ES2399101T3 - Derivados de tiazol y uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (1), en la que: R1 se selecciona entre H o acilo, acilo opcionalmente sustituido; R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona a partir de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1: donde: R4 se selecciona entre un grupo sulfonilo SO2-R, en el que R se selecciona entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido conhalógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; arilo opcionalmentesustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo.heteroalquilo;

Description

Derivados de tiazol y uso de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de tiazol de Fórmula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de tiazol para la modulación, notablemente la inhibición, de la actividad o el funcionamiento de las fosfoinositida 3-cinasas, PI3K.
Antecedentes de la invención
Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) tienen una función de señalización crítica en la proliferación celular, la supervivencia celular, vascularización, tráfico de membrana, transporte de glucosa, excrecencia de neuritas, plegamiento de membranas, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296. 1655-1657 y Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev, Biochem., 70, 535-602).
Se denomina PI3K a una familia de cinasas lipídicas que, en mamíferos, consiste en ocho PI3K identificadas que se dividen en tres subfamilias de acuerdo con su estructura y su especificidad de sustrato.
El grupo de clase 1 de PI3K consiste en dos subgrupos, Clase IA y Clase IB.
La Clase IA consiste en una unidad reguladora de 85 kDa (responsable de interacciones proteína-proteína mediante la interacción de homología del dominio Src 2 (SH2) con los residuos fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110kDa. Existen tres formas catalíticas (p100a, p110� y p1105) y cinco isoformas reguladoras (p85a, p85�, p55y, p55a y p50a) para esta clase.
La Clase IB es estimulada por las subunidades �y de proteína G de proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la Clase IB es PI3Ky (subunidad catalítica p110y que forma complejo con una proteína reguladora de 101 kDa, p101).
La Clase II de PI3K comprende las isoformas a, � y y, que tienen aproximadamente 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un dominio C-terminal C2.
La Clase III de PI3K incluye las 3-cinasas específicas de fosfatidilinositol.
Las isoformas conservadas evolutivas p110a y � se expresan de manera ubicua, mientras que la 6 y la 7 se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck el al., 1997, Trends Biochem Set, 22(7), 267-72). Su expresión podría también ser regulada en un modo inducible dependiendo del tipo de tejido celular y del estímulo, como así también del contexto de la enfermedad.
Las PI3K son enzimas implicadas en la señalización de fosfolípidos y son activadas en respuesta a una diversidad de señales extra-celulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula), hormonas, citocinas, virus y neurotransmisores, y también mediante regulación cruzada intracelular por otras moléculas de señalización (comunicación, donde la señal original puede activar algunas vías paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K mediante eventos de señalización intracelular), tales como pequeñas GTPasas, cinasas o fosfatasas, por ejemplo.
El fosfatidilinositol (PtdIns) es el bloque de construcción básico para los lípidos de inositol intracelulares en células eucarióticas, que consiste en D-myo-inositol-1-fosfato (InsIP) acoplado mediante su grupo fosfato a diacilglicerol. El grupo cabecera de inositol de Ptdlns posee cinco grupos hidroxi libres y se descubrió que tres de éstos están fosforilados en las células en distintas combinaciones. El PtdIns y sus derivados fosforilados se denominan colectivamente fosfolípidos de inositol o fosfoinositidas (PI). Se han documentado ocho especies de PI en células eucarióticas (Vanhaesebroeck et al., 2001, más arriba). Los PI residen todos en membranas y son sustratos para las cinasas, fosfatasas y lipasas.
In vitro, las PI3K fosforilan el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres sustratos distintos: fosfatidilinositol (PtdIns), fosfatidilinositoM-fosfato (PI(4)P) y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), respectivamente generando tres productos de lípidos, a saber fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2) y fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3 (véase Esquema A a continuación).
Esquema A
El sustrato preferido para las PI3K de Clase I es PI(4,5)P2. Las PIK de Clase II tienen una fuerte preferencia por PtdIns como sustrato frente a PI(4)P y PI(4,5)P2. Las PI3K de Clase III utilizan solamente PtdIns como sustrato in vivo y tienden a ser responsables de la generación de la mayoría de PI(3)P en células (Vanhaesebroeck et al., 2001, arriba).
La vía de señalización intracelular de las fosfoinositidas comienza con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por el receptor heterólogo (p. ej., tirosina cinasa de receptores)) a un receptor de transmembranas unido a la proteína G integrado a la membrana plasmática, resultando en la activación de las PDK.
Una vez activadas, las PDK convierten el fosfolípido de la membrana PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3 que a su vez puede convertirse en otra forma fosforilada 3' de fosfoinositidas por la fosfatasas de fosfoinositida específicas de 5', por ende la actividad enzimática de PI3K resulta o bien directa o indirectamente en la generación de dos subtipos de 3'fosfoinositida como segundos mensajeros en la transducción de señales intracelulares (Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79).
El rol como segundos mensajeros de los productos fosforilados de PtdIns está implicado en una diversidad de vías de transducción de señales, incluyendo aquellas esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el crecimiento celular, el tamaño de las células, la supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación citoesquelética, cambios en la forma de las células, tráfico y ruta metabólica de vesículas (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). La quimiotaxis, el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, que también se denomina quimiocinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y cicatrización de heridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 y Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15).
Por lo tanto, se cree que la activación de PI3-cinasa está implicada en una gama de respuestas celulares que incluyen crecimiento, diferenciación y apoptosis celular (Parker et al,, 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).
Estudios bioquímicos recientes revelaron que las PI3K de Clase I (p. ej., la isoforma de Clase IB PI3Ky) son enzimas cinasas específicas duales, es decir, exhiben tanto actividad de cinasas lipídicas (fosforilación de fosfo-inositidas) como actividad de proteínas, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otras proteínas como sustratos, incluyendo la auto-fosforilación como mecanismo regulador intramolecular.
Las PI3K parecen estar involucradas en una serie de aspectos de activación de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad de PI3-cinasa asociada a p85 se asocia físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula co-estimuladora importante para la activación de células T en respuesta a antígenos. Estos efectos están unidos a incrementos en la transcripción de un número de genes que incluyen la interleucina-2 (IL-2), un importante factor de crecimiento de células T (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). La mutación de CD28 de modo tal que puede interactuar por más tiempo con la PI3-cinasa conduce a una incapacidad de iniciar la producción de IL-2, lo que indica una función crítica de la PI3-cinasa en la activación de células T.
Los procesos celulares en los que las PI3K cumplen una función esencial incluyen supresión de apoptosis, reorganización del esqueleto de actina, crecimiento de miocitos cardiacos, estimulación de glucógeno sintasa por insulina, generación de superóxido e imprimación de neutrófilos mediada por TNFa, y migración de leucocitos y adhesión a las células endoteliales.
Se ha identificado PI3Ky como mediador de la regulación de la actividad de JNK dependiente de G beta-gamma, donde G beta-gamma consiste en subunidades de proteínas G heterotriméricas. Recientemente, se ha descrito que PI3Ky depende de las señales inflamatorias a través de diversos receptores acoplados a G(i) (Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51) y su función central para los mastocitos. Estímulos en el contexto de inmunología de leucocitos, incluye citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas, por ejemplo (Lawlor el al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1).
Los inhibidores específicos contra miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas valiosas para descifrar las funciones de cada enzima.
Dos compuestos, LY294002 y wortmannin (cf.en lo sucesivo), se han utilizado ampliamente como inhibidores de cinasa PI3. Estos compuestos son inhibidores no específicos de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI3-cinasas de Clase I,
Los valores CI50 de wortmanina contra cada una de las diversas cinasas PI3 de Clase I están en el intervalo de 1-10 nM y los valores CI50 para LY294002 contra cada una de estas cinasas PI3 están en el intervalo de aproximadamente 15-20 μM (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem, 67, 481-507), también 5-10 mM en la proteína cinasa CK2 y cierta actividad inhibidora sobre las fosfolipasas.
Wortmanina es un metabolito fúngico que inhibe irreversiblemente la actividad de PI3K uniéndose covalentemente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad de PI3K por wortmanina elimina la respuesta celular subsiguiente al factor extracelular (Thelen el al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Los experimentos con wortmanina indican que la actividad de PI3K en células de linaje hematopoyético, particularmente los neutrófilos, monocitos y otros tipos de leucocitos, está implicada en gran parte de la respuesta inmunitaria no de memoria asociada con la inflamación aguda y crónica.
En base a estos estudios que usan wortmanina, existen datos que demuestran que la función de la PI3-cinasa
5 también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocitos a través de los receptores acoplados a la proteína G (Thelen et al., 1994). Además, se ha demostrado que wortmanina y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y la liberación de superóxido. No obstante, en la medida en que estos compuestos no distingan entre diversas isoformas de PI3K, no quedará claro qué isoforma o isoformas de PI3K particulares están implicadas en estos fenómenos. Algunos resultados han indicado que los inhibidores de PI3K, por ejemplo, LY294002, pueden
10 aumentar su actividad antitumoral in vivo de ciertos agentes citotóxicos (p. ej., paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948).
Recientemente, se han desarrollado derivados de tiazol como inhibidores de PI3K (WO 2005/021519; WO04/078754 y WO 04096797).
El documento WO 2005/021519 describe derivados de tiazol de la siguiente estructura:
El documento WO 04/078754 describe derivados de tiazol de la siguiente estructura:
25 La gran relevancia de la ruta de PI3K en algunas enfermedades muy propagadas resalta la necesidad de desarrollar inhibidores, incluidos inhibidores selectivos, de PIK.
Sumario de la invención
30 Una realización de la presente invención provee sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos relacionados con fosfoinositida-3-cinasas, PI3K.
Otra realización de la presente invención provee sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos autoinmunitarios y/o inflamatorios.
Otra realización de la presente invención provee sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Otra realización de la presente invención provee sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos neurodegenerativos.
Otra realización de la presente invención provee sustancias que son adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno seleccionado entre infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y cuadros isquémicos.
Otra realización de la presente invención provee compuestos químicos capaces de modular, especialmente inhibir, la actividad o el funcionamiento de las fosfoinositida-3-cinasas, las PI3K, en estados de enfermedad en mamíferos, especialmente en seres humanos. En una realización preferida, la enzima PI3K es PI3 cinasa y.
Otra realización de la presente invención provee una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas seleccionadas entre autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y cuadros isquémicos.
Otra realización de la presente invención provee compuestos para uso en un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos seleccionados entre autoinmunitarios, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y cuadros isquémicos.
donde R1, R2 y R3 son como se define en la siguiente descripción detallada.
En otra realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para uso como medicamento.
En otra realización, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injerto, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados con las fosfoinositida-3-cinasas, las PI3K, que comprenden PI3K a y y.
En otra realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y su vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención provee compuestos para uso en un método para tratar a un paciente que padece un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, infecciones bacterianas y víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias y afecciones isquémicas y otras enfermedades y trastornos asociados con las fosfoinositida-3-cinasas, las PI3K. El método comprende administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
En otra realización, la invención provee un método de síntesis de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
Breve descripción de los dibujos
Fig 1: Modelo de transferencia sérica de K/BXN de artritis después del tratamiento con el Compuesto 39. Fig 2: Artritis inducida por colágeno (ratón) después del tratamiento con el Compuesto 39. Se indica la variación de la puntuación clínica.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo con la invención y tienen como fin aplicarse de manera uniforme en toda la memoria y en las reivindicaciones, a menos que otra definición expresamente expuesta proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C1-C6" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares. Por analogía, "alquilo C1-C12" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo grupos "alquilo C1-C6" y grupos heptilo, octilo, nonilo, decanoílo, undecanoílo y dodecanoílo
"Heteroalquilo" se refiere a alquilo C1-C12, preferiblemente alquilo C1-C6, donde por lo menos un carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S, incluyendo 2-metoxietilo.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo
(p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo, fenantrilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático de anillo condensado bicíclico o tricíclico. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadia-zolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
"Alquenilo C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen entre 2 y 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenil (alilo, -CH2CH=CH2) y similares.
