BRPI0611029A2 - derivados de tiazol e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de tiazol de fórmula (l) em particular para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, rejeição a enxerto ou lesões pulmonares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE TIAZOL E USO DOS MESMOS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de tiazol defórmula (I) para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios auto-imunes e/oudoenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenera-tivas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falênciamúltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, trans-plante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito, motilidadede espermatozóides, rejeição a enxerto ou lesões pulmonares. Especifica-mente, a presente invenção refere-se a derivados de tiazol para a modula-ção, principalmente a inibição da atividade ou função das fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.

Antecedentes da Invenção

Fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks) têm um papel de sinalização crítico naproliferação celular, sobrevivência das células, vascularização, tráfego demembranas, transporte de glicose, amadurecimento de neurite, irritação dasmembranas, produção de superóxidos, reorganização da actina e quimiota-xia (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 e Vanhaesebroeck et al., 2001,Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).

O termo PI3K é dado a uma família de cinases lipídicas que, nosmamíferos, consiste em oito PI3Ks identificadas que são divididas em trêssubfamílias de acordo com sua estrutura e sua especificidade para substrato.

O grupo da classe I de PI3Ks consiste em dois subgrupos, classe IA e clas-se IB.

A classe IA consiste em uma unidade reguladora de 85 kDa(responsável por interações proteína-proteína via a interação do domínio dehomologia Src 2 (SH2) com resíduos fosfotirosina de outras proteínas) euma subunidade catalítica de 110 kDa. Existem três formas catalíticas(ρ100α, ρ110β e ρ110δ) e cinco isoformas reguladoras (ρ85α, ρ85β, ρ55γ,ρ55α e ρ50α) para esta classe.A classe IB é estimulada por subunidades βγ da proteína G deproteínas G heterodiméricas. O único membro caracterizado da classe IB éa ΡΙ3Κγ (subunidade catalítica pHOycomplexada com uma proteína regula-dora de 101 kDa, p101).

A classe Il PI3Ks compreende as isoformas α, β e γ, que são a-proximadamente de 170 kDa e caracterizam-se pela presença de um domí-nio C2 C-terminal.

A classe Ill PI3Ks inclui as 3-cinases específicas para fosfatidili-nositol.

As isoformas conservadas evolucionárias p110ot e β são ex-pressas de forma ubíqua, ao passo que δ e γ são expressas de forma maisespecífica no sistema de células hematopoiéticas, células do músculo liso,miócitos e células endoteliais {Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends BiochemSci., 22(7), 267-72). Sua expressão também deve ser regulada de maneirainduzível dependendo do tipo de célula ou tecido e dos estímulos bem comodo contexto da doença.

PI3Ks são enzimas envolvidas na sinalização de fosfolipídios esão ativadas em resposta a uma variedade de sinais extracelulares tais co-mo fatores de crescimento, mitógenos, integrinas (interações célula-célula)hormônios, citocinas, vírus e neurotransmissores e também pela regulaçãointracelular cruzada por outras moléculas sinalizadoras ("cross-talk", em queo sinal original pode ativar algumas vias paralelas que em uma segunda e-tapa transmitem sinais para PI3Ks por eventos de sinalização intracelular),tais como GTPases pequenas, cinases ou fosfatases por exemplo.

Fosfatidilinositol (PtdIns) é o bloco construtor básico para os i-nositol lipídios intracelulares em células eucarióticas, consistindo em D-mio-inositol-1-fosfato (InsIP) ligado via seu grupo fosfato a diacilglicerol. O grupode extremidade inositol das Ptdlns tem cinco grupos hidróxi livres e verifica-se que três destes são fosforilados nas células em diferentes combinações.As Ptdlns e seus derivados fosforilados são coletivamente denominadosinositol fosfolipídios ou fosfoinositídeos (Pis). Foram documentadas oito es-pécies de Pl em células eucarióticas (Vanhaesebroeck et al., 2001, acima).Todas as Pls residem em membranas e são substratos para cinases, fosfa-tases e lipases.

In vitro, as PI3Ks fosforilam o grupo 3-hidroxil do anel inositol emtrês substratos diferentes: fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfatidilinositol-4-fosfato(PI(4)P) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), respectivamente gerandotrês produtos lipídicos, a saber fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fos-fatidilinositol 3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2) e fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato

Ptdlns (fosfatidilinositol)

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PI(3)P (Fosfatidil inositol-3-monofosfato)

Esquema A

O substrato preferido para as PI3Ks da Classe I é PI(4,5)P2. AsPIKs da Classe Il têm forte preferência por Ptdlns como substratos em rela-ção à PI(4)P e PI(4,5)P2. As PI3Ks da Classe Ill só podem usar Ptdlns comosubstrato in vivo e provavelmente são responsáveis pela geração da maiorparte de PI(3)P nas células {Vanhaesebroeck et ai, 2001, acima).

A via de sinalização intracelular dos fosfoinositídeos começacom a ligação de uma molécula sinalizadora (ligandos extracelulares, estí-mulos, dimerização de receptores, transativação por receptor heterólogo(por exemplo receptor tirosina cinase) a um receptor transmembranoso liga-do à proteína G integrado à membrana plasmática resultando na ativação dePI3Ks.

Uma vez ativadas, as PI3Ks convertem o fosfolipídio membra-noso PI(4,5)P2em PI(3,4,5)P3 que por sua vez pode ser ainda convertido emuma outra forma 3' fosforilada de fosfoinositídeos por fosfoinositídeos fosfa-tases 5'-específicas, e assim a atividade enzimática da PI3K resulta diretaou indiretamente na geração de dois subtipos de 3'-fosfoinositídeos que fun-cionam como segundos mensageiros na transdução de sinais intracelulares(Tokeretal., 2002, Cell Mol Life Sei. 59(5) 761-79).

O papel como segundos mensageiros dos produtos fosforiladosda ação de Ptdlns está envolvido em uma variedade de vias de transduçãode sinais, incluindo aquelas essenciais para a proliferação celular, diferenci-ação celular, crescimento celular, tamanho das células, sobrevivência dascélulas, apoptose, adesão, motilidade celular, migração celular, quimiotaxia,invasão, rearranjo citoesquelético, alterações do formato das células, tráfegode vesículas e via metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57).

Quimiotaxia - o movimento direcionado das células em relação a um gradi-ente de concentração de atraentes químicos, também chamados de quimio-cinas está envolvida em muitas doenças importantes tais como inflama-ção/autoimunidade, neurodegeneração, angiogênese, invasão/metástase ecicatrização de feridas (Wyman et ai, 2000, Immunol Today 21(6) 260-4;Hirsch et ai, 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et ai, 2001, FASEBJ. 15(11) 2019-21 e Gerard et ai, 2001, Nat Immunol 2(2) 108-15).

Acredita-se portanto que a ativação da cinase PI3 está envolvidaem uma gama de respostas celulares que incluem crescimento celular, dife-renciação e apoptose {Parker et ai, 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao etal, 1995, Science, 267, 2003-05).

Estudos bioquímicos recentes revelaram que as PI3Ks da Clas-se I (por exemplo a isoforma da Classe IB ΡΙ3Κγ) são enzimas cinases es-pecíficas duais, isto é, elas apresentam tanto atividade de cinase lipídica(fosforilação de fosfoinositídeos) quanto atividade de cinase protéica, umavez que são capazes de induzir a fosforilação de outra proteína como subs-tratos, incluindo autofosforilação como mecanismo regulador intramolecular.

As PI3Ks parecem estar envolvidas em inúmeras aspectos daativação de leucócitos. Foi mostrado que a atividade de uma cinase PI3 as-sociada a p85 está fisicamente associada ao domínio citoplasmático daCD28, que é uma molécula co-estimuladora importante para a ativação decélulas T em resposta a um antígeno. Estes efeitos estão ligados a aumen-tos na transcrição de inúmeros genes que incluem a interleucina-2 (IL-2), umfator de crescimento de células T importante (Fraser et al., 1991, Science,251, 313-16). A mutação de CD28 para que ela não possa mais interagircom a cinase PI3 leva a uma falha para iniciar a produção de IL-2, sugerindoum papel crítico para a cinase PI3 na ativação de células T.

Os processos celulares nos quais as PI3Ks desempenham umpapel essencial incluem supressão da apoptose, reorganização do esquele-to de actina, crescimento de miócitos cardíacos, estimulação de glicogêniosintase por insulina, iniciação de neutrófilos mediado por TNFa e geração desuperóxidos, e migração e adesão de leucócitos a células endoteliais.ΡΙ3Κγ foi identificada como um mediador da regulação G beta-gamma-dependente da atividade de JNK em que G beta-gama são subuni-dades de proteínas G heterotriméricas.

Recentemente, foi descrito que as ΡΙ3Κγ retransmitem sinais in-flamatórios através de vários receptores acoplados a G(i) (Laffargue et al.,2002, Immunity 16(3) 441-51) e sua central para a função de mastócitos,estímulos no contexto de leucócitos, imunologia inclui citocinas, quimiocito-cinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agregação, fatores decrescimento, vírus ou hormônios por exemplo (Lawlor et al., 2001, J. CeHSci., 114 (Pt 16)2903-1).

Inibidores específicos contra membros individuais de uma famí-lia de enzimas fornecem ferramentas valiosas para decifrar as funções decada enzima.Dois compostos, LY294002 e wortmanina (cf. adiante), vêmsendo bastante usados como inibidores da cinase PI3. Estes compostos sãoinibidores inespecíficos de PI3K, uma vez que não distinguem entre os qua-

Os valores de IC50 da wortmanina contra cada uma várias cina-

ses PI3 da Classe I estão na faixa de 1 - 10 nM e os valores de IC50 paraLY294002 contra cada uma destas cinases PI3 são de cerca de 15-20 mM(Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), também 5-10 mMsobre a cinase protéica CK2 e alguma atividade inibitória sobre fosfolipases.Wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmentea atividade de PI3K ligando-se covalentemente ao domínio cataiítico destaenzima. A inibição da atividade de PI3K pela wortmanina elimina a respostacelular subsequente ao fator extracelular (Thelen et al., 1994, Proc. NatLAcad. Sei. USA, 91, 4960-64). Experiências com wortmanina mostram que aatividade de PI3K em células da linhagem hematopoiética, em particularneutrófilos, monócitos, e similares tipos de leucócitos, está envolvida emmuitas das respostas imunológicas sem memória associadas à inflamaçãoaguda e crônica.

Com base em estudos usando wortmanina, existem evidênciasde que a função da cinase PI3 também é necessária para alguns aspectosda sinalização de leucócitos através de receptores acoplados à proteína G(Thelen et al., 1994). Além disso, foi mostrado que a wortmanina eLY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a liberação de superóxi-dos. No entanto, como estes compostos não distinguem entre as várias iso-formas de PI3K, ainda não está claro qual isoforma ou isoformas de PI3Kestão envolvidas nesses fenômenos.

Alguns resultados indicaram que inibidores de PI3K, por exem-pio, LY294002, podem aumentar a atividade antitumoral in vivo de certosagentes citotóxicos (por exemplo paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs,6(10), 946-948).

Recentemente, derivados de tiazol foram recentemente desen-volvidos como inibidores de PI3K (WO 2005/021519; WO 04/078754 e WO04/096797).

WO 2005/021519 apresenta derivados de tiazol tendo a seguin-te estrutura:

<formula>formula see original document page 8</formula>

WO 04/078754 apresenta derivados de tiazol tendo a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 8</formula>

WO 04/096797 apresenta derivados de tiazol tendo a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 8</formula>

A alta relevância da via de PI3K em algumas doenças de grandeextensão reforça a necessidade de desenvolver inibidores, inclusive inibido-res seletivos, de PIKs.

