDA000033385843003310
下销售)和Panobinostat(描述在PCT公开号02/0022577或美国专利号US7,067,551中的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺)；
(xv)烷化剂例如替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck在商标
Figure BDA00003338584300341
和
Figure BDA00003338584300342
下销售)、更生霉素(也称作放线菌素-D并在商标
Figure BDA00003338584300343
下销售)、美法仑(也称作L-PAM、L-沙可来新和苯基丙氨酸氮芥，在商标
Figure BDA00003338584300344
下销售)、六甲蜜胺(也称作六甲蜜胺(HMM)，在商标
Figure BDA00003338584300345
下销售)、卡莫司汀(在商标
Figure BDA00003338584300346
下销售)、苯达莫司汀(在商标下销售)、白消安(在商标
Figure BDA00003338584300348
和
Figure BDA00003338584300349
下销售)、卡铂(在商标下销售)、洛莫司汀(也称作CCNU，在商标
Figure BDA000033385843003411
下销售)、顺铂(也称作CDDP，在商标
Figure BDA000033385843003412
和
Figure BDA000033385843003413
下销售)、苯丁酸氮芥(在商标
Figure BDA000033385843003414
下销售)、环磷酰胺(在商标
Figure BDA000033385843003415
和
Figure BDA000033385843003416
下销售)、达卡巴嗪(也称作DTIC、DIC和咪唑羧酰胺，在商标
Figure BDA000033385843003417
下销售)、六甲蜜胺(也称作六甲蜜胺(HMM)，在商标
Figure BDA000033385843003418
下销售)、异环磷酰胺(在商标下销售)、丙卡巴肼(在商标
Figure BDA000033385843003420
下销售)、氮芥(也称作氮芥、氮芥和盐酸氮芥，在商标
Figure BDA000033385843003421
下销售)、链佐星(在商标
Figure BDA000033385843003422
下销售)和噻替派(也称作噻替派、TESPA和TSPA，在商标
Figure BDA000033385843003423
下销售；
(xvi)抗肿瘤抗生素例如多柔比星(在商标
Figure BDA000033385843003424
和
Figure BDA000033385843003425
下销售)、博来霉素(在商标
Figure BDA000033385843003426
下销售)、柔红霉素(也称作盐酸柔红霉素、道诺霉素和柔红霉素盐酸盐，在商标
Figure BDA000033385843003427
下销售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体，在商标下销售)、米托蒽醌(也称作DHAD，在商标
Figure BDA000033385843003429
下销售)、表柔比星(在商标EllenceTM下销售)、伊达比星(在商标
Figure BDA000033385843003430
下销售)和丝裂霉素C(在商标
Figure BDA000033385843003432
下销售)；
(xvii)抗有丝分裂药例如多西他赛(由Sanofi-Aventis在商标
Figure BDA000033385843003433
下销售)；
(xviii)蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(在商标
Figure BDA000033385843003434
下销售)；
(xix)植物生物碱例如紫杉醇蛋白质结合物(在商标
Figure BDA00003338584300351
下销售)、长春碱(也称作硫酸长春碱、长春碱和VLB，在商标
Figure BDA00003338584300352
和
Figure BDA00003338584300353
下销售)、长春新碱(也称作硫酸长春新碱、LCR和VCR，在商标
Figure BDA00003338584300354
和Vincasar
Figure BDA00003338584300355
下销售)、长春瑞滨(在商标
Figure BDA00003338584300356
下销售)和紫杉醇(在商标Taxol和OnxalTM下销售)；
(xx)糖皮质激素例如氢化可的松(也称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠并在商标
Figure BDA00003338584300357
Hydrocortisone Phosphate、
Figure BDA00003338584300358
Hydrocort
Figure BDA00003338584300359
和
Figure BDA000033385843003510
下销售)、地塞米松((8S，9R，10S，11S，13S，14S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮)、泼尼松龙(在商标
Figure BDA000033385843003511
和
Figure BDA000033385843003512
下销售)、泼尼松(在商标Liquid
Figure BDA000033385843003514
Figure BDA000033385843003515
和
Figure BDA000033385843003516
下销售)和甲泼尼龙(也称作6-甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、琥珀酸甲泼尼龙钠、在商标
Figure BDA000033385843003517
Figure BDA000033385843003519
和
Figure BDA000033385843003520
下销售)；
(xxi)肿瘤坏死因子-相关细胞凋亡-诱导配体(TRAIL，也称作Apo2配体)受体激动剂，例如TRAIL抗体(如阿德木单抗、贝利木单抗、Cixutumumab、Conatumumab、Figitumumab、伊妥木单抗、来沙木单抗、Lucatumumab、马帕木单抗、Necitumumab、奥法木单抗、Olaratumab、帕尼单抗、普立木单抗、普立木单抗、Robatumumab、伏妥莫单抗、扎芦木单抗和描述在美国专利号US7,229,617和PCT公开号WO2008/066854中的TRAIL(称作抗-DR-5)抗体，引入本文参考)和重组TRAIL(例如Dulanermin(也称作AMG951(rhApo2L/TRAIL))；和
(xxii)肿瘤血管破坏剂例如Vadimezan(描述在美国专利号US5,281,620中的5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-乙酸)。
用于与本发明化合物联用的优选抗癌药是紫杉醇。
用于与本发明化合物联用的另一种优选抗癌药是PI3K抑制剂(例如2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈)。
用于与本发明化合物联用的另一种优选抗癌药是TRAIL(或抗-DR-5)抗体或重组TRAIL。
用于辅助疗法的适合的治疗剂包括类固醇、抗炎药、抗组胺药、止吐药和其他本领域技术人员众所周知用于改善所治疗患者护理质量以治疗本文所述的疾病、病症或障碍的活性剂。
用于人的本发明的化合物或其药物组合物典型地通过以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg的治疗剂量静脉内输注施用，但优选不小于约0.0001mg/kg。该剂量可以取决于施用制剂的输注速率。一般而言，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量依赖于个体的种类、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重性。本领域普通医师、药剂师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病发展所必需的每种活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其分离的器官、组织和制品在体外和体内试验中显示上述剂量的特性。可以将本发明的化合物在体外以溶液例如水溶液的形式应用和在体内经肠、胃肠外、有利地通过静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液形式。体外剂量可以在约10-3摩尔-10-9摩尔浓度的范围。
