EA015628B1 - Производные тиазола и их применение - Google Patents

Производные тиазола и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA015628B1
EA015628B1 EA200702598A EA200702598A EA015628B1 EA 015628 B1 EA015628 B1 EA 015628B1 EA 200702598 A EA200702598 A EA 200702598A EA 200702598 A EA200702598 A EA 200702598A EA 015628 B1 EA015628 B1 EA 015628B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
thiazol
amino
alkyl
thiazole
Prior art date
Application number
EA200702598A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702598A1 (ru
Inventor
Анна Кваттропани
Жером Дорбэ
Давид Ковини
Гвенаэлль Дефорж
Томас Рюкле
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA200702598A1 publication Critical patent/EA200702598A1/ru
Publication of EA015628B1 publication Critical patent/EA015628B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным тиазола формулы (I), в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легких.

Description

Настоящее изобретение относится к производным тиазола формулы (I) и их применению для лечения и/или профилактики заболеваний посредством модулирования, особенно ингибирования, активности или функции фосфоинозитид-3-киназ, ΡΙ3Κ.
Предпосылки изобретения
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) играют центральную сигнальную роль в клеточной пролиферации, выживаемости клеток, васкуляризации, мембранном транспорте, транспорте глюкозы, росте нейритов, мембранном раффлинге, продукции супероксида, реорганизации актина и хемотаксисе (Саийеу, 2000, 8с1епсе, 296, 1655-1657 и УапйаезеЬгоеск е1 а1., 2001, Аппи. Кеу. Вюсйет., 70, 535-602).
Термином ΡΙ3Κ называют семейство киназ липидов, которое у млекопитающих состоит из восьми идентифицированных ΡΙ3Κ, которые подразделяют на три подсемейства в соответствии с их структурой и их специфичностью в отношении субстрата.
Группа ΡΙ3Κ класса I состоит из двух подгрупп, класса ΙΑ и класса ΙΒ.
Класс ΙΑ состоит из регуляторного элемента массой 85 кДа (ответственного за белок-белковые взаимодействия посредством взаимодействия 8гс-гомологичного домена 2 (8Н2) с остатками фосфотирозина других белков) и каталитической субъединицы массой 110 кДа. Для этого класса существует три каталитические формы (р100а, р110в и р1105) и пять регуляторных изоформ (р85а, ρ85β, ρ55γ, ρ55α и ρ50α).
Класс ΙΒ стимулируется Ο-белковыми βγ-субъединицами гетеродимерных 6-белков. Единственным охарактеризованным членом класса ΙΒ является ΡΙ3Κγ (каталитическая субъединица р110γ в комплексе с регуляторным белком массой 101 кДа, р101).
Класс ΙΙ ΡΙ3Κ включает изоформы α, β и γ, которые обладают массой приблизительно 170 кДа и характеризуются наличием С-концевого С2-домена.
Класс ΙΙΙ ΡΙ3Κ включает фосфатидилинозитол-специфичные 3-киназы.
Эволюционно консервативные изоформы ρ110α и β экспрессируются повсеместно, в то время как δ и γ более специфично экспрессируются в системе гемопоэтических клеток, в гладкомышечных клетках, миоцитах и эндотелиальных клетках (УапйаезеЬгоеск е1 а1., 1997, Тгепбк Вюсйет. 8ск, 22(7), 267-72). Их экспрессия также может регулироваться посредством индукции в зависимости от типа клетки и ткани и стимулов, а также от заболевания.
ΡΙ3Κ представляют собой ферменты, вовлеченные в передачу сигналов фосфолипидов, и они активируются в ответ на различные внеклеточные сигналы, такие как факторы роста, митогены, интегрины (межклеточные взаимодействия), гормоны, цитокины, вирусы и нейротрансмиттеры, а также посредством внутриклеточной перекрестной регуляции другими сигнальными молекулами (перекрестное влияние сигналов, где первоначальный сигнал может активировать некоторые параллельные каскады, которые на втором этапе передают сигналы на ΡΙ3Κ посредством внутриклеточных процессов передачи сигнала), например, такими как малые ГТФ-азы, киназы или фосфатазы.
Фосфатидилинозитол (ИШпз) представляет собой основной структурный элемент внутриклеточных инозитольных липидов в эукариотических клетках, состоящий из Э-миоинозитол-1-фосфата (ΙΠ81Ρ). связанного через его фосфатную группу с диацилглицерином. Инозитольная концевая группа в Ρίά^δ имеет пять свободных гидроксигрупп, и выявлено, что в клетках три из них являются фосфорилированными в различных сочетаниях. Ρίά^δ и его фосфорилированные производные совместно называют инозитолфосфолипидами или фосфоинозитидами (ΡΙ). Для эукариотических клеток описано восемь видов ΡΙ (УапйаезеЬгоеск е1 а1., 2001, выше). Все ΡΙ располагаются в мембранах и являются субстратами для киназ, фосфатаз и липаз.
Ш νίίτο, ΡΙ3Κ фосфорилирует 3-гидроксильную группу инозитольного кольца трех различных субстратов: фосфатидилинозитола (ΡΐάΙοδ). фосфатидилинозитол-4-фосфата (ΡΙ(4)Ρ) и фосфатидилинозитол4,5-бифосфата ^(4,5^) соответственно с образованием трех липидных продуктов, а именно фосфатидилинозитол-3-монофосфата (ΡΙΟ^), фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата ^(3,4^) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата ^(3,4,5^3) (см. схему А).
- 1 015628
Предпочтительным субстратом для ΡΙ3Κ класса I является ΡΙ(4,5)Ρ2. ΡΙΚ II класса имеют строгое предпочтение в отношении ΡίάΙηδ в качестве субстрата по сравнению с ΡΙ(4) Р и ΡΙ(4,5)Ρ2.
ΡΙ3Κ ΙΙΙ класса в качестве субстрата ΐη νίνο могут использовать только ΡίάΙπδ, и, вероятно, они являются ответственными за образование большей части ΡΙ(3)Ρ в клетках (УапйаезеЪгоеск е! а1., 2001, выше).
Внутриклеточный каскад передачи сигнала фосфоинозитидов начинается со связывания сигнальной молекулы (внеклеточные лиганды, стимулы, димеризация рецепторов, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецепторной тирозинкиназой)) со связанным с Ο-белком трансмембранным рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, что приводит к активации ΡΙ3Κ.
После активации ΡΙ3Κ превращают мембранный фосфолипид ΡΙ(4,5)Ρ2 в ΡΙ(3,4,5)Ρ3, который, в свою очередь, может далее превращаться в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов посредством 5'-специфичных фосфоинозитидфосфатаз, таким образом, ферментативная активность ΡΙ3Κ либо прямо, либо косвенно приводит к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые выполняют функцию вторичных посредников при внутриклеточной передаче сигнала (Токег е! а1., 2002, Се11. Мо1. Ые 8с1. 59(5), 761-79).
Роль действия фосфорилированных продуктов ΡίάΙηδ в качестве вторичных посредников состоит в том, что они вовлечены во множество каскадов передачи сигнала, включая каскады, необходимые для клеточной пролиферации, клеточной дифференциации, роста клеток, установления размера клеток, выживаемости клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, перестройки цитоскелета, изменения формы клеток, транспорта везикул и метаболического каскада (8!еш, 2000, Мо1. Меб. Тобау, 6(9), 347-57). Хемотаксис - направленное движение клеток по градиенту концентрации химических аттрактантов, также называемых хемокинами, вовлечен во множество имеющих значение заболеваний, таких как воспаление/аутоиммунитет, нейродегенерация, ангиогенез, инвазия/метастаз и заживление ран (\\утап е! а1., 2000, Iттиηο1. Тобау, 21(6), 260-4; Нпзсй е! а1., 2000, 8с1епсе, 287(5455), 1049-53; Нпзсй е! а1., 2001, РЛ8ЕВ I. 15(11), 2019-21 и Оегагб е! а1., 2001, Ха!. Iттиηο1. 2(2), 108-15).
Таким образом, полагают, что активация ΡI3-киназы вовлечена в ряд клеточных ответов, включая рост клеток, дифференциацию и апоптоз ^агкег е! а1., 1995, Сиггеп! Вю1оду, 5, 577-99).
Недавние биохимические исследования показали, что ΡΙ3Κ класса Ι (например, изоформа ΡΙ3Κγ класса ΙΒ) представляют собой киназные ферменты с двойной специфичностью, т.е. они проявляют как киназную активность в отношении липидов (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и киназную активность в отношении белков, поскольку они способны индуцировать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая аутофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм.
Оказалось, что ΡΙ3Κ вовлечены в ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что ассоциированная с р85 активность ΡI3-киназы физически ассоциирована с цитоплазматическим доменом СО28, который представляет собой важную костимуляторную молекулу для активации Т-клеток в ответ на антиген. Эти эффекты связаны с повышением транскрипции ряда генов, включая ген интерлейкина-2 (ΙΕ-2), важного фактора роста Т-клеток (Ргазег е! а1., 1991, 8с1епсе, 251, 313-16). Мутация СЭ28, связанная с его способностью более длительно взаимодействовать с 1’13-киназой, приводит к отсутствию запуска продукции ΙΕ-2, что подтверждает критическую роль ΡI3-киназы в активации Т-клеток.
- 2 015628
Клеточные процессы, в которых ΡΙ3Κ играют существенную роль, включают подавление апоптоза, реорганизацию актинового скелета, рост кардиомиоцитов, стимуляцию инсулином гликогенсинтазы, ΤΝΡ α-опосредуемое примирование нейтрофилов и образование супероксида и миграцию и адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам.
ΡΙ3Κγ была идентифицирована в качестве медиатора О-бета-гамма-зависимой регуляции активности .ΙΝΚ, где О-бета-гамма представляют собой субчастицы гетеротримерных О-белков.
Недавно было описано, что ΡΙ3Κγ переключает воспалительные сигналы посредством различных сопряженных с О(1) рецепторов (Байагдие е! а1., 2002, 1шшипйу, 16(3), 441-51) и ее центральная для функционирования тучных клеток, с точки зрения стимулов для лейкоцитов, иммунология включает, например, цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны (БаМог е! а1., 2001, I. Се11. 8сг, 114 (Ρ1. 16), 2903-1).
Специфичные ингибиторы определенных членов семейства ферментов являются ценными инструментами для расшифровки функций каждого фермента.
В качестве ингибиторов ΡΒ-киназы широко применяли два соединения, БУ294002 и вортманнин (ср. далее в настоящем описании). Эти соединения представляют собой неспецифичные ингибиторы ΡΙ3Κ, поскольку они не отличают четыре члена ΡΒ-киназ I класса.
ЬУ 294002 Вортманнин
Значения 1С50 для вортманнина в отношении каждой из различных ΡΒ-киназ I класса находятся в диапазоне 1-10 нМ, и значения 1С50 для БУ294002 в отношении каждой из этих ΡΒ-киназ составляют приблизительно 15-20 мкМ (Ргишап е! а1., 1998, Апп. Кеу. Вюсйеш., 67, 481-507), а также 5-10 мМ в отношении протеинкиназы С1<2, и существует некоторая ингибиторная активность в отношении фосфолипаз.
Вортманнин представляет собой продукт метаболизма грибов, который необратимо ингибирует активность ΡΙ3Κ посредством ковалентного связывания каталитического домена этого фермента. Ингибирование активности ΡΙ3Κ вортманнином приводит к подавлению последующего клеточного ответа на внеклеточный фактор (Тйе1еп е! а1., 1994, Ρι-ос. Ν!1. Асаб. 8с1. И8А, 91, 4960-64). Эксперименты с вортманнином показывают, что активность ΡΙ3Κ в клетках гемопоэтического ростка, в частности нейтрофилов, моноцитов и других типов лейкоцитов, вовлечена во множество не связанных с памятью иммунных ответов, обусловленных острым и хроническим воспалением.
Исходя из исследований с применением вортманнина, существуют доказательства того, что функционирование ΡΙ3-киназы также необходимо для некоторых аспектов передачи сигнала в лейкоцитах посредством сопряженных с О-белком рецепторов (Тйе1еп е! а1., 1994). Более того, было показано, что вортманнин и БУ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксида. Однако, поскольку эти соединения не отличают различные изоформы ΡΙ3Κ, остается неясным, какая конкретно изоформа, или изоформы, ΡΙ3Κ вовлечена в эти эффекты.
Некоторые результаты указывают на то, что ингибиторы ΡΙ3Κ, например БУ294002, могут повышать противоопухолевую активность определенных цитотоксических средств (например, паклитаксела) т νίνο (Огап!, 2003, Сиггеп! Эгидз, 6(10), 946-948).
Недавно в качестве ингибиторов ΡΙ3Κ были предложены производные тиазола (АО 2005/021519; АО 04/078754 и АО 04/096797).
В АО 2005/021519 описаны производные тиазола следующей структуры:
В АО 04/078754 описаны производные тиазола следующей структуры:
В АО 04/096797 описаны производные тиазола следующей структуры:
Высокое значение каскада ΡΙ3Κ при некоторых широко распространенных заболеваниях подчеркивает необходимость в разработке ингибиторов, в том числе селективных ингибиторов, ΡΙΚ.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления это изобретение относится к производным тиазола формулы (I)
О где К1, В2, В3, В4 и X определены в подробном описании ниже, а также их геометрическим изомерам, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и их рацематным формам, а также их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления это изобретение относится к соединению формулы (1а)
1а где В1, В2, В3 и X определены в подробном описании ниже, а также их геометрическим изомерам, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и их рацематным формам, а также их фармацевтически приемлемым солям,и при условии, что соединения формулы (1а) не представляют собой следующие соединения:
2' -амино-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил;
2'-амино-4'-метил-(фенилгидразоно)-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил; 2'-амино-[(4-хлорфенил)гидразоно]-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил или этиловый эфир 2'-амино-2-метил-[4,5'-битиазол]-4'-карбоновой кислоты.
В другом варианте осуществления это изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления это изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), а также его изомеров и их смеси для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний посредством модулирования активности Р13-киназы.
В еще одном варианте осуществления это изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (Ι) и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Подробное описание изобретения
Ниже представлены определения различных химических групп, которые образуют структуру соединений в соответствии с этим изобретением, и подразумевается их единообразное применение на протяжении описания и формулы изобретения, если нет иных явных определений, дающих более широкое определение.
С1-С6-алкил относится к одновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
С1-С6-алкиларил относится к арильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и т.п.
Арил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 3-фенилпропаноил, бензил и т.п.
- 4 015628
Гетероарил относится к моноциклической гетероароматической группе или к бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил,
1.2.4- триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,
1.3.4- триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
С1-С6-алкилгетероарил относится к гетероарильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфурил и т.п.
Гетероарил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая фурилметил и т. п.
С2-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
С2-С6-алкениларил относится к арильным группам, имеющим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилфенил и т. п.
Арил-С2-С6-алкенил относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилвинил и т.п.
С2-С6-алкенилгетероарил относится к гетероарильным группам, имеющим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и т.п.
Гетероарил-С2-С6-алкенил относится к С2-С6-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и т.п.
С2-С6-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 участка алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
С3-С8-циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе из от 3 до 8 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). С3-С8-циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
Гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе в соответствии с приведенным выше определением, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где К. определяется как водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п.
С1-С6-алкилциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильным группам, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилциклопентил и т.п.
Циклоалкил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим С3-С8-циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и т.п.
С1-С6-алкилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильным группам, имеющим
С1-С6-алкильный заместитель, включая 1-метилпиперазин и т. п.
Гетероциклоалкил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 4-метилпиперидил и т. п.
Карбокси относится к группе -С(О)ОН.
Карбокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и т. п.
Ацил относится к группе -С(О)К, где К включает С1-С12-алкил, предпочтительно С1-С6-алкил, арил, гетероарил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил-С1-С6алкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил или гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Ацил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая ацетил, 2-ацетилэтил и т. п.
Ациларил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилфенил и т.п.
Ацилокси относится к группе -ОС(О)К, где К включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Ацилокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель ацилокси, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т. п.
- 5 015628
Алкокси относится к группе -О-Я, где Я включает С1-Сб-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил. Предпочтительные группы алкокси включают, например, метокси, этокси, фенокси и т.п.
Алкокси-С1-С6-алкил относится к группам алкокси, имеющим С1-С6-алкильный заместитель, включая метокси, метоксиэтил и т.п.
Алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОЯ, где Я включает Н, С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил.
Алкоксикарбонил-С1-С6-алкил относится к С^С5-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
Аминокарбонил относится к группе -С(О)ПЯЯ', где каждый из Я, Я' независимо включает водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил, включая Ν-фенилформамид.
Аминокарбонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, Ν-этилацетамид, Ν,Ν-диэтилацетамид и т.п.
Ациламино относится к группе -ЫЯС(О)Я', где каждый из Я, Я' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Ациламино-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель ациламино, включая 2-(пропиониламино)этил и т. п.
Уреидо относится к группе -НКС.’(О)НЯЯ. где каждый из Я, Я', Я независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил и где Я' и Я вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Уреидо-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель уреидо, включая 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
Карбамат относится к группе -МЯС(О)ОЯ', где каждый из Я, Я' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Амино относится к группе -МЯЯ, где каждый из Я, Я' независимо представляет собой водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Амино-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим заместитель амино, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т. п.
Аммоний относится к положительно заряженной группе -Ν+ЯЯ'Я, где каждый из Я, Я', Я независимо представляет собой С1-С6-алкил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Аммоний-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель аммоний, включая 1-этилпирролидиний и т. п.
Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Сульфонилокси относится к группе -О8О2-Я, где Я выбирают из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -О8О2-СГ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1С6-алкила.
Сульфонилокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель сульфонилокси, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п.
Сульфонил относится к группе -8О2-Я, где Я выбирают из Н, арила, гетероарила, С1-С6алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -8О2-СГ3, С2-С6-алкенила, С2-С6алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
Сульфонил-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п.
- 6 015628
Сульфинил относится к группе -8(О)-К, где К выбирают из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами, например группы -8О-СЕ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
Сульфинил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т.п.
Сульфанил относится к группам -8-К, где К включает Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный галогенами, например группу -8О-СЕ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, алкинилгетероарил-С2-С6, циклоалкилС1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.
Сульфанил-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, имеющим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т. п.
Сульфониламино относится к группе -ΝΚ8Ο2-Κ', где каждый из К, К' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Сульфониламино-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим заместитель сульфониламино, включая 2-(этилсульфониламино)этил и т.п.
Аминосульфонил относится к группе -8Ο2-ΝΚΚ', где каждый из К, К' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Аминосульфонил-С1-С6-алкил относится к С|-С6-алкильным группам, имеющим аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п.
Замещенный или незамещенный: если нет иных ограничений определением отдельных заместителей, указанные выше группы, такие как группы алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и т.д., необязательно могут быть замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т. п.
Замещенный относится к группам, замещенным от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аминосульфонила, аммония, ациламино, аминокарбонила, арила, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, сульфанила, галогена, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к солям определенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения также можно вводить в качестве фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы -ΝΕ.. К', Ε'Ζ-. где К, К', К независимо представляют собой водород, алкил или бензил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Ζ представляет собой противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).
- 7 015628
Фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать, прямо или косвенно, активность, описанную в настоящем описании. Термин косвенно также охватывает пролекарства, которые могут превращаться в активную форму лекарственного средства с помощью эндогенных ферментов или посредством метаболизма.
В настоящее время выявлено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой модуляторы фосфатоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), включающих ΡΙ3Κ α и γ. При ингибировании фермента фосфатоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) соединениями по настоящему изобретению ΡΙ3Κ становится неспособной проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты.
Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для лечения и профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
Общая формула (Ι) в соответствии с настоящим изобретением также включает в себя ее таутомеры, ее геометрические изомеры, ее оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и ее рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (Ι) представляют собой кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат.
Соединения формулы (Ι) пригодны для модулирования, особенно ингибирования, активности фосфатоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ). Таким образом, полагают, что соединения по настоящему изобретению также особенно пригодны для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых ΡΙ3Κ, в частности ΡΙ3Κα и/или ΡΙ3Κγ. Указанное лечение включает модулирование, особенно ингибирование или отрицательную регуляцию фосфатоинозитид-3-киназ.
Соединения формулы (Ι) пригодны для применения в качестве лекарственного средства.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным тиазола формулы (Ι)
(I) где К1 выбран из -С(О)К5; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая цианометил, гидроксиметил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила;
К2 представляет собой Н;
К3 выбран из Н; галогена; С1-С6-алкила; С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
К4 выбран из -С(О)К6; арила; гетероарила; гетероциклоалкила и С3-С8-циклоалкила;
К5 выбран из Н, гидроксила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, включая этокси; необязательно замещенного амино, включая аллиламин, метоксиэтиламин, метоксипропиламин, гидроксиэтиламин, гидроксилпропиламин, цианоэтиламин, пропиламин, проп-2-иниламин, тетрагидрофуранметиламин, диметиламиноэтиламин, диметиламинопропиламин, тетразолиламин, аминобензойную кислоту, тетразолилфениламин, тиадиазолилфениламин, оксадиазолилфениламин, бензиламин, 1Н-1,2,3бензотриазол-5-иламин; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 7-(гидроксиметил)6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пирролидинил;
К6 выбран из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арил-С1С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного амино, включая необязательно замещенный С1-С6-алкиламин, такой как метоксиэтиламин, 2-амино-ЛХдиметилацетамид, 3-аминопропионовая кислота и алкильный сложный эфир 3-аминопропионовой кислоты;
причем заместители в группах алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила,
С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси,
- 8 015628 ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро;
X выбран из 8 и О;
а также к их геометрическим изомерам, их оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и к их рацематным формам, а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным тиазола формулы (I), где В1 представляет собой -С(О)В5.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным тиазола формулы (I), где В1 выбран из С1-С6-алкила; С2-С6-алкенила; С2-С6-алкинила; арил-С1-С6-алкила; гетероарил-С1-С6-алкила; С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В2 представляет собой Н.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В3 представляет собой метил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения изобретения изобретения относится относится относится формулы (I), где В4 выбран из арила, гетероциклоалкила и С3-С8-циклоалкила.
относится изобретения производным производным производным производным тиазола тиазола тиазола
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В4 представляет собой -С(О)В6.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В5 выбран из гидроксила и алкокси.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В5 представляет собой амино.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В5 выбран из арила; гетероарила; С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения формулы (I), где В6 выбран из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С1-С6-алкила.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где В6 представляет собой амино.
Другой вариант осуществления настоящего формулы (I), где X представляет собой 8.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения изобретения изобретения изобретения изобретения изобретения тиазола относится относится относится производным производным производным тиазола тиазола тиазола относится к производным
С2-С6-алкинила, арил-С1-С6-алкила и тиазола относится относится относится производным производным производным тиазола тиазола тиазола формулы (I), где В1 представляет собой -С(О)В5; В2 представляет собой Н и В3 представляет собой метил. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к производным тиазола формулы (I), где В1 выбран из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-С6-алкила и гетероарил-С1-С6-алкила; В2 представляет собой Н и В3 представляет собой метил.