Sumário da Invenção

Uma modalidade da presente invenção fornece substâncias quesão adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios relaciona-do a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbiosauto-imunes e/ou inflamatórios.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de doençascardiovasculares.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbiosneurodegenerativos.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece substân-cias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de um distúr-bio selecionado de infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer,transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito, rejei-ção a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições is-quêmicas.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece compostosquímicos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou afunção das fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, em doenças em mamíferos,especialmente nos humanos.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece uma novacategoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de e/ou doençasmediadas selecionadas de distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios,doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacteri-anas e virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doen-ças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade de es-permatozóides, deficiência de eritrócito, rejeição a enxerto, lesões pulmona-res, doenças respiratórias e condições isquêmicas.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece um méto-do para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios selecionados de distúr-bios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúr-bios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pan-creatite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetá-ria, câncer, transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eri-trócito, rejeição a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e con-dições isquêmicas.Em uma modalidade, a invenção fornece derivados de tiazol defórmula (I):

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que R11 R21 R31 R4 e X estão definidos na descrição detalhada abaixo.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de acordo coma fórmula (I) para uso como medicamento.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de umcomposto de acordo com fórmula (I) para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de distúrbiosauto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbiosneurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreati-te, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária,câncer, transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito,rejeição a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condiçõesisquêmicas e outras doenças e distúrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, compreendendo PI3K α e γ.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com afórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método paratratar um paciente sofrendo de um distúrbio selecionado de distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neu-rodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite,falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer,transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito, rejei-ção a enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições is-quêmicas e outras doenças e distúrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks. O método compreende administrar um composto de acordocom a fórmula (I).

Em uma outra modalidade, a invenção fornece a método de sín-tese de um composto de acordo com a fórmula (I).

Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos deacordo com a fórmula {92).

Descrição Detalhada da Invenção

Os parágrafos a seguir oferecem definições das várias porçõesquímicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e apli-cam-se uniformemente a todo o relatório descritivo e reivindicações a menosque uma outra definição expressa ofereça uma definição mais ampla.

"CrC6-alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como me-tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, n-hexila e simila-res. Por analogia, "C1-C12 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentescom 1 a 12 átomos de carbono, inclusive grupos "CrC6 -alquila" e gruposheptila, octila, nonila, decanoila, undecanoila e dodecanoila e "C1-C10alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 10 átomos de car-bono, "CrC8 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 8átomos de carbono e "CrCs-alquila" refere-se a grupos alquila monovalen-tes com 1 a 5 átomos de carbono.

"Heteroalquila" refere-se a CrCi2-alquila, de preferência CrC6-alquila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomoselecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila.

"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturadode 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) oumúltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Arila inclui fenila, naftila,fenantrenila e similares.

"CrC6-alquila arila" refere-se a grupos arila tendo um substituin-te CrC6-alquila, que incluem metila fenila, etila fenila e similares.

"Arila CrC6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendo umsubstituinte arila, que incluem 3-fenilpropanoila, benzila e similares."Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico,ou um grupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exem-plos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, piri-midinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila,benzofurila, [2,3-dihidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotria-zolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imida-zo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, pta-lazinila, quinoxalinila, cinnolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetrahidroquinolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazo-lila, xantenila ou benzoquinolila opcionalmente substituídas.

"CrC6-alquila heteroarila" refere-se a grupos heteroarila tendoum substituinte Ci-C6-alquila, que incluem metila furila e similares.

"Heteroarila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte heteroarila, que incluem furila metila e similares.

"C2-C6-alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo de prefe-rência de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 pontos deinsaturação alquenila. Grupos alquenila preferidos incluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e similares.

"C2-C6-alquenila arila" refere-se a grupos arila tendo um substitu-inte C2-C6-alquenila, que incluem vinila fenila e similares.

"Arila C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenila tendoum substituinte arila, que incluem fenila vinila e similares.

"C2-C6-alquenila heteroarila" refere-se a grupos heteroarila tendoum substituinte C2-C6-alquenila, incluindo vinila piridinila e similares.

"Heteroarila C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenilatendo um substituinte heteroarila, que incluem piridinila vinila e similares.

"C2-C6-alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo de preferên-cia de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 - 2 pontos de insatu-ração alquinila, grupos alquinila preferidos incluem etinila (-C=CH), propargi-Ia (-CH2C=CH), e similares.

"C3-C8-cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, ciclohexila)ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). C3-C8-cicloalquilaincluem ciclopentila, ciclohexila, norbornila e similares.

"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C 3-C8-cicloalquila deacordo com a definição acima, em que até 3 átomos de carbono são substi-tuídos por heteroátomos escolhidos do grupo que consiste em O, S, NR, Rsendo definido como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclui pirrolidi-na, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano e similares.

"CrC6-alquila cicloalquila" refere-se a grupos C3-C8-cicloalquilatendo um substituinte CrC6-alquila, que incluem metila ciclopentila e similares.

"Cicloalquila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila ten-do um substituinte C3-C8-cicloalquila, que incluem 3-ciclopentila propila esimilares.

"CrC6-alquila heterocicloalquila" refere-se a grupos heterociclo-alquila tendo um substituinte C-i-C6-alquila, que incluem 1-metilpiperazina esimilares.

"Heterocicloalquila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo um substituinte heterocicloalquila, que incluem 4-metila piperi-dila e similares.

"Carbóxi" refere-se ao grupo -C(O)OH.

"Carbóxi Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendoum substituinte carbóxi, que incluem 2-carboxietila e similares.

"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R em que R inclui "C1-C12-alquila", de preferência "Ci-C6-alquila", "arila", "heteroarila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila Ci-C6-alquila", "heteroarila CrC6-alquila", "C3-C8-cicloalquila CrC6-alquila" ou "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Acila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte acila, que incluem acetila, 2-acetiletila e similares."Acila arila" refere-se a grupos arila tendo um substituinte acila,que incluem 2-acetilfenila e similares.

"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R em que R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heteroci-cloalquila CrC6-alquila".

"Acilóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte acilóxi, que incluem éster etílico do ácido propiônico e similares.

"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R em que R inclui "Ci-C6-alquila"ou "arila" ou "hetero-arila" ou "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila". Grupos alcóxi preferidos incluem por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxie similares.

"Alcóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos alcóxi tendo um substi-tuinte CrC6-alquila, que incluem metóxi, metoxietila e similares.

"Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR em que R incluiH, "CrC6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "arila CrC6-alquila" ou "hete-roarila CrC6-alquila" ou "heteroalquila".

"Alcoxicarbonila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquilatendo um substituinte alcoxicarbonila, que incluem 2-(benziloxicarbonila)etilae similares.

"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR' em que cada R,R' inclui independentemente hidrogênio ou CrC6-alquila ou arila ou heteroa-rila ou "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", que incluem N-fenila formamida.

"Aminocarbonila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte aminocarbonila, que incluem 2-(dimetilaminocar-bonila)etila, N-etila acetamida, Ν,Ν-Dietila-acetamida e similares.

"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R' em que cada R1 R' éindependentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arilaCi-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroa-rila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "ci-cloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Acilamino Ci-C6-alquila" refere-se a grupos C1-C6^lquila tendoum substituinte acilamino, que incluem 2-(propionilamino)etila e similares.

"Ureido" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" em que cada R, R',R" é independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","arila Ci-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila","heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", " heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila", e emque R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podemopcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 - 8 membros.

"Ureído CrC6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendo umsubstituinte ureído, que incluem 2-(/\/'-metilureído)etila e similares.

"Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(O)OR' em que cada R,R' é independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","Ci-C6-alquila arila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila","heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Amino" refere-se ao grupo -NRR' em que cada R, R' é inde-pendentemente hidrogênio ou "CrC6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou"C-i-Ce-alquila arila" ou "Ci-C6-alquila heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hete-rocicloalquila", e em que R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3- 8 membros.

"Amino CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendo umsubstituinte amino, que incluem 2-(1-pirrolidinila)etila e similares.

Amônio" refere-se a um grupo positivamente carregado -

N+RR'R", em que cada R, R', R" é independentemente "CrC6-alquila" ou"CrC6-alquila arila" ou "Ci-C6-alquila heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hete-rocicloalquila", e em que R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3- 8 membros.

"Amônio Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendoum substituinte amônio, que incluem 1-etilpirrolidínio e similares.

"Halogênio" refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo-OS02-R em que R é selecio-nado de H, "CrC6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituído com halogênios, porexemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou"heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquilaCi-C6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Sulfonilóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila tendoum substituinte sulfonilóxi, que incluem 2-(metilsulfonilóxi)etila e similares.

"Sulfonila" refere-se a um grupo "-SO2-R" em que R é selecio-nado de H, "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquila", "Ci-C6-alquila" substituídocom halogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila",

"arila Ci-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila","heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila Ci-C6-alquila".

"Sulfonila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendoum substituinte sulfonila, que incluem 2-(metilsulfonila)etila e similares.

"Sulfinila" refere-se ao grupo "-S(O)-R" em que R é selecionadode H, "Ci-C6-alquila", "Ci-C6-alquila" substituído com halogênios, por exem-plo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou

"heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquilaCrC6-alquila", "heterocicloalquila Ci-C6-alquila".

"Sulfinila CrC6-alquila" refere-se a grupos C-i-C6-alquila tendoum substituinte sulfinila, que incluem 2-(metilsulfinila)etila e similares.

"Sulfanila" refere-se a grupos -S-R em que R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila") "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "arila Ci-C6-alquila" ou "heteroarila C1-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "alquinila heteroarila C2-C6", "cicloalquila Ci-C6-alquila", "heteroci-cloalquila CrC6-alquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfanila,etilsulfanila, e similares.

"Sulfanila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila tendoum substituinte sulfanila, que incluem 2-(etilsulfanila)etila e similares.

"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' em que cadaR, R1 inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarilaC2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Sulfonilamino CrC6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilatendo um substituinte sulfonilamino, que incluem 2-(etilsulfonilamino)etila esimilares.

"Amínossulfonila" refere-se a um grupo-S02-NRR' em que cadaR, R' inclui independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C 3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarilaC2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".

"Amínossulfonila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte amínossulfonila, que incluem 2-(ciclohexilaminossulfonila)etila e similares.

"Substituído ou não-substituído": a menos que de alguma formalimitado pela definição do substituinte individual, o conjunto de grupos aci-ma, como grupos "alquenila", "alquinila", "arila", "heteroarila", "cicloalquila",

"heterocicloalquila" etc. pode ser opcionalmente substituído 1 a 5 substituin-tes selecionados do grupo que consiste em "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquilaarila", "C-i-C6-alquila heteroarila", "CrC6-alquila cicloalquila", "Ci-C6-alquilaheterocicloalquila", "amino", "amônio", "acila", "acilóxi", "acilamino", "amino-carbonila", "alcoxicarbonila", "ureído", "arila", "carbamato", "heteroarila", "sul-finila", "sulfonila", "alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", trihalometila,ciano, hidróxi, mercapto, nitro, e similares.

"Substituído" refere-se a grupos substituídos com 1 a 5 substitu-intes selecionados do grupo que consiste em "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "Ci-C6-alquilaarila", "Ci-C6-alquila heteroarila", "Ci-C6-alquila cicloalquila", "CrC6-alquilaheterocicloalquila", "amino", "aminossulfonila", "amônio", "acila amino", "a-mino carbonila", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "alcóxicarbonila", "carbamato", "sulfanila", "halogênio", trihalometila, ciano, hidróxi,mercapto, nitro, e similares.

"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se asais ou complexos dos compostos de fórmula (I) identificados abaixo queretêm a atividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, porémsem limitação, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos(por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó-rico, ácido nítrico e similares), e sais formados com ácidos orgânicos taiscomo ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido má-lico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácidotânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenos-sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico e ácido poligalacturônico. Os referidoscompostos também podem ser administrados como sais quaternários far-maceuticamente aceitáveis conhecidos pela pessoa versada na técnica, queincluem especificamente o sal de amônio quaternário da fórmula -NR,R',R"+ Z", em que R, R', R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila,CrCe-alquila, C2-C6-Hlquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alquila arila, Ci-C6-alquila heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, e Z é um contraíon, queinclui cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato,sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato,glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato,mandeloato, e difenilacetato).