一般而言，将本发明化合物的治疗有效量对有这种治疗需要的患者进行施用。术语本发明化合物的″治疗有效量″指引起个体生物学或医学响应的本发明化合物用量，例如减少或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病发展或预防疾病等。
在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指在对个体施用时本发明化合物有效进行如下过程的用量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善通过IAP介导或特征在于这种IAP调节或作用正常或异常的病症、障碍或疾病；或(2)促进程序性癌细胞死亡(细胞凋亡)。优选当对癌细胞或组织或非细胞生物材料或介质施用时，本发明的化合物有效地至少部分增加或促进细胞凋亡。不受任何特定的机理约束，本发明的化合物可以抑制IAP蛋白结合半胱天冬酶蛋白和/或可以启动XIAP、cIAP1和/或cIAP2直接或间接降解。
在一个实施方案中，提供了抑制IAP蛋白结合半胱天冬酶蛋白的方法，包括使IAP蛋白接触本发明的化合物。
在另一个实施方案中，提供了诱导肿瘤或癌细胞中细胞凋亡的方法，包括将本发明的化合物导入细胞。
在另一个实施方案中，提供了使肿瘤或癌细胞对细胞凋亡信号致敏的方法，包括将本发明的化合物导入细胞。
在另一个实施方案中，提供了治疗与哺乳动物中IAP超表达相关的疾病、障碍或病症的方法，包括对所述的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物癌症的方法，包括对有这种治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物。特别有用的方法是治疗乳腺癌。
本文所用的术语“个体”指动物。典型地，所述的动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在一些实施方案中，所述的个体是灵长类。优选所述的个体是人。
本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或使生物活性或过程的基线活性显著降低。
本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗″指(i)改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状发展)；(ii)缓解或改善至少一种参数，包括患者可能无法辨别的那些；或(iii)预防或延缓疾病或障碍发作或发展或进展。一般而言，术语“治疗”描述处置和护理患者，目的在于抗击疾病、病症或障碍且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症发作、缓解症状或并发症或消除疾病、病症或障碍。
本文所用的个体是“需要”治疗的个体，条件是这种个体在生物学、医学或生活质量方面可以得益于这种治疗(优选人)。
本发明的另一个方面是包含本发明化合物和至少另一种治疗剂(或药物活性剂)的产品，其作为用于同时、单独或依次应用于疗法以促进细胞凋亡的联用制剂。
在本发明的联合疗法中，本发明的化合物和另一种治疗剂可以由相同或不同制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另一种治疗剂(或药物活性剂)可以一起用于联合疗法：(i)在临床医师开据联用产品前(例如在包含本发明化合物和另一种治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在施用前即刻由临床医师自身(或在临床医师的指导下)；(iii)由患者自身，例如在依次施用本发明化合物和另一种治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了本发明的化合物在通过抑制IAP(或促进细胞凋亡)治疗疾病或病症的用途，其中制备与另一种治疗剂一起施用的药物。本发明还提供了了另一种治疗剂的用途，其中将药物作为本发明化合物与另一种治疗剂的组合进行施用。
通过下列实施例示例本发明的实施方案。然而，应理解本发明的实施方案不限于这些实施例的详细描述，因为其其他变体对本领域技术人员而言根据本说明书的公开内容可以得知或显而易见。
实施例
除非另有指定，否则原料一般购自商品来源，例如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，Wis.)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，N.H.)、AcrosOrganics(Fairlawn，N.J.)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，N.J.)和AstraZenecaPharmaceuticals(London，England)。
本文所用的下列缩写具有相应的含义：
DIEA或DIPEA：N，N-二异丙基乙胺(也称作Hunig碱)
DMF：二甲基甲酰胺
DMTMM：氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓
EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
HATU：2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(Methanaminium)
TFA：三氟乙酸
使用PCT专利申请号WO2008/045905A1的61页上所述的方法制备((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
实施例1
作为游离碱(1A)、三氟乙酸盐(1A-1)和柠檬酸盐(1A-2)的5-(5-((S)-1-((S)-2- 环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3- 基)-N-(1-(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯 烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-2-氮杂二十一烷 -21-基)-2-氟苯甲酰胺的制备：
Figure BDA00003338584300391
中间体5-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环 己基-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基]-2-氟-苯甲酸(I-1A-1a)的制备；
Figure BDA00003338584300401
向((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.177g，3.95mmol)和3-羧基-4-氟苯基硼酸(0.871g，4.74mmol)在甲苯(23mL)和乙醇(7.7mL)中的混合物中加入碳酸钠水溶液(1M，11.8mL，11.8mmol)。使氮气通过该混合物发泡15分钟，然后加入二氯化双(三苯膦)钯(0.277g，0.395mmol)，将该混合物在80℃加热3小时。用水(30mL)和庚烷(30mL)稀释粗反应混合物，通过硅藻土过滤。用饱和NaHCO3(10mL)和水(10mL)将来自滤液的有机相洗涤2次。合并水性洗涤液和来自原始滤液的水相，用1∶1庚烷和EtOAc洗涤2次，然后用HCl(12N)处理至pH＝3；用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的EtOAC层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(2.381g，99％)，不经纯化直接用于下一步：
1H NMR(400MHz，CD3Cl3，外消旋混合物的主要成分)δppm8.72-8.86(m，1H)，8.58(s，1H)，8.25(dd，J＝6.76，2.46Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.72(dt，J＝6.79，4.25Hz，1H)，7.15-7.26(m，1H)，6.83(br.s.，1H)，5.23-5.31(m，1H)，4.61-4.78(m，2H)，4.04-4.18(m，1H)，3.90(br.s.，1H)，2.82(s，3H)，2.34-2.56(m，1H)，2.12(br.s.，2H)，1.90-2.01(m，1H)，1.54-1.82(m，5H)，1.46(s，9H)，1.35(d，J＝7.07Hz，3H)，0.92-1.22(m，5H)；LCMS计算值C33H44FN4O6611.3，实测值611.5(ESI m/e[M+H+])；tR1.54分钟(Insertsil C8-3，3CM X3mm X3.0uM柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，2mL/分钟，2分钟内)。
