CN1359380A - 二氨基噻唑和它们在抑制蛋白激酶中的用法 - Google Patents

二氨基噻唑和它们在抑制蛋白激酶中的用法 Download PDF

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Abstract

本文描述了式(I)的二氨基噻唑化合物,其调节和/或抑制某些蛋白激酶的活性。这些化合物和含有它们的药物组合物能调节酪氨酸激酶信号转导,来调节和/或抑制不良的细胞增生。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物的治疗或预防应用,和涉及通过给予有效量的这些化合物治疗癌症和其他与不良血管生成和/或细胞增生相关的疾病的方法,如糖尿病、视网膜病、血管形成型青光眼、类风湿性关节炎和牛皮癣。

Description

二氨基噻唑和它们在抑制蛋白激酶中的用法
与相关申请的相互参照：
本申请要求，享有1999年6月4日申请的美国临时申请No.60/137,810的优先权。
发明领域
本发明涉及调节和/或抑制某些蛋白激酶活性的二氨基噻唑化合物，和含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物的治疗或预防用法，还涉及通过给予有效量的这些化合物来治疗癌症以及其他与不良的血管生成和/或细胞增生相关的疾病的方法。
发明背景
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。典型地，这种磷酸化剧烈地于扰蛋白质的功能，并因此蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)中起关键作用。在许多不同的已知需要蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗性干涉某些疾病的引入注意的靶位。两个实例为血管生成和细胞循环控制，其中蛋白激酶起关键作用，这些过程对实体瘤的生长和其他疾病而言是必需的。
血管生成是一种由已存在的血管形成新的毛细血管的机制。需要时，脉管系统能生成新的毛细血管网，以维持组织和器官的适当功能。然而对成年人而言，血管生成是被适当限制的，仅在伤口愈合和月经期子宫内膜的新血管生成时才发生。参见Merenmies等人，“细胞的生长和分化”，8，3-10(1997)。另一方面，不良的血管生成是一些疾病的标志，如视网膜病、牛皮癣、类风湿关节炎、与年龄相关的黄斑部变性(AMD)和癌症(实体瘤)。Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。已显示参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三类成员：VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，也称为KDR(激酶插入区域受体)和FLK-1)、FGF-R(成纤维母细胞生长因子受体)和TEK(也称为Tie-2)。
VEGF-R2(仅在内皮细胞上表达)与有效的血管生成生长因子VEGF结合，并通过活化它的细胞内的激酶活性调节随后的信号转导。所以，预计直接抑制VEGF-R2的激酶活性，即使存在外源性VEGF也能降低血管生成(参见Strawn等人，“癌症研究”，56，3540-3545(1996))，这已由不能调节信号转导的VEGF-R2的突变体所表明。Millauer等人，“癌症研究”，56，1615-1620(1996)。另外，VEGF-R2除调节VEGF的血管生成活性外对成年人没有其他功能。所以，预计VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂可由表现出极小的毒性。
类似地，FGF-R与血管生成生长因子aFGF和bFGF结合，并调节随后的细胞内的信号转导。最近，已有建议认为生长因子如bFGF可能在诱发已生长到一定大小的实体瘤的血管生成中起决定性作用。Yoshiji等人，“癌症研究”，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R在全身许多不同类型的细胞中表达，而且在成年人的其他正常生理过程中可能或可能不起重要作用。尽管如此，已报道了全身给予FGF-R激酶活性的小分子抑制剂能封阻小鼠中的bFGF诱导的血管生成，而无明显的毒性。Mohammadi等人，EMBO Journal，17，5896-5904(1998)。
TEK(也称为Tie-2)是另一种仅在内皮细胞上表达的受体酪氨酸激酶，其已显示出在血管生成中起作用。血管形成因子(angiopoietin)-1的结合使TEK的激酶区域自身磷酸化，并导致可能调节内皮细胞与内皮周围支持细胞的相互作用，从而有利于新形成的血管的成熟的信号转导过程。另一方面，血管形成因子-2表现为对抗血管形成因子-1对TEK的作用并破坏血管形成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。
作为上述研究的结果，已有人建议用抑制VEGF-R2、FGF-R和/或TEK的激酶活性的化合物来治疗血管生成病。例如，WIPO国际出版物No.WO97/34876公开了作为VEGF-R2抑制剂的某些噌啉衍生物，可用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性增加相关的疾病，如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄(restinosis)、自身免疫性疾病、急性炎症和视网膜脉管增生的眼病。
除了在血管形成中起作用外，蛋白激酶还在细胞循环的控制中起重要作用。细胞增生的失控是癌症的标志。应答各种刺激的细胞增生表现为细胞分裂周期(细胞通过该过程增殖和分裂)的解调控。肿瘤细胞对直接或间接调控通过细胞分裂循环的过程的基因通常有破坏作用。
细胞周期调节蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期的不同期之间的过渡中起重要作用。参见Science中所编写的文献，274，1643-1677(1996)。通过调节性细胞周期蛋白亚基(如细胞周期调节蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)与催化性激酶亚基(如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的缔合形成CDK复合物。就如名称所示的，CDK绝对依赖于细胞周期调节蛋白亚基来磷酸化它们的靶标底物，且不同的激酶/细胞周期调节蛋白对通过细胞周期的特定的期起调节进程的作用。
在引发细胞分裂周期从休眠或静止阶段转化成细胞要发生细胞分裂的阶段中起关键作用的是与D细胞周期调节蛋白复合的CDK4。这一进程受到各种生长调节机制负的或正的作用。这种控制系统中的畸变，尤其是那些影响CDK4功能的畸变，已认为涉及细胞发展至以恶性为特征的高度增生的状态，尤其是家族性黑色素瘤、食管癌和胰腺癌。参见Kamb，Trends in Genetics，11，136-140(1995)；Kamb等人，Science，264，436-440(1994)。
将化合物用作抑制CDK的抗增生治疗剂是一些专利出版物的主题。例如，Xiong等人的美国专利No.5,621,082公开了编码CDK6抑制剂的核酸，和欧洲专利出版物No.0666 270 A2描述了作为CDK1和CDK2抑制剂的肽和肽模拟物。WIPO国际出版物No.WO 97/16447公开了某些色酮模拟物，它们是细胞周期调节蛋白依赖性激酶的抑制剂，尤其是CDK/细胞周期调节蛋白复合物如CDK4/细胞周期调节蛋白D1的抑制剂，可用于抑制过量或异常细胞增生，从而用来治疗癌症。WIPO国际出版物No.WO99/21845公开了可用作CDK抑制剂的4-氨基噻唑衍生物。
但是，依旧需要易合成且能有效抑制一种或多种CDK或CDK/细胞周期调节蛋白复合物的小分子化合物。因为CDK4可作为大多数细胞中细胞分裂的通用活化剂，且CDK4和D类型细胞周期调节蛋白的复合物控制细胞周期的早期G1期，所以需要CDK4及其与D类型细胞周期调节蛋白复合物的有效抑制剂，来治疗一种或多种类型的肿瘤。另外，细胞周期调节蛋白E/CDK2和细胞周期调节蛋白B/CDK1激酶分别在G1/S期和G2/M过渡中的关键作用，为治疗性干预抑制癌的解调控的细胞周期进展提供了其他靶位。
其他蛋白激酶CHK1在细胞周期进程中起关卡的重要作用。关卡是通过影响细胞周期调节蛋白依赖性激酶的形成、活化和随后的失活来协调细胞周期进程的控制系统。关卡防止在不适当时间的细胞周期进展，当细胞停滞时维持细胞的代谢平衡，和在某些情况当关卡的要求没有得到满足时，诱导细胞调亡(程序性细胞死亡)。参见O’Connor，“癌症观察”，29，151-182(1997)；Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)；Hartwell等人，Science，246，629-634(1989)。
有一系列的关卡监测基因组的完整性，一旦检测到DNA损伤，这些“DNA损伤关卡”封阻在G1和G2期的细胞周期进程，并减缓通过S期的进程。O’Connor，“癌症观察”，29，151-182(1997)；Harwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。这种作用能在基因组复制和随后的将该遗传物质分离到新的子细胞发生之前，使DNA修复过程完成它们的任务。重要的是，在人癌中最通常突变的基因，即p53肿瘤抑制基因，产生DNA损伤关卡蛋白，它在DNA损伤后封阻G1期中的细胞周期进程和/或诱导细胞调亡(程序性细胞死亡)。Hartwell等人，Science，266，1821-1828(1994)。p53肿瘤抑制基因还显示出具有强化细胞周期的G2期中DNA损伤关卡作用的能力。参见，Bunz等人，Science，282，1497-1501(1998)；Winters等人，Oncogene，15，3025-3035(1997)。
由于p53肿瘤抑制基因途径在人癌中的重要特性，利用p53缺陷型癌症中的易损性的治疗性干预已被密切关注。一种显现的易损性存在于p53缺陷型癌细胞中G2关卡的操作中。由于癌细胞缺少G1关卡控制，它们特别易于失去最后的残留的屏障，该屏障保护它们免受DNA破坏剂(G2关卡)的杀癌作用。G2关卡受从酵母保存到人都是保守的控制系统的调控。在此保守的系统中重要的是激酶CHK1，其从DNA损伤的传感复合物转导信号，以抑制细胞周期调节蛋白B/Cdc2激酶(促进有丝分裂的入口)的活化。参见Peng等人，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science，277，1497-1501(1997)。已显示CHK1的失活将消除由DNA损伤(由抗癌药或内源性DNA损伤造成的)诱导的G2停滞，并因此择优地杀死形成的关卡缺陷型细胞。参见Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1452(1997)；Walworth等人，Nature，363，368-371(1993)；和Al-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell，5，147-160(1994)。
选择性操纵癌细胞中的关卡控制在癌症的化疗和放疗疗法中提供能广泛的应用，而且还能提供人类癌“基因组不稳定”的普通标记以用作破坏癌细胞的选择性基础。许多因子在DNA破坏关卡控制中将CHK1作为关键靶位。对其和功能相关的激酶(如Cds/CHK2，最近发现的与CHK1联合调节S期进程的激酶，参见Zeng等人，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998))的抑制剂的阐明能为治疗癌症提供有价值的新治疗途径。
整联蛋白受体与ECM的结合引发受FAK(粘着斑激酶)调节的细胞内信号，FAK参与细胞运动性、细胞增生和存活。在人类癌症中，FAK的过量表达表示可能通过其在整联蛋白调节的信号途径中的作用的肿瘤生成和转移。
酪氨酸激酶可以是受体类型的(具有细胞外、跨膜和细胞内区域)或非受体类型(完全是细胞内的)。
据信至少一种类型的非受体蛋白酪氨酸激酶(称为LCK)，调节T细胞中自细胞表面蛋白(Cd4)与交联的抗Cd4抗体相互作用产生的信号的转导。Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)(本文将其纳入作为参考)提供了更详细的非受体酪氨酸激酶的讨论。
除了上述鉴定的蛋白激酶外，许多其他蛋白激酶也已被视为是治疗的靶位，许多出版物公开了激酶活性的抑制剂，参见：McMahon等人，Oncologist，5，3-10(2000)；Holash等人，Oncogene，18，5356-62(1999)；Thomas等人，J.Biol.Chem，274，36684-92(1999)；Cohen，Curr.Op.Chem.Biol.10，544-49(1999)；McMahon等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development，1，131-146(1998)；Strawn等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，533-573(1998)。WIPO国际出版物公开了某些取代的3-氰基喹啉作为蛋白激酶抑制剂。就如本领域技术人员可以理解的，理想的激酶抑制剂既要具有与靶标激酶的高度亲力又要具有相对其他蛋白激酶的高度选择性。
发明概述
本发明涉及在下式I范围内的化合物，其调节和/或抑制蛋白激酶的活性，还涉及这些化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐(这些化合物、前体药物、代谢物和盐，统称为“药物”)。本发明还涉及含有这些药物的药物组合物和它们在治疗受激酶活性调节的疾病(如癌症)以及其他与不良血管形成和/或细胞增生相关的疾病(如糖尿病型视网膜病、血管形成型青光眼、类风湿性关节炎和牛皮癣)的应用。另外，本发明还涉及调节和/或抑制与VEGF-R、FGF-R、CDK复合物、TEK、CHK1、LCK和FAK相关的激酶活性的方法。另一个总体方面中，本发明涉及式I的蛋白激酶抑制剂：
Figure A0080844000131
其中：
R1是氢、取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、或式R6-CO或R6-CS的基团，其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2羟基、卤素、氰基、或硝基、或取代的未取代的芳基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或式(A)的基团
Figure A0080844000132
其中Ra是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(B)的基团
Figure A0080844000133
其中Ra是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(C)的基团
Figure A0080844000134
其中Rb和Rc各是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(D)的基团
其中Rd是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰基氨基，和Re是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基、或式(E)的基团其中Rf是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基或式(F)的基团其中Rg和Rh各是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或式(G)的基团
Figure A0080844000143
其中Ri是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或本文所定义的式(A)、式(B)、式(C)、式(H)、或式(I)的基团，或式(H)的基团
Figure A0080844000144
其中Rj是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、或本文所定义的式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的基团，和Rk是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或本文所定义的式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的基团，或
式(I)的基团
Figure A0080844000145
其中R1是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或本文所定义的式(C)的基团，
或R2是取代的或未取代的环烷基、杂环烷基、或稠合于Q的芳基；
X是C或N；和
Q是二价基团，含有2或3个环原子(在由Q与式I中的X、C*和N*形成的环中)，各选自C、N、O、S、C-R5和N-R5，其中R5是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、或氨基，它们与C*和N*(式I中)一起形成5或6元芳环或非芳环。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
在一个优选的总实施例中，本发明涉及式II的化合物：
Figure A0080844000151
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式R6-CO或R6-CS基团，其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2是如上所的定义的；
X是C或N；和
Y和Z各是C、N、S、O、C-R5或N-R5，其中R5是如上所定义的；
和其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。还描述了制备式II化合物的优选方法。
更优选地，本发明涉及式II的化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO或R6-CS，其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基、或杂芳基；R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；X和Y各是C或N；和Z是S或O。在另一式II化合物的优选实施例中，R1和R2各是取代的芳基，X是C，Y是C或N，和Z是S或O。更优选的是，R1是取代的或未取代的烷基、R2是取代的芳基，X是C，Y是C或N，和Z是S或O。
在另一优选的总实施例中，本发明涉及式III的化合物：
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，或R6-CO或R6-CS，其中R6是取代的或未取代的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、羟基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、硝基或三氟甲基；和
Y和Z各是C、N、S、O、C-R5或N-R5，其中R5是未取代的或取代的烷基或芳基；
以及其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
特别优选的式IV的化合物：
Figure A0080844000162
其中：
R1取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO，其中R6是取代的或未取代的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R4各选自氢、羟基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、硝基、和三氟甲基；
Y是C或N；和
Z是S或O；
以及其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
更佳地是，本发明涉及式IV的化合物，其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO，其中R6是N-R7R8，R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；R3是取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、或烷氧基；R4(a)和R4(b)各是氢、低级烷基、或卤素；Y是C或N；和Z是S或O。更优选的是式IV的化合物，其中R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，或R6-CO，其中R6是N-R7R8，R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；R3是取代的或未取代的芳基、杂芳基、或烷氧基；R4(a)是氯、氟或甲基；R4(b)是氟；Y是N；和Z是O。
本发明还涉及调节和/或抑制VEGF-R、FGF-R、TEK、CDK复合物、CHK1、TEK、LCK和/或FAK的激酶活性的方法，通过给予式I的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐。还提供了具有选择性激酶活性的本发明的化合物，即它们针对某一激酶具有明显的活性，而对不同的激酶具有较少或极少的活性。在本发明的一优选实施例中，本发明的化合物是那些式I的化合物，其针对VEGF受体酪氨酸激酶比对FGF-R1受体酪氨酸激酶具有显著更高的效力。本发明还涉及调节VEGF受体酪氨酸激酶活性，而不明显调节FGF受体酪氨酸激酶活性的方法。
本发明还涉及药物组合物，各含有：有效量的选自式I化合物和其药学上可接受的盐、药物活性代谢物和药学上可接受的前体药物的药物；和药学上可接受的该药物的运载体或载体。本发明还提供了治疗癌症和其他与不良血管生成和/或细胞增生相关的疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的这些药物。
本发明和优选实施例详述
本发明的式I、II、III和IV的化合物可用于调节蛋白激酶活性。具体说，这些化合物可用作抗血管生成的药物和调节和/或抑制蛋白激酶活性的药物，从而提供了治疗癌症或其他与由蛋白激酶调节的细胞增生相关的疾病的方法。
本文所用的术语“烷基”指含有1-12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。术语“低级烷基”代表带有1-8个碳原子的烷基(C1-8烷基)。适当取代的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
术语“链烯基”指含有2-12个碳原子的直链和支链链烯基。说明性的链烯基基团包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
术语“环烷基”指含3-12个碳原子的半饱和的或不饱和的碳环，包括双环和三环环烷基结构。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“杂环烷基”指半饱和的或不饱和的含有碳原子的单环，较佳地含4-5个环碳原子，以及至少有一个杂原子选自：氮、氧和硫。
术语“芳基”(Ar)和“杂芳基”指单环和多环不饱和/或芳环结构，“芳基”指那些碳环而“杂芳基”指那些杂环。芳环结构的例子包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridiny)、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1-H-四唑-5-基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)等。这些基团可能任选地被一个或多个适当的取代基取代，例如选自以下的取代基：卤素(F、Cl、Br或I)、低级烷基、OH、NO2、CN、CO2H、O-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、-CF3、OCF3等。这些基团还可任选地被稠环结构或桥键取代，如OCH2-O。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。术语“低级烷氧基”指带有1-8个碳原子的烷氧基。
术语“芳氧基”代表-O-芳基，其中芳基的定义如上。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”指氯代、氟代、溴代或碘代。
通常，式中可变化的各种部分或官能团可被一个或多个适当的取代基取代。取代基的例子包括卤素(F、Cl、Br或I)、低级烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O-低级烷基、-芳基、-芳基-低级烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、卤代烷基(如-CF3、-CH2CF3)、-O-卤代烷基(如-OCF3、-OCHF2)等。
术语“包含”和“包括”用于开放式、非限制性的意义。
本发明的化合物包括式I。虽然式I在C*和N*之间显示的双键，技术人员可以理解，当Q与C*和N*一起形成5或6元芳环时，该双键不必定存在于C*和N*之，就如存在芳环的其他正则形式那样。所以可以理解，由Q与C*和N*一起形成的芳环的所有可能的正则形式也由式I所涵盖。本发明的化合物较佳的是那些式II的化合物，更佳地是那些式III的化合物，特别优选的是那些式IV的化合物。
一些本发明的化合物可以单一立体异构体(即基本无其他立体异构体)、外消旋物、和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这些单一立体异构体、外消旋物和它们的混合物都是在本发明的范围之内的。较佳地，本发明光学活性的化合物以光学纯的形式使用。
就如本领域技术人员通常理解的，具有一个手性中心(即一个不对称碳原子)的光学纯的化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的(即，是对映体纯的)，而具有一个以上手性中心的光学纯的化合物则既是非对映异构体纯的又是对映异构体纯的。较佳地，本发明的化合物以至少90％光学纯的形式使用，即含有至少90％单一异构体(80％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，更佳的是至少95％(90％e.e或d.e)，特别优选的是至少97.5％(95％e.e或d.e)和最佳的是至少99％(98％e.e.或d.e)。
另外，这些结构式还包括已确定结构的溶剂化或非溶剂化的形式。例如，式I包括呈水合的或非水合形式的所示结构的化合物。其他溶剂化物的例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
除了式I、II、III和IV的化合物外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
“药学上可接受的前体药物”指在生理条件下或通过溶剂分解能转化成特定的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐的化合物。
“药物活性代谢物”指通过体内代谢特定的化合物或其盐产生的药物活性的产物。可用本领域常规的方法来鉴定化合物的代谢物，并用如本文所述的测试来鉴定它们的活性。
“药学上可接受的盐”指那些保留了特定化合物游离酸和游离碱的生物有效性其不具有生物或其他不良副作用的盐。本发明的化合物可以带有足够酸性、足够碱性的官能团或带有这两种官能团，因此可以与任何无机或有机碱、和无机或有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子包括那些由本发明的化合物与矿物酸或有机酸或无机碱反应生成的那些盐，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果发明化合物是碱，则所需的药学上可接受的盐是通过本领域已有的适当方法制备的，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有机酸(如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸(pyrovic acid)、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟酸(hydrozy acid)如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等)处理该游离碱。
如果发明化合物是酸，则所需的药学上可接受的盐可以通过任何适当的方法来制备，如用无机碱或有机碱来处理该酸，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示例包括自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺、和环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)衍生的有机盐，和自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
当药物是固体时，本领域技术人员可以理解发明的化合物和其盐可以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都在本发明和所表述的结构式范围之内。
可用治疗有效量的本发明的药物来治疗受蛋白激酶控制或调节而介导的疾病。“有效量”指当给予需要该治疗的哺乳动物时，该药物的量足以治疗受一种或多种蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性调节的疾病。因此如式I化合物、其盐、其活性代谢物或前体药物的治疗有效量是足以控制、调节或抑制一种或多种蛋白激酶活性的量，从而减轻或消除受该活性介导的疾病。特定药物所对应的这种量取决于多种因素如具体的化合物、疾病及其严重程度、所需治疗的哺乳动物的特点(如体重)，但都可由本领域技术人员常规地确定。“治疗”指至少缓和哺乳动物(如人)的受(至少部分地受)一种或多种蛋白激酶(如酪氨酸激酶)活性影响的疾病，并包括：预防哺乳动物患某种疾病，尤其是当发现该哺乳动物有诱发该疾病但还没被诊断出患该疾病时；调节和/或抑制疾病；和/或减轻疾病。
可用如下反应流程和合成方案制备本发明的药物，用易得的起始物按本领域已有的方法制备。
在一通用合成方法中，按如下反应流程制备了式I的化合物：
在合适的温度(较佳地室温)，适当的溶剂(如乙腈)中，将异硫氰酸酯(如R1-N＝C＝S)和氨腈的溶液与1.1-1.5摩尔当量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-碳烯(“DBU”)反应约40-80分钟，生成中间体V。无需分离，在相同条件下，将中间体V与式VI的化合物(其中LG是合适的离去基团，如氯、溴或甲磺酰氧基)再反应0.5-24小时，生成式VII的化合物。
在一些实施例中，不分离式VII的化合物，而是在室温-80℃之间的温度(较佳地50℃)继续反应1-24小时，而将其直接转化成式I的化合物。常规的后处理和纯化得到终产物化合物I。或者，分离并纯化式VII的化合物，然后在-78℃到室温之间的温度，在适当的溶剂(如THF)中，用合适的碱(如叔-丁醇钾、六甲基二氮硅(silazide)锂或二异丙基氨化锂)处理0.5-24小时，将其转化成式I的化合物。各种式VI的化合物是可购得的或已知的，如2-(氯甲基)苯并咪唑，2-(氯甲基)喹啉、2-吡啶甲基氯化物、2-乙酰氨基-4-(氯甲基)噻唑、6-(氯甲基)-2-异丙基嘧啶-4-醇、4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噻唑、3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑、3-(氯甲基)-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，4-噁二唑、3-溴甲基-6，7-二甲氧基-1-甲基-2(1h)-喹喔啉酮(quinoxalinone)、2-氯甲基-5-甲氧基苯并咪唑、5-(叔丁基)-3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑、5-氯-3-(氯甲基)-1，2，4-噻二唑、3-(氯甲基)-5-(3-噻吩基)-1，2，4-噁二唑、5-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]异噁唑、5-(氯甲基)-3-[3，5-二(三氟甲基)苯乙烯基]-1，2，4-噁二唑、5-氯-4-(氯甲基)-1，2，3-噻二唑、5-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-氯-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶、5-(氯甲基)-3-[(2-吡啶基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑、3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑、2-氯甲基-4，6-二甲氧基嘧啶、3-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑、2-(氯甲基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑、4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑、3-(氯甲基)-1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑和3-(氯甲基)-5-(1，2，3-噻二唑4-基)-1，2，4-噁二唑。也可用本领域技术人员已知的方法来制备式VI的化合物。参见Mylari等人，J.Med.Chem.35，457-465(1992)；Baiocchi等人，Heterocyclic Chem.，16，1469-1474(1979)，本文将它们全部纳入作为参考。
可用常规的3-氨基苄腈的酰化，然后在合适的溶剂(如乙醇或异丙醇)中用羟胺在60-100℃加热1-24小时，来制备式VIII的化合物。在合适的溶剂(如二氯甲烷)中用氯乙酰氯和合适的碱(如二异丙基乙胺(“DIEA”)处理式VIII的化合物，可制备式VI(a)的化合物。常规的水性后处理得到粗制的中间体，100℃在合适的溶剂(如二噁烷)中进一步加热0.5-4小时，在常规分离和纯化后，得到式VI(a)的化合物。
Figure A0080844000221
也可由上述通用流程制备式II的化合物，其中X是C，Y和Z各是C、N或O。在R1-异硫氰酸酯的乙腈溶液中加入氰胺，然后再加入DBU，并将反应的内部温度维持在15-30℃。搅拌1-2小时后，在催化量的叔丁基碘化铵存在下，加入发生环化和形成上述式II化合物的合适的反应物。例如，在约50℃将3-氯甲基-5-R2-[1，2，4]噁二唑(VI(a))与化合物VII反应约2小时，纯化后得到式II(a)的环化化合物。
本发明的式II、III和IV的化合物也可用其他方法制备，包括用如下反应流程所示的一般方法。
适当温度在合适的溶剂中(较佳地室温在乙腈中)，在R1-异硫氰酸酯和氰胺的溶液中加入DBU约40-80分钟，生成式II的化合物，其中X和Y是C，和Z是S。在该反应混合物中再加入DBU和溴-乙腈，在常规后处理和纯化后得到中间体2-R1-氨基-4-氨基-噻唑-5-甲腈(中间体IX)。约0℃在三乙胺/吡啶中将中间体IX与硫化氢反应生成中间体X。室温搅拌在甲醇中的化合物X与2-溴-1-R2-乙酮溶液过夜将中间体X转化成化合物II(b)。除去甲醇后，用常规分离方法处理粗制的化合物II(b)，用硅胶柱层析纯化。
与制备化合物II(b)所述相同的条件下，将化合物X与α-溴-乙酸酯或α-溴内酯反应，可直接从化合物X制备式II(c)的化合物。
通过用合适的2-氨基-醇和催化量的ZnCl2处理化合物IX，在标准的酸后处理和硅胶层析纯化后得到式II(d)的化合物。也可在合适的疏质子溶剂(如甲苯)中回流IX、TMSN3和催化量的Bu2SnO溶液，从化合物IX制备式II(e)的化合物。回流后，除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯中，用适当酸的水溶液洗涤，用合适的干燥剂干燥。除去溶剂后，将残留物在乙醚中研磨，过滤收集化合物II(e)。
通过用合适的还原剂还原硝基形成氨基取代的苯基(II(f))，也可从化合物II(b)(其中R2是3-硝基苯基)直接制备式III的化合物。较佳地，在惰性气氛中将化合物II(b)(其中R2是3-硝基苯基)和氯化亚锡的溶液溶解于二甲基甲酰胺(“DMF”)中，在40-60℃间搅拌直至形成II(f)。
标准酰化条件下，将中间体II(f)与合适的酰化剂反应形成式III(a)的化合物。优选的酰化流程包括-30至0℃将化合物II(f)溶解于DMF和四氢呋喃(“THF”)中，加入吡啶和合适的酰基氯或酰基氯甲酸酯。用质子源(如甲醇)淬灭反应，通过用制备性C-18反相HPLC纯化得到化合物III(a)。
可用与上述通用流程或本文实施例所述的详细流程相类似的方法制备其他式I的化合物。通过提供靠得很近的多重配体(较佳地用由载体部分提供的支架)，可以提高本发明的化合物对受体的亲和力。已显示提供这种多价且部分与部分间有最佳间隔的化合物，能显著地改善其与受体的结合。参见Lee等人，Biochem，23，4255(1984)。通过对合适的载体部分或连接基单元的选择能控制其多价和间隔。这些部分包括分子支承，它含有能与本发明化合物相关的官能团反应的多重官能团。当然也可使用各种载体，包括蛋白质如BSA或HAS、多重肽包括如五肽、十肽、十五肽等。所述肽或蛋白质可含有所需数目的氨基酸残基，在它们的侧链带有游离的氨基基团；但是，也可用其他官能团如巯基或羟基来得到稳定的键合。
能有效地调节、控制、或抑制与受体、FGF、CDK复合物、TEK、LCK和FAK等相关的蛋白激酶活性且抑制血管生成和/或细胞增生的化合物是理想的，且是本发明的优选实施例。本发明还涉及通过给予本发明药物调节或抑制蛋白激酶活性(例如在哺乳动物组织中)。可用本领域技术人员已知的方法(包括体内和/或体外分析)测定本发明化合物作为蛋白激酶活性(如激酶的活性)抑制剂的活性。活性测定合适分析的例子包括那些在Parast C等人，Biochemistry，37，16788-16801(19998)；Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日)；WIPO国际出版物No.WO 97/34876；和WIPO国际出版物No.WO 96/14843中所述的方法。例如可用如下实施例作所述的一种或多种生物测试方法评估这些性能。
如下所述，可将本发明的活性药物造成药物组合物。本发明的药物组合物含有有效控制、调节或抑制量的式I、II、III或IV的化合物和惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。在药物组合物的一实施例中，提供有效水平的本发明药物以提供包括调节蛋白激酶的有益治疗。“有效水平”指能调节蛋白激酶作用的最低水平。这些组合物制备成适用于给药模式(如肠胃外或口服给药)的单位剂量形式。
