MXPA01012483A - Compuestos de tiazol y composiciones farmaceuticas para la inhibicion de las proteinas cinasas y metodos para su uso. - Google Patents

Compuestos de tiazol y composiciones farmaceuticas para la inhibicion de las proteinas cinasas y metodos para su uso.

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Abstract

Se describen los compuestos diaminotiazol que modulan y lo inhiben la actividad de ciertas proteinas cinasas. Estos compuestos y las composiciones farmaceuticas que los contienen, son capaces de mediar la transduccion de la senal de la tirosisa cinasa para modular y/o inhibir la proliferacion dc las celulas indeseadas. La invencion tambien se dirige al uso terapeutico o profilactico de las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y a los metodos para el tratamiento del cancer asi como tambien de otras enfermedades asociadas con la angiogenesis y/o proliferacion celular indeseable, tales como la retinopatia diabetica, el glaucoma neovascular, la artritis reumatoides y la soriasis, mediante la administracion de una cantidad eficaz de dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE TIAZOL Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA LA INHIBICIÓN DE LAS PROTEÍNAS CINASAS Y MÉTODOS PARA SU USO Campo de la Invención Esta invención está dirigida a los compuestos de diaminotiazol que modulan y/o inhiben la actividad de ciertas proteínas cinasas, y a las composiciones farmacéuticas las cuales contienen dichos compuestos. La invención también se dirige al uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y composicionesg y a los métodos para el tratamiento del cáncer además de otras afecciones relacionadas con la angiogénesis y/o a la proliferación celular indeseada, por medio de la administración de cantidades eficaces de dichos compuestos . Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación del grupo hidroxilo de residuos de tirosina, serina o tronina específicos encontrados en las proteínas. Tipicamente, dicha fosforilación perturba dramáticamente la función de la proteina, y por lo tanto, las proteínas cinasas son fundamentales para la regulación de una amplia variedad de procesos celulares incluyendo el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular. Entre las diversas funciones celulares en las cuales se reconoce la necesidad de REF.: 133579 la actividad de las proteínas cinasas, algunos de los procesos representan objetivos atractivos para la intervención terapéutica en ciertas enfermedades. Dos de estos ejemplos, en los cuales las proteínas cinasas desempeñan un papel fundamental, son el control del ciclo celular y la angiogénesis; estos procesos son indispensables no sólo para el crecimiento de tumores sólidos, sino que también para otras enfermedades. La angiogénesis es el mecanismo mediante el cual nuevos vasos capilares se forman a partir de los vasos ya existentes. Cuando resulta necesario, el sistema vascular tiene la capacidad de generar nuevas redes capilares para poder mantener el funcionamiento adecuado de los tejidos y órganos. Sin embargo en los adultos, la angiogénesis es bastante limitada, sucediendo solo en el proceso de saneamiento de las heridas y en la neovascularización del endometrio durante la 'menstruación. Ver Merenmies, J., Parada, L. F., Henkemeyer, M., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997) . Por otro lado, la angiogénesis indeseada es la característica de varias enfermedades, tales como las retinopatias, soriasis, artritis reumatoide, deterioro macular relacionado a la edad (AMD) , y cáncer (tumores sólidos). Folkman, Nature Med, 1, 27-31(1995). Las proteínas cinasas, las cuales han demostrado estar involucradas en el proceso angiogénico, incluyen tres de los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento tirosina cinasa: el VEGF-R2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2, conocido también bajo el nombre KDR (Receptor dominante de inserción de la cinasa) y como FLK-1) ; el FGF-R (receptor del factor de crecimiento del fibroblasto) ; y el TEK (también conocido bajo el nombre de Tie-2) . El VEGF-R2, el cual se manifiesta únicamente en las células endoteliales, fija el potente factor angiogénico VEGF y actúa como mediador de la subsiguiente transducción de señales a través de la activación de su actividad intracelular de la cinasa. De tal manera, es de esperarse que la inhibición directa de la actividad cinasa del VEGF-R2 resultará en la reducción de la angiogénesis aún ante la presencia del VEGF exógeno (ver Strawn et al., Cáncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), tal como ha sido demostrado con mutantes del VEGF-R2, los cuales fracasan en la mediación de la transducción de la señal. Millauer et al., Cáncer Research, 56, 1615-1620 (1996) . Además, el VEGF-R2 aparenta no tener función alguna en el adulto más que la de la mediación de la actividad angiogénica del VEGF. Por lo tanto, es de esperarse que un inhibidor selectivo de la actividad cinasa del VEGF-R2 exhiba poca toxicidad.
Igualmente, el FGF-R liga los factores de crecimiento angiogénicos aFGF y bFGF y actúa como inediador de la transducción de la señal intracelular subsiguiente. Recientemente, ha sido sugerido que los factores de crecimiento tal como el bFGF posiblemente desempeñan un papel critico en la inducción de la angiogénesis en tumores sólidos que han llegado a alcanzar un cierto tamaño. Yoshiji et al., Cáncer Research, 57, 3924-3928 (1997) . Sin embargo, a diferencia del VEGF-R2, el FGF-R se expresa en un número de distintas clases de células a través del cuerpo y puede ser que desempeñe o no un papel importante en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. No obstante, se ha reportado que la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de la actividad cinasa del FGF-R, logra bloquear la angiogénesis bFGF inducida en los "ratones sin producir ninguna toxicidad aparente. Mohammad et al., EMBO Journal , 17, 5896-5904 (1998) . El TEK (también conocido bajo el nombre Tie-2) es otro receptor tirosina cinasa que se manifiesta únicamente en las células endoteliales, las cuales han demostrado desempeñar un papel en la angiogénesis. El enlace del factor angiopoyetina-1 resulta en la autofosforilación del dominio cinasa del TEK y resulta - en el proceso de transducción de la señal que parece mediar la interacción de las células endoteliales con las células de soporte peri-endoteliales, facilitando de esta manera la maduración de los vasos sanguíneos recientemente formados. Por otra parte, el factor angiopoyetina-2, parece antagonizar la acción del angiopoyetina-1 en el TEK e interrumpe la angiogénesis. Maisonpierre et al., Sci ence, 277, 55-60 (1997) . Como resultado de los acontecimientos descritos arriba, se ha propuesto tratar la angiogénesis mediante el uso de compuestos que inhiben la actividad cinasa de los VEGF-R2, FGF-R, y/o TEK. Por ejemplo, la Publicación Internacional WIPO No. WO 97/34876 da a conocer ciertos derivados de cinolina que son inhibidores del VEGF-R2, los cuales pueden ser utilizados para el tratamiento de ciertas condiciones patológicas asociadas con angiogénesis anormal y/o con un incremento en la permeabilidad vascular, como lo son el cáncer, diabetes, soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposis, hemangioma, nefropatia aguda y crónica, ateroma, retinosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos de la retina. Además de su papel en la angiogénesis, las proteínas cinasas también desempeñan un papel crucial en el control del ciclo celular. La insignia del cáncer es la proliferación celular descontrolada. La proliferación de las células como respuesta a varios estímulos se manifiesta con una desregulación del ciclo de división celular, el proceso mediante el cual las células se multiplican y se dividen. Las células tumorales, tipicamente tienen un daño en los genes que directa o indirectamente regulan la progresión a través del ciclo de división celular. Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteínas cinasas de serina-treonina que desempeñan un papel critico en la regulación de las trasmisiones entre las distantes fases del ciclo celular. Ver como ejemplos los artículos compilados en Sci ence, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677. Los complejos CDK son formados a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo ciclina A, Bl, B2, DI, D2, D3, y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6) . Como lo" implica el nombre, los CDKs demuestran una dependencia absoluta en la subunidad de ciclina para lograr la fosforilación de los sustratos de objetivo, y en las funciones de distintos pares de cinasa/ciclina para poder regular la progresión a través de las etapas especificas del ciclo celular. Es el complejo CDK4 de las ciclinas D que desarrolla un papel importante en el inicio del ciclo de la división celular desde una etapa de descanso o quiescente hacia una en donde las células son comprometidas para la división celular.
Esta progresión está sujeta a una variedad de mecanismos reguladores de crecimiento, ambos negativos y positivos. Las aberraciones en este sistema de control, particularmente en aquellos que afectan la función del CDK4, están implicadas en el avance de las células hacia el estado sumamente proliferativo característico de las malignidades, tal como los melanomas familiar, carcinomas del esófago, y cánceres del páncreas Ver, como ejemplo, Kamb, Trends in Genetics, 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436-440 (1994). El uso de los compuestos como agentes terapéuticos anti-proliferativos que inhiben CDKs es el tema de varias publicaciones de patentes. Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. No. 5,621,082 a Xiong et al., revela la codificación del ácido nucleico de los inhibidores de los DCK6, y la Publicación de Patente Europea No. 0 666 270 A2 describe los peptidicos y peptidomiméticos que actúan como inhibidores de CDK1 y CDK2. La Publicación Internacional WIPO No. WO 97/16447 divulga ciertos análogos de cromosomas que son inhibidoras de las cinasas dependiente de ciclina, en particular de los complejos de clicina/CDK tal como CDK4/ciclina DI, los cuales pueden ser utilizados para la inhibición de la proliferación celular anormal o excesiva, y por lo tanto, para el tratamiento del cáncer. La Publicación Internacional WIPO No. WO 99/21845 describe derivativos del 4-aminotiazol que son útiles como inhibidores de CDK. Sin embargo aún existe la necesidad de otros compuestos de moléculas pequeftas que puedan ser fácilmente sintetizados y que sean eficaces inhibidores de una o más de los CDKs o CDK/complejos de ciclina. Debido a que los CDK4 pueden servir de activador general de la división celular en la mayoria de las células, y ya que los complejos de los CDK4 y el tipo de D de ciclinas gobiernan la fase Gi temprana del ciclo celular, existe una necesidad de inhibidores eficaces del CDK4 y de los complejos de ciclina del tipo D para el tratamiento de una clase o más de tumores. Además, los papeles importantes de las cinasas de las ciclinas E/CDK2 y B/CDK1 en la fase Gi/S y las transiciones G2/M respectivamente, ofrecen objetivos adicionales para la intervención terapéutica para suprimir la progresión del ciclo celular desregulado del cáncer. Otra proteina cinasa, el CHK1, desempeña un papel importante como punto de control en el ciclo de progresión celular. Los puntos de control son sistemas que coordinan la progresión del ciclo celular al ejercer influencia sobre la formación, activación y subsiguiente inactivación de las cinasas ciclina dependientes. Los controles impiden la progresión del ciclo celular en momentos no adecuados, mantienen el equilibrio metabólico de las células mientras la célula esta en paro, y en algunos casos pueden inducir la apoptósis (muerte celular programada) cuando no han sido llenados los requisitos del control. Ver el ejemplo, O'Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell , 91, 865-867(1997); Hartwell et al., Sci ence, 266, 1821- 1828(1994); Hartwell etal ., Science, 246,629-634(1989). Una serie de puntos de control supervisan la integridad del genoma y, al percibir un daño al ADN, estos "puntos de control del ADN", bloquean la progresión del ciclo celular en las fases Gi & G2 , y reducen la progresión hacia la fase 5. O'Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Harttvell et al., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994). Esta acción permite que los procesos de reparación del ADN terminen sus funciones antes de la replicación del genoma y la subsiguiente separación de este material genético en nuevas células hijas. Es relevante que el gen de mutación más común en el cáncer de los humanos, el gen supresor de tumores p53, produce una proteina de control de daños al ADN que bloquea la progresión del ciclo celular en la fase Gi y/o induce la apoptósis (muerte celular programada) después del daño al ADN. Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). El supresor de tumores p53 también ha demostrado reforzar la acción del control al- daño al ADN en la fase G2 del ciclo celular. Ver el ejemplo Bunz et al., Sci ence, 28, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997) . Dado el carácter fundamental de la via del supresor de tumores p53 en los cánceres de los humanos, las intervenciones terapéuticas que explotan la vulnerabilidad en los cánceres con defectos en el p53 han sido dinámicamente buscadas. Una vulnerabilidad que resale, es la que se encuentra en el funcionamiento del punto de control G2 en las células cancerosas con defectos en el p53. Las células cancerosas, debido a que carecen de un punto de control Gi , son particularmente vulnerables a la abrogación en la última barrera restante que las protege de los efectos destructivos del cáncer de los agentes dañinos al ADN: el punto de control G2 El punto de control G2 es regulado mediante un sistema de control que se ha preservado desde levaduras hasta los humanos. Lo importante en este sistema preservado es una cinasa, el CHKI, el cual funciona de transductor de las señales provenientes del complejo sensor del daño al ADN para inhibir la activación de la ciclina cinasa B/Cdc2, la cual fomenta la entrada en mitosis. Ver, el ejemplo Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sánchez et al., Sci ence, 277, 1497-1501 (1997) . La inactivación del CHK1 ha demostrado abrogar el -paro del G2 inducido por el daño incurrido al ADN, daño ocasionado por los antineoplásticos o lesiones endógenas al ADN, y ha demostrado tener como resultado la destrucción preferencial de las células defectuosas del punto de control resultante. Véase los ejemplos Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451(1997); Wal orth et al., Na ture, 363,368-371(1993); y AlKhodairy et al., Molec . Bi ol Cell , 5,147-160 (1994). La manipulación selectiva del punto de control de las células cancerosas, podria resultar en una amplia utilización de la misma en los régimen quimicoterapéuticos y de radioterapia y podria además, ofrecer una característica común de "inestabilidad genómica" del cáncer en los humanos, que seria aprovechada como base selectiva para la destrucción de las células cancerosas. Un número de factores colocan al CHKI como un objetivo fundamental en el punto de control del daño al ADN. La aclaración de los inhibidores de ésta y de las cinasas que están funcionalmente relacionadas como los CDS1/CHK2, cinasa que recientemente ha sido descubierta que coopera con el CHK1 en la regulación de la progresión a la fase S (ver Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897(1998)), podria proporcionar nuevas entidades terapéuticas de valor para el tratamiento del cáncer. El receptor integrina ligándose al ECM inicia las señales intracelulares mediadas por FAK (- cinasa de adhesión focal - Focal Adhesión Kinase) las cuales están involucradas en la motilidad, proliferación y supervivencia celular. En el cáncer humano, la sobreexpresión del FAK es implicada en el potencial tumorigénico y metastático a través de su papel en las vias de señalización mediadas por la integrina. Las tirosinas cinasas pueden ser del tipo receptor (teniendo dominios extracelulares, trans-membrana, e intracelulares) o del tipo no-receptor (siendo completamente extracelulares) . Se cree que por lo menos una de las tirosina cinasas de proteina no-receptora, concretamente la LCK, funciona como mediador de la transducción en las células T, de una señal producida por la interacción de la proteina de la superficie celular (Cd4) con un anticuerpo anti-Cd4 entrecruzado. Las tirosinas cinasas no-receptoras se tratan en más detalle en Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031(1993) , el cual está incorporado de aqui en adelante como referencia. Además de las proteínas cinasas identificadas arriba, muchas otras de las proteínas cinasas han sido consideradas como objetivo terapéutico, y un sinnúmero de publicaciones dan a conocer los inhibidores de la actividad cinasa, y se encuentran en repaso en los siguientes: McMahon et al, Oncologist, 5, 3-10 (2000); Holash et al., Oncogene, 18, 5356-62 (1999); Thomas et al., J. Biol . Chem. , 21 A , 36684-92 (1999), Cohén, Curr. Op Chem. Biol , 3,459-65 (1999); Klohs et al., Curr. Op . Chem. Biol . , 10, 544-49 (1999); McMahon et al., Current Opinión in Drug Di scovery & Devel opment, 1, 131- 146(1998); Strawn et al., Exp. Opin . Invest . Drugs, 7,553-573 (1998) . La Publicación Internacional WIPO WO 00/18761 da a conocer ciertas 3-cianoquinolinas substituidas como inhibidoras de la proteina cinasa. Como es entendido por aquellas personas capacitadas en el campo, es deseado que los inhibidores de cinasa posean una afinidad elevada para la cinasa de objetivo asi también como una alta selectividad en comparación con otras proteínas cinasas. Sumario de la Invención La presente invención está relacionada a los compuestos que caen dentro de la fórmula I abajo, los cuales modulan y/o o inhiben la actividad de las proteínas cinasás, asi como también a los profármacos farmacéuticaniente aceptados, los metabolitos farmacéuticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos (dichos compuestos, profármacos, metabolitos y sales son referidos colectivamente como "agentes") . La invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos agentes y el uso terapéutico de éstos en el uso terapéutico de la composición en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la actividad cinasa, tal como el cáncer, al igual que otras afecciones relacionadas con la angiogénesis indeseada y/o la proliferación celular, tal como la retinopatia diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, y soriasis. Adicionalmente, la invención está relacionada a los métodos de modulación y/o inhibición de la actividad cinasa asociada con los complejos VEGF-R, FGF-R, CDK, TEK, CHKl, LCK, y FAK. Dentro de un aspecto general, la invención está relacionada a los inhibidores de la proteina cinasa de la Fórmula I : en donde : R1 es hidrógeno, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo; o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula R6-CO o R6-CS donde R6 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-RR8 donde - R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido; R2 es hidroxi, halo, ciano, o nitro, o alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (A) donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (B) donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) Rc donde R y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (D) donde Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, o acilamino, y Re es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, amino, alquiloamino, o dialquiloamino, o un grupo de la fórmula (E) (E) donde Rf es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (F) -N (F) A donde Rg y Rn son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (G) ,R¡ (G) donde R es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (H) , o fórmula (I) como definido en aqui, o un grupo de la fórmula (H) donde R-, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, amino, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) o fórmula (D) como definido aqui, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (D) , fórmula (E) , o fórmula (F) como definido aqui, o un grupo de la fórmula (I) donde Ri es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) como definido aqui, o R2 es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, o arilo substituido o no substituido que está fundido a Q; X es C o N; y Q es un divalente radical que consta de 2 o 3 anillos de átomos (en el anillo formado por Q junto con X, C* y N* en la Fórmula I) cada uno independientemente seleccionado de C, N, 0, S, C-R5 y N-R5, donde R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, hidroxi, halo, ciano, o amino, el cual junto con C* y N* (en la Fórmula I) forma un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros. La invención también va dirigida a los profármacos farmacéuticamente aceptados, los metabolitos farmacéuticamente activos y a las sales farmacéuticamente aceptadas de dichos compuestos de la Fórmula I . En una incorporación general preferida, la invención está relacionada a los compuestos que constan de la Fórmula I I p en donde : R1 es arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula R6-C0 o R6-CS donde R6 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido; R2 es tal como definido arriba; X es C o N; y Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, 0, C-R5o N-R5donde R5 es tal como definido arriba; y los profármacos farmacéuticamente aceptados, metabolitos farmacéuticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos. Adicionalmente, también están descritos métodos ventajosos para la preparación de los compuestos de Fórmula II. Con más preferencia, la invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula II en donde: R1 es arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO o R6-CS donde R6 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, o heteroarilo substhuido o no substituido; R2 es arilo o heteroarilo substituido o no substituido; X e Y son cada uno independientemente C o N; y Z es S u 0. En otra incorporación general preferida de los compuestos de la Fórmula II, R1 y R2 son cada uno independientemente un arilo substituido, X es C, Y es C o N, y Z es S u 0. Aún más preferible, R1 es un alquilo substituido o no substituido, R2 es" un arilo substituido, X es C, Y es C o N y Z es S u 0. En otra incorporación general preferida, la invención está relacionada a los compuestos de la Fórmula III: m en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO o R6-CS donde R6 es un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde RR8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, amino, nitro, o trifluorometilo; e Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O, C-R5 o N-R5 donde R5 es un alquilo o arilo no substituido o substituido; asi como también los profármacos farmacéuticamente aceptados, metabolitos farmacéuticamente aceptados y las sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula IV son especialmente preferibles: IV en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO donde R6 es un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R4 es independientemente seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, amino, nitro y trifluorometilo; Y es C o N; y Z es S u O; ~ asi como también los profármacos farmacéuticamente aceptados, metabolitos farmacéuticamente aceptados y las sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos. Aún más preferible, la invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula IV, en donde: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO donde Rd es N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es alquilo, arilo, heteroarilo, o alcoxi substituido o no substituido; R4(a) y R4(b) son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o halo; Y es C o N; y Z es S u 0. Aún más preferible son los compuestos de la Fórmula IV, en donde: R es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R - CO donde R6 es N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es arilo, heteroarilo, o alcoxi substituido o no substituido; R4<a) es cloro, fluoro, o metilo; R (bl es fluoro; Y es N; y Z es 0. La invención también está relacionada a un método de modulación y/o inhibición de la actividad cinasa de VEGF-R, FGF-R, TEK, un complejo CDK, CHKl, TEK, LCK, y/o FAK mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o un profármaco farmacéuticamente aceptado, metabolitos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptadas de los mismos. Además son proveídos los compuestos de la presente invención que poseen una actividad cinasa selectiva por ejemplo, éstos poseen una actividad significativa contra una cinasa especifica al mismo tiempo que poseen una actividad menor o inima contra una cinasa diferente. En una de las incorporaciones preferidas de la invención, los compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula I- que poseen una potencia substancialmente más elevada contra el receptor de la tirosina cinasa VEGF que contra el receptor de la tirosina cinasa FGF-Rl. La invención también va dirigida a los métodos que modulan la actividad del receptor de la tirosina cinasa VEOF sin modificar significativamente la actividad del receptor de la tirosina cinasa FGF. La invención también está relacionada a las composiciones farmacéuticas las cuales constan de: una cantidad eficaz de un agente seleccionado entre los compuestos de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptadas, los metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente aceptados de los mismos; y un portador o vehiculo farmacéuticamente aceptado de dicho agente. La invención además provee los métodos para el tratamiento del cáncer asi como también de otras afecciones asociadas con la angiogénesis indeseada y/o la pFoliferación celular, incluyendo la administración de cantidades eficaces de dichos agentes a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Descripción Detallada de la Invención y Modalidades Preferidas Los compuestos inventados por las Fórmulas I, II, III, y IV son útiles para la mediación de la actividad de las proteínas cinasas. Particularmente, los compuestos son útiles como agentes anti-angiogénicos y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las proteínas cinasas, de tal manera de proveer tratamientos para el cáncer u otras afecciones asociadas con la proliferación celular causada por las proteínas cinasas. El término "alquilo" como está utilizado aqui se refiere a los grupos de alquilo de cadena recta o ramificada que contienen uno a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo del ejemplo incluyen el metilo (Me), etilo, n-propil, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo (t-Bu) , pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares. El término "alquilo inferior" designa un alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono (un C?-8-alquilo) . Los alquilos sustituidos adecuados incluyen el fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroximetilo, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, y similares. El término "alquenilo" se refiere a los grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que contienen de 2 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquenilo para ilustración incluyen prop-2-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metilprop-2-enil, hex- 2-enil, y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a carbociclos parcialmente saturados o no saturados que poseen de 3 a 12 átomos de carbono, incluyendo estructuras de cicloalquilo biciclicas y triciclicas. Los carbocicliclos adecuados incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares. Un "heterocicloalquilo" significa un radical monociclico parcialmente saturado o no saturado que contiene átomos de carbono, preferiblemente con 4 o 5 anillos de átomos de carbono, y un minimo de un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Los términos "arilo" (Ar) y "heteroarilo" se refieren a estructuras anulares no saturadas o aromáticas que son monociclicas y policiclicas, en donde "arilo" se refiere a aquellos que son carbociclos y "heteroarilo" se refiere a aquellos que son heterociclos. Ejemplos de estructuras anulares aromáticas incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirroliloT piridilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, l-H-tetrazol-5-il, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo) , y similares. Dichas fracciones pueden ser opcionalmente substituidas por uno o más de los substituyentes adecuados, por ejemplo, un substituyente seleccionado de un halógeno (F, Cl, Br o I); alquilo inferior; OH; N02; CN; C02H; O-alquilo inferior; arilo; arilo- alquilo inferior; C02CH3; C0NH2; OCH2CQNH2; NH2; S02NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y similares. Dichas fracciones pueden también ser opcionalmente substituidas por una estructura anular fundida o puente, por ejemplo OCH2-0. El término "alcoxi" da a entender un radical -O-alquilo. Los ejemplos ilustradores incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y similares. El término "alcoxi inferior" se refiere a un alcoxi que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. El término "ariloxi" representa -O-arilo, donde el arilo está definido como arriba. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo . En general, las varias fracciones o los grupos funcionales para los variables en las fórmulas pueden ser opcionalmente substituidas por uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes incluyen un halógeno (F, Cl, Br, o I), alquilo inferior, -OH, -N02, CN, -C02H, -O- alquilo inferior, -arilo, -arilo- alquilo inferior, -C02CH3, -CONH2, -0CH2C0NH2, -NH2, -S02NH2, haloalquilo (por ejemplo, -CF3, -CH2CF3) , -0-haloalquilo (por ejemplo, -OCF3, -OCHF2) , y similares. Los términos contienen" e "incluyen" están utilizados en un sentido- abierto y no limitante. Los compuestos de la invención son abarcados por la Fórmula I. Bien que la Fórmula I describe un doble enlace entre C* y N*, el experto comprenderá que cuando Q junto con C* y N* forma un anillo aromático de 5 a 6 miembros, la presencia de un enlace doble no se encuentra necesariamente entre C* y N* , ya que existen otras formas canónicas del anillo aromático. Por lo tanto, es de comprenderse que todas las formas canónicas posibles del anillo aromático formado por Q junto con C* y N* son supuestos a estar incluidas en la Fórmula I. Los compuestos de la invención son preferibles a aquellos de la Fórmula II, más preferible a aquellos, de la Fórmula III, y aun más preferibles a aquellos de la Fórmula IV. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como esteroisómeros simples (por ejemplo, fundamentalmente libre de otros estéreo isómeros) , y como racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diaesteroisórneros simples. Se entiende que todos estos estereoisómeros, racematos y mezclas simples del mismo, están presentes en el campo de la presente invención. Preferiblemente los compuestos de la invención que son ópticamente activos son utilizados en una forma ópticamente pura. Tal como es generalmente aceptado por aquellas personas capacitadas en el campo, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral, (i.e., un átomo de carbono asimétrico) es aquel que consiste fundamentalmente de uno o dos probables enantiómeros, (i.e., es enantioméricamente), y de un compuesto ópticamente puro que tiene mas de un centro quiral es tanto diaestereoisoméricamente puro y enantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son usados en una forma que es por lo menos un 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene por lo menos un 90% de un isómero simple (un 80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diaestereoisomérico ("d.e.")), más preferible es por lo menos un 95% (90% e.e. o d.e.), y aún más preferible es por lo menos un 97.5% (95% e.e. o d.e.), y lo más preferible de todo es por lo menos un 99% (98% e.e. o d.e.) . Además, se entiende que la Fórmula I abarca formas de solvatación además de insolvatación de las "~estructuras identificadas. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada tanto en sus formas hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de los solvatos incluyen las estructuras en combinación con el isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. Además de los compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV, la invención incluye los profármacos farmacéuticamente aceptados, metabolitos farmacéuticamente activos y las sales farmacéuticamente aceptadas de dichos compuestos. Un "profármaco farmacéuticamente aceptado" es un compuesto que puede ser convenido bajo condiciones fisiológicas o mediante la solvólisis al compuesto especificado o a una sal farmacéuticamente aceptada de dicho compuesto. Un "metabolito farmacéuticamente activo" se refiere a un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados utilizando las técnicas rutinarias conocidas en el campo y sus actividades pueden ser determinadas utilizando pruebas tales como aquellas descritas aqui. Se entiende que "una sal farmacéuticamente aceptada" significa una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases neutras del compuesto especifico y que no es indeseada ni biológicamente ni de ninguna otra manera. Un compuesto de la invención puede tener un grupo funcional suficientemente acidico, un grupo funcional suficientemente básico o ambos, y puede consecuentemente reaccionar cc$n cualquier número de bases orgánicas e inorgánicas, y con ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptadas incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral o ácido orgánico o una base inorgánica, tal como las sales incluidas en los sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilaros, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilobenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, acetatos de fenilo, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicollatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamenre aceptada deseada, puede ser preparada mediante cualquier método propicio que esté disponible en el campo, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base neutra con un ácido inorgánico, como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, como el ácido acético ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fúmárico, ácido malónico, ácido piróvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, un ácido piranosidílico, como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico, un ácido alfahidroxi, como el ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, como el ácido aspártico o el ácido glutámico, un ácido aromático, como el ácido benzoico o el ácido cinámico, un ácido sulfónico como el ácido p-toluensulfónico o el ácido etenosulfónico, o similar. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptada deseada, puede ser preparada mediante cualquier método propicio, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria, o terciaria) , un hidróxido metal alcalino o un hidróxido metal alcalinotérreo, o similar. Ejemplos que ilustran las sales propicias incluyen las sales orgánicas derivadas de los aminoácidos, como la glicina y arginina, amoniaco, las aminas primarias, secundarias y terciarias, y las aminas cíclicas, como la piperidina, morfolina y piperazina, y las sales inorgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de los agentes que son sólidos, queda entendido por aquellas personas capacitadas en el campo que el compuesto de la invención y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas y polimórficas, las cuales se entiende que están presentes dentro del campo de la presente invención y de las fórmulas especificadas. Cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes de la invención pueden ser utilizadas para tratar las afecciones mediadas por la modulación o regulación de las proteínas cinasas. Se entiende como una "cantidad eficaz", aquella cantidad de un agente que, al ser administrado a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, resulta suficiente para producir un efecto en el tratamiento de la afección mediada por la actividad de una o más cinasas. De tal manera, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, sal, metabolito o profármaco activo del mismo es una cantidad suficientemente adecuada para modular, regular, o inhibir la actividad de una o más ginasas de manera que una afección que es mediada por dicha actividad sea reducida o aliviada. La cantidad de un dado agente que corresponderá a dicha cantidad dependerá de factores tales como el compuesto en particular, la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero en necesidad del tratamiento, pero de todas maneras pueden ser determinado rutinariamente por una persona entrenada en el campo. Se entiende por "tratamiento" por lo menos la mitigación de la afección en un mamífero, que se encuentra afectado, por lo menos en parte, por la actividad de una o más cinasa, e incluye: la prevención de la manifestación de la afección en un mamífero, específicamente cuando el mamífero está predispuesto a padecer de esa afección pero aún no ha sido diagnosticado con la misma; la modulación y/o inhibición de la afección; y/o el alivio de la afección. Los agentes de la invención pueden ser preparados usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis tai camo se describen abajo, empleando las técnicas disponibles en el campo y usando los materiales que están fácilmente al alcance. En un proceso general sintético, los compuestos de la Fórmula I están preparados según el siguiente esquema de reacción: Una solución de un isotiocianato, por ejemplo, R1-N=C=S y cianamida es reaccionada con 1.1 a 1.5 equivalentes molares de 1, 8-diazabicilclo[5, 4, 0] undec-7-eno ("DBU") en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada (preferiblemente a temperatura ambiente) durante aproximadamente 40-80 minutos, generando el intermedio V. Sin aislamiento, el intermedio V es permitido de reaccionar aún más con un compuesto de la Fórmula VI, donde LG es un grupo residual adecuado tal como el cloro, bromo, o mesiloxi, bajo las mismas condiciones durante un tiempo adicional de 0.5 a 24 horas (h) para producir un compuesto de la Fórmula VII. En algunas instancias, el compuesto de la Fórmula VII no es aislado, sino que es directamente convertido a un compuesto de la Fórmula I mediante la reacción continua a una temperatura entre la temperatura ambiente" y 80°C, preferiblemente 50°C, por 1 a 24 horas. Una preparación y purificación convencional produce el compuesto final 1. Alternativamente, un compuesto de la Fórmula VII es aislado y purificado, y luego es convertido a un compuesto de la Fórmula I al ser tratado con una base adecuada, tal como potasio t-butóxido, litio hexametildisilazida, o litio diisopropilamida, en un solvente adecuado, tal como THF, por 0.5 a 24 horas a una temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente. Varios compuestos de la Fórmula VI están disponibles o son conocidos comercialmente, por ejemplo, 2- (clorometil) benzimidazol, 2- (clorometil) quinolina, 2-cloriro de picolilo, 2-acetamida-4- (clorometil) tiazol, 6- (clorometil) -2-isopropilpirimidin-4-ol, 4-clorometil-2- (4- clorofenil) tiazol, 3- (clorometil) -1, 2, 4-oxadiazol, 3- (clorometil) -5- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2, 4-oxadiazol, 3- bromometil-6, 7-dimetoxi l-metil-2 (lh) -quinoxalinona, 2- clorometil-5-metoxibenz-imidazol, 5- (tert-butil) -3- (clorometil) 1, 2, -oxadiazol, 5-cloro-3- (clorometil) -1, 2, 4- tiadiazol, 3- (clorometil) -5- (3-tienil) -1, 2, 4-oxadiazol, 5- [4- (clorometil) -1, 3-tiazol-2-il] isoxazol, 5- (clorometil) -3- [3, 5- di (trifluorometil) estiril] -1, 2, 4-oxadiazol, 5-cloro-4- (clorometil) -1, 2, 3-tiadiazol, 5- (clorometil) -3- (4- clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol, 3-cloro-2- (clorometil) -5- (trifluorometil) piridina, 5- (clorometil) -3- [ (2-piridilsulfonil) metil] -1,2, 4-oxadiazol, 3- (clorometil) -5-metilisoxazol, 2-clorometil-4, 6-dimetoxipirimidina, 3- (clorometil) -5- (4-clorofenil) -4H-1,2, 4-triazol, 2- (clorometil) -5- (4-clorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol, 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol, 3- (clorometil) -1- (3, 5-diclorofenil) -5-metil-lh-pirazol, y 3- (clorometil) -5- ( 1, 2, 3-tiadiazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol . Los compuestos de la Fórmula VI también pueden ser- preparados por los métodos conocidos por - aquellas personas entrenadas en el campo. Ver, ejemplo, Milan et al., J. Med Chem . , 35, 457-465 (1992); Baiocchi et al., Heterocycli c Chem. , 16, 1469-1474 (1979), los cuales están incluidos aqui como referencia. Un compuesto de la Fórmula VIII puede ser preparado por acilación convencional de 3-aminobenzonitrilo, y a continuación ser calentado a 60-100°C con hidroxilamina en un solvente adecuado, tal como etanol o isopropanol, por 1 a 24 horas. Un compuesto de la Fórmula VI (a) puede ser preparado al tratar un compuesto de la Fórmula VIII con cloruro de cloroacetilo y una base adecuada, tal corno diispropiletilamina ("DIEA"), en un solvente propicio, tal como diclorometano. Una preparación acuosa convencional provee un intermedio bruto, el cual es calentado aún más a 100°C en un solvente adecuado, tal como dioxano, por 0.5 a 4 horas, produciendo, después de un aislamiento y "purificación convencional, un compuesto de la Fórmula VI (a) . vip VI(a) Los compuestos de la Fórmula II, donde X es C e Y y Z son independientemente C, N, u 0, también pueden ser preparados por el procedimiento general descrito arriba. A una solución de R' -isotiocianato en acetonitrilo le es agregada cianamida, seguido por la adición de DBU, mientras se mantiene la temperatura interna de la reacción a aproximadamente 15-30°C. Después de ser agitada por 1-2 horas, un reactante adecuado, el cual permite la ciclización y formación como descrito arriba de un compuesto de la Fórmula II, es agregado en presencia de una cantidad catalítica de tetra-yoduro de butilamonio. Por ejemplo, la reacción de 3-clorometil-5-R2 [1, 2, 4] oxadiazol (VI (a) ) con un compuesto VII durante unas 2 horas a aproximadamente 50 °C provee el compuesto ciclizado II (a) al término de la purificación.
