KR20080031190A

KR20080031190A - 티아졸 유도체 및 그것의 사용

Info

Publication number: KR20080031190A
Application number: KR1020077029795A
Authority: KR
Inventors: 애나 쿠아트로파니; 데이비드 코비니; 빈센트 포멜; 제롬 도르바이스; 토마스 루클
Original assignee: 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
Priority date: 2005-05-24
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2008-04-08
Also published as: CN101258149B; DK1885716T3; NO20076558L; BRPI0611029A2; EA200702599A1; JP2008542240A; MX2007014884A; WO2006125807A1; CA2608143A1; HK1121161A1; JP5203937B2; CA2608153A1; IL187391A; WO2006125803A1; UA93374C2; CN101304995A; MX2007014886A; EA014350B1; ZA200710104B; US20110086843A1

Abstract

본 발명은 특히 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 이식편거부 또는 폐손상의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 티아졸 유도체에 관한 것이다.

티아졸, PI3 키나아제, 포스포이노시타이드

Description

티아졸 유도체 및 그것의 사용{THIAZOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF}

본 발명은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 (cardiovascular) 질환, 신경변성 (neurodegenerative) 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염 (pancreatitis), 다기관 부전 (multi-organe failure), 신장병 (kidney disease), 혈소판응집 (platelet aggregation), 암, 이식, 정자 운동 (sperm motility), 적혈구 결핍증 (erythrocyte deficiency), 이식편거부 (graft rejection) 또는 폐 손상 (lung injuries)의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 포스포이노시타이드(phosphoinositide)-3-키나아제(kinases), PI3Ks의 활성 또는 기능을 조정, 주로 억제하기 위한 티아졸 유도체에 관한 것이다.

포스포이노시타이드 3-키나아제 (PI3Ks)는 세포 증식, 세포 생존, 혈관화 (vascularization), 막 수송 (membrane trafficking), 포도당 운반 (glucose transport), 신경돌기 성장 (neurite outgrowth), 막 파동운동 (membrane ruffling), 수퍼옥사이드 (superoxide) 생성, 액틴 (actin) 재구성 및 화학주성 (chemotaxis)에서 중요한 신호 전달 (signalling) 역할을 한다 [ Cantley , 2000, Science, 296, 1655-1657 and Vanhaesebroeck et al ., 2001, Annu . Rev . Biochem ., 70, 535-602].

상기 용어 PI3K는 지질 (lipid) 키나아제 과 (family)를 의미하며, 포유류는 8개로 확인된 PI3Ks로 이루어져 있으며, 그들의 구조 및 기질 특이성에 따라 3개의 아형 (sub-families)으로 나뉜다.

PI3Ks의 I류는 2개의 아형, IA류 및 IB류로 이루어진다.

IA류는 85kDa 조절 단위 (unit)[다른 단백질들의 포스포티로신 (phosphotyrosine) 잔기와 Src 호몰로지 (homology) 2 (SH2) 도메인 (domain)과의 상호작용을 통해 단백질-단백질 상호작용을 담당] 및 110kDa의 촉매 서브유니트 (sub-unit)로 이루어진다. 이 류에 3개의 촉매 형 (forms)[p100α, p110β 및 p110δ] 및 5개의 조절 아이소형 (isoform)[p85α, p85β, p55γ, p55α 및 p50α]이 존재한다.

IB류는 헤테로다이머형 (heterodimeric) G 단백질의 G 단백질 βγ 서브유니트에 의해 자극된다. IB류의 유일한 특징적 구성원은 PI3Kγ (101-kDa 조절 단백질, p101과 복합체를 형성한 p110γ 촉매 서브유니트)이다.

Ⅱ류 PI3Ks는 α, β 및 γ 아이소형을 포함하며, 이들은 대략 170 kDa이고 C-말단 (terminal) C2 도메인의 존재에 의해 특징지워진다.

Ⅲ류 PI3Ks는 상기 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol) 특이적 3-키나아제를 포함한다.

진화 보존된 (evolutionary conserved) 아이소형 p110α 및 β는 어디서나 발현되는 반면, δ 및 γ는 조혈 세포계 (haematopoetic cell system), 평활근 세포 (smooth muscle cell), 근육세포 (myocyte) 및 내피세포 (endothelial cell)에서 더 특이적으로 발현된다 [ Vanhaesebroeck et al ., 1997, Trends Biochem Sci ., 22(7), 267-72]. 또한, 그들의 발현은 세포-, 조직 유형 및 자극뿐만 아니라 질환 배경 (disease context)에 따라 다른 유도성 (inducible) 방식으로 조절될 수 있을 것이다.

PI3Ks는 인지질 (phospholipid) 신호 전달에 관련된 효소이고, 성장 요인, 미토겐 (mitogen), 인테그린 (integrin)[세포-세포 상호작용] 호르몬, 시토카인 (cytokine), 바이러스 및 신경전달물질 (neurotransmitter)과 같은 다양한 세포외 (extra-cellular) 신호들에 반응하여 활성화되고, 그리고 예를 들어 작은 GTP아제 (Guanosine Triphosphatase: 구아노신 트리포스파타아제), 키나아제 또는 포스파타아제 (phosphatase)와 같은 다른 신호 전달 분자들 [교차 대화 (cross-talk), 여기서 원신호 (original signal)가, 신호를 전달하는 일부 평행 경로를 활성화시켜 두 번째 단계에서 세포내 (intra-cellular) 신호 전달로 PI3Ks에 신호를 전달시킬 수 있음]에 의한 세포내 교차 조절에 의해 활성화될 수 있다.

포스파티딜이노시톨 (PtdIns)은 진핵세포 (eukaryotic cell)에서 세포내 이노시톨 (inositol) 지질의 기본 빌딩 블록 (building block)이며, 디아실글리세롤 (diacylglycerol)에 포스페이트기를 통해 연결된 D-미오(myo)-이노시톨-1-포스페이트 (Ins1P)로 이루어진다. 상기 PtdIns의 이노시톨 헤드기 (head group)는 5개의 유리 하이드록시기 (hydroxy group)를 가지고 있으며, 이중 3개가 세포내에서 다른 방식으로 인산화 (phosphorylated)되는 걸로 밝혀졌다. PtdIns 및 그것의 인산화된 유도체들은 집합적으로 이노시톨 인지질 또는 포스포이노시타이드 (PIs)라고 불린다. 8개의 PI 종 (species)이 진핵세포에 있는 것으로 보고되었다 ( Vanhaesebroeck et al ., 2001, 상기와 같음). PI들 모두 막에 존재하며, 키나아제, 포스파타아제 및 리파아제 (lipase)의 기질이다.

시험관 내에서, PI3Ks는 3개의 다른 기질에서 이노시톨 고리의 3-하이드록실기를 인산화한다: 즉, 포스파티딜이노시톨 (PtdIns), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 (PI(4)P) 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (PI(4,5)P₂)는 각각 3개의 지질 생성물, 즉 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트 (PI(3)P), 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트 (PI(3,4)P₂) 및 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트 (PI(3,4,5)P₃를 생성한다 (참조: 하기 도식 A).

도식 A

I류 PI3Ks의 바람직한 기질은 PI(4,5)P₂이다. Ⅱ류 PI3Ks는 PI(4)P 및 PI(4,5)P₂보다는 기질로서 PtdIns를 더 강하게 선호한다. Ⅲ류 PI3Ks는 생체내에서 기질로서 오직 PtdIns를 사용할 수 있으며, 세포내에서 대부분의 PI(3)P를 생성시키는 경향이 있다 ( Vanhaesebroeck et al ., 2001, 상기와 같음).

상기 포스포이노시타이드 세포내 신호 전달 경로는 신호 전달 분자 {세포외 리간드 (ligand), 자극, 수용체 이합체화 (dimerization), 이종 유래 (heterologous) 수용체 [예를 들어, 수용체 티로신 (tyrosine) 키나아제]에 의한 전이활성화 (transactivation)}와 G-단백질 결합된 막횡막 (transmembrane) 수용체의 결합으로 시작하여, 원형질막 (plasma membrane) 안으로 통합된 후 PI3Ks를 활 성화시키게 된다.

일단 활성화되면, PI3Ks는 막 인지질 PI(4,5)P₂를 PI(3,4,5)P₃으로 치환시키며, PI(3,4,5)P₃는 5'-특이적 포스포이노시타이드 포스파타아제에 의해 포스포이노시타이드의 또 다른 3' 인산화 형 (phosphorylated form)으로 더 변형될 수 있으므로, PI3K 효소 활성은 세포내 신호 전달 (transduction)에서 이차 전령물질 (messenger)로서 기능하는 2개의 3'-포스포이노시타이드 아형을 직접적으로 또는 간접적으로 생성시킨다 ( Toker et al ., 2022, Cell Mol . Life Sci . 59(5) 761-79).

PtdIns 작용의 인산화 생성물의 이차 전령물질로서의 역할은 다양한 신호 전달 경로와 연관되어 있으며, 이들 경로는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 세포자멸 (apoptosis), 유착 (adhesion), 세포 운동, 세포 이동, 화학주성 (chmotaxis), 침윤, 세포골격 (cytoskeletal) 재배열, 세포 모양 변화, 소포 (vesicle) 수송 및 대사 경로에 필수적인 것들을 포함한다 ( Stein , 2000, Mol. Med . Today 6(9) 347-57). 상기 화학주성은 화학 유인물질의 농도 구배 (gradient)쪽으로의 세포의 직접적인 이동으로써, 케모카인 (chemokine)이라고도 불리며, 염증성/자가면역성, 신경변성, 혈관형성 (angiogenesis), 침윤/전이 (metastasis) 및 상처 치유와 같은 여러 중요 질환과 연관돼 있다 ( Wyman et al ., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al ., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al ., 2001, FASEB J, 15(11) 2019-21 and Gerard et al ., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15).

그러므로, PI3-키나아제 활성화는 세포 성장, 세포 분화 및 세포 자멸을 포함하는 세포 반응의 범주에 연관되어 있는 것으로 여겨진다 ( Partker et al ., 1995, Current Biology , 5, 577-99; Yao et al ., 1995, Science , 267, 2003-05).

최근의 생화학 연구 결과에 따르면, I류 PI3Ks (예를 들어, IB류 아이소형 PI3Kγ)는 이중-특이적 키나아제 효소이다. 즉, 그들은 지질 키나아제 활성 (포스포-이노시타이드의 인산화)뿐만 아니라, 단백질 키나아제 활성을 보여주는데, 이는 그들이 분자내 조절 기전 (mechanism)로써 자가-인산화를 포함하여, 기질로서 다른 단백질의 인산화를 유도할 수 있기 때문이다.

PI3Ks는 백혈구 활성화의 무수한 양상과 관련있는 것처럼 보인다. p85-연관 PI3-키나아제 활성 [이는 항원에 대한 T-세포의 활성화에 중요한 공동자극 (co-stimulatory) 분자임]이 CD28의 세포질 (cytoplasmic) 도메인과 물리적으로 연관된 것으로 보여졌다. 이러한 효과들은 중요한 T 세포 성장 요인인, 인터루킨 (interleukin)-2 (IL-2)을 포함하여 무수한 유전자 전사 (transcription)의 증가와 관련이 있다 ( Fraser et al ., 1991, Science , 251, 313-16). PI3-키나아제와 더 오래 상호작용할 수 있도록 한 CD28의 돌연변이 (mutation)는 IL-2의 생성을 개시하는데 실패하였으며, 이는 T 세포 활성화에서 PI3-키나아제의 중요한 역할을 시사한다.

PI3Ks가 필수적인 역할을 하는 세포 과정은 세포자멸 억제, 액틴 골격 재구성, 심장 근육세포 성장, 인슐린에 의한 글리코겐 (glycogen) 신타아제 (synthase) 자극, TNFα-매개 중성구 (neutorphil) 프라이밍 (priming) 및 수퍼옥사이드 생성, 및 내피세포 (endothelial cell)로의 백혈구 이동 및 부착을 포함한다.

PI3Kγ는 JNK 활성의 G 베타-감마-의존 조절의 매개자로서 확인되었으며, 여기서 G 베타-감마는 헤테로트리머형 (heterotrimeric) G 단백질의 서브유니트이다.

최근에, PI3Kγ는 다양한 G(i)-결합 수용체 ( Laffargue et al ., 2002, Immunity 16(3) 441-51)를 통해 염증성 신호를 중계하며, 비만 세포 (mast cell) 기능, 백혈구 환경에서 자극, 면역학의 중심이 예를 들어 시토카인, 케모카인, 아데노신 (adenosine), 항체, 인테그린 (integrin), 응집 인자, 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함하는 것으로 기술되었다 ( Lawlor et al ., 2001, J, Cell . Sci ., 114 ( Pt 16) 2903-1).