给予按常规流程将治疗有效量的药物(如式I的化合物)作为活性成分与合适的药用载体或稀释剂混合而制备的常规剂量形式的药物。这些制备流程包括混合、粒化和按所需的制剂压片或溶解这些成分。
所用的药用载体可以是固态或液态的。固态载体的例子包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液态载体的例子有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的缓释或限时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单用或与石蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等合用。
可用各种药物形式。所以，如果使用固体载体，可将制剂压片，以粉末或小颗粒形式置于硬胶囊中或以片剂或锭剂的形式。固体载体的量可以变化，但通常约为25mg到1g。如果使用液态载体，制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊、安瓿或管形瓶中的无菌注射液或悬浮液、或无水液态悬浮液。
为了得到稳定的水溶液剂量形式，可将本发明的药学上可接受的盐溶解于有机或无机酸的水溶液，如0.3M丁二酸或柠檬酸。如果不能得到可溶性盐形式，可将药物溶解于合适的共溶剂或共溶剂的混合物中。合适的共溶剂的例子包括(但不限制于)乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，浓度范围为0-60％(总体积)。在一说明性实施例中，将式I的化合物溶解于DMSO中，并用水稀释。组合物也可以活性成分的盐形式在合适的水性载体(如水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液。
可以理解本发明组合物中所用的药物的实际剂量，将根据所用的复合物、配制的特定组合物、给药的模式和所用的部位、待治疗的宿主和疾病的症状而有所不同。可用常规确定剂量的测试，借鉴药物的实验记录，本领域技术人员可以确定对指定疾病的最佳剂量。对口服给药而言，通常使用的示例性日剂量约为0.001-1000mg/kg(体重)，以适当的间隔治疗重复疗程。前体药物的给药通常以化学上相当于全活性形式重量水平的重量水平给药。
可以用制备药物组合物中通常所知的方法制备本发明的组合物，如用常规的方法如混合、溶解、粒化、糖衣、细磨、乳化、包胶囊、包埋或冷冻干燥。可用一种或多种生理可接受的载体将药物组合物制备成常规的形式，这些载体可选自有利于将活性化合物加工成可药用的制剂的那些赋形剂和辅助剂。
合适的制剂取决于所选的给药途径。对注射而言，可将本发明的化合物制备成水溶液，较佳地为生理相容性的缓冲液如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对透粘膜给药而言，制剂中使用了适于待渗透屏障的渗透剂。这些渗透剂通常是本领域已知的。
对口服给药而言，易将活性化合物与本领域已知的药学上可接受的载体混合来配制化合物。这些载体使本发明的化合物可以制备成适于接受治疗的患者口服的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。可用活性成分(药物)与固态赋形剂混合得到药物制剂，任选地研磨得到的混合物，如果需要在加入合适的辅助剂后加工混合的颗粒，得到片剂或糖衣丸药芯。合适的赋形剂包括：填充剂如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇)；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。
可用合适的涂层包覆糖衣丸药芯。为此目的，可用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯(Carbopol)胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胺漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将颜料或色素加入片剂或糖衣丸涂层中以鉴定或鉴别不同混合的活性成分。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊，和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、黏合剂(如淀粉)、和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解于或悬浮于合适的液体如脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。所有用于口服的制剂都应是适于如此给药的剂量。对颊给药而言，组合物应为常规形式的片剂或锭剂形式。
对鼻内或吸入法给药，本发明的化合物通常可以用合适的推进剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)制成压缩包或喷雾器中的气雾剂形式进行送递。对压缩气雾剂而言，可通过提供阀门以送递定量的药物确定剂量单位。用于吸入器或吹药器等的明胶胶囊和芯子可制成含有该化合物和合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的混合粉末。
可将化合物配制成通过注射，如通过快速注射(bolus injection)或连续滴注的肠胃外给药形式。用于注射的制剂可以单位剂量的形式存在，如用添加的防腐剂装在安瓿或多剂量容器中。组合物可以如下形式：在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
适用于肠胃外给药的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性药物的悬浮液制备成油性注射用悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。水性注射用悬浮液可以包括增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的药剂，从而可以制备高浓度的溶液。
对于眼部给药而言，在药物学可接受的眼用载体中送递式I、II、III或IV的化合物，从而在足够的时间中使化合物维持与眼表面接触，使化合物渗入角膜和眼睛的内部区域，包括如眼前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体(cilary)、晶状体、脉络网/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼用载体可以是软膏、植物油或密封剂。本发明的化合物也可直接注射入玻璃体液和眼房水中。
另外，活性成分可以是在使用前用于与合适的载体(如无菌无热原的水)配制的粉末形式。也可将化合物配制成直肠用的组合物如栓剂或保留灌肠剂，如含有常规栓剂基质如可可豆油或其他甘油酯。
除上述制剂外，还可将化合物配制成存储式制剂。这种长效的制剂可以通过移植(如皮下、肌内或眼内)给予或肌内注射给药。因此，例如这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物(如微溶的盐)。
用于疏水性化合物的药学上可接受的载体是共溶剂系统，包括苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混合的有机聚合物和水相。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是用无水乙醇配制的3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65w/v聚乙二醇300溶液。VPD共溶剂系统(VPD：5W)含有与5％葡萄糖水溶液以1∶1稀释的VPD。此共溶剂系统能很好地溶解疏水性化合物，且全身给药时其本身产生极低的毒性。自然，共溶剂系统的比例可以变化很大，而不破坏其溶解性和毒性特性。另外，共溶剂成分也可变化：例如可加入其他低毒性的非极性表面活性剂来取代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分级度也可变化；其他生物相容性聚合物也可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和可用其他糖或多糖来代替葡萄糖。
另外，可用疏水性药物化合物的其他送递系统。脂质体和乳液是疏水性药物已知的送递运载体或载体实例。可以用某些有机溶剂如二甲基亚砜，虽然有较高细胞毒性的危险。另外，可用缓释系统如含有治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基体送递这些化合物。已确定了各种缓释材料且它们是本领域技术人员已知的。缓释胶囊(取决于它们的化学性质)可在几周至100天内释放化合物。取决于治疗剂的化学特性和生物学稳定性，也可用其他稳定蛋白质的策略。
药物组合物还可含有合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(如聚乙二醇)。
本发明的某些化合物还作为与药学上相容的抗衡离子一起的盐提供。药学上相容的盐可以用许多酸(包括盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸等)形成。盐比相应的游离碱的形式更易溶解于水性溶剂或其他质子性溶剂中。
以下实施例中详细叙述了制备本发明优选化合物的制备，但技术人员可以看出所述的化学反应易适当改进来制备本发明的大量其他蛋白激酶抑制剂。例如，通过用对本领域技术人员而言是很显然的改进可以成功地合成本发明未示范的化合物，如通过适当的保护干扰基团，通过改用本领域已知的其他合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的改进。另外，认为其他本文所公开的反应或本领域已知的反应可用于制备本发明的其他化合物。
                          实施例
在以下的实施例中(除非特别指出)，所有列出的温度都是摄氏度，所有百分比都是重量百分比。所有试剂都是从供应商如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd购得的，且除非特别指出否则没有进行进一步纯化直接使用。自Aldrich购得密封瓶中的四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，并直接使用。除非特别指出，所有溶剂都是用本领域技术人员已知的标准方法纯化的。
以下所列出的反应通常是在正压力氮气下或干燥管中，室温(除非特别指出)，在无水溶剂中进行的，且反应烧瓶用橡胶隔膜间隔以引入底物和反应物(用注射器)。烘干和/或热干燥玻璃器皿。用玻璃衬底的硅胶60F254板Analtech(0.25mm)进行分析级的薄层层析(TLC)，用适合的溶剂比例(v/v)洗脱，并在适当时标记。用TLC评估反应，用起始物的消耗量判断反应完成与否。
用对-茴香醛喷雾试剂或磷钼酸试剂(Aldrich Chemical 20wt％，乙醇)浸过的板显色，加热活化。用反应溶剂或提取溶剂使反应物体积加倍，然后用所示的水溶液以25％提取的容积(除非特别指出)洗涤进行后处理。在过滤和用旋转蒸发仪减压蒸发掉溶剂之前用无水Na2SO4干燥产物溶液，并真空除去溶剂。用Baker级快速硅胶(47-61)和硅胶，粗制产物的比例约为20∶1到50∶1(除非特别指出)进行快速柱层析(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。在实施例所示的压力或环境压力进行氢解。
用在300MHz运行的Bruker装置上记录1H-NMR光谱，并在75MHz操作记录13C-NMR光谱。用氯仿作为参考标准(7.25ppm和77.00ppm)或适当时用CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)或内标四甲基硅烷(0.00ppm)，得到呈CDCl3溶液(以ppm记录)的NMR光谱。需要时也使用其他NMR溶剂。当报道多峰时，使用如下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)，m(多峰)、br(宽)、dd(双峰的双峰)，dt(三峰的双峰)。当给出时偶合常数以赫兹(Hz)记录。
在Perkin-Elmer FT-IR分光光度计上记录净油、KBr颗粒或CDCl3溶液的红外线(IR)光谱，以波数(cm-1)记录。用LSIMS或电喷雾记录质谱。所有融点(mp)都是未校对的。
实施例A(1)
4-(4’-氨基-4-苯基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
Figure A0080844000311
用如下所述的步骤(i)和(ii)制备起始物。
步骤(i)：在4-(氨基磺酰基)苯基异硫氰酸酯(1.12g，5.0mmol)和氰胺(0.23g，5.5mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入DBU(0.83g，5.5mmol)，室温搅拌此混合物60分钟。在该反应混合物中加入溴-乙腈(0.66g，5.5mmol)，30分钟后加入DBU(0.83g，5.5mmol)。室温搅拌此反应混合物过夜，减压除去溶剂，将残留物溶解于EtOAc(200ml)中。用0.1N HCl(150ml×3)和盐水洗涤EtOAc溶液，用MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析(EtOAc)纯化残留物得到0.73g(48％)2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基-4-氨基-噻唑-5-甲腈。
步骤(ii)：在冰水温度在2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基-4-氨基-噻唑-5-甲腈(0.59g，2mmol)的20％三乙胺/吡啶(50ml)溶液中通入气体H2S 30分钟。然后密封此反应溶液，室温搅拌过夜。在此反应溶液中通入氩气60分钟以替代H2S，然后减压除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc，然后用5％柠檬酸(50ml×3)洗涤此EtOAc溶液，再用盐水洗涤。真空除去溶剂，在Et2O中研磨残留物。过滤收集产物2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基-4-氨基-噻唑-5-甲硫代酰胺(carbothioamide)(0.56g，95％)。
为制备标题化合物，室温将2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基-4-氨基-噻唑-5-甲硫代酰胺(164mg，0.5mmol)和α-溴乙酰苯(110mg，0.55mmol)的MeOH(20ml)溶液搅拌过夜。真空除去溶剂，将残留物溶解于EtOAc(50ml)中。用饱和NaHCO3(10ml)洗涤此EtOAc溶液，然后用盐水洗涤。硅胶层析纯化残留物后，得到4-(4’-氨基-4-苯基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺。Mp 233-235℃
(分解).1H NMR(CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.82(s，4H)，7.44-7.25(m，4H).
ESIMS(MH+)：430；(M-H+)：428.
分析值：C18H15N5O2S3：C，50.33；H，3.52；N，16.30；S，22.39.实测值：
C，50.62；H，3.54；N，16.03；S，22.12.
用与实施例A(1)所用的类似的方法，制备如下的实施例A(2)到A(71)。实施例A(2)4-[4’-氨基-4-(4-甲氧基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺mp 195-198℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.78(d，J＝8.80Hz，2H)，7.75(s，4H)，7.13(s，1H)，6.88(d，J＝8.86Hz，2H)，3.75(s，3H).FABMS(MH+)：460.分析值：C18H15N5O2S3：C，50.33；H，3.52；N，16.30；S，22.39.实测值：C，50.62；H，3.54；N，16.03；S，22.12.实施例A(3)4-[4’-氨基-4-(2-甲氧基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯并磺胺mp 23I-235℃(分解).Rf(75％ EtOAc/Hex)＝0.56.1H NMR(CD3OD)：δ 8.10(dd，J＝7.79，1.73Hz，1H)，7.79-7.70(m，4H)，7.57(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.03-6.93(m，2H)，3.84(s，3H).FABMS(MH+)：460.实施例A(4)4-[4’-氨基-4-(2，4-二氟-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000331
mp 233-238℃.1H NMR(CD3OD)：δ 8.26-8.21(m，1H)，7.88(s，4H)，7.47(s，1H)，7.14-7.07(m，2H).ESIMS(MH+)：466；[M-H+]：464.分析值：C18H13F25O2S3·0.4H2O：C，45.73；H，2.94；N，14.82；S，20.35.实测值：C，45.82；H，2.78；N，14.77；S，20.38.实施例A(5)4-[4’-氨基-4-(4-氟-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000332
mp 254-257℃.1H NMR(CD3OD)：δ 8.01-7.91(m，2H)，7.88-7.76(m，4H)，7.35(s，1H)，7.20-7.09(m，2H).分析值：C18H14FN5O2S3：C，48.31；H，3.15；N，15.65；S，21.49.实测值：C，48.40；H，3.26；N，15.44；S，21.68.实施例A(6)4-[4’-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000341
mp 173-175℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ7.97-7.93(m，1H)，7.87-7.81(m，4H)，7.67-7.59(m，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.39(m，1H).FABMS(MH+)：498.分析值：C18H13Cl2N5O2S3：C，43.38；H，2.63；N，14.05；S，19.30.实测值：C43.32；H，2.78；N，13.84；S，19.06％.实施例A(7)4-[4’-氨基-4-(3-氯-5-氟-4-甲基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000342
mp 208-212℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.63(s，NH)，7.95(t，J＝8.42Hz，1H)，7.73(q，J＝9.00Hz，4H)，7.55(d，J＝2.32Hz，1H).7.35(d，J＝8.55Hz，1H)，7.17(s，NH2)，6.96(s，NH2)，2.28(s，3H).ESIMS(MH+)：496.分析值：C19H15ClFN5O2S3：C，46.01；H，3.05；N，14.12；S，19.12.实测值：C，45.93；H，3.23；N，13.86；S，19.47.实施例A(8)4-[4’-氨基-4-(4-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺mp 168-170℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.83(s，4H)，7.79-7.76(d，J＝8.59Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.85-6.82(d，J＝8.46Hz，2H).FABMS(MH+)：446.分析值：C18H15N5O3S3·0.5H2O：C，47.56；H，3.55；N，15.41；S，21.16.实测值：C，47.87；H，3.59；N，15.09；S，21.11.实施例A(9)4-(2，4-二氟-苯基)-N2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺
Figure A0080844000352
mp 180-183℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 8.26-8.23(m，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，7.02(s，2H)，3.90(s，6H)，3.78(s，3H).FABMS(MH+)：476.
分析值：C21H18F2N4O3S2：C，52.93；H，3.81；N，11.76；S，13.46.实测值：C，52.81；H，3.72；N，11.58；S，13.45.实施例A(10)4-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯酚
Figure A0080844000361
mp 129-133℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ7.80(d，J＝8.09Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.02(s，2H)，6.86(d，J＝8.09Hz，2H)，3.90(s，6H)，3.78(s，3H).ESIMS(MH+)：457；(M-H)：455.
分析值：C21H20N4O4S2·1.0Et2O：C，56.58；H，5.70；N，10.56；S，12.08.实测值：C，56.27；H，5.48；N，10.69；S，12.00.实施例A(11)4-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯甲酸乙酯
Figure A0080844000362
mp 240-245℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 8.18-8.16(d，J＝8.46Hz，2H)，8.09-8.06(d，J＝8.09Hz，2H)，7.06(s，1H)，4.38(q，J＝7.35Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.68(s，3H)，1.41-1.37(t，J＝6.99Hz，3H).FABMS(MH+)：513.
分析值：C22H20N4O5S2·0.3Et2O：C，56.59；H，5.09；N，10.48；S，11.99.实测值：C，56.24；H，4.83；N，10.26；S，11.86.实施例A(12)4-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯-1，2-二醇mp 132-137℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.42-7.41(d，J＝2.20Hz，1H)，7.32-7.28(dd，J＝7.65，1.84Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.07(s，2H)，6.85-6.82(d，J＝8.45Hz，1H)，3.90(s，6H)，3.78(s，3H).FABMS(MH+)：473.实施例A(13)4-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2-甲氧基-苯酚
Figure A0080844000372
mp 202-203℃.1H NMR(CD3OD)：δ7.42(s，1H)，7.39(d，J＝2.11Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.99(s，2H)，6.97(d，J＝2.10Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，6H)，3.76(s，3H).FABMS(MH+)：487.
分析值： C22H22N4O5S2：C，54.31；H，4.56；N，11.51；S，13.18.实测值：C，54.52；H，4.70；N，11.26；S，13.32.实施例A(14)4-[4’-氨基-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺mp 145-148℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.90-7.82(m，4H)，7.76-7.70(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，2.56(s，3H).HRFABMS：分析值：C19H16FN5O2S3(MH+)：461.0450.实测值：461.0466.实施例A(15)4-[4’-氨基-5-(4-氟-苯基)-4-甲基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺mp 130-135℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.76-7.68(m，4H)，7.17-7.12(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，3.97(s，2H)，2.23(s，3H).
分析值：C20H18FN5O2S3：C，50.51；H，3.81；N，14.73；S，20.23.实测值：C，50.40；H，3.73；N，14.64；S，20.37.实施例A(16)4-[4’-氨基-4-(3-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺mp 205-209℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.94-7.81(m，4H)，7.43-7.39(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24(t，J＝8.17Hz，1H)，6.80-6.75(m，1H).FABMS(MH+)：445.Anal.Calcd for C18H15N5O3S3：C，48.53；H，3.39；N，15.72；S，21.59.实测值：C，
分析值：N，15.44；S，21.31.
实施例A(17)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯酚
Figure A0080844000392
mp 226-230℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.43-7.41(m，2H)，7.31(s，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.02(s，2H)，6.80-6.77(m，1H)，3.90(s，6H)，3.78(s，3H).FABMS(MH+)：456.
分析值：C21H20N4O4S2：C，55.25；H，4.42；N，12.27；S，14.05.实测值：C，55.39；H，4.56；N，12.07；S，14.05.实施例A(18)5-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯-1，3-二醇
mp 198-202℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.21(s，1H)，6.99(s，2H)，6.91(d，J＝2.06
Hz，2H)，6.27(t，J＝2.03Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.77(s，3H).FABMS(MH+)：473.
分析值：C21H20N4O5S2·0.5H2O：C，52.38；H，4.40；N，11.63；S，13.32.实测值：
C，52.53；H，4.44；N，11.83；S，13.47.
实施例A(19)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-5-甲氧基-苯酚
Figure A0080844000402
mp 208-210℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.14(s，1H)，6.89-6.86(m，2H)，6.85(s，2H)，6.23(t，J＝2.06Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H).FABMS(MH+)：486.
分析值：C22H22N4O5S2·0.5H2O：C，54.20；H，4.57；N，11.49；S，13.16.实测值：
C，54.02；H，4.71；N，11.09；S，13.56.
实施例A(20)
4-[4’-氨基-4-(4-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000411
mp 200-203℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ7.30(s，1H)，6.98(s，2H)，6.83(d，J＝2.93Hz，1H)，6.56(d，J＝2.93Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)；FABMS(MH+)：565/567.
分析值：C22H21BrN4O5S2·0.5H2O：C，46.00；H，3.86；N，9.75；S，11.16.实测值：C，46.26；H，3.69；N，9.55；S，11.09.实施例A(21)3-[4’-氨基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯甲酸 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.94(s，OH)，8.46(s，1H)，8.18(d，J＝7.80Hz，1H)，7.92(d，J＝7.80Hz，1H)，7.78(m，4H)，7.56(t，J＝7.80Hz，1H)，7.22(brd，NH2)，7.04(brd，NH2).
分析值：C19H15N5O4S3·0.3EtOAc：C，48.52；H，3.51；N，14.01；S，19.24.实测值：C，48.37；H，3.67；N，13.97；S，19.24.实施例A(22)5-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2-氯-苯酚
Figure A0080844000421
mp 235-238℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.61(d，J＝1.92Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.37(s，1H)，7.05(s，2H)，3.94(s，6H)，3.82(s，3H).FABMS(MH+)：490.
分析值：C23H19ClN4O4S2：C，51.37；H，3.90；N，11.41；S，13.06.实测值：C，51.38；H，3.95；N，11.32；S，12.72.实施例A(23)2-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯酚
Figure A0080844000422
mp 186-190℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.88(dd，J＝7.99，1.61Hz，1H，)，7.62(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.04(s，2H)，6.98-6.91(m，2H)，3.92(s，6H)，3.80(s，3H).FABMS(MH+)：457.
分析值：C21H20N4O4S2：C，55.25；H，4.42；N，12.27；S，14.05.实测值：C，55.28；H，4.62；N，11.96；S，13.72.实施例A(24)4-(4’-氨基-4-对-甲苯基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺 1H NMR(DMSO)：δ 7.92-7.84(m，4H)，7.32(m，3H)，7.11(s，2H)，2.39(s，3H).FABMS(M+)：443；(MNa+)：466.实施例A(25)2-(4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯-1，4-二醇mp 208-212℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.56(s，1H)，7.31(d，J＝2.80Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.77(d，J＝8.69Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.72，2.87Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.77(s，3H).ESIMS(MH+)：473.
分析值：C21H20N4O5S2·0.45H2O：C，52.47；H，4.38；N，11.66；S，13.34.实测值：C，52.77；H，4.48；N，11.23；S，12.98.实施例A(26)3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-4-溴-苯酚mp 214-216℃.1H NMR(CD3OD)：δ 7.47(d，J＝8.67Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.26(d，J＝3.02，1H)，7.07(s，2H)，6.72(dd，J＝8.69，3.07Hz，1H)，3.89(s，6H)，3.76(s，3H).FABMS(MH+)：535/537.
分析值：C21H19BrN4O4S2：C，47.11；H，3.58；N，10.46；S，11.85.实测值：C，47.31；H，3.65；N，10.26；S，11.85.实施例A(27)2-(4’-氨基-4-苯并[b]噻吩-3-基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
Figure A0080844000441
mp 155-160℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 8.39(d，J＝7.94Hz，1H)，8.01(s，
1H)，7.96(d，J＝7.72Hz，1H)，7.86(s，4H)，7.50-7.39(m，3H).FABMS(MH+)：
485.
实施例A(28)
4-{4’-氨基-4-[4-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基}-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基}-苯磺酰胺
Figure A0080844000451
mp 225-230℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 8.00(d，J＝8.62，1H)，7.86(s， 4H)，7.58(d，J＝2.10，1H)，7.45(dd，J＝8.60，2.12Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(d，J＝3.61Hz，1H)，6.97(d，J＝3.59，1H).FABMS(MH+)：564/566.实施例A(29)3-(4’-氨基-2’-丙基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯酚
Figure A0080844000452
1H NMR(CD3COCD3)：δ 8.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.43(d，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.55(s，2H)，3.40(t，2H)，1.69(sextet，2H)，0.97(t，3H).ESIMS(MH+)：333；(MNa+)：355；(MH-)：331.实施例A(30)3-(4’-氨基-2’-甲基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯酚
1H NMR(CD3COCD3)：δ 8.40(s，1H)，7.50(d，1H)，7.43(d，1H)，7.31-7.15(m，3H)，
6.63(s，2H)，3.00(d，3H).ESIMS(MH+)：305；(M-H-)：303.
实施例A(31)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺
Figure A0080844000461
ESMS(MH+)：588.
分析值：C30H29N5O4S2：C，61.31；H，4.97；N，11.92；S，10.91.实测值：C，
61.02；H，4.86；N，11.72；S，10.83.
实施例A(32)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-N-苄基-苯甲酰胺
Figure A0080844000462
ESMS(MH+)：574.
实施例A(33)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-N-苯基-苯甲酰胺
Figure A0080844000471
ESMS(MH+)：560.
分析值：C28H25N5O4S2·0.8H2O：C，58.58；H，4.67；N，12.20；S，11.17.实测值：
C，58.68；H，4.49；N，12.23；S，11.33.
实施例A(34)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-N-(4-异丙基-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0080844000472
ESMS(MH+)：616.
分析值：C32H33N5O4S2·0.4H2O：C，61.69；H，5.47；N，11.24；S，10.29.实测值：
C，61.76；H，5.26；N，11.08；S，10.18.