"Derivado farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquercomposto que, ao ser administrado ao receptor, é capaz de fornecer diretaou indiretamente a atividade descrita neste relatório. O termo "indiretamen-te" abrange pró-fármacos que podem ser convertidas na forma ativa da fár-maco por enzimas endógenas ou pelo metabolismo.

Foi agora descoberto que os compostos da presente invençãosão moduladores dos fosfatoinositídeos 3-cinases (PI3Ks), compreendendoPI3K α e γ. Quando a enzima fosfatoinositídeos 3-cinase (PI3K) é inibidapelos compostos da presente invenção, a PI3K fica incapaz de exercer seusefeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos.

Os compostos da presente invenção são portanto úteis no tra-tamento e na prevenção de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamató-rias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecçõesbacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos ór-gãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilida-de de espermatozóides, deficiência de eritrócito, rejeição a enxerto ou le-sões pulmonares.

A fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção tambémcompreende seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oti-camente ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas racema-to, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais farma-ceuticamente aceitáveis preferidos da fórmula (I) são sais de adição de áci-do formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como sais de clori-drato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato,benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato,metanossulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados paraa modulação, notavelmente a inibição da atividade de fosfatoínositídeos 3-cinases (PI3K). Acredita-se portanto que os compostos da presente inven-ção também sejam particularmente úteis para o tratamento e/ou a preven-ção de distúrbios que são mediados por PI3Ks, particularmente PI3K α e/ouPI3K γ. O referido tratamento envolve a modulação - notavelmente a inibiçãoou infra-regulação - das fosfatoínositídeos 3-cinases.

Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados parauso como medicamento.

Uma modalidade da presente invenção fornece derivados de ti-azol de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R1 é selecionado de arila opcionalmente substituída, he-teroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída e acila opcionalmente substituí-da, incluindo acetila;

R2 é selecionado de H; halogênio; CrC6-alquila opcionalmentesubstituída, incluindo metila; C2-C6-alquenila opcionalmente substituída e C2-C6-alquinila opcionalmente substituída;

R3 é selecionado dos seguintes grupos tienila:

<formula>formula see original document page 20</formula>

R4 é selecionado de H, CrC6-alquila opcionalmente substituída,incluindo amino CrC6-alquila opcionalmente substituída tal como alilaminometila (por exemplo (5-alilamino)metila), hidroximetila, hidroxiimino metila eciano; C2-C6-alquenila opcionalmente substituída; C2-C6-alquinila opcional-mente substituída; alcoxicarbonila opcionalmente substituída, incluindo ace-tila;

sulfonila opcionalmente substituída, incluindo heterociclo sulfoni-Ia opcionalmente substituída tal como piperidina sulfonila opcionalmentesubstituída (por exemplo (3-hidroxipiperidin-1-íla)sulfonila, (4-hidroxipiperidin-1 -íla)sulfonila), morfolina sulfonila opcionalmente substituída(morfolin-4-ila sulfonila) e 8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano)sulfonila op-cionalmente substituída, amino sulfonila opcionalmente substituída (por e-xemplo (2-hidroxietila)amino sulfonila, alilamino sulfonila, amino sulfonila); eacila opcionalmente substituída, incluindo formila, ácido carboxílico, ésteralquílico de ácido carboxílico (por exemplo éster metílico de ácido carboxíli-co), morfolina carbonila opcionalmente substituída (por exemplo morfolin-4-ila carbonila), piperidina carbonila opcionalmente substituída (por exemplo 4-hidroxipiperidin-1-ila carbonila, 3-hidroxipiperidin-1-ila carbonila);

R5 e R6 são independentemente selecionados de H, CrC6-alquila opcionalmente substituída, C2-C6-alquenila opcionalmente substituí-da, C2-C6-alquinila opcionalmente substituída e halogênio;

assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamen-te ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas racemato, as-sim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Uma outra modalidade da presente invenção, a invenção forne-ce derivados de tiazol de fórmula (I) em que R1 é acila opcionalmente substituida.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R2 é metila.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R3 é uma tienila T1.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R3 é uma tienila T2.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R4 é selecionado de H, CrC6-alquila opcio-nalmente substituída, C2-C6-alquenila opcionalmente substituída e C2-C6-alquinila opcionalmente substituída.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R4 é sulfonila opcionalmente substituída.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R4 é acila opcionalmente substituída e alco-xicarbonila opcionalmente substituída.

Uma outra modalidade da presente invenção fornece derivadosde tiazol de fórmula (I) em que R5 e R6 são H.

Os compostos da invenção incluem em particular aqueles do

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

Os compostos da presente invenção são úteis como medica-mentos. Eles podem ser usados para a preparação de um medicamentopara a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doençasinflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, in-fecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação plaquetária, cân-cer, transplante, deficiência de eritrócito, rejeição a enxerto ou lesões pul-monares.

Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) são úteis parao tratamento e/ou a profilaxia de doenças auto-imunes ou doenças inflama-tórias tais como esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatóide, lúpus erite-matoso sistêmico, doença do intestino inflamado, inflamação pulmonar,trombose ou infecção/inflamação cerebral tal como meningite ou encefalite.

Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) são ú-teis para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças neurodegenerativas queincluem mal de Alzheimer, doença de Huntington1 trauma no SNC1 acidentevascular cerebral ou condições isquêmicas.

Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedoenças cardiovasculares tais como aterosclerose, hipertrofia cardíaca, dis-função dos miócitos cardíacos, hipertensão ou vasoconstricção.

Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedeficiência de eritrócito tais como uma anemia, incluindo anemia hemolítica,anemia aplásica e anemia de células vermelhas puras.

Em ainda outra modalidade de acordo com a invenção, os com-postos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia de doençapulmonar obstrutiva crônica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doen-ças alérgicas, asma, acidente vascular cerebral ou condições isquêmicas,isquemia-reperfusão, agregação/ativação de plaquetas, atrofia/hipertrofia demúsculo esquelético, recrutamento de leucócitos em tecido canceroso, an-giogênese, invasão ou metástase, em particular melanoma, sarcoma deKarposi1 infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, sepsia, transplan-te, rejeição a enxerto, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibrose renalprogressiva, lesões endoteliais e epiteliais no pulmão ou em inflamação dasvias aéreas em geral.

Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (P1)com um derivado de fórmula (P2) na presença de complexos de paládio, talcomo Pd(PPha)4, cloreto de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)(Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2 e uma base:

<table>table see original document page 24</column></row><table>

em que X pode ser Br ou I, R7 pode ser H, para derivados de á-cido borônico, ou qualquer grupo CrC6 alquila ou CrC6 alquila substituídapara derivados de ácido borônico e em que o grupo -B(OR7)2 pode opcio-nalmente formar um heterociclo tal como éster pinacólico de ácido borônico.

Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um composto de acordo com a fórmula (P2) que é metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato.

Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, fornece-mos um processo para a preparação de derivados de tiazol de acordo com afórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (P1)com um derivado de estanho de fórmula (P3) na presença de complexos depaládio, tal como Pd(PPh3)4, cloreto de[1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroce-no]paládio (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

em que X pode ser Br ou I e R8 é metila ou n-butila.

Os derivados de tiazol exemplificados nesta invenção podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osmétodos gerais e procedimentos a seguir. Será percebido que em que sãodadas condições experimentais (isto é, temperaturas de reação, tempo, mo-les de reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, também podem serusadas outras condições experimentais a menos que de outra forma especi-ficado. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ousolventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadaspela pessoa versada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.

Quando empregados como fármacos, os compostos da presen-te invenção são tipicamente administrados na forma de uma composiçãofarmacêutica. Por conseguinte, composições farmacêuticas compreendendoum composto de fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuti-camente aceitável também estão dentro do escopo da presente invenção. Oversado na técnica tem conhecimento de uma grande variedade destescompostos veículos, diluentes ou excipientes adequados para formular umacomposição farmacêutica.

Os compostos da invenção, junto com um adjuvante, veículo, di-luente ou excipiente convencionalmente empregado, pode ser colocado naforma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, edesta forma podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidosou cápsulas cheias, ou como líquidos tais como soluções, suspensões, e-mulsões, elixires ou cápsulas cheias das mesmas, todos para uso oral, ouna forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo usosubcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriadas mesmas podem compreender ingredientes em proporções convencio-nais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formasde dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada docomposto ativo condizente com a faixa de dosagem diária pretendida a serempregada.

Composições farmacêuticas contendo os derivados de tiazoldesta invenção podem ser preparadas de maneira bastante conhecida natécnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Emgeral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidadefarmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto efetivamente adminis-trada vai ser tipicamente determinada pelo médico, tendo em vista as cir-cunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de adminis-tração escolhida, o composto exato administrado, a idade, o peso e a res-posta do paciente, a severidade dos sintomas do paciente, e similares.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por várias vias que incluem oral, retal, transdérmica, subcutâ-nea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para adminis-tração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a gra-nel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são a-presentadas em formas de dosagem unitária para facilitar uma dosagemprecisa. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisica-mente distintas adequadas como dosagens unitárias para humanos e simila-res mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada dematerial ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em as-sociação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagemunitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-medidas já cheias dascomposições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou outros no casode composições sólidas. Nestas composições, o derivado de tiazol geral-mente é um componente em pequena quantidade (de cerca de 0,1 a cercade 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% em peso)com o restante sendo vários veículos ou veículos e adjuvantes de proces-samento úteis para formar a forma de dosagem desejada.

Formas líquidas adequadas para administração oral podem in-cluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes desuspensão e dispersantes, corantes, sabores e similares. As formas sólidaspodem incluir, por exemplo, qualquer um dos compostos a seguir, ou com-postos de natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina,goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, umagente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho;um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dió-xido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina;ou um agente flavorizante tal como hortelã, metila salicilato ou sabor laranja.

As composições injetáveis são tipicamente à base de soluçãosalina estérila injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outrosveículos injetáveis conhecidos na literatura. Como mencionado acima, osderivados de tiazol de fórmula (I) nestas composições tipicamente é umcomponente em pequena quantidade, freqüentemente variando entre 0,05 e10% em peso com o restante sendo o veículo injetável e similares.

Os componentes descritos acima para composições injetáveisou administradas por via oral são meramente representativos. Outros mate-riais assim como técnicas de processamento e similares estão apresentadosna Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000,Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que está aqui incorpora-da a título de referência.

Os compostos desta invenção também podem ser administradosem formas de liberação sistemática ou a partir de sistemas de distribuiçãode fármaco de liberação sistemática. Uma descrição de materiais de Iibera-ção sistemática representativos também pode ser encontrado nos materiaisincluídos em Remington's Pharmaceutical Sciences.

Síntese de compostos da invenção:

Os novos derivados de tiazol de acordo com a fórmula (I) podemser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis porvárias abordagens de síntese, usando protocolos da química de fase emsolução e de fase sólida. Exemplos dos vias de síntese serão descritos a-baixo.

As abreviações a seguir referem-se respectivamente às defini-ções abaixo:

Á (Angstrõm), cm (centímetro), eq (equivalente), h (hora), g(grama), M (molar), MHz (Megahertz), μΙ (microlitro), min (minuto), mg (mili-grama), ml (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm(nanômetro), rt (temperatura ambiente), BSA (albumina sérica bovina), CDI(Ν,Ν'-carbonildiimidazol), CMC (carboximetilcelulose), DCC (diciclohexilacarbodiimida), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropila etilamina), DMF(dimetila formamida), DMSO (dimetila sulfóxido), EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etila-carbodiimida), HOBt (1-hidroxibenzo triazol),HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), IHC (imunohistoquími-ca), InsIP (D-mio-inositol-1 -fosfato), LC (cromatografia líquida), EM (espec-trometria de massa), NBS (N-bromo succinimida), NIS (N-iodo succinimida),RMN (ressonância magnética nuclear), PBS (solução salina tamponada comfosfato), Pd(dppf)CI2 ([complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferro-ceno]paládio (II)), Pls (fosfoinositídeos), PI3Ks (fosfoinositídeo 3-cinases),PI(3)P (fosfatidilinositol 3-monofosfato), PI(3,4)P2 (fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato), PI(3,4,5)P3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato), PI(4)P (fosfatidili-nositol-4-fosfato), PI(4,5)P2) (fosfatidila inositol-4,5-bifosfato), Ptdlns (fosfa-tidilinositol), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidino-fosfônio), SPA (ensaio de proximidade de cintilação), TEA (trietilamina), TFA(ácido trifluoracético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografia de cama-da fina), UV (ultravioleta).