효소 과의 개별적 구성원에 대한 특이적 억제제가 효소 각각의 기능을 해독 (deciphering)하는 중요한 도구 (tool)를 제공한다.

두 가지 화합물, LY294002 및 워트마닌 (wortmannin)[이하 동일함]이 PI3-키나아제 억제제로 널리 사용되고 있다. 상기 화합물들은 비특이적 PI3K 억제제인데, 이는 그들이 I류 PI3-키나아제의 4가지 구성원들을 구별하지 않기 때문이다.

다양한 I류 PI3-키나아제 각각에 대한 워트마닌의 IC₅₀ 값은 1-10nM이고, 이 들 PI3-키나아제 각각에 대한 LY294002의 IC₅₀ 값은 대략 15-20μM ( Fruman et al ., 1998, Ann . Rev . Biochem ., 67, 481-507)이고, 또한 CK2 단백질 키나아제에 대해서는 5-10mM이고 포스포리파아제 (phospholipases)에 대해서는 일부 억제 활성을 보인다.

워트마닌은 이러한 효소의 촉매 도메인에 공유 결합하여 PI3K 활성을 비가역적으로 (irreversibly) 억제하는 진균 (fungal) 대사물이다. 워트마닌에 의한 PI3K 활성 억제가 세포외 인자에 대한 연속적인 세포 반응을 제거한다 ( Thelen et al ., 1994, Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 91, 4960-64). 와트마닌으로의 실험은, 조혈 계 (hematopoietic lineage) 세포, 특히 중성구, 단핵구 (monocyte) 및 다른 유형의 백혈구 세포에서 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 연관된 많은 비-메모리 (memory) 면역 반응에 관련돼 있는 것을 보여준다.

워트마닌을 사용한 연구에 기초하여, PI3K-키나아제 기능이 또한 G-단백질 결합 수용체를 통한 백혈구 신호 전달의 일부 양상에서 필요하다는 것이 증명되었다 ( Thelen et al ., 1994). 더욱이, 워트마닌 및 LY294002가 중성구 이동 및 수퍼옥사이드 방출을 막는 것으로 나타났다. 하지만, 이러한 화합물이 PI3K의 다양한 아이소형들 사이를 구별하지 않는 한, 특정 PI3K 아이소형 또는 아이소형들이 이러한 현상에 있는지는 여전히 미지수이다.

일부 결과는, PI3K 억제제, 예를 들어, LY294002가 세포 독성제 (cytotoxic agent)[예를 들어, 팍크리탁셀 (paclitaxel)]의 생체내 항종양 (antitumor) 활성을 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다 ( Grant , 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).

최근에, 티아졸 유도체들이 PI3K 억제제로서 개발되었다 (국제 공개공보 제WO 2005/021519호; 제WO 04/078754호 및 제WO 04096797호).

국제 공개공보 제WO 2005/021519호는 다음 구조를 지닌 티아졸 유도체를 공개한다:

국제 공개공보 제WO 04/078754호는 다음 구조를 지닌 티아졸 유도체를 공개한다:

국제 공개공보 제WO 04096797호는 다음 구조를 지닌 티아졸 유도체를 공개한다:

일부 널리 확산된 질환에서 PI3K 경로의 높은 관련성은 PIKs의 선택적 억제 제를 포함한 억제제의 개발 필요성을 강조한다.

발명의 요약

본 발명의 일 실시예는 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks에 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 심장혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 물질을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태 (ischemic condition)로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 적합한 물질을 제공한다.

본 발병의 또 다른 실시예는 포유류, 특히 인간의 질환 상태에서 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks의 기능 또는 활성을 조정, 특히 억제할 수 있는 화학적 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태로부터 매개된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 제형의 새로운 범주 (category)를 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시예는 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

일 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체를 제공한다:

여기서, R¹, R² 및 R³은 하기 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태와, PI3Kα 및 γ를 포함하는 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks와 연관된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환 치료를 위한 약학 조성물 제조에 있어 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 자가면역, 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부, 폐 손상, 호흡기 질환 및 허혈 상태 및 포스포이노시타이드-3-키나아제, PI3Ks와 연관된 다른 질환 및 질병으로부터 선택된 질환을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I)에 따른 화합물의 투여를 포함한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물의 합성 방법을 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (P2)에 따른 화합물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

다음 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티 (moieties)의 정의를 제공하며, 달리 명확히 설명된 정의가 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전체에 동일하게 적용하고자 한다.

"C₁-C₆-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일환 (monovalent) 알킬기 (alkyl group)를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기로 예시된다. 유추하여, "C₁-C₁₂-알킬"은, "C₁-C₆-알킬"기 및 헵틸 (heptyl), 옥틸 (octyl), 노닐 (novyl), 데카노일 (decanoyl), 운데카노일 (undecanoyl) 및 도데카노일 (dodecanoyl)기를 포함하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C₁-C₁₀-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C₁-C₈-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미하고, "C₁-C₅-알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 일환 알킬기를 의미한다.

"헤테로알킬"은 C₁-C₁₂-알킬, 바람직하게는 C₁-C₆-알킬을 의미하는데, 여기서 적어도 하나의 탄소가 2-메톡시 에틸을 포함하여, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자 (heteroatom)로 치환된다.

"아릴"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리들 (예를 들어, 나프틸)을 지닌 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 아로마틱 (aroomatic) 카보시클릭기를 의미한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 (phenantrenyl) 등을 포함한다.

"C₁-C₆-알킬 아릴"은 메틸, 페닐, 에틸 페닐 등을 포함하는 C₁-C₆-알킬 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.

"아릴 C₁-C₆-알킬"은 3-페닐프로판오일, 벤질 등을 포함하는 아릴 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"헤테로아릴"은 일환 헤테로아로마틱, 또는 이환 (bicyclic) 또는 삼환 (tricyclic) 융합-고리 헤테로아로마틱기를 의미한다. 특히, 헤테로아로마틱기의 예로는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아-졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사-졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-d]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴 등이 있다.

"C₁-C₆-알킬 헤테로아릴"은 메틸 푸릴 등을 포함하는 C₁-C₆-알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.

"헤테로아릴 C₁-C₆-알킬"은 푸릴 메틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"C₂-C₆-알케닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 또는 두 개의 알케닐 불포화 부위 (site)를 갖는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 에테닐(-CH=CH₂), n-2-프로페닐 [알릴 (allyl), -CH₂CH=CH₂] 등을 포함하는 것이 바람직하다.

"C₂-C₆-알케닐 아릴"은 비닐 페닐 등을 포함하는 C₂-C₆-알케닐 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.

"아릴 C₂-C₆-알케닐"은 페닐 비닐 등을 포함하는 아릴 치환기를 갖는 C₂-C₆-알케닐기를 의미한다.

"C₂-C₆-알케닐 헤테로아릴"은 비닐 피리디닐 등을 포함하는 C₂-C₆-알케닐 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.

"헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐"은 피리디닐 비닐 등을 포함하는 헤테로아릴 치환기를 갖는 C₂-C₆-알케닐기를 의미한다.

"C₂-C₆-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 내지 두 개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 의미한다. 알키닐기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH₂C≡CH) 등을 포함하는 것이 바람직하다.

"C₃-C₈-시클로알킬"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합 고리들 [예를 들어, 노르보닐 (norbornyl)]을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 카보시클릭기를 의미한다. C₃-C₈-시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.

"헤테로시클로알킬"은 상기 정의에 따른 C₃-C₈-시클로알킬기를 의미하는데, 여기서 최대 3개의 탄소 원자가 O, S, NR (여기서, R은 수소 또는 메틸로 정의된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.

"C₁-C₆-알킬 시클로알킬"은 메틸 시클로펜틸 등을 포함하는 C₁-C₆-알킬 치환기를 갖는 C₃-C₈-시클로알킬기를 의미한다.

"시클로알킬 C₁-C₆-알킬"은 3-시클로펜틸 프로필 등을 포함하는 C₃-C₈-시클로알킬 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"C₁-C₆-알킬 헤테로시클로알킬"은 1-메틸피페라진 등을 포함하는 C₁-C₆-알킬 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.

"헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"은 4-메틸 피페리딜 등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"카복시"는 -C(O)OH기를 의미한다.

"카복시 C₁-C₆-알킬"은 2-카복시에틸 등을 포함하는 카복시 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"아실"은 -C(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₁₂-알킬", 바람직하게는 "C₁-C₆-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴 C₁-C₆-알킬", "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "C₃-C₈-시클로알킬 C₁-C₆-알킬", 또는 "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아실 C₁-C₆-알킬"은 아세틸, 2-아세틸에틸 등을 포함하는 아실 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"아실 아릴"은 2-아세틸페닐 등을 포함하는 아실 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.

"아실옥시"는 -OC(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아실옥시 C₁-C₆-알킬"은 프로피온산 (propionic acid) 에틸 에스테르 등을 포함하는 아실옥시 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"알콕시"는 -O-R기를 의미하는데, 여기서 R은 "C₁-C₆-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로-아릴" 또는 "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬"을 포함한다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함하는 것이 바람직하다.

"알콕시 C₁-C₆-알킬"은 메톡시, 메톡시에틸 등을 포함하는 C₁-C₆-알킬 치환기를 갖는 알콕시기를 의미한다.

"알콕시카보닐"은 -C(O)OR기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₆-알킬", 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬" "헤테로알킬"을 포함한다.

"알콕시카보닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(벤질옥시카보닐)에틸 등을 포함하는 알콕시카보닐 치환기를 갖는 C₁-C₅-알킬기를 의미한다.

"아미노카보닐"은 -C(O)NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 N-페닐 포름아미드를 포함하는 수소 또는 "C₁-C₆-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아미노카보닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(디메틸아미노카보닐)에틸, N-에틸 아세트아미드, N,N-디에틸-아세트아미드 등을 포함하는 아미노카보닐 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하는데, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소, "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아실아미노 C₁-C₆-알킬은 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함하는 아실아미노 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"우레이도"는 -NRC(O)NR'R''기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R''는 독립적으로 수소, "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함하며, R' 및 R''는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.

"우레이도 C₁-C₆-알킬"은 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는 우레이도 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"카바메이트"는 -NRC(O)OR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C₁-C₆-알킬 아릴" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아미노"는 -NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C₁-C₆-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C₁-C₆-알킬 아릴" 또는 "C₁-C₆-알킬 헤테로아릴", 또는 "시클로알킬", 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.

"아미노 C₁-C₆-알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는 아미노 치환기를 갖는 C₁-C₅-알킬기를 의미한다.

"암모늄"은 -N⁺RR'R" 양전하기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R"는 독립적으로 "C₁-C₆-알킬" 또는 "C₁-C₆-알킬 아릴" 또는 "C₁-C₆-알킬 헤테로아릴" 또는 "시클로알킬", 또는 "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.

"암모늄 C₁-C₆-알킬"은 1-에틸피롤리디늄(ethylpyrrolidinium) 등을 포함하는 암모늄 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"할로겐"은 플루오로 (fluoro), 클로로 (chloro), 브로모 (bromo) 및 요오도 (iodo) 원자를 의미한다.

"술포닐옥시"는 -OSO₂-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₆-알킬", 할로겐으로 치환된 "C₁-C₆-알킬", 예를 들어 -OSO₂-CF₃기, "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"로부터 선택된다.

"술포닐옥시 C₁-C₆-알킬"은 2-(메틸술포닐옥시)에틸 등을 포함하는 술포닐옥시 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"술포닐"은 "-SO₂-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C₁-C₆-알킬", 할로겐으로 치환된 "C₁-C₆-알킬", 예를 들어 -SO₂-CF₃기, "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"로부터 선택된다.

"술포닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(메틸술포닐)에틸 등을 포함하는 술포닐 치환기를 갖는 C₁-C₅-알킬기를 의미한다.

"술피닐"은 "-S(O)-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₆-알킬", 할로겐으로 치환된 "C₁-C₆-알킬", 예를 들어 -SO-CF₃기, "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"로부터 선택된다.

"술피닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하는 술피닐 치환기를 갖는 C₁-C₅-알킬기를 의미한다.

"술파닐"은 -S-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C₁-C₆-알킬", 할로겐으로 치환된 "C₁-C₆-알킬", 예를 들어 -SO-CF₃기, "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬","아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "알키닐헤테로아릴 C₂-C₆", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"로부터 선택된다. 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.

"술파닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(에틸술파닐)에틸 등을 포함하는 술파닐 치환기를 갖는 C₁-C₅-알킬기를 의미한다.