实施例A(35)
3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-N-(2-甲基-喹啉-6-基)-苯甲酰胺
Figure A0080844000481
ESMS(MH+)：625.
分析值：C32H28N6O4S2·0.2H2O：C，58.41；H，4.36；N，12.65；S，9.66.实测值：C，58.40；H，4.31；N，12.28；S，9.54.实施例A(36)[3-(4’-氨基-2’-对-甲苯基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
1H NMR(CD3COCD3)：δ 8.85(s，1H)，8.21(s，1H)，7.70-7.25(m，14H)，6.52(s，2H)，
5.30(s，2H)，2.41(s，3H).ESIMS(MH+)：514；(MH-)：512.
实施例A(37)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-D6)：δ 10.39(s，1H)，9.12(s，1H)，8.35(s，2H)，7.96(m，3H)，7.79(m，1H)，7.69-7.39(m，6H)，3.36(m，2H)，3.12(m，6H)，2.93(m，2H)，1.20(m，6H).ESIMS(MH+)：507.实施例A(38)N-[3-(4’-氨基-2’-苯乙基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-D6)：δ10.39(s，1H)，8.42-7.15(m，16H)，6.85(s，1H)，5.20(broads，2H)，2.90(m，2H)，3.50(m，2H).ESIMS(MH+)：498.实施例A(39)3-[4’-氨基-4-(3-苯甲酰基氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯甲酸甲酯
Figure A0080844000493
1H NMR(DMSO-D6)：δ 10.39(s，1H)，10.38(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，8.18(d，1H)，7.98(d，2H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65-7.39(m，8H)，7.10(broad s，2H)，3.89(s，3H).ESIMS(MH+)：528；(MNa+)：550；(MH-)：526.实施例A(40)3-[4’-氨基-4-(3-苯甲酰基氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯甲酸乙酯
1H NMR(DMSO-D6)：δ 10.80(s，1H)，10.38(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，8.15
(d，2H)，8.00(d，2H)，7.88(d，1H)，7.75-7.40(m，8H)，7.10(宽，1H)，4.38
(四重峰，2H)，1.39(t，3H).ESIMS(MH+)：542；(MNa+)：564.
实施例A(41)
N-{3-[4’-氨基-2’-(苯并[1，3]二氧代(dioxol)-5-基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080844000502
1H NMR(DMSO-D6)：δ 10.41(m，2H)，8.35(s，1H)，8.00-6.88(m，14H)，6.10(s，
2H).
ESIMS(MH+)：514；(MH-)：512.
实施例A(42)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，5-二甲基苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ 8.36-6.79(m，16H)，6.68(s，1H)2.28(s，6H).ESIMS(MH+)*：
993；(MNa+)*：1015.
实施例A(43)
N-{3-[4’-氨基-2’-(二氢化茚-5-基氨基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ 8.50-7.15(m，17H)，2.95(m，4H)，2.15(m， 2H).ESIMS(MH+)：510；(MNa+)：532；(MH+)：508.实施例A(44)[3-(4’-氨基-2’-间-甲苯基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-苯甲酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ 8.25-6.81(m，18H)，2.29(s，3H).ESIMS(MH+)：484；(MNa+)：506.
实施例A(45)
N-{3-[4’-氨基-2’-(2，3-二氢-苯并[1，4]-二氧芑(dioxin)-6-基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080844000521
1H NMR(CD3OD)：δ 8.42-6.83(m，17H)，4.29(m，4H).ESIMS(MH+)：528；
(MNa+)：550.
实施例A(46)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3-甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080844000522
1H NMR(DMSO-D6)：δ10.39(s，1H)，8.89(d，2H)，8.51-6.91(m，18H).ESIMS
(MH+)*：1029.
实施例A(47)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3-二甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ 8.32(s，1H)，7.98(d，2H)，7.78-6.91(m，14H)，3.88(s，3H)，
3.81(s，3H).ESIMS(MH+)：530；(MNa+)：552.
实施例A(48)
N-{3-[2’-(3-乙酰基氨基-4-甲基-苯基氨基)-4’-氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080844000532
1H NMR(CD3OD)：δ 8.32(s，1H)，7.98(d，2H)，7.72-7.15(m，15H)，2.22(s，3H)，
1.98(s，3H).ESIMS(MH+)：541；(MNa+)：563；(MK+)：579；(MH-)：539.
实施例A(49)
N-{3-[4’-氨基-2’-(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘-6-基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A0080844000541
1H NMR(DMSO-D6)：δ 11.11(s，1H)，10.39(s，1H)，8.35-7.10(m，17H).ESIMS(MNa+)：576；(MH-)：552.实施例A(50)3-[4’-氨基-4-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯甲酸
Figure A0080844000542
1H NMR(DMSO-D6)：δ 10.79(s，1H)，10.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18-7.34(m，
16H).ESIMS(MH+)：514；(MNa+)：536；(MH-)：512.
实施例A(51)
4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基(benzamido)苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯甲酸乙酯
Figure A0080844000551
1H NMR(d6-DMSO)：δ 1.2(t，3H)，4.3(q，2H)，7.4(t，1H)，7.5-8.0(m，14H)，8.35(sbr，1H)，10.4(s，1H)，10.95(s，1H).ESIMS(MH+)：542；(M-H-)：540.实施例A(52)4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-甲氧基苯基 1H NMR(CD3OD)：δ 2.6(s，3H)，7.2-7.8(m，11H)，8.35(s br，1H)，7.9(d，2H)，8.2(sbr，1H).ESIMS(MH+)：500；(M+Na+)：522；(M+K+)：538.实施例A(53)3-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-吡啶
Figure A0080844000561
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.1(s br，1H)，7.4(t，1H)，7.5-7.7(m，7H)，7.85(m，1H)，8.0(m，2H)，8.25-8.4(m，3H)，9.0(d，1H)，10.4(s，1H)，10.95(s，1H).ESIMS(M+Na+)：493；(M-H)：469.实施例A(54)2-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-噻吩羧酸甲酯
1H NMR(d6-DMSO)：δ 3.8(s，3H)，7.0(s br，2H)，7.4(t，1H)，7.5-7.7(m，6H)，7.85
(m，1H)，8.0(m，3H)，8.15(d，1H)，8.35(m，1H)，10.4(m，1H).ESIMS(MH+)：534；
(M+Na+)：556；(M-H-)：532.
实施例A(55)
4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯基磺酰基哌啶
Figure A0080844000571
1H NMR(d6-DMSO)：δ 1.2-1.6(m，6H)，3.1(m，4H)，7.3-8.5(m，14H)，8.9(d，1H)，10.4(s，1H)，10.5(s，1H)，11.2(s，1H).ESIMS(MH+)：617；(M-H)-：615.实施例A(56)4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-硝基苯基
Figure A0080844000572
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.2-7.9(m，13H)，8.2(d，2H)，8.3(s，1H)，10.3(s，1H)，11.2
(s，1H).ESIMS(MH+)：515；(M-H)-：513.
实施例A(57)
4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-反式-苯甲酰基-DL-高丝氨酸内酯
Figure A0080844000581
1H NMR(d6-DMSO)：δ 2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，4.35(m，1H)，4.5(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，1H)，7.45(m，3H)，7.55(m，4H)，7.75(m，5H)，7.85(m，3H)，8.0(m，3H)，8.35(m，1H).ESIMS(MH+)：597；(M+Na+)：619.实施例A(58)4-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-乙酰苯
Figure A0080844000582
1H NMR(d6-DMSO)：δ 2.5(s，3H)，7.1(s br，1H)，7.42(t，1H)，7.5-7.7(m，6H)，7.8(m，4H)，8.0(m，5H)，8.35(t br，1H).ESIMS(MH+) 512；(M+Na+)：534；(M-H)-：510.实施例A(59)(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-环己烷 1H NMR(CDCl3)：δ 1.0-2.0(m，10H)，3.2(m br，1H)，5.2(s，2H)，7.0(d，1H)，7.4-8.0(m，11H).ESIMS(MH+)：506；(M-H)-：504.实施例A(60)3-(4’-氨基-4-(3-苯甲酰氨基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-甲氧基丙烷 1H NMR(CDCl3)：δ 1.5(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(m，2H)，3.1(s，3H)，3.3(m，2H)，5.0(s，2H)，7.2-7.4(m，12H).ESIMS(MH+)：496；(M-H)-：494.实施例A(61)4-(4’-氨基-4-(3-苄氧基-5-羟基-苯基)-[2，5]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
Figure A0080844000601
mp 185-187℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.88(s，4H)，7.56-7.32(m，6H)，7.10-7.03(m，2H)，6.45(t，J＝2.23Hz，1H)，5.13(s，2H).ESIMS(MH+)：552；(M-H-)：；550.
分析值：C25H21N5O4S3·0.3EtOAc：C，54.43；H，4.08；N，12.12；S，16.64.实测值：C，54.54；H，4.00；N，12.06；S，16.59.实施例A(62)4-[4-(3-烯丙氧基-5-羟基苯基)-4’-氨基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000602
mp 200-202℃.1H NMR(CD3OD)：δ 11.12(s，NH)，9.81(s，NH2)，8.07-8.00(m，4H)，7.86(s，NH2)，7.48(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.57(s，1H)，6.34-6.23(m，1H)，5.68-5.52(m，2H)，5.32-5.28(m，2H).ESIMS(MH+)：502；(M-H-)：501.
分析值：C21H19N5O4S3：C，50.29；H，3.82；N，13.96；S，19.18.实测值：C，50.31；H，3.93；N，13.74；S，19.05.实施例A(63)4-(4’-氨基-4-苯乙烯基-[2，5’]-联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
Figure A0080844000611
mp 140-143℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 7.80-7.72(m，4H)，7.50-7.46(m，
1H)，7.38-7.06(m，6H)，6.95(s，1H).FABMS分析值：C20H17N5O2S3：455.0544.
实测值：455.0529.
实施例A(64)
4-{4’-氨基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙烯基]-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基}-苯磺酰胺
Figure A0080844000612
mp 138-140℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 10.90(s，NH)，7.73(q，J＝15.32
Hz，4H)，7.36(d，J＝8.75Hz，2H)，7.22(d，J＝15.80Hz，1H)，7.18(s，NH2)，7.06(s，
1H)，6.90(d，J＝16.1Hz，1H)，6.84(s，NH2)，6.70(d，J＝8.62，2H).FABMS分析
值：C20H17N5O3S3：471.0494.实测值：471.0502.
实施例A(65)
4-{4’-氨基-4-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基}-苯磺酰胺
Figure A0080844000621
mp 190-193℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ10.71(s，NH2)，9.83(s，NH2)，7.63(q，J＝15.40，4H)，7.10-7.03(m，2H)，6.98(s，1H)，6.86(s，NH2)，6.83-6.72(m，3H，NH2)，3.60(s，3H).ESIMS(MNa+)：524.
分析值：C21H19N5O4S3·0.4EtOAc：C，50.56；H，4.17；N，13.05；S，17.92.实测值：C，50.50；H，4.35；N，12.75；S，17.88.实施例A(66)4-{4’-氨基-4-(4-苯基-丁-1，3-二烯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基}-苯磺酰胺mp 193-195℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ 10.92(s，NH)，7.82(q，J＝15.92，4H)，7.53(d，J＝7.42，2H)，7.36(t，J＝7.41Hz，2H)，7.28-7.06(m，2H，2NH2)，6.77(m，2H).ESIMS(MH+)：482.实施例A(67)4-{4’-氨基-4-苯甲酰基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基}-苯磺酰胺
Figure A0080844000623
mp 255-260℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ10.99(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.78(q，J＝12.1Hz，4H)，7.72-7.66(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.26(s，NH2)，7.05(br，NH2).ESIMS(MNa+)：480；(M-H-)：456.实施例A(68)4’-氨基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-羧酸乙酯
Figure A0080844000631
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.0(s，NH)，8.12(s，H)，7.80(m，4H)，7.32(s，NH2)，7.08(br，NH2)，4.35(q，J＝8.7Hz，2H)，1.30(t，＝8.7Hz，3H).FABMS分析值：C15H6N5O4S3(MH+)：426.0364.实测值：426.0356.实施例A(69)4-[4’-氨基-4-(4-氯-3-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ 7.97(s，4H)，7.63(s，1H)，7.58-7.46(m，3H).FABMS(MH+)：480.实施例A(70)4-[4’-氨基-4-联苯基-4-基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000641
1H NMR(CD3OD)：δ 8.09-8.00(m，1H)，7.88(s，4H)，7.72-7.63(m，3H)，7.51-7.40
(m，3H)，7.38-7.29(m，1H).EIMS(M-H-)：504.
分析值：C24H19N5O2S3：C，57.01；H，3.79；N，13.85；S，19.02.实测值：C，
56.87；H，3.81；N，13.57；S，19.16.
实施例A(71)
4-(4’-氨基-4-苯甲酰基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
Figure A0080844000642
1H NMR(CD3OD)：δ7.88(s，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.69-7.47(m，5H)，7.40-7.34(m，2H)，2.63(t，J＝6.70Hz，2H)，2.06(t，J＝6.60Hz，2H)，1.84(s，6H).FABMS分析值：C23H24N4O3S3：529.1150.实测值：529.1158.实施例A(72)4-[4-氨基-4-(3-氨基-苯甲酰基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000643
1H NMR(DMSO)：δ10.91(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86-7.84(m，4H)，7.27(s，2H)，7.23-7.06(m，5H)，6.81-6.90(m，1H)，5.38(s，2H).HRFABMS(M+Na+)：分析值：495.0344.实测值：495.0330.实施例A(73)4’-氨基-5-苄基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-羧酸乙酯
Figure A0080844000651
1H NMR(CD3OD)：δ7.76(s，4H)，7.18(m，5H)，4.40(s，2H)，4.30(q，J＝7.8Hz，2H)，
1.26(t，J＝7.8Hz，3H).
实施例B(1)
(3-{5-[4-氨基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-级}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844000652
按如下步骤(i)和(ii)制备用于标题化合物的起始物。
步骤(i)：在3.15g(26.7mmol，1.0eq.)的3-氨基苄腈的10mlCH2Cl2溶液中加入6.4g(29.4mmol，1.1eq)的焦碳酸二叔丁酯的10ml CH2Cl2溶液，然后再加入320mg(2.7mmol，0.1eq.)DMAP和8ml(80.1mmol，3.0eq.)吡啶。放出CO2，反应完用TLC跟踪直至完成。抽出溶剂，将残留物溶解于EtOAc中，用1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，除去溶剂。在SiO2(2％ Et2O-CH2Cl2洗脱)上纯化此粗制产物，得到5.4g 3-(叔-丁氧基氨基甲酰基)苄腈(收率为93％)。
Rf＝0.9(10％ Et2O-CH2Cl2).1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，6.6(s br，1H)，
7.35(m，2H)，7.55(m，1H)，7.82(m，1H).
步骤(ii)：在2g(9.17mmol，1.0eq，.)的3-(叔-丁氧基氨基甲酰基)苄腈的25mlEtOH溶液中加入0.84ml(13.76mmol，1.5eq.)的50％NH2OH水溶液。将该反应物置于80℃的油浴中，加热至85℃ 4小时。真空除去溶剂，用THF-甲苯与残留物共沸除去残留的水。无需纯化，将粗制的羟基脒(Rf＝0.1，在10％Et2O-CH2Cl2中)溶解于45ml MDF中，并加入2.1ml(12mmol，1.3eq.)二异丙基乙胺和110mg(0.92mmol，0.1eq.)DMAP。氩气下将此混合物冷却至-50℃，逐滴加入0.88ml(11mmol，1.2eq.)氯乙酰氯的15ml CH2Cl2(或DMF)溶液。-50℃搅拌此反应物1小时，然后倾倒入EtOAc中，用1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，除去溶剂。用50ml二噁烷吸取残留物，置于110℃的油浴中1小时。除去溶剂，在SiO2(Et2O-己烷洗脱)上纯化残留物，得到2g呈白色固体的5-氯甲基-3-(3-(叔-丁氧基-氨基甲酰基)苯基)-[1，2，4]-噁二唑(三个步骤的总收率为70％)。
Rf＝0.9(10％ Et2O-CH2Cl2).1H NMR(CDCl3)：δ 1.5(s，9H)，4.75(s，2H)，
6.62(s br，1H)，7.45(dd，1H)，7.62(d br，1H)，7.75(m，1H)，8.05(m，1H).
如下制备标题化合物。在溶解于无水THF(10ml)中的三苯甲基异硫氰酸酯(5.0mmol)和氰胺(5.5mmol)的溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.5mmol)。搅拌2小时后，用乙腈(15ml)稀释反应物，然后用5-氯甲基-3-(3-叔丁氧基-氨基甲酰基)苯基)-[1，2，4]-噁二唑(2.5mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.75mmol)。真空浓缩粗制反应物1小时后分离产物，并层析得到的油(梯度洗脱，20％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷)，得到1.30g产物(收率84％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.79(1H，s)，7.60(2H，m)，7.24(16H，m)，6.91(1H，s)，
6.48(1H，s)，5.77(2H，s)，1.52(3H，s)，1.46(6H，s).ESIMS(MH+)：617.
按与实施例B(1)类似地方法，制备如下实施例B(2)至B(36)。
实施例B(2)
3-(3-叔-丁氧基羧基-氨基苯基)-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-丙酮)：δ1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，7.0(s br，2H)，7.05(s，
2H)，7.4(t，1H)，7.75(d，2H)，8.35(s，1H)，8.6(s br，1H)，9.7(s br，1H).ESIMS
(MH+)：541；(M-H-)：539.
分析值：C25H28N6O6S：C，55.54；H，5.22；N，15.55；S，5.93.实测值：C，56.45；
H，5.67；N，14.88；S，5.58.
实施例B(3)
5-[3-(4-叔-丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
MS(FAB)[m+]/z分析值：481.实测值：481.
分析值：C，59.86；H，5.65；N，14.54；S，6.66.实测值：C，58.36；H，5.53；N，
13.95；S，6.36.
实施例B(4)
5-[3-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.41(s，3H)，3.64(s，3H)，3.81(s，6H)，5.29(s，
2H)，7.01(s，2H)，7.22(m，1H)，7.34(br s，2H)，7.47(m，1H)，7.70(m，2H)，10.76(s，
1H).
分析值：C22H23N5O6S·H2O：C，52.48；H，5.00；N，13.91.实测值：C，52.47；
H，4.98；N，13.75.
实施例B(5)
3-(3-(叔-丁氧基羧基氨基)-6-氟-苯基)-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，6.6(s br，2H)，6.7(s br，1H)，
7.05(t，1H)，7.55(m br，1H)，7.85(m，1H).ESIMS[MH]+：559.
实施例B(6)
3-(2-甲基-5-(叔-丁氧基羧基氨基)-苯基)-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(CDCl3)：δ 1.5(s，9H)，2.55(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，6.65(s br，
2H)，7.22(d br，1H)，7.28(s，1H)，7.55(d br，1H)，7.85(m br，1H).ESIMS[MH]+：
555.
实施例B(7)
3-[3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6-甲基-苯基]-5-[2-[4-(N，N-二甲基氨基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.55(s，3H)，2.9(s，6H)，3.85(s，3H)，6.75(m，2H)，7.18(m，
3H)，7.35-7.6(m，6H)，7.95(dd，1H)，8.35(d，1H)，10.3(s br，1 H)，10.4(s br，1H).
ESIMS[MH]+：542，[M+Na]+：564.
分析值：C28H27N7O3S：C，58.22；H，5.41，N，16.97；S，5.55.实测值：C，
58.01；H，5.54，N，16.13；S，5.22.
实施例B(8)
3-[3-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧基)-氨基]-6-甲基-苯基]-5-[2-(3-羟基甲基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(MeOD)：δ 1.4(t，3H)，2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，4.5(q，2H)，4.65(s，2H)，
6.75(s，1H)，7.1(d br，1H)，7.35(m，2H)，7.55(m，1H)，7.65(m br，1H)，7.8(dd，1H)，
8.25(d，1H).ESIMS[MH]+：531.
实施例B(9)
3-[3-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧基)-氨基]-6-甲基-苯基]-5-[2-(3-甲基吡咯烷苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(MeOD)：δ1.4(t，3H)，1.8(m br，4H)，2.3(s，3H)，2.6(s br，7H)，3.7(s，2H)，
4.5(q，2H)，6.75(s，1H)，7.18(m，3H)，7.35(m，2H)，7.55(m br，1H)，7.65(s br，1H)，
7.8(dd，1H)，8.28(d，1H).ESIMS[MH]+：584.
实施例B(10)
3-[3-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧基)-氨基]-6-甲基-苯基]-5-[2-(4-甲基吡咯烷苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844000711
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(t，3H)，1.7(m br，4H)2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，3.3(m，
4H)，3.6(s，2H)，4.45(q，2H)，6.85(s，1H)，7.3(m，5H)，7.6(d，2H)，7.92(dd，1H)，
8.28(d，1H)，10.25(s，1H)，10.8(s br，1H).ESIMS[MH]+：584.
分析值：C30H33N9O2S：C，61.73；H，5.70，N，21.60；S，5.49.实测值：C，
61.52；H，5.61，N，21.52；S，5.46.
实施例B(11)
(R，S)-3-[3-(2-羟基-4-甲基戊酰基(pentanoyl))氨基]-6-甲基-苯基]-5-[2-(β-甲基吡咯烷苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844000712
1H NMR(MeOD)：δ1.0(dd，6H)，1.65(m，3H)，1.9(m，4H)，2.6(s，3H)，2.8(m br，
4H)，3.85(s，2H)，4.2(dd，1H)，7.13(d br，1H)，7.35(m，3H)，7.56(m br，1H)，7.72
(m br，2H)，8.28(d，1H).
实施例B(12)
(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑基}-4-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844000721
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.71(s，1H)，8.71(s，1H)，8.20(m，1H)，7.78(m，1H)，7.52
(m，1H)，7.06(s，2H)，6.95(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H)，1.50(s，9H).ESIMS：
(MH)+：575(100％)，577(30％).
实施例B(13)
(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(d6-丙酮)：δ 9.71(s，1H)，8.68(m，1H)，8.24(m，1H)，7.28(m，1H)，7.04
(s，2H)，6.99(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H)，1.51(s，9H).ESIMS(MH)+：577.
实施例B(14)
(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-氯-2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.72(s，1H)，8.68(m，1H)，7.49(m，1H)，7.07(s，2H)，6.97(s，
2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H)，1.51(s，9H).ESIMS(MH)+：593(100％)，595(30％).
实施例B(15)
(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.73(s，1H)，8.71(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(s，1H)，7.07(s，
2H)，6.98(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H)，1.52(s，9H).ESIMS(MH)+：
609(100％)，611(60％).
实施例B(16)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-甲基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(d6-丙酮)：δ8.48(s，1H)，8.20(m，1H)，7.69(m，1H)，7.55(m，1H)，7.28
(m，1H)，6.77(s，2H)，3.02(d，3H)，2.55(s，3H)，1.55(s，9H).ESIMS：(MH)+：403，
(MNa)+：425.
实施例B(17)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-甲基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-3-甲氧基-苯酰胺
Figure A0080844000741
1H-NMR(d6-dmso)：δ10.33(s，1H)，8.59(m，1H)，8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.55
(m，2H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，7.19(m，2H)，3.88(s，3H)，2.91(m，3H)，2.50
(s，3H).ESIMS：(MH)+：437，(MNa)+：459.
实施例B(18)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844000742
1H-NMR(d6-dmso)：δ10.62(s，1H)，10.27(s，1H)，8.39(m，1H)，8.33(m，1H)，7.85(m，1H)，7.63(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30(s，2H)，7.20(m，1H)，6.88(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(m，4H)，3.42(m，4H).ESIMS：(MH)+：607.实施例B(19)N-{5-[5-(4-氨基-2-异丙基氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844000751
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.37(s，1H)，8.70(m，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.45(m，1H)，
7.34(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(s，2H)，3.96(m，1H)，3.90(s，3H)，1.30(d，6H).
ESIMS：(MH)+：487.
实施例B(20)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺-TFA盐
1H-NMR(d6-丙酮和d6-dmso)：δ11.07(s，1H)，9.94(s，1H)，8.98(m，1H)，8.54
(m，1H)，8.30(m，2H)，7.64(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，7.18(m，2H)，3.89(s，3H).
ESIMS：(MH)+：522.
实施例B(21)
{5-[5-(4-氨基-2-异丙基氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844000753
1H-NMR(d6-丙酮)：δ8.42(s，1H)，8.18(m，1H)，7.70(m，1H)，7.67(m，1H)，7.26
(m，1H)，6.73(s，2H)，3.97(m，1H)，2.54(s，3H)，1.50(s，9H)，1.29(d，6H).ESIMS：
(MH)+：431.
实施例B(22)
N-{3-[5-(4-氨基-2-异丙基氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-4-甲基-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.59(s，1H)，8.42(m，1H)，8.03(m，1H)，7.57(m，2H)，7.43-
7.7.37(m，3H)，7.14(m，1H)，6.73(s，2H)，3.97(m，1H)，3.88(s，3H)，2.60(s，3H)，
1.29(d，6H).ESIMS：(MH)+：465.
实施例B(23)
{3-[5-(4-氨基-2-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-4-甲基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.78(s，1H)，8.44(s，1H)，7.72(m，3H)，7.42(m，2H)，7.39
(m，1H)，7.11(m，1H)，6.91(s，2H)，2.57(s，3H)，1.51(s，9H).ESIMS：(MH)+：465.
实施例B(24)
(3-{5-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
实施例B(25)
(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844000771
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.62(s，1H)，8.23(m，1H)，8.09(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，
7.39(m，3H)，6.82(s，2H)，6.91(s，2H)，4.07-3.85(s，9H)，3.76(s，3H)，1.49(s，9H).
ESIMS：(MH)+：571.
实施例B(26)
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{3-[5-(4-氨基-2-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-4-甲基-苯基}-酰胺
Figure A0080844000772
1H-NMR(d6-丙酮)：δ10.75(s，1H)，9.42(m，1H)，8.38(m，1H)，7.99(m，1H)，7.20
(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.12(m，1H)，6.90(s，2H)，6.74(s，1H)，4.55(四重峰，
2H)，2.62(s，3H)，2.21(s，3H)，1.39(t，3H).ESIMS：(MH)+：500，(MNa)+：523.
实施例B(27)
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[3-(5-{4-氨基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-甲基-苯基]-酰胺
Figure A0080844000781
1H-NMR(CD3OD)：δ8.37(m，1H)，8.25(m，1H)，7.89(m，1H)，7.77(m，1H)，7.34
(m，1H)，6.87(m，1H)，6.73(m，1H)，4.51(四重峰，2H)，3.58(m，4H)，2.72(m，4H)，
2.58(s，3H)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，1.42(t，3H).ESIMS：(MH)+：600.
实施例B(28)
N-[5-(5-{4-氨基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-氯-4-甲基-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H-NMR(d6-丙酮和d6-dmso)：δ10.51(s，1H)，9.89(s，1H)，8.47(m，2H)，
7.91(m，1H)，7.70-7.51(m，3H)，7.45(m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.89(m，1H)，
3.91(s，3H)，3.58(m，4H)，2.67(s，3H)，2.58(m，4H)，2.36(s，3H).ESIMS：
(MH)+：632.