化合物1A的制备：
在0℃向在无水DMF(1.5mL)中的5-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基]-2-氟-苯甲酸(I-1A-1a：300mg，0.49mmol)中加入EDC盐酸盐(102mg，0.532mmol)。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后加入3-[2-(2-{2-[2-(3-氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-丙基胺(63mg，0.21mmol)。在环境温度搅拌3小时后，用饱和碳酸钠水溶液稀释该反应混合物，用EtOAc萃取3次。将有机相依次用饱和碳酸钠水溶液洗涤、10％柠檬酸洗涤2次，然后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩。向得到的棕色残余物中加入CH2Cl2(1.5mL)和TFA(1.5mL)。将该反应混合物搅拌1.5小时，减压浓缩，在进行制备型HPLC纯化(Sunfire：30X100mm X5uM柱，含有0.05％TFA的25-50％乙腈的水溶液，10分钟梯度)和冻干期望的级分后得到标题化合物，为四TFA盐(1A-1：72mg，20％，2步)。通过下列方法将TFA盐(1A-1)转化成柠檬酸盐(1A-2)：将上述举出的TFA盐(1A-1)(43mg)溶于CH2Cl2(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(0.3mL)处理，用无水Na2SO4干燥。用水将得到的有机溶液洗涤2次(各2mL)，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到泡沫残余物(44mg)，为游离碱(1A)。向溶于甲醇(0.7mL)的该物质中加入柠檬酸(13mg，0.068mmol)和水(0.7mL)。将澄清溶液搅拌5分钟，冻干，得到柠檬酸盐(1A-2：3.3当量)，为白色固体(41mg，75％转化率)：
19F NMR(400MHz，CD3OD)δppm-115.25；1H NMR(400MHz，CD3OD)，δppm8.70(s，2H)，8.47-8.44(m，2H)，8.32-7.98(m，2H)，7.93(s，2H)，7.86-7.80(m，2H)，7.35(t，J＝9.1Hz，2H)，5.49-5.12(m，2H)，4.60-4.26(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.99-3.78(m，4H)，3.61-3.54(m，20H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31(m，2H)，2.66(s，5H)，2.54(s，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)，1.79-1.87(m，6H)，1.80-1.73(m，4H)，1.64-1.60(m，8H)，1.47(d，J＝6.5Hz，6H)，1.34-1.28(m，2H)，1.19-1.13(m，6H)，1.07-1.02(m，2H)。柠檬酸盐信号：2.70-2.87(m，13.2H)；LC-HRMS计算值C70H99F2N10O11：1293.7463；实测值1293.7457(ESI m/e[M+H+]；tR3.11分钟(Insertsil ODS3，100X3mmC18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)。通过UV254/214nm证实纯度：＞98％。
实施例2
作为游离碱(2A)、三氟乙酸盐(2A-1)和柠檬酸盐(2A-2)的(S，S，S)-N，N′-(乙 -1，2-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基) 吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
在氮气气氛中向在无水THF(2mL)中的5-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基]-2-氟-苯甲酸((I-1A-1a：633mg，0.1.036mmol)中加入DIPEA(0.757mL，4.33mmol)。将反应烧瓶置于冰浴内几分钟。加入乙-1，2-二胺(0.031mL，0.467mmol)，然后加入DMTMM(466mg，1.685mmol)。在环境温度搅拌4小时后，用EtOAc稀释该反应混合物，依次用0.5M柠檬酸洗涤2次，水和盐水各洗涤1次，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩，得到白色泡沫体。通过Analogix柱、使用庚烷：EtOAc(0-100％)、然后使用EtOAc:MeOH(0-20％)纯化粗化合物，得到boc-保护的标题化合物(190mg，33％收率，通过UV254/214nM证实的纯度：98％)。向该产物(185mg，0.149mmol)中加入CH2Cl2(4.0mL)，将反应烧瓶保持在冰浴中在氮气气氛中。加入TFA(0.286mL，3.71mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后减压浓缩，高度真空干燥30分钟，得到TFA盐(2A-1)。将该产物溶于少量MeOH，依次通过两个用MeOH预湿润的PL-HCO3MP SPE柱(500mg，在6mL试管中)。用DCM∶MeOH(25∶75)通过重力洗脱柱。合并洗涤液，减压浓缩，真空干燥，得到游离碱(2A：144mg，93％收率，通过UV254/214nM证实的纯度：99％)。将游离碱(2A：190mg，0.182mmol)溶于8mLMeOH：20mL EtOAc溶液。将该溶液超声处理30分钟，过滤，以除去浑浊物。然后向滤液中加入新鲜制备的柠檬酸(2.15eq的0.07M，5.58mL，0.391mmol)的EtOAc溶液，导致形成白色沉淀。将该混合物搅拌1小时，过滤出固体。然后用3％MeOH:EtOAc洗涤，得到白色粉末。将获自上述超声处理得到的固体残余物(116mg，0.110mmol)溶于EtOH(9mL)：水(4mL)。然后向该溶液中加入新鲜制备的柠檬酸(2.0当量的0.07M，3.14mL，0.220mmol)的EtOAc溶液。将该混合物搅拌1小时，减压浓缩，与上述分离的白色粉末合并，然后溶于水，冻干，得到柠檬酸盐(2A-2：2.1当量)，为白色松散固体(190mg，73％收率)。
19F NMR(400MHz，CD3OD)δppm-116.32；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.65-8.68(m，2H)，8.42-8.46(m，2H)，7.98-8.31(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)，7.78-7.88(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，5.12(dd，J＝8.08，6.06Hz，2H)，4.59(d，J＝7.58Hz，2H)，4.05-4.28(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.63-3.71(m，5H)，2.62(s，5H)，2.41-2.51(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，1.71-1.81(m，4H)，1.57-1.67(m，8H)，1.44(d，J＝7.07Hz，5H)，1.29(d，J＝7.07Hz，1H)，1.00-1.26(m，10H)。柠檬酸盐信号2.70-2.87(m，8H)；LC-HRMS计算值C58H75F2N10O6：1045.5893；实测值1045.5880(ESI m/e[M+H+])；tR3.16分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nM证实纯度：＞99％。