"Alquinilo C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen entre 2 y 6 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo,
Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C:CH), propargilo (-CH2C:CH) y similares.
"Cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un solo anillo
(p. ej., ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., norbornilo). Cicloalquilo C3-C8 incluye ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 de acuerdo con la definición anterior, en el que hasta 3 átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, N, NR, donde R se define como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, 6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y similares.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R en el que R incluye H, "alquilo C1-C12", preferiblemente "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo". "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en el que R incluye "alquilo C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en el que R incluye H, "alquilo C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "heteroalquilo".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo C(O)NRR' en el que cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 o arilo o heteroarilo.
"Carbamato" se refiere al grupo -NRC(O)OR' en el que cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", “heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' en el que cada R,R' es independientemente hidrógeno o "alquilo C1-C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Amonio" se refiere a un grupo positivamente cargado -N+RR'R", en el que cada R,R'R" es independientemente "alquilo C1-C6" o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2-R" en el que R se selecciona entre "arilo", "heteroarilo", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con halógeno, p. ej., un grupo -SO2-CF3, "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8”, "heterocicloalquilo", "heteroalquilo".
"Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)R" en el que R se selecciona entre H, "alquinilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituidos con halógenos, p. ej., un grupo -SO-CF3, "alquilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo".
"Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R en los que R incluye H, "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C6" sustituido con halógenos,
p. ej., un grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6" "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo". Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares.
"Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRSO2-R' en el que cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo C1C6", "alquenilo C2C6", "alquinilo C2C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo".
"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' en el que cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo C1C6", "alquenilo C2C6", "alquinilo C2C6", "cicloalquilo C3C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heteroalquilo" y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros.
"Sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C1C6", "alquenilo C2C6", "alquinilo C2C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "halógeno", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "aminocarbonilo", "sulfinilo", "sulfanilo", "sulfonilo", hidroxi, "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "carbamato", trihalometilo, ciano, mercapto, nitro y similares.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados a continuación de Fórmula (I) que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin limitarse a ello, sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poli-galacturónico. Dichos compuestos pueden también administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por el experto en la técnica que específicamente incluyen la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR,R',R" + Z, donde R, R', R" es independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo, alquilo C1C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2C6, alquilo C1C6 arilo, alquilo C1C6-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -Oalquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier compuesto que tras la administración al receptor, es capaz de proveer, directa o indirectamente, la actividad descrita en la presente memoria. El término "indirectamente" también abarca profármacos que pueden convertirse a la forma activa muerta del fármaco mediante metabolismo o enzimas endógenas.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención son moduladores de las Fosfatoinositidas 3-cinasa (PI3K), que comprenden PI3K a, y y. Cuando la enzima fosfatoinositida 3-cinasa (PI3K) es inhibida por los compuestos de Fórmula (I), la PI3K es incapaz de ejercer sus efectos biológicos y/o farmacológicos.
Los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos autoinmunitarios y/o inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
La Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, como también sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la Fórmula (i) son sales de adición de ácidos formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados para la modulación, notablemente la inhibición, de la actividad de las fosfatoinositidas 3-cinasas (PI3K). Los compuestos de la presente invención de acuerdo con la Fórmula (I) son también particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados por las PI3K, particularmente PI3K a y/o PI3K y. Dicho tratamiento implica la modulación, notablemente la inhibición o el descenso, de las fosfatoinositidas 3-cinasas.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados como medicamento.
en la que: R1 se selecciona entre H o acilo; acilo opcionalmente sustituido; R2 es un alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre los siguientes grupos tienilo, definidos como T1 y T2:
donde R4 se selecciona entre un grupo sulfonilo SO2-R, en el que R se selecciona entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6- (p. ej., metil sulfonilo), alquilo C1-C6 sustituido con halógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos tales como piperidin (p. ej., 3-hidroxipiperidin-1-il sulfonilo, 4-hidroxipiperidin-1-il sulfonilo, 4-metoxipiperidin-1-ilo,4-metilaminopiperidin-1-ilsulfonilo, piperidin-4-(terc-butil metilcarbamato)-il sulfonilo), morfolin
(p. ej., morfolin-4-il sulfonilo), piperazin (p. ej., piperazin-1-il sulfonilo, 4-acetilpiperazin-1-il sulfonilo, 4-metilpiperazin1-il sulfonilo), pirrolidin (p. ej., 3-pirrolidin-1-il sulfonilo, 3-hidroxipirrolidin-1-il sulfonilo), 6,8-dioxa-3azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo (p. ej., 7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo) y 8-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decano), heteroalquilo; un grupo aminosulfonilo SO2-NRR’ en el que cada R, R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 (p. ej.,. alilamino sulfonilo), alquinilo C2-C6 (p. ej., prop-2-in-1-ilamino sulfonilo), cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido (p. ej.,. dimetilamino sulfonilo, (2-hidroxietil)amino sulfonilo, 2-(metilamino)etilamino sulfonilo, 2-(dimetilamino)etilamino sulfonilo, 2-hidroxietilaminosulfonilo, 2-(acetilamino)etilamino sulfonilo, 2(dimetilaminoetil) metilamino sulfonilo, 2-(dimetilaminoetil)etilamino sulfonilo, 2-(dietilaminoetil) metilamino sulfonil, 2(metoxietil)metilamino sulfonil, 3-(dimetilamino) propilamino sulfonilo, 2,3-dihidroxipropilamino sulfonilo, 3hidroxipropilamino sulfonilo), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo (p. ej., 2-morfolin
5 4-il-etilamino sulfonilo, 2-piperidin-1-il-etilamino sulfonilo, 1-metil piperidin-4-il-amino sulfonilo, 4hidroxiciclohexilamino sulfonilo), arilo, heteroarilo (p. ej., 1H-tetrazol-5-ilamino sulfonilo), heteroalquilo y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; un alquilo
10 C1-C6 opcionalmente sustituido, grupos alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y halógeno; como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, además de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (I) en la que R1 es acetilo.
En otra realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (I) en la que R2 es metilo.
En otra realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (1) en la que R3 es el tienilo T1,
20 En otra realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (I) en la que R4 es un grupo sulfonilo SO2-R.
En otra realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (I) en la que R4 es un grupo aminosulfonilo SO2-NRR'.
25 En otra realización específica, la invención provee derivados de tiazol de Fórmula (I) en la que R5 y R6 son H. En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) según la presente invención tienen un CI50, conforme a lo medido por el ensayo de la cinasa lipídica PI3K, igual o inferior a 0,5 μM, preferiblemente 0,05 μM.
30 Compuestos de Fórmula (I) de la presente invención incluyen, en particular, cualquiera de los siguientes compuestos representados en la Tabla I a continuación:
Tabla I
Ejemplo núm.
Nombre
23
N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida
24
N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
25
N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidin-1-iletil)amino]sulfonil)-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
26
N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida
27
N-{5-[5-({[3-{dimetilamino)propil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida
28
N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
29
N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
30
{1-({4-[2-(acetilamino)-4-metil]-1,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo
31
N-(5-{5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(Continuación)
Ejemplo núm.
Nombre
32
N-[5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
33
N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]sulfonil}-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
34
N-(5-{5-[(4-methoxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
35
N-[4-metil-5-(5-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida
36
N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
37
N-[5-(5-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil)-4metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
38
N-[5-(5-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
39
N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
40
N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida
41
N-(4-metil-5-{5-[(1H-tetrazol-5-ilamino)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida
42
N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
43
4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-amina
44
5-[(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5oxopentanoato de metilo
45
1-{[4-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-tienil]sulfonil}piperidin-4-ol
46
N-{4-metil-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida
47
N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
48
N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
49
N-(5-{5-[(alilamino)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y cualquiera de los compuestos 1 a 49 de la Tabla I de la presente invención son útiles como medicamentos. Se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades
5 cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias o enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus
10 eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de los intestinos, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o encefalitis.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, accidentes cerebrovasculares o cuadros isquémicos.
5 Incluso en otra realización de acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, hipertensión o vasoconstricción.
Incluso en otra realización de acuerdo con la invención, los compuesto de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento
10 y/o la profilaxis de deficiencia de eritrocitos, como anemia, incluyendo anemia hemolítica, anemia aplásica y anemia de glóbulos rojos puros.
Incluso en otra realización de acuerdo con la invención, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis,
15 enfermedades alérgicas, asma, accidente cerebrovascular o cuadros isquémicos, isquemia-reperfusión, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia músculo-esquelética, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, en particular melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, septicemia, trasplante, rechazo de injertos, glomeruloeclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endotelialies y epiteliales en el pulmón o inflamación en las vías respiratorias en general.
20 En otra realización de acuerdo con la invención, se provee un procedimiento para la preparación del derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (I), que comprende la etapa de someter a reacción un compuesto de Fórmula (P1) con un derivado de Fórmula (P2) en presencia de complejos de paladio tales como Pd(PPh3)4, cloruro de [1,1'
donde X puede ser Br o I, R7 puede ser H, para derivados de ácido borónico, o cualquier grupo alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido para derivados de éster borónico y donde el grupo -B(OR7)2 puede opcionalmente formar un heterociclo tal como éster pinacol de ácido borónico.
30 En otra realización de acuerdo con la invención, se provee un procedimiento para la preparación del derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (I), que comprende la etapa de someter a reacción un compuesto de Fórmula (P1) con un derivado de estaño de Fórmula (P3) en presencia de complejos de paladio, tales como Pd(PPh3)4, cloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2:
donde X puede ser Br o I, y R8 es metilo o n-butilo.
40 Los derivados de tiazol de acuerdo con la Fórmula (I) ejemplificados en la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se ha de apreciar que si se exponen las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas, tiempo de reacción, moles de reactivos, disolventes, etc.), se pueden utilizar también otras condiciones experimentales a menos que se especifique lo contrario Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los
45 reaccionantes o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) típicamente se administran en la forma de una composición farmacéutica. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable son también adecuadas dentro del alcance de la presente invención. El experto en la técnica conoce una amplia variedad de dichos compuestos vehículo, diluyente o excipiente adecuados para formular una composición farmacéutica.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), junto con un adyuvante, diluyente o excipiente convencionalmente empleado, pueden disponerse en la forma de composiciones farmacéuticas y sus dosificaciones unitarias, y en una forma tal que pueda emplearse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con los mismos para uso oral, o en la forma de disoluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosis diario que se tenga como fin.
Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de tiazol de Fórmula (I) pueden prepararse en un modo conocido en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada típicamente será determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, lo que incluye la afección a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en una diversidad de rutas, lo que incluyen las rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden adquirir la forma de disoluciones o suspensiones líquidas con el fármaco o polvos con el fármaco. Más comúnmente, no obstante, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar la dosificación precisa. La expresión "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen, ampollas o jeringas prerellenas, pre-dosificadas con las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares, en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el derivado de tiazol es usualmente un componente menor (entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50% en peso, o preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saporíferos y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un adhesivo tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un saporífero tal como menta piperina, metil salicilato, o saporífero de naranja.