实施例B(29)
2-羟基-4-甲基-戊酸[3-(5-{4-氨基-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-甲基-苯基]-酰胺
1H-NMR(CD3OD)：δ8.47(m，1H)，8.28(m，1H)，8.01(m，1H)，7.68(m，1H)，7.32
(m，1H)，7.00(m，1H)，4.20(m，1H)，3.41-3.31(m，7h)，2.99(m，4H)，2.59(s，3H)，
1.93(m，1H)，1.65(m，2H)，1.10(d，6H).ESIMS：(MH)+：578.
实施例B(30)
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-{5-[4-氨基-2-(4-羟基-苯基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-酰胺
Figure A0080844000792
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.77(s，1H)，9.43(s，1H)，8.36(m，1H)，7.98(m，1H)，7.66
(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，6.90(s，2H)，6.75(s，1H)，4.64(m，2H)，4.54(四重峰，
2H)，4.14(m，1H)，2.61(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(t，3H).ESIMS：(MH)+：531.
实施例B(31)
(Z)-2-甲基-丁-2-烯酸[3-(5-{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-4-甲基-苯基]-酰胺
1H-NMR(d6-丙酮)：δ10.55(s，1H)，9.92(s，1H)，8.60(m，1H)，8.24(m，1H)，7.81
(m，2H)，7..31(m，1H)，7.22(s，2H)，6.87(m，1H)，5.61(m，1H)，3.45(m，4H)，2.50
(s，3H)，2.40(m，4H)，2.22(s，3H)，1.92(s，3H)，1.72(d，3H).ESIMS：(MH)+：546.
实施例B(32)
(Z)-2-甲基-丁-2-烯酸[3-{5-[4-氨基-2-3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-酰胺
Figure A0080844000801
1H-NMR(CD3OD)：δ8.31(m，1H)，7.80(m，2H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.32
(m，1H)，5.70(m，1H)，4.33(s，2H)，2.59(s，3H)，2.16(s，3H)，2.10(m，4H)，1.99(m，
4H)，1.80(m，3H).ESIMS：(MH)+：530.
实施例B(33)
(3-{5-[4-氨基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(d6-丙酮)：δ10.48(s，1H)，8.61(m，1H)，8.47(m，1H)，8.23(m，1H)，7.74(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38-7.28(m，5H)，4.33(s，2H)，3.47(m，4H)，2.80(m，4H)，2.58(s，3H)，1.51(s，9H)，ESIMS：(MH)+：548.
实施例B(34)
(3-{5-[4-氨基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-甲基-苯基)-氨基甲酸异丁酯
Figure A0080844000811
1H-NMR(d6-丙酮)：δ10.46(s，1H)，8.75(m，1H)，8.52(m，1H)，8.26(m，1H)，7.74(m，1H)，7.63(m，1H)，7.36-7.27(m，3H)， 7.22(s，2H)，4.29(s，2H)，3.92(d，2H)，3.22(m，4H)，3.09(m，4H)，2.57(s，3H)，1.98(m，1H)，0.97(d，6H)，ESIMS：(MH)+：548.
Figure A0080844000812
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.79(s，1H)，8.45(s，1H)，8.11-8.15(m，2H)，7.71(m，1H)，
7.64(m，1H)，7.39(m，1H)，7.29(m，1H)，6.79(s，2H)，2.57(s，3H)，1.51(s，9H).
ESIMS：(MH)+：505.
实施例B(35)
3-[3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6-甲基-苯基]-5-(2-苯基氨基)-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-丙酮)：δ2.55(s，3H)，3.85(s，3H)，7.1(m，1H)，7.18(m，1H)，7.2(s
br，2H)，7.4(m，2H)，7.45(m，2H)，7.55(m，2H)，7.7(dd，2H)，7.95(dd，1H)，8.35(d，
1H)，10.35(s br，1H)，10.85(s br，1H).ESIMS[MH]+：499.
  分析值：C26H22N6O3S：C，62.64；H，4.45，N，16.86；S，6.43.实测值：C，
62.41；H，4.54，N，16.72；S，6.30.
实施例B(36)
3-[3-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-6-甲基-苯基]-5-[(2-[3-氨基-6-(4-吗啉基)-吡啶]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844000822
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.55(s，3H)，3.4(m，4H)，3.7(m，4H)，3.85(s，3H)，6.9(d，
1H)，7.15(m，1H)，7.22(s br，1H)，7.35(d，1H)，7.45(m，1H)，7.55(m，2H)，7.85(dd，
1H)，7.95(dd，1H)，8.4(dd，2H)，9.75(s br，1H)，10.35(s br，1H)，10.7(s br，1H).
ESIMS[MH]+：585.
实施例B(37)
5-{3-[3-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-[1，2，4-噁二唑-5-基}-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844000831
(A)在1(6.0g，37.5mmo1)的120ml EtOH溶液中逐滴加入肼(6.24ml，200mmol，5.3eq.)。将得到的溶液置于90℃油浴中。搅拌反应物，直到TLC观察无1(～2小时)。冷却反应物，旋转蒸发使溶剂减少至～50ml，沉淀下呈白色固体的2。过滤收集固体。进一步将滤液的体积减少至～20ml，用乙醚(10ml)稀释，收集第二批2。当1H NMR显示这两批2纯度相同后，将它们合并(收率：5.07g，83％)。
Figure A0080844000832
(B)氩气下在乙脒HCl(2.3g，24.6mmol，1eq)的20ml无水乙醇溶液中加入NaOEt(24.6ml，1M在EtOH中，1eq)。30分钟后，将此混浊的溶液用填装硅藻土的沙芯漏斗过滤。在得到的清澈溶液中加入2。一加入2，反应物就变成黄色并混浊。搅拌～5分钟后，溶液变清澈然后形成很多沉淀。搅拌此反应物直到TLC观察无2(3小时)。Rf2＝0.75(30％EtOH∶30％CHCl3∶40％EtOAc)，未环化中间体的Rf＝0.2(30％EtOH∶30％CHCl3∶40％EtOAc)。在冰上搅拌反应物30分钟，然后过滤得到白色固体(2.125g，85％)。将2.07g该中间体溶解于10ml二甲苯和0.52ml 1-辛醇中，置于150℃油浴中。TLC确定约15小时后全部转化成3，沉淀下白色晶体。将反应物置于冰-MeOH浴中15分钟，然后过滤。用冷二甲苯洗涤晶体，然后干燥得到1.636g 3(83％)。
  Rf3＝0.6(30％EtOH∶30％CHCl3∶40％EtOAc).3：1H-NMR(d6-dmso)：δ
  13.89(s，1H)，8.27(m，2H)，7.86(m，1H)，7.67(m，1H)，2.43(s，3H).
Figure A0080844000833
用与B(1)类似的方法进一步处理化合物3，形成实施例(37)。
1H-NMR(d6丙酮)：δ8.85(m，1H)，
8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.63(m，1H)，7.09(s，2H)，7.01(s，2H)，3.86(s，6H)，3.72
(s，3H)，2.49(s，3H).ESIMS：(MH)+：507.
实施例B(39)和B(39)都是用与实施例B(37)所述的流程类似的方法制备的。
实施例B(38)
5-{3-[3-(5-异丙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844000841
1H-NMR(d6-丙酮)：δ13.79(s，1H)，10.78(s，1H)，8.63(m，1H)，8.15(m，2H)，
7.63(m，1H)，7.36(s，2H)，7.02(s，2H)，3.81(s，6H)，3.72(s，3H)，3.13(七重峰，1H)，
1.33
(d，6H).ESIMS：(MH)+：535.
实施例B(39)
5-(3-{5-[5-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844000851
1H-NMR(d6-丙酮)：δ12.75(s，1H)，9.68(s，1H)，8.81(m，1H)，8.23(m，1H)，8.11(m，1H)，7.58(m，1H)，7.02(s，2H)，6.93(s，2H)，3.77(s，6H)，3.67(s，3H)，2.51(d，2H)，2.01(m，1H)，0.98(d，6H).ESIMS：(MH)+：549.实施例B(40)实施例B(41)实施例B(42)实施例B(43)实施例C(1)4-(3-氨基苯基)-N2’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2，5’]-联噻唑基-2’，4’-二胺
Figure A0080844000862
氩气下，50℃(内部温度)，搅拌在DMF(3ml)中的(3-硝基苯基)-N2’-三甲氧基苯基-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺(1mmol)(按实施例A(1)制备)和氯化亚锡(3mmol)溶液2.5小时。用乙酸乙酯(10ml)和NaHCO3(10ml)稀释得到的暗褐色溶液，形成的沉淀通过过滤除去，用50％DMF/乙酸乙酯(20ml)漂洗直到滤液呈无色。然后用NaHCO3(30ml)、盐水(30ml)洗涤滤液，用MgSO4干燥、过滤、除去溶剂，并用快速层析(梯度洗脱，10％丙酮/CH2Cl2到40％丙酮/CH2Cl2)纯化得到4-(3-氨基苯基)-N2’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2，5’]-联噻唑基-2’，4’-二胺。Mp 205-210℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(br d，NH2)，7.41(s，1H)，7.18(s，1H)，7.07(d，1H，J＝4.82Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.95(s，1H)，6.57-6.52(m，1H)，5.13(br d，NH2)，3.80(s，6H)，3.65(s，3H).FABMS(MH+)：456.
分析值：C21H21N5O3S2：C，55.37；H，4.65；N，15.37；S，14.08.实测值：C，55.59；H，4.72；N，15.11；S，13.92.
实施例C(2)
3-[3-氨基苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844000871
室温搅拌267mg(0.49mmol)3-(3-叔-丁氧基羧基-氨基苯基)-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑(按实施例B(2)制备)的3ml50％三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液60分钟，然后倾倒到冰上。逐滴加入3NNaOH直到溶液碱性，用EtOAc提取此混合物。用NaHCO3和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。除去溶剂得到204mg(95％收率)呈浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(d6-丙酮)：δ3.6(s，3H)，3.75(s，6H)，4.8(s br，2H)，6.75(m，1H)，6.85(s
br，2H)，6.95(s，2H)，7.1(t，1H)，7.25(m，1H)，7.35(m，1H)，9.6(s br，1H).ESIMS
(MH+)：441；(M-H-)：439.
分析值：C20H20N6O4S：C，54.53；H，4.58；N，19.08；S，7.28.实测值：C，54.79；
H，4.59；N，18.81；S，7.09.
实施例C(3)
4-[4’-氨基-4-(3-氨基-苯基)-[联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844000872
用与上述实施例C(1)和C(2)所述类似的方法制备标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.88(s，4H)，7.42(s，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，6.80-6.72(m，1H).FABMS(MH+)：445.
实施例C(4)
3-[3-氨基-6-氟苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(CDCl3-MeOD 10∶1)：δ3.85(s，3H)，3.95(s，6H)，6.75(m，2H)，7.1(m，2H)，
7.7(s br，1H).ESIMS[MH]+：459.
实施例C(5)
3-[2-氟-4-甲氧基-5-氨基苯基]-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ-3.6(s，3H)，3.8(s，6H)，4.0(s，3H)，6.95(s br，2H)，7.2(m，
3H)，8.65(d，1H)，9.05(s br，1H).ESIMS[MH]+：489.
实施例C(6)
3-(3-氨基-6-甲基-苯基)-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(CDCl3)：δ 2.05(s，3H)，3.8(s，9H)，6.2(s br，2H)，6.6(s br，2H)，6.8(m br，
1H)，7.05(m br，1H)，7.45(s br，1H).ESIMS[MH]+：455.
实施例C(7)
5-[3-(5-氨基-2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844000892
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.58(s，1H)，7.13(m，2H)，6.92(s，2H)，6.78(s，2H)，6.70
(m，1H)，4.91(s，2H)，3.78(s，6H)，3.58(s，3H).ESIMS：(MH)+：475(100％)，477
(30％.)
实施例C(8)
5-[3-(5-氨基-2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺 1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.72(s，1H)，7.63(m，1H)，7.09(m，1H)，7.05(s，2H)，6.94(s，2H)，4.83(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H).ESIMS(MH)+：477.
实施例C(9)
5-[3-(5-氨基-2-氯-4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
1H-NMR(d6-dmso)δ10.76(s，1H)，7.36(m，2H)，7.18(s，2H)，6.93(s，2H)，5.60(s，
2H)，3.86(s，6H)，3.73(s，3H).ESIMS(MH)+493(100％)，495(30％).
实施例D(1)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基}-苯基}乙酰胺
Figure A0080844000902
-15℃(浴温)将乙酸酐(21.3μl，0.2250mmol)加到溶解于吡啶(28.5μl，0.352mmol)、DMF(70μl)和THF(700μl)的4-(3-氨基苯基)-N2’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺(50.0mg，0.1125mmol)(按实施例C(1)所述制备)的溶液中。30分钟后，用MeOH(0.5ml)淬灭反应，浓缩并用制备级的C-18反相HPLC(梯度洗脱，95％H2O/0.1％ TFA/CH3CN到5％H2O/0.1％TFA/CH3CN)纯化，得到46mg(82％收率)N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基}-苯基}乙酰胺。
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，6.55(s，2H)，5.90-6.10(bs，1H)，
3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，2.14(s，3H).ESIMS(MH+)：498.
分析值：C23H23N5O4S2·(0.5H2O，0.5丙酮：C，54.93；H，5.08；N，13.08；S，
11.97.实测值：C，54.73；H，4.80；N，13.21；S，11.98.
按实施例D(1)所述的类似的方法制备实施例D(2)到D(57)。
实施例D(2)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基]-C-苯基-甲磺酰胺
Figure A0080844000911
1H NMR(CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.26-7.16(m，5H)，7.03(s，1H)，7.00(s，2H)，6.51(s，2H)，6.42(s，1H)，5.90-6.00(bs，
2H)，4.26(s，2H)，3.78(s，6H)，3.74(s，3H).ESIMS(MH+)：610.
分析值：C28H27N5O5S3·0.3H2O：C，54.67；H，4.52；N，11.39.实测值：C，
54.70；H，4.52；N，11.04.
实施例D(3)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-甲磺酰胺
Figure A0080844000921
1H NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，
7.26(s，1H)，7.24(s，1H)，6.73(bs，1H)，6.70(s，2H)，3.92(s，6H)，3.89(s，3H)，3.12
(s，3H).ESIMS(MH+)：534.
分析值：C22H23N5O5S3·0.9TFA：C，44.92；H，3.79；N，11.01；S，15.12.
实测值：C，44.94；H，3.87；N，11.12.
实施例D(4)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸苯酯
Figure A0080844000922
1H NMR(CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.38(m，5H)，7.28-
7.18(m，4H)，7.14(s，1H)，7.05(s，1H)，6.64(s，2H)，6.09(bs，1H)，3.91(s，6H)，3.87
(s，3H).ESIMS(MH+)：576.
分析值：C28H25N5O5S2·0.3DMF：C，58.08；H，4.57；N，12.42；S，10.73.
实测值：C，58.33；H，4.39；N，11.53；S，10.68.
实施例D(5)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯基-乙酰胺
Figure A0080844000931
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.32(m，7H)，7.14
(s，1H)，7.10(s，1H)，6.64(s，2H)，6.06 (bs，2H)，3.91(s，6H)，3.87(s，3H)，3.79(s，
2H).ESIMS(MH+)：574.
分析值：C29H27N5O4S2：C，60.71；H，4.74；N，12.21；S，11.18.实测值：C，
60.88；H，4.78；N，12.00；S，11.14.
实施例D(6)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯
Figure A0080844000932
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.34(s，
1H)，6.90(5，1H)，6.85(s，2H)，6.40-6.20(bs，1H)，4.12(s，6H)，3.78(s，3H)，2.14(s，
3H).ESIMS (MH+)：514.
分析值：C23H23N5O5S2·0.35H2O：C，53.13；H，4.60；N，13.47；S，12.34.
实测值：C，53.10；H，4.58；N，13.34；S，12.11.
实施例D(7)
1-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-甲基-脲
Figure A0080844000941
1H NMR(CDCl3)：δ8.63(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.07(s，1H)，6.75(s，2H)，6.00-6.10(bs，
1H)，5.35(bs，1H)，3.87(s，6H)，3.81(s，3H)，2.80(d，J＝4.3Hz，3H).ESIMS
(MH+)：513.
分析值：C23H24N6O4S2·0.4H2O：C，53.14；H，4.81；N，16.17；S，12.34.
实测值：C，53.15；H，4.75；N，16，12；S，12.46.
实施例D(8)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-丙酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，6.84(s，2H)，6.20-6.35(bs，1H)，4.11(s，6H)，4.07(s，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)，ESIMS(MH+)：5.12。
分析值：C24H25N5O4S2：C，56.34；H，4.93；N，13.69；S，12.54.实测值：C，56.22；H5.01；N，13.48；S，12.73.
实施例D(9)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-异丁酚胺
Figure A0080844000951
1H NMR(CDCl3)：δ9.16(s，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.77(s，2H)，6.00-6.20
(bs，1H)，3.81(s，6H)，3.75(s，3H)，2.18(m，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H).ESIMS
(MH+)：540.
分析值：C26H29N5O4S2·0.5H2O：C，56.91；H，5.51；N，12.76；S，11.69.实测值：
C，57.33；H，5.57；N，12.28；S，11.64.
实施例D(10)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸异丙酯
Figure A0080844000952
1H NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.13(s，1H)，6.65(s，2H)，6.62(s，1H)，6.08(bs，2H)，5.06(m，J＝6.4Hz，1H)，3.92(s，6H)，3.87(s，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H).ESIMS(MH+)：542.
分析值：C25H27N5O5S2：C，55.44；H，5.02；N，12.93；S，11.84.实测值：C，55.15；H，5.14；N，12.46；S，11.75.实施例D(11)4-氯-吡啶-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844000961
HRFABMS：分析值  C27H23ClN6O4S2(MH+)：594.0911.实测值：594.0927.
分析值：C27H23ClN6O4S2：C，54.94；H，3.90；N，14.12；S，10.78.实测值：C，
54.43；H，3.87；N，14.01；S，10.92.
实施例D(12)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基酸苄酯
Figure A0080844000962
1H NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(m，7H)，7.12(s，
1H)，6.76(s，1H)，6.64(s，2H)，6.07(bs，2H)，5.25(s，2H)，3.91(s，6H)，3.87(s，3H).
ESIMS(MH+)：590.
分析值：C29H27N5O5S2：C，59.07；H，4.62；N，11.88；S，10.88.实测值：C，
58.84；H，4.64；N，11.71；S，11.07.
实施例D(13)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure A0080844000971
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.96(bs，1H)，7.79(d，J＝6.4Hz，1H)，7.48(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.65(s，2H)，6.05(bs，2H)，3.92(s，6H)，3.87(s，3H).
ESIMS(MH+)：552.
HRMS(FAB)，m/z分析值：C23H20F3N5O4S2(MH+)：552.0987.实测值：552.0981.
实施例D(14)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-2，2-二氟-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.66(s，2H)，6.08(bs，2H)，3.93(s，
6H)，3.89(s，3H)，3.52(s，1H).ESIMS(MH+)：534.
HRMS(FAB)，m/z分析值：C23H21F2N5O4S2(M+Cs+)：666.0057.实测值：666.0032.
实施例D(15)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-2-苯氧基-乙酰胺
Figure A0080844000981
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.07(s，1H)，6.56(s，2H)，6.01(bs，2H)，4.58(s，2H)，3.82
(s，6H)，3.78(s，3H).ESIMS(MH+)：590.
分析值：C29H27N5O5S2·(0.7H2O，0.2EtOAc)：C，57.73；H，4.88；N，11.30；S，
15.74.实测值：C，57.97；H，4.59；N，11.08；S，10.33.
实施例D(16)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺
Figure A0080844000982
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.40(m，3H)，7.12(s，1H)，7.06(s，1H)，6.64(s，2H)， 6.07(bs，1H)，3.91(s，6H)，3.87
(s，3H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H).ESIMS(MH+)：588.
分析值：C30H29N5O5S2：C，61.31；H，4.97；N，11.92；S，10.91.实测值：C，
60.67；H，5.09；N，11.77；S，10.69.
实施例D(17)
{3-[4’-氨基-2’-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
1H NMR(CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.16(m，7H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，6.31(m，3H)，6.00-5.70(bs，2H)，5.00(s，
2H)，3.65(s，3H)，3.60(s，3H).ESIMS(MH+)：560.
分析值：C28H25N5O4S2·0.7H2O：C，59.14；H，4.61；N，12.32；S，11.28.实测值：
C，59.51；H，4.41；N，11.82；S，10.90.
实施例D(18)
{3-[4’-氨基-2’-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0080844000992
1H NMR(CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.16(m，7H)，6.85(s，1H)，6.54(s，1H)，6.31(m，3H)，6.00-5.70(bs，2H)，5.00(s，
2H)，3.65(s，6H)，3.60(s，3H).ESIMS(MH+)：560.
分析值：C28H25N5O4S2：C，60.09；H，4.50；N，12.51；S，11.46.实测值：C，
60.52；H，4.64；N，12.00；S，10.96.
实施例D(19)
{3-[4’-氨基-2’-(4-苯氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0080844001001
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(m，10H)，7.11(m，
8H)，6.81(s，1H)，6.08(bs，2H)，5.25(s，2H).ESIMS(MH+)：592.
分析值：C32H25N5O3S2：C，64.96 H，4.26；N，11.84；S，10.84.实测值：C，
64.68；H，4.36；N，11.58；S，10.65.
实施例D(20)
[3-(4’-氨基-2’-苯基氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-氨基甲酸苄酯
Figure A0080844001002
1H NMR(CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(m，12H)，7.10(m，
1H)，7.02(s，1H)，6.68(s，1H)，6.10-5.90(bs，2H)，5.15(s，2H).ESIMS(MH+)：500.
HRMS(FAB)，m/z分析值：C26H21N5O2S2(MH+)：500.1215.实测值：500.1232.
实施例D(21)
苯并呋喃-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844001011
ESMS(MH+)：600.
分析值：C30H25N5O5S2·0.75H2O：C，58.76；H，4.36；N，11.42；S，10.46.
实测值：C，58.74；H，4.08；N，11.46；S，10.41.
实施例D(22)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸萘-1-基酯
ESMS(MH+)：626.
分析值：C32H27N5O5S2·0.7H2O：C，60.21；H，4.48；N，10.97；S，10.05.实测值：
C，60.24；H，4.31；N，10.72；S，10.03.
实施例D(23)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸1-R-苯基-乙酯
ESMS(MH+)：604.
分析值：C30H29N5O5S2·0.4H2O：C，58.98；H，4.92；N，11.46；S，10.50.实测值：
C，58.93；H，4.90；N，11.41；S，10.27.
实施例D(24)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-苯甲酰胺
ESMS(MH+)：560.
分析值：C28H25N5O4S2：C，60.09；H，4.50；N，12.51；S，11.46.实测值：C，
60.07；H，4.54；N，12.45；S，11.42.
实施例D(25)
{3-[4’-氨基-2’-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0080844001031
ESMS(MH+)：579.
实施例D(26)
4-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基氨基甲酰氧基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure A0080844001032
ESMS(MH+)：648.
分析值：C31H29N5O7S2：C，57.48；H，4.51；N，10.81；S，9.90.实测值：C，57.66；
H，4.52；N，10.64；S，10.08.
实施例D(27)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-异丙基-苯甲酰胺
ESMS(MH+)：602.
分析值：C31H31N5O4S2：C，61.88；H，5.19；N，11.64；S，10.66.实测值：C，
61.45；H，5.38；N，11.30；S，10.38.
实施例D(28)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-4-氟-苯甲酰胺
Figure A0080844001041
ESMS(MH+)：578.
分析值：C28H24N5O4S2·0.3H2O：C，57.68；H，4.25；N，12.01；S，11.00.实测值：
C，57.64；H，4.32；N，11.79；S，10.97.
实施例D(29)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺
Figure A0080844001042
ESMS(MH+)：638/640.
分析值：C28H24BrN5O4S2：C，52.67；H，3.79；N，10.97；S，10.04.实测值：C，
52.49；H，3.99；N，10.36；S，9.71.
实施例D(30)N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-4-氯-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001051
ESMS(MH+)：608/610.
分析值：C29H26ClN5O4S2·0.6H2O：C，56.27；H，4.43；N，11.32；S，10.36.
实测值：C，56.36；H，4.38；N，11.14；S，10.14.
实施例D(31)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3，4-二甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001052
ESMS(MH+)：588.
实施例D(32)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-甲氧基-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001061
ESMS(MH+)：604.
分析值：C30H29N5O5S2·0.6H2O：C，58.52；H，5.07；N，11.08；S，10.14.实测值：
C，58.48；H，5.03；N，10.75；S，9.95.
实施例D(33)
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844001062
ESMS(MH+)：595.
分析值：C27H26N6O4S3·0.2H2O：C，54.22；H，4.77；N，13.08；S，14.97.实测值：
C，54.59；H，4.89；N，12.61；S，14.73.
实施例D(34)
5-甲基-噻吩-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844001071
E-SMS(MH+)：580.
分析值：C27H25N5O4S3：C，55.94；H，4.35；N，12.08；S，16.59.实测值：C，
55.78；H，4.26；N，11.80；S，16.58.
实施例D(35)
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844001072
ESMS(MH+)：600/602.
分析值：C26H22ClN5O4S3：C，52.03；H，3.69；N，11.67；S，16.03.实测值：C，
51.61；H，3.82；N，11.46；S，16.01.
实施例D(36)
5-溴-噻吩-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
ESMS(MH+)：644/646.
分析值：C26H22BrN5O4S3·0.8H2O：C，47.39；H，3.61；N，10.63；S，14.60.
实测值：C，47.31；H，3.51；N，10.57；S，14.70.
实施例D(37)
5-溴-呋喃-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
ESMS(MH+)：628/630.
分析值：C26H22BrN5O5S2·0.5H2O：C，48.98，H，3.64；N，10.99；S，10.06.
实测值：C，48.98；H，3.43；N，10.79；S，9.80.
实施例D(38)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001091
ESMS(MH+)：574.
分析值：C29H27N5O4S2·0.5H2O·0.5CH2Cl2：C，56.67；H，4.68；N，11.20；S，
10.26.实测值：C，56.76；H，4.39；N，11.04；S，10.12.
实施例D(39)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-乙基-苯甲酰胺
Figure A0080844001092
ESMS(MH+)：588.
分析值：C30H29N5O4S2·0.4H2O：C，60.56；H，5.05；N，11.77；S，10.78.实测值：
C，60.63；H，4.87；N，11.57；S，10.65.
实施例D(40)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-氯-苯甲酰胺
ESMS(MH+)：594/596.
分析值：C28H24ClN5O4S2·0.5H2O·0.3CH2Cl2：C，54.07；H，4.11；N，11.14；S，
10.20.实测值：C，54.16；H，3.88；N，10.95；S，10.10.
实施例D(41)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001102
ESMS(MH+)：590.
分析值：C29H27N5O5S2·0.85H2O：C，57.57；H，4.78；N，11.58；S，10.60.
实测值：C，57.62；H，4.58；N，11.40；S，10.53.
实施例D(42)
5-甲基-噻唑-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
ESMS(MH+)：581.
分析值：C26H24N6O4S3：C，53.78；H，4.17；N，14.47；S，16.57.实测值：C，
53.57；H，4.24；N，14.23；S，16.47.
实施例D(43)
{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844001112
ESMS(MH+)：556.
分析值：C26H29N5O5S2·0.4H2O：C，55.48；H，35.34；N，12.44；S，11.39.
实测值：C，55.33；H，5.28；N，12.55；S，11.12.
实施例D(44)
3-[3-苄氧基羧基-氨基苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001121
1H NMR(d6-丙酮)：δ3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，5.2(s，2H)，6.95(s br，2H)，7.05(s，
2H)，7.4(m，6H)，7.8(d，2H)，8.35(s，1H)，8.95(s br，1H)，9.7(s br，1H).ESIMS
(MH+)：575；(M-H-)：573.
实施例D(45)
3-[3-乙酰氨基苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001122
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.0(s，3H)，3.6(s，3H)，3.75(s，6H)，6.95(s，2H)，7.25(s br，
2H)，7.4(t，1H)，7.75(m，2H)，8.2(s，1H)，10.1(s br，1H)，10.7(s br，1H).ESIMS
(M+Na+)：505；(M-H-)：481.
实施例D(46)
3-[3-苯甲酰氨基苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-丙酮)：δ3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，7.0(s br，2H)，7.05(s，2H)，7.6(m，
4H)，7.9(m，1H)，8.05(m，2H)，8.1(m，1H)，8.6(m br，1H)，9.75(s br，1H).ESIMS
(MH+)：545；(M+Na+)：567；(M-H-)：543.
实施例D(47)
3-[3-(3-甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001132
1H NMR(d6-丙酮)：δ2.2(s，3H)，3.5(s，3H)，3.65(s，6H)，6.75(s br，2H)，6.85(s，
2H)，7.2(d，2H)，7.3(t，1H)，7.65(m，3H)，7.95(d，1H)，8.35(s br，1H)，9.5(s br，
2H).ESIMS(MH+)：559；(M+Na+)：581；(M-H-)：557.
分析值：C28H26N6O5S：C，60.20：H，4.69；N，15.04；S，5.74.实测值：C，60.34；H，4.82；N，14.39，S，5.50实施例D(48)
3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001141
1H NMR(d6-丙酮)：δ3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，3.9(s，3H)，7.0(s br，2H)，7.1(s，
2H)，7.15(m，1H)，7.45(t，1H)，7.55(t，1H)，7.65(m，2H)，7.9(m，1H)，8.15(m，1H)，
8.6(m，1H)，9.7(d br，2H).ESIMS(MH+)：575；(M+Na+)：597；(M-H-)：573.
分析值：C28H26N4O6S：C，58.53；H，4.56；N，14.63；S，5.58.实测值：C，58.89；
H，4.78；N，13.88；S，5.35
实施例D(49)
3-[3-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.65(s，3H)，3.85(s，6H)，7.0(s，2H)，7.25(s br，2H)，7.55(t，
1H)，7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H)，8.32(d，1H)，8.35(d，1H)，8.45(s br，1H)，
10.7(s，1H)，10.8(s，1H).ESIMS(MH+)：613；(M+Na+)：；635；(M-H-)：611.
分析值：C28H23F3N6O5S：C，54.90；H，3.78；F 9.30；N，13.72；S，5.23.实测值：
C，53.55；H，3.95；N，12.24；S，4.67.
实施例D(50)
3-[3-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-丙酮)：δ3.6(s，3H)，3.75(s，6H)，6.85(s br，2H)，6.95(s，2H)，7.45
(m，3H)，7.75(d，1H)，7.9(d，1H)，8.0(m，2H)，8.45(s，1H)，9.6(s br，1H)，9.7(s br，
1H).ESIMS(MH+)：579/581；(M-H-)：577/579.
分析值：C27H23ClN6O5S：C，56.01；H，4.00；Cl，6.12；N，14.51；S，5.54.
实测值：C，55.53；H，4.23；Cl，6.31；N，14.00；S，5.33.
实施例D(51)
3-[3-(2-羧基-5-甲基噻唑基)-氨基苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.6(s，3H)，3.65(s，3H)，3.85(s，6H)，7.0(s，2H)，7.38(s br，
2H)，7.55(t，1H)，7.85(m，2H)，8.05(m，1H)，8.65(m，1H)，10.75(s，1H)，10.95(s，
1H).ESIMS(M+Na+)：588；(M-H-)：564.
分析值：C25H23N7O5S2：C，53.09；H，4.10；N，17.33；S，11.34.实测值：C，
50.46；H，4.39；N，16.10；S，10.47.
实施例D(52)
3-[3-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]-5-[2-(3-氨基吡啶基)-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ7.42(m，3H)，7.57(m，2H)，7.7(m，1H)，7.85(m，1H)，7.98
(m，1H)，8.07(m，2H)，8.2(m，1H)，8.3(m，1H)，8.48(m，1H)，8.88(d br，1H)，10.6(s
br，1H)，11.1(s br，1H).ESIMS(MH+)：490/492；(M-H-)：577/579.
分析值：C23H16ClN7O2S：C，56.38；H，3.29；N，20.01；S，6.54.实测值：C，
53.07；H，3.41；N，18.01；S，5.90.
实施例D(53)
2-甲基-噻唑-5-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]苯基}-酰胺
Figure A0080844001171
ESMS(MH+)：581.
分析值：C26H24N6O4S3·0.5H2O：C，52.95；H，4.27；N，14.25；S，16.31.实测值：
C，52.99；H，4.27；N，14.21；S，16.39.
实施例D(54)
6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]苯基}-酰胺
ESMS(MH+)：595/597.
分析值：C27H23ClN6O4S2·(0.5H2O，0.5CH2Cl2)：C，51.08；H，3.90；N，13.00；
S，9.92.实测值：C，51.04；H，3.65；N，12.54；S，9.63.
实施例D(55)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]苯基}-2-氯-异烟酰胺
HRFABMS：分析值：C27H23ClN6O4S2(MNa+)：617.0808.实测值：617.0832.
分析值：C27H23ClN6O4S2·0.6H2O：C，53.52；H，4.03；N，13.87；S，10.58.
实测值：C，53.53；H，3.85；N，13.39；S，10.42.
实施例D(56)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A0080844001182
1H NMR(CD3COCD3)：δ9.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.13(d，1H)，7.88(d，1H)，7.67
(s，2H)，7.53(m，1H)，7.24(s，1H)，7.07(s，3H)，3.86(s，6H)，3.75(s，3H)，2.39(s，
6H).ESIMS：(MH+)：573；(MNa+)：595；(MH-)：571.
实施例D(57)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1H NMR(CD3COCD3)：δ9.58(s，1H)，8.60(s，1H)，8.08(d，1H)，7.89(d，1H)，7.67
(s，2H)，7.56 (m，2H)，7.36(m，3H)，7.07(s，3H)，3.86(s，6H)，3.73(s，3H)，2.49(s，
3H).ESIMS：(MH+)559；(MNa+)：581；(MH-)：557.
实施例D(58)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺
室温，用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸)(87.6mg，0.2305mmol)处理实施例C(1)的4-(3-氨基苯基)-N2’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺(100mg，0.2195mmol)、4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸(38.3mg，0.2305mmol)、三乙胺(64μl，0.4609mmol)和DMF(1.0ml)的溶液，搅拌30分钟。用制备级的C-18反相HPLC(梯度洗脱，95％H2O/0.1％ TFA/CH3CN到5％H2O/0.1％TFA/CH3CN)纯化粗制产物，得到33mg(25％收率)呈黄色粉末的标题化合物。
分析值：C30H29N5O5S2·0.5H2O：C，58.81；H，4.94；N，11.43；S，14.36.
实测值：C，58.81；H，4.87；N，11.50；S，10.50.ESIMS(MNa+)：626
用与D(58)类似的方法制备实施例D(59)到D(61)。
实施例D(59)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-2-双环[2.2.1]庚-2-基-乙酰胺
Figure A0080844001201
分析值：C30H33N5O4S2·0.8H2O：C，59.44；H，5.75；N，11.55；S，10.58.
实测值：C，59.43；H，535；N，11.40；S，10.54.ESIMS(MH+)：592
实施例D(60)
喹啉-3-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}酰胺
Figure A0080844001202
分析值：C31H26N6O4S2·0.3H2O：C，60.43；H，4，35；N，13.64；S，10.41.
实测值：C，60.49；H，4.36；N，13.77；S，10.40.ESIMS(MH+)：611.
实施例D(61)
5-苯基-噁唑-4-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}酰胺
Figure A0080844001203
ESIMS(MH+)：627。用与实施例D(1)类似的方法制备实施例D(62)到D(77)。
实施例D(62)
己-5-炔酸(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-酰胺
Figure A0080844001211
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.72(s，1H)，935(s，1H)，8.39(m，1H)，7.92(m，1H)，7.82
(m，1H)，7.46 (m，1H)，7.06(s，2H)，6.98(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，3H)，2.57(s，
2H)，2.33(t，2H)，1.93(m，3H).ESIMS：(MH)+：535，(MH)-：533.
实施例D(63)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(2H-四唑-5-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-氯-苯甲酰胺
Figure A0080844001212
1H-NMR(d6-dmso)：δ11.04(s，1H)，10.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.17(m，1H)，8.11(m，
2H)，7.98(m，1H)，7.83(m，2H)，7.69(m，2H)，7.56(m，3H)，7.42(m，3H).ESIMS：
(MH)+：557(100％)，559(30％).
实施例D(64)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-氯-苯基)-3-氯-苯甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.79(s，1H)，10.66(s，1H)，8.39(m，1H)，8.06(m，3H)，7.68
(m，1H)，7.65(m，2H)，7.33(s，2H)，7.02(s，2H)，3.81(s，6H)，3.65(s，3H).ESIMS：
(MH)+：613(100％)，615(60％).
实施例D(65)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑}-4-氯-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001222
1H-NMR(d6-DMSO)：δ10.79(s，1H)，10.53(s，1H)，8.40(m，1H)，8.07(m，1H)，7.66
(m，1H)，7.55(m，3H)，7.33(s，2H)，7.19(m，1H)，6.96(s，2H)，3.85(s，3H)，3.81(s，
6H)，3.65(s，3H).ESIMS：(MH)+：609(100％)，611(30％).
实施例D(66)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-氯-苯甲酰胺
1H-NMR(d6丙酮)：δ9.73(s，1H)，9.58(s，1H)，8.73(m，1H)，8.07(m，1H)，8.02
(m，1H)，7.65(m，2H)，7.42(m，1H)，7.06(s，2H)，6.98(s，2H)，3.85(s，6H)，3.72(s，
3H).
ESIMS：(MH)+：615(100％)，617(30％).
实施例D(67)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基-1-氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
1H-NMR(d6丙酮)：δ9.71(s，1H)，9.41(s，1H)，8.73(m，1H)，7.61(m，2H)，7.47
(m，1H)，7.37(m，1H)，7.21 (m，1H)，7.06(s，2H)，6.98 (s，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，
6H)，3.72(s，3H).ESIMS：(MH)+：611.
实施例D(68)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3-氰基-苯甲酰胺
Figure A0080844001233
1H-NMR(d6丙酮)：δ9.91(s，1H)，9.73(s，1H)，8.55(m，1H)，8.45(m，1H)，8.38(m，
1H)，8.13(m，1H)，8.03(m，1H)，7.92(m，1H)，7.80 (m，1H)，736(m，1H)，7.07(s，2H)，
7.00(s，2H)，3.86(s，6H)，3.73(s，3H).ESIMS：(MH)+：570.
实施例D(69)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-1，2，4]噁二唑-3-基}-4-氯-2-氟-苯基)-3-氯-苯甲酰胺
Figure A0080844001241
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.73(s，1H)，9.63(s，1H)，8.74(m，1H)，8.07 (m，1H)，8.03
(m，1H)，7.68(m，2H)，7.63(m，1H)，7.07(s，2H)，6.98(s，2H)，3.86(s，6H)，3.73(s，
3H).
ESIMS：(MH)+：631(100％)，633(60％)，635(10％).
实施例D(70)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-4-氯-2-氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺TFA盐
Figure A0080844001242
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.74(s，1H)，9.45(s，1H)，8.74(m，1H)，7.61(m，2H)，1.46
(m，1H)，7.19(m，1H)，7.06(s，3H)，6.97(s，2H)，3.89(s，3H)，3.85(s，6H)，3.72(s，
3H).
ESIMS：(MH)+：627(100％)，629(30％).
实施例D(71)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-羧基亚氨基-苯甲酰胺
Figure A0080844001251
1H-NMR(d6-丙酮)：δ9.91(s，1H)，9.73(s，1H)，8.58(m，2H)，8.21(m，1H)，8.15
(m，2H)，7.85(m，1H)，7.66(m，2H)，7.57(m，1H)，7.06(s，2H)，7.00(s，2H)，3.85(s，
6H)，3.72(s，3H).ESIMS：(MH)+：588.
实施例D(72)
3-[2-氟-5-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，3.9(s，3H)，7.05(s，2H)，7.25(m，
1H)，7.6(m，6H)，8.15(m，1H)，8.55(m，1H)，10.5(s，1H)，10.85(s，1H).ESIMS
[MH]+：593.
分析值：C，56.75；H，4.25；F，3.21，N，14.18；S，5.41.实测值：C，56.55；H，
4.48，N，13.20；S，5.39.
实施例D(73)
3-[3-(3-氯苯甲酰基)氨基)-6-氟-苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001261
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.7(s，3H)，3.85(s，6H)，6.95(s，2H)，7.05(s，2H)，7.35(t，
1H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.15(m，1H)，8.55(m，1H)，9.7(s br，1H)，9.85(s br，
1H).ESIMS[MH]+：597，599.
实施例D(74)
3-[3-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基)-6-甲基-苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001262
1H NMR(MeOD)：δ2.6(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，6H)，3.9(s，3H)，7.0(s，2H)，
7.15(m，1H)，7.35(d，1H)，7.45(t，1H)，7.55(m，2H)，7.8(m，1H)，8.35(d，1H).
ESIMS[MH]+：589.
分析值：C29H28N6O6S：C，59.17；H，4.79，N，14.28；S，5.45.实测值：C，
60.07；H，5.30，N，13.69；S，5.07.
实施例D(75)
3-[3-(3-氯苯甲酰基)氨基)-6-甲基-苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001271
1H NMR(MeOD)：δ2.6(s，3H)，3.75(s，3H)，3.85(s，6H)，7.0(s，2H)，7.35(m，1H)，
7.57(m，2H)，7.8(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.35(d，1H).ESIMS[MH]+：
593，595.
分析值：C28H25ClN6O5S：C，56.71；H，4.25，N，14.17；S，5.41.实测值：
C，56.66；H，4.38，N，13.54；S，4.89.
实施例D(76)
3-[3-[(4-吗啉基甲基)苯甲酰基]氨基]苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001272
1H NMR(d6-丙酮)：δ2.6(m，4H)，3.7(s，2H)，3.8(m，4H)，3.9(s，3H)，4.0(s，6H)，
7.1(s，2H)，7.2(s，2H)，7.65(m，3H)，8.0(d br，1H)，8.15(d，2H)，8.3(d br，1H)，9.8
(s br，1H)，10.05(s br，1H).ESIMS[MH]+：644.
实施例D(77)
3-[3-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰基]氨基]苯基]-5-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-氨基-5-噻唑基]-1，2，4-噁二唑
Figure A0080844001281
1H NMR(d6-丙酮)：δ2.6(m br，8H)，3.5(s br，2H)，3.6(s，3H)，3.7(s，6H)，6.8(s，2H)，6.9(s，2H)，7.4(m，3H)，7.75(m，1H)，7.9(d，2H)，8.0(m，1H)，8.4(m，1H)，9.55(s br，1H)，9.65(s br，1H).ESIMS[MH]+：657.实施例D(78)
Figure A0080844001282
实施例E(1){3-[5-(2，4-二氨基噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080844001283
室温，将1.3mmol如实施例B(1)所述制备的(3-{5-[4-氨基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)氨基甲酸叔丁酯溶解于8ml 1∶1甲酸/乙醚中并搅拌，直到用TLC观察起始物全部耗尽(通常5小时)。真空除去得到的浅黄色溶液中的所有溶剂，在高真空中缓慢加热除去残留的甲酸，然后从二氯甲烷重结晶，得到255mg呈浅黄色粉末的标题化合物(53％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，8.177(s，1H)，8.07(s，2H)，7.65-7.59(m，3H)，
7.39(t，1H)，7.12(bs，2H)，1.49(s，9H).ESMS(MH+)：375.
分析值：C19H15ClN6O2S3：C，46.48；H，3.08；N，17.12；S，19.59.实测值：C，
46.47；H，3.21；N，17.10；S，19.43.
实施例E(2)
N-[3-(2’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑-4-基)-苯基]苯甲酰胺
室温搅拌4-氨基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧硫代酸酰胺(304mg，0.73mmol)和N-(3-溴乙酰基-苯基)-苯甲酰胺(300mg，0.94mmol)在甲醇(30ml)中的溶液过夜。真空除去溶剂，将残留物溶解于EtOAc(100ml)中。用饱和NaHCO3水溶液(3×25ml)洗涤EtOAc溶液。分开有机层，用MgSO4干燥并浓缩。硅胶层析纯化残留物(75％EtOAc/DCM)得到N-[3-(2’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑-4-基)-苯基]苯甲酰胺(110mg，39％收率)。
mp 159-163℃(分解).1H NMR(CD3OD)：δ8.33(s，1H)，8.00-7.97(m，2H)，
7.75-7.71(m，2H)，7.64-7.52(m，3H)，7.43(t，J＝7.74Hz，1H)，7.33(s，1H).
FABMS分析值：C19H15N5OS2：394.0796.实测值：394.0802
实施例E(3)
N-[3-(2’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑-4-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-甲酰胺
Figure A0080844001292
按如下步骤(i)和(ii)制备起始物。
步骤(i)：室温将草酰氯(4.9ml，56.00mmol)加到5-氯-噻吩-2-羧酸(4.78g，29.40mmol)、DMF(0.25ml)和CH2Cl2(50ml)的溶液中。搅拌过夜后，真空除去反应物中的溶剂和未反应的草酰氯，得到无色油体。将该油溶解于CH2Cl2(50ml)中，用3-氨基乙酰苯(3.78g，28.00mmol)和三乙胺(4.68ml，33.60mmol)处理。搅拌1小时后，用800ml乙酸乙酯稀释此混合物，用1N HCl、1N NaHCO3、盐水提取，用MgSO4干燥。真空浓缩得到的溶液至100ml体积，得到呈白色粉末的5-氯-噻吩-2-羧酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺，过滤收集高真空干燥(8.12g，81％收率)。
步骤(ii)：加热回流在EtOAc(100ml)中的5-氯-噻吩-2-羧酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺(2.0g，7.17mmol)和CuBr2(3.19g，14.34mmol)的溶液。用TLC每30分钟监测反应的进程。2.5小时后，依旧存在起始物，所以再加入CuBr2(0.75g)。另1.5小时后，TLC显示所有起始物都已耗尽。真空将反应物的体积减少50％，用CH2Cl2(50ml)稀释，用硅藻土塞过滤，然后用40％乙酸乙酯/CH2Cl2(300ml)洗脱。真空浓缩得到的溶液，得到的无色油体用CH2Cl2(2ml)吸收并用乙醚(10ml)形成沉淀，得到呈白色粉末的5-氯-噻吩-2-羧酸(3-溴乙酰基-苯基)-酰胺(2.06g，80％收率)。
如下制备标题化合物。在溶解于DMF(12ml)中的1.07g(3.0mmol)4-氨基-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-5-羧硫代酸酰胺(与实施例A(1)的步骤(ii)所述的方法类似地制备)的溶液中加入5-氯-噻吩-2-羧酸(3-溴乙酰基-苯基)-酰胺。15分钟后，用MeOH(12ml)稀释反应物，用TFA(4ml)处理，搅拌过夜。真空浓缩得到的溶液，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3提取，用盐水提取，用MgSO4干燥，浓缩并快速层析纯化(梯度洗脱：5％CH3CN/CH2Cl2到30％CH3CN/CH2Cl2)，得到0.47g(36％收率)N-[3-(2’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑-4-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝4.1Hz，2H)，7.73-7.65(m，4H)，7.48(s，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝4.1Hz，1H)，6.90(s，2H).
实施例E(4)
(2’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基-甲酮(methanone)
Figure A0080844001311
用与实施例E(3)所述类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ8.02-7.99(m，2H)，7.94(s，1H)，7.76(s，NH2)，7.70-7.64(m，
1H)，7..57-7.52(m，2H)，6.85 (bs，NH2).FABMS(MH+)：303.FABMS分析值：
C13H15N4OS2(MNa+)：325.0194.实测值：325.0182.
实施例F(1)
5-氯-噻吩-2-羧酸{3-[4’-氨基-2’-(3-甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A0080844001312
-78℃，用苯基锂(5.0ml)处理溶解于无水THF(5.0ml)和无水N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的N-[3-(3’，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)苯基]-5-氯-噻吩-2-甲酰胺(0.2307mmol)溶液(按实施例E(3)制备)，然后再用异氰酸甲酯(0.3461mmol)处理。5分钟后，再缓慢加入第二份苯基锂(0.2307mmol)。再搅拌15分钟后，用乙酸(0.6921mmol)和甲醇(0.5ml)淬灭反应，浓缩和反相HPLC纯化。收集主要成分，溶解于乙酸乙酯中，用NaHCO3、盐水提取，MgSO4干燥，浓缩直到形成沉淀并过滤。高真空干燥后得到质量为46mg(41％收率)的浅黄色粉末。
ESMS(MH+)：491/493.
分析值：C19H15ClN6O2S3：46.48；H，3.08；N，17.12；S，19.59.实测值：C，
46.47；H，3.21；N，17.10；S，19.43.
用与实施例F(1)所述类似的方法制备如下实施例F(2)到F(15)。
实施例F(2)
N-[3-(2’-乙酰基氨基-4’-氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-甲酰胺
Figure A0080844001321
ESMS(MH+)：476/478.
分析值：C19H14N5O2S3：C，47.94；H，2.96；N，14.17；S，19.46.实测值：C，
47.66；H，3.39；N，13.87；S，19.21.
实施例F(3)
(4’-氨基-4-{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-[2，5’]联噻唑基-2’-基)-氨基甲酶甲酯
Figure A0080844001322
ESMS(MH+)：492/494.
实施例F(4)
N-{3-[(5-(2-乙酰基氨基-4-氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-3-氯-苯甲酰胺 1H NMR(CD3COCD2/DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.60(m，1H)，8.20(m，2H)，8.15(m，1H)，8.19(m，1H)，7.66-7.50(m，4H)，7.12(s，2H)，2.22(s，3H).ESIMS：(MNa+)：477；(MH-)：453.
实施例F(5)
噻吩-2-羧酸(4-氨基-5-{3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-噻唑-2-基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.19(s，1H)，10.60(s，1H)，8.52(s，1H)，8.32(m，1H)，
8.09-7.88 (m，5H)，7.72-7.56(m，3H)，7.29 (m，1H)，7.22(s，2H).ESIMS：(MH+)：
523；(MNa+)：545；(MH-)：521.
实施例F(6)
N-{3-[5-(4-氨基-2-丙酰基氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-3-氯-苯甲酰胺
Figure A0080844001332
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.41(s，1H)，10.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(m，2H)，7.96
(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.15(s，2H)，2.46(q，2H)，
1.09(t，3H).ESIMS：(MNa+)：491；(MH-)：467.
实施例F(7)
N-{3-[5-(4-氨基-2-苯甲酰基氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-3-氯-苯甲酰胺
Figure A0080844001341
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.08(s，1H)，10.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.43-8.10(m，4H)，
8.07(m，1H)，7.97 (m，1H)，7.86(m，1H)，7.71-7.52(m，6H)，7.14(s，2H).ESIMS：
(MH+)：517；(MNa+)：539；(MH-)：515.
实施例F(8)
N-{3-[5-(4-氨基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001342
ESMS(MH+)：450.
分析值：C21H19N7O3S：C，56.11；H，4.26；N，21.81；S，7.13.实测值：C，55.97；H，4.39；N，21.54；S，6：89.实施例F(9)N-[3-(2’-乙酰基氨基-4’-氨基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]苯甲酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ8.27-8.24(m，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.51-7.31(m，5H)，2.14(s，3H).ESIMS(MH+)：436；(M-H-)：434.实施例F(10)N-{3-[4’-氨基-2’-(3-甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-氯-苯甲酰胺
Figure A0080844001351
分析值：C21H17ClN6O2S2·1.0H2O：C，50.14；H，3.81；N，16.71；S，12.75.实测值：C，51.12；H，3.64；N，16.96；S，12.87.ESIMS(MH+)：485/487.
实施例F(11)
N-{3-[4’-氨基-2’-(3-甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C22H20N6O3S2·0.7H2O：C，53.58；H，4.37；N，17.04；S，13.00.
实测值：C，53.60；H，4.34；N，17.04；S，12.93.ESIMS(M-H-)：479.
实施例F(12)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3-苯基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001353
分析值：C26H21N7O3S：C，61.04；H，4.14；N，19.17；S，6.27.实测值：C，60.78；H，4.18；N，19.05；S，6.08.ESIMS(MH+)：512.
实施例F(13)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3-异丙基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001361
分析值：C23H23N7O3S：C，57.85；H，4.85；N，20.53；S，6.71.实测值：C，57.65；
H，4.97；N，20.47；S，6.64.ESIMS(MH+)：478.
实施例F(14)
N-(3-{5-[4-氨基-2-(3-苄基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
分析值：C27H23N7O3S·0.9H2O：C，59.85；H，4.61；N，18.10；S，5.92.实测值：
C，59.86；H，4.55；N，17.86；S，5.78.ESIMS(MH+)：526.
实施例F(15)
N-(3-{5-[4-氨基-2-甲磺酰基氨基-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001363
ESIMS(MNa+)：493.实施例F(16)N-(4’-氨基-4-苯甲酰基-[2，5’]联噻唑基-2’-基)-乙酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ6.81-6.69(m，2H)，6.41-6.18(m，3H) 6.07-5.91(m，1H)，0.93(s，3H).FABMS分析值：C15H12N4O2S2Na：367.0299.实测值：367.0991.实施例G(1)5-吡啶-2-基-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001372
23℃用乙腈-叔丁醇(1∶1，10ml)吸收3，4，5-三甲氧基苯基异硫代氰酸酯(250mg，1.11mmol，1eq.)和氰胺(56mg，1.33mmol，1.2eq)。在其中加入KO-t-Bu(286mg，2.55mmol，2.3eq)和2-氯甲基吡啶盐酸盐(182mg，1.11mmol，1.00eq)。23℃搅拌此反应混合物1.5小时。用水(20ml)稀释此混合物，过滤白色固体，用乙醚洗涤并干燥(257mg)。将干燥的残留物(60mg，0.167mmol，1.00eq)溶解于THF(3ml)中，冷却至-78℃，用正-丁基锂(0.261ml，1.6M，2.5eq)处理。让混合物升温至23℃，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取有机层。硅胶层析纯化浓缩的残留物(乙酸乙酯/己烷：1∶1，48.3mg，80％)。
MS(FAB)[m+]/z分析值：359实测值：359.MS(FAB)[m-]/z分析值：357。实测值：
357.
