JP2010513453A - ヘテロアリールアミドまたはヘテロアリールフェニル部分を含む置換ピペリジン - Google Patents

ヘテロアリールアミドまたはヘテロアリールフェニル部分を含む置換ピペリジン Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)のPKAおよびPKBキナーゼ阻害化合物を有する式(I)の化合物:
Figure 2010513453

またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドを提供し、式中、
(1)GPは基GP1である:
Figure 2010513453

(2)GPは基GP2である:
Figure 2010513453

式中、HETは、最大4個までのヘテロ原子環員を含む単環式または二環式ヘテロ環式基であり;環Vは、5〜10環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり;ならびにJ、J、R、R、R10、Q2a、G、x,wおよびfは請求項で定義のとおりである。

Description

本発明は、プロテインキナーゼB(PKB)および/またはプロテインキナーゼA(PKA)の活性を阻害または修飾するプリン、プリノンおよびデアザプリンならびにデアザプリノン化合物またはそれらの構造異性体、PKBおよび/またはPKAが仲介する病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用、ならびにPKBおよび/またはPKAの阻害または修飾活性を有する新規な化合物に関する。また、当該化合物および新規な化学中間体を含有する医薬組成物が提供される。
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している(ハーディー(Hardie, G.)およびハンクス(Hanks, S.)、1995年、「ザ・プロテインキナーゼ・ファクトブックI・アンド・II(The Protein Kinase Facts Book, I and II)」アカデミックプレス(Academic Press)、サンディエゴ、カリフォルニア)。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される(例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質など)。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた(例えば、ハンクス(Hanks, S.K.)、ハンター(Hunter, T.)、「米国実験生物学協会誌(FASEB J.)」、9:576−596、1995年;ナイトン(Knighton)ら、「サイエンス(Science)」、253:407−414、1991年;ハイルズ(Hiles)ら、「セル(Cell)」、70:419−429、1992年;クンツ(Kunz)ら、「セル(Cell)」、73:585〜596、1993年;ガルシア−ブストス(Garcia-Bustos)ら、「欧州分子生物学機構誌(EMBO J.)」、13:2352〜2361、1994年)。
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは2以上のメカニズムにより調節されることもある。
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している可能性があり。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を修飾または調節しうる分子オン/オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など)、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、または転写因子を(直接的または間接的に)活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば、炎症、癌、アレルギー/喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。DNA損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体DNA中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の1つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはDNAのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、癌を治療する好ましい手段である。
酵素のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、PDK1およびPKBをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータがある。PI3Kファミリーの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲(例えばEGF、PDGF)によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼPDK1、およびaktとしてもまた公知であるプロテインキナーゼB(PKB)の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織(例えば血管内皮細胞)においてもまた当てはまる。PKBは、キナーゼドメインと、N−端末PHドメインと、C−端末調節ドメインとを含むプロテインser/thrキナーゼである。酵素PKBアルファ(akt1)自身は、PDK1によってThr308上でリン酸化され、ラパマイシン標的(TOR)キナーゼおよびその関連するタンパク質rictorで構成されると考えられている「PDK2」によってSer473上でリン酸化される。PIP3とPHドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ活性化プロテインキナーゼ−2(MK2)、インテグリン結合キナーゼ(ILK)、p38 MAPキナーゼ、プロテインキナーゼCアルファ(PKCアルファ)、PKCベータ、NIMA関連キナーゼ−6(NEK6)、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質(mTOR)、二本鎖DNA依存性プロテインキナーゼ(DNK−PK)および血管拡張性失調症変異(ATM)遺伝子産物を含む、少なくとも10のキナーゼが、Ser473キナーゼとして機能することが示唆されている。入手可能なデーターは、PKBの活性化を調節するために細胞における複数のシステムが使用されている可能性があることを示唆している。PIP3とPHドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、PKBの完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
PI3K触媒サブユニットであるPIK3CA内の体細胞変異は、結直腸癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、および重度の脳腫瘍において一般的に起こる(25〜40%)ことが近年報告されている。PIK3CA変異は、膀胱癌の初期段階で一般的に起こり得るものである。浸潤性乳癌の場合、PIK3CA変異は、主に小葉腫瘍および乳管腫瘍において見られる。子宮内膜癌の場合、PI3K経路が盛んに活性化される。PIK3CA/PTEN変異の組合せは、これらの腫瘍の発生に重要な役割を果たしている可能性がある。PI3キナーゼの変異およびPTENの損失によって活性化される腫瘍は、PKBの活性化を維持することになり、PKA/PKB阻害剤による阻害に対して不均衡な感受性を有することになる。
活性化されたPKBは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。PKB依存性の生存のための反応の仲介に関与する因子がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のBADおよびカスパーゼ9のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子(例えば、FKHR)の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるNfカッパB経路の活性化であると考えられる。
PKB経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、上記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、p21Cip1/WAF1のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにmTOR(細胞サイズ、増殖およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼ)のリン酸化および活性化であると考えられる。