Composiciones inyectables típicamente se basan en disolución salina estéril inyectable o disolución salina tamponada con fosfato inyectable, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó anteriormente, el derivado de tiazol de Fórmula (I) en dicha composiciones es típicamente un componente menor, frecuentemente en el intervalo de 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Los componentes anteriormente descritos para administración oral o para composiciones inyectables son puramente representativos. Otros materiales, como así también técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora a la presente memoria por referencia. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención pueden también administrarse en formas de liberación sostenida o en sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos puede hallarse también en el material incorporado en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Síntesis de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Los nuevos derivados de tiazol de acuerdo con la Fórmula (i) pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante varios planteamientos sintéticos, empleando tanto protocolos de química de fase de disolución como de fase sólida (Brummond et al., 1999, J.O.C., 64, 1723-1726). Se describirán ejemplos de rutas sintéticas.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones de abajo: Å (Angstrom), cm (centímetro), eq (equivalente), h (hora), g (gramo), M (molar), MHz (Megahertz), µl (microlitro), min (minuto), mg (miligramo), ml (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm (nanómetro), rt (temperatura ambiente), BSA (Albúmina de suero bovino), CDI (N,N'-carbonildiimidazol), CMC (Carboximetilcelulosa), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIEA (diisopropil etilamina), DMF (dimetil formamida), DMSO (Dimetil sulfóxido), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidehidro-cloruro), HOBt (1-hidroxibenzo triazol), HPLC (Cromatografía de líquidos de alta resolución), IHC (inmnohistoquímica), Ins1P (D-mio-inositol-1-fosfato), LC (cromatografía de líquidos), MS (espectrometría de masas), NBS (N-bromosuccinimida), NIS (N-yodo succinimida), NMR (Resonancia magnética nuclear), PBS (Disolución salina tamponada con fosfato), Pd(dppf)Cl2 (complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)), Pls (Fosfoinositidas), PI3Ks (Fosfoinositida 3-cinasas), PI(3)P (Fosfatidilinositol 3-monofosfato), PI(3,4)P2 (Fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato), PI(3,4,5)P3 (Fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato), PI(4)P (Fosfatidilinositol-4-fosfato), PI(4,5)P2 (Fosfatidil inositol-4,5-bifosfato), PtdIns (Fosfatidilinositol), PyBOP (Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio), SPA (Ensayo de proximidad de centelleos), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (Cromatografía en capa fina), UV (Ultravioleta).
Los derivados de tiazol 1 a 49 (véase la Tabla I) ejemplificados en la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se ha de apreciar que donde se exponen condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, moles de reactivos, disolventes, etc.), también se pueden emplear otras condiciones experimentales, a menos que se especifique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reaccionantes o disolventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica, empleando procedimientos de optimización de rutina.
En el procedimiento ilustrado en los siguientes esquemas, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente en la descripción.
En general, los derivados de tiazol de acuerdo con la Fórmula general (I) podrían obtenerse por diversos planteamientos sintéticos, usando tanto protocolos de química de fase de disolución como de fase sólida (Kodomari et al., 2002, Tetrahedron Lett., 43, 1717-1720) o bien por métodos convencionales o por técnicas asistidas con microondas.
Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionar las formas de ácido con una base apropiada, usualmente un equivalente, en un codisolvente. Las bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, bencetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. La sal se aísla por concentración hasta sequedad o por adición de un no disolvente. En algunos casos, las sales pueden prepararse mezclando una disolución del ácido con una disolución del catión (etilhexanoato de sodio, oleato de magnesio), empleando un disolvente en el que precipita la sal catiónica deseada, o se puede aislar de otro modo por concentración y adición de un no disolvente.
Métodos para preparar intermedios de los compuestos de Fórmula (I).
Dependiendo de la naturaleza de X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se pueden seleccionar distintas estrategias sintéticas para la síntesis de compuestos de Fórmula (I).
Compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse por reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metales. Por ejemplo, pueden obtenerse por reacción de acoplamiento Suzuki entre un haluro de arilo (P1), en donde X puede ser Br o I, y un éster o ácido borónico (P2), en donde R7 puede ser H, para derivados de ácido borónico, o cualquier grupo alquilo o alquilo sustituido para derivados de éster borónico, incluyendo opcionalmente -B(OR7)2 que forma un ciclo tal como pinacol éster de ácido borónico (Esquema 1 a continuación) (Bellina et al., 2004, Synthesis, 2419).
Se pueden utilizar diferentes complejos de paladio, tales como cloruro de Pd(PPh3)4, [1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos fosfínicos tales como PPh3. Se pueden usar distintas bases orgánicas o inorgánicas, tales como TEA, DIEA, alcoholato sódico, tal como NaOMe o NaOEl, KF, o cualquier sal de carbonato, como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, El disolvente o la mezcla de disolventes puede seleccionarse entre THF, Tolueno, Dioxano, MeOH, MeCN, DMF, agua, etc. La elección del disolvente o la mezcla de disolventes puede depender de la naturaleza de la base, (PI) y (P2). La mezcla de reacción resultante puede calentarse, en una atmósfera inerte, a diferentes temperaturas, con el posible uso de acción de microondas. Se pueden emplear todas las distintas combinaciones descritas anteriormente.
Esquema 1
5 Se puede usar acoplamiento de Stille para la preparación de los compuestos de Fórmula (I), que implica la reacción entre un haluro de arilo (P1), donde X puede ser Br o I, y un reactivo de estaño (P3), donde R8 es metilo o n-butilo (Esquema 2, a continuación). Esta reacción puede catalizarse con distintos complejos de paladio, como Pd(PPh3)4, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paIadio (II) (Pd(dppf) Cl2), PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos de fosfina tales como PPh3, y sales de cloruro tales como LiCl o ZnCl2.
Esquema 2
15 Si el conjunto anterior de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado con metales no es aplicable para obtener los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), se deben usar los métodos de preparación adecuados conocidos por el experto en la técnica.
Compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse en compuestos alternativos de Fórmula (I). empleando técnicas de
20 interconversión adecuadas conocidas por el experto en la materia. Cuando R4 es H, los compuestos de Fórmula (Ia), en la que R3 puede ser T1 o T2, pueden además funcionalizarse a través de sustituciones electrófilas (Esquema 3 a continuación). Por ejemplo, la clorosulfonación con ácido clorosulfónico, seguida por reacción con PCl5/POCl3, puede proporcionar el correspondiente cloruro de sulfonilo (P4).
25 El intermedio (P4) puede además someterse a reacción con una amina, HNR9R10, donde R9 y R10 se seleccionan entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido (p. ej., alilo, 2-hidroxietilo), opcionalmente -NR9R10 puede formar un anillo, y puede seleccionarse entre heterocicloalquilo sustituido, tal como piperidina sustituida (p. ej., 3hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo), morfolina opcionalmente sustituida (p. ej., morfolin-4-ilo) y 8-(1,4-Dioxa8-azaespiro[4,5]decano) opcionalmente sustituido, en presencia de una base, p. ej., TEA , DIEA, piridina, etc,
30 proporcionando los compuestos de Fórmula (Ib) (Compuestos de Fórmula (I) donde R4 = SO2NR9R10), un amino sulfonilo según se definió anteriormente y donde R3 puede ser T1 o T2. Otras sustituciones electrófilas pueden llevarse a cabo en el compuesto de Fórmula (Ia), como brominación, nitración, formilación, acilación, etc. usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (por ejemplo, véase Beaton et al., 1976, J. Chem. Soc, Perkin I, 2355-2363).
Esquema 3
5 El compuesto de Fórmula (Ia) puede obtenerse directamente a partir de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con metales, efectuando la reacción entre (P1) y el tiofeno sustituido adecuado (P2) o (P3).
El éster o ácido borónico (P2) puede estar comercialmente disponible a partir de diversas fuentes o sintetizarse, como se detallará a continuación en los ejemplos, usando condiciones conocidas por el experto en la técnica. Un
10 ácido borónico (P2a) puede transformarse en el correspondiente éster borónico (P2b), calentando (P2a) en presencia de un alcohol o un diol (Esquema 4 a continuación). El éster borónico (P2b) puede transformarse en éster borónico alternativo, usando condiciones conocidas por un experto en la técnica.
Esquema 4
El éster pinacol borónico (P2c) puede prepararse con una reacción de acoplamiento de metales entre el correspondiente haluro de tiofeno, (P4), donde X = Br, I, etc, y bis(pinacolato)diboro (P5) o pinacol borano (P6)
20 (Esquema 5 a continuación). Esta reacción se puede catalizar con el uso de diferentes complejos de paladio, como Pd(PPh3)4, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adición de ligandos fosfónicos tales como PPh3.
Se pueden utilizar diferentes bases orgánicas o inorgánicas, como TEA, DFEA, KF, KOH, o cualquier sal de
25 carbonato, como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3. El disolvente o la mezcla de disolventes puede seleccionarse entre THF, Tolueno, Dioxano, MeOH, MeCN, DMF, agua, etc. La mezcla de reacción resultante puede calentarse, en atmósfera inerte, a diferentes temperaturas, con el posible uso de acción de microondas. Se pueden utilizar todas las distintas combinaciones descritas anteriormente.
Esquema 5
El haluro de tiofeno (P4) puede transformarse primero al correspondiente reactivo de Grignard de tiofeno (P7), que puede reaccionar con trialquilborato, p. ej., B(OMe)3, seguido o bien por un tratamiento ácido para proporcionar el 5 correspondiente ácido borónico (P2a) o por tratamiento con un alcohol o diol adecuado R7OH para proporcionar el éster borónico correspondiente (P2b).
Se puede obtener la 2-borilación directa por reacción catalizada con iridio a partir de derivados de tiofeno no sustituidos en 2 (P8) (Esquema 6 a continuación). El complejo de iridio (I) generado a partir de 1/2[Ir(OMe)(COD)]2 y10 4,4'-terc-butil-2,2'-bipiridina catalizó la borilación directa de los derivados de tiofeno en cantidades estequiométricas relativas a bis(pinacolato)diboro, proporcionando éster tiofeno-2-borónico (P2c').
Esquema 6
Si el conjunto de combinación de condiciones anteriormente expuesto no es aplicable para obtener el ácido o éster borónico (P2), se deben uar métodos de preparación adecuados conocidos por el experto en la técnica. Pueden estar comercialmente disponibles reactivos de organolina (P3) de diversas fuentes, o pueden sintetizarse usando
20 condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (P1) con X = Br o I pueden prepararse por halogenación del correspondiente tiazol (P9) con reactivos tales como Br2, I2 o NBS, NIS (Esquema 7, a continuación). Dependiendo de la naturaleza de R1, la protección de la amina secundaria puede ser necesaria antes de la halogenación, con por ejemplo PG = acetilo o cualquier otro grupo fácilmente extraíble.
Esquema 7
10 El tiazol (P9) puede estar comercialmente disponible de distintas fuentes, o puede sintetizarse usando condiciones conocidas por el experto en la técnica, empleando tanto protocolos de química de fase de disolución como de fase sólida (Kodomari et al., 2002, arriba). Por ejemplo, puede obtenerse en dos etapas (Esquema 8 a continuación), comenzando con a-halogenación de una cetona (P10), usando por ejemplo Br2 para una brominación o cloruro de tionilo para una cloración, proporcionando un intermedio (P11). "Hal" en el intermedio (P11) puede también ser un
15 grupo tosiloxi, que puede introducirse con reactivos adecuados tales como hidroxi(tosiloxi)yodobenbenceno. El intermedio (P11) puede luego añadirse a una disolución de una tiourea sustituida R1NHC(S)NH2 (P12) en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente polar, p. ej., EtOH, conduciendo al intermedio (P9). El intermedio resultante (P11) puede reaccionar con tiourea, proporcionando el tiazol (P13) que puede además sustituirse con Rl, como se definió anteriormente, usando condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Esquema 8
25 Las tioureas (P12) utilizadas en el Esquema sintético 8 anterior o bien se comercializan de distintas fuentes o se sintetizan usando condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Por ejemplo, las tioureas (P12) pueden obtenerse acoplando una sal de una amina R1NH2, preferiblemente sal de HCl, con tiocianato de potasio utilizado en equimolaridad en THF a reflujo, como se muestra en el Esquema 9 a 30 continuación, Ruta A.