"술포닐아미노"는 -NRSO₂-R'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬","아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"술포닐아미노 C₁-C₆-알킬"은 2-(에틸술포닐아미노)에틸 등을 포함하는 술포닐아미노 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"아미노술포닐"은 -SO₂-NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소 "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "C₃-C₈-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "아릴 C₁-C₆-알킬" 또는 "헤테로아릴 C₁-C₆-알킬", "아릴 C₂-C₆-알케닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알케닐", "아릴 C₂-C₆-알키닐", "헤테로아릴 C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬 C₁-C₆-알킬", "헤테로시클로알킬 C₁-C₆-알킬"을 포함한다.

"아미노술포닐 C₁-C₆-알킬"은 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸 등을 포함하는 아미노술포닐 치환기를 갖는 C₁-C₆-알킬기를 의미한다.

"치환된 또는 비치환된": 개별적인 치환기의 정의로 한정되지 않는 한, "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬" 등과 같은 상기 설정된 기능기들은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C₁-C₆-알킬 아릴", "C₁-C₆-알킬 헤테로아릴", "C₁-C₆-알킬 시클로알킬", "C₁-C₆-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카보닐", "알콕시카보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카복시", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 등.

"치환된"은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 기능기를 의미한다: "C₁-C₆-알킬", "C₂-C₆-알케닐", "C₂-C₆-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C₁-C₆-알킬 아릴", "C₁-C₆-알킬 헤테로아릴", "C₁-C₆-알킬 시클로알킬", "C₁-C₆-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "아미노술포닐", "암모늄", "아실 아미노", "아미노 카보닐", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "알콕시 카보닐", "카바메이트", "술파닐", "할로겐", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캅토, 니트로 등.

"약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 (I)의 하기 확인된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 숙신산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 화학식 -NR,R',R''⁺Z^-{여기서 R, R', R''는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₁-C₆-알킬 아릴, C₁-C₆-알킬 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트 [예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 (mandeloate) 및 디페닐아세테이트]를 포함하는 반대이온이다}의 사차 암모늄 염을 포함한다.

"약학적 활성 유도체"는, 수용자에게 투여함으로써, 본 명세서에 공개된 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 어느 화합물을 의미한다. 또한 상기 용어 "간접적으로"는 내인성 (endogenous) 효소 또는 대사를 통해 약물의 활성 형태로 변형될 수 있는 전구약물 (prodrug)를 포함한다.

이제, 본 발명의 화합물이 PI3Kα 및 γ를 포함하는 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3Ks)의 조정자인 것이 밝혀진다. 상기 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3K) 효소가 본 발명의 화합물에 의해 억제되었을 때, PI3K는 그것의 효소적, 생물학적 및/또는 약리적 작용을 발휘할 수 없다.

따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상의 치료 및 예방에 있어서 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 (I)는 그것의 토우토머 (tautomer), 그것의 기하 이성질체 (geometrical isomer), 그것의 에난티오머 (enantiomer), 디아스테레오머 (diastereomer) 및 라세미체 (racemate) 형태와 같은 광학적 활성 형태뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 화학식 (I)의 약학적으로 허용가능한 염은 다음과 같은 약학적으로 허용가능한 산으로 형성된 산 부가 염인 것이 바람직하다: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 및 para-톨루엔술포네이트 염.

상기 화학식 (I)에 따른 화합물은 포스파토이노시타이드-3-키나아제 (PI3K)의 활성 조정, 주로 억제에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI3Ks, 특히 PI3Kα 및/또는 PI3Kγ에 의해 매개된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다. 상기 치료는 포스파토이노시타이드-3-키나아제의 조정, 주로 억제 또는 하향 조절 (down regulation)을 포함한다.

화학식 (I)에 따른 화합물은 약제로 사용하기에 적합하다.

일 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

여기서,

R¹은 아세틸을 포함하여, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 아실로부터 선택되고;

R²는 H; 할로겐; 메틸을 포함하는 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬; 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알케닐 및 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알키닐로부터 선택되고;

R³은 다음의 티에닐기로부터 선택되고:

여기서,

R⁴는 H; 알릴아미노 메틸 [예를 들어, (5-알릴아미노)메틸], 하이드록시메틸, 하이드록시이미노 메틸 및 시아노와 같은 선택적으로 치환된 아미노 C₁-C₆-알킬을 포함하는, 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬; 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알케닐; 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알키닐; 아세틸을 포함하는 선택적으로 치환된 알콕시카보닐; 선택적으로 치환된 피페리딘 술포닐 [예를 들어, (3-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐, (4-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐], 선택적으로 치환된 모르폴린 술포닐 (모르폴린-4-일술포닐) 및 선택적으로 치환된 8-(1,4-디옥사(Dioxa)-8-아자스피로(azaspiro)[4.5]-데칸)술포닐, 선택적으로 치환된 아미노 술포닐 [예를 들어, (2-하이드록시에틸)아미노 술포닐, 알릴아미노 술포닐, 아미노 술포닐]과 같은 선택적으로 치환된 헤테로시클 술포닐을 포함하는 선택적으로 치환된 술포닐; 및 포르밀 (formyl), 카복실산, 카복실산 알킬 에스테르 (예를 들어, 카복실산 메틸 에스테르), 선택적으로 치환된 모르폴린 카보닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일 카보닐), 선택적으로 치환된 피페리딘 카보닐 (예를 들어, 4-하이드록시피페리딘-1-일 카보닐, 3-하이드록시피페리딘-1-일 카보닐)을 포함하는 선택적으로 치환된 아실로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알케닐, 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알키닐 및 할로겐으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R¹은 선택적으로 치환된 아실이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R²는 메틸이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R³은 티에닐 T1이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R³은 티에닐 T2이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 티아졸 유도체를 제공하는데, 여기서 R⁴는 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬, 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알케닐 및 선택적으로 치환된 C₂-C₆-알키닐로부터 선택된다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R⁴는 선택적으로 치환된 술포닐이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R⁴는 선택적으로 치환된 아실 및 선택적으로 치환된 알콕시카보닐이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)[여기서, R⁵ 및 R⁶은 H이다]의 티아졸 유도체를 제공한다.

본 발명의 화합물들은 특히 다음으로 이루어진 그룹의 화합물들을 포함한다:

화합물	명칭
1	N-[5-(5-포르밀-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
2	N-(5-{5-[(알릴아미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
3	N-{5-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
4	5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실산
5	N-{4-메틸-5-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-2-티에닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
6	N-[4-메틸-5-(2-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
7	N-(5-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
8	N-(5-{5-[(3-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
9	N-(5-{5-[(3-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
10	N-(5-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
11	N-[5-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]술포닐}-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
12	N-(5-{5-[(알릴아미노)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
13	N-{4-메틸-5-[5-(모르폴린-4-일술포닐)-2-티에닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
14	N-(5-{5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
15	N-[5-(5-시아노-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
16	메틸 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실레이트
17	N-{5-[5-(아미노술포닐)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
18	N-{5-[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
19	N-[4-메틸-5-(3-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드

본 발명의 화합물들은 약제로서 유용하다. 그들은 면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에 사용될 수 있다.

일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다발성 경화증, 건선 (psoriasis), 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosis), 염증성 장 질환, 폐 염증, 혈전증 (thrombosis), 또는 수막염 (meningitis) 또는 뇌염 (encephalitis)과 같은 뇌 감염/염증과 같은 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 알츠하이머병, 헌팅톤병 (Huntington's disease), CNS 외상, 뇌졸종 또는 허혈 상태를 포함하는 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 죽상동맥경화증 (athero-sclerosis), 심장 비대증 (heart hypertrophy), 심장 근육세포 기능장애 (cardiac myocyte dysfunction), 혈압 상승 또는 혈관수축 (vasoconstriction)과 같은 심장혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 용혈성 빈혈 (haemolytic anaemia), 재생불량성 빈혈 (aplastic anaemia) 및 순수 적혈구 빈혈 (pure red cell anaemia)을 포함하는 빈혈과 같은 적혈구 결핍증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 아나필락시스성 쇼크 섬유증 (anaphylactic shock fibrosis), 건선, 알레르기성 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류 (reperfusion), 혈소판 응집/활성화, 골격근 위축(atrophy)/비대(hypertrophy), 암 조직 내 백혈구 점증 (leukocyte recruitment in cancer tissue), 혈관형성 (angiogenesis), 침윤 전이 (invasion metastisis), 특히, 흑색종 (melanoma), 카포시육종 (Karposi's sarcoma), 급성 및 만성 세균 및 바이러스감염, 패혈증, 이식, 이식편거부, 사구체 경화증 (glomerulo sclerosis), 사구체 신염 (glomerulo nephritis), 진행성 콩팥 섬유증 (progressive renal fibrosis), 폐의 내피 및 상피 손상 또는 일반적으로 폐 기도 염증 (lung airways inflammation)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, Pd(PPh₃)₄, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센(ferrocene)]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf) Cl₂), PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂ 및 염기와 같은 팔라듐 복합체의 존재 하에서, 화학식 (P1)의 화합물과 화학식 (P2)의 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체 제조 방법이 제공된다:

여기서, X는 Br 또는 I일 수 있으며, R⁷은 H이어서 보론산 유도체를 제조하거나, 어느 C₁-C₆-알킬 또는 치환된 C₁-C₆-알킬기이어서 보론산 에스테르 유도체를 제조할 수 있으며, 기능기 -B(OR⁷)₂는 보론산 피나콜 (pinacol) 에스테르와 같은 헤테로사이클을 선택적으로 형성할 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, 화학식 (P2), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에서, Pd(PPh₃)₄, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf) Cl₂), PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂와 같은 팔라듐 복합체의 존재 하에서, 화학식 (P1)의 화합물과 화학식 (P3)의 틴 (tin) 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체 제조 방법이 제공된다:

여기서, X는 Br 또는 I일 수 있고 R⁸은 메틸 또는 n-부틸이다.

본 발명에서 예시된 티아졸 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰 (mole), 용매 등)이 주어지더라도, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건 또한 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물질 또는 용매에 따라 다양하지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차를 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다.

약학적으로 이용되었을 때, 화학식 (I)에 따른 화합물은 일반적으로 약학 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자는 약학 조성물을 제형화하는 데 적합한 매우 다양한 담체, 희석제 또는 부형제 화합물들을 인지하고 있다.

본 발명의 화합물은 종래에 이용된 항원보강제 (adjuvant), 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 약학 조성물 형태 및 그것의 단위 투여량 형태로 사용될 수 있으며, 그러한 형태는 정제 (tablet) 또는 충진된 캡슐 (capsule)과 같은 고체 형태, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼 (emulsion), 엘릭시르 (elixir), 또는 그와 같은 것으로 충진된 캡슐과 같은 액체 형태 (모두 경구용), 또는 비경구 투여를 위한 (피하 투여를 포함) 멸균주사 가능한 용액 형태이다. 그러한 약학 조성물 및 그것의 단위 투여량 형태는 부가 활성 화합물 또는 성분 (principle)을 포함하거나 포함하지 않고 종래 비율로 구성 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 투여량 형태는, 투여되도록 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 적당한 유효량의 활성 성분을 포함할 수도 있다.

본 발명의 티아졸 유도체를 포함하는 약학 조성물은 약학 기술에서 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로, 치료될 조건, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 환자 개개인의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 정황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장 (rectal), 경피 (transdermal), 피하, 정맥내 (intravenous), 근육내 (intramuscular) 및 비강내 (intranasal)를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크 (bulk) 액상 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말 형태를 취할 수 있다. 하지만 더 일반적으로, 상기 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 단위 투여량 형태로 나타낸다. 상기 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상자 및 다른 포유류에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리시킨 단위 형태를 의미하는데, 각각의 단위 형태는 적합한 약학 부형제와 관련하여 바람직한 치료 효과를 얻도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 포함한다. 일반적인 단위 투여량 형태는 액체 조성물의 사전에 충진된 또는 측정된 앰플 (ampoule) 또는 시린지 (syringe), 또는 고체 조성물의 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 티아졸 유도체는 일반적으로 소량 성분 (약 0.1 내지 50 중량% 또는 바람직하게는 1 내지 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 운반체 또는 담체 그리고 바람직한 투여 형태를 형성하는데 유용한 보조물이다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제 (buffer), 현탁액 및 분산제, 착색제 (colorant), 향미제 (flavor) 등의 적합한 수성 (aqueous) 또는 비수성 (nonaqueous) 운반체를 포함할 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어 다음의 성분 또는 유사한 성질을 지닌 화합물을 포함할 수 있다: 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 트라가칸트 검 (gum tragacanth) 또는 젤라틴 (gelatine)과 같은 결합제; 전분 (starch) 또는 락토스 (lactose)와 같은 부형제; 알긴산 (alginic acid), 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수전분 (corn starch)과 같은 붕괴제 (disintegratimg agent); 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate)과 같은 윤활제 (lubricant); 콜로이드성 이산화규소 (colloidal silicon dioxide)와 같은 유동화제 (glidant); 슈크로스 (sucrose) 또는 사카린 (saccharin)과 같은 감미제 (sweetening agent); 또는 박하 (peppermint), 메틸 살리실산염 (salicylate), 또는 오렌지 향과 같은 향미제.