或者，使用下列方法将游离碱转化成相应的柠檬酸盐。通过首先添加MeOH以得到澄清溶液、然后添加EtOAc以得到0.054M溶液将获自期望的二聚化产物的TFA盐的游离碱溶于15％MeOH:EtOAc混合物。然后向该溶液中加入新鲜制备的柠檬酸(2.0eq的0.07M)的EtOAc溶液，导致形成白色沉淀。搅拌1小时后，过滤出得到的白色沉淀，然后溶于水，冻干，得到期望的二聚化产物的柠檬酸盐(2当量)，为白色松散固体。
使用与上述对实施例(1A)、(1A-1)、(1A-2)、(2A)、(2A-1)或(2A-2)的制备所述类似的方法、使用适合的原料制备如下的下列化合物。
作为游离碱(2B)和三氟乙酸盐(2B-1)的(S，S，S)-N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基)) 双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2- 基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
制备TFA盐(4当量)，为白色固体(38mg，16％，2步)。LC-HRMS计算值C64H79F2N10O61121.6152；实测值1121.6168(ESI m/e[M+H+])；tR3.19分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2C)、三氟乙酸盐(2C-1)和柠檬酸盐(2C-2)的(S，S，S)-N，N′-(联苯 -4，4′-二基双(亚甲基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨 基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300451
制备柠檬酸盐(2.4当量)，为白色固体(51mg，16％，3步)。LC-HRMS计算值C70H83F2N10O6：1197.6465；实测值1197.6464(ESI m/e[M+H+])；tR3.49分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2D)、三氟乙酸盐(2D-1)和柠檬酸盐(2D-2)的(S，S，S)-N，N′-(癸烷 -1，10-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基) 吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
制备柠檬酸盐(2.2当量)，为白色固体(19mg，10％，3步)。LC-HRMS计算值C66H91F2N10O61157.7091；实测值1157.7115(ESI m/e[M+H+])；tR3.63分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为97％。
作为游离碱(2E)、三氟乙酸盐(2E-1)和柠檬酸盐(2E-2)的(S，S，S)-N，N′-(十二 烷-1，12-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰 基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300471
制备柠檬酸盐(2.9当量)，为白色固体(49mg，19％，3步)。LC-HRMS计算值C68H95F2N10O61185.7404；实测值1185.7461(ESI m/e[M+H+])；tR3.82分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为96％。
作为游离碱(2F)和三氟乙酸盐(2F-1)的(S，S，S)-N，N′-(己烷-1，6-二基)双 (5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300481
制备TFA盐(4当量)，为白色固体(72mg，27％，2步)。LC-HRMS计算值C62H83F2N10O61101.6465；实测值1101.6511(ESI m/e[M+H+])；tR3.19分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为99％。
作为游离碱(2G)和三氟乙酸盐(2G-1)的(S，S，S)-N，N′-(辛烷-1，8-二基)双 (5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300491
制备TFA盐(4当量)，为白色固体(72mg，27％，2步)。LC-HRMS计算值C64H87F2N10O61129.6778；实测值1129.6830(ESI m/e[M+H+])；tR3.19分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为98％。
作为游离碱(2H)和三氟乙酸盐(2H-1)的(S，S，S)-N，N′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧 基))双(乙-2，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基) 乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300501
制备TFA盐(2.5当量)，为白色固体(5mg，2％，2步)。19F NMR(400MHz，CD3OD)δppm-116.06；TFA信号：-78.50。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.68-8.81(m，2H)，8.45-8.61(m，2H)，7.98-8.37(m，4H)，7.78-7.90(m，2H)，7.27-7.41(m，2H)，5.10-5.55(m，2H)，4.59(m，2H)，3.52-4.30(m，18H)，2.65(s，4.6H)，2.54(s，1.4H)，1.52-2.52(m，20H)，1.47(d，J＝6.6Hz，4.6H)，1.36(d，J＝6.6Hz，1.4H)，1.06-1.32(m，10H)；LC-HRMS计算值C62H83F2N10O81133.6363；实测值1133.6339(ESI m/e[M+H+])；tR3.90分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为99％。
作为游离碱(2I)和三氟乙酸盐(2I-1)的(S，S，S)-N，N′-(丁-1，4-二基)双 (5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
制备TFA盐(2当量)，为白色固体(3mg，1％，2步)。19F NMR(400MHz，CD3OD)δppm-116.50；TFA信号：-78.50。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm8.26-8.81(m，5H)，7.78-8.05(m，5H)，7.28-7.41(m，2H)，5.07-5.52(m，2H)，4.54-4.63(m，2H)，3.43-4.29(m，10H)，2.66(s，4.6H)，2.54(s，1.4H)，1.51-2.52(m，24H)，1.47(d，J＝7.1Hz，4.6H)1.01-1.40(m，11.4H)；LC-HRMS计算值C60H79F2N10O6 1073.6152；实测值1073.6151(ESI m/e[M+H+])；tR2.96分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为99％。
作为游离碱(2J)、三氟乙酸盐(2J-1)和柠檬酸盐(2J-2)的 (S，S，S)-N，N′-(3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(丙-3，1-二基))双 (5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300521
制备柠檬酸盐(3当量)，为白色固体(13mg，5％，3步)。LC-HRMS计算值C66H91F2N10O91205.6939；实测值1205.6893(ESI m/e[M+H+])；tR4.22分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2K)和三氟乙酸盐(2K-1)的(S，S，S)-N，N′-((1S，4S)-环己烷-1，4-二 基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷 -2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300531