Esquema 9
10 La amina R1NH2 puede primero activarse con etoxicarbonil isotiocianato, proporcionando un intermedio de etoxicarbonil tiourea, como se presentó anteriormente en el Esquema 9, Ruta B. Tras la desprotección bajo condiciones ácidas, p. ej., HCl concentrado, se libera la tiourea deseada (P12). La amina R1NH2 puede también activarse con isotiocianato de benzoílo, que se obtiene por adición de cloruro de benzoílo a tiocianato de amonio, proporcionando un intermedio de benzoil tiourea, como se indicó anteriormente en el Esquema 9, Ruta C. Tras la
15 desprotección bajo condiciones básicas, p. ej., NaOH, se libera la tiourea deseada (P12). De forma alternativa, la amina R1NH2 puede reaccionar con tiofosgeno, seguido de la adición de amoniaco, como se indicó anteriormente en el Esquema 9, Ruta D. Si el conjunto anterior de métodos sintéticos no es aplicable para obtener tiourea N-sustituida (P12), se deberán utilizar métodos de preparación adecuados conocidos por el experto en la técnica.
Métodos para preparar intermedios de los compuestos de Fórmula (I).
De acuerdo con otro procedimiento general, los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse a compuestos alternativos de Fórmula (I), empleando técnicas de interconversión adecuadas conocidas por el experto en la materia.
Si el conjunto anterior de métodos sintéticos generales no es aplicable para obtener los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y/o intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de Fórmula (I), se deben utilizar otros métodos de preparación adecuados conocidos por el experto en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto individual de Fórmula (I) dependerá de los sustituyentes sintéticos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los intermedios necesarios;, nuevamente dichos factores deben ser apreciados por el experto en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, véanse Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Compuestos de la presente invención pueden aislarse en asociación con moléculas de disolvente por cristalización a partir de evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse en un modo convencional. Por ejemplo, una disolución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, o bien puro o en una disolución adecuada, y la sal resultante aislarse o bien por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse en un modo análogo, tratando una disolución del compuesto de Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
A continuación, la presente invención se ilustrará mediante algunos ejemplos, que no deberán interpretarse como limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
Se utilizaron los siguientes materiales de partida comercialmente disponibles:
PyBOP (Novabiochem), 2-(tributilstannil)tiofeno (Aldrich), ácido 5-(dihidroxiboril)-2-tiofenocarboxílico (Acros), 3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno (Boron-Mol), ácido 5-formil-2-tiofenoborónico (Aldrich), 2-acelamido4-metiltiazol (Aldrich), pinacol (Aldrich), disolución 2N de (trimetilsilil)diazometano (Aldrich), Pd(dppf)Cl2 (Avocado), carbonato de cesio (Fluka), fluoruro de potasio (Fluka), acetato de cobre (Fluka), alilamina (Fluka), morfolina (Fluka), etanolamina (Fluka), 4-hidroxipiperidina (Aldrich), 3-hidroxipiperidina (Aldrich), amoniaco en disolución 2N de MeOH (Aldrich), 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (Aldrich), ácido clorosulfónico (Fluka), pentacloruro de fósforo (Aldrich), cloruro de óxido de fósforo (Aldrich), hidrocloruro de hidroxilamina (Fluka).
Los datos de MPLC, NMR y MS provistos en los ejemplos descritos a continuación se obtienen de la siguiente manera: HPIX: columna Waters Symmetry C8 50 x 4,6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, 5 a 100% (8 min), gráfico máx 230-400 nm; Espectros de masas: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectros de LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Broker DPX-300MHz.
Las purificaciones de HPLC preparativa se realizan con Waters Prep LC 4000 System equipado con columnas PrepNova-Pak®HR C186 μm 60Å, 40x30mm (hasta 100 mg) o con XTerra® Prep MS C8, 10 μm, 50x300mm (hasta 1g). Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H2O 0,09% TFA. La HPLC de fase inversa semipreparativa se realiza con Biotage Paraliex Flex System equipado con columnas Supelcosil™ ABZ+Plus (25 cm x 21,2 mm, 12 μm); detección UV a 254 nm y 220 nm; flujo 20 ml/min (hasta 50 mg). El análisis T1X se realiza en placas recubiertas Merck 60 F254. Las purificaciones por cromatografía ultrarrápida se realizan en un soporte SiO2, utilizando mezclas de ciclohexano /EtOAc o DCM/MeOH como eluyentes.
La química de microondas se realiza en un reactor de microondas en modo sencillo Emrys™ Optimiser de Personal Chemistry.
Intermedio 1: Preparación de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
(Intermedio (P1) donde R1 es C(O)CH3, R2 es CH3 y X es I).
Intermedio 1
A una disolución de 2-acetamida-4-metiltiazol (5 g; 32,01 mmol; 1 eq.) en MeCN (100 ml) se le añade Nyodosuccinimida (8,642 g; 38,41 mmol; 1,2 eq.). La disolución homogénea resultante se agita a TA. Después de 5 min, se forma un precipitado. Se filtra y se lava con MeCN frío. Se aísla una primera partida del Intermedio 1 como un sólido blanquecino (5,072 g; 57%). Los licores madre se evaporan y disuelven en EtOAc. Se lavan con dos fracciones de disolución de Na2S2O3 1N y se secan sobre MgSO4. Después de la filtración y evaporación de los disolventes, el sólido resultante se suspende en MeCN, se filtra y se seca a vacío, proporcionando una segunda partida del Intermedio 1 en forma de un sólido blanquecino (1,813 g; 20%). El rendimiento total de esta reacción es 77%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 12,02 (s, 1H). M-(ESI): 281,02; M+(ESI): 283,09. HPLC, Rt: 2,55 min (pureza: 100%).
Ejemplo 23: N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3tiazol-2-il}acetamida, sal trifluoroacética (23)
En un tubo de microondas, N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida, Intermedio 1 (564,2 mg; 2 mmol; 1 eq) y Pd(dppf)Cl2 (73,2 mg; 0,10 mmol; 0,05 eq) se suspenden en tolueno (7ml). Finalmente, se añade una disolución de fluoruro de potasio (464,8 mg; 8 mmol; 4 eq) en MeOH (7ml). 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno (630,3 mg; 3 mmol; 1,50 eq) en forma de un sólido. La disolución resultante se lava con argón, el tubo se cierra y se calienta bajo la acción de microondas a 120°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite y los disolventes se evaporan. El producto bruto resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgSO4. Luego se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (316,7 mg; 66% de rendimiento).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,28 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,5, 3,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 3,0, 4,9 Hz, 1H), 12,09 (s, 1H). M-(ESI): 237,03; M+(ESI): 239,03. HPLC (método A), Rt: 2,92 min (pureza; 99,6%).
Etapa II: N-[5-(2-bromo-tiofen-3-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
N-[4-metil-5-(3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (3880 mg; 16,3 mmol; 1 eq) se disuelve en ACN (375 ml). Se añade N-bromosuccinimida (2898 mg; 16,3 mmol; 1 eq) y la disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se concentran. Se añade agua y el producto deseado se extrae con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas se lavan con agua (3 veces) y se secan sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (5000 mg; 97%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,06 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). M-(ESI): 317,2; M+(ESI): 319,1, HPLC (método A), Rt; 1,27 min (pureza; 80,7%).
Etapa III:Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo
Una mezcla de N-[5-(2-bromo-tiofen-3-il)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida obtenida en la Etapa II, como se describió anteriormente (1100 mg; 3,47 mmol; 1 eq), en DCM (60 ml) se enfría hasta 0°C con un baño de hielo. La reacción se 5 desagasea con nitrógeno y se añade gota a gota ácido clorosulfónico (1,16 ml; 173 mmol; 5 eq) disuelto en DCM (30 ml). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos. Se añade pentacloruro de fósforo (1444 mg; 6,94 mmol; 2 eq) seguido directamente de cloruro de óxido de fósforo (1,3 ml; 13,9 mmol; 4 eq). La reacción se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vierte en un vaso picudo con hielo triturado y se transfiere directamente en un embudo separado. Se extrae con 2 porciones de EtOAc. La capa
10 orgánica se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (1440 mg; rendimiento cuantitativo).
M-(ESI): 415,1; M+(ESI): 417,1, HPLC (método A), Rt: 3,94 min (pureza; 95,3%).
Etapa IV: N-{5-[2-bromo-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-acetamida
15 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-iI]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo obtenido en la Etapa III como se describió anteriormente (586 mg; 1,41 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (15 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden trietilamina (1,9 ml; 14,1 mmol; 10 eq) y N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (0,17 ml; 2,82 mmol; 2 eq) sucesivamente, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporan los
20 disolventes y la mezcla bruta se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (68 mg; 10%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,80 (s, 3H), 2 (s, 311), 2,30 (s, 3H), 2,82 (m, J = 21Hz, 4H), 3,38 (d, J = 3Hz, 4H), 7,15 (d, J = 6Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3Hz, 1H), 12,18 (s, 1H) M-(ESI): 467,2; M+(ESI): 469,2. HPLC (método A), Rt: 2,22
25 min (pureza: 100%).
Etapa V: N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida, sal trifluoroacética
(23)
30 N-{5-[2-bromo-5-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, (68 mg; 0,15 mmol; 1 eq) se disuelve en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (0,73 ml; 1,6 M; 1,16 mmol; 8 eq). Después de 15 minutos a -78°C, la reacción se completa. Se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa, proporcionando la sal trifluoroacética del Compuesto (23) en forma de un polvo blanquecino (34 mg; 46%). 1H NMR
35 (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,14 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 3,20 (s, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). M-(ESI): 387,3; M+(ESI): 389,3. HPLC (método A), Rt: 1,80 min (pureza: 100%).
Ejemplo 24: N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)aminolsulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal trifluoroacética (24)
Etapa I; N-{5-[2-bromo-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
45 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23, (586 mg; 1,41 mmol; 1 eq) se disuelve en DCM anhidro (15 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Luego se añaden sucesivamente trietilamina (1,96 ml; 14,1 mmol; 10 eq) y 2-morfolin-4-il-etilamina (367 mg; 2,82 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título
50 (100 mg; 14%).
M-(ESI): 509,4; M+(ESI): 511,3. HPLC (método A), Rt: 2,25 min (pureza: 99,3%).
Etapa II: N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal trifluoroacética (24) N-{5-[2-Bromo-5-(2-morpholin-4-il-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como
5 se describió anteriormente (100 mg; 0,2 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (12 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (058 ml; 1,6 M; 1,57 mmol; 8 eq). Después de 15 minutos, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa, proporcionando la sal trifluoroacética del Compuesto (24) en forma de un sólido blanquecino (44 mg; 40%).
10 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,14 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,94-3,12 (m, 12H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) M-(ESI): 429,3; M+(ESI): 431,3. HPLC (método A), Rt: 1,86 min (pureza: 98,47%).