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼPTENは、PI3K/PKB生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるPI3K/PKB経路の重要性は、PTENがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の1つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、黒色腫(グルベル(Guldberg)ら、1997年、「キャンサーリサーチ(Cancer Research)」、57、3660〜3663)および進行性前立腺癌(ケアンズ(Cairns)ら、1997年、「キャンサーリサーチ(Cancer Research)」、57、4997)の〜50%またはそれ以上において見出されている。これらの観測などから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたPKB活性に依存しており、PKBの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
アルファ、ベータおよびガンマ(AKT1、2、および3)と呼ばれるPKBの3つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、PKBベータは、卵巣および膵臓癌の10〜40%において、過剰発現または活性化されていることが見出され(ベラコサ(Bellacosa)ら、1995年、「インターナショナルジャーナルオブキャンサー(Int. J. Cancer)」、64、280〜285;チェン(Cheng)ら、1996年、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」、93、3636−3641;ユアン(Yuan)ら、2000年、「オンコジーン(Oncogene)」、19、2324〜2330)、PKBアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され(スタール(Staal)、1987年、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」、84、5034〜5037;ソン(Sun)ら、2001年、「米国病理学会誌(Am. J. Pathol.)」、159、431−437)、PKBガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された(ナカタニ(Nakatani)ら、1999年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)」、274、21528〜21532)。
PKB経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、PKB阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターフェロンガンマのような増殖因子に対するTリンパ球およびBリンパ球の反応は、PI3K/PKB経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、PKB経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、PKBの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
PKBが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例としては、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎が挙げられる。
細胞の増殖および生存における役割に加えて、PKB経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。PKBアルファアイソフォームおよびPKBベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用は主としてベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、PKB活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾病において有用である可能性がある。
サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン/トレオニンプロテインキナーゼである。PKAホロ酵素は、不活性型においては、2つの調節サブユニットおよび2つの触媒サブユニットを含む四量体である。
PKAは、Gタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Gタンパク質(GTPを結合し加水分解するタンパク質)を活性化する。活性化に際して、Gタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にATPをサイクリックAMP(cAMP)に変換する。このように産生されたcAMPは次にPKAの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。PKAの触媒サブユニット(調節サブユニットを結合させた場合には不活性である)は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
例えば、PKAの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ(グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素)のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。PKAはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、PKA活性(そのモジュレーターはPKA活性を増加または減少させ得る)のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾病の治療または管理に有用である可能性がある。
PKAは、T細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール(Anndahl)らは、HIV感染患者からのT細胞ではcAMPのレベルが増加しており、正常なT細胞よりもcAMPアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、HIV誘導性T細胞機能疾患におけるPKAタイプIの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、PKAタイプIの活性化の増加がHIV感染における進行性T細胞機能疾患の一因となり、したがってPKAタイプIが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール(Aandahl, E.M.)、アウクルスト(Aukrust, P.)、スカルへグ(Skalhegg, B.S.)、ミュラー(Muller, F.)、フロランド(Froland, S.S.)、ハンション(Hansson, V.)、タスケン(Tasken, K.)、プロテインキナーゼAタイプIアンタゴニストは、HIV感染患者からのT細胞の免疫反応を回復させる(Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients)、「米国実験生物学協会誌(FASEB J.)」、12、855〜862(1998年))。
PKAの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのPKAの多様性および重要性のために、cAMPの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る(ストラタキス(Stratakis, C.A.)、チョ−チョン(Cho-Chung, Y.S.);プロテインキナーゼAおよびヒト疾病(Protein Kinase A and human diseases)、「トレンズ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Trends Endrocri. Metab.)」、2002年、13、50〜52)。PKAの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、PKAの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう(リ(Li, Q.)、シュー(Zhu, G-D.);「カレントトピックス・イン・メディシナルケミストリー(Current Topics in Medicinal Chemistry)」、2002年、2、939−971)。
ヒト疾病におけるPKAの役割の総説については、例えば、「プロテインキナーゼAおよびヒト疾患―ニューヨーク科学アカデミー年報(Protein Kinase A and Human Disease, Annals of the New York Academy of Sciences)」、コンスタンチンストラタキス(Constantine A. Stratakis)編、第968巻、2002年、ISBN 1−57331−412−9を参照。
数種の化合物が、PKAおよびPKB阻害活性を有するものとして開示されている。
WO99/65909号(ファイザー(Pfizer))は、免疫抑制剤としての使用可能性を有する、プロテインチロシンキナーゼ活性を有するある種のピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を開示している。