주사 가능 조성물은 일반적으로 주사 가능 무균 식염수 또는 포스페이트-완충 식염수 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 주사 가능 담체에 바탕을 둔다. 위에서 언급했듯이, 그러한 조성물에서 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체는 일반적으로 소량 성분으로서, 종종 0.05 내지 10 중량% 내이며, 나머지는 상기 주사 가능 담체 등이다.

위에서 설명한 경구 투여용 성분 또는 주사 가능 조성물은 단지 대표적인 것이다. 공정 기술뿐만 아니라 또 다른 물질들 등이, 여기서 참조문으로 통합된 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharmaceutical Sciences , 20 th Edition , 2000, Marck Publishing Company , Easton , Pennsylvania ) 5부에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 지효성 (sustained release) 형태로 또는 지효성 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 또한, 대표적인 지효성 물질의 설명은 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharaceutical Sciences )에 통합된 물질에서 발견될 수 있다.

화학식 (I)에 따른 화합물 합성

화학식 (I)에 따른 신규한 티아졸 유도체를, 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 ( Brummond et al ., 1999, J.O.C., 64, 1723-1726)을 사용하여, 몇 개의 합성 입문 방법으로 손쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조할 수 있다. 이제 합성 경로 예들이 설명될 것이다.

다음의 약어는 하기 정의를 각각 의미한다:

Å (Angstrom: 옹스트롬), cm (centimeter: 센티미터), eq (equivalent: 당량), h (hour: 시간), g (gram: 그램), M (molar: 모랄), MHz (Megahertz: 메가헤르츠), μl (mocroliter: 마이크로리터), min (minute: 분), mg (milligram: 밀리그램), ml (milliliter: 밀리리터), mm (millimeter: 밀리미터), mmol (millimole: 밀리몰), mM (millimolar: 밀리모랄), nm (nanometer: 나노미터), rt (room temperature: 실온), BSA (Bovine Serum Albumin: 소 혈청 알부민), CDI (N,N'-carbonyldiimidazole: N,N'-카보닐디이미다졸), CMC (Carboxymethyl Cellulose: 카복시메틸 셀룰로오스), DCC (dicyclohexyl carbodiimide: 디시클로헥실 카보디이미드), DCM (dichloromethane: 디클로로메탄), DIEA (diisopropyl ethylamine: 디이소프로필 에틸아민), DMF (dimethyl formamide: 디메틸 포름아미드), DMSO (Dimethyl Sulfoxide: 디메틸 술폭사이드), EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbo diimidehydro-chloride: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보 디이미드하이드로-클로라이드), HOBt (1-hydroxybenzo triazole: 1-하이드록시벤조 트리아졸), HPLC (High Perfomance Liquid chromatography: 고성능 액체 크로마토그래피), IHC (immunohistochemistry: 면역조직화학), Ins1P (D-myo-inositol-1-phosphate: D-미오-이노시톨-1-포스페이트), LC (Liquid chromatography: 액체 크로마토그래피), MS (Mass Spectrometry: 질량 분광법), NBS (N-bromo succinimide: N-브로모 숙신이미드), NIS (N-iodo succinimide: N-요오도 숙신이미드), NMR (Nuclear Magnetic Resonance: 핵자기공명), PBS (Phosphate Buffered Saline: 포스페이트 완충 식염수), Pd(dppf) Cl₂ ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Ⅱ)chloride complex: [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)클로라이드 복합체), PIs (Phosphoinostitides: 포스포이노시타이드), PI3Ks (Phosphoinositide 3-kinases: 포스포이노시타이드 3-키나아제), PI(3)P (Phosphatidylinosito 3-monophosphate: 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트), PI(3,4)P₂ (Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate: 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트), PI(3,4,5)P₃(Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate: 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트), PI(4)P (Phosphatidylinositol-4-phosphate: 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트), PI(4,5)P₂) (Phosphatidyl inositol-4,5-biphosphate: 포스파티딜 이노시톨-4,5-비포스페이트), PtdIns (Phosphatidylinositol: 포스파티딜이노시톨), PyBOP (Benzotriazole-1-yloxy)tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), SPA (Scintillation Proximity Assay: 섬광 근접 측정법), TEA (triethylamine: 트리에틸아민), TFA (Trifluoroacetic acid: 트리플루오로아세트산), THF (Tetrahydrofuran: 테트라하이드로푸란), TLC (Thin Layer Chromatography: 얇은 막 크로마토그래피), UV (Ultraviolet: 자외선).

본 발명에 예시된 티아졸 유도체는 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 손쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 일반적이거나 바람직한 실험 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어지더라도, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건 또한 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물질 또는 용매에 따라 다양하지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차를 사용하여, 당업자에 의해 결정될 수 있다.

다음의 도식들에 예시된 방법에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같다.

일반적으로, 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체를, 종래 방법 또는 마이크로파-응용 기술 (microwave-assisted technique)로 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 ( Kodomari et al ., 2002, Tetrahedron Lett ., 43, 1717-1720)을 사용하여, 몇 개의 합성 입문 방법으로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 (cationinc) 염은,공용매 (co-solvent)에서 일반적으로 1 당량의 적당한 염기와 산 형체를 반응시킴으로써 손쉽게 제조된다. 전형적인 염기는 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 메톡사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 벤자틴 (benzathine), 콜린 (choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (meglumine), 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 상기 염은 농축하여 건조 또는 비용매 (non-solvent)를 첨가함으로써 분리된다. 일부 경우, 상기 염은 상기 산 용액과 상기 양이온 용액 (소듐 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레이트)을 혼합하여 제조한 후, 용매를 사용하여 바람직한 양이온 염을 침전시키거나, 농축 및 비용매 첨가로 분리할 수 있다.

화학식 (I)에 따른 화합물의 중간체 제조 방법

X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 성질에 따라 다른 합성 방법이 화학식 (I)의 화합물 합성을 위해 선택될 수 있다.

금속 촉매 교차-결합 반응을 통해 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 아릴 할라이드(halide) (P1)[여기서, X는 Br 또는 I일 수 있다]와 보론산 또는 에스테르 (P2)[여기서, R⁷은 H이어서 보론산 유도체, 또는 알킬 또는 치환된 알킬기이어서 보론산 에스테르 유도체를 형성할 수 있음]사이의 스즈키 (Suzuki) 결합 반응에 의해 얻어질 수 있으며, 보론산 피나콜 에스테르와 같은 고리를 형성하는 -B(OR⁷)₂를 선택적으로 포함할 수 있다 (하기 도식 1)(Bellina et al., 2004, Synthesis, 2419).

Pd(PPh₃)₄, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf) Cl₂), PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂와 같은 다른 팔라듐 복합체를 아마도 PPh₃과 같은 포스핀 리간드와 함께 사용할 수 있다. TEA, DIEA, NaOMe 또는 NaOEt와 같은 소듐 알코올레이트, KF, 또는 K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃과 같은 카보네이트 염과 같은 다른 유기 또는 무기 염기를 사용할 수 있다. 상기 용매 또는 용매 혼합물은 THF, 톨루엔, 디옥산, MeOH, MeCN, DMF, 물 등에서 선택될 수 있다. 염기, (P1)과 (P2)의 성질에 따라 용매 또는 용매 혼합물을 선택할 수 있다. 그 결과로 얻은 반응 혼합물을 불활성 (inert) 대기 하에, 다른 온도에서, 아마도 마이크로파를 작동시켜 가열할 수 있다. 상기 기재된 모든 다양한 조합으로 사용될 수 있다.

도식 1

아릴 할라이드 (P1)[여기서, X는 Br 또는 I일 수 있다]와 틴 (tin) 시약 (P3)[여기서, R⁸은 메틸 또는 n-부틸이다] 사이의 반응에 관련하여, 화학식 (I)의 화합물 제조를 위해 스틸 (Stille) 결합을 사용할 수 있다 (하기 도식 2). Pd(PPh₃)₄, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf) Cl₂), PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂와 같은 다른 팔라듐 복합체로, 아마도 PPh₃과 같은 포스핀 리간드 및 LiCl 또는 ZnCl₂와 같은 클로라인 (chlorine) 염을 첨가하여 상기 반응을 촉매할 수 있다.

도식 2

만일 화학식 (I)에 따른 화합물을 얻기 데 상기 설정된 금속 촉매 교차-결합 반응 조건을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려진 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다.

당업자에게 잘 알려진 적당한 상호전환 (interconversion) 기술을 사용하여, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 치환시킬 수 있다. R⁴가 H일 때, 화학식 (Ia)의 화합물 [여기서, R³이 T1 또는 T2일 수 있다]을 친전자성 (electrophilic) 치환을 통해 더 기능화 (functionalized)할 수 있다 (하기 도식 3). 예를 들어, 클로로술폰산으로 클로로술폰화 (chlorosulfonation)한 후, PCl₅/POCl₃과 반응시켜, 대응하는 술포닐 클로라이드 (P4)를 얻을 수 있다.

중간체 (P4)를, 예를 들어 TEA, DIEA, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서, 아민, HNR⁹R¹⁰[여기서, R⁹와 R¹⁰은 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬 (예를 들어, 알릴, 2-하이드록시에틸)로부터 선택되며, 선택적으로 -NR⁹R¹⁰가 고리를 형성할 수 있으며, 선택적으로 치환된 피페리딘 (예를 들어, 3-하이드록시피페리딘-1-일, 4-하이드록시피페리딘-1-일), 선택적으로 치환된 모르폴린 (예를 들어, 포르폴린-4-일) 및 선택적으로 치환된 8-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸)과 같은 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택될 수 있다]과 더 반응시켜, 화학식 (Ib)의 화합물[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R⁴는 SO₂NR⁹R¹⁰이다], 아미노 술포닐 (상기 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있는데, 여기서 R³은 T1 또는 T2일 수 있다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 브롬화 (bromination), 니트로화 (nitration), 포르밀화 (formylation), 아실화 (acylation) 등과 같은 다른 친전자성 치환을 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 수행할 수 있다 (예를 들어, Beaton et al ., 1976, J. Chem . Soc ., Perkin I, 2355-2363). 화학식 (Ia)의 화합물을, 알킬 리튬과 같은 적당한 염기로 탈양성자화 (deprotonated)하여, 중간체 (P5)를 얻어, 친전자체와 더 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 중간체 (P5)를 CO₂와 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물 [여기서, R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 COOH이다]을 얻을 수 있다 ( Beaton et al ., 1976, 상기).

도식 3

또한, 화학식 (Ic)의 화합물을 에스테르 (Id)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R⁴는 CO₂Alk (여기서, Alk는 C₁-C₆-알킬기, 선택적으로 치환된 알킬일 수 있다)이다]의 비누화를 통해 얻을 수 있다 (도식 3). 화합물 (Id)을 (P1)과 적당한 치환된 티오펜 (P2) 또는 (P3) 사이의 교차-결합 반응을 통해 제조할 수 있다.

화학식 (Ic)의 화합물을 대응하는 아미드 (Ie)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 R⁴는 CO₂NR¹¹R¹²인, 상기 정의된 바와 같은 아미노 카보닐이고, R³은 T1 또는 T2일 수 있다]로 더 치환시킬 수 있다 (하기 도식 4). DCC, EDC, HOBt, PyBOP 등과 같은 활성화제 (activating agent)의 존재 하에서, 대응하는 카복실산 (Ic)과 아민 HNR¹¹R¹²[여기서, R¹¹과 R¹²는 H, 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택되며, 선택적으로 -NR¹¹R¹²가 고리를 형성할 수 있으며, 선택적으로 치환된 모르폴린 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 선택적으로 치환된 피페리딘 (예를 들어, 4-하이드록시피페리딘-1-일, 3-하이드록시피페리딘-1-일)과 같은 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택될 수 있다]을 결합시켜 아미드 (Ie)를 얻을 수 있다. 상기 결합제의 성질에 따라 TEA 또는 DIEA와 같은 염기의 추가가 필요할 수 있다. DCM, DMF, MeCN 사이에서 용매를 선택하거나, 그러한 치환에 적합한 다른 용매들이 선택될 수 있다.

도식 4

우선, 옥살릴 (oxalyl) 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적당한 시약을 사용하여, 카복실산 (Ic)를 대응하는 산 클로라이드 (P6)로 치환시킬 수 있다. 피리딘, DIEA, TEA 등과 같은 염기의 존재 하에서, 그 결과로 얻은 산 클로라이드를 아민 HNR¹¹R¹²(상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜, 화학식 (Ie)의 화합물 [화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R⁴는 CO₂NR¹¹R¹²이다]을 얻을 수 있다.