Os derivados de tiazol exemplificados nesta invenção podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osmétodos gerais e procedimentos a seguir. Será percebido que em que sãodadas condições experimentais (isto é, temperaturas de reação, tempo, mo-les de reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, também podem serusadas outras condições experimentais a menos que de outra forma especi-ficado. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ousolventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadaspela pessoa versada na técnica, usando procedimentos de otimização derotina.

Nos processos ilustrados nos esquemas a seguir R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R9, R10 e X são como definidos no relatório.

Geralmente, os derivados de tiazol de acordo com a fórmula ge-ral (I) podem ser obtidos por várias abordagens de síntese, usando protoco-los da química de fase em solução e de fase sólida (Kodomari et ai, 2002;Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720), seja por métodos convencionais ou portécnicas assistidas por microondas.

Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda presente invenção são facilmente preparados por reação das formas deácido com uma base apropriada, normalmente um equivalente, em um co-solvente. Bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxidode sódio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de potássio, hi-dróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina dietanolamina,etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina e trometa-mina. O sal é isolado por concentração até a secura ou por adição de umnão-solvente. Em alguns casos, os sais podem ser preparados misturando-se uma solução do ácido com uma solução do cátion (etila hexanoato desódio, oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o sal catiônicodesejado precipita, ou pode ser ainda isolado por concentração e adição deum não-solvente.

Métodos para a preparação de compostos de fórmula (I).

Dependendo da natureza de X, R11 R21 R31 R4, R5 e R6, diferentesestratégias de síntese podem ser selecionadas para a síntese dos compos-tos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por uma reaçãode acoplamento cruzado catalisada com metal. Por exemplo, eles podemser obtidos por reação de acoplamento de Suzuki entre um halogeneto dearila (P1), em que X pode ser Br ou I, e um ácido ou éster borônico (P2), emque R7 pode ser H para derivados de ácido borônico, ou qualquer grupo al-quila ou alquila substituída para derivados de éster borônico, incluindo op-cionalmente -B(OR7)2 formando um ciclo tal como éster pinacólico de ácidoborônico (esquema 1 abaixo) (Bellina et ai, 2004, Synthesis, 2419).

Podem ser usados diferentes complexos de paládio, tais comoPd(PPh3)4, cloreto de[1,1'-bis(difenila fosfino)ferroceno]paládio (II)(Pd(dppf)CI2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, com a possível adição de Iigandos àbase de fosfina tais como PPh3. Podem ser usadas diferentes bases orgâni-cas ou inorgânicas tais como TEA, DIEA, alcoolato de sódio, tal como Na-OMe ou NaOEt, KF, ou quaisquer sais de carbonato, tais como K2CO3,Na2CO3, Cs2CO3. O solvente ou mistura de solventes pode ser selecionadaentre THF, tolueno, dioxano, MeOH1 MeCN, DMF, água, etc. A escolha dosolvente ou mistura de solventes pode depender da natureza da base, (P1)e (P2). A mistura reacional resultante pode ser aquecida, em uma atmosferainerte, a diferentes temperaturas, com o uso possível da ação de microon-das. Todas as diferentes combinações descritas acima podem ser usadas.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 30</formula>

O acoplamento de Stille pode ser usado para a preparação decompostos de fórmula (I), envolvendo a reação entre um halogeneto de arila(Ρ1), em que X pode ser Br ou I, e um reagente à base de estanho (P3), emque R8 é metila ou n-butila (esquema 2, abaixo). Esta reação pode ser cata-lisada por diferentes complexos de paládio, tais como Pd(PPh3)4, cloretode[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2,Pd(OAc)2, com a possível adição de Iigandos à base de fosfina, tais comoPPh3, e sais de cloro, tais como LiCI ou ZnCI2.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 31</formula>

Se o conjunto acima das condições da reação de acoplamentocruzado catalisada com metal não for aplicável para a obtenção de compos-tos de fórmula (I), deverão ser usados métodos de preparação adequadosconhecidos pela pessoa versada na técnica.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compos-tos de fórmula (I) alternativos, empregando técnicas de interconversão ade-quadas bastante conhecidas pela pessoa versada na técnica. Quando R4 éH, os compostos de fórmula (Ia), em que R3 pode ser T1 ou T2, podem serainda funcionalizados através de substituições eletrofílicas (esquema 3 a-baixo). Por exemplo, clorossulfonação com ácido clorossulfônico, seguida dereação com PCI5ZPOCi3 pode dar o cloreto de sulfonila (P4) correspondente.

O intermediário (P4) pode ainda reagir com uma amina,HNR9R10, em que R9 e R10 são selecionados de H, CrC6-alquila opcional-mente substituída (por exemplo alila, 2-hidroxietila), opcionalmente -NR9R10pode formar um anel, e pode ser selecionado de heterocicloalquila substituí-da, tal como piperidina opcionalmente substituída (por exemplo 3-hidroxipiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-íla), morfolina opcionalmente subs-tituída (por exemplo morfolin-4-íla) e 8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano)opcionalmente substituído, na presença de uma base, por exemplo TEA,DIEA, piridina etc., dando compostos de fórmula (Ib) (compostos de fórmula(I) em que R4 = SO2NR9R10), um amino sulfonila como definido acima e emque R pode ser T1 ou T2. Outras substituições eletrofílicas podem ser efe-tuadas no composto de fórmula (Ia), tais como bromação, nitração, formila-ção, acilação etc., usando condições conhecidas pela pessoa versada natécnica (por exemplo, vide Beaton et aí., 1976, J. Chem. Soc., Perkin I,2355-2363). Os compostos de fórmula (Ia) podem ser desprotonados comuma base adequado, tal como alquila lítio, dando o intermediário (P5), quepode ainda reagir com um eletrófilo. Por exemplo, a reação do intermediário(P5) com CO2 pode produzir compostos de fórmula (Ic), com R3 = T1 ou T2e R4 = COOH (Beaton et ai, 1976, acima).

Esquema 3

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula (I) em que

<formula>formula see original document page 32</formula>

Fórmula (I) em que R4 = COOAik

Os compostos de fórmula (Ic) também podem ser obtidos porsaponificação do éster (Id) (compostos de fórmula (I) em que R4 = CO2AIk,em que Alk pode ser qualquer grupo C1-C6 alquila, alquila opcionalmentesubstituída) (esquema 3). Os compostos (Id) podem ser preparados por rea-ção de acoplamento cruzado entre (P1) e o tiofeno substituído (P2) ou (P3)adequado.

Os compostos de fórmula (Ic) podem ser ainda transformados na amida (Ie)correspondente (compostos de fórmula (I) em que R4 = CO2NR11R12 é umamino carbonila como definido acima e em que R3 pode ser T1 ou 12) (es-quema 4, abaixo). A amida (Ie) pode ser obtida por acoplamento do ácidocarboxílico (Ic) correspondente com uma amina HNR11R12, em que R11 e R12são selecionados de H, C1-C6-Hlquila opcionalmente substituída, opcional-mente-NR11R12 pode formar um anel, e pode ser selecionado de heteroci-cloalquila substituída, tal como morfolina opcionalmente substituída (por e-xemplo morfolin-4-íla), piperidina opcionalmente substituída (por exemplo 4-hidroxipiperidin-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-íla), na presença de um agente deativação, tal como DCC, EDC, HOBt, PyBOP, etc. A adição de uma base, talcomo TEA ou DIEA, pode ser necessária, dependendo da natureza do a-gente de acoplamento. Os solventes podem ser escolhidos entre DCM,DMF, MeCN ou quaisquer outros solventes adequados para tal transformação.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 33</formula>

O ácido carboxílico (Ic) pode ser primeiro transformado no clore-to de ácido (P6) correspondente, usando um reagente adequado tal comocloreto de oxalila ou cloreto de tionila. A reação do cloreto de ácido resultan-te com a amina HNR11R12, definida acima, na presença de uma base, porexemplo piridina, DIEA, TEA, etc. pode dar compostos de fórmula (Ie) (com-postos de fórmula (I) em que R4 = CO2NR11R12).Para as aminas com baixo ponto de ebulição, os compostos defórmula (Ie) podem ser obtidos por aquecimento do éster (Id) na aminaHNR11R12 usada como solvente sob a ação de microondas, em que R11 eR12 foram definidos acima.

Os álcoois de fórmula (If) (compostos de fórmula (I) em que R3 =T1 ou T2 e R4 = CH2OH) podem ser preparados por redução do intermediá-rio (P6), com adição de hidreto tal como triterc-butoxialuminohidreto de lítio(ZBuO)3AIHLi). O aldeído de fórmula (Ig) correspondente (compostos de fór-mula (I) em que R3 = T1 ou T2 e R4 = C(O)H) podem ser obtidos por oxida-ção do álcool (If), usando condições conhecidas pelas pessoas versadas natécnica, tais como oxidação de Swem ou de Dess Martin.

Os álcoois de fórmula (If) (compostos de fórmula (I) em que R3 =T1 ou T2 e R4 = CH2OH) podem ser ainda transformados na tienila acetoni-trila correspondente (Ih) (composto de fórmula (I) em que R3 = T1 ou T3 eR4 = CH2CN) em um processo de duas etapas, transformação do álcool pri-mário em um grupo deslocável adequado tal como um triflato ou um cloro,seguida de reação de SN2 com NaCN como nucleófilo.

O aldeído (Ih) pode ser ainda transformado por aminação redu-tora, dando compostos de fórmula (li) (compostos de fórmula (I) em que R3= T1 ou T2, R4 = -CH2NR13R14 e R13 e R14 são selecionados de H, CrC6-alquila opcionalmente substituída, tal como alila (vide figura 8).

Esquema 5

<formula>formula see original document page 34</formula>

A aminação redutora do aldeído (Ih) pode ser efetuada em umaou duas etapas. A amina R13R14NH, em que R13 e R14 são selecionados deH, CrC6-alquila opcionalmente substituída, tal como alila, e o aldeído (Ih)podem ser misturados na presença de um agente redutor, tal comoNaHB(OAc)3 ou NaBH3CN, dando em uma etapa compostos de fórmula (li).O intermediário imina correspondente pode ser primeiro isolado, antes deser efetuada a redução com um reagente adequado tal como NaBH4 ouqualquer outro reagente conhecido pela pessoa versada na técnica.

O tiofeno carbaldeído (Ih) pode ser transformado na tiofeno car-bonitrila correspondente (Ik) (composto de fórmula (I) em que R3 = T1 ou T2e R4 = CN, como descrito acima). Aquecimento do aldeído (Ih), com 10 eq.de cloridrato de hidroxilamina e 10 eq. de piridina, em uma mistura 1:1 deEtOH/THF, a 70°C, pode dar a carbaldeído oxima (Ij) (composto de fórmula(I) em que R4 = CHNOH). Ela pode ser ainda transformada na carbonitrilacorrespondente (Ik) por reação com acetato de cobre em acetonitrila a 70°C.