制备TFA盐(1当量)，为白色固体(9mg，4％，2步)。LC-HRMS计算值C62H81F2N10O61099.6309；实测值1099.6356(ESI m/e[M+H+])；tR3.06分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2L)、三氟乙酸盐(2L-1)和柠檬酸盐(2L-2)的 (S，S，S)-N，N′-(3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(丙-3，1-二基))双 (5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基) 吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)的制备：
制备柠檬酸盐(2当量)，为白色固体(29mg，8％，3步)。LC-HRMS计算值C64H87F2N10O81161.6676；实测值1161.6671(ESI m/e[M+H+])；tR4.19分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2M)、三氟乙酸盐(2M-1)和柠檬酸盐(2M-2)的 (2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷 -2，6-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷 -2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)的制备：
制备柠檬酸盐(2当量)，为白色固体(44mg，26％，3步)。LC-HRMS计算值C61H77F2N10O61083.5996；实测值1083.5948(ESI m/e[M+H+])；tR3.99分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为100％。
作为游离碱(2N)、三氟乙酸盐(2N-1)和柠檬酸盐(2N-2)的 (2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(肼-1，2-二基双(氧代亚 甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环 己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)的制备：
Figure BDA00003338584300552
制备柠檬酸盐(5当量)，为白色固体(13mg，3％，3步)。LC-HRMS计算值C56H71F2N10O61017.5526；实测值1017.5494(ESI m/e[M+H+])；tR6.18分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度为99％。
实施例3
N4，N4′-双(2-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡 咯烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氟苄基)联苯-4，4′-二甲酰胺，三氟乙酸盐(3A)的制 备：
Figure BDA00003338584300561
中间体[(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[5-(2-氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1- 基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (I-3A-3a)的制备：
Figure BDA00003338584300562
向(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.400g，0.725mmol和2-氨基甲基-4-氟苯基硼酸(0.148g，0.725mmol)在甲苯(10.9mL)和乙醇(3.6mL)中的混合物中加入碳酸钠(0.461，4.35mmol)。使氮气通过该混合物发泡15分钟，然后加入二氯化双(三苯膦)钯(0.102g，0.145mmol)，将该混合物在80℃加热6小时。将该混合物冷却至环境温度后，再加入试剂：2-氨基甲基-4-氟苯基硼酸(0.074g，0.36mmol)和二氯化双(三苯膦)钯(0.051g，0.073mmol)。将该混合物在80℃加热6小时。用水(10mL)稀释该粗反应混合物，用EtOAc萃取2次(每次10mL)。用HCl将有机层洗涤2次(1N，15和5mL)。合并全部水层，然后用饱和Na2CO3水溶液处理至碱性，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色固体(436mg)。将黄色固体不经纯化直接用于下一步。该物质包含原料的去-Br类似物，通过LC-HRMS证实为主要杂质(C26H41N4O4计算值473.3130，实测值ESI m/e473.3159(M+H+)；通过UV254/214nm22％平均值；tR4.17分钟)和标题化合物：LC-HRMS计算值C33H47FN5O4：596.3612，实测值596.3611(ESI m/e[M+H+])；tR3.72分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)。纯度：通过UV254/214nM证实62％的平均值。
标题化合物(3A)的制备：
在0℃向在无水DMF(1mL)中的联苯-4，4′-二甲酸(30mg，0.12mmol)和[(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[5-(2-氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I-3A-3a：粗品，192mg，0.322mmol)加入EDC盐酸盐(52mg，0.27mmol)。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌18小时。加入DIEA(64μL，0.38mmol)，将该反应混合物在环境温度再搅拌2小时。用EtOAc稀释该混合物，用饱和Na2CO3水溶液洗涤2次。将有机层依次用10％柠檬酸、水和盐水洗涤2次，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕色残余物。在环境温度将该物质用CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)处理2小时。然后真空除去溶剂。通过制备型HPLC(Sunfire：30X100mm X5uM柱，含有0.05％TFA的25-50％乙腈水溶液，10分钟梯度)纯化得到的残余物，冻干期望的级分，得到白色粉末(14mg，6.7％)，为四TFA盐。
19F NMR(400MHz，CD3OD)δppm-116.01；TFA信号：-78.50。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm8.89-9.01(m，1H)，8.59(br.s，3H)，7.72-8.11(m，10H)，7.09-7.45(m，6H)，5.08-5.49(m，2H)，4.29-4.67(m，6H)，3.65-4.15(m，6H)，2.66(s，5H)，2.55(s，1H)，1.51-2.49(m，20H)，1.47(d，J＝7.0Hz，5H)，1.30(d，J＝7.0Hz，1H)，0.96-1.25(m，10H)；LC-HRMS计算值C70H83F2N10O6：1197.6465；实测值1197.6520(ESI m/e[M+H+])；tR3.51分钟(Insertsil ODS3，100X3mm C18柱：流动相：含有0.1％甲酸的5-95％乙腈/水，1mL/分钟，7.75分钟内)；通过UV254/214nm证实纯度＞99％。
药理学数据
使用细胞试验(使用Panc3.27肿瘤细胞)和结合试验分析上文所述的化合物，以测定本发明化合物与smac7mer肽之间对XIAP-BIR3和cIAP1-BIR3沟结合占有的竞争。
细胞试验-用二聚化IAP拮抗剂处理Panc3.27肿瘤细胞
在第1天时，将粘着的Panc3.27细胞在2个96-孔明净平底培养板中铺板。A列中的全部孔包含90uL培养基。就Panc3.27细胞系而言，B-G列中的全部孔包含总体积90uL/孔和4000细胞/孔。然后将培养板在37℃、5％CO2温育18小时过夜。
在第2天时，用式M-L-M’的化合物处理细胞。一式三份进行处理。首先用DMSO顺序稀释化合物，然后加入到培养基中，在加入到细胞中时得到0.2％DMSO终浓度。用10uL顺序稀释的终浓度为1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.06nM、0.013nM、0.0026nM的式M-L-M’的化合物处理细胞，有1个未处理的孔。将培养板2用作0时的培养板。