Ejemplo 25: N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidin-1-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal trifluoroacética 15 (25)
Etapa 1: N-{5-[2-bromo-5-(2-piperidin-1-il-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil.tiazol-2-il}-acetamida
20 Cloruro de 4-[2-acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (200 mg; 0,48 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,4 ml; 2,88 mmol; 6 eq) y 2-piperidin-1-il-etilamina (0,16 ml; 1,16 mmol; 2,4 eq) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La mezcla se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (170 mg; 68%).
25 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (m, J = 21Hz, 4H), 3,38 (d, J = 3Hz, 4H), 7,15 (d, J = 6Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3Hz, 1H), 12,18 (s, 1H) M-(ESI): 401,2; M+ (ESI): 403,3. HPLC (método A), Rt: 2,10 min (pureza: 94,4%).
30 Etapa II: N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidin-1-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal trifluoroacética (25)
N-{5-[2-bromo-5-(2-piperidin-1-il-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (170 mg; 0,33 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1,67 ml; 1,6 M; 2,68 mmol; 8 eq).
35 Después de 30 minutos, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y la mezcla bruta resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando la sal trifluoroacética del Compuesto (25) en forma de un sólido blanquecino (10 mg; 5%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,64-1,77 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,88-2,92 (q, 2H), 3,17-3,25 (m, 4H),
40 3,42-3,46 (d, J = 6Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,17 (s, 1H) M-(ESI): 427,4; M+(ESI): 4295. HPLC (método A), Rt: 2,11 min (pureza: 93,5%).
Ejemplo 26: N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1-ilsulfonil-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida, sal trifluoroacética (26)
5 Etapa I: Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil]-piperazina-1carboxílico
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il])-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (400 mg; 0,96 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La disolución se enfría a 0°C y se
10 dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,54 ml; 1,92 mmol; 4 eq) y 1-Boc-piperazina (358,4 mg; 1,92 mmol; 2 eq), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (440 mg; 76%).
M-(ESI): 565.3; M+(ESI): 567.2. HPLC (método A), Rt: 4,16 min (pureza: 93,91%).
Etapa II: N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida, sal trifluoroacética (26)
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil].piperazina-1-carboxílco obtenido en la Etapa I como se describió anteriormente (440 mg; 0,78 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50
20 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (3,9 ml; 1,6 M; 6,22 mmol; 8 eq). Después de 1 hora, la reacción se completa y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa. Después de la evaporación de las fracciones en presencia de TFA, se observa la escisión del grupo protector Boc. El producto aislado se suspende en éter, proporcionando la sal trifluoroacética del Compuesto (26) en forma de un sólido blanquecino (25 mg; 6%).
25 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,15 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (s, 8H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). M-(ESI): 3853; M+(ESI): 387,3. HPLC (método A), Rt 1,98 min (pureza: 100%).
Ejemplo 27: N-{5-[5-({[3-(dimetilamino)propil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (27)
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del 35 Ejemplo 23 (200 mg; 0,48 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta
0°C y se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,33 ml; 2,41 mmol; 5 eq) y N,N-dimemil-1,3propanodiamina (03 ml; 2,41 mmol; 5 eq), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. Luego se lava con agua, NaHCO3, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (200 mg; 86%). M-(ESI): 481,3; M+(ESI): 4833. HPLC (método A), Rt: 2,30 min (pureza: 100%).
Etapa II: N-{5-[5-({[3-(dimetilamino)propil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (27)
N-{5-[2-bromo-5-(3-dlimetilamino-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (200 mg; 0,42 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (2,1 ml; 1,6 M; 332 mmol; 8 eq). Después de 2h 30, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y la mezcla resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (27) en forma de un aceite pardo (120 mg; 68%).
1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz) 5 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (d, J = 3Hz, 6H), 3,46-3,58 (m, 6H), 7,68 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05-8,09 (t, J = 6Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,16 (s, 1H) M-(ESI): 4013; M+(ESI): 403,3. HPLC (método A), Rt: 1,88 min (pureza: 94,3%).
Ejemplo 28: N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal hidrocloruro (28)
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (200 mg; 0,48 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,27 ml; 1,92 mmol; 4 eq) y 1-metil-piperidin-4ilamina (0,11 ml; 0,96 mmol; 2 eq), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. Luego se lava con agua, NaHCO3 y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (185 rng;74%). M-(ESI): 493.2; M+(ESI): 495.3. HPLC (método A), Rt: 2.32 min (pureza: 95,5%).
Etapa II: N-[4-metil-5-(5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il] acetamida, sal de hidrocloruro
(28)
N-{5-[2-bromo-5-(1-metil-piperidin-4-ilsulfamoil)tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (185 mg; 0,37 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1,87 ml; 1,6 M; 3 mmol; 8 eq). Después de 2h 30, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto puro deseado se concentran, se neutralizan con NaHCO3 y se extraen con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto resultante (59,7 mg) se disuelve en MeOH y se añade una disolución 1,25M de HCl en MeOH (115 μl). Después de la evaporación de los disolventes, la sal de hidrocloruro del Compuesto (28) se aísla como un sólido beis (65 mg; 37%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,75-1,80 K 510, 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (d, 3H), 2,90-3,40 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,25 (s, 1H), M-(ESI): 413,3; M+(ESI): 415,4. HPLC (método A), Rt: 1,89 min (pureza: 95,5%).
Ejemplo 29: N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (29)
5 Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (4200 mg; 10,1 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (200 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (7,0 ml; 50,5 mmol; 5 eq) y 1-metilpiperazina (5,61 ml; 50,5 mmol; 5 eq) y
10 después la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lava con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (4200 mg; 87%).
M-(ESI): 479.3; M+(ESI): 481,3. HPLC (método A), Rt: 2,38 min (pureza: 913%).
15 Etapa II: N-4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (29)
N-{5-[2-bromo-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (400 mg; 0,83 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (4,2 ml; 1,6 M; 6,67 mmol; 8 eq). Después
20 de 1 hora, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto se disuelve en EtOAc. La fase orgánica resultante se lava con agua (2 veces), salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el producto resultante precipita en una mezcla de éter /DCM, proporcionando el Compuesto (29) en forma de un sólido blanquecino (125 mg; 37%).
25 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,20 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,3S (s, 8H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,20 (s, 1H). M-(ESI): 3993; M+(ESI): 401,3. HPLC (método A), Rt 1,99 min (pureza: 98,8%).
Ejemplo 30: [1-({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-tienil} sulfonil)piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (30)
Etapa I: Éster terc-butílico de ácido {1-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4-il} metil-carbámico
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del
35 Ejemplo 23 (300 mg; 0,72 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmol; 5 eq) y éster terc-butílico de ácido metilpiperidina-4-il-carbámico (773,2 mg; 3,61 mmol; 5 eq), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NaHCO3 salmuera sat, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el
compuesto del título (470 mg; cuantitativo). M-(ESI): 593,5; M+(ESI): 595,3. HPLC (método A), Rt: 4,41 min (pureza: 91%).
Etapa II: [1({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil) piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (30)
Éster terc-butílico de ácido {1-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-5-bromo-tiofeno-2-sulfonil]-piperidin-4-il}-metilcarbámico, obtenido en la Etapa I como se describió anteriormente (470 mg; 0,79 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota nbutil-litio (5 ml; 1,6 M; 7,92 mmol; 8 eq). Después de 30 minutos, la reacción se completa e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y se añade EtOAc. La disolución resultante se lava con agua (2 veces), salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el producto bruto se suspende en éter a 4°C durante 2 horas. Luego se filtra, proporcionando el Compuesto (30) en forma de un sólido pardo (348 mg; 71%).
M-(ESI): 513,4; M+(ESI): 515.35. HPLC (método A), Rt: 4 min (pureza: 82,7%).
Ejemplo 31: N-(5-{5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida, sal trifluoroacética (31)
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (300 mg; 0,72 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La disolución se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmol; 5 eq) y 3-pirrolidinol (0,3 ml; 3,61 mmol; 5 eq). Se añade DMF (0,2 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NaHCO3 sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (310 mg; 83%).
M (ESI): 466,1; M-(ESI): 468,1, HPLC (método A), Rt: 2,91 min (pureza: 91,8%).
Etapa II: N-(5-{5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida, sal trifluoroacética (31)
N-{5-[2-bromo-5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (310 mg; 0,52 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (2 ml; 1,6 M; 3,13 mmol; 8 eq). Después de 5 horas, la reacción se completa y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando la sal trifluoroacética del Compuesto (31) en forma de un sólido pardo (132 mg; 50%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,63-1,85 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 236 (s, 3H), 3,07-3,11 (d, J = 12Hz, 1H), 3,28-3,36 (m, 4H), 4,20 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,14 (s, 1H). M-(ESI): 386,2; M+(ESI): 388,2. HPLC (método A), Rt: 2,50 min (pureza: 99,4%).
Ejemplo 32: N-[5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (32)
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (300 mg; 0,72 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmol; 5 eq) y 3-amino-1-propanol (0,27 ml; 3,61 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lava con agua, NaHCO3 sat., salmuera, y se
10 seca sobre MgSO4 proporcionando el compuesto del título (230 mg; 70%).
M-(ESI): 454,2; M+(ESI): 456,2. HPLC (método A), Rt: 2,71 min (pureza: 98,7%).
Etapa II; N-[5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (32)
15 N-{5-[2-bromo-5-(3-hidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (230 mg; 0,51 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría hasta -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1,9 ml; 1,6 M; 3,04 mmol; 8 eq). Después de 4 horas, la reacción se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se
20 purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (32) en forma de un polvo blanquecino (80,2 mg; 32%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,49-1,60 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,89-2,95 (q, J = 6Hz, 2H), 3,36-3,40 (t, J = 6Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,79-7,83 (t, J = 6Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). M-(ESI): 374,2; M+(ESI): 376,2. HPLC (método A), Rt: 2,22 min (pureza: 99,7%).
Ejemplo 33: N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (33)
30 Etapa I: N-{5-[2-Bromo-5-(4-hidroxi-ciclohexilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (300 mg; 0,72 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,7 ml; 5,05 mmol; 7 eq) e hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol (547,1
35 mg; 3,61 mmol; 5 eq). Se añade DMF (0,2 ml) para disolver la amina, y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava luego con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (120 mg; 21%).
M-(ESI): 493,04; M+(ESI):495,03. HPLC (método A), Rt: 2,98 min (pureza: 62,8%).
Etapa II: N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il] acetamida (33)
N-{5-(2-bromo-5-(4-hidroxi-ciclohexilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (120 mg; 0,24 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1,5 ml; 1,6 M; 2,43 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante una noche y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (33) en forma de un polvo blanco (28 mg; 21%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,05-1,26 (m, 4H), 1,63-1,74 (m, 411), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,88-7,90 (t, J = 3Hz, 2H), 12,15 (s, 1H). M-(ESI): 414,3; M+(ESI): 416,3. HPLC (método A), Rt: 2,42 min (pureza: 95%).
10 Ejemplo 34: N-(5-{5-[(4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (34)
15 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-miazol-5-il]-5-bromomtiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (300 mg; 0,72 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (20 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,5 ml; 3,61 mmol; 5 eq) e hidrocloruro de 4-metoxi-piperidina (314,3 mg; 3,61 mmol; 5 eq), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se lava con agua, NH4Cl sat, salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (250 mg; 60%).
M-(ESI): 494,29; M+(ESI): 495,5. HPLC (método A), Rt: 2,98 min (pureza: 62,8%).
