JP4686465B2 - 繊維芽細胞増殖因子レセプター−1阻害物質及びその治療方法 - Google Patents
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Description
維芽細胞増殖因子(FGF)経路は一般に、多くの生理学的プロセス、例えば、発生の間の形態形成並びに既存の血管に由来する抹消内皮細胞の増殖、移動、及び組織浸潤を伴う新たな血管を伸ばす方法である血管形成に関連する。FGFは、形質転換増殖因子(TGF)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、及び血小板由来の増殖因子(PDGF)に伴う血管形成の考えられる調節物質として関係するある種の因子である。FGF経路は、ニューロン生存及び創傷治癒にも関連する。それらはまた、多くの病理過程において重要であるとも考えられている。
本発明は、繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)-1(IIIb)、FGFR-1(IIIc)、及び/又はFGFR-4(IIIc)に特異的な抗体、又はその断片並びにこれらの抗体又はその断片をコードする核酸に関連する。かかる核酸を含んで成るベクター及び宿主細胞は、これらの抗体を生産するためにも提供されている。
本発明は、繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)-1(IIIb)、FGFR-1(IIIc)、又はFGFR- 4(IIIc)に特異的な精製された抗体、又はその断片を提供する。FGFR-1(IIIb)及び/もしくはFGFR-1(IIIc)、及び/もしくはFGFR-4(IIIc)に特異的な抗体の例は、FR1-H7(図1)である。FR1-H7に関する本明細書中の記載は、FGFR-1(IIIb)及び/又はFGFR-1(IIIc)に特異的な全ての抗体に当てはまるものと理解されるべきである。FR1-A1は、FGFR-1(IIIc)及び/又はFGFR-4(IIIc)(図2)に特異的な抗体の例である。FR1-H7に類似して、FR1-A1に関する本明細書中全ての記載は、FGFR-1(IIIc)及び/又はFGFR-4(IIIc)に特異的な全ての抗体にあてはまる。FR1-4Hは、少なくともFGFR(IIIb)(図28)に対して特異的な本発明の抗体の例である。好適に、本発明の抗体、又はその断片は、FGFR-1(IIIb)、FGFR-1(IIIc)、又はFGFR-4(IIIc)の細胞外ドメインに結合し、そしてレセプターの活性化を中和する。一層好適に、本発明の抗体、又はその断片は、FGFR-1(IIIb)、FGFR-1(IIIc)又はFGFR-4(IIIc)のリガンドのそのレセプターへの結合を阻害する。
ELISAスクリーニングアッセイ
組換えFGF(R & D Systems, Minneapolis, MN)を0.5〜2μg/ml濃度で2時間に渡りImmulon(登録商標)2Bマイクロタイタープレート(ThermoLab Systems, Flanklin MA)上にコーティングした。次いで、このプレートを0.2%のTween20/PBSで洗浄し、そして5%ミルク/PBSで使用前、2時間に渡りブロッキングした。ファージ又は抗体を、5μg/mlヘパリン(Sigma, St Louis, MO)、5%乳、PBSで系列的に希釈した。次いで、組換えFGFR-1(R & D Systems)を加えて最終濃度1μg/mlにした。この混合物を室温で1時間に渡り、FGF-2コーティングしたプレートへ移す前にインキュベートし、そして更に2時間に渡り室温でインキュベートした。次いで、プレートを3回0.2%Tween 20/PBSで洗浄した。結合したレセプターを、供給者の説明に従ってHPR(Pierce Biotechnology Inc.,Rockford, IL)溶液と組み合わせた抗ヒトFcモノクローナル抗体溶液を使用することで洗浄した。データを、コントロールのリガンド-レセプター結合の%阻害として示した。