为了测定细胞存活率，将50uL Cell Titer Glo(CTG)溶液加入到A列中，仅培养基，B列中使细胞和培养基。CTG购自Promega Corporation，目录号G7573。根据制造商的说明制备该溶液。CTG测定从与各孔中细胞数量成正比的活细胞中释放的ATP量。与CTG板温育10分钟后，使用发光读出器在700nM波长测定培养板。对96-孔培养板而言读取时间约为1秒/孔。
在第5天时，将5个50uL CTG加入到培养板1的A-G列中，在室温温育10分钟，用发光读出器读取。调整原始数据以计算出0时培养板和背景噪声。求一式三份数值的平均值，计算控制生长百分比。使用如下逻辑试验计算生长控制百分比：如果孔读取数据点(a)大于0时数据点(t＝0)，则100＊[(a)-(t＝0)]/[(72小时总生长)-(t＝0)]或100＊[(a)-(t＝0)]/[(t＝0)]。将数据表示为线性图，其中化合物浓度在x轴上，生长控制百分比在y轴上。
结果如下表1中所示。
结合试验
本方法包括使用基于表面等离激元(SPR)的生物传感器(BiacoreTM，GEHealthcare，Uppsala，Sweden)，以检验本发明化合物与smac7mer肽之间对XIAP-BIR3和cIAP1-BIR3沟结合占有的竞争。
BiacoreTM使用表面等离激元(SPR)现象以检测和测定结合相互作用。在典型的Biacore实验中，将相互作用分子之一固定在柔性葡聚糖基质上，而使相互作用配偶体流过衍生的表面。结合相互作用导致传感器表面上的质量增加且传感器表面附近的介质折光率相应直接改变。用共振单元(R.U.)记录折光率或信号的改变。连续和实时以非侵入性方式监测因复合物结合和分离产生的信号改变，用传感图线的形式报道其结果。
溶液抑制试验方式：
BiacoreTM T100(GE Healthcare，Uppsala，Sweden)用于进行本文报道的全部实验。在25℃进行传感器表面制备物和相互作用分析。缓冲剂和Biacore试剂购自GE Healthcare。在全部实验的自始至终都使用包含10mM Hepes，pH7.4、150mM氯化钠、1.25mM二硫苏糖醇、2％二甲亚砜和0.05％聚山梨醇酯20的试验缓冲液。
将生物素标记的smac7mer肽稀释至在试验缓冲液中10nM并且将其俘获在用针对40-100R.U肽表面密度的链霉抗生物素预衍生传感器表面上(传感器芯片SA)。用500μM PEO2-生物素(Thermo Scientific)封闭肽俘获的表面。类似地用PEO2-生物素封闭空白流动细胞并且用作竞争性测定中的参比流动细胞。
通过首先在仪器启动过程中用100nM XIAP-BIR3或6nMcIAP1-BIR3进行1μM-0.06nM的6点7倍化合物稀释系列内平衡至少1小时进行相互作用分析。然后将蛋白质化合物混合物以60μL/分钟的流速注射在串联参比物和流过smac7mer肽表面上。在每一分析循环结束时通过30秒注射10mM甘氨酸，pH2.5、1M氯化钠、0.05％聚山梨醇酯20进行表面再生。另外，制备对照化合物样品和对照XIAP-BIR3或cIAP1-BIR3样品，在定期间隔进行试验以监测表面和测定性能。
使用BiacoreTMT100评价软件v2.0进行数据分析以验证测定质量。将结合水平报道点对对数化合物浓度值绘图并且通过非线性回归、使用1-点竞争模型在Graphpad prism5中分析。生成EC50值并且用作抑制剂效力的测量值。
结果如下表1所示。
表1
Figure BDA00003338584300611
Figure BDA00003338584300621
Figure BDA00003338584300651
1作为柠檬酸盐测试
2作为三氟乙酸盐测试

Claims (54)

1.式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)、(II)、(III)或(IV)的单体部分
Figure FDA00003338584200011
其中
R1是(C1-C4)烷基、氘代甲基或氢；
R2是(C1-C4)烷基或氢；
R3是(C1-C4)烷基或氢；或
R1或R2和R1或R2所连接的氮与R3一起形成氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、-SH、-CO2H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、-SO2、-NH2或-NO2，且其中所述环烷基和所述杂环部分的1个环成员任选地被氧代或硫酮替代；
A、B和D是CR5，且E是N；
A、B和E是CR5，且D是N；
A、D和E是CR5，且B是N；
B、D和E是CR5，且A是N；
A和B均为N，且D和E均为CR5；
A和E均为N，且B和D均为CR5；或
B和E均为N，且A和D均为CR5，其中R5各自独立地选自H、F、-CH3或-CF3；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基、Cl或CN，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；
W是价键或(C1-C4)亚烷基；
当M和M’是式(I)或(IV)的单体部分时，L是-NR8-X1-NR8-；且
当M和M’是式(II)或(III)的单体部分时，L是-C(O)-X1-C(O)-，其中
R8各自独立地是H、(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基；且
X1是
(i)价键；
(ii)(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)亚烯基、(C2-C10)亚炔基、((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-或(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)亚烷基，其中q是0、1或2；
(iii)亚苯基、亚萘基、亚芴基、9H-芴-9-酮基(onylene)、9，10-二氢亚蒽基、蒽-9，10-二酮基(dionylene)、部分或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-7元亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--10-元亚杂芳基，其中所述的亚苯基任选与(C5-C6)环烷基稠合；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、S、-NH-、-N＝N-、-S＝S-、-SO2-、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C10)亚炔基、(C3-C6)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元杂芳基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环，且其中所述的亚苯基任选与苯基稠合；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s或((C1-C6)亚烯基)r-Z1-((C1-C6)亚烯基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；且Z1是-O-、-N＝N-、(C3-C6)环亚烷基、亚苯基、双亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6元亚杂芳基，其中所述的亚杂芳基和所述的亚杂环任选与苯基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5---6元亚杂芳基稠合；或
(vi)(C1-C20)亚烷基或-NH-((C1-C20)亚烷基)-NH-，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子和任选地散布于亚烷基链内的1-2个亚苯基；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团与R8基团所连接的氮一起形成4--14-元亚杂环、(4--6-元杂环基)-(C1-C6)亚烷基-(4--6-元杂环基)或双-(4--6-元亚杂环，其中所述亚杂环和所述杂环基部分任选地包含1-3个另外的选自O、S和N的杂原子，且X1和R8任选地被氧代或1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基或(C1-C4)烷基；