낮은 비등점을 지닌 아민을 제조하기 위하여, 마이크로파의 작동 하에 용매로 사용된 아민 HNR¹¹R¹² (여기서, R¹¹과 R¹²는 상기 정의된 바와 같음)에서 에스테르 (Id)를 가열하여 화학식 (Ie)의 화합물을 얻을 수 있다.

리튬 트리(tri)-tert-부톡시알루미노하이드라이(butoxyaluminohydride) (tBuO)₃A1HLi)와 같은 하이드라이드를 첨가하여 중간체 (P6)를 환원시켜, 화학식 (If)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 CH₂OH이다]의 알코올을 제조할 수 있다. 스원 (Swern) 또는 데스 마틴 (Dess Martin) 산화 (oxidation)와 같은 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 알코올 (If)을 산화시켜, 화학식 (Ig)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 C(O)H이다]의 대응하는 알데히드 (aldehyde)를 얻을 수 있다.

화학식 (If)의 알코올 [화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 CH₂OH이다]을 다음 두 단계 방법을 통해, 대응하는 티에닐 아세토니트릴 (Ih)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R³은 T1 또는 T3이고 R⁴는 CH₂CN이다]로 더 치환시킬 수 있다: 상기 일차 알코올을 트리플레이트 (triflate) 또는 클로라인과 같은 적당한 이탈기 (leaving group)로 치환; 및 친핵체 (nucleophile)로서 NaCN을 사용하여 SN² 반응.

알데히드 (Ih)를 환원적 아미노화 (reductive amination)를 통해 더 치환시켜, 화학식 (Ii)의 화합물 [화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 -CH₂NR¹³R¹⁴(여기서, R¹³과 R¹⁴는 H, 알릴과 같은 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택됨)이다]을 얻을 수 있다.

도식 5

한 개 또는 두 개 단계를 통해 알데히드 (Ih)의 환원적 아미노화를 수행할 수 있다. 아민 R¹³R¹⁴NH (여기서, R¹³과 R¹⁴는 H, 알릴과 같은 선택적으로 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택됨)과 알데히드 (Ih)를 NaHB(OAc)₃ 또는 NaBH₃CN과 같은 환원제의 존재 하에서 혼합시켜, 첫 번째 단계에서 화학식 (Ii)의 화합물을 얻을 수 있다. 우선, 대응하는 이민 (imine) 중간체를 분리한 후, NaBH₄와 같은 적당한 시약 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 시약으로 환원을 수행할 수 있다.

티오펜 카브알데히드 (carbaldehyde)(Ih)를 대응하는 티오펜 카보니트릴 (carbonitrile)(Ik)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서, 상기 기재된 바와 마찬가지로 R³은 T1 또는 T2이고 R⁴는 CN이다]로 치환시킬 수 있다. 70℃에서 EtOH/THF의 1:1 혼합물에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 10eq 및 피리딘 10eq와 함께 알데히드 (Ih)를 가열하여, 카브알데히드 옥심 (oxime)(Ij)[화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 R⁴는 CHNOH이다]을 얻을 수 있다. 알데히드 (Ih)를 70℃에서 아세토니트릴에서 구리 아세테이트와 반응시켜 대응하는 카보니트릴 (Ik)로 더 치환시킬 수 있다. 또한, 마이크로파의 작동 하에서, DMF에서 티오펜 카브알데히드 (Ih)를 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 메실 클로라이드와 반응시켜, 단일 용기 (one-pot) 방법으로 카보니트릴 (Ik)을 제조할 수 있다.

도식 6

(P1)과 적당한 치환된 티오펜 (P2) 또는 (P3) 사이의 반응을 수행하여, 금속 촉매 교차-결합 반응으로부터 직접적으로 화학식 (Ia) 내지 (Ik)의 화합물을 얻을 수 있다.

보론산 또는 에스테르 (P2)는 다양한 공급원 (source)으로부터 시판되거나, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 하기 실시예에 설명된 대로 합성할 수 있다. 알코올 또는 디올 (diol)의 존재 하에서 (P2a)를 가열하여, 대응하는 보론산 에스테르 (P2b)로 치환시킬 수 있다 (하기 도식 7). 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 보론산 에스테르 (P2b)를 다른 보론산 에스테르로 치환시킬 수 있다.

화학식 7

피나콜 보론산 에스테르 (P2c)를, 대응하는 티오펜 할라이드 (P4)[여기서, X는 Br 또는 I 등이다]와 bis(피나콜라토(pinacolato))디보론 (P5) 또는 피나콜 보란 (P6) 사이의 금속 결합 반응을 통해 제조할 수 있다 (하기 도식 8). Pd(PPh₃)₄, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (Pd(dppf) Cl₂), PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂와 같은 다른 팔라듐 복합체로, 아마도 PPh₃과 같은 포스핀 리간드를 첨가하여 상기 반응을 촉매할 수 있다.

TEA, DIEA, KF, KOH, 또는 K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃과 같은 카보네이트 염과 같은 다른 유기 또는 무기 염기를 사용할 수 있다. 상기 용매 또는 용매 혼합물은THF, 톨루엔, 디옥산, MeOH, MeCN, DMF, 물 등에서 선택될 수 있다. 그 결과로 얻은 반응 혼합물을 불활성 대기 하에, 다른 온도에서, 아마도 마이크로파를 작동시켜 가열할 수 있다. 상기 기재된 모든 다양한 조합으로 사용될 수 있다.

도식 8

우선, 티오펜 할라이드 (P4)를 대응하는 티오펜 그리냐르 (Grignard) 시약 (R7)으로 치환시켜, 예를 들어 B(OMe)₃과 같은 트리알킬보레이트 (trialkylborate)와 반응시킬 수 있다. 그런 후, 산성 워크업 (work-up)을 수행하여 대응하는 보론산 (P2a)을 얻거나, 또는 적당한 알코올 또는 디올 R⁷OH로 처리하여 대응하는 보론산 에스테르 (P2b)를 얻을 수 있다.

2-비치환 티오펜 유도체 (P8)로부터 이리듐 (iridium) 촉매 반응을 통해 직접적인 2-보릴화 (borylation)를 달성할 수 있다 (하기 도식 9). 1/2[Ir(OMe)(COD)]₂ 및 4,4'-디(di)-tert-부틸-2,2'-비피리딘로부터 생성된 이리듐(I) 복합체가 bis(피나콜라토)디보론에 비례한 화학량 적량 (stoichiometric amount)으로 티오펜 유도체의 직접적인 보릴화를 촉매시켜, 티오펜-2-보론산 에스테르 (P2c')를 얻을 수 있다.

도식 9

만일 보론산 에스테르 또는 산 (P2)을 얻는 데 상기 설정된 결합 조건을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려진 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다.

유기주석 (organotin) 시약 (P3)은 다양한 공급원으로부터 시판되거나, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 합성할 수 있다.

화학식 (P1)의 화합물 [여기서, X는 Br 또는 I이다]을, Br₂, I₂ 또는 NBS, NIS와 같은 시약으로 대응하는 티아졸 (P9)을 할로겐화하여 제조할 수 있다 (하기 도식 10). R¹의 성질에 따라, 상기 할로겐화 이전에 이차 아민의 보호 단계 (예를 들어, PG는 아세틸 또는 쉽게 제거될 수 있는 다른 기능기이다)가 필요할 수도 있다.

도식 10

티아졸 (P9)은 다양한 공급원으로부터 시판되거나, 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜을 사용하는 ( Kodomari et al ., 2002, 상기), 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기 티아졸 (P9)을 두 개의 단계 (하기 도식 11)를 통해 얻을 수 있다. 우선, 예를 들어 Br₂를 사용하여 브롬화를 하거나, 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화를 하여, 케톤 (P10)의 α-할로겐화로부터 시작하여, 중간체 (P11)을 얻을 수 있다. 또한 중간체 (P11)에서 "할(Hal)"은, 하이드록시(토실옥시)요오도벤젠과 같은 적당한 시약으로 유도될 수 있는 토실옥시 (tosyloxy)기일 수 있다. 그런 다음, 중간체 (P11)를 적당한 용매, 바람직하게는 극성 (polar) 용매, 예를 들어 EtOH에서, 치환된 티오우레아 (thiourea) R¹NHC(S)NH₂ (P12) 용액에 첨가하여, 중간체 (P9)를 얻을 수 있다. 상기 중간체 (P11)를 티오우레아와 반응시켜, 티아졸 (P13)을 얻고, 이는 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, R¹ [여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같음]으로 더 치환될 수 있다.

도식 11

상기 합성 도식 11에 사용된 티오우레아 (P12)는 다양한 공급원으로부터 시판되거나, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 합성할 수 있다.

예를 들어, 하기 도식 12 (경로 A)에 도시된 대로, 환류 하 THF에서 아민 R¹NH₂염, 바람직하게는 HCl 염과 포타슘 티오시아네이트를 동등몰농도 (equimolarity)로 결합시켜, 상기 티오우레아 (P12)를 얻을 수 있다.

도식 12

상기 도식 12 (경로 B)에 도시된 대로, 우선 상기 아민 R¹NH₂를 에톡시카보닐 이소티오시아네이트와 활성화시켜, 에톡시카보닐 티오우레아 중간체를 얻을 수 있다. 산성 조건, 예를 들어, 농축 HCl 하에서 탈보호하자마자, 바람직한 티오우레아 (P12)가 방출된다. 또한, 상기 도식 12 (경로 C)에 도시된 대로, 상기 아민 R¹NH₂를, 벤조일 클로라이드를 암모늄 티오시아네이트에 첨가하여 얻은 벤조일 이소티오시아네이트와 활성화시켜, 벤조일 티오우레아 중간체를 얻을 수 있다. 염기 조건, 예를 들어 NaOH 하에서 탈보호하자마자, 바람직한 티오우레아 (P12)가 방출된다. 대안적으로, 상기 도식 12 (경로 D)에 도시된 대로, 아민 R¹NH₂를 티오포스겐 (thiophosgene)과 반응시킨 후, 암모늄을 첨가할 수 있다. 만일 N-치환된 티오우레아 (P12)를 얻는 데 상기 설정된 합성 방법을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려져 있는 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다.

화학식 (I)에 따른 화합물의 중간체 제조 방법

또 다른 일반적인 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 당업자에게 잘 알려져 있는 적당한 상호전환 기술을 사용하여, 화학식 (I)의 다른 화합물들로 변형시킬 수 있다.

만일 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I)의 화합물 합성을 위해 필요한 중간체를 얻는 데 상기 설정된 일반적인 합성 방법을 적용할 수 없다면, 당업자에게 알려져 있는 적당한 제조 방법이 사용되어야만 한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 각각에 대한 합성 경로는 분자 각각의 특이적 치환기 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 다를 것이며; 그러한 요인들 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는 다음을 참조: Philip J. Kocienski, in " Protecting Groups ", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in " Protective Groups in Organic Synthesis ", Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999.

본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발로부터 결정화에 의해 용매 분자와 관련하여 분리될 수 있다. 염기 중심 (center)을 포함하는 화학식 (I)에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 종래 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 (free) 염기 용액은 순수한 또는 적합한 용액에서 적합한 산으로 처리될 수 있으며, 그 결과로 얻은 염은 여과 또는 상기 반응 용매의 진공 상태 하에서 증발에 의해 분리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 적합한 염기로 화학식 (I)의 화합물 용액을 처리하여, 유사한 방법으로 얻어질 수 있다. 두 가지 유형의 염이 형성되거나 이온-교환 수지 기술을 사용하여 상호전환될 수 있다.

이하에서, 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 일부 실시예로 설명되어야 한다.

상업적으로 이용가능한 다음의 개시 물질들이 사용되었다:

PyBOP (Novabiochem: 노바바이오켐사), 2-(트리부틸스탄닐(stannyl))티오펜 (Aldrich: 알드리히사), 5-(디하이드록시보릴)-2-티오펜카복실산 (Acros: 아크로스사), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜 (Boron-Mol: 보론-몰사), 5-포르밀-2-티오펜보론산 (알드리히사), 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (알드리히사), 피나콜 (알드리히사), (트리메틸실릴)디아조메탄 2N 용액 (알드리히사), Pd(dppf)Cl₂ (Avocado: 아보카도사), 세슘 카보네이트 (Fluka: 플루카사), 포타슘 플루오라이드 (플루카사), 구리 아세테이트 (플루카사), 알릴아민 (플루카사), 모르폴린 (플루카사), 에탄올아민 (플루카사), 4-하이드록시피페리딘 (알드리히사), 3-하이드록시피페리딘 (알드리히사), MeOH 암모니아 2N 용액 (알드리히사), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (알드리히사), 클로로술폰산 (플루카사), 포스포러스 펜타클로라이드 (phosphorous pentachloride)(알드리히사), 포스포러스 옥사이드 클로라이드 (알드리히사), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (플루카사).