A carbonitrila (Ik) também pode ser preparado em um processo de pote úni-co, a reação do tiofeno carbaldeído (Ih) com cloridrato de hidroxilamina ecloreto de mesila sendo efetuada em DMF sob a ação de microondas.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 35</formula>

Os compostos de fórmula (Ia) a (Ik) podem ser obtidos direta-mente de uma reação de acoplamento cruzado catalisada com metal, reali-zando a reação entre (P1) e o tiofeno substituído (P2) ou (P3) adequado.

O ácido ou éster borônico (P2) pode encontrar-se comercial-mente disponíveis em várias fontes ou pode ser sintetizado, como será deta-Ihado abaixo nos exemplos, usando condições conhecidas pelas pessoasversadas na técnica. Um ácido borônico (P2a) pode ser transformado noéster borônico (P2b) correspondente, por aquecimento de (P2a) na presen-ça de um álcool ou um diol (esquema 7 abaixo). O éster borônico (P2b) po-de ser transformado no éster borônico alternativo, usando condições conhe-cidas pelas pessoas versadas na técnica.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 36</formula>

O éster borônico de pinacol (P2c) pode ser preparado por umareação de acoplamento com metal entre o halogeneto de tiofeno correspon-dente, (P4), em que X = Br, I etc., e bis(pinacolato)diboro (P5) ou pinacolborano (P6) (esquema 8 abaixo). Esta reação pode ser catalisada por dife-rentes complexos de paládio que podem ser usados, tais como Pd(PPh3)4,cloreto de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (Pd(dppf)CI2), Pd-CI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, com a possível adição de Iigantes à base de fosfinatais como PPh3.

Podem ser usadas diferentes bases orgânicas ou inorgânicas,tais como TEA, DIEA, KF, KOH, ou quaisquer sais de carbonato tais comoK2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. O solvente ou mistura de solventes pode ser sele-cionado entre THF, tolueno, dioxano, MeOH, MeCN1 DMF, água etc. A mis-tura reacional resultante pode ser aquecida, em uma atmosfera inerte, a di-ferentes temperaturas, com o uso possível da ação de microondas. Todasas diferentes combinações descritas acima podem ser usadas.Esquema 8

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que X = Br, I, etc

<formula>formula see original document page 37</formula>

O halogeneto de tiofeno (P4) pode ser primeiro transformado noreagente de Grignard à base de tiofeno correspondente (P7), que pode rea-gir com trialquilborato, por exemplo B(OMe)3, seguido de um tratamento áci-do para dar o ácido borônico (P2a) correspondente ou por um tratamentocom um álcool ou diol R7OH adequado para dar o éster borônico (P2b) cor-respondente.

A 2-borilação direta pode ser obtida por uma reação catalisadapor irídio a partir de derivados de tiofeno 2-não-substituídos (P8) (esquema9 abaixo). O complexo de irídio (I) gerado a partir de 1/2[lr(OMe)(COD)]2 e4,4'-diferc-butila-2,2'-bipiridina catalisou a borilação direta dos derivados detiofeno em quantidades estequiométricas em relação aobis(pinacolato)diboro, dando o éster tiofeno-2-borônico (P2c').Esquema 9

<formula>formula see original document page 38</formula>

Se o conjunto acima das combinações de condições não for a-plicável para a obtenção do éster ou ácido borônico (P2), deverão ser usa-dos métodos de preparação adequados conhecidos pela pessoa versada natécnica.

Os reagentes à base de organo estanho (P3) podem estar co-mercialmente disponíveis em várias fontes ou ser sintetizados, usando con-dições conhecidas pela pessoa versada na técnica.

Compostos de fórmula (P1) com X = Br ou I podem ser prepara-dos por halogenação do tiazol (P9) correspondente com reagentes tais co-mo Br2, I2 ou NBS, NIS (esquema 10, abaixo). Dependendo da natureza deR11 pode ser necessária proteção da amina secundária antes da halogena-ção, com por exemplo PG = acetila ou qualquer outro grupo facilmente re-movível.

Esquema 10

<formula>formula see original document page 38</formula>

O tiazol (P9) pode estar comercialmente disponível em váriasfontes ou ser sintetizado, usando condições conhecidas pela pessoa versa-da na técnica, usando protocolos da química de fase em solução e de fasesólida (Kodomari et ai, 2002, acima). Por exemplo, ele pode ser obtido emduas etapas (esquema 11 abaixo), começando com a α-halogenação deuma cetona (P10), usando por exemplo Br2 para uma bromação ou cloretode tionila para uma cloração, dando um intermediário (P11). "Hal" no inter-mediário (P11) também pode ser um grupo tosilóxi, que pode ser introduzidocom reagentes adequados tais como hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno. O inter-mediário (P11) pode ser então adicionado a uma solução de uma tiouréiasubstituída R1NHC(S)NH2 (P12) em um solvente adequado, de preferênciaum solvente polar, por exemplo EtOH, levando ao intermediário (P9). O in-termediário (P11) resultante pode reagir com uma tiouréia, dando o tiazol(P13) que pode ser ainda substituído com R1, como definido acima, usandocondições conhecidas pela pessoa versada na técnica.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 39</formula>

As tiouréias (P12) usadas no esquema 11 de síntese acima en-contram-se comercialmente disponíveis em várias fontes ou são sintetizadasusando condições conhecidas pela pessoa versada na técnica.Por exemplo, as tiouréias (P12) podem ser obtidas por acoplamento de umsal de amina R1NH2, de preferência sal de HCI, com tiocianato de potássiousando em equimolaridade em THF ao refluxo como mostrado no esquema4 abaixo, via A.Esquema 12

<formula>formula see original document page 40</formula>

A amina R1NH2 pode ser primeiro ativada com isotiocianato deetoxicarbonila dando uma etoxicarbonila tiouréia intermediária, como apre-sentado no esquema 12, Via B. Com a desproteção em condições ácidas,por exemplo HCI concentrado, a tiouréia (P12) desejada é liberada. A aminaR1NH2 também pode ser ativada com isotiocianato de benzoíla, que é obtidopor adição de cloreto de benzoíla a tiocianato de amônio, dando uma benzo-íla tiouréia intermediária, como mostrado acima no esquema 12, Via C. Coma desproteção em condições básicas, por exemplo NaOH, a tiouréia (P12)desejada é liberada. Alternativamente, a amina R1NH2 pode reagir com tio-fosgênio, seguida da adição de amônio, como apresentado acima no es-quema 12, Via D. Se o conjunto acima de métodos de síntese não for apli-cável para a obtenção da tiouréia N-substituída (P12), deverão ser usadosmétodos de preparação adequados conhecidos pela pessoa versada natécnica.

Métodos de preparação de intermediários dos compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 41</formula>

De acordo com um outro processo geral, os compostos de fór-mula (I) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) alternativos,empregando técnicas de interconversão adequadas bastante conhecidaspela pessoa versada na técnica.

Se o conjunto de métodos de síntese gerais acima não for apli-cável para a obtenção de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou dosintermediários necessários para a síntese dos compostos de fórmula (I), de-verão ser usados métodos de preparação adequados conhecidos pela pes-soa versada na técnica. Em geral, os vias de síntese para qualquer compos-to de fórmula (I) individual vai depender dos substituintes específicos de ca-da molécula e da pronta disponibilidade dos intermediários necessários;mais uma vez estes fatores sendo apreciados pelas pessoas versadas natécnica. Para todos os métodos de proteção e desproteção, vide Philip J.Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, NewYork, 1994 e Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts em "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

Os compostos desta invenção podem ser isolados em associa-ção com moléculas de solvente por cristalização a partir de evaporação deum solvente apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente a-ceitáveis dos compostos de fórmula (I), que contêm um centro básico, po-dem ser preparados de maneira convencional. Por exemplo, uma soluçãoda base livre pode ser tratada com um ácido adequado, seja puro ou emuma solução adequada, e o sal resultante pode ser isolado por filtração oupor evaporação a vácuo do solvente da reação. Sais de adição de base far-maceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de maneira análoga por tra-tamento de uma solução de um composto de fórmula (I) com uma base a-dequada. Os dois tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos u-sando técnicas de resina trocadora de íons.

Na descrição a seguir a presente invenção será ilustrada pormeio de alguns exemplos, que não devem ser interpretados como Iimitativosdo escopo da invenção.

Exemplos:

Foram usados os materiais de partida a seguir comercialmentedisponíveis:

PyBOP (Novabiochem)1 2-(tributilestanila)tiofeno (Aldrich), ácido5-(dihidroxiborila)-2-tiofenocarboxílico (Acros), 3-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno (Boron-MoI), ácido 5-formila-2-tiofenoborônico (Al-drich), 2-acetamido-4-metiltiazol (Aldrich), pinacol (Aldrich), solução 2 N de(trimetilsilila)diazometano (Aldrich), Pd(dppf)CI2 (Avocado), carbonato decésio (Fluka), fluoreto de potássio (Fluka), acetato de cobre (Fluka), alilami-na (Fiuka), moríoiina (Fluka), etanoiamina (Fiuka), 4-hidroxipiperidina (Aldri-ch), 3-hidroxipiperidina (Aldrich), amônia em solução 2 N de MeOH (Aldrich),1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (Aldrich), ácido clorossulfônico (Fluka),pentacloreto de fósforo (Aldrich), cloreto de óxido de fósforo (Aldrich), clori-drato de hidroxilamina (Fluka).

Os dados de HPLC, RMN e EM fornecidos nos exemplos descri-tos abaixo foram obtidos da seguinte maneira: HPLC: coluna Waters Sym-metry C8 50 χ 4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5 a 100% (8 min), compri-mento de absorção máxima 230-400 nm; Espectros de massa: PE-SCIEXAPI 150 EX (APCI e ESI), Espectros de LC/EM: Waters ZMD (ES); 1H-RMN:

Bruker DPX-300MHz.

As purificações por HPLC preparatória são efetuadas com o sis-tema HPLC Waters Prep LC 4000 equipado com colunas Prep Nova-Pak®HR C186 μηι 60Â, 40 χ 30 mm (até 100 mg) ou com XTerra® Prep EMC8, 10 μητι, 50 χ 300 mm (até 1 g). Todas as purificações são efetuadas comum gradiente de MeCN/H20 0,09% TFA. As HPLC de fase invertida semi-preparatórias são efetuadas com o sistema Biotage Parallex Flex Systemequipado com colunas Supelcosil® ABZ+PIus (25 cm χ 21,2 mm, 12 mm);detecção UV a 254 nm e 220 nm; fluxo 20 ml/min (até 50 mg). A análise porTLC é efetuada em placas Merck Precoated 60 F254. As purificações porcromatografia instantânea são efetuadas em um suporte de SiO2, usandociclohexano/EtOAc ou misturas de DCM/MeOH como eluentes.

A química de microondas é efetuada em um reator de microon-das de modo único Emrys™ Optimiser da Personál Chemistry.

Intermediário 1: Preparação de N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (Intermediário (P1) em que R1 é C(O)CH3, R2 é CH3 e X é I).

<formula>formula see original document page 43</formula>

Intermediário 1

A uma solução de 2-Acetamido-4-metiltiazol (5 g; 32,01 mmls; 1eq.) em MeCN (100 ml) adiciona-se N-iodossuccinimida (8,642 g; 38,41 m-mls; 1,2 eq.)· A solução homogênea resultante é agitada à temperatura am-biente. Depois de 5 minutos, forma-se um precipitado. Ele é filtrado e lavadocom MeCN frio. Uma primeira batelada do Intermediário 1 é isolada comoum sólido esbranquiçado (5,072 g; 57%). Os licores-mãe são evaporados edissolvidos em EtOAc. Eles são lavados com duas frações de uma solução1 N de Na2S2O3 e secados em MgSO4. Depois de filtração e evaporação dossolventes, o sólido resultante é suspendido em MeCN, filtrado e secado avácuo, dando uma segunda batelada do intermediário 1 como um sólido es-branquiçado (1,813 g; 20%). O rendimento total desta é reação é 77%. 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 12,02 (s, 1H). M"(ESI): 281,02; M+(ESI): 283,09. HPLC, Rt: 2,55 min (pureza: 100%).