WO2004/074287号(アストラゼネカ(Astra Zeneca))は、関節炎のような自己免疫疾患の治療に用いるピペラジニル−ピリジルアミドを開示している。上記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合してもよい。
WO02/18348号(ホフマンラロシュ(F. Hoffman La Roche))は、アルファ−1アドレナリン拮抗薬として、ある種のアミノ−キナゾリン誘導体を開示している。アミノ−キナゾリン化合物の調製法はピペリジン等のgem−二置換環式アミンの使用を伴い、ここでgem−置換基の1つはアミノメチル基である。
WO03/088908号(ブリストルマイヤーズスクイブ(Bristol Myers Squibb))は、カリウムチャンネル阻害剤として、N−ヘテロアリール−4,4−二置換ピペリジンを開示している。
WO01/07050号(シェリング(Schering))は、咳の治療に用いるノシセプチンレセプターORL−1アゴニストとして、置換ピペリジンを開示している。
米国特許第2003/0139427号(OSI)は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリンアナログを開示している。
WO2004/043380号(ハーバードカレッジ(Harvard College)他)は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
WO97/38665号(メルク(Merck))は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するgem−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
欧州特許第1568699号(エーザイ(Eisai))は、DPPIV阻害活性を有する1,3−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。上記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
米国特許第2003/0073708号および米国特許第2003/045536号(双方ともカステラノ(Castelhano)ら)、WO02/057267号(OSIファーマシューティカルズ(OSI Pharmaceuticals))およびWO99/62518号(カデュスファーマシューティカルコーポレーション(Cadus Pharmaceutical Corporation))はそれぞれ、4−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の4−アミノデアザプリンを開示している。上記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
米国特許第6162804号(メルク(Merck))は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
WO2005/061463号(アステックス(Astex))は、PKBおよびPKA阻害活性を有するピラゾール化合物を開示している。
本発明は、プロテインキナーゼB(PKB)および/またはプロテインキナーゼA(PKA)阻害または修飾活性を有し、PKBおよび/またはPKAが仲介する病態または症状を予防あるいは治療するのに有用であろうと予想される化合物を提供する。
したがって、一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
Figure 2010513453
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドを提供し、式中、
(1)GPは基GP1、
Figure 2010513453
(式中、fは0または1であり、xは0、1、2または3であり、HETは最大4個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rから選ばれる1個以上の置換基R11に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRであり;
Tは、CHまたはNであり;
−Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれるか(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);あるいはNRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し(前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい);
は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH、CFおよびNHから選ばれ;ならびに
は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる)であるか;あるいは
(2)GPは基GP2、
Figure 2010513453
(式中、環Vは、O、NおよびSから選ばれる最大4個までのヘテロ原子環員を含む5〜10環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり;
rは、0、1、2、3または4(例えば、rは0、1または2)であり;
wは、0または1であり;
Tは、CHまたはNであり;
−Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);
は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH、CFおよびNHから選ばれ;ならびに
10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれ(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり;Rは、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
は、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;ならびに
は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである)である。
本発明はまた以下のものを提供する。
・プロテインキナーゼBにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼBにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・プロテインキナーゼBにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療に用いる、本明細書で定義される式(I)の化合物またはその任意のサブグループ。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループの使用。
・哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは減少方法であって、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループを、プロテインキナーゼBの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼBの阻害に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼBの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式(I)もしくは(II)のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループに接触させることを含む方法。
・プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループを用いてプロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
・プロテインキナーゼAにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼAにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼAにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループもしくは実施形態を、プロテインキナーゼAの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼAの阻害に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼAの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式(I)もしくは(II)のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を用いてプロテインキナーゼAの活性を阻害することによる細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