하기 설명된 실시예에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이터를 다음과 같이 얻는다: HPLC: 컬럼 워터스 시메트리 (Column Waters Symmetry) C8 50 x 4.6mm, 조건: MeCN/H₂O, 5 내지 100% (8분), 최대 플롯 (plot) 230-400nm; 질량 스펙트럼: PE-SCIEX API 150 EX (APCI 및 ESI), LC/MS 스펙트럼: 워터스 (Waters) ZMD (ES); ¹H-NMR: 브루커 (Bruker) DPX-300MHz.

제조용 HPLC 정제는 컬럼 프렙 (Prep) 노바-팩 (Nova-Pak)®HR C186μm 60Å, 40 x 30mm (최대 100mg) 또는 엑스테라 (XTerra)®프렙 MS C8, 10μm, 50 x 300mm (최대 1g)이 장착된 HPLC 워터스 프렙 (Prep) LC 4000 시스템으로 수행한다. 모든 정제는 MeCN/H₂O 0.09% TFA의 농도 구배로 수행한다. 반(semi)-제조용 역상 HPLC는 컬럼 수펠코실 (Supelcosil)^TM ABZ + Plus (25cm x 21.2mm, 12μm); 254nm 및 220nm에서 UV 검출; 흐름 20ml/분 (최대 50mg)가 장착된 바이오타제 파랄렉스 플렉스 시스템 (Biotage Parallex Flex System)으로 수행한다. TLC 분석은 머크 프리코티드 (Merck Precoated) 60 F₂₅₄플레이트에서 수행한다. 섬광 크로마토그래피에 의한 정제는 용리액으로서 시클로헥산/EtOAc 또는 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, SiO₂ 지지체 (support)에서 수행한다.

상기 마이크로파 화학은 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry) 사의 단일 모드 (mode) 마이크로파 반응기, 엠리스 (Emrys)™ 옵티마이저 (Optimiser)에서 수행한다.

중간체 1: N-(5-요오도-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 제조 (중간체 (P1), 여기서 R¹은 C(O)CH₃이고, R²는 CH₃이고 X는 I이다)

MeCN (100ml)의 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (5g; 32.01mmol; 1eq) 용액에 N-요오도숙신이미드 (8.642g; 38.41mmol; 1.2eq.)를 첨가한다. 그 결과로 얻은 균질 용액을 실온에서 교반한다. 5분 후, 침전물이 형성된다. 상기 침전물을 여과하고 차가운 MeCN으로 세척한다. 중간체 1의 첫 번째 배치 (batch)를 회색이 도는 흰색 고체 (5.072g; 57%)로 얻는다. 모액 (mother liquor)을 증발시키고 EtOAc에서 용해시킨다. 상기 물질을 두 번 소량 (fraction)의 Na₂S₂O₃ 1N 용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 여과하고 증발시킨 후, 그 결과로 얻은 고체를 MeCN에서 현탁시킨 후, 여과 및 진공 상태 하에서 건조하여, 중간체 1의 두 번째 배치를 회색이 도는 흰색 고체 (1.813g; 20%)로 얻는다. 상기 반응물의 전체 수율 은 77%이다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.88 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 12.02 (s, 1H). M^-(ESI): 281.02; M⁺(ESI): 283.09. HPLC, Rt: 2.55min (순도: 100%).

중간체 2: 메틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)티오펜-2-카복실레이트 제조 (중간체 P2c, 여기서 R⁵ = R² = H이고, R⁴는 C(O)CH₃이다)

단계 1: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)티오펜-2- 카복실산

5-(디하이드록시보릴)-2-티오펜카복실산 (1g; 5.82mmol; 1eq.)을 Et₂O (100ml)와 MeOH (5ml)의 혼합물에 용해시킨다. 피나콜 (687.2mg; 5.82mmol; 1eq.)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 반응을 종결하기 위해, 약간의 피나콜 (200mg; 1.7mmol; 0.3eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 더 교반한다. 물 (50ml)을 첨가하고 두 개의 상 (phase)을 분리한다. 수상 (aqueous phase)을 에테르 (50ml)로 추출한다. 수집된 유기상 (organic phase)을 MgSO₄로 건조하고, 여과 및 증발시켜, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실산을 회색이 도는 흰색 고체 (1.33g; 90%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.13 (s, 12H), 7.37 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.8Hz, 1H), 13.12 (s, 1H). M^-(ESI): 253. HPLC, Rt: 0.98min (순도: 100%).

단계 2: 메틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)티오펜-2-카복실레이트

5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실산 (1.33g 5.23mmol; 1eq.)을 MeOH (60ml) 및 톨루엔 (14ml)에서 용해시킨다. (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (7.85ml; 2M; 15.70mmol; 3eq.)을 적하 (dropwise)한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 반응을 종결하기 위해, (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (7.85ml; 2M; 15.70mmol; 3eq.)을 첨가한다. 3시간 후, 상기 전환을 종결한다. 용매들을 증발시키고, 그 결과로 얻은 고체를 MeOH에서 재결정 (recrystallized)하여, 중간체 2를 회색이 도는 흰색 고체 (1087mg; 77.5%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 1.29 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.56 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.8Hz, 1H)). M⁺(ESI): 269.23. HPLC, Rt: 1.83min (순도: 99.67%).

실시예 1: N-[5-(5- 포르밀 -2- 티에닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (1)

(1)

중간체 1, N-(5-요오도-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (3.300g; 11.70mmol; 1eq.), 5-포르밀-2-티오펜보론산 (2.737g; 17.55mmol; 1.50eq.), 트리에틸아민 (4.86ml; 35.09mmol; 3eq.)을 DMF (70ml)에서 용해시킨다. 상기 혼합물을 아르곤 (argon)으로 탈기 (degassed)한 후, Pd(dppf)Cl₂ (428mg; 0.58mmol; 0.05eq.)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 95℃에서 가열한다. 상기 용매들을 증발시키고, 조혼합물을 THF에서 현탁한다. 상기 조혼합물을 여과하여, 화합물 (1)을 갈색 고체 (864mg; 28%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.45 (d, J = 3.8Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.8Hz, 1H)). 9.96 (s, 1H), 12.44 (s, 1H). M^-(ESI): 265.10; M⁺(ESI): 267.14. HPLC, Rt: 2.77min (순도: 93.3%).

실시예 2: N-(5-{5-[( 알릴아미노 ) 메틸 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2)

(2)

단계 1: N-(5-{5-[(E)-( 알릴이미노 ) 메틸 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드

무수 마그네슘 술페이트 (94mg; 0.78mmol; 4.15eq.) 및 화합물 (1), N-[5-(5-포르밀-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (50mg; 0.19mmol; 1eq.)를 건조 THF (5ml)의 알릴아민 (17μ; 0.23mmol; 1.20eq.) 및 아세트산 (16μl; 0.28mmol; 1.50eq.) 용액에 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 무수 THF 및 DCM으로 헹구어, N-(5-{5-[(E)-(알릴이미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드를 얻는다. 상기 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다 (57.3mg, 정량).

단계 2: N-(5-{5-[( 알릴이미노 ) 메틸 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아 세트아미드 (2)

상기 기재된 대로 단계 1에서 얻은 N-(5-{5-[(E)-(알릴이미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (57.3mg; 0.19mmol; 1eq.)을 4ml의 MeOH에서 용해시킨다. NaBH₄ (7.1mg; 0.19mmol; 1eq.)를 첨가한다. 하룻밤이 지난 후, 두 번 소량의 NaBH₄ (7.1mg; 0.19mmol; 1eq.)를 첨가하여, 상기 환원을 종결한다. 물을 첨가해 상기 반응물 (2ml)을 냉각하고 상기 용매들을 농축한다. 수상을 HCl 1N으로 산성화하고 AcOEt로 세척한 후, NaHCO₃로 염기화하고, 목적 생성물을 AcOEt로 추출한다. 수집된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 여과 및 농축하여, 화합물 (2)을 주황색 고체 (24.1mg; 42%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 2.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.11 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 12.13 (m, 1H). M^-(ESI): 306.19; M⁺(ESI): 308.24. HPLC, Rt: 1.82min (순도: 80.6%).

실시예 3: N-{5-[5-( 하이드록시메틸 )-2- 티에닐 ]-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일} 아 세트아미드 (3)

(3)

상기 기재된 대로 얻은 화합물 (1), N-[5-(5-포르밀-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (25mg; 0.09mmol; 1eq.)를 MeOH (2ml)에서 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (borohydride)(3.6mg; 0.09mmol; 1eq.)를 첨가한다. 하룻밤이 지나, 두 번 소량의 NaBH₄ (7.1mg; 0.19mmol; 1eq.)를 첨가하여, 상기 환원을 종결한다. 물을 첨가하여 상기 반응물 (1ml)을 냉각하고, 상기 용매들을 농축한다. 수상을 HCl 1N으로 중화하고, 목적 생성물을 AcOEt로 추출한다. 수집된 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조한 후, 여과 및 농축하여, 화합물 (3)을 주황색 고체 (19.4mg; 77%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.61 (d, J = 6Hz, 2H), 5.51 (t, J = 6Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.8Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.15 (brs, 1H). M^-(ESI): 267.15; M⁺(ESI): 269.20. HPLC, Rt: 2.26min (순도: 90.1%).

실시예 4: 5-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복 실 산 (4)

(4)

중간체 1, N-(5-요오도-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (550mg; 1.95mmol; 1eq.), 5-(디하이드록시보릴)-2-티오펜카복실산 (335.3mg; 1.95mmol; 1eq.), 세슘 카보네이트 (1397.5mg; 4.29mmol; 2.20eq.), Pd(dppf)Cl₂ (57.1mg; 0.08mmol; 0.04eq.) 및 DMF (8ml)과 물 (4ml)을 차례대로 마이크로파 반응기에 넣는다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어내고, 마이크로파의 작동 하에 10분 동안 150℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 여과지 (paper filter)를 통해 여과한 후, HCl 1N 용액 (10ml)로 희석하고, 목적 생성물을 EtOAc로 추출한다. 수집된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과 및 증발시킨다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (4)을 회색이 도는 흰색 고체 (125mg; 22.7%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.14 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.21 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.30 (s, 1H), 13.15 (brs, 1H). M^-(ESI): 281; M⁺(ESI): 283. HPLC, Rt: 2.54min (순도: 99.9%).

실시예 5: N-{4- 메틸 -5-[5-(모르폴린-4- 일카보닐 )-2- 티에닐 ]-1,3-티아졸-2-일} 아세트아미드 (5)

(5)

상기 기재된 대로 얻은 화합물 (4), 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실산 (24mg; 0.09mmol; 1eq.)을 THF (4ml)에서 용해시킨다. PyBOP (66.4mg; 0.13mmol; 1.50eq.), DIEA (0.03ml; 0.17mmol; 2eq.) 및 모르폴린 (0.02ml; 0.26mmol; 3eq.)을 연속해서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 상기 용매들을 증발시키고 CH₃CN을 첨가한다. 그 결과로 얻은 침전물을 여과하여, 화합물 (5)을 노란색 고체 (5mg; 33%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.14 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.55-3.78 (m, 8H), 7.15 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.15 (brs, 1H). M^-(ESI): 350.06; M⁺(ESI): 352.06. HPLC, Rt: 2.61min (순도: 97.2%).

실시예 6: N-[4- 메틸 -5-(2- 티에닐 )-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (6)

(6)

중간체 1, N-(5-요오도-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2g; 7.09mmol; 1eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.52g; 0.71mmol; 0.10eq.)을 DMF (35ml)에서 용해시킨다. 2-(트리부틸스탄닐)티오펜 (2.68ml, 8.44mmol; 1.19eq.)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 씻어내고, 1시간 30분 동안 100℃에서 가열한다. 용매들을 증발시킨 후, 조혼합물을 EtOAc(100ml)에서 용해시키고, 물 (3 x 100ml)로 세척한다. 수상을 수집하고 EtOAc (2 x 50ml)로 추출한다. 수집된 유기상을 식염수로 세척하고 MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 증발시킨 후, 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (6)을 회색이 도는 흰색 분말 (1.24g; 73.5%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.16 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 3.8, 5.3Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.1, 3.8Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 5.3Hz, 1H), 12.19 (s, 1H). M^-(ESI): 237.01; M⁺(ESI): 239.01. HPLC, Rt: 3.01min (순도: 98.7%).