PBS中1μg/mlの濃度における組換えFGF(R & D Systems)を室温で2時間に渡り96ウェルプレートにコーティングした。このプレートを3回、0.2%のTween20/PBSで洗浄し、そして5%乳/PBSで使用前に2時間に渡りブロッキングした。FR1-H7又はFR1-A1をこのプレートに加えて、0.2%Tween20/PBSで系列的に希釈した。このプレートを使用前2時間に渡り室温でインキュベートした。捕捉抗体、供給者の説明に従ってHPR(Pierce Biotechnology Inc.,Rockford, IL)溶液と結合させた抗ヒト軽鎖モノクローナル抗体を使用することで検出した。FGFR-1に対する抗体の結合動力学を、製造者により提案された標準的なプロトコールに従いBiaCore(登録商標)3000バイオセンサー(BiaCore Inc.,Piscataway, NJ)を使用することで測定した。BiaCore バイオセンサーを使用することで測定したFR1-H7の結合動態(Kd)は以下の通りである:
FGFR-1b:60 pM
FGFR-1c:40 pM
FGFR-2b:>1 μM
FGFR-2c:>1 μM
FGFR-3b:>1 μM
FGFR-3c:>1 μM
FGFR-4:0.2 μM
FGFR-1(IIIc)発現細胞系統をピューロマイシン耐性遺伝子を有するpBABE ベクター(Invitrogen)を使用することでレトロウィルストランスフェクション性L6(ATCC, Manassas, VA)を構築した。トランスフェクションした細胞を10%FBS、DMEM (Invitrogen)中、6-ウェル組織培養プレートにおいてコンフルエントになるまで培養し、ブロッキング実験の前に、細胞を0.1%FBS及び5μg/mlのヘパリンを含むDMEM培地中に37℃で8〜24時間に渡り血清飢餓状態にした。プレートを任意の試薬の添加前に、レセプター内在化を最小化するために、氷上に1時間に渡り置いた。結合実験のために、ヨウ化した組換えFGF-2を様々な濃度でプレートのウェルへ加えた。ブロッキング実験のために、連続希釈したFR1-H7 抗体を加えて細胞と共に、氷上1時間に渡り、各ウェルへヨウ化した組換えFGF-2を加える前に、インキュベート最終濃度15ng/mlになるようにした。結合を0〜4℃で1時間に渡り、その時間の後、溶液を吸引してプレートを氷冷PBSで5回洗浄した。細胞を0.5ml氷冷細胞溶解バッファーで30分に渡り溶解させた。細胞溶解物の放射性をWizard(登録商標)1470自動γ線カウンター (Turku, Finland)で検出した。非特異的相互作用を結合実験で測定し、その実験ではヨウ化FGF-2を200倍過剰の冷リガンドの存在下でインキュベートした。
FGFR-1発現L6細胞を、コンフルエントになるまで、10%FBS、DMEM中、24-ウェル組織培養プレートにおいて培養した。細胞は、5μg/mlへパリン、0.1%FBS、DMEM中で8〜24時間に渡り血清飢餓であった。FR1-H7又はFR1-A1を培地に加えそして細胞表層レセプターと37℃で1時間に渡り結合せしめた。次いで、細胞を20ng/mlのFGFにより37℃で10分に渡り、それらを、氷冷溶解バッファを使用することで、30分に渡り溶解させる前に、刺激した。細胞溶解物をSDS-PAGEに委ね、しかる後にウェスタンブロットに委ねた。膜を、抗-フォスフォ-チロシン抗体(Cell signaling Technology, Inc. , Beverly, MA)で、FGFR-1レセプタターの検出のために、供給者の説明に従って標識した。
ヒト臍帯部血管内皮細胞(HUVEC)を96-ウェル組織培養プレートに5×104細胞/mlで播いた。接着の後、細胞を、EGF、VEGF及びFGF-2欠損EMG-2培地(Cambrex, East Rutherford, NJ)中で24時間に渡り静止させた。ウェル中の静止培地を吸引して上記増殖因子を全て含んだEMG-2と置き換えた。抗体を系列的に希釈して、ウェルへ加えた。細胞を37℃で5%CO2を伴い、Muaire(登録商標)DH オートフローインキュベーター(Cryostar Industries,Inc., White Hall, PA) で48〜72時間に渡りインキュベートした。細胞増殖を、1450 Micorbeta液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer, Gaithersburg, MD)を使用することで、3Hチミジンの取り込みをモニタリングすることによって測定した。
ヒト星状細胞腫G18細胞を96-ウェル組織培養プレート中、5×104細胞/mlの濃度で播いた。細胞を、接着後に、0.1%FBS及び5mg/mlヘパリンを含むRPMI培地(Invitrogen)中で24時間に渡り静置させた。抗体を、連続的に希釈し、ウェルへ加え、そして37℃で1時間に渡り、細胞と共にインキュベートした。次いで、組換えFGF-2を最終濃度5 ng/mlになるよう加えた。細胞をインキュベーター中、37℃で5%CO2を伴い加えた。細胞増殖を、先に記載のように、3H-チミジンの取り込みをモニタリングすることによって24時間後に測定した。