・異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、もしくはそれから生じる病態または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で定義される新規な式(I)または(II)の化合物あるいはその任意のサブグループと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
・医薬に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループ。
・本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか1つの予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか1つの治療あるいは予防方法であって、患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループを(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む方法。
・本明細書で開示される病態または症状の罹患率の緩和あるいは減少方法であって、患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループを(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む方法。
・(i)患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼB対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループを前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼBが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼBに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼBに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループ。
・(i)患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼA対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼAが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼAに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防に用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼAに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAのモジュレーター(例えば、阻害剤)として用いるための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの修飾(例えば、阻害)用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの修飾(例えば、阻害)方法であって、前記プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAを(例えば、細胞環境で、例えば、インビボで)本明細書で定義される式(I)もしくは(II)の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
発明の具体的説明
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式(I)の化合物へのいかなる言及も、式(I)もしくは(II)の範囲の化合物の種々のサブグループおよびその任意の実施形態もしくは例にも言及していると解釈される。
本明細書では、「修飾」なる語は、キナーゼの活性に対して適用される場合、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、修飾は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムによりならびに任意の生理的なレベルで仲介されてもよい、例えば、遺伝子発現のレベル(例えば、転写、翻訳および/または翻訳後修飾を含む)、キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子発現のレベルが挙げられる。したがって、修飾は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち複数の遺伝子コピー)および/または増加した発現または減少した発現を含むキナーゼの増加した発現/抑制された発現または過剰発現もしくは低発現に加えて、変異による((脱)活性化を含む)プロテインキナーゼの過剰活性(または低活性)および(脱)活性化を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
本明細書では、例えば、本明細書で記載される(および、例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して適用される)ような、キナーゼと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および介入はキナーゼが生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、キナーゼにより果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現(またはその病因または進行)のために、必要および/または十分であってもよい。したがって、キナーゼ活性(特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ活性過剰発現)は、必ずしも疾病、状態または症状の近因である必要がなく、むしろ前記キナーゼに仲介される疾病、状態または症状は、問題となるキナーゼが部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において、前記キナーゼにより果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、あるいは、治療、予防または介入の成果のために必要および/または十分であってもよい。したがって、キナーゼが仲介する病態または症状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性の発生を含む。
本明細書において、「二環式基」への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に言及すると解釈される。
Figure 2010513453
上記式(I)の化合物の定義において、また以下で使用される「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素および水素原子からなる、脂肪族基および脂環式基を含む包括的な用語である。
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している1個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルケニルアルキルが挙げられる。以下で示される例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループに関する種々の置換基の定義において言及されるヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
一般に、例えば、前記ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、最大5個までの炭素原子を有することができる。1〜5個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、特定例としては、C1−4ヒドロカルビル基(例えば、C1−3ヒドロカルビル基またはC1−2ヒドロカルビル基)があり、具体例は、C、C、C、CまたはCヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語(例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように)と一緒に用いられていても、C=CおよびC≡Cなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
本明細書では「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチルブチルおよび3−メチルブチルならびにその異性体が挙げられる。1〜5個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内で、具体例としてはC1−4アルキル基(例えば、C1−3アルキル基またはC1−2アルキル基)などが挙げられる。
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロペンタンから由来するものがある。
アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル)、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−1,4−ジエニルおよびペンテニルが挙げられる。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は2〜5個の炭素原子を有し、具体例としては、C2−4アルケニル基が挙げられる。
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニルおよびシクロペンテニルが挙げられる。
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび2−プロピニル(プロパルギル)基が挙げられる。2〜5個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットの範囲内で、具体例としてはC2−4アルキニル基が挙げられる。
シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロブチルメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
本明細書ではC1−8ヒドロカルビルなる語は、炭素および水素原子から成り、1〜8個の炭素原子を有する基を指す。この語は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なC1−8ヒドロカルビル基は、1〜6個の炭素原子(例えば、最大5個または最大4個までまたは最大3個までの炭素原子)のアルキル基、3〜7個(より好ましくは3〜6個)の炭素原子のシクロアルキル基、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル(例えば、1−フェニルエチルまたは2−フェニルエチル)基であり、C1−8ヒドロカルビル基の1サブセットは、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキル基そして特にC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる。
1−5ヒドロカルビルなる語は、C1−8ヒドロカルビル基の1サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、1〜5個の炭素原子を有する基を指す。この語は、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、C3−5シクロアルキルおよびC3−5シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なC1−5ヒドロカルビル基は、C1−5アルキルおよびC3−5シクロアルキル基である。C1−5アルキルおよびC3−5シクロアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
1−4ヒドロカルビルなる語は、C1−5ヒドロカルビル基の1サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、1〜4個の炭素原子を有する基を指す。この語は、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−4シクロアルキルおよびC3−4シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なC1−4ヒドロカルビル基はC1−4アルキルおよびC3−4シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
本明細書で定義されるような特定の場合、ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)X(またはそのサブグループ)で場合により置換されていてもよく、前記XおよびXは、上記で定義した通りである(但しヒドロカルビル基の少なくとも1個の炭素原子は残っている)と記載される。例えば、ヒドロカルビル基の1、2、3または4個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの1つで置換されていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル(OまたはSで置換されたC)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(XC(X)またはC(X)Xで置換されたC−C)、スルホンおよびスルホキシド(SOまたはSOで置換されたC)、アミン(NRで置換されたC)ならびに尿素、カーボネート、およびカルバメート(XC(X)Xで置換されたC−C−C)が挙げられる。
本明細書ではC1−4アシルなる語は(個別の部分としても、また、アシルアミノまたはアシルオキシ基など別の基の一部としても)最大4個までの炭素原子を含み次式で表される基を指す。
Figure 2010513453
式中、星印は、分子の残りの部分への結合部位を表し、「炭化水素」は1〜3個の炭素原子の炭化水素基である。炭化水素基は飽和または不飽和であり得、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはシクロプロピル環であり得る。ある一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキルまたはシクロプロピル基である。別の一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキル基である。
具体的なC1−4アシル基としては、アセチル、プロパノイルおよびイソプロパノイルである。
本明細書では「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書では「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
本明細書では定義「R−R」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または式(I)の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Rが、結合、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRC(O)、OC(S)、SC(S)、NRC(S)、OC(NR)、SC(NR)、NRC(NR)、C(O)O、C(O)S、C(O)NR、C(S)O、C(S)S、C(S)NR、C(NR)O、C(NR)S、C(NR)NR、OC(O)O、SC(O)O、NRC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRC(S)O、OC(NR)O、SC(NR)O、NRC(NR)O、OC(O)S、SC(O)S、NRC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRC(S)S、OC(NR)S、SC(NR)S、NRC(NR)S、OC(O)NR、SC(O)NR、NRC(O)NR、OC(S)NR、SC(S)NR、NRC(S)NR、OC(NR)NR、SC(NR)NR、NRC(NRNR、S、SO、SO、NR、SONRおよびNRSO(ここで、Rは上記で定義される通りである)から選ばれる化合物が含まれる。
部分Rは、水素であってもよいし、あるいは上記で定義されたように、置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基であってもよい。ヒドロカルビルの例は上記で示した通りである。
がOであり、RがC1−5ヒドロカルビル基である場合、RおよびRは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ(例えば、C1−5アルコキシ、より通常はエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのC1−4アルコキシ)、シクロアルコキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシなどのC3−5シクロアルコキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、シクロプロピルメトキシ)などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
記載されている場合、前記ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシの場合)、C1−2アルコキシ(例えば、メトキシエトキシの場合)、ヒドロキシ−C1−2アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシの場合)または環式基(例えば、上記で定義したシクロアルキル基)で置換されていてもよい。
が結合であり、RがC1−5ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基R−Rの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる)、またはヒドロキシで置換されたアルキル基(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、C1−5アシルオキシで置換されたアルキル基(例えば、アセトキシメチル)、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert−ブチルアミノメチル)、アルコキシで置換されたアルキル基(例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのC1−2アルコキシ)、ならびに上記で定義したシクロアルキル基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