Intermediário 2: Preparação de Metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato (Intermediário P2c em que R5=R2=H e R4=C(O)CH3)<formula>formula see original document page 44</formula>

Intermediário 2

Etapa 1:ácido 5-(4,4,5,5-tetrametila- 1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxílico

Ácido 5-(Dihidroxiborila)-2-tiofenocarboxílico (1 g; 5,82 mmls; 1eq.) é dissolvido em uma mistura de Et2O (100 ml) e MeOH (5 ml). Pinacol(687,2 mg; 5,82 mmls; 1 eq.) é adicionado. A mistura reacional é agitada àtemperatura ambiente por 24 horas. Para completar a reação, um pouco depinacol é adicionado (200 mg; 1,7 mmol; 0,3 eq.) e a mistura é agitada pormais 12 horas. Água (50 ml) é adicionada e as duas fases são separadas. Afase aquosa é extraída com éter (50 ml). As fases orgânicas combinadassão secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas, dando o ácido 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxílico como um sólidoesbranquiçado (1,33 g; 90%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13 (s, 12H),7,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 13,12 (s, 1H). M (ESI): 253.

HPLC, Rt: 0,98 min (pureza: 100%).

Etapa 2: metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato

Ácido 5-(4,4,5,5-Tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxílico (1,33 g; 5,23 mmls; 1 eq.) é dissolvido em MeOH (60 ml) e tolue-no (14 ml). Uma solução de (trimetilsilila)diazometano (7,85 ml; 2 M; 15,70mmls; 3 eq.) é adicionada em gotas. A mistura resultante é agitada por 5horas à temperatura ambiente. Para completar a reação, uma solução de(trimetilsilila)diazometano (7,85 ml; 2 M; 15,70 mmls; 3 eq.) é adicionada.

Depois de 3 horas, a conversão está completa. Os solventes são evapora-dos e o sólido resultante é recristalizado em MeOH, dando o Intermediário2 como um sólido esbranquiçado (1087 mg; 77,5%). 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) · 1,29 (s, 12H), 3,83 (s, 3H), 7,56 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J =3,8 Hz, 1H). M+(ESI): 269,23. HPLC, Rt: 1,83 min (pureza: 99,67%).

Exemplo 1: N-r5-(5-formila-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila1acetamida<formula>formula see original document page 45</formula>

N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, Intermediário 1(3,300 g; 11,70 mmls; 1 eq.), ácido 5-formila-2-tiofenoborônico (2,737 g;17,55 mmls; 1,50 eq.), trietilamina (4,86 ml; 35,09 mmls; 3 eq.) são dissolvi-dos em DMF (70 ml). A mistura é desgaseificada com argônio, Pd(dppf)CI2(428 mg; 0,58 mmol; 0,05 eq.) é adicionado e a mistura é aquecida a 95°Cpor 2 horas. Os solventes são evaporados e a mistura bruta é suspendidaem THF. Ela é filtrada, dando o composto (1) como um sólido castanho (864mg; 28%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,23 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 7,45(d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). M"(ESI): 265,10; M+(ESI): 267,14. HPLC, Rt: 2,77 min (pureza: 93,3%).

Exemplo 2: N-(5-(5-r(alilamino)metila1-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (2)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Etapa 1: N-(5-{5-[(E)-(alilimino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida

Sulfato de magnésio anidro (94 mg; 0,78 mmol; 4,15 eq.) e N-[5-(5-formila-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila]acetamida, Composto (1), (50mg; 0,19 mmol; 1 eq.), são adicionados a uma solução de alilamina (17 μΙ;0,23 mmol; 1,20 eq.) e ácido acético (16 μΙ; 0,28 mmol; 1,50 eq.) em THFseco (5 ml). A reação é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Amistura é filtrada e enxaguada com THF anidro e DCM, dando N-(5-{5-[(E)-(alilimino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida que é usada naetapa seguinte sem purificação posterior (57,3 mg, quantitativo).Etapa 2: N-(5-{5-[(alilamino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (2)

N-(5-{5-[(E)-(alilimino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, obtida na Etapa 1 descrita acima (57,3 mg; 0,19 mmol; 1 eq.),é dissolvida em 4 ml de MeOH. NaBH4 (7,1 mg; 0,19 mmol; 1 eq.) é adicio-nado. Depois de uma noite, uma segunda fração de NaBH4 (7,1 mg; 0,19mmol; 1 eq.) é adicionada, para completar a redução. Água é adicionadapara resfriar bruscamente a reação (2 ml) e os solventes são concentrados.

A fase aquosa é acidificada com HCI 1 N e é lavada com AcOEt. Ela é entãobasificada com NaHCO3, e o produto desejado é extraído com AcOEt. Ascamadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, fil-tradas e concentradas, dando o composto (2) como um sólido laranja (24,1mg; 42%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,16(m, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,11 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 12,13 (m,1H). M (ESI): 306,19; M+(ESI): 308,24. HPLC, Rt: 1,82 min (pureza: 80,6%).

Exemplo 3: N-f5-r5-(hidroximetila)-2-tienila1-4-metila-1,3-tiazoi-2-ilalacetamida (3)

<formula>formula see original document page 46</formula>

N-[5-(5-formila-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila]acetamida,Composto (1) obtido da maneira descrita acima (25 mg; 0,09 mmol; 1 eq.), édissolvido em MeOH (2 ml) e borohidreto de sódio (3,6 mg; 0,09 mmol; 1eq.) é adicionado. Depois de uma noite, uma segunda fração de NaBH4 (7,1mg; 0,19 mmol; 1 eq.) é adicionada, para completar a redução. Água é adi-cionada para resfriar bruscamente a reação (1 ml) e os solventes são con-centrados. A fase aquosa é neutralizada com HCI 1 N e o produto desejadoé extraído com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas são secadascom sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, dando o composto (3)como um sólido laranja (19,4 mg; 77%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3H),2,38 (s, 3H), 4,61 (d, J = 6 Hz1 2H), 5,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,8 Hz,1 Η), 6,99 (d, J = 3,8 Hz1 1Η), 12,15 (br s, 1H). M (ESI): 267,15; M+(ESI):269,20. HPLC, Rt: 2,26 min (pureza: 90,1%).

Exemplo 4: Ácido 5-r2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila1tiofeno-2-carboxílico (4)

<formula>formula see original document page 47</formula>

N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, Intermediário 1(550 mg; 1,95 mmol; 1 eq.), ácido 5-(dihidroxiborila)-2-tiofenocarboxílico(335,3 mg; 1,95 mmol; 1 eq.), carbonato de césio (1397,5 mg; 4,29 mmls;2,20 eq!), Pd(dppf)CI2 (57,1 mg; 0,08 mmol; 0,04 eq.) são colocados em umreator de microondas, seguidos de DMF (8 ml) e água (4 ml). A mistura rea-cional é purgada com argônio e é aquecida sob a ação de microondas por10 minutos a 150°C. Ela é filtrada por um papel-filtro com solução 1 N deHCI (10 ml) e o produto desejado é extraído com EtOAc. A camada orgânicacombinada é secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto épurificado por HPLC preparatória, dando o composto (4) como um sólidoesbranquiçado (125 mg; 22,7%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,44 (s,3H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H), 13,15(br s, 1H). M"(ESI): 281; M+(ESI): 283. HPLC, Rt: 2,54 min (pureza: 99,9%).

Exemplo 5: N-(4-metila-5-r5-(morfolin-4-ilcarbonila)-2-tienila1-1.3-tiazol-2-ila) acetamida (5)

<formula>formula see original document page 47</formula>

Ácido 5-[2-(Acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-carboxílico, Composto (4) obtido da maneira descrita acima (24 mg; 0,09mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (4 ml). PyBOP (66,4 mg; 0,13 mmol; 1,50eq.), DIEA (0,03 ml; 0,17 mmol; 2 eq.) e morfolina (0,02 ml; 0,26 mmol; 3eq.) são adicionados sucessivamente. A mistura reacional é agitada à tem-peratura ambiente por uma noite. Os solventes são evaporados e CH3CN éadicionado. O precipitado resultante é filtrado, dando o composto (5) comoum sólido amarelo (5 mg; 33%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,43 (s,3H), 3,55-3,78 (m, 8H), 7,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,8 Hz, 1H),12,15 (br s, 1H). IW(ESI): 350,06; M+(ESI): 352,06. HPLC, Rt: 2,61 min (pu-reza: 97,2%).

Exemplo 6: N-f4-metila-5-(2-tienila)-1,3-tiazol-2-ila1acetamida (6)

<formula>formula see original document page 48</formula>

N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, Intermediário 1 (2g; 7,09 mmls; 1 eq.) e Pd(dppf)CI2 (0,52 g; 0,71 mmol; 0,10 eq.) são dissolvi-dos em DMF (35 ml). 2-(Tributilestanila)tiofeno (2,68 ml; 8,44 mmls; 1,19eq.) é adicionado. A mistura reacional é purgada com argônio e aquecida a100°C por 1 hora e 30 minutos. Os solventes são evaporados e a misturabruta é dissolvida em EtOAc (100 ml), e lavada com água (3x100 ml). Asfases aquosas são combinadas e extraídas com EtOAc (2x50 ml). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas em MgS04.Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto é purificado por HPLCpreparatória, dando o composto (6) como um pó esbranquiçado (1,24 g;73,5%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 3,8,

Exemplo 7: N-(5-(5-r(4-hidroxipiperidin-1 -íla)carbonilal-2-tienila)metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (7)<formula>formula see original document page 49</formula>

Ácido 5-[2-(Acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-carboxílico, Composto (4) (50 mg; 0,18 mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8ml). PyBOP (138,2 mg; 0,27 mmol; 1,50 eq.), 4-hidroxipiperidina (53,7 mg;0,53 mmol; 3 eq.) e DIEA (0,06 ml; 0,35 mmol; 2 eq.) são adicionados su-cessivamente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2horas. Os solventes são evaporados e o produto bruto é suspendido emMeCN, filtrado e lavado várias vezes com MeCN, dando o composto (7) co-mo um sólido castanho (15,2 mg; 23%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,30-1,45 (m,2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,75(m, 1H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6 Hz, 1H),7,36 (d, J = 6 Hz, 1H), 12,18 (br s, 1H). M"(ESI): 364,12; M+(ESI): 366,10.

HPLC, Rt: 2,35 min (pureza: 97,9%).

Exemplo 8: N-(5-f5-r(3-hidroxipiperidin-1 -íla)carbonilal-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazoi-2-íla)acetamida (8)

<formula>formula see original document page 49</formula>

Ácido 5-[2-(Acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-carboxílico, composto (4) obtido da maneira descrita acima (40 mg; 0,14mmol; 1 eq.), é dissolvido em THF (8 ml). PyBOP (110,6 mg; 0,21 mmol;1,50 eq.), 3-hidroxipiperidina (43,0 mg; 0,43 mmol; 3 eq.) e DIEA (0,05ml;0,28 mmol; 2 eq.) são adicionados sucessivamente. A mistura reacional éagitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes são evaporados eo produto bruto é suspendido em MeCN1 filtrado e lavado várias vezes comMeCN, dando o composto (8) como esbranquiçado (35,6 mg; 65%). 1H RMN(DMSO-d6) δ 1,38-1,52 (m, 2H), 1,68-1,88 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),2,95-3,05 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 3,86-4 (m, 1H),4,96 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,8 Hz, 1H),12,18 (br s, 1H). M(ESI): 364,12; M+(ESI): 366,11. HPLC, Rt: 2,48 min (pu-reza: 94,5%).