メス無胸腺ヌードマウス(Crl:NU/NU-nuBR, Charles River Laboratories, Wilmington, MA)を4〜5匹/ケージで収容した。マウスにはオートクレーブにかけた食物(Lab Diet #5001, PMI Feeds Inc., St. Louis, MO)及び水を適宜加えた。この研究において使用する全ての動物を、承認された制度上の動物ケア及び使用プロトコール、及びNIHガイドライン(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, NIH publication no. 86-23,1985)に従って、行った。
エネルギーホメオスタシスの概念は、体重減とは、食物消費が減少した、エネルギー消費が増加した又はその両方の組み合わせの結果であることを示唆する。FGFRアンタゴニスト抗体によって誘導された体重減のメカニズムを解明するために、FR1-H7の、マウスのエネルギー消費及び体組成に対する効果を研究した。FR1-H7で処理したマウスは、コントロールのマウスに比べて、体重、食物摂取、筋及び脂肪質量、エネルギー消費及び呼吸変換率(RER)の減少を示した(図26)。ペア-食物供給実験(pained-feeding experiment)も行い、その実験はコントロール抗体処理動物の食物消費を、FR1-H7処理動物のそれへ確実に抑制した(図27)。2つの処理群に由来する動物は、5日の期間において同一の重量減軌跡を示した。更に、2集団において測定した体消費(1日及び5日)及びエネルギー消費は最も区別がつかなかった。これらの結果は、FR1-H7処理によって誘導された体重減は、食物摂取の減少に最も寄与しうるということである。確かに、食物摂取の不足を補うことについて、実験のより後の日におけるRER値のより一層顕著な減少が、より大きく内部エネルギー源に依存すること(即ち、脂質代謝)を示唆する。
Dyax Corp. (Cambridge, MA)に由来するファージディスプレーヒトFabライブラリーを抗-FGFR-1(IIIb) モノクローナル抗体(Fab)クローンについて評価した。ポリスチレンMaxi-ソープ管(75×12mm, Nalge Nunc International, Rochester, NY)を50μgのFGFR-1(IIIb)(R & D Systems, Minneapolis,MN)で一晩コーティングし、そして3%乳/PBSで37℃、2時間に渡りブロッキングした。0.8mlのファージライブラリー(>1013cfu/ml)、200μlの2mg/ml IMC-1C11(ImClone Systems Incorporated, New York, NY)、及び200μlのゲル18%乳/PBSを加えて、2時間に渡り室温において前記管中でインキュベートした。IMC-1C11抗体は、組換えレセプターのFc標識のみと反応性であるFaBクローンの維持を遮断する働きをした。管を0.1% tween-20/PBS (PBST)で15回、しかる後にPBSで15回洗浄した。結合したFab-ファージを、室温で10分に渡り、管を新に調製したトリエチルアミン(SIGMA, St Louis, MO)を伴いインキュベートすることによって溶出させた。この溶出物を、0.5 mlの1Mトリス-HClバッファー、pH7.5が入っている50mlのFalcon管へ移した。ファージを、12.5ml及び1mlの新鮮大腸菌TG1細胞(OD600nm 0. 5〜0.8)を溶出物及びパニング(panning)管へそれぞれ加えることによってレスキューした。大腸菌細胞を振らずに37℃で1時間に渡りインキュベートし、次いで、100rpmで振りながら更に30分に渡りインキュベートした。感染TG1細胞を組み合わせて2×YT(Bio 101(登録商標)systems, Carlsbad, CA)/Amp/グルコース(2×YTAG)中30℃で一晩増殖させ、そして収穫して将来使用するために-80℃で保存した。
FR1-H7抗体の、インスリン、レプチン、グルコース、及びトリグリセリドの血清量に対する短期効果を、4mg/kgの抗体又はコントロールビヒクルをメス無胸腺ヌードマウスに注射することによって検査した。サンプルを回収し、そして処理前並びに処理の6、24及び48時間後に評価した。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、クレアチン(CPK)、血液尿素窒素(BUN)、総血清タンパク質、及び血清アルブミンレベルを、処理の48時間後に採取した血清サンプルを使用することで測定した。マウスを犠牲にしてそれらの子宮近傍の脂肪体、左前頸骨筋、左腋下腺肝葉の重量を測定し、及び脾臓をも採取した。
他のマウスの系統、C57ブラックマウス及びdb/dbマウスに対する抗体の重量減少効果を試験した(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine)。C57マウスに0.8mg/kg、4mg/kg、及び40mg/kgの抗体及び生理食塩水を、月曜日、水曜日、金曜日に与え、そして次に来る月曜のローテションスケジュール及び9日に体重を各注射前に測定した。
ELISA及び免疫沈降を抗体FR1-H7を使用することで行った。Fabをそれらの、FGFがFGFR-1へ結合することを阻害する能力に従いスクリーニングした。抗体の結合特異性を、ELISA結合アッセイを使用することで検証し、そしてその結果を図3に示している。FR1-H7は強力な親和性によりFGFR-1(IIIb)及びFGFR-1(IIIc)と結合するが、他のFGFRのいずれも認識しない。動態分析の結果は、抗体がFGFR-1b及びFGFR-1cへ等しく十分結合することを示した。相互作用のKDは、両方のレセプターについて約50 pMであると測定された。
図4A及び4Bは、ELISAブロッキングアッセイにおいて測定されたように、FR1-H7のリガンド-レセプター結合に対する阻害効果を示す。2つのFGFR1-結合リガンド、FGF-1(図4A)及びFGF-2(図4B)を、ブロッキングアッセイにおいて試験した。FR1-H7は、組換えFGFR-1(IIIb)及びFGFR-1(IIIc)を十分に、それらがFGF-1に結合することを、約5nMのIC50を伴い阻害することが発見された。この抗体はまた、レセプターがFGF-2に結合することを、2〜5nMの範囲のIC50を伴い阻害するが、それは僅かにFGFR-1(IIIc)よりもFGFR-1(IIIb)を阻害することにおいて一層わずかに有力である。完全に活性のある、天然のFGFR-1レセプターに対する遮断活性を細胞ベースのブロッキングアッセイにおいて測定した。図5Aに示すように、FGFR-1-発現細胞に対するFGF-2の総結合は2つの要素:非特異的結合、及び特異的結合を有する。後者は、総結合の大部分の説明となる。図5Bは、FR1-H7が、125I-FGF-2の細胞への特異的結合を阻害し、そしてこの遮断は200nMの濃度においてほぼ完全であることを示す。IC50は5nMよりも低いと見積もられた。
通常の条件下で、FGFRの活性化はリガンド-依存性である。リガンド結合のFR1-H7による遮断は、最終的にレセプターの自己リン酸化反応の阻害をもたらす。これは、図6で証明されており、ここにおいてウェスタンブロットを抗-フォスフォ-チロシン抗体で活性化されたレセプターのために標識した。即ち上方のブロットは、抗-フォスフォ-チロシン抗体で標識され、そして下方のブロットは、相対ゲルローディングを見積もるための細胞溶解物におけるコントロールタンパク質のバンドを示した。結果は、FR1-H7はそれ自身、レセプターを活性化することなく、そして有意にFGF-2介在レセプターリン酸化反応を阻害することを示す。
FR1-H7は、用量依存性態様において可逆的重量減をもたらす。FR1-H7のs.c.及びi.p.投与はどちらも、動物の用量依存性体重減少を生じた(図9)。2種類の最低用量、0.19及び0.4mg/kgにおいて、マウスは、未処理動物又はビヒクル処理した動物と同じである僅かな体重増加を有した。1.9mg/kgの用量において、最初の3回の処理以内で総体重の約20%の急激な減少が生じ、次いで、動物の重量は安定化の傾向を示した。穏和な重量減(約0.5g)が、処理を停止した後1週間続いた。これには、体重の急速な回復が続いた。完全な回復は、処理の停止後25日に至り、そしてこの集団の平均重量は、コントロールのものと同じだった。4mg/kgよりも高い用量において、抗体は、用量に依存する同程度の重量減を与えた。急速な重量減は、最初の3回の処理の間に生じ、しかる後に体重の漸新的な安定化が生じた。最大体重減は、コントロールの平均体重の1/3であった。処理の停止後の重量回復は、用量依存態様であるようだ。処理を停止した後の最初の重量増加のラグタイムは、4mg/kg s. c.、40mg/kg s. c.、及び19mg/kg i.p.の抗体処理それぞれについて、14日、19日、及び24日であった。総重量の約50%の異常な減少により安楽死させた19mg/kg集団における1匹の動物を除いて、抗体処理群の全てのマウスは最終的にそれらの体重を完全に回復した。
第二及び第三処理の間の期間に渡り測定した非絶食食物摂取は、体重を減らしたマウスの集団は約35%まで減らしたが、体重減が生じなかった低用量集団においてはそうではなかった(図10-nu/nuメスマウスにおける食物摂取に対するFR1-H7の効果)。新規環境における分あたりの後脚立ちの数として測定した、マウスの典型的挙動は、抗体処理によって有意に変化していなかった(図11FR1-H7の新規環境における後脚立ち挙動に対する効果;平均+/-SEM)。このことは、劇的な重量減にもかかわらず、マウスが瀕死の状態ではなかったという外観観察と一致する。
非絶食血液グルコースレベルを抗体処理の最後の一週間後に測定した。抗体は見掛上用量依存態様で血液グルコースを減らす(図12A-FR1-H7の非絶食血液グルコースに対する効果;平均+/-SEM)。非常な減少が19mg/kg i.p.及び40mg/kg s.c.集団で生じ、それは、正常なグルコースレベルの1/3の量であった。最終処理後の64、52日に、非絶食血液グルコースを再度測定した。しかし、血清グルコースレベルが正常な範囲に、動物がそれらの体重を完全に回復した64日後に回復した(図12B-重量が完全に回復した後のFR1-H7の絶食血液グルコースに対する効果;平均+/-SEM)。
FR1-H7の短期効果を研究するために、ヌードマウスを、4mg/kgFR1-H7s.c.の単回投与で処理し、そして効果を48時間後にモニタリングした。図13は、(FR1-H7処理後のnu/nuマウスの体重減のグラフである(平均+/-SEM, n=4))、抗体処理が48時間以内で有意な体重減少を生じたことを示す。抗体-処理した集団の平均重量は、コントロール集団に比べて約6%減少していた。この減少の源を調査するために、代表的な組織サンプルの重量測定を行った。図14に示すように(FR1-H7処理の単一投与後の組織重量に対する効果; 各棒は、100×総重量に対する組織重量の比として計算した値を示し;エラー棒は、標準偏差である)、約60%の重量減少が子宮近傍脂肪体で確認され、一方で、筋肉、肝臓、及び脾臓の重量は見かけ上正常であった。
図16は、FR1-H7処理によりC57ブラックマウスの用量依存体重減少が生じたが、この効果は、ヌードマウスにおけるよりも劇的ではなかったことを示す。4種の処理後、出発重量に比較しての重量減少は、0.8mg/kg、4mg/kg及び40mg/kg処理集団について、それぞれ約5%、16%及び16%であった。db/dbマウスにおいて、重量減少は、ヌードマウスに比較して一層穏和でさえあった(図17)。7日の期間において、重量減少は次第に生じ、そして7日目に総重量の約10%に到達した。このことは、食物摂取における漸進的減少を伴う(図18)。様々な脂肪組織の分析により、有意な減少が、肩甲骨内褐色脂肪組織で生じたが、精巣白色組織及び鼠径部皮下白色脂肪組織の重量は殆ど変化しなかった(図19)。FR1-H7db/dbマウスによって生じた一層穏和な重量減少は、レプチン経路欠損に寄与しうる、又は単にこれらの動物の脂肪組織の豊富さが理由である。
実施例2に記載の方法を使用することで(DyaxのファージディスプレーしたヒトFabライブラリーを抗-FGFR-1(IIIc)Fabクローンのためにパン(panned)させたこと以外は)抗-FGFR-1(IIIc)に特異的な抗体を同定した。同定した抗体をFR1-A1と命名した。
FR1-A1はFGFR-1(IIc)へ強力な結合親和性を示し、そしてFGFR-4へは穏和な親和性を示す。他のレセプター全てに対しては結合を殆ど示さなかった(図20)。これらのレセプターに対するKDは動態的分析から以下のように決定された:
FGFR-1b: >10μM
FGFR-1c: 0.7 nM
FGFR-2b: >10μM
FGFR-2c: >10μM
FGFR-3b: >10μM
FGFR-3c: >10μM
FGFR-4: 90nM
FR1-A1によるリガンド結合の阻害は、最終的に、レセプターの自己リン酸化反応(auto-phosphrylation)の阻害をもたらす。このことは、図22に示されており、ここで細胞溶解物のウェスタンブロットは、活性化されたFGFR-1(IIIc)レセプターのための抗-フォスフォ-チロシンで標識されている。この結果は、FR1-A1はそれ自身レセプターを活性化しないが、リガンド誘導レセプターリン酸化反応を有意に阻害することを示す。
FR1-H7抗体で確認されたことに類似して、FR1-A1は、メス無胸腺ヌードマウスに対する重量減を生じた。図24に示されるように、5日目、2種類の処理後、2mg/kg用量集団のマウスにおいて、コントロールに比較して、平均約9%の体重が減った。20mg/kg集団は23%減少した。第一及び第二処理期間に渡り測定した非絶食食物摂取は、2mg/kg及び20 mg/kg集団において、それぞれ、約14%及び約44%減らした(図25)。
FR1-A1及びFR1-H7に加え、更に他のFGFR-1特異的抗体FR1-4H(Fig.28)をクローニングした。BiaCore(登録商標)分析を通じて、この抗体の、FGFR-1(IIIb)に対するKDaは1.1nMであると特定された。比較して、FGFR-1(IIIc)に対するKDaは、10μM超であった。従って、FR1-4Hは、FGFR-1のb-スプライシング形態に対してのみ特異的であると考えられた。FR1-A1及びFR1-H7のように、FR1-4Hは中和抗体であり、それはレセプターがリガンドへ結合するのを遮断する(図29)。従って、FR1-4Hは、先に記載のように、他の2つのFGFR-1抗体によって示された多くの類似する効果を与えるだろう。
この実験は、全ての状況でFGFR-1(IIIc)の代わりにFGFR-1(IIIb)組換えタンパク質を使用したこと以外は、全体を通して実施例6及び14に全体的に記載されている。FR1-4Hは、FGFリガンドへFGER-(IIIb)が結合することを阻害した(図29)。%結合を、実施例6及び14に記載のELISAブロッキングアッセイを使用することで決定した。%ブロッキングは、FR1-4Hによる処理によって統計上コントロールより1nM超減少した。
多くの小分子は、FGFRキナーゼ活性を阻害する;少数の例を図30に与えている。2種類のピリミド-ピリジン誘導体を試験した。
小分子に関するリン酸化反応アッセイは、全ての場合において小分子化合物をFGFR-1抗体の代わりに使用したこと以外は、本質的に実施例7及び15に記載のリン酸化反応アッセイと同じである。FGFR小分子阻害物質は、細胞ベースのリン酸化反応アッセイにおいてFGFR-1(IIIc)の自己リン酸化を阻害した(図31)。等しい量の細胞溶解物を各サンプルレーンに適用した。レセプター自己リン酸化を、原特許に記載のように抗フォスフォ-チロシン抗体を使用することで標識した。
Claims (6)
- 配列番号9の相補性決定領域(CDR) VH CDR1、配列番号10の相補性決定領域 VH CDR2 および配列番号11の相補性決定領域 VH CDR3 を含む重鎖可変領域(VH)ならびに配列番号12の相補性決定領域 VL CDR1、配列番号13の相補性決定領域 VL CDR2 および配列番号14の相補性決定領域 VL CDR3 を含む軽鎖可変領域(VL)を含み、かつ、線維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)-1(IIIc)に結合する、FGFR-1(IIIc)抗体またはその可変断片(Fv)。
- 2つの重鎖可変領域(VH)および2つの軽鎖可変領域(VL)を含み、各々の重鎖可変領域(VH)が相補性決定領域(CDR) VH CDR1、VH CDR2 および VH CDR3 を含み、各々の軽鎖可変領域(VL)が相補性決定領域 VL CDR1、VL CDR2 および VL CDR3 を含み、該VH CDR1 が配列番号9であり、該VH CDR2 が配列番号10であり、該VH CDR3 が配列番号11であり、該VL CDR1 が配列番号12であり、該VL CDR2 が配列番号13であり、該VL CDR3 が配列番号14である、請求項1の抗体。
- 配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)および配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1の抗体またはその可変断片(Fv)。
- 請求項1の抗体またはその可変断片(Fv)および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類における肥満症の処置のための、請求項1の抗体またはその可変断片(Fv)および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類において食物摂取を減少させるための、請求項1の抗体またはその可変断片(Fv)および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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