其中所述X1的基团(ii)部分各自独立地被一个或多个氟原子或1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代、氨基、苯基、萘基、(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--6-元杂环，其中所述苯基、所述环烷基和所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基或三氟甲基；
其中所述X1的基团(iii)和(iv)部分任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、氨基、-OH、苄基或稠合5--6-元环烷基，其中所述(C1-C4)烷基、所述(C1-C4)烷氧基和所述稠合环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素或(C1-C4)烷基；
其中所述X1的基团(v)部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或苯基；
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；
R2是氢；
R3是(C1-C4)烷基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；且
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；和
或其药学可接受的盐。
3.上述权利要求任一项的化合物，其中
R1是甲基或氘代甲基；
R2是H；
R3是甲基；
R4是异丙基或环己基；
R6a、R6b和R6d各自是H；且
R6c是F；
或其药学可接受的盐。
4.上述权利要求任一项的化合物，其中A、B和D是CR5，且E是N，其中R5各自独立地选自H或F；或其药学可接受的盐。
5.上述权利要求任一项的化合物，其中A、B和E是CR5，且D是N，其中R5各自独立地选自H或F；或其药学可接受的盐。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中W是价键或-CH2-；或其药学可接受的盐。
7.上述权利要求任一项的化合物，其中M和M’是式(I)的单体部分，且L是-NR8-X1-NR8-；或其药学可接受的盐。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中
X1是
(i)价键；
(ii)(C1-C10)亚烷基或((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-，其中q是0、1或2；
(iii)亚苯基、亚萘基或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、-SO2-、(C1-C6)亚烷基或(C2-C10)亚炔基；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；且Z1是-O-；或
(vi)(C1-C20)亚烷基，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团和R8基团所连接的氮一起形成4--14-元亚杂环；
或其药学可接受的盐。
9.权利要求7的化合物，其中L是-NH-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)4-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-CH2CH2-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)3-O-(CH2)3-NH-、-NH-(CH2)2-O-CH2CH2-O-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-(O-CH2CH2)2-O-(CH2)2-NH-、-NH-((C1-C12)亚烷基)-NH-、-NH-CH2-(亚苯基)-CH2-NH-、-NH-CH2-(亚苯基)-(亚苯基)-CH2-NH-、-NH-(亚环己基)-NH-、
Figure FDA00003338584200061
或其药学可接受的盐。
10.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中M和M’是式(II)的单体部分，且L是-C(O)-X1-C(O)-；
或其药学可接受的盐。
11.权利要求10的化合物，其中
X1是
(i)价键，
(ii)(C1-C10)亚烷基或((C1-C10)亚烷基)-(O(C1-C6)亚烷基)q-，其中q是0、1或2，
(iii)亚苯基、亚萘基或完全饱和的(C3-C8)环亚烷基；
(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、-SO2-、(C1-C6)亚烷基或(C2-C10)亚炔基；
(v)((C1-C6)亚烷基)r-Z1-((C1-C6)亚烷基)s，其中r和s各自独立地是0、1或2；且Z1是-O-；或
(vi)(C1-C20)亚烷基，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子；
或当L是-NR8-X1-NR8-时，X1任选地和一个或两个R8基团和R8基团所连接的氮原子一起形成4--14-元亚杂环；或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的化合物，其中X’是-亚苯基-G-亚苯基-，其中G是价键-；或其药学可接受的盐。
13.化合物，其选自
5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(1-(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-2-氮杂二十一烷-21-基)-2-氟苯甲酰胺；
(S，S，S)-N，N′-(乙-1，2-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(1，4-亚苯基双(亚甲基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(联苯-4，4′-二基双(亚甲基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(癸烷-1，10-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(十二烷-1，12-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)--(己烷-1，6-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(辛烷-1，8-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(丁-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)-乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-((1S，4S)-环己烷-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；
(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2，6-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；
(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(肼-1，2-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；和
N4，N4′-双(2-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氟苄基)联苯-4，4′-二甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
14.化合物，其为5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(1-(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-1-氧代-6，9，12，15，18-五氧杂-2-氮杂二十一烷-21-基)-2-氟苯甲酰胺；或其药学可接受的盐。