分析值：C，56.97；H，5.06；N，15.63；S，8.95.实测值：C，56.18；H，5.10；N，
15.31；S，8.68.
用与实施例G(1)类似的方法制备如下实施例G(2)到G(9)。实施例G(2)N2-苯基-5-吡啶-2-基-噻唑-2-二胺
Figure A0080844001381
MS(FAB)[m+]/z分析值：269。实测值：269.分析值：C，62.66；H，4.51；N，20.88；S，11.95.实测值：C.62.71：H.4.46；N，20.76；S，11.91.实施例G(3)N2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-5-吡啶-2-基-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001382
MS(FAB)[m+]/z分析值：327。实测值：327.分析值：C，58.88；H，4.32；N，17.17；S，9.82.实测值：C，59.00；H，4.29；N，16.92；S，9.58.实施例G(4)N2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-吡啶-2-基-噻唑-2，4-二胺MS(FAB)[m+]/z分析值：329。实测值：329.分析值：C，58.52；H，4.91；N，17.06；S，9.76.实测值：C，58.43；H，4.89；N，17.03；S，9.67.实施例G(5)5-喹啉-2-基-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺MS(FAB)[m+]/z分析值：408。实测值：408.
分析值：C，61.75；H，4.94；N，13.72；S，7.85.实测值：C，61.96；H，4.80；N，13.05；S，7.54.实施例G(6)5-(6-溴-吡啶-2-基)-2-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2-二胺
Figure A0080844001392
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(t，1H)，6.98(d，1H)，6.76(d，1H)，6.62(s，2H)，3.85(s，6H)，3.82(s，3H).MS(FAB)[m+H]/z分析值：437。实测值：438.
分析值：C，46.69；H，3.92；N，12.81；S，7.33.实测值：C，46.66；H，3.84；N，12.68；S，7.25.
实施例G(7)
5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001393
MS(FAB)[m+]/z分析值：431。实测值：431.
分析值：C，50.10；H，3.97；N，16.23；S，14.86.实测值：C，50.45；H，3.96；N，15.31；S，14.46.实施例G(8)4-{4-氨基-5-[1-(4-氯-苄基)-1H-咪唑-2-基]-噻唑-2-基氨基}-苯磺酰胺实施例G(9)4-[4-氨基-5-(5-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844001402
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，1H)，7.72(m，4H)，7.64(br，NH2)，7.22(br，NH2)实施例H(1)4-(4’-氨基-4-羟基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
用与实施例A(1)所述类似的方法制备本实施例和实施例H(2)到H(6)的标题化合物，如下适当地以2-芳基氨基-4-氨基-噻唑-5-硫代酰胺和α-溴酯、α-溴-内酯或α-溴-腈制备。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88(s，4H)，7.39(s，1H).ESIMS(MH)-：370；(M-H)-：368.实施例H(2)4-[4’-氨基-4-羟基-5-(4-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基-氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844001411
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，7.83(m，4H)，7.32，(s，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，5.38(s，1H).ESIMS(MH+)：462.
分析值：C18H15N3O4S3·0.2H2O·0.2Et2O：C，47.04；H，3.65；N，14.59；S，20.04.实测值：C，46.78；H，3.59；N，14.36；S，20.73.实施例H(3)4’-氨基-2’-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-5-(2-羟基-苯基)-[2，5’]-联噻唑基-4-醇
Figure A0080844001412
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.30(m，2H)，7.04(m，2H)，6.68(m，4H)，2.88(s，6H).ESIMS(MH+)：426；(M-H)-：424.实施例H(4)4-[4’-氨基-4-羟基-5-(2-羟基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844001413
1H NMR(CD3OD)：δ7.82(m，4H)，7.02(m，2H)，6.62(m，2H).ESIMS(MH+)：462；(M-H)-：460.
实施例H(5)
4-[4’-氨基-4-羟基-5-(2-羟基-乙基)-3’H-1’-[2，5]联噻唑基-2’-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A0080844001421
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.83(s，4H)，4.72(m，1H)，4.26(m，1H)，3.52(m，2H)，2.30(m，1H)，1.78(m，1H).ESIMS(MH+)：414；(M-H)-：412.
分析值：C14H15N5O4S3：C，40.67；H，3.66；N，16.94；S，23.26.实测值：C，40.81；H，3.76；N，16.76；S，23.02.实施例H(6)4-(4，4’-二氨基-[2，5’]联噻唑基-2’-基氨基)-苯磺酰胺
Figure A0080844001422
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.0(s，NH)，8.12(s，H)，7.80(m，4H)，7.32(s，NH2)，7.08(br s，NH2)，7.02(s，NH2).ESIMS(MH+)：369；(M-H-)：367.实施例I(1)S-5-(4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001431
加热回流在氯苯中的4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲腈(153mg，0.5mmol)、2(S)-氨基-3-苯基-丙-1-醇(84mg，0.55mmol)和催化量的干燥ZnCl2混合物4小时。减压下除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，用0.1NHCl、盐水洗涤，MgSO4干燥。硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(53mg)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.33-7.22(m，5H)，6.58(s，2H)，4.50(m，1H)，4.24(t，J＝9.0H，
1H)，4.01(t，J＝9.0Hz，1H)，3.86(s，6H)，3.82(s，3H)，3.11 (m，1H)，2.70(m，1H).
ESIMS(MH+)：441；(M-H-)：439.
用类似的方法制备如下实施例I(2)到I(9)。
实施例I(2)
R-5-(4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
1H NMR(CDCl3)：δ7.33-7.22(m，5H)，6.58(s，2H)，4.50(m，1H)，4.24(t，J＝9.0
Hz，1H)，4.01(t，J＝9.0Hz，1H)，3.86(s，6H)，3.82(s，3H)，3.11(m，1H)，2.70(m，
1H).
分析值：C22H24N4O4S：C，59.98；H，5.49；N，12.72；S，7.28.实测值：C，59.88；
H，5.54；N，12.67；S，7.21.
实施例I(3)
S-5-(4-异丁基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
1H NMR(CDCl3)：δ6.57(s，2H)，5.71(brd，NH2)，4.36(m，1H)，4.26(m，1H)，3.85-
3.80(m，10H)，1.80(m，1H)，1.62(m，1H)，1.35(m，1H)，0.95(m，6H).ESIMS
(MH+)：407.
实施例I(4)
S-{(4R)-[(1R)-苄氧基-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基}-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺 1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.25(m，SH)，6.58(s，2H)，5.70(brd，NH2)，4.70-4.59(m，2H)，4.48 (m，1H)，4.25(m，2H)，3.86(s，6H)，3.83(s，3H)，3.77(m，1H)，1.14(m，3H).ESIMS(MH+)：485.实施例I(5)S-4-[4-氨基-5-(4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺 1H NMR(CD3OD)：δ7.82(m，4H)，7.34(m，5H)，5.26(t，J＝8Hz，1H)，4.72(t，J＝7.80Hz，1H)，4.16(t，J＝7.80Hz，1H).分析值：C18H17N5O3S2·0.5Et2O：C，53.08；H，4.90；N，15.48；S，14.17.实测值：C，53.36；H，4.79；N，15.66，S，14.33.实施例I(6)S-5-(4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001451
1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.26(m，5H)，6.59(s，2H)，5.80(brd，NH2)，5.32(t，J＝7.80Hz，1H)，4.65(t，J＝7.80Hz，1H)，4.09(t，J＝7.80Hz，1H).FABMS(MH+)：427.实施例I(7)R-5-(4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001452
1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.26(m，5H)，6.59(s，2H)，5.80(brd，NH2)，5.32(t，J＝7.80Hz，1H)，4.65(t，J＝7.80Hz，1H)，4.09(t，J＝7.80Hz，1H).FABMS(MH+)：427.实施例I(8)S-5-[4-(3-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H)，3.87(s，6H)，4.08(dd，J＝8，8Hz，1H)，
4.62(dd，J＝8，10Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.30(dd，J＝8，8Hz，1H)，5.80(s，2H)，6.59
(s，2H)，6.90(m，3H)，7.33(m，6H).HRMS(FAB)(MH+)分析值：533.1859.实测值：
533.18477.
实施例I(9)
S-3-{2-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-4，5-二氢-噁唑-4-基}-苯酚
在S-5-[4-(3-苄氧基苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2-二胺(如实施例I(8)所述制备)(20mg，0.038mmol)的DMF(0.5ml)的溶液中加入Pd黑(10mg)和甲酸铵(10mg，0.14mmol)。室温搅拌此反应混合物42小时。用CH2Cl2(5ml)稀释此反应物，硅藻土过滤。除去溶剂后得到产物(4mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.74(s，3H)，3.85(s，6H)，4.28(dd，J＝8，8Hz，1H)，
4.84(m，1H)，5.20(dd，J＝8，9Hz，1H)，6.74(m，3H)，6.93(s，2H)，7.18(dd，J＝8，8
Hz，1H).HRMS(FAB)(MH-)分析值：443.1389.实测值：443.1377.
实施例I(10)
S-5-[4-(4-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001463
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.82(br s，9H)，4.06(dd，J＝8，8Hz，1H)，4.60(dd，J
＝9，9Hz，1H)，5.05(s，2H)，5.26(dd，J＝9，9Hz，1H)，5.89(br s，2H)，6.58(s，2H)，
6.94(d，J＝9Hz，2H)，7.20(J＝9Hz，2H)，7.39(m，5H).HRMS(FAB)(MH+)
分析值：533.1859.实测值：533.1876.
实施例I(11)
S-4-{2-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-4，5-二氢-噁唑-4-基]-苯酚
Figure A0080844001471
用与实施例I(9)所述类似的方法，用实施例I(10)的化合物制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.73(s，3H)，3.80(s，6H)，4.12(dd，J＝8，8Hz，1H)，
4.70(dd，J＝9，9Hz，1H)，5.16(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.92(s，
2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H).HRMS(FAB)(MH+)分析值：443.1389.实测值：
443.1377.
实施例I(12)
(R/S)-5-[4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001472
MS(FAB)[m+H]/z分析值：505.实测值：505.分析值：C，49.91；H，4.19；N，11.09；S，6.34.实测值：C，49.32；H，4.02；N，10.59；S，6.05.实施例I(13)(R/S)-5-[4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001481
MS(FAB)[m+H]/z分析值：505。实测值：505.
分析值：C，49.91；H，4.19；N，11.09；S，6.34.实测值：C，49.32；H，4.02；N，
10.59；S，6.05.
实施例I(14)
(R/S)-5-[4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001482
MS(FAB)[m+H]/z分析值：505.实测值：505.
分析值：C，49.91；H，4.19；N，11.09；S，6.34.实测值：C，50.16；H，4.41；N，
9.64；S，5.4.
实施例I(15)
(R/S)-5-(4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001483
MS(FAB)[m+]/z分析值：364。实测值：364.
分析值：C，52.73；H，5.53；N，15.37；S，8.8.实测值：C，50.58；H，5.36；N，13.92；S，7.84.实施例I(16)
5-(4-甲基-5-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
MS(FAB)[m+H]/z分析值：441.实测值：441.
分析值：C，59.98；H，5.49；N，12.72；S，7.28.实测值：C，59.38；H，5.49；N，
12.50；S，7.16.
实施例I(17)
(R/S)-5-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001492
MS(FAB)[m+H]/z分析值：393.实测值：393.
分析值：C，55.08；H，6.16；N，14.28；S，8.17.实测值：C，55.62；H，6.33；N，
13.07；S，7.73.
实施例I(18)
5-(4(R)-甲基-5(S)-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺MS(FAB)[m+H]/z分析值：441.实测值：441.分析值：C，59.98；H，5.49；N，12.72；S，7.28.实测值：C，59.38；H，5.49；N，12.50；S，7.16.
实施例I(19)
(R/S)-5-(5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001501
MS(FAB)[m+H]/z分析值：365.实测值：365.
分析值：C，52.73；H，5.53；N，15.37；S，8.8.实测值：C，50.91；H，5.27；N，14.03；S，8.09.实施例I(20)
Figure A0080844001502
实施例J(1)5-(2H-四唑-5-基)-N-(3，4，5-三甲氧基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001503
在甲苯中回流4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-甲腈(110mg，0.35mmol)、TMSN3(115mg，1.0mmol)和催化量的Bu2SnO溶液4天(在反应中再加入TMSN3和Bu2SnO)。减压下除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，用0.1N HCl、盐水洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂，用乙醚研磨残留物。过滤收集最终的产物(30mg)：1H NMR(CD3OD)：δ6.99(s，2H)，3.89(s，6H)，3.77(s，3H).ESIMS(MH+)：350；(M-H)-：348.用类似的方法制备如下实施例。实施例J(2)N-(4-二甲基氨基-苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-噻唑-2，4-二胺
1H NMR(CD3OD)：δ7.38(d，J＝5.40Hz，2H)，6.85(d，J＝5.40Hz，2H)，2.95(s，
6H).ESIMS(MH+)：302；(M-H-)：301.
实施例K(1)
3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-苯酚
在200mg(0.412mmol)5-[3-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺(实施例B(4)制备)的8ml 50％二噁烷水溶液中加入三氟乙酸(8ml)(在水浴15℃冷却)。室温2小时后，加入甲苯，真空浓缩该溶液(在22℃水浴中)。留下5毫升溶剂，将该溶液倾倒入冷的碳酸氢钠水溶液。用2份二氯甲烷提取该溶液，随后用盐水洗涤，硫酸钠干燥。径向硅胶层析，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈浅黄色固体的3-{5-[4-氨基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-苯酚(60mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.64(s，3H)，3.81(s，6H)，6.95(m，3H)，7.34(m，
2H)，7.49(m，2H)，9.76(s，1H)，10.76(s，1H).
分析值：C20H19N5O5S：C，54.41；H，4.34；N，15.86.实测值：C，54.40；H，4.40；
N，15.86.实施例L(1)5-{6-(呋喃-2-基)-吡啶-2-基}-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001521
在5-(6-溴-吡啶-2-基-2-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺(按实施例G(6)制备)(60mg，0.137mmol，1.0eq.)的DMF(0.7ml)溶液中加入2-呋喃三丁基锡(130μl，0.411mmol，3.0eq.)、三乙胺(95μl，0.685mmol，5.0eq.)和二氯二(三苯基膦)合钯(19mg，0.027mmol，0.2eq.)。将此反应混合物加热至85℃18小时，冷却，在乙酸乙酯和碳酸氢钠间分配。硫酸钠干燥有机层，倾析并浓缩。硅胶层析纯化这些物质(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到5-{6-(呋喃-2-基)-吡啶-2-基}-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺(30.5mg，53％收率)。
MS(FAB)[m+]/z分析值：424。实测值：424.
分析值：C，59.42；H，4.75；N，13.20；S，7.55.实测值：C，59.56；H，4.71；N，
13.10；S，7.44.
用与实施例L(1)类似的方法制备如下实施例L(2)和L(3)。
实施例L(2)
5-(6-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001522
MS(FAB)[m+H]/z分析值：44：实测值：441.
分析值：C，57.25；H，4.58；N，12.72；S，14.56.实测值：C.56.57；H，4.60；N，12.47；S，14.33.实施例L(3)5-(6-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-N2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噻唑-2，4-二胺
Figure A0080844001531
MS(FAB)[m+]/z分析值：440。实测值：440.
分析值：C，57.25；H，4.58；N，12.72；S，14.56.实测值：C，56.57；H，4.60；N，12.47；S，14.33.实施例M(1)4-苄基硫烷基(sulfanyl)甲基-N-(4-异丙基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺
Figure A0080844001532
室温在MeOH(10ml)中搅拌204mg(0.7mmol)4-氨基-2-(4-异丙基-苯基氨基)-噻唑-5-羧硫代酰胺(carbothioamide)(如实施例A(1)步骤(ii)所述制备)和1，3-二溴丙酮(154mg，0.72mmol)的溶液2小时。然后用乙醚(150ml)稀释得到的反应混合物。过滤掉黄色-褐色固体，用乙醚漂洗，真空干燥得到呈褐色固体的粗中间体(298mg，91％收率)。无需进一步纯化，将上述中间体(50mg，0.12mmol)溶解于含有DIEA(17mg，0.14mmol)的DMF(10ml)中。然后加入苄硫醇(17mg，0.14mmol)。室温搅拌得到的混合物2小时。减压下除去溶剂，将残留物再溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用饱和NaHCO3(3×20ml)，然后再用盐水提取有机溶液。硫酸镁干燥有机层，浓缩得到褐色固体。随后用制备级HPLC纯化该终产物，得到4-苄基硫烷基甲基-N-(4-异丙基-苯基)-[2，5’]联噻唑基-2’，4’-二胺(9mg，18％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.91(s，1H)，7.20-7.38(m，9H)，6.65
(s，1H)，5.98(s，2H)，3.73(s，1H)，3.63(s，2H)，2.9(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.22-
1.24(d，J＝6.9Hz，6H).FABMS(M+)：452；FABMS(MNa+)：475.实施例N(1)4’-氨基-2’-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-[2，5’]-联噻唑基-4-羧酸三氟-乙酸盐
Figure A0080844001541
如下制备标题化合物：在4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羧硫代酸酰胺(164mg，0.5mmol)的DMF溶液中加入溴丙酮酸(125mg，0.75mmol)，室温搅拌得到的混合物2小时。除去溶剂后，将残留物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后MgSO4干燥。用制备级HPLC纯化残留物得到呈黄色粉末的标题化合物(34％收率)。
1H NMR(DMSO)：δδ10.08(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.31(s，4H).
HRFABMS(MH-)：分析值：398.0051.实测值：398.0059.
实施例N(2)
4-氨基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]-联噻唑基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
如下制备标题化合物：室温搅拌在DMF中的4’-氨基-2’-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-羧酸(64mg，0.13mmol)、PyBop(81mg，0.16mmol)，N，N-二甲基乙二胺(28μl，0.25mmol)和DIEA(65μl，0.38mmol)的混合物2小时。减压下除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯中。用NaHCO3的饱和溶液提取该乙酸乙酯溶液，然后再用盐水提取，MgSO4干燥。用制备级HPLC纯化残留物，得到呈黄色粉末的标题化合物(17％收率)。1H NMR(DMSO)：δδ10.91(s，1H)，8.72(t，1H，J＝12.3)，7.80(dd，4H，J＝27.1)，7.73(s，1H)，7.28(s，2H)，7.20(s，2H)，2.61-2.51(m，4H)，2.25(s，6H).HRFABMS(MH+)：分析值：468.0946.实测值：468.0955.用与实施例N(2)相类似的方法制备如下实施例N(3)和N(4)。实施例N(3)4’-氨基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺
Figure A0080844001551
mp 195-198℃.；1H NMR(CD3OD)δ9.80(s，NH)，7.80 7.65(m，4H)，7.54(s，1H)，6.60(s，NH2)，6.32(s，NH2)，3.61(s，3H)，3.22(s，3H).FABMS(MH+)：441.实施例N(4)4’-氨基-2’-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[2，5’]联噻唑基-4-羧酸苯基酰胺
Figure A0080844001552
1H NMR(CD3OD)：δ7.91(s，1H)，7.88-7.71(m，4H)，7.40-7.22(m，4H)，7.17-7.09(m，1H).FABMS分析值：C19H16N6O3S3：473.0524.实测值：473.0540.
实施例O(1)
N-[5-(5-{4-氨基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
步骤(i)：室温搅拌活化的氨基甲酸酯(步骤(ii)制备的)、胺和DMF(0.60ml)的溶液1小时。真空浓缩得到的溶液，然后用“Chromatatron”径向层析纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到35mg呈白色固体的标题化合物(72％收率)。
分析值：C26H26F2N8O5S·1.2H2O：C，50.19；H，4.60；N，18.01；S，5.15.
实测值：C，50.16；H，435；N，17.95；S，5.22.ESIMS(MH+)：601
Figure A0080844001562
步骤(ii)：活化的氨基甲酸酯(4-{4-氨基-5-[3-(2，4-二氟-5-{[1-(3-甲氧基-苯基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-噻唑-2-基氨基甲酰氧基}-苯甲酸甲酯)的制备。-78℃，用苯基锂(0.660ml，01.20mmol)处理溶解于无水THF(20.0ml)和无水N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的N-{5-[5-(2，4-二氨基-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺(533mg，1.20mmol)(与实施例E(1)相类似地制备)的溶液，然后再用溶解于无水THF(5.0ml)的对-羧基甲基氯甲酸酯(772mg，3.60mmol)(一次加入)处理(内部温度上升至-55℃)。5分钟后，缓慢加入第二批苯基锂(0.660ml，1.20mmol)。再搅拌15分钟后，用乙酸(0.30ml)淬灭反应物，升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用1∶1盐水和碳酸氢钠溶液提取，硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩得到的溶液，剩下～50ml溶剂，形成白色沉淀。过滤收集此白色固体，得到446mg(60％收率)活化的氨基甲酸酯。ESIMS(MNa+)：645。
用与O(1)类似的方法制备如下实施例O(2)到O(32)。
实施例O(2)
N-{5-[5-(4-氨基-2-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001571
分析值：C27H26F2N8O5S·1.5H2O：C，50.07；H，4.57；N，17.52；S，5.01.
实测值：C，50.60；H，4.58；N，17.42；S，5.17.ESIMS(MH+)：613.
实施例O(3)
N-(5-{5-(4-氨基-2-(3-氨基甲酰基甲基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001572
分析值：C22H18F2N8O5S·0.6H2O：C，47.86；H，4.05；N，20.09；S，5.11.
实测值：C，47.92；H，3.95；N，20.01；S，5.44.ESIMS(MNa+)：567.
实施例O(4)
N-(5-{5-(4-氨基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C21H17F2N7O4S·(0.9DMF，0.5H2O)：C，49.47；H，4.10；N，19.23；S，5.57.实测值：C，49.58；H，4.24；N，19.33；S，5.63.ESIMS(M-H-)：500.
实施例O(5)
N-[5-(5-{4-氨基-2-[3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-脲基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C25H23F2N7O5S·0.5H2O：C，51.72；H，4.17；N，16.89；S，5.52.
实测值：C，51.61；H，4.09；N，16.87；S，5.57.ESIMS(MNa+)：594.
实施例O(6)
N-{5-[5-(4-氨基-2-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲基}-噻唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001582
分析值：C24H23F2N7O6S·1.0H2O：C，48.56；H，4.25；N，16.52；S，5.40.
实测值：C，48.67；H，4.04；N，16.63；S，5.50.ESIMS(M-H-)：574.
实施例O(7)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3-异丁基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001591
分析值：C24H23F2N7O4S·0.6H2O：C，52.00；H，4.40；N，17.69；S，5.78.
实测值：C，52.02；H，4.29；N，17.87；S，5.85.ESIMS(MH+)：544.
实施例O(8)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C26H20F2N8O4S·1.0H2O：C，52.34；H，3.72；N，18.78；S，5.37.
实测值：C，52.24；H，3.75；N，18.74；S，5.32.ESIMS(MH+)：579.
实施例O(9)
N-(5-{5-[4-氨基-2-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-噻唑-5-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001593
分析值：C26H20F2N8O4S·0.8H2O：C，52.66；H，3.67；N，18.90；S，5.41.实测值：C，52.57；H，3.99；N，18.92；S，5.16.ESIMS(MH+)：579.实施例O(10)
N-[5-(5-{4-氨基-2-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C22H19F2N7O5S：C，49.72；H，3.6；N，18.45；S，6.03.实测值：C，
49.45；H，3.80；N，18.30；S，5.97.ESIMS(M-H-)：530.
实施例O(11)
N-[5-(5-{4-氨基-2-[3-(反式-4-羟基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001602
分析值：C26H25F2N7O5S·2.8H2O：C，49.10；H，4.85；N，15.42；S，5.04.
实测值：C，49.06；H，4.71；N，15.39；S，4.79.ESIMS(M-H-)：584.
实施例O(12)
N-[3-(5-{4-氨基-2-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-噻唑-5-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0080844001603
分析值：C27H30N8O4S·1.5H2O：C，54.99；H，5.64；N，19.00；S，5.44.实测值：C，54.83；H，45.49；N，18.50；S，15.30.ESIMS(MH+)：563.
实施例O(13)
N-{5-[4’-氨基-2’-(3-苄基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C28H22F2N6O3S2：C，56.75；H，3.74；N，14.18；S，10.82.实测值：C，
56.70；H，3.85；N，14.09；S，10.70.ESIMS(MH+)：593.
实施例O(14)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C25H24F2N6O4S2：C，52.25；H，4.21；N，14.63；S，11.16.实测值：C，
52.06；H，4.21；N，14.55；S，11.09.MALDIFTMS(MH+)：575.1341，实测值：
575.1342.
实施例O(15)
N-[5-(4’-氨基-2’-{3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-脲基}-[2，5’]联噻唑基-4-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001621
分析值：C28H27F2N7O4S2·1.1H2O：C，51.94；H，4.55；N，15.14；S，9.90.
实测值：C，52.38；H，4.79；N，14.64；S，9.48.MALDIFTMS(MNa+)：650.1426，
实测值：650.1394.
实施例O(16)
N-{5-[4’-氨基-2’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C27H21F2N7O3S2：C，54.63；H，3.57；N，16.52；S，10.80.实测值：C，
54.44；H，3.68；N，16.33；S，10.60.MALDIFTMS(MH+)：594.1188，实测值：
594.1191.
实施例O(17)
N-{5-[4’-氨基-2’-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001623
分析值：C27H21F2N7O3S2·0.5H2O：C，53.81；H，3.68；N，16.27；S，10.64.实测值：C，53.95；H，3.78；N，16.21；S，10.68.MALDIFTMS(MH+)：594.1188，实测值594.1185.
实施例O(18)
N-{5-[4’-氨基-2’-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001631
分析值：C27H21F2N7O3S2·0.5H2O：C，53.81；H，3.68；N，16.27；S，10.64.
实测值：C，53.83；H，3.60；N，16.33；S，10.80.MALDIFTMS(MH+)：594.1188，
实测值594.1198.
实施例O(19)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-((R)-2-羟基-丙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001632
分析值：C24H22F2N6O4S2：C，51.42；H，3.96；N，14.99；S，11.44.实测值：C，
50.95；H，4.12；N，14.97；S，11.22.MALDIFTMS(MH+)：561.1185，实测值
561.1212.
实施例O(20)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-((S)-2-羟基-丙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001641
分析值：C24H22F2N6O4S2·1.0H2O：C，49.82；H，4.18；N，14.53；S，11.08.
实测值：C，49.77；H，3.92；N，14.74；S，10.96.ESIMS(MNa+)：583.
实施例O(21)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-((R)-1-羟基甲基-丙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001642
分析值：C25H24F2N6O4S2·0.5H2O：C，51.45；H，4.32；N，14.40；S，10.99.
实测值：C，51.32；H，4.30；N，14.53；S，11.06.ESIMS(MNa+)：597.
实施例O(22)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-((S)-1-羟基甲基-丙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001643
分析值：C25H24F2N6O4S2·0.5H2O：C，51.45；H，4.32；N，14.40；S，10.99.实测值：C，51.49；H，4.26；N，14.66；S，11.16.ESIMS(MNa+)：597.实施例O(23)
N-[5-(4’-氨基-2’-{3-((S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基)-脲基}-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C26H24F2N6O4S2·0.5H2O：C，52.43；H，4.23；N，14.11；S，10.77.
实测值：C，52.55；H，4.29；N，14.44；S，10.53.ESIMS(M-H-)：585.
实施例O(24)
N-[5-(4’-氨基-2’-{3-((R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基)-脲基}-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C26H24F2N6O4S2·0.6H2O：C，52.27；H，4.25；N，14.07；S，10.73.
实测值：C，52.29；H，4.33；N，14.33；S，10.55.ESIMS(M-H-)：585.
实施例O(25)
N-{5-[4’-氨基-2’-(3-环己基甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-2，4-二氟-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001661
分析值：C28H28F2N6O3S2·0.5H2O：C，55.34；H，4.81；N，13.83；S，10.55.
实测值：C，55.26；H，4.78；N，14.00；S，10.56.MALDIFTMS(MH+)：599.1705，
实测值：621.1525.
实施例O(26)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001662
分析值：C27H27F2N7O4S2·1.0H2O：C，51.17；H，4.61；N，15.47；S，10.12.
实测值：C，51.00；H，4.39；N，15.12；S，9.75.MALDIFTMS(MH+)：616.1607，实测值：
616.1597.
实施例O(27)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001671
分析值：C27H27F2N7O3S2：C，54.08；H，4.54；N，16.35；S，10.69.实测值：C，
53.93；H，4.66；N，16.11；S，10.51.MALDI FTMS(MH+)：600.1658，实测值：
600.1640.
实施例O(28)
N-[5-(4’-氨基-2’-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲基}-[2，5’]联噻唑基-4-基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001672
分析值：C25H24F2N6O5S2·1.0H2O：C，49.33；H，4.31；N，13.81；S，10.54.
实测值：C，49.47；H，4.08；N，13.87；S，10.49.MALDIFTMS(MH+)：591.1290，
实测值：591.1276.
实施例O(29)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
分析值：C28H23F2N7O3S2·1.8H2O：C，52.54；H，4.19；N，15.32；S，10.02.
实测值：C，52.36；H，4.07；N，15.54；S，10.03.MALDIFTMS(MH+)：608.1345，
实测值：608.1346.
实施例O(30)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-吡啶-4-基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001681
分析值：C28H23F2N7O3S2·1.0H2O：C，53.75；H，4.03；N，15.67；S，10.25.实测值：C，53.32；H，4.01；N，15.50；S，9.90.MALDIFTMS(MH+)：608.1345，实测值：608.1327.
实施例O(31)
N-{3-[4’-氨基-5-甲基-2’-(3-甲基-脲基)-[2，5’]联噻唑基-4-基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
用与实施例E(3)类似的方法，仅以3-氨基苯丙酮代替3-氨基苯乙酮起始，合成活化氨基甲酸酯的前体(N-[3-(2’，4’-二氨基-5-甲基-[2，5’]联噻唑基-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺)，用其起始本实施例的制备。
分析值：C23H22N6O3S2·0.6H2O：C，54.66；H，4.63；N，16.63；S，12.69.
实测值：C，54.50；H，4.48；N，16.77；S，12.70.ESIMS(MH+)：495.
实施例O(32)
N-(5-{4’-氨基-2’-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲基]-[2，5’]联噻唑基-4-基}-2，4-二氟-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0080844001691
分析值：C28H23F2N7O3S2·0.5H2O：C，54.53；H，3.92；N，15.90；S，10.40.
实测值：C，54.35；H，4.02；N，16.05；S，10.30.ESIMS(MH+)：608.
如下测试上述实施例化合物的活性。
测试酶的生物学试验
生长因子(如VEFG、FGF等)对细胞增生的刺激取决于它们各自受体酪氨酸激酶的自身磷酸化的诱导。所以，蛋白激酶抑制剂对由这些生长因子诱导的细胞增生的封阻能力直接与其封阻受体自身磷酸化的能力相关。为了测定这些化合物的抑制蛋白激酶的活性，设计了如下构建物。
用于试验的VEGF-R2构建物：该构建物是用于确定测试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。在杆状病毒/昆虫细胞系中表达了人血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)的细胞质区域的构建物，其缺失激酶插入区域68个残基中的50个中心残基。在全长的VEGF-R2的1356个残基中，VEGF-R2Δ50含有残基806-939和990-1171，并且在相当于野生型VEGF-R2的激酶插入区域中含有一个点突变(E990V)。4℃，在100mM Hepes(pH7.5，含有15％甘油和5mM DTT)中，在3mM ATP和40mM MgCl2存在下，培养浓度为4μM的该酶以进行纯化的构建物的自身磷酸化。自身磷酸化后，该构建物显示其具有与野生型自身磷酸化的激酶区域构建物基本相当的催化活性。参见Parast等人，Biochemistry，37，16788-16801(1998)。
用于试验的FGF-R1构建物：用从内源性甲硫氨酸残基456起始到谷氨酸766(按Mohammadi等人，Mol.Cell.Biol.16，977-989(1996)的残基计数系统)的杆状病毒载体表达系统，表达人FGF-R1的细胞内激酶区域。另外，该构建物还含有如下3个氨基酸取代：L457V、C488A和C584S。
用于试验的LCK构建物：在昆虫细胞中表达N端缺失形式的LCK酪氨酸激酶，该缺失形式起始于氨基酸残基223到残基509蛋白末端，且在N端含有如下两个氨基酸取代：P233M和C224D。
用于试验的CHK-1构建物：用杆状病毒/昆虫细胞系表达C末端His标记的全长人CHK1(FL-CHK1)。其在476个氨基酸的人CHK1的C端含有6个组氨酸残基(6×His标记)。用常规的层析方法纯化该蛋白质。
用于试验的CDK2/细胞周期蛋白A构建物：用已出版的方法(Rosenblatt等人，J.Mol.Biol.230，1317-1319(1993))从已被杆状病毒表达载体感染的昆虫细胞纯化CDK2。从表达全长重组细胞周期蛋白A的大肠杆菌细胞纯化细胞周期蛋白A，且用有限蛋白酶解生成截短的细胞周期蛋白A构建物，并如上所述进行纯化(Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995年7月27日))。
用于试验的CDK4/细胞周期蛋白D构建物：用常规生物化学层析方法，从已被相应的杆状病毒表达载体共感染的昆虫细胞纯化人CDK4和细胞周期蛋白D3的复合物或细胞周期蛋白D1与人CDK4融合蛋白的复合物。
用于试验的FAK构建物：用杆状病毒载体表达系统表达人FAK的催化区域(FAKcd409)。表达的280个氨基酸区域包括甲硫氨酸409到谷氨酸689的残基。在相对于Whithey，G.S.等人(DNA Cell Biol 9，823-830，1993)出版的序列登录号L13616存在一个氨基酸取代(P410T)。用经典层析方法纯化该蛋白质。
VEGF-R2试验
偶联的分光光度(FLVK-P)试验
用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)和含有丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的系统，将伴随磷酸转化的从ATP产生ADP的过程偶联于NADH的氧化。用Beckman DU 650分光光度计观察340nm吸光度的减少(e340＝6.22cm-1mM-1)来监测NADH的氧化。以下为磷酸化的VEGF-R2Δ50(在下表中以FLVK-P表示)的试验条件：含1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/ml；20单位PK/ml；5mM DTT；5.1mM聚(E4Y1)；1mM ATP；和25mM MgCl2的20mM Hepes(pH7.5)。以下为未磷酸化的VEGF-R2Δ50(下表以FLVK表示)的试验条件：含1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/ml；20单位PK/ml；5mM DTT；20mM聚(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2的20mM Hepes(pH7.5)。用5-40nM酶引发试验。通过测定各浓度化合物存在下酶的活性确定Ki值。用EnzymeKinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
ELISA试验
用生物素化的胃泌素肽(1-17)作为底物监测磷酸胃泌素的形成。用涂有链霉抗生物素蛋白的96孔微量滴定板固定生物素化的磷酸胃泌素，然后用偶联于辣根过氧化物酶的抗磷酸酪氨酸抗体探测。用2，2’-连氮-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐(ABST)监测辣根过氧化物酶的活性。典型的试验溶液含有：含2μM生物素化的胃泌素肽；5mM DTT；20μM ATP；26mM MgCl2；和2mMMnCl2的200mM Hepe(pH 7.5)。用0.8nM磷酸化的VEGF-R2Δ50引发试验。用ABTS(10mM)分析辣根过氧化物酶的活性。加入酸(H2SO4)淬灭辣根过氧化物酶反应，然后在405nm读取吸光值。测定各种浓度测试化合物存在下酶的活性以确定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
FGF-R试验
如上在VEGF-R2中所述，进行分光光度试验，但在浓度上作以下变化：FGF-R＝50nM，ATP＝2mM，和聚(E4Y1)＝15mM。
LCK试验
如上在VEGF-R2中所述，进行分光光度试验，但在浓度上作以下变化：LCK＝60nM，MgCl2＝0mM，和聚(E4Y1)＝20mM。
CHK-1试验
用磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的作用，将伴随磷酰基转移至合成的底物肽Syntide-2(PLARTLSVAGLPGKK)的从ATP产生ADP的过程偶联于NADH的氧化。用HP8452分光光度计观察340nm吸光度的减少(e340＝6.22cm-1mM-1)来监测NADH的氧化。以下为典型反应溶液：含4mN PEP；0.15mM NADH；28单位LDH/ml；16单位PK/ml；3mM DTT；0.125mM Syntide-2；0.15mM ATP；和25mM MgCl2的50mM TRIS(pH7.5)和400mM NaCl。用10nMFL-CHK1引发试验。通过测定各浓度试验化合物存在下酶的初始活性确定Ki值。用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析数据。
CDK2/细胞周期蛋白A和CDK4/细胞周期蛋白D试验
通过酶促时间依赖性的将[32P]ATP的放射性磷掺入成视网膜细胞瘤蛋白质的重组片断的量化来测定依赖细胞周期蛋白的激酶活性。除非特别指出，以总体积50μl，在10mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸](pH7.4)、10mMMgCl2、25μM腺苷三磷酸(ATP)、1mg/ml卵白蛋白、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、1mM二硫赤藓糖醇、10mM β-甘油磷酸酯、0.1mM钒酸钠、1mM氟化钠、2.5mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、2％(v/v)二甲基亚砜和0.03-0.2μ Ci[32P]ATP存在下，在96孔板中进行试验。底物(0.3-0.5μg)是纯化的重组成视网膜细胞瘤蛋白片段(Rb)(天然成视网膜细胞瘤蛋白的残基386-928；62.3kDa，含有天然106-kDa蛋白质中所发现的主要磷酸化位点，以及为了易于纯化的6个组氨酸残基)。用CDK2(150nM CDK2/细胞周期蛋白A复合物)或CDK4(50nM CDK4/细胞周期蛋白D3复合物)引发这些反应，在30℃培育，20分钟后加入乙二胺四乙酸(EDTA)至250mM终止反应。然后用96孔多功能过滤装置在硝化纤维素膜上捕捉磷酸化的底物，反复用0.85％磷酸洗涤除去未掺入的放射标记物。将干燥的硝化纤维素膜曝光于磷光成像仪以量化放射性。测定不同浓度化合物存在时酶的活性，减去无酶时的背景放射性，确定表观Ki值。在常规的测定条件下，通过测定初速度对ATP浓度的依赖性确定各酶的动力学参数(ATP的kcat、Km)。将数据用Kaleidagraph(Synergy软件)拟合于竞争性抑制的方程式，或用软件KineTic(BioKin，Ltd.)拟合于竞争性紧密结合抑制的方程式。已知的CDK4和CDK2抑制剂的测定Ki值与出版的IC50值相一致。无论是与全长细胞周期蛋白D3或是与截短细胞周期蛋白D3构建物结合，CDK4的比活性都是相同的，两种复合物对所选的抑制剂均得到极类似的Ki值。
FAK试验
FAK HTS使用了由LJL Biosystems提供的荧光偏振试验。激酶反应含有：100mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM ATP和1mg/ml聚Glu-Tyr(4∶1)。加入5nM FAKcd409引发反应。加入EDTA终止反应，然后加入荧光标记的肽和抗磷酸酪氨酸抗体(由LJL Biosystems提供)。在Analyst(LJL)探测器上读取抑制结果。
HUVEC增生试验
本试验用于测定测试化合物抑制人脐静脉上皮细胞(“HUVEC”)的生长因子刺激增生的能力。用T75烧瓶中的EGM2培养基(Clonetics Corp)冻融HUVEC细胞(3-4代，Clonetics，Corp.)。24小时后在烧瓶中加入新鲜的EGM2培养基。4或5天后，用新的培养基(补充有10％胎牛血清(FBS)、60μg/ml内皮细胞生长补充剂(ECGS)和0.1mg/ml肝素的F12K培养基)培育这些细胞。此后用指数生长期的HUVEC的细胞进行试验。将1万到1.2万个HUVEC细胞置于含有100μl丰富培养基(上述)的96孔板上。使细胞在此培养基中附着24小时。然后通过吸取除去培养基，在各孔中加入105μl饥饿培养基(F12K+1％FBS)。24小时后，将15μl溶解于1％DMSO(饥饿培养基配制)的测试药剂或将该载体单独加到各试验孔中，DMSO的终浓度为0.1％。1小时后，除那些含有未处理对照的孔外，在所有孔中加入30μl VEGF(30ng/ml)饥饿培养基，VEGF的终浓度为6ng/ml。72小时后用MTT染料还原定量细胞的增生，此时细胞与MTT(Promega Corp.)接触了4小时。加入终止溶液(Promega Corp.)终止染料还原，在96孔分光光度平板读数仪上读取595λ的吸光度。
用相应于测试药剂各浓度的A595的曲线拟合计算IC50值；通常，使用7个间隔0.5log的浓度，各浓度一式三份测试。为筛选化合物文库平板，使用1种或2种浓度(每个浓度一个孔)，并按如下方程式计算％抑制：
                 ％抑制＝(对照-测试)/(对照-饥饿)
其中：
对照＝存在VEGF而无测试药剂时的A595
测试＝存在VEGF和测试药剂时的A595
饥饿＝VEGF和测试试剂都不存在时的A595
癌细胞增生(MV522)试验
为了确定蛋白激酶抑制剂在治疗癌症中是否有治疗作用，重要的是证明抑制剂封阻应答生长因子(参与调节增生性紊乱)的细胞增生中的能力。在癌细胞中评估细胞增生的流程与在HUVEC细胞中的评估类似。在生长培养基(补充有2mM谷氨酰胺和10％FBS的RPMI1640培养基)中培育2000个肺癌细胞(自美国组织培养物保藏所得到的MV522细胞系)。在加入测试药剂和/或载体前，让细胞附着1天。同时用与HUVEC试验中所用的相同测试试剂处理这些细胞。在接触测试药剂72小时后，用MTT染料还原试验定量细胞的增生。与HUVEC细胞的5天相比，该试验的总长度为4天，因为MV522相比没有用饥饿培养基培育。
新生大鼠视网膜血管发育的体内测试
大鼠的视网膜血管是在出生后1天到出生后14天(P1-P14)间发育的。该过程依赖VEGF的活性(J.Stone等人，J.Neurosci，15，4738(1995))。已有的研究表明VEGF也作为血管早期发育中视网膜血管的存活因子(Alon等人，Nat.Med.1，1024(1995))。为了评估特定化合物体内抑制VEGF活性的能力，用合适的载体配制这些化合物，通常用50％聚乙二醇(平均分子量400道尔顿)和去离子水配制的50％的300mM蔗糖溶液，通常，将2微升(2μl)药物溶液注射入出生8或9天的大鼠眼睛的中间玻璃体中。玻璃体内注射后第6天，处死动物，将视网膜与其他眼睛组织分开。然后将分离出的视网膜进行特异性染色内皮细胞的组织化学染色流程(Lutty和McLeod，Arch，Ophtalmol，110，267(1992))，以显示组织样品中的血管化的程度。然后将各视网膜平置在载玻片上，检验血管化的程度。有效的化合物抑制视网膜血管系统的进一步发育，并诱导除最大血管外的所有血管的退化。用血管退化的量来评估体内给药后化合物的相对效力。将血管的退化分成1-3个加号为主观尺度，一个加号表示判为约25％或更少的可检测的退化，2个加号表示约退化25-75％，三个加号表示几乎全部退化(约75％或更多)。在发育模式中，实施例B(30)的化合物是测试至今最有效的化合物，当给予2μl的5mg/ml初始药物浓度时可评为2个加号(++)。
体内分析早熟性视网膜病的新生大鼠模型的视网膜血管发育
用VEGF依赖性视网膜新生血管化的第二模式来评估这一系列化合物的活性。在该模式(Penn等人，Invest，Ophthalmol.Vis.Sci.36，2063(1995))中，将幼大鼠(n＝16)与它们的母亲一起置于电脑控制的区室内(调节氧气的浓度)。将这些动物与50％浓度的氧气接触24小时，然后在10％浓度氧气中24小时。如此交替的高氧和低氧重复7次，其后将这些动物移到室内空气(P14)。在移到室内空气时玻璃体内注射给予这些化合物，6天后处死动物(P20)。然后取出分离的视网膜，染色固定和如上所述用开发的方法分析。并如以上的发育模式所述对有效性分级。实施例D(74)是该模式数据测试的化合物中至今最有效的(++)。
下表总结了用各种试验测试化合物的结果，其中符号“％@”表示在所示浓度的抑制百分比，“NT”表示没有抑制。
                                              表1
实施例 FLVK-PKi(nM) FLVKKi(nM)   LCKKi(nM) CHK-1Ki(nM) FGF-R Ki(nM)   CDK2Ki(nM)   CDK4Ki(nM)   HUVECIC50(nM) MV522IC50(μM)
A(36)    31％@0.05
A(37)    22％@5
A(38)    7％@0.05
A(39)    74％@1
A(40)    51％@1
A(41)    70％@1
A(42)       7.3
A(43)    68％@1
A(44)    82％@1
A(45)       9.7
A(46)    74％@1
A(47)     7.9     260     ＞10
A(48)     3.1     350     ＞10
A(49)  49％@1
A(50)     8.9   ＞700     ＞10
A(51)  38％@1
A(52)  75％@1
A(53)      24     370     ＞10
A(54)   1％@1
A(55)  14％@1
A(56)      84
A(57)     6.7
A(58)  65％@1μM
A(59)    NI@5
A(60)  11％@5
B(2)    16.5   ＞700     3.65
C(1)    300*
D(1)      46
D(10)     56*
D(11)     1.9
D(12)       2     2.6     160     ＞10
D(13)     120*
D(14)     120*
D(15)     240*
D(16)     11.8
D(17)   33％@5
D(18)   55％@5
D(19)   38％@5
D(2)      98
D(20)     3.7     990     ＞10
D(21)     60*     200     ＞10
D(22)     89*
D(23)     150     130     ＞10
D(24)     1.8     2     110     ＞10
D(25)       1     745     ＞10
D(26)   38％@5μM
D(27)      1.8     82     ＞10
D(28)        6
D(29)      1.4     32     ＞10
D(3)       63   ＞700     ＞10
D(30)      2.9     48     ＞10
D(31)      4.8
D(32)      3.9     59     ＞10
D(33)      3.8     3.6     120     ＞10
D(34)      0.85     89     9
D(35)      1.8     42     ＞10
D(36)       2     43     ＞10
D(37)     3.4     150     ＞10
D(38)     0.93     40     ＞10
D(39)     1.4     62     ＞10
D(4)     7.6*     240     ＞10
D(40)     1.1     1.4     39     ＞10
D(41)     1.9     37     ＞10
D(42)    0.34    0.77     53     ＞10
D(43)     2.9     241     ＞10
D(44)     5.4     2.1     373     ＞10
D(45)  43％@1μM     235     0.65
D(46)    17.1     123     ＞10
D(47)     1.1     0.34     13     ＞10
D(48)     4.1     40     ＞10
D(49)     1.6     15     ＞10
D(5)     63*
D(50)     1.4     17     ＞10
D(51)     32*     0.62     40     ＞10
D(52)   27％@50
D(53)     2.5
D(54)     6.3
D(55)     6.3
D(56)    0.81
D(57)     18
D(6)   38％@5.25*
D(7)    120*
D(8)     29*
D(9)     47*
E(2)     390     38
F(1)     0.91     1.4     29
F(2)     3.9     4.7     86
F(3)     80
F(4)   33％@50
F(5)   31％@50
F(6)   34％@50
F(7)     114
F(8)     1.9     22
F(9)     7.8     9.6  12％ at 1μM     21     ＞10
注：*＝用ELISA替代分光光度试验进行测试的
                                            表2
实施例 FLVK-PKi(μM)     LCKKi(μM) CHK-1Ki(μM)   FGF-RKi(μM)   CDK2Ki(μM) CDK4Ki(μM) HUVECIC50(μM) MV522IC50(μM)
A(1)   1.4*    NI@20     4.6
A(10)   0.028  45％@5     13.4     9.1
A(11)   NI@1000     NI@100   33％@100
A(12)   0.034     190     6.7     2.7
A(13)   0.81*    11％@5
A(14)    1.9*     3.1     7.0
A(15)     25*     2.7     7.8
A(16)   0.022*     0.22     0.98
A(17)    0.003  21％@1     2.4     2.1     29     ＞1.0     ＞10
A(18) 38％@5
A(19)    0.004     0.39
A(2)     2.9*     1.8     7.3
A(20)    0.007  24％@5     420     0.71     66     0.58     0.49
A(21)     8.8*     8.2     45
A(22)    0.021  54％@5
A(23)    0.039  34％@5  47％@5
A(24)     5.5*     3.4  64％@10
A(25)     0.10*     0.29
A(26)    0.014  52％@5     ＞1.0     7.5
A(27)    38％@100*     3.2     31
A(28)     131*     13     24
A(29)    0.078   10％@5     6.4     13     ＞1     ＞10
A(3)      64*     2.5     8.4
A(30)     0.11     4.8     22
A(31)   31％@5
A(32)   21％@5
A(33)   22％@5
A(34)   43％@
    5
A(35) 390*
A(4)    57％@10  42％@10
A(5)    27％@10  30％@10
A(6)    36％@10  54％@10
A(61)    24％@1     2.7
A(62)     0.53     4.4
A(63)     2.0     20
A(64)     0.52
A(65)     0.15     2.1
A(66)     1.1    NI@1
A(67)    0.11     0.015     0.67
A(68)     0.13     4.5
A(69)     4     7.2
A(7)    25％@10    28％@10
A(70)     NI@100     NI@1
A(71)      29     190
A(72)    0.16   48％@5μM
A(73)    36％@100μM     NI@100μM
A(8)    0.058*    0.80    0.42
A(9)     1.9*   29％@100     NI@100
B(3)     NI@300
B(4)     0.2
G(9)
C(2)    49％@1
C(3)     2.7     4.6
D(2)     98
D(3)    0.063
E(4)     8.8     21
G(1)     57*     50
G(2)   18％@100*     5.7
G(3)   13％@20*     6.2
G(4)   42％@300*     NI@100     11.4
G(5)     NI@1000*
G(6)      NI @300μM    100
G(7)      1.6*  21％@10  NI@10
G(8)     18  31％@100
H(1)     3.6*    0.65    3.8
H(2)    10.4     11
H(3)     6.1*     8.8    1.7
H(4)     2.6    2.1
H(5)   29％@100    NI@100
H(6)     0.2    1.2
I(1)     ＞100     61
I(10)     15％@5
I(11)      0.53
I(12)     71％@20
I(13)     1.25*
I(14)     1.17*
I(15)       73*
I(16)      178*
I(17)       35*
I(18)      2.7*
I(19)       34*
I(20)     46％@100μM
I(2)       NI@600*     NI@100
I(3)     40％@300*     NI@100
I(4)       NI@100*     NI@100
I(5)     0.77*  NI@40   47％@100
I(6)       0.1  NI@40     22
I(7)      5.2*
I(8)     12％@5
I(9)     0.083
J(1)       64*     NI@100
J(2)       53*   29％@100
K(1)     0.006  42％@1     0.62     6.7     0.95     5.4
L(1)      NI@1000*
L(3)    NI@300μM
L(2)    NI@300*
M(1)   NI@100   NI@100
注：*＝用ELISA替代分光光度试验进行测试的
                                                   表3
实施例 FLVK-PKi(nM) FLVKKi(nM)   LCKKi(nM)(％inh＠1nM)     CHK1Ki(nM)   FGFPKi(nM)(％inh@1uM) CDK2Ki(nM)   CDK4Ki(nM) HUVECIC50(nM)  MV522IC50(μM)
  D(67)   慢结合剂     1     13     4.1   ＞10
  D(70) 91％@50nM   3.5    61     59     5.4   ＞10
  B(9)   0.36    91     78
  B(34)   88％@50nM
  B(8)   0.1
  B(27)   0.3
  B(10)   0.13
  B(11)   0.7
  B(30)   0.085
  B(29)   0.9
  B(28)    3
  B(32)   1.8
  B(31)   5.1
  B(33)   82％
  B(26)   2.8
  O(31)   0.23
 N(1) 24％@1μM  NI@25μM  2700
 N(2)   120   1300
 N(3)   100   1100
 N(4)    58    480
 D(66)    1     15     55   4.2    ＞10
   O4 87％@50nM  0.19     3     9   0.64
  O(10)   94   6.7
  O(3)  0.57
  O(2)  0.33     7     28  0.58，1.9
  O(1) 0.28
  O(5) 0.22
  O(6) 0.15
  O(7) 0.16    5.2
  O(8) 0.21
  O(9) 0.42    4.3
 O(11) 0.45    14
 O(14) 慢结合剂     0     10    16
 O(24) 22％@50nM
 O(23) 29％@50nM
 O(22)  1.5
 O(21) 61％@50nM  1.1
 O(20) 慢结合剂
 O(19) 慢结合剂
 O(18) 慢结合剂
 O(17) 慢结合剂
 O(16) 11％@50nM
 O(15)  0.5   2   28
 O(13) 慢结合剂   140
 O(30) 39％@50nM
 O(29) 慢结合剂
 O(32) 慢结合剂
 O(28) 0.29
 O(27)  1.7
 O(26)  1.4
 O(25) 28％@50nM
 D(65)   1  9.391   37   4.3   2.1
 D(73)  1.2  41   56     6  4.45
 D(72)  0.9  35 NI   49  NI  NI   4.7 ＞10
 D(74) 91％@50nM 慢结合剂  92   61   5.2  2.9/1.3
 B(36) 0.56  72   23
 B(35) 0.26  34   39
 B(7) 61％@50nM
 D(63) 51％@50nM ＞10000
 D(64)  1.4  3.29.4   84  10-100     2
 D(75) 慢结合剂  1.197   64   7.8  0.75/2.0
 D(76)  2.7 ＞1O00
 F(10)  0.14  42   47   8.5   0.27/0.74
 B(14)   13％@50nM  0.76  10   46   11   ＞1O
 B(12)  1.6  29   52   15   3.6
 D(69)  0.5  79   78   15   2.3
 F(11) 0.26   15     25     12  9.6/＞10
 B(16) 3％@50nM
 B(18) 0.9   NI    8％     10     1.9
 B(20) 80％
 O(12) 0.19   21     33     45     4.4
 F(13) 0.25   29     25     16
 F(14) 0.36     150
 F(12) 2.2   ＞300
 B(6) 0.61     56
 D(61) 慢结合剂    4     9     165     ＞10
 D(77) 2.6
 D(78)   9％@1μM
 D(59) 2.8   44  54   ＞100     3.1
 D(60) 1.4   11   10   ＞100
 D(68) 0.69   ＞100
 D(71) 4.1
 D(58) 1.4   29   23   ＞100    ＞10
 B(17) 3.4     63      1.3
 B(23) 1.7
 B(24) 2.1
 B(21) 10％@50nM
 B(22) 54％@50nM   ＞1000
 B(19) 36％@50nM
 B(25) 29
 B(39) 6.3     ＞100
 B(40) 31％@1μM
 B(41)   0％@50nM
 B(42)   12％@50nM
 B(43)   11％@50nM
 B(37)   36％@50nM ＞1000
 B(38)   13％@50nM ＞700
 C(8)   21％@50nM ＞700
 C(7)   17  300
 B(13)   1.3  300
 B(15)   1.7  100
 C(5)   15％@50nM
 D(62)   20％@50nM   500
 C(6)   33   300
 C(9)   8   300
 C(4)  3％@50nM
 B(5)   2.3
 F(15)  5％@50nM
 F(16)  480  35％@5μM
表4 显示了高产CHK1的筛选结果
        表4
  实施例     ％抑制@20uM
    A4    -10.2
    A4     17.9
    A5     -16.1
    A5     25.3
    A6     -10.2
    A6     25.4
    A7     -16.6
    A7     19.3
    A8     -6.2
    A8     57.4
    H3     16.9
    H3     10.3
    H4     0.9
    H2     -1.7
    A16     35.4
    A21     -7.2
    H5     13.4
    A70     3.8
    G8     -4
    G8     -4.8
    G8     -3
    G8     -3
    C3     -3.7
    C3     2.9
    C3     -3.7
    C3     -3.7
    A69     4.8
    A69     2.7
    A69     3.8
    A69     3.8
    A63     3.8
    A63     5.4
    A63     9.8
    A64     1.1
    A64     7.2
    A64     8.3
    A66     3.6
    A66     6.6
    A66     9.1
    A68     -0.7
    A68     -4.4
    A68     6.1
    A62     7.4
    A62     12.2
    H6     17.4
    H6     15.2
    H6     6.5
    A67     15.3
    A67     6.9
    A67     4.2
    A65     3.2
    A65     2.5
    A65     8.2
    E4     5
    E4     6.4
    B5     10.7
    B5     1
    B5     9.7
    F16     4.3
    F16     7.6
    A73     14.3
    A73     14.4
    A73     7.3
    N3     5.2
    N3     2
    N3     5.8
    J2     18
    J1     20.8
    I3     20.1
    I4     19.4
    I2     16.1
    I5     3.3
    I6     9.6
    A24     13.3
    I7     4.1
    I7     -3.1
    I12     5.3
    I12     -0.6
    A1     36.6
    A1     49.8
    A2     2.6
    A2     7.6
    A3     2.8
    A3     -1.9
    A15     -4.1
    A15     -1.2
    I13     11.3
    I14     11.9
    I15     -1.5
    I15     14.8
    I19     -1.3
    I19     -2.7
    I16     13.7
    A28     0.4
    A28     9.3
    I(20)     -9.4
    I(20)     6.5
    A27     -5.5
    A27     2
    J18     12
    A9     -8.2
    A9     4.9
    A10     -5.9
    A10     36.2
    A11     -7
    A11     12.2
    A12     -7
    A12     24.7
    A17     10.8
    A17     41.4
    A23     -7.2
    A23     4.2
    C1     12.4
    A18     60.8
    D2     0.8
    D2     -5
    D3     8.6
    D3     6.7
    A20     62.7
    D4     9.3
    D5     1.3
    D5     -5.3
    D6     6.1
    D6     18.6
    A13     5
    A19     78.5
    D7     10.1
    D7     14.3
    D8     6.6
    D8     -5.7
    D9     3.7
    D9     4.3
    D10     4
    D10     -1.5
    D12     11
    D13     5.5
    D13     0.8
    D14     12.3
    D14     0