Exemplo 9: N-(5-f5-r(3-hidroxipiperidin-1 -íla)sulfonila1-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (9)

<formula>formula see original document page 50</formula>

Etapa 1: Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila

N-[4-metila-5-(2-tienila)-1,3-tiazol-2-ila]acetamida, composto (6)(500 mg; 2,10 mmls; 1 eq.) é dissolvido em DCM (30 ml). A mistura reacio-nal é resfriada para O0C e ácido clorossulfônico (0,70 ml; 10,49 mmls; 5 eq.)dissolvido em DCM (30 ml) é adicionado em gotas durante 15 minutos. Asolução fica rosa. Ela é agitada por 15 minutos a 0°C. Pentacloreto de fósfo-ro (873,7 mg; 4,20 mmls; 2 eq.) e cloreto de oxido de fósforo (0,78 ml; 8,39mmls; 4 eq.) são adicionados sucessivamente. A mistura reacional é agitadapor mais 2 horas à temperatura ambiente. Ela é despejada em gelo e o pro-duto desejado é extraído com 2 porções de EtOAc, secado em MgSO4, eevaporado, dando cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila como um sólido amarelo (650 mg; 92%). M'(ESI):335,08; M+(ESI): 337,08.

Etapa 2: N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-ila)sulfonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla) acetamida (9)

Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado na Etapa 1 (110 mg; 0,33 mmol; 1 eq.), é dissolvido emDCM (10 ml). 3-Hidroxipiperidina (66,1 mg; 0,65 mmol; 2 eq.) e DIEA (0,17ml; 0,98 mmol; 3 eq.) são adicionados. Depois de uma hora, os solventessão evaporados. O produto bruto é dissolvido em DCM e lavado com solu-ção saturada de NH4CI, água e secado em MgSO4. Depois de evaporaçãodos solventes, o composto (9) é obtido como um sólido esbranquiçado (35mg; 26,5%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 0,88-1,04 (m, 1H), 1,17-1,35 (m, 1H),1,46-1,63 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,27-2,38 (m,2H), 3,20 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,80 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz,1H), 7,37 (d, J= 3,8 Hz1 1H), 12 (br s, 1H). M (ESI): 400,20; M+(ESI): 402,10.

HPLC, Rt: 2,90 min (pureza: 99,2%).

Exemplo 10: N-(5-(5-r(4-hidroxipiperidin-1 -íla)sulfonila1-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida (10)

<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 52</formula>

Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq.), é dissolvido em DCM (10 ml). Etanolamina (39,9 mg; 0,65 mmol; 2 eq.)e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq.) são adicionados. Depois de uma hora, ossolventes são evaporados. O produto bruto é dissolvido em DCM e lavadocom solução saturada de NH4CI, água e secado em MgSO4. Depois de eva-poração dos solventes, o composto (11) é obtido como um sólido esbranqui-çado (36,5 mg; 30%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,91(m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 4,5 Hz, 1H), 7,88 (br s, 1H), 12,25 (br s, 1H). M-(ESI): 360,11; M+(ESI):362,06. HPLC, Rt: 2,36 min (pureza: 97,5%).

Exemplo 12: N-(5-(5-r(alilamino)sulfonila1-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-íia) acetamida (12)

<formula>formula see original document page 52</formula>

Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq.), é dissolvido em DCM (10 ml). Alilamina (0,034 ml; 0,46 mmol; 1,40 eq.)e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq.) são adicionados. Depois de uma hora, ossolventes são evaporados. O produto bruto é purificado por HPLC prepara-tória, dando o composto (12) é obtido como um sólido esbranquiçado (75mg; 50%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,61 (m, 2H),5,14 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 7,28 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 6 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H). M(ESI): 356,12; M+(ESI):358,12. HPLC, Rt: 3,06 min (pureza: 100%).Exemplo 13: N-f4-metila-5-f5-(morfolin-4-iísulfonila)-2-tienilal-1,3-tiazol-2-ila) acetamida (13)

<formula>formula see original document page 53</formula>

Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (110 mg; 0,33 mmol; 1eq.), é dissolvido em DCM (10 ml). Morfolina (0,04 ml; 0,46 mmol; 1,40 eq.)e DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq.) são adicionados. Depois de uma hora, ossolventes são evaporados. O produto bruto é purificado por HPLC prepara-tória, dando o composto (13) é obtido como um sólido esbranquiçado (15mg; 19%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,96 (m, 4H),3,67 (m, 4H), 7,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H).M (ESI): 386,17; M+(ESI): 388,46. HPLC, Rt: 3,21 min (pureza: 99,7%).

Exemplo 14: N-(5-f5-í(hidroxiimino)metila1-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-íla) acetamida (14)

<formula>formula see original document page 53</formula>

N-[2-(5-Formila-thiophen-2-íla)-4-metila-tiazol-5-ila]-acetamidacomposto (1) (104 mg; 0,39 mmol; 1 eq.), é dissolvida em uma mistura deTHF / Etanol 1:1 (10 ml) à temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxilamina(275 mg; 3,9 mmls; 10 eq.) e piridina (310 μΙ; 3,9 mmls; 10,0 eq.) são adicio-nados e a mistura reacional é aquecida a 70°C por 30 minutos. A misturareacional é resfriada para a temperatura ambiente e os solventes são eva-porados. O material bruto é dissolvido em diclorometano e filtrado por umpequeno cartucho de sílica, dando o composto (14) como uma mistura deisômeros de oxima, um sólido amarelo (55 mg; 55%). 1H RMN (MeOH-d4,300 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,12 (d, J = 6 Hz, 1H),7,40 (d, J= 6 Hz, 1 Η), 7,72 (s, 1H). M (ESI): 280,36; M+(ESI): 282,40. HPLC,Rt: 2,64 min (pureza: 87,8%).

Exemplo 15: N-r5-(5-ciano-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila1acetamida (15)

<formula>formula see original document page 54</formula>

N-(5-{5-[(hidroxiimino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, composto (14) (100 mg; 0,36 mmol; 1eq,), é aquecida comacetato de cobre (3,3 mg; 0,018 mmol; 0,05 eq.) em piridina pura (5 ml) a75°C por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambien-te e os solventes são evaporados até a secura. O material bruto é dissolvidoem diclorometano, lavado com água (10 ml) e secado em MgSO4. Depois deevaporação dos solventes, o produto bruto é purificado por cromatografiainstantânea usando ciclohexano/acetato de etila (90/10) como eluente. Ocomposto (15) é obtido como um pó amarelo (42 mg; 44%). 1H RMN (CDCI3,300 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,01 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6Hz, 1H). M"(ESI): 262,3; M+(ESI): 264,3. HPLC, Rt: 3,03 min (pureza: 91%).

Exemplo 16: metila 5-r2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila1tiofeno-2-carboxilato (16)

<formula>formula see original document page 54</formula>

Em um tubo de microondas, N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, Intermediário 1 (150 mg; 0,53 mmol; 1 eq) e Pd(dppf)CI2(19,5 mg; 0,03 mmol; 0,05 eq.) são suspendidos em tolueno (3 ml). Fluoretode potássio (123,6 mg; 2,13 mmls; 4 eq.) é dissolvido em MeOH (3 ml) e éadicionado à primeira solução. Metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato, Intermediário 2 (213,8 mg; 0,80mmol; 1,50 eq.) é finalmente adicionado. A solução resultante é purgadacom argônio, o tubo é fechado e aquecido sob a ação de microondas a120°C por 10 minutos. O produto desejado é formado junto com o éster di-metílico do ácido [2,2']-bitiofenila-5,5,-dicarboxílico, o produto de homoaco-plamento de metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado porHPLC preparatória, dando o composto (16) como um sólido esbranquiçado(180 mg; 57%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,82 (s, 3H,OCH3), 7,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 12,31 (s, 1 Η). M"(ESI): 295,10; M+(ESI): 297,12. HPLC, Rt: 3,21 min (pureza: 99,6%).

Exemplo 17: N-{5-r5-(aminossulfonila)-2-tienilal-4-metila-1.3-tiazol-2-ilalacetamida (17)

<formula>formula see original document page 55</formula>

Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (200 mg; 0,59 mmol; 1eq.), é dissolvido em DCM (10 ml). Uma solução de amônio em MeOH (0,59ml; 2 M; 1,19 mmol; 2 eq.) e DIEA (460,4 mg; 3,56 mmls; 6 eq.) são adicio-nados. Depois de uma hora, os solventes são evaporados. O produto brutoé purificado por HPLC preparatória, dando o composto (17) como um sólidoesbranquiçado (36 mg; 17%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 7,16 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 12,30 (s,1H). M(ESI): 316,07; M+(ESI): 318,10. HPLC, Rt: 2,16 min (pureza: 99,8%).

Exemplo 18: Ν-(5-Γ5-(1.4-dioxa-8-azaspiror4,51dec-8-ilsulfonila)-2-tienila1-4-metita-1,3-tiazol-2-ila)acetamida (18)

<formula>formula see original document page 55</formula>Cloreto de 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-sulfonila, preparado como na Etapa 1 do Exemplo 9 (200 mg; 0,59 mmol; 1eq.), é dissolvido em DCM (10 ml). 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (170,0mg; 1,19 mmol; 2 eq.) e DIEA (460,4 mg; 3,56 mmls; 6 eq.) são adicionados.

Depois de uma hora, os solventes são evaporados. O produto bruto é purifi-cado por HPLC preparatória, dando o composto (18) como um sólido amare-lo (96 mg; 37%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,66-1,78 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,45(s, 3H), 3-3,15 (m, 4H), 3,83 (s, 4H), 7,31 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,8Hz, 1H), 12,15 (br s, 1H). M"(ESI): 444,25; M+(ESI): 442,23. HPLC, Rt: 3,39min (pureza: 99,6%).

Exemplo 19: N-r4-metila-5-(3-tienila)-1,3-tiazol-2-ila1acetamida (19)

<formula>formula see original document page 56</formula>

Em um tubo de microondas, N-(5-iodo-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida, Intermediário 1 (564,2 mg; 2 mmls; 1 eq.) e Pd(dppf)CI2(73,2 mg; 0,10 mmol; 0,05 eq.) são suspendidos em tolueno (7 ml). Umasolução de fluoreto de potássio (464,8 mg; 8 mmls; 4 eq.) em MeOH (7ml) éadicionada. 3-(4,4,5,5-Tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno (630,3mg; 3 mmls; 1,50 eq.) é finalmente como um sólido. A solução resultante épurgada com argônio, o tubo é fechado e aquecido sob a ação de microon-das a 120°C por 15 minutos. A mistura reacional é filtrada por Celite e ossolventes são evaporados. O produto bruto resultante é dissolvido em EtO-Ac1 lavado com água e salmoura e secado em MgS04. Ele é então purifica-do por HPLC preparatória, dando o composto (19) como um sólido esbran-quiçado (316,7 mg; 66% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3H),2,35 (s, 3H), 7,28 (dd, J= 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 1,5, 3,0 Hz1 1H),7,67 (dd, J = 3,0, 4,9 Hz, 1H), 12,09 (s, 1H). M (ESI): 237,03; M+(ESI):239,03. HPLC, Rt: 2,92 min (pureza: 99,6%).

Exemplo 20: Ensaios biológicos

Os compostos da presente invenção podem ser submetidos aosseguintes ensaios:a) Ensaio da cinase lipídica PI3K de alto rendimento (ensaio de ligação):

A eficácia dos compostos da invenção na inibição da fosforila-ção de lipídios induzida por PI3K pode ser testada no seguinte ensaio deligação.

O ensaio combina a tecnologia do ensaio de proximidade de cin-tilação (SPA, Amersham) com a capacidade da neomicina (um antibióticopolicatiônico) para se ligar a fosfolipídios com alta afinidade e especificida-de. O ensaio de proximidade de cintilação baseia-se nas propriedades deisótopos fracamente emissores (tais como 3H, 125I1 33P). Revestimento deglóbulos de SPA com neomicina permite a detecção de substratos lipídicosfosforilados depois de incubação com PI3K recombinante e ATP radioativono mesmo cavidade, capturando os fosfolipídios radioativos para os glóbu-los de SPA através de sua ligação específica à neomicina.