II(a) Los compuestos inventados de las Fórmulas II, III y IV también pueden ser preparados por otros procesos, incluyendo el procedimiento general demostrado en el siguiente esquema de reacción, II(b) Un compuesto de la Fórmula II, donde X e Y son C y Z es S, puede ser preparado al agregar DBU a una solución de R1-isotiocianato y cianamida en un solvente adecuado a una temperatura propicia, preferiblemente acetonitrilo a temperatura ambiente durante aproximadamente 40-80 minutos. A esta mezcla de reacción se le añade bromo-acetonitrilo y DBU adicional,- para producir, después de una preparación y purificación convencional, un intermedio 2-R1-amino-4-amino tiazol-5-carbonitrilo intermedio IX. La reacción del intermedio IX con sulfuro de dihidrógeno en trietila ina/piridina a aproximadamente 0°C provee el intermedio X. El intermedio X es convertido a un compuesto II (b) al agregarle en agitado una solución del compuesto X y 2-bromo-l-R2-etanona en metanol durante una noche a temperatura ambiente. Después de la remoción del metanol, el compuesto II (b) bruto es preparado utilizando las técnicas de aislamiento convencionales y purificado mediante la cromatografía de columna con sílice. Los compuestos de la Fórmula II (c) también pueden ser preparados directamente a partir del compuesto X al reaccionarlo con un a-bromo-ácido de éster acético o un a-bromolactona bajo las mismas condiciones descritas en la preparación de los compuestos II (b) .
II(c) Al tratar el compuesto IX con un 2-amino-alcohol adecuado y una cantidad catalítica de ZnCl2, un compuesto de la Fórmula II (d) es producido después de una preparación acida y purificación estándar mediante la cromatografía con silice. Los compuestos de la Fórmula II (e) también pueden ser preparados a partir de los compuestos IX al llevarse a reflujo en un solvente aprótico adecuado, tal como tolueno, una solución de IX, TMSN3, y una cantidad catalítica de Bu2SnO. A continuación del reflujo, el solvente es removido y el residuo es disuelto una vez más en acetato de etilo, lavado con una solución acida acuosa adecuada y secado en presencia de un agente secador propicio. Después de la remoción del solvente, el residuo es triturado en éter etílico y el compuesto II (e) es recogido por filtración.
II(d) II(e) Los compuestos de la Fórmula III también pueden ser preparados directamente a partir del compuesto II (b) donde R2 es 3-nitrofenilo al reducir el grupo nitro con un agente reductor apropiado para formar el fenil substituido amino (II (f) ) . Preferiblemente, una solución del compuesto II (b) donde R2 es 3-nitrofenilo y cloruro de estannoso es disuelto en dimetilformamida ("DMF") bajo condiciones atmosféricas inertes y agitada entre 40-60°C hasta que el II (f) sea formado . El intermedio II (f) puede ser reaccionado con un agente de acilación adecuado bajo condiciones normales de acilación para formar un compu¿sto de la Fórmula .III (a) . Un procedimiento de acilación preferible involucra la disolución del compuesto II (f) en DMF y tetrahidrofurano ("THF") y la adición de piridina y un cloruro de ácido ""adecuado o cloroformiato de acilo de -30 a 0°C. La reacción es apagada con una fuente protónica (por ejemplo, metanol) y purificada con el preparativo C-18 mediante la HPLC en fase reversa para producir el compuesto III (a) .
H(b) Otros compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados 15 de la misma manera a los procedimientos generales descritos arriba o a los procedimientos detallados descritos en los — ( ejemplos aqui. la afinidad de los compuestos de la invención para un receptor puede ser intensificada al proveer múltiples copias del aglutinante en proximidad cercana, preferiblemente 20 utilizando un apoyo o scaf folding proveído por una fracción portadora. Ha sido demostrado que la provisión de dichos múltiples compuestos de valencia con un espaciamiento óptimo entre las -fracciones mejora dramáticamente la ligadura a un receptor. Ver el ejemplo, Lee et al., Bi ochem, 23, 4255 (1984) . La multivalencia y el espaciamiento pueden ser controlados al seleccionar una fracción portadora propicia o unidades linker. Dichas fracciones incluyen los soportes moleculares que contienen una multiplicidad de grupos funcionales que pueden ser reaccionados con los grupos funcionales asociados a los compuestos de la invención. Por supuesto, una variedad de portadores pueden ser utilizados, incluyendo las proteínas tales como BSA o HAS, una multiplicidad de péptidos incluyendo, por ejemplo, pentapéptidoss, decapéptidos, pentadecapéptidos, y similares. Los péptidos o las proteínas pueden contener el número deseado de residuos de aminoácido conteniendo grupos de amino libres en sus cadenas laterales; no obstante, dtros grupos funcionales, tales como los grupos sulfhidrilo o hidroxilo, también pueden ser utilizados para obtener ~los enlaces estables . Los compuestos que potencialmente regulan, modulan o inhiben la actividad de la proteina cinasa asociada con receptores, FGF, complejos CDK, TEK, CHKl, LCK, y FAK, entre otros, y los cuales inhiben la angiogénesis y/o la proliferación celular son deseables y es una incorporación preferida de la presente invención. La presente invención está también dirigida a los métodos de modulación o inhibición de la actividad de la proteina cinasa, por ejemplo, en el tejido mamífero, mediante la administración de un agente inventado. La actividad de los compuestos inventados como moduladores de la actividad de la proteina cinasa, tal como la actividad de las cinasas, puede ser medida por cualquiera de los métodos disponibles a aquellas personas entrenadas en el campo, incluyendo los ensayos in vivo e / o in vi tro . Los ejemplos de ensayos adecuados para la medición de la actividad incluyen aquellos descritos en Parast C. et al., Bi ochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Jeffrey et al., Na ture, 376,313-320 (julio 27, 1995); Publicación Internacional WIPO No. WO 97/34876; y Publicación Internacional WIPO No. WO 96/14843. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, utilizando uno o más procedimientos de las pruebas biológicas presentadas en los ejemplos abajo. ~ Los agentes activos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas como descrito abajo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención abarcan una cantidad efectiva de modulación, regulación o inhibición de un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV y un portador farmacéuticamente aceptado inerte o diluyente. En una incorporación de las composiciones farmacéuticas, niveles eficaces de los agentes inventados son proveídos de manera de proporcionar los beneficios terapéuticos que incluyen la modulación de las proteínas cinasas. Los "niveles eficaces" significan aquellos niveles por los cuales los efectos de las proteínas cinasas, en lo minimo, son regulados. Estas composiciones son preparadas en unidades de dosificación adecuadas para el método de administración, por ejemplo, la administración parenteral u oral. Un agente inventado es administrado en forma de una dosis convencional al combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) como un ingrediente activo con los portadores o diluyentes farmacéuticamente adecuados según los procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden incluir la mezcla, granulación y compresión o la disolución de los ingredientes de manera adecuada para obtener la preparación deseada ~~ El portador farmacéutico utilizado puede ser un liquido o sólido. Los ejemplos de portadores sólidos son la lactosa, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estereato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de portadores líquidos son el jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, agua y similares. De la misma manera, el portador o diluyente puede incluir material de tiempo diferido o de tiempo de descarga, conocido en el campo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de gliconio, solo o con cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares. Pueden ser empleadas una variedad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, si un ponador sólido es usado, la preparación puede ser en tableta, colocada en una cápsula de gelatina firme en polvo o en pildora o en forma de pastillas que se disuelven en la boca. La cantidad de excipiente sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente unos 25 mg hasta 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gel suave, solución estéril inyectable o de suspensión en una ampolla o ampolleta o en una suspensión líquida no acuosa. Para obtener una formulación estable de una dosis soluble en el agua, una sal farmacéuticamente aceptada de un agente de la invención es disuelta en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como en un 0.3M de solución de ácido succinico o ácido cítrico. Si una formulación de sal soluble no se encuentra disponible, el agente puede ser disuelto en un cosolvente adecuado o en una combinación de cosolventes. Ejemplos de cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, el alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y aquellos encontrados en las concentraciones que tienen un alcance de un 0-60% del volumen total. En uno de los ejemplos de la incorporación, un compuesto de la Fórmula I puede ser disuelto en DMSO y diluido con agua. La composición también puede ser una solución de alguna formulación de sal del ingrediente activo en un vehiculo acuoso adecuado como el agua, o una solución salino isotónica o dextrosa. Es de ser apreciado que las dosis actuales de los agentes utilizados en las composiciones de esta invención variarán según el complejo particular de ser empleado, la determinada composición formulada, el modo y sitio de administración, y el huésped y enfermedad bajo tratamiento. Las dosis óptimas para una dada serie de condiciones pueden ser determinadas por aquellas personas entrenadas en el campo utilizando ensayos convencionales para la determinación de la dosificación en vista de los datos experimentales para ese agente. Para la administración oral, un ejemplo de una dosis diaria total generalmente utilizada es alrededor de 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg del peso corporal, con repeticiones del tratamiento efectuadas a intervalos propicios. La administración de los profármacos es efectuada tipicamente por dosis al nivel de peso el cual es equivalente químicamente al nivel de peso de la forma activa completa. Las composiciones de la invención pueden ser fabricadas de las maneras generalmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, utilizando técnicas convencionales tal como la mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, encerrar, o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de manera convencional, usando uno o más de los portadores fisiológicamente aceptados, los cuales pueden ser seleccionados a partir de los excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos hacia las preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Para la inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles como la solución Hank, solución- Ringer, o amortiguadores salinos fisiológicos. Para la administración transmucosa, se usan en la formulación, penetrantes adecuados para que la barrera sea impregnada. Estos penetrantes son generalmente conocidos en el campo. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con excipientes farmacéuticamente aceptados conocidos en el campo. Dichos excipientes permiten que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, gelatinas, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones y similares, para la ingestión oral del paciente bajo tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral, pueden ser obtenidas utilizando un excipiente sólido en combinación con un ingrediente activo (agente) , moliendo la mezcla resultante opcionalmente, y procesando la mezcla de granulos después de agregar los auxiliares adecuados, si asi se desea, para obtener tabletas o grageas. Los excipientes adecuados incluyen: rellenos como los azúcares, incluyendo la lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; y las preparaciones de celulosa, por ejemplo como la maicena, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma, celulosa de metilo, celulosa hidroxipropilmetilo, celulosa carboximetilo sódica, o polivinilpirrolidina (PVP) . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tal como la polivinil pirrolidona de encadenamiento cruzado, agar, o ácido alginico o una sal de si misma como el alginato sódico. Las grageas están provistas de revestimientos adecuados Para este fin, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar, las cuales pueden opcionalmente contener goma arábiga, polivinil pirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos o mezclas solventes adecuadas. Materias colorantes o pigmentos pueden ser añadidos a las tabletas o revestimientos de las grageas para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de los agentes activos . Preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas oralmente, incluyen las cápsulas de empuje ajustado fabricadas de gelatina, al igual que las cápsulas suaves y selladas hechas de gelatina y un plasticizador como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas de empuje ajustado pueden contener los ingredientes activos en combinación con rellenos como la lactosa, fijadores como los almidones, y/o lubricantes como el talco o estearato magnésico y opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados como los aceites grasos, paraflna liquida, o polietilenglicoles líquidos. Además pueden ser añadidos los estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben de estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas que se disuelven en la boca formuladas de manera convencional . Para -la administración intranasal o por inhalación, los compuestos a usar de acuerdo con la presente invención son convenientemente presentados en forma de aerosol o de empaques a presión o de nebulizador, provisto este último de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol a presión la unidad de la dosis puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para administrar de esta manera una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para ser usados en un inhalador o insuflador y similares pueden ser formulados con una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como la lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral mediante la inyección, por ejemplo, por inyección bolo o infusión continua. Las formulaciones por medio de inyección pueden ser presentadas en forma de unidad de dosificación, por ejemplo, en ampolla o en recipientes de dosis múltiple, con un preservativo añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios como los agentes de suspensión, estabilización y/o dispersación Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral- incluyen soluciones acuosas de compuestos activos en formulaciones solubles en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos pueden ser preparadas como suspenciones de inyección aceitosa adecuadas. Los solventes o vehículos lipofilicos adecuados incluyen los aceites grasos como el aceite de sésamo, o ácidos de estero grasos y sintéticos como el oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión como la carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente la suspensión puede también contener estabilizantes o agentes adecuados los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para dar lugar a la preparación de soluciones sumamente concentradas. Para la administración ocular, un compuesto de las Fórmulas I, II, III, o IV es suministrado en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptado de tal maner'a que dicho compuesto es mantenido en contacto con la superficie ocular por un tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre las regiones de la cornea e internas del ojo, incluyendo, por ejemplo: la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, cornea, iris/ cuerpo ciliar, lente, coroides/retina y selera. El vehiculo oftálmico farmacéuticamente aceptado puede ser un ungüento, aceite vegetal o un material encapsulador . Un compuesto de la invención puede también ser inyectado directamente dentro del vitreo y el humor acuoso. Alternativamente, el ingrediente activo puede tomar la forma de un polvo para constituir antes de su uso un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno. Los compuestos pueden ser también formulados en composiciones rectales como los supositorios o enemas de retención, por ejemplo, aquellos que contienen bases de supositorios convencionales como la manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas arriba, los compuestos también pueden ser formulados como preparaciones de almacenamiento. Estas formulaciones de prolongada activación pueden ser administradas mediante la implantación (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular) o por medio de una inyección intramuscular. De tal manera, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados coü materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptado) o con resinas de intercambio iónico, o como derivativos frugalmente solubles como, por ejemplo, las sales frugalmente solubles. Un portador farmacéutico ejemplar para los compuestos hidrofóbicos es un sistema cosolvente que consiste de alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible e-n agua y de una fase acuosa. El sistema cosolvente puede ser un sistema cosolvente VPD. El VPD es una solución de 3% w/v alcohol bencílico, 8% w/v del polisorbato surfactante no polar 80, y un 65% w/v de polietilenglicol 300, preparado a volumen en etanol absoluto. El sistema VPD cosolvente (VPD:5W) Contiene VPD diluido 1:1 con un 5% de dextrosa en solución de agua. Este sistema cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y produce baja toxicidad al ser administrado sistemáticamente. Naturalmente, las proporciones de un sistema cosolvente pueden ser variadas considerablemente sin llegar a destruir sus caracteristicas de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los correspondientes cosolventes puede ser variada: por ejemplo, otros surfactantes no polares de toxicidad baja pueden ser utilizados en lugar del polisurbato 80: el tamaño de la fracción del polietilenglicol puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden remplazar el polietilenglicol, por ejemplo, el polivinilo pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden ser sustituidos por la dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de administración para los compuestos fármaco hidrofóbicos pueden ser empleados. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos conocidos de sistemas de administración de los vehículos de administración, o excipientes de los fármacos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos como el dimetilosulfoxido también pueden ser empleados, aunque generalmente aparece el riesgo de mayor toxicidad. Además los compuestos pueden ser administrados utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como las matrices semipermeables de polimeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son conocidos entre aquellos capacitados en el campo. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas cuantas semanas y hasta más allá de 100 dias, Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden ser utilizadas estrategias adicionales para la estabilización de la proteina. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar compuestas de portadores o excipientes de fase gel o silice propicias. Ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen el carbonato calcico, el fosfato calcico, azúcares, almidones, derivativos de la celulosa, gelatina, y polímeros como los polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención pueden ser proveídos como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos, incluyendo los clorhídricos, sulfúricos, acéticos, lácticos, tartáricos, málicos, succínicos, etc. Las sales tienen la tendencia a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que las formulaciones correspondientes de base neutra. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención está descrita en detalle en los ejemplos siguientes, pero el técnico reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar varios inhibidores de proteínas cinasas de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados según la invención puede ser efectuada exitosamente por las modificaciones aparentes a aquellas personas calificadas en el campo, por ejemplo, al proteger adecuadamente los grupos en interferencia, al cambiar a otros reactivos propicios conocidos en el campo, o al efectuar modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones divulgadas aquí o generalmente conocidas en el campo serán reconocidas como teniendo la aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención, EJEMPLOS En los ejemplos que se describen abajo, al menos de que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius y todas las porciones y porcentajes se expresan por peso. Los reactivos fueron comprados de proveedores comerciales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y fueron utilizados sin purificación adicional al menos de que haya sido indicado lo contrario. El tetrahidrofurano (THF) y el N,N-dimetiloformamido (DMF) fueron comprados de Aldrich en botellas selladas y fueron utilizados de la manera en que fueron recibidos. Todos los solventes fueron purificados utilizando métodos estándar conocidos por aquellas personas capacitadas en el campo, a no ser que lo contrario haya sido indicado. Las reacciones indicadas aqui abajo fueron llevadas a cabo generalmente bajo una presión positiva de argón a temperatura ambiente (a no ser que se indique lo contrario) , en solventes anhídridos, y el matraz de reacción fue equipado con septo de caucho para introducir los substratos y los reactivos mediante una jeringa. Los utensilios de vidrio fueron secados al horno y/o secados a calor. La cromarografia analítica de capa delgada (TLC) fue llevada a cabo en placas de vidrio gel silice 60 F 254 de Analtech (0.25 mm) y eluidas con las proporciones de los solventes adecuados (v/v) , y están anotadas en donde se considere propicio. Las reacciones fueron analizadas mediante TLC y finalizadas según se estableció- por el consumo del material de inicio. La visualización de las placas tip fue hecha con un reactivo de aerosol p-anisaldehido o un reactivo de ácido fosfomolibdico (Aldrich Chemical 20 wt% en etanol) y activado con calor cuando. Las preparaciones fueron característicamente efectuadas al doblarse el volumen de reacción con el solvente de la reacción o con el solvente de extracción y, a continuación, al ser lavadas con las soluciones acuosas indicadas, utilizando un 25% por volumen, del volumen de la extracción, a no ser que se indicara de otra manera. Las soluciones producidas fueron secadas ante la presencia de Na2S0.? antes de la filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida en un evaporador rotativo, y estos fueron anotados como solventes extraídos in vacuo . La cromatografía flash en columna (Still et al., J. Org. Chem . , 43, 2923 (1978)) fue llevada a cabo, utilizando el gel silice flash Baker (47-61 µm) y un gel silice: con una proporción de material bruto de gel silice de aproximadamente 20:1 a 50:1 a no ser que se indicara de otra manera. La hidrogenólisis fue llevada a cabo con la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiente. Los espectros 1H-NMR fueron registrados en un instrumento Bruker funcionando a 300 MHz y los espectros 13C-NMR alerón registrados funcionando a 75 MHz. Los espectros NMR fueron obtenidos en forma de soluciones CDCI3 (registrados en ppm) , utilizando como el estándar de referencia el cloroformo (7.25 ppm y 77.00 ppm) o CD30D (3.4 y 4.8 ppm y 49.3 ppm), o internamente el tetrametilosilano (0.00 ppm) cuando se consideró adecuado. Otros solventes NMR fueron utilizados según fueron necesarios. Cuando se reportan las multiplicidades máximas, se utilizan las siguientes abreviaturas: 5 (singulete) , d (doblete), t (triplete), q (cuartete) m (multiplete) , br (ancho) , dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando son proporcionadas, se reportan en Hercios (Hz) . Los espectros infrarrojos (IR) fueron registrados en un Espectrómetro PerkinElmer FT-IR como aceites puros, como comprimidos KBr, o como soluciones CDCI3 y cuando se presentan, estos son reportados en números de onda (cm"1) . Los espectros de masa fueron obtenidos utilizando LS?MS o con un electro-atomizador. Todos los puntos de fusión (mp) están sin corregirse. EJEMPLO A(l) 4-(4'-Amino-4-fenil-[2,5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -bencenosulfonamida El material de inicio fue preparado utilizando los Pasos (i) y (ii) descritos abajo. Paso (i) : A una solución de 4- (aminosulfonil) fenilisotiocianato (1.12 g, 5.0 mmol) y cianamida (0.23 g, 5.5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) le fue añadido DBU (0.83 g, 5.5 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos. A la mezcla de reacción le fue agregado bromo-acetonitrilo (0.66 g, 5.5 mmol) seguido por DBU (0.83 g, 5.5 mmol) después de 30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche a temperatura ambiente, el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en EtOAc (200 ml) . La solución de EtOAc fue lavada con 0.1 N HCl (150 ml x 3) y salmuera y secada en presencia de MgS04 y luego concentrada. El residuo fue purificado mediante la cromatografía con gel silice (EtOAc) para proveer 0.73 g (48%) de 2- (4-aminosulfonilfenil) amino-4-amino-tiazol-5-carbonitrilo . Paso (ii) : A una solución de 2- (4-aminosulfonilfenil) amino-4-amino-tiazol-5-carbonitrilo (0.59g, 2 mmol) en 20% trietilamina/piridina (50 ml) le fue burbujeado gas H2S a temperatura de agua helada durante 30 minutos. Luego la solución de reacción fue sellada y agitada a temperatura ambiente durante una noche. Gas de argón fue burbujeado a través de la solución reactiva durante 60 minutos para reemplazar el H2S, y luego los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en EtOAc, y la solución EtOAc luego fue lavada con 5% de ácido cítrico (50 ml x 3) seguido por salmuera. El solvente fue removido in vacuo y el residuo triturado en Et20. El producto 2- (4-aminosulfonilfenil) amino-4-amino-tiazol-5-carbotioamida fue recogido por filtración (0.56 g, 95%). Para preparar el compuesto titular, una solución de 2- ( -aminosulfonilfenil) amino-4-amino-4-tiazol-5-carbotioamida (164 mg, 0.5 mmol) y a-bromoacetofenona (110 mg, 0.55 mmol) en MeOH (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. El solvente fue removido in vacuo y el residuo disuelto en EtOAc (50 ml) . La solución EtOAc fue lavada con NaHC03 saturado (10 ml) , seguido por salmuera. La purificación del residuo mediante la cromatografía con gel sílice produjo 4- ( '-amino-4-fenil- [2,5' ] bitiazoli1-2 '-ilamino) -bencenosulfonamida. Mp 233-235°C (decomp.). XH NMR (CD30D) : d 7.96 (s, 1H) , 7.82 (s, 4H) , 7,44-7,25 (m, 4H) . ESIMS (MH+) : 430; (M-H"': 428. Calculado analíticamente para Ci8H?5N502S3: C, 50,33; H, 3,52; N, 16,30; S, 22,39. Encontrado: C, 50,62; H, 3,54; N, 16,03; S, 22,12. De manera similar a aquella utilizada para la preparación del Ejemplo A(l), fueron preparados los Ejemplos A (2) hasta A(71) .
EJEMPLO A (2) 4- [4 ' -Amino-4- (4-metoxi-fenil) - [2,5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -bencenosulfonamida mp 195-198°C. XH NMR (CD30D) : d 7,78 (d, J = 8,80 Hz, 2H) , 7,75 (s, 4H), 7,13 (s,lH), 6,88 (d, J = 8,86 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 460. Calculado analíticamente para: Ci8H?5N502S3: C, 50,33; H, 3,52; N, 16,30; S, 22,39. Encontrado: C, 50,62; H, 3,54; N, 16,03; S, 22,12. EJEMPLO A (3) 4- [4'-Amino-4- (2-metoxi-fenil) -[2,5' ] bitiazolil-2 '-ilamino] -bencenosulfonamida mp 231-235°C (decomp) . Rf(75% EtOAc/Hex) 0,56.^ NMR (CD30D) : d 8,10 (dd, J = 7,79, 1,73 Hz, 1H) , 7,79-7,70 (m, 4H) , 7,57 (s, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 7,03-6,93 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 460. EJEMPLO A (4) 4- [4' -Amino-4- (2, 4-dif luoro-f enil) - [2,5' ]bitiazolil-2' - ilamino] -bencenosulfonamida mp 233-238°C. XH NMR (CD3OD) : d 8,26-8,21 (m, 1H) , 7,88 (s, 4H) , 7,47 (S,1H), 7,14-7,07 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 466; [M-H"] : 464. Calculado analíticamente para C?BH?3F2N502S3.0, 4H20: C, 45,73; :H , 2,94; N, 14,82; S, 20,35. Encontrado: C, 45,82; ? , 2,78; N, 14,77; S, 20,38. EJEMPLO A (5) 4- [4 ' -Amino-4- (4-fluoro-fenil) - [2,5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino] -bencenosulfonamida mp 254-257°C. XH NMR (CD3OD) : d 8,01-7,91 (m, 2H) , 7,88-7,76 (m, 4H) , 7,35 (s,lH), 7,20-7,09 (m, 2H) . Calculado analíticamente para C18H1 FN5O2S3: C,48,31; H,3,15; N, 15,65; S, 21,49. Encontrado: C, 48,40; H, 3,26; N, 15,44; S, 21,68. EJEMPLO A (6) 4- [4 ' -Amino-4- (2, 4-dicloro-fenil ) - [2,5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino] -bencenosulfonamida mp 173-175°C (decomp) . 1H NMR (CD3OD) : d 7,97-7,93 (m, 1H) , 7,87-7,81 (m, 4H) , 7,67-7,59 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,45-7,39 (m, 1H) . F7ABMS (MH+) : 498. Calculado analíticamente para Ci8H?3Cl2N502S3 C, 43,38; H, 2,63; N, 14,05; S, 19,30. Encontrado: C, 43,32; H, 2,78; N, 13,84; S, 19.06%. EJEMPLO A(7) 4- [4 '-Amino-4- (3-cloro-5-f luoro-4-metil-f enil) - [2,5' ) bitiazolil-2 ' -ilamino] bencenosulfonamida mp 208-212°C. 1HNMR (DMS0-d6) : d 10,63 (s, NH) , 7,95 (t, J= 8,42 Hz, 1H) , 7,73 (q, J= 9,00 Hz, 4H) , 7,55 (d, J= 2,32 Hz, 114), 7,35 (d, J= 8,55 Hz, 1H) , 7,17 (s, NH2) , 6,96 (s, NH2) , 2,28 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 496. Calculado analíticamente para C19H15CIFN5O2S3: C, 46,01; H, 3,05; N, 14,12; S, 19,12. Encontrado: C, 45,93; H, 3,23; N, 13,86; S, 19,47.
EJEMPLO A (8) 4- [4' -Amino-4- (4-hidroxi-f enil) - [2, 5' ]bitiazolil-2' -ilamino] bencenosulfonamida mp 168-170 °C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d7,83 (s, 4H) , 7,79- 7,76 (d, J= 8,59 Hz, 2H) , 7,16 (s,lH), 6,85-6,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H) . FABMS (MH+) : 446. Calculado analíticamente para C18H15N5O3S3' 0,5H2O: C,47,56; H, 3,55; N, 15,41; S, 21,16. Encontrado: C, 47,87; 14,3,59; N, 15,09; S, 21,11. EJEMPLO A (9) 4- (2, 4-Difluoro-feni1)-N2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2, 4 '-diamina mp 180-183 °C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d 8,26-8,23 (m, 1H) , 7,41 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H) , 7,02 (s, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) . F7ABMS (MH+) : 476. Calculado analíticamente para C2iH18F2N403S2: C, 52,93; H, 3,81; N, 11,76; S, 13,46. Encontrado: C, 52,81; H, 3,72; N, 11,58; S, 13,45. EJEMPLO A (10) 4- [4 '-Amino- 2'- (3,4, 5- trime toxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenol mp 129-133°C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d 7,80 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 3,90 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 457; (M-H") A 455. Calculado analíticamente para C2?,H2o N404S2 '1, 0Et20: C, 56,58; H, 5,70; N, 10,56; S, 12,08. Encontrado: C, 56,27; H, 5,48; N, 10,69; S, 12,00. EJEMPLO A (11) 4-[4'-Am?no-2'- (3, 4, 5-trimetoxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil- 4-il] -etilo de ácido benzoico mp 240-245°C (decomp) . 2H NMR (CD30D) : d 8,18-8,16 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 8,09-8,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 4,38 (q, J = 7,35 Hz, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 1,41- 1,37 (t, J = 6,99 Hz, 3H) . FABMS (MH+) : 513. Calculado analíticamente para C22H20N405S2'0, 3Et20: C, 56,59; H, 5,09; N, 10, .48; S, 11,99. Encontrado: C, 56,24; H, 4,83; N, 10,26; S, 11,86. EJEMPLO A (12) 4- [ ' -Amino-2 '-(3,4, 5-trimetoxi-f enilamino) -[2,5' ]bitiazolil- 4-il] -benceno-1, 2-diol mp 132-137°C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d 7,42-7,41 (d, J = 2,20 Hz, 1H) , 7,32-7,28 (dd, J = 7,65, 1,84 Hz, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 7,07 (s, 2H) , 6,85-6,82 (d, J = 8,45 Hz, 1H) , 3,90 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) . FABMS (MHT) : 473. EJEMPLO A (13) 4- [4 '-Amino-2 '- (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' ] bitiazolil-4-il] -2-metoxi-f enol mp 202-203°C. XH NMR (CD30D) : d 7,42 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 6,97 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 487. Calculado analíticamente para C22H22 AJ05S2 : C, 54,31; H, 4,56; N, 11,51; S, 13,18. Encontrado: C, 54,52; H, 4,70; N, 11,26; S, 13,32.
EJEMPLO A (14) 4-[4'-Amino-4- (4-fluoro-fenil ) -5-metil- [2, 5' ]bitiazolil-2 ' - ilamino] bencenosulfonamida mp 144-148°C (decomp) . XH NMR (CD30D) ) : d 7,90-7,82 (m, 4H) , 7,76-7,70 (m, 2H) , 7,22-7,17 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) . HRFABMS : Calculado para C?9H?6FN502S3 (MH+) : 461.0450. Encontrado: 461,0466. EJEMPLO A (15) 4-[4'-Amino-5- (4-f luoro-bencil) -4-metil- [2, 5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino] -bencenosulfonamida mp 130-135°C (decomp) . 1HNMR(CD3OD) : d 7,76-7,68 (m, 4H) , 7,17-7,12 (m, 2H) , 6,97-6,90 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) . Calculado analíticamente para C2oHi8FN5?2S3: C, 50, 51; H, 3,81; N, 14,73; S, 20,23. Encontrado: C, 50,40; H, 3,73; N, 14,64; S, 20,37. EJEMPLO A(16) 4- [4' -Amino-4- (3-hidroxi-fenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2' -ilamino] -bencenosulfonamida mp 205-209°C (decomp) . XH NMR (CD3OD) : d 7,94-7,81 (m, 4H) , 7,43-7,39 (m, 2H) , 7,33 (s,lH), 7,24 (t, J = 8,17 Hz, 1H) , 6,80-6,75 (m, 1H) . FABMS (MH+) : 445. Calculado analíticamente para C18H15N5O3S3: C, 48,53; H, 3,39; N, 15,72; S, 21,59. Encontrado: C, 48,74; H, 3,47; N, 15,44; S, 21,31.
EJEMPLO A (17) 3- [4 ' -Amino-2 '- (3, , 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' bi tiazolil- 4-il]-fenol mp 226-230°C. XH NMR (CD30D) : d 7,43-7,41 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,80-6,77 (m, 1H) , 3,90 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) . F7ABMS (MH+) : 456. Calculado analíticamente para C2?H20N4? S2: C, 55,25; H, 4,42; N, 12,27; S, 14,05. Encontrado: C, 55,39; H, 4,56; N, 12,07; S, 14,05. EJEMPLO A (18) 5- [4' -Amino-2' -(3,4, 5- trime toxi- fenilamino) . [2,5']bitiazolil-4-il] -benceno-1, 3-diol mp 198-202°C. XH NMR (CD3OD) : d 7,21 (s, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 6,91 (d, J = 2,06 Hz, 2H) , 6,27 (t, J = 2,03 Hz, 1H) , 3,88 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 473. Calculado analíticamente para C2?H20N405S2-0, 5H20 : C, 52,38; H, 4,40; N, 11,63; S, 13,32. Encontrado: C, 52,53; H, 4,44; N, 11,83; S, 13,47. EJEMPLO A (19) 3- [4 ' -Amino-2 '-(3,4, 5-trimetoxi-f enilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -5-metoxi-fenol mp 208-210°C. XH NMR (CD3OD) : d 7,14 (s, 1H) , 6,89-6,86 (m, 2H) , 6,85 (s, 2H), 6,23 (t, J = 2,06 Hz, 1H) , 3,75 (s, 6H) , 3,69 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 486. Calculado analíticamente para C22H22N4?5S2.0, 5H20: C, 54,20; H, 4,57; N, 11,49; S, 13,16. Encontrado: C, 54,02; H, 4,71; N, 11,09; S, 13,56.
EJEMPLO A (20) 4-[4'-Amino-4- (4-hidroxi-fenil) - [2, 5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino] bencenosulfonamida mp 200-203°C (decomp) . XH NMR (CD3OD) : d 7,30 (s, 1H) , 6,98 (s, 214), 6,83 (d, J = 2,93 Hz, IH) , 6,56 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H) , 3,81 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) ; FABMS (MH+) ; 565/567. Calculado analíticamente para C22H2?BrN4?5S2.0, 5H20 : C, 46,00; H, 3,86; N, 9,75; S, 11,6. Encontrado: C, 46,26; H, 3,69; N, 9,55; S, 11,09. EJEMPLO A (21) 3-[4'-Amino-2'- (4-sulfamoil-fenilamin) - [2,5' ] bitiazolil-4-il] -ácido benzoico XH NMR (DMSO-de) : d 10,94 (s, OH), 8,46 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,92 (d, 1 = 7,80 Hz, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,56 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 7,22 (brd, NH2) , 7,04 (brd, NH2) . Calculado analíticamente para C19H15N5O4S30, 3EtOAc: C, 48,52; H, 3,51; N, 14,01; S, 19,24. Encontrado: C, 48,37; H, 3,67; N, 13,97; S, 19,24. EJEMPLO A (22) 5- [4 '-Amino-2 '-(3,4, 5- trime toxi- fenilamino) -[2,5' Jbitiazolil-4-il] -2-cloro-fenol mp 235-238°C. XH NMR (CD3OD) : d 7,61 (d, J = 1,92 Hz, 1H) , 7,47-7,39 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,05 (s, 2H) , 3,94 (s, 6H) , 3,82 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 490. Calculado analíticamente para C21Ri9ClN?? S2 : C, 51,37; H, 3,90; ?, 11,41; S, 13,06. Encontrado": C, 51,38; H, 3,95; ?, 11,32; S, 12,72.
EJEMPLO A (23) 2- [4' [Amino-2' (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5 ' ] bitiazolil- 4-il] -fenol mp 186-190°C (decomp) . ?E NMR(CD3OD) : d 7,88 (dd, J = 7,99, 1,61 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,27-7,20 (m, 1H) , 7,04 (s, 2H) , 6,98-6,91 (m, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,80 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 457. Calculado analíticamente para C21H20N4O4S2: C, 55,25; H, 4,42; N, 12,27; S, 14,05. Encontrado: C, 55, 28;H, 4, 62;N, 11,96; S, 13,72. EJEMPLO A (24) 4- (4'-Amino-4-p-tolil-[2,5' ] bitiazolil-2' -ilamino) -bencenosulfonamida H2N" O XH NMR (DMSO) : d 7,92-7,84 (m, 4H) , 7,32 (m, 3H) , 7,11 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) . FABMS (M+) : 443; (MNa+) : 466. EJEMPLO A (25) 2- (4 '-Amino-2 '-(3,4, 5. trimetoxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -benceno-1, 4-diol mp 208-212°C (decomp) .; XH NMR (CD3OD) : d 7,56 (s, 1H) , 7,31 (d, J = 2,80 Hz, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 6,77 (d, J = 8,69 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J = 8,72, 2,87 Hz, 1H) , 3,89 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 473. Calculado analíticamente para C2?H20N4O5S2-0, 45H20: C, 52,47; H, 4,38; ?, 11,66; S, 13,34. Encontrado: C, 52,77; H, 4,48; ?, 11,23; S, 12,98.
EJEMPLO A (26) 3- [4 '-Amino-2' (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2,5' ]bitiazolil- 4-il] -4-bromo-fenol mp 214-216°C. XH NMR (CD3OD) : d 7,47 (d, J = 8,67 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 3,02, 1H) , 7,07 (S, 2H) , 6,72 (dd, J = 8,69, 3,07 Hz, 1H) , 3,89 (s, 6H) , 3,76 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 535/537. Calculado analíticamente para C2?Hi9BrN4?4S2: C, 47,11; H, 3,58; N, 10,46; S, 11,85. Encontrado: C, 47,31; H, 3,65; N, 10,26; S, 11,85.
EJEMPLO (27) 2-(4'-Amino-4-benzo[b]tiofen-3-il-[2,5' ]bitiazolil-2 '-ilamino) -bencenosulfonamida mp 155-160°C (decomp). ?E NMR (CD3OD) : d 8,39 (d, J = 7,94 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,72 Hz, 1H) , 7,86 (s, 4H) , 7,50-7,39 (m, 3H) . FABMS (MH+) : 485. EJEMPLO A (28) 4-{4 '-Amino-4- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -furan-2-il] - [2,5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino} -bencenosulfonamida mp 225-230°C (decomp) . XH NMR (CD3OD) : d 8,00 (d, J = 8,62, 111) , 7,86 (s, 4H) , 7,58 (d, J = 2,10, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,60, 2,12 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,29 (d, J = 3,61 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 3,59, 1H) . FABMS (MH+) : 564/566. EJEMPLO A (29) 3- (4' -Amino-2' -propilamino- [2,5' ] bitiazolil-4-il) -fenol XH NMR (CD3COCD3) : d 8,43 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,30-7,20 (m, 3H) , 6,55 (s, 2H) , 3,40 (t, 2H) , 1,69 (sexteto, 2H) , 0,97 (t, 3H) . ESIMS (MH+) : 333; (MNa+) : 355; (MH~) : 331. EJEMPLO (30) 3- (4' -Amino-2' -metilamino- [2, 5' ] bitiazolil-4-il) -fenol XH NMR (CD3COCD3) : d 8,40 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,31-7,15 (m, 3H) , 6,63 (s, 2H) , 3,00 (d, 3H) . ESIMS (MH+) : 305; (M-H") : 303. EJEMPLO A (31) 3- [4' -Amino-2' - (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil- 4-il] -N-fenetil-benzamida ESMS (MH+) : 588. Calculado analíticamente para C oH29Ns?4S2: C, 61,31; H, 4,97; N, 11,92; S, 10,91. Encontrado: C, 61,02; H, 4,86; N, 11,72; S, 10,83. EJEMPLO A (32) 3 [4' -Amino-2' -(3,4, 5- trime toxi -fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -N-bencil-benzamida ESMS(MH+) : 574 EJEMPLO A (33) 3- [4' -Amino-2' -(3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -N-fenil-benzamida ESMS (MH+) : 560. Calculado analíticamente para C28H25N5?4S2.0, 8 H20: C, 58,58; H, 4,67; N, 12,20; S, 11,17. Encontrado: C, 58,68; H, 4,49; N, 12,23; S, 11,33. ~~ EJEMPLO A (34) 3- [4' -Amino-2' -(3,4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -N-fenil-benzamida ESMS (MH") : 616. Calculado analíticamente para C32H33Ní,?4S2.0, 4 H20: C, 61,69; H, 5,47; N, 11,24; S, 10,29. Encontrado: C, 61,76; H, 5,26; N, 11,08; S, 10,18. EJEMPLO A (35) 3- [4' -Amino-2'- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ] bitiazoli1- 4-il] -N- (2.metil-quinolin-6-il) benzamida ESMS (MH+) : 625. Calculado analíticamente para C32H28N6?4S2.0, 2 H20: C, 58,41; H, 4,36; N, 12,65; S, 9, 66. Encontrado : C, 58,40; H, 4,31; N, 12,28; S, 9,54.
EJEMPLO A (36) 3- [4'-Amino-2'-p-tolilamino) - [2,5' ] bitiazolil-4-il] -fenil- ácido carbámico éster bencílico XH NMR (CD3COCD3) : d 8,85 (s, 1H) , 8,21 (5, 1H) , 7,70-7,25 (m, 14H), 6,52 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 514; (MH") : 512. EJEMPLO A (37) N-{3- [4' -Amino-2' - (3-dietilamino-propilamino) - [2,5']bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida XH NMR (DMSO-D6) : d 10,39 (5, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 8,35 (s, 2H) 7,96 (m, 3H) , 7,79 (m, 1H) , 7,69-7,39 ( , 6H) , 3,36 (m, 214), 3,12 (m, 6H) , 2,93 (m, 2H) , 1,20 (m, 6H) . ESIMS (MH+) : 507. EJEMPLO A (38) N- [3- (4'-Amino-2'-fenetilamino-[2,5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] -benzamida XH NMR (DMSO-D6) : d 10,39 (s, 1H) , 8,42-7,15 (m, 16H) , 6,85 (s, 1H) , 5,20 (amplio s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 498. EJEMPLO A (39) 3-[4'-Amino-4 (3-benzoilaminofenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2' -ilamino] -ácido benzoico éster metílico XH NMR (DMSO-D5) : d 10,39 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7,84 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7,65-7,39 (m, 8H) , 7,10 (amplio s, 2H) , 3,89 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 528; (MNa+) : 550; (MH+) : 526. EJEMPLO A (40) 3- [4' -Amino-4- (3-benzoilaminofenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2' -ilamino] -ácido benzoico éster etílico XH NMR (DMSO-D6) : d 10,80 (s, 1H) , 10,38 (s, 1H) , 8,37(s, 1H) , 8,16(s, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 8,00 (d, 2H) , 7,88 (d, 1H) , 7,75-7,40 (m, 8H) , 7.10 (amplio s, 1H) , 4,38 (cuarteto, 2H) , 1,39 (t, 3H) . ESIMS (MH+) : 542; (MNa+) : 564. EJEMPLO A (41) N- { 3- [4 ' -Amino-2 ' - (benzo [1,3] dioxol-5-ilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida XH NMR(DMSO-D6) : d 10,41 (m, 2H) , 8,35 (s, 1H) , 8,00-6,88 ( , 14H) , 6,10 (s, 2H) . ESIMS (MH+) : 514; (MH") : 512. EJEMPLO A (42) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 5-dimetilfenilamino) - [2, 5' ] bitiazolil-4-il] -fenil} -benzamida *H NMR (CD3OD) : d 8,36-6,79 (m, 16H) , 6,68 (s, 1H) 2,28 (s, 6H) . ESIMS (MH+)*: 993; (MNa+) * : 1015. EJEMPLO A (43) N-{3- [4' -Amino-2' - (indan-5-ilamino) - [2,5' ] bitiazolil-2' ilamino] -fenil }-benzamida ?U NMR (CD3OI)) : d 8,50-7,15 (m, 17H) , 2,95 (m, 4H) , 2,15 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 510; (MNa+) : 532; (MH") : 508. EJEMPLO A (44) [3- (4' -Amino-2' -m-tolilamino- [2,5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] benzamida XH NMR (CD3OD) : d 8,25-6,81 (m, 18H) , 2,29 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 484; (MNa+) : 506. EJEMPLO A (45) N-{3- [4' -Amino-2 ' - (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilamino; [2,5' ]bi tiazolil] -4-il] -fenil } -benzamida ?U NMR (CD3OD) : d 8,42-6,83 (m, 17H) , 4,29 (m, 4H) . ESIMS (MH+) : 528; (MNa+) : 550. EJEMPLO A (46) N-{3- [4' -Amino-2' - (3-metilsulfanil-fenilamino) - [2,5']bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida XH NMR(DMSO-D6) : d 10,39(s, 1H) , 8,89 (d, 2H) , 8,51-6,91 (m, 18H) . ESIMS (MH+)*: 1029. EJEMPLO A (47) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4-dimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida ?E NMR (CD3OD) : d 8,32 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7,78-6,91 (m, 14H), 3,88 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 530; (MNa+) : 552. EJEMPLO A (48) N-{3- [2' - (3-Acetilamino-4-metil-fenilamino) -4' -amino [2, 5' ] bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida ?E NMR (CD3OD) : d 8,32 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H) , 7,72-7,15 (m, 15H) , 2,22 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 541; (MNa+) : 563; (MK+) : 579; (MH") : 539. EJEMPLO A (49) N-{3- [4 '-Amino-2 '- (1, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-f talazin-ilamino) -[2,5' ] bitiazolil-4-il] -fenil } -benzamida lE NMR(DMSO-D6) d 11,11 (s, 1H) , 10,39(s, 1H) , 8, 35-7, 10 (m, 17H) . ESIMS (MNa+) : 576; (MH+) : 552 EJEMPLO (50) 3- [4'-Amino-4- (3-benzoilamino-fenil) -[2,5' ] bitiazolil-2' -ilamino] -ácido benzoico 1H NMR (DMSO-D6) : dl0,79 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,18-7,34 (m, 16H) . ESIMS (MH+) : 514; (MNa+) : 536; (MH") : 512. EJEMPLO A (51) 4- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino) -etilbenzoato 1H NMR (de-DMSO): d 1,2 (t, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5-8,0 (m, 14H), 8,35 (s br, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 542; (M-H"): 540. EJEMPLO A (52) 4- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) -[2,5' ] bitiazolil-2' -ilamino) -metoxifenil ?E NMR (CD3OD) : d 2,6 (s, 3H) , 7,2-7,8 (m, 11H) , 8,35 (s br, 1H) , 7,9 (d, 2H) , 8,2 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 500; (M+Na+) : 522; (M+K+) : 538. EJEMPLO A (53) 3- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2, 5' ]bitiazolil-2 ' ilamino) -piridina ?E NMR (de-DMSO) : d 7,1 (s br, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5-7,7 (m, 7H) , 7,85 (m, 1H) , 8,0 (m, 2H) , 8,25-8,4 ( , 3H) , 9,0 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) . ESIMS (M+Na+) : 493; (M-H) : 469. EJEMPLO A (54) 2- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) -[2,5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -tiofeno ácido carboxilico éster metílico ?E NMR (de-DMSO) : d 3, 8 (s, 3H) , 7,0 (s br, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5-7,7 (m, 6H) , 7,85 (m, 1H) , 8,0 (m, 3H) , 8,15 (d, 1H) , 8,35 (m, 1H) , 10,4 (m, 1H) . ESIMS. (MH+) : 534; (M+Na+) : 556; (M-H") : 532. EJEMPLO (55) 4- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2, 5 ' ] bitiazolil-2 ' ilamino) -fenilsulfonilpiperidina XH NMR (d6-DMSO) : d 1,2-1,6 (m, 6H) , 3,1 (m, 4H) , 7,3-8,5 (m, 14H), 8,9 (d, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 10,5 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 617; (M-H") : 615. EJEMPLO A (56) 4- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2, 5 ' ] bitiazolil-2 ' -ilamino) -nitrofenil ?E NMR (dg-DMSO) : d 7,2-7,9 (m, 13H) , 8,2 (d, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 11,2 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 515, (M-H") : 513. EJEMPLO A (57) 4- (4' -Amino-4- (3-benzamidofenil ) -[2,5' ] bitiazolil-2 ' ilamino) - trans-benzoil-DL-homoserina lactona ?E NMR (de-DMSO): d 2,5 (m, 1H) , 2,7 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 7,55 (m, 4H), 7,75 (m, 5H) , 7,85 (m, 3H) , 8,0 (m, 3H) , 8,35 (m, 1H) . ESIMS (MH+) : 597; (M+Na+) : 619. EJEMPLO A (58) 4- (4' -Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2,5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -acetofenona XH NMR (de-DMSO): d 2,5 (s, 3H) , 7,1 (s br, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,5-7,7 (m, 6H) , 7,8 (m, 4H) , 8,0 ( , 5H) , 8,35 (t br, 1H) . ESIMS (MH+) : 512; (M+Na+) : 534; (M-H")": 510. EJEMPLO A (59) (4' -Amino-4- (3-benzamidofenil) - [2, 5' ] bitiazolil-2' -ilamino) ciciohexano :H NMR (CDCI3) : d 1,0-2,0 ( , 10H) , 3,2 (m br, 1H) , 5,2 (s, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,4-8,0 (m; 11H) . ESIMS (MH+) : 506; (M-H)": 504. EJEMPLO A (60) 3- (4'-Amino-4- (3-benzamidofenil) -[2,5' ]bitiazolilo-2 ' -ilamino) -metoxipropano E NMR (CDCI3) : dl,5 (m, 1H) , 1,8 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 3,1 (s, 3H) , 3,3 (m, 2H) , 5,0 (s, 2H) , 7,2-7,4 (m, 12H) . ESIMS (M-H)": 496; (M-H)": 494. EJEMPLO A (61) 4- [4' -Amino-4- (3-benciloxi-5-hidroxi-fenil) - [2, 5]bitiazolil-2' -ilamino] -bencenosulfonamida mp 185-187°C (decomp) . XE NMR (CD3OD) : d 7,88 (s, 4H) , 7,56- 7,32 (m, 6H) , 7,10-7,03 (m, 2H) , 6,45 (t, J = 2,23 Hz, 1H) , 5,13 (s, 2H) . ESIMS (MH+) : 552; (M-H") :; 550. Calculado analíticamente para C25H2?N504S3 "0, 3EtOAc: C, 54,43; H, 4,08; N, 12,12; S, 16,64. Encontrado: C, 54,54; H, 4,00; N, 12,06; S, 16,59. EJEMPLO A (62) 4- [4- (3-Aliloxi-5-hidroxifenil) 4 '-amino- [2, 5' ] itiazolil-2 ' ilamino]- bencenosulfonamida mp 200-202°C. XH NMK (CD3OD) : d 11,12 (s, NH) , 9,81 (s, NH2) , 8,07-8,00 (m, 4H) , 7,86 (s, NH2) , 7,48 (s, 1H) , 7,30-7,23 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6,34-6,23 (m, 1H) , 5,68-5,52 (m, 2H) , 5,32-5,28 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 502; (M-H") : 501. Calculado analíticamente para C2?Hi9N5?4S3: C, 50,29; H, 3,82; N, 13,96; S, 19,18. Encontrado: C, 50,31; H, 3,93; N, 13,74; 5, 19,05.
EJEMPLO A (63) 4- (4'-Amino-4-estiril- [2,5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino) -bencenosulfonamida mp 140-143°C (decomp) . XH NMR (CD3OD) : a 7,80-7,72 (m, 4H) , 7,50-7,46 (m, 1H) , 7,38-7,06 (m, 6H) , 6,95 (s, 1H) . FABMS Calculado para C2oHi7N5?2S3: 455,0544. Encontrado: 455,0529. EJEMPLO A (64) ~~ 4- {4 • -Amino- - [2- (4-hidroxi-f enil) -vinil ] - [2, 5 ' ]bitiazolil-2 ' -ilamino} -bencenosulfonamida mp 138-140°C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d 10,90 (s, NH) , 7,73 (q, J = 15,32 Hz, 4H) , 7,36 (d, J = 8,75 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 15,80 Hz, 1H) , 7,18 (s, NH2) , 7,06 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 6,84 (s, NH2) , 6,70 (d, J = 8,62, 2H) . FABMS Calculado para C20H17N5O3S3: 471,0494. Encontrado: 471,0502. EJEMPLO A (65) 4- [4' -Amino-4- [2- (3-hidroxi-4-metoxi-f enil) -etenil] - [2, 5' ]bitiazolil-2' -ilamino} -bencenosulfonamida mp 190-193°C (decomp) . XH NMR (CD30D) : d 10,71 (s, NH2) , 9,83 (s, NH2), 7,63 (q, J = 15,40, 4H) , 7,10-7,03 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 6,86 (s, NH2), 6,83-6,72 (m, 3H, NH2) , 3,60 (s, 3H) .
ESIMS (MNa+) : 524. Calculado analíticamente para C21H19N5O4S3.0, 4EtOAc: C, 50,56; H, 4,17; N, 13,05; S, 17,92. Encontrado: C, 50,50; H, 4,35; N, 12,75; S, 17,88.
EJEMPLO A (66) 4- (4 '-Amino-4- (4-fenil-buta-l, 3-dienil) - [2, 5 ' ]bitiazolil-2 ' ilamino] -bencenosulfonamida mp 193-195°C (decomp) . XH NMR (CD3OD) : d 10,92 (s, NH) , 7,82 (q, J = 15,92, 4H), 7,53 (d, J = 7,42, 2H) , 7,36 (t, = 7,41 Hz, 2H) , 7,28-7,06 (m, 2H, 2NH2) , 6,77 (m, 2H) . ESIMS (MH+) : 482. ~" EJEMPLO A (67) 4- (4 '-Amino-4-benzoil- [2, 5 ' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -bencenosulfonamida mp 255-260°C (decomp). H NMR(CD3OD): d 10,99 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H) , 7,78 (q, J= 12,1 Hz, 4H) , 7,72-7,66 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H) , 7,26 (s, NH2) , 7,05 (br, NH2) . ESIMS (MNa+) : 480; (M-H") : 456. EJEMPLO A (68) Etil 4'-amino-2'- (4-sulfamoil-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-carboxilato XE NMR (DMSO- (D6) : d 11,0 (s, NH) , 8,12 (s, H) , 7,80 (m, 4H) , 7,32 (s, NH2), 7,08 (br, NH2), 4,35 (q, J= 8,7 Hz, 2H) , 1,30 (t, J=8,7 Hz, 3H) . FABMS Calculado para Ci5H6N504S3 (MH+) : 426,0364. Encontrado: 426,0356. EJEMPLO A (69) 4- [4' -Amino-4- (4-cloro-3-hidroxi-f enil) - [2,5' ]bitiazolil-2' -ilamino] -bencenosulfonamida ?E NMR (CD3OD) : d 7,97 (s, 4H) , 7,63 (s, 1H) , 7,58-7,46 (m, 3H) . FABMS (MH") : 480. EJEMPLO A(70) : 4-[4'-Amino-4-bifenil-4-il- [2,5' ] bitiazolil-2 ' -ilamino bencenosulfonamida ?E NMR (CD30D) : d 8,09-8,00 (m, 1H) , 7,88 (s, 4H) , 7,72-7,63 (m, 3H) , 7,51-7,40 (m, 3H) , 7,38-7,29 (m, 1H) . EIMS (M-H"): 504. Calculado analíticamente para C24H?9N502S3: C, 57,01; H, 3,79; N, 13,85; S, 19,02. Encoctrado: C, 56,87; H, 3,81; N, 13,57; S, 19,16. Ejemplo A(71) : 4- (4 '-Amino4-benzoil- [2, 5' ]bitiazolil-2 ' -ilamino) -N- (2-dimetilamino-etil) -bencenosulfonamida :H NMR (CD3OD) : d 7,88 (s, 1H) , 7,84-7,78 (m, 2H) , 7,69-7,47 (m, 5H) , 7,40-7,34 ( , 2H) , 2,63 (t J = 6,70 Hz, 2H) , 2,06 (t J = 6,60 Hz, 2H) , 1,84 (s, 6H) . FABMS Calculado para C23H24N603S3: 529,1150. Encontrado: 529,1158. Ejemplo A(72) : 4- [4 -Amino- 4- (3-amino-benzoil) -[2,5']bitiazoil-2 '-ilamino] -bencenosulfonamida .
XH NMR (DMSO): d 10,91 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,86-7,84 (m, 4H) , 7,27 (s, 2H) , 7,23-7,06 (m, 5H) , 6,81-6,90 (m, 1H) , 5,38 (s, 2H) . HRFABMS (M+Na+) : Calculado para: 495,0344. Encontrado: 495,0330.
Ejemplo A(73) : 4' -amino-5-bencil-2' - (sulfamoil-fenilamino) - [2,5' ]bitiazolil- 4-ácido carboxílico éster etílico ?E NMR (CD3OD) : d 7,76 (s, 4H, 7,18 (m, 5H) 4,40 (s, 2H) , 4.30 (q, J=7,8 Hz 2H) , 1.26 (t. J= 7,8 Hz . 3H. EJEMPLO B(l) (3-{5- [4-Amino-2- (tritil-amino) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-fenil) -ácido carbámico éster tert-butilico El material de inicio utilizado para la preparación del compuesto titular fue preparado de acuerdo con los siguientes Pasos (i) y (ii) .
Paso (i): A una solución de 3.15g (26.7mmol, 1.0 eq.) de 3-aminobenzonitrilo en lOmL de CH2CI2 le fue agregada una solución de 6.4 g (29.4 mmol, 1.1 eq.) de di- tertbutilo dicarbonato en 10 mL de CH2C12, seguido por 320 mg (2.7 mmol, 0.1 eq.) de DMAP y 8 mL (80.1 mmol, 3.0 eq.) de piridina. Fue evolucionado C02 y la reacción fue seguida por TLC hasta ser completada. El solvente fue removido por bomba, el residuo fue sacado en EtOAc, y lavado con ÍN HCl y salmuera. La capa orgánica fue secada en presencia de Na2S04 y el solvente removido. El producto bruto fue purificado en Si02 (2% Et20- CH2C12 eluyente) para producir 5.4 g de 3-(t-butoxicarbamoil) benzonitrilo (93% de rendimiento). Rf= 0.9 (10% Et20-CH2C12) . XH NMR (CDCI3) : d 1,5 (s, 9H) , 6,6 (s br, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,55 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) . Paso (ii) : A una solución de 2 g (9.17mmol, 1.0 eq.) de 3- (t-butoxicarbamoil) benzonitrilo en 25 mL de EtOH le fue agregada 0.84 mL (13.76 mmol, 1.5 eq.) de una solución acuosa de 50% de NH2OH. La reacción fue colocada en un baño de aceite a 80°C y calentada a 85°C durante 4 horas. El solvente fue removido in vacuo, y el agua residual fue removida al hervir (azeótropo) el residuo con THF-tolueno. Sin purificación, la hidroxiamidina bruta (Rf= 0.1 en 10% de et20-CH2C12) fué disuelta en 45 mL de DMF y 2.1 mL (12 mmol, 1.3 eq.) de diisopropiletil amina y le fue añadido 110 mg (0.92 mmol, 0.1 eq.) de DMAP. La mezcla fue enfriada a -50°C, y una solución de 0.88 mL (11 mmol, 1.2 eq.) de cloruro de cloroacetilo en 15 L de CH2C12 (o DMF) le fue agregada por gotas, bajo argón. La reacción fue agitada a -50°C durante 1 hora, y luego fue venida dentro de EtOAc y lavada con ÍN HCl y salmuera. La capa orgánica fue secada en presencia de Na2S04 y el solvente fue removido. El residuo fue absorbido en 50 mL de dioxano y colocado en un baño de aceite a 110 °C por aproximadamente 1 hora. El solvente fue removido y el residuo purificado con Si02 (eluyente Et20-hexano) para producir 2 g de 5-clorometil-3- (3- (t-butoxi-carbamoil) fenil) -[1,2,4]-oxadiazol en forma de un sólido blanco (un total de 70% de rendimiento para los 3 pasos). Rf= 0.9 (10% Et20-CH2C12) . 1H NMR (CDC13) : d 1,5 (s, 9H) , 4,75 (s, 2H) , 6,62 (s br, 1H) , 7,45 (dd, 1H), 7,62 (d br, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 8,05 ( , 1H) . 9. El compuesto titular fue preparado de la siguiente manera. A una solución de tritilisotiocianato (5.0 mmol) y cianamida (5.5 mmol) disuelta en THF anhidro (10 mL) le fue añadido 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno (5,5 mmol). Después de ser agitada durante 2 horas, la reacción fue diluida con acetonitrilo (15 mL) y luego tratada con 5-clorometil-3- (3- (t-butoxi-carbamoil) fenil) -[1,2,4] -oxadiazol (2.5 mmol) y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2.75 mmol).
El producto fue aislado al cabo de 1 hora al concentrar la reacción bruta in vacuo, y cromatografiando el aceite resultante (elución gradiente, 20% de EtOAc/hexano a 40% de EtOAc/hexano), produciendo 1.30 g del producto (84% de rendimiento). ?E NMR (CDC13) : d 7,79 (1H, s), 7,60 (2H, m) , 7,24 (16H, m) , 6,91 (1H, s) , 6,48 (1H, s), 5,77 (2H, s) , 1,52 (3H, s), 1,46 (6H, s) ESIMS (MH+) : 617. Los siguientes ejemplos B(2) hasta B(36) fueron preparados de manera similar al Ejemplo B(l). EJEMPLO B(2) 3- (3-tert-Butiloxicarboxi-aminofenil) -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (de-acetona): d 1,5 (s, 9H) , 3,7 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 7,0 (s br, 2H), 7,05 (s, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 8,35 (s, 1H) , 8,6 (s br, 1H) , 9,7 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 541; (M-H") : 539.
Calculado analíticamente para C25H28N606S: C, 55,54; H, 5,22; N, 15,55; S, 5,93 Encontrado: C, 56,45; H, 5,67; N, 14,88; S, 5,58. EJEMPLO B(3) 5- [3- (4-tert-Butil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -N2- (3,4,5-trimetoxifenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 481. Encontrado: 481. Calculado analíticamente: C, 59,86; H, 5,65; N, 14,54; S, 6,66. Encontrado: C, 58,36; H, 5,53; N, 13,95; S,~6,36. EJEMPLO B(4) 5- [3- (3-Metoximetoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-feni] ) -tiazol-2; 4-diamina O OMMee / M.<A^NJ VA XH NMR (300 MHz, DMSO-de) : d 3,41 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H), 5,29 (s, 2H) , 7,01, (s, 2H) , 7,22 ( , 1H) , 7,34 (br 5, 2H) , 7,47 ( , 1H) , 7,70 (m, 2H) , 10,76 (s, 1H) . Calculado analíticamente para C22H23N5O6S-H20: C, 52,48; H, 5,00; N, 13,91. Encontrado: C, 52,47; H, 4,98; N, 13,75. Ejemplo B (5) : 3- (3- (tert-butiloxicarboxiamino) -6-fluoro-fenil) -5- [2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2,4-oxadiazol XE NMR (CDC13) : d 1,5 (s, 9H) , 3,7 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 6,6 (s br, 2H) , 6,7 (s br, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 7,55 ( br, 1H) , 7,85 (m, 1H) . ESIMS [MH]+: 559.
Ejemplo B (6) : 3- (2-metil-5- (tert-butiloxicarboxiamino) -fenil) -5- [2- [(3,4,5 trimetoxifenil) -amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (CDC13) : d 1,5 (s, 9H) , 2,55 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,87 (s, 6H) , 6,65 (s br, 2H) , 7,22 (d br, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,55 (d br, 1H) , 7,85 (m br, 1H) . ESIMS [MH] A 555. Ejemplo B (7) : 3- [3- [ (3-metoxibenzoil) amino] -6-metil-fenil] -5- [2- [4- (N,N-dimetilaminofenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO) : d 2,55 (s, 3H) , 2,9 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 6,75 (m, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 7,35-7,6 (m, 6H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H), 10,3 (s br, 1H) , 10,4 (s br, 1H) . ESIMS [MH]+: 542, [M+Na] A 564. Calculado analíticamente para: C2ßH27N703S: C, 58,22; H, 5,41, N, 16,97; s, 5,55. Encontrado: C, 58,01; H, 5,54, N, 16,13; S, 5,22. Ejemplo B(8) : 3- [3- [ (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxi) -amino] -6-metil- fenil] -5- [2- (3-hidroximetilfenil] -4-amino] -4-amino-5-tiazolil]-l,2, 4-oxadiazol XH NMR (MeOD): d 1,4 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 4,5 (q, 2H), 4,65 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 7,1 (d br, 1H) , 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 1H) , 7,65 (m br, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H) .ESIMS [MH] A 531.
Ejemplo B(9) : 3- [3- [ (l-etil-3-metil-lH-Pirazol-5-carboxi) -amino] -6-metil-fenil] -5- [2- (3-metilpirrolidinafenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XE NMR (MeOD): d 1,4 (t 3H) , 1,8 (m br, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 2,6 (s br, 7H) , 3,7 (s, 2H) , 4,5 (q, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 7,18 (m, 3H), 7,35 (m, 2H) , 7,55 (m br, 1H) , 7,65 (s br, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) . ESIMS [MH] + : 584. Ejemplo B (10) : 3-.[3- [ (l-etil-3-metil-lH-Pirazol-5-carboxi) -amino] -6-metil-fenil] -5- [2- (4-metilpirrolidinafenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol *H NMR (de-DMSO) : d 1,32 (t, 3H) , 1,7 (m br, 4H) , 2,2 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 3,3 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H) , 4,45 (q, 2H) , 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 10,8 (s br, 1H) . ESIMS [MH]+: 584. Calculado analíticamente para: C3oll33 g02 S: C, 61,73; H, 5,70, N, 21,60; S, 5, 46. Encontrado : C, 61,52; 11, 5,61, N, 21,52; 5, 5,46. Ejemplo B (11) : (R, S) -3- [3- (2-hidroxi-4-metil pentanoil) amino] -6-metil- fenil] -5- [2- (3-metilpirrolidinafenil) amino] -4-amino-5- tiazolil] -1, 2, 4 oxadiazol ?E NMR (MeOD) : d 1,0 (dd, 6H) , 1,65 (m, 3H) , 1,9 (m, 4H) , 2,6 (s, 3H) , 2,8 (m br, 4H) , 3, 85 (s, 2H) , 4,2 (dd, 1H) , 7,13 (d br, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,56 (m br, 1H) , 7,72 (m br, 2H) , 8,28 (d, 1H) . Ejemplo B(?2)N: (3-{5- [4-Amino-2-3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) -tiazol-5-il] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazoil } -4-cloro-fenil ) -ácido carbárnico éster tert-butílico JH-NMR (de-acetona): d 9,71 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,20 ( , 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,06 (s, 2H) , 6,95 (5, 2H) , 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) . ESIMS: (MH)+: 575(100%) , 577(30%) . Ejemplo B (13) : (5- {5- [4-7?mino-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -[1,2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4-difluoro-fenil) -ácido carbámico éster tert-butilico XH-NMR (de-acetona) d 9,71 (s, 1H) , 8,68 (m, 1H) , 8,24 ( , 1H), 7,28 (m, 1H) , 7,04 (s, 2H) , 6,99 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) . ESIMS (MH) A 577.
Ejemplo B (14) : (5-{5- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) -tiazol-5-il] - [1,2, 4 ]oxadiazol-3-il} -4 -cloro-2-f luoro-f enil) -ácido carbámico éster tert-butilico XH-NMR (de-acetona) : d 9,72 (s, 1H) , 8,68 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,07 (s, 2H) , 6,97(s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) . ESIMS(MH)+: 593(100%), 595(30%) .
Ejemplo B(15) : (5- {5- [4-Amino-2- (3, 4, 5- trime toxi- fenilamino) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, -c-fenil) -ácido carbámico éster tert butílico XH-NMR (de-acetona) : d 9,73 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H) , 7,07 (s, 2H) , 6.98 (s, 2h) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) . ES IMS (MH) A 609(100%) ,611 (60%) .
Ejemplo B(16) : N- (3-{5- [4-Amino-2- (3, 4, 5-metilamino) -tiazol-5-il] - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] 4-metil-fenil} -ácido carbámico tertbutil ^-NMR (de-acetona) : d 8,48 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,69(m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 6,77 (s, 2H) , 3,02 (d, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 1,55 (s, 9H) . ESIMS: (MH) A 403, (MNa)A 425. Ejemplo B(17) : N-(3-{5-[4-Amino-2-(3,4,5-metilamino)-tiazol-5-il]-[1,2, 4] oxadiazol- 3-il] -4-met il-f enil }-3-metoxi-benzami da XH-NMR (de-dmso) : d 10,33 (s, 1H) , 8,59 (m, 1H) , 8,35 (m, 1H) , 7,95 (m, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,45 ( , 2H) , 7,36 (m, 1H) , 7,19 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 2,91 (m, 3H) , 2,50 (s, 3H) . ESIMS: (MH) + :437, (MNa)A 459. Ejemplo B(18) : N- (5- {5- [4-Amino-2- (6-morf :Ain-4-il-piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il]- [1,2, 4] oxadiazol-3-il }-2, 4-dif luoro-fenil) -3-metoxi-benzamida XH-NMR (de-dmso) : d 10,62 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H) , 8,39 (m, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,63 (m, 3H) , 7,48 (m, 1H) , 7,30 (5, 2H), 7,20 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 3,42 (m, 4H) . ESIMS: (MR) A 607.
Ejemplo B(19) : N-{5- [5- (4-Amino-2-isopropilamino-tiazol-5-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2, 4-difluoro-fenil}-3-metoxi-benzamida XH-NMR (de-acetona) : d 9,37 (s, 1H) , 8,70 ( , 1H) , 7,65-7,60 (m, 3H) , 7,45 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,78 (s, 2H), 3,96 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 1,30 (d, 6H) . ESIMS: (MH)+: 487. Ejemplo B (20) : N- (5- {5- [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol-5-il]-[1,2, 4] oxadiazol-3-il} -2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida-TFA sal XH-NMR (de-acetona y d6-dmso) : d 11,07 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) , 8,98 (m, 1H) , 8,54 (m, 1H) , 8,30 ( , 2H) , 7,64 (m, 3H) , 7,48- 7,36 (m, 4H) , 7,18 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) . ESIMS: (MH)A 522. Ejemplo B (21) : {5- [5- (4-Amino-2-isopropilamino-tiazol-5-il) -[1,2,4] oxa- diazol-3-il] -2, 4-difluoro-fenil}-ácido carbámico éster tert-butilico XH-NMR (de-acetona) : d 8,42 (s, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 6,73 (s, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 2,54 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) , 1,29 (d, 6H) . ESIMS (MH)+: 431. Ejemplo B(22) : N-{3- [5- (4-Amino-2-isopropi lamino- tiazol-5-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-4-metil-fenil}-3-metoxi-benzamida XH-NMR (de-acetona): d 9,59 (s, 1H) , 8,42 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,57(m, 2H) , 7,43-7,7.37 (m, 3H) , 7,14 (m, 1H) , 6,73 (s, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,88 (sg, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 1,29 (d, 6H) . ESIMS: (MH)": 465. Ejemplo B(23) : {3- [5- (4-Amino-2-fenil-tiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-4-metil-fenil}-ácido carbámico éster tert-butílico XH-NMR (de-acetona) : d 9,78 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,72 (m, 3H) , 7,42 (m, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,11 ( , 1H) , 6,91 (s, 2H) , 2,57(s,3H4), 1,51 (s, 9H) . ESIMS: (MH) A 465. Ejemplo B (24) : (3- {5- [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-5-il] - [1, 2, ] oxadiazol-3-il}-4-metil-fenil) -ácido carbámico éster tert-butílico.
Ejemplo B(25) : (3-{5- [4-Amino-2- (3, , 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -4-metil-fenil) -ácido carbámico éster tert-butílico -NMR (de-acetona) : d 9,62 (s, 1H) , 8,23 (m, 1H) , 8,09 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 6,82 (s, 2H) , 6,91 (s, 2H), 4,07-3,85 (s, 9H) , 3,76 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) . ESIMS: (MH) + : 571. "" Ejemplo B (26) : 2-Etil-5-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxilico {3, -[5. (4-amino-2-fenil-tiazol-5-il) - [ 1,2,4 ] oxadiazol-3-il] -4-metil-fenil} -amida XH-NMR (de-acetona) : a 10,75 (s, 1H) , 9,42 (m, 1H) , 8,38 ( , 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7,45-7,35 (m, 3H) , 7,12 (m, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 4,55 (cuarteto, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,39 (t, 3H) . ESIMS: (MH) A 500, (MNa)": 523. Ejemplo B(27) : 2-Etil-5-nietil-2H-pirazol-3-ácido carboxilico [3-(5-{4-amino-2- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -tiazol-5-il}- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -4 -metil- fenil] -amida 1H NMR (CD3OD) : d 8,37 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 7,89 ( , 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 4,51 (cuarteto", 2H) , 3,58 (m, 4H) , 2,72 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 1,42 (t, 3H) . ESIMS: (MH) A 600.
Ejemplo B(28) : N- [5- (5- {4 -Amino- 2- [6- ( 4-met il-piperazin-1-il) -piridin-3-il] - tiazol-5-il}- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -2-cloro-4-metil- fenil] -3-metoxi-benzamida XH-NMR (de-acetona y d6-dmso) : d 10,51 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 8,47 (m, 2H) , 7,91 (m, 1H) , 7,70-7,51 (m, 3H) , 7,45 (m, 1H) , 7,20-7,14 (m, 3H) , 6,89 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,67 (s, 3H) , 2,58 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H) . ESIMS: (MH) A 632. Ejemplo B(29) : 2-Hidroxi-4-metil-ácido pentanóico [3- (5-{4-amino-2- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -tiazol-5-il}-[1,2,4] oxadiazol-3-il) -4-metil-fenil] -amida XH-NMR (CD3OD) : d 8,47 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,41-3,31 ( , 7H) , 2,99 (m, 4H) , 2,59 (s, 3H) , 1,93 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) , 1,10 (d, 6H) . ESIMS: (MH)A 578. Ejemplo B(30) : 2-Etil-5-metil-2H-pirazol-3-ácido carboxilico (3- { 5- [4-amino-2- (4-hidroxi-fenil) -tiazol-5-il] - [1,2, 4] oxadiazol-3-il }-4-metil-fenil) -amida ^-NMR ( (de-acetona) : d 9,77 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,36 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,66(m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 3H) , 6,90 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 4,64 ( , 2H) , 4.54 (cuarteto, 2H) , 4,14 (m, 1H), 2,61 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,39 (t, 3H) . ESIMS: (MH)": 531.
Ejemplo B(31) : (Z)-2-Metil-ácido but-2-enoico [3- (5- {4-amino-2- [4- (4-metil- piperazin-1-il) -fenil] -tiazol-5-il}- [1,2, 4] oxadiazol- 3-il) -4-metil-f enil ] -amida XH-NMR ((de-acetona): d 10,55 (s, 1H) , 9,92 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8,24 ( , 1H) , 7,81 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 5,61 (m, 1H) , 3,45 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,40 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,72 (d, 311). ESIMS: (MH)+: 546. Ejemplo B(32) : (Z)-2-Metil-ácido but-2-enoico (3- [5- [4-amino-2- (3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-4-metil-fenil) -amida XH-NMR (CD3OD) : d 8,31 (m, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,32 ( , 1H) , 5,70 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,10 (m, 4H) , 1,99 (m, 4H) , 1,80 (m, 3H) . ESIMS: (MH) A 530. Ejemplo B(33): (3-{5- [4-Amino-2- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-4-metil-fenil) -ácido carbámico ester tert-butilico :H-NMR (de-acetona) : dl0,48 (s, 1H) , 8,61 (m, 1H) , 8,47 (m, 1H) , 8,23 ( , 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,38-7,28 ( , 5H), 4,33 (s, 2H) , 3,47 (m, 4H) , 2,80 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) , ESIMS: (MH)+: 548.
Ejemplo B(34) : (3- {5- [4-Amino-2- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -tiazol-5-il]- [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-4-metil-fenil) -ácido carbámico éster isobutílico XH-NMR (de-acetona) : d 10,46 (s, 1H) , 8,75 (m, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,26 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,36-7,27 (m, 3H), 7,22 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 3,92 (d, 2H) , 3,22 (m, 4H) , 3,09 (m, 4H) , 2,57 (s, 3H) , 1,98 (m, 1H) , 0,97 (d, 6H) , ESIMS: (MH)+:548. ~~ ^-NMR (de-acetona) : d 9,79 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,11-8,15 (m, 2H) , 7,71 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 6,79 "(s, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,51 (s, 911) . ESIMS: (MH)A 505.
Ejemplo B(35) : 3- [3- [ (3-metoxibenzoil) amino] -6-metil-fenil] -5- (2- fenilamino) -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH ANMR (de-DMSO): d 2,55 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,1 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,2 (s br, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) , 7,7 (dd, 2H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 10,35 (s br, 1H) , 10,85 (s br, 1H) . ESIMS [MH]+: 499. Calculado analíticamente para: C26H22N603S: C,62,64; H,4,45, N,16,86; S, 6,43. Encontrado: C, 62,41; H, 4,54, N, 16,72; S, 6,30. Ejemplo B (36) : 3- [3- [ (3-metoxibenzoil) amino] -6-metil-fenil] -5- [2- [3-amino-6- (4-morfolinil) -piridinil] ) -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol XH NMR (d6-DMSO) : d 2,55 (s, 3H) , 3,4 (m, 4H) , 3,7 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H), 6,9 (d, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,22 (s br, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,4 (dd, 2H), 9,75 (s br, 1H) , 10,35 (s br, 1H) , 10,7 (s br, 1H) . ESIMS [MH]A 585. Ejemplo B (37) : 5-{3-[3-(5-Metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-[l,2,4-oxadiazol-5-il}-N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) triazol-2, 4-diamina (A) A el 1 (6.0g, 37.5 mmol) en 120 mL de EtOH le fue añadido hidrazina (6.24mL, 200 mmol, 5.3 eq.) por gotas. La solución resultante fue colocada en un baño de aceite a 90°C. La reacción fue permitida de agitarse hasta que el 1 desapareció mediante TLC (~2 horas) . Luego la reacción fue enfriada, el solvente fue reducido a ~50 L a través de la evaporación rotatoria, y el 2 fue precipitado para formar un sólido blanco. El sólido fue recogido por filtración. El volumen del filtrado fue reducido aún más a ~20 L y diluido con éter (lOmL) permitiendo que un segundo cultivo del 2 sea recogido. Los dos cultivos fueron combinados después que el XH NMR demostrara que ambos poseían la misma pureza (rendimiento: 5.07g, 83%). Rf 1 = 0.8 (25%CH2Cl2-EtOAc) , Rf 2=0.2 (25%CH2Cl2-EtOAc) . 2 : XH-NMR (d6-dmso) : d 9, 98 ( s, 1H) , 8 , 21 (m, 1H) , 8 , 14 (m, 1H) , 8 , 00 (m, 1H) , 7 , 71 (m, 1H) , 4 , 60 ( s , 2H) .
(B) A una solución de acetamidina'HCl (2.3g, 24.6 mmol, leq) en 20mL de etanol anhidro le fue agregado NaOEt (24.6mL, ÍM en EtOH, leq) ba o argón. A continuación de 30 minutos, la solución turbia fue filtrada mediante un embudo fritado empacado con Celite. A la solución transparente resultante le fue agregado el 2. Al agregar el 2 la reacción se volvió amarilla y turbia. La solución se aclara después de ser agitada por 5 minutos y luego un precipitado pesante es formado. La reacción es permitida de ser agitada hasta que el 2 desaparece por medio de TLC (3 horas). Rf 2= 0.75 (30%EtOH: 30%CHC13: 40%EtOAc) , Rf del intermedio no ciclisado = 0.2 (30%EtOH: 30%CHC13: 40%EtOAc) . La reacción fue agitada por 30 minutos en hielo y luego filtrada para producir un sólido blanco (2.125g, 85%). 2.07g de este intermedio fue disuelto en lOmL xileno y 0.52mL 1-octanol y colocado en un baño de aceite a 150°C. Después de aproximadamente 15 horas fue observada a través de TLC la total conversión del 3 y la precipitación de cristales blancos. La reacción fue colocada en un baño de hielo de MeOR durante 15 min. y luego filtrada. Los cristales fueron lavados con xilenos y luego secados para producir 1.636g 3 (83%). Rf3 = 0.6 (30%EtOH: 30%CHC13: 40%EtOAc) . 3: XH-NMR (de-dmso) : d 13,89 (s, 1H) , 8,27 (m, 2H) , 7,86 (m, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) .
El compuesto 3 fue reaccionado aún más de manera similar de acuerdo con el procedimiento de B(l) para formar el Ejemplo B(37). XH-NMR (d6 acetona) : d 8,85 ( , 1H) , 8,26 (m, 1H) , 8,15 "( , 1H) , 7, 63 (m, 1H) , 7,09 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 3,86 (s, 6H), 3,72 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) . ESIMS: (MH) + : 507.
Ejemplos B(38) y B(39) son producidos manera similar a los procedimientos descritos en B(37). Ejemplo B (38) : 5- {3- [3- (5-isopropil-2H-[l,2,4] triazol-3-il) -fenil ]- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il}N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH-NMR (de-acetona) : d 13,79 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 8,63 (m, 1H) , 8,15 (m, 2H), 7,63 (m, 1H) , 7,36 (s, 2H) , 7,02 (s, 2H) , 3,81 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 3,13 (septeto 1H) , 1,33 (d, 6H) . ESIMS: (MR) A 535. Ejemplo B(39) : 5- (3-{5- [5-Isobutil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -fenil-tl, 2, 4]oxadiazol-5-il) -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH-NMR (de-acetona) : d 12,75 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 8,81 (m, 1H), 8,23 (m, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,93 (s, ^2H), 3,77 (s, 6H) , 3,67 (s, 3H) , 2,51 (d, 2H) , 2,01 (m, 1H) , 0,98 (d, 6H) . ESIMS: (MH) A 549. EJEMPLO B(40) EJEMPLO B(4i; EJEMPLO B(42) EJEMPLO B(43! EJEMPLO C(l) 4- (3-Aminofenil-N2'- (3, 4, 5-trimetoxifenil) - [2, 5' ]bitiazolil-2' , 4' -diamina Una solución de (3-nitrofenil) -N -trimetoxifenil-[2, 5' ]bitiazolil-2' , 4' -diamina (1 mmol), preparada como en el Ejemplo A(l), y cloruro estannoso (3 mmol) en DMF (3 mL) , bajo una atmósfera de argón, fue agitada a 50 °C (temperatura interna) durante 2.5 horas. La solución marrón obscura resultante- fue diluida con acetato de etilo (10 mL) y NaHC03 (10 L) , causando la formación del precipitado, el cual fue removido mediante la filtración y enjuagado con 50% de DMF/acetato de etilo (20 mL) hasta que el filtrado se vuelva casi incoloro. Luego, el filtrado fue lavado con NaHC03 (30 mL) , salmuera (30 mL) , secado en presencia de MgS04, filtrado, el solvente eliminado y purificado mediante la cromatografía flash (elución gradiente, 10% de acetona/CH2Cl2 a 40% de acetona/CH2Cl2) para producir 4- (3-aminofenil) -N2'- (3,4, 5-trimetoxifenil) -[2,5* ]bitiazolil-2 ' , 4 '-diamina. Mp 205-210°C (decomp). 1H NMR (DMSO-de): d 10,35 (br d, NH2) , 7,41 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,07 (d, 1H, J= A , 82 Hz, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,57-6,52 (m, 1H) , 5,13 (br d, NH2), 3,80 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 456. Calculado analíticamente para C2?H2?N503S2: C, 55,37; H, 4,65; N, 15,37; S, 14,08. Encontrado: C, 55, 59;H, 4, 72;N, 15,ll;s, 13,92. EJEMPLO C(2) 3-.[3-Aminofenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil]-l, 2, 4-oxadiazol Una solución de 267 mg (0.49 mmol) de 3-(3-t-butiloxicarboxi-aminofenil) -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol (preparado de acuerdo con el Ejemplo B(2)) en 3 mL de 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano fue agitada durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego vertida sobre hielo. Fue agregado 3N NaOH por gotas hasta que la solución fue hecha básica y la mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con NaHC03 y salmuera y secada en presencia de Na2S04. El solvente fue removido para producir 204 mg (95% de rendimiento) del compuesto titular en forma de un sólido amarillo claro. XH NMR (de-acetona): d 3, 6 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 4,8 (s br, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 6,85 (s br, 2H) , 6,95 (s, 2H) , 7,1 (t, 1H) , 7,25 ( , 1H) , 7,35 (m, 1H) , 9,6 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 441; (M-H") : 439. Calculado analíticamente para C20H2oN6?4S: C, 54,53; H, 4,58; N, 19,08; S, 7,28. Encontrado: C, 54,79; H, 4,59; N, 18,81; S, 7,09.
EJEMPLO C(3) 4- [4' -amino-4- (3-amino-fenil) - [bitiazolil-2' -ilamino] bencenosulfonamida El compuesto titular fue preparado de manera similar a lo descrito arriba para los Ejemplos C( 1) y C(2). XH NMR (CD3OD) : d 7,88 (s, 4H) , 7,42 (s, 1H) , 7,40-7,29 (m, 2H) , 7,25-7,18 (m, 1H) , 6,80-6,72 (m, 1H) . FABMS (MH+) : 445. Ejemplo C (4) : 3- [3-amino-6-fluorofenil] -5- [2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol :H NMR (CDCl3-MeOD 10:1) : d3,85 (s, 3H) , 3,95 (s, 6H) , 6,75 (m, 2H) , 7,1 (m, 2H) , 7,7 (s br, 1H) . ESIMS [MH]+: 459. Ejemplo C (5) : 3- [2-fluoro-4-metoxi-5-aminofenil] -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxi-fenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol ?E NMR (de-DMSO) : d 3, 6 (s, 3H) , 3,8 (s, 6H) , 4,0 (s, 3H) , 6,95 (s br, 2H) , 7,2 (m, 3H) , 8,65 (d, 1H) , 9,05 (s br, 1H) .
ESIMS [MH]A 489. Ejemplo C (6) : 3- (3-amino-6-metil-fenil) -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxifenil) -amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (CDCI3) : d 2,05 (s, 3H) , 3,8 (s, 9H) , 6,2 (s br, 2H) , 6,6 (s br, 2H), 6,8 (m br, 1H) , 7,05 (m br, 1H) , 7,45 (s br, 1H) . ESIMS [MH] A 455. Ejemplo C (7) : 5- [3- (5-Amino-2-cloro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH-NMR (de-acetona) : d 9,58 (s, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 6,92 (s, 2H) , 6,78 (s, 2H) , 6,70 (m, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 3,78 (s, 6H) , 3,58 (s, 3H) . ESIMS: (MH)+: 475 (100%), 77 (30%.) Ejemplo C(8) : 5- [3- (5-Amino-2, 4, -dif luoro-fenil )- [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH-NMR (de-acetona) : d 9,72 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,09 ( , 1H) , 7,05 (s, 2H) , 6,94 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) . ESIMS (MH) A 477. Ejemplo C (9) : 5- [3- (5-Amino-2-cloro-4-f luoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ii N- (3,4,5 trimetoxi-fenil) -tiazol-2, -diamina XH-NMR (de-dmso) d 10,76 (s, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 5,60 (s, 2H) , 3,86 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) . ESIMS (MH)+ 493 (100%) ,495(30%) . EJEMPLO D(l) N-{3- [4' -7Amino-2' -(3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil} acetamida Le fue añadido anhídrido acético (21,3 L, 0.2250 mmol) a una solución de 4- (3-aminofenil) -N2' - (3, 4, 5- trimetoxifenil)-[2, 5' ]bitiazolil-2 ' , 4 '-diamina (50.0 mg, 0.1125 mmol), preparado como descrito en el Ejemplo C(l), disuelto en piridina (28.5 µL, 0,352 mmol), DMF (70 µL) , y THF (700 µL) a-15°C (temperatura de baño) . A la conclusión de 30 minutos, la reacción fue apagada con MeOH (0.5 mL) , concentrada, y purificada con el preparativo C-18 mediante la HPLC en fase reversa (elución gradiente, 95% H20/0.1% TFA/CH3CN a 5% H20/0.1% TFA/CH3CN) , produciendo 46 mg (82% de rendimiento) de N-{3- [4' -amino-2 ' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil} acetamida. ?E NMR (CDCI3) : d 7,97 (s, 1H) , 7,56 (d, J= 1 , 1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,30(t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,27(s, 1H) , 7,19 (s, 1H)6,55 (s, 2H) , 5,90-6,10 (bs, 1H) , 3,82 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 498. Calculado analíticamente para: C23H23N5?S2 0, 5 H20, 0,5 acetona): C, 54,93; H, 5,08; N, 13,08; S, 11,97. Encontrado: C, 54,73; H, 4,80; N, 13,21; S, 11,98. Los siguientes Ejemplos D(2) a D(57) fueron preparados de manera similar a lo descrito para el Ejemplo D(l).
EJEMPLO D(2) N-{ 3- [4'-Amino-2' (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil }-C-fenil-metanosulf onamida XHNMR (CDCI3) : d 7,61 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,26-7,16 (m, 5H) , 7,03 (s, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 6,51 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 5,90-6,00 (bs, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 3,78 (s, 6H) , 3,74 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 610.
Calculado analíticamente para: C28H27N5O5S30, 3 H20: C, 54,67; H, 4,52; N, 11,39. l\ Encontrado: C, 54,70; H, 4,52; N, 41,04, EJEMPLO D(3) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil} -metanosulfonamida ? 'E NMR (CDCI3) : d 7,81 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 7,99 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) . ES IMS (MH+) : 534. Calculado analíticamente para: C22H23N5?5S30, 9 TFA: C, 44,92; H, 3,79; N, 11,01; S, 15,12. Encontrado: C, 44,94; H, 3,87; N, 11,12. EJEMPLO D(4) {3- [4' -Amino-2' -(3,4, 5- trime toxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil}-ácido carbámico éster fenílico XH NMR (CDCI3) : d 8,04 (s, 1H) , 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,46-7,33 (m, 5H) , 7,28-7,18 (m, 4H) , 7,14 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H1), 6,64 (s, 2H) , 6,09 (bs, 1H) , 3,91 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 576. Calculado analíticamente para: C28H25N505S2'0.3 DMF: C, 58.08; H,4.57; N, " 12.42; S, 10.73. Encontrado: C, 58.33; H, 4.39; N, • 11,53; S, 10, 68.
EJEMPLO D(5) N-{3- [4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' Jbitiazo-lil-4-il] fenil } -2-f enil-acetami da XH NMR (CDCI3) : d 7,89(s, 1H) , 7,64 (d, J = 7,4Hz, 1H) , 7,47- 7,32 (m, 7H)7,14 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) , 6,6 (bs, 2H) , 3,91 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) . ESIMS (MH+) : 574. Calculado analíticamente para: C29H27N504S2: C, 60,71; H, 4,74; N, 12,21; S, 11,18. Encontrado: C, 60,88; H, 4,78; N, 12,00; S, 11,14. EJEMPLO D(6) {3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil }-ácido carbámico éster metílico XH NMR (CDCI3) : d 8,14 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 7,59 (m, 3H) , 7,34 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,85 (s, 2H) , 6,40-6,20 (bs, 1H) , 4,12 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) . ESIMS (MH+) . 514. Calculado analíticamente para: C23H23Ns?5S2'0, 35H20: C, 53,13; H, 4,60; N, 13,47; S, 12,34. Encontrado: C, 53,10; H, 4,58; N, 13,34; S, 12,11. EJEMPLO D(7) l-{3- [4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil }-3-metil-urea XH NMR (CDC13) : d 8,63 (bs, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 2H) , 6,00-6,10 (bs, 1H) , 5,35 (bs, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,81 (s, 3H) , 2,80 (d, J = 4,3 Hz, 34) . ESIMS (MH+) : 513. Calculado analíticamente para: C^H^N^S?'0, 4 H20: C, 53,14; H, 4,81; N, 16,17; S, 12,34. Encontrado: C, 53,15; H, 4,75; N, 16,12; S, 12,46.
EJEMPLO D(8) N-{3- [4'-Amino-2'- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil} -propionamida XH NMR (CDC13) : d 8,27 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 6,20-6,35 (bs, 1H) , 4,11, (s, 6H) , 4,07 (s, 3H) , 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,50 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . ESIMS (MH+) : 512. Calculado analíticamente para: C24H25N5?4S2: C,56,34; H, 4,93; N, 13,69; S, 12,54. Encontrado: C, 56,22; H, 5,01; N, 13,48; S, 12,73. EJEMPLO D(9) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il]-fenil}-isobutiramida ?E NMR (CDCI3) : d 9,16 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,77 (s, 2H) , 6,00-6,20 (bs, 1H) , 3,81 (s, 6H) , 3,75 (s, 3H) , 2,18 (m, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H) . ESIMS (MH+) : 540. Calculado analíticamente para: C26H29N5?4S2'0, 5 H20: C, 56,91; H, 5,51; N, 12,76; S, 11,69. Encontrado: C, 57,33; H, 5,57; N, 12,28; S, 11,64. EJEMPLO D(10) {3- [4'-Amino-2'- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil}-ácido carbámico éster isopropilico XH NMR (CDCI3) : d 7,93 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,13 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,08 (bs, 2H) , 5,06 (m, J = 6, 4 Hz, 1H) , 3,92 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . ESIMS (MH+) : 542. Calculado analíticamente para: C25H27N505S2: C, 55,44; H, 5,02; N, 12,93; S, 11,84.
^ JL-- .- - Encontrado: C, 55,15; H, 5,14; N, 12,46; S, 11,75 EJEMPLO D(ll) 4-Cloro-piridina-2-ácido carboxílico {3- [4 ' -amino-2 '- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' )bitiazolil-4-il] -fenil}-amida HRFABMS: Calculado para: C27H23C1N604S2 (MH+) : 594,0911.
Encontrado: 594,0927. Calculado analíticamente para: C2iH23ClN60 S2: C, 54,94; H, 3,90; N, 14,12; S, 10,78. Encontrado: C, 54,43; H, 3,87; N, 14,01; S, 10,92. ~ EJEMPLO D(12) {3- [4'Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2,5' Jbitiazolil- 4-il] -fenil}-ácido carbámico éster bencílico :H NMR (CDCI3) : d 7, 93 (s, 1H) , 7, 61 (d, J = 7, O Hz, 1H) , 7,40 (m, 7H), 7,12 (s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H) , 6,07 (bs, 2H), 5,25 (s, 2H) , 3,91 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 590. Calculado analíticamente para: C29H27N -05S2: C, 59,07; H, 4,62; N, 11,88; S, 10,88. Encontrado: C, 58,84; H, 4,64; N, 11,71; S, 11,07. EJEMPLO D(13) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil} -2, 2, 2-trif luoro-acetamida ?E NMR (CDCI3) : d 8,14 (s, 1H) , 7,96 (bs, 1H) , 7,79 (d, J = 6,4Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8, OHz, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,65 (s, 2H) , 6,05 (bs, 2H) , 3,92 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 552. HRMS (FAB), m/z calculado para C23H2oF3N5?4S2 (MH") : 552,0987. Encontrado: 552,0981.
EJEMPLO D(14) N-{3-[4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' jbitiazo- lil-4-il] -fenil }-2, 2-difluoro-acetamida X NMR(CDC13) : d 8,15(s, 1H),7,98 (bs, 1H),7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 6,66 (s, 2H) , 6,08 (bs, 2H) , 3,93 (s, 6H) , 3,89 (s, 3H) , 3,52 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 534. HRMS (FAB), m/z calculado para C23H21F2N504S2 (M+Cs+) : 666,0057. Encontrado: 666,0032. EJEMPLO D(15) N-{3- [4' -amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - {2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil} -2 -fenoxi -acet amida lE NMR (CDCI3) : d 8,27 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 7,8Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,0 Hz, IR), 7,32 ( , 4H) , 7,07 (s, 1H) , 6,56 (s, 2H) , 6,01 (bs, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3,82 (s, 6H) , 3,78 (s, 3H) . ESIMS (MH") : 590. Calculado analíticamente para: C29H27N505S2 0, 7 H20, 0,2 EtOAc) : C, 57,73; H, 4,88; N, 11,30; S, 15,74. Encontrado: C, 57,97; H, 4,59;N, 11,08; S, 10,33. EJEMPLO D(16) N-{3- [4' -Amino-2 '- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' Jbitiazo- lil-4-il] -fenil }-3-fenil-propionamida lE NMR (CDCI3) : d 7,97 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,64 (s, 2H), 6,07 (bs, 1H) , 3,91 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H) . ESIMS (MH+) : 588. Calculado analíticamente para: C3oH29N505S2 : C, 61,31; H, 4,97; N, 11,92; S, 10,91. Encontrado: C, 60,67; H, 5,09; N, 11,77; S, 10,69.
EJEMPLO D(17) {3- [4' -Amino-2' (2, 4-dimetoxi-fenilamino) - [2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-ácido carbámico éster bencílico ?E NMR (CDCI3) : d 7,65 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7;3 Hz, 1H) , 7,16 (m, 7H) , 6,85 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,31 (m, 3H) , 6,00-5,70 (bs, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 560. Calculado analíticamente para: C28H25N5? S2'0, 7 H20: C, 59,14; H, 4,61; N, 12,32; S, 11,21. Encontrado: C,59,51; H,4,41;N, 11,82;S, 10,90. EJEMPLO D(18) {3-[4'-Amino-2'- (2, 5-dimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil }-ácido carbámico éster bencílico lE NMR (CDCI3) : d 7,91 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,16 (m, 7H) , 6,85 (s, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,31 (m, 3H) , 6,00-5,70 (bs, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 3,65 (s, 6H), 3,60 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 560. Calculado analíticamente para: C28H25N504S2: C, 60,09; H, 4,50; N, 12,51; S, 11,46. Encontrado: C, 60,52; H, 4,64; N, 12,00; S, 10,96. EJEMPLO D(19) {3- [4 '-Amino-2'- (4-fenoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo-lil-4- il] -fenil}-ácido carbámico éster bencílico ?E NMR (CDCI3) : d 7,90 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,4Hz, 1H) , 7,46 (m, 10H), 7,11 (m, 8H) , 6,81 (s, 1H) , 6,08 (bs, 2H) , 5,25 (s, 2H) . ES IMS (MH+) : 592. Calculado analíticamente para: C32H25N503S2: C, 64,96 H, 4,26; N, 11,84; S, 10,84. Encontrado": C, 64,68; H, 4,36; N, 11,58; S, 10,65.
EJEMPLO D(20) [3- (4 '-Amino-2' -fenilamino- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] ácido carbámico éster bencílico XH NMR (CDC13) : d 7,81 (s, 1H) , 7,55 (d, " = 7,3 Hz, 1H) , 7,30 (m, 12H), 7,10 (m, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,10-5,90 (bs, 2H) , 5,15 (s, 2H) . ESIMS (MH+) : 500. HRMS (FAB), m/z calculado para: C26H2?N502S2 (MH+) : 500,1215. Encontrado: 500,1232. EJEMPLO D(21) ~~ Benzofuran-2-ácido carboxilico {3- [4' -amino-2' - (3, , 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-amida ESMS (MH+) : 600. Calculado analíticamente para: C3oH25Ns?5S2"0, 75 H20: C, 58,76; H, 4,36; N, 11,42; S, 10,46. Encontrado: C, 58,74; H, 4,08; N, 11,46; S, 10,41. EJEMPLO D(22) {3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-ácido carbámico naftalen-1-il éster ESMS (MH+) : 626. Calculado analíticamente para: C32H27N505S2-0, 7 H20: C, 60,21; H, 4,48; N, 10,97; S, 10,05. Encontrado: C, 60,24; H, 4,31; N, 10,72;' S, 10,03.
EJEMPLO D(23) {3- [4' -amino-2' (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2,5' Jbitiazolil- 4-il] -fenil}-ácido carbámico 1-R-fenil-éster etílico ESMS (MH+) : 604. Calculado analíticamente para: C3oH29N505S2'0, 4 H20: C, 58,98; H, 4,92; N, 11,46; S, 10,50. Encontrado: C, 58, 9?; H, 4,90; N, 11,41; S, 10,27. EJEMPLO D(24) "~ N-{3- [4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil } -benzamida ESMS(MH+) . 560. Calculado analíticamente para: C2TH25N5O4S2: C, 60,09; H, 4,50; N, 12,51; S, 11,46. Encontrado: C, 60,07; H, 4,54; N, 12,45; S, 11,42. EJEMPLO D(25) {3- [4' -Amino-2' - (4-sulfamoil-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4- il] -fenil}-ácido carbámico éster bencílico ESMS (MH+) 579. ~~ EJEMPLO D(26) 4-{3-[4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' Jbitiazo-lil }-4-il] -fenilcarbamoiloximetil}-ácido benzoico éster metílico ESMS (MH+) : 648. Calculado analíticamente para: C31H29N507S2: C, 57,48; H, 4,51; N, 10,81; S, 9,90. Encontrado: C, 57,66; H, 4,52; N, 10,64; S, 10,08. EJEMPLO D(27) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil}-3-isopropil-benzamida ESMS (MH+) : 602. Calculado analíticamente para: C3?H3?N5?4S2:C, 61,88; H, 5,19; N, 11,64; S, 10,66. Encontrado: C, 61,45; Hl, 5,38; N, 11,30; S, 10,38. EJEMPLO D(28) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil} -4-fluoro-benzamida ESMS(MH+) : 578. Calculado analíticamente para: C28H24N504S2"0, 3 H20: C, 57,68; H, 4,25; N, 12,01; S, 11,00. Encontrado: C, 57,64; H, 4,32; N, 11,79; S, 10,97. EJEMPLO D(29) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil}-3-bromo-benzamida ESMS (MH+) : 638/640. Calculado analíticamente para: C28H2 BrN5?4S2: C, 52,67; H, 3,79; N, 10,97; S, 10,04. Encontrado: C, 52,49; H, 3,99; N, 10,36; S, 9,71. EJEMPLO D(30) N-{3- [4' -.Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil}-4-cloro-3-metil-benzamida ESMS (MH+) : 608/610. Calculado analíticamente para: C29H26 ClN5O4S2"0,6 H20: C, 56,27; H, 4,43; N, 11,32; S, 10,36. Encontrado: C, 56,36; H, 4,38; N, 11,14; S, 10,14. EJEMPLO D(31) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2, 5' ]bitiazo- lil-4-il] -fenil}-3, 4-dimetil-benzamida ESMS (MH+) : 588 EJEMPLO D(32) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) -[2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil }-3-metoxi-4-metil-benzamida ESMS (MH+) : 604 Calculado analíticamente para: C3oH29N05S2"0, 6 H20: C, 58,52; H, 5,07; N, 11,08; S, 10,14. Encontrado: C, 58.48; H, 5,03;N, 10,75; S, 9,95. EJEMPLO D(33) 2, 4-Dimetil-tiazol-5-ácido carboxílico { 3- [4' -amino-2' (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino)- [2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil }-amida ESMS (MH+ ) : 595 . ~~ Calculado analíticamente para : C27H26N6? S3" 0 , 2 H20 : C, 54 , 22 ; H, 4,77; N, 13,08; S, 14,97. Encontrado: C, 54,59; H, 4,89; N, 12,61; S, 14,73. EJEMPLO D(34) 5-Metil-tiofeno-2-ácido carboxilico {3- [4' -amino-2 ' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-amida ESMS (MH+) : 580. Calculado analíticamente para: C27H25N5? S3: C, 55,94; H, 4,35; N, 12,08; S, 16,59. Encontrado: C, 55,78; H, 4,26; N, 11,80; S, 16,58. EJEMPLO D(35) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico {3- [4' -amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-amida ESMS (MH+) : 600/602. Calculado analíticamente para: C26H22C1N50 S3: C, 52,03; H, 3,69; N, 11,67; S, 16,03. Encontrado: C, 51,61; H, 3,82; N, 11,46; S, 16,01. EJEMPLO D(36) 5-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxílico {3- [4' -amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil }-amida ESMS (MH+) : 644/646. Calculado analíticamente para: C26H22BrN5?4S2-0, 8 H20: C, 47,39; H, 3,61; N, 10,63; S, 14,60. Encontrado: C, 47,31; H, 3,51; N, 10,57; S, 14,70. EJEMPLO D(37) 5-Bromo-furan-2-ácido carboxilico {3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil} -amida ESMS (MH+) : 628/630. Calculado analíticamente para: C26H22BrN505S20, 5 H2"ó: C, 48,98; H, 3,64; N, 10,99; S, 10,06. Encontrado: C, 48,98; H, 3,43; N, 10,79; S, 9,80. EJEMPLO D(38) N-{3-[4'-Amino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il]-fenil}-3-metil-benzamida ESMS (MH+) : 574. Calculado analíticamente para: C29H27N5?4S2-0, 5 H2O-0,5 CH2C12: C, 56,67; H; 4,68; N, 11,20; S, 10,26. Encontrado: C, 56,76; H, 4,39; N, 11,04; S, 10,12. EJEMPLO D(39) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil }-3-etil-benzamida ESMS(MH+); 588. Calculado analíticamente para: C3oH29N504S2.0, 4 H20: C, 60,56; H, 5,05; N, 11,77; S, 10,78. Encontrado: C, 60,63; H, 4,87; N, 11,57; S, 10,65. EJEMPLO D(40) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' Jbitiazo-lil-4-il] -fenil } -3-cloro-benzamida ESMS (MH+) : 594/596. Calculado analíticamente para: 5 H2O'0,3 CH2C12: C, 54,07; H, 4,11;N, 11,14; S, 10,20. Encontrado: C, 54,16; H,3,88; N, 10,95; S, 10,10. EJEMPLO D(41) N-{3- [4'-7?mino-2'- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' ]bitiazo-lil-4-il] -fenil }-3-metoxi-benzamida ESMS (MH+ ) : 590 . Calculado analíticamente para : C29H27N5O5S20 , 85 H 0 : C, 57 , 57 ; H, 4,78; N, 11,58; S, 10,60 Encontrado: C, 57,62;"~H, 4,58; N, 11,40; S, 10,53. EJEMPLO D(42) 5-Metil-tiazol-2-ácido carboxílico { 3- [ ' -amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxí-fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-amida ESMS (MH+) : 581 Calculado analíticamente para: C26H2 N6?4S3: C, 53,78; H, 4,17; N, 14,47; S, 16,57. Encontrado: C, 53,57; H, 4,24; N, 14,23; S, 16,47. EJEMPLO D(43) {3- [4' -Amino-2'- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -[2,5' Jbitiazo-lil-4-il] -fenil}-ácido carbámico éster tert-butílico ESMS (MH+) : 556. Calculado anaihicamente para: C26R29N505S2.0, 4 H20: C, 55,48; H, 35,34; N, 12,44; S, 11,39. Encontrado: C, 55,33"; H,5,28;N, 12,55; S, 11,12. EJEMPLO D(44) 3- [3-Benciloxicarboxi-aminofenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol lE NMR (de-acetona) : d 3,7 (S, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 5,2 (s, 2H) , 6,95 (s br, 2H) , 7,05 (s, 2H) , 7,4 (m, 6H) , 7,8 (d, 2H) , 8,35 (s, 1H) , 3,95 (s br, 1H) , 9,7 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 575; (M-H") : 573. EJEMPLO D(45) 3- [3-acetamidofenil] -5- [2- [ (3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO) : d 2,0 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 6,95 (s, 2H) , 7,25 (s br, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 8,2 (s, 1H) , 10,1(5 br, 1H) , 10,7 (s br, 1H) . ESIMS (M+Na+) : 505; (M-H") : 481.
EJEMPLO D(46) 3-[3-Benzamidofenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol XH NMR (de-acetona) : d 3.7 (s, 3H) , 3.85 (s, 6H) , 7.0 (s br, 2H) , 7.05 (s, 2H) , 7.6 (m, 4H) , 7.9 (m, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 8.1 (m, 1H) , 8.6 (m br, 1H) , 9.75 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 545; (M+Na+) : 567; (M-H") : 543. EJEMPLO D(47) "~ 3- [3- (3-Metilbenzamido) fenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadizol XH NMR (de-acetona) : d 2,2 (s, 3H) , 3,5 (s, 3H) , 3,65 (s, 6H) , 6,75 (s br, 2H) , 6,85 (s, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,3 (t, 1H) , 7,65 ( , 3H) , 7,95 (d, 1H) , 8,35 (s br, 1H) , 9,5 (s br, 2H) . ESIMS (MH+) : 559; (M+Na+) : 581; (M-H") : 557. Calculado analíticamente para: C28H26N605S: C, 60,20; H, 4,69; N, 15,04; S, 5,74. Encontrado: C, 60,34; H, 4,82; N, 14,39; S, 5,50 EJEMPLO D(48) 3- [3- (3-Metoxibenzamido) fenil] -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol ?E NMR (de-acetona): d 3,7 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 3,9 (s, 3H) , 7,0 (s br, 2H) , 7,1 (s, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,9 ( , 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,6 (m, 1H) , 9,7 (d br, 2H) . ESIMS (MH+) : 575; (M+Na+) : 597; (M-H"): 573. Calculado analíticamente para: C^H^NeOeS: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63; S, 5,58. Encontrado: C, 58,89; H, 4,78; N, 13,88; S, 5,35 EJEMPLO D(49) 3- [3- (3-Trifluorometilbenzamido) fenil] -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO) : d 3.65 (s, 3H) , 3.85 (s, 6H) , 7,0 (s, 2H) , 7,25 (s br, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,45 (s br, 1H) , 10,7 (s, 1H) , 10,8 (s, 1H) ESIMS (MH+) : 613; (M+Na+) : 635; (M-H") : ;611. Calculado analíticamente para: C28H23F3N6?5S : C, 54,90; H, 3,78; F 9,30; N, 13,72; S, 5,23. Encontrado: C, 53,55; H, 3,95; N, 12,24; S, 4,67.
EJEMPLO D(50) 3 [3- (3-Clorobenzamido) fenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino]-4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadizol ?E NMR (de-acetona) : d 3, 6 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 6,85 (s br, 2H) , 6,95 (s, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H) , 8,0 (m, 2H), 8,45 (s, 1H) , 9,6 (s br, 1H) , 9,7 (s br, 1H) . ESIMS (MH+) : 579/581; (M-H") : 577/579. Calculado analíticamente para: C27H23CIN6O5S : C, 56,01; H, 4,00; Cl, 6,12; N, 14,51; S, 5,54. Encontrado: C, 55,53; H, 4,23; Cl, 6,31; N, 14,00; S, 5,33. EJEMPLO ¿(51) 3- [3- (2-Carboxi-5-metiltiazolil) -aminofenil] -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxifenil] amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO) : d 2,6 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 7,0 (s, 2H) , 7,38 (s br, 2H) , 7,55 (t, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 8,05 (m, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 10,75 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) .
ESIMS (M+Na+) : 588; (M-H") : 564. Calculado analíticamente para: C25H23N7?5S2: C, 53,09; H, 4,10; ?, 17,33; S, 11,34. Encontrado: C, 50,46; H, 4,39; ?, 16,10; S, 10,47. EJEMPLO D(52) 3- [3- (3-Clorobenzamido) fenil] -5- [2- [ (3-aminopiridil) -4-amino- 5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol H ?MR (de-DMSO): d 7,42 ( , 3H) , 7,57 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 8,2 ( , 1H) , 8,3 (m, 1H) , 8,48 (m, 1H) , 8,88 (d br, 1H) , 10,6 (s r, 1H) , 11,1 (s br, 1H) . ESIMS (MH") : 490/492; (M-H") : 577/579. Calculado analíticamente para: C23H?6ClN702S : C, 56,38; H, 3,29; N, 20,01; S, 6,54. Encontrado: C, 53,07; H, 3,41; N, 18,01; S, 5,90. EJEMPLO D(53) 2-Metil-tiazol-5-ácido carboxílico {3- [4' amino-2' - (3, , 5-t rime toxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil } -amida ESMS (MH+) : 581. ~~ Calculado analíticamente para: C26H24N6? S30, 5 H20: C, 52,95; H, 4,27; N, 14,25; S, 16,31. Encontrado: C, 52,99; H, 4,27; N, 14,21; S, 16,39. EJEMPLO D(54) 6-Cloro-piridina-2-ácido carboxilico {3- [4' -amino-2' - (3, , 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5]bitiazolil-4-il] -fenil}amida ESMS (MH+) : 595/597. Calculado analíticamente para: C27H23C1N604S2A0, 5 H20, 0,5 CH2C12) : C, 51,08; H, 3,90; N, 13,00; S, 9,92, Encontrado: C, 51,04; H, 3,65; N, 12,54; S, 9,63. EJEMPLO D(55) N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -fenil } -2-cloro-isonicotinamida HRFABMS: Calculado para: C27H23C1N604S2 (MNa+) :"" 617,0808.
Encontrado: 617,0832. Calculado analíticamente para: C27H2_C1N604S2'0, 6 H20: C, 53,52; H, 4,03; N, 13,87; S, 10,58. Encontrado: C, 53,53; H, 3,85; N, 13,39; S, 10,42. EJEMPLO D(56) N- (3-{5- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-fenil) -3, 5-dimetil-benzamida sal de trifluoroacetato E NMR (CD3COCD3) : d 9,65 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67 (s, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,07 (s, 3H) , 3,86 (s, 6H) , 3,75 (s, 3 H) , 2,39 (s, 6H) . ESIMS: (MH+) : 573; (MNa+) : 595; (MH") : 571. EJEMPLO D(57) N- (3- { 5- [4-7?mino-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-fenil) -2-metil-benzamida sal de trifluoroacetato ^ NMR (CD3COCD3) : d 9,58 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,67 (s, 2H) , 7,56 (m, 2H) , 7,36 (m, 3H) , 7,07 (s, 3H) , 3,86 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) . ESIMS: (MH+) : 559; (MNa+) : 581; (MH") : 557.
Ejemplo D(58) : N-{3- [4' -Amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-f enilamino) - [2,5' ]bitiazolil-4-il]-fenil}-4-hidroxi-3,5-dimetil-benzamida Una solución de 4- (3-aminofenil) -N2'- (3, 4, 5-trimetoxifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina (lOOmg, 0.2195 mmol) del Ejemplo C(l), 4-hidroxi-3, 5-ácido dimetilbenzoico (38.3 mg, 0.2305 mmol), trietilamina (64 µL, 0.4609mmol), y DMF (1.0 mL) fue tratada con HATU (O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N', N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato) (87.6 mg, 0.2305 mmol), y agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto bruto fue purificado con el preparativo C-18 mediante la HPLC en fase reversa (elución gradiente, 95% H20/0.1% 'TFA/CH3CN a 5% H20/0.1% TFA/CH3CN) , produciendo 33 mg (25% de rendimiento) del compuesto titular en forma de un polvo amarillo. Calculado analíticamente para: C3oH29N505S20, 5 H20: C, 58,81; H,4,94; N," 11,43; S, 14,36. Encontrado: C, 58,81; H,4,87; N, 11,50; S, 10,50. ESIMS (MNa+) : 626.
Los siguientes ejemplos D(59) a D(61) fueron preparado de manera similar a al Ejemplo D(58). Ejemplo D(59) : N-{3- [4' -Amino-2' -3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' Jbitiazo-lil-4-il]-fenil}-2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetamida Calculado analíticamente para: C3oH33N5?4S20, 8 H20: C, 59,44; H, 5,75; N, 11,55; S, 10,58. Encontrado: C, 59,43; H, 5,55; N, 11,40; S, 10,54. ESIMS (MH+) : 592 ~ Ejemplo D(60) : Quinolina-3-ácido carboxilico {3- [4' -amino-2' - (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -fenil }-amida Calculado analíticamente para: C3?H26N6O4S2-0, 3 H20: C, 60,43; H, 4,35; N, 13,64; S, 10,41. Encontrado: C, 60,49; H, 4,36; N, 13,77; S, 10,40. ESIMS (M+) : 611. Ejemplo D(61) : 5-Fenil-oxazol-4-ácido carboxílico {3- [4' -amino-2' - (3, , 5-trimetoxi- fenilamino) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil} -amida ESIMS (MH+) : 627. Los siguientes Ejemplos D(62) a D(77) fueron preparados de manera similar a lo descrito para el Ejemplo D(l) . Ejemplo D(62) : Hex-5-ácido inoico (3- { 5- [4-amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamirio) -tiazol-5-il] - [1,2, 4] oxadiazol-3-il }-fenil) -amida i o p ANA¡ tr XH NMR (de-acetona) : d 9,72 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,39 (m, 1H),7,92 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,06 (s, 2H}, 6,98 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) , 2,57 (s, 2H) , 2,33 (t, 2H) , 1,93 (m, 3H) . ESIMS: (MH)A 535, (MH)": 533. Ejemplo D(63) : N-[3 (5-{4-Amino-2-[3- (2H-tetrazol-5-il) fenilamino] -tiazol-5- il- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -3-cloro-benzamida XH-NMR (d6-dmso) : dll,04 (s, 1H) , 10,59(s, 1H) , 8,46(s, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,98 (m, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,69 (m, 2H) , 7,56 (m, 3H) , 7,42 (m, 3H) . ESIMS: (MH) A 557(100%) , 559(30%) . Ejemplo D(64) : N- (3-{5- [4-7Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -[1,2, ] oxadiazol- 3-il}-4-cloro- fenil) -3-cloro-benzamida XH-NMR (de-DMSO) : d 10,79 (s, 1H) , 10,66 (s, 1H) , 8,39 (m, 1H) , 8,06(m, 3H) , 7,68 (m, 1H) , 7,65 ( , 2H) , 7,33 (s, 2H) , 7,02 (s, 2H) , 3,81 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) . ESIMS: (MH)A 613 (100%) , 615 (60%) . Ejemplo D(65) : N- (3- {5- [4-Amino-2- (3,4, 5- trimetoxi- fenilamino) -tiazol-5-il] - [1,2,4] oxadiazil}-4-cloro- fenil) -3-me toxi -benzamida XH-NMR (dg-DMSO) : d 10,79 (s, 1H) , 10,53 (s, 1H) , 8,40 (m, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,33 (s, 2H) , 7,19 (m, 1H) , 6,96 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H) , 3,65 (s, 3H) . ESIMS: (MH) A 609 (100%), 611(30%) . Ejemplo D(66) : N- (5- {5- [4-Amino-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-cloro-benzamida XH-NMR (d6 acetona) d 9,73 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H) , 8,73 (m, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,65 ( , 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,06 (s, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) . ESIMS: (MH)+: 615(100%), 617(30%) . Ejemplo D(67) : N- (5-{5- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-f eni-1-amino) -tiazol-5- il] - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4-dif luoro-f enil) -3 -metoxi -benzamida ^-NMR (d6 acetona) : d 9,71 (s, 1H) , 9,41 (s,lH), 8,73 (m, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,47 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,06 (s, 2H) , 6,98 {S, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) . ESIMS: (MH) A 611. Ejemplo D(68) : N- (3-{5- [4-7Amino-2- (3,4, 5- trime toxi- fenilamino) -tiazol- 5- il]-[1,2, 4 ]oxadiazol-3-il} -fenil )-il} -fenil) -3-ciano-benzamida XH-NMR (de-acetona) : d 9,91 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,56(m, 1H) , 7,07 (s, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 3,86 (s, 6H) , 3,73 (s, 3H) . ESIMS: (MH)+: 570.
Ejemplo D(69) : N- (5-{5- [4-7?mino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il} -4-cloro-2-fluoro-fenil) -3-cloro-benzamida XH-NMR (de-acetona}: d 9,73 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 8,74 ( , 1H), 8,07 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,63 (m, 1H) , 7,07 (s, 2H) , 6,98 (s, 2H) , 3,86(s, 6H) , 3,73 (s, 3H) . ESIMS: (MH)": 631(100%), 633(60%), 635(10%) .
Ejemplo D(70) : N- (5-{5- [4-7Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] [1,2, ] oxadiazol-3-il }-4-cloro-2-f luoro-fenil) -3-metoxi-benzamida sal TFA XH-NMR (de-acetona) : d 9,74 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,74 (m, 1H) , 7,61 (m, 2H), l,46(m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 7,06 (s, 3H) , 6,97 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) . ESIMS: (MH)A 627(100%), 629(30%) . Ejemplo D(71) : N- (3-{5- [4-7?mino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il}-fenil) 3-carboxiimido-benzamida aH-NMR (de-acetona) : d 9, 91 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 8,58 (m, 2H) , 8,21 ( , 1H) , 8,15 (m, 2H) , 7,85 (m, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,57 (m, 1H) , 7,06 (s, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 3,85 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H) . ESIMS: (MH)+: 588. Ejemplo D(72) : 3- [2-f luoro-5- [ (3-metoxibenzoil) amino] -fenil] -5- [2- [ (3,4,5-trimetoxi-fenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO): d 3,7 (s, 3H) , 3,85 (S, 6H) , 3,9 (s, 3H) , 7,05 (s, 2H), 7,25 (m, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 8,15 ( , 1H) , 8,55 (m, 1H) , 10,5 (s, 1H) , 10,85(s, 1H) . ESIMS (MH]+: 593. Calculado analíticamente para: C, 56,75; H, 4,25; F, 3,21, N, 14,18; S, 5,41. Encontrado: C, 56,55; H, 4,48; N, 13,20; S, 5,39.
Ejemplo D(73) : 3- [3- (3-clorobenzoil)amino]-6-fluoro-fenil)-5-[2-[ (3, 4, 5- trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol XH NMR (de-DMSO) : d 3,7 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 6,95 (s, 2H) , 7,05 (s, 2H), 7,35 (t, 1H) , 7,6 ( , 2H) , 8,0 ( , 2H) , 8,15 (m, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 9,7 (s br, 1H) , 9,85(s br, 1H) . ESIMS [MH]+: 597, 599. Ejemplo D(74) : 3- [3- [ (3-metoxibenzoil) amino] -6-metil-fenil] -5- [2- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1,2, 4-oxadiazol XH NMR (MeOD) : d 2,6 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 3,9 (s, 3H), 7,0 (s, 2H), 7,15 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45 (t 1H) , 7,55 ( , 2H) , 7,8 (m, 1H) , 8,35 (d, 1H) . ESIMS [MH] + : 589. Calculado analíticamente para: C29 H28 N6 06 S: C, 59,17; H,4,79, N, 14,28; S, 5,45. Encontrado: C, 60,07; H, 5,30, N, 13,69; S, 5,07 Ejemplo D(75) : 3- [3- (3-clorobenzoil) amino] -6-metil-fenil) -5- [2- [ (3,4,5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol :H NMR (MeOD): d 2,6 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 857s, 6H) , 7,0 (s, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) , 7,9 (m, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 8,35 (d, 1H) . ESIMS [MH]A 593, 595. Calculado analíticamente para: C28 H25 Cl N6 05 S: C, 56,71; H, 4,25, "N, 14,17; S, 5,41. Encontrado: C, 56,66; H, 4,38, N, 13,54; S, 4,89.
Ejemplo D(76) : 3- [3- (4-morfolinilmetil)benzoil] amino] fenil] -5- [2- [(3,4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol XH ANMR (de-acetona): 82,6 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H) , 3,8 (m, 4H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (s, 6H) , 7,1 (s, 2H) , 7,2 (s, 2H) , 7,65 (m, 3H) , 8,0 (d br, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 8,3 (d br, 1H) , 9,8 (s br, 1H) , 10,05 (s br, 1H) . ESIMS [MH] + : 644. "" Ejemplo D(77) : 3- [3- [4- [ (4-meti1-1-piperazinil) metil] - benzoil] amino] fenil] -5- [2- [ (3, 4, 5-trimetoxifenil) amino] -4-amino-5-tiazolil] -1, 2, 4-oxadiazol lE NMR (de-acetona) : d 2,6 ( br, 8H) , 3,5 (s br, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 3,7 (s, 6H), 6,8 (s, 2H) , 6,9 (s, 2H) , 7,4 ( , 3H) , 7,75 (m, 1H), 7,9 (d, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,4 (m, 1H) , 9,55 (s br, 1H) , 9,65 (s br, 1H) . ESIMS [MH]A 657. EJEMPLO D(78) EJEMPLO E(l) {3- [5- (2,4-Diaminotiazol-5-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil} -ácido carbémico éster tert-butilico.
Una solución de 1.3 mmol de (3-{5- [4-amino-2- (tritil-amino) -tiazol-5-il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il} -fenil) -ácido carbámico éster tert-butilico, fue preparada como descrito en el Ejemplo B(l), disuelta en 8 ml 1:1 ácido fórmico/éter dietilico Auego agitada a temperatura ambiente hasta que el material de inicio haya sido consumido por TLC (típicamente 5 horas) . El solvente fue totalmente removido in vacuo de la solución amarilla clara resultante, ésta fue calentada cuidadosamente bajo alto vacio para remover el ácido fórmico residual y luego fue nuevamente cristalizada a partir de cloruro de metileno, produciendo 255 mg del compuesto titular (53% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo claro. XH NMR (DMSO-de): d 9,54 (s, 1H) , 8,177 (s, 1H) , 8,07 (s, 2H) , 7,65-7,59 (m, 3H) , 7,39 (t, 1H) , 7,12 (bs, 2H) , 1,49 (s, 9H) . ESMS (MH+) : 375. Calculado analíticamente para: Ci9H15ClN6?2S3: C, 46,48; H, 3,08; N, 17,12; S, 19,59. Encontrado: C, 46,47; H, 3,21; N, 17,10; S, 19,43. EJEMPLO E(2) N-[3- (2' ,4' -Diamino- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] benzamida "~ Una solución de 4-amino-2- (tritil-amino) -tiazol-5-ácido carbotioico amida (304 mg, 0.73 mmol) y N- (3-Bromoacetil-fenil) -benzamida (300 mg, 0.94 mmol) en MeOH (30 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue disuelto en EtOAc (100 ml) . La solución de EtOAc fue lavada con una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 25 ml) . La capa orgánica fue separada, secada en presencia de MgS04, y concentrada. La purificación del residuo fue lograda mediante la cromatografía con gel silice (75% EtOAc/DCM) produciendo N-[3- (2' ,4' -diamino- [2, 5' ] bitiazolil-4-il) -fenil] -benzamida (110 mg, 39% de rendimiento) . mp 159-163 °C (decomp). XH NMR (CD3OD) : d 8,33 (s, 1H) , 8,00- 7,97 (m, 2H) , 7,75-7,71 (m, 2H) , 7,64-7,52 (m, 3H) , 7,43 (t, J= 7,74 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H) . FABMS Calculado para C?9H?5N5OS2 : 394 , 0796. Encontrado : 394 , 0802 EJEMPLO E ( 3 ) N- [ 3- ( 2 ' , 4 ' -Diamino- [ 2 , 5' ] bitiazolil-4-il ) -fenil ] -5-cloro-tiofeno-2-carboxamida El material de inicio fue preparado siguiendo los Pasos (i) y (ii) descritos abajo. Paso Ai) : Cloruro de oxalilo (4.9 mL, 56.00 mmol) fue añadido a una solución de 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (4.78 g, 29.40 mmol), DMF (0.25 mL) , y CH2C12 (50 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante una noche, la reacción fue removida in vacuo del solvente y del cloruro de oxalilo no reaccionado, produciendo un aceite incoloro. El aceite fue disuelto en CH2C12 (50 mL) , y tratado con 3-aminoacetofenona (3.78 g, 28.00 mmol) y trietilamina (4.68 mL, 33.60 mmol). Al cabo de ser agitada durante 1 hora, la mezcla fue diluida con 800 mL de acetato de etilo, extraída con ÍN HCl, ÍN NaHC03, salmuera y secada en presencia de MgS04. La solución resultante fue concentrada in vacuo a un volumen de 100 mL, produciendo 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxilico (3-acetil-fenil) -amida en forma de un polvo blanco, el cual fue recogido por filtración y secado bajo alto vacio (8.12 g, 81% de rendimiento). Paso (ii) : Una Solución de 5-cloro-ti?"feno-2-ácido carboxílico (3-acetil-fenil) -amida (2.0 g, 7.17 mmol) y CuBr2 (3.19 g, 14.34 mmol) en EtOAc (100 ml) fue calentada hasta llegar a reflujo. El progreso de la reacción fue controlado cada 30 minutos por TLC. Al cabo de 2.5 horas, el material de inicio todavia estaba presente, por lo tanto le fue agregado CuBr2 (0,75 g) adicional. A continuación de otra 1,5 h, TLC indicó que todo el material de inicio habia sido consumido. La reacción fue reducida en volumen por 50% in vacuo, diluida con CH2C12 (50 mL) , filtrada a través de un tapón de sílice, el cual fue eluido con 40% acetato de etilo /CH2C12 (300 mL) . La solución resultante fue concentrada in vacuo, produciendo un aceite incoloro, el cual fue consumido en CH2C12 (2 L) y precipitado con éter dietílico (10 mL) , produciendo 5-cloro- tiofeno-2-ácido carboxílico (3-bromoacetil-fenil) -amida (2.06 g, 80% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. El compuesto titular fue preparado de la siguiente manera. A una solución de 1.07 g (3.0 mmol) de 4-amino-2- (tritil-amino) -tiazol-5-ácido carbotioico amida (preparado de manera similar descrita para el material de inicio en el paso (ii) del Ejemplo A(l)) disuelta en DMF (12 mL) , le fue añadido 5-cloro-tiofeno-2-ácido carboxílico (3-bromoacetil- fenil) -amida. Después de 15 minutos, la reacción fue diluida con MeOH (12 mL) , tratada con TFA (4 mL) , y agitada durante una noche. La solución resultante fue concentracfa in vacuo, diluida con acetato etílico, extraída con IM NaHC03, extraída con salmuera, secada en presencia de MgS04, concentrada, y purificada mediante la cromatografía flash (elución gradiente: 5% CH3CN/CH2C12 a 30% CH3CN/CH2C12) , produciendo 0.47 g (36% de rendimiento) de N- [3- (2' , 4' -diamino- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] -5-cloro-tiofeno-2-carboxamida . :H NMR (DMSO-de): d 10,41 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,95 (d, J=-4,1 Hz, 2H") , 7,73-7,65 (m, 4H) , 7,48 (s, 1H) , 7,41 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 4,1 Hz, 1H) , 6,90 (s, 2H) .
EJEMPLO E(4) (2' , 4' -Diamino- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] -metanona El compuesto titular fue preparado de manera similar al Ejemplo E (3) . XH NMR (CD3OD) : d 8,02-7,99 (m, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,76 (s, NH2), 7,70-7,64 (m, 1H) , 7,57-7,52 (m, 2H) , 6,85 (bs, NH2) . FABMS (MH+) : 303. FABMS Calculado para: C?3H?0N40S2 (MNa+) : 325,0194. Encontrado: 325,0182. EJEMPLO F(l) 5-Cloro-tiofeno-2-ácido carboxilico {3- [4' -amino-2' - (3-metil-ureido) -[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil}-amida Una solución de N- [3- (2' , 4' -diamino- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) fenil] -5-cloro-tiofeno-2-carboxamida (0.2307 mmol) (preparada como en el Ejemplo E(3)), disuelta en THF anhidro (5.0 mL) y N-metilpirolidinona anhidro (1.0 mL) a 78 °C, fue tratada con fenil-litio (0.2307 mmol, seguido por metilisocianato (0.3461 mmol). Al cabo de 5 minutos una segunda porción de fenil-litio (0.2307 mmol) le fue añadida lentamente. Después de ser agitada por 15 minutos adicionales, la reacción fue apagada con ácido acético (0.6921 mmol), y metanol (0.5 mL) , concentrada, y purificada mediante HPLC en fase reversa. El componente mayor fue recogido, disuelto en acetato etílico, extraído con NaHC03, salmuera, secado en presencia de MgS04, concentrado hasta que un precipitado se formase y luego fue filtrado. La masa del polvo amarillo claro resultante después de ser secado bajo alto vacio fue de 46 mg (41% de rendimiento) . ESMS (MH+) : 491/493. Calculado analíticamente para: Ci9H?5ClN602S3: ~ C, 46,48; H, 3,08; N, 17,12; S, 19,59. Encontrado: C, 46,47; H, 3,21; N, 17,10; S, 19,43. Los Ejemplo F(2) a F(15) fueron preparados de manera similar a lo descrito en el Ejemplo F(l).
EJEMPLO F(2) N-[3- (2'Acetilamino-4'-amino-[2,5' ]bitiazolil-4-il) fenil] -5- cloro-t iof eno-2 -carboxamida ESMS (MH+) : 476/478. Calculado analíticamente para: Ci9H?4N502S : C, 47,94; H, 2,96; N, 14,17; S, 19,46. Encontrado: C, 47,66; H, 3,39; N, 13,87; S, 19,21. EJEMPLO F(3) ~ (4 '-Amino-4-{3- [ (5-cloro-tiofeno-2-carbonil) -amino] -fenil}- [2, 5' ]bitiazolil-2' -il) -ácido carbámico éster metílico ESMS (MH") : 492/494 EJEMPLO F(4) N-{3- [5- (2-Acetilamino-4-amino-tiazol-5-il) - [1, 2, ]oxadiazol- 3-il] -fenil }-3-cloro-benzamida XH NMR (CD3COCD3/DMSO-d6) : d 10,55 (s, 1H) , 8,60 (m, 1H) , 8,20 (m, 2H), 8,15 (m, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 7,66-7,50 (m, 4H) , 7,12 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) . ESIMS: (MNa+) : 477; (MH") : 453. EJEMPLO F(5) Tiofeno-2-ácido carboxilico (4-amino-5-{ 3- [3- (3-cloro-benzoilamino) -fenil] -[1,2, 4] oxadiazol-5-il }-tiazol-2-il) -amida XH NMR (DMSO-de) : d 13,19 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,32 (m, 1H) , 8,09-7,88 (m, 5H) , 7,72-7,56 (m, 3H) , 7,29 (m, 1H) , 7,22 (s, 2H) . ESIMS: (MH+) : 523; (MNa+) : 545; (MH") : 521.
EJEMPLO F(6) N-{3- [5- (4-7Amino-2-propionilamino-tiazol-5-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenil }-3-cloro-benzamida ?E NMR (DMSO-de) : d 12,41 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,06 (m, 2H) , 7,96 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,67-7,55 (m, 2H) , 7,15 (s, 2H) , 2,46 (q, 2H) , 1,09 (t, 3H) . ESIMS: (MNa+) : 491; (MH") : 467. EJEMPLO F(7) N- {3- [5- (4-amino-2-benzoilamino-tiazol-5-il) -[1,2,4] oxadiazol- 3-il] -fenil}-3-cloro-benzamida XH NMR (DMSO-de) : d 13,08 (s, 1H) , 10,57 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,43-8,10 (m, 4H) , 8,07 (m, 1H) , 7,97(m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,71-7,52 (m, 6H) , 7,14 (s, 2H) . ESIMS: (MH+) : 517; (MNa+) : 539; (MH') : 515.
EJEMPLO F(8) N- (3-{5- [4-Amino-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-fenil) -3-metil-benzamida ESMS (MH+) : 450. Calculado analíticamente para: C2?Hi9N703S: C, 56,11; H,4,26; N, 21,81; S, 7,13. Encontrado: C, 55,97; H, 4,39; N, 21,54; S, 6,89. EJEMPLO F(9) N- [3- (2' -Acetilamino-4' -amino- [2,5' ]bitiazolil-4-il) -fenil] benzamida ~~ ^ MR (CD3OD) : d 8,27-8,24 (m, 1H) , 7,89-7,85 (m, 2H) , 7,67-7,61 (m, 2H) , 7,51-7,31 (m, 5H) , 2,14 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 436; (M-H"): 434.
Ejemplo F(10) : N-{3-[4'-jA.mino-2'- (3-metil-ureido) - [2,5' ]bitiazolil-4-il] fenil }-3-cloro-benzamida Calculado analíticamente para: C2:H:7C1N602S2'1, 0H2O: C, 50,14; H, 3,81; N, 16,71; S, 12,75. Encontrado: C, 51,12; H, 3,64; N, 16,96; S, 12,87. ESIMS (MH*) : 485/487. Ejemplo F(ll) : N-{3-[4'-Amino-2'-(3-metil-ureido)-[2,5' ]bitiazolil-4-il] -fenil } -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C22H20N6?3S:-0, 7 H20: C, 53,58; H, 4,37; N, 17,04; S, 13,00. Encontrado: C, 53,60; H, 4,34; N, 17,04; S, 12,93. ESIMS (M-H") : 479.
Ejemplo F(12) : N- (3-{5- [4-Amino-2- (3-fenil-ureido) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4]oxa- diazol-3-il} -fenil) -3-metil-benzamida Calculado analíticamente para: C26H2?N7?3S: C, 61,04; H,4,14; N, 19,17; S, 6,27. Encontrado: C, 60,78; H,4,18; N, 19,05; S, 6,08. ESIMS (MH+) : 512. Ejemplo F(13) : N- (3-{5- [4-Amino-2- (3-isopropil-ureido) -tiazol-5-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il}-fenil) -3-metil-benzamida Calculado analíticamente para: C23H23N,03S: C, 57,85; H, 4,85; ?, 20,53; S, 6,71.
Encontrado: C, 57,65; H, 4,97; N, 20,47; S, 6,64. ESIMS (MH+) : 478. Ejemplo F(14) : N- (3-{5- [4-Amino-2- (3-bencil-ureido) -tiazol-5-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il}-fenil) -3-metil-benzamida Calculado analíticamente para: C27H23N703S"0, 9 H20: C, 59,85; H, 4,61; N, 18,10; S, 5,92. Encontrado: C, 59,86; H, 4,55; N, 17,86; S, 5,78. ESIMS (MH+) : 526. Ejemplo F( 15) : N-{3- [5- (4-7?mino-2- (3-metanosulfonilamino-tiazol-5-il) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenil}-3-metil-benzamida ES IMS (MNa+-) : 493 Ejemplo F(16) : N- (4' -Amino-4-benzoil- [2,5' ]bitiazolil-2' -il) -acetamida ?E NMR (CD3OD) : d 6,81-6,69 (m, 2H) , 6,41-6,18 ( , 3H) , 6,07-5,91 (m, 1H) , 0,93 (s, 3H) . FABMS Calculado para: C?5H?2N402S2Na: 367,0299. Encontrado: 367,0991. EJEMPLO G(l) 5-Piridin-2-il-A2- (3, 4, 5-trimetoxi-f enil) -tiazol-2, 4-diamina 3, 4, 5-Trimetoxifenil isotiocinato (250 mg, 1.11 mmol, 1 equiv.) y cianamida (56 mg, 1.33 mmol, 1.2 equiv.) fueron consumidos en acetonitrilo-tert-butanol (1:1, 10 mL) a 23 °C. A éste le fue añadido KO-t-Bu (286 mg, 2.55 mmol, 2.3 equiv.) y 2-clorhidrato de clorometilpiridina (182 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv.). La mezcla de reacción fue permitida de agitarse durante 1.5 horas a 23 °C. La mezcla fue diluida con agua (20 mL) y los sólidos blancos fueron filtrados, lavados con éter y secados (257 mg) . El residuo seco (60 mg, 0.167 mmol, 1.00 equiv.) fue disuelto en THF (3 mL) , enfriado a -78 °C y tratado con n-butil-litio (0.261 mL, 1.6 M, 2.5 equiv.). La mezcla fue permitida de calentarse a 23 °C, fue apagada con bicarbonato sódico saturado y los orgánicos fueron extraídos en acetato etílico. El residuo concentrado fue purificado mediante la cromatografía con gel silice (acetato etílico/ hexano: 1:1, 48.3 mg, 80%). MS (FAB) [m+]/z Calculado: 359. Encontrado: 359. MS (FAB) [m-]/z Calculado: 357. Encontrado: 357. Calculado analíticamente: C, 56,97; H, 5,06; N, 15,63; S, 8,95. Encontrado: C, 56,18; H, 5,10; N915,31; S, 8,68. Los siguientes Ejemplos G(2) a G(9) fueron preparados de manera similar al Ejemplo G(l). EJEMPLO G(2) N2-Fenil-5-piridin-2-il-tiazol-2, -diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 269. Encontrado: 269. Calculado analíticamente: C, 62,66; H, 4,51; N, 20,88; S, 11,95. Encontrado: C, 62,71; H, 4,46; N, 20,76; S, 11,91. EJEMPLO G(3) N2- (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -5-piridin-2-il-tiazol- 2, 4-diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 327. Encontrado: 327. Calculado analíticamente: C, 58,88; H, 4,32; N, 17,17; S, 9,82. Encontrado: C, 59,00; H, 4,29; N, 16,92; S, 9,58. EJEMPLO G(4) N2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5-piridin-2-il-tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 329. Encontrado: 329. Calculado analíticamente: C, 58,52; H, 4,91; N, 17,06; S, 9,76. Encontrado: C, 58,43; H, 4,89; N, 17,03; S, 9,67.
EJEMPLO G ( 5) S-Quinolin-2-il-?2- ( 3 , 4 , 5-trimetoxi-f enil ) -tiazol-2 , 4-diamina MS (FAB) [m+)/z Calculado: 408. Encontrado: 408. Calculado analíticamente: C, 61,75; H, 4,94; N, 13,72; S, 7,85. Encontrado: C, 61,96; H, 4,80; N, 13,05; S, 7,54. EJEMPLO G(6) 5- (6-Bromo-piridin-2-il) -2-N- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2,4-diamina 1H?MR(300 MHz, CDC13) : d 7,35 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,62 (s, 2H), 3,85 (s, 6H) , 3,82 (s, 3H) . MS (F7AB) [m+H)/z Calculado: 437. Encontrado: 438. Calculado analíticamente: C, 46,69; H, 3,92; ?, 12,81; S, 7,33. Encontrado: C, 46,66; H, 3,84; ?, 12,68; S, 7,25.
EJEMPLO G(7) 5- (5-Tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -W2- (3, 4, 5-trimetoxi- fenil) -tiazol-2, 4-di amina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 431. Encontrado: 431. Calculado analíticamente: C, 50,10; H, 3,97; N, 16,23; S, 14,86. Encontrado: C, 50,45; H, 3,96; N, 15,31; S, 14,46. EJEMPLO G(8) 4-{4-Amino-5- [1- (4-cloro-bencil) -lH-imidazol-2-il] -tiazol-2-ilamino } -bencenosulfonamida EJEMPLO G(9) 4- [4-Amino-5- (5-nitro-benzotiazol-2-il) -tiazol-2-ilamino] bencenosul fonamida XH NMR (DMSO-de): d 8,35 (s, 1H) , 8,02 (d, J= 6, 5Hz, 1H) , 7,90 (d, J=6,5 Hz, 1H) , 7,72 (m, 4H) , 7,64 (br, NH2) , 7,22 (br, NH2) EJEMPLO H(l) 4- (4' -Amino-4-hidroxi- [2, 5' ]bitiazolil-2' -ilamino}-bencenosulfonamida El compuesto titular de este Ejemplo y de los Ejemplos H(2) a H(6) fueron preparados de manera similar a lo descrito en el Ejemplo A(l) et seq. Partiendo de 2-ariloamino-4-amino-tiazol-5-carbotioamidas y a-bromo ésters, a-bromo-lactonas, o a-bromo-nitrilos, como sea adecuado. lE NMR (DMSO-de) : d 7,88 (s, 4H) , 7,39 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 370; (M-H)": 368. EJEMPLO H(2) 4- [4'-Amino-4-hidroxi-5- (4-hidroxi-f enil) - [2, 5' ]bitiazolil-2' -il-amino] -bencenosulfonamida XH NMR (DMSO-de) : d 9, 52 (s, 1H) , 7,83 (m, 4H) , 7,32, (s, 2H) , 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,38 (s, 1H) . ESIMS (MH+) : 462. Calculado analíticamente para: Ci8H15N5?4S30, 2H2O-0, 2Et20: C, 47,04; H, 3,65; N, 14,59; S, 20,04. Encontrado: C, 46,78; H, 3,59; N, 14,36; S, 20,73. EJEMPLO H(3) 4' -Amino-2' - (4-dimetilamino-fenilamino) -5- (2-hidroxi-fenil) - [2,5' ]bitiazolil-4-ol XH NMR (DMSO-de); d 7,30 ( , 2H) , 7,04 (m, 2H) , 6,68 ( , 4H) , 2,88 (s, 6H) . ESIMS (MH") : 426; (M-H)": 424. EJEMPLO H(4) 4-[4'-Amino-4-hidroxi-5- (2-hidroxi-fenil) - [2, 5' ]bitiazoli-2' ilamino] -bencenosulfonamida ?E NMR (CD3OD) : d 7,82 ( , 4H) , 7,02 (m, 2H) , 6,62 (m, 2H) ESIMS (MH+) : 462; (M-H)": 460. EJEMPLO H(5) 4-[4'-Amino-4-hidroxi-5- (2-hidroxi-etil) -3'H-l' - [2,5'] bitiazolil-2' -ilamino] -bencenosulfonamida XH NMR (DMSO-de) : d 7,83 (s, 4H) , 4,72 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H) , 178 (m, 1H) . ESIMS (MH+) : 414; (M-H)": 412. Calculado analíticamente para: C14H15N5O4S3: C, 40,67; H, 3,66; N, 16,94; S, 23,26. Encontrado: C, 40,81; H, 3,76; N, 16,76; S, 23,02. EJEMPLO H(6) 4- (4, 4' -Diamino- [2, 5' ] bitiazolil-2' -ilamino] -bencenosulfonamida ?E NMR (DMSO-D6) : d 11,0 (s, NH) , 8,12 (s, H) , 7,80 (m, 4H) , 7,32 (s, NH2), 7,08 (br s, NH2) , 7,02 (s, NH2) . ESIMS (MH+) : 369; (M-H-) : 367. EJEMPLO I (1) S-5- (4-bencil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -f- (3,4, 5-trimetoxi- fenil) -tiazol-2, 4-diamina Una mezcla de 4-amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-carbonitrilo (153 mg, 0,5 mmol), 2 (S } -amino-3-fenil-propan-1-ol (84 mg, 0,55 mmol), y una cantidad catalítica de ZnCl2 seco en clorobenceno (15 ml) fue llevada a reflujo durante 4 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato etílico y lavado con 0,1 N HCl, salmuera y secado en presencia de MgS04. El producto (53 mg) fue obtenido después de ser purificado a través de la cromatografía con gel silice (hexanos/acetato etílico =1/1) . XH NMR (CDC13) : d 7,33-7,22 (m, 5H) , 6,58 (s, 2H) , 4,50 ( , 1H) , 4,24 (t, J = 9,0 H, 1H) , 4,01 (t, J= 9,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 6H), 3,82 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) . ESIMS (MH+) : 441; (M-H") : 439. Los siguientes Ejemplos 1(2) a 1(19) fueron preparados de manera similar: EJEMPLO I (2} R-5- (4-bencil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -W2- (3, 4, 5-trimetoxil-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH NMR (CDC13) : d 7,33-7,22 (m, 5H) , 6,58 (s, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 4,24 (t, J = 9,0 Hz, 1K) , 4,01 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 6H), 3,82 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) . Calculado analíticamente para: C22H24N404S: C, 59,98; E, 5,49; N, 12,72; S, 7,28. Encontrado: C, 59,88; H, 5,54; N, 12,67; S, 7,21. EJEMPLO 1(3) S-5- (4-Isobutil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -N2- (3,4,5-tri etoxil-fenil) -tiazol-2, 4-diamina :H NMR (CDCI3) : d 6,57 (s, 2H) , 5,71 (brd, NH2) , 4,36 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 10H) , 1,80 ( , 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 0,95 (m, 6H) . ESIMS (MH+) : 407. EJEMPLO I (4) 5-{ (4R)-[ (lR)-Benciloxi-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-il}-iV2- (3, 4, 5-trimetoxil-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH NMR (CDCI3) : d 7,35-7,25 (m, 5H) , 6,58 (s, 2H) , 5,70 (brd, NH2), 4,70-4,59 (m, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 3,86 (s, 6H) , 3,83 (s, 3H) , 3,77 (m, 1H) , 1,14 (m, 3H) . ESIMS (MH+) : 485. EJEMPLO 1(5) S-4- [4-Amino-5- (4-fenil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -tiazol-2-ilamino] -bencenosulfonamida ?E NMR (CD3OD) : d 7,82 (m, 4H) , 7,34 (m, 5H) , 5,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,72 (t J = 7,80 Hz, 1H) , 4,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H) . Calculado analíticamente para: C?8H?7N503S2-0, 5Et20: C, 53,08; H, 4,90; N, 15,48; S, 14,17. Encontrado: C, 53,36; H, 4,79; N, 15,66, S, 14,33. EJEMPLO 1(6) S-5- (4-Fenil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il}-W2- (3, 4, 5-trimetoxil-fenil) -tiazol-2, 4-diamina :H NMR (CDC13) : d 7,37-7,26 (m, 5H) , 6,59 (s, 2H) , 5,80 (brd, NH2), 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 4,65 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1H) . FABMS (MH+) : 427. EJEMPLO 1(7) R-5- (4-Fenil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il J-?72- (3, 4, 5-trimetoxil-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH NMR (CDCI3) : d 7,37-7,26 ( , 5H) , 6,59 (s, 2H) , 5,80 (brd, NH2), 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 4,65 (t, J = 7,80 Hz, 1H) , 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1H) . FABMS (MH+) : 427. EJEMPLO 1(8) S-5- [4- (3-Benciloxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -AT- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 3,83 (s, 3H) , 3,87 (s, 6H) , 4,08 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,62 (dd, J = 8,10 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 5,30 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,80 (s, 2H) , 6,59 (s, 2H) , 6,90 (m, 3H) , 7,33 (m, 6H) . HRMS (FAB) (MH+) Calculado: 533,1859. Encontrado: 533,18477. EJEMPLO 1(9) S-3-{2- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -4, 5-dihidro-oxazol-4-il}-fenol A una solución de S-5- [4- (3-benciloxifenil) -4, 5-dihidro- oxazol-2-il] -W2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, -diamina (preparado como descrito en el Ejemplo 1(8)) (20 mg, 0.038 mmol) en DMF (0.5 ml), le fueron añadidos Pd negro (10 mg) y formiato amónico (10 mg, 0.14 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla de reacción fue diluida con CH2C12 (5 ml) y filtrada a través de Celite. El producto (4 mg) fue obtenido una vez removido el solvente. ?E NMR (300 MHz, CD3OD) : d 3,74 (s, 3H) , 3,85 (s, 6H) , 4,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 5,20 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H) , 6,74 (m, 3H) , 6,93 (s, 2H) , 7,18 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) .
HRMS (FAB) (MH+) Calculado: 443,1389. Encontrado: 443,1377.
EJEMPLO 1(10) S-5- [4- (3-Benciloxi-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina XH NMR (300 MHz, CDCI3) : d 3,82 (br s, 9H) , 4,06 (dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,60 (dd, J = 9,9 Hz, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 5,26 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H) , 5,89 (br s, 2H) , 6,58 (s, 2H) , 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (J = 9 Hz, 2H) , 7,39 (m, 5H) . HRMS (FAB) (MH+) Calculado: 533,1859. Encontrado: 533,1876. EJEMPLO I (11) S-4- {2- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] - 4, 5-dihidro-oxazol-4-il}-fenol El compuesto titular fue preparado partiendo del compuesto del Ejemplo 1(10) de manera similar a lo descrito en el Ejemplo I (9) . XH NMR (300 MHz, CD3OD) : d 3,73 (s, 3H1), 3,80 (s, 6H) , 4,12 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H) , 5,16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,92 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H) . HRMS (FAB) (MH+) Calculado: 443,1389. Encontrado: 443,1377.
EJEMPLO 1(12) (R/S) -5- [4- (4-Bromo-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, -diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 505. Encontrado: 505. Calculado analíticamente: C, 49,91; H, 4,19; N, 11,09; S, 6,34, Encontrado: C, 49,32; H, 4,02; N, 10,59; S, 6,05. EJEMPLO I (13) (R/S) -5- [4- (2-Bromo-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 505 Encontrado: 505. Calculado analíticamente: C, 49,91; H, 4,19; N, 11,09; S, 6,34. Encontrado: C, 49,32; H, 4502; N, 10,59; S, 6,05.
EJEMPLO I (14) (R/S) -5- [4- (3-Bromo-fenil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 505 Encontrado: 505. Calculado analíticamente: C, 49,91; H, 4,19; N, 11,09; S, 6.34. Encontrado: C, 50,16; Hl, 4,41; N, 9,64; S, 5,4. EJEMPLO I (15) (R/S) -5- (4-Metil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 364. Encontrado: 364. Calculado analíticamente: C, 52,73; H, 5,53; N, 15,37; S, 8,8. Encontrado: C, 50,58; H, 5,36; N, 13,92; S, 7,84.
EJEMPLO 1(16) 5- (4-Metil) -5-fenil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3,4, 5- trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 441. Encontrado: 441. Calculado analíticamente: C, 59,98; H, 5,49; N, 12,72; S, 7,28. Encontrado: C, 59,38; H, 5,49; N, 12,50; S, 7,16. EJEMPLO I (17) (R/S) -5- (4-Isopropil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 393 Encontrado: 393. Calculado analíticamente: C, 55,08; H, 6,16; N, 14,28; S, 8,17. Encontrado: C, 55,62; H, 6,33; N, 13,07; S, 7,73.
EJEMPLO I (18) 5- (4 (R) -Metil) -5 (S) -fenil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3,4,5- trimetoxi-fenil) -tiazol-2, -diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 441. Encontrado: 441. Calculado analíticamente: C, 59,98; H, 5,49; N, 12,72; S, 7,28. Encontrado: C, 59,38; H, 5,49; N, 12,50; S, 7,16. EJEMPLO I (19) (R/S) -5- (5-Metil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-il] -N2- (3, 4,5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]+ Calculado: 365. Encontrado: 365. Calculado analíticamente: C, 52,73; H, 5,53; N, 15,37; S, 8,8. Encontrado: C, 50,91; H, 5,27; N, 14,03; S, 8,09.
EJEMPLO I (20) EJEMPLO J(I) 5- (2H-Tetrazol-5-il) -N- (3, 4, 5-trimetoxi-f enil) -tiazol-2, 4-diamina Una solución de 4-amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -t?azol-5-carbonitrilo (110 mg, 0.35 mmol), TMSN3 (115 mg, 1.0 mmol) y una cantidad catalítica de Bu2SnO en tolueno fue llevada a reflujo por 4 días (cantidades adicionales de TMSN3 y Bu2SnO fueron añadidas durante la reacción) . El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato etílico y lavado con 0.1 N HCl, salmuera y secado en presencia de MgS04. El solvente fue removido y el residuo fue triturado en éter etílico. El producto final (30 mg) fue recogido por filtración: ?E NMR (CD30D) : d 6,99 (s, 2H) , 3,89 (s, 6H) , 3,77 (s, 3H) . ESIMS (MH+) : 350; (M-H)": 348. El siguiente ejemplo fue preparado de manera similar: EJEMPLO J(2) N- (4-Dimetilamino-fenil) -5- (2H-tetrazol-5-il) -tiazol-2, -diamina ?E NMR (CD3OD) : d 7,38 (d, J = 5,40 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 5,40 Hz, 2H) , 2,~95 (s, 6H) . ESIMS (MH+) : 302; (M-H") : 301.
EJEMPLO K(l) 3- {5- [4-Amino-2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] [1,2, 4]oxadiazol-3 -il}-fenol A una solución de 200 mg (0.412 mmol) de 5-[3-(3-metoximetoxi-fenil) - [1, 2, ]oxadiazol-5-il] -N2- (3, , 5-trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina (preparada en el Ejemplo B(4)) en 8 mL de 50% de dioxano acuoso le fue agregado ácido trifluoroacético (8 mL) enfriándolo en un baño de agua a 15°C. A continuación de 2 horas a temperatura ambiente, le fue añadido tolueno, y la solución fue concentrada in vivo al baño de agua a 22°C. Con 5 mililitros del solvente restante, la solución fue vertida en bicarbonato sódico acuoso frió. Esta solución fue extraída con dos porciones de diclorometano, la cual fue luego lavada con salmuera y secada en presencia de sulfato sódico. La cromatografía radial silice eluida con 5-10% de metanol/diclorometano produjo 3-{ 5- [4-amino-2- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) -tiazol-5-il] -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il} -fenol (60 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
XH NMR 300 MHz, DMSO-d6) : d 3,64 (s, 3H) , 3,81 (s, 6H) , 6,95 (m, 3H), 7,34 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 9,76 (s, 1H) , 10,76 (s, 1H) . Calculado analíticamente para: C2oHi9N505S: C, 54,41; H, 4,34; N, 15,86. Encontrado: C, 54,40; H, 4,40; N, 15,86. EJEMPLO L(l) 5-{6- (Furan-2-il) -piridin-2-il}-N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) - tiazol-2, 4-diamina A una solución de 5- (6-Bromo-piridin-2-il-2-N- (3, 4, 5- trimetoxi-fenil) -tiazol-2, 4-diamina (preparada como en el Ejemplo G(6)) (60 mg, 0.137 mmol, 1.0 equiv) en DMF (0.7 mL) le fueron agregados 2-furantributiltin (130 µL, 0.411 mmol, 3.0 equiv), trietilamina (95 µL, 0.685 mmol, 5.0 equiv) y paladio de diclorobis (trifenilfosfina) (19 mg, 0.027 mmol, 0.2 equiv.). La mezcla de reacción fue calentada a 85 °C durante 18 horas, enfriada y dividida entre acetato etílico y bicarbonato sódico. La capa orgánica fue secada en presencia de sulfato sódico, decantada y concentrada. El material fue purificado mediante la cromatografía con gel sílice (1:1 acetato etílico niexano) para producir -{6- (furan-2- il)piridin-2-il}-N2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-2,4- diamina (30.5 mg, 53% de rendimiento) . MS (FAB) [m+]/z Calculado: 424. Encontrado: 424. Calculado analíticamente: C, 59,42; H, 4,75; N, 13,20; S, 7.55. Encontrado: C, 59,56; H, 4,71; N, 13,10; S, 7,44.
Los siguientes Ejemplos L(2) y L(3) fueron preparados de manera similar al Ejemplo L(l).
EJEMPLO L(2) 5- (6-Tiofen-2-il-piridin-2-il) -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+H]/z Calculado: 441. Encontrado: 441. Calculado analíticamente: C, 57,25; H, 4,58; N, 12,72; S, 14,56. Encontrado: C, 56,57; H, 4,60; N, 12,47; S, 14,33, EJEMPLO L(3) 5- (6-Tiofen-3-il-piridin-2-il) -N2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenii; tiazol-2, 4-diamina MS (FAB) [m+]/z Calculado: 440; Encontrado: 440. Calculado analíticamente: C, 57,25; H, 4,58; N, 12,72; S, 14,56. Encontrado: C, 56,57; 14, 4,60; N, 12,47; S, 14,33.
EJEMPLO M(l) 4-Benzilsulfanilmetil-N- (4-isopropil-fenil) - [2, 5' ]bitiazolil-2' 2' -diamina Una solución de 204 mg (0.7 mmol) de 4-amino-2- (4- isopropil-fenila ino) -tiazol-5-carbotioamida (preparado como en el Ejemplo A(l), Paso (ii) ) y 1, 3-dibromoacetona (154 mg, 0.72 mmol) fue agitada en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante luego fue diluida con éter etílico (150 ml) . Un sólido amarillo-marrón quedó del filtrado, éste fue enjuagado con éter etílico y secado al vacío para producir un intermedio bruto en forma de un sólido marrón (298 mg, 91% de rendimiento) . Sin ninguna purificación adicional, el intermedio de arriba (50 mg, 0.12 mmol) fue disuelto en DMF (10 mL) con DIFA (17 mg, 0.14 mmol). Luego le fue añadido bencilmercaptano (17 mg, 0.14 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue nuevamente disuelto en acetato etílico (100 mL) . La solución orgánica fue extraída con NaHC03 saturado (3 x 20ml) seguido por salmuera. La capa orgánica fue secada en presencia de sulfato de magnesio y concentrada para producir un sólido marrón. A continuación, el producto final fue purificado mediante el preparativo HPLC para producir 4-benzilsulfanilmetil-N- (4-isopropil-fenil) - [2, 5' ]bitiazolil-2'4'-diamina(9 mg, 18% de rendimiento). ?E NMR (DMSO-de): d 7,91 (s, 1H) , 7,20-7,38 (m, 9H) , 6,65 (s, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 3,73 (s, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 2.9 (hepteto, J = 6, 9 Hz, 1H) , 1,22-1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . FABMS (M+) : 452; FABMS (MNa+) : 475. Ejemplo N(l) : 4-7Amino-2'- (4-metanosulfonil-fenilamino) -[2,5' ]b?tiazoil-4- ácido carboxilico sal de trifluoro-ácido acético.
El compuesto titular fue preparado de la siguiente manera: a una solución de 4-Amino-2- (4-sulfamoil~fenilamino) -tiazol-5-ác?do carbotioico amida (164 mg, 0.5 mmol) en DMF, le fue añadido ácido bromopirúvico (125 mg, 0.75 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de remover el solvente, el residuo fue disuelto con acetato etílico y lavado con agua y salmuera, luego secado en presencia de MgS04. La purificación del residuo mediante el preparativo HPLC produjo el compuesto titular en forma de un polvo amarillo en 34% de rendimiento. XE NMR (DMSO): ddl0,08 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,88-7,78 (m, 4H) , 7,31 (s, 4H) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 398.0051. Encontrado: 398.0059.
Ej emplo N (2 ) : 4-Amino-2 ' - ( 4-sulfamoil-fenilamino ) - [2 , 5 ' ] -bitiazoil-4-ácido carboxílico (2-dimetilamino-etil ) -amida .
El compuesto titular fue preparado de la siguiente manera: una mezcla de 4 '-Amino-2 '- (4-metanosulfonil-fenilamino) - [2, 5' ]bitiazoil-4-ácido carboxílico (64 mg, 0.13 mmol), PyBop (81 mg, 0.16 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (28 µl, 0.25 mmol) y DIEA (65 µl, 0.38 mmol) en DMP fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo disuelto en acetato etílico. La solución de acetato etílico fue extraída con una solución saturada de NaHC03 seguido por salmuera, y secada en presencia de MgS04. La purificación del residuo mediante el preparativo HPLC produjo el compuesto titular en forma de un polvo amarillo en 17% de rendimiento.
XH NMR (DMSO): dd 10,91 (s, 1H) , 8,72 (t, 1H, J = 12,3), 7,80 (dd, 4H, J =27,l), 7,73 (s, 1H) , 7,28 (s, 2H) , 7,20 (s, 2H) , 2,61-2,51 (m, 4H) , 2,25 (s, 6H) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 468,0946. Encontrado: 468,0955. Los Ejemplos N(3) y N(4) fueron preparados de manera similar a lo utilizado para la preparación del Ejemplo N(2).
Ejemplo N(3) : 4 '-Amino-2 '- (4-sulf amoil-f enilamino) -[2,5' ]bitiazoil-4-ácido carboxilico metoxi-metil-amida mp 195-198°C; XH NMR (CD30D) : d 9,80 (s, NR) , 7,80-7,65 (m, 4H) , 7,54 (s, 1H) , 6,60 (s, NH2) , 6,32 (s, NH2) , 3,61 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) . FABMS (MH+) : 441.
Ejemplo N(4) : 4'-jAmino-2'- ( 4-sulf amoil-f enilamino )- [2, 5 ' ]bitiazolil-4 ácido carboxílico fenilamida ?E NMR (CD3OD) : d 7,91 (s, 1H) , 7,88-7,71 (m, 4H) , 7,40-7,22 (m, 4H) , 7,17-7,09 (m, 1H) . FABMS Calculado para: C?9H16N6?3S3: 473,0524. Encontrado: 473,0540. Ejemplo 0(1): N- [5- (5- { 4-Amino-2- [3- (2-morfolin-4-il-etil) -ureido] -tiazol-5-il}- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -2, 4-dif luoro-f enil] -3-metoxi-benzamida Paso (i) : Una solución de carbamato activado (preparado en el Paso (ii)), amina, y DMF (0.60 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante fue concentrada in vacuo, luego purificada por la cromatografía radial "Chromatatron" (10% de metanol/cloruro de metileno), produciendo 35 mg (72% de rendimiento) del compuesto titular en forma de un sólido blanco. Calculado analíticamente para: C26H26F2N805 Sí, 2 H20: C, 50,19; H, 4,60; N, 18,01; S, 5,15. Encontrado: C, 50,16; H, 4,35; N, 17,95; S, 5,22. ESIMS (MH+) : 601 Paso (ii) : La preparación del carbamato activado (4-{4-Amino-5- [3- (2, 4-difluoro-5- { [1- (3-metoxi-fenil) -metanoil]-amino} -fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -tiazoil-2-il-carbamoiloxi} -ácido benzoico éster metílico). Una solución de N-{5- [5- (2, 4-Diamino-tiazol-5-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 4-difluoro-fenil}-3-metoxi-benzamida (533 mg, 1.20 mmol) preparada de manera similar al Ejemplo (1), disuelta en THF anhidro 20.0 mL) y N-metilpirolidinona anhidro (1.0 mL) a -78°C, fue tratada con fenil-litio (0,660 mL, 01.20 mmol), seguido por p-carboximetil cloroformiato (772 mg, 3.60 mmol) disuelto en THF anhidro (5.0 mL) , en una porción (temperatura interna subió a -55 °C) . Después de 5 minutos una segunda porción de fenil-litio (0.660 mL, 1.20 mmol) fue agregada lentamente. Después de ser agitada por 15 minutos adicionales, la reacción fue apagada con ácido acético (0.30 mL) , calentada a temperatura ambiente, diluida con acetato etílico, extraída con una solución mezclada de 1:1 salmuera y bicarbonato sódico, secada en presencia de sulfato de magnesio y filtrada. La solución resultante fue concentrada in vacuo hasta que sólo ~50 ml del solvente quedó, y un precipitado blanco se formó. El sólido blanco fue recogido por filtración, produciendo 446 mg (60% de rendimiento) del carbamato activado. ESIMS (MNa+) : 645. Los siguientes Ejemplos 0(2) a 0(32) fueron preparados de manera similar al 0(1) .
Ejemplo 0(2) : N-{5- [5- (4-Amino-2-{3- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -ureido }-tiazol-5-il) -[1,2,4 ] oxadiazol-3-il] -2, 4-di fluorofenil } -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H26F2N805S A, 5 H20: C, 50,07; H, 4,57; N, 17,52; S, 5,01. Encontrado: C, 50,60; H, 4,58;N, 17,42; S, 5,17. ESIMS (MH+) : 613. Ejemplo 0(3): N- (5-{5- [4-Amino-2- (3-carbamoilmetil-ureido) -tiazol- 5- il]-[1,2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4 -di fluoro- fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C22H?8F2N805S-0, 6 H20: C, 47,86; H, 4,05; N, 20,09; S, 5,11. Encontrado: C, 47,92; H, 3,95; N, 20,01; S, 5,44. ESIMS (MNa+) : 567. Ejemplo 0(4) : N- (5-{5- [4-Amino-2- (3-metil-ureido) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4) oxadiazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C2?H?.F2N704S' (0, 9 DMF, 0,5 H20) : C, 49,47; H, 4,10; N, 19,23; S, 5,57. Encontrado: C, 49,58; H, 4,24; N, 19,33; S, 5,63. ESIMS (M-H") : 500. Ejemplo 0(5) : N-[5-(5-{4-Amino-2-[3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -ureido] -tiazol-5-il}- [1, 2, 4) oxadiazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C25H23F2N7?5S .0, 5 H20: C, 51,72; H, 4,17; N, 16,89; S, 5,52. Encontrado: C, 51,61; H, 4,09; N, 16,87; S, 5,57. ESIMS (MNa+) : 594. Ejemplo 0(6): N-{5- [5- (4-Amino-2-{3- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -ureido}-tiazol-5-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 4-dif luoro-f enil } -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C2R23F2N706S'l, 0 H20: C, 48,56; H, 4,25; N, 16,52; S, 5,40. Encontrado: C, 48,67; H, 4,04; N, 16,63; S, 5,50. ESIMS (M-H"): 574. Ejemplo 0(7) : N- (5-{5- [4-Amino-2- (3-isobutil-ureido) -tiazol-5-il] - [1,2, 4] oxadiazol-3-il }-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C241423F2N704S-0, 6 H20: C, 52,00; H, 4,40; N, 17,69; S, 5,78. Encontrado: C, 52,02; H, 4,29; N, 17,87; S, 5,85. ESIMS (MH+) : 544. Ejemplo 0(8): N- (5- {5- [4-Amino-2- (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -tiazol-5-il] - [1,2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4-dif luoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C26H20F2Nß04S"l, 0 H20: C, 52,34; H, 3,72; N, 18,78; S, 5,37. Encontrado: C, 52,24; H, 3,75; N, 18,74; S, 5,32. ESIMS (MH+) : 579. Ejemplo 0(9): N- (5-{5- [4-Amino-2- (3-piridin-3-ilmetil-ureido) -tiazol-5-il] - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C26H20F2N8O4S'0, 8 H20: C, 52,66; H, 3,67; N, 18,90; S, 5,41. Encontrado: C, 52,57; H, 3,99; N, 18,92; S, 5,16. ESIMS (MH+) : 579. Ejemplo 0 (10) : N- (5- (5-{4-Amino-2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido) -tiazol-5-il}- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C22H?9F2N7?5S : C, 49,72; H, 3,6; ?, 18,45; S, 6,03. Encontrado: C, 49,45; H, 3,80; ?, 18,30; S, 5,97. ESIMS (M-H") : 530. Ejemplo 0(11) : ?- [5- (5-{4-Amino-2- [3- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -ureido] -t?azol-5-il}- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -2, 4-difluoro-fenil] -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C26H25F2N705S-2, 8 H20: C, 49,10; H, 4,85; N, 15,42; S, 5,04. Encontrado: C, 49,06; H, 4,71; N, 15,39; S, 4,79. ESIMS (M-H"): 584. Ejemplo 0 (12) : N- [3 (5-{4-Amino-2- [3- (3-morfolin-4-il-propil) -ureido) -tiazol- 5-il}- [1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -fenil] -3-metil-benzamida Calculado analíticamente para: C27H30N8O4S A, 5 H20: C, 54,99; H, 5,64; N, 19,00; S, 5, 44. Encontrado : C, 54,83; H, 45,49; N, 18,50; S, 15,30. ESIMS (MH+) . 563. Ejemplo 0 (13) : N-{5- [4' -Amino-2' - (3-bencil-ureido) -[2,5' ] bitiazolil-4-il] -2, 4-difluoro-fenil}-3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C28H22F2N603S2: C, 56,75; H, 3,74; N, 14,18; S, 10,82. Encontrado: C, 56,70; H, 3,85; N, 14,09; S, 10,70. ESIMS (MH+) : 593. Ejemplo 0(14) : N- (5-{4'-Amino-2'-[3- (2-metoxi-l-metil-etil) -ureido] - [2, 5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C25H2F2N604S2: C, 52,25; H, 4,21; N, 14,63; S, 11,16. Encontrado: C, 52,06; H, 4,21; N, 14,55; S, 11,09. MALDI FTMS (MH+) : 575,1341, Encontrado 575,1342.
Ejemplo 0(15) : N-[5-(4'-Amino-2' { 3- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -ureido}- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -2, 4-difluoro-fenil] -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C28H27F2N7?4S2A, 1 H20: C, 51,94; H, 4,55; N, 15,14; S, 9,90. Encontrado: C, 52,38; H, 4,79; N, 14,64; S, 9,48. MALDI FTMS (MNa+) : 650,1426, Encontrado 650,1394. Ejemplo 0(16) : N-{5- [4'-AAmino-2' (3-piridin-2-ilmetil-ureido) -[2,5' ]bitiazo-lil-4-il) -2, 4-difluoro-fenil }-3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H2?F2N703S2: C, 54,63; H, 3,57; N, 16,52; S, 10,80. Encontrado: C, 54,44; H, 3,68; N, 16,33; S, 10,60. MALDI FTMS (MH+) 594,1188, Encontrado 594,1191. Ejemplo 0 (17) : N-{5- [4'-Amino-2' (3-piridin-3-ilmetil-ureido) - [2, 5' Jbitiazo-lil-4-il] -2, -difluoro-fenil}-3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H2iF2N7?3S2'0, 5 H20: C, 53,81; H, 3,68; ?, 16,27; S, 10,64. Encontrado: C, 53,95; H, 3,78; ?, 16,21; S, 10,68. MALDI FTMS (MH+) : 594,1188, Encontrado 594,1185.
Ejemplo 0 (18) : N-{5- [4'-Amino-2'- (3-piridin-4-ilmetil-ureido) - [2, 5' ]bitiazolil-4-il] -2, 4-dif luoro-f enil }-3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H21F2N7O3S20, 5 H20: C, 53,81; H, 3,68; ?, 16,27; S, 10,64. Encontrado: C, 53,83; H, 3,60; ?, 16,33; S, 10,80. MALDI FTMS (MH+) : 594,1188; Encontrado 594,1198. Ejemplo 0 (19) : ?-[5-{4'-.Amino-2' [3-( (R) -2-hidroxi-propil) -ureido] - [2, 5' ]bi-tiazolil-4-il}-2, 4-dif luoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C2 H22F2N604S2: C, 51,42; H, 3,96; N, 14,99; S, 11,44. Encontrado: C, 50,95; H, 4,12; N, 14,97; S, 11,22. MALDI FTMS (MH+) : 561,1185; Encontrado 561,1212. Ejemplo 0 (20) : N-[5-{4'-Amino-2' [3- ( (S) -2-hidroxi-propil) -ureido] - [2, 5' ]bi-tiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C2 H22 2Ne0j)S2A, 0 H20: C, 49,82; H, 4,18; N, 14,53; S, 11,08. Encontrado: C, 49,77; H, 3,92; N, 14,74; S, 10,96. ESIMS (MNa+) : 583. Ejemplo 0 (21) : N- (5-{4'-.?mino-2'-[3- ( (R) -1-hidroximetil-propil) -ureido] -[2,5' ]bitiazolil-4-íl}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C25H2 F2N604S2.0^ 5 H 0: C, 51,45; H, 4,32; N, 14,40; S, 10,99. Encontrado: C, 51,32; H, 4,30; N, 14,53; S, 11,06. ESIMS (MNa+) : 597. Ejemplo 0 (22) : N- (5- {4 '-Amino-2'- [3- ( (S) -1-hidro?imetil-propil) -ureido] - [2,5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C25H24F2N6?4S2"0, 5 H20: C, 51,45; H, 4,32; N, 14,40; S, 10,99. Encontrado: C, 51,49; H, 4,26; N, 14,66; S, 11,16. ESIMS (MNa+) : 597. Ejemplo 0 (23) : N-[5- (4'-Amino-2'-{3-[ (S)-l- (tetrahidro-furan-2-il) metil] -ureido- [2, 5' ] bit iazol i 1-4 -il) -2, 4-dif luoro-fenil] -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C26H24F2N604S2-0, 5 H20: C, 52,43; 14, 4,23; N, 14,11; S, 10,77. Encontrado: C, 52,55; H, 4,29; N, 14,44; S, 10,53. ESIMS (M-H-) : 585. Ejemplo 0(24) : N-[5-(4*-Amino-2'-{3-[ (R) -1- (tetrahidro-f uran-2-il) metil] - ureido}- [2, 5' ]bitiazolil-4-il) -2, 4-dif luoro-fenil] -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C2eH24F2N6O4S2-0, 6 H20: C, 52,27; H, 4,25; N, 14,07; S, 10,73. Encontrado: C, 52,29; H, 4,33; N, 14,33; S, 10,55. ESIMS (M-H"): 585. Ejemplo 0 (25) : N-{5- [4 ' -Amino-2 ' (3-ciclohexilmetil-ureido] - [2, 5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para : C?ßH?ßF?NßOaS?' O , 5 H20 : C, 55, 34 ; H, 4,81; N, 13,83; S, 10,55. Encontrado: C, 55,26; H, 4,78; N, 14,00; S, 10,56. MALDI FTMS (MH+) : 599,1705, Encontrado: 621,1525. Ejemplo 0 (26) : N- (5-{4' -Amino-2' - [3 (2-morfolin-4-il-etil) -ureido] -[2,5'] bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H27F2N04S2- 1,0 H20: C, 51,17; H, 4,61; N, 15,47; S, 10,12. Encontrado: C, 51,00; H, 4,39; N, 15,12; S, 9,75. MALDI FTMS (MH+) : 616,1607, Encontrado: 616,1597. Ejemplo 0 (27) : N- (5-{4'-Amino-2'-[3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -ureido] -[2, 5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C27H27F2N7?3S2: C, 54,08; H, 4,54; N, 16,35; S, 10,69. Encontrado: C, 53,93; H, 4,66;N, 16,11; S, 10,51. MALDI FTMS (MH+) : 600,1658, Encontrado: 600,1640. Ejemplo 0(28) : N- [5- (4 -Amino-2 •-{ 3- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -ureido }- [2, 5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C25H24F2N6O5S2. 1,0 H20: C, 49,33; H, 4,31; N, 13,81; S, 10,54. Encontrado: C, 49,47; H, 4,08; N, 13,87; S, 10,49. MALDI FTMS (MH+) : 591,1290, Encontrado: 591,1276.
Ejemplo 0 (29) : N- (5-{4'-Amino-2'-[3- (2-piridin-2-il-etil) -ureido] - [2, 5' ]bitiazolil-4-il}-2, 4-difluoro-fenil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C28H23F2N703S2A, 8 H20: C, 52,54; H, 4,19; N, 15,32; S, 10,02. Encontrado: C, 52,56; H; 4,07; N, 15,54; S, 10,03. MALDI FTMS (MH+) : 608,1345, Encontrado: 608,1346. Ejemplo 0 (30) : N- (5-{ 4 ' -Amino-2 ' - [3- (2-piridin-4-il-etil) -ureido] -[2,5' ]bi-tiazolil-4-il}-2, 4-dif luoro-f enil) -3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para : C28H23F2N703S2 - 1 , 0 1420 : C, 53,75; H, 4,03; N, 15,67; S, 10,25. Encontrado: C, 53,32; H, 4,01; N, 15,50; S, 9,90. MALDI FTMS (MH+) : 608,1345, Encontrado: 608,1327. Ejemplo 0 (31) : N-{3- [4-Amino-5-metil-2'- (3-metil-ureido) -[2,5' ] bitiazolil-4- il] -fenil }-3-metoxi-benzamida El precursor (N- [3- (2' , 4' -Diamino-5-metil- [2, 5' ]bi-tiazolil-4-il}-fenil] -3-metoxi-benzamida) al carbamato activado a partir del cual este ejemplo fue preparado, fue sintetizado de manera similar al Ejemplo E(3) pero comenzando con 3-aminopropiofenona en lugar de 3-aminoacetofenona. Calculado analíticamente para: C23H22N6O3S20, 6 H20: C, 54,66; H, 4,63; N, 16,63; S, 12,69. Encontrado: C, 54,50; H, 4,48; N, 16,77; S, 12,70. ESIMS (MH+) : 495.
Ejemplo 0(32) : N- (5-{4*-Amino-2'-[3- (2-Piridin-3-il-etil ) -ureido] - [2,5' ]bitiazolil-4-il}-2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-benzamida Calculado analíticamente para: C28H23F2N7?3S2"0, 5 H20: C, 54,53; H, 3,92; N, 15,90; S, 10,40. Encontrado: C, 54,35; H, 4,02; N, 16,05; S, 10,30. ESIMS (MH+) : 608. La actividad de los compuestos dados como ejemplos descritos arriba puede ser ensayada como descrito abajo.
PRUEBAS BIOLÓGICAS: ENSAYOS DE ENZIMAS La estimulación de la proliferación de las células por medio de los factores de crecimiento como los VEFG, FGF y otros, depende de la inducción de la auto-fosforilación de cada uno de sus respectivos receptores de tirosina cinasas. Por lo tanto, la habilidad de un inhibidor de la proteína cinasa para bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con la habilidad del mismo para bloquear la auto-fosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de la proteína cinasa de los compuestos, se utilizaron los siguientes métodos. Método para Ensayo VEGF-R2: Un método (VEGF-R2?50) del dominio citosílico del receptor 2 (VEGF-R2) del factor de crecimiento endotelial vascular humano que carece de 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserción cinasa fue expresado en un sistema celular de baculovirus/insecto. De los 1356 residuos de largo completo VEGF-R2, VEGF-R2?50 contienen los residuos 806-939 y 990-1171, y también un punto de mutación (E990V) dentro del dominio de inserción cinasa relativo al tipo primitivo VEGF-R2. La auto-fosforilación del método purificado se llevó cabo por medio de la incubación de la enzima a una concentración de 4 µM en presencia de 3mM ATP y de 40 mM MgCl2 en 100 mM HEPES, pH 7.5, con contenido de un 5% de glicerol y 5 mM DTT, a 4 °C por 2h. Después de la auto-fosforilación, este método demostró tener una actividad catalítica en esencia equivalente a la del método de dominio cinasa auto fosforilado del tipo primitivo. Ver Parast et al., Bi ochemistry. 37, 16788-16801 (1998) . Método para Ensayo FGF-Rl: El dominio de la cinasa intracelular del FGF-Rl humano fue expresado utilizando el sistema vector de expresión con baculovirus a partir del residuo endógeno de metionina 456 al glutamato 766, de acuerdo con el sistema de numeración residual de Mohammadi et al., Mol . Cell . Biol . , 16, 977-989 (1996). Además, el método también posee las 3 siguientes substituciones de aminoácido: L457V, C488A, y C584S. Método para Ensayo LCK: LCK tirosina cinasa fue expresado en células de insecto en forma de una supresión del N-terminal a partir del residuo del aminoácido 223 hasta el fin de la proteina del residuo 509, con las dos siguientes substituciones de aminoácido en el N-terminal: P233M y C224D.
Métodos para Ensayo CHKl: El CHKl totalmente humano de C-terminal con marcadores de His (FL-CHK-1) fue expresado utilizando el sistema celular de baculovirus/insecto. Este contiene 6 residuos de histidina (6 x marcadores His) en el C-terminal del amino ácido 476 del CHKl humano. La proteína fue purificada mediante las técnicas de cromatografía convencionales . Método vara Ensayo CDK2/Ciclina A: El CDK2 fue purificado utilizando la metodología encontrada bajo la publicación (Rosenblatt et al., J. Mol . Biol . , 230, 1317-1319 (1993)), a partir de células de insectos previamente infectadas con un vector de expresión con baculovirus. La ciclina A fue purificada de las células E. coli , lo cual expresó la ciclina A recombinante de largo completo, y un método de ciclina A truncada fue generado a través de proteólisis limitada, y fue purificado de la manera detallada anteriormente (Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320(1995)). Método para Ensayo CDK4/Ciclina D: Un complejo de CDK4 humano y de ciclina D3, o un complejo de ciclina DI y una proteína de fusión del CDK4 humano y glutatión-S-transferasa (GST-CDK4), fue purificado a partir de las células de los insectos que habían sido coinfectadas con los vectores de expresión con baculovirus correspondientes, mediante las técnicas cromatográficas tradicionales utilizadas en ' la bioquímica. Método para Ensayo FAK. El dominio catalítico del FAK (FAKcd409) humano fue expresado utilizando el sistema con un vector de expresión con baculovirus. El dominio de aminoácido 280 expresado incluye residuos de metionina 409 a glutamato 689. Una substitución de aminoácido existe (P410T) en relación al número de la valoración de secuencias L13616 publicado por hithey, G.S. et al., D?A Cell Biol 9, 823-830, 1993. La proteína fue purificada mediante las técnicas cromatográficas clásicas.
Ensayo VEGF-R2 Ensayo de Acoplamiento Espectrofotométrico (FLVK-P) La producción de ADP del ATP que acompaña la transferencia de fosforil fue acoplada a la oxidación de NADH usando el fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que contiene piruvato cinasa (PK) y deshidrogenasa láctea (LDH) . La oxidación del NADH se pudo seguir a través de la observación de la reducción de absorbencia a 340 nm (83-10 = 6.22 cm"1 mM"1) , usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para el VEGF-R2?50 fosforilado (indicado como FLVK-P en las tablas a continuación) fueron las siguientes: lmM PEP; 250 µM NADH; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de PK/mL; 5mM DTT; 5.1 mM poli (E4Y_) ; 1 mM ATP, y 25 mM MgCl2 en 200 mM HEPES, pH 7.5. Las condiciones de ensayo para el VEGF-R2?50 no fosforilado (indicadas como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: lmM PEP; 250 µM NADH, 50 unidades de LDH/mL, 20 unidades de PK/mL, 5mM DTT, 20 mM poli(E4Y?), 3mM ATP; y 60 mM MgCl2 y 2 mM MnCl2 en 200 mM HEPES, pH 7.5. Se iniciaron los ensayos con 5 a 40 nM de enzima. Los valores del Kj. fueron determinados al medir la actividad de la enzima ante la presencia de concentraciones variadas de los compuestos de prueba. Los datos fueron analizados mediante el uso del software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.
Ensayo ELISA Se controló la formación de fosfogastrina usándose como substrato el péptido gastrina biotinilado (1-17) . La fosfogastrina biotinilada fue inmovilizada mediante el uso de placas microtiter de 96 pocilios cubiertas con streptavidin seguido por la detección usando el anticuerpo anti- fosfotirosina conjugado a la peroxidasa de rábano. Se observó la actividad de la peroxidasa de rábano mediante el uso de 2, 2 '-azinobis- [3-etilbenzatiazolina sulfonato] sal de diamonio (ABTS) . Las soluciones típicas de ensayo contienen: 2 µM péptido gastrina biotinilado; 5mM DTT, 20 ' µM ATP, 26mM MgCl2; y 2 mM MnCl2~en 200 mM HEPES, pH 7.5. El ensayo fue iniciado con 0.8 nM de VEGF-R2?50 fosforilado. La actividad de la peroxidasa de rábano se ensayó mediante ABTS, lOmM. La reacción de la peroxidasa de rábano fue templada al agregarle el ácido (H2SO4), seguido por la lectura de absorción a 405 nm. Los valores K fueron determinados al medir la actividad de la enzima ante la presencia de concentraciones variadas de los compuestos de prueba. Los datos fueron analizados mediante el uso del software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph. Ensayo FGF-R El ensayo Espectrofotométrico fue efectuado como descrito arriba para el VEGF-R2, con la excepción de los siguientes cambios en concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, y poly(E4Yl) = 15 mM.
Ensayo LCK El ensayo Espectrofotométrico fue efectuado como descrito arriba para el VEGF-R2, con la excepción de los siguientes cambios en concentración: LCK = 60 nM, MgCl2 = 0 mM, poly(E4YI) = 20 mM. Ensayo CHK-1 La producción de ADP del ATP que acompaña la transferencia de fosforil al substrato péptido sintético Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) fue acoplado a la oxidación de NADH usando el fosfoenolpiruvato (PEP) a través de las acciones del piruvato cinasa (PK) y la deshidrogenasa láctea (LDH) . La oxidación de NADH se observó a través de la disminución de la absorción a 340 nm (e 340 6.22 cm"1 mM"1) utilizando un espectrofotómetro HP8452. El contenido de la solución tipica de reacción fue: 4mM PEP; 0.15 mM NADH; 28 unidades de LDH/ml, 16 unidades de PK/ml; 3mM DTT; 0.125 mM Syntide-2?; 0.15 mM ATP; 25 mM MgCl2 en 50 mM TRIS, pH 7.5; y 400mM NaCl. Los ensayos se iniciaron con lOnM de CHK-1 KH289. Los valores Kj. fueron determinados al medir la actividad inicial de enzima ante la presencia de concentraciones variadas de los compuestos de prueba. Los datos fueron analizados mediante el uso del software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph. Ensayos del CDK2/Ciclina A y CDK4/Ciclina D La actividad cinasa de la ciclina dependiente, fue medida a través de la cuantificación de la incorporación enzima catalizadora y tiempo dependiente del fosfato radioactivo a partir del [3P]ATP, hacia un fragmento recombinante de la proteina retinoblastoma. A no ser que se indique lo contrario, los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocilios a un volumen total de 50 µL, en presencia de 10 mM de HEPES (N— [2-hidroxietil]piperazina-N'- [2-ácido etanosulfónico]) (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 25 µM trifosfato de adenosina (ATP) , 1 mg/mL ovalbumina, 5 µ/mL leupeptina, 1 mM ditiotreitol, 10 mM ß-glicerofosfato, 0.1 mM vanadato sódico, 1 mM fluoruro sódico, 2.5 mM etileno glicol-bis(ß-éter aminoetilico) -N,N,N' ,N' -ácido tetraacético (EGTA), 2% (v/v) dimetiisulfóxido, y 0.03 - 0.2 µCi [32P]ATP. El sustrato (0.3-0.5 µg) era un fragmento purificado de proteina retinoblastoma recombinante (Rb) (los residuos 386-928 de la proteina retinoblastoma nativa; 62.3 kDa, conteniendo la mayoria de los sitios de fosforilación encontrados en la proteina nativa 106-kDa, al igual que un marcador de seis residuos de histidina para facilitar la purificación) . Las reacciones fueron iniciadas con CDK2 (150 nM CDK2/Complejo Ciclina A) o CDK4 (50 nM CDK4/Complejo Ciclina D3), incubadas a 30 °C, y fueron terminados al cabo de 20 minutos con la adición del ácido etilenodia inatetraacético (EDTA) a 250 mM. A continuación, el sustrato fosfon lado fue capturado en una membrana nitrocelulosa usando 96 pocilios de filtración múltiple, y la extracción de la radioactividad no incorporada se logró mediante repetidos lavados con un 0.85% de ácido fosfórico. La cuantificación de la radioactividad se logró al exponer las membranas de nitrocelulosa ya secas ante un Phosphorimager. Los valores Kx aparentes fueron medidos mediante el ensayo de la actividad enzimática ante la presencia de diferentes concentraciones de compuestos y al restar la radioactividad de fondo que fue medida en ausencia de enzima. Los parámetros cinéticos (kcat, Km para ATP) fueron medidos para cada enzima bajo las condiciones normales del ensayo, mediante la determinación de la dependencia de las tasas iniciales en la concentración de ATP. Los datos fueron ajustados ya sea a una ecuación de inhibición competitiva con un Kaleidagraph (Synergy Software) , o se ajustaron a una ecuación de inhibición de -fijación firme competitiva usando el software Kinetic (BioKin, Ltd.). La actividad especifica del CDK4 demostró ser la misma al complej arse ya sea a una ciclina D3 de largo completo o al método de Ciclina D3 truncada; ambos complejos también rindieron para los inhibidores seleccionados, valores K? muy similares. Ensayo FAK El FAK HTS utilizó el ensayo de la polarización fluorescente proveído por LJL Biosystems. La reacción cinasa contenida: lOOmM Hepes pH 7.5; lOmM MgCl2, lmM DTT, lmM ATP, y lmg/ml poly Olu-Tyr (4:1). La reacción es iniciada mediante la adición de 5nM FAKcd409. Para completar la reacción se a ade EDTA seguido por la adición del péptido marcado flúor y el anticuerpo anti-fosfotirosina, ambos proveídos por LJL Biosystems. Los resultados de inhibición son leidos mediante un detector Analyst (LJL) . Ensayo de Proliferación HUVEC Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endotiales de la vena umbilical humana ("HUVEC") . Las células HUVEC (párrafo 3-4, Clonetics, Corp.) fueron descongeladas dentro de un medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en mafrazes T75. El medio EGM2 fresco fue añadido a los matrazes 24 horas después. -Cuatro a cinco dias más tarde, las células fueron expuestas a Otro medio de cultivo (medio F12K con un suplemento de 10% de suero fetal bovino (FBS), 60 µg/ml de suplemento para el crecimiento de células endotiales (ECGS) , y 0.1 mg/ml de heparina). Las células HUVEC en crecimiento exponencial fueron utilizadas en experimentos posteriormente. Diez a doce mil células HUVEC fueron depositadas so~re platillos de 96 pocilios en 100 µl de un fuerte medio de cultivo (descrito arriba) . Las células fueron permitidas de fijarse durante 24 horas en este medio. A continuación el medio fue removido por aspiración y 105 µl de medio de inanición (F12K+1% FBS) le fue añadido a cada pocilio. Después de 24 horas, 15 µl de un agente de prueba disuelto en 1% de DMSO en un medio de inanición o este vehículo sólo le fue agregado a cada pocilio; la concentración final de DMSO fue de 0.1%. Una hora más tarde, 30 µl de VEGF (30 mg/ml) en un medio de inanición fue agregado a todos los pocilios con excepción de aquellos que contenían los controles sin tratamiento; la concentración final de VEGF fue de 6 ng/ml. La proliferación celular fue cuantificada 72 horas más tarde mediante la reducción de colorante MJT {MTT dye reduction) , luego las células fueron expuestas durante 4 horas a MTT (Promega Corp.) . La reducción de colorante fue detenida al agregar una solución de detención (Promega Corp.) y la absorción fue determinada a 595 ? a través de un lector espectrofotométrico de 96 pocilios .
Los valores IC50 fueron calculados haciendo el cálculo de ajuste a la curva de la respuesta de A595 ante varias concentraciones del agente de prueba. Típicamente siete concentraciones separadas por 0.5 log fueron empleadas, con pocilios en triplicado para cada concentración. Para examinar las placas del compuesto estructural, una o dos concentraciones (una por cada concentración) fueron empleadas y el porcentaje de inhibición fue calculado mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = (control prueba) dividido por (control -inanición) donde control = A595 cuando VEGF está presente sin el agente de prueba prueba = A595 cuando VEGF está presente con el agente de prueba inanición = A595 cuando VEGF y el agente de prueba están ambos ausentes.
Ensayo de la Proliferación de Células Cancerosas (MV522) Para determinar si el inhibidor de la proteína cinasa debería tener una utilidad terapéutica en el tratamiento del cáncer, es importante de demostrar la habilidad del inhibidor de bloquear la proliferación celular en respuesta; a un factor de crecimiento el cual está involucrado en la mediación de un trastorno proliferativo. El protocolo para evaluar la proliferación celular en las células cancerosas es similar a lo utilizado en la evaluación de las células HUVEC. Dos mil células cancerosas del pulmón (linea MV522, adquirido de la American Tissue Cul tural Collecti on) fueron sembradas en un medio de crecimiento (medio RPMI1640 con un suplemento de 2 mM glutamina y de 10% de FBS) . Las células fueron permitidas de fijarse en este medio durante 1 dia antes de que los agentes y/ o vehículos de prueba ftieran añadidos. Las células fueron tratadas simultáneamente con los mismos agentes de pruebas utilizados en el ensayo HUVEC. La proliferación celular es cuantificada mediante el ensayo de reducción de colorante MTT 72 horas después de la exposición a los agentes de prueba. El periodo total del ensayo es de 4 dias en comparación con los 5 dias utilizados para el de las células HUVEC dado que las células MV522 no son expuestas al medio de inanición. Ensayo Jn Vi vo del Desarrollo Vascular Retinal en Ratones Neonatales El desarrollo vascular retinal en los ratones ocurre a partir del dia 1 postnatal al dia 14 postnatal (Pl-Pl 4) .
Este proceso depende de la actividad del VEGF (J. Stone, et al, J Neurosci . , 15, 4738 (1995)). Previos trabajos han demostrado que el VEGF también actúa como un factor de supervivencia para los vasos de la retina durante el desarrollo vascular temprano (Alón, et. al, Nat. Med., 1; 1024 (1995) ) . Para evaluar la habilidad de los compuestos específicos para la inhibición de la actividad del VEGF in vivo, los compuestos fueron formulados en un vehículo propicio, usualmente un 50% de polietilenglicol, peso medio molecular de 400 daltones, y una solución de 50% de 300 mM de sucrosa en agua desionizada. Típicamente, dos microlitros (2 µl) de la solución de la droga fueron inyectados dentro de la zona midvitrea del ojo de los ratones recien nacidos el octavo o noveno dia postnatal. Seis días después de la inyección intravítrea, los animales fueron sacrificados y las retinas disecadas libres del tejido ocular restante. Las retinas aisladas luego fueron sometidas a un protocolo de teñido histoquimico el cual tiñe específicamente las células endoteliales (Luttand y McLeod, Arch . Oph thalmol . , 110, 267 (1992)), revelando el grado de vascularización dentro de la muestra de tejido. Las retinas individuales luego son tendidas sobre placas de vidrio y examinadas para determinar el grado de vascularización. Los compuestos efectivos inhiben el desarrollo adicional de la vasculatura retinal e inducen la regresión de todos menos los vasos más grandes dentro de la retina. La cantidad de regresión vascular fue utilizada para evaluar la potencia relativa de los compuestos después de la administración in vivo. La regresión vascular es clasificada por medio de una escala subjetiva de uno a tres signos positivos, un signo positivo significando la regresión perceptible aproximadamente del 25 por ciento o menos, dos signos positivos representando aproximadamente el 25-75 % de regresión y tres signos positivos representan las retinas con casi regresión total (aproximadamente el 75% o más alto) . En el modelo de desarrollo, el compuesto del Ejemplo B(30) es uno de los compuestos comprobados más eficaces hasta la actualidad, obteniendo la calificación de dos signos positivos (++) cuando fue introducidad una dosis de 2 µl de la concentración de droga inicial de 5 mg/ml. Ensayo In Vivo del Desarrollo Vascular Retinal en Ratones Neonatales en el Modelo de Retinopatia Prematura Un segundo modelo de la neovascularización retinal dependiente del VEGF fue empleado para evaluar las actividades de esta serie de compuestos. En este modelo (Penn et. al, Invest . Oph thalmol . Vis . Sci . , 36, 2063, (1995)), ratones recien nacidos (n=16) junto con la madre fueron colocados en una cámara controlada por computadora la cual regula la concentración de oxigeno. Los animales fueron expuestos durante 24 horas a una concentración de 50% de oxigeno seguido por 24 horas en una concentración de 10% de oxígeno. Este ciclo de alternación de hiperoxia seguido por hiperoxia es repetido 7 veces después del cual los animales son removidos y expuestos al aire ambiental (P14) . Los compuestos son administrados por via de inyección intravitreal una vez que sean expuestos al aire ambiental y los animales son sacrificados 6 dias más tarde (P20) . Luego, las retinas aisladas son aisladas, teñidas, tendidas y analizadas como está detallado arriba en el modelo de desarrollo. La efectividad también fue clasificada tal como está detallado en el mbdelo de desarrollo. El Ejemplo D(74) es el compuesto comprobado más eficaz hasta la actualidad en este modelo (++) . Los resultados de las pruebas de compuestos utilizando los varios ensayos están resumidos en las tablas abajo, donde la notación de "% @" indica el porcentaje de inhibición para la concentración declarada y "NI", indica no-inhibición.
TABLAl µM Notas: * = determinado con el ensayo ELISA en lugar del ensayo espectrofotométrico.
TABLA 2 10 15 20 -||-.1ür- ^r ~lt* *AMt Nota: * = determinado con el ensayo ELISA en lugar del ensayo espectrofotométrico Tabla 3 CHKl Rendimiento elevado - resultados del control ilustrados en la Tabla 4 Tabla 4 J 00 Kl o Kl 00 V, 00 o CN FAK rendimiento elevado - resultados del control ilustrados en la Tabla 5 TABLA 5 A20 20 D4 17 D5 7 D6 23 A13 12 A19 37 D7 23 D8 8 D9 22 DIO 4 D12 29 D13 12 D14 23 D15 17 D16 17 A22 13 A25 57 A25 90 A25 88 A25 88 A26 17 D17 24 D18 14 D19 7 D20 25 A31 27 18 12 18 12 19 26 1 11 -18 A32 -3 A33 -17 A34 -13 A35 -10 D21 -1 D22 2 D23 -12 D24 -4 Kl 17 B4 49 B4 36 B4 11 B4 46 B4 32 A29 -8 D25 6 D26 51 D26 19 A30 -16 A36 -6 A37 -2 A38 83 A38 23 A38 12 A39 -10 A40 -6 A41 97 A41 18 A41 12 A53 -10 A56 -7 A58 -9 A55 59 A55 11 A55 16 A52 9 A42 -15 A43 -19 A44 -15 A45 -13 A46 -14 A57 -18 A48 -2 D33 -7 D34 -9 D35 -19 D36 . 1 D37 -6 D38 -14 D39 -21 D40 -6 D41 -19 F9 -13 A49 -13 D42 -5 A50 -14 B2 -17 D44 -9 ^^^^?^ sv rs o rs! 1 11 25 A32 8 A32 11 A33 2 A33 4 A34 -3 A34 -8 A35 -5 A35 -9 D21 0 D21 10 D22 -6 D22 24 D23 -6 D23 1 D24 -4 D24 -7 Kl 92 Kl 96 B4 56 B4 43 A29 -6 A29 -11 D25 -9 D25 1 D26 -2 D26 0 A30 -3 A30 9 A36 -11 A36 -15 A52 -6 A42 -1 A42 -8 A43 6 A43 -2 A44 -5 A44 -10 A45 -4 A45 -6 A46 -2 A46 -9 A57 2 10 A57 -7 A48 -8 A48 -8 D33 -3 D33 -7 D34 -1 D34 -5 15 D35 8 D35 4 D36 19 D36 6 D37 -5 D37 -8 D38 2 20 D38 -7 D39 22 D39 8 D40 -2 D40 -10 ^¡^^¡gj » . » -z Protocolo sintético para los Ejemplos de combinación en las Tablas A-D Las cuatro unidades estructurales 2- (4- a inosulfonilfenil) amino, 4-aminoitiazol-5-carbotioamida, 2- (4-dimetilaminofenil) amino, 4-aminoitiazol-5-carbotioamida, 2- (3, , 5-trimetoxilaminosulfonilfenil) amino, 4-aminoitiazol-5- carbotioamida y 2- (4-isopropilfenil) amino, 4-aminoitiazol-5- carbotioamida fueron sintetizadas de modo similar a lo descrito en los pasos (i) y (ii) en el Ejemplo A arriba. Todos los compuestos en las Tablas A-D fueron sintetizados mediante la química similar a la preparación del Ejemplo A(l) con la excepción de: Una solución stock de los 4 carbotioamidas correspondientes arriba en 10% de DMF/m etanol fue distribuida en una placa de 96 pocilios hondos de manera que cada pocilio contenga 5 µMol de material .• Luego, 5 µmol de 63 a-halid cetonas fue añadido a cada pocilio de cada placa. Después de que las placas de reacción fuesen agitadas a temperatura ambiente durante 16 horas, aproximadamente 10 mg de resina Merrifleld y 10 mg de N-(2-mercaptoetil) aminometil resina de poliestireno fueron añadidos a cada pocilio. Las placas de reacción fueron agitadas por otras 2 horas más. La mezcla de reacción luego fue filtrada y los filtrados de cada pocilio de reacción fueron depositados individualmente dentro de otra placa de 96 pocilios. Los compuestos fueron obtenidos después de la remoción del solvente. Tabla A «. * Ama .¿Ma— J Tabla B Tabla C Tabla D j ¿j*j*m&teja«A»f Procedimiento de combinación para la sintesis de los derivados de tiazol funcionalizados por urea y la inhibición de la proliferación HUVEC Las soluciones de 263 aminas (1.5 µmol), y Et3N (0.1393 µL, 1.0 µmol), disueltas en DMF (15 µL) , fueron distribuidas en los pocilios de una placa de 96 pocilios. En los casos en donde la amina fue utilizada como una sal clorhídrica, Et3N (0.4179 µL, 3.0 µmol) adicional fue añadido para liberar la base libre. Cada uno de los pocilios fue tratado con una solución de p-carboxi fenol carbamato (0.5395 mg, 1.0 µmol) disuelta en DMF (30 µL) , luego agitado durante 24 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción bruta fueron 5 concentradas utilizando un aparato GeneVac™, y luego fueron diluidas con DMSO a una concentración final de 10 mM, produciendo los ejemplos revelados en la Tabla E. 10 15 20 -¿á^ &^& jrJ&Si Tabla E ¿n¿g¡¡&sÁ . j^?S&j Inhibición de la Proliferación HUVEC % Inhibición ESTRUCTURA MOLECULAR @50n &«aÉ»«*BÍ&s l.^i iatMt C jucKi r I 100 - ^VH 57 Inhibición de la Proliferación HUVEC ESTRUCTURA MOLECULAR % Inhibición @ 50 nM a^ff^r-ffg^^g . fe a- - a¡ft&««rijhwfi^ 20 , > •' .¿rt^fof?fttft¿ Procedimiento de combinación para los Ejemplos en la Tabla 1. Las soluciones de 0.1 M del ácido, la amina patrón, o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N'-tetra-metiluronio hexafluorofosfato y trietilamina fueron preparadas separadamente en DMF anhidro. A cada tubo en una configuración de 8x11 tubos de cultivo (10x75 mm) le fue agregado 110 µL (0.011 mmol) de un ácido distinto. A éste le fue añadido 100 µL (0.01 mmol) de la solución de amina, 110 µl (0.0] 1 mmol) de la solución de trietilamina seguido por 110 µl (0.011 mmol) de la solución de o- (7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N'-tetra-metituronio hexafluorofosfato. Las reacciones fueron agitadas en una plataforma calentadora a 60 °C durante 6 horas. Las mezclas de reacción fueron transferidas a una placa de 96 pocilios de 1 mL utilizando un aparato especial para líquidos. Los solventes fueron removidos empleando el aparato SpeedVac™ y las mezclas de reacción brutas fueron nuevamente disueltas en DMSO para producir la concentración teórica final de 10 mM. Los resultados de la selección están a disposición en la Tabla 1.
Tabla 1 % in i ición! ESTRUCTURA MOLECULAR 150 nM 40 im^-"**-"*^* .
J / 9- •y -10 . >......
Y ^J^^Ji^^l . ri-ft jjAÍA. i * *.... -a S vtS ? M^X^ Procedimiento de combinación para los Ejemplos en la Tabla II Las soluciones de 0.1 M del ácido, el patrón de amina, o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' , N'-tetra-metiluronio hexafluorofosfato y trietilamina fueron preparadas separadamente en DMF anhidro. A cada tubo en una configuración de 8x11 tubos de cultivo (10x75 mm) le fue agregado 105 µL (0.0105 mmol) de un ácido diferente. A éste le fue añadido 100 µL (0.01 mmol) de la solución de amina, 105 µL (0.0105 mmol) de la solución de trietilamina seguido por 105 µL (0.0105 mol) de la solución de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,Nf-tetra-metiluronio hexafluoro fosfato. Las reacciones hieron agitadas sobre una plataforma calentadora a 50 °C durante 3 horas. Las mezclas de reacción fueron transferidas a una placa de 96 pocilios de 1 L empleando un aparato especial para líquidos. Los solventes fueron removidos utilizando el aparato SpeedVac™ y las mezclas de reacción brutas fueron nuevamente disueltas en DMSO para producir una concentración teórica final de 10 mM. Los resultados de selección están descritos en la Tabla II.
Tabla II flíÉÉBifc ilir3 i a, ^ • * - ¿¿- a^a. «... uía¿ .-A. ~**A***&Í&fafa¿ - j 0 « js Í'ira^ *Míkaca'-'?a**l*l-~ - ^"- - --t^AtMltah^aafc»- . ..^.^ - sS&l iSfflíi ..^itei^jaBaa v^^j^fgj -*^ aMÍÉfe, i,t¿Z-A*i.> . .' . ( 1 - . n- *. i .¿-... <¿¿^-iA.^.-^.a i . Z, ^..^.-t iii i, ? i mlllM MÜljl ti t ^¿K^Éí 20 Los ejemplos de los compuestos descritos arriba pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas según los siguientes ejemplos generales.
Ejemplo 1 Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la Fórmula I es disuelto en DMSO y luego es mezclado con 10 mL de 0.9% de salina estéril. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación propicia para la administración por inyección.
Ejemplo 2: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para la administración oral, 100 mg de un compuesto de la Fórmula I es mezclado con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación, tal como una cápsula de gelatina, la cual es adecuada para la administración oral.
Ejemplo 3: Composición Infraocular Para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida para la administración intraocular, un compuesto de la Fórmula I es suspendido en una solución isotónica neutra de ácido hialurónico (1.5% de concentración) en un amortiguador de fosfato (pH 7.4) para producir una suspensión de 1%. Se entiende que la descripción aqui mencionada sirve de ejemplo y es explicatoria en naturaleza, y su propósito es el de ilustrar la invención y sus expresiones preferidas. A través de la experimentación rutinaria, las personas capacitadas en el campo podrán reconocer las modificaciones y variaciones aparentes que podrán ser efectuadas sin alejarse del espíritu de la invención Por lo tanto, la intención de la invención es que ésta no se defina por la descripción mencionada arriba, sino que por las siguientes afirmaciones y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

    R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1 . Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: R1 es hidrógeno, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo; o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula R6-CO o R6-CS donde R6 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido; R2 es hidroxi, halo, ciano, o nitro, o alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula (A) Jt« s¡j^^ a^ donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (B) donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) donde Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (D) donde Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, o acilamino, y Re es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, amino, alquiloamino, o dialquiloamino, o un grupo de la fórmula (E) (E) donde Rf es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (F) donde Rg y h son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, o un grupo de la fórmula (G) o - ' (G) donde Ri es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (H) , o fórmula (I) como definido en aquí, o un grupo de la fórmula (H) R,k N (H) Rj donde R-, es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, amino, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) o fórmula (D) como definido aquí, y Rk es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A) , fórmula (B) , fórmula (C) , fórmula (D) , fórmula (E) , o fórmula (F) como definido aquí, o un grupo de la fórmula (I) . ?\ / (l) donde Ri es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) , o R2 es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, o arilo substituido o no substituido que está fundido a Q; X es C o N; y Q es un divalente radical que consta de 2 o 3 anillos de átomos anulares cada uno independientemente selecciondo entre C, N, O, S, C-R5 y N-R5, donde R5 es hidroxi, halo, ciano, o amino o un alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, substituido o no substituido, lo cual junto con C* y N* forman un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros; o un profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.
  1. A ^ ^^^^^^ ái^
  2. 2. Un compuesto de la fórmula II p caracterizado porque: R1 es arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula R6-CO o R6-CS donde R6 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido; R2 es tal como definido arriba; X es C o N; y Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O, C-R5 o N-R5donde R5 es tal como definido en la reivindicación 1; O un profármaco farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptado, metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO o R6-CS donde R6 es un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido; o N-R7R8 donde RR8 son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo, arilo, o heteroarilo substituido o no substituido; R2 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido; X e Y son cada uno independientemente C o N; y Z es S u 0.
  4. 4. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptado, metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno independientemente un arilo substituido o no substituido; X es C; .-* »£!. Y es C o N; y Z es S u O.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula III m caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO o R6-CS donde R6 es un alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde RR8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, amino, nitro, o trifluorometil; e Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O, o C-R5 o N-R5 donde R5 es un alquilo o arilo substituido o no substituido; o un profármaco farmacéuticamente aceptado, metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula IV: IV caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO donde R6 es un alquilo, aiquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es un alquilo, cicloalquilo, heterocictoalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi substituido o no substituido, o N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; ¡ííS^^^^^^^ R4 es independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, amino, nitro, o trifluorometil; y Y es C o N; y Z es S u 0; o un profármaco farmacéuticamente aceptado, metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.
  7. 7. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-CO donde R6 es N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es un alquilo, arilo, heteroarilo, o alcoxi substituido o no substituido; R' 4(a) R 4(b) son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o halo; Y es C o N; y 7 es S u 0.
  8. 8. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o R6-C0 donde R6 es N-R7R8 donde R7R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo; R3 es un arilo, heteroarilo, o alcoxi substituido o no substituido; R<a) es cloro, fluoro, o metilo; R(b) es fluoro; Y es N; y Z es 0.
  9. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque consta de: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 1; y (b) un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptado del mismo.
  10. 10. Un método para el tratamiento de una enfermedad mamífera mediada por la actividad de la proteína cinasa, el cual incluye administrarle a un mamífero en necesidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, un profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 1.
  11. 11. Un método de conformidad con la reivindicción 10, caracterizado porquee la enfermedad mamífera es asociada con el crecimiento de un tumor, la proliferación celular o la angiogénesis .
  12. 12. Un método para la modulación o la inhibición de la actividad de un receptor de proteína cinasa, incluyendo la administración al receptor de cinasa una cantidad eficaz de un compuesto, un profármaco farmacéuticamente aceptado, un metabolito farmacéuticamente activo o una sal farmacéuticamente aceptada de conformidad con la reivindicación 1.
  13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el receptor de la proteína cinasa es un receptor VEGF.
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