    D15     8.9
    D15     1.2
    D16     4.1
    A22     7.5
    A25     19.7
    A26     42.5
    D17     5.3
    D17     19
    D18     6.4
    D18     12.1
    D19     9
    D19     4.2
    D20     13.4
    A31     2.5
    I10     16.1
    I9     6.9
    I11     -5.7
    A32     -3.8
    A33     9.6
    A33     -3.8
    A34     4.6
    A34     -3.4
    A35     9.9
    A35     -2.1
    D21     -0.7
    D22     1.8
    D23     2.9
    D24     5.4
    K1     34.1
    B4     6.7
    A29     7.1
    D25     -8.7
    D26     44.7
    A30     3.4
    A36     2.8
    A37     16
    D27     5.1
    D27     12.2
    D28     6.7
    D28     26.9
    D29     4.3
    D29     19
    D30     4.2
    D30     16.4
    D31     0.8
    D31     8.8
    D32     1.7
    D32     13.8
    A38     9.1
    A38     9.8
    A39     2.2
    A40     1
    A41     3.8
    A53     4
    A56    -2.9
    A58    -7.2
    A55     0.1
    A52     2
    A42    -0.1
    A43    -3
    A44    -7.1
    A45    -1
    A46     0.9
    A57    -6.1
    A48     1.3
    D33    -0.3
    D34    -0.3
    D35     4.5
    D36     2.5
    D37     4.2
    D38     8.4
    D39     -1.4
    D40     17.7
    D41     12.6
    F9     15.3
    A49     14.1
    D42     1.8
    A50     30.1
    B2     5.9
    D44     0
    D45     2.4
    D46     3.9
    D47     1
    D48     8.5
    D49     4.9
    D50     5.6
    D51     3.8
    D52     25.9
    B40     8
    D78     9.4
    F2     3.5
    F1     3.4
    F4     10.3
    F5     10.5
    F6     8.4
    D53     5.1
    F8     55.8
    F8     21.1
    F8     3.4
    F8     1.8
    F8     1.9
    D56     6.5
    F7     7.3
    D55     7.3
    D11     13.3
    B5     4.3
    C4     16.9
    D72     5.1
    D73     5.3
    D63     7.4
    B12     3.1
    C7     35.6
    D64     6.4
    D65     4.9
    B13     3
    C8     12.4
    D66     3.8
    D67     5.6
    D58     4
    D58     -1.7
    D58     0.1
    C9     8.6
    C9     6.5
    C9     15.1
    D60     6.7
    D60    -4.1
    D60     3.7
    D68     10.2
    D68     7
    D68     14.1
    F12     10.3
    F12     6.3
    F12     13.2
    B41     8.6
    B41      7.3
    B41     12.9
    C5      4.7
    C5      2
    C5      3.7
    F13      9
    F13     11.3
    F13     12.9
    B14     8
    B14     1.5
    B14     2.8
    C9     14.8
    C9     5.5
    C9     16.5
    F14     14
    F14     10.2
    F14     18.1
    B15     9
    B15     4.1
    B15     9.1
    B6     4.6
    B6     -2.1
    B6     -1.3
    C6     24.5
    C6     5.4
    C6     4.4
    D74     11.3
    D74     3.1
    D74     14.3
    D75     9.3
    D75     4.9
    D75     18.8
    B42     4.7
    B42     0.4
    B42     9.5
    B43     8.1
    B43     2.8
    B43     11.8
    B16     82.8
    B16     78.9
    B16     55.4
    B16     38.6
    B16     29.1
    B16     77.5
    B16     82
    O3   17.1
    O3    24.5
    B21     4.5
    B21     20.6
    B35     4.4
    B35     14.1
    B36     6.2
    B36     15.1
    B25     3
    B25     10.3
    B26     7.5
    B26     13.3
    B27     -1.4
    B27     1.3
表5 显示了高产FAK的筛选结果
                 表5
    在HTS Delphia试验中10uM化合物对FAK的抑制
    实施例     对FAK抑制％
    A4     6
    A5     10
    A6     0
    A7     2
    A8     17
    H3     19
    H4     6
    H2     18
    A16     36
    A21     26
    H5     42
    H5     17
    H5     3
    H5     3
    A70     11
    J2     -7
    J1     -4
    I3     3
    I4     -5
    I2     -6
    I5     -2
    I6     12
    A24     7
    I7     -1
    I12     -3
    A1     5
    A2     8
    A3     -9
    A15     0
    I15     3
    I19     57
    I19     7
    I19     5
    A28     4
    I20     -2
    A27     2
    A9     4
    A10     -4
    A11     15
    A12     8
    A17     -2
    A23     4
    C1     -2
    A18     29
    D1     -3
    D2     26
    D3     20
    A20     20
    D4     17
    D5     7
    D6     23
    A13     12
    A19     37
    D7     23
    D8     8
    D9     22
    D10     4
    D12     29
    D13     12
    D14     23
    D15     17
    D16     17
    A22     13
    A25     57
    A25     90
  A25     88
  A25     88
  A26     17
  D17     24
  D18     14
  D19     7
  D20     25
  A31     27
  I8     12
  I8     12
  I9     26
  I11     -18
  A32     -3
  A33     -17
  A34     -13
  A35     -10
  D21     -1
  D22     2
  D23     -12
  D24     -4
  K1     17
  B4     49
  B4     36
  B4     11
  B4     46
  B4     32
  A29     -8
  D25     6
  D26     51
  D26     19
  A30     -16
  A36     -6
  A37     -2
  A38     83
  A38     23
  A38     12
  A39     -10
  A40     -6
  A41     97
  A41     18
  A41     12
  A53     -10
  A56     -7
  A58     -9
  A55     59
    A55     11
    A55     16
    A52      9
    A42     -15
    A43     -19
    A44     -15
    A45     -13
    A46     -14
    A57     -18
    A48     -2
    D33     -7
    D34     -9
    D35     -19
    D36     1
    D37     -6
    D38     -14
    D39     -21
    D40     -6
    D41     -19
    F9     -13
    A49     -13
    D42     -5
    A50     -14
    B2     -17
    D44     -9
    D45     -9
    D46     -14
    D47     -19
  实施例     ％抑制
    A4     -7
    A4     -10
    A5     -8
    A5     -10
    A6     -15
    A6     -16
    A7     -10
    A7     -9
    A8     -12
    A8     -14
    H3     -11
    H3     -9
    H4     -2
    H4     1
    H2     0
    H2     5
    A16     94
    A16     96
    A21     4
    A21     -1
    H5     4
    H5     2
    A70     -11
    A70     2
    G8     -16
    G8     -30
    C3     -19
    C3     0
    A69     40
    A69     15
    A63     -6
    A63     -24
    A63     -22
    A63     -23
    A64     -20
    A64     -34
    A66     -38
    A66     -39
    A68     -18
    A68     -18
    A62     -7
    A62     6
    H6     -13
    H6     -30
    A67     -29
    A67     -33
    A65     -31
    A65     -39
    E4     9
    E4     17
    B5     -4
    B5     -13
    F16     -13
    F16     -16
    A73     -23
    A73     -30
    N3     -12
    N3     -17
    J2     -2
    J2     -10
    J1     -8
    J1     -13
    I3     4
    I3     -5
    I4     11
    I4     -1
    I2     19
    I2     6
    I5     6
    I5     0
    I6     6
    I6     15
    A24     -4
    A24     -13
    B3     30
    B3     26
    I7     9
    I7     19
    I12     -7
    I12     -7
    A1     -4
    A1     82
    A2     -9
    A2     5
    A3     -9
    A3     3
    A15     -9
    A15     -7
    I13     -2
    I13     -7
    I14     -24
    I14     -23
    I15     -7
    I15     -11
    I19     -5
    I19     4
    I16     -3
    I16     -1
    A28     -14
    A28     -8
    I20     9
    I20     7
    A27     -14
    A27     -11
    J18     3
    J18     -8
    A9     -6
    A9     -5
    A10     -2
    A10     -5
    A11     -8
    A11     -10
    A12     -16
    A12     -16
    A17     33
    A17     9
    A23     -5
    A23     -6
    C1     8
    C1     11
    A18     25
    A18     32
    D1     2
    D1     13
    D2     -3
    D2     7
    D3     -4
    D3     0
    A20     46
    A20     56
    D4     -3
    D4     -5
    D5     -1
    D5     17
    D6     -2
    D6     -3
    A13     7
    A13     27
    A19     76
    A19     86
    D7     -6
    D7     -1
    D8     -5
    D8     12
    D9     -8
    D9     -10
    D10     -5
    D10     5
    D12     -7
    D12     -10
    D13     -8
    D13     -1
    D14     -9
    D14     -10
    D15     -3
    D15     -6
    D16     -2
    D16     4
    A22     35
    A22     38
    A25     60
    A25     47
    A26     72
    A26     72
    D17     -10
    D17     -10
    D18     -6
    D18     -9
    D19     -4
    D19     -10
    D20     -6
    D20     -10
    A31     -6
    A31     -7
    I10     8
    I10     -1
    I8     9
    I8     -1
    I9     45
    I9     35
    I11     30
    I11     25
    A32     8
    A32     11
    A33     2
    A33     4
    A34     -3
    A34     -8
    A35     -5
    A35     -9
    D21     0
    D21     10
    D22     -6
    D22     24
    D23     -6
    D23     -1
    D24     -4
    D24     -7
    K1     92
    K1     96
    B4     56
    B4     43
    A29     -6
    A29     -11
    D25     -9
    D25     1
    D26     -2
    D26     0
    A30     -3
    A30     9
    A36     -11
    A36     -15
    A37     34
    A37     37
    D27     79
    D27     86
    D28     -15
    D28     -7
    D29     -2
    D29     -9
    D30     -24
    D30     -18
    D31     -11
    D31     0
    D32     -20
    D32     -13
    H3     -6
    H3     -9
    A39     2
    A39     7
    A40     -6
    A40     -6
    A41     -6
    A41     -9
    A53     -8
    A53     -10
    A56     8
    A56     3
    A58     6
    A58     0
    A55     -3
    A55     -7
    A52     1
    A52     -6
    A42     -1
    A42     -8
    A43     6
    A43     -2
    A44     -5
    A44     -10
    A45     -4
    A45     -6
    A46     -2
    A46     -9
    A57     2
    A57     -7
    A48     -8
  A48     -8
  D33     -3
  D33     -7
  D34     -1
  D34     -5
  D35     8
  D35     4
  D36     19
  D36     6
  D37     -5
  D37     -8
  D38     2
  D38     -7
  D39     22
  D39     8
  D40     -2
  D40     -10
  D41     0
  D41     -7
  F9     24
  F9     14
  A49     -7
  A49     -10
  D42     1
  D42     -10
  A50     8
  A50     2
  B2     13
  B2     2
  D44     58
  D44     56
    D45     17
    D45     10
    D46     27
    D46     19
    D47     51
    D47     46
    D48     22
    D48     24
    D49     75
    D50     42
    D50     44
    D51     16
    D52     -26
    D52     -13
    B40     -26
    B40     -29
    D78     -22
    D78     -15
    F2     -18
    F2     -15
    F1     19
    F1     25
    F4     -10
    F4     -15
    F5     -16
    F5     -10
    F6     -14
    F6     1
    D53     -15
    D53     -2
    F8     81
    F8     82
    D56     73
    D56     71
    F7     -2
    F7     -21
    D55     -14
    D55     -35
    D11     -25
    D11     -41
    B5     34
    B5     33
    C4     -5
    C4     9
    D72     65
    D72     69
    D73     69
    D73     73
    D63     -130
    D63     -126
    B12     43
    B12     44
    C7     55
    C7     57
    D64     92
    D64     93
    D65     94
    D65     93
    B13     30
    B13     36
    C8     33
    C8     35
  D66     29
  D67     73
  D67     75
  D58     -14
  D58     -12
  C9     -19
  C9     -16
  C60     -11
  C60     -9
  C68     -8
  C68     -7
  F12     -9
  F12     -14
  B41     -28
  B41     -26
  C5     -6
  C5     -11
  F13     54
  F13     56
  B14     -11
  B14     -17
  C9     19
  C9     18
  F14     2
  F14     -2
  B15     5
  B15     -2
  B6     11
  B6     10
  C6     19
  C6     11
    D74     96
    D74     94
    D75     92
    D75     91
    B42     -7
    B42     -11
    B43     -16
    B43     -17
    O3     31
    O3     42
    B21     -3
    B21     2
    B35     96
    B36     91
    B36     93
    B25     -6
    B25     0
    B26     76
    B27     91
    B27     94
表A-D中组合实施例的合成流程
用与上述实施例A的步骤(i)和(ii)类似的方法，合成四种化合库的砌块2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基、4-氨基噻唑-5-羧硫代酰胺、2-(4-二甲基氨基苯基)氨基、4-氨基噻唑-5-羧硫代酰胺、2-(3，4，5-三甲氧基氨基磺酰基苯基)氨基、4-氨基噻唑-5-羧硫代酰胺和2-(4-异丙基苯基)氨基、4-氨基噻唑-5-羧硫代酰胺。
用与实施例A(1)中所用的类似的化学方法合成表A-D中的所有化合物，但：将10％DMF/甲醇配制的相应上述4种羧硫代酰胺的原液分配在96孔板上，从而各孔含有5μmol该物质。然后，在各平板的各孔中加入5μmol 63种α-卤代酮。将这些反应平板在室温中振荡16小时后，在各孔中加入约10mgMerrifield树脂和10mg N-(2-巯乙基)氨基甲基聚苯乙烯树脂。再将这些平板振荡2个小时。然后过滤这些反应混合物，将各反应孔的滤液各收集到96接收孔板中。除去溶剂后得到这些化合物。
                 表A
Figure A0080844002091
Figure A0080844002101
Figure A0080844002121
                  表B
Figure A0080844002161
Figure A0080844002171
Figure A0080844002191
                 表C
Figure A0080844002202
Figure A0080844002211
Figure A0080844002221
Figure A0080844002241
        表D
Figure A0080844002252
Figure A0080844002271
Figure A0080844002281
Figure A0080844002291
Figure A0080844002301
合成脲官能化的噻唑衍生物的组合流程和抑制HUVEC增生
Figure A0080844002311
将263种胺(1.5μmol)和Et3N(0.1393μl，1.0μmol)的DMF(15μl)溶液分配到96孔板的孔中。当胺是以盐酸盐使用时，再加入Et3N(0.4179μl，3.0μmol)以释放游离碱。用溶解于DMF(30μl)的对-羧基酚氨基甲酸酯(0.5395mg，1.0μmol)处理各孔，然后在室温搅拌24小时。用GeneVacTM装置浓缩粗制反应混合物，然后用DMSO稀释至终浓度10mM，得到如表E所示的实施例。
           表E
Figure A0080844002321
Figure A0080844002331
Figure A0080844002351
Figure A0080844002361
Figure A0080844002371
Figure A0080844002381
Figure A0080844002391
对HUVEC增生的抑制
     分子结构                        在50mM的抑制％
Figure A0080844002411
Figure A0080844002431
Figure A0080844002441
Figure A0080844002461
Figure A0080844002471
      对HUVEC增生的抑制
分子结构                         在50mM的抑制％
Figure A0080844002511
Figure A0080844002521
Figure A0080844002541
Figure A0080844002551
表I中实施例的组合流程
在无水DMF中分别制备酸、胺模板、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸和三乙胺的0.1M溶液。在8×11培育管(10×75mm)的各管中加入110μl(0.011mmol)各酸。在其中加入100μl(0.01mmol)胺溶液、110μl(0.011mmol)三乙胺溶液，然后再加入110μl(0.011mmol)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸。在60℃加热器中搅拌这些反应物6小时。然后用液体移液器将这些反应混合物移至1ml 96孔板。用SpeedVacTM装置除去溶剂，将粗制的反应混合物溶解于DMSO中，得到理论终浓度10mM。表I流程了筛选结果。
                             表I
         分子结构                            在150nM的抑制％
Figure A0080844002561
Figure A0080844002571
Figure A0080844002581
Figure A0080844002591
Figure A0080844002621
Figure A0080844002631
Figure A0080844002661
Figure A0080844002671
Figure A0080844002691
Figure A0080844002701
Figure A0080844002711
Figure A0080844002741
Figure A0080844002751
Figure A0080844002761
Figure A0080844002771
Figure A0080844002781
Figure A0080844002791
Figure A0080844002801
Figure A0080844002821
Figure A0080844002831
Figure A0080844002841
Figure A0080844002851
Figure A0080844002871
Figure A0080844002881
Figure A0080844002901
Figure A0080844002911
表II中实施例的组合流程
在无水DMF中分别制备酸、胺模板、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸和三乙胺的0.1M溶液。在8×11培育管(10×75mm)的各管中加入105μl(0.0105mmol)各酸。在其中加入100μl(0.01mmol)胺溶液、105μl(0.0105mmol)三乙胺溶液，然后再加入105μl(0.0105mmol)o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸。在50℃加热器中搅拌这些反应物3小时。然后用液体移液器将这些反应混合物移至1ml 96孔板。用SpeedVacTM装置除去溶剂，将粗制的反应混合物溶解于DMSO中，得到理论终浓度10mM。表II流程了筛选结果。
                        表II
Figure A0080844002921
Figure A0080844002931
Figure A0080844002941
Figure A0080844002951
Figure A0080844002961
Figure A0080844002971
Figure A0080844002991
Figure A0080844003041
Figure A0080844003051
Figure A0080844003061
Figure A0080844003071
Figure A0080844003081
Figure A0080844003091
Figure A0080844003111
Figure A0080844003121
Figure A0080844003131
Figure A0080844003181
Figure A0080844003191
Figure A0080844003201
Figure A0080844003211
Figure A0080844003221
Figure A0080844003231
Figure A0080844003241
Figure A0080844003261
Figure A0080844003271
Figure A0080844003281
Figure A0080844003291
Figure A0080844003301
Figure A0080844003331
Figure A0080844003361
Figure A0080844003371
Figure A0080844003391
Figure A0080844003401
Figure A0080844003421
Figure A0080844003451
Figure A0080844003461
Figure A0080844003471
Figure A0080844003481
Figure A0080844003491
Figure A0080844003501
按以下总实施例将上述示例的化合物配制成药物组合物。
实施例1：肠胃外组合物
为了制备适用于注射给药的肠胃外药物组合物，100mg式I化合物的水溶性盐溶解于DMSO，然后与10ml无菌0.9％盐水混合。将此混合物掺入适用于注射给药的剂量单位。
实施例2：口服组合物
为了制备口服给药的药物组合物，100mg式I的化合物与750mg乳糖混合。将此混合物掺入口服单位形式，如适用于口服给药的硬胶囊。
实施例3：眼内组合物
为了制备适用于眼内给药的缓释药物组合物，将式I的化合物悬浮于中性等渗透明质酸(1.5％浓度)的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中形成1％悬浮液。
可以理解上述描述是起示例和说明作用的，以说明本发明及其优选实施例。通过常规试验，技术人员可以识别各种不脱离本发明精神的改进和改变。所以，本发明不受上述描述的限制，仅受限于所附的权利要求及其相关的限制。

Claims (13)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure A0080844000021
其中：
R1是氢、取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、或式R6-CO或R6-CS的基团，其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2是羟基、卤素、氰基、或硝基、或取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、或式(A)的基团
其中Ra是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(B)的基团
Figure A0080844000023
其中Ra是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(C)的基团
Figure A0080844000024
其中Rb和Rc各是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或
式(D)的基团
Figure A0080844000031
其中Rd是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰基氨基，和Re是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基、或式(E)的基团
Figure A0080844000032
其中Rf是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、或式(F)的基团
Figure A0080844000033
其中Rg和Rh各是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或
式(G)的基团
Figure A0080844000034
其中Ri是烷基、或取代的或未取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)、或式(I)的基团，或式(H)的基团
Figure A0080844000035
其中Rj是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、或式(A)、式(B)、式(C)或式(D)的基团，和Rk是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基、或式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)或式(F)的基团，或
式(I)的基团
其中R1是氢、或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或式(C)的基团
或R2是取代的或未取代的环烷基、杂环烷基、或稠合于Q的芳基；
X是C或N；和
Q是二价基团，含有2或3个环原子，各选自C、N、O、S、C-R5和N-R5，其中R5是羟基、卤素、氰基、或氨基，或取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、烷氧基，它们与C*和N*形成5或6元芳环或非芳环。
2.一种式II的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐：
其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或式R6-CO或R6-CS基团，其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2的定义如权利要求1；
X是C或N；和
Y和Z各是C、N、S、O、C-R5或N-R5，其中R5如权利要求1所定义。
3.如权利要求2所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO或R6-CS；
其中R6是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或杂芳基；
R2是取代的或未取代的芳基或杂芳基；
X和Y各是C或N；和
Z是S或O。
4.如权利要求3所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
R1和R2各是取代的芳基；
X是C；
Y是C或N；和
Z是S或O。
5.一种式III的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
Figure A0080844000051
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，或R6-CO或R6-CS，其中R6是取代的或未取代的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R4是氢、羟基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、硝基或三氟甲基；和
Y和Z各是C、N、S、O、C-R5或N-R5，其中R5是未取代的或取代的烷基或芳基。
6.一种式IV的化合物或其药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，其特征在于，其中：
Figure A0080844000061
R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO，其中R6是取代的或未取代的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R3是取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；
R4各选自氢、羟基、低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、硝基、和三氟甲基；
Y是C或N；和
Z是S或O。
7.如权利要求6所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基、或R6-CO，其中R6是N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；R3是取代的或未取代的烷基、芳基、杂芳基、或烷氧基；R4(a)和R4(b)各是氢、低级烷基、或卤素；Y是C或N；和Z是S或O。
8.如权利要求7所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中：R1是取代的或未取代的芳基或杂芳基，或R6-CO，其中R6是N-R7R8，其中R7R8各是氢、烷基、芳基或杂芳基；R3是取代的或未取代的芳基、杂芳基、或烷氧基；R4(a)是氯、氟或甲基；R4(b)是氟；Y是N；和Z是O。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有：
(a)治疗有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐；和
(b)药学上可接受的载体、稀释剂、运载体或赋形剂。
10.一种治疗受蛋白激酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，其特征在于，所述的方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的哺乳动物的疾病是与肿瘤生长、细胞增生或血管生成相关的。
12.一种调节蛋白激酶受体活性的方法，其特征在于，所述的方法包括将激酶受体与有效量的权利要求1所述的化合物、药学上可接受的前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐接触。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的蛋白激酶受体是VEGF受体。
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