Etapa II: N-(5-{5-[(4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil)-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (34)
25 N-{5-[2-bromo-5-(4-memoxi-piperidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (250 mg; 0,51 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (2 ml; 1,6 M; 4,04 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante 40 minutos y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (34) en forma de un polvo blanquecino
30 (127 mg; 47%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,52-1,62 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). M-(ESI): 414,3; M+(ESI): 416,3. HPLC (método A), Rt: 3,21 min (pureza: 99,17%).
Ejemplo 35: N-[4-metil-5-(5-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida, sal trifluoroacética
(35) [1-({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-tienil}sulfonil)piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (30), (300 mg; 0,58 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (25 ml). Se añade ácido trifluoroacético (2,2 ml) y la reacción se agita durante una noche. La mezcla de reacción se lava luego con agua, salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el producto bruto se purifica por HPLC preparativa, proporcionando la sal
5 trifluoroacética del Compuesto (35) en forma de un sólido amarillo (68 mg; 21%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,51-1,62 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,46-2,58 (m, 4H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). M-(ESI): 413,3; M+(ESI): 415,3. HPLC (método A), Rt: 2,01 min (pureza: 95%).
Ejemplo 36: N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (36)
15 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazoI-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (800 mg; 1,92 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (50 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,8 ml; 5,77 mmol; 3 eq) y N,N,N-trimetilenodiamina (0,75 ml; 5,77 mmol; 3 eq), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lava con agua, NaHCO3 sat.,
20 salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (730 mg; 76%). M-(ESI); 481,2; M+(ESI): 483,2. HPLC (método A), Rt: 2,40 min (pureza: 96,88%).
Etapa II: N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]sufonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (36)
25 N-(5-{2-bromo-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-tiofen-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (750 mg; 1,56 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (6,2 ml; 1,6 M; 12,5 mmol; 8 eq). La reacción se agita 1 hora y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el residuo resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua (2 veces), salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación del
30 disolvente, el producto resultante se suspende en una mezcla de éter-DCM y se filtra, proporcionando el Compuesto
(36) en forma de un sólido pardo (582 mg; 87%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,14 (s, 3H), 2 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,84 (s, 13H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 12,16 (s, 1H). M-(ESI): 401,3; M+(ESI): 403,3. HPLC (método A), Rt: 1,98 min (pureza: 93,6%).
35 Ejemplo 37: N-[5-(5-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil)-4-metil1,3-tiazol-2-il]acetamida (37)
Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(7-hidroximetil-6,8-dioxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado en la Etapa III del Ejemplo
5 23 (400 mg; 0,96 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (40 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,67 ml; 4,81 mmol; 3 eq) y (6,8-Dioxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-7-il)-metanol (349,2 mg; 2,41 mmol; 2,5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (450 mg; 77%).
10 M-(ESI): 524,2; M+(ESI): 5262. HPLC (método A), Rt: 2,94 min (pureza: 86,8%).
Etapa II: N-[5-(5-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol2-il]acetamida (37)
15 N-{5-[2-bromo-5-(7-hidroximetil-6,8-dioxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octane-3-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (450 mg; 0,86 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (45 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (3,4 ml; 1,6 M; 6,86 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante 1 hora y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (37) en
20 forma de un sólido blanquecino (74,1 mg; 15%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (d, J = 9Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 9Hz, 1H), 331 (t, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 4,06 (t, J = 6Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). M-(ES1): 444,3; M+(ESI): 446,3. HPLC (método A), Rt: 2,47 min (pureza: 97,7%).
Ejemplo 38: N-[5-(5-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (38)
30 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (1900 mg; 4,57 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (180 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (3,2 ml; 22,9 mmol; 5 eq) y etanolamina (1,1 ml; 18,3 mmol; 4 eq), y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se lava luego con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se
35 seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (1760 mg; 88%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,80 (s, 3H), 2 (s, 3H), 230 (s, 3H), 2,82 (m, J = 21Hz, 4H), 3,38 (d, J = 3Hz, 4H), 7,15 (d, J = 6Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3Hz, 1H), 12,18 (s, 1H). M-(ESI): 440,1; M+(ESI): 442,1, HPLC (método A), Rt: 2,61 mm (pureza: 89,7%).
Etapa II: N-{5-[5-(2-Hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (38)
N-{5-[2-bromo-5-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (1760 mg; 4 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (100 ml). La mezcla de reacción luego
45 se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (48 ml; 1,6 M; 95,9 mmol; 24 eq). La reacción se agita durante 2 horas a -70°C y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el residuo resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (38) en forma de un sólido blanco (135 mg; 9%).
50 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,88-2,94 (q, J = 6Hz, 2H), 3,39-3,43 (t, J = 6Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,89-7,93 (t, J = 3Hz, 2H), 12,16 (s, 1H). M-(ESI): 360,1; M+(ESI): 362,2. HPLC (método A), Rt: 2,06 min (pureza: 99,7%).
Ejemplo 39: N-(5-{5-[4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (39)
5 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (3000 mg; 7,22 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (400 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (5,0 ml; 36,1 mmol; 5 eq) y 4-hidroxipiperidina (3649,4 mg; 36,1 mmol; 5 eq) y la mezcla de reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Se lava con agua, NaHCO3 sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (3500 mg; 88%).
M-(ESI): 480,2; M+(ESI): 482,1, HPLC (método A), Rt: 3,09 min (pureza: 86,8%),
Etapa II: N-{5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (39)
15 N-{5-[2-bromo-5-(4-hidroxi-piperidina-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (3500 mg; 6,27 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (150 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70ºC y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (18,8 ml; 1,6 M; 37,6 mmol; 6 eq). La reacción se agita e inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se disuelve en EtOAc, se lava con agua (2 veces), salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los
20 disolventes, el producto resultante se suspende en ACN y se filtra, proporcionando el Compuesto (39) en forma de un sólido beis (830 mg; 32%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,46 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 237 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,72 (d, J = 3Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), M-(ESI): 4002; M+(ESI): 4022. HPLC
25 (método A), Rt: 2,63 min (pureza: 97,3%).
Ejemplo 40: N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (40)
30 Etapa I: N-{5-[2-Bromo-5-(2,3-dihidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (500 mg; 1,2 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmol; 2 eq) y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanamina (0,31 ml;
35 2,41 mmol; 2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (3650 mg; 94%).
M-(ESI): 509,57; M+(ESI): 511,2. HPLC (método A), Rt: 3,36 min (pureza: 89,2%).
Etapa II: N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il-acetamida (40)
N-{5-[2-bromo-5-(2,3-dihidroxi-propilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como
5 se describió anteriormente (790 mg; 1,38 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (6,9 ml; 1,6 M; 11,0 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante 2 horas y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (40) en forma de un sólido rosado claro (224 mg; 42%).
10 lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,69-2,77 (m, 1H), 3,24-333 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,79-7,83 (t, J = 6Hz, 1H), 752 (s, 1H), 12,17 (s, 1H). M-(ESI): 390,2; M+(ESI): 392,2. HPLC (método A), Rt: 1,94 min (pureza: 100%).
15 Ejemplo 41: N-(4-metil-5-{5-[(1H-tetrazol-5-ilamino)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (41)
20 Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (500 mg; 1,2 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se añaden sucesivamente trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmol; 2 eq) y 5-amino-1H-tetrazol (204,6 mg; 2,41 mmol; 2 eq), y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (550 mg; 64%).
M-(ESI): 401,2; M+(ESI): 4033. HPLC (método A), Rt: 3,10 min (pureza: 65,4%).
Etapa II: N-(4-metil-5-{5-[(1H-tetrazol-5-ilamino)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (41)
30 N-{5-[2-bromo-5-(1H-tetrazol-5-ilsulfamoil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (220 mg; 0,37 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (1,9 ml; 1,6 M; 2,99 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante 2 horas y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto resultante se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (41) en forma de un sólido beis (8,5 mg; 6%).
35 lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,13 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). HPLC (método A), Rt: 1,87 min (pureza: 93,8%).
Ejemplo 42: N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (42)
Etapa I: N-{5-[2-Bromo-5-{2,5-dihidro-pirrol-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofeno-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (500 mg; 1,2 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM anhidro (30 ml). La reacción se dispone en nitrógeno. Se
5 añaden sucesivamente trietilamina (0,34 ml; 2,41 mmol; 2 eq) y 3 -pirrolina (166,2 mg; 2,41 mmol; 2 eq), y la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Luego se lava con agua, NH4Cl sat., salmuera, y se seca sobre MgSO4, proporcionando el compuesto del título (600 mg; 99%).
M-(ESI): 447,07; M+(ESI): 449,2. HPLC (método A), Rt: 3,63 min (pureza: 88,7%).
Etapa II: N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (42)
N-{5-[2-bromo-5-(2,5-dihidro-pirrol-1-sulfonil)-tiofen-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (612 mg; 1,21 mmol; 1 eq), se disuelve en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reacción se
15 enfría a -70°C y se dispone en nitrógeno. Se añade gota a gota n-butil-litio (15,5 ml; 1,6 M; 9,69 mmol; 8 eq). La reacción se agita durante 2 horas y se inactiva con agua. Los disolventes se evaporan y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa, proporcionando el Compuesto (42) en forma de un sólido blanquecino (36 mg; 8%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,77-1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30-3,34 (t, J = 6Hz, 4H), 7,84 (s, 1H), 20 8,11 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). M-(ESI): 370,2; M+(ESI): 372,1,HPLC (método A), Rt: 3,24 min (pureza: 100%).
0843 mg; 91%).
30 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,29 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H), 11,24 (br s, 1H). HPLC (método A), Rt: 1,11 min (pureza: 88,3%). M-(ESI): 357,17; M+(ESI): 359,19.
Ejemplo 44: 5-[(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de 35 metilo
A una disolución desgaseada de 4-mettil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-amina (43) (53 mg;
40 0,12 mmol; 1 eq) en THF anhidro (5 ml), se le añaden tetrafluoroborato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1iloxi)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (59,2 mg; 0,18 mmol; 1,50 eq), mono-metil glutarato (38,5 μl; 0,31 mmol; 2,50 eq) y N,N-diisopropiletilamina (647 μl; 0,76 M; 0,49 mmol; 4 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Los disolventes se evaporan y la mezcla bruta resultante se disuelve en EtOAc. Se lava con disolución saturada de NH4Cl, agua, salmuera, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente CH3Cl/MeOH de 1/0 a 1/1 en 40 min), proporcionando el Compuesto (44) en forma de un sólido blanquecino (21,9 mg; 37%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,06 (quint., J = 6 Hz, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,44 (1, J = 6 Hz, 2H), 2,53 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9 (brs, 1H). HPLC (método A), Rt: 2,33 min (pureza: 96,0%). M-(ESI): 485,48; M+(ESI): 487,38.
Ejemplo 45: 1-{[4-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-tienil]sulfonilpiperidin-4-ol, sal de hidrocloruro (45)
A N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (39) (400 mg; 1 mmol; 1 eq) se le añade ácido clorhídrico 1,25 M en EtOH (16 ml; 1,25 M; 195 mmol; 20 eq) y la mezcla se calienta a 90°C durante 8h30. La mezcla de reacción se enfría hasta TA y se forma un precipitado. Se filtra y se lava con EtOH frío,
15 proporcionando la sal de hidrocloruro del Compuesto (45) en forma de un polvo amarillo claro (328,3 mg; 83%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,47 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 7,67 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H). HPLC (método A), Rt: 1,99 min (pureza: 98,3%). M-(ESI): 358,10; M+(ESI): 360,10.