실시예 7: N-(5-{5-[(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)카보닐]-2- 티에닐 }-4- 메 틸-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (7)

(7)

화합물 (4), 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실산 (50mg; 0.18mmol; 1eq.)을 THF (8ml)에서 용해시킨다. PyBOP (138.2mg; 0.27mmol; 1.50eq.), 4-하이드록시피페리딘 (53.7mg; 0.53mmol; 3eq.) 및 DIEA (0.06ml; 0.35mmol; 2eq.)를 연속해서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 용매들을 증발시키고 조생성물을 MeCN에서 현탁한 후, 여과하고 MeCN으로 여러 번 세척하여, 화합물 (7)을 갈색 고체 (15.2mg; 23%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 1.30-1.45 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H), 4.80 (d, J = 6Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6Hz, 1H), 12.18 (brs, 1H). M^-(ESI): 364.12; M⁺(ESI): 366.10. HPLC, Rt: 2.35min (순도: 97.9%).

실시예 8: N-(5-{5-[(3- 하이드록시피페리딘 -1-일)카보닐]-2- 티에닐 }-4- 메 틸-1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (8)

(8)

상기 기재된 대로 얻은 화합물 (4), 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실산 (40mg; 0.14mmol; 1eq.)을 THF (8ml)에서 용해시킨다. PyBOP (110.6mg; 0.21mmol; 1.50eq.), 3-하이드록시피페리딘 (43.0mg; 0.43mmol; 3eq.) 및 DIEA (0.05ml; 0.28mmol; 2eq.)를 연속해서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 용매들을 증발시키고 조생성물을 MeCN에서 현탁한 후, 여과하고 MeCN으로 여러 번 세척하여, 화합물 (8)을 회색이 도는 흰색 고체 (35.6mg; 65%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 1.38-1.52 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.86-4 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.18 (brs, 1H). M^-(ESI): 364.12; M⁺(ESI): 366.11. HPLC, Rt: 2.48min (순도: 94.5%).

실시예 9: N-(5-{5-[(3- 하이드록시피페리딘 -1-일) 술포닐 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (9)

(9)

단계 1: 5-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]티오펜-2- 술포닐 클로라이드

화합물 (6), N-[4-메틸-5-(2-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (500mg; 2.10mmol; 1eq.)를 DCM (30ml)에서 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DCM (30ml)에 용해시킨 클로로술폰산 (0.70ml; 10.49mmol; 5eq.)을 15분에 걸쳐 적하한다. 분홍색이 된 상기 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 포스포러스 펜타클로라이드 (873.7mg; 4.20mmo; 2eq.) 및 포스포러스 옥사이드 클로라이드 (0.78ml; 8.39mmol; 4eq.)를 연속해서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 얼음에 쏟아붓고, 목적 생성물을 두 번 소량의 EtOAc로 추출한 후, MgSO₄로 건조하고 증발시켜, 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3- 티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드를 노란색 고체 (650mg; 92%)로 얻는다. M^-(ESI): 335.08; M⁺(ESI): 337.08.

단계 2: N-(5-{5-[(3- 하이드록시피페리딘 -1-일) 술포닐 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (9)

단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (110mg; 0.33mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 3-하이드록시피페리딘 (66.1mg; 0.65mmol; 2eq.) 및 DIEA (0.17ml; 0.98mmol; 3eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 DCM에서 용해시키고 NH₄Cl 포화 용액 및 물로 세척한 후, MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 증발시킨 후, 화합물 (9)을 회색이 도는 흰색 고체 (35mg; 26.5%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 0.88-1.04 (m, 1H), 1.17-1.35 (m, 1H), 1.46-1.63 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.80 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12 (brs, 1H). M^-(ESI): 400.20; M⁺(ESI): 402.10. HPLC, Rt: 2.90min (순도: 99.2%).

실시예 10: N-(5-{5-[(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 술포닐 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (10)

(10)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (110mg; 0.33mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 4-하이드록시피페리딘 (66.1mg; 0.65mmol; 2eq.) 및 DIEA (0.17ml; 0.98mmol; 3eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 DCM에서 용해시키고 NH₄Cl 포화 용액 및 물로 세척한 후, MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 증발시킨 후, 화합물 (10)을 회색이 도는 흰색 고체 (33mg; 23%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 1.40-1.60 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.71 (d, J = 3Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.5Hz, 1H), 12.18 (brs, 1H). M^-(ESI): 400.20; M⁺(ESI): 402.10. HPLC, Rt: 2.86min (순도: 100%).

실시예 11: N-[5-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노] 술포닐 }-2- 티에닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (11)

(11)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (110mg; 0.33mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 에탄올아민 (39.9mg; 0.65mmol; 2eq.) 및 DIEA (0.17ml; 0.98mmol; 3eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 DCM에서 용해시키고 NH₄Cl 포화 용액 및 물로 세척한 후, MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 증발시킨 후, 화합물 (11)을 회색이 도는 흰색 고체 (36.5mg; 30%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.88 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H). M^-(ESI): 360.11; M⁺(ESI): 362.06. HPLC, Rt: 2.36min (순도: 97.5%).

실시예 12: N-(5-{5-[( 알릴아미노 ) 술포닐 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (12)

(12)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (110mg; 0.33mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 알릴아민 (0.034ml; 0.46mmol; 1.40eq.) 및 DIEA (0.17ml; 0.98mmol; 3eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (12)을 회색이 도는 흰색 고체 (75mg; 50%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.22 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.8Hz, 1H), 8.17 (t, J = 6Hz, 1H), 12.39 (s, 1H). M^-(ESI): 356.12; M⁺(ESI): 358.12. HPLC, Rt: 3.06min (순도: 100%).

실시예 13: N-{4- 메틸 -5-[5-(모르폴린-4- 일술포닐 )-2- 티에닐 ]-1,3-티아졸-2-일} 아세트아미드 (13)

(13)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (110mg; 0.33mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 모르폴린 (0.04ml; 0.46mmol; 1.40eq.) 및 DIEA (0.17ml; 0.98mmol; 3eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (13)을 회색이 도는 흰색 고체 (15mg; 19%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.33 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.35 (s, 1H). M^-(ESI): 386.17; M⁺(ESI): 388.46. HPLC, Rt: 3.21min (순도: 99.7%).

실시예 14: N-(5-{5-[( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 티에닐 }-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 아세트아미드 (14)

(14)

화합물 (1), N-[2-(5-포르밀-티오펜-2-일)-4-메틸-티아졸-5-일]-아세트아미드 (104mg; 0.39mmol; 1eq.)를 실온에서 THF/에탄올의 1:1 혼합물 (10ml)에 용해시킨다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (275mg; 3.9mmol; 10eq.) 및 피리딘 (310μl; 3.9mmol; 10.0eq.)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매들을 증발시킨다. 조물질을 디클로로메탄에서 용해시키고, 작은 실리카 (silica) 카트리지 (cartridge)를 통해 여과하여, 화합물 (14)을 옥심 (oxime) 이성질체 (isomer)의 혼합물, 노란색 고체 (55mg; 55%)로 얻는다.

¹H NMR (MeOH-d₄, 300MHz) δ 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6Hz, 1H), 7.72 (s, 1H). M^-(ESI): 280.36; M⁺(ESI): 282.40. HPLC, Rt: 2.64min (순도: 87.8%).

실시예 15: N-[5-(5- 시아노 -2- 티에닐 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (15)

(15)

화합물 (14), N-(5-{5-[(하이드록시이미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100mg; 0.36mmol; 1eq.)를 75℃에서 1시간 동안 순수한 피리딘 (5ml)의 구리 아세테이트 (3.3mg; 0.018mmol; 0.05eq.)로 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매들을 증발시켜 건조한다. 조물질을 디클로로메탄에서 용해시킨 후, 물 (10ml)로 세척하고 MgSO₄로 건조한다. 상기 용매들을 증발시킨 후, 용리액 (eluent)으로써 시클로헥산/에틸 아세테이트 (90/10)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 조생성물을 정제한다. 화합물 (15)을 노란색 분말 (42mg; 44%)로 얻는다

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) δ 2.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.01 (d, J = 6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6Hz, 1H). M^-(ESI): 262.3; M⁺(ESI): 264.3. HPLC, Rt: 3.03min (순도: 91%).

실시예 16: 메틸 5-[2-( 아세틸아미노 )-4- 메틸 -1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실레이트 (16)

(16)

마이크로파 관 (tube)에서, 중간체 1, N-(5-요오도-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (150mg; 0.53mmol; 1eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂ (19.5mg; 0.03mmol; 0.05eq.)를 톨루엔 (3ml)으로 현탁한다. 포타슘 플루오라이드 (123.6mg; 2.13mmol; 4eq.)를 MeOH (3ml)에서 용해시키고, 상기 첫 번째 용액에 첨가한다. 중간체 2, 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트 (213.8mg; 0.80mmol; 1.50eq.)를 최종적으로 첨가한다. 그 결과로 얻은 용액을 아 르곤으로 씻어낸 후, 상기 관을 닫고 마이크로파의 작동 하에 120℃에서 10분 동안 가열한다. 목적 생성물이 [2,2']-비티오페닐(bithiophenyl)-5,5'-디카복실산 디메틸 에스테르 및 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트의 호모커플링 (homocoupling) 생성물과 함께 형성된다. 용매들을 증발시키고, 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (16)을 회색이 도는 흰색 고체 (180mg; 57%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.82 (s, 3H, OCH ₃ ), 7.24 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.5Hz, 1H), 12.31 (s, 1H). M^-(ESI): 295.10; M⁺(ESI): 297.12. HPLC, Rt: 3.21min (순도: 99.6%).

실시예 17: N-{5-[5-( 아미노술포닐 )-2- 티에닐 ]-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일} 아세 트아미드 (17)

(17)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (200mg; 0.59mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. MeOH (0.59ml; 2M; 1.19mmol; 2eq.) 및 DIEA (460.4mg; 3.56mmol; 6eq.)의 암모니아 용액을 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (17)을 회색이 도는 흰색 고체 (36mg; 17%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.14 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.16 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 12.30 (s, 1H). M^-(ESI): 316.07; M⁺(ESI): 318.10. HPLC, Rt: 2.16min (순도: 99.8%).

실시예 18: N-{5-[5-(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로 [4.5]dec-8- 일술포닐 )-2- 티에 닐]-4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일} 아세트아미드 (18)

(18)

실시예 9의 단계 1에서 제조된 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-술포닐 클로라이드 (200mg; 0.59mmol; 1eq.)를 DCM (10ml)에서 용해시킨다. 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (170.0ml; 1.19mmol; 2eq.) 및 DIEA (460.4mg; 3.56mmol; 6eq.)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 용매들을 증발시킨다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (18)을 노란색 고체 (96mg; 37%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 1.66-1.78 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3-3.15 (m, 4H), 3.83 (s, 4H), 7.31 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.8Hz, 1H), 12.15 (brs, 1H). M^-(ESI): 444.25; M⁺(ESI): 442.23. HPLC, Rt: 3.39min (순도: 99.6%).

실시예 19: N-[4- 메틸 -5-(3- 티에닐 )-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (19)

(19)

마이크로파 관에서, 중간체 1, N-(5-요오도-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (564.2mg; 2mmol; 1eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂ (73.2mg; 0.10mmol; 0.05eq.)를 톨루엔 (7ml)으로 현탁한다. MeOH (7ml)의 포타슘 플루오라이드 (464.8mg; 8mmol; 4eq.) 용액을 첨가한다. 최종적으로 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜 (630.3mg; 3mmol; 1.50eq.)을 고체로 첨가한다. 그 결과로 얻은 용액을 아르곤으로 씻어낸 후, 상기 관을 닫고 마이크로파의 작동 하에 120℃에서 15분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)로 여과하고 상기 용매들을 증발시킨다. 그 결과로 얻은 조생성물을 EtOAc에서 용해시킨 후, 물 및 식염수로 세척하고, MgSO₄로 건조한다. 그런 다음, 상기 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 (19)을 회색이 도는 흰색 고체 (316.7mg; 수율 66%)로 얻는다.

¹H NMR (DMSO-d⁶) δ 2.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 1.5, 4.9Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 3.0Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.0, 4.9Hz, 1H), 12.09 (s, 1H). M^-(ESI): 237.03; M⁺(ESI): 239.03. HPLC, Rt: 2.92min (순도: 99.6%).

실 시예 20: 생물학적 분석

본 발명의 화합물들에 대해 다음 분석이 수행될 수 있다:

a) 대용량 ( high throughput ) PI3K 지질 키나아제 분석 (결합 분석):

본 발명에 따른 화합물의 PI3K 유도-지질 인산화 (phosphorylation) 억제 효능을 다음의 결합 분석으로 테스트할 수 있다.

상기 분석은 섬광 근접 분석법 (Scintillation Proximity Assay) 기술 [SPA, 아머샴 (Amersham)사]에 네오마이신 (neomycin)[다중양이온 항생제] 능력을 결합하여 인지질에 높은 친화성과 특이성을 지니도록 한다. 섬광 근접 분석법은 동위원소 (isotope)[예를 들어, ³H, ¹²⁵I, ³³P]를 약하게 방출하는 특성을 기반으로 한다. SPA 비즈 (beads)를 네오마이신으로 코팅함으로써, 재조합 PI3K 및 방사성 ATP을 동일한 웰 (well)에서 배양한 후, 그들의 네오마이신과의 특이적 결합을 통해 상기 SPA 비즈에 결합된 방사성 인지질을 포획하여, 인산화된 지질 기질을 검출할 수 있다.

화학식 (I)의 테스트 화합물 5μl을 포함하는 384 웰 MTP [6%의 DMSO에서 용 해 (solubilized); 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.1μM 농도의 테스트 화합물 획득]에 다음의 분석 구성성분들을 첨가한다. 1) 5μl (58ng)의 인간 재조합 GST-PI3Kγ (Hepes에서 40mM, pH 7.4, DTT 1mM 및 에틸렌글리콜 5%), 2) 10μl의 지질 미셀 (micell), 및 3) 10μl의 키나아제 완충액 ([³³P]γ-ATP 45μM/60nCi, MgCl₂ 30mM, DTT 1mM, β-글리세로포스페이트 (Glycerophophate) 1mM, Na₃VO₄ 100μM, Na Cholate 0.3%, Hepes에서 40mM, pH 7.4). 부드럽게 교반하면서, 180분 동안 실온에서 배양한 후, ATP 10mM 및 EDTA 5mM을 포함하는 PBS에서 네오마이신으로 코팅된 PVT SPA 비즈 100μg를 포함하는 용액 60μl을 첨가하여, 상기 반응을 멈춘다. 상기 분석물을 부드럽게 교반하면서 실온에서 60분 동안 더 배양하여, 인지질을 네오마이신-SPA 비즈에 결합시킨다. 네오마이신으로 코팅된 PVT SPA 비즈를 1500 x g에서 5분간 침전시킨 후, 방사성 PtdIns(3)P를 왈락 마이크로베타 (Wallac MicroBeta)™ 플레이트 계측기 (plate counter)에서 섬광 계측으로 정량화한다.

하기 표 I에 기재된 값은 PI3Kγ에 대한 IC₅₀ (μM), 즉 상기 표적을 50% 억제하기 위해 필요한 양을 의미한다. 상기 값은 PI3Kγ에 대한 티아졸 화합물이 상당한 억제 효능을 보여주는 것을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 억제 활성 예가 하기 표 I에 나와있다.

PI3Kγ에 대한 티아졸 유도체의 IC₅₀ 값

실시예	PI3Kγ IC₅₀ (μM)
1	0.215
3	0.219
5	0.249
8	1.098

b) PI3K 억제를 모니터하기 위한 세포 기반 ELISA

본 발명에 따른 화합물의 PI3K 유도 Akt/PKB 인산화 (phosphorylation) 억제 효능을 다음의 세포 기반 분석으로 테스트할 수 있다.

보체 (complement) 5a로 자극한 후, 대식세포 (macrophage)에서 Akt/PKB 인산화 측정: Raw 264: Raw 264-7 대식세포 [10%의 소태아혈청 (Fetal Calf Serum) 및 항생제를 포함하는 DMEM-F12 배지에서 배양]를, 세포 자극 24시간 전에 96 MTP의 20'000 세포/웰에서 평판배양 (plate)한다. 5분간 50nM의 보체 5a로 자극하기 전에, 2시간 동안 세포에서 혈청을 제거하고, 20분 동안 억제제로 사전처리한다. 자극 후, 세포를 20분 동안 4%의 포름알데히드 (formaldehyde)로 고정하고 1%의 트리톤 (Triton) X-100을 포함하는 PBS (PBS/트리톤)으로 3번 세척한다. 내인성 (endogenous) 퍼옥시다아제 (peroxidase)를 20분간 PBS/트리톤의 0.6%의 H₂O₂ 및 0.1%의 소듐 아지드 (Azide)에서 배양하여 마비시키고, PBS/트리톤으로 3번 세척한다. 그런 다음, 세포를 60분간 PBS/트리톤의 소태아혈청 10%로 배양하여 마비시킨다. 5%의 소혈청알부민 (bovine serum albumin: BSA)을 포함하는 PBS/트리톤에서 800배 희석된 일차 항체 [항 포스포 (phospho) 세린 (Serine) 473 Akt IHC, 세포 신호 전달]로 하룻밤 동안 4℃에서 배양하여 인산화된 Akt/PKB를 검출한다. PBS/트리톤으로 3번 세척한 후, 세포를 60분간 퍼옥시다아제 접합 (conjugated) 염소-항-토끼 (goat-anti-rabbit) 이차 항체 (5%의 BSA를 포함하는 PBS/트리톤에서 1/400 희석)와 배양한 후, PBS/트리톤으로 3번 및 PBS로 2번 세척한 다음, 2분간 100μl의 발광 (luminescent) 기질 시약 용액 [피어스 (Pierce)사]에서 더 배양한 후, 판독한다 (1s/웰).

하기 표 II에 기재된 값은, 기저 수준 (basal level)과 비교했을 시의 AKT 인산화에 대한 억제 %를 나타낸다. 상기 값은 대식세포에서 AKT 인산화의 활성화에 대한 티아졸 화합물의 분명한 효능을 보여준다.

본 발명에 따른 화합물의 억제 활성 예가 하기 표 II에 나와있다.

세포 분석에서 티아졸 유도체의 IC₅₀ 값

실시예	세포 분석 (P-Akt, Elisa) IC₅₀ [nM]
12	322

실시예 21: 티오글리콜레이트 ( thioglycollate )-유도 복막강 ( peritoneal cavity) 세포 점증 ( recuritment ) 모델

티오글리콜레이트 (thioglycollate)를 복막내 (intraperitoneal)로 투여함에 따른 백혈구 이동을 억제하는 데 있어 본 발명에 따른 화합물의 생체내 효능을 다음의 분석으로 테스트할 수 있다.

실험 프로토콜:

8-10주의 늙은 암컷 C3H 생쥐를 18시간 동안 굶긴다. 티오글리콜레이트 (1.5%, 40ml/kg)를 상기 생쥐의 복막내로 주입하기 15분 전에, 화학식 (I)의 티아졸을 상기 생쥐의 경구로 투여한다. 대조군 생쥐에게 운반체로서 CMC/트윈 (Tween)(10ml/kg)을 투여한다. 그런 다음 CO₂ 흡입을 통해 상기 생쥐를 죽이고, 복막강 (peritoneal cavity)을 5ml의 얼음같이 찬 PBS/1mM EDTA로 2번 세척한다. 티오글리콜레이트를 투여한 후, 4시간 또는 48시간에 걸쳐 세척을 종결하여, 중성구 또는 대식세포의 점증 값을 각각 구한다. 베크만 쿨터 (Beckman Coulter)®A^cT 5diff™를 사용하여, 백혈구 (중성구, 림프구 또는 대식세포) 수를 센다. 덱사메타손 (dexamethasone)을 기준 약물로 사용한다.

본 발명에 따른 화합물의 억제 활성 예가 하기 표 III에 나와있다.

4시간 후 10mg/kg로 중성구 점증 억제 %

실시예	억제 %
12	38

실시예 22: 약학 제형 제조

제형 1 - 정제

화학식 (I)의 화합물을 약 1:2 중량 비율로 건조 젤라틴 결합제와 건조 분말로 혼합한다. 소량의 스테아린산 마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제기에서 240-270mg 정제 (정제 당 활성 티아졸 화합물 80-90mg)로 형성한다.

제형 2 - 캡슐

화학식 (I)의 화합물을 약 1:1 중량 비율로 전분 (starch) 희석제와 건조 분말로 혼합한다. 상기 혼합물을 250mg 캡슐 (캡슐 당 활성 티아졸 화합물 125mg) 안에 채운다.

제형 3 - 액제

화학식 (I)의 화합물 (1250mg), 슈크로스 (sucrose)(1.75g) 및 크산탄 검 (xanthan gum)(4mg)을 혼합하고, 제 10 메시 (mesh) 미국 표준체로 거른 다음, 사전에 준비한 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 (11:89, 50mg) 수용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트 (10mg), 향미제, 및 착색제를 물로 희석하여 교반하며 첨가한다. 그런 후, 충분한 물을 첨가하여, 총 부피 5ml로 제조한다.

제형 4 - 정제

화학식 (I)의 화합물을 약 1:2 중량 비율로 건조 젤라틴 결합제와 건조 분말로 혼합한다. 소량의 스테아린산 마그네슘을 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물을 정제기에서 450-900mg 정제 (활성 티아졸 화합물 150-300mg)로 형성한다.

제형 5 - 주사제

화학식 (I)의 화합물을 농도 약 5mg/ml까지 완충 무균 식염수 주사 가능한 수성 배지로 용해시킨다.

Claims

화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

여기서, R¹은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 아실로부터 선택되고;

R²는 H, 할로겐, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐 및 C₂-C₆-알키닐로부터 선택되고;

R³은 다음의 티에닐기로부터 선택되고:

여기서,

R⁴는 H, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, 알콕시카보닐, 술포닐 및 아실로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐 및 할로겐으로부터 선택된다.
제 1항에 있어서, R¹이 아실인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R²가 메틸인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 티에닐 T1인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 티에닐 T2인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 H, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐 및 C₂-C₆-알키닐로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 술포닐인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 알콕시카보닐 및 아실로부터 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
상기 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶이 H인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체.
다음의 그룹으로부터 선택된, 상기 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 티아졸 유도체:

N-[5-(5-포르밀-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,

N-(5-{5-[(알릴아미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-{5-[5-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,

5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실산,

N-{4-메틸-5-[5-(모르폴린-4-일카보닐)-2-티에닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,

N-[4-메틸-5-(2-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,

N-(5-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-(5-{5-[(3-하이드록시피페리딘-1-일)카보닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-(5-{5-[(3-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-(5-{5-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-[5-(5-{[(2-하이드록시에틸)아미노]술포닐}-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,

N-(5-{5-[(알릴아미노)술포닐]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-{4-메틸-5-[5-(모르폴린-4-일술포닐)-2-티에닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,

N-(5-{5-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]-2-티에닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,

N-[5-(5-시아노-2-티에닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,

메틸 5-[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]티오펜-2-카복실레이트,

N-{5-[5-(아미노술포닐)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,

N-{5-[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)-2-티에닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,

N-[4-메틸-5-(3-티에닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드.
약제로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항에 따른 티아졸 유도체.
자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 및 바이러스 감염, 알레르기, 천식, 췌장염, 다기관 부전, 신장병, 혈소판응집, 암, 이식, 정자 운동, 적혈구 결핍증, 이식편거부 또는 폐 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에 있어, 제 1항 내지 10항에 따른 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 12항에 있어서, 상기 질환이 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장 질환, 폐 염증, 혈전증, 또는 수막염 또는 뇌염과 같은 뇌 감염/염증을 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 12항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병, 헌팅톤병, CNS 외상, 뇌졸종 또는 허혈 상태를 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 12항에 있어서, 상기 질환이 죽상동맥경화증, 심장 비대증, 심장 근육세포 기능장애, 혈압 상승 또는 혈관수축을 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 12항에 있어서, 상기 질환이 만성 폐쇄성 폐질환, 아나필락시스성 쇼크 섬유증, 건선, 알레르기성 질환, 천식, 뇌졸중 또는 허혈 상태, 허혈-재관류, 혈소판 응집/활성화, 골격근 위축/비대, 암 조직 내 백혈구 점증, 혈관형성, 침윤 전이, 흑색종, 카포시육종, 급성 및 만성 세균 및 바이러스 감염, 패혈증, 이식편거부, 사구체 경화증, 사구체 신염, 진행성 콩팥 섬유증, 폐의 내피 및 상피 손상 또는 일반적으로 폐 기도 염증을 포함하는 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
PI3 키나아제 활성의 조정, 특히 억제를 위한 제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 17항에 있어서, 상기 PI3 키나아제가 PI3 키나아제 γ인 것을 특징으로 하는 티아졸 유도체뿐만 아니라, 그것의 이성질체 및 혼합물의 용도.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 티아졸 유도체 및 그것의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
팔라듐 복합체 및 염기의 존재 하에서, 화학식 (P1)의 화합물을 화학식 (P2)의 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 티아졸 유도체의 제조 방법.

여기서, X는 Br 또는 I이고, R⁷은 H 및 C₁-C₆-알킬로부터 선택되고, 상기 기능기 B(OR⁷)₂는 헤테로시클을 형성할 수 있다.
화학식 (P2)에 따른 화합물:

메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)티오펜-2-카복실레이트.