がSONRであるとき、Rは例えば、水素または置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビル基であってもよい。RがSONRである場合のR−Rの例としては、アミノスルホニル、C1−4アルキルアミノスルホニルおよびジ−C1−4アルキルアミノスルホニル基が挙げられる。
がSOである場合のR−R基の例としては、アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としてはメチルスルホニルが挙げられる。
がNRである場合、Rは例えば、水素または置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビル基であってもよい。RがNRである場合のR−R基の例としては、アミノ、C1−4アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ)、ジ−C1−4アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)ならびにシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ)が挙げられる。
本明細書において「炭素環式」および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、3〜12環員、より通常は5〜10環員を含んでいてもよい。単環式基の例としては、3、4、5、6、7および8環員、より通常は3〜7、好ましくは5または6環員を含む基がある。二環式基の例としては、8、9、10、11および12環員、より通常は9または10環員を含むものがある。
炭素環式基またはヘテロ環式基は5〜12環員、より通常は5〜10環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」なる語は、芳香性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」なる語は、1個以上の環が非芳香性であるが、少なくとも1つの環が芳香性である多環式(例えば、二環式)環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、1個以上の置換基、例えば、本明細書で定義される1個以上の基R10で置換されていてもよい。
非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が1を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも1つの多重結合、例えば、C=C、C≡CまたはN=C結合を含む。「完全飽和」なる語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
ヘテロアリール基の例としては、5〜12環員、より通常は5〜10環員を含む単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、5員または6員単環式環であるか、または縮合5員環および6員環、または2つの縮合6員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる最大約4個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大3個までのヘテロ原子、より通常は最大2個まで、例えば、1個のヘテロ原子を含むこととなる。一実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、5個未満となる。
5員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
6員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環、
b)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環、
c)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環、
d)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環、
e)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環、
f)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環、
g)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環、
h)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環、
i)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソオキサゾール環、
j)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環、
k)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環、
l)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環、
m)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環、
n)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環、および
o)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
5員環と縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
2つの縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
芳香環と非芳香環とを含む多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、3〜12環員、典型的には4〜12環員、より通常は5〜10環員を有する非置換または置換(1個以上の基R10による)ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば、単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる1〜5個のヘテロ原子環員(より通常は1、2、3、または4個のヘテロ原子環員)を典型的に有している。
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−S−、−S(O)−、または−S(O)−として存在し得る。
前記ヘテロ環式基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンの場合)、環状アミド部分(例えば、ピロリドンの場合)、環状尿素部分(例えば、イミダゾリジン−2−オンの場合)、環状チオ尿素部分、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンの場合)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンの場合)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組合せ(例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシド)を含み得る。
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、5、6および7員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのS−オキシドとS,S−ジオキシド(特に、チオモルホリン)、ピペリジン(例えば、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、N−アルキルピペリジン、例えば、N−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(2H−ピランまたは4H−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジン、N−エチルピペラジンおよびN−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびN−アルキルピペラジンが挙げられる。
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
典型例としては、3、4、5および6員飽和炭素環式環、例えば、置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
非芳香族炭素環式基の1サブセットとしては、非置換または置換(1個以上の基R10による)単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
非芳香族環式基のさらなる例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、2個の環が3個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、機能化学特論(Advanced Organic Chemistry)、ジェリーマーチ(Jerry March)、第4版、ワイリーインターサイエンス(Wiley Interscience)、131−133、1992年を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタンおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタンが挙げられる。
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式環は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれる1個以上の置換基R10により置換されており、ここでRは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよく、Rは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ、Xは、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである。
置換基R10が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、1個以上のさらなる置換基R10で置換されていてもよい。式(I)の化合物の1サブグループでは、このようなさらなる置換基R10は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。式(I)の化合物のもう1つのサブグループでは、該さらなる置換基は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、R10の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
置換基R10は、20個以下の非水素原子、例えば、15個以下の非水素原子、例えば、12個、または10個、または9個、または8個、または7個、または6個、または5個以下の非水素原子を含むように選ばれてもよい。
置換基R10の1サブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれる置換基からなるR10aにより表され、ここでRは、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、OC(O)O、NRC(O)O、OC(O)NR、NRC(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、OC(O)O、NRC(O)O、OC(O)NRまたはNRC(O)NRにより場合により置換されていてもよく、Rは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれる。
置換基R10の別のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれる置換基からなるR10bにより表され、ここでRは、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SOまたはNRにより場合により置換されていてもよく(但しRが水素である場合Rは結合ではない)、Rは水素およびC1−4アルキルから選ばれる。
置換基R10のさらなるサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるR10cにより表される:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち0、1または2個は、O、NおよびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい)、
基R−R
は、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、
は、水素ならびに、環員のうち0、1または2個はO、NおよびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれ、
またRはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに環員のうち0、1または2個はO、NおよびSから選ばれ残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、前記C1−8ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、SまたはNRにより場合により置換されていてもよく(但しRが水素である場合Rは結合ではない)、Rは水素およびC1−4アルキルから選ばれる。
前記炭素環式およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に1対の置換基を有する場合、その2個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する1対の置換基は1個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては下記のものが挙げられる。
Figure 2010513453
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
GP1、GP2、HET、Q2a、G、V、T、J、J、およびR〜R11の具体的実施形態および好ましい選択肢
式(I)では、Rは、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH、CFおよびNHから選ばれる。ある一般的実施形態では、Rは水素である。
GP1
一実施形態では、GPは基GP1である。
Figure 2010513453
式中、fは0または1であり、xは0、1、2または3であり、HETは最大4個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rから選ばれる1個以上の置換基R11に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、およびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRであり;
Tは、CHまたはNであり;
−Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);あるいはNRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し(前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい);ならびに
は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる。
化合物の1グループでは、fは0である。
化合物の別のグループでは、fは1である。
化合物の1サブグループでは、J−Jは、N=CH、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=NおよびHC=CHから選ばれる基を表わす。
GP1では、Tは、窒素またはCHであり得、J−Jは、N=CH、N=N、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)およびHC=CHから選ばれる基を表わし得る。したがって前記二環式基は、例えば、以下の形態をとり得る:
・プリン(TはNであり、J−JはN=CHである)、
・3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはN=CHである)、
・7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはHC=CHである)、
・1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはHC=CHである)、
・5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(TはNであり、J−JはHC−C(O)である)、
・3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはN=Nである)、
・3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはN=Nである)、
・7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(TはNであり、J−JはHN−C(O)である)、
・1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはHC=Nである)、または
・ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(TはCRであり、J−JはHC=Nである)。
化合物の1サブグループでは、TはNであり、J−JはHNC(CO)である。
化合物の別のサブグループでは、TはNであり、J−JはN=CHである。
化合物のさらなるサブグループでは、Tはであり、J−JはHC=Nである。