15.化合物，其为(S，S，S)-N，N′-(乙-1，2-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
16.化合物，其为(S，S，S)-N，N′-(2，2′-(乙-1，2-二基双(氧基))双(乙-2，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)-吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
17.化合物，其为(S，S，S)-N，N′-(丁-1，4-二基)双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
18.化合物，其为(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(2，2′-氧基双(乙-2，1-二基)双(氧基))双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
19.化合物，其为(S，S，S)-N，N′-(3，3′-(乙-1，2-二基双(氧基))-双(丙-3，1-二基))双(5-(5-((S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)-丙酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺)；或其药学可接受的盐。
20.化合物，其为(2S，2′S)-N，N′-((1S，1′S)-2，2′-((2S，2′S)-2，2′-(5，5′-(3，3′-(肼-1，2-二基双(氧代亚甲基))双(4-氟-3，1-亚苯基))-双(吡啶-5，3-二基))双(吡咯烷-2，1-二基))双(1-环己基-2-氧代乙-2，1-二基))双(2-(甲氨基)丙酰胺)；或其药学可接受的盐。
21.药物组合物，其包含上述权利要求任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.权利要求21的药物组合物，还包含至少另一种药物活性剂。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述的至少另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
24.权利要求22的药物组合物，其中所述的至少另一种药物活性剂是紫杉醇。
25.治疗个体中与IAP超表达相关的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1-20任一项的化合物或其药学可接受的盐。
26.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-20任一项的化合物或其药学可接受的盐。
27.如权利要求1-20任一项所定义的化合物在诱导或促进肿瘤或癌细胞的细胞凋亡中的用途。
28.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其用作药物。
29.根据权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
30.根据权利要求1-20中任一项的化合物在治疗与IAP超表达相关的疾病、障碍或病症中的用途。
31.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用：
(i)根据权利要求1-20的化合物或其药学可接受的盐；和
(ii)至少另一种药物活性剂。
32.权利要求31的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
33.权利要求31的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
34.权利要求31、32或33的方法，其中同时施用所述的化合物或其药学可接受的盐和所述的另一种药物活性剂。
35.权利要求31、32或33的方法，其中依次施用所述的化合物或其药学可接受的盐和所述的另一种药物活性剂。
36.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用包含权利要求1-20的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。
37.权利要求36的方法，其中所述的组合物还包含至少另一种药物活性剂。
38.权利要求37的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
39.权利要求37的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
40.治疗IAP介导的疾病、障碍或病症的方法，包括下列步骤：对有这种治疗需要的患者施用：
(i)包含根据权利要求1-20的化合物或其药学可接受的盐和药学载体的第一种组合物；和
(ii)包含至少另一种药物活性剂和药学可接受的载体的第二种组合物。
41.权利要求40的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇、PI3K抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、Trail抗体、重组Trail或Trail受体激动剂。
42.权利要求40的方法，其中所述的另一种药物活性剂是紫杉醇。
43.权利要求40、41或42的方法，其中同时施用所述的第一种组合物和所述的第二种组合物。
44.权利要求40、41或42的方法，其中依次施用所述的第一种组合物和所述的第二种组合物。
45.式(I-1c)的化合物
其中
R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；
R2是氢或氨基-保护基；
R3是(C1-C4)烷基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；
A、B和D是CR5，且E是N；或A、B和E是CR5，且D是N，其中R5各自独立地选自H或F；
W是价键；且
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基。
46.权利要求45的化合物，其中
R1是甲基或氘代甲基；
R2是氨基-保护基；
R3是甲基；
R4是异丙基或环己基；
R6a、R6b和R6d各自是H；且
R6c是F。
47.权利要求45或46的化合物，其中A、B和D是CR5，且E是N，其中R5各自独立地选自H或F。
48.权利要求45或46的化合物，其中A、B和E是CR5，且D是N，其中R5各自独立地选自H或F。
49.化合物，其为5-[5-((S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-2-基)-吡啶-3-基]-2-氟-苯甲酸。
50.式(I-2a)的化合物
Figure FDA00003338584200131
其中
R1是(C1-C4)烷基或氘代甲基；
R2是H或氨基-保护基；
R3是(C1-C4)烷基；
R4是
(i)(C1-C10)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；或
(ii)R4a-(C1-C6)亚烷基，其中R4a是(C3-C6)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环；
其中所述R4和所述R4a任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷氧基；
A、B和D是CR5，且E是N；或A、B和E是CR5，且D是N，其中R5各自独立地选自H或F；
W是价键；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地是H、(C1-C3)烷基或F，其中至少R6a、R6b、R6c和R6d之一是H或(C1-C3)烷基；且
R8是H。
51.权利要求42的化合物，其中
R1是甲基或氘代甲基；
R2是氨基-保护基；
R3是甲基；
R4是异丙基或环己基；
R6a、R6b和R6d各自是H；且
R6c是F。
52.利要求50或51的化合物，其中A、B和D是CR5，且E是N，其中R5各自独立地选自H或F。
53.权利要求50或51的化合物，其中A、B和E是CR5，且D是N，其中R5各自独立地选自H或F。
54.化合物，其为[(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[5-(2-氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
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