A um MTP de 384 cavidades contendo 5 μΙ do composto defórmula (I) de teste (solubilizado em 6% de DMSO; para produzir uma con-centração de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 μΜ do composto deteste), são adicionados os seguintes componentes de ensaio. 1) 5 μΙ (58 ng)de GST-PI3Kg recombinante humana (em Hepes 40 mM, pH 7,4, DTT 1 mMe etilenoglicol 5%) 2) 10 μΙ de micelas de lipídio e 3) 10 μΙ de tampão de ci-nase ([33Ρ]γΑΤΡ 45μΜ/60ηΟί, MgCI2 30mM, DTT 1mM, β-glicerofosfato1mM, Na3VO4 100 μΜ, colato de Na 0,3%, em Hepes 40 mM, pH 7,4). De-pois de incubação à temperatura ambiente por 180 minutos, com agitaçãosuave, a reação é interrompida pela adição de 60 μΙ de uma solução con-tendo 100 μg de glóbulos de PVT SPA revestidos com neomicina em PBScontendo ATP 10 mM e EDTA 5 mM. O ensaio é ainda incubado à tempera-tura ambiente por 60 minutos com agitação suave para permitir a ligação defosfolipídios aos glóbulos de neomicina-SPA. Depois de precipitação dosglóbulos de PVT SPA revestidos com neomicina por 5 minutos a 1500 χ g, aPtdlns(3)P radioativa é quantificada por contagem da cintilação em um con-tador de placa Wallac MicroBeta ™.

Os valores indicados na Tabela I abaixo referem-se ao IC5o(mM) em relação à ΡΙ3Κγ, isto é, a quantidade necessária para obter 50%de inibição do referido alvo. Os referidos valores mostram uma potência ini-bitória considerável dos compostos de tiazol em relação à ΡΙ3Κγ.

Exemplos de atividades inibitórias para os compostos da inven-ção estão mostrados na Tabela I abaixo.

Tabela I: Valores de IC5o de derivados de tiazol contra ΡΙ3Κγ

<table>table see original document page 58</column></row><table>

b) ELISA à base de células para monitorar a inibição de PI3K:

A eficácia dos compostos da invenção na inibição da fosforila-ção de Akt/PKB induzida por PI3K pode ser testada no seguinte ensaio àbase de células.

Medição da fosforilação de Akt/PKB em macrófagos depois deestimulação com o complemento 5a: Fileira 264: Os macrófagos da fileira264-7 (cultivados no meio DMEM-F12 contendo 10% de soro de bezerrofetal e antibióticos) são plaqueados a 20.000 células/cavidade em uma MTPde 96 cavidades 24 horas antes da estimulação das células. Antes da esti-mulação com 50 nM do complemento 5a durante 5 minutos, as células sãoausentadas de soro ("serum starved") por 2 horas, e são pré-tratadas cominibidores por 20 minutos. Depois da estimulação as células são fixadas emformaldeído a 4% por 20 minutos e lavadas 3 vezes em PBS contendo 1%de Triton X-100 (PBS/Triton). A peroxidase endógena é bloqueada por 20minutos de incubação em 0,6% de H2O2 e 0,1% de azida de sódio emPBS/Triton e lavada 3 vezes em PBS/Triton. As células são então bloquea-das por 60 minutos de incubação com 10% de soro de bezerro fetal emPBS/Triton. Em seguida, o Akt/PKB fosforilado é detectado por uma noite deincubação a 4°C com anticorpo primário (antifosfosserina 473 Akt IHC, CellSignaling) diluído 1 para 800 em PBS/Triton, contendo 5% de albumina séri-ca bovina (BSA). Depois de 3 lavagens em PBS/Triton, as células são incu-badas por 60 minutos com um anticorpo secundário de cabra-anticoelhoconjugado com peroxidase (1/400 diluição em PBS/Triton, contendo 5% deBSA), lavadas 3 vezes em PBS/Triton, e 2 vezes em PBS e ainda incubadasem 100 μΙ de solução de reagente de substrato Iuminescente (Pierce) por 2minutos, seguido de leitura (1 s/cavidade).

Os valores indicados na Tabela Il abaixo refletem a percenta-gem de inibição da fosforilação de AKT em relação ao nível basal. Os referi-dos valores mostram um nítido efeito dos compostos de tiazol sobre a ativa-ção da fosforilação de AKT em macrófagos.

Exemplos de atividades inibitórias dos compostos da invençãoestão apresentados na Tabela Il abaixo.

Tabela II: Valores de IC5o de derivados de tiazol em ensaio de células

<table>table see original document page 59</column></row><table>

Exemplo 21: Modelo de recrutamento de células da cavidade peritonealinduzido por tioglicolato

A eficácia in vivo dos compostos da invenção na inibição da mi-gração de leucócitos depois de aplicação intraperitoneal de tioglicolato podeser testada com o seguinte ensaio.

Protocolo Experimental:

Camundongos C3H fêmeas de 8 -10 semanas de idade são co-locados em jejum durante 18 horas. 15 minutos antes da injeção intraperito-neal de tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg), os camundongos são tratados por viaoral com tiazóis de fórmula (I). Os camundongos de controle recebemCMC/Tween como veículo (10 ml/kg). Os camundongos são então sacrifica-dos por inalação de CO2 e a cavidade peritoneal é lavada duas vezes com 5ml de PBS/1 mM EDTA gelado. As lavagens são feitas 4 horas ou 48 horasdepois da aplicação de tioglicolato para avaliar o recrutamento de neutrófilosou macrófagos, respectivamente. As células sangüíneas brancas (neutrófi-los, linfócitos ou macrófagos) são contadas usando um Beckman Coulter ®AcT 5diff™. Dexametasona é usada como fármaco de referência.

Exemplos de atividades inibitórias para os compostos estão a-presentadas na Tabela Ill abaixo.

Tabela III: % de inibição de recrutamento de neutrófilos a 10 mg/kg depoisde 4 horas

<table>table see original document page 60</column></row><table>

Exemplo 22: Preparação de uma formulação farmacêutica

Formulação 1 - Comprimidos

Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante do tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproxima-da de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 240-270 mg(80-90 mg) de composto tiazol ativo por comprimido) em uma prensa decomprimidos.

Formulação 2 - Cápsulas

Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum diluente do tipo amido em uma proporção em peso aproximada de 1:1. Amistura é introduzida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto tiazolativo por cápsula).

Formulação 3 - Líquido

Um composto de fórmula (I) (1250 mg), sacarose (1,75 g) e go-ma xantana (4 mg) são misturados, passados por um peneira US malha N010, e em seguida misturados com uma solução previamente preparada decelulose microcristalina e carboximetila celulose sódica (11:89, 50 mg) emágua. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor são diluídos com água e adi-cionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzirum volume total de 5 ml.Formulação 4 - Comprimidos

Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante do tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproxima-da de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 450-900 mg(150-300 mg de composto tiazol ativo) em uma prensa de comprimidos.

Formulação 5 - Injeção

Um composto de fórmula (I) é dissolvido em um meio aquosoinjetável de solução salina estérila tamponada a uma concentração de apro-ximadamente 5 mg/ml.

Claims (21)

1. Derivado de tiazol de acordo com a fórmula (I), <formula>formula see original document page 62</formula> em que R1 é selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquilae acila;R2 é selecionado de H, halogênio, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila; <formula>formula see original document page 62</formula> R4 é selecionado de H, CrC6-alquila; C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, alcoxicarbonila, sulfonila e acila;R5 e R6 são independentemente selecionados de H, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila e halogênio; assim como seus isô-meros geométricos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, di-astereômeros e suas formas racemato, assim como sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.

2. Derivado de tiazol de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é acila.

3. Derivado de tiazol de acordo com as reivindicações 1 ou 2 emque R2 é metila.

4. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações precedentes em que R3 é uma tienila T1.

5. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações precedentes em que R3 é uma tienila T2.

6. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações precedentes em que R4 é selecionado de H, Ci-C6-alquila, C2-Ce-alquenila e C2-C6-alquinila.

7. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5 precedentes em que R4 é sulfonila.

8. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5 precedentes em que R4 é selecionado de alcoxicarbonila e acila.

9. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações precedentes em que R5 e R6 são H.

10. Derivado de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindi-cações precedentes , selecionado no seguinte grupo:N-[5-(5-formila-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila]acetamida;N-(5-{5-[(aliIamino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida;N-{5-[5-(hidroximetila)-2-tienila]-4-metila-1,3-tiazol-2-ila}acetamida;ácido 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-carboxílico;N-{4-metila-5-[5-(morfolin-4-ilcarbonila)-2-tienila]-1,3-tiazol-2-ila} acetamida;N-[4-metila-5-(2-tienila)-1,3-tiazol-2-ila]acetamida;N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1 -íla)carbonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida;N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-íla)carbonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-nacetamida;N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-íla)sulfonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida;N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1-íla)sulfonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida;N-[5-(5-{[(2-hidroxietila)amino]sulfonila}-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila]acetamida;N-(5-{5-[(alilamino)sulfonila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla)acetamida;N-{4-metila-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonila)-2-tienila]-1,3-tiazol-2-ila} acetamida;N-(5-{5-[(E)-(hidroxiimino)metila]-2-tienila}-4-metila-1,3-tiazol-2-íla) acetami-da;N-[5-(5-ciano-2-tienila)-4-metila-1,3-tiazol-2-ila]acetamida;Metila 5-[2-(acetilamino)-4-metila-1,3-tiazol-5-ila]tiofeno-2-carboxilato;N45-[5-(aminossulfonila)-2-tienila]-4-metila-1,3-tiazol-2-ila}acetamida;N-{5-[5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonila)-2-tienila]-4-metila-1,3-tiazol-2-ila}acetamida;N-[4-metila-5-(3-tienila)-1,3-tiazol-2-ila]acetamida.

11. Derivado de tiazol de acordo com as reivindicações 1 a 10para uso como medicamento.

12. Uso de um derivado de tiazol de acordo com as reivindica-ções 1 a 10 assim como isômeros e misturas destes para a preparação deum medicamento para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios auto-imunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doençasneurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancrea-tite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária,câncer, transplante, motilidade de espermatozóides, deficiência de eritrócito,rejeição a enxerto ou lesões pulmonares.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui esclerose múltipla, psoríase,artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, doença do intestino inflama-do, inflamação pulmonar, trombose ou infecção/inflamação cerebral tal co-mo meningite ou encefalite.

14. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui mal de Alzheimer1 doença deHuntington, trauma no SNC, acidente vascular cerebral ou condições is-quêmicas.

15. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui aterosclerose, hipertrofia car-díaca, disfunção de miócitos cardíacos, hipertensão ou vasoconstricção.

16. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui doença pulmonar obstrutivacrônica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doenças alérgicas, asma,acidente vascular cerebral ou condições isquêmicas, isquemia-reperfusão,agregação/ativação plaquetária, atrofia/hipertrofia do músculo esquelético,recrutamento de leucócitos em tecido canceroso, angiogênese, metástaseou invasão, melanoma, sarcoma de Karposi, infecções bacterianas e viraisagudas e crônicas, sepsia, rejeição a enxerto, glomeruloesclerose, glomeru-lonefrite, fibrose renal progressiva, lesões endoteliais e epiteliais no pulmãoou inflamação das vias aéreas em geral.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a1-6 para a modulação, em particular para a inibição, da atividade de cinase PI3.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que a referidacinase PI3 é cinase PI3 γ.

19. Composição farmacêutica contendo pelo menos um deriva-do de tiazol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e umveículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Processo para a preparação de um derivado de tiazol deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo a eta-pa de reagir um composto de fórmula (P1) com um derivado de fórmula (P2)na presença de complexos de paládio e uma base: <formula>formula see original document page 65</formula> em que X é Br ou I, R7 é selecionado de H e C1-C6 alquila e em que os gru-pos -B(OR7)2 podem formar um heterociclo.

21. Composto de acordo com a fórmula (P2):Metila 5-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-íla)tiofeno-2-carboxilato.