化合物の別のサブグループでは、TはNであり、J−JはHC=CHである。
化合物の別のサブグループでは、J−Jは、HC=N、HC=CH、(Br)C=N、(Cl)C=N、(Me)C=N、(Br)C=CH、(Cl)C=CHおよび(Me)C=CHから選ばれる基を表わす。
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基である。この飽和非環式炭化水素リンカー基は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり得る。化合物の1サブグループでは、Q2aは結合または基(CHであり、ここでaは1、2または3である。好ましくは、Q2aは結合または基(CHであり、ここでaは1または2、より好ましくは1である。Q2aは、結合または基(CHであり、ここでaは1、2である。
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHである。好ましくは、GはNRである。
化合物の1グループでは、RおよびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ、ここで前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい。
化合物の好ましい1グループでは、RおよびRは独立して、水素およびC1−4アルキルから選ばれ、ここで前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい。
より好ましくは、NRの一部を形成している置換されていてもよいアルキル基は、C、CまたはCアルキル基、例えば、メチル基である。
化合物の具体的なサブグループにおいて、RおよびRは独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってNRは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基になり得る。
一実施形態では、NRはアミノ基である。別の具体的な実施形態では、NRはメチルアミノ基である。さらなる具体的な実施形態では、NRはジメチルアミノ基である。
別の実施形態では、NRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し、ここで前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい。好ましくは、前記ヘテロ環式環は4〜6員環であり、より好ましくは、前記ヘテロ環式環は5〜6員環である。このようなヘテロ環式環の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンならびにそのS−オキシドおよびS,S−ジオキシドがあげられる。一具体的ヘテロ環式環はピロリジンである。
基HETが結合するベンゼン環は、基HETに加え、0、1、2または3個の置換基Rを有し得る。好ましくは、0、1または2個のそのような置換基が存在し、より好ましくは0または1個が存在する。一実施形態では、xは0である。別の実施形態では、xは1である。
基HETは、最大4個までのヘテロ原子環員を含み、1個以上の置換基R11で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基である。このヘテロ環式基は、芳香族性(ヘテロアリール)または非芳香族性であり得る。
一実施形態では、基HETは最大3個までのヘテロ原子環員を含み、1個以上の置換基R11で置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基である。そのためそれ自体、5〜12環員、より通常は5〜10環員を含んでいてもよい。単環式基の例としては、5および6環員を含む基が挙げられる。二環式基の例としては、9および10環員を含むものが挙げられる。
本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表し、一方の環が非芳香性であるが他方の環が芳香性である二環式基を包含する。このような基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。
ヘテロアリール基の例としては、5員または6員単環式環であるか、または縮合5員環および6員環、または2つの縮合6員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選ばれる最大約4個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大3個までのヘテロ原子、より通常は最大2個まで、例えば、1個のヘテロ原子を含むこととなる。一実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め5個未満となる。
5員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
6員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
a)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環、
b)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環、
c)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環、
d)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環、
e)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環、
f)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環、
g)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環、
h)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環、
i)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソオキサゾール環、
j)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環、
k)1または2環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環、
l)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環、
m)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環、
n)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環、および
o)1、2または3環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
2つの縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
芳香環と非芳香環とを含むヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフランおよびインドリンが挙げられる。
ヘテロアリール基の1サブセットは、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピラゾールおよびチオフェンからなり、それぞれ1個以上の本明細書で定義される置換基R11またはそのサブグループのサブセットにより置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は置換されている。
ヘテロアリール基の別のサブセットは、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾールおよびチオフェンからなり、それぞれ1個以上の置換基R11により置換されていてもよい。
基HETは、1個以上の本明細書で定義される置換基R11またはそのサブグループのサブセットにより置換されていてもよい。
HETがヘテロアリール基である場合、より典型的には前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、基Raa−Rbbからなる基R11aから選ばれ、ここでRaaは、結合、O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、OC(O)O、NRccC(O)O、OC(O)NRcc、NRccC(O)NRcc、S、SO、SO、NRcc、SONRccおよびNRccSOであり、Rbbは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、カルボキシ、アミノ、およびモノまたはジ−C1−2ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−4ヒドロカルビル基の1個の炭素原子は、OまたはSにより場合により置換されていてもよく、Rccは水素およびC1−3アルキルから選ばれる。
HETがヘテロアリール基である場合、より好ましくは、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−2アルキルアミノ、基Raaa−Rbbbから選ばれる基R11bから選ばれ、ここでRaaaは、結合、O