Ejemplo 46: N-{4-metil-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (46)
25 Etapa I: N-{5-[2-bromo-5-(morpholin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il} acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil]-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofen-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (136 mg; 0,33 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden morfolina (0,25 ml; 1,65 mmol; 5 eq) y DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, los disolventes se evaporan. El
30 producto bruto se disuelve en DCM y se lava con disolución saturada de NH4Cl, agua, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida, usando ciclohexano/EtOAc (1/1) como eluyente, proporcionando el compuesto esperado en forma de un aceite (118 mg; 77%).
35 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,32 (s, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 10,75 (m, 1H). M-(ESI): 466,1; M+(ESI): 468,1, HPLC (método A), Rt: 3,39 min (pureza: 96%).
Etapa II: N-{4-metil-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (46)
40 N-{5-[2-bromo-5-morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (54 mg; 0,12 mmol; 1 eq) se disuelve en THF seco (5 ml) a -70°C en atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0,16 ml; 1,6 M; 0,26 mmol; 2,20 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 25 minutos antes de hidrolizarse con agua (0,3 ml). El material bruto se calienta hasta temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. Se recoge el residuo con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan. El material bruto se purifica por
45 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando ciclohexano/EtOAc (10/90) como eluyente, proporcionando el Compuesto esperado (46) en forma de un aceite (30 mg; 67%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H). M-(ESI): 386,2; M+(ESI): 388,2. HPLC (método A), Rt: 3,05 min (pureza: 94,4%).
Ejemplo 47: N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (47)
10 N-[4-metil-5-(3-tienil)-l,3-tiazol-2-il]acetamida, preparada como en la Etapa I del Ejemplo 23 (600 mg; 2,52 mmol; 1 eq), se disuelve en ACN (20 ml) en presencia de 100 μl de HClO4 a temperatura ambiente. Se añade lentamente una disolución de N-clorosuccinimida (369,8 mg; 2,77 mmol; 1,10 eq) en ACN (2ml) a temperatura ambiente durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche antes de inactivarse con agua (1 ml). Luego se concentra a vacío y el compuesto esperado se extrae con EtOAc, se lava con
15 disolución saturada de NH4Cl, agua, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, se añade ACN (5 ml) proporcionando, después de la precipitación, el compuesto del título en forma de un sólido (600 mg; 95%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,40 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 7,38 (m, 1H). M-(ESI): 271,1; M+(ESI): 273,1, HPLC 20 (método A), Rt: 3,56 min (pureza: 91,4%).
Etapa II: N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (47)
N-[5-(2-cloro-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (105 mg; 0,38 mmol; 1 eq), preparada en la Etapa I, se
25 sulfonila de acuerdo con el procedimiento utilizado en la Etapa III del Ejemplo 23. Subsiguientemente se hace reaccionar con N-metil piperazina (0,3 ml; 3,8 mmol; 10 eq) como se describió antes en la Etapa del Ejemplo 23. Tras completar la reacción, los disolventes se evaporan. El producto bruto se disuelve en DCM y se lava con disolución saturada de NH4Cl, agua, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el compuesto esperado se precipita usando una mezcla de DCM/Et2O (1/1), proporcionando el Compuesto (47) en
30 forma de un sólido blanco (65 mg; 35%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 10,93 (m, 1H). M-(ESI): 4333; M+(ESI): 435,3. HPLC (método A), Rt: 2,55 min (pureza: 99%).
Ejemplo 48: N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (48)
40 Etapa I: N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofene-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa del Ejemplo 23 (136 mg; 0,33 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden 3-hidroxi piperidina (0,20ml; 1,65
mmol; 5 eq) y DIEA (0,17 ml; 0,98 mmol; 3 eq) en una atmósfera de nitrógeno. Después de una reacción de 2 horas, los disolventes se evaporan. El producto bruto se disuelve en DCM y se lava con disolución saturada de NH4Cl, agua, y se seca sobre MgSO4. Después de la evaporación de los disolventes, el material bruto se purifica por HPLC preparativa inversa, proporcionando N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2il)acetamida en forma de un aceite (31 mg; 20%).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 5 1,53(m,2H), 1,90 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 7,15 (s, 1H). M-(ESI): 480,2; M+(ES1): 482,3. HPLC (método A), Rt: 3,15 min (pureza: 97,2%).
Etapa II: N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (48)
N-(5-{2-bromo-5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil-1,3-tiazol-2-il)acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (54 mg; 0,112 mmol; 1 eq), se disuelve en THF seco (5 ml) a -70°C en atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0,15 ml; 1,6 M; 0,24 mmol; 220 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 1 hora antes de hidrolizarse con agua (0,3 ml). La reacción se calienta a temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. El residuo se recoge con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El compuesto del título se purifica por HPLC preparativa inversa, proporcionando el Compuesto (48) esperado en forma de un sólido blanco (20 mg; 43%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,48 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 7,50 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 1,5 Hz, 1H). M-(ESI): 400,2; M+(ESI): 402,2. HPLC (método A), Rt: 2,78 min (pureza: 99,7%).
Ejemplo 49: N-(5-{5-[(allilamino)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (49)
Etapa I: N-(5-{5-[(allilamino)sulfonil]-2-bromo-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Cloruro de 4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-5-bromotiofene-2-sulfonilo, preparado como en la Etapa III del Ejemplo 23 (100 mg; 0,229 mmol; 1 eq), se disuelve en DCM (10 ml). Se añaden alil amina (0,15 ml; 1,14 mmol; 5 eq) y DIEA (0,17 ml; 0,70 mmol; 3 eq) en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas de reacción, los disolventes se evaporan. El producto bruto se disuelve en DCM y se lava con disolución saturada de NH4Cl, agua, y se seca sobre MgSO4- Después de la evaporación de los disolventes, el material bruto se purifica por HPLC preparativa inversa, proporcionando N-(5-{5-[(allilamino)sulfonil]-2-bromo-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida en forma de un sólido blanco (35 mg; 35%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,51 (t, J= 6 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 12 Hz y 3 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 15 Hz y 3 Hz), 5,51 (dd, J = 15 Hz y 12 Hz), 7,55 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 12,22 (m, 1H). M-(ESJ): 436,2; M+(ESI): 438,2. HPLC (método A), Rt: 3,36 min (pureza: 99,9%).
Etapa II: N-(5-{5-[(allilamino)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (49)
N-(5-{5-[(allilamino)sulfonil]-2-bromo-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida, obtenida en la Etapa I como se describió anteriormente (35 mg; 0,08 mmol; 1 eq), se disuelve en THF seco (5 ml) a -70°C en atmósfera inerte. Se añade lentamente n-butil-litio (0,18 ml; 1 M; 0,18 mmol; 2,20 eq) y la reacción se agita a -70°C durante 1 hora antes de hidrolizarse con agua (0,3 ml). La reacción se calienta hasta temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. El residuo se recoge con agua (2 ml) y EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se decantan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El compuesto del título se purifica por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el Compuesto (49) en forma de un polvo blanco (3 mg; 10%).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,72 (t, J = 6 Hz. 1H), 5,18 (dd, J = 12 Hz y 1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 15 Hz y 1 Hz), 5,81 (dd, J= 15 Hz y 12 Hz), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H). M-(ESI): 356,2; M+(ESI): 3582. HPLC (método A), Rt: 3,02 min (pureza: 983%).
Ejemplo 50: Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención pueden someterse a los siguientes ensayos:
a) Ensayo de cinasa lipídica PI3K de alto rendimiento (ensayo de unión):
La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de lípidos inducida por PI3K puede ensayarse en el siguiente ensayo de unión.
El ensayo combina la tecnología de ensayo de proximidad de centelleos (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) de unirse a los fosfolípidos con gran afinidad y especificidad. El Ensayo de Proximidad de Centelleos se basa en las propiedades de isótopos de emisión débil (tales como 3H, 125I, 33P). El recubrimiento de esferas de SPA con neomicina permite la detección de sustratos de lípido fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radiactivo en el mismo pocillo, capturando los fosfolípidos radiactivos a las esferas de SPA a través de su unión específica a la neomicina.
A un MTP de 384 pocillos que contiene 5 μl del compuesto de ensayo de Fórmula (I) (solubilizado en DMSO al 6%; para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1,0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 01 μM del compuesto de ensayo), se le añaden los siguientes componentes de ensayo. 1) 5 μl (58 ng) de GST-PI3Ky recombinante humano (en Hepes 40 mM, pH 7,4, DTT 1 mM y etilenglicol 5%) 2) 10 μl de micelas de lípido y 3) 10 μl de tampón de Cinasa ([33P]y-ATP 45 μM/60nCl, MgCl2 30mM, DTT 1mM, P-Glicerofosfato 1 mM, Na3VO4 100 μM, Na Colato 03%, en Hepes 40 mM, pH 7,4). Después de incubar a temperatura ambiente durante 180 minutos, con agitación moderada, la reacción se detiene por adición de 60 μl de una disolución que contiene 100 μg de esferas de PVT SPA recubiertas con neomicina en PBS que contiene ATP 10mM y EDTA 5mM. El ensayo se incuba además a temperatura ambiente durante otros 60 minutos con agitación moderada para permitir la unión de los fosfolípidos a las esferas de SPA recubiertas con neomicina. Después de la precipitación de las esferas de PVT SPA recubiertas con neomicina durante 5 minutos a 1500 x g, se cuantifica PtdIns(3)P radiactivo por recuento de centelleos en un contador de placas Wallac MicroBeta™.
Los valores indicados en la Tabla II a continuación se refieren al CI50 (μM) con respecto a PI3Ky, es decir, la cantidad necesaria para lograr 50% de inhibición de dicha diana. Estos valores demuestran una importante potencia inhibidora de los compuestos de tiazol con respecto a PI3Ky.
Ejemplos de actividades inhibidoras para los compuestos de la invención se exponen en la siguiente Tabla II.
Tabla II: Valores CI50 de derivados de tiazol contra PI3Ky.
Ejemplo núm.
PI3KV CI50 (μM)
23
0,028
24
0,016
26
0,067
28
0,078
29
0,028
39
0,014
46
0,027
b) ELISA basado en células para monitorear la inhibición de PI3K:
La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de Akt/PKB inducida por PI3K se puede ensayar en el siguiente ensayo basado en células.
Medición de la fosforilación de Akt/PKB en macrófagos después de la estimulación con Complemento 5a: macrófagos Raw 264: Raw 264-7 (cultivados en medio DMEM-F12 que contiene suero de ternero fetal al 10% y antibióticos) se disponen en placas a 20.000 células/pocillo en una placa MTP de 96 durante 24 h antes de la estimulación celular. Antes de la estimulación con 50 nM de Complemento 5a durante 5 minutos, se restringe a las células de suero durante 2h, y se pre-tratan con inhibidores durante 20 minutos. Después de la estimulación, las células se fijan en formaldehído al 4% durante 20 minutos y se lavan 3 veces en PBS que contiene 1% Triton X-100 (PBS/Triton). Se bloquea peroxidasa endógena por una incubación de 20 minutos en H2O2 al 0,6% y azida de sodio al 0,1% en PBS/Triton, y se lava 3 veces en PBS/Triton. Luego las células se bloquean por incubación de 60 minutos con suero de ternero fetal al 10% en PBS/Triton. Después, se detecta Akt/PKB fosforilado por incubación durante toda una noche a 4°C con anticuerpo primario (anti phospho Serine 473 Akt IHC, Cell Signaling) diluido 800 veces
5 en PBS/Triton, que contiene albúmina de suero bovino (BSA) al 5%. Después de 3 lavados en PBS/Triton, las células se incuban durante 60 minutos con un anticuerpo secundario anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa (dilución 1/400 en PBS/Triton, que contiene BSA al 5%), se lavan 3 veces en PBS/Triton y 2 veces en PBS, y se incuban adicionalmente en 100 μl de disolución de reactivo de sustrato luminiscente (Pierce) por 2 minutos, y luego se procede a la lectura (1s/pocillo).