- 9 015628
Соединения по настоящему изобретению включают, в частности, соединения группы, состоящей из
Пример № * ’ Название
1 Этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2карбоксилат
2 2'-(ацетиламино)-И-аллил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол- 2-карбоксамид
3 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]ацетамид
4 2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2карбоновая кислота
5 2'-(ацетиламино)-Ν-(2-метоксиэтил)-4'-метил-4,5'-би- 1,З-тиазол-2-карбоксамид
б 2'-(ацетиламино)-4'-метил-Ν-(тетрагидрофуран-2илметил)-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
7 2'-(ацетиламино)-Ν-[2-(диметиламино)этил]-4'-метил- 4,5' -би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
8 Ν-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]ацетамид
9 Ν-{4'-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-4,5'би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
10 2 ' - (ацетиламино.) -Ν- [3- (диметил амин о) пропил] -4 ' -метил- 4,5' -би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
11 2'-(ацетиламино)-Ν-(2-гидроксиэтил)-4'-метил-4,5'-би- 1,З-тиазол-2-карбоксамид
12 2'-(ацетиламино)-Ν-(2-цианоэтил)-4'-метил-4,5'-би- 1,З-тиазол-2-карбоксамид
13 2 ' - (ацетиламино) -4 ' -метил-1Я-1Н-тетразол-5-ил-4,5 ' -би- 1, З-тиазол-2-карбоксамид
14
ил]карбонил}амино)бензойная кислота
15 3-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}амино)бензойная кислота
16 2'-(ацетиламино)-4'-метил-Ν-[3-(1Н-тетразол-5- ил)фенил]-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
- 10 015628
17 2'-(ацетиламино)-К1-бензил-4'-метил-4,5'-би-1, 3тиазол-2-карбоксамид
18 2’-(ацетиламино)-4’-метил-М-пропил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид
19 2'-(ацетиламино)-4'-метил-Ν-[4-(1Н-тетразол-5- ил)фенил]-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
20 3-({[2' -(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота
21 1—{[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}пиперидин-3-карбоновая кислота
22 5-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота
23 Ν-[4'-метил-2-(2Н-тетразол-5-илметил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]ацетамид
24 1-{[2 ' -(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}пиперидин-4-карбоновая кислота
25 2'-(ацетиламино)-Ν-[3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2- ил)фенил]-4'-метил-4,5’-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
26 Ν-{2-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил- 4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
27 Ν-(2-{[4-гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}-4'метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил)ацетамид
28 Ν-(2-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-4'метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил)ацетамид
29 Ν-{2-{[4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил- 4,5’ -би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
30 2'-(ацетиламино)-Ν-1Η-1,2,3-бензотриазол-5-ил-4'метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
31 4-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2- ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота
32 4-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]карбонил}амино)-2-фторбензойная кислота
33 2’-(ацетиламино)-Ν-[3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид
- 11 015628
34 2'-(ацетилам'ино)-Ν-[4-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксамид
35 Ν-[2-(гидроксиметил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]ацетамид
36 Ν-(2-метоксиэтил)-Ν'- [ 4 '-метил-2-(морфолин-4илкарбонил)-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]мочевина
37 Этил-Ν-({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би- 1,З-тиазол-2'-ил]амино}карбонил-бета-аланинат
38 Ν-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илкарбонил)-4'метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]ацетамид
39 21 -(ацетиламино)-Ν-(2,З-дигидроксипропил)-4’-метил- 4,5’—би—1,З-тиазол-2—карбоксамид
40 Ν- [ 4 '-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]мочевина
41 Ν-{4'-метил-2-[(З-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4,5'би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
42 Ν-{4'-метил-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]-4,5'би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
43 Ν-{2-[(З-гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]-4'-метил- 4,5' -би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
44 2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-проп-2-ин-1-ил-4,5'-би- 1,З-тиазол-2-карбоксамид
45 Ν-{2-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-4'-метил- 4,5' -би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
46 Ν~1~,Ы~1~-диметил-1\1~2— ({ [4 ' -метил-2- (морфолин-4- илкарбонил)-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]амино}карбонил)глицинамид
47 Ν-({[4 '-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланин
48 Ν-{2-[(4-фторпиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'би-1,З-тиазол-2'-ил}ацетамид
49 Ν-(2-{[(13,53,73)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би1,З-тиазол-2'-ил)ацетамид
- 12 015628
50 этил-Ν-·) { [2-‘(цианометил) -4 ' -метил-4,5 ' -би-1,3-тиазол2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат
51 Ν-(2-{[(1К,5К,7К)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-Зазабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би1,З-тиазол-2'-ил)ацетамид
52 Трет-бутил-Ν-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат
53 [4'-метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол- 2-ил]ацетонитрил
54 Этил-4'-метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксилат
55 [4'-метил-2'-(1Н-пиразол-3-иламино)-4,5'-би-1,3тиазол-2-ил]ацетонитрил
56 Ν-[4'-метил-2-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-4,5'-би- 1,З-тиазол-2'-ил]ацетамид
57 2-[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2- ил]ацетамид
58 трет-бутил-4-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутаноат
59 метил-5-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол- 2'-ил]амино}-5-оксопентаноат
60 метил-6-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол- 2'-ил]амино}-6-оксогексаноат
61 2'-(ацетиламино)-Ν,Ν,4'-триметил-4,5'-би-1,3-тиазол- 2-карбоксамид
62 2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2карбоксамид
63 4-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]амино}-4-оксобутановая кислота
64 5-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]амино}-5-оксопентановая кислота
65 трет-бутил-Ν-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}карбонил)глицинат
66 трет-бутил-Ν-[({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}карбонил)амино]бутаноат
- 13 015628
67 Ν~2~- ({'[2- (цианометил) -4 ' -метил-4,5 ' -би-1, 3-тиазол- 2'-ил]амино}карбонил)-Ν~1~,Н~1~-диметилглицинамид
68 трет-бутил-Ν-({ [4 '-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)- 4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета- аланинат
69 Ν-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]-Ν-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)мочевина
70 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]- Ν-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)мочевина
71 метил-Ν-({ [2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат
72 Ν~3~-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол2'-ил]амино}карбонил)-Ν~1~,Н~1~-диизопропил-бетааланинамид
73 Ν~3~-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол- 2'-ил]амино}карбонил)-Ν~1~-(2-гидрокси-1,1- диметилэтил)-бета-аланинамид
74 Ν~1—(трет—бутил)—Ν~3—({[2—(цианометил)—4'-метил— 4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бетааланинамид
75 Ν- [2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]- Ν-[3-(2,2-диметил-1,З-тиазолидин-З-ил)-3- оксопропил]мочевина
76 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]- Ν-[3-(4,4-диметил-1,З-оксазолидин-З-ил)-3оксопропил]мочевина
77 Ν~2~-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол2'-ил]амино}карбонил)-Ν~1~-(2,2- диметилпропил)глицинамид
78 Ν-(3-азокан-1-ил-3-оксопропил)-Ν-[2-(цианометил)-4' метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]мочевина
79 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]- Ν' -[2-(1-изопропил-1Н-имидазол-4-ил)этил]мочевина
80 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]Ν' -[2-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)этил]мочевина
81 Ν- [2- (5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) этил] -Ν' - [2- (цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'- ил]мочевина
82 Ν-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2'-ил]- Ν' -[2-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-З- ил) этил]мочевина
83 Ν-(4'-метил-2-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]метил}-4,5'-би-1,З-тиазол-2'ил)ацетамид
- 14 015628
Способ получения производных тиазола формулы (I) включает стадию взаимодействия амина формулы (1а) с производным формулы С1С(О)К6 в присутствии основания, например пиридина, ΌΕΆ, ТЕА и т.д.
(1а)
(1) где К1, К2, К3, К6 и X определены в описании.
Другой способ получения производных тиазола формулы (I) включает стадию нагревания амина формулы (1а) в муравьиной кислоте или в любом алкилформиате, необязательно с сорастворителем.
Еще один способ получения производных тиазола формулы (I) включает стадию взаимодействия амина формулы (1а) с производным формулы К7К8ХС(О) в присутствии основания, например ΌΙΕΑ, ТЕА, и т.д., где К7 и К8 выбраны из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила, такого как метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), алкилкарбоновая кислота (например, этил-3-карбоновая кислота), алкильный сложный эфир этил-3-карбоновой кислоты (например, этиловый эфир этил-3-карбоновой кислоты, третбутиловый эфир этил-3-карбоновой кислоты), аминокарбонилметил (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил).
Еще один способ получения производных тиазола формулы (I) включает стадию взаимодействия амина формулы Да) с СЭС с последующим добавлением амина формулы К7К8ХН, где К7 и К8 выбраны из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила, такого как метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), алкилкарбоновая кислота (например, группа этил-3-карбоновая кислота), алкильный сложный эфир этил-3-карбоновой кислоты (например, этиловый эфир этил-3-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир этил-3-карбоновой кислоты), аминокарбонилметил (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил).
Еще один способ получения производных тиазола формулы (I) включает стадию взаимодействия производного формулы (Р3) с амином формулы НХК9К10 в присутствии основания, например пиридина, □ П:А, ТЕА и т.д.
С1-С6-алкила, такого как аллил, метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), метоксипропил (например, 3-метоксипропил), гидроксиэтил (например, 2-гидроксиэтил), гидроксилпропил (например,
2.3- дигидроксипропил), цианоэтил (например, 2-цианоэтил), пропил (например, н-пропил), проп-2-инил, тетрагидрофуранметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил), диметиламиноэтил (например,
2- (диметиламино)этил), диметиламинопропил (например, 3-(диметиламино)пропил), тетразолил (например, 1Н-тетразол-5-ил, 1Н-тетразол-3-ил), бензойная кислота (например, 4-бензойная кислота,
3- бензойная кислота, 2-гидрокси-3-бензойная кислота, 3-гидрокси-4-бензойная кислота, 3-фтор-4- бензойная кислота, 4-гидрокси-3-бензойная кислота), тетразолилфенил (например, 3-(1Н-тетразол-5ил)фенил, 3-(1Н-тетразол-3-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1Н-тетразол-3-ил)фенил), тиадиазолилфенил (например, 3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил), оксадиазолилфенил (например,
3-(5-гидрокси-1,3,4-оксидиазол-2-ил)фенил 4-(5-гидрокси-1,3,4-оксидиазол-2-ил)фенил), бензил (например, бензил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил); необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного Сз-С8-циклоалкила; необязательно -ХК.9К10 может образовывать кольцо и может быть выбран из замещенного гетероциклоалкила, включая морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперазинил (например, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 3-оксопиперазин-1-ил), пиперидинила (например, пиперидин-1-ил-3-карбоновой кислоты, пиперидин-1-ил-4карбоновой кислоты, 4-(гидроксилметил)пиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил, 4-оксопиперидин-1-ил),
1.4- диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пирролидинил (например, 3-гидроксипирролидин-1-ил).
Способ получения производных тиазола формулы (I) может также включать стадию восстановления производного формулы (Р3) с добавлением гидрида, такого как три-трет-бутоксиалюминогидрид лития ((1БиО)3А1НЕ1).
- 15 015628
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрены соединения формулы (1а)
где К1 выбран из -С(О)Я5, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая циано метил, гидроксиметил; необязательно замещенного С2-Сб-алкенила; необязательно замещенного С2-Сб-алкинила; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-Сб-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-Сб-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1 -Сб-алкила;
К2 выбран из Н;
К3 выбран из Н, галогена, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
Я5 выбран из Н, гидроксила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, включая этокси; необязательно замещенного амино, включая аллиламин, метоксиэтиламин, метоксипропиламин, гидроксиэтиламин, гидроксилпропиламин, цианоэтиламин, пропиламин, προπ-2-иниламин, тетрагидрофуранметиламин, диметиламиноэтиламин, диметиламинопропиламин, тетразолиламин, аминобензойную кислоту, тетразолилфениламин, тиадиазолилфениламин, оксадиазолилфениламин, бензиламин, 1Н-1,2,3бензотриазол-5-иламин; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 7-(гидроксиметил)6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пирролидинил;
причем заместители в группах алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро;
X выбран из 8 и О;
а также их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и их рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения формулы (1а) не представляют собой следующие соединения:
2'-амино-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил; 2'-амино-4'-метил-(фенилгидразоно)-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил;
2'-амино-[(4-хлорфенил)гидразоно]-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил или этиловый эфир 2'-амино-2-метил-[4,5'-битиазол]-4'-карбоновой кислоты.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрены соединения формулы (1а), где Я1 представляет собой -С(О)Я5.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрены соединения формулы (1а), где Я1 выбран из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-Сбалкила, гетероарил-С1-Сб-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-Сб-алкила и гетероциклоалкил-С1-Сб-алкила.
с
В следующем варианте осуществления в соответствии соединения формулы (1а), где Я2 представляет собой Н.
В следующем варианте осуществления в соответствии соединения формулы (1а), где Я3 представляет собой метил.
В следующем варианте осуществления в соответствии соединения формулы (1а), где Я1 представляет собой -С(О)Я5.
В следующем варианте осуществления в соответствии этим этим этим этим изобретением изобретением изобретением изобретением предусмотрены предусмотрены предусмотрены предусмотрены с
соединения формулы (1а), где Я1 выбран из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-Сбалкила, гетероарил-С1-Сб-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-Сб-алкила и гетероциклоалкил-С1-Сб-алкила.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрены соединения формулы (1а), где Я2 представляет собой Н.
В следующем варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрены соединения формулы (1а), где Я3 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрено применение производного тиазола формулы (I) в качестве лекарственного средства.
-16015628
В другом варианте осуществления в соответствии с этим изобретением предусмотрено применение производного тиазола формулы (Ι), а также его изомеров и их смеси для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний посредством модулирования активности ΡΙ3киназы.
В одном из вариантов модулирование активности ΡI3-киназы представляет собой ингибирование.
Еще в одном варианте применения указанная ΡI3-киназа представляет собой ΡΚ-киназу γ.
Еще в одном варианте применения указанное заболевание выбирают из аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
Еще в одном варианте применения указанные заболевания выбраны из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легкого, тромбоз или инфекцию/воспаление головного мозга, такое как менингит или энцефалит.
Еще в одном варианте применения указанные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
Еще в одном варианте применения указанные заболевания выбраны из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или ангиоспазм.
Еще в одном варианте применения указанные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, связанный с анафилактическим шоком фиброз, псориаз, аллергические заболевания, астму, инсульт или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию/активацию тромбоцитов, атрофию/гипертрофию скелетных мышц, рекрутинг лейкоцитов в ткани злокачественной опухоли, ангиогенез, инвазивный метастаз, меланому, саркому Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессивный фиброз почек, повреждения эндотелия и эпителия в легком или воспаление дыхательных путей легких.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно производное тиазола формулы (Ι) по изобретению и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Производные тиазола, иллюстрирующие это изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать, что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов оптимизации.
При применении в качестве фармацевтических средств соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, таким образом, также включены в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области знает множество таких соединений носителей, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции.
Соединениям по этому изобретению, совместно с общепринятым используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом, можно придавать форму фармацевтических композиций и их стандартных доз и в такой форме их можно использовать в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или капсулы, наполненные ими, для перорального применения, или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать ингредиенты в общепринятых соотношениях с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое пригодное эффективное количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому диапазону суточной дозировки, подлежащему применению.
Фармацевтические композиции, содержащие производные тиазола по этому изобретению, можно получать способами, хорошо известными в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определять врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т. п.
- 17 015628
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить множеством способов, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут находиться в форме жидких растворов или суспензий в резервуаре или нерасфасованных порошков. Более часто, однако, композиции представлены в виде стандартных дозированных форм для упрощения точного дозирования. Термин стандартные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, пригодным для однократных дозировок для человека и других млекопитающих, и каждая единица содержит установленное количество активного вещества, вычисленное для достижения требуемого терапевтического эффекта, совместно с пригодным фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные дозированные ампулы или шприцы в случае жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или подобные им в случае твердых композиций. В таких композициях производное тиазола, как правило, представляет собой неосновной компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), где оставшаяся часть представляет собой вещества для доставки или носители и технологические добавки, способствующие формированию требуемой дозированной формы.
Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать пригодный водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и размельчающими средствами, красителями, вкусовыми добавками и т. п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или сходные соединения: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее вещество, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как мята перечная, метилсалицилат или добавка со вкусом апельсина.
В основе инъецируемых композиций, как правило, лежит инъецируемый стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер или другие инъецируемые носители, известные в данной области. Как упомянуто выше, производные тиазола формулы (I) в таких композициях, как правило, представляют собой неосновной компонент, часто находящийся в диапазоне между 0,05 и 10 мас.%, а остальную часть составляет инъецируемый носитель и т.п.
Описанные выше компоненты для перорально вводимых или инъецируемых композиций являются только репрезентативными. Дополнительные материалы, а также способы обработки и т.п. представлены в 5 разделе РетшЦоп'х Рйагтасеийса1 Заеисек, 20-е изд., 2000, Магск РиЫЕЫид Сотрапу, Истон, Пенсильвания, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения по этому изобретению также можно вводить в форме систем для доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов для замедленного высвобождения также можно найти в материалах, включенных в РеттЦоп'х РйагтасеиЕса1 8с1еисе5.
Синтез соединений по этому изобретению
Новые производные тиазола формулы (I) можно получать из доступных исходных материалов с помощью нескольких подходов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов синтеза химии. Методы синтеза описаны далее.
Следующие сокращения относятся соответственно к представленным ниже определениям:
А - ангстрем;
экв. - эквивалент;
ч - час;
г - грамм;
М - молярный;
МГц - мегагерц;
мкл - микролитр;
мин - минута;
мг - милиграмм; мл - миллилитр; мм - миллиметр; ммоль - миллимоль; мМ - миллимолярный; нм - нанометр;
г1 - комнатная температура;
БСА - бычий сывороточный альбумин; ί,ΌΙ - Ν,Ν'-карбонилдиимидазол;
ОСС - дициклогексилкарбодиимид;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΙΕΑ - диизопропилэтиламин;
- 18 015628
ΌΜΕΜ - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла;
ΌΜΕ - диметилформамид;
ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΗΟΒΐ - 1-гидроксибензотриазол;
1НС - иммуногистохимия;
1и81Р - В-миоинозитол-1-фосфат;
ЬС - жидкостная хроматография;
Μ8 - масс-спектрометрия;
ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид;
N18 - Ν-йодсукцинимид;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
РВ8 - фосфатно-солевой буфер;
Р1 - фосфоинозитиды;
Р13К - фосфоинозитид-3-киназы;
Р1(3)Р - фосфатидилинозитол-3-монофосфат;
Р1(3,4)Р2 - фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат;
Р1(3,4,5)Р3 - фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат;
Р1(4)Р - фосфатидилинозитол-4-фосфат;
Р1(4,5)Р2 - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат;
РЙ1и8 - фосфатидилинозитол;
ΤΕΑ - триэтиламин;
ΤΕΑ - трифторуксусная кислота;
ΤΕΑΑ - трифторангидрид;
ΤΗΕ - тетрагидрофуран;
УФ - ультрафиолет.
Производные тиазола, иллюстрирующие это изобретение, можно получать из доступных исходных материалов с использованием следующих основных способов и процессов. Следует понимать, что, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, количество моль реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если нет иных указаний. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых участвующих в реакции веществ или растворителей, однако такие условия может определить специалист в данной области с использованием общепринятых способов опти мизации.
В процессе, проиллюстрированном в следующих схемах, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и X яв ляются такими, как определено выше в описании.
Главным образом, производные тиазола общей формулы (I) можно получать с помощью нескольких подходов синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных протоколов химии (Коботап с1 а1., 2002; Р1ггиид с1 а1., 2001, выше), либо посредством общепринятых способов, либо посредством микроволновых способов.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по настоящему изобретению легко получают проведением реакции кислых форм с соответствующим основанием, как правило одноэквивалентным, в сорастворителе. Типичные основания представляют собой гидроксид натрия, метоксид на трия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенэтамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием досуха или добавлением осадителя. В некоторых случаях соли можно получать смешиванием раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния) с использованием растворителя, в котором требуемая катионная соль осаждается или в другом случае ее можно выделять концентрированием и добавлением осадителя.
Способы получения промежуточных соединений для соединений формулы (I).
В зависимости от структуры К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и X для синтеза соединений формулы (I) можно выбирать различные стратегии синтеза.
Один подход для синтеза (схема 1) состоит в проведении реакции приблизительно эквимолярных количеств участвующего в реакции вещества α-бромкетона (Р1) с алкилтиооксаматом, таким как тиооксамат или тиоамид, такой как 2-цианотиоацетамид (Р2), в растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, таком как спиртовой растворитель, с получением соединения формулы (I). Температура реакции зависит от структуры (Р1) и (Р2) и находится в диапазоне между -20°С и температурой кипячения с обратным холодильником. Применение основания для улавливания высвобождающейся НВг, такого как ΌΓΕΑ или ΤΕΑ, является необязательным.
- 19 015628
Схема 1
В случае, когда Я4 представляет собой -С(О)Я6, как определено выше, также для получения соединений формулы (I) можно использовать другой подход, как представлено на схеме 2. Он состоит в проведении реакции производного амина (Р1а) с алкилтиооксаматом, таким как этил тиооксамат или тиоамид, такой как 2-цианотиоацетамид (Р2), с получением соответствующего бис-тиазола или оксазолтиазола формулы (1а).
Схема 2
Р1а Р2 1а 0)
Затем можно проводить функционализацию первичного амина (1а) посредством -С(О)Я6, как определено в описании выше, с использованием условий, известных специалисту в данной области, с получением соединения формулы (I).
В случае, когда группа -С(О)Я6 представляет собой ацильную группу, к промежуточному соединению (1а) можно добавлять соответствующий ацилхлорид или ацилангидрид в присутствии основания, например пиридина, ЭША, ТЕА и т.д. Также можно добавлять соответствующую карбоновую кислоту в присутствии активирующего вещества, такого как ЭСС, ЕЭС и т.д.
Формильную группу, т.е. -С(О)Я6=-С(О)Н, можно вносить путем нагревания промежуточного соединения (1а) в муравьиной кислоте или в любом алкилформиате, с сорастворителем или без него.
Замещенную мочевину можно получать посредством добавления изоцианата Я7Я^С(О), где Я7 и Я8 определены выше, к промежуточному соединению (1а) в присутствии основания, например ΌΖΕΑ, ТЕА и т.д. Последующее добавление к промежуточному соединению (1а) СО1 и замещенного первичного или вторичного амина НЫК7Я8 также может привести к получению соединения формулы (I), где -С(О)Я6=-С(О)ЫК7Я8, где Я7 и Я8 определены выше.
Соединения формулы (I), где -С(О)Я6=-С(О^Я7Я8, как определено выше, можно превращать в альтернативные соединения формулы (I), посредством трансформации группы -ЫНС(О^Я7Я8 в альтернативное соединение мочевины -ХНС(О)ЫК7Я8 с использованием пригодных способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области.
В зависимости от структуры Я1 соединения формулы (I) можно превращать в альтернативные соединения формулы (I) посредством модификации группы Я1, как определено выше.
В случае, когда Я1 представляет. собой сложный эфир (Я1=-С(О)Я5, где Я5 представляет собой алкокси-ОА1к, например этокси), соединения формулы ПЬ) можно превращать в амид формулы Де), где Я5=-ХЯ9Я1( 0, как определено выше. Это превращение можно осуществлять посредством одной или двух стадий в зависимости от структуры амина НЫК^К?0, где Я9 и Я10 определены выше (схема 3).
- 20 015628
Схема 3
В случае аминов с низкими температурами кипения амид (1с) можно получать нагреванием сложного эфира формулы (Ι5) с амином ΗΝΚ9Κ10, используемым в качестве растворителя, под действием микроволнового излучения, где К9 и К10 определены выше. Амид (1с), как правило, можно получать через 10-30 мин при 80°С под действием микроволнового излучения.
Альтернативный способ состоит в получении соответствующей карбоновой кислоты (Ιά), где К5=ОН, в щелочных условиях, с последующим образованием амидной связи с амином ΗΝΚ9Κ10, как определено выше. Для этой второй стадии можно использовать различные активирующие вещества, такие как ЭСС, ЕЭС, НОВ! и т.д. В зависимости от структуры участвующего в реакции конденсации вещества, может быть необходимым добавление основания, такого как ТЕА или ЭГЕА. Растворители можно выбирать из ЭСМ, ΏΜΕ, Μ^Ν или любых других растворителей, пригодных для трансформации.
Карбоновую кислоту (Ιά) сначала можно превращать в хлорангидрид соответствующей кислоты (Р3) с использованием пригодного реагента, такого как оксалилхлорид или тионилхлорид. Реакция полученного в результате хлорангидрида кислоты с амином ΗΝΚ9Κ10 в присутствии основания, например пиридина, ЭША, ТЕА и т.д., может привести к получению соединений формулы (1с), где К1=-С(О)К5=-С(О)МК9К10, как определено выше.
Амины ΗΝΚ9Κ10 могут быть коммерчески доступными из различных источников или их можно синтезировать, как подробно описано ниже в примерах, с использованием условий, известных специалисту в данной области.
Спирт формулы Де) (Κ/^Η^Η) можно получать восстановлением промежуточного соединения (Р3) с добавлением гидрида, такого как три-трет-бутоксиалюминогидрид лития (ШиОДАЩЬ!). Соответствующий альдегид формулы (Ιί) где К1=С(О)К5=С(О)Н, можно получать окислением спирта Де) с использованием условий, известных специалистам в данной области, таких как окисление Сверна или Десс-Мартина.
В зависимости от структуры К1 для получения соединений формулы (Ι) можно использовать другой реагент (Р2). В случае, когда К1 представляет собой -С(О)К5, где К5 представляет собой замещенный алкокси, например этокси, соединения формулы (Ι5) можно получать проведением реакции приблизительно эквимолярных количеств α-бромкетона (Р1) с алкилтиооксаматом, таким как тиооксамат (Р2а) (см. схему 4).
- 21 015628
В случае, когда К1 представляет собой замещенный С1-С6-алкил, например цианометил, соединения формулы (Ι) можно получать проведением реакции приблизительно эквимолярных количеств α-бромкетона (Р1) и алкилтиоамида Β.Χ8)ΝΗ2 (₽2Ь), такого как 2-цианотиоацетамид (см. схему 5).
Схема 5
Соединения формулы (Ι) можно превращать в альтернативные соединения формулы (Ι). Например, в случае, когда К1=СН2СЫ, соединения формулы (Ι§) можно превращать в тетразолилметилпроизводные, такие как 2Н-тетразол-5-илметилпроизводные (ΙΗ), в условиях, известных специалисту в данной области (схема 6).
Например, соединения формулы (Ι), где К1 представляет собой -СН2-тетразолил, т.е. соединение формулы (ΙΗ), можно получать проведением реакции (Ι§) с азидом, таким как азид натрия в присутствии Ви38пС1 (4 экв.) или ΤΜ8Ν3 в присутствии каталитического количества Ви28пО (\У111епЬегцег е! а1., 1993, I. Огд. СЬет., 58, 4139).
Схема 6
α-Бромкетон (Ρ1) можно получать посредством α-бромирования кетона (Р4) (схема 7). Можно использовать различные вещества для бромирования, такие как Вг2, необязательно в присутствии НВг или NΒ8.
В зависимости от структуры К4, перед проведением бромирования свободную группу ΝΗ можно первоначально защищать (схема 7). Затем защитную группу можно удалять с использованием условий, известных специалистам в данной области, с получением промежуточного соединения (Ρ1). Ρ6 может представлять собой любую защитную группу, которую можно легко удалить, например ацетильную группу.
Схема 7
стадия защиты, например, Ас2О бромирование ~
удаление защитной группы
бромирование
Р1Ь
В случае, когда К4 представляет собой -С(О)К6, α-бромкетон (Р1с) можно получать посредством двух стадий из замещенного 5-ацил-2-аминотиазола (Р5), как представлено на схеме 8.
- 22 015628
Схема 8
Р6СО
К* - -С(О)К6 например, Вг2, диоксан, 50°С
Р1а Р1с
Сначала можно проводить функционализацию первичного амина в (Р5), посредством -С(О)Кб, как определено выше в описании, с получением (Р4а).
В случае, когда -С(О)Кб представляет собой ацильную группу, к промежуточному соединению (Р5) можно добавлять соответствующий ацилхлорид или ацилангидрид в присутствии основания, например пиридина, ЭГЕА, ТЕА и т.д. Также можно добавлять соответствующую карбоновую кислоту в присутствии активирующего вещества, такого как ЭСС, ЕЭС и т.д.
Формильную группу, -С(О)Кб=-С(О)Н, можно вводить посредством нагревания промежуточного соединения (Р5) в муравьиной кислоте или в любом алкилформиате, с сорастворителем или без него.
Замещенную мочевину можно получать добавлением к промежуточному соединению (Р5) изоцианата К7К8КС(О) в присутствии основания, например ЭГЕА, ТЕА и т.д., где К7 и К8 определены выше. Последующее добавление к промежуточному соединению (Р5) СО1 и замещенного первичного или вторичного амина ΗΝΚ7Κ8 также может приводить к получению промежуточного соединения (Р4а), где -С(О)Кб=-С(О)КК7К8, как определено выше. Соединения формулы (Р4а), где -С(О)Кб=-С(О)NК7К8, можно превращать в альтернативные соединения формулы (Р4а) посредством превращения группы 7 8 7 8 7 8
-№НС(О)№К. К в альтернативную группу мочевины -NΗС(О)NК К , где К и К определены выше, с использованием пригодных способов взаимопревращения, известных специалисту в данной области.
После этой первой стадии ацилирования может следовать α-бромирование 5-ацильной группы с получением промежуточного соединения (Р1с) (схема 8).
Эти две стадии можно проводить в обратном порядке (схема 8). Сначала можно проводить бромирование промежуточного соединения (Р5) с получением промежуточного соединения (Р1а). Затем можно получать промежуточное соединение (Р1 с) после введения группы -С(О)Кб, как определено выше в описании, с использованием условий, описанных выше.
В обоих методах синтеза можно использовать различные вещества для бромирования, такие как Вг2, необязательно в присутствии НВг или ΝΒ8.
Промежуточные соединения формулы (Р4) и (Р5) либо коммерчески доступны из различных источников, либо их можно получать посредством различных подходов для синтеза с использованием как жидкофазных, так и твердофазных методов синтеза.
Примеры синтеза промежуточных соединений (Р4) и (Р5) представлены на схеме 9.
- 23 015628
Замещенный дикетон (Р6) можно галогенировать с использованием, например, Вг2 для бромирования или тионилхлорида для α-хлорирования, с получением промежуточного соединения (Р7). На1 в промежуточном соединении (Р7) также может представлять собой группу тозилокси, которую можно вносить с помощью пригодных реагентов, таких как гидрокси(тозилокси)йодбензол. Затем промежуточное соединение (Р7) можно добавлять в раствор тиомочевины или мочевины в пригодном растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, например Е!ОН, с получением промежуточного соединения (Р5).
Конкретные условия реакции, температура, время и т.д. могут зависеть от структуры X и заместителей К2 и К3, в соответствии с литературой и как подробно описано ниже в примерах (8ауей е! а1., 1999, Не!егоа!от Сйет1з!гу, 10, 385-390).
Промежуточное соединение (Р4) можно непосредственно получать реакцией (Р7) с пригодным соединением тиомочевины или мочевины (Р8), замещенным группой -К4, как определено выше в описании. Соединения тиомочевины или мочевины (Р8) либо коммерчески доступны, либо их получают с использованием условий, известных специалисту в данной области.
Некоторые условия описаны ниже в примерах или в Негг е! а1., 2000, 8уп!йез18, 2000, 1569-1574 и ^йзоп е! а1., 2001, I. Вюогд. Мей. Сйет. ЬеИ, 11, 915-918.
В случае, когда К3=Н, (Р6а) получают одностадийным методом в виде натриевой соли путем конденсации метилкетона с этилформиатом, как представлено на схеме 10. Затем его непосредственно бромируют с получением промежуточного соединения (Р7а), в соответствии с литературой и как подробно описано ниже в примерах.
Схема 10
В соответствии со следующим общим способом соединения формулы (I) можно превращать в альтернативные соединения формулы (I) с использованием пригодных способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области.
Если представленный выше ряд общих способов синтеза не применим для получения соединений формулы (I) и/или промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений формулы (I), следует использовать пригодные способы получения, известные специалисту в данной области. Как правило, процессы синтеза любого конкретного соединения формулы (I) зависят от конкретных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; такие факторы также учитывают специалисты в данной области. Для всех способов внесения и удаления защитной группы, см. РЫйр I. Кос1епзк1 в Рго!есйпд Огоирз, Оеогд ТЫете Уег1ад 8!и!!даг!, Хе\\ Уогк, 1994 и Тйеойога Огеепе апй Ре!ег О.М. ^и!з в Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез18, \У'11еу кИегзоепсе, 3-е изд., 1999.
Соединения по изобретению можно выделять совместно с молекулами растворителя посредством кристаллизации при выпаривании соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получать общепринятыми способами. Например, раствор свободного основания можно обрабатывать пригодной кислотой либо в чистом виде, либо в пригодном растворе и полученную соль выделять либо фильтрацией, либо выпариванием в вакууме растворителя реакционной смеси. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получать аналогичным образом посредством обработки раствора соединения формулы (I) пригодным основанием. Оба типа солей можно получать или взаимопревращать, используя методики, в которых используется ионообменная смола.
Представленное ниже настоящее изобретение можно проиллюстрировать посредством некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем этого изобретения.
Использовали следующие коммерчески доступные исходные материалы: 5-ацетил-2-амино-4-метилтиазол (Р1госйет),
3-хлор-2,4-пентандион (Р1ика),
2- аминопиразин (А1йпсй),
3- аминопиразол (А1йпсй),
2- гидрокси-5-нитробензойная кислота (А1йпсй),
3- аминобензонитрил (А1йпсй),
4- аминосалициловая кислота (А1йг1сИ),
3- нитробензойная кислота (А1йг1сИ),
4- нитробензойная кислота (А1йг1сИ), этилтиооксамат (А1йпсй), аллиламин (Р1ика),
- 24 015628
2-цианотиоацетамид (Л1бг1ск).
2-метоксиэтиламин (Ника), тетрагидрофурфуриламин (Ника),
2- диметиламиноэтиламин (Ника), морфолин (Ника),
1-метилпиперазин (Ника),
Х,Х-диметил-1,3-пропандиамин (Ника), этаноламин (Ника),
Ы-(2-цианоэтил)амин (Ьапса^ег),
5-аминотетразол (А1бпск),
4- аминобензойная кислота (А1бпск),
3- аминобензойная кислота (Еткаскет),
5- (3-аминофенил)тетразол (Ауосабо), бензиламин (Ника),
Ν-пропиламин (Ника), гидрохлорид 4-(2Н-тетразол-3-ил)анилина (Ащтех),
3-аминосалициловая кислота (ТСЕиБ), нипекотиновая кислота (Еткаскет), изонипекотиновая кислота (Ника),
3- гидроксипиперидин (Ника),
4- (гидроксиметил)пиперидин (МауЪпбде),
4-пиперидинэтанол (А1бг1сЬ),
4- гидроксипиперидин (Ника),
5- аминобензотриазол (А1бпск),
4-амино-2-фторбензойная кислота (Аро11о), литий три-трет-бутоксиалюминогидрид (А1бпск), этил-2-изоцианатпропионат (А1бпск),
1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декан (А1бпск),
2,2-диметил-1,3 -диоксолан-4 -метанамин (А1бпск), пиперазин-2-он (А1бпск), моногидрат гидрохлорида 4-пиперидона (А1бпск),
3- пирролидинол (Ника), пропаргиламин (Ника),
1-ацетилпиперазин (А1бпск), ацетат диметиламида глицина (СкетЯтрех), бета-аланин (А1бпск),
4- фторпиперидин (Игоскет), гидрохлорид трет-бутилового эфира β-аланина (Васкет).
(18,58,78)-6,8-Диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-7-илметанол и (1К,5К,7К)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-7-илметанол синтезировали в соответствии с опубликованными способами (см. Оиагпа е! а1., 1999, I. Ог§. Скет., 64, 7347).
Данные ВЭЖХ, ЯМР и М8, представленные в примерах, описанных ниже, получают следующим образом.
ВЭЖХ.
Способ А: колонка \а1ег§ 8утте!гу С8 50x4,6 мм, Условия: МеСА 0,05% ТНА/Н2О 0,1% ТНА, от 5 до 100% (8 мин), максимальное значение 230-400 нм.
Способ В: колонка С18 ΒΌ8 250x4,6 мм, 8С\243, условия: МеСХН2О 0,1% ТНА, от 5 до 100% (15 мин), максимальное значение 230-400 нм.
Спектры масс: ΡΕ-8ΟΕΧ ΑΡΙ 150 ЕХ (ΑΡΟ и Ε8Ι).
Спектры ЬС/М8: \а!ег§ 2МБ (Е8).
Ή-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 МГц.
Очистку посредством препаративной ВЭЖХ проводят с помощью системы для ВЭЖХ \а!ег§ Ριτρ ЬС 4000 8у51ет, оборудованной колонками Ριτρ Nονа-Ρак®НΚ С 186 мкМ 60 А, 40x30 мм (вплоть до 100 мг) или ХТегга® Ριτρ М8 С8, 10 мкМ, 50x300 мм (вплоть до 1 г). Все процессы очистки проводят с помощью градиента МеСХН2О 0,09% ТНА. Полупрепаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводят с помощью системы Вю1аде Ρа^а11еx Р1ех 8у51ет, оборудованной колонками 8ире1со511™ ΑΒΖ+Ρк15 (25 смх21,2 мм, 12 мкМ); УФ-детекция при 254 и 220 нм; скорость потока 20 мл/мин (вплоть до 50 мг). Анализ ТЬС проводят на планшетах Мегск Ρ^есοаΐеб 60 Н254. Очистку флэш-хроматографией проводят с подложкой на основе 81О2 с использованием смесей циклогексан/Е!ОАс или БСМ/МеОН в качестве элюентов.
- 25 015628
Химические реакции с помощью микроволнового излучения проводят на однорежимном микроволновом реакторе Ештуз™ ОрШтзег от Ретзопа1 Сйеш181гу.
Промежуточное соединение 1. Получение №[5-(бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение (Р1), где К2 представляет собой Н; К3 и К6 представляют собой метил и X представляет собой 8).
Промежуточное соединение 1
Стадия I. №(5-Ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид (промежуточное соединение (Р6), где К2 представляет собой Н; К3 и К4 представляют собой метил и X представляет собой 8).
5-Ацетил-2-амино-4-метилтиазол (Р5) (Итосйеш) (12,4 г, 79 ммоль) суспендируют в смеси ТНР/ЭСМ 3:2 (150 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют пиридин (16 мл), а затем по каплям добавляют ацетилхлорид (8,43 мл, 119 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С. После прекращения ацетилирования реакцию гасят добавлением воды (70 мл) и реакционную смесь разбавляют посредством ЕЮАс (100 мл). Две фазы разделяют и органическую фазу промывают одной частью 10% раствора лимонной кислоты. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Полученную неочищенную массу очищают кристаллизацией из смеси ЕЮАс/циклогексан с получением №(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (Р6) в виде бесцветного порошка (13,1 г, выход 83,6%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,17 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 12,44 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 197,3; М+(Е81): 199,3.
ВЭЖХ (способ А), К1: 1,7 мин (чистота: 99,7%).
Стадия II. №[5-(Бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 1).
К раствору №(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида (Р6), полученного на стадии I, как описано выше (10,40 г, 52,5 ммоль), в 200 мл диоксана по каплям добавляют раствор Вг2 (3,35 мл, 65,6 ммоль) в 75 мл диоксана. Полученную смесь нагревают при 50°С в течение 19 ч. Раствор меняется от темно-красного до бежевого и остается в виде гетерогенной смеси. С помощью аналитической ВЭЖХ выявляется только 2,8% исходного вещества. Суспензию фильтруют, промывают смесью ЕЮАс/гексаны 1:2 (50 мл) и сушат воздухом в течение 15 мин с получением промежуточного соединения 1 в качестве бежевого твердого вещества (11,2 г, 60%). После обработки в течение 5 мин Амберлистом А21 в смеси ЭСМ/МеОН его используют в синтезе бис-тиазола в виде соли НВг или в виде исходного вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 2,04 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 4,52 (с, 2Н), 12,44 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Й: 276; М+(Е8^: 278.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,2 мин (чистота: 97,4%).
Промежуточное соединение 2. Получение 1-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-бромэтанона, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение (Р1 а), где К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил и X представляет собой 8).
Промежуточное соединение 2
5-Ацетил-2-амино-4-метилтиазол (Р5) (Итосйеш) (1,0 г, 6,4 ммоль) суспендируют в 48% растворе НВг в воде (20 мл, 6,4 ммоль). Смесь нагревают при 60°С и по каплям добавляют раствор Вг2 (0,262 мл, 5,12 ммоль, 0,8 экв.) в диоксане (20 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. За ходом реакции наблюдают с помощью БС/М8. После ее прекращения растворители выпаривают и удаляют воду азеотропной дистилляцией с помощью толуола. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают в смеси изопропанол/Е12О с получением промежуточного соединения 2 в виде бесцветного твердого вещества (890 мг, выход 74%). После обработки в течение 5 мин Амберлистом А21 в смеси ЭСМ/МеОН, его используют в синтезе бис-тиазола в виде соли НВг или в виде исходного вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 2,46 (с, 3Н), 4,50 (с, 3Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 9,18 (ушир.с, 2Н).
М-(Е8Й: 234,1; М^ЕЗр: 236,1.
- 26 015628
Промежуточное соединение 3. Получение 2-бром-1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5ил]этанона, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение (Р1), где К4 представляет собой 2-пиразинил; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил и X представляет собой 8).
НВг
Промежуточное соединение 3
Стадия I. Получение №пиразин-2-илтиомочевины.
К раствору тиоцианата аммония (17,8 г, 0,234 моль) в сухом ацетоне (200 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляют бензоилхлорид (30 г, 0,213 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтруют. К фильтрату по каплям добавляют
2- аминопиразин (16,2 г, 0,17 моль) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и осадок разбавляют водой. Осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением №[(пиразин-2-иламино)карбонотиоил]бензамида в виде твердого вещества (33 г; 76%).
Т1.С: хлороформ/метанол (9/1): К{=0,5.
Раствор №[(пиразин-2-иламино)карбонотиоил]бензамида (25 г, 0,096 моль) в 10% растворе №ОН (200 мл) перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Осадок подкисляют посредством 2 М НС1 до рН 1, а затем подщелачивают гидроксидом аммония. Осажденное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением №пиразин-2-илтиомочевины в виде твердого вещества (12 г; 80%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Щ, 300 МГц) δ: 8,24 (ушир.с, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 9,10 (м, 1Н), 9,95 (м, 1Н), 10,66 (ушир.с, 1 Н).
Μ+(Ε8Ι): 154,9.
ВЭЖХ (способ В), Κΐ: 3,47 мин (чистота: 98,23%).
ТЬС: хлороформ/метанол (9/1): К|=0,25. Мр: 234-235°С.
Стадия II. Получение 1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона, соль хлористоводородной кислоты.
К раствору №пиразин-2-илтиомочевины (5 г, 0,032 моль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляют
3- хлор-2,4-пентандион (4,4 г, 0,032 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок фильтруют, промывают этанолом (25 мл) и сушат в вакууме с получением 1-[4-метил-2-(пиразин-2иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона, соль хлористо-водородной кислоты, в виде не совсем белого твердого вещества (7 г; 92%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Щ, 300 МГц) δ: 2,47 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 8,21 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 12,2 (ушир.с, 1 Н).
М^ЕЗр: 234,9.
ВЭЖХ (способ В), Κΐ: 1,56 мин (чистота: 97,75%).
ТЬС: хлороформ/метанол (9/1): К=0,25. Мр: 224-229°С.
Стадия III. Получение №(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№пиразин-2-илацетамида.
В пробирке смешивают 1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанон, соль хлористоводородной кислоты (500 мг; 1,85 ммоль; 1 экв.), с уксусным ангидридом (2,16 мл; 22,90 ммоль; 12,40 экв.). Пробирку закрывают и нагревают при 150°С на масляной бане. Через 15 мин смесь становится желтой. Реакция прекращается. Растворители удаляют и №(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№ пиразин-2-илацетамид используют в таком виде без дальнейшей очистки (510,3 мг; количественный выход).
Стадия IV. 2-Бром-1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанон, соль бромистоводородной кислоты (промежуточное соединение 3).
№(5-Ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-№пиразин-2-илацетамид (511,2 мг; 1,85 ммоль; 1 экв.) растворяют в АсОН (10 мл). Добавляют бромисто-водородную кислоту (32 мкл; 0,19 ммоль; 0,10 экв.), а затем раствор брома (95 мкл; 1,85 ммоль; 1 экв.) в АсОН (2 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и 2 ч при 60°С. Для прекращения реакции добавляют раствор брома (95 мкл; 1,85 ммоль; 1 экв.) в АсОН (2 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60°С. Растворители выпаривают и полученное твердое вещество темно-коричневого цвета суспендируют в ТНР, фильтруют и промывают циклогексаном с получением промежуточного соединения 3 в виде желтого твердого вещества (467,7 мг; 64%). После обработки в течение 5 мин Амберлистом А21 в смеси ЭСМ/МеОН его используют для синтеза бис-тиазола в виде соли НВг или в виде исходного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 2,60 (с, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 8,24 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,5 Гц, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
М+(е8А 312,9.
- 27 015628
ВЭЖХ (способ А), В1: 2,80 мин (чистота: 97%).
Промежуточное соединение 4. Получение 1-{2-[(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-метил-1,3тиазол-5-ил}-2-бромэтанона, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение (Р1), где В4 представляет собой 1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил; В2 представляет собой Н; В3 представляет собой метил и X представляет собой 8).
оК НВГ
Промежуточное соединение 4
Стадия I. Получение Х-1Н-пиразол-3-илтиомочевины.
К раствору тиоцианата аммония (17,8 г, 0,234 моль) в сухом ацетоне (200 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют бензоилхлорид (30 г, 0,213 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтруют. К фильтрату по каплям добавляют 3-аминопиразол (14,1 г, 0,17 моль) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме и осадок очищают посредством флэш-хроматографии с использованием смеси хлороформ/метанол (9/1) в качестве элюента. Х-[(1Н-пиразол-3-иламино)карбонотиоил]бензамид выделяют в виде твердого вещества (22 г; 52%).
М+(Е8Г): 246,9.
ТЬС: хлороформ/метанол (9/1): В(= 0,45.
Раствор Х-[(1Н-пиразол-3-иламино)карбонотиоил]бензамида (22 г, 0,089 моль) в 10% растворе ХаОН (200 мл) перемешивают при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворители удаляют в вакууме. Осадок подкисляют посредством 2 М НС1 до рН 1, а затем подщелачивают гидроксидом аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном (4x100 мл). Объединенные экстракты высушивают и выпаривают. Твердый осадок очищают флэш-хроматографией с использованием смеси хлороформ/метанол (9/1) в качестве элюента. Х-1Н-пиразол-3-илтиомочевину выделяют в качестве твердого вещества (9 г; 75%).
1Н-ЯМР (ДМСО-ф,, 300 МГц) δ: 5,88 (ушир.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 9,02 (ушир.с, 1Н), 10,30 (ушир.с, 1Н), 12,47 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ В), В!: 3,88 мин (чистота: 99,4%).
ТЬС: хлороформ/метанол (9/1): В^=0,2. Мр: 130-132°С.
Стадия II. Получение 1-[4-метил-2-(1Н-пиразол-3-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона.
К раствору Х-1Н-пиразол-3-илтиомочевины (5 г, 0,0352 моль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляют 3-хлор-2,4-пентандион (4,78 г, 0,0352 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок фильтруют, промывают этанолом (25 мл) и сушат в вакууме с получением требуемого продукта в виде соли хлористо-водородной кислоты. Его нейтрализуют 10% раствором бикарбоната натрия, фильтруют и сушат с получением 1-[4-метил-2-(1Н-пиразол-3-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона в виде светлокоричневого твердого вещества (5 г, 64%).
1Н-ЯМР (СП3ОЦ 300 МГц) δ: 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ В), В!: 4,31 мин (чистота: 98,07%).
ТЬС: хлороформ/метанол (8/2): В^=0,4. Мр: 224-227°С.
Стадия III. Х-(5-Ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Х-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид.
В пробирке смешивают 1-[4-метил-2-(1Н-пиразол-3-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанон (500 мг; 2,25 ммоль; 1 экв.) и уксусный ангидрид (2,64 мл; 27,89 ммоль; 12,40 экв.). Пробирку закрывают и нагревают при 150°С на масляной бане. Через 10 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают с получением Х-(5-ацетил-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-Х-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамида, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (689,1 мг; количественный выход).
Стадия IV. 1-{2-[(1-Ацетил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}-2-бромэтанон, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 4).
N-(5-Ацетил-4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-Х-(1 -ацетил-1 Н-пиразол-3 -ил)ацетамид (689,3 мг;
2,25 ммоль; 1 экв.) растворяют в АсОН (10 мл) в бромисто-водородной кислоте (39 мкл; 0,22 ммоль; 0,10 экв.). По каплям добавляют раствор брома (115 мкл; 2,25 ммоль; 1 экв.) в АсОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и 2 ч при 60°С. Для остановки реакции добавляют раствор брома (58 мкл; 1,12 ммоль; 0,50 экв.) в АсОН (2 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60°С. Ее охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок фильтруют, промывают циклогексаном и сушат при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 4 (695,7 мг; 73%). После обработки в течение 5 мин Амберлистом А21 в смеси ЭСМ/МеОН его используют для синтеза бис-тиазола в виде соли НВг или в виде исходного вещества.
- 28 015628 ХН-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,57 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 4,63 (с, 2Н), 6,36 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=6 Гц, 1Н).
М-(Е8Ц: 342,96; М+(Е8Ц: 344,94.
ВЭЖХ (Способ А), Я1: 3,08 мин (чистота: 91,91%).
Промежуточное соединение 5. Получение (2-амино-4-метил-[4,5]-бис-тиазолил-2-ил)ацетонитрила
Промежуточное соединение 5
К раствору 1-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-бромэтанона, соли промежуточного соединения 2 с бромисто-водородной кислотой (5340 мг; 16,9 ммоль; 1 экв.), в этаноле (150 мл), добавляют
2-цианотиоацетамид (1692,2 мг; 16,9 ммоль; 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Образовавшийся осадок фильтруют с получением промежуточного соединения 5 в виде оранжевого твердого вещества (4400 мг; количественный выход). Его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н-ЯМР (ДМСО-06, 300; МГц) δ: 2,40 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 9,05 (с, 2Н).
М-(Е8Ц: 235,13; М+(Е8Ц: 237,06.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 1,30 мин (чистота: 97,79%).
Промежуточное соединение 6. Получение N-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Нимидазол-1 -карбоксамида
Промежуточное соединение 6
В 250-мл флакон в атмосфере Аг к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 5 (1000 мг; 3,15 ммоль; 1 экв.) и СО! (1372 мг; 8,46 ммоль; 2,68 экв.) в сухом ЭСМ (65 мл) добавляют триэтиламин (0,65 мл; 4,69 ммоль; 1,49 экв.). Для повышения растворимости добавляют ЭМЕ (4 мл). Смесь перемешивают при 45°С в течение ночи. Посредством ВЭЖХ исходное вещество не выявляется. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением промежуточного соединения 6 (822,8 мг; 79%). Его используют на следующей стадии без дельнейшей очистки.
Промежуточное соединение 7. Получение N-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамида
'—О
Промежуточное соединение 7
Стадия I. Этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2-карбоксилат.
В 20-мл колбе для обработки микроволновым излучением суспендируют промежуточное соединение 2 (400 мг; 1,27 ммоль; 1 экв.) в ЕЮН (7 мл). Добавляют этилтиооксамат (168,6 мг; 1,27 ммоль; 1 экв.) и смесь нагревают под действием микроволнового излучения при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют с получением соли НВг указанного в заголовке соединения (201 мг; 45%). Соединение суспендируют в ЭСМ/ЕЮН 2:1 (9 мл) и добавляют Амберлист А-21 (200 мг; 4,54 ммоль; 3,58 экв.). После встряхивания в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре смесь фильтруют и смолу смывают посредством ЭСМ и ЕЮН с получением этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилата, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (146,2 мг; 43%).
'Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,30 (т, 1=9 Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 4,38 (кв, 1=9 Гц, 2Н), 7,17 (ушир.с, 2Н), 7,82 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 268,17; М+(Е8Ц: 270,16.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 1,83 мин (чистота: 99,31%).
- 29 015628
Стадия ΙΙ. 4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амин.
В 5-10-мл флаконе для обработки микроволоновым излучением к этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би1,3-тиазол-2-карбоксилату, полученному на стадии Ι, как описано выше (188 мг; 0,70 ммоль; 1 экв.), добавляют морфолин (6 мл). Полученный раствор нагревают с помощью микроволнового излучения при 130°С в течение 60 мин. Морфолин удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3тиазол-2'-амина в качестве соли ТЕА (171,7 мг; 58%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,36 (с, 3Н), 3,67 (м, 6Н), 4,28 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 2Н).
М’^): 309,04; М+(Е8Э: 311,09.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,54 мин (чистота: 99,57%).
Стадия ΙΙΙ. №[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1карбоксамид (промежуточное соединение 7).
В 20-мл флаконе в атмосфере Аг к перемешиваемой суспензии 4'-метил-2-(морфолин-4илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амина, полученного на стадии ΙΙ, как описано выше (142,4 мг; 0,34 ммоль; 1 экв.) и СО! (54,4 мг; 0,34 ммоль; 1 экв.) в сухом 1)СМ (5 мл) добавляют триэтиламин (51 мкл; 0,37 ммоль; 1,10 экв.). Для повышения растворимости добавляют ΏΜΕ (0,30 мл). Смесь перемешивают при 45°С в течение ночи. Исходное вещество не выявляется посредством ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением промежуточного соединения 7 (107,1 мг; 79%). Его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Амин 1. Получение 6-амино-2,2-диметилбензо[1,3]диоксин-4-она
Амин 1
Стадия Ι. 6-[Гидрокси(оксидо)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он.
2-Гидрокси-5-нитробензойную кислоту (А1с1г1с11) суспендируют в ТЕА (900 мл) и трифторуксусном ангидриде (300 мл). Частями добавляют ацетон в течение 15 мин (300 мл). Смесь медленно нагревают при 100°С в течение 45 мин. Растворители выпаривают, полученный неочищенный продукт растворяют в АсОЕ!, промывают насыщенным раствором NаΗСО3 (250 мл) и солевым раствором и сушат над Мд8О4. После выпаривания растворителей требуемый продукт кристаллизуют в смеси АсОЕ!/Е!2О/гептан. Его фильтруют, промывают гептаном и сушат в вакууме с получением
6-[гидрокси(оксидо)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она в виде бежевого твердого вещества (152,2 г; 82%).
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,94 мин (чистота: 99,86%).
Стадия ΙΙ. 6-Амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он (6-амино-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-он (амин 1).
В автоклаве растворяют 6-[гидрокси(оксидо)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он (75,0 г) в АсОЕ! (250 мл) и МеОН (80 мл). В атмосфере аргона добавляют Ρά/С 10% (2,8 г). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (10 бар). Поскольку реакция является экзотермической, реактор охлаждают с помощью ледяной бани. Через 30 мин восстановление прекращается. Раствор фильтруют через целит и концентрируют. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают пентаном и сушат в вакууме с получением амина 1 в виде желтого твердого вещества (58,2 г; 90%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,61 (с, 6Н), 5,15 (ушир.с, 2Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=9 Гц, 1=3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3 Гц, 1Н).
М+(Е8Э: 194.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,93 мин (чистота: 99,52%).
Амин 2. Получение 5-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Тиосемикарбазид (455,7 мг; 5 ммоль; 1 экв.) и 3-аминобензонитрил (А1бпсй) (590,7 мг; 5 ммоль;
экв.) нагревают в ТЕА (2,50 мл) при 60°С в течение 4 ч. Смесь превращается в густой желтоватый рас- 30 015628 твор. Реакционную смесь переливают в ледяную воду (15 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором ΝαΗΟΟβ. Полученный осадок фильтруют с получением 5-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-2амина, амина 2, в виде не совсем белого твердого вещества (291 мг; 30%).
Амин 3. Получение 7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она νη2
Амин 3
Стадия I. 4-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-гидроксибензойная кислота.
К раствору натрий-п-аминосалицилата (ΑΙάτίοΕ) (100 г, 0,65 моль) в 10% водном растворе ΝαΟΗ (1000 мл) добавляют 50 мас.% раствора бензилхлорформиата (670 г, 1,96 моль) в толуоле при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. За ходом реакции наблюдают с помощью ЯМР. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют 10% водным НС1. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают холодной водой и сушат. Далее его обрабатывают петролейным эфиром и фильтруют с получением неочищенной 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2гидроксибензойной кислоты (128 г, 68%).
Стадия II. 7-Ν-Ο6ζ-Амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он.
К суспензии 4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-гидроксибензойной кислоты (25 г, 0,087 моль) в ΤΕΑ (108 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (ΤΕΑΑ, 35 мл, 0,249 моль) при комнатной температуре при перемешивании. Частями добавляют сухой ацетон (60 мл), в течение 4 ч, и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 24 ч. Избыток ΤΕΑ и ΤΕΑΑ удаляют в вакууме и полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (обработанном триэтиламином) с СН2С12 в качестве элюента. Выделяют два продукта, 7-№С^-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он (3,5 г) и 7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он (1,6 г).
Стадия III. 7-Амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он (амин 3).
В автоклаве к раствору 7-№С^-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (3,5 г) в метаноле (250 мл) добавляют Рб/С (350 мг). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (10 бар) и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением 7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (1,6 г). На этих трех стадиях общий выход составляет 20%.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,60 (с, 6Н), 6,03 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,30 (дд, 1=8 Гц, 1=2 Гц, 1Н), 6,36 (ушир.с, 2Н), 7,45 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Μ-(Ε8^: 192; Μ+(Ε8^: 194.
ВЭЖХ (способ Α), К1: 0,95 мин (чистота: 100%).
Амин 4. Получение 5-(3-аминофенил)-1,3,4-оксидиазол-2-ола
ОН
Амин 4
Стадия I. Метил-3-нитробензоат.
3-Нитробензойную кислоту (Л1бг1с11) (1 г; 5,98 ммоль; 1 экв.) растворяют в толуоле (15 мл). По каплям добавляют триметилсилилдиазометан в толуоле и МеОН (1/1) (9,0 мл; 2 М; 17,95 ммоль; 3 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворители удаляют с получением метил-3-нитробензоата в виде желтого порошка (940,7 мг; 87%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 3,92 (с, 3Н), 7,84 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,62 (м, 1Н).
ВЭЖХ (способ Α), К1: 1,8 мин (чистота: 99,1%).
Стадия II. 3-Нитробензогидразид.
Метил 3-нитробензоат (940,7 мг; 5,19 ммоль; 1 экв.) растворяют в Ε1ΟΗ (24 мл). Добавляют гидрат гидразина (4,04 мл; 83,09 ммоль; 16 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ее перемешивают при 60°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат в вакууме с получением 3-нитробензогидразида в виде не совсем белого твердого вещества (815,9 мг; 87%).
- 31 015628
Стадия ΙΙΙ. 5-(3-Нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол.
К раствору 3-нитробензогидразида (715,9 мг; 3,95 ммоль; 1 экв.) и триэтиламина (822 мкл; 5,93 ммоль; 1,50 экв.) в ΏΜΕ (30 мл) при 0°С добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (641,2 мг; 3,95 ммоль; 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение 4 ч. Растворители удаляют в вакууме с получением оранжевого масла, которое растворяют в ОСМ и промывают 0,1 М НС1. Органическую фазу концентрируют. Полученный осадок выделяют фильтрацией с получением 5-(3-нитрофенил)-1,3,4-оксидиазол-2-ола в качестве белого твердого вещества (469,9 мг; 58%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,84 (с, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 12,91 (с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,06 мин (чистота: 97,5%).
Стадия Ιν. 5-(3-Аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол (амин 4).
В колбе растворяют 5-(3-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол (369,9 мг; 1,79 ммоль; 1 экв.) в МеОН (20 мл) в инертной атмосфере. Добавляют 10% палладий на активированном угле (190 мг; 0,18 ммоль; 0,10 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем смесь помещают под атмосферное давление водорода. Реакция прекращается через 2 ч. Смесь фильтруют через целит и промывают МеОН. Растворители выпаривают в вакууме с получением амина 4 в виде белого порошка (283,3 мг; 90%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 5,43 (с, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 12,44 (с, 1Н).
Амин 5. Получение 5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ола
Амин 5
Стадия Ι. Метил-4-нитробензоат.
4-Нитробензойную кислоту (5 г; 29,92 ммоль; 1 экв.) растворяют в толуоле (37,5 мл). По каплям добавляют триметилсилилдиазометан в толуоле и МеОН (1/1) (45 мл; 2 М; 89,76 ммоль; 3 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляют с получением метил-4нитробензоат в виде желтого порошка (5,42 г; 100%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 3,90 (с, 3Н), 8,19 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,34 (д, 1=9 Гц, 2Н).
ВЭЖХ, (способ А), К!: 2,66 мин (чистота: 98,7%).
Стадия ΙΙ. 3-Нитробензогидразид.
Метил-4-нитробензоат (5,42 г; 29,92 ммоль; 1 экв.) растворяют в ЕЮН (120 мл). Добавляют гидрат гидразина (7,27 мл; 149,60 ммоль; 5 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ее перемешивают при 60°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат в вакууме с получением 4-нитробензогидразида в виде не совсем белого твердого вещества (4,31 г; 79%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 4,63 (с, 2Н), 8,03 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,23 (д, 1=9 Гц, 2Н), 10,12 (с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), К!: 0,78 мин (чистота: 100%).
Стадия ΙΙΙ. 5-(4-Нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол.
К раствору 4-нитробензогидразида (4,31 г; 23,81 ммоль; 1 экв.) и триэтиламина (4,95 мл; 35,71 ммоль; 1,50 экв.) в ΏΜΕ (150 мл) при 0°С добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (3,86 г; 23,81 ммоль; 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение 3,5 ч. Растворители удаляют в вакууме с получением оранжевого масла, которое растворяют в 1)СМ и промывают 0,1 М НС1. Органическую фазу концентрируют. Полученный осадок выделяют фильтрацией с получением 5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ола в виде белого твердого вещества (4,50 г; 91%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,02 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,34 (д, 1=9 Гц, 2Н), 12,92 (с, 1Н).
Μ-(Ε8Ι): 206,3.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,09 мин (чистота: 98,2%).
Стадия Ιν. 5-(4-Аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол (амин 5).
В колбе растворяют 5-(4-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол (4,50 г; 21,72 ммоль; 1 экв.) в МеОН (150 мл) в инертной атмосфере. Добавляют 10% палладий на активированном угле (2,31 г; 2,17 ммоль; 0,10 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем смесь помещают под атмосферное давление водорода. Реакция прекращается через 2 ч. Смесь фильтруют через целит и промывают посредством МеОН. Растворители выпаривают в вакууме с получением
5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксидиазол-2-ола в виде белого порошка (2,34 г; 61%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 5,84 (с, 2Н), 6,62 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9 Гц, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
- 32 015628
Амин б. Получение Ν,Ν-диизопропил-бета-аланинамида
Амин 6
Стадия I. Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-№,№диизопропил-бета-аланинамид.
К смеси диизопропиламина (280 мкл; 1,99 ммоль; 1 экв.) и Ьое-бета-аланина (414,7 мг; 2,19 ммоль;
1,10 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (829 мкл; 5,98 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор-1метилпиридиния (1527 мг; 5,98 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят с помощью ТЬС (циклогексан/ЕЮАс 1:1). Затем реакционную смесь промывают два раза насыщенным раствором Ν114С1 и два раза насыщенным раствором \а11СО3. Органические слои сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 7б0 мг оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиент циклогексан/ЕЮАс, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанное в заголовке соединение выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (511,2 мг; 94%).
1Н-ЯМР (ДМСОЧ, 300 МГц) δ: 1,1б (д, 1=б Гц, бН), 1,35 (д, 1=9 Гц, бН), 1,40 (с, 9Н), 2,44 (т, 1=б Гц, 2Н), 3,37 (т, 1=б Гц, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,89 (септ., 1=б Гц, 1Н), 5,05 (ушир.с, 1Н).
М+(Е81): 273,33.
Стадия II. Ν,Ν-Диизопропил-бета-аланинамид (амин б).
Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-М,№диизопропил-бета-аланинамид, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (3,20 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (наблюдение за реакцией проводят с помощью ТЬС: циклогексан/этилацетат 1:1) и растворители выпаривают. Добавляют ОСМ (5 мл) и выпаривают два раза с получением амина б в виде бесцветного масла (105 мг, количественный выход).
1Н-ЯМР (ДМСОЧ, 300 МГц) δ: 1,21 (д, 1=б Гц, бН), 1,34 (д, 1=б Гц, бН), 2,75 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 3,87 (септ., 1Н), 7,70 (ушир.с, 3Н).
Амин 7. Получение №(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-бета-аланинамида
ОН
Амин 7
Стадия I. Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-М-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-бета-аланинамид.
К смеси 2-амино-2-метил-1-пропанола (177,4 мг; 1,99 ммоль; 1 экв.) и Ьос-бета-аланина (338,9 мг; 1,79 ммоль; 0,9 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (0,83 мл; 5,97 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор1-метилпиридиния (1525 мг; 5,97 ммоль; 3 экв.).
Смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством ТЬС (циклогексан/ЕЮАс 1:1). Затем реакционную смесь промывают два раза насыщенным раствором ΝΗ4Ο и два раза насыщенным раствором \а11СО3. Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 592 мг оранжевого масла, которое очищают флэшхроматографией (градиент циклогексан/ЕЮАс, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанное в заголовке соединение выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (331,1 мг; б4%).
Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,28 (с, бН), 1,42 (с, 9Н), 2,41 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 5,99 (ушир. с, 1 Н).
Стадия II. №(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-бета-аланинамид (амин 7).
Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-Ы-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-бета-аланинамид, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,38 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (3,2 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,8 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этилацетат 1:1) и растворители удаляют. Добавляют ОСМ (5 мл) и выпаривают два раза с получением амина 7 в виде бесцветного масла (105 мг, количественный выход).
Амин 8. Получение №(трет-бутил)-бета-аланинамида
Амин 8
- 33 015628
Стадия I. Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-И-(трет-бутил)-бета-аланинамид.
К смеси трет-бутиламина (210 мкл; 2 ммоль; 1 экв.) и Ьое-бета-аланина (416,3 мг; 2,20 ммоль; 1,10 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (832 мкл; 6 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор-1метилпиридиния (1533 мг; 6 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством Т1.С (циклогексан/ЕЮАс 1:1). Затем реакционную смесь два раза промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο и два раза насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 639 мг оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиент: циклогексан/ЕЮАе, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанный в заголовке продукт выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (467,7 мг; 96%).
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ: 1,32 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н), 2,30 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,35 (т, 1=6 Гц, 2Н), 5,13 (ушир.с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н).
М+(Е81): 245,3.
Стадия II. №(трет-Бутил)-бета-аланинамид (амин 8).
Ν~3—(трет-Бутоксикарбонил)-№(трет-бутил)-бета-аланинамид, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,41 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (3,2 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этилацетат 1:1) и растворители выпаривают. Добавляют 1)СМ и два раза выпаривают с получением амина 8 в виде бесцветного масла (105 мг, количественный выход).
Амин 9. Получение 3-(2,2-диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амина
Амин 9
Стадия I. трет-Бутил [3-(2,2-диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3-оксопропил]карбамат.
К смеси 2,2-диметилтиазолидина (234,4 мг; 2 ммоль; 1 экв.) и Ьос-бета-аланина (416,3 мг; 2,20 ммоль; 1,10 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (832 мкл; 6 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор1-метилпиридиния (1533 мг; 6 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством Т1.С (циклогексан/ЕЮАс 1:1). Затем реакционную смесь два раза промывают насыщенным раствором ΝΙ 1.|С’1 и два раза насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 497 мг оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиент: циклогексан/ЕЮАс, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанный в заголовке продукт выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (45,5 мг; 8%).
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ: 1,42 (с, 9Н), 1,81 (с, 6Н), 2,45 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,82 (т, 1=6 Гц, 2Н), 5,21 (ушир.с, 1Н).
М+(Е8^: 289,2.
Стадия II. 3-(2,2-Диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амин (амин 9). трет-Бутил-[3-(2,2-диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3-оксопропил]карбамат, полученный на стадии I, как описано выше (43,3 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.), растворяют в ОСМ (1,60 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,40 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этилацетат) и растворители выпаривают. Добавляют ОСМ (5 мл) и два раза выпаривают с получением амина 9 в виде бесцветного масла (45 мг, количественный выход).
Амин 10. Получение 3-(4,4-диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амина
Амин 10
Стадия I. трет-Бутил-[3-(4,4-диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропил]карбамат.
К смеси 4,4-диметилоксазолидина (287 мкл; 2 ммоль; 1 экв.) и Ьос-бета-аланина (416,3 мг; 2,2 ммоль; 1,10 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (832 мкл; 6 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор-1метилпиридиния (1533 мг; 6 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством ТЬС: циклогексан/ЕЮАс 1:1). Затем реакционную смесь два раза промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο и два раза насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 760 мг оранжевого масла, который очищают флэш-хроматографией (градиент: циклогексан/ЕЮАс, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанный в заголовке продукт выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (420,5 мг; 77%).
- 34 015628 1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,41 (с, 9Н), 1,46 (с, 6Н), 2,29 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,38 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 5,17 (ушир.с, 1Н).
М+(Е81): 273,23.
Стадия II. 3-(4,4-Диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амин (амин 10). трет-Бутил-[3-(4,4-диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропил]карбамат, полученный на стадии I, как описано выше (100 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.), растворяют в ЭСМ (3,20 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этилацетат 1:1) и растворители выпаривают. Добавляют ЭСМ (5 мл) и два раза выпаривают с получением амина 10 в виде бесцветного масла (105 мг, количественный выход).
Амин 11. Получение №(2,2-диметилпропил)глицинамида
Амин 11
Стадия I. трет-Бутил-{2-[(2,2-диметилпропил)амино]-2-оксоэтил (карбамат.
К смеси неопентиламина (174,3 мг; 2 ммоль; 1 экв.) и Ьос-глицина (385,4 мг; 2,20 ммоль; 1,10 экв.) в ЭСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (832 мкл; 6 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (1533 мг; 6 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством ТЬС (циклогексан/ЕЮЛс 1:1). Затем реакционную смесь два раза промывают насыщенным раствором ΝΗ4€.Ί и два раза насыщенным раствором №НСО3. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 946 мг оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиент: циклогексан/ЕЮЛе, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанный в заголовке продукт выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (96,7 мг; 20%).
'Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 0,89 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 3,06 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 5,11 (ушир.с, 1Н), 6,22 (ушир.с, 1Н).
М-(ЕМ): 243,5; М+(ЕМ): 245,3.
Стадия II. №(2,2-Диметилпропил)глицинамид (амин 11). трет-Бутил-{2-[(2,2-диметилпропил)амино]-2-оксоэтил}карбамат, полученный на стадии I, как описано выше (96,7 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.), растворяют в ЭСМ (3,20 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этил ацетат 1:1) и растворители выпаривают. Добавляют ЭСМ и два раза выпаривают с получением амина 11 в виде бесцветного масла (102,2 мг, количественный выход).
Амин 12. Получение 3-азокан-1-ил-3-оксопропан-1-амина
Стадия I. трет-Бутил-(3-азокан-1-ил-3-оксопропил)карбамат.
К смеси гептаметиленимина (254 мкл; 2 ммоль; 1 экв.) и Ьос-бета-аланина (416,3 мг; 2,20 ммоль; 1,10 экв.) в ЭСМ (30 мл) добавляют триэтиламин (832 мкл; 6 ммоль; 3 экв.) и йодид 2-хлор-1метилпиридиния (1533 мг; 6 ммоль; 3 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Наблюдение за реакцией проводят посредством ТЬС (циклогексан/ЕЮЛс 1:1). Затем реакционную смесь два раза промывают насыщенным раствором ΝΗ4€.Ί и два раза насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют с получением 1,066 г оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиент: циклогексан/ЕЮЛс, от 9/1 до 1/1 в течение 30 мин). Указанный в заголовке продукт выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (477 мг; 84%).
'Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,40 (с, 9Н), 1,53 (м, 6Н), 1,70 (м, 4Н), 2,49 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,35 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,42 (квинт., 1=6 Гц, 4Н), 5,32 (ушир.с, 1Н).
М+(ЕМ): 285,4.
Стадия II. 3-Азокан-1-ил-3-оксопропан-1-амин (амин 12). трет-Бутил-(3-азокан-1-ил-3-оксопропил)карбамат, полученный на стадии I, как описано выше (113,8 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.), растворяют в ЭСМ (3,20 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается (ТЬС: циклогексан/этилацетат) и растворители выпаривают. Добавляют ЭСМ и два раза выпаривают с получением амина 12 в виде бесцветного масла (119 мг, количественный выход).
- 35 015628
Амин 13. Получение 2-(1-изопропил-1Н-имидазол-4-ил)этанамина
Амин 13
Стадия I. 7,8-Дигидроимидазо[1,5-с]пиримидин-5(6Н)-он.
Смесь 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина (26,8 г; 240,9 ммоль; 1 экв.) и СО! (39,1 г; 240,9 ммоль; 1 экв.) в ЭМТ (401,7 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 суток. Смесь концентрируют до 100 мл и добавляют ацетонитрил (200 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом (2x50 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (28,3 г; 85%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,87 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 6,78 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н).
Стадия II. Йодид 2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ия.
К суспензии 7,8-дигидроимидазо[1,5-с]пиримидин-5(6Н)-она, полученного на стадии I, как описано выше (28,18 г; 205,5 ммоль; 1 экв.), в ЭМГ (140,9 мл) добавляют 2-йодпропан (61,5 мл; 616,4 ммоль; 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до получения красной суспензии. Реакционную смесь концентрируют и добавляют ацетонитрил (200 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом (2x50 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (45,95 г, 73%).
1Н-НМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,49 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 3,02 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,48 (тд, 1=2,8 Гц, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,72 (септ., 1=6,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,01 (ушир.с, 1Н), 9,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).
Стадия III. 2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-4-ил)этанамин (амин 13).
Раствор йодида 2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ия, полученный на стадии II, как описано выше (41,12 г; 133,9 ммоль; 1 экв.), в водном растворе хлористо-водородной кислоты (411,2 мл; 6 М) перемешивают при 100°С в течение 3 суток. Растворители концентрируют и добавляют ацетонитрил (200 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом (2x50 мл) и сушат в вакууме с получением амина 13, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (18,6 г, 61%).
Ίί-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,46 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 3,00 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 4,60 (септ., 1=6,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,23 (ушир.с, 3Н), 9,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 14,85 (ушир.с, 1Н).
М+(Е8Г): 154,5.
Амин 14. Получение 2-(1-этил-1Н-имидазол-4-ил)этанамина
Амин 14
Стадия 1. 7,8-Дигидроимидазо[1,5-с]пиримидин-5(6Н)-он.
Смесь 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина (26,8 г; 240,9 ммоль; 1 экв.) и СО! (39,1 г; 240,9 ммоль; 1 экв.) в ЭМГ (402 мл) перемешивают при 50°С в течение 2 суток. Растворители концентрируют до 100 мл и добавляют ацетонитрил (200 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом (2x50 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (28,18 г; 85%).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,87 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 6,78 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н).
Стадия II. Бромид 2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ия.
Суспензию 7,8-дигидроимидазо[1,5-с]пиримидин-5(6Н)-она, полученного на стадии I, как описано выше (500 мг; 3,65 ммоль; 1 экв.), и бромэтана (816 мкл; 10,94 ммоль; 3 экв.) в ЭМГ (7 мл) разделяют на две равные фракции и нагревают при помощи микроволнового излучения до 180°С в течение 20 мин. Реакционные смеси объединяют и добавляют ацетонитрил (15 мл). Полученный осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (118,3 мг; 13%).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,43 (т, 1=6 Гц, 3Н), 3,01 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,47 (тд, 1=3 Гц, 1=6 Гц, 2Н), 4,24 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=3 Гц, 1Н), 9,02 (ушир.с, 1Н), 9,73 (д, 1=3 Гц, 1Н).
- 36 015628
Стадия III. 2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-4-ил)этанамин (амин 14).
Раствор бромида 2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-с]пиримидин-2-ия, полученного на стадии II, как описано выше (118,6 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.), в водном растворе хлористо-водородной кислоты (5 мл; 5 М; 25 ммоль; 52 экв.) перемешивают при 100°С в течение 2 суток. Затем растворители выпаривают и добавляют ацетонитрил (10 мл). Полученную суспензию фильтруют, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме с получением амина 14, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (115,7 мг, количественный выход).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,40 (т, 1=6 Гц, 3Н), 2,98 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 4,15 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 3Н), 9,11 (с, 1Н).
Амин 15. Получение 2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамина
Амин 15
Стадия I. трет-Бутил-[(3Е)-3-амино-3-(гидроксиимино)пропил]карбамат.
трет-Бутил-№-(2-цианоэтил)карбамат (40 г; 235 ммоль; 1 экв.) и гидроксиламин (41,6 мл; 705 ммоль; 3 экв.) растворяют в ЕЮН (800 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Наблюдение за реакцией проводят посредством ЯМР. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47,5 г, 99%).
'Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,36 (с, 9Н), 2,08 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,08 (м, 2Н).
Стадия II. трет-Бутил-((37)-3-амино-3-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]имино}пропил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[(3Е)-3-амино-3-(гидроксиимино)пропил]карбамата, полученного на стадии I, как описано выше (47,50 г; 233,7 ммоль; 1 экв.), в ОСМ (950 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (80,6 мл; 467,42 ммоль; 2 экв.) при 0°С. Затем по каплям добавляют раствор триметилацетилхлорида (37,4 мл; 303,8 ммоль; 1,30 экв.) в ОСМ (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем позволяют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до 600 мл и разбавляют ЕЮАс (2,5 л). Полученную органическую фазу промывают водой (1 л) и солевым раствором (1 л) и сушат над Мд804. После фильтрации и выпаривания растворителей получают бежевое твердое вещество. Его перекристаллизовывают в ЕЮАс (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27,82 г, 41%). В водной фазе образуется белый осадок. Его отфильтровывают и растворяют в ОСМ (2 л), промывают водой (600 мл), солевым раствором (600 мл) и сушат над Мд804. После фильтрации и выпаривания растворителей выделяют вторую партию указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,3 г, 35%). Указанное в заголовке соединение выделяют с общим выходом 76% (51,1 г).
1 Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,19 (с, 9Н), 1,38 (с, 9Н), 2,19 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 6,17 (ушир.с, 2Н), 6,78 (м, 1Н).
Стадия III. трет-Бутил-[2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]карбамат.
К перемешиваемой суспензии трет-бутил-((37)-3-амино-3-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]имино}пропил)карбамата, полученного на стадии II, как описано выше (51 г; 177 ммоль; 1 экв.), в сухом ТНЕ (1000 мл) в атмосфере Ν2 по каплям добавляют раствор фторида тетрабутиламмония (177,5 мл; 1 М; 177,5 ммоль; 1 экв.) в сухом ТНЕ (400 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления исходная белая суспензия превращается в желтый раствор. Наблюдение за реакцией проводят посредством ЯМР. Через 2 ч реакция прекращается. Реакционную смесь выливают в ЕЮАс (1 л) и промывают водой (3x700 мл) и солевым раствором (3x700 мл). Органический слой сушат над Мд804, отфильтровывают и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (46,6 г, 98%).
'И-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,36 (с, 18Н), 2,77 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н).
Стадия IV. 2-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамин (амин 15).
К охлажденному до 0°С раствору трет-бутил-[2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3ил)этил]карбамата, полученного на стадии III, как описано выше (46,60 г; 173,0 ммоль; 1 экв.), в сухом ОСМ (932 мл) по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (256 мл; 3460 ммоль; 20 экв.) в течение 10 мин. Наблюдение за реакцией проводят посредством ЯМР. Через 30 мин при 0°С раствор концентрируют в вакууме. Добавляют ОСМ и выпаривают 4 раза и выпаривают в высоком вакууме с получением коричневого масла. Масло растворяют в ОСМ (600 мл), промывают насыщенным раствором NаНС0з (150 мл) и сушат над Мд804. После фильтрации и выпаривания растворителей выделяют амин 15 в виде коричневого масла (20,8 г, 71%). ТРА/основание=0,018.
'Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,37 (с, 9Н), 2,87 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=7 Гц, 2Н), 5,17 (ушир.с, 2Н).
- 37 015628
Амин 16. Получение 2-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамина
Амин 16
Стадия Ι. трет-Бутил-[(3Е)-3-амино-3-(гидроксиимино)пропил]карбамат.
трет-Бутил-№-(2-цианоэтил)карбамат (40 г; 235 ммоль; 1 экв.) и гидроксиламин (41,6 мл; 705 ммоль; 3 экв.) растворяют в Е!ОΗ (800 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. За ходом реакции наблюдают с помощью Ή-ЯМР. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47,5 г, 99%).
'Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,36 (с, 9Н), 2,08 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,08 (м, 2Н).
Стадия ΙΙ. трет-Бутил-[2-(5 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил]карбамат.
К трет-бутил-[(3Е)-3-амино-3-(гидроксиимино)пропил]карбамату, полученному на стадии Ι, как описано выше (100 мг; 0,49 ммоль; 1 экв.), добавляют изомасляный ангидрид (2,0 мл; 12,0 ммоль; 24,4 экв.). Полученную смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 180°С в течение 20 мин. Белый осадок превращается в желтый раствор. Добавляют диэтиловый эфир и органический слой промывают два раза насыщенным раствором NаΗСО3 и два раза насыщенным раствором ΝΗ4ίΊ. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (88,9 мг; 71%).
Стадия Ш. 2-(5-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамин (амин 16). трет-Бутил-[2-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]карбамат, полученный на стадии ΙΙ, как описано выше (125,1 мг; 0,49 ммоль; 1 экв.), растворяют в ЭСМ (3,20 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,80 мл) при комнатной температуре. Через 20 мин реакция прекращается, и растворители выпаривают. Добавляют ЭСМ и два раза выпаривают с получением амина 16 в виде бесцветного масла (132 мг, количественный выход).
Пример 1. Этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат (1)
(1) №[5-(Бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (промежуточное соединение 1) (138,6 мг; 0,50 ммоль; 1 экв.) растворяют в диоксане (5 мл). Добавляют этилтиооксамат (А1бпсй) (66,6 мг; 0,50 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Требуемый продукт осаждается. Его фильтруют и промывают диоксаном. Для удаления примесей ΗΒγ его далее растворяют в ЭСМ и добавляют избыток Ρ8-ΟΙΞΛ (Агдопаи!). Через 15 мин смолу фильтруют и растворители выпаривают с получением соединения (1) в виде не совсем белого твердого вещества (72,1 мг; 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,37 (м, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 4,44 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н).
М(Е8Р): 310; МДЕ8Ц: 312.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,79 мин (чистота: 97,9%).
Пример 2. 2'-(Ацетиламино)-№-аллил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (2)
(2)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (1,0 г, 3,21 ммоль, 1 экв.) в аллиламине (Е1ика) (6 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается, однако наблюдается небольшое деацетилирование. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (2) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (492,9 мг; 47%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,91 (м, 2Н), 5,10 (д, 1=12 Гц, 1Н), 5,17 (д, 1=18 Гц, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,94 (т, 1=5 Гц, 1Н), 12,14 (ушир.с, 1Н).
М'(Е8Р): 321,17; М+(Е8Ц: 323,18.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,84 мин (чистота: 99,6%).
- 38 015628
Пример 3. №[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид (3)
№[5-(Бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид (промежуточное соединение 1) (1,0 г;
2,79 ммоль; 1 экв.) растворяют в ЕЮН (25 мл). Добавляют триэтиламин (980 мкл; 6,98 ммоль; 2,50 экв.) и
2-цианотиоацетамид (АИпсЕ) (279,7 мг; 2,79 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают хроматографией с градиентом циклогексан/ЕЮАс в качестве элюента. Соединение (3) выделяют не совсем белого порошка (680,3 мг; 88%).
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,30 мин (чистота: 92,79%).
Соединение (3) далее кристаллизуют в ЕЮАс с получением новой партии в виде бесцветных чатых кристаллов (412,60 мг; 52,75%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,13 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 12,12 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 277; М+(Е81): 279.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,28 мин (чистота: 99,5%).
Пример 4: 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоновая кислота (4) флэшв виде иголь-
Раствор этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилата, соединение (1), (200 мг; 0,64 ммоль; 1 экв.) в ТНГ (6 мл) охлаждают при 0°С. По каплям добавляют гидроксид натрия (1,60 мл; 5 М; 8,03 ммоль; 12,50 экв.). Через 1 ч исходное вещество не выявляется. Смесь нейтрализуют при 0°С посредством 5 М раствора НС1 (1,607 мл; 5 М; 8,03 ммоль; 12,50 экв.). Полученный осадок фильтруют, промывают водой и Εΐ2Θ с получением соединения (4) в виде не совсем белого порошка (137,5 мг; 76%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,12 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 7,48 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н).
М-(Е81): 282; М+(Е81): 284.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,90 мин (чистота: 99,50%).
Анализ, проведенный для С10Н9Х3О382 2,0Н2О: С 37,61; Н 4,10; N 13,16; Ехр.: С 37,73; Н 3,79; N 13,14.
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоновой кислоты, соединение (4), получают суспендированием исходной молекулы (90,6 мг; 0,32 ммоль; 1 экв.) в ТНГ (3 мл) и воде (3 мл). Добавляют гидроксид калия (640 мкл; 0,50 М; 0,32 ммоль; 1 экв.). Раствор разбавляют водой, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (4) выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (104,1 мг; количественный выход).
'Н-ЯМ1Р (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,12 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 7,48 (с, 1Н), 12,01 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 282; М+(Е81): 284.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 1,87 мин (чистота: 99,4%).
Пример 5. 2'-(Ацетиламино)-Ы-(2-метоксиэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (5)
В пробирке для обработки микроволновым излучением суспендируют этил-2'-(ацетиламино)-4'метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (43,8 мг; 0,14 ммоль; 1 экв.) в 2-метоксиэтиламине (Г1ика) (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 10 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (5) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (18,5 мг; 39%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,47 (м, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н).
М-(Е81): 339,07; М+(Е81): 341,09.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,49 мин (чистота: 99,6%).
- 39 015628
Пример 6. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид (6)
(6)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (200 мг; 0,64 ммоль; 1 экв.) в тетрагидрофурфуриламине (Р1ика) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается при 7% деацетилировании. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (6) выделяют в виде желтого твердого вещества (130,5 мг; 56%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,56 (м, 1Н), 1,78 (м, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н, СН3СО), 3,32 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н, Νη), 12,14 (с, 1Н, ΝΗ).
Μ-(Ε8Ι): 365; Μ+(Ε8Ι): 367.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,75 мин (чистота: 98,5%).
Пример 7. 2'-(Ацетиламино)-Ы-[2-(диметиламино)этил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (7)
(7)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в 2-диметиламиноэтиламине (Р1ика) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается при 3% деацетилировании. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (7) выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (112 мг; 66%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,20 (м, 9Н), 2,57 (с, 4Н), 3,46 (м, 3Н), 8,05 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 11,35 (с, 1Н).
\Γ(Ε8Ι): 352; Μ+(Ε8Ι): 354.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,68 мин (чистота: 99,6%).
Пример 8. №[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид (8)
Н
(8)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (1000 мг; 3,21 ммоль; 1 экв.) в морфолине (Р1ика) (7,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (8) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (1,320 г; 46%).
ХН-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,13 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,68 (с, 6Н), 4,32 (с, 2Н), 8 (с, 1Н), 12,06 (с, 1 Н).
\Γ(Ε8Ι): 351; Μ+(Ε8Ι): 353.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,48 мин (чистота: 98,7%).
Пример 9. №{4'-Метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид, соль трифторацета (9)
Е (9)
- 40 015628
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.), в 1-метилпиперазине (Ника) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20+5 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Соль трифторацетата соединения (9) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (140 мг; 60%).
ХН-ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 3,20 (м, 3Н), 3,54 (м, 3Н), 4,52 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 12,26 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 364; МЦЕ8Ц: 366.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 1,70 мин (чистота: 99,7%).
Пример 10. 2'-(Ацетиламино)-N-[3-(диметиламино)пропил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид, соль трифторацетата (10)
(Ю)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в N,N-диметил-1,3пропандиамине (Пика) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Соль трифторацета соединения (10) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (108 мг; 47%).
'Н-ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ: 1,90 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,78 (с, 6Н), 3,07 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 8 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 366; МЦЕ8Ц: 368.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 1,76 мин (чистота: 100%).
Пример 11. 2'-(Ацетиламино)-N-(2-гидроксиэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2 -карбоксамид (11)
(11)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в этаноламине (Пика) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Соединение (11) выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (15 мг; 7%).
'Н-ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,59 (м, 1Н), 12,14 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 325; МЦЕ8Ц: 327.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,02 мин (чистота: 98,9%).
Пример 12. 2'-(Ацетиламино)-Х-(2-цианоэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (12)
(12)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в N-(2-цианоэтил)амине (Гапеа81ег) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН. Соединение (12) выделяют в виде светло-желтого твердого вещества (127,1 мг; 78%).
- 41 015628 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,13 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,81 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
М-(Е8^: 334; Μ+(Ε8^: 336.
ВЭЖХ (способ Α), КГ: 2,43 мин (чистота: 98,5%).
Пример 13. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-№1Н-тетразол-5-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид, соль калия (13)
(13)
Стадия I. 2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид.
2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту, соединение (4), (100 мг;
0,35 ммоль; 1 экв.) суспендируют в ^СΜ (6 мл). Добавляют оксалилхлорид (92 мкл; 1,06 ммоль; 3 экв.), а затем безводный диметилформамид (5,5 мкл; 0,07 ммоль; 0,20 экв.). Через 2 ч реакцию гасят посредством МеОН, вызывая прекращение реакции. Растворители выпаривают с получением 2'-ацетиламино-4'метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорида, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ (способ Α), КГ: 1,90 мин (чистота: 92%).
Стадия II. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-№1Н-тетразол-5-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид, соль калия (13).
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный на стадии I, как описано выше, (106,51 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) растворяют в ΤΗΕ (8 мл) и ^СΜ (4 мл). Добавляют 5-аминотетразол (Л1с1г1с11) (30,0 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт суспендируют в МеОН и фильтруют с получением соединения (13) в виде коричневого твердого вещества.
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-4'-метил-№1 Н-тетразол-5-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамида, соединение (13), получают растворением исходного соединения в ΤΗΕ (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (706 мкл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (13) выделяют в виде желтого порошка (81,9 мг; 60%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,91 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,32 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н). М-(Е8^: 349,01; Μ+(Ε8^: 351.
ВЭЖХ (способ Α), КГ: 2,17 мин (чистота: 92,7%).
Пример 14. 4-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил1карбонил}амино)бензойная кислота, соль калия (14)
(14)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) растворяют в ΤΗΕ (8 мл) и 1)С\1 (4 мл). Добавляют
4-аминобензойную кислоту (Л1с1г1с11) (48,4 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт суспендируют в МеОН и фильтруют с получением соединения (14) в виде коричневого твердого вещества.
Калиевую соль 4-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)бензойной кислоты, соединение (14), получают растворением исходного соединения в ΤΗΕ (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (706 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (14) выделяют в виде коричневого порошка (65,9 мг; 42%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,88 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,37 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8 Гц, 2Н), 10,28 (с, 1Н).
Μ-(Ε8^: 401,07; Μ+(Ε8^: 403,02.
ВЭЖХ (способ Α), КГ: 3,19 мин (чистота: 95,9%).
- 42 015628
Пример 15. 3-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)бензойная кислота, соль калия (15)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНР (8 мл) и 1)СМ (2 мл). Добавляют
3-аминобензойную кислоту (Еткасйет) (48,4 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Образуется оранжевый осадок. Его фильтруют и далее очищают кристаллизацией в МеОН с получением соединения (15).
Калиевую соль 3-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)бензойной кислоты, соединение (15), получают растворением исходного соединения в ТНР (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (706 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (15) выделяют в виде оранжевого порошка (53,8 мг; 35%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,90 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н).
М-(ЕМ): 401,10; М+(ЕМ): 402,99.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,18 мин (чистота: 94%).
Пример 16. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-№[3-(Ш-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид, соль калия (16)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНР (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
5-(3-аминофенил)тетразол (Ауосайо) (56,9 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Образуется коричневый осадок. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (16) в виде коричневого твердого вещества.
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-4'-метил-№[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамида, соединение (16), получают растворением исходного соединения в ТНР (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (706 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (16) выделяют в виде темно-оранжевого порошка (66,4 мг; 40,5%).
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 2,02 (с, 3Н), 2,5 (с, 3Н), 3,32 (с, 2Н), 7,35 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,41 (т, 1=11 Гц, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
М-(ЕМ): 425,09; М+(ЕМ): 427,13.
ВЭЖХ (способ Α), Κΐ: 3,12 мин (чистота: 89,7%).
Пример 17. 2'-(Ацетиламино)-№бензил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (17)
(17)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (150 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в бензиламине (Р1ика) (2,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Соединение (17) выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (45 мг, 25%).
- 43 015628 1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,09 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 4,50 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,30-7,45 (м, 5Н), 8,02 (с, 1Н), 9,37 (т, 1=9 Гц, 1Н).
М-(Е8Ц: 371,11; М^Ц: 373,13.
ВЭЖХ (способ А), В1: 3,52 мин (чистота: 96,2%).
Пример 18. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-Х-пропил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (18)
(18)
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат, соединение (1), (350 мг; 1,124 ммоль; 1 экв.) в Ν-пропиламине (Е1ика) (5,0 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается при 15% деацетилировании. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают кристаллизацией в МеОН. Соединение (18) выделяют в виде желтого твердого вещества (123 мг; 38%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 0,87 (т, 1=6 Гц, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 8,75 (т, 1=6 Гц, 1Н), 11,5 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Ц: 323,14; М+(Е8Ц: 325,18.
ВЭЖХ (способ А), В!: 3 мин (чистота: 97,6%).
Пример 19. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-Х-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид, соль калия (19)
(19)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 1.3, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНЕ (8 мл) и ОС\1 (4 мл). Добавляют гидрохлорид 4-(2Н-тетразол-3-ил)анилина (А81шех) (69,7 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт суспендируют в МеОН/Е!2О и фильтруют с получением соединения (19) в виде коричневого твердого вещества (63,4 мг, 42%).
ВЭЖХ (способ А), В1: 3,07 мин (чистота: 86,1%).
Соединение (19) далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (11,8 мг; 17%).
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-4'-метил-Х-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамида, соединение (19), получают растворением исходного соединения (11,8 мг; 0,028 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (2 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (56,5 мкл; 0,50 М; 0,03 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (19) выделяют в виде желтого твердого вещества (11,8 мг; 92%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 2,16 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 7,82 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 425; М+(Е8Ц: 427.
ВЭЖХ (способ А), В1: 3,08 мин (чистота: 95,5%).
Пример 20. 3-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидрокси-
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4.5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНЕ (8 мл) и ОС\1 (4 мл). Добавляют
3-аминосалициловую кислоту (ТС1-и8) (54,05 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (97 мкл; 0,70 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН и фильтруют с получением соединения (20) в виде желтого твердого вещества (61 мг; 42%).
- 44 015628
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-4'-метил-Х-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамида, соединение (20), получают растворением исходного соединения (58,3 мг; 0,14 ммоль; 1 экв.) в ТНЕ (2 мл) и воде (2 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (279 мкл; 0,50 М; 0,14 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (20) выделяют в виде желтого твердого вещества (58 мг, 91%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,16 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 6,47 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8 Гц, 1=2 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1=8 Гц, 1=2 Гц, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н).
М-(Е81): 417,1; М+(е81): 419,1.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,50 мин (чистота: 92,3%).
Пример 21. 1-{[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперидин-3карбоновая кислота (21)
(21)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНН (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют нипекотиновую кислоту (Еткаскет) (42,8 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (97 мкл; 0,70 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН и фильтруют с получением соединения (21) в виде коричневого твердого вещества (31 мг; 23%).
М-(Е81): 393; М+(Е81): 395.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,60 мин (чистота: 95,4%).
Пример 22. 5-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота, соль калия (22)
О (22)
Стадия I. 2'-(Ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид.
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), растворяют в ТНН (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют
6-амино-2,2-диметилбензо[1,3]диоксин-4-он, амин 1, полученный, как описано выше, (67,6 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают, неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН и фильтруют с получением 2'-(ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (68,9 мг; 43%).
1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,70 (с, 6Н), 2,15 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=8 Гц, 1=3 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=3 Гц, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н).
М-(Е81): 457,04; М+(Е81): 459,12.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,78 мин (чистота: 97,7%).
Стадия II. 5 -( {[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2-ил] карбонил } амино)-2-гидроксибензойная кислота (22).
К раствору 2'-(ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамида, полученного на стадии I, как описано выше, (20 мг; 0,04 ммоль; 1 экв.) в ТНН (1 мл) добавляют 5н. раствор гидроксида натрия (109 мкл; 5 М; 0,55 ммоль; 12,50 экв.) при комнатной температуре. Через 50 мин реакция удаления защитной группы прекращается. Добавляют хлористоводородную кислоту (109 мкл; 5 М; 0,55 ммоль; 12,50 экв.), а затем воду (2 мл). Полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме. Соединение (22) выделяют в виде желтого твердого вещества (14 мг; 77%).
Калиевую соль 5 -( {[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2-ил]карбонил } амино)-2гидроксибензойной кислоты, соединение (22), получают растворением исходного соединения (14 мг; 0,03 ммоль) в ТНН (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (61 мкл; 0,50 М; 0,03 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через
- 45 015628 хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (22) выделяют в виде желтого порошка (15,6 мг; 78%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 6,60 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=3, 9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н).
М^Е^): 417,07; М+(Е^): 418,99.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,15 мин (чистота: 86,4%).
Пример 23. Н-[4'-Метил-2-(2Н-тетразол-5-илметил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид, соль калия (23)
(23)
Н-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид, соединение (3), полученный, как описано ранее, (100 мг; 0,36 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл). Добавляют триметилсилилазид (0,33 мл; 2,51 ммоль; 7 экв.) и оксид дибутилолова (53,7 мг; 0,22 ммоль; 0,60 экв.) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворители удаляют и неочищенный продукт суспендируют в МеОН. После фильтрации выделяют соединение (23) в виде коричневого твердого вещества (54,6 мг, 47%).
Калиевую соль Н-[4'-метил-2-(2Н-тетразол-5-илметил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамида, соединение (23), получают растворением исходного соединения (54,6 мг, 0,170 ммоль) в ТНГ (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 1н. раствор гидроксида калия (169 мкл; 0,169 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (23) выделяют в виде желтого порошка (65,5 мг; количественный выход).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,11 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н).
М^Е^): 320; М+(Е^): 322.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,96 мин (чистота: 99,3%).
Пример 24. 1-{[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперидин-4карбоновая кислота, соль калия (24)
к+ о (24)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (106,5 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНГ (8 мл) и 1)С\1 (4 мл). Добавляют изонипекотиновую кислоту (Г1ика) (45,2 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (49 мкл; 0,35 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления каких-либо примесей трифторуксусной кислоты полученный в результате продукт растворяют в ТНГ и добавляют избыток Р8-1)!ГА (Агдопаи!). Полученную смесь встряхивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают с получением соединения (24) в виде исходного продукта (70 мг; 51%).
Калиевую соль 1-{ [2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперидин-4карбоновой кислоты, соединение (24), получают растворением исходного соединения (70 мг, 0,177 ммоль) в ТНГ (5 мл) и воде (5 мл). Добавляют 1н. раствор гидроксида калия (177 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (24) выделяют в виде желтого твердого вещества (61 мг; 80%).
М^Е^): 393,10; М+(Е^): 395,12.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,55 мин (чистота: 98,2%).
- 46 015628
Пример 25. 2'-(Ацетиламино)-№[3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид (25)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (117,7 мг; 0,39 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНГ (8 мл) и 1)СМ (2 мл). Добавляют 5(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин, амин 2, полученный, как описано выше, (75 мг; 0,39 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (108 мкл; 0,78 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают. Полученную неочищенную смесь суспендируют в МеОН, фильтруют и промывают МеОН и водой (106,9 мг; 60%). Ее далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (25) в виде светло-желтого твердого вещества (22,2 мг; 10%).
'Н-ЯМР (ДМСО-6б, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 7,52 (м, 4Н), 7,91 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 10,77 (ушир.с, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8!): 456; М+(Е8!): 458.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,92 мин (чистота: 94,2%).
Пример 26. №{2-[(3-Гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2'ил} ацетамид (26)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНГ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
3-гидроксипиперидин (Г1ика) (67,0 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,19 мл; 1,33 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (26) в виде коричневого твердого вещества (103 мг; 42%).
М-(Е8!): 365,20; М+(Е8!): 367,16.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,35 мин (чистота: 99,4%).
Пример 27. Ν-(2-{ [4-(Г идроксиметил)пиперидин-1 -ил]карбонил }-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2'ил)ацетамид (27)
(27)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНГ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
4-(гидроксиметил)пиперидин (МауЬпбде) (76,3 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,19 мл; 1,33 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (27) в виде коричневого твердого вещества (106,3 мг; 42%).
'Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ: 1,05-1,30 (м, 2Н), 1,65-1,87 (м, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,86 (м,
Н).
М-(Е8!): 379,20; М+(Е8!): 381,19.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,47 мин (чистота: 99%).
1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,52 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 12,16 (с,
- 47 015628
Пример 28. №(2-{[4-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил)ацетамид (28)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют
4-пиперидинэтанол (А1йг1сй) (85,6 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,19 мл; 1,33 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (28) в виде коричневого твердого вещества (117,2 мг; 43%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,05-1,30 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 2,48 (с,
3Н), 2,85 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
12,16 (с, 1Н).
М^ЕЗЦ 393,21; М+(Е8Ц 395,20.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,69 мин (чистота: 95,7%).
Пример 29. №{2-[(4-Гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил} ацетамид (29)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (166,6 мг, 0,55 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и 1)С\1 (4 мл). Добавляют
4-гидроксипиперидин (Р1ика) (55,8 мг; 0,55 ммоль; 1 зкв.) и триэтиламин (0,15 мл; 1,10 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (29) в виде коричневого твердого вещества (80,3 мг; 40%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,44 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 4 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 12,16 (ушир.с, 1Н).
М^ЕЗЦ 365; М^ЕЗЦ: 367.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,31 мин (чистота: 91,1%).
Пример 30. 2'-(Ацетиламино)-№1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид, соль калия (30)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют
5-аминобензотриазол (А1с1пс11) (88,9 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,19 мл; 1,33 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления каких-либо примесей трифторуксусной кислоты полученный продукт растворяют в ЭСМ и добавляют избыток Р8-ОША (Агдопаи!). Полученную смесь встряхивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают с получением соединения (30) в виде исходного продукта (57 мг; 22%).
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-№1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамида, соединение (30), получают растворением исходного соединения (57 мг, 0,143 ммоль) в ТНР (2 мл) и воде (2 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (285 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (30) выделяют в виде желтого твердого вещества (42 мг; 67%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 7,20 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н).
М^ЕЗЦ 398,10; М+(Е8Ц 400,09.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,85 мин (чистота: 90,2%).
- 48 015628
Пример 31. 4-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота, соль калия (31)
К ин (31)
Стадия I. 2'-(Ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид.
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНТ (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют
7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он, амин 3, полученный, как описано выше, (128,0 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,19 мл; 1,33 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают кристаллизацией в МеОН. Полученный продукт промывают МеОН и раствором ХаНСО3 (насыщенным) с получением 2'-(ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамида в виде бежевого твердого вещества (200 мг; 65%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,67 (с, 6Н), 2,13 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 7,28 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,64 (ушир.д, 1=9 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 11,65 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Ц 457,08; М+(Е8Ц 459,13.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,86 мин (чистота: 97,7%).
Стадия II. 4-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота (31).
2'-(Ацетиламино)-Х-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид (150 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНТ (6 мл). Добавляют гидроксид натрия (0,82 мл; 5 М; 4,09 ммоль; 12,50 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 суток. Добавляют хлористо-водородную кислоту (0,82 мл; 5 М; 4,09 ммоль; 12,50 экв.) и растворители выпаривают. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления ТТА соединение растворяют в ТНТ и добавляют избыток РОЬ-Трисамина (Агдопаи!). Раствор фильтруют и выпаривают с получением соединения (31) (54 мг; 39%).
Калиевую соль 4-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2гидроксибензойной кислоты, соединение (31), получают растворением исходного соединения (54 мг, 0,129 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (2 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (258 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (31) выделяют в виде желтого твердого вещества (21,6 мг; 36%).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,93 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 6,70-7,75 (ушир.м, 4Н), 10,15 (ушир.с, 1Н). М-(Е8Ц 417,05; М+(Е8Ц 419,10.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,29 мин (чистота: 97,7%).
Пример 32. 4-({[2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-фторбензойная кислота, соль калия (32)
(32)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (166,6 мг, 0,55 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНТ (8 мл) и ЭСМ (4 мл). Добавляют 4-амино-2-фторбензойную кислоту (Аро11о) (85,7 мг; 0,55 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,15 мл; 1,10 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Его далее промывают посредством МеОН с получением соединения (32) в виде желтого твердого вещества (8,9 мг; 3,3%).
Калиевую соль 4-({ [2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2фторбензойной кислоты, соединение (32), получают растворением исходного соединения (8,9 мг; 0,021 ммоль) в ТНТ (2 мл) и воде (2 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (42 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (32) выделяют в виде желтого твердого вещества (9,7 мг; количественный выход).
- 49 015628 1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,05 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 7,89 (с, 1Н), 10,65 (ушир.с, 1Н).
М’(Е81): 418,99; М+(Е81): 421,10.
ВЭЖХ (способ А), К4: 3,18 мин (чистота: 93%).
Пример 33. 2'-(Ацетиламино)-Х-[3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид, соль калия (33)
(33)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (170,5 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНЕ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
5-(3-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол, амин 4, полученный, как описано выше, (100,0 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (79 мкл; 0,56 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления каких-либо примесей трифторуксусной кислоты полученный продукт растворяют в 1)СМ и добавляют избыток Р8-О1ЕА (Атдопаи!). Полученную смесь встряхивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают с получением соединения (33) в виде исходного продукта (34,8 мг, 14%).
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,30 мин (чистота: 92%).
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-Х-[3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-
1,3-тиазол-2-карбоксамид, соединение (33), получают растворением исходного соединения (24 мг; 0,05 ммоль; 1 экв.) в ТНЕ (3 мл) и воде (3 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (106 мкл; 0,50 М; 0,05 ммоль; 0,98 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (33) выделяют в виде бледножелтого твердого вещества (19,3 мг, 74%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 7,37 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,14 (с, 1 Н), 10,65 (с, 1 Н), 10,99 (с, 1 Н).
М-(Е81): 440,93; Μ+(Ε8ΐ): 442,73.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,30 мин (чистота: 96,6%).
Пример 34. 2'-(Ацетиламино)-Х-[4-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксамид, соль калия (34)
(34)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (170,5 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНЕ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ол, амин 5, полученный, как описано выше, (100,1 мг; 0,56 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (79 мкл; 0,56 ммоль; 1 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Для удаления каких-либо примесей трифторуксусной кислоты полученный продукт растворяют в 1)СМ и добавляют избыток Ρ8-ΏΙΕΑ (АгцопаШ). Полученную смесь встряхивают в течение 3 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают с получением соединения (34) в виде исходного продукта (72,5 мг, 29%).
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,30 мин (чистота: 93,7%).
Калиевую соль 2'-(ацетиламино)-Х-[3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-
1,3-тиазол-2-карбоксамида, соединение (34), получают растворением исходного соединения (72,5 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.) в ТНЕ (3 мл) и воде (3 мл). Добавляют 0,5н. раствор гидроксида калия (321 мкл; 0,50 М; 0,16 ммоль; 0,98 экв.). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, фильтруют через хлопок и лиофилизируют. Калиевую соль соединения (34) выделяют в виде желтого твердого вещества (24,3 мг, 30,9%).
'Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,75 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,05 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н).
М-(Е81): 441,01; М+(Е81): 443,09.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,30 мин (чистота: 99,2%).
- 50 015628
Пример 35. №[2-(Гидроксиметил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид (35)
(35)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200,5 мг; 0,бб ммоль; 1 экв.) растворяют в ЭМЕ (7 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют три-трет-бутоксиалюминогидрид лития (АШпсй) (2,б5 мл; 0,50 М; 1,33 ммоль; 2 экв.). Через 1 ч реакция восстановления прекращается. Реакционную смесь выливают на лед. Два слоя разделяют и органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (35) в виде не совсем белого твердого вещества (10,5 мг; б%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ: 2,12 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 7,б1 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н).
М^Е^): 2б8,11; МДЕЭД: 270,1 б.
ВЭЖХ (способ А), К1: 1,74 мин (чистота: 100%).
Пример 3б. №(2-Метоксиэтил)-№-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил]мочевина (3б)
Стадия I. Этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат.
В пробирке для обработки микроволновым излучением суспендируют 1-(2-амино-4-метил-1,3тиазол-5-ил)-2-бромэтанон, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 2) (400 мг; 1,27 ммоль; 1 экв.) в ЕЮН (7 мл). Добавляют этилтиооксамат (1б8,б мг; 1,27 ммоль; 1 экв.) и смесь нагревают при 120°С в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакция прекращается и образуется осадок. Его фильтруют и промывают ЕЮН с получением этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2-карбоксилата в виде его соли бромисто-водородной кислоты (201 мг; 45,3%). Его суспендируют в смеси ЭСМ/ЕЮН 2:1 (9 мл) и добавляют Амберлист А-21 (200 мг; 4,54 ммоль; 3,58 экв.). Смесь встряхивают в течение 2 ч 30 мин, фильтруют и растворители выпаривают с получением этил-2'-амино-4'метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилата в виде желтого порошка (14б,2 мг; 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ: 1,33 (т, >б Гц, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 4,38 (кв, >б Гц, 2Н), 7,17 (ушир.с, 2Н), 7,82 (с, 1Н).
М^ЕЗ!): 2б8,17; МДЕЭД: 270,1б.
ВЭЖХ (способ А), К1: 1,54 мин (чистота: 99,б%).
Стадия II. 4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амин, соль трифторацетата.
В пробирке для обработки микроволновым излучением растворяют этил-2'-амино-4'-метил-4,5'-би-
1,3-тиазол-2-карбоксилат, полученный на стадии I, описанной выше, (188 мг; 0,70 ммоль; 1 экв.) в морфолине (б мл). Смесь нагревают при 130°С в течение 25 мин с помощью микроволнового излучения. Растворители выпаривают и неочищенную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трифторацетатной соли 4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амина в виде бежевого порошка (171,7 мг; 58%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц) δ: 2,3б (с, 3Н), 3,б7 (м, 4Н), 4,28 (м, 4Н), 7,94 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 2Н).
М^ЕЗ!): 309,04; МДЕЭД: 311,09.
ВЭЖХ, К1: 1,54 мин (чистота: 99,б%).
Стадия III. №[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1карбоксамид.
Трифторацетатную соль 4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амина, полученную на стадии II, описанной выше, (142,4 мг; 0,34 ммоль; 1 экв.) суспендируют в сухом ЭСМ (5 мл). Добавляют СО! (108,8 мг; 0,б8 ммоль; 2 экв.) и триэтиламин (51 мкл; 0,37 ммоль; 1,10 экв.). Для повышения растворимости исходного вещества добавляют небольшое количество ЭМЕ (0,30 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при 40°С. Образуется осадок. Его фильтруют, промывают диэтиловым эфиром с получением №[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1карбоксамида (107,1 мг; 79%), который используют в таком виде на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 51 015628
Стадия Ιν. №(2-Метоксиэтил)-№-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил]мочевина (36).
К №[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамиду, полученному на стадии ΙΙΙ, описанной выше, (50 мг; 0,17 ммоль; 1 экв.) добавляют ОМЕ (2 мл) и
2-метоксиэтиламин (Е1ика) (16 мкл; 0,19 ммоль; 1,10 экв.). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (36) в виде не совсем белого твердого вещества (42,1 мг; 60%).
Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,41 (с, 3Н), 3,30 (м, 5Н), 3,39 (м, 2Н), 3,68 (м, 6Н), 4,33 (м, 2Н),
6,67 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 10,41 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8!): 410,09; М+(Е8^: 412,12.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,41 мин (чистота: 99,7%).
Пример 37. Этил-Ы-({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат (37) (37)
Трифторацетатную соль 4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-амина, полученную, как на стадии ΙΙ примера 36, описанного выше, (150 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) суспендируют в 1)СМ (5 мл). Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (133 мкл; 0,78 ммоль; 2,20 экв.). Добавляют раствор этил2-изоцианатпропионата (А1бпсй) (50,6 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) в 1)СМ (3 мл) и полученную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Добавляют Е!ОАс (10 мл) и смесь промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенную смесь повторно подвергают таким же условиям реакции. После одной ночи при 50°С реакция превращения прекращается, и проводят аналогичную обработку. Неочищенный продукт перекристаллизовывают в МеОН с получением соединения (37) в виде не совсем белого порошка (92,2 мг; 58%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (т, 1=6 Гц, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,68 (м, 6Н), 4,07 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 10,52 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8!): 452,14; М+(Е8^: 454,11.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,89 мин (чистота: 98,9%).
Пример 38. №[2-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-илкарбонил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил]ацетамид (38) (38)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера
13, описанного выше, (160 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) растворяют в ΈΗΕ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (А1бг1сБ) (0,06 мл; 0,53 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,15 мл; 1,06 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают осаждением в МеОН с получением соединения (38) в виде бежевого твердого вещества (64,9 мг, 30%).
(м, 2Н), 7,99 (с, 1 Н), 12,16 (с, 1 Н). М-(Е8!): 407,10; М+(Е8^: 409,21.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,86 мин (чистота: 94%).
Пример 39. 2'-(Ацетиламино)4Ы-(2,3-дигидроксипропил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (39)
(39)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера
13, описанного выше, (160 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) растворяют в ΈΗΕ (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанамин (А1бпсй) (0,07 мл; 0,53 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (0,15 мл;
- 52 015628
1,06 ммоль; 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Поскольку для подвижной фазы в препаративной ВЭЖХ используют небольшое количество ТЕА, защитную группу диола удаляют в процессе концентрирования хроматографических фракций с получением непосредственно соединения (39) в виде не совсем белого твердого вещества (26,6 мг; 14%).
Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,17-3,52 (м, 4Н), 3,67 (м, 1Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 4,93 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,46 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 355,04; М+(Е8Ц: 356,99.
ВЭЖХ (способ А), В!: 1,87 мин (чистота: 100%).
Пример 40. Х-[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]мочевина (40)
(40)
К Х-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамиду, полученному, как на стадии III примера 36, описанного выше, (535 мг; 1,33 ммоль) добавляют ОМЕ (20 мл) и 0,5 М раствор аммиака в диоксане (3,20 мл; 0,5 М; 1,60 ммоль; 1,10 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют небольшое количество 0,5 М раствора аммиака в диоксане (1,46 мл; 0,5 М; 0,73 ммоль; 0,50 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дополнительных часов. После прекращения реакции растворители выпаривают. Полученный неочищенный желтый продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (40) в виде не совсем белого порошка (177 мг; 26%).
Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,41 (с, 3Н), 3,68 (м, 6Н), 4,32 (м, 2Н), 6,42 (ушир.с, 2Н), 7,91 (с,
1Н), 10,45 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Ц: 352,12; М+(Е8Ц: 354,11.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,03 мин (чистота: 99,7%).
Пример 41. Х-{4'-Метил-2-[(3-оксопиперазин-1-ил]карбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид (41)
(41)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (160 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНЕ (8 мл) и ОСМ (4 мл). Добавляют пиперазин-2-он (Ак1пе11) (63,7 мг; 0,64 ммоль; 1,20 экв.) и триэтиламин (0,22 мл; 1,59 ммоль; 3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (41) в виде желтого порошка (47,7 мг; 25%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 364,05; М+(Е8Ц: 365,97.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,14 мин (чистота: 99,5%).
Пример 42. Х-{4'-Метил-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид (42)
(42)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (160 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНЕ (8 мл) и ОСМ (4 мл). Добавляют моногидрат гидрохлорида 4-пиперидона (Ак1пе11) (97,7 мг; 0,64 ммоль; 1,20 экв.) и триэтиламин (0,22 мл; 1,59 ммоль; 3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (42) в виде бледно-желтого порошка (39,2 мг; 20%).
(с, 1Н), 12,17 (с, 1Н).
М-(Е8Ц: 363,09; М+(Е8Ц: 365,04.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,44 мин (чистота: 95,3%).
- 53 015628
Пример 43. №{2-[(3-Гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-илАцетамид (43)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера 13, описанного выше, (160 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и Ώί^Μ (4 мл). Добавляют
3-пирролидинол (Р1ика) (55,4 мг; 0,64 ммоль; 1,20 экв.) и триэтиламин (0,22 мл; 1,59 ммоль; 3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (43) в виде не совсем белого порошка (40,1 мг; 21,5%).
ХН-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,75-2,12 (м, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 3,45-3,70 (м, 2Н), 3,904,25 (м, 2Н), 4,31-4,40 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 12,13 (с, 1Н).
М’(Е81): 353,07; Μ+(Ε8Ι): 351,09.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,21 мин (чистота: 99,3%).
Пример 44. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-Ы-проп-2-ин-1-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (44)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера 13, описанного выше, (160 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и Ώί^Μ (4 мл). Добавляют пропаргиламин (Р1ика) (35,0 мг; 0,64 ммоль; 1,20 экв.) и триэтиламин (0,22 мл; 1,59 ммоль; 3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (44) в виде бледно-желтого порошка (83,3 мг; 49%).
ХН-ЯМР (дМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,14 (с, 1Н, С СН), 4,04 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 9,20 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 12,15 (с, 1Н).
Μ’(Ε8Ι): 319,05; Μ+(ε8ι): 321,05.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,71 мин (чистота: 100%).
Пример 45. №{2-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид (45)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии Ι примера 13, описанного выше, (160 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и Ώί^Μ (4 мл). Добавляют 1-ацетилпиперазин (А1йпсй) (81,5 мг; 0,64 ммоль; 1,20 экв.) и триэтиламин (0,22 мл; 1,59 ммоль; 3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (45) в виде бледно-желтого порошка (127,9 мг; 61%).
ХН-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,57 (м, 4Н), 3,65 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 8,01 (с, 1н), 12,16 (с, 1Н).
Μ’(Ε8Ι): 392,14; Μ+(Ε8Ι): 394,15.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,41 мин (чистота: 100%).
Пример 46. ^№Диметил-Ы~2—({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил] амино } карбонил)глицинамид (46)
- 54 015628
К N-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамиду, полученному как на стадии 3 примера 36, описанного выше, (75 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) добавляют Г)МР (3 мл), ацетат диметиламида глицина (СГетПтрех) (30,1 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (57 мкл;
0,41 ммоль; 2,20 экв.). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (46) в виде светло-желтого твердого вещества (49 мг; 60%).
(м, 2Н), 6,83 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н).
М’^): 437,15; МСЕЗГ): 439,09.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,30 мин (чистота: 99%).
Пример 47. N-({[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)бета-аланин (47)
НО
(47)
К N-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамиду, полученному, как на стадии 3 примера 36, описанного выше, (75 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) добавляют Г)МР (3 мл), бета-аланин (АМпеГ) (18,2 мг; 0,20 ммоль; 1,10 экв.) и триэтиламин (57 мкл; 0,41 ммоль;
2,20 экв.). Смесь перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт кристаллизуют в МеОН с получением соединения (47) в виде светложелтого твердого вещества (17 мг; 22%).
Н-ЯМР (ДМСОЧ, 300 МГц) δ: 2,41 (с, 3Н), 2,49 (м, 4Н), 3,31 (м, 6Н), 4,33 (м, 2Н), 6,71 (ушир.с,
1Н), 7,90 (с, 1Н), 10,47 (ушир.с, 1Н), 12,34 (ушир.с, 1Н). МДЕЗ!): 424,03; М^^): 426,08.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 2,20 мин (чистота: 98%).
Пример 48. Ν- {2- [(4-Фторпиперидин-1 -ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил} ацетамид (48) (48)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют
4-фторпиперидин (ИгоеГет) (95,7 мг; 0,92 ммоль; 1,40 экв.) и триэтиламин (0,37 мл; 2,65 ммоль; 4 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (48) в виде не совсем белого порошка (36 мг; 13%).
Н-ЯМР (ДМСОЧ, 300 МГц) δ: 1,71-2,12 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 4,33 (м,
2Н), 4,97 (ттд, 1=3, 6, 51 Гц, 1Н, -СРН), 8,02 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н).
МДЕЗ!): 367,13; М^^): 369,12.
ВЭЖХ (способ А), Я1: 3,04 мин (чистота: 95,8%).
Пример 49. Ν-(2-{[(18,58,78)-7-(Гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]карбонил}4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил)ацетамид (49) но (49)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ТНР (8 мл) и 1)СМ (4 мл). Добавляют (18,58,78)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-7-илметанол, синтезированный в соответствии с литературой (Оиагпа е! а1. I. Огд. СКет. 1999, 64, 7347) (96,2 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.), и триэтиламин (0,37 мл; 2,65 ммоль; 4 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (49) в виде не совсем белого порошка (73 мг; 26%).
- 55 015628
Μ(Ε8!): 409,16; Μ+(Ε8^: 411,07.
ВЭЖХ (способ Α), К1: 2,16 мин (чистота: 95,46%).
Пример 50. Эти.1-\'-(! [2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бетааланинат (50)
Стадия I. (2'-Амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил)ацетонитрил).
1-(2-Амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-бромэтанон, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 2) (116,97 мг; 0,50 ммоль; 1 экв.) и 2-цианотиоацетамид (ΑΜτΐοΗ) (50,1 мг; 0,50 ммоль; 1 экв.) растворяют в 1'ЛО11 (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривают с получением желто-оранжевого твердого вещества, которое очищают флэшхроматографией (градиент СНС^/ЙОН, от 50:1 до 10:1). (2'-Амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2ил)ацетонитрил выделяют в виде оранжевого твердого вещества (71,6 мг; 61%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,41 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,23 (ушир.с, 2Н).
Μ-(Ε8^: 235,04; Μ+(Ε8^: 237,06.
ВЭЖХ (способ Α), К1: 1,16 мин (чистота: 98,3%).
Стадия II. Этил-№({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бетааланинат (50).
(2'-Амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил)ацетонитрил, полученный на стадии I, описанной выше, (236,3 мг; 1 ммоль; 1 экв.) суспендируют в ОС Μ (5 мл). Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (377 мкл; 2,20 ммоль; 2,20 экв.), а затем раствор этил-3-изоцианатпропионата (143,1 мг; 1 ммоль; 1 экв.) в ОС\1 (3 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Поскольку реакция не прекращается, добавляют вторую партию этил-3-изоцианатпропионата (ΑΙάτΐοΗ) (143,1 мг; 1 ммоль; 1 экв.). Через 36 ч реакция прекращается. Растворители выпаривают. Добавляют 1'ЛОЛе и смесь промывают солевым раствором, сушат над \1д8О.| и выпаривают. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (50) в виде не совсем белого твердого вещества (76,6 мг; 20%).
1Н-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 1,21 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,58 (м, 2Н), 3,39 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,72 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1Н).
Μ-(Ε8^: 378,17; Μ+(Ε8^: 380,10.
ВЭЖХ (способ Α), К1: 2,60 мин (чистота: 100%).
Пример 51. №(2-{[(1К,5К,7К)-7-(Гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил)ацетамид (51)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (200 мг, 0,66 ммоль, 1 экв.) растворяют в ΤΗΕ (8 мл) и ОС\1 (4 мл). Добавляют (1К,5К,7К)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-7-илметанол, синтезированный в соответствии с литературой (Оиагпа е! а1., 1999, I. Огд. Сйет., 64, 7347) (96,2 мг; 0,66 ммоль; 1 экв.), и триэтиламин (0,37 мл; 2,65 ммоль; 4 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (51) в виде не совсем белого порошка (110 мг; 40%).
Μ(Ε8!): 408,99; Μ+(Ε8^: 410,89.
ВЭЖХ (способ Α), К1: 2,15 мин (чистота: 99,8%).
Пример 52. трет-Бутил-№({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)бета-аланинат (52)
- 56 015628
Стадия I. №[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид.
К суспензии (2'-амино-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил)ацетонитрила (1000 мг; 3,15 ммоль; 1 экв.) и СЙЛ (1372,3 мг; 8,46 ммоль; 2,68 экв.) в сухом ОСМ (65 мл) добавляют триэтиламин (0,65 мл; 4,69 ммоль; 1,49 экв.). Добавляют ОМР (4 мл) и смесь нагревают при 45°С в течение одной ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок фильтруют и промывают Е12О с получением №[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамида, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (822,8 мг; 79%).
Стадия II. трет-Бутил-№({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бетааланинат (52).
К №[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамиду, полученному на стадии I, как описано выше, (160 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) добавляют ОМР (8 мл), гидрохлорид трет-бутилового сложного эфира аланина (Васйет) (87,9 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (148 мкл; 1,07 ммоль; 2,20 экв.). Через 15 мин при комнатной температуре растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. К очищенным фракциям добавляют насыщенный раствор ΝηΙ 1СО3 (250 мл) и требуемый продукт экстрагируют посредством ОСМ (3x100 мл). Органические фазы сушат над МдЗО4 и растворители выпаривают. Соединение (52) получают в виде бежевого твердого вещества (92,8 мг; 47%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 1,40 (с, 9Н), 2,41 (м, 5Н), 3,33 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,63 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,48 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Г): 406,23; М+(Е8^: 407,94.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,17 мин (чистота: 99,8%).
Пример 53. [4'-Метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]ацетонитрил (53)
(53)
К раствору 2-бром-1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона (промежуточное соединение 3) (75 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) в ЕЮН (2 мл) добавляют триэтиламин (66 мкл; 0,48 ммоль; 2,50 экв.) и 2-цианотиоацетамид (19,0 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают этанолом с получением соединения (53) в виде коричневого твердого вещества (35,4 мг; 59%).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ: 2,49 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,44 (м, 1Н), 11,79 (ушир.с, 1Н).
М^ЕЗ!): 312,88; М^ЕЗ^: 314,95.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,47 мин (чистота: 93,5%).
Пример 54. Этил-4'-метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат (54)
(54)
К раствору 2-бром-1-[4-метил-2-(пиразин-2-иламино)-1,3-тиазол-5-ил]этанона (промежуточное соединение 3) (75 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) в ЕЮН (2 мл) добавляют этилтиооксамат (25,3 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.). Смесь нагревают при 100°С в течение 10 мин. Растворители выпаривают и неочищенный продукт суспендируют в ЕЮН, фильтруют и сушат в вакууме. Его растворяют в смеси ТНР (1 мл) и ОСМ (1 мл) и добавляют Р8-ОША (АгдоиаШ) (27,3 мг; 0,10 ммоль; 0,75 экв.). Через 15 мин встряхивания при комнатной температуре смесь фильтруют и растворители выпаривают с получением соединения (54) в виде коричневого твердого вещества (45,6 мг; 69%).
1Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ: 1,17 (т, 1=6 Гц, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 4,42 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=1,1, 2,6 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 11,88 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Р): 346,13; МСЕЗР): 348,10.
ВЭЖХ (способ Α), Κΐ: 3,03 мин (чистота: 94%).
- 57 015628
Пример 55. [4'-Метил-2'-(1Н-пиразол-3-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]ацетонитрил (55)
(55)
К раствору 1-{2-[(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}-2-бромэтанона (промежуточное соединение 4) (150 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.) в Е!ОН (5 мл) добавляют 2-цианотиоацетамид (35,4 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.). Полученную смесь нагревают в течение 10 мин при 60°С, в течение 10 мин при 70°С и в течение 10 мин при 80°С с помощью микроволнового излучения. После прекращения реакции добавляют Е!2О. Полученный осадок фильтруют и промывают Е!2О с получением соединения (55) в виде бежевого твердого вещества (84,1 мг; 62%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,46 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,01 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=2 Гц, 1Н), 11,26 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 301,13; М+(Е81): 303,14.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,84 мин (чистота: 92,7%).
Пример 56. Х-[4'-Метил-2-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид (56)
(56)
Х-[5-(Бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 1) (300 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.) и 3-морфолин-4-ил-3-тиоксопропионамид (157,7 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.) растворяют в Е!ОН (10 мл). Добавляют триэтиламин (0,29 мл; 2,09 ммоль; 2,5 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт растворяют в ЕЮАс и промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После фильтрации и выпаривания растворителей полученное желтое твердое вещество растворяют в смеси ЭСМ, Е!2О и ЕЮН. Концентрирование этого раствора приводит к осаждению соединения (56) в виде желтого твердого вещества (126,2 мг; 41%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,35 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 3,7-3,81 (м, 8Н), 4,47 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 12,29 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 365,3; М+(Е81): 367,3.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,21 мин (чистота: 93,8%).
Пример 57. Х',2-(4'-Метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2,2'-диил)диацетамид (57)
(57)
Х-[5-(Бромацетил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид, соль бромисто-водородной кислоты (промежуточное соединение 1) (300 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.), и 2-тиокарбамоилацетамид (99 мг; 0,84 ммоль; 1 экв.) растворяют в Е!ОН (10 мл). Добавляют триэтиламин (0,29 мл; 2,09 ммоль; 2,5 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт растворяют в ЕЮАс и промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После фильтрации и выпаривания растворителей полученный неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ОСМ/МеОН 20/1) с получением соединения (57) в виде оранжевого твердого вещества (6,1 мг; 3%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,22 (с, 3н), 2,55 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 12,15 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 295,2; М+(Е81): 297,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,67 мин (чистота: 95,9%).
- 58 015628
Пример 58. трет-Бутил-4-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутаноат (58)
2-Амино-4-метил-[4,5]-бистиазолил-2-ил)ацетонитрил (промежуточное соединение 5) (100 мг; 0,42 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ТНЕ (10 мл). Раствор помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют ТВТи (203,8 мг; 0,63 ммоль; 1,5 экв.), моно-трет-бутиловый сложный эфир янтарной кислоты (184,3 мг; 1,06 ммоль; 2,5 экв.) и 1)!ЕА (144 мкл; 0,85 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенную смесь растворяют в 1)С\1. Органический слой промывают насыщенным раствором N1ЦС1 (два раза), а затем солевым раствором. Его сушат над Мд804 и растворители удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (58) в виде белого твердого вещества (85,6 мг; 51%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,36 (с, 9Н), 2,26 (с, 3Н), 2,55 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 7,71 (с, 1 Н), 12,16 (с, 1 Н).
М-(Е8Т): 391,29; М+(Е8Т): 393,33.
ВЭЖХ (способ А), К1: 3,55 мин (чистота: 100%).
Пример 59. Метил-5-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-5-оксопентаноат (59)
2-Амино-4-метил-[4,5]-бистиазолил-2-ил)ацетонитрил (промежуточное соединение 5) (100 мг; 0,42 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ТНЕ (10 мл). Полученный раствор помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют ТВТи (203,8 мг; 0,63 ммоль; 1,5 экв.), монометиловый эфир пентандиовой кислоты (154,6 мг; 1,06 ммоль; 2,5 экв.) и 1)!ЕА (144,0 мкл; 0,85 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт растворяют в ЭСМ. Органический слой промывают насыщенным раствором N1ЦС1 (два раза) и солевым раствором. Его сушат над Мд804 и растворители удаляют в вакууме. Затем неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (59) в виде белого твердого вещества (78,8 мг; 51%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,81 (кв, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,48 (т, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 7,71 (с, 1 Н), 12,12 (с, 1 Н).
М-(Е8Т): 363,3; М+(Е8Т): 365,2.
ВЭЖХ (способ А), К1: 2,89 мин (чистота: 99,07%).
Пример 60. Метил-6-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-6-оксогексаноат (60)
2-Амино-4-метил-[4,5]-бистиазолил-2-ил)ацетонитрил (промежуточное соединение 5) (100 мг; 0,42 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ТНЕ (10 мл). Полученный раствор помещают в атмосферу азота. Последовательно добавляют ТВТи (203,8 мг; 0,63 ммоль; 1,5 экв.), монометиловый эфир гександиовой кислоты (169,4 мг; 1,06 ммоль; 2,5 экв.) и 1)!ЕА (144 мкл; 0,85 ммоль; 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 суток при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочи
- 59 015628 щенный продукт растворяют в ОСМ. Органический слой промывают насыщенным раствором ИН4С1 (два раза) и солевым раствором. Его сушат над Мд8О4 и растворители удаляют в вакууме. Затем неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (60) в виде бежевого твердого вещества (76,5 мг; 48%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,32 (м, 4Н), 2,08 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 11,88 (с, 1Н).
М-(Е81): 377,3; М+(Е81): 379,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,12 мин (чистота: 99,47%).
Пример 61. 2'-(Ацетиламино)-Ы^№,4'-триметил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (61)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (110 мг; 0,36 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ТНГ (10 мл). В атмосфере азота добавляют диметиламин (0,27 мл; 0,55 ммоль; 1,5 экв.) и триэтиламин (0,08 мл; 0,55 ммоль; 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривают и неочищенный продукт сразу очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (61) в виде не совсем белого твердого вещества (65,0 мг; 57%).
'11-ЯМ1Р (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,13 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 7,97 (с, 1Н), 12,14 (с, 1Н).
М-(Е81): 309,2; М+(Е81): 311,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,49 мин (чистота: 99,52%).
Пример 62. 2'-(Ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид (62)
2'-Ацетиламино-4'-метил-[4,5']-битиазолил-2-карбонилхлорид, полученный, как на стадии I примера 13, описанного выше, (110 мг; 0,36 ммоль; 1 экв.) растворяют в безводном ТНГ (10 мл). В атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,08 мл; 0,55 ммоль; 1,5 экв.). В течение 10 мин барботируют аммиак (газообразный). Колбу закрывают и реакционную смесь перемешивают в течение 20 дополнительных минут при комнатной температуре. Растворители удаляют и неочищенный продукт сразу очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (62) в виде не совсем белого твердого вещества (25,6 мг; 22%).
'| Ι-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,13 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 7,95 (д, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н).
М-(Е81): 281,1; М+(Е81): 283,1.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,10 мин (чистота: 88,54%).
Пример 63. 4-{[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутановая кислота (63)
трет-Бутил-4-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутаноат, соединение (58), (63 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.) растворяют в ОСМ (3 мл). По каплям добавляют трифторуксусную кислоту (0,16 мл; 2,09 ммоль; 13 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (63) в виде не совсем белого твердого вещества (54 мг; 29%).
'11-ЯМ1Р (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,55 (с, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 12,15 (с, 2Н).
М-(Е81): 335,17; М+(Е81): 337,2.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,11 мин (чистота: 99,89%).
- 60 015628
Пример 64. 5-{[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-5-оксопентановая кислота (64)
Метил-5-{ [2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-5-оксопентаноат, соединение (59), (78 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.) растворяют в ТНГ (12 мл) и воде (3 мл). Добавляют моногидрат гидроксида лития (18 мг; 0,43 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем ее подкисляют посредством 1н. НС1. После выпаривания растворителей полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения (64) в виде не совсем белого твердого вещества (5,5 мг; 8%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,78 (т, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 12,10 (с, 2Н).
М^ЕЗЦ: 349,20; М+(Е8Ц 351,18.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,28 мин (чистота: 100%).
Пример 65. трет-Бутил-К-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)глицинат
(65)
К-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (160 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) растворяют в ЭМГ (8 мл). Добавляют раствор трет-бутилового эфира глицина (63,5 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в ЭМГ (1 мл) и триэтиламин (74 мкл; 0,53 ммоль; 1,10 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной. Через 45 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют ЭМГ с получением 235,8 мг темно-коричневого твердого вещества, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором КаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (65) в виде коричневого твердого вещества (27,30 мг; 14%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,48 (с, 9Н), 2,55 (с, 3Н), 4,03 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 7,19 (с, 1Н).
М^ЕЗЦ: 392,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,05 мин (чистота: 100%).
Пример 66. трет-Бутил-4-[({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)амино}бутаноат
К-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (160 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) растворяют в ЭМГ (8 мл). Добавляют гидрохлорид трет-бутил4-аминобутаноата (94,8 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (148 мкл; 1,07 ммоль; 2,20 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной. Через 30 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют ОМЕ. Полученное неочищенное масло растворяют в ЭСМ и промывают два раза насыщенным раствором КН4С1 и два раза насыщенным раствором КаНСО3. Органический слой сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором КаНСО3 и требуемое соединение экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (66) в виде светлого коричневого порошка (84,1 мг; 41%).
- 61 015628 1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,39 (с, 9Н), 1,66 (м, 2Н), 2,21 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,59 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,36 (ушир.с, 1Н).
М-^): 420,3.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,41 мин (чистота: 100%).
Пример 67. №2-({[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-Н^ диметилглицинамид
(67) №[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (160 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) растворяют в БМГ (7 мл). Добавляют раствор Ν,Ν-диметилглицинамидацетата (78,5 мг; 0,48 ммоль; 1 экв.) в БМГ (0,50 мл) и триэтиламин (148 мкл; 1,07 ммоль; 2,20 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной, и через 1 ч реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют БМГ с получением темно-коричневого масла, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором Ναΐ 1СО3 и требуемое соединение экстрагируют посредством БСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (67) в виде бежевого твердого вещества (67,6 мг; 37%).
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ: 2,42 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 4,01 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,66 (ушир.с, 1Н).
М‘(Е8Т): 363,23; М*^): 365,21.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 2,16 мин (чистота: 97,32%).
Пример 68. трет-Бутил-№({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-
№[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 7) (160 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.) растворяют в БМГ (8 мл). Добавляют гидрохлорид трет-бутил-бета-аланината (71,9 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (121 мкл; 0,87 ммоль;
2,20 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной и через 45 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют БМГ с получением желтого масла. Его перекристаллизовывают в МеОН с получением соединения (68) в виде желтого твердого вещества (159,1 мг; 83%).
1Н-ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ: 1,40 (с, 9Н), 2,41 (м, 5Н), 3,33 (м, 2Н), 3,68 (м, 6Н), 4,33 (м, 2Н), 6,64 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 10,52 (ушир.с, 1Н).
М (I/8!): 480,37; М*^): 482,42.
ВЭЖХ (способ А), Κΐ: 3,45 мин (чистота: 99,84%).
Пример 69. №[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-№(2-морфолин-4-ил-
2-оксоэтил)мочевина
(69) №[4'-Метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 7) (160 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.) растворяют в БМГ (7 мл). Добавляют раствор 2-амино-1-морфолин-4-илэтанона (57,0 мг; 0,40 ммоль; 1 экв.) в БМГ (0,50 мл) и триэтиламин (60 мкл; 0,44 ммоль; 1,10 экв.). Через 1 ч 15 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют БМГ с получением белого твердого вещества, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором Ναΐ 1СО3 и требуемое соединение экстрагируют посредством БСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с
- 62 015628 получением соединения (69) в виде не совсем белого твердого вещества (103,7 мг; 55%). 1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,36 (с, 3Н), 3,43 (м, 4Н), 3,57 (м, 4Н), 3,68 (м, 6Н), 4 (д, 6=3 Гц, 2Н), 4,36 (м, 2Н), 6,95 (ушир.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н).
М-(Е81): 479,31; М+(Е81): 481,29.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,36 мин (чистота: 97,41%).
Пример 70. Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-Х-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)мочевина
(70)
Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) растворяют в 1)М1; (5 мл). Добавляют 2-амино-1-морфолин-4илэтанон (43,6 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (46 мкл; 0,33 ммоль; 1,10 экв.). Через 20 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют 1)М1; с получением коричневого масла. Его перекристаллизовывают в МеОН с получением соединения (70) в виде бежевого порошка (54,5 мг; 44%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,42 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 4,05 (д, 6=3 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,85 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,67 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 405,22; М+(Е81): 407,16.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,07 мин (чистота: 93,78%).
Пример 71. Метил-Х-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета аланинат
Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (330 мг; 1 ммоль; 1 экв.) растворяют в 1)М1; (15 мл). Добавляют гидрохлорид метилового эфира бета-аланина (139,4 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (305 мкл; 2,20 ммоль; 2,20 экв.). Менее чем через 15 мин смесь становится гомогенной, и через 20 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют 1)М1; с получением коричневого масла. Его растворяют в ОСМ и промывают два раза насыщенным раствором ХН4С1. Объединенные органические слои сушат над Ха28О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (71) в виде коричневого твердого вещества (296,2 мг; 81%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,41 (с, 3Н), 2,53 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 4,59 (с, 2Н), 6,70 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 364,21; М+(Е81): 366,19.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,41 мин (чистота: 94,04%).
Пример 72. Х~3~-({[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-Х,Х-диизопропил-бета-аланинамид
(72)
Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) растворяют в 1)М1; (5 мл). Добавляют Ν,Ν-диизопропил-бетааланинамид (амин 6) (86,7 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) и триэтиламин (92 мкл; 0,67 ммоль; 2,20 экв.). Через 20 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют 1)М1; с получением бесцветного масла, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором ХаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством ОСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (72) в виде белого твердого вещества (79,8 мг; 61%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (д, 6=6 Гц, 6Н), 1,36 (д, 6=6 Гц, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 2,58 (т,
6=6 Гц, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,35 (ушир.с, 1Н).
М-(Е81): 433,30; М+(Е81): 435,35.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,16 мин (чистота: 99,68%).
- 63 015628
Пример 73. Х~3~-({2-Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-Х-(2гидрокси-1,1-диметилэтил)-бета-аланинамид но
(73)
Ν-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1 Н-имидазол-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют Х-(2-гидрокси-1,1 диметилэтил)-бета-аланинамид (амин 7) (91,3 мг; 0,33 ммоль; 1,10 экв.) и триэтиламин (92 мкл; 0,67 ммоль; 2,20 экв.). Через 20 мин реакция прекращается? и ОМЕ удаляют при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором ХаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством
ОСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (73) в виде белого твердого вещества (74,8 мг; 58%).
*Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,17 (с, 6Н), 2,28 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,38 (д,
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,20 мин (чистота: 100%).
Пример 74. Х-(трет-Бутил)-Х~3—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинамид
(74)
Х-(трет-Бутил)-бета-аланинамид (амин 8) (93,8 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (126 мкл; 0,91 ммоль; 3 экв.) и Х-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной, и через 45 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором ХаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством ОСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (74) в виде белого твердого вещества (53 мг; 43%).
*Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,31 (с, 9Н), 1,71 (ушир.с, 1Н), 2,46 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 5,74 (ушир.с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,56 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8^: 405,31; М+(Е8^: 407,34.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,62 мин (чистота: 99,77%).
Пример 75. Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-Х-[3-(2,2-диметил-1,3-тиазолидин3-ил)-3-оксопропил]мочевина
(75)
3-(2,2-Диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амин (амин 9) (43,9 мг; 0,15 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (3 мл). Добавляют триэтиламин (50 мкл; 0,36 ммоль; 3 экв.) и Х-[2-(цианометил)-4'метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (40 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.). Через 20 мин реакция прекращается, и растворители выпаривают. Полученное бесцветное масло очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором ХаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством ОСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (75) в виде бежевого твердого вещества (31,9 мг; 58%).
*Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,81 (с, 6Н), 2,51 (с, 3Н), 2,57 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,62 (м,
2Н), 3,84 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,47 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8^: 449,27; М+(Е8^: 451,35.
ВЭЖХ (способ А), В!: 2,96 мин (чистота: 91,70%).
- 64 015628
Пример 76. Х-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-Х-[3-(4,4-диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропил]мочевина
3-(4,4-Диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3-оксопропан-1-амин (амин 10) (104 мг; 0,36 ммоль;
1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (126 мкл; 0,91 ммоль; 3 экв.) и Х-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.). Через 20 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют ОМЕ с получением бесцветного масла, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором №11СО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством 1)СМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (76) в виде бежевого твердого вещества (71,3 мг; 54%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,43 (с, 6Н, минорный ротамер), 1,47 (с, 6Н, основной ротамер), 2,43 (т, 1=6 Гц, 2Н, основной ротамер), 2,51 (с, 3Н), 2,70 (т, 1=6 Гц, 2Н, минорный ротамер), 3,64 (м, 2н), 3,72 (с, 2Н, основной ротамер), 3,79 (с, 2Н, минорный ротамер), 4,12 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н, основной ротамер), 5,13 (с, 2Н, минорный ротамер), 7,16 (с, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Г): 433,29; М4^): 435,33.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,51 мин (чистота: 99,82%).
Пример 77. Х-2-({[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-Х-(2,2диметилпропил)глицинамид
(77)
Х-(2,2-Диметилпропил)глицинамид (амин 11) (93,8 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (126 мкл; 0,91 ммоль; 3 экв.) и Х-[2-(цианометил-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 15 мин смесь становится гомогенной, и через 20 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором №11СО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством 1)СМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (77) в виде светло-фиолетового порошка (83,8 мг; 68%).
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ: 0,83 (с, 9Н), 2,42 (с, 3Н), 2,92 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=6 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,81 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,89 (т, 1=6 Гц, 1Н), 10,58 (ушир.с, 1Н).
М-(Е8Ц 405,30; \Е(Е8Е): 407,32.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,81 мин (чистота: 100%).
Пример 78. Х-(3-Азокан-1-ил-3-оксопропил)-Х-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'ил] мочевина
3-Азокан-1-ил-3-оксопропан-1-амин (амин 12) (108,3 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (126 мкл; 0,91 ммоль; 3 экв.) и Х-[2-(цианометил-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 15 мин смесь становится гомогенной, и через 20 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором №11СО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством 1)СМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (78) в виде светло-зеленого твердого вещества (106,3 мг; 79%).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: 1,45 (м, 6Н), 1,62 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,52 (м, 2Н), 3,36 (м, 6Н), 4,59 (с, 2Н), 6,72 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н).
- 65 015628
М^ЕЗ^: 445,35; М+(Е8Ц 447,40.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,13 мин (чистота: 100%).
Пример 79. К-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-К'-[2-(1-изопропил-1Н-имидазол-
4-ил)этил]мочевина
(79)
2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-4-ил)этанамин (амин 13) (57 мг; 0,25 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в □МЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (116 мкл; 0,84 ммоль; 4 экв.) и К-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (69,4 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 15 мин смесь становится гомогенной, и через 45 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют ОМЕ с получением коричневого масла, которое очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, градиент от 10/0 до 9/1 в течение 25 мин). Соединение (79) выделяют в виде бежевого твердого вещества (12,3 мг; 14%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,36 (д, 1=6 Гц, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 4,32 (септ, 1=6 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 10,46 (ушир.с, 1Н).
М (Е8!): 414,36; М+(Е8Ц 416,40.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,02 мин (чистота: 99,26%).
Пример 80. К-[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-К'-[2-(1-этил-1Н-имидазол-4ил)этил] мочевина
(80)
2-(1-Этил-1Н-имидазол-4-ил)этанамин (амин 14) (77 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) растворяют в ОМЕ (5 мл). Добавляют триэтиламин (168 мкл; 1,21 ммоль; 4 экв.) и К-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (100 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 15 мин смесь становится гомогенной, и через 45 мин реакция прекращается. При пониженном давлении удаляют ОМЕ с получением коричневого масла, которое очищают флэшхроматографией (ЭСМ/МеОН, градиент от 10/0 до 9/1 в течение 25 мин). Соединение (80) выделяют в виде бежевого твердого вещества (23,5 мг; 19%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,31 (т, 1=6 Гц, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,92 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,87 мин (чистота: 98,07%).
Пример 81. К-[2-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил]-К'-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил]мочевина
2-(5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамин (амин 15) (136 мг; 0,48 ммоль; 2 экв.) растворяют в □МЕ (4 мл). Добавляют триэтиламин (133 мкл; 0,96 ммоль; 4 экв.) и К-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (79,3 мг; 0,24 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной, и через 30 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором КаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (81) в виде бежевого порошка (32,5 мг; 31%).
Ή-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 1,36 (с, 9Н), 2,41 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 4,59 (с,
2Н), 6,71 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,53 (ушир.с, 1Н).
М (Е8!): 430,35; М+(Е8Ц 432,40.
ВЭЖХ (способ А), К!: 3,15 мин (чистота: 99,4%).
- 66 015628
Пример 82. №[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-№-[2-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил )этил] мочевина
(82)
2-(5-Изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанамин (амин 16) (129,2 мг; 0,48 ммоль; 2 экв.) растворяют в БМР (4 мл). Добавляют триэтиламин (133 мкл; 0,96 ммоль; 4 экв.) и №[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'би-1,3-тиазол-2'-ил]-1Н-имидазол-1-карбоксамид (промежуточное соединение 6) (79,3 мг; 0,24 ммоль; 1 экв.). Менее чем через 1 мин смесь становится гомогенной, и через 30 мин реакция прекращается. Растворители выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализуют насыщенным раствором NаНСО3 и требуемый продукт экстрагируют посредством БСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением соединения (82) в виде белого порошка (29,6 мг; 30%).
1Н-ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ: 1,30 (д, 1=6 Гц, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,71 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 10,52 (ушир.с, 1Н).
М-(ЕМ): 416,33; М+(ЕМ): 418,36.
ВЭЖХ (способ А), К!: 2,94 мин (чистота: 91,6%).
Пример 83. №(4'-Метил-2- {[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил }-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил)ацетамид (83)
(83)
Стадия I. №{2-[(2Е)-2-Амино-2-(гидроксиимино)этил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид.
№[2-(Цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид, соединение (3) (50 мг; 0,18 ммоль; 1 экв.), растворяют в диоксане (10 мл). Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (15 мг; 0,22 ммоль;
1,20 экв.) и Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,03 мл; 0,22 ммоль; 1,20 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и диоксан выпаривают. Осадок отбирают в ЕЮАс и промывают несколько раз водой (3x10 мл). Органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 50/50) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (50 мг; 95%).
1Н-ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ: 2,10 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 5,62 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 9,10 (м, 1Н).
М-(ЕМ): 310,2; М+(ЕМ): 312,2.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,38 мин (чистота: 81,1%).
Стадия II. №(4'-Метил-2-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-4,5'-би-1,3тиазол-2'-ил)ацетамид (83).
№{2-[(2Е)-2-Амино-2-(гидроксиимино)этил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид, полученный на стадии I, как описано выше (45 мг; 0,14 ммоль; 1 экв.), растворяют в ВМР (3 мл) при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют №метил-4-пиперидинкарбоновую кислоту (102 мг; 0,72 ммоль; 5 экв.), предварительно активированную хлористо-водородной кислотой 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (138,5 мг; 0,72 ммоль; 5 экв.) в ВСМ (3 мл). Ее перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции добавляют воду (1 мл) и растворители концентрируют до высушивания. Осадок отбирают в Е!ОАс и промывают несколько раз водой (3x5 мл). Органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают. Осадок сразу отбирают в пиридин (3 мл) и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают и пиридин выпаривают до высушивания. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 10/90) с получением соединения (83) в виде масла (30 мг; 66%).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,90 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 9,50 (м, 1Н), 12,10 (м, 1Н).
М-(ЕМ): 417,5; М+(Е8Г): 419,5.
ВЭЖХ (способ А), К!: 1,96 мин (чистота: 86,9%).
- 67 015628
Пример 56. Способы биологического анализа.
Соединения по настоящему изобретению могут быть исследованы в следующих анализах.
а) Высокопроизводительный анализ РПК-киназы липидов (анализ связывания).
Эффективность соединений по изобретению в отношении ингибирования индуцируемого посредством РПК фосфорилирования липидов можно тестировать посредством следующего анализа связывания.
Анализ сочетает технологию сцинтилляционного анализа сближения (8РА, Атегзйат) и способность неомицина (поликатионного антибиотика) связывать фосфолипиды с высокой аффинностью и специфичностью. Сцинтилляционный анализ сближения основан на свойствах изотопов со слабой эмиссией (таких как 3Н, ^Д, 33Р). Покрытие гранул 8РА неомицином дает возможность определения фосфорилированных липидных субстратов после инкубации с рекомбинантной РПК и радиоактивным АТФ в одной лунке, посредством иммобилизации радиоактивных фосфолипидов на гранулах 8РА вследствие их специфичного связывания с неомицином.
В 384-луночный МТР, содержащий 5 мкл тестируемого соединения формулы (I) (растворенного в 6% ДМСО; с получением концентрации тестируемого соединения 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 мкМ), добавляют следующие компоненты для анализа: 1) 5 мкл (58 нг) рекомбинантной ОВТ-РНКу человека (в 40 мМ Нерез, рН 7,4, 1 мМ ЭТТ и 5% этиленгликоле); 2) 10 мкл липидных мицелл и 3) 10 мкл киназного буфера ( [33Р] У АТФ 45 мкМ/60 нКи, 30 мМ М§С1, 1 мМ ΌΤΤ, 1 мМ $ глицерофосфат, 100 мкМ ^зУО* холат \а 0,3%, в 40 мМ Нерез, рН 7,4). После инкубации при комнатной температуре в течение 180 мин при осторожном встряхивании реакцию останавливают добавлением 60 мкл раствора, содержащего 100 мкг покрытых неомицином гранул РУТ 8РА в РВ8, содержащем 10 мМ АТФ и 5 мМ ЭДТА. Далее анализируемую смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин при осторожном встряхивании, обеспечивая связывание фосфолипидов с гранулами неомицин-8РА. После осаждения покрытых неомицином гранул РУТ 8РА в течение 5 мин при 1500хд, радиоактивный Р1Шпз(3)Р количественно определяют посредством сцинтилляционного подсчета в устройстве для счета в планшетах Ша11ае М1егоВе1а™.
Значения, указанные в табл. I, относятся к Ю50 (мкМ) в отношении РККу, т.е. к количеству, необходимому для достижения 50% ингибирования указанной мишени. Указанные значения показывают значительную ингибиторную эффективность соединений тиазола в отношении РПКу.
Примеры ингибиторной активности соединений по этому изобретению указаны в табл. I. Таблица I
Значения !С50 производных тиазола в отношении Р!3Ку
Ь) Клеточный ЕП8А для мониторинга ингибирования РКК.
Эффективность соединений по этому изобретению в отношении ингибирования индуцируемого посредством РКК фосфорилирования АкСРКВ можно тестировать в следующем клеточном анализе.
Измерение фосфорилирования Ак/РКВ в макрофагах после стимуляции компонентом комплемента 5а: 264 Ι\π\ν: макрофаги 264-7 Яа\\· (культивируемые в среде ОМЕМ-Р12, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку и антибиотики) высевают в количестве 20000 клеток/лунка в 96 МТР за 24 ч до стимуляции клеток. Перед стимуляцией 50 нМ компонентом комплемента 5 а в течение 5 мин клетки не подпитывают сывороткой в течение 2 ч и предварительно обрабатывают ингибиторами в течение 20 мин. После стимуляции клетки фиксируют в 4% формальдегиде в течение 20 мин и промывают 3 раза в РВ8, содержащем 1% Тгйоп Х-100 (РВ8/Тгйоп). Эндогенную пероксидазу блокируют посредством ин
- 68 015628 кубации в течение 20 мин в 0,6% Н2О2 и 0,1% азиде натрия в ΡΒ8/Τ^^!οη и промывают 3 раза в ΡΒ8/Τ^^!οη. Затем клетки блокируют посредством инкубации в течение 60 мин с 10% эмбриональной телячьей сывороткой в ΡΒ8/Τ^^!οη. Затем проводят детекцию фосфорилированного АкЕЕКВ посредством инкубации в течение ночи при 4°С с первичным антителом (против фосфосерина 473 Ак! 1НС, Се11 81§па1тд), разбавленным в 800 раз в ΡΒ8/Τ^^!οп, содержащим 5% бычий сывороточный альбумин (В8А). После 3 промываний в ΡΒ8/Τ^^!οп, клетки инкубируют в течение 60 мин с конъюгированным с пероксидазой вторичным антителом козы против антител кролика (разведение 1/400 в ΡΒ8/Τ^^!οη, содержащем 5% В8А), промывают 3 раза в ΡΒ8/Τ^^!οη и 2 раза в ΡΒ8 и далее инкубируют в 100 мкл люминесцентного раствора субстратного реагента ^егсе) в течение 2 мин, а затем проводят считывание (1 с/лунка).
Значения, указанные в табл. ΙΙ, показывают процентное ингибирование фосфорилирования АКТ по сравнению с исходным уровнем. Указанные значения показывают очевидный эффект соединений тиазола на активацию фосфорилирования АКТ в макрофагах.
Примеры ингибиторной активности соединений по этому изобретению указаны в табл. ΙΙ.
Таблица II
Значения 1С50 производных тиазола в клеточном анализе
Пример № Клеточный анализ (Р-АкЪ, ЕИза) 1С50 [нМ]
2 710
8 910
Пример 57. Модель индуцируемого тиогликолятом рекрутинга клеток в перитонеальной полости.
Эффективность т νίνο соединений по этому изобретению в отношении ингибирования миграции лейкоцитов при внутрибрюшинной иммунизации тиогликолятом можно тестировать с помощью следующего анализа.
Экспериментальный протокол.
Самок мышей С3Н в возрасте 8-10 недель подвергают голоданию в течение 18 ч. За 15 мин до внутрибрюшинной инъекции тиогликолята (1,5%, 40 мл/кг) самкам перорально вводят тиазолы формулы (I). Контрольным мышам вводят СΜС/Τ^ееη в качестве носителя (10 мл/кг). Затем мышей умерщвляют посредством ингаляции СО2 и перитонеальную полость промывают два раза 5 мл ледяного ΡΒ8/1 мМ ЭДТА. Лаважи делают через 4 или 48 ч после иммунизации тиогликолятом для оценки рекрутинга нейтрофилов или макрофагов соответственно. Лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты или макрофаги) подсчитывают с использованием Весктап Сои1!ег® АСТ 5άΐίϊ™. В качестве контрольного лекарственного средства используют дексаметазон.
Пример 58. Получение фармацевтического состава.
Состав 1. Таблетки.
Соединение формулы (Ι) смешивают в виде сухого порошка со связующим веществом на основе сухого желатина приблизительно в массовом соотношении 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 240-270 мг (80-90 мг активного соединения тиазола на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 2. Капсулы.
Соединение формулы (Ι) смешивают в виде сухого порошка с разбавителем на основе крахмала в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесью наполняют 250-мг капсулы (125 мг активного соединения тиазола на капсулу).
Состав 3. Жидкость.
Соединение формулы (I) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) измельчают, пропускают через сито № 10 меш и. С., а затем смешивают с изготовленным ранее раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. В воде разбавляют бензоат натрия (10 мг), вкусовую добавку и краситель и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения общего объема 5 мл.
Состав 4. Таблетки.
Соединение формулы (Ι) смешивают в виде сухого порошка со связующим веществом в виде сухого желатина в массовом соотношении приблизительно 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в 450-900-мг таблетки (150-300 мг активного соединения тиазола) в таблеточном прессе.
Состав 5. Инъекция.
Соединение формулы (Ι) растворяют в инъецируемой водной среде на основе буферного стерильного физиологического раствора до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (31)

1. Производное тиазола формулы (I) (>) где К1 выбран из -С(О)К5, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая цианометил, гидроксиметил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арил-СгС6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила;
К2 представляет собой Н;
К3 выбран из Н, галогена, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
К4 выбран из -С(О)К6, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-С8-циклоалкила;
К5 выбран из Н, гидроксила, необязательно замещенного СгС6-алкокси, включая этокси; необязательно замещенного амино, включая аллиламин, метоксиэтиламин, метоксипропиламин, гидроксиэтиламин, гидроксилпропиламин, цианоэтиламин, пропиламин, проп-2-иниламин, тетрагидрофуранметиламин, диметиламиноэтиламин, диметиламинопропиламин, тетразолиламин, аминобензойную кислоту, тетразолилфениламин, тиадиазолилфениламин, оксадиазолилфениламин, бензиламин, 1 Н-1,2,3бензотриазол-5-иламин; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 7-(гидроксиметил)6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пирролидинил;
К6 выбран из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арил-С1С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-СгС6-алкила и необязательно замещенного амино, включая необязательно замещенный С1-С6-алкиламин, такой как метоксиэтиламин, 2-амино-Ы,Ндиметилацетамид, 3-аминопропионовая кислота и алкильный сложный эфир 3-аминопропионовой кислоты;
причем заместители в группах алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из ”С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, ”СГС6алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро;
X выбран из 8 и О;
а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производное тиазола по п.1, в котором К1 представляет собой -С(О)К5.
3. Производное тиазола по п.1, в котором К1 выбран из СгС6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6алкинила, арил-СгС6-алкила, гетероарил-СгС6-алкила, С3-С8-циклоалкил-СгС6-алкила и гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
4. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К2 представляет собой Н.
5. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К3 представляет собой метил.
6. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К4 выбран из арила, гетероциклоалкила и С3-С8-циклоалкила.
7. Производное тиазола по любому из пп.1-5, в котором К4 представляет собой -С(О)К6.
8. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К5 выбран из гидроксила и алкокси.
9. Производное тиазола по любому из пп.1-7, в котором К5 представляет собой амино.
10. Производное тиазола по любому из пп.1-7, в котором К5 выбран из арила, гетероарила, С3-С8циклоалкила и гетероциклоалкила.
11. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К6 выбран из С1-С6алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-С6-алкила и С1-С6-алкила.
12. Производное тиазола по любому из пп.1-10, в котором К6 представляет собой необязательно замещенный амино.
- 70 015628
13. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором X представляет собой 8.
14. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К1 представляет собой -С(0)К5; К2 представляет собой Н и К3 представляет собой метил.
15. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, в котором К1 выбран из С1-С6алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-С6-алкила и гетероарил-С1-С6-алкила; К2 представляет собой Н и К3 представляет собой метил.
16. Производное тиазола по любому из предшествующих пунктов, выбранное из следующей группы:
этил-2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксилат; 2'-(ацетиламино)-И-аллил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; №[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоновая кислота; 2'-(ацетиламино)-И-(2-метоксиэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-№(тетрагидрофуран-2-илметил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-И-[2-(диметиламино)этил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; №[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид;
№{4'-метил-2-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; 2'-(ацетиламино)-И-[3 -(диметиламино)пропил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-И-(2-гидроксиэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-И-(2-цианоэтил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-1Н-тетразол-5-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
4- ({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)бензойная кислота;
3-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)бензойная кислота; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-И-бензил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-пропил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
3- ({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота;
1-{[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперидин-3-карбоновая кислота;
5- ({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота;
№[4'-метил-2-(2Н-тетразол-5-илметил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид; 1-{[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}пиперидин-4-карбоновая кислота; 2'-(ацетиламино)-И-[3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид;
Ν-{2-[(3 -гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; №(2-{[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил)ацетамид; №(2-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]карбонил}-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил)ацетамид; №{2-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; 2'-(ацетиламино)-И-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид;
4- ({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота;
4-({[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}амино)-2-фторбензойная кислота; 2'-(ацетиламино)-И-[3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид;
2'-(ацетиламино)-И-[4-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2карбоксамид;
№[2-(гидроксиметил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид; №(2-метоксиэтил)-И'-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]мочевина; этил-И-({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бетааланинат;
№[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илкарбонил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид; 2'-(ацетиламино)-И-(2,3-дигидроксипропил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; №[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]мочевина;
№{4'-метил-2-[(3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; №{4'-метил-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; Ν-{2-[(3 -гидроксипирролидин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-И-проп-2-ин-1-ил-4,5'-би-1,3-тиазол-2-карбоксамид; №{2-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}ацетамид; Ν—1—,Ν—1—диметил-Ж2—({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'
- 71 015628 ил]амино }карбонил)глицинамид;
1\[-({[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланин; Ν-{ 2-[(4-фторпипсридин-1 -ил)карбонил] -4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2'-ил}ацетамид;
N-(2-{[(18,58,78)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил] карбонил }-4'-метил4,5 '-би-1,3 -тиазо л-2'-ил)ацетамид;
этил-М-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат;
М-(2-{[(1К,5К,7К)-7-(гидроксиметил)-6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]карбонил}-4'-метил4,5 '-би-1,3 -тиазо л-2'-ил)ацетамид;
трет-бутил-М-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат; [4'-метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]ацето нитрил;
этил-4'-метил-2'-(пиразин-2-иламино)-4,5'-би-1,З-тиазол-2-карбоксилат; [4'-метил-2'-(1Н-пиразол-3-иламино)-4,5'-би-1,3-тиазол-2-ил]ацетонитрил; М-[4'-метил-2-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]ацетамид; 2-[2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,З-тиазол-2-ил]ацетамид;
трет-бутил-4-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутаноат; метил-5 -{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5 '-би-1,3 -тиазо л-2'-ил] амино } -5 -оксопентаноат; метил-6-{[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-6-оксогексаноат; 2'-(ацетиламино)-М,1\[,4'-триметил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2-карбоксамид; 2'-(ацетиламино)-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2-карбоксамид;
4- {[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-4-оксобутановая кислота;
5- {[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}-5-оксопентановая кислота; трет-бутил-М-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)глицинат; трет-бутил-4-[({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)амино]бутаноат; Ν-2—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-1\Г~1—,Ν~1— диметилглицинамид;
трет-бутил-1\Г-({ [4'-метил-2-(морфолин -4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)бета-аланинат;
1\[-[4'-метил-2-(морфолин-4-илкарбонил)-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-М-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)мочевина;
М-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-М-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)мочевина; метил-М-({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-бета-аланинат;
Ν-3—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-1\Г~1—,Ν~1— диизопропил-бета-аланинамид;
Ν-3—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2'-ил]амино }карбонил)-1\Г~1—(2-гидрокси-1,1диметилэтил)-бета-аланинамид;
Ν-1—(трет-бутил)-1\Г~3—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)бета-аланинамид;
Х-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1\Г-[3-(2,2-диметил-1,3-тиазолидин-3-ил)-3оксопропил] мочевина;
П-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1\Г-[3-(4,4-диметил-1,3-оксазолидин-3-ил)-3оксопропил] мочевина;
Ν-2—({[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]амино}карбонил)-1\Г~1—(2,2диметилпропил)глицинамид;
N-(3 -азокан-1 -ил-3 -оксопропил)-М-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3 -тиазол-2'-ил]мочевина;
М-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1\Г'-[2-(1-изопропил-1Н-имид азол-4ил)этил]мочевина;
М-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1\Г'-[2-(1-этил-1Н-имидазол-4ил)этил]мочевина;
Ν-| 2-(5-трст-бутил-1,2,4-оксидиазол-З -ил)этил] -Ν'-[2-(цианомстил)-4'-мстил-4.5'-би-1,3 -тиазол-2'ил] мочевина;
М-[2-(цианометил)-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил]-1\Г'-[2-(5-изопропил-1,2,4-оксидиазол-3ил)этил]мочевина;
М-(4'-метил-2-{[5-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксидиазол-3-ил]метил}-4,5'-би-1,З-тиазол-2'ил)ацетамид.
17. Производное тиазола формулы (1а) (1») где К1 выбран из -С(О)К5, необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая циано метил, гидроксиметил; необязательно замещенного Сг-Сб-алкенила; необязательно замещенного Сг-Сб-алкинила; не
-72015628 обязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила;
К2 выбран из Н;
К3 выбран из Н, галогена, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
К5 выбран из Н, гидроксила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, включая этокси; необязательно замещенного амино, включая аллиламин, метоксиэтиламин, метоксипропиламин, гидроксиэтиламин, гидроксилпропиламин, цианоэтиламин, пропиламин, проп-2-иниламин, тетрагидрофуранметиламин, диметиламиноэтиламин, диметиламинопропиламин, тетразолиламин, аминобензойную кислоту, тетразолилфениламин, тиадиазолилфениламин, оксадиазолилфениламин, бензиламин, 1Н-1,2,3бензотриазол-5-иламин; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 7-(гидроксиметил)6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пирролидинил;
причем заместители в группах алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро;
X выбран из 8 и О;
а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и его рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединения формулы (1а) не представляют собой следующие соединения:
2'-амино-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил;
2'-амино-4'-метил-(фенилгидразоно)-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил; 2'-амино-[(4-хлорфенил)гидразоно]-4'-метил-[4,5'-битиазол]-2-ацетонитрил или этиловый эфир 2'-амино-2-метил-[4,5'-битиазол]-4'-карбоновой кислоты.
18. Производное тиазола по п.17, в котором К1 представляет собой -С(О)К5.
19. Производное тиазола по п.17, в котором К1 выбран из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6алкинила, арил-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С6-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила и гетероциклоалкил-С1 -С6-алкила.
20. Производное тиазола по п.17, в котором К2 представляет собой Н.
21. Производное тиазола по п.17, в котором К3 представляет собой метил.
22. Применение производного тиазола по пп.1-16 в качестве лекарственного средства.
23. Применение производного тиазола по пп.1-16, а также его изомеров и их смеси для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний посредством модулирования активности Р13-киназы.
24. Применение по п.23, где модулирование активности Р13-киназы представляет собой ингибирование.
25. Применение по п.23 или 24, где указанная Р13-киназа представляет собой Р13-киназу γ.
26. Применение по п.23, где указанное заболевание выбирают из аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, злокачественной опухоли, трансплантации, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
27. Применение по п.26, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легкого, тромбоз или инфекцию/воспаление головного мозга, такое как менингит или энцефалит.
28. Применение по п.27, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт или ишемические состояния.
29. Применение по п.28, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию кардиомиоцитов, повышенное кровяное давление или ангиоспазм.
30. Применение по п.26, где указанные заболевания выбраны из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, связанный с анафилактическим шоком фиброз, псориаз, аллергические заболевания, астму, инсульт или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию/активацию тромбоцитов, атрофию/гипертрофию скелетных мышц, рекрутинг лейкоцитов в ткани злокачественной опухоли, ангиогенез, инвазивный метастаз, меланому, саркому Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессивный фиброз почек, повреждения эндотелия и эпителия в легком или воспаление дыхательных путей легких.
- 73 015628
31. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное тиазола по любому из пп.1-16 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
EA200702598A 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение EA015628B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05104394 2005-05-24
US68627005P 2005-06-01 2005-06-01
PCT/EP2006/062595 WO2006125805A1 (en) 2005-05-24 2006-05-24 Thiazole derivatives and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702598A1 EA200702598A1 (ru) 2008-12-30
EA015628B1 true EA015628B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=34982435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702598A EA015628B1 (ru) 2005-05-24 2006-05-24 Производные тиазола и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7799814B2 (ru)
EP (1) EP1888546B1 (ru)
JP (1) JP5290751B2 (ru)
KR (1) KR20080015119A (ru)
CN (1) CN101248054B (ru)
AU (1) AU2006251159B2 (ru)
BR (1) BRPI0610341A2 (ru)
CA (1) CA2607385C (ru)
EA (1) EA015628B1 (ru)
HK (1) HK1118829A1 (ru)
IL (1) IL187392A (ru)
MX (1) MX2007014883A (ru)
NO (1) NO20076557L (ru)
UA (1) UA96735C2 (ru)
WO (1) WO2006125805A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
EP1888573A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-20 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
JP2010511682A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性の多環系尿素化合物
EP2129379B1 (en) * 2007-02-20 2019-04-10 Novartis AG Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors
EP2238134A2 (en) * 2007-12-20 2010-10-13 Novartis AG Bis-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
ES2437595T3 (es) 2007-12-20 2014-01-13 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inhibidores de la PI 3 quinasa
UA104147C2 (ru) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Производная пирролидиндикарбоновой кислоты и ее применение в лечении пролиферативных заболеваний
CA2766853A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Novartis Ag 2-carboxamide cycloamino ureas useful as pi3k inhibitors
US8637557B2 (en) 2009-10-19 2014-01-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Aminothiazole derivative
CN103058949A (zh) * 2011-10-18 2013-04-24 华东理工大学 做为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用
DE102013204097A1 (de) * 2013-03-11 2014-10-30 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einer oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen UV-Filtersubstanzen
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
DE102013204081A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch unbedenklichen Konservierungsmitteln
CN108369222B (zh) * 2015-08-31 2021-06-04 明尼苏达大学董事会 阿片受体调节剂及其用途
RU2696203C1 (ru) * 2018-09-10 2019-07-31 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ профилактики церебральной ишемии
EP3811940B1 (en) * 2019-10-22 2023-05-10 Kemijski Institut Substituted 4,5'-bithiazoles as inhibitors of the human dna topoisomerase ii
CN111675706A (zh) * 2020-04-21 2020-09-18 南开大学 一类异噻唑联噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117082A2 (en) * 1983-01-31 1984-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2000075120A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
WO2003072557A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors
WO2004078754A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and their use as p13 kinase inhibitors
WO2004096797A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8302591D0 (en) * 1983-01-31 1983-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
WO2000064880A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
JP2002053566A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
WO2003048140A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
US20030158199A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
CA2474322A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1888573A1 (en) 2005-05-24 2008-02-20 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117082A2 (en) * 1983-01-31 1984-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2000075120A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases
WO2003072557A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors
WO2004078754A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and their use as p13 kinase inhibitors
WO2004096797A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novartis Ag Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAWHNEY S.N. ET AL.: "THIAZOLE DERIVATIVES: PART I - SYNTHESIS & ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF SOME 2'-ALKYL/ARYL-2-ARYL-4-METHYL-4'5-BITHIAZO LYLS & 2'-AMINO/SUBSTITUTEDAMINO-2-ARYL-4-METHYL-4'5-BITHIAZOLYLS". INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC, INCL. MEDICINAL, PUBLICATIONS & INFORMATIONS DIRECTORATE, NEW DELHI, IN, vol. 14B, no. 7, July 1976 (1976-07), pages 552-555, XP001026830, ISSN: 0019-5103, Formulae I and II in the figure on page 552 and in the text on page 554; compounds 1, 4, 8 in table 1; p. 553, right column, lines 4-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL187392A0 (en) 2008-02-09
NO20076557L (no) 2007-12-19
JP2008545679A (ja) 2008-12-18
KR20080015119A (ko) 2008-02-18
US7799814B2 (en) 2010-09-21
EP1888546A1 (en) 2008-02-20
CA2607385A1 (en) 2006-11-30
CN101248054B (zh) 2012-05-09
WO2006125805A1 (en) 2006-11-30
UA96735C2 (en) 2011-12-12
AU2006251159B2 (en) 2011-09-22
US20080188531A1 (en) 2008-08-07
CA2607385C (en) 2014-12-16
EP1888546B1 (en) 2015-07-08
CN101248054A (zh) 2008-08-20
MX2007014883A (es) 2008-02-15
AU2006251159A1 (en) 2006-11-30
IL187392A (en) 2014-08-31
JP5290751B2 (ja) 2013-09-18
HK1118829A1 (en) 2009-02-20
BRPI0610341A2 (pt) 2010-06-15
EA200702598A1 (ru) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015628B1 (ru) Производные тиазола и их применение
DE602005001931T2 (de) Thiazolderivate und deren verwendung
US8399497B2 (en) Thiazole derivatives and use thereof
US20090029997A1 (en) Thiazole Derivatives and Use Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU