BRPI0610341A2 - derivados de tiazol e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0610341A2
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thiazol
amine
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alkyl
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BRPI0610341-3A
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Anna Quattropani
David Covini
Gwenaelle Desforges
Thomas Rueckle
Jerome Dorbais
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Serono Lab
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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de tiazol de fórmula (I) em particular o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, rejeição a enxerto ou lesões pulmonares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TIAZOL E USO DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de derivados de tiazol defórmula (I) para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios auto-imunes e/oudoenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerati-vas, infecçôes bacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falência múl-tipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante,motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito, rejeição a enxertoou lesões pulmonares. Especificamente, a presente invenção refere-se aderivados de tiazol para a modulação, principalmente a inibição da atividadeou função das fosofoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.Antecedentes da Invenção
Fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks) têm um papel de sinalizaçãocrítico na proliferação celular, sobrevivência das células, vascularização, trá-fego de membranas, transporte de glicose, amadurecimento de neurite, irri-tação das membranas, produção de superóxidos, reorganização da actina equimiotaxia (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 e Vanhaesebroeck etai, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).
O termo PI3K é dado a uma família de cinases lipídicas que, nosmamíferos, consiste em oito PI3Ks identificadas que são divididas em trêssubfamílias de acordo com sua estrutura e sua especificidade para substrato.
O grupo da classe I de PI3Ks consiste em dois subgrupos, clas-se IA e classe IB.
A classe IA consiste em uma unidade reguladora de 85 kDa(responsável por interações proteína-proteína via a interação do domínio dehomologia Src 2 (SH2) com resíduos fosfotirosina de outras proteínas) euma subunidade catalítica de 110 kDa. Existem três formas catalíticas(p100a, p110(3 e p1105) e cinco isoformas reguladoras (p85a, p85p, p55Y,p55oc e p50a) para esta classe.
A classe IB é estimulada por subunidades Py da proteína G deproteínas G heterodiméricas. O único membro caracterizado da classe IB é aPI3Ky (subunidade catalítica pHOycomplexada com uma proteína regulado-ra de 101 kDa, p101).
A classe II PI3Ks compreende as isoformas a, (3 e y, que são a-proximadamente de 170 kDa e caracterizam-se pela presença de um domí-nio C2 C-terminal.
A classe III PI3Ks inclui as 3-cinases específicas para fosfatidili-nositol.
As isoformas conservadas evolucionárias p110a e p são expres-sas de forma ubíqua, ao passo que ô e y são expressas de forma mais espe-cífica no sistema de células hematopoiéticas, células do músculo liso, mióci-tos e células endoteliais (Vanhaesebroeck et ai, 1997, Trends Biochem Sei.,22(7), 267-72). Sua expressão também deve ser regulada de maneira indu-zível dependendo do tipo de célula ou tecido e dos estímulos bem como docontexto da doença.
PI3Ks são enzimas envolvidas na sinalização de fosfolipídios esão ativadas em resposta a uma variedade de sinais extracelulares tais co-mo fatores de crescimento, mitógenos, integrinas (interações célula-célula)hormônios, citocinas, vírus e neurotransmissores e também pela regulaçãointracelular cruzada por outras moléculas sinalizadoras (diafonia, onde o si-nal original pode ativar algumas vias paralelas que em uma segunda etapatransmitem sinais para PI3Ks por eventos de sinalização intracelular), taiscomo GTPases pequenas, cinases ou fosfatases por exemplo.
Fosfatidilinositol (Ptdlns) é o bloco construtor básico para os ino-sitol lipídios intracelulares em células eucarióticas, consistindo em D-mio-inositol-1-fosfato (InslP) ligado via seu grupo fosfato a diacilglicerol. O grupode extremidade inositol das Ptdlns tem cinco grupos hidróxi livres e verifica-se que três destes são fosforilados nas células em diferentes combinações.
As Ptdlns e seus derivados fosforilados são coletivamente denominados ino-sitol fosfolipídios ou fosfoinositídeos (Pis). Foram documentadas oito espé-cies de PI em células eucarióticas (Vanhaesebroeck et ai, 2001, acima).Todas as Pis residem em membranas e são substratos para cinases, fosfa-tases e lipases.
In vitro, as PI3Ks fosforilam o grupo 3-hidroxila do anel inositolem três substratos diferentes: fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), respectivamentegerando três produtos lipídicos, a saber fosfatidilinositol 3-monofosfato(PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2) e fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3(vide Esquema A abaixo).
Esquema A
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PI(3)P (Fosfatidilinositol 3-monofosfato)
O substrato preferido para as PI3Ks da Classe I é PI(4,5)P2. AsPIKs da Classe II têm forte preferência por Ptdlns como substratos em rela-ção à PI(4)P e PI(4,5)P2. As PI3Ks da Classe III só podem usar Ptdlns comosubstrato in vivo e provavelmente são responsáveis pela geração da maiorparte de PI(3)P nas células (Vanhaesebroecketal., 2001, acima).
A via de sinalização intracelular dos fosfoinositídeos começacom a ligação de uma molécula sinalizadora (ligates extracelulares, estímu-los, dimerização de receptores, transativação por receptor heterólogo (porexemplo, receptor tirosina cinase) a um receptor transmembranoso ligado àproteína G integrado à membrana plasmática resultando na ativação dePI3Ks.
Uma vez ativadas, as PI3Ks convertem o fosfolipídio membrano-so PI(4,5)P2 em PI(3,4,5)P3 que por vez sua pode ser ainda convertido emuma outra forma 3' fosforilada de fosfoinositídeos por fosfoinositídeos fosfa-tases 5'-específicas, e assim a atividade enzimática da PI3K resulta direta ouindiretamente na geração de dois subtipos de 3'-fosfoinositídeos que funcio-nam como segundos mensageiros na transdução de sinais intracelulares(Toker et ai, 2002, Cell Mol. Life Sei. 59(5) 761-79).
O papel como segundos mensageiros dos produtos fosforiladosda ação de Ptdlns está envolvido em uma variedade de vias de transduçãode sinais, incluindo aquelas essenciais para a proliferação celular, diferenci-ação celular, crescimento celular, tamanho das células, sobrevivência dascélulas, apoptose, adesão, motilidade celular, migração celular, quimiotaxia,invasão, rearranjo citoesquelético, alterações do formato das células, tráfegode vesículas e via metabólica {Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57).
Quimiotaxia - o movimento direcionado das células em relação a um gradi-ente de concentração de atraentes químicos, também chamados de quimio-cinas está envolvida em muitas doenças importantes tais como inflama-ção/auto-imunidade, neurodegeneração, angiogênese, invasão/metástase ecicatrização de feridas (Wyman et ai., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4;Hirsch et aí., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et ai, 2001, FASEBJ. 15(11)2019-21 e Gerardetal., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15).
Acredita-se portanto que a ativação da cinase PI3 está envolvidaem uma gama de respostas celulares que incluem crescimento celular, dife-renciação e apoptose (Parker et ai, 1995, Current Biology, 5, 577-99).
Estudos bioquímicos recentes revelaram que as PI3Ks da ClasseI (por exemplo, a isoforma da Classe IB PI3Ky) são enzimas cinases especí-ficas duais, isto é, elas apresentam tanto atividade de cinase lipídica (fosfori-lação de fosfoinositídeos) quanto atividade de cinase protéica, uma vez quesão capazes de induzir a fosforilação de outra proteína como substratos,incluindo autofosforilação como mecanismo regulador intramolecular.
As PI3Ks parecem estar envolvidas em um número de aspectosda ativação de leucócitos. Foi mostrado que a atividade de uma cinase PI3associada a p85 está fisicamente associada ao domínio citoplasmático daCD28, que é uma molécula co-estimuladora importante para a ativação decélulas T em resposta a um antígeno. Estes efeitos estão ligados a aumen-tos na transcrição de inúmeros genes que incluem a interleucina-2 (IL-2), umfator de crescimento de células T importante {Fraser et ai, 1991, Science,251, 313-16). A mutação de CD28 para que ela não possa mais interagircom a cinase PI3 leva a uma falha para iniciar a produção de IL-2, sugerindoum papel crítico para a cinase PI3 na ativação de células T.
Os processos celulares nos quais as PI3Ks desempenham umpapel essencial incluem supressão da apoptose, reorganização do esqueletode actina, crescimento de miócitos cardíacos, estimulação de glicogênio sin-tase por insulina, escovamento de neutrófilos mediado por TNFoc e geraçãode superóxidos, e migração e adesão de leucócitos a células endoteliais.
PI3Ky foi identificada como um mediador da regulação G beta-gamma-dependente da atividade de JNK onde G beta-gama são subunida-des de proteínas G heterotriméricas.
Recentemente, foi descrito que as PI3Ky retransmitem sinais in-flamatórios através de vários receptores acoplados a G(i) (Laffargue et ai,2002, Immunity 16(3) 441-51) e sua central para a função de mastócitos,estímulos no contexto de leucócitos, imunologia inclui citocinas, quimiocito-cinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agregação, fatores decrescimento, vírus ou hormônios por exemplo {Lawlor et ai, 2001, J. CeliSei, 114 (Pt 16)2903-1).
Inibidores específicos contra membros individuais de uma famíliade enzimas fornecem ferramentas valiosas para decifrar as funções de cada enzima.
Dois compostos, LY294002 e wortmanina (cf. adiante), vêm sen-do bastante usados como inibidores da cinase PI3. Estes compostos sãoinibidores inespecíficos de PI3K, uma vez que não distinguem entre os qua-tro membros das cinases PI3 da Ciasse I.
LY 294002 Wortmanina
Os valores de IC50 da wortmanina contra cada uma várias cina-ses PI3 da Classe I estão na faixa de 1 - 10 nM e os valores de IC5o paraLY294002 contra cada uma destas cinases PI3 são de cerca de 15-20 nM(Fruman ei ai, 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), também 5-10 mMsobre a cinase protéica CK2 e alguma atividade inibitória sobre fosfolipases.
Wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmentea atividade de PI3K ligando-se covalentemente ao domínio catalítico destaenzima. A inibição da atividade de PI3K pela wortmanina elimina a respostacelular subseqüente ao fator extracelular (Thelen et ai, 1994, Proc. Natl. A-cad. Sei. USA, 91, 4960-64). Experiências com wortmanina mostram que aatividade de PI3K em células da linhagem hematopòiética, em particularneutrófilos, monócitos, e similares tipos de leucócitos, está envolvida emmuitas das respostas imunológicas sem memória associadas à inflamaçãoaguda e crônica.
Com base em estudos usando wortmanina, existem evidênciasde que a função da cinase PI3 também é necessária para alguns aspectosda sinalização de leucócitos através de receptores acoplados à proteína G{Thelen et ai, 1994). Além disso, foi mostrado que a wortmanina eLY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a liberação de superóxi-dos. No entanto, como estes compostos não distinguem entre as várias iso-formas de PI3K, ainda não está claro qual isoforma ou isoformas de PI3Kestão envolvidas nesses fenômenos.Alguns resultados indicaram que inibidores de PI3K, por exem-plo, LY294002, podem aumentar a atividade antitumoral in vivo de certosagentes citotóxicos (por exemplo, paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs,6(10), 946-948).
Recentemente, derivados de tiazol foram recentemente desen-volvidos como inibidores de PI3K (WO 2005/021519; WO 04/078754 e WO04/096797).
WO 2005/021519 descreve derivados de tiazol tendo a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
WO 04/078754 descreve derivados de tiazol tendo a seguinte es-trutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
WO 04/096797 descreve derivados de tiazol tendo a seguinte es-trutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
A alta relevância da via de PI3K em algumas doenças de grandeextensão reforça a necessidade de desenvolver inibidores, inclusive inibido-res seletivos, de PIKs.Sumário da Invenção
Uma modalidade da presente invenção fornece substâncias quesão adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios relaciona-do a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbiosauto-imunes e/ou inflamatórios.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de doençascardiovasculares.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbiosneurodegenerativos.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de um distúrbioselecionado de infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer,transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrocito, rejeiçãoa enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmi-cas.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece compostosquímicos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou afunção das fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, em doenças em mamíferos,especialmente nos seres humanos.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece uma novacategoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de e/ou doençasmediadas selecionadas de distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios,doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacteri-anas e virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doen-ças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade de esper-matozóides, deficiência de eritrocito, rejeição a enxerto, lesões pulmonares,doenças respiratórias e condições isquêmicas.Uma outra modalidade da presente invenção fornece um métodopara o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios selecionados de distúrbiosauto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbiosneurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreati-te, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária,câncer, transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito,rejeição a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condiçõesisquêmicas.
Em uma modalidade, a invenção fornece derivados de tiazol defórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e X estão definidos na descrição detalhada abaixo.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto deacordo com a fórmula (I) para uso como medicamento.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de umcomposto de acordo com fórmula (I) para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbiosauto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbiosneurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, doenças renais, agrega-ção plaquetária, câncer, transplante, rejeição a enxerto ou lesões pulmona-res, doenças respiratórias e condições isquêmicas e outras doenças e dis-túrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, compreendendo PI3K aey.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com afórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método paratratar um paciente sofrendo de um distúrbio selecionado de distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neu-rodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer,transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito, rejeiçãoa enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicase outras doenças e distúrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.
O método compreende administrar um composto de acordo com a fórmula(I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece a método de sín-tese de um composto de acordo com a fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos deacordo com a fórmula (Ia).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos deacordo com a fórmula (P3).Descrição Detalhada da Invenção
Os parágrafos a seguir oferecem definições das várias porçõesquímicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e apli-cam-se uniformemente a todo o relatório descritivo e reivindicações a menosque uma outra definição expressa ofereça uma definição mais ampla.
"C-i-C6 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila e simila-res. Por analogia, "C1-C12 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentescom 1 a 12 átomos de carbono, inclusive grupos "C1-C6 -alquila" e gruposheptila, octila, nonila, decanoíla, undecanoíla e dodecanoíla e "C1-C10 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 10 átomos de car-bono, "CrC8 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 8 á-tomos de carbono e "CrC5-alquila" refere-se a grupos alquila monovalentescom 1 a 5 átomos de carbono.
"Heteroalquila" refere-se a C1-C12 -alquila, de preferência CrC6-alquila, onde pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomoselecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múl-tiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Arila inclui fenila, naftila, fe-nantrenila e similares.
"C-i-C6-alquil arila" refere-se a grupos arila tendo um substituinteCrC6-alquila, que incluem metil fenila, etil fenila e similares.
"Aril d-C6-alquila" refere-se a grupos d-C6-alquila tendo umsubstituinte arila, que incluem 3-fenilpropanoíla, benzila e similares.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico,ou um grupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exem-plos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, pirimi-dinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila,benzofurila, [2,3-dihidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotria-zolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imida-zo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, pta-lazinila, quinoxalinila, cinnolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetrahidroquinolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazo-lila, xantenila ou benzoquinolila opcionalmente substituídas.
"Ci-C6-alquil heteroarila" refere-se a grupos heteroarila tendo umsubstituinte Ci-C6-alquila, que incluem metil furila e similares.
"Heteroaril CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte heteroarila, que incluem furil metila e similares.
"C2-C6-alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de preferên-cia de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 pontos de insatu-ração alquenila. Grupos alquenila preferidos incluem etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alila, -CH2CH=CH2) e similares.
"C2-C6-alquenil arila" refere-se a grupos arila tendo um substitu-inte C2-C6-alquenila, que incluem vinil fenila e similares.
"Aril C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenila tendoum substituinte arila, que incluem fenil vinila e similares.
"C2-C6-alquenil heteroarila" refere-se a grupos heteroarila tendoum substituinte C2-C6-alquenila, incluindo vinil piridinila e similares.
"Heteroaril C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenilatendo um substituinte heteroarila, que incluem piridinil vinila e similares.
"C2-C6-alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo de preferên-cia de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 - 2 pontos de insatu-ração alquinila, grupos alquinil preferidos incluem etinil (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), e similares.
"C3-C8-cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, ciclohexila)ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). Ca-Cs-cicloalquilaincluem ciclopentila, ciclohexila, norbornila e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila deacordo com a definição acima, onde até 3 átomos de carbono são substituí-dos por heteroátomos escolhidos do grupo que consiste em O, S, NR, Rsendo definido como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclui pirrolidi-na, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano e similares.
"CrC6-alquil cicloalquila" refere-se a grupos C3-C8-cicloalquilatendo um substituinte CrC6-alquila, que incluem metil ciclopentila e simila-res.
"Cicloalquil Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte Cs-Ce-cicloalquila, que incluem 3-ciclopentil propila e simila-res.
"CrC6-alquil heterocicloalquila" refere-se a grupos heterocicloal-quila tendo um substituinte CrCô-alquila, que incluem 1-metilpiperazina esimilares.
"Heterocicloalquil CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte heterocicloalquila, que incluem 4-metil piperidila e simi-lares."Carbóxi" refere-se ao grupo -C(0)OH.
"Carbóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte carbóxi, que incluem 2-carboxietila e similares.
"Acila" refere-se ao grupo -C(0)R onde R inclui "CrCi2-alquÍla",de preferência "CrC6-alquila", "arila", "heteroarila", "C3-C8-cicloalquila", "he-terocicloalquila", "aril CrC6-alquila", "heteroaril CrC6-alquila", "C3-C8-ciclo-alquil CrC6-alquila" ou "heterocicloalquil CrC6-alquila".
"Acil CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte acila, que incluem acetila, 2-acetiletila e similares.
"Acil arila" refere-se a grupos arila tendo um substituinte acila,que incluem 2-acetilfenila e similares.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(0)R onde R inclui H, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "aril Ci-C6-alquila" ou "heteroaril Ci-C6-alqui-la", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila","heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil CrC6-alquila", "heterocicloalquild-Ce-alquila".
"Acilóxi Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendo umsubstituinte acilóxi, que incluem éster etílico do ácido propiônico e similares.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R onde R inclui "CrC6-alquila" ou"arila" ou "heteroarila" ou "aril Ci-C6-alquila" ou "heteroaril Ci-C6-alquila".Grupos alcóxi preferidos incluem por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e similares.
"Alcóxi Ci-C6-alquila" refere-se a grupos alcóxi tendo um substi-tuinte Ci-C6-alquila, que incluem metóxi, metoxietila e similares.
"Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(0)OR onde R inclui H,"d-Ce-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "aril CrC6-alquila" ou "heteroarilCrC6-alquila" ou "heteroalquila".
"Alcoxicarbonil CrC6-alquila" refere-se a grupos CrCs-alquilatendo um substituinte alcoxicarbonila, que incluem 2-(benziloxicarbonil)etila esimilares.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(0)NRR' onde cada R, R'inclui independentemente hidrogênio ou CrC6-alquila ou arila ou heteroarilaou "aril Ci-C6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", que incluem N-fenil for-mamida.
"Aminocarbonil CrC6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilatendo um substituinte aminocarbonila, que incluem 2-(dimetilaminocarbonil)etila, N-etil acetamida, N,N-Dietil-acetamida e similares.
"Acilamina" refere-se ao grupo -NRC(0)R' onde cada R, R' é in-dependentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arild-Ce-alquila" ou "heteroaril Ci-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquilCrC6-alquila", "heterocicloalquil d-C6-alquila".
"Acilamino Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte acilamina, que incluem 2-(propionilamino)etila e similares.
"Ureído" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" onde cada R, R', R" éindependentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arild-Ce-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquild-Ce-alquila", "heterocicloalquil d-C6-alquila", e onde R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar umanel heterocicloalquil de 3 - 8 membros.
"Ureído d-C6-alquila" refere-se a grupos d-C6-alquila tendo umsubstituinte ureído, que incluem 2-(/V-metilureído)etila e similares.
"Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(0)OR' onde cada R, R1 éindependentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "d-Ce-alquil arila" ou "heteroaril d-Ce-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquilCi-Ce-alquila", "heterocicloalquil d-C6-alquila".
"Amina" refere-se ao grupo -NRR' onde cada R, R' é indepen-dentemente hidrogênio ou "CrC6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "d-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "heterociclo-alquila", e onde R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 - 8 membros.
"Amina CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendo umsubstituinte amina, que incluem 2-(1-pirrolidinil)etila e similares.
"Amônio" refere-se a um grupo positivamente carregado-N+RR'R", onde cada R, R', R" é independentemente "CrC6-alquila" ou "CrC6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "heterociclo-alquila", e onde R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 - 8 membros.
"Amônio CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte amônio, que incluem 1-etilpirrolidínio e similares.
"Halogênio" refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo-OS02-R onde R é selecionadode H, "Ci-C6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogênios, por exem-plo, um grupo -OS02-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril Ci-C6-alquila" ou"heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila","aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil CrC6-alquila","heterocicloalquil CrC6-alquila".
"Sulfonilóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte sulfonilóxi, que incluem 2-(metilsulfonilóxi)etila e similares.
"Sulfonila" refere-se a um grupo "-S02-R" onde R é selecionadode H, "arila", "heteroarila", "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído comhalogênios, por exemplo, um grupo -S02-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arilCi-C6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroarilC2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquilCi-C6-alquila", "heterocicloalquil d-Ce-alquila".
"Sulfonil Ci-Ce-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendo umsubstituinte sulfonila, que incluem 2-(metilsulfonil)etila e similares.
"Sulfinila" refere-se ao grupo "-S(0)-R" onde R é selecionado deH, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogenios, por exemplo,um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila","heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril Ci-C6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil CrC6-alquila", "heterociclo-alquil CrC6-alquila".
"Sulfinil CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte sulfinila, que incluem 2-(metilsulfinil)etila e similares.
"Sulfanila" refere-se a grupos -S-R onde R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogenios, por exemplo, um grupo-SO-CF3) "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "aril CrC6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "alquinil heteroaril C2-C6", "cicloalquil CrC6-alquila", "heterociclo-alquil CrC6-alquila". Grupos sulfanil preferidos incluem metilsulfanila, etilsul-fanila,, e similares.
"Sulfanil CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendo umsubstituinte sulfanila, que incluem 2-(etilsulfanil)etila e similares.
"Sulfonilamina" refere-se a um grupo -NRS02-R' onde cada R, R'inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","aril d-Ce^alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "hete-roaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "ci-cloalquil CrC6-alquila", "heterocicloalquil CrC6-alquila".
"Sulfonilamino Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilatendo um substituinte sulfonilamina, que incluem 2-(etilsulfonilamino)etila esimilares.
"Aminossulfonila" refere-se a um grupo-S02-NRR' onde cada R,R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari-Ia", "aril CrC6-alquila" ou "heteroaril CrC6-alquila", "aril C2-C6-alquenila","heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila","cicloalquil CrC6-alquila", "heterocicloalquil CrC6-alquila".
"Aminossulfonil d-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte aminossulfonila, que incluem 2-(ciclohexilaminossul-fonil)etila e similares.
"Substituído ou não-substituído": a menos que de alguma formalimitado pela definição do substituinte individual, o conjunto de grupos acima,como grupos "alquenila", "alquinila", "arila", "heteroarila", "cicloalquila", "hete-rocicloalquila" etc. pode ser opcionalmente substituído 1 a 5 substituintesselecionados do grupo que consiste em "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "d-Ce-alquil arila", "d-C6-alquil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "C-i-C6-alquil heterocicloal-quila", "amina", "amônio", "acila", "acilóxi", "acilamina", "aminocarbonila", "al-coxicarbonila", "ureído", "arila", "carbamato", "heteroarila", "sulfinila", "sulfoni-la", "alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", trihalometila, ciano, hidróxi,mercapto, nitro, e similares.
"Substituído" refere-se a grupos substituídos com 1 a 5 substitu-intes selecionados do grupo que consiste em "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquilarila", "CrC6-alquil heteroarila", "d-Ce-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil hete-rocicloalquila", "amina", "aminossulfonila", "amônio", "acil amina", "aminacarbonila", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "alcóxi carbo-nila", "carbamato", "sulfanila", "halogênio", trihalometila, ciano, hidróxi, mer-capto, nitro, e similares
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se asais ou complexos dos compostos de fórmula (I) identificados abaixo queretêm a atividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, porémsem limitação, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos(por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó-rico, ácido nítrico e similares), e sais formados com ácidos orgânicos taiscomo ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido má-lico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácidotânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenos-sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico e ácido poligalacturônico. Os referidoscompostos também podem ser administrados como sais quaternários farma-ceuticamente aceitáveis conhecidos pelo versado na técnica, que incluemespecificamente o sal de amônio quaternário da fórmula -NR,R',R"+Z", ondeR, R', R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, CrC6-alquila,C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, d-C6-alquil arila, CrC6-alquil heteroarila,cicloalquila, heterocicloalquila, e Z é um contra-íon, que inclui cloreto, brome-to, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, oucarboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, mala-to, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, e difenilacetato).
"Derivado farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquercomposto que, ao ser administrado ao receptor, é capaz de fornecer diretaou indiretamente a atividade descrita neste relatório. O termo "indiretamente"abrange pró-fármacos que podem ser convertidos na forma ativa da drogapor enzimas endógenas ou pelo metabolismo.
Foi agora descoberto que os compostos da presente invençãosão moduladores dos fosfatoinositídeos 3-cinases (PI3Ks), compreendendoPI3K a e y. Quando a enzima fosfatoinositídeos 3-cinase (PI3K) é inibidapelos compostos da presente invenção, a PI3K fica incapaz de exercer seusefeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos.
Os compostos da presente invenção são portanto úteis no trata-mento e na prevenção de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias,doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacteria-nas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doen-ças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade de esper-matozóides, deficiência de eritrócito, rejeição a enxerto ou lesões pulmonares.
A fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção tambémcompreende seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oti-camente ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas de race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Saisfarmaceuticamente aceitáveis preferidos da fórmula (I) são sais de adição deácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como sais de clo-ridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato,benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato,metanossulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados paraa modulação, notavelmente a inibição da atividade de fosfatoinositídeos 3-cinases (PI3K). Acredita-se portanto que os compostos da presente inven-ção também sejam particularmente úteis para o tratamento e/ou a prevençãode distúrbios que são mediados por PI3Ks, particularmente PI3K a e/ouPI3K y. O referido tratamento envolve a modulação - notavelmente a inibiçãoou infra-regulação - das fosfatoinositídeos 3-cinases.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados parauso como um medicamento.
Uma modalidade da presente invenção fornece derivados de tia-zol de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1 é selecionado de -C(0)R5; CrC6-alquila opcionalmente substituída,incluindo cianometila, hidroximetila; C2-C6-alquenila opcionalmente substituí-da; C2-C6-alquinila opcionalmente substituída; aril CrC6-alquila opcional-mente substituída; heteroaril d-C6-alquila opcionalmente substituída, inclu-indo tetrazolil metila (por exemplo, 2H-tetrazol-5-il-metila); C3-C8 cicloalquilCi-C6-alquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil CrC6-alquila op-cionalmente substituída;
R2 é selecionado de H; halogênio; Ci-C6-alquila opcionalmentesubstituída; C2-C6-alquenila opcionalmente substituída e C2-C6-alquinila op-cionalmente substituída;
R3 é selecionado de H; halogênio; CrC6-alquila opcionalmentesubstituída, incluindo metila; C2-C6-alquenila opcionalmente substituída e C2-C6-alquinila opcionalmente substituída;
R4 é selecionado de -C(0)R6; arila opcionalmente substituída, in-cluindo; heteroarila opcionalmente substituída, incluindo pirazinila (por e-xemplo, pirazin-2-ila) e pirazolila (por exemplo, pirazol-3-ila); heterocicloal-quila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída;
R5 é selecionado de H; hidróxi; alcóxi opcionalmente substituído,incluindo etóxi;
amina opcionalmente substituída, incluindo alilamina, metoxieti-lamina (por exemplo, 2-metóxi-etilamina), metóxi propil amina (por exemplo,3- metóxi-propilamina), hidróxi etil amina (por exemplo, 2-hidroxietilamina),hidroxil propil amina (por exemplo, 2,3-dihidroxipropil amina), ciano etil ami-na (por exemplo, 2-cianoetilamina), propilamina (por exemplo, n-propil-amina), prop-2-inilamina, tetrahidrofurano metilamina (por exemplo, tetrahi-drofuran-2-il-metilamina), dimetil amina etil amina (por exemplo, 2-(dimetil-amino)etil amina), dimetil amina propil amina (por exemplo, 3-(dimetilamino)propil amina), tetrazolil amina (por exemplo, 1 H-tetrazol-5-il amina, 1H-tetrazol-3-il amina), ácido amina-benzóico (por exemplo, ácido 4-amina-benzóico, ácido 3-amina-benzóico, ácido 3-amina-2-hidróxi-benzóico, ácido4- amina-2-hidróxi-benzóico, ácido 4-amina-2-fluorbenzóico, ácido 5-amina-2-hidróxi-benzóico), tetrazolil fenil amina (por exemplo, 3-(1H-tetrazol-5-il)fenilamina, 3-(1H-tetrazol-3-il)fenil amina, 4-(1H-tetrazol-5-il) fenil amina, 4-(1H-tetrazol-3-il) fenil amina), tiadiazolil fenil amina (por exemplo, 3-(5-amina-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil amina), oxadiazolil fenil amina (por exemplo, 3-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil amina, 4-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamina), benzil amina (por exemplo, N-benzil amina), 1H-1,2,3, benzotriazol-5- il amina;
arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente subs-tituída; C3-C8cicloalquila opcionalmente substituída;
heterocicloalquita opcionalmente substituída, incluindo morfolinila(por exemplo, morfolin-4-ila), piperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-acetilpiperazin-1-ila, 3-oxopiperazin-1-ila, piperidinila (por exemplo, pi-peridin-1 -ila do ácido 3-carboxílico, piperidin-1-ila do ácido 4-carboxílico, 4-(hidroxilmetil)piperidin-l-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 4-(2-hidroxietil)píperidin-1 -ila, 4-fluorpiperidin-1 -ila, 4-oxopiperidin-1 -ila), 1,4-dioaxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-iia, 7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, pirrolidinila (por exemplo, 3-hidroxipirrolidin-1-ila);
R6-é selecionado de H; Ci-C6-atquila opcionalmente substituída,incluindo metila; CrC6-alquenila opcionalmente substituída; C2-C6-alquinilaopcionalmente substituída; aril Ci-C6-alquila opcionalmente substituída; he-teroaril CrC6-alquila opcionalmente substituída e amina opcionalmentesubstituída, incluindo d-Cealquil amina opcionalmente substituída tal comometoxietilamina (por exemplo, 2-metóxi-etilamina), 2-amina-N,N-dimetíl-acetamida, ácido 3-amina-propiônico e éster alquílico do ácido 3-amina-propiônico (por exemplo, éster etilico do ácido 3-amina-propiônico, ésterterc-butílico do ácido 3-amina-propiônico);
X é selecionado de S e O; assim como seus isômeros geométri-cos, suas formas oticamente ativas como enantiomeros, diastereomeros esuas formas racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R1 é -C(0)R5.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R1 é selecionado de Ci-C6-alquila opcionalmen-te substituída; C2-C6-alquenila opcionalmente substituída; C2-C6-alquinilaopcionalmente substituída; aril Ci-C6-alquila opcionalmente substituída; he-teroaril Ci-C6-alquila opcionalmente substituída; C3-C8 cicloalquil C-i-Ce-alquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil Ci-C6-alquila opcional-mente substituída;
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R2 é H.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R3 é metila.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R4 é selecionado de arila opcionalmente substi-tuída, incluindo; heteroarila opcionalmente substituída, incluindo pirazinila(por exemplo, pirazin-2-ila) e pirazolila (por exemplo, pirazol-3-ila); heteroci-cloalquila opcionalmente substituída e C3-C8 cicloalquila opcionalmentesubstituída.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R4 é selecionado de -C(0)R6.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R5é selecionado de hidroxila e alcóxi opcional-mente substituído.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R5 é amina opcionalmente substituída.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R5 é selecionado de arila opcionalmente substi-tuída; heteroarila opcionalmente substituída; C3-C8 cicloalquila opcionalmen-te substituída e heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R6 é selecionado de Ci-C6-alquila opcionalmen-te substituída, C2-C6-alquenila opcionalmente substituída, C2-C6-alquinilaopcionalmente substituída, aril Ci-C6-alquila opcionalmente substituída eheteroaril d-C6-alquila opcionalmente substituída.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde R6 é amina opcionalmente substituída.
Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) onde X é S.
Os compostos da invenção incluem em particular aqueles dogrupo que consiste em:<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças neurodegenerativas que in-cluem mal de Alzheimer, doença de Huntington, trauma no SNC, derrame oucondições isquêmicas.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedoenças cardiovasculares tais como aterosclerose, hipertrofia cardíaca, dis-função dos miócitos cardíacos, hipertensão ou vasoconstricção.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedeficiência de eritrócito tais como uma anemia, incluindo anemia hemolítica,anemia aplásica e anemia de células vermelhas puras.
Em ainda outra modalidade de acordo com a invenção, os com-postos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia de doençapulmonar obstrutiva crônica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doen-ças alérgicas, asma, acidente vascular cerebral ou condições isquêmicas,isquemia-reperfusão, agregação/ativação de plaquetas, atrofia/hipertrofia demúsculo esquelético, recrutamento de leucócitos em tecido canceroso, angi-ogênese, invasão ou metástase, em particular melanoma, sarcoma de Kar-posi, infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, sepsia, transplante,rejeição a enxerto, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibrose renal pro-gressiva, lesões endoteliais e epiteliais no pulmão ou em inflamação dasvias aéreas em geral.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir uma amina de fórmula (Ia)com um derivado do grupo de fórmula CIC(0)R6 na presença de uma base,por exemplo piridina, DIEA, TEA, etc.
<formula>formula see original document page 29</formula>onde R1, R2, R3, R6e X são como definidos no relatório.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de aquecer uma amina de fórmula (Ia)em ácido fórmico ou em qualquer formiato de alquila, opcionalmente com umco-solvente.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir uma amina de fórmula (Ia)com um derivado de fórmula R7R8NC(0) na presença de uma base, por e-xemplo DIEA, TEA, etc, onde R7e R8são selecionados de H; CrC6-alquilaopcionalmente substituída, tal como metoxietila (por exemplo, 2-metoxietila),alquila de ácido carboxílico (por exemplo, etila de ácido 3-carboxílico), etiléster alquílico de ácido 3-carboxílico (por exemplo, etil éster alquílico de áci-do 3-carboxílico, etil éster terc-butílico de ácido 3-carboxílico), amina carbonilmetila (por exemplo, N,N-dimetilamino carbonil metila).
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir uma amina de fórmula (Ia)com CDI, seguida da adição de uma amina de fórmula R7R8NH, onde R7 eR8são selecionados de H; CrC6-alquila opcionalmente substituída tal comometoxietila (por exemplo, 2-metoxietila), alquila de ácido carboxílico (por e-xemplo, etila de ácido 3-carboxílico), etil éster alquílico de ácido 3-carboxílico(por exemplo, etil éster etílico de ácido 3-carboxílico, etil éster terc-butílico deácido 3-carboxílico), amina carbonil metila (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonil metila).
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um derivado de fórmula (P3)com uma amina de fórmula HNR9R10, na presença de uma base, por exem-plo piridina, DIEA, TEA, etc.<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e X são como definidos no relatório e R9 e R10 são sele-cionados de H; CrC6-alquila opcionalmente substituída tal como alila, meto-xietila (por exemplo, 2-metóxi-etila), metóxi propila (por exemplo, 3-metóxi-propila), hidróxi etila (por exemplo, 2-hidroxietila), hidroxil propila (por exem-plo, 2,3-dihidroxipropila), ciano etila (por exemplo, 2-cianoetila), propila (porexemplo, n-propila), prop-2-inila, tetrahidrofurano metila (por exemplo, tetra-hidrofuran-2-il-metila), dimetil amina etila (por exemplo, 2-(dimetilamino) eti-la), dimetil amina propila (por exemplo, 3-(dimetilamino)propila), tetrazolila(por exemplo, 1 H-tetrazol-5-ila, 1 H-tetrazol-3-ila), ácido benzóico (por exem-plo, ácido 4-benzóico, ácido 3-benzóico, ácido 2-hidróxi-3-benzóico, ácido 3-hidróxi-4-benzóico, ácido 3-fluor-4-benzóico, ácido 4-hidróxi-3-benzóico),tetrazolil fenila (por exemplo, 3-(1H-tetrazol-5-il)fenila, 3-(1H-tetrazol-3-il)fenila, 4-(1H-tetrazol-5-il) fenila, 4-(1H-tetrazol-3-il) fenila), tiadiazolil fenila(por exemplo, 3-(5-amina-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenila), oxadiazolil fenila (porexemplo, 3-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenila, 4-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenila), benzila (por exemplo, benzila, 1H-1,2,3, benzotriazol-5-ila; arilaopcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; C3-C8 ci-cloalquila opcionalmente substituída;
opcionalmente -NR9R10 pode formar um anel, e pode ser sele-cionado de heterocicloalquila substituído, incluindo morfolinila (por exemplo,morfolin-4-ila), piperazinila (por exemplo, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-acetilpi-perazin-1-ila, 3-oxopiperazin-1-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ilade ácido 3-carboxílico, piperidin-1-ila de ácido 4-carboxílico, 4-(hidroxilmetil)piperidin-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ila, 4-f luorpiperidin-1 -ila, 4-oxopiperidin-1-ila), 1,4-dioaxa-8-azaespiro[4,5] decan-8-ila, 7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, pirrolidinila (por exemplo, 3-hidroxipirrolidin-1-ila);Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reduzir um derivado de fórmula (P3)com a adição de hidreto tal como de triterc-butoxialuminohidreto de lítio((/BuOJüAIHLí).
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos compostos de acordo com a fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R1, R2, R3e X são como definidos no relatório e com a condição de queos compostos de fórmula Ia não sejam os seguintes compostos:
[4,5'-Bitiazol]-2-acetonitrila, 2'-amina-4'-metil (Registro n°: 299171-15-6);
2'-amina-4'-metil-(fenilidrazono)-[4,5'-Bitiazol]-2-acetonitrila, (Re-gistro n°: 299171-18-9);
2,-amina-[(4-clorofenil)hidrazono]-4'-metil-[4,5'-Bitiazol]-2-acetoni-trila (Registro n°: 299171-19-0); ou
ácido k^-BitiazolJ^-carboxílico, 2'-amina-2-metil-, éster etílico(Registro n°: 94273-53-7).
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos compostos de acordo com a fórmula (Ia) selecionados do seguinte grupo:
2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila; e
4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2,-amina.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos compostos de acordo com a fórmula (P3) do grupo:<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R2, R3 e R4são como definidos no relatório.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um composto de acordo com a fórmula (P3):
cloreto de 2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carbonila.
Os derivados de tiazol exemplificados nesta invenção podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osmétodos gerais e procedimentos a seguir. Será percebido que onde são da-das condições experimentais (isto é, temperaturas de reação, tempo, rnolsde reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, também podem ser usa-das outras condições experimentais a menos que de outra forma especifica-do. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou sol-ventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadaspelo versado na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.
Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compos-tos da presente invenção são tipicamente administrados na forma de umacomposição farmacêutica. Por conseguinte, composições farmacêuticascompreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo, diluente ou exci-piente farmaceuticamente aceitável também estão dentro do escopo da pre-sente invenção. O versado na técnica tem conhecimento de uma grande va-riedade destes compostos veículos, diluentes ou excipientes adequados pa-ra formular uma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, junto com um adjuvante, veículo, di-luente ou excipiente convencionalmente empregado, pode ser colocado naforma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, edesta forma podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidosou cápsulas cheias, ou como líquidos tais como soluções, suspensões, e-mulsões, elixires ou cápsulas cheias das mesmas, todos para uso oral, ouna forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo usosubcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriadas mesmas podem compreender ingredientes em proporções convencio-nais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas dedosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada docomposto ativo condizente com a faixa de dosagem diária pretendida a serempregada.
Composições farmacêuticas contendo os derivados de tiazoldesta invenção podem ser preparadas de maneira bastante conhecida natécnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Emgeral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidadefarmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto efetivamente adminis-trada vai ser tipicamente determinada pelo médico, tendo em vista as cir-cunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de adminis-tração escolhida, o composto exato administrado, a idade, o peso e a res-posta do paciente, a severidade dos sintomas do paciente, e similares.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por várias vias que incluem oral, retal, transdérmica, subcutâ-nea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para adminis-tração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a gra-nel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são a-presentadas em formas de dosagem unitária para facilitar uma dosagemprecisa. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisica-mente distintas adequadas como dosagens unitárias para humanos e simila-res mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em as-sociação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagemunitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas já cheias dascomposições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros no casode composições sólidas. Nestas composições, o derivado de tiazol geral-mente é um componente em pequena quantidade (de cerca de 0,1 a cercade 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% em peso)com o restante sendo vários veículos ou carreadores e adjuvantes de pro-cessamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.
Formas líquidas adequadas para administração oral podem in-cluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes desuspensão e dispersantes, corantes, sabores e similares. As formas sólidaspodem incluir, por exemplo, qualquer um dos compostos a seguir, ou com-postos de natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina,goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, umagente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho;um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dió-xido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina;ou um agente flavorizante tal como hortelã, salicilato de metila ou sabor laranja.
As composições injetáveis são tipicamente à base de soluçãosalina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outrosveículos injetáveis conhecidos na literatura. Como mencionado acima, thederivados de tiazol de fórmula (I) nestas composições tipicamente é umcomponente em pequena quantidade, freqüentemente variando entre 0,05 e10% em peso com o restante sendo o veículo injetável e similares.
Os componentes descritos acima para composições injetáveis ouadministradas por via oral são meramente representativos. Outros materiaisassim como técnicas de processamento e similares estão apresentados naPart 5 de Ftemington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, MarckPublishing Company, Easton, Pennsylvania, que está aqui incorporada atítulo de referência.
Os compostos desta invenção também podem ser administradosem formas de liberação sistemática ou a partir de sistemas de distribuição defármaco de liberação sistemática. Uma descrição de materiais de liberaçãosistemática representativos também pode ser encontrado nos materiais in-cluídos em Remington's Pharmaceutical Sciences.Síntese de compostos da invenção:
Os novos derivados de tiazol de acordo com a fórmula (I) podemser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis porvárias abordagens de síntese, usando protocolos da química de fase emsolução e de fase sólida. Exemplos dos caminhos de síntese serão descritosabaixo.
As abreviações a seguir referem-se respectivamente às defini-ções abaixo:
Á (Angstrõm), eq (equivalente), h (hora), g (grama), M (molar),MHz (Megahertz), uJ (microlitro), min (minuto), mg (miligrama), ml (mililitro),mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm (nanômetro), TA (tempe-ratura ambiente), BSA (albumina sérica bovina), CDI (N,N'-carbonildi-imidazol), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIEA (dii-sopropil etilamina), DMEM (meio de Eagle modificado da Dulbecco), DMF(dimetil formamida), EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbo-diimida), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), HOBt (1-hidro-xibenzo triazol), IHC (imunohistoquímica), InslP (D-mio-inositol-1 -fosfato),LC (cromatografia líquida), EM (espectrometria de massa), NBS (N-bromosuccinimida), NIS (N-iodo succinimida), RMN (ressonância magnética nucle-ar), PBS (solução salina tamponada com fosfato), Pis (fosfoinositídeos),PI3Ks (fosfoinositídeo 3-cinases), PI(3)P (fosfatidilinositol 3-monofosfato),PI(3,4)P2 (fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato), PI(3,4,5)P3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato), PI(4)P (fosfatidilinositol-4-fosfato), PI(4,5)P2) (fosfatidil inositol-4,5-bifosfato), Ptdlns (fosfatidilinositol), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluo-racético), TFAA (trifluoranidrido), THF (tetrahidrofurano), UV (ultravioleta).
Os derivados de tiazol exemplificados nesta invenção podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osmétodos gerais e procedimentos a seguir. Será percebido que onde são da-das condições experimentais (isto é, temperaturas de reação, tempo, rnolsde reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, também podem ser usa-das outras condições experimentais a menos que de outra forma especifica-do. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou sol-ventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadaspelo versado na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.Nos processos ilustrados nos esquemas a seguir R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, R10 e X são como definidos no relatório.
Geralmente, os derivados de tiazol de acordo com a fórmula ge-ral (I) podem ser obtidos por várias abordagens de síntese, usando protoco-los da química de fase em solução e de fase sólida (Kodomarí et ai, 2002;Pirrung et ai, 2001, acima), seja por métodos convencionais ou por técnicasassistidas por microondas.
Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda presente invenção são facilmente preparados por reação das formas deácido com uma base apropriada, normalmente um equivalente, em um co-solvente. Bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxidode sódio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de potássio, hi-dróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina dietanolamina,etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina e trometa-mina. O sal é isolado por concentração até a secura ou por adição de umnão-solvente. Em alguns casos, os sais podem ser preparados misturando-se uma solução do ácido com uma solução do cátion (etil hexanoato de só-dio, oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o sal catiônicodesejado precipita, ou pode ser ainda isolado por concentração e adição deum não-solvente.
Métodos para a preparação de compostos de fórmula (I).
Dependendo da natureza de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10e X diferentes estratégias de síntese podem ser selecionadas para a síntesedos compostos de fórmula (I).
Uma abordagem de síntese (esquema 1 abaixo) consiste em re-agir quantidades aproximadamente equimolares de um reagente tipo oc-bromocetona (P1) com um tiooxamato de alquila, tal como tiooxamato deetila, ou uma tioamida, tal como 2-cianotioacetamida (P2), em um solvente,de preferência polar tal como um solvente alcoólico, para dar um compostode fórmula (I). A temperatura da reação depende da natureza de (P1) e (P2),variando entre -20°C e o refluxo. O uso de uma base para capturar o HBrliberado, tal como Dl EA ou TEA, é opcional.Esquema 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Quando R é -C(0)R , como definido acima, uma abordagem di-ferente também pode ser usada para a preparação de compostos de fórmula(I), como descrito no esquema 2 abaixo. Ela consiste em reagir um derivadode amina (P1a), com um tiooxamato de alquila, tal como tiooxamato de etila,ou uma tioamida, tal como 2-cianotioacetamida (P2), dando o bis-tiazol ouoxazol-tiazol de fórmula (Ia) correspondente.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
A funcionalização da amina primária (Ia) com -C(0)R6 como de-finido acima na descrição pode ser então realizada, usando condições co-nhecidas pelo versado na técnica, dando compostos de fórmula (I).
Quando o grupo-C(0)R6 é um grupo acila, o cloreto de acila ouanidrido de acila correspondente pode ser adicionado ao intermediário (Ia)na presença de uma base, por exemplo piridina, DIEA, TEA, etc. O ácidocarboxílico correspondente também pode ser adicionado na presença de umagente de ativação tal como DCC, EDC, etc.
Um grupo formila, isto é, -C(0)R6 = -C(0)H, pode ser introduzidopor aquecimento do intermediário (Ia) em ácido fórmico ou em qualquer for-miato de alquila, com ou sem co-solvente.
Uma uréia substituída pode ser preparada por adição de um iso-cianato R7R8NC(0), onde R7 e R8 foram definidos acima, ao intermediário(Ia) na presença de uma base, por exemplo DIEA, TEA, etc. A adição se-qüencial de CDO e uma amina primária ou secundária substituída HNR7R8ao intermediário (Ia) também pode dar compostos de fórmula (I) com-C(0)R6-C(0)NR7R8, onde R7 e R8foram definidos acima.
Compostos de fórmula (I) com -C(0)R6 = -C(0)NR7R8, como de- finido acima, podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) alternati-vos, por transformação da porção -NHC(0)NR7R8 em uma uréia alternativa -NHC(0)NR7R8, empregando técnicas de interconversão adequadas bastanteconhecidas pelo versado na técnica.
Dependendo da natureza de R1, os compostos de fórmula (I) po-dem ser transformados em compostos de fórmula (I) alternativos por modifi-cação do grupo R1 como definido acima.
Quando R1 é um éster (R1 = -C(0)R5 onde R5 é um alcóxi -OAIk,por exemplo etóxi), os compostos de fórmula (I) podem ser transformados emuma amida de fórmula (Ic), com R5 = -NR9R10, como definido acima. Esta trans-formação pode ser obtida em uma ou duas etapas, dependendo da natureza daamina HNR9R10, onde R9e R10foram definidos acima (Esquema 3, abaixo).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 39</formula>Para aminas com baixo ponto de ebulição, a amida (Ic) pode serobtida por aquecimento do éster de fórmula (Ib) com a amina HNR9R10 usa-da como solvente sob a ação de microondas, onde R9 e R10 foram definidosacima. A amida (Ic) pode ser tipicamente obtida depois de 10 a 30 minutos a80°C no microondas.
Um procedimento alternativo consiste na preparação do ácidocarboxílico (Id) correspondente com R5 = OH em condições básicas, seguidada formação de uma ligação amida com a amina HNR9R10, como definidoacima. Para esta segunda etapa, podem ser usados diferentes agentes deativação, tais como DCC, EDC, HOBt, etc. A adição de uma base, tal comoTEA ou DIEA, pode ser necessária, dependendo da natureza do agente deacoplamento. Os solventes podem ser escolhidos entre DCM, DMF, MeCNou quaisquer outros solventes adequados para este tipo de transformação.
O ácido carboxílico (Id) pode ser primeiro transformado no clore-to de ácido (P3) correspondente, usando um reagente adequado tal comocloreto de oxalila ou cloreto de tionila. A reação do cloreto de ácido resultan-te com a amina HNR9R10, na presença de uma base, por exemplo piridina,DIEA, TEA, etc. pode dar compostos de fórmula (Ic) onde R1 = -C(0)R5 = -C(0)NR9R10, como definido acima.
As aminas HNR9R10pode estar comercialmente disponível a par-tir de várias fontes ou pode ser sintetizada, como será descrito detalhada-mente abaixo nos exemplos, usando condições conhecidas pelo versado natécnica.
O álcool de fórmula (le) (R1 = CH2OH) pode ser preparado porredução do intermediário (P3), com adição de hidreto tal como triterc-butoxialuminohidreto de lítio (fBuO)3AIHLi). O aldeído de fórmula (If) corres-pondente, com R1 = C(0)R5 = C(0)H, pode ser obtido por oxidação do álco-ol (le), usando condições conhecidas pelos versados na técnica, tais comooxidação de Swern ou de Dess Martin.
Dependendo da natureza de R1, um reagente (P2) diferente podeser usado para a preparação de compostos de fórmula (I).
Quando R1 é -C(0)R5, onde R5 é alcóxi substituído, por exemploetóxi, compostos de fórmula (Ib) podem ser obtidos por reação de quantida-des aproximadamente equimolares de uma a-bromocetona (P1) com umtiooxamato de alquila, tal como tiooxamato de etila (P2a) (vide Esquema 4,abaixo).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 41</formula>
por exemplo por exemplo
alq = Et alq = Et
Quando R1 é um CrC6-alquila substituído, por exemplo cianome-tila, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por reação de quantida-des aproximadamente equimolares de uma a-bromocetona (P1) com umaalquil tioamida R1C(S)NH2, (P2b), tal como 2-cianotioacetamida (vide Es-quema 5, abaixo).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 41</formula>
por exemplo por exemplo
R1 = CH2CN R1 = CH2CN
Os compostos de fórmula (I) podem ser transformados em com-postos de fórmula (I) alternativos. Por exemplo, quando R1 = CH2CN, oscompostos de fórmula (Ig) podem ser transformados em derivados do tipotetrazolil metil tais como 2H-tetrazol-5-il-metila (Ih), usando condições co-nhecidas pelo versado na técnica (Esquema 6, abaixo).
Por exemplo, os compostos de fórmula (I) onde R1 é -CH2-tetrazolila, isto é, o composto de fórmula (Ih) pode ser obtido pela reação de(Ig) com uma azida, tal como azida de sódio na presença de Bu3SnCI (4eq.), ou TMSN3 na presença de uma quantidade catalítica de Bu2SnO (Wit-tenberger et ai, 1993, J. Org. Chem., 58, 4139).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 42</formula>
a-Bromocetona (P1) pode ser obtida por uma a-bromação da ce-tona (P4) (Esquema 7, abaixo). Podem ser usados agentes de bromaçãodiferentes, tais como Br2, na presença opcional de HBr, ou NBS.
Dependendo da natureza de R4, o grupo NH livre pode primeiroser protegido, antes de prosseguir com a bromação (Esquema 7 abaixo). Elepode então ser removido usando condições conhecidas pelo versado natécnica, dando o intermediário (P1). PG pode ser qualquer grupo protetorque pode ser facilmente removido, por exemplo um grupo acetila.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
Quando R4 é -C(0)R6, a oc-bromocetona (P1c) pode ser obtidaem duas etapas, a partir de 5-acil-2-amina tiazol substituído (P5) como mos-trado no Esquema 8 abaixo.Esquema 8
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde R4 = -C(0)R6
por exemplo Br2, HBr aq, 60°C
<formula>formula see original document page 43</formula>
A funcionalização da amina primária em (P5), com -C(0)R6 comodefinido acima na descrição, pode ser realizada primeiro, dando (P4a).
Quando -C(0)R6 é um grupo acrila, o cloreto de acila ou anidridode acila correspondente pode ser adicionado ao intermediário (P5) na pre-sença de uma base, por exemplo piridina, DIEA, TEA, etc. O ácido carboxíli-co correspondente também pode ser adicionado na presença de um agentede ativação tal como DCC, EDC, etc.
Um grupo formila, -C(0)R6 = -C(0)H, pode ser introduzido poraquecimento do intermediário (P5) em ácido fórmico ou em qualquer formia-to de alquila, com ou sem um co-solvente.
Uma uréia substituída pode ser preparada por adição de um iso-cianato, R7R8NC(0), ao intermediário (P5) na presença de uma base, porexemplo DIEA, TEA, etc, onde R7e R8 foram definidos acima. A adição se-qüencial de CDI e uma amina primária ou secundária substituída HNR7R8aointermediário (P5) também pode dar o intermediário (P4a) com -C(0)R6 =-C(0)NR7R8, como definido acima. Os compostos de fórmula (P4a) com-C(0)R6 = -C(0)NR7R8 podem ser convertidos em compostos de fórmula(P4a) alternativos, por transformação da porção-NHC(0)NR7R8 em umauréia alternativa-NHC(0)NR7R8, onde R7 e R8 foram definidos acima, empre-gando técnicas de interconversão adequadas bastante conhecidas pelo ver-sado na técnica.
Esta primeira etapa de acilação pode ser seguida de umaoc-bromação do grupo 5-acila para dar o intermediário (P1c) (Esquema 8,acima).
Estas duas etapas podem ser realizadas na ordem inversa (Es-quema 8, acima. A bromação do intermediário (P5) pode ser realizada pri-meiro, dando o intermediário (P1a). O intermediário (P1c) pode ser entãoobtido depois da introdução do grupo -C(0)R6 como definido acima na des-crição, usando as condições descritas acima.
Nos dois caminhos de síntese, podem ser usados agentes debromação diferentes, tal como Br2, na presença opcional de HBr ou NBS.
Os intermediários de fórmula (P4) e (P5) ou se encontram co-mercialmente disponíveis a partir de várias fontes ou podem ser obtidos porabordagens de síntese diferentes, usando protocolos da química de fase emsolução ou de fase sólida.
Exemplos da síntese dos intermediários (P4) e (P5) estão pro-postos no Esquema 9 a seguir.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 44</formula>
por exemplo x
Uma bicetona substituída (P6) pode ser halogenada, usando porexemplo Br2 para uma bromação ou cloreto de tionila para uma a-cloração,dando um intermediário (P7). "Hal" no intermediário (P7) também pode serum grupo tosilóxi, que pode ser introduzido com reagentes adequados talcomo hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno. O intermediário (P7) pode ser então adi-cionado a uma solução de tiouréia ou uréia em um solvente adequado, depreferência um solvente polar, por exemplo EtOH, levando ao intermediário(P5).
As condições de reação específicas, temperatura, tempo, etc,podem depender da natureza de X e dos substituintes R2 e R3, de acordocom a literatura e serão detalhadas abaixo nos exemplos (Sayed et ai,1999, Heteroatom Chemistry, 10, 385-390).
O intermediário (P4) pode ser obtido diretamente da reação de(P7) com a tiouréia ou uréia (P8) adequada, substituída com um grupo -R4como foi definido acima na descrição. As tiouréias ou uréias (P8) ou se en-contram comercialmente disponíveis ou são obtidas, usando condições co-nhecidas pelo versado na técnica.
Algumas condições estão descritas nos exemplos abaixo ou emHerr et aí., 2000, Synthesis, 2000, 1569-1574 e Wilson et ai, 2001, J. Bio-org. Med. Chem. Lett., 11, 915-918.
Quando R3 = H, (P6a) é preparado em uma etapa, como sal só-dico, pela condensação de uma metil cetona com formiato de etila, comodescrito no Esquema 10 abaixo. Ele é então diretamente bromado, dando ointermediário (P7a), de acordo com a literatura e como descrito detalhada-mente abaixo nos exemplos.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 45</formula>
De acordo com um processo geral, os compostos de fórmula (I)podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) alternativos, empregan-do técnicas de interconversão adequadas bastante conhecidas pelo versadona técnica.
Se o conjunto de métodos de síntese gerais acima não for apli-cável para a obtenção de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou dosintermediários necessários para a síntese dos compostos de fórmula (I), de-verão ser usados métodos de preparação adequados conhecidos pelo ver-sado na técnica. Em geral, os caminhos de síntese para qualquer compostode fórmula (I) individual vai depender dos substituintes específicos de cadamolécula e da pronta disponibilidade dos intermediários necessários; maisuma vez estes fatores sendo apreciados pelos versados na técnica. Paratodos os métodos de proteção e desproteção, vide Philip J. Kocienski, em"Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e The-odora W. Greene & Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Syn-thesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Os compostos desta invenção podem ser isolados em associa-ção com moléculas de solvente por cristalização a partir de evaporação deum solvente apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente acei-táveis dos compostos de fórmula (I), que contêm um centro básico, podemser preparados de maneira convencional. Por exemplo, uma solução da ba-se livre pode ser tratada com um ácido adequado, seja puro ou em uma so-lução adequada, e o sal resultante pode ser isolado por filtração ou por eva-poração a vácuo do solvente da reação. Sais de adição de base farmaceuti-camente aceitáveis podem ser obtidos de maneira análoga por tratamentode uma solução de um composto de fórmula (I) com uma base adequada.Os dois tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usando técni-cas de resina trocadora de íons.
Na descrição a seguir a presente invenção está ilustrada pormeio de alguns exemplos, que não devem ser interpretados como limitativosdo escopo da invenção.
Foram usados os materiais de partida a seguir comercialmentedisponíveis:
5-Acetil-2-amina-4-metiltiazol (Flrochem), 3-cloro-2,4-pentanodio-na (Fluka), 2-amina pirazina (Aldrich), 3-amina pirazol (Aldrich), ácido 2-hidróxi-5-nitro-benzóico (Aldrich), 3-aminobenzonitrila (Aldrich), ácido 4-ami-nossalicílico (Aldrich), ácido 3-nitrobenzóico (Aldrich), ácido 4-nitrobenzóico(Aldrich), tiooxamato de etila (Aldrich), alilamina (Fluka), 2-cianotioacetamida(Aldrich), 2-metoxietilamina (Fluka), tetrahidrofurfurilamina (Fluka), 2-dime-tilaminoetilamina (Fluka), morfolina (Fluka), 1-metilpiperazina (Fluka), N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (Fluka), etanolamina (Fluka), N-(2-cianoetil) ami-na (Lancaster), 5-aminotetrazol (Aldrich), ácido 4-aminobenzóico (Aldrich),ácido 3-aminobenzóico (Emkachem), 5-(3-aminofenil)tetrazol (Avocado),benzilamina (Fluka), N-propilamina (Fluka), cloridrato de 4-(2H-tetrazol-3-il)anilina (Asimex), ácido 3-aminossalicílico (TCI-US), ácido nipecótico (Em-kachem), ácido isonipecótico (Fluka), 3-hidroxipiperidina (Fluka), 4-(hidroxi-metil)piperidina (Maybridge), 4-piperidinaetanol (Aldrich), 4-hidroxipiperidina(Fluka), 5-aminobenzotriazol (Aldrich), ácido 4-amina-2-fluorbenzóico (Apol-lo), triterc-butoxialuminohidreto de lítio (Aldrich), etil 2-isocianatopropionato(Aldrich), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Aldrich), 2,2-dimetil-1,3-dioxo-lano-4-metanamina (Aldrich), piperazin-2-ona (Aldrich), monohidrato de clo-ridrato de 4-piperidona (Aldrich), 3-pirrolidinol (Fluka), propargilamina (Flu-ka), 1-acetilpiperazina (Aldrich), acetato de dimetilamida de glicina (Chem-Impex), beta-alanina (Aldrich), 4-fluorpiperidina (Flrochem), cloridrato de és-ter t-butílico de p-alanina (Bachem).
(1S,5S,7S)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-7-ilmetanol e (1R.5R,7R)-6,8-Dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-7-ilmetanol foram sintetizados de acor-do com procedimentos publicados (vide Guarna et ai, 1999, J. Org. Chem., 64, 7347).
Os dados de HPLC, RMN e EM fornecidos nos exemplos descri-tos abaixo foram obtidos da seguinte maneira: HPLC: Método A: coluna Wa-ters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condições: MeCN 0,05% TFA/H20 0,1%TFA, 5 a 100% (8 min), faixa máxima ("max plot") 230-400 nm; Método B:coluna C18 BDS 250 x 4,6 mm, SC\243, Condições: MeCN/H20 0,1%TFA, 5a 100% (15 min), faixa máxima ("max plot") 230-400 nm; Espectros de mas-sa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), Espectros de LC/ES: Waters ZMD(ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300MHz.
As purificações por HPLC preparatória são efetuadas com o sis-tema HPLC Waters Prep LC 4000 equipado com colunas Prep Nova-Pak®HR C186 um 60À, 40 x 30 mm (até 100 mg) ou com XTerra® Prep EMC8, 10 mm, 50 x 300 mm (até 1 g). Todas as purificações são efetuadas comum gradiente de MeCN/H20 0,09% TFA. As HPLC de fase invertida semi-preparatórias são efetuadas com o sistema Biotage Parallex Flex Systemequipado com colunas Supelcosil® ABZ+PIus (25 cm x 21,2 mm, 12 mm);detecção UV a 254 nm e 220 nm; fluxo 20 ml/min (até 50 mg). A análise porTLC é efetuada em placas Merck Precoated 60 F254. As purificações porcromatografia instantânea são efetuadas em um suporte de SÍO2, usandociclohexano/EtOAc ou misturas de DCM/MeOH como eluentes.
A química de microondas é efetuada em um reator de microon-das de modo único Emrys® Optimiser da Personal Chemistry.
Intermediário 1: Preparação de N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-in acetamida, sal de bromidrato (Intermediário (P1) onde R2 é H, R3eR6 são metila e X é S).
<formula>formula see original document page 48</formula>
Intermediário 1
Etapa I: N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (Intermediá-rio (P6) onde R2 é H, R3 e R4 são metila e X é S)
5-Acetil-2-amina-4-metiltiazol (P5) (Flrochem) (12,4 g, 79 mmols)é suspendido em uma mistura de THF/DCM 3:2 (150 ml). A mistura é resfri-ada para 0°C e piridina (16 ml) é adicionada, seguida da adição em gotas decloreto de acetila (8,43 ml, 119 mmols, 1,5 eq.). A mistura é agitada por 2horas a 0°C. Quando a acetilação está completa, a reação é resfriada brus-camente com a adição de água (70 ml) e diluída com EtOAc (100 ml). Asduas fases são separadas e a fase orgânica é lavada com uma porção deuma solução de ácido cítrico a 10%. A camada orgânica é secada em Mg-S04, filtrada e evaporada. A massa bruta resultante é purificada por cristali-zação em uma mistura de EtOAc/Ciclohexano, para obter N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (P6) como um pó incolor (13,1 g, 83,6% de rendi-mento), 1H RMN (DMSO-d6) Ô: 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 12,44(br s, 1H). M"(ESI): 197,3; M+(ESI): 199,3. HPLC (método A), Tr: 1,7 min (pureza: 99,7%).
Etapa II: N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida, salde bromidrato. (Intermediário 1)
Uma solução de Br2 (3,35 ml, 65,6 mmols) em 75 ml de dioxanoé adicionada em gotas a uma solução de N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (P6), obtida na etapa I descrita acima, (10,40 g, 52,5 mmols) em200 ml de dioxano. A mistura resultante é aquecida a 50°C por 19 horas. Asolução muda de vermelho escuro para bege e permanece uma mistura he-terogênea. Por HPLC analítica, são detectados apenas 2,8% do material departida. A suspensão é filtrada, lavada com uma mistura 1:2 EtOAc/hexanos(50 ml) e secada ao ar por 15 minutos, para dar o Intermediário 1 como umsólido bege (11,2 g, 60%). Ele é usado na síntese de bis-tiazol como o sal deHBr ou como o composto primitivo, depois de 5 minutos de tratamento comAmberlyst A21 em uma mistura de DCM/MeOH.
1H RMN (DMSO-de) 5: 2,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,52 (s, 2H),12,44 (br s, 1H). M"(ESI): 276; M+(ESI): 278. HPLC (método A), Tr: 2,2 min(pureza: 97,4%).
Intermediário 2: Preparação de 1-(2-amina-4-metil-1,3-tiazol-5-iQ-2-bromo etanona, sal de bromidrato(lntermediário (P1a) onde R2 é H, R3 émetila e X é S).
<formula>formula see original document page 49</formula>
Intermediário 2
5-Acetil-2-amina-4-metiltiazol (P5) (Flrochem) (1,0 g, 6,4 mmols)é suspendido em uma solução de HBr a 48% HBr em água (20 ml, 6,4mmols). A mistura é aquecida até 60°C e uma solução de Br2 (0,262 ml, 5,12mmols, 0,8 eq.) em dioxano (20 ml) é adicionada em gotas. A mistura é agi-tada a 60°C por 3 horas. O progresso da reação é acompanhado por LC/ES.Quando ela está completa, os solventes são evaporados, e a água é remo-vida por destilação azeotrópica com tolueno. O sólido resultante é recristali-zado em uma mistura de isopropanol/Et20, dando o Intermediário 2 comoum sólido incolor (890 mg, 74% de rendimento). Ele é usado na síntese debis-tiazol como o sal de HBr ou como o composto primitivo, depois de 5 mi-nutos de tratamento com Amberlyst A21 em uma mistura de DCM/MeOH.
1H RMN (DMSO-de) ô: 2,46 (s, 3H), 4,50 (s, 3H), 6,90 (br s, 1H),9,18 (brs, 2H). M(ESI): 234,1; M+(ESI): 236,1.
Intermediário 3: Preparação de 2-bromo-1-r4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-inetanona, sal de bromidrato (Intermediário (P1) onde R4é 2-pirazinila, R2 é H, R3 é metila e X é S).
<formula>formula see original document page 50</formula>
Intermediário 3
Etapa I: Preparação de N-Pirazin-2-iltiouréia.
A uma solução de tiocianato de amônio (17,8 g, 0,234 mol) emacetona seca (200 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio é adicionadocloreto de benzoíla (30 g, 0,213 mol) lentamente por um período de 15 minu-tos. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos efiltrada. Ao filtrado adiciona-se 2-amina pirazina (16,2 g, 0,17 mol) em gotase a mistura é agitada por 3 horas à temperatura ambiente. O solvente é re-movido a vácuo e o resíduo é diluído com água. O sólido precipitado é filtra-do e secado para dar A/-[(pirazin-2-ilamino)carbonotioil]benzamida como umsólido (33g; 76%). TLC- Clorofórmio/metanol (9/1): Rf- 0,5
Uma solução de /V-[(pirazin-2-ilamino) carbonotioil] benzamida(25 g, 0,096 mol) em uma solução de NaOH a 10% (200 ml) é agitada a80°C por 20 minutos. A mistura reacional é resfriada e o solvente é removidoa vácuo. O resíduo é acidificado com HCI 2 M para pH = 1 e em seguida ba-sificado com hidróxido de amônio. O sólido precipitado é recolhido por filtra-ção e secado com sucção dando N-Pirazin-2-iltiouréia como um sólido (12g;80%). 1H RMN (DMSO-cfe, 300MHz): ô 8,24(br s, 2H), 8,54(s, 1H), 9,10(m,1H), 9,95(m, 1H), 10,66(brs, 1H). M+(ESI): 154,9. HPLC (Método B), Tr: 3,47min (pureza: 98,23%). TLC: Clorofórmio/metanol (9/1): Rf- 0,25. P.f.: 234°C-235°C.
Etapa II: Preparação de 1 -[4-Metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona, sal de cloridrato.
A uma solução de A/-pirazin-2-iltiouréia (5 g, 0,032 mol) em eta-nol absoluto (50 ml) adiciona-se 3-cloro-2,4-pentanodiona (4,4 g, 0,032 mol).
A mistura é refluxada por 20 horas em uma atmosfera de nitrogênio. A mistu-ra reacional é resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado resul-tante é filtrado, lavado com etanol (25 ml) e secado com sucção para dar 1-[4-Metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona, sal de cloridrato comoum sólido esbranquiçado (7 g; 92%). 1H RMN (DMSO-afe, 300MHz): ô 2,47(s, 3H), 2,57 (s, 3H), 8,21 (s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,48(s, 1H), 12,2(br s, 1H).
M+(ESI): 234,9. HPLC (Método B), Tr: 1,56 min (pureza: 97,75%). TLC: Clo-rofórmio/metanol (9/1): Rf- 0,25. P.f.: 224°C-229°C.
Etapa III: Preparação de N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-pirazin-2-ilacetamida.
Em um tubo, 1-[4-Metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il] etano-na, sal de cloridrato (500 mg; 1,85 mmol; 1 eq.) é misturado com anidridoacético (2,16 ml; 22,90 mmols; 12,40 eq.). O tubo é vedado e é aquecido a150°C com um banho de óleo. Depois de 15 minutos, a mistura fica amarela.
A reação está completa. Os solventes são removidos e a N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-pirazin-2-ilacetamida é usada como tal sem purificação pos-terior (510,3 mg; quantitativo).
Etapa IV: 2-bromo-1-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-HJetanona, sal de bromidrato (Intermediário 3)
N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-pirazin-2-ilacetamida (511,2mg; 1,85 mmol; 1 eq.) é dissolvido em AcOH (10 ml). Ácido bromídrico (32ul; 0,19 mmol; 0,10 eq.) é adicionado, seguido de uma solução de bromo (95Ml; 1,85 mmol; 1 eq.) em AcOH (2 ml). A mistura é agitada por 3 horas àtemperatura ambiente e por 2 horas a 60°C. Para completar a reação, bromo(95 ul; 1,85 mmol; 1 eq.) em AcOH (2 ml) é adicionado e a mistura é agitadapor 4 horas a 60°C. Os solventes são evaporados e o sólido castanho escu-ro resultante é suspendido em THF, filtrado e lavado com ciclohexano, dan-do o Intermediário 3 como um sólido amarelo (467,7 mg; 64%). Ele é usadona síntese de bis-tiazol como o sal de HBr ou como o composto primitivo,depois de 5 minutos de tratamento com Amberlyst A21 em uma mistura deDCM/MeOH. 1H RMN (DMSO-cfe, 300MHz) S: 2,60 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 8,24(d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,5 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz,1H). M+(ESI): 312,9. HPLC (Método A), Tr: 2,80 min (pureza: 97%).
Intermediário 4: Preparação de 1-(2-[(1-acetil-1H-pirazol-3-il)amina1-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromoetanona, sal de bromidrato (Interme-diário (P1) onde R4 é 1 -acetil-1 H-pirazol-3-ila, R2 é H, R3 é metila e X é S).
<formula>formula see original document page 52</formula>
Intermediário 4
Etapa I: Preparação de N-1H-Pirazol-3-iltiouréia
A uma solução de tiocianato de amônio (17,8 g, 0,234 mol) emacetona seca (200 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio adiciona-secloreto de benzoíla (30 g, 0,213 mol) por um período de 15 minutos. A mistu-ra reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e filtrada. Aofiltrado adiciona-se 3-aminopirazol (14,1 g, 0,17 mol) em gotas e este é agi-tado por 3 horas à temperatura ambiente. Os solventes são removidos a vá-cuo e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea usando clorofór-mio/metanol (9/1) como eluente. /V-[(1H-pirazol-3-ilamino)carbonotioil] ben-zamida é isolada como um sólido (22 g; 52%). M+(ESI): 246,9. TLC- Cloro-fórmio/metanol (9/1): Rf- 0,45.
Uma solução de A/-[(1/-/-pirazol-3-ilamino)carbonotioil]benzamida(22 g, 0,089 mol) em uma solução de NaOH a 10% (200 ml) é agitada a80°C por 45 minutos. A mistura reacional é resfriada para a temperatura am-biente e os solventes são removidos a vácuo. O resíduo é acidificado com2M HCI para pH = 1 e em seguida basificado com hidróxido de amônio. Oproduto é extraído com diclorometano (4x100 ml). Os extratos combinadossão secados e evaporados. O resíduo sólido é purificado por cromatografiainstantânea usando clorofórmio/metanol (9/1) como eluente. N-1H-Pirazol-3-iltiouréia é isolada como um sólido (9 g; 75%). 1H RMN (DMSO-cfe, 300MHz):Ô 5,88 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 10,30 (br s,1H), 12,47 (br s, 1H). HPLC (Método B), Tr: 3,88 min (pureza: 99,4%). TLC:Clorofórmio/metanol (9/1): R,- 0,2. P.f.: 130-132°C.
Etapa II: Preparação de 1-[4-Metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona.
A uma solução de AM H-pirazol-3-iltiouréia (5 g, 0,0352 mol) emetanol absoluto (50 ml) adiciona-se 3-cloro-2,4-pentanodiona (4,78 g, 0,0352mol) e a mistura é refluxada por 20 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Amistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e o precipitadoresultante é filtrado, lavado com etanol (25 ml) e secado com sucção paradar o produto desejado como sal de cloridrato. Ele é neutralizado com umasolução a 10% de bicarbonato de sódio, filtrado e secado para dar 1-[4-Metil-2- (1H-pirazol-3-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona como um sólido castanho pá-lido (5 g, 64%). 1H RMN (CD3OD, 300MHz): S 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,14(br s, 1H), 7,62 (br s, 1H). HPLC (Método B), Tr: 4,31 min (pureza: 98,07%).TLC- Clorofórmio /metanol (8/2): R, = 0,4. P.f.: 224-227°C.
Etapa III: N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-(1-acetil-M3- il)acetamida
Em um tubo, 1-[4-Metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino)-1,3-tiazol-5-il] e-tanona (500 mg; 2,25 mmols; 1 eq.) é misturada com anidrido acético (2,64ml; 27,89 mmols; 12,40 eq.). O tubo é vedado e é aquecido a 150°C com umbanho de óleo. Depois de 10 minutos, a reação está completa. Os solventessão evaporados, dando a N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-(1-acetil-1H-pirazol-3-il)acetamida que é usada na etapa seguinte sem purificação poste-rior (689,1 mg; quantitativo).Etapa IV: 1-{2-[(1-acetil-1H-pirazol-3-il)amina]-4-metil- 1,3-tiazol-5-il}-2-bromoetanona, sal de bromidrato (Intermediário 4)
N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-N-(1 -acetil-1 H-pirazol-3-il)acetamida (689,3 mg; 2,25 mmols; 1 eq.) é dissolvida em AcOH (10 ml) eácido bromídrico (39 ul; 0,22 mmol; 0,10 eq.)- Uma solução de bromo (115ul; 2,25 mmols; 1 eq.) em AcOH (2 ml) é adicionada em gotas. A mistura re-acional é agitada por 3 horas à temperatura ambiente e por 2 horas a 60°C.Para completar a reação, uma solução de bromo (58 ul; 1,12 mmol; 0,50 eq.)em AcOH (2 ml) é adicionada e a mistura é agitada por 4 horas a 60°C. Ela éresfriada para a temperatura ambiente e o precipitado resultante é filtrado,lavado com ciclohexano e secado à pressão reduzida para dar, dando o In-termediário 4 (695,7 mg; 73%). Ele é usado na síntese de bis-tiazol como osal de HBr ou como o composto primitivo, depois de 5 minutos de tratamentocom Amberlyst A21 em uma mistura de DCM/MeOH. 1H RMN (DMSO-cfe,300MHz) Ô: 2,57 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 6,36 (d, J = 6 Hz, 1H),8,35 (d, J= 6 Hz, 1H). M(ESI): 342,96; M+(ESI): 344,94. HPLC (Método A),Tr: 3,08 min (pureza: 91,91 %).
Intermediário 5: Preparação de (2-Amina-4-metil-f4,51bistiazolil-2-iOacetonitrila
Intermediário 5
A uma solução de 1-(2-amina-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromo-etanona, sal de bromidrato Intermediário 2 (5340 mg; 16,9 mmols; 1 eq) emetanol (150 ml), adiciona-se 2-cianotioacetamida (1692,2 mg; 16,9 mmols; 1eq). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Oprecipitado formado é removido por filtração dando o Intermediário 5 comoum sólido laranja (4400 mg; rendimento quantitativo). Ele é usado na etapaseguinte sem purificação posterior.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,40 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,83(s, 1H), 9,05 (s, 2H), M'(ESI): 235,13; M+(ESI): 237,06. HPLC (método A), Tr:1,30 min (pureza: 97,79%).
Intermediário 6: Preparação de N-r2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-in-1 H-imidazol-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Intermediário 6
Em um balão de 250 ml em uma atmosfera de Ar, trietilamina(0,65 ml; 4,69 mmols; 1,49 eq.) é adicionada a uma suspensão agitada deIntermediário 5 (1 000 mg; 3,15 mmols; 1 eq.) e CDI (1 372 mg; 8,46 mmols;2,68 eq.) em DCM seca (65 ml). DMF (4 ml) é adicionada para ajudar a so-lubilidade. A mistura é agitada a 45°C por uma noite. Não foi possível detec-tar material de partida por HPLC. A mistura reacional é resfriada para a tem-peratura ambiente. O precipitado resultante é isolado por filtração, lavadocom éter dietílico e secado a vácuo, dando o Intermediário 6 (822,8 mg;79%). Ele é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Intermediário 7: Preparação de N-r4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbo-nil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill-1 H-imidazol-1 -carboxamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Intermediário 7
Etapa 1:2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etilaEm um frasco de microondas de 20 ml, o Intermediário 2 (400mg; 1,27 mmol; 1 eq.) é suspendido em EtOH (7 ml). Tiooxamato de etila(168,6 mg; 1,27 mmol; 1 eq.) é adicionado e a mistura é aquecida com irra-diação de microondas a 120°C por 15 minutos. A mistura reacional é filtradapara dar o sal de HBr do composto do título (201 mg; 45%). O composto ésuspendido em 2:1 DCM/EtOH (9 ml) e Amberlyst A-21 (200 mg; 4,54mmols; 3,58 eq.) é adicionado. Depois de agitar por 2 horas e 30 minutos àtemperatura ambiente, a mistura é filtrada e a resina é enxaguada com DCMe EtOH, dando 2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila que éusado na etapa seguinte sem purificação posterior (146,2 mg; 43%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,30 (t, J = 9 Hz, 3H), 2,32 (s,3H), 4,38 (q, J= 9 Hz, 2H), 7,17 (br s, 2H), 7,82 (s, 1H). M(ESI): 268,17;
M+(ESI): 270,16. HPLC (método A), Tr: 1,83 min (pureza: 99,31%).
Etapa II: 4'-metil-2-(moiiolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'^amina
A 2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, obtidona etapa I, descrita acima (188 mg; 0,70 mmol; 1 eq.) adiciona-se morfolina(6 ml) em um frasco de microondas de 5 - 10 ml. A solução resultante é a-quecida com irradiação de microondas a 130°C por 60 minutos. A morfolinaé removido à pressão reduzida e o produto bruto é purificado por HPLC pre-paratória, dando 4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-aminacomo o sal de TFA (171,7 mg; 58%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,36 (s, 3H), 3,67 (m, 6H), 4,28(m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (br s, 2H). M"(ESI): 309,04; M+(ESI): 311,09. H-PLC (método A), Tr: 1,54 min (pureza: 99,57%).
Etapa III: N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi^il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida (Intermediário 7).
Em um frasco de 20 ml em uma atmosfera de Ar, trietilamina (51ul; 0,37 mmol; 1,10 eq.) é adicionada a uma suspensão agitada de 4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-amina, obtida na etapa II descritaacima (142,4 mg; 0,34 mmol; 1 eq.), e CDI (54,4 mg; 0,34 mmol; 1 eq.) emDCM seco (5 ml). DMF (0,30 ml) é adicionado para ajudar a solubilidade. Amistura é agitada a 45°C por uma noite. Não foi possível detectar material departida por HPLC. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambi-ente. O precipitado resultante é isolado por filtração, lavado com éter dietílicoe secado a vácuo, dando o Intermediário 7 (107,1 mg; 79%). Ele é usado naetapa seguinte sem purificação posterior.
Amina 1: Preparação de 6-Amina-2,2-dimetil-benzof1.3ldioxin-4-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa I: 6-[hidróxi(oxido)amina]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Ácido 2-Hidróxi-5-nitro-benzóico (Aldrich) é suspendido em TFA(900 ml) e anidrido trifluoracético (300 ml). Acetona é adicionada aos poucosdurante 15 minutos (300 ml). A mistura é lentamente aquecida até 100°Cdurante 45 minutos. Os solventes são evaporados, o produto bruto resultan-te é dissolvido em AcOEt, lavado com uma solução saturada de NaHCÜ3(250 ml) e salmoura, e secado em MgS04. Depois de evaporação dos sol-ventes, o produto desejado é cristalizado em AcOEt/Et20/heptano. Ele é fil-trado, lavado com heptano e secado a vácuo, dando 6-[hidróxi(oxido)amina]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona como um sólido bege (152,2 g; 82%).HPLC (método A), Tr: 2,94 min (pureza: 99,86%).
Etapa II: 6-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (6-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (Amina 1)
Em uma autoclave, 6-[hidróxi(oxido)amina]-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (75,0 g) é dissolvida em AcOEt (250 ml) e MeOH (80 ml).Em uma atmosfera de argônio, adiciona-se Pd/C 10% (2,8 g). A mistura rea-cional é colocada em uma atmosfera de hidrogênio 10 x 105 Pa (10 bars).Como a reação é exotérmica, o reator é resfriado com um banho de gelo.Depois de 30 minutos, a redução está completa. A solução é filtrada em Celi-te e concentrada. O sólido resultante é filtrado, lavado com pentano e seca-do a vácuo, dando a Amina 1 como um sólido amarelo (58,2 g; 90%). 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,61 (s, 6H), 5,15 (br s, 2H), 6,80 (d, J= 9 Hz,1H), 6,88 (dd, J= 9 Hz, J= 3 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 3 Hz, 1H). M+(ESI): 194.HPLC (método A), Tr: 1,93 min (pureza: 99,52%).
Amina 2: Preparação de 5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Amina 2
Tiossemicarbazida (455,7 mg; 5 mmols; 1 eq.) e 3-aminoben-zonitrila (Aldrich) (590,7 mg; 5 mmols; 1 eq.) são aquecidas em TFA (2,50ml) a 60°C por 4 horas. A mistura vira uma solução amarelada grossa. Amistura reacional é despejada em água gelada (15 ml) e neutralizada comuma solução aquosa saturada de NaHCÜ3. O precipitado resultante é filtra-do, dando 5-(3-aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, Amina 2, como um sólidoesbranquiçado (291 mg; 30%).
Amina 3: Preparação de 7-Amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodio-
<formula>formula see original document page 58</formula>
Amina 3
Etapa I: ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amina}-2-hidróxi benzóicoA uma solução de p-aminossalicilato de sódio (Aldrich) (100 g,0,65 mol) em uma solução aquosa de NaOH a 10% (1000 ml) adiciona-seuma solução a 50% em peso de benzilcloroformiato (670 g, 1,96 mol em to-lueno) a 0°C. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por 48horas. O progresso da reação é acompanhado por RMN. A mistura reacionalé resfriada para 0°C e acidificada com HCI aquoso a 10%. O sólido obtido éfiltrado e lavado com água fria e secado. Ele é ainda tratado com éter depetróleo e filtrado para dar o ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amina}-2-hidróxibenzóico bruto (128 g, 68%).
Etapa II: 7-N-Cbz-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
A uma suspensão de ácido 4-{[(benzilóxi) carbonil] amina}-2-hidróxi benzóico (25 g, 0,087 mol) em TFA (108 ml) adiciona-se anidrido tri-fluoracético (TFAA, 35 ml, 0,249 mol) à temperatura ambiente com agitação.Acetona seca (60 ml) é adicionada aos poucos, durante um intervalo de 4horas, e a mistura reacional é aquecida a 60°C por 24 horas. O excesso deTFA e TFAA são removidos a vácuo e o produto bruto resultante é purificadopor cromatografia instantânea sobre sílica-gel (tratada com trietilamina) comCH2CI2 como eluente. São isolados dois produtos, 7-A/-Cbz-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (3,5 g) e 7-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-ben-zodioxin-4-ona (1,6 g).
Etapa III: 7-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (Amina 3)
Em uma autoclave, Pd/C (350 mg) é adicionado a uma soluçãode 7-/V-Cbz-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (3,5 g) em metanol(250 ml). A mistura reacional é colocada em uma atmosfera de hidrogênio 10x 105 Pa (10 bars) e é agitada por 24 horas à temperatura ambiente. A mis-tura reacional é filtrada em Celite e concentrada, dando 7-amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (1,6 g). É obtido um rendimento total de 20% paraestas três etapas. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,60 (s, 6H), 6,03 (d, J =2 Hz, 1H), 6,30 (dd, J= 8 Hz, J= 2 Hz, 1H), 6,36 (br s, 2H), 7,45 (d, J = 8Hz, 1H). M"(ESI): 192; M+(ESI): 194. HPLC (método A), Tr: 0,95 min (pureza: 100%).
Amina 4: Preparação de 5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
<formula>formula see original document page 59</formula>
Amina 4Etapa 1:3-nitrobenzoate de metila
Ácido 3-Nitrobenzóico (Aldrich) (1 g; 5,98 mmols; 1 eq.) é dissol-vido em tolueno (15 ml). Timetilsilil diazometano em tolueno e MeOH (1/1)(9,0 ml; 2 M; 17,95 mmols; 3 eq.) é adicionado em gotas. A solução é agita-da à temperatura ambiente por 1,5 hora. Os solventes são removidos dando3-nitrobenzoato de metila como um pó amarelo (940,7 mg; 87%).
1H RMN (DMSO-de) ô: 3,92 (s, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,35 (m, 1H),8,50 (m, 1H), 8,62 (m, 1H). HPLC (método A), Tr: 1,8 min (pureza: 99,1%).
Etapa II: 3-Nitrobenzohidrazida
3-nitrobenzoato de metil (940,7 mg; 5,19 mmols; 1 eq.) é dissol-vido em EtOH (24 ml). Hidrato de hidrazina (4,04 ml; 83,09 mmols; 16 eq.) éadicionado e a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Ela éagitada a 60°C por 6 horas e à temperatura ambiente por uma noite. O pre-cipitado formado é filtrado e secado a vácuo, dando 3-nitrobenzohidrazidacomo um sólido esbranquiçado (815,9 mg; 87%).
1H RMN (DMSO-de) 5: 4,62 (s, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,24 (m, 1H),8,36 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Etapa III: 5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
1,1'-Carbonildiimidazol (641,2 mg; 3,95 mmols; 1 eq.) é adicio-nado a uma solução a 0°C de 3-nitrobenzohidrazida (715,9 mg; 3,95 mmols;1 eq.) e trietilamina (822 ul; 5,93 mmols; 1,50 eq.) em DMF (30 ml). A mistu-ra reacional é agitada entre 0°C e a temperatura ambiente por 4 horas. Ossolventes são removidos a vácuo dando um óleo laranja que é solubilizadoem DCM e lavado com HCI 0,1 M. A fase orgânica é concentrada. O precipi-tado resultante é recuperado por filtração, dando 5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol como um sólido branco (469,9 mg; 58%). 1H RMN (DMSO-d6)ô: 7,84 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 12,91 (s, 1H). HPLC (método A),Tr: 2,06 min (pureza: 97,5%).
Etapa IV: 5-(3-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amina 4)
Em um balão, dissolve-se 5-(3-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol(369,9 mg; 1,79 mmol; 1 eq.) em MeOH (20 ml) em uma atmosfera inerte.Paládio 10% sobre carvão (190 mg; 0,18 mmol; 0,10 eq.) é adicionado e amistura reacional é agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. A misturaé então colocada à pressão atmosférica de hidrogênio. A reação é comple-tada depois de 2 horas. A mistura é filtrada em celite e enxaguada com Me-OH. Os solventes são evaporados a vácuo, dando a Amina 4 como um póbranco (283,3 mg; 90%).
1H RMN (DMSO-d6) S: 5,43 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (m, 1H),7,08 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 12,44 (s, 1H).
Amina 5: Preparação de 5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1:4-nitrobenzoato de metila
Ácido 4-Nitrobenzóico (5 g; 29,92 mmols; 1 eq.) é dissolvido emtolueno (37,5 ml). Timetilsilil diazometano em tolueno e MeOH (1/1) (45 ml; 2M; 89,76 mmols; 3 eq.) é adicionado em gotas. A solução é agitada à tempe-ratura ambiente por 2 horas. Os solventes são removidos dando 4-nitroben-zoato de metila como um pó amarelo (5,42 g; 100%).
1H RMN (DMSO-d6) 5: 3,90 (s, 3H), 8,19 (d, J = 9 Hz,2H), 8,34(ó,J = 9 Hz, 2H). HPLC, (método A), Tr: 2,66 min (pureza: 98,7%).
Etapa II: 3-Nitrobenzohidrazida
4-nitrobenzoato de metila (5,42 g; 29,92 mmols; 1 eq.) é dissolvi-do em EtOH (120 ml). Hidrato de hidrazina (7,27 ml; 149,60 mmols; 5 eq.) éadicionado e a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Ela éagitada a 60°C por 6 horas e à temperatura ambiente por uma noite. O pre-cipitado formado é filtrado e secado a vácuo, dando 4-nitrobenzohidrazidacomo um sólido esbranquiçado (4,31 g; 79%). 1H RMN (DMSO-d6) ô: 4,63 (s,2H), 8,03 (d, J = 9Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,12 (s, 1H). HPLC (mé-todo A), Tr: 0,78 min (pureza: 100,0%).
Etapa III: 5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol1,1 '-Carbonildiimidazol (3,86 g; 23,81 mmols; 1 eq.) é adicionadoa uma solução a 0°C de 4-nitrobenzohidrazida (4,31 g; 23,81 mmols; 1 eq.) etrietilamina (4,95 ml; 35,71 mmols; 1,50 eq.) em DMF (150 ml). A misturareacional é agitada entre 0°C e a temperatura ambiente por 3,5 horas. Ossolventes são removidos a vácuo dando um óleo laranja que é solubilizadoem DCM e lavado com HCI 0,1 M. A fase orgânica é concentrada. O precipi-tado resultante é recuperado por filtração, dando 5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol como um sólido branco (4,50 g; 91%).
1H RMN (DMSO-d6) 8: 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 9 Hz,2H), 12,92 (s, 1H). M(ESI): 206,3. HPLC (método A), Tr: 2,09 min (pureza:98,2%).
Etapa IV: 5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amina 5)
Em um balão, dissolve-se 5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol(4,50 g; 21,72 mmols; 1 eq.) em MeOH (150 ml) em uma atmosfera inerte.Paládio 10% sobre carvão (2,31 g; 2,17 mmols; 0,10 eq.) é adicionado e amistura reacional é agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. A misturaé então colocada à pressão atmosférica de hidrogênio. A reação é comple-tada depois de 2 horas. A mistura é filtrada em celite e enxaguada com Me-OH. Os solventes são evaporados a vácuo, dando 5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol como um pó branco (2,34 g; 61%). 1H RMN (DMSO-d6) ô:5,84 (s, 2H), 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H).
Amina 6: Preparação de N.N-diisopropil-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa I: N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N, N-diisopropil-beta-alaninamida
A uma mistura de diisopropilamina (280 ul; 1,99 mmol; 1 eq) eboc-beta-alanina (414,7 mg; 2,19 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml), são adi-cionados trietilamina (829 ul; 5,98 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (1 527 mg; 5,98 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por 2 dias àtemperatura ambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1).A mistura reacional é então lavada duas vezes com solução saturada deNH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHC03. As camadas orgâni-cas são em Na2S04, filtradas e concentradas para dar 760 mg de um óleolaranja, que é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O composto do título é iso-lado como um sólido levemente amarelo (511,2 mg; 94%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,16 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,35 (d, J= 9 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,44 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,37 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,47(m, 1H), 3,89 (sept, J=6Hz, 1H), 5,05 (brs, 1H). M+(ESI): 273,33.Etapa II: N,N-diisopropil-beta-alaninamida (Amina 6)N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N,N-diisopropil-beta-alaninamida, ob-tida na etapa I descrita acima (100 mg; 0,37 mmol; 1 eq), é dissolvida emDCM (3,20 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à temperaturaambiente. Depois de 20 minutos a reação está completa (reação seguida deTLC: ciclohexano/acetato de etila 1:1) e os solventes são evaporados. DCM(5 ml) é adicionado e evaporado duas vezes, dando Amina 6 como um óleoincolor (105 mg, rendimento quantitativo).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,21 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,34 (d, J= 6 Hz, 6H), 2,75 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,87 (sept., 1H), 7,70(br s, 3H).
Amina 7: Preparação de N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa I: N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-beta-alaninamida
A uma mistura de 2-amina-2-metil-1-propanol (177,4 mg; 1,99mmol; 1 eq) e boc-beta-alanina (338,9 mg; 1,79 mmol; 0,9 eq) em DCM (30ml), são adicionados trietilamina (0,83 ml; 5,97 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (1525 mg; 5,97 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por 2dias à temperatura ambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexa-no/EtOAc 1:1). A mistura reacional é então lavada duas vezes com soluçãosaturada de NH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHC03. A ca-mada orgânica é secada em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 592 mgde um óleo laranja, que é purificado por cromatografia instantânea (gradientede ciclohexano/EtOAc, de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O composto do títu-lo é isolado como um sólido levemente amarelo (331,1 mg; 64%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,28 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,41(m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,99 (br s, 1H).
Etapa II: N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-beta-alaninamida (Amina 7)N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-beta-alaninamida, obtida na etapa I descrita acima (100 mg; 0,38 mmol; 1 eq), édissolvida em DCM (3,2 ml). Ácido trifluoracético (0,8 ml) é adicionado àtemperatura ambiente. Depois de 20 minutos, a reação está completa (TLCciclohexano/acetato de etila 1:1) e os solventes são removidos. DCM é adi-cionado (5 ml) e evaporado duas vezes, dando a Amina 7 como um óleo in-color (105 mg, rendimento quantitativo).
Amina 8: Preparação de N-(terc-butil)-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Amina 8
Etapa I: N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N-(terc-butil)-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma mistura de terc-butilamina (210 ul; 2 mmols; 1 eq) e boc-beta-alanina (416,3 mg; 2,20 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml), são adicio-nados trietilamina (832 ul; 6 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio(1 533 mg; 6 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por uma noite à temperaturaambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1). A misturareacional é então lavada duas vezes com solução saturada de NH4CI e duasvezes com solução saturada de NaHC03. A camada orgânica é secada emNa2S04, filtrada e concentrada, para dar 639 mg de um óleo laranja que épurificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclohexano/EtOAc,de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O produto do título é isolado como um só-lido levemente amarelo (467,7 mg; 96%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,32 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 2,30(t, J = 6 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,13 (br s, 1H), 5,44 (br s, 1H).M+(ESI): 245,3.
Etapa II: N-(terc-butil)-beta-alaninamida (Amina 8)N~3~-(terc-butoxicarbonil)-N-(terc-butil)-beta-alaninamida, obtidana etapa I descrita acima (100 mg; 0,41 mmol; 1 eq), é dissolvida em DCM(3,2 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à temperatura ambiente.Depois de 20 minutos a reação está completa (TLC ciclohexano/acetato deetila 1:1) e os solventes são evaporados. DCM é adicionado e evaporadoduas vezes, dando a Amina 8 como um óleo incolor (105 mg, rendimentoquantitativo).
Amina 9: Preparação de 3-(2,2-dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxo-propan-1-amina
Amina 9
Etapa I: [3-(2,2-dimetil- 1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropil]carbamatode terc-butila
A uma mistura de 2,2-dimetiltiazolidine (234,4 mg; 2 mmols; 1eq) e boc-beta-alanina (416,3 mg; 2,20 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml),são adicionados trietilamina (832 ul; 6 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (1533 mg; 6 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por 2 dias àtemperatura ambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1).
A mistura reacional é então lavada duas vezes com solução saturada deNH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHCC>3. A camada orgânicaé secada em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 497 mg de um óleolaranja, que é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O produto do título é isola-do como um sólido esbranquiçado (45,5 mg; 8%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,42 (s, 9H), 1,81 (s, 6H), 2,45(t, J = 6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,82 (t, J = 6 Hz, 2H),5,21 (brs, 1H). M+(ESI): 289,2.
Etapa II: 3-(2,2-dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
(Amina 9)
[3-(2,2-dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropil]carbamato de terc-butila, obtida na etapa I descrita acima (43,3 mg; 0,15 mmol; 1 eq), é dissol-vido em DCM (1,60 ml). Ácido trifluoracético (0,40 ml) é adicionado à tempe-ratura ambiente. Depois de 20 minutos, a reação está completa (TLC ciclo-hexano/acetato de etila), e os solventes são evaporados. DCM (5 ml) é adi-cionado, e evaporado duas vezes, dando a Amina 9 como um óleo incolor(45 mg, rendimento quantitativo).
Amina 10: Preparação de 3-(4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina
Amina 10
Etapa I: [3-(4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropil]carbamatode terc-butila
A uma mistura de 4,4-dimetiloxazolidina (287 ul; 2 mmols; 1 eq)e boc-beta-alanina (416,3 mg; 2,2 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml), sãoadicionados trietilamina (832 ul; 6 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (1533 mg; 6 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por 2 dias àtemperatura ambiente. A reação é seguida de TLC ciclohexano/EtOAc 1:1).
A mistura reacional é então lavada duas vezes com solução saturada deNH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHC03. A camada orgânicaé secada em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 760 mg de um óleolaranja, que é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O produto do título é isola-do como um sólido esbranquiçado (420,5 mg; 77%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,41 (s, 9H), 1,46 (s, 6H), 2,29(t, J= 6 Hz, 2H), 3,38 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,17 (br s,1H). M+(ESI): 273,23.
Etapa II: 3-(4,4-dimetil- 1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina
(AminalO)
[3-(4,4-dimetil-1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropil]carbamato de terc-butila, obtida na etapa I descrita acima (100 mg; 0,37 mmol; 1 eq), é dissol-vido em DCM (3,20 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à tempe-ratura ambiente. Depois de 20 minutos, a reação está completa, (TLC ciclo-hexano/acetato de etila 1:1) e os solventes são evaporados. DCM (5 ml) éadicionado e evaporado duas vezes, dando a Amina 10 como um óleo inco-lor (105 mg, rendimento quantitativo).
Amina 11 Preparação de N-(2,2-dimetilpropil)glicinamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Amina 11
Etapa I: {2-[(2,2-dimetilpropil)amina]-2-oxoetil}carbamato de terc-butila
A uma mistura de neopentilamina (174,3 mg; 2 mmols; 1 eq) eboc-glicina (385,4 mg; 2,20 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml), são adiciona-dos trietilamina (832 ul; 6 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio(1533 mg; 6 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por uma noite à temperaturaambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1). A misturareacional é então lavada duas vezes com solução saturada de NH4CI e duasvezes com solução saturada de NaHC03. A camada orgânica é secada emNa2S04, filtrada e concentrada para dar 946 mg de um óleo laranja, que épurificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclohexano/EtOAc,de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O produto do título é isolado como um só-lido levemente amarelo (96,7 mg; 20%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 0,89 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 3,06(d, J = 6 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 5,11 (br s, 1H), 6,22 (br s, 1H). M(ESI):243,5; M+(ESI): 245,3.
Etapa II: N-(2,2-dimetilpropil)glicinamida (Amina 11)
{2-[(2,2-dimetilpropil)amina]-2-oxoetil}carbamato de terc-butila,obtida na etapa I descrita acima (96,7 mg; 0,40 mmol; 1 eq), é dissolvido emDCM (3,20 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à temperaturaambiente. Depois de 20 minutos a reação está completa (TLC ciclohexa-no/acetato de etila 1:1) e os solventes são evaporados. DCM é adicionado eevaporado duas vezes, dando a Amina 11 como um óleo incolor (102,2 mg,rendimento quantitativo).
Amina 12: Preparação de 3-azocan-1-il-3-oxopropan-1-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
Amina 12
Etapa I: (3-azocan-1-il-3-oxopropil)carbamato de terc-butilaA uma mistura de heptametilenoimina (254 ul; 2 mmols; 1 eq) eboc-beta-alanina (416,3 mg; 2,20 mmols; 1,10 eq) em DCM (30 ml), são adi-cionados trietilamina (832 ul; 6 mmols; 3 eq) e iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (1533 mg; 6 mmols; 3 eq). A mistura é agitada por uma noite à tem-peratura ambiente. A reação é seguida de TLC (ciclohexano/EtOAc 1:1). Amistura reacional é então lavada duas vezes com solução saturada deNH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHCC>3. A camada orgânicaé secada em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 1,066 g de um óleolaranja, que é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de ciclo-hexano/EtOAc, de 9/1 a 1/1 durante 30 minutos). O produto do título é isola-do como um sólido levemente amarelo (477 mg; 84%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,40 (s, 9H), 1,53 (m, 6H), 1,70(m, 4H), 2,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (quint, J = 6 Hz,4H), 5,32 (brs, 1H). M+(ESI): 285,4.Etapa II: 3-azocan-1 -il-3-oxopropan-1 -amina (Amina 12)(3-azocan-1-il-3-oxopropil)carbamato de terc-butila, obtida na e-tapa I descrita acima (113,8 mg; 0,40 mmol; 1 eq), é dissolvido em DCM(3,20 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à temperatura ambien-te. Depois de 20 minutos, a reação está completa (TLC ciclohexano/acetatode etila) e os solventes são evaporados. DCM é adicionado e evaporadoduas vezes, dando a Amina 12 como um óleo incolor (119 mg, rendimentoquantitativo).
Amina 13: Preparação de 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il) etanamina
<formula>formula see original document page 69</formula>
Amina 13
Etapa I: 7,8-dihidroimidazo[ 1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona:
Uma mistura de 2-(1 H-imidazol-4-il)etanamina (26,8 g; 240,9mmols; 1 eq) e CDI (39,1 g; 240,9 mmols; 1 eq) em DMF (401,7 ml) é agita-da a 50°C por dois dias. A mistura é concentrada até 100 ml e acetonitrila(200 ml) é adicionada. O precipitado resultante é filtrado, lavado com aceto-nitrila (2x50 ml) e secado a vácuo, dando o composto do título que é usadona etapa seguinte sem purificação posterior (28,3 g; 85%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 6,78(d, J = 1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H).
Etapa II: lodeto de 2-isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-c]pirimidín-2-io
A uma suspensão de 7,8-dihidroimidazo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona, obtida na etapa I descrita acima (28,18 g; 205,5 mmols; 1 eq), em DMF(140,9 ml), adiciona-se 2-iodopropano (61,5 ml; 616,4 mmols; 3 eq). A rea-ção é agitada à temperatura ambiente, até ser obtida uma suspensão verme-lha. A mistura reacional é concentrada e acetonitrila (200 ml) é adicionada. Oprecipitado resultante é filtrado, lavado com acetonitrila (2x50 ml) e secado avácuo, dando o composto do título que é usado na etapa seguinte sem puri-ficação posterior (45,95 g, 73%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) õ: 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 3,02 (t,J = 6,5 Hz, 2H), 3,48 (td, J = 2,8 Hz, J = 6,5 Hz, 2H), 4,72 (sept, J = 6,5 Hz,1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,01 (br s, 1H), 9,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Etapa III: 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)etanamina (Amina 13)
Uma solução de iodeto de 2-isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimi-dazo[1,5-c]pirimidín-2-io, obtido na etapa II descrita acima (41,12 g; 133,9mmols; 1 eq.), em solução aquosa de ácido clorídrico (411,2 ml; 6 M) é agi-tada a 100°C por 3 dias. Os solventes são concentrados e acetonitrila (200ml) é adicionada. O precipitado resultante é filtrado, lavado com acetonitrila(2x50 ml) e secado a vácuo, dando a Amina 13 que é usado na etapa se-guinte sem purificação posterior (18,6 g, 61%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 3,00 (t,J = 6,5 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,60 (sept, J = 6,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz,1H), 8,23 (br s, 3H), 9,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 14,85 (br s, 1H). M+ (ESI):154,5.
Amina 14: Preparação de 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)etanamina
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa I: 7,8-dihidroimidazo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona
Uma mistura de 2-(1 H-imidazol-4-il)etanamina (26,8 g; 240,9mmols; 1 eq) e CDI (39,1 g; 240,9 mmols; 1 eq) em DMF (402 ml) é agitadaa 50°C por dois dias. Os solventes são concentrados para 100 ml e acetoni-trila (200 ml) é adicionada. O precipitado resultante é filtrado, lavado comacetonitrila (2x50 ml) e secado a vácuo, dando o composto do título que éusado na etapa seguinte sem purificação posterior (28,18 g; 85%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 6,78(d, J = 1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H).
Etapa II: Brometo de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-c]pirimidín-2-ioUma suspensão de 7,8-dihidroimidazo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona,obtida na etapa I descrita acima (500 mg; 3,65 mmols; 1 eq), e bromoetano(816 ul; 10,94 mmols; 3 eq) em DMF (7 ml) é dividida em duas frações iguaise aquecida com irradiação de microondas a 180°C por 20 minutos. As mistu-ras reacionais são combinadas e acetonitrila (15 ml) é adicionada. O precipi-tado resultante é filtrado, lavado com acetonitrila e secado a vácuo, dando ocomposto do título que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior(118,3 mg; 13%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,43 (t, J = 6 Hz, 3H), 3,01 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,47 (td, J = 3 Hz, J = 6 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 6 Hz, 2H), 7,70 (d,J = 3 Hz, 1H), 9,02 (br s, 1H), 9,73 (d, J = 3 Hz, 1H).
Etapa III: 2-(1 -isopropil-1H-imidazol-4-il)etanamina (Amina 14)
Uma solução de brometo de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimi-dazo[1,5-c]pirimidín-2-io, obtida na etapa II descrita acima (118,6 mg; 0,48mmol; 1 eq),em solução aquosa de ácido clorídrico (5 ml; 5 M; 25 mmols; 52eq) é agitada a 100°C por 2 dias. Os solventes são então evaporados e ace-tonitrila (10 ml) é adicionada. A suspensão resultante é filtrada, lavada comacetonitrila e secada a vácuo, dando a Amina 14 que é usada na etapa se-guinte sem purificação posterior (115,7 mg, rendimento quantitativo).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,40 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,98 (m,2H), 3,11 (m, 2H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,13 (br s, 3H), 9,11(s, 1H).
Amina 15: Preparação de 2-(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il) etanamina
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa I: [(3E)-3-amina-3-(hidroxiimino)propil]carbamato de tercbutila
N-(2-cianoetil)carbamato de terc-butila (40 g; 235 mmols; 1 eq.) ehidroxilamina (41,6 ml; 705 mmols; 3 eq.) são dissolvidas em EtOH (800 ml).A solução resultante é aquecida ao refluxo por 2 horas. A reação é seguidade RMN. A mistura reacional é então resfriada para a temperatura ambiente,e concentrada a vácuo, dando o composto do título como um sólido branco(47,5 g, 99%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,36 (s, 9H), 2,08 (t, J = 6 Hz,2H), 3,08 (m, 2H).
Etapa II: ((3Z)-3-amina-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)óxi]imino}propil)carbamato de terc-butila
A uma solução de [(3E)-3-amina-3-(hidroxiimino)propil] carbama-to de terc-butila, obtida na etapa I descrita acima (47,50 g; 233,7 mmols; 1eq.), em DCM (950 ml) adiciona-se a 0°C N,N-diisopropiletilamina (80,6 ml;467,42 mmols; 2 eq.). Uma solução de cloreto de trimetilacetila (37,4 ml;303,8 mmols; 1,30 eq.) em DCM (200 ml) é então adicionada em gotas. Amistura reacional é agitada a 0°C por 1 hora, e em seguida é deixada es-quentar até a temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional éconcentrada a vácuo até 600 ml e diluída com EtOAc (2,5 I). A fase orgânicaresultante é lavada com água (1 I) e salmoura (1 I), e secada em MgS04.Depois de filtração e evaporação dos solventes, obtém-se um sólido bege.Ele é recristalizado em EtOAc (500 ml), dando o composto do título como umsólido branco (27,82 g, 41%). Forma-se um precipitado branco na fase a-quosa. Ele é removido por filtração e dissolvido em DCM (2 I), lavado comágua (600 ml), salmoura (600 ml) e secado em MgS04. Depois de filtração eevaporação dos solventes, uma segunda batelada do composto do título éisolada como um sólido branco (23,3 g, 35%). O composto do título é isoladocom um rendimento total de 76% (51,1 g).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,19 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 2,19(t, J = 8 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 6,17 (br s, 2H), 6,78 (m, 1H).
Etapa III: [2-(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]carbamato deterc-butila
A uma suspensão agitada de ((3Z)-3-amina-3-{[(2,2-dimetilpropa-noil)óxi]imino}propil)carbamato de terc-butila, obtida na etapa II descrita aci-ma (51 g; 177 mmols; 1 eq.), em THF seco (1000 ml) em uma atmosfera deN2, adiciona-se em gotas à temperatura ambiente uma solução de fluoretode tetrabutilamônio (177,5 ml; 1 M; 177,5 mmols; 1 eq.) em THF seco (400ml). No final da adição, a suspensão branca inicial transforma-se em umasolução amarela. A reação é seguida de RMN. Depois de 2 horas a reaçãoestá completa. A mistura reacional é despejada em EtOAc (1 I) e é lavadacom água (3x700 ml) e salmoura (3x700 ml). A camada orgânica é secadaem MgS04, removida por filtração e evaporada, dando o composto do títulocomo um sólido bege (46,6 g, 98%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,36 (s, 18 H), 2,77 (t, J = 7 Hz,2H), 3,25 (m, 2H), 6,91 (m, 1H).
Etapa IV: 2-(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina (Amina 15)
A uma solução de [2-(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil] carba-mato de terc-butila, obtida na etapa III descrita acima (46,60 g; 173,0 mmols;1 eq.), em DCM seco (932 ml) resfriado para 0°C, adiciona-se em gotas áci-do trifluoracético (256 ml; 3460 mmols; 20 eq.) durante 10 minutos. A reaçãoé seguida de RMN. Depois de 30 minutos a 0°C, a solução é concentrada avácuo. DCM é adicionado e evaporado 4 vezes e evaporado em alto vácuopara dar um óleo castanho. O óleo é dissolvido em DCM (600 ml) e lavadocom NaHC03 saturado (150 ml) e secado em MgSCv Depois de filtração eevaporação dos solventes, a Amina 15 é isolada como um óleo castanho(20,8 g, 71%). TFA/base = 0,018. -
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,37 (s, 9H), 2,87 (t, J = 7 Hz,2H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,17 (br s, 2H).
Amina 16: Preparação de 2-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) etanamina
<formula>formula see original document page 73</formula>
Amina 16
Etapa I: [(3E)-3-amina-3-(hidroxiimino)propil]carbamato de terc-butila
N-(2-cianoetil)carbamato de terc-butila (40 g; 235 mmols; 1 eq.) ehidroxilamina (41,6 ml; 705 mmols; 3 eq.) são dissolvidas em EtOH (800 ml).A solução resultante é aquecida ao refluxo por 2 horas. O progresso da rea-ção é acompanhado por 1H RMN. Depois de 2 horas, a mistura reacional éresfriada para a temperatura ambiente, e concentrada em alto vácuo paradar o composto do título como um sólido branco (47,5 g, 99%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,36 (s, 9H), 2,08 (t, J = 6 Hz,2H), 3,08 (m, 2H).
Etapa II: terc-butil [2-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil] carbamato
A [(3E)-3-amina-3-(hidroxiimino)propil]carbamato de terc-butila,obtida na etapa I descrita acima (100 mg; 0,49 mmol; 1 eq), adiciona-se ani-drido isobutírico (2,0 ml; 12,0 mmols; 24,4 eq). A mistura resultante é aque-cida com irradiação de microondas a 180°C por 20 minutos. Ò precipitadobranco transforma-se em uma solução amarela. Éter dietílico é adicionado ea camada orgânica é lavada duas vezes com solução saturada de NaHCC"3e duas vezes com solução saturada de NH4CI. A camada orgânica é secadaem MgS04, filtrada e evaporada, dando o composto do título que é usado naetapa seguinte sem purificação posterior (88,9 mg; 71%).
Etapa III: 2-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina (Amina 16)
[2-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]carbamato de terc-butila,obtida na etapa II descrita acima (125,1 mg; 0,49 mmol; 1 eq), é dissolvidoem DCM (3,20 ml). Ácido trifluoracético (0,80 ml) é adicionado à temperaturaambiente. Depois de 20 minutos a reação está completa e os solventes sãoevaporados. DCM é adicionado e evaporado duas vezes, dando a Amina 16como um óleo incolor (132 mg, rendimento quantitativo).
Exemplo 1: 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxi-lato de etila (1)
<formula>formula see original document page 74</formula>N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário1) (138,6 mg; 0,50 mmol; 1 eq.) é dissolvida em dioxano (5 ml). Tiooxamatode etila (Aldrich) (66,6 mg; 0,50 mmol; 1 eq.) é adicionado e a mistura é agi-tada a 65°C por uma noite. A mistura reacional é resfriada para a temperatu-ra ambiente. O produto esperado precipita. Ele é filtrado e lavado com dio-xano. Para remover quaisquer vestígios de HBr, ele é ainda dissolvido emDCM e um excesso de PS-DIEA (Argonaut) é adicionado. Depois de 15 mi-nutos, a resina é filtrada e os solventes são evaporados, dando o composto(1) como um sólido esbranquiçado (72,1 mg; 46%). 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz) S 1,37 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (m, 4 H), 4,44 (m, 2H), 8,14 (s, 1H),12,20 (s, 1H). M (ESI): 310; M+(ESI): 312. HPLC (método A), Tr: 2,79 min(pureza: 97,9%).
Exemplo 2: 2'-(Acetilamino)-N-alil-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-car-boxamida (2)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, Composto (1), (1,0 g, 3,21 mmols, 1 eq.) é dis-solvido em alilamina (Fluka) (6 ml). A mistura reacional é aquecida a 80°Cpor 20 minutos com irradiação de microondas. A reação está completa, masobserva-se um pouco de desacetilação. Os solventes são evaporados e oproduto bruto é recristalizado em MeOH. O composto (2) é isolado como umsólido amarelo-pálido (492,9 mg; 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô:2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 5,10 (d, J= 12 Hz, 1H), 5,17 (d, J =18 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,94 (t, J = 5 Hz, 1H), 12,14 (br s,1H). M(ESI): 321,17; M+(ESI): 323,18. HPLC (método A), Tr: 2,84 min (pure-za: 99,6%).
Exemplo 3: N-f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1 ace-tamida (3)<formula>formula see original document page 76</formula>
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (Intermediário1) (1,0 g; 2,79 mmols; 1 eq.) é dissolvida em EtOH (25 ml). Trietilamina (980ul; 6,98 mmols; 2,50 eq.) e 2-cianotioacetamida (Aldrich) (279,7 mg; 2,79mmols; 1 eq.) são adicionadas. A mistura é agitada por 2 horas e 30 minutosà temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto épurificado por cromatografia instantânea, com gradiente de ciclohexa-no/EtOAc como eluente. O composto (3) é isolado como um pó esbranqui-çado (680,3 mg; 88%). HPLC (método A), TA 2,30 min (pureza: 92,79%).
O composto (3) é ainda cristalizado em EtOAc, dando uma novabatelada como agulhas incolores (412,60 mg; 52,75%). 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz)ô: 2,13 (s,3H), 2,47 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 12,12 (br s,1H). M "(ESI): 277; M+(ESI): 279. HPLC (método A), Tr: 2,28 min (pureza:99,5%).
Exemplo 4: Ácido 2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-car-boxílico (4)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de 2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-car-boxilato de etila, Composto (1), (200 mg; 0,64 mmol; 1 eq.) em THF (6 ml) éresfriada para 0°C. Hidróxido de sódio (1,60 ml; 5 M; 8,03 mmols; 12,50 eq.)é adicionado em gotas. Depois de 1 hora, não foi possível detectar materialde partida. A mistura é neutralizada a 0°C com solução de HCI 5 M (1,607ml; 5 M; 8,03 mmols; 12,50 eq.). O precipitado resultante é filtrado, lavadocom água e Et20, dando o composto (4) como um pó esbranquiçado (137,5mg; 76%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,48(s, 1H), 12,01 (s, 1H). M"(ESI): 282; M+(ESI): 284. HPLC (método A), Tr: 1,90min (pureza: 99,50%). Análise calculada para C10H9N3O3S2 2,0 H20: C37,61; H 4,10; N 13,16; Exp.: C 37,73; H 3,79; N 13,14.
Sal de potássio de ácido 2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxílico, Composto (4), é preparado por suspensão da moléculaprimitiva (90,6 mg; 0,32 mmol; 1 eq.) em THF (3 ml) e água (3 ml). Hidróxidode potássio (640 ul; 0,50 M; 0,32 mmol; 1 eq.) é adicionado. A solução é di-luída com água, filtrada através de algodão e liofilizada. O sal de potássio docomposto (4) é isolado como um sólido esbranquiçado (104,1 mg; quantitati-vo). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 7,48 (s, 1H),12,01 (br s, 1H). M-(ESI): 282; M+(ESI): 284. HPLC (método A), Tr: 1,87 min(pureza: 99,4%).
Exemplo 5: 2'-(Acetilamino)-N-(2-metoxietil)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-carboxamida (5)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, Composto (1), (43,8 mg; 0,14 mmol; 1 eq.) ésuspendido em 2-metoxietilamina (Fluka) (0,5 ml). A mistura reacional é a-quecida a 80°C por 10 minutos com irradiação de microondas. A reação estácompleta. Os solventes são evaporados e o produto bruto é recristalizadoem MeOH. O composto (5) é isolado como um sólido amarelo-claro (18,5mg; 39%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,26(s, 3H), 3,47 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,68 (sl, 1H), 12,10 (sl, 1H). M'(ESI):339,07; M+(ESI): 341,09. HPLC (método A), Tr: 2,49 min (pureza: 99,6%).
Exemplo 6: 2'-(Acetilamino)-4'-metil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-carboxamida (6)Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (200 mg; 0,64 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em tetrahidrofurfurolamina (Fluka) (2,0 ml). A mistura reacional é a-quecida a 80 °C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reaçãoestá completa, com 7% de desacetilação. Os solventes são evaporados e oproduto bruto é recristalizado em MeOH. O composto (6) é isolado como umsólido amarelo (130,5 mg; 56%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 1,56 (m,1H), 1,78 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H, CH3CO), 3,32 (m, 2H), 3,64 (m,1H), 3,78 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H, NH), 12,14 (s, 1H,NH). M "(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC (método A), Tr: 2,75 min (pureza: 98,5%).
Exemplo 7: 2'-(Acetilamino)-N-r2-(dimetilamino)etill-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (7)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Em um tubo de microondas, 2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em 2-dimetilaminoetilamina (Fluka) (2,0 ml). A mistura reacional éaquecida a 80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reaçãoestá completa, com 3% de desacetilação. Os solventes são evaporados e oproduto bruto é recristalizado em MeOH. O composto (7) é isolado como umsólido esbranquiçado (112 mg; 66%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,20(m, 9H), 2,57 (s, 4H), 3,46 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).M "(ESI): 352; M+(ESI): 354. HPLC (método A), Tr: 1,68 min (pureza: 99,6%).
Exemplo 8: N-f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill acetamida (8)
<formula>formula see original document page 78</formula>Em um tubo de microondas, 2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (1000 mg; 3,21 mmols; 1 eq.) édissolvido em morfolina (Fluka) (7,0 ml). A mistura reacional é aquecida a80°C por 30 minutos com irradiação de microondas. A reação está completa.Os solventes são evaporados e o produto bruto é recristalizado em MeOH. Ocomposto (8) é isolado como um sólido amarelo-claro (1,320 g; 46%). 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,68 (s, 6H), 4,32 (s,2H), 8 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M"(ESI): 351; M+(ESI): 353. HPLC (método A),Tr: 2,48 min (pureza: 98,7%).
Exemplo 9: N-(4'-metil-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonin-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida, sal de trifluoracetato (9)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em 1-metilpiperazina (Fluka) (2,0 ml). A mistura reacional é aquecidaa 80°C por 20+5 minutos com irradiação de microondas. A reação está com-pleta. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLCpreparatória. Sal de trifluoracetato do composto (9) é isolado como um sólidoamarelo-claro (140 mg; 60%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,14 (s, 3H),2,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,20 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 8,07 (s,1H), 12,26 (s, 1H). M*(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC (método A), Tr: 1,70min (pureza: 99,7%).
Exemplo 10: 2'-(Acetilamino)-N-[3-(dimetilamino)propin-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, sal de trifluoracetato (10)<formula>formula see original document page 80</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em N,N-dimetil-1,3-propanediamina (Fluka) (2,0 ml). A mistura rea-cional é aquecida a 80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. Areação está completa. Os solventes são evaporados e o produto bruto é pu-rificado por HPLC preparatória. Sal de trifluoracetato do composto (10) é iso-lado como um sólido amarelo-claro (108 mg; 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz) ô: 1,90 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,07 (m, 2H),3,35 (m, 2H), 8 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). M (ESI): 366; M+(ESI):368. HPLC (método A), Tr: 1,76 min (pureza: 100%).
Exemplo 11: 2'-(acetilamino)-N-(2-hidroxietil)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-carboxamida (11)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em etanolamina (Fluka) (2,0 ml). A mistura reacional é aquecida a80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reação está completa.Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLC pre-paratória. O composto (11) é isolado como um sólido esbranquiçado (15 mg;7%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,37 (m, 2H),3,52 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 12,14 (s, 1H). M (ESI): 325;M+(ESI): 327. HPLC (método A), Tr: 2,02 min (pureza: 98,9%).Exemplo 12: 2'-(acetilamino)-N-(2-cianoetil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (12)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em um tubo de microondas, 2,-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em N-(2-cianoetil)amina (Lancaster) (2,0 ml). A mistura reacional éaquecida a 80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reaçãoestá completa. Os solventes são evaporados e o produto bruto é recristali-zado em MeOH. O composto (12) é isolado como um sólido amarelo-pálido(127,1 mg; 78%). 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz) ô 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),2,81 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,02 (s, 1H). M(ESI): 334; M+(ESI):336. HPLC (método A), Tr: 2,43 min (pureza: 98,5%).
Exemplo 13: 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-1 H-tetrazol-5-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, sal de potássio (13)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 1: Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbo-nila
Ácido 2'-(Acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxílico,composto (4), (100 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) é suspendido em DCM (6 ml). Clo-reto de oxalila (92 ul; 1,06 mmol; 3 eq.) é adicionado seguido de dimetilfor-mamida anidra (5,5 ul; 0,07 mmol; 0,20 eq.). Depois de 2 horas, uma amos-tra é resfriada bruscamente com MeOH, mostrando que a reação está com-pleta. Os solventes são evaporados dando cloreto de 2'-acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila que é usado na etapa seguinte sem purificaçãoposterior. HPLC (método A), Tr: 1,90 min (pureza: 92,0%).Etapa II: 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-1H-tetrazol-5-il-4,5'-bi-ttiazol-2-carboxamida, sal de potássio (13)
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, obti-do na Etapa I descrita acima (106,51 mg; 0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido emTHF (8 ml) e DCM (4 ml). 5-Aminotetrazol (Aldrich) (30,0 mg; 0,35 mmol; 1eq.) e trietilamina (49 ul; 0,35 mmol; 1 eq.) são adicionados e a mistura éagitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporadose o produto bruto é suspendido em MeOH, e filtrado, dando o composto (13)como um sólido castanho.
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-1H-tetrazol-5-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (13), é preparado por dissolução docomposto primitivo em THF (5 ml) e água (5 ml). Uma solução de hidróxidode potássio 0,5 N (706 ul) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutosà temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada. Sal depotássio do composto (13) é isolado como um pó amarelo (81,9 mg; 60%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 7,57(s, 1H), 9,97 (s, 1H). M(ESI): 349,01; M+(ESI): 351. HPLC (método A), Tr:2,17 min (pureza: 92,7%).
Exemplo 14: Ácido 4-(ír2'-(acetilamino)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-incarbonil)amina) benzóico, sal de potássio (14)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Ácido 4-aminobenzóico (Aldrich) (48,4 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (49 ul;0,35 mmol; 1 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 horas àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto ésuspendido em MeOH, e filtrado, dando o composto (14) como um sólidocastanho.
Sal de potássio de ácido 4-({[24acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil} amina)benzóico, composto (14), é preparado por dissolu-ção do composto primitivo em THF (5 ml) e água (5 ml). Uma solução dehidróxido de potássio 0,5 N (706 ul, 1 eq) é adicionada. A mistura é agitadapor 10 minutos à temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofili-zada. Sal de potássio do composto (14) é isolado como um pó castanho(65,9 mg; 42%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),3,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,28(s, 1H). M-(ESI): 401,07; M+(ESI): 403,02. HPLC (método A), Tr: 3,19 min(pureza: 95,9%).
Exemplo 15: Ácido 3-(([2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il1carbonil)amina) benzóico. sal de potássio (15)
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (2 ml). Ácido 3-Aminobenzóico (Emkachem) (48,4 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (49ul; 0,35 mmol; 1 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 horas àtemperatura ambiente. Forma-se um precipitado laranja. Ele é filtrado e ain-da purificado por cristalização em MeOH, dando o composto (15).
Sal de potássio de ácido 3-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil} amina)benzóico, composto (15), é preparado por dissolu-ção do composto primitivo em THF (5 ml) e água (5 ml). Uma solução dehidróxido de potássio 0,5 N (706 ul, 1 eq) é adicionada. A mistura é agitadapor 10 minutos à temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofili-zada. Sal de potássio do composto (15) é isolado como um pó laranja (53,8mg; 35%). 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz) Ô: 1,90 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,34(s, 2H), 7,21 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,22(s, 1H). M'(ESI): 401,10; M+(ESI): 402,99. HPLC (método A), Tr: 3,18 min(pureza: 94,0%).
Exemplo 16: 2'-(Acetilamino)-4'-metil-N-r3-( 1 H-tetrazol-5-il)fenill-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, sal de potássio (16)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 5-(3-Amino-fenil)tetrazol (Avocado) (56,9 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (49 ul; 0,35mmol; 1 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 horas à tempera-tura ambiente. Forma-se um precipitado castanho. Os solventes são evapo-rados e o produto bruto é cristalizado em MeOH, dando o composto (16)como um sólido castanho.
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4,5'-bM,3-tiazol-2-carboxamida, composto (16), é preparado por disso-lução do composto primitivo em THF (5 ml) e água (5 ml). Uma solução dehidróxido de potássio 0,5 N (706 ul, 1 eq) é adicionada. A mistura é agitadapor 10 minutos à temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofili-zada. Sal de potássio do composto (16) é isolado como um pó laranja-escuro (66,4 mg; 40,5%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô: 2,02 (s, 3H), 2,5(s, 3H), 3,32 (s, 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,41 (t,J= 11 Hz, 1H), 10,5 (s, 1H). M-(ESI): 425,09; M+(ESI): 427,13. HPLC (méto-do A), Tr: 3,12 min (pureza: 89,7%).
Exemplo 17: 2'-(Acetilamino)-N-benzil-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (17)<formula>formula see original document page 85</formula>
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (150 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) é dis-solvido em benzilamina (Fluka) (2,0 ml). A mistura reacional é aquecida a80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reação está completa.Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLC pre-paratória. O composto (17) é isolado como um sólido esbranquiçado (45 mg,25%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,50 (d, J =9 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 9,37 (t, J = 9 Hz, 1H). M(ESI):371,11; M+(ESI): 373,13. (método A), Tr: 3,52 min (pureza: 96,2%).
Exemplo 18: 2'-(Acetilamino)-4'-metil-N-propil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (18)
Em um tubo de microondas, 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, composto (1), (350 mg; 1,124 mmol; 1 eq.) édissolvido em N-propilamina (Fluka) (5,0 ml). A mistura reacional é aquecidaa 80°C por 20 minutos com irradiação de microondas. A reação está comple-ta, com 15% de desacetilação. Os solventes são evaporados e o produtobruto é purificado por cristalização em MeOH. O composto (18) é isoladocomo um sólido amarelo (123 mg; 38%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô:0,87(t, J= 6 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,31 (s, 3H),7,96 (s, 1H), 8,75 (t, J=6 Hz, 1H), 11,5 (br s, 1H). M(ESI): 323,14; M+(ESI):325,18. HPLC (método A), Tr: 3 min (pureza: 97,6%).
Exemplo 19: 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-f4-(1 H-tetrazol-5-il)fenill-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida. sal de potássio (19)<formula>formula see original document page 86</formula>
Cloreto de 2,-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Cloridrato de 4-(2H-Tetrazol-3-il)anilina (Asimex) (69,7 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina(49 ul; 0,35 mmol; 1 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 horasà temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto ésuspendido em MeOH/Et20, e filtrado, dando o composto (19) como um só-lido castanho (63,4 mg, 42%). HPLC (método A), TA 3,07 min (pureza: 86,1%).
O composto (19) é ainda purificado por HPLC preparatória (11,8 mg; 17%).
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (19), é preparado por dis-solução do composto primitivo (11,8 mg; 0,028 mmol) em THF (2 ml) e água(2 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (56,5 ul; 0,50 M; 0,03mmol; 1 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos à temperaturaambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do com-posto (19) é isolado como um sólido amarelo (11,8 mg; 92%). 1H RMN (DM-SO-d6, 300 MHz) ô: 2,16 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d,J = 9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,57 (s, 1H). M(ESI): 425; M+(ESI): 427. HPLC(método A), Tr: 3,08 min (pureza: 95,5%).
Exemplo 20: Ácido 3-((r2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-incarbonil)amina)-2-hidroxibenzóico, sal de potássio (20)
<formula>formula see original document page 86</formula>Cloreto de 2'-Acetilamino-4,-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Ácido 3-Aminossalicílico (TCI-US) (54,05 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (97 ul;0,70 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto écristalizado em MeOH, e filtrado, dando o composto (20) como um sólidoamarelo (61 mg; 42%).
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (20), é preparado por dis-solução do composto primitivo (58,3 mg; 0,14 mmol; 1 eq.) em THF (2 ml) eágua (2 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (279 ul; 0,50 M;0,14 mmol; 1 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos à tempe-ratura ambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada. Sal de potássio docomposto (20) é isolado como um sólido amarelo (58 mg, 91%). 1H RMN(DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,16 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39(dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 9,97 (s,1H), 12,19 (s, 1H). M-(ESI): 417,1; M+(ESI): 419,1. HPLC (método A), Tr:1,50 min (pureza: 92,3%).
Exemplo 21: Ácido 1-(í2'-(acetilamino)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-illcarbonil) piperidina-3-carboxílico (21)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Ácido nipecóti-co (Emkachem) (42,8 mg; 0,33 mmol; 1 eq.) e trietilamina (97 ul; 0,70 mmol;2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite à temperaturaambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é cristalizado emMeOH, e filtrado, dando o composto (21) como um sólido castanho (31 mg;23%). M-(ESI): 393; M+(ESI): 395. HPLC (método A), Tr: 2,60 min (pureza:95,4%).
Exemplo 22: Ácido 5-((r2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-il1carbonil)amina)-2-hidroxibenzóico. sal de potássio (22)
Etapa I:2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 6-Amina-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxin-4-ona, Amina 1 obtida da maneira descrita acima,(67,6 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (49 ul; 0,35 mmol; 1 eq.) são adi-cionadas e a mistura é agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. Ossolventes são evaporados e o produto bruto é recristalizado em MeOH, efiltrado, dando 2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida como um sólido laranja (68,9 mg;43%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,70 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,52 (s,3H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 3 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). M"(ESI): 457,04; M+(ESI): 459,12.HPLC (método A), Tr: 3,78 min (pureza: 97,7%).
Etapa II: Ácido S-^-facetilaminoH^metil^-bi-lS-tiazol^-il]carbonil}amina)-2-hidroxibenzóico (22)
Uma solução de hidróxido de sódio 5 N (109 ul; 5 M; 0,55 mmol;12,50 eq.) é adicionada a uma solução de 2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, obtidana Etapa I descrita acima (20 mg; 0,04 mmol; 1 eq.) em THF (1 ml) à tempe-ratura ambiente. Depois de 50 minutos, a desproteção está completa. Clore-to de hidrogênio (109 ul; 5 M; 0,55 mmol; 12,50 eq.) é adicionado, seguidode água (2 ml). O precipitado resultante é isolado por filtração, lavado comágua e secado e secado a vácuo. O composto (22) é isolado como um sólidoamarelo (14 mg; 77%).
Sal de potássio de ácido 5-({[24acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-hidroxibenzóico, composto (22), é preparado pordissolução do composto primitivo (14 mg; 0,03 mmol) em THF (5 ml) e água(5 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (61 ul; 0,50 M; 0,03mmol; 1 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por 10 minutos à temperaturaambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do com-posto (22) é isolado como um pó amarelo (15,6 mg; 78%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,15 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 3, 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,14 (s,1H). M"(ESI): 417,07; M+(ESI): 418,99. HPLC (método A), Tr: 3,15 min (pure-za:86,4%).
Exemplo 23: N-r4'-metil-2-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1 acetamida, sal de potássio (23)
<formula>formula see original document page 89</formula>
N-^-ícianometiO^-metiM.õ^bi-I.S-tiazol^^illacetamida, com-posto (3) obtido da maneira descrita anteriormente (100 mg; 0,36 mmol), édissolvido em tolueno (5 ml). Trimetilsilil azida (0,33 ml; 2,51 mmols; 7 eq.) eoxido de dibutil estanho (53,7 mg; 0,22 mmol; 0,60 eq.) são adicionados e amistura é aquecida ao refluxo por 3 horas. Os solventes são removidos e oproduto bruto é suspendido em MeOH. O composto (23) é isolado depois defiltração como um sólido castanho (54,6 mg, 47%).
Sal de potássio de N-[4'-metil-2-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il] acetamida, composto (23), é preparado por dissolução do com-posto primitivo (54,6 mg, 0,170 mmol) em THF (5 ml) e água (5 ml). Umasolução de hidróxido de potássio 1 N (169 ul; 0,169 mmol, 1 eq.) é adiciona-da. A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, filtrada atra-vés de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do composto (23) é isoladocomo um pó amarelo (65,5 mg; quantitativo). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz)5: 2,11 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 12,10 (br s, 1H). M"(ESI): 320; M+(ESI): 322. HPLC (método A), Tr: 1,96 min (pureza: 99,3%).
Exemplo 24: Ácido 1-([2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-incarbonil) piperidina-4-carboxílico, sal de potássio (24)
<formula>formula see original document page 90</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (106,5 mg;0,35 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Ácido isonipe-cótico (Fluka) (45,2 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) e trietilamina (49 ul; 0,35 mmol; 1éq.) são adicionados e a mistura é agitada por 2,5 horas à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por H-PLC preparatória. Para remover quaisquer vestígios de ácido trifluoracético,o produto resultante é dissolvido em THF e um excesso de PS-DIEA (Argo-naut) é adicionado. A mistura resultante é agitada por 3 horas à temperaturaambiente, filtrada e evaporada, dando o composto (24) como o produto pri-mitivo (70 mg; 51%).
Sal de potássio de ácido 1-{[2'-(acetilamino)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil} piperidina-4-carboxílico, composto (24), é preparado pordissolução do composto primitivo (70 mg, 0,177 mmol) em THF (5 ml) e á-gua (5 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 1 N (177 ul, 1 eq) é adi-cionada. A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, filtradaatravés de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do composto (24) é isola-do como um sólido amarelo (61 mg; 80%). M"(ESI): 393,10; M+(ESI): 395,12.HPLC (método A), Tr: 2,55 min (pureza: 98,2%).
Exemplo 25: 2'-(acetilamino)-N-r3-(5-amina-1,3.4-tiadiazol-2-il)fenill-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (25)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Cloreto de 2,-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (117,7 mg;0,39 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (2 ml). 5-(3-Aminofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, Amina 2 obtida da maneira descrita aci-ma, (75 mg; 0,39 mmol; 1 eq.) e trietilamina (108 ul; 0,78 mmol; 2 eq.) sãoadicionadas e a mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. Ossolventes são evaporados. A mistura bruta resultante é suspendida em Me-OH, filtrada e lavada com MeOH e água (106,9 mg; 60%). Ela é ainda purifi-cada por HPLC preparatória, dando o composto (25) como um sólido amare-lo-claro (22,2 mg; 10%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,15 (s, 3H), 2,52(s, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 10,77 (br s,1H), 12,17 (brs, 1H). M"(ESI): 456; M+(ESI): 458. HPLC (método A), Tr: 2,92min (pureza: 94,2%).
Exemplo 26: N-(2-r(3-hidroxipiperidin-1 -i0carbonill-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (26)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200 mg,0,66 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 3-Hidroxipiperidina (Fluka) (67,0 mg; 0,66 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,19 ml;1,33 mmol; 2 eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto écristalizado em MeOH, dando o composto (26) como um sólido castanho(103 mg; 42%). M(ESI): 365,20; M+(ESI): 367,16. HPLC (método A), Tr: 2,35min (pureza: 99,4%).
Exemplo 27: N-(2-{[4-(hidroximetil)piperidin-1 -iricarbonil)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-il)acetamida (27)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200 mg,0,66 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 4-(Hidroximetil)piperidina (Maybridge) (76,3 mg; 0,66 mmol; 1 eq.) e trietilami-na (0,19 ml; 1,33 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada poruma noite à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produ-to bruto é cristalizado em MeOH, dando o composto (27) como um sólidocastanho (106,3 mg; 42%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,05-1,30 (m,2H), 1,65-1,87 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,20 (m, 1H),3,28 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 7,97 (s,1H), 12,16 (s, 1H). M-(ESI): 379,20; M+(ESI): 381,19. HPLC (método A), Tr:2,47 min (pureza: 99%).
Exemplo 28: N-(2-(r4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il1carbonil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (28)
<formula>formula see original document page 92</formula>Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200 mg,0,66 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 4-Piperidinaetanol (Aldrich) (85,6 mg; 0,66 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,19 ml;1,33 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto écristalizado em MeOH, dando o composto (28) como um sólido castanho(117,2 mg; 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,05-1,30 (m, 2H), 1,38(m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,22 (m, 1H),3,45 (m, 2H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,97 (s, 1H),12,16 (s, 1H). M(ESI): 393,21; M+(ESI): 395,20. HPLC (método A), Tr: 2,69min (pureza: 95,7%).
Exemplo 29: N-(2-r(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonill-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-il)acetamida (29)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (166,6 mg,0,55 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 4-Hidroxipiperidina (Fluka) (55,8 mg; 0,55 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,15 ml;1,10 mmol; 2 eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto écristalizado em MeOH, dando o composto (29) como um sólido castanho(80,3 mg; 40%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 1,44 (m, 2H), 1,82 (m, 2H),2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4 (m, 1H), 4,60 (m,1H), 7,98 (s, 1H), 12,16 (br s, 1H). M(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC (méto-do A), Tr: 2,31 min (pureza: 91,1%).
Exemplo 30: 2'-(acetilamino)-N-1H-1,2.3-benzotriazol-5-il-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-carboxamida, sal de potássio (30)<formula>formula see original document page 94</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200 mg,0,66 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 5-Aminobenzotriazol (Aldrich) (88,9 mg; 0,66 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,19ml; 1,33 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto épurificado por HPLC preparatória. Para remover quaisquer vestígios de ácidotrifluoracético, o produto resultante é dissolvido em DCM e um excesso dePS-DIEA (Argonaut) é adicionado. A mistura resultante é agitada por 3 horasà temperatura ambiente, filtrada e evaporada, dando o composto (30) comoo produto primitivo (57 mg; 22%).
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (30), é preparado por dis-solução do composto primitivo (57 mg, 0,143 mmol) em THF (2 ml) e água (2ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (285 ul, 1 eq) é adicionada.A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, filtrada atravésde algodão, e é liofilizada. Sal de potássio do composto (30) é isolado comoum sólido amarelo (42 mg; 67%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,04 (s,3H), 2,50 (s, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H),8,06 (s, 1H), 10,17 (s, 1H). M(ESI): 398,10; M+(ESI): 400,09. HPLC (métodoA), Tr: 2,85 min (pureza: 90,2%).
Exemplo 31: Ácido 4-((r2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-illcarbonil)amina)-2-hidroxibenzóico, sal de potássio (31)Etapa I:2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida
Cloreto de 2,-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila) pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200 mg,0,66 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 7-Amina-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxine-4-ona, a Amina 3 preparada da maneira descri-ta acima, (128,0 mg; 0,66 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,19 ml; 1,33 mmol; 2eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por cris-talização em MeOH. O produto resultante é lavado com MeOH e NaHC03(sat), dando 2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2 carboxamida como um sólido bege (200 mg; 65%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,67 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,28(m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,65 (br s, 1H).M"(ESI): 457,08; M+(ESI): 459,13. HPLC (método A), Tr: 3,86 min (pureza:97,7%).
Etapa II: Ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-hidroxibenzóico (31)
2'-(acetilamino)-N-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (150 mg; 0,33 mmol; 1 eq.) é dissolvi-da em THF (6 ml). Hidróxido de sódio (0,82 ml; 5 M; 4,09 mmols; 12,50 eq.)é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 dias. Clo-reto de hidrogênio (0,82 ml; 5 M; 4,09 mmols; 12,50 eq.) é adicionado e ossolventes são evaporados. O produto bruto resultante é purificado por HPLCpreparatória. Para remover o TFA, o composto é dissolvido em THF e umexcesso de POL-Trisamina (Argonault) é adicionado. A solução é filtrada eevaporada, dando o composto (31) (54 mg; 39%).
Sal de potássio de ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-hidroxibenzóico, composto (31), é preparado pordissolução do composto primitivo (54 mg, 0,129 mmol) em THF (2 ml) e á-gua (2 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (258 ul, 1 eq) é adi-cionada. A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, filtradaatravés de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do composto (31) é isola-do como um sólido amarelo (21,6 mg; 36%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz)ô: 1,93 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,70-7,75 (br m, 4H), 10,15 (br s, 1H). M"(ESI):417,05; M+(ESI): 419,10. HPLC (método A), Tr: 3,29 min (pureza: 97,7%).
Exemplo 32: Ácido 4-((r2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-illcarbonil)amina)-2-fluorbenzóico, sal de potássio (32)
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (166,6 mg,0,55 mmol, 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Ácido 4-Amina-2-fluorbenzóico (Apollo) (85,7 mg; 0,55 mmol; 1 eq.) e trietilamina (0,15 ml;1,10 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto épurificado por HPLC preparatória. Ele é ainda lavado com MeOH, dando ocomposto (32) como um sólido amarelo (8,9 mg; 3,3%).
Sal de potássio de ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-fluorbenzóico, composto (32), é preparado pordissolução do composto primitivo (8,9 mg; 0,021 mmol) em THF (2 ml) e á-gua (2 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (42 pi, 1 eq.) é adi-cionada. A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, filtradaatravés de algodão e é liofilizada. Sal de potássio do composto (32) é isola-do como um sólido amarelo (9,7 mg; quantitativo). 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz) ô: 2,05 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 10,65 (brs, 1H). M-(ESI): 418,99; M+(ESI): 421,10. HPLC (método A), Tr: 3,18 min (pu-reza: 93%).
Exemplo 33: 2'-(acetilamino)-N-[3-(5-hidróxi-1 «S^-oxadiazol^-iQfenill-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida. sal de potássio (33)<formula>formula see original document page 97</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (170,5 mg;0,56 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 5-(3-Aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol, Amina 4 obtida da maneira descrita acima,(100,0 mg; 0,56 mmol; 1 eq.) e trietilamina (79 ul; 0,56 mmol; 1 eq.) são adi-cionados e a mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. Ossolventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLC prepara-tória. Para remover quaisquer vestígios de ácido trifluoracético, o produtoresultante é dissolvido em DCM e um excesso de PS-DIEA (Argonaut) é adi-cionado. A mistura resultante é agitada por 3 horas à temperatura ambiente,filtrada e evaporada, dando o composto (33) como o produto primitivo (34,8mg, 14%). HPLC (método A), Tr: 3,30 min (pureza: 92,0%).
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-N-[3-(5-hidróxi-1,3,4-oxadi-azol-2-il)fenil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (33), é pre-parado por dissolução do composto primitivo (24 mg; 0,05 mmol; 1 eq.) emTHF (3 ml) e água (3 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (106ul; 0,50 M; 0,05 mmol; 0,98 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por 10minutos à temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada.Sal de potássio do composto (33) é isolado como um sólido amarelo-pálido(19,3 mg, 74,0%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,15 (s, 3H), 2,53 (s, 3H),7,37 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 10,99 (s,1H). M'(ESI): 440,93; M+(ESI): 442,73. HPLC (método A), Tr: 3,30 min (pureza: 96,6%).
Exemplo 34: 2'-(acetilamino)-N-r4-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenin-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, sal de potássio (34)<formula>formula see original document page 98</formula>
0,56 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ol, Amina 5 obtida da maneira descrita acima,(100,1 mg; 0,56 mmol; 1 eq.) e trietilamina (79 ul; 0,56 mmol; 1 eq.) são adi-cionados e a mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. Ossolventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLC prepara-tória. Para remover quaisquer vestígios de ácido trifluoracético, o produtoresultante é dissolvido em DCM e um excesso de PS-DIEA (Argonaut) é adi-cionado. A mistura resultante é agitada por 3 horas à temperatura ambiente,filtrada e evaporada, dando o composto (34) como o produto primitivo (72,5mg, 29%). HPLC (método A), Tr: 3,30 min (pureza: 93,7%).
Sal de potássio de 2'-(acetilamino)-N-[3-(5-hidróxi-1,3,4Hazol-2-il)fenil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida, composto (34), é pre-parado por dissolução do composto primitivo (72,5 mg; 0,16 mmol; 1 eq.) emTHF (3 ml) e água (3 ml). Uma solução de hidróxido de potássio 0,5 N (321ul; 0,50 M; 0,16 mmol; 0,98 eq.) é adicionada. A mistura é agitada por 10minutos à temperatura ambiente, filtrada através de algodão e é liofilizada.Sal de potássio do composto (34) é isolado como um sólido amarelo (24,3mg, 30,9%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô: 1,75 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,05(s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 2H). MXESI): 441,01; M+(ESI):443,09. HPLC (método A), Tr: 3,30 min (pureza: 99,2%).
Exemplo 35: N-r2-(hidroximetil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-illacetamida (35)Cloreto de 2'-Acetilamino-4,-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (200,5 mg;0,66 mmol; 1 eq.), é dissolvido em DME (7 ml) e é resfriado para -78°C. Tri-terc-butoxialuminohidreto de lítio (Aldrich) (2,65 ml; 0,50 M; 1,33 mmol; 2eq.) é adicionado em gotas. Depois de uma hora a redução está completa. Amistura reacional é despejada em gelo. As duas camadas são separadas e afase orgânica é secada em MgS04 e concentrada. O produto resultante épurificado por HPLC preparatória, dando o composto (35) como um sólidoesbranquiçado (10,5 mg; 6%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô: 2,12 (s, 3H),2,45 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). M"(ESI): 268,11;M+(ESI): 270,16. HPLC (método A), Tr: 1,74 min (pureza: 100%).
Exemplo 36: N-(2-metoxietil)-N'-f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-inuréia (36)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Etapa 1:2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila
Em um tubo de microondas, 1-(2-amina-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromo etanona, sal de bromidrato (Intermediário 2) (400 mg; 1,27 mmol; 1eq.) é suspendido em EtOH (7 ml). Tiooxamato de etila (168,6 mg; 1,27mmol; 1 eq.) é adicionado e a mistura é aquecida a 120°C por 15 minutoscom irradiação de microondas. A reação está completa e forma-se um preci-pitado. Ele é filtrado e lavado com EtOH, dando 2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila como seu sal de bromidrato (201 mg; 45,3%). Eleé suspendido em uma mistura de DCM/EtOH 2:1 (9 ml) e Amberlyst A-21(200 mg; 4,54 mmols; 3,58 eq.) é adicionado. A mistura é agitada por 2 ho-ras e 30 minutos, filtrada e os solventes são evaporados, dando etil 2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato como um pó amarelo (146,2mg; 43%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,33 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,32 (s,3H), 4,38 (q, J = 6 Hz, 2H), 7,17 (br s, 2H), 7,82 (s, 1H). M-(ESI): 268,17;M+(ESI): 270,16. HPLC (método A), Tr: 1,54 min (pureza: 99,6%).
Etapa II: 4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-amina, sal de trifluoracetato.
Em um tubo de microondas, 2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila, preparado na Etapa I descrita acima (188 mg; 0,70mmol; 1 eq.) é dissolvido em morfolina (6 ml). A mistura é aquecida a 130°Cpor 25 minutos com irradiação de microondas. Os solventes são evaporadose a mistura bruta é purificada por HPLC preparatória, dando o sal de trifluo-racetato de 4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-amina comoum pó bege (171,7 mg; 58%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,36 (s, 3H),3,67 (m, 4H), 4,28 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (br s, 2H). M(ESI): 309,04;M+(ESI): 311,09. HPLC, Tr: 1,54 min (pureza: 99,6%).
Etapa III: N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida
Sal de trifluoracetato de 4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-amina, preparado na Etapa II, descrita acima (142,4 mg; 0,34mmol; 1 eq.) é suspendido em DCM seco (5 ml). CDI (108,8 mg; 0,68 mmol;2 eq.) e trietilamina (51 ul; 0,37 mmol; 1,10 eq.) são adicionados. Um poucode DMF (0,30 ml) é adicionada para melhorar a solubilidade do material departida. A mistura é agitada por uma noite a 40°C. Forma-se um precipitado.Ele é filtrado, e lavado com éter dietílico, dando N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonilH.õ^bi-I.S-tiazol^^ill-IH-imidazol-l-carboxamida (107,1 mg; 79%)que é usada como tal na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa IV: N-(2-metoxietil)-N'-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]uréia (36)
À N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1 ,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida, preparada na Etapa III, descrita acima (50 mg; 0,17mmol; 1 eq.), são adicionados DMF (2 ml) e 2-metoxietilamina (Fluka) (16 ul;0,19 mmol; 1,10 eq.). A mistura é agitada por 10 minutos à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é cristalizado emMeOH, dando o composto (36) como um sólido esbranquiçado (42,1 mg;60%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,41 (s, 3H), 3,30 (m, 5H), 3,39 (m,2H), 3,68 (m, 6H), 4,33 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 10,41 (br s, 1H).M'(ESI): 410,09; M+(ESI): 412,12. HPLC (método A), Tr: 2,41 min (pureza:99,7%).
Exemplo 37: N-((r4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1amina)carbonil)-beta-alaninato de etila (37)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Sal de trifluoracetato de 4'-Metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-amina, preparado como descrito na Etapa II do Exemplo 36,descrito acima, (150 mg; 0,35 mmol; 1 eq.) é suspendido em DCM (5 ml).N,N-Diisopropiletilamina (133 ul; 0,78 mmol; 2,20 eq.) é adicionada. Umasolução de 2-isocianatopropionato de etila (Aldrich) (50,6 mg; 0,35 mmol; 1eq.) em DCM (3 ml) é adicionada e a mistura resultante é aquecida a 50°Cpor uma noite. EtOAc é adicionado (10 ml) e a mistura é lavada com água. Afase orgânica é secada em MgSCXi e concentrada. A mistura bruta é nova-mente submetida às mesmas condições de reação. Depois de uma noite a50°C, a conversão está completa e é efetuado um tratamento similar. O pro-duto bruto é recristalizado em MeOH, dando o composto (37) como um póesbranquiçado (92,2 mg; 58%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 1,18 (t, J =6 Hz, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,68 (m, 6H), 4,07 (q, J =6 Hz, 2H), 4,33 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H). M"(ESI): 452,14; M+(ESI): 454,11. HPLC (método A), Tr: 2,89 min (pureza:98,9%).
Exemplo 38: N-Í2-(1.4-dioxa-8-azaespiror4,51dec-8-ilcarbonil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1acetamida (38)
<formula>formula see original document page 101</formula>Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5,]bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (160 mg;0,53 mmol; 1eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (Aldrich) (0,06 ml; 0,53 mmol; 1 eq.) e trietilamina(0,15 ml; 1,06 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por umanoite à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bru-to é purificado por precipitação em MeOH, dando o composto (38) como umsólido bege (64,9 mg, 30%). 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz) Ô: 1,73 (m, 4H),2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 7,99 (s,1H), 12,16 (S.-1H). M"(ESI): 407,10; M+(ESI): 409,21. HPLC (método A), Tr:2,86 min (pureza: 94%).
Exemplo 39: 2'-(acetilamino)-N-(2.3-dihidroxipropil)-4'-metil-4.5'-bi-1.3-tiazol-2-carboxamida (39)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Cloreto de 2,-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (160 mg;0,53 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina (Aldrich) (0,07 ml; 0,53 mmol; 1 eq.) e trietilamina(0,15 ml; 1,06 mmol; 2 eq.) são adicionados e a mistura é agitada por umanoite à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bru-to é purificado por HPLC preparatória. Como se usa um pouco de TFA paraa fase móvel da HPLC preparatória, o grupo protetor de diol é removido du-rante a concentração das frações cromatográficas, dando diretamente ocomposto (39) como um sólido esbranquiçado (26,6 mg; 14%). 1H RMN(DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,15 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,17-3,52 (m, 4H), 3,67(m, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,93 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,46 (t, J = 4,5 Hz, 1H),12,15 (s, 1H). M"(ESI): 355,04; M+(ESI): 356,99. HPLC (método A), Tr: 1,87min (pureza: 100%).
Exemplo 40: N-f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1uréia (40)
<formula>formula see original document page 103</formula>
À N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1 ,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1-carboxamida, preparada como descrito na Etapa III do Exemplo36, descrito acima (535 mg; 1,33 mmol) são adicionados DMF (20 ml) e umasolução de amônia 0,5 M em dioxano (3,20 ml; 0,50 M; 1,60 mmol; 1,10 eq.).A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Um pouco dasolução de amônia 0,5 M em dioxano (1,46 ml; 0,50 M; 0,73 mmol; 0,50 eq.)é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 5 horas.Quando a reação está completa, os solventes são evaporados. O produtoamarelo bruto resultante é purificado por HPLC preparatória, dando o com-posto (40) como um pó esbranquiçado (177 mg; 26%). 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) ô: 2,41 (s, 3H), 3,68 (m, 6H), 4,32 (m, 2H), 6,42 (br s, 2H), 7,91 (s,1H), 10,45 (br s, 1H). M"(ESI): 352,12; M+(ESI): 354,11. HPLC (método A),Tr: 2,03 min (pureza: 99,7%).
Exemplo 41: N-(4'-metil-2-f(3-oxopiperazin-1 -il)carbonil1-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-il) acetamida (41)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (160 mg;0,53 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Piperazin-2-ona(Aldrich) (63,7 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.) e trietilamina (0,22 ml; 1,59 mmol; 3eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por H-PLC preparatória, dando o composto (41) como um pó amarelo (47,7 mg;25%). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,25-3,40(m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 8,03 (s, 1H),8,19 (br s, 1H), 12,17 (s, 1H). M(ESI): 364,05; M+(ESI): 365,97. HPLC (mé-todo A), Tr: 2,14 min (pureza: 99,5%).
Exemplo 42: N-(4'-metil-2-í(4-oxopiperidin-1 -il)carbonill-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (42)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (160 mg;0,53 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Monohidrato decloridrato de 4-piperidona (Aldrich) (97,7 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.) e trietila-mina (0,22 ml; 1,59 mmol; 3 eq.) são adicionados e a mistura é agitada poruma noite à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produ-to bruto é purificado por HPLC preparatória, dando o composto (42) comoum pó amarelo-pálido (39,2 mg; 20%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,14(s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,94 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 8,03 (s, 1H),12,17 (s, 1H). M(ESI): 363,09; M+(ESI): 365,04. HPLC (método A), Tr: 2,44min (pureza: 95,3%).
Exemplo 43: N-(2-f(3-hidroxipirrolidin-1 -il)carbonin-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tíazol-2'-il)acetamida (43)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (160 mg,0,53 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 3-Pirrolidinol(Fluka) (55,4 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.) e trietilamina (0,22 ml; 1,59 mmol; 3eq.) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por H-PLC preparatória, dando o composto (43) como um pó esbranquiçado (40,1mg; 21,5%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô: 1,75-2,12 (m, 3H), 2,12 (s,3H), 2,48 (s, 3H), 3,45-3,70 (m, 2H), 3,90-4,25 (m, 2H), 4,31-4,40 (m, 1H),7,97 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). M'(ESI): 353,07; M+(ESI): 351,09. HPLC (método A), Tr: 2,21 min (pureza: 99,3%).
Exemplo 44: 2'-(acetilamino)-4'-metil-N-prop-2-in-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxam ida (44)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (160 mg,0,53 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). Propargilamina(Fluka) (35,0 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.) e trietilamina (0,22 ml; 1,59 mmol; 3eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite à temperatura am-biente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por H-PLC preparatória, dando o composto (44) como um pó amarelo-pálido(83,3mg; 49%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) Ô: 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H),3,14 (s, 1H, C=CH), 4,04 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 9,20 (t, J=4,5 Hz, 1H), 12,15(s, 1H). M-(ESI): 319,05; M+(ESI): 321,05. HPLC (método A), Tr: 2,71 min(pureza: 100%).
Exemplo 45: N-(2-IY4-acetilpiperazin-1 -il)carbonin-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il) acetamida (45)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4,-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (160 mg,0,53 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 1-Acetilpi-perazina (Aldrich) (81,5 mg; 0,64 mmol; 1,20 eq.) e trietilamina (0,22 ml; 1,59mmol; 3 eq.) são adicionadas e a mistura é agitada por uma noite à tempera-tura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificadopor HPLC preparatória, dando o composto (45) como um pó amarelo-pálido(127,9 mg; 61%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,04 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),2,49 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,35 (m,1H), 8,01 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). M'(ESI): 392,14; M+(ESI): 394,15. HPLC(método A), Tr: 2,41 min (pureza: 100%).
Exemplo 46: N.N-dimetil-N~2~-((f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-inaminalcarbonil)glicinamida (46)
<formula>formula see original document page 106</formula>
À N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1-carboxamida, preparada como descrito na Etapa 3 do Exemplo36, descrito acima (75 mg; 0,19 mmol; 1 eq.) são adicionados DMF (3 ml),acetato de glicina dimetilamida (Chem-lmpex) (30,1 mg; 0,19 mmol; 1 eq.) etrietilamina (57 ul; 0,41 mmol; 2,20 eq.). A mistura é agitada por 3 horas àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto écristalizado em MeOH, dando o composto (46) como um sólido amarelo-claro (49 mg; 60%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 2,44 (s, 3H), 2,86 (s,3H), 2,94 (s, 3H), 3,68 (m, 6H), 4,01 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 6,83 (m, 1H),7,91 (s, 1H), 10,70 (br s, 1H). M(ESI): 437,15; M+(ESI): 439,09. HPLC (mé-todo A), Tr: 2,30 min (pureza: 99%).
Exemplo 47: N-((r4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4.5'-bi-1.3-tiazol-2'-il1 amina)carbonil)-beta-alanina (47)
<formula>formula see original document page 106</formula>À N-^-metil^-ímorfolin-^ilcarboniO^.S^bi-l ,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1-carboxamida, preparada como descrito na Etapa 3 do Exemplo36, descrito acima (75 mg; 0,19 mmol; 1 eq.), são adicionados DMF (3 ml),Beta-alanina (Aldrich) (18,2 mg; 0,20 mmol; 1,10 eq.) e trietilamina (57 ul;0,41 mmol; 2,20 eq.). A mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente.Os solventes são evaporados e o produto bruto é cristalizado em MeOH,dando o composto (47) como um sólido amarelo-claro (17 mg; 22%). 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 2,41 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 3,31 (m, 6H), 4,33(m, 2H), 6,71 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,47 (br s, 1H), 12,34 (br s, 1H). M'(ESI): 424,03; M+(ESI): 426,08. HPLC (método A), Tr: 2,20 min (pureza: 98%).
Exemplo 48: N-(2-f(4-fluorpiperidin-1-il)carbonill-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-illacetamida (48)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (200 mg,0,66 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). 4-Fluorpiperidina (Flrochem) (95,7 mg; 0,92 mmol; 1,40 eq.) e trietilamina (0,37ml; 2,65 mmols; 4 eq.) são adicionadas é a mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto épurificado por HPLC preparatória, dando o composto (48) como um pó es-branquiçado (36 mg; 13%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,71-2,12 (m,4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,97 (ttd, J= 3, 6,51 Hz, 1H, -CFH), 8,02 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). M(ESI): 367,13; M+(ESI):369,12. HPLC (método A), Tr: 3,04 min (pureza: 95,8%).
Exemplo 49: N-(2-(f(1S,5S.7S)-7-(hidroximetil)-6.8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1loct-3-incarbonil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (49)<formula>formula see original document page 108</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (200 mg,0,66 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). (1S,5S,7S)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-7-ilmetanol, sintetizado de acordo com a literatu-ra (Guarna et ai J. Org. Chem. 1999, 64, 7347) (96,2 mg; 0,66 mmol; 1 eq.),e trietilamina (0,37 ml; 2,65 mmols; 4 eq.) são adicionados e a mistura é agi-tada por 1 hora à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e oproduto bruto é purificado por HPLC preparatória, dando o composto (49)como um pó esbranquiçado (73 mg; 26%). M"(ESI): 409,16; M+(ESI): 411,07.HPLC (método A), Tr: 2,16 min (pureza: 95,46%).
Exemplo 50: N-((r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-itl a-mina) carbonil)-beta-alaninato de etila (50)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Etapa I: (2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il)acetonitrila1-(2-Amina-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-bromo etanona, sal de bro-midrato (Intermediário 2) (116,97 mg; 0,50 mmol; 1 eq.) e 2-cianotioace-tamida (Aldrich) (50,1 mg; 0,50 mmol; 1 eq.) são dissolvidos em EtOH (5 ml).A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os solventes sãoevaporados, dando um sólido laranja amarelado que é purificado por croma-tografia instantânea (gradiente de CHCIa/EtOH, de 50:1 a 10:1). (2'-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il)acetonitrila é isolada como um sólido laranja. (71,6mg; 61%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,41 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,87(s, 1H), 9,23 (br s, 2H). M(ESI): 235,04; M+(ESI): 237,06. HPLC (método A),Tr: 1,16 min (pureza: 98,3%).
Etapa II: N-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1^ ami-na}carbonil)-beta-alaninato de etila (50)
<formula>formula see original document page 109</formula>
(2'-Amina-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-il)acetonitrila, preparada naEtapa I, descrita acima (236,3 mg; 1 mmol; 1 eq.), é suspendida em DCM (5ml). N,N-Diisopropiletilamina (377 ul; 2,20 mmols; 2,20 eq.) é adicionada,seguida de uma solução de 3-isocianatopropionato de etila (143,1 mg; 1mmol; 1 eq.) em DCM (3 ml). A mistura reacional é aquecida a 50°C por umanoite. Como a reação não está completa, adiciona-se uma segunda bateladade 3-isocianatopropionato de etila (Aldrich) (143,1 mg; 1 mmols; 1 eq.). De-pois de 36 horas a reação está completa. Os solventes são evaporados. E-tOAc é adicionado e a mistura é lavada com salmoura, secada em MgS04 eevaporada. O produto bruto resultante é purificado por HPLC preparatória,dando o composto (50) como um sólido esbranquiçado (76,6 mg; 20%). 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,58 (m,2H), 3,39 (q, J= 6 Hz, 2H), 4,10 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,72 (t, J =6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H). M"(ESI): 378,17; M+(ESI): 380,10.HPLC (método A), Tr: 2,60 min (pureza: 100%).
Exemplo 51: N-(2-(r(1 R,5R,7R)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclof3.2.noct-3-incarbonil}-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (51)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4,-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima (200 mg,0,66 mmol, 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml) e DCM (4 ml). (1 R,5R,7R)-6,8-Dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-7-ilmetanol, sintetizado de acordo com a literatu-25 ra (Guarna et ai, 1999, J. Org. Chem., 64, 7347) (96,2 mg; 0,66 mmols; 1eq.), e trietilamina (0,37 ml; 2,65 mmols; 4 eq.) são adicionados e a mistura éagitada por 1 hora à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados eo produto bruto é purificado por HPLC preparatória, dando o composto (51)como um pó esbranquiçado (110 mg; 40%). M"(ESI): 408,99; M+(ESI):410,89. HPLC (método A), Tr: 2,15 min (pureza: 99,8%).
Exemplo 52: N-((r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill a-mina)carbonil)-beta-alaninato de terc-butila (52)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa I: N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi- 1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida
Trietilamina (0,65 ml; 4,69 mmols; 1,49 eq.) é adicionada a umasuspensão de (2,-amina-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il)acetonitrila (1 000 mg;3,15 mmols; 1 eq.) e CDI (1 372,3 mg; 8,46 mmols; 2,68 eq.) em DCM seco(65 ml). DMF (4 ml) é adicionada e a mistura é aquecida a 45°C por umanoite. A reação é resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado resul-tante é filtrado e lavado com Et20, dando N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida, que é usada na etapa seguintesem purificação posterior (822,8 mg; 79%).
Etapa II: N-({[2-(cianometil)-4'-metil-4;5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}carbonil)-beta-alaninato de terc-butila (52)
À N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida, obtida na Etapa I, descrita acima (160 mg; 0,48 mmol; 1 eq.),são adicionados DMF (8 ml), cloridrato de éster t-butílico de alanina (Ba-chem) (87,9 mg; 0,48 mmol; 1 eq.) e trietilamina (148 ul; 1,07 mmol; 2,20eq.). depois de 15 minutos à temperatura ambiente, os solventes são evapo-rados e o produto bruto resultante é purificado por HPLC preparatória. Umasolução saturada de NaHC03 (250 ml) é adicionada às frações purificadas eo produto desejado é extraído com DCM (3 x 100 ml). As fases orgânicassão secadas em MgSC^ e os solventes são evaporados. O composto (52) éobtido como um sólido bege (92,8 mg; 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz)ô: 1,40 (s, 9H), 2,41 (m, 5H), 3,33 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,63 (t, J = 6 Hz,1H), 7,61 (s, 1H), 10,48 (brs, 1H). M"(ESI): 406,23; M+(ESI): 407,94. HPLC(método A), Tr: 3,17 min (pureza: 99,8%).
Exemplo 53: f4'-metil-2'-(pirazin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-illacetonitrila (53)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de 2-bromo-1-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona, (Intermediário 3) (75 mg; 0,19 mmol; 1 eq.) em EtOH (2ml), são adicionadas trietilamina (66 ul; 0,48 mmol; 2,50 eq.) e 2-ciano-tioacetamida (19,0 mg; 0,19 mmol; 1 eq.). A mistura é agitada por uma noiteà temperatura ambiente. A mistura reacional é filtrada e enxaguada com e-tanol dando o composto (53) como um sólido castanho (35,4 mg; 59%). 1HRMN (DMSO-de) 5: 2,49 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,36(m, 1H), 8,44 (m, 1H), 11,79 (br s, 1H). M"(ESI): 312,88; M+(ESI): 314,95.HPLC (método A), Tr: 2,47 min (pureza: 93,5%).
Exemplo 54: 4'-metil-2'-(pirazin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila (54)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução de 2-bromo-1-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]etanona, (Intermediário 3) (75 mg; 0,19 mmol; 1 eq.) em EtOH (2ml) adiciona-se tiooxamato de etila (25,3 mg; 0,19 mmol; 1 eq.). A mistura éaquecida a 100°C por 10 minutos. Os solventes são evaporados, e o produtobruto é suspendido em EtOH, filtrado e secado a vácuo. Ele é dissolvido emuma mistura de THF (1 ml) e DCM (1 ml), e PS-DIEA (Argonaut) (27,3 mg;0,10 mmol; 0,75 eq.) é adicionado. Depois de agitar por 15 minutos à tempe-ratura ambiente, a mistura é filtrada e os solventes são evaporados, dando ocomposto (54) como um sólido castanho (45,6 mg; 69%). 1H RMN (DMSO-d6) 5: 1,17 (t, J= 6 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,42 (q, J = 6 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H),8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 1,1, 2,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,1 Hz,1H), 11,88 (br s, 1H). M(ESI): 346,13; M+(ESI): 348,10. HPLC (método A),Tr: 3,03 min (pureza: 94,0%).
Exemplo 55: [4'-metil-2'-(1H-pirazol-3-ilamino)-4,5'-bi-1.3-tiazol-2-illacetonitrila (55)
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de 1-{2-[(1-acetil-1H-pirazol-3-il)amina]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}-2-bromoetanona, (Intermediário 4) (150 mg; 0,35 mmol; 1 eq.)em EtOH (5 ml) adiciona-se 2-cianotioacetamida (35,4 mg; 0,35 mmol; 1eq.). A mistura resultante é aquecida por 10 minutos a 60°C, 10 minutos a70°C e 10 minutos a 80°C sob a ação de microondas. Quando a reação estácompleta, Et20 é adicionado. O precipitado resultante é filtrado e lavado comEt20, dando o composto (55) como um sólido bege (84,1 mg; 62%). 1H RMN(DMSO-d6) Ô: 2,46 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H),7,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,26 (br s, 1H). M"(ESI): 301,13; M+(ESI): 303,14.HPLC (método A), Tr: 1,84 min (pureza: 92,7%).
Exemplo 56: N-r4'-metil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-inacetamida (56)
<formula>formula see original document page 112</formula>
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de bromi-drato (Intermediário 1) (300 mg; 0,84 mmol; 1 eq) e 3-morfolin-4-il-3-tioxo-propionamida (157,7 mg; 0,84 mmol; 1 eq) são dissolvidos em EtOH (10 ml).Trietilamina (0,29 ml; 2,09 mmols; 2,5 eq) é adicionada. A mistura é agitadapor uma noite à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e oproduto bruto é dissolvido em EtOAc e lavado com água, salmoura e secadoem MgS04. Depois de filtração e evaporação dos solventes, o sólido amare-lo resultante é dissolvido em uma mistura de DCM, Et20 e EtOH. Concentra-ção desta solução resulta na precipitação do composto (56) como um sólidoamarelo (126,2 mg; 41%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5 2,35 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,7-3,81 (m, 8H), 4,47 (s, 2H), .7,83 (s, 1H), 12,29 (br s, 1H). M '(ESI): 365,3;M+(ESI): 367,3. HPLC (método A), Tr: 2,21 min (pureza: 93,8%).
Exemplo 57: N'.2-(4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2,2'-diil)diacetamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
N-[5-(bromoacetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal de bromi-drato (Intermediário 1) (300 mg; 0,84 mmol; 1 eq) e 2-tiocarbamoil-acetamida(99 mg; 0,84 mmol; 1 eq) são dissolvidas em EtOH (10 ml). Trietilamina(0,29 ml; 2,09 mmols; 2,5 eq) é adicionada. A mistura é agitada por uma noi-te à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados e o produto bruto édissolvido em EtOAc e lavado com água, salmoura e secado em MgS04.Depois de filtração e evaporação dos solventes, o produto bruto resultante épurificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 20/1), dando o com-posto (57) como um sólido laranja (6,1 mg; 3%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,22 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,99(s, 2H), 7,27 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H). M "(ESI): 295,2; M+(ESI): 297,2. HPLC (método A), Tr: 1,67 min (pureza:95,9%).
Exemplo 58: 4-(f2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill ami-na)-4-oxobutanoato de terc-butila (58)2-Amina-4-metil-[4,5]bistiazolil-2-il)-acetonitrila (Intermediário 5)(100 mg; 0,42 mmol; 1 eq.) é dissolvida em THF anidro (10 ml). A solução écolocada em uma atmosfera de nitrogênio. TBTU (203,8 mg; 0,63 mmol; 1,5eq), éster mono-terc-butílico do ácido succínico (184,3 mg; 1,06 mmol; 2,5eq) e DIEA (144 ul; 0,85 mmol; 2 eq) são adicionados sucessivamente e amistura reacional é agitada por 2 dias à temperatura ambiente. Os solventessão evaporados e a mistura bruta é dissolvida em DCM. A camada orgânicaé lavada com NH4CI saturado (duas vezes) e em seguida com salmoura. Elaé secada em MgS04 e os solventes são removidos a vácuo. O produto brutoé purificado por HPLC preparatória, dando o composto (58) como um sólidobranco (85,6 mg; 51%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,36 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,55(t, 2H), 2,63 (t, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). IvT(ESI): 391,29;M+(ESI): 393,33. HPLC (método A), Tr: 3,55 min (pureza: 100%).
Exemplo 59: 5-(r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill ami-na)-5-oxopentanoato de metila (59)
<formula>formula see original document page 114</formula>
2-Amina-4-metil-[4,5]bistiazolil-2-il)-acetonitrila (Intermediário 5)(100 mg; 0,42 mmol; 1 eq.) é dissolvida em THF anidro (10 ml). A soluçãoresultante é colocada em uma atmosfera de nitrogênio. TBTU (203,8 mg;0,63 mmol; 1,5 eq), éster monometílico do ácido pentanodióico (154,6 mg;1,06 mmol; 2,5 eq) e DIEA (144,0 ul; 0,85 mmol; 2 eq) são adicionados su-cessivamente e a mistura reacional é agitada por 2 dias à temperatura ambi-ente. Os solventes são evaporados e o produto bruto é dissolvido em DCM.A camada orgânica é lavada com NH4CI saturado (duas vezes) e salmoura.Ela é secada em MgS04 e os solventes são removidos a vácuo. O produtobruto é então purificado por HPLC preparatória, dando o composto (59) co-mo um sólido branco (78,8 mg; 51%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,81 (q, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,48(S, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). M"(ESI): 363,3;M+(ESI): 365,2. HPLC (método A), Tr: 2,89 min (pureza: 99,07%).
Exemplo 60: 6-{f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-in ami-na)-6-oxohexanoato de metila (60)
<formula>formula see original document page 115</formula>
2-Amina-4-metil-[4,5]bistiazolil-2-il)-acetonitrila (Intermediário 5)(100 mg; 0,42 mmol; 1 eq.) é dissolvida em THF anidro (10 ml). A soluçãoresultante é colocada em uma atmosfera de nitrogênio. TBTU (203,8 mg;0,63 mmol; 1,5 eq), éster monometílico do ácido hexanodióico (169,4 mg;1,06 mmol; 2,5 eq) e DIEA (144 ul; 0,85 mmol; 2 eq) são adicionados suces-sivamente e a mistura reacional é agitada por 2 dias à temperatura ambien-te. Os solventes são evaporados e o produto bruto é dissolvido em DCM. Acamada orgânica é lavada com NH4CI saturado (duas vezes) e salmoura.Ela é secada em MgS04 e os solventes são removidos a vácuo. O produtobruto é então purificado por HPLC preparatória, dando o composto (60) co-mo um sólido bege (76,5 mg; 48%).1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,32 (m, 4H), 2,08 (t, 2H), 2,20(t, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 11,88 (s, 1H) IvT(ESI): 377,3; M+(ESI): 379,3. HPLC (método A), Tr: 3,12 min (pureza: 99,47%).
Exemplo 61: 2'-(Acetilamino)-N,N,4'-trimetil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (61)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4I5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (110 mg;0,36 mmol; 1 eq.) é dissolvido em THF anidro (10 ml). Em uma atmosfera denitrogênio, dimetilamina (0,27 ml; 0,55 mmol; 1,5 eq) e trietilamina (0,08 ml;0,55 mmol; 1,5 eq) são adicionados. A mistura reacional é agitada à tempe-ratura ambiente por 1 hora. Os solventes são evaporados e o produto brutoé diretamente purificado por HPLC preparatória, dando o composto (61) co-mo um sólido esbranquiçado (65,0 mg; 57%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,06(s, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,97 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). M"(ESI): 309,2; M+(ESI):311,2. HPLC (método A), Tr: 2,49 min (pureza: 99,52%).
Exemplo 62: 2'-(Acetilamino)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida (62)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Cloreto de 2'-Acetilamino-4'-metil-[4,5']bitiazolil-2-carbonila, pre-parado como descrito na Etapa I do Exemplo 13, descrito acima, (110 mg;0,36 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF anidro (10 ml). Em uma atmosferade nitrogênio, trietilamina (0,08 ml; 0,55 mmol; 1,5 eq) é adicionada. Amônia(gás) é borbulhada durante 10 minutos. O balão é fechado e a mistura rea-cional é agitada por mais 10 minutos à temperatura ambiente. Os solventessão removidos e o produto bruto é diretamente purificado por HPLC prepara-tória, dando o composto (62) como um sólido esbranquiçado (25,6 mg;22%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,95(d, 2H), 8,06 (s, 1H), 12,12 (s, 1H). M(ESI): 281,1; M+(ESI): 283,1. HPLC(método A), Tr: 2,10 min (pureza: 88,54%).
Exemplo 63: Ácido 4-{r2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il1amina)-4-oxobutanóico (63)
<formula>formula see original document page 117</formula>
4-{[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}-4-oxobutanoato de terc-butila, composto (58), (63 mg; 0,16 mmol; 1 eq.), é dis-solvido em DCM (3 ml). Ácido trifluoracético (0,16 ml; 2,09 mmols; 13 eq) éadicionado em gotas e a mistura reacional é agitada à temperatura ambien-te. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por HPLCpreparatória, dando o composto (63) como um sólido esbranquiçado (54 mg;29%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,55 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 4,60(s, 2H), 7,70 (s, 1H), 12,15 (s, 2H). M-(ESI): 335,17; M+(ESI): 337,2. HPLC(método A), Tr: 2,11 min (pureza: 99,89%).
Exemplo 64: Ácido 5-(r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1.3-tiazol-2'-il1amina)-5-oxopentanóico (64)<formula>formula see original document page 118</formula>
5-{[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}-5-oxopentanoato de metila, composto (59), (78 mg; 0,21 mmol; 1 eq.), é dis-solvido em THF (12 ml) e água (3 ml). Monohidrato de hidróxido de lítio (18mg; 0,43 mmol, 2 eq) é adicionado e a mistura reacional é agitada à tempe-ratura ambiente por 20 minutos. Ela é então acidificada com HC11 N. Depoisde evaporação dos solventes, o produto bruto resultante é purificado porHPLC preparatória, dando o composto (64) como um sólido esbranquiçado(5,5 mg; 8%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,78 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,46 (t,2H), 4,61 (S, 2H), 7,70 (s, 1H), 12,10 (s, 2H). M"(ESI): 349,20; M+(ESI):351,18. HPLC (método A), Tr: 2,28 min (pureza: 100%).
Exemplo 65: N-((r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-in a-mina)carbonil)glicinato de terc-butila
<formula>formula see original document page 118</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -car-boxamida (Intermediário 6) (160 mg; 0,48 mmol; 1 eq) é dissolvida em DMF(8 ml). Uma solução de éster terc-butílico de glicina (63,5 mg; 0,48 mmol; 1eq) em DMF (1 ml) e trietilamina (74 ul; 0,53 mmol; 1,10 eq) são adiciona-das. Depois de menos de 1 minuto a mistura fica homogênea. Depois de 45minutos, a reação está completa. A DMF é removida à pressão reduzida pa-ra dar 235,8 mg de um sólido castanho escuro, que é purificado por HPLCpreparatória. As frações purificadas são neutralizadas com uma solução sa-turada de NaHC03 e o produto desejado é extraído com DCM. As camadasorgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concentradas,dando o composto (65) como um sólido castanho (27,30 mg; 14%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,48 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 4,03(d, J= 6 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,19 (s, 1H). HPLC (método A), TA 3,05 min(pureza: 100%). M(ESI): 392,2.
Exemplo 66: 4-f((f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-in a-mina)carbonil)amina1butanoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 119</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1-car-boxamida (Intermediário 6) (160 mg; 0,48 mmol; 1 eq) é dissolvida em DMF(8 ml). Cloridrato de 4-aminobutanoato de terc-butila (94,8 mg; 0,48 mmol; 1eq) e trietilamina (148 ul; 1,07 mmol; 2,20 eq) são adicionados. Depois demenos de 1 minuto, a mistura fica homogênea. Depois de 30 minutos a rea-ção está completa. A DMF é removida à pressão reduzida. O óleo bruto re-sultante é dissolvido em DCM e lavado duas vezes com solução saturada deNH4CI e duas vezes com solução saturada de NaHC03. A camada orgânicaé secada em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante épurificado por HPLC preparatória. As frações purificadas são neutralizadascom solução saturada de NaHC03 e o composto desejado é extraído comDCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradase concentradas, dando o composto (66) como um pó levemente caqui (84,1mg; 41%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) ô: 1,39 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,21(t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 7,61(s, 1H), 10,36 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 3,41 min (pureza: 100%). M"(ESI): 420,3.
Exemplo 67: N~2~-((f2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-illamina) carbonil)-N,N-dimetilqlicinamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida (Intermediário 6) (160 mg; 0,48 mmol; 1 eq) é dissolvida emDMF (7 ml). Uma solução de acetato de N,N-dimetilglicinamida (78,5 mg;0,48 mmol; 1 eq) em DMF (0,50 ml) e trietilamina (148 pi; 1,07 mmol; 2,20eq) são adicionadas. Depois de menos de 1 minuto a mistura fica homogê-nea, e depois de 1 hora a reação está completa. A DMF é removida à pres-são reduzida para dar um óleo castanho escuro, que é purificado por HPLCpreparatória. As frações purificadas são neutralizadas com solução saturadade NaHC03 e o composto desejado é extraído com DCM. As camadas orgâ-nicas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concentradas, dandoo composto (67) como um sólido bege (67,6 mg; 37%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 2,42 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,94(s, 3H), 4,01 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,66(br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,16 min (pureza: 97,32%). M"(ESI):363,23; M+(ESI): 365,21.
Exemplo 68: N-((f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-il1amina)carbonil)-beta-alaninato de terc-butila
<formula>formula see original document page 120</formula>
N-^^metil^-ímorfolin^-ilcarboniO^.S^bi-I.S-tiazol^MIl-IH-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 7) (160 mg; 0,40 mmol; 1 eq) é dis-solvida em DMF (8 ml). Cloridrato de beta-alaninato de terc-butila (71,9 mg;0,40 mmol; 1 eq) e trietilamina (121 ul; 0,87 mmol; 2,20 eq) são adicionados.Depois de menos de 1 minuto a mistura fica homogênea, e depois de 45 mi-nutos a reação está completa. A DMF é removida à pressão reduzida, dandoum óleo amarelo. Ele é recristalizado em MeOH, dando o composto (68)como um sólido amarelo (159,1 mg; 83%).
'H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,40 (s, 9H), 2,41 (m, 5H), 3,33(m, 2H), 3,68 (m, 6H), 4,33 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,52 (br s,1H). HPLC (método A), TA 3,45 min (pureza: 99,84%). M"(ESI): 480,37;M+(ESI): 482,42.
Exemplo 69: N-f4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-in-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)uréia
<formula>formula see original document page 121</formula>
N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 7) (160 mg; 0,40 mmol; 1 eq) é dis-solvida em DMF (7 ml). Uma solução de 2-amina-1-morfolin-4-il-etanona(57,0 mg; 0,40 mmol; 1 eq) em DMF (0,50 ml) e trietilamina (60 pi; 0,44mmol; 1,10 eq) são adicionadas. Depois de 1 hora e 15 minutos, a reaçãoestá completa. A DMF é removida à pressão reduzida, dando um sólidobranco, que é purificado por HPLC preparatória. As frações purificadas sãoneutralizadas com solução saturada de NaHCC>3 e o composto desejado éextraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas emMgS04, filtradas e concentradas, dando o composto (69) como um sólidoesbranquiçado (103,7 mg; 55%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 2,36 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,57(m, 4H), 3,68 (m, 6H), 4 (d, J = 3 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,95 (br s, 1H), 7,68(s, 1H). HPLC (método A), TA 2,36 min (pureza: 97,41%). M"(ESI): 479,31;M+(ESI): 481,29.
Exemplo 70: N-f2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-in-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)uréia
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) é dissolvida emDMF (5 ml). 2-Amina-1-morfolin-4-il-etanona (43,6 mg; 0,30 mmol; 1 eq) etrietilamina (46 ul; 0,33 mmol; 1,10 eq) são adicionadas. Depois de 20 minu-tos a reação está completa. A DMF é removida à pressão reduzida, dandoum óleo castanho. Ele é recristalizado em MeOH, dando o composto (70)como um pó bege (54,5 mg; 44%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,42 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,46(m, 2H), 3,57 (m, 4H), 4,05 (d, J= 3 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,61(s, 1H), 10,67 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,07 min (pureza: 93,78%).M"(ESI): 405,22; M+(ESI): 407,16.
Exemplo 71: N-((f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill a-mina) carbonil)-beta-alaninato de metila
<formula>formula see original document page 122</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -car-boxamida (Intermediário 6) (330 mg; 1 mmol; 1 eq) é dissolvida em DMF (15ml). Cloridrato de éster metílico de beta-alanina (139,4 mg; 1 mmol; 1 eq) etrietilamina (305 ul; 2,20 mmols; 2,20 eq) são adicionados. Depois de menosde 15 minutos a mistura fica homogênea, e depois de 20 minutos a reaçãoestá completa. A DMF é removida à pressão reduzida, dando um óleo cas-tanho. Ele é dissolvido em DCM e lavado duas vezes com solução saturadade NH4CI. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2S04, fil-tradas e concentradas para dar o composto (71) como um sólido castanho(296,2 mg; 81%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 2,41 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,36(m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,44 (br s,1H). HPLC (método A), TA 2,41 min (pureza: 94,04%). M"(ESI): 364,21;M+(ESI): 366,19.
Exemplo 72: N~3~-((f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-inaminal carbonil)-N,N-diisopropil-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) é dissolvida emDMF (5 ml). N,N-diisopropil-beta-alaninamida (Amina 6) (86,7 mg; 0,30mmol; 1 eq) e trietilamina (92 pi; 0,67 mmol; 2,20 eq) são adicionadas. De-pois de 20 minutos a reação está completa. A DMF é removida à pressãoreduzida, dando um óleo incolor, que é purificado por HPLC preparatória. Asfrações purificadas são neutralizadas com solução saturada de NaHC03 e oproduto desejado é extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadassão secadas em MgS04, filtradas e concentradas, dando o composto (72)como um sólido branco (79,8 mg; 61%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) S: 1,18 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,36 (d, J= 6 Hz, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,58 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 2H),3,93 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,35 (br s, 1H). HPLC (método A),TA 3,16 min (pureza: 99,68%). M"(ESI): 433,30; M+(ESI): 435,35.
Exemplo 73: N~3~-((f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina ) carbonil)-N-(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)-beta-alaninamida<formula>formula see original document page 124</formula>
N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) é dissolvida emDMF (5 ml). N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-beta-alaninamida (Amina 7) (91,3mg; 0,33 mmol; 1,10 eq) e trietilamina (92 ul; 0,67 mmol; 2,20 eq) são adi-cionadas. Depois de 20 minutos, a reação está completa e A DMF é removi-da à pressão reduzida para dar um óleo laranja, que é purificado por HPLCpreparatória. As frações purificadas são neutralizadas com solução saturadade NaHC03 e o produto desejado é extraído com DCM. As camadas orgâni-cas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concentradas, dando ocomposto (73) como um sólido branco (74,8 mg; 58%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,17 (s, 6H), 2,28 (t, J = 6 Hz,2H), 2,41 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,38 (d, J= 6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,81 (m,1H), 6,64 (m, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,60 (s, 1H), 10,42 (br s, 1H). HPLC (mé-todo A), TA 2,20 min (pureza: 100%).
Exemplo 74: N-(terc-butil)-N~3~-(ir2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-inamina)carbonil)-beta-alaninamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
N-(terc-butil)-beta-alaninamida (Amina 8) (93,8 mg; 0,36 mmol;1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina (126 ul; 0,91 mmol; 3 eq) eN-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carboxamida(Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) são adicionadas. Depois de me-nos de 1 minuto a mistura fica homogênea, e depois de 45 minutos a reaçãoestá completa. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultante épurificado por HPLC preparatória. As frações purificadas são neutralizadascom solução saturada de NaHC03 e o produto desejado é extraído comDCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradase concentradas, dando o composto (74) como um sólido branco (53 mg;43%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,31 (s, 9H), 1,71 (br s, 1H),2,46 (t, J= 6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H),7,16 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,62 min (pureza:99,77%). M-(ESI): 405,31; M+(ESI): 407,34.
Exemplo 75: N-f2-(cianometin-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill-N-r3-(2,2-dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropinuréia
<formula>formula see original document page 125</formula>
3-(2,2-Dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropan-1-amina (Amina 9)(43,9 mg; 0,15 mmol; 1,20 eq) é dissolvida em DMF (3 ml). Trietilamina (50ul; 0,36 mmol; 3 eq) e N-^-ícianometiO^-metiM.õ^bi-I.S-tiazol^MIj-IH-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 6) (40 mg; 0,12 mmol; 1 eq) são adi-cionadas. Depois de 20 minutos a reação está completa e os solventes sãoevaporados. O óleo incolor resultante é purificado por HPLC preparatória. Asfrações purificadas são neutralizadas com solução saturada de NaHC03 e oproduto desejado é extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadassão secadas em MgSCM, filtradas e concentradas, dando o composto (75)como um sólido bege (31,9 mg; 58%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,81 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,57(m, 2H), 2,97 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,84 (t, J= 6 Hz, 2H), 4,12 (s,2H), 7,16 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,96 min (pureza:91,70%). M"(ESI): 449,27; M+(ESI): 451,35.
25 Exemplo 76: N-r2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill-N-f3-(4,4-dimetil-1.3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropilluréia<formula>formula see original document page 126</formula>
3-(4,4-Dimetil-1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina (Amina10) (104 mg; 0,36 mmol; 1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina(126 pi; 0,91 mmol; 3 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) sãoadicionadas. Depois de 20 minutos a reação está completa. A DMF é remo-vida à pressão reduzida para dar um óleo incolor, que é purificado por HPLCpreparatória. As frações purificadas são neutralizadas com solução saturadade NaHC03 e o produto desejado é extraído com DCM. As camadas orgâni-cas combinadas são secadas em MgS04, filtradas e concentradas, dando ocomposto (76) como um sólido bege (71,3 mg; 54%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,43 (s, 6H, rotâmero secundá-rio), 1,47 (s, 6H, rotâmero principal), 2,43 (t, J = 6 Hz, 2H, rotâmero princi-pal), 2,51 (s, 3H), 2,70 (t, J= 6 Hz, 2H, rotâmero secundário), 3,64 (m, 2H),3,72 (s, 2H, rotâmero principal), 3,79 (s, 2H, rotâmero secundário), 4,12 (s,2H), 4,94 (s, 2H, rotâmero principal), 5,13 (s, 2H, rotâmero secundário), 7,16(s, 1H), 7,51 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,51 min (pureza: 99,82%). M'(ESI): 433,29; M+(ESI): 435,33.
Exemplo 77: N~2~-((r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-illamina) carbonil)-N-(2,2-dimetilpropil)glicinamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
N-(2,2-dimetilpropil)glicinamida (Amina 11) (93,8 mg; 0,36 mmol;1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina (126 ul; 0,91 mmol; 3 eq) eN-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 h-imidazol-1 -carboxamida(Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) são adicionadas. Depois de me-nos de 15 minutos a mistura fica homogênea, e depois de 20 minutos a rea-ção está completa. Os solventes são evaporados e o produto bruto resultan-te é purificado por HPLC preparatória. As frações purificadas são neutraliza-das com solução saturada de NaHC03 e o produto desejado é extraído comDCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgS04, filtradase concentradas, dando o composto (77) como um pó levemente púrpura(83,8 mg; 68%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 0,83 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,92(d, J = 6 Hz, 2H), 3,82 (d, J= 6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,81 (t, J= 6 Hz, 1H),7,61 (s, 1H), 7,89 (t, J= 6 Hz, 1H), 10,58 (br s, 1H). HPLC (método A), TA2,81 min (pureza: 100%). M"(ESI): 405,30; M+(ESI): 407,32.
Exemplo 78: N-(3-azocan-1 -il-3-oxopropil)-N-f2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-illuréia
<formula>formula see original document page 127</formula>
3-Azocan-1-il-3-oxopropan-1-amina (Amina12) (108,3 mg; 0,36mmol; 1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina (126 ul; 0,91 mmol;3 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1 H-imidazol-1 -carbo-xamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) são adicionadas. Depoisde menos de 15 minutos a mistura fica homogênea, e depois de 20 minutosa reação está completa. Os solventes são evaporados e o produto bruto re-sultante é purificado por HPLC preparatória. As frações purificadas são neu-tralizadas com solução saturada de NaHC03 e o produto desejado é extraí-do com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgS04,filtradas e concentradas, dando o composto (78) como um sólido verde claro(106,3 mg; 79%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,45 (m, 6H), 1,62 (m, 4H), 2,40(s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,36 (m, 6H), 4,59 (s, 2H), 6,72 (m, 1H), 7,60 (s, 1H),10,44 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 3,13 min (pureza: 100%) M"(ESI):445,35; M+(ESI): 447,40.
Exemplo 79: N-r2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1,3-tiazol-2'-ill-N'-f2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)etilluréia
<formula>formula see original document page 128</formula>
2-(1-lsopropil-1H-imidazol-4-il)etanamina (Amina 13) (57 mg;0,25 mmol; 1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina (116 ul; 0,84mmol; 4 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 6) (69,4 mg; 0,21 mmol; 1 eq) são adicionadas.Depois de menos de 15 minutos a mistura fica homogênea, e depois de 45minutos a reação está completa. A DMF é removida à pressão reduzida,dando um óleo castanho, que é purificado por cromatografia instantânea(DCM/MeOH, gradiente de 10/0 a 9/1 por 25 minutos). O composto (79) éisolado como um sólido bege (12,3 mg; 14%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,36 (d, J= 6 Hz, 6H), 2,41 (s,3H), 2,61 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,32 (sept, J= 6 Hz, 1H), 4,59 (s,2H), 6,62 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 10,46 (br s, 1H).HPLC (método A), TA 2,02 min (pureza: 99,26%). M-(ESI): 414,36; M+(ESI):416,40.
Exemplo 80: N-f2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1.3-tiazol-2'-ill-N'-r2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)etinuréia
<formula>formula see original document page 128</formula>
2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)etanamina (Amina 14) (77 mg; 0,36mmol; 1,20 eq) é dissolvida em DMF (5 ml). Trietilamina (168 pi; 1,21 mmol;4 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carbo-xamida (Intermediário 6) (100 mg; 0,30 mmol; 1 eq) são adicionadas. Depoisde menos de 15 minutos a mistura fica homogênea, e depois de 45 minutosa reação está completa. A DMF é removida à pressão reduzida, dando umóleo castanho, que é purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH,gradiente de 10/0 a 9/1 por 25 minutos). O composto (80) é isolado como umsólido bege (23,5 mg; 19%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) Ô: 1,31 (t, J= 6 Hz, 3H), 2,41 (s,3H), 2,61 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,92 (q, J= 6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H),6,62 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 10,44 (br s,1H). HPLC (método A), TA 1,87 min (pureza: 98,07%).
Exemplo 81: N-í2-(5-terc-butil-1,2.4-oxadiazol-3-inetin-N'-f2-(cianometil)-4'-metil-4.5'-bi-1.3-tiazol-2'-illuréia
<formula>formula see original document page 129</formula>
2-(5-Terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina (Amioa 15) (136mg; 0,48 mmol; 2 eq) é dissolvida em DMF (4 ml). Trietilamina (133 ul; 0,96mmol; 4 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 6) (79,3 mg; 0,24 mmol; 1 eq) são adicionadas.Depois de menos de 1 minuto a mistura fica homogênea, e depois de 30 mi-nutos a reação está completa. Os solventes são evaporados e o produto bru-to resultante é purificado por HPLC preparatória. As frações purificadas sãoneutralizadas com solução saturada de NaHC03 e o produto desejado é ex-traído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Mg-S04, filtradas e concentradas, dando o composto (81) como um pó bege(32,5 mg; 31%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,36 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 2,88(T, J = 6 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,53(br s, 1 H). HPLC (método A), TA 3,15 min (pureza: 99,4%). M"(ESI): 430,35;M+(ESI): 432,40.Exemplo 82: N-r2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1.3-tiazol-2'-in-N'-f2-(5-isopropil-1.2.4-oxadiazol-3-il)etinuréia
<formula>formula see original document page 130</formula>
2-(5-lsopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina (Amina 16) (129,2mg; 0,48 mmol; 2 eq) é dissolvida em DMF (4 ml). Trietilamina (133 pi; 0,96mmol; 4 eq) e N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]-1H-imidazol-1-carboxamida (Intermediário 6) (79,3 mg; 0,24 mmol; 1 eq) são adicionadas.Depois de menos de 1 minuto a mistura fica homogênea, e depois de 30 mi-nutos a reação está completa. Os solventes são evaporados e o produto bru-to resultante é purificado por HPLC preparatória. As frações purificadas sãoneutralizadas com solução saturada de NaHC03 e o produto desejado é ex-traído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Mg-SO4, filtradas e concentradas para dar o composto (82) como um pó branco(29,6 mg; 30%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) ô: 1,30 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,41 (s,3H), 2,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,71 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H). HPLC (método A), TA 2,94 min (pure-za: 91,6%). M"(ESI): 416,33; M+(ESI): 418,36.
Exemplo 83: N-(4'-metil-2-{f5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1.2.4-oxadi-azol-3-illmetill-4.5'-bi-1.3-tiazol-2'-il)acetamida (83)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa I: N-{2-[(2E)-2-amina-2-(hidroxiimino)etil]-4'-met^^^1,3-tiazol-2'-il) acetamidaN-^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-I.S-tiazolillacetamida, com-posto (3) (50 mg; 0,18 mmol; 1 eq.), é dissolvida em dioxano (10 ml). Clori-drato de hidroxilamina (15 mg; 0,22 mmol; 1,20 eq.) e N,N-dietiletanamina(0,03 ml; 0,22 mmol; 1,20 eq.) são adicionados e a mistura reacional é aque-cida a 80°C por uma noite. A mistura reacional é resfriada e o dioxano é e-vaporado. O resíduo é recuperado em EtOAc e lavado várias vezes com á-gua (3x10 ml). As fases orgânicas são secadas em MgS04, filtradas e eva-poradas. O material bruto é purificado por cromatografia instantânea sobresílica-gel (ciclohexano/acetato de etila, 50/50), dando o composto do títulocomo um óleo (50 mg; 95%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 5: 2,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,72(m, 1H), 5,62 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 9,10 (m, 1H). IvV(ESI): 310,2; M+(ESI):312,2. HPLC (método A), Tr: 1,38 min (pureza: 81,1%).
Etapa II: N-(4'-metil-2-{[5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,4^il]metil}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida (83)
N-{2-[(2E)-2-amina-2-(hidroxiimino)etil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'il}acetamida, obtida na etapa I descrita acima (45 mg; 0,14 mmol; 1 eq.), édissolvida em DMF (3 ml) à temperatura ambiente. Ácido N-Metil-4-piperidina carboxílico (102 mg; 0,72 mmol; 5 eq.), pré-ativado com cloridratode 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (138,5 mg; 0,72 mmol; 5 eq.)em DCM (3 ml), é adicionado à mistura reacional. Ela é agitada por 3 horasà temperatura ambiente. Com o término da reação, água (1 ml) é adicionadoe os solventes são concentrados até a secura. O resíduo é recuperado emEtOAc e lavado várias vezes com água (3 x 5 ml). As fases orgânicas sãosecadas em MgSCv, filtradas e evaporadas. O resíduo é diretamente recu-perado em piridina (3 ml) e aquecido a 90°C por 12 horas. A mistura reacio-nal é resfriada e a piridina é evaporada até a secura. O material bruto é puri-ficado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato deetila, 10/90), dando o composto (83) como um óleo (30 mg; 66%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 8: 1,90 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30(m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 2H),4,60 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 9,50 (m, 1H), 12,10 (m, 1H). M-(ESI): 417,5;M+(ESI): 419,5. HPLC (método A), Tr: 1,96 min (pureza: 86,9%).
Exemplo 56: Ensaios biológicos
Os compostos da presente invenção podem ser submetidos aosseguintes ensaios:
a) Ensaio da cinase lipídica PI3K de alto rendimento (ensaio de ligação):
A eficácia dos compostos da invenção na inibição da fosforilaçãode lipídios induzida por PI3K pode ser testada no seguinte ensaio de ligação.
O ensaio combina a tecnologia do ensaio de proximidade de cin-tilação (SPA, Amersham) com a capacidade da neomicina (um antibióticopolicatiônico) para se ligar a fosfolipídios com alta afinidade e especificidade.O ensaio de proximidade de cintilação baseia-se nas propriedades de isóto-pos fracamente emissores (tais como 3H, 125l, 33P). Revestimento de glóbu-los de SPA com neomicina permite a detecção de substratos lipídicos fosfori-lados depois de incubação com PI3K recombinante e ATP radioativo nomesmo compartimento, capturando os fosfolipídios radioativos para os gló-bulos de SPA através de sua ligação específica à neomicina. >
A um MTP de 384 compartimentos contendo 5 jil do compostode fórmula (I) de teste (solubilizado em 6% de DMSO; para produzir umaconcentração de 100, 30, 10, 3, 1,0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 uM do compostode teste), são adicionados os seguintes componentes de ensaio. 1) 5 ul (58ng) de GST-PI3Kg recombinante humana (em Hepes 40 mM, pH 7,4, DTT 1mM e etilenoglicol 5%) 2) 10 ul de micelas de lipídio e 3) 10 ul de tampão decinase ([33P]yATP45uM/60nCi, MgCI2 30mM, DTT 1mM, p-glicerofosfato1mM, Na3V04 100 uM, colato de Na 0,3%, em Hepes 40 mM, pH 7,4). De-pois de incubação à temperatura ambiente por 180 minutos, com agitaçãosuave, a reação é interrompida pela adição de 60 uJ de uma solução conten-do 100 ug de contas de PVT SPA revestidos com neomicina em PBS con-tendo ATP 10 mM e EDTA 5 mM. O ensaio é ainda incubado à temperaturaambiente por 60 minutos com agitação suave para permitir a ligação de fos-folipídios às contas e neomicinas-SPA. Depois de precipitação das contas dePVT SPA revestidos com neomicina por 5 minutos a 1500 x g, a Ptdlns(3)Pradioativa é quantificada por contagem da cintilação em um contador de pia-ca Wallac MicroBeta .
Os valores indicados na Tabela I abaixo referem-se ao IC50 (mM)em relação à PI3Ky, isto é, a quantidade necessária para obter 50% de inibi-ção do referido alvo. Os referidos valores mostram uma potência inibitóriaconsiderável dos compostos de tiazol em relação à PI3Ky.
Exemplos de atividades inibitórias para os compostos da inven-ção estão mostrados na Tabela I abaixo.
Tabela I:
Valores de IC50 de derivados de tiazol contra PI3Ky
<table>table see original document page 133</column></row><table>
b) ELISA à base de células para monitorar a inibição de PI3K:
A eficácia dos compostos da invenção na inibição da fosforilaçãode Akt/PKB induzida por PI3K pode ser testada no seguinte ensaio à basede células.
Medição da fosforilação de Akt/PKB em macrofagos depois deestimulação com o complemento 5a: Fileira 264: Os macrofagos da fileira264-7 (cultivados no meio DMEM-F12 contendo 10% de soro de bezerro fe-tal e antibióticos) são plaqueados a 20.000 células/compartimento em umaMTP de 96 compartimentos 24 horas antes da estimulação das células. An-tes da estimulação com 50 nM do complemento 5a durante 5 minutos, ascélulas minguam por falta de soro ("serum starved") por 2 horas, e são pré-tratadas com inibidores por 20 minutos. Depois da estimulação as célulassão fixadas em formaldeído a 4% por 20 minutos e lavadas 3 vezes em PBScontendo 1% de Triton X-100 (PBS/Triton). A peroxidase endógena é blo-queada por 20 minutos de incubação em 0,6% de H202 e 0,1% de azida desódio em PBS/Triton e lavada 3 vezes em PBS/Triton. As células são entãobloqueadas por 60 minutos de incubação com 10% de soro de bezerro fetalem PBS/Triton. Em seguida, o Akt/PKB fosforilado é detectado por uma noitede incubação a 4°C com anticorpo primário (antifosfosserina 473 Akt IHC,Cell Signaling) diluído 1 para 800 em PBS/Triton, contendo 5% de albuminasérica bovina (BSA). Depois de 3 lavagens em PBS/Triton, as células sãoincubadas por 60 minutos com um anticorpo secundário de cabra-anticoelhoconjugado com peroxidase (1/400 diluição em PBS/Triton, contendo 5% deBSA), lavadas 3 vezes em PBS/Triton, e 2 vezes em PBS e ainda incubadasem 100 ul de solução de reagente de substrato luminescente (Pierce) por 2minutos, seguido de leitura (1 s/compartimento).
Os valores indicados na Tabela II abaixo refletem a percentagemde inibição da fosforilação em AKT em relação ao nível basal. Os referidosvalores mostram um nítido efeito dos compostos de tiazol sobre a ativaçãoda fosforilação de AKT em macrófagos.
Exemplos de atividades inibitórias dos compostos da invençãoestão apresentados na Tabela II abaixo.
Tabela II:
Valores de ICgn de derivados de tiazol em ensaio de células
<table>table see original document page 134</column></row><table>
Exemplo 57: Modelo de recrutamento de células da cavidade pe-ritoneal induzido por tioqlicolato
A eficácia in vivo dos compostos da invenção na inibição da mi-gração de leucócitos depois de aplicação intraperitoneal de tioglicolato podeser testada com o seguinte ensaio.
Protocolo Experimental:
Camundongos C3H fêmeas de 8 - 10 semanas de idade são co-locados em jejum durante 18 horas. 15 minutos antes da injeção intraperito-neal de tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg), os camundongos são tratados por viaoral com tiazóis de fórmula (I). Os camundongos de controle recebemCMC/Tween como veículo (10 ml/kg). Os camundongos são então sacrifica-dos por inalação de CO2 e a cavidade peritoneal é lavada duas vezes com 5ml de PBS/1 mM EDTA gelado. As lavagens são feitas 4 horas ou 48 horasdepois da aplicação de tioglicolato para avaliar o recrutamento de neutrófilosou macrófagos, respectivamente. As células sangüíneas brancas (neutrófi-los, linfócitos ou macrófagos) são contadas usando um Beckman Coulter ®A°T 5diff®. Dexametasona é usada como fármaco de referência.
Exemplo 58: Preparação de uma formulação farmacêutica
Formulação 1 - Comprimidos
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante do tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproxima-da de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 240-270 mg(80-90 mg) de composto tiazol ativo por comprimido em uma prensa decomprimidos.Formulação 2 - Cápsulas
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum diluente do tipo amido em uma proporção em peso aproximada de 1:1. Amistura é introduzida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto tiazolativo por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Um composto de fórmula (I) (1250 mg), sacarose (1,75 g) e go-ma xantana (4 mg) são misturados, passados por um peneira U.S. malha N°10, e em seguida misturados com uma solução previamente preparada decelulose microcristalina e carboximetil celulose sódica (11:89, 50 mg) emágua. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor são diluídos com água e adi-cionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir umvolume total de 5 ml.
Formulação 4 - Comprimidos
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante do tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproxima-da de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 450-900 mg(150-300 mg de composto tiazol ativo) em uma prensa de comprimidos.
Formulação 5 - Injeção
Um composto de fórmula (I) é dissolvido em um meio aquoso in-jetável de solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproxi-madamente 5 mg/ml.

Claims (30)

1. Derivado de tiazol de acordo com a fórmula (I), <formula>formula see original document page 137</formula> em que R1 é selecionado de -C(0)R5, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, aril Ci-C6-alquila, heteroaril CrC6-alquila, C3-C8 cicloalquil CrC6-alquila e heterocicloalquil C-i-C6-alquila;R2 é selecionado de H, halogênio, CrC6-alquila, C2-C6-alquenilae C2-C6-alquinila;R3 é selecionado de H, halogênio, CrC6-alquila, C2-C6-alquenilae C2-C6-alquinila;R4 é selecionado de -C(0)R6, arila, heteroarila, heterocicloalquilae C3-C8cicloalquila;R5 é selecionado de H, hidroxila, alcóxi, amina, arila, heteroarila,C3-C8Cicloalquila e heterocicloalquila;R6 é selecionado de H, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, aril CrC6-alquila, heteroaril Ci-C6-alquila e amina;X é selecionado de S e O; assim como seus isômeros geométri-cos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, diastereômeros esuas formas racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
2. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é -C(0)R5.
3. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é selecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, aril d-C6-alquila, heteroaril CrC6-alquila, C3-C8 cicloalquil CrC6-alquila e heteroci-cloalquil CrC6-alquila.
4. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, em que R2 é H.
5. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, em que R3 é metila.
6. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, em que R4 é selecionado de arila, heterocicloalquila e C3-C8cicloalquila.
7. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, em que R4 é -C(0)R6.
8. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7, em que R5 é selecionado de hidroxila e alcóxi.
9. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7, em que R5 é amina.
10. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7, em que R5 é selecionado de arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquilae heterocicloalquila.
11. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 10, em que R6 é selecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila,C2-C6-alquinila, aril CrC6-alquila e d-C6-alquila.
12. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 10, em que R6 é amina opcionalmente substituída.
13. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, em que X é S.
14. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 13, em que R1 é -C(0)R5, R2 é H e R3 é metila.
15. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 14, em que R1 é selecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila,C2-C6-alquinila, aril CrC6-alquila e heteroaril CrC6-alquila; R2 é H e R3 émetila.
16. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 15, selecionado do seguinte grupo:-2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato de etila;-2'-(acetilamino)-N-alil-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;N-^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^inacetamida;ácido 2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxílico;-2,-(acetilamino)-N-(2-metoxietil)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-4'-metil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol--2-carboxamida;N-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida;N-{4*-metil-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida;-2'-(acetilamino)-N-[3-(dimetilamino)propil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-N-(2-hidroxietil)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-N-(2-cianoetil)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-4'-metil-N-1 H-tetrazol-5-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il] carbo-nil}amina)benzóico;ácido 3-({[24acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1 ,3-tiazol-2-il] carbo-nil}amina)benzóico;-2'-(acetilamino)-4'-metil-N-[3-(1 H-tetrazoi-5-il)fenil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-N-benzil-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-4'-metil-N-propil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2,-(acetilamino)-4,-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;ácido S-íí^-íacetilaminoM^metiM^-bi-l ,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-hidróxi benzóico;ácido 1 -{[24acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1 ,3-tiazol-2-il]carbonil}piperidina-3-carboxílico;ácido S-íí^^íacetilaminoJ^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^-illcarbonil}amina)-2-hidróxi benzóico;N-[4,-metil-2-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida;ácido 1 -{[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il] carbo-nil}piperidina-4-carboxílico;-2'-(acetilamino)-N-[3-(5-amina-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-4'-metil--4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;N^-^S-hidroxipiperidin-l-iOcarbonin^-metiM.S^bi-I.S-tiazol^'-iljacetamida;N-(24[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida;N-(2-{[4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -il]carbonil}-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida;N-{2-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)carbonil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]acetamida;-2'-(acetilamino)-N-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-il-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxam ida;ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-hidróxi benzóico;ácido 4-({[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]carbonil}amina)-2-fluor benzóico;-2,-(acetilamino)-N-[3-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4'-metil--4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-N-[4-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4,-metil--4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;N-^-íhidroximetilJ^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^illacetamida;N-(2-metoxietil)-N'-[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-il]uréia;N-({[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il] amina}carbonil)-beta-alaninato de etila;N-[2-(1 ^-dioxa-S-azaespiro^.SJdec-S-ilcarbonilJ^^metil^.S^bi--1,3-tiazol-2'-il] acetamida;-2,-(acetilamino)-N-(2,3-dihidroxipropil)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;N-K^metil^-ímorfolin^-ilcarboniO^.õ^bi-I.S-tiazol^^inuréia;N-{4'-metil-2-[(3-oxopiperazin-1 -il)carbonil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida;N-{4'-metil-2-[(4-oxopiperidin-1 -il)carbonil]-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida;N^-KS-hidroxipirrolidin-l-iOcarbonill^-metiM.õ^bi-I.S-tiazol^'-iljacetamida;-2l-(acetilamino)-4'-metil-N-prop-2-in-1-il-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;N-{2-[(4-acetilpiperazin-1 -il)carbonil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida;N~1~,N~1~-dimetil-N~2~-({[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4)5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}carbonil)glicinamida;N-({[4'-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il] amina}carbonil)-beta-alanina;N-{2-[(4-fluorpiperidin-1 -il)carbonil]-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il}acetamida;N-(2-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6)8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il] carbonilJ^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^iOacetamida;N-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} carbonil)-beta-alaninato de etila;N-(2-{[(1R,5R,7R)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3,2,1 ]oct-3-il] carbonil}-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida;N-({[2-(cianometil)-4,-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}carbonil)-beta-alaninato de terc-butila;[4'-metil-2'-(pirazin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]acetonitrila;-4'-metil-2'-(pirazin-2-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-carboxilato deetila;[4'-metil-2'-(1H-pirazol-3-ilamino)-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]acetonitrila;N-[4,-metil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4,5,-bi-1,3-tiazol-2,-il] ace-tamida;-2-[2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2-il]acetamicla;-4- {[2-(cianometil)-4,-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}-4-oxobutanoato de terc-butila;-5- {[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}-5-oxopentanoato de metila;e-í^-ícianometiiy^-metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^illaminaJ-e-oxohexanoato de metila;-2'-(acetilamino)-N)N,4'-trimetil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;-2'-(acetilamino)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2-carboxamida;ácido 4-{[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-ilJamina}-4-oxobutanóico;ácido 5-{[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina}-5-oxopentanóico;N-({[2-(cianomeíil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} carbo-nil)glicinato de terc-butila;-4-[({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} carbo-nil)amina]butanoato de terc-butila;N~2~-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} car-bonil)-N~1 ~,N~1 —dimetilglicinamida;N-^^metil^-ímorfolin^-ilcarboniO^.õ^bi-I.S-tiazol^-ilJamina}carbonil)-beta-alaninato de terc-butila;N-[4,-metil-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-4,5'-bi-1)3-tiazol-2,-il]-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)uréia;N-^-ícianometiO^-metil^.õ^bi-l^-tiazol^^ilJ-N^-morfolin^-il--2-oxoetil)uréia;N-íí^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^illaminaJcarbonil)-beta-alaninato de metila;N~3~-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} car-bonil)-N~1 ~,N~1 —diisopropil-beta-alaninamida;N~3~-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]amina} car-bonil)-N~1 —(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)-beta-alaninamida;N~1 -(terc-butiO-N-S-íí^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-l ,3-tiazol-2'-il]amina}carbonil)-beta-alaninamida;N-^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^-ilJ-N-^^-dimetil-1,3-tiazolidin-3-il)-3-oxopropil]uréia;N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1^1,3-oxazolidin-3-il)-3-oxopropil]uréia;N~2~-({[2-(cianometil)-4'-metil-4,5,-bi-1,3-tiazol-2l-il]amina} car-bonil)-N~1 ~-(2,2-dimetilpropil)glicinamida;N-(3-azocan-1 -il-3-oxopropil)-N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]uréia;N-cianometilK-metiM^-bi-l ,3-tiazol-2'-il]-N'-[2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)etil]uréia;N-[2-(cianometil)-4'-metil-4,5'-bi-1 ,3-tiazol-2'-il]-N'-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)etil]uréia;N-íõ-terc-butil-l^^-oxadiazol-S-iOetin-N^^-ícianometil)^'-metil-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il]uréia;N-^-ícianometiO^^metil^.õ^bi-I.S-tiazol^^in-N^^-íõ-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil]uréia;N-(4'-metil-2-{[5-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4,5'-bi-1,3-tiazol-2'-il)acetamida.
17. Derivado de tiazol de acordo com a fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 143</formula>em que R1 é selecionado de -C(0)R5, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, aril Ci-C6-alquila, heteroaril Ci-C6-alquila, C3-C8 cicloalquil C-i-C6-alquila e heterocicloalquil C-i-C6-alquilR2 é selecionado de H, halogênio, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenilae C2-C6-alquinila;R3 é selecionado de H, halogênio, CrC6-alquila, C2-C6-alquenilae C2-C6-alquinila;R5 é selecionado de H, hidroxila, alcóxi, amina, arila, heteroarila,C3-C8cicloalquila e heterocicloalquila;X é selecionado de S e O; assim como seus isômeros geométri-cos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, diastereomeros esuas formas de racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmose com a condição de que os compostos de fórmula Ia não sejamos seguintes compostos:[4,5'-Bitiazol]-2-acetonitrila, 2'-amina-4'-metila;-2'-amina-4,-metil-(fenilhidrazono)-[4,5'-Bitiazol]-2-acetonitrila;-2'-amina-[(4-clorofenil)hidrazono]-4'-metil-[4,5'-Bitiazol]-2-acetonitrila; ouácido [4,5'-Bitiazol]-4'-carboxílico, 2'-amina-2-metil-, éster etílico.
18. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 17, em queR1 é -C(0)R5.
19. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 17, em queR1 é selecionado de Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, aril d-C6-alquila, heteroaril C-i-C6-alquila, C3-C8 cicloalquil CrC6-alquila e heteroci-cloalquil CrC6-alquil
20. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 17, em queR2 é H.
21. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 17, em queR3 é metila.
22. Derivado de tiazol de acordo com as reivindicações 1 a 21para uso como medicamento.
23. Uso de um derivado de tiazol como definido nas reivindica-ções 1 a 21, assim como isômeros e misturas destes para a preparação deum medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios auto-imunese/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodege-nerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação pla-quetária, câncer, transplante, deficiência de eritrócito, rejeição a enxerto oulesões pulmonares.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui esclerose múltipla, psoríase,artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, doença do intestino inflama-do, inflamação pulmonar, trombose ou infecção/inflamação cerebral tal comomeningite ou encefalite.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui mal de Alzheimer, doença deHuntington, trauma no SNC, derrame ou condições isquêmicas.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui aterosclerose, hipertrofia car-díaca, disfunção dos miócitos cardíacos, hipertensão ou vasoconstricção.
27. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui doença pulmonar obstrutivacrônica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas, asma,derrame ou condições isquêmicas, isquemia-reperfusão, agregação/ativaçãode plaquetas, atrofia/hipertrofia de músculo esquelético, recrutamento deleucócitos em tecido canceroso, angiogênese, invasão ou metástase, mela-noma, sarcoma de Karposi, infecções bacterianas e virais agudas e crôni-cas, sepsia, rejeição a enxerto, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibroserenal progressiva, lesões endoteliais e epiteliais no pulmão ou em inflama-ção das vias aéreas em geral.
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o tratamento da doença ocorre pela modulação, em particularinibição da atividade da cinase PI3.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que a referida ci-nase PI3 é uma cinase PI3 y.
30. Composição farmacêutica contendo pelo menos um derivadode tiazol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 e umveículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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