10 Los valores indicados en la Tabla siguiente reflejan el porcentaje de inhibición de fosforilación AKT en comparación con el nivel inicial. Dichos valores indican un claro efecto de los compuestos de tiazol sobre la activación de la fosforilación AKT en macrófagos.
15 Ejemplos de actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se exponen en la siguiente Tabla III.
Tabla III: valores CI50 de derivados de tiazol en el Ensayo Celular
Ejemplo núm.
Ensayo celular (P-Akt, Elisa) CI50 [μM]
23
0,48
29
0,46
39
0,05
39 (re-ensayo)
0,32
46
>30
48
0,15

Ejemplo 51: Modelo de reclutamiento de células de la cavidad peritoneal inducido por tioglicolato
20 La eficacia in vivo de los compuestos de la invención de inhibir la migración de leucocitos tras la exposición intraperitoneal a tioglicolato puede ensayarse con el siguiente ensayo.
Protocolo experimental:
25 Se hacen ayunar ratones C3H hembra de 8-10 semanas de vida durante 18 horas. Quince minutos antes de la inyección intraperitoneal de tioglicolato (1,5%, 40 ml/kg), los ratones se tratan oralmente con Tiazoles de Fórmula (I). Los ratones control reciben CMC/Tween como vehículo (10 ml/kg). Los ratones luego son sacrificados por inhalación de CO2 y se lava la cavidad peritoneal dos veces con 5 ml de PBS/EDTA 1 mM enfriado con hielo. Los lavajes se
30 realizan 4 horas o 48 horas después de la exposición a tioglicolato para evaluar el reclutamiento de neutrófilos o macrófagos, respectivamente. Los glóbulos blancos (neutrófilos, linfocitos o macrófagos) se cuentan usando un aparato Beckman Coulter ® A T 5diff™. Se utiliza dexametasona como el fármaco de referencia.
Ejemplos de actividades inhibidoras para los compuestos de la invención se exponen en la Tabla IV y en la Tabla V 35 a continuación.
Tabla IV Tabla V
Compuesto núm.
1% inhibición de reclutamiento de neutrófilos] a 10 mg/kg después de 4 horas
29
28
39
48
46
36
Compuesto núm.
1% inhibición de reclutamiento de macrófagos] a 10 mg/kg después de 48 horas
39
43

Ejemplo 52 Modelo de transferencia en suero K/BxN de artritis en ratones
Protocolo experimental:
Ratón: Balb/c (Charles River) (8 semanas) recibió, por ruta iv, 150 μl de suero K/BxN, que contenía un alto nivel de auto-anticuerpos contra glucosa-6-fosfato isomerasa. Se produjo artritis intensa calificada con una puntuación clínica
10 (0-12) que evaluaba la presencia de inflamación, eritema, edema, rigidez articular y anquilosis. Se administró por vía oral el Compuesto 39 dos veces al día en suspensión de 10 ml/kg CMC/Tween en la dosis que se indica en la Fig. 1, comenzando en el día 3. Los resultados se expresan en términos de valores de la media del área bajo la curva (AUC) en todo el periodo experimental, y los valores se calculan como variaciones comparadas con el punto de tiempo inicial (día 1).
15 La puntuación final fue la suma de las puntuaciones en patas individuales. La inflamación del tobillo, la pata delantera y la pata trasera se midió usando un calibrador. La puntuación clínica y la inflamación se determinaron a diario. Al final del experimento, se extrajeron las patas y se fijaron en formalina para radiografías e histología.
20 Ejemplos 53 Artritis inducida por colágeno, CIA (ratón)
Protocolo experimental:
Ratones DBA/1 macho de la colonia japonesa de Charles River (ampliamente aceptados como modelo experimental,
25 se ha documentado que la cepa seleccionada es susceptible a CIA) se inmunizan en el día 0 con una inyección intradérmica en la base del rabo, que contiene 0,2 ml de una emulsión compuesta por 100 μg de colágeno II de tipo bovino (Morwell Diagnostics, Zurich, Suiza) en Adyuvante de Freund Completo (CFA, Difco, Detroit, EE. UU.) que contiene 0,4 mg de Mycobacterium tuberculosis. Este procedimiento produce, aproximadamente desde los días 1820, la aparición de signos de inflamación que afectan a una o más extremidades. A partir del día 19, los animales
30 son calificados individualmente según la intensidad de la enfermedad mediante una puntuación clínica compuesta por el número de puntuaciones de dedos inflamados (hasta 2 en total) y la puntuación del espesor de la pata (hasta 3 por cada pata). La inflamación de la pata de la primera pata artrítica (siendo la más comprometida aquella que permite el reclutamiento clínico) se mide diariamente y se considera un índice del avance de la enfermedad. El tratamiento con compuestos o vehículo para cada animal con una puntuación clínica total de � 1,5 (tratamiento
35 curativo) continúa durante 7 días consecutivos (8-10 animales por grupo de tratamiento). Se toman muestras para análisis histológico al final de los periodos de tratamiento de 7 días. Todos los animales son sacrificados 2 horas después del último tratamiento. El Compuesto 39 se administró oralmente dos veces al día en suspensión de 10 ml/kg CMC/Tween en las dosis que se indican en la Fig. 2. Los resultados se expresan en términos de valores de la media del área bajo la curva (AUC) en todo el periodo experimental, y los valores se calculan como variaciones
40 comparadas con el punto de tiempo inicial (día 1).
La Tabla VI a continuación indica la reducción de la puntuación clínica en artritis inducida por colágeno para el Compuesto 39
45 Tabla VI Ejemplo 54 : Preparación de una formulación farmacéutica
Dosis [mg/kg por vía oral]
Reducción de la puntuación clínica total [%]
10
30
30
50
60
75
Formulación 1 - Comprimidos
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg) del compuesto de tiazol activo por comprimido en una prensa de comprimidos.
Formulación 2 - Cápsulas
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto de tiazol activo por cápsula).
Formulación 3- Líquido
Se mezclan un compuesto de Fórmula (I) (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se pasan por un tamiz estadounidense de malla núm. 10 y después se mezclan con una disolución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), saporífero y colorante, y se añaden agitando. Se añade luego suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Comprimidos
Un compuesto de Fórmula (I) se mezcla con un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto de tiazol activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5 - Inyección
Se disuelve un compuesto de Fórmula (I) en medio acuoso inyectable de disolución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de tiazol de acuerdo con la Fórmula (1),
    en la que: R1 se selecciona entre H o acilo, acilo opcionalmente sustituido; R2 es un alquilo C1-C6, un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
    10 R3 se selecciona a partir de los siguientes grupos tienilo, definidos como T1:
    donde: R4 se selecciona entre un grupo sulfonilo SO2-R, en el que R se selecciona entre arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con
    15 halógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, heteroalquilo; un grupo aminosulfonilo SO2-NRR' en el que cada R, R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; alquilo
    20 C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; grupos alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y halógeno; como también sus isómeros
    25 geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, como también sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un derivado de tiazol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es acetilo.
    30 3. Un derivado de tiazol de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es metilo.
  3. 4.
    Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es el grupo tienilo T1,
  4. 5.
    Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es el grupo tienilo T2.
  5. 6. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es un grupo sulfonilo SO2-R.
  6. 7. Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es un grupo 40 aminosulfonilo SO2-NRR'.
  7. 8.
    Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 y R6 son H.
  8. 9.
    Un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre los siguientes compuestos:
    N-{5-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[(2-piperidin-1-iletil)amino]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-{4-metil-5-[5-(piperazin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-{5-[5-({[3-(dimetilamino)propil]amino}sulfonil)-3-tienil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-[4-metil-5-{5-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonil}-3-tienil-1,3-tiazol-2-il-acetamida; N-(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida; [1-({4-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-tienil} sulfonil) piperidin-4-il]metilcarbamato de terc-butilo; N-(5-{5-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-[5-(5-{[(3-hidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-(5-{5-[(4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-[4-metil-5-(5-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3-tienil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-[5-(5-{[(1S,5S,7S)-7-(hidroximetil)-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2il]acetamida; N-[5-(5-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-(5-{5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-[5-(5-{[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}-3-tienil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-(4-metil-5-{5-[(1H-tetrazol-5-ilamino)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-{4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il} acetamida; 4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-amina; 5-[(4-metil-5-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-oxopentanoato de metilo; 1-{[4-{2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-tienil]sulfonil}piperidin-4-ol; N-{4-metil-5-[5-(morfolin-4-ilsulfonil)-3-tienil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida; N-(5-{2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-(5-{5-[(3-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida; N-(5-{5-[(alilamino)sulfonil]-3-tienil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
  9. 10.
    Un derivado de tiazol de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.
  10. 11.
    Uso de un derivado de tiazol de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, así como isómeros y mezclas de éstos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, falla multiorgánica, nefropatías, agregación de plaquetas, cáncer, trasplante, movilidad de los espermatozoides, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares.
  11. 12.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral como meningitis o encefalitis.
  12. 13.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, accidentes cerebrovasculares o cuadros isquémicos.
  13. 14.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, hipertensión arterial o vasoconstricción.
  14. 15.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dichas enfermedades se seleccionan del grupo que incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, accidentes cerebrovasculares o cuadros isquémicos, isquemia-reperfusión, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia músculo-esquelética, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, septicemia, rechazo de injerto, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón y en las vías respiratorias en general.
  15. 16.
    Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, donde el tratamiento de la enfermedad tiene lugar por modulación, en particular inhibición, de la actividad de la cinasa PI3.
  16. 17.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha cinasa PI3 es una cinasa PI3 y.
  17. 18.
    Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y su vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
EA015628B1 (ru) 2005-05-24 2011-10-31 Мерк Сероно С.А. Производные тиазола и их применение
CN101304995B (zh) * 2005-05-24 2011-10-19 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
EP2440556A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
JPWO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2013-03-07 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
JP6236481B2 (ja) * 2016-02-17 2017-11-22 東京エレクトロン株式会社 パターン形成方法
RU2618621C1 (ru) * 2016-03-22 2017-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" Способ фармакологической коррекции экспериментальной ишемии скелетной мышцы силденафилом и пентоксифиллином в условиях комбинированной терапии
RU2618622C1 (ru) * 2016-03-22 2017-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный университет" Способ фармакологической коррекции экспериментальной ишемии скелетной мышцы варденафилом и пентоксифиллином в условиях комбинированной терапии
RU2717104C1 (ru) * 2019-06-26 2020-03-18 Общество с ограниченной ответственностью "Иван-поле" Способ получения алкил- и ацил-замещенных тиазолов

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2009A (en) * 1841-03-18 Improvement in machines for boring war-rockets
US2008A (en) * 1841-03-18 Gas-lamp eok conducting gas pkom ah elevated buhner to one below it
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
ATE309241T1 (de) * 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
CA2469228A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
BR0314611A (pt) * 2002-10-09 2005-07-26 Pfizer Prod Inc Compostos de tiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
WO2004052286A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
AR044519A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
SI1709019T1 (sl) * 2004-01-12 2007-10-31 Serono Lab Derivati tiazola in uporaba le-teh
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA015628B1 (ru) 2005-05-24 2011-10-31 Мерк Сероно С.А. Производные тиазола и их применение
CN101304995B (zh) * 2005-05-24 2011-10-19 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
EP1979346A1 (en) 2006-01-23 2008-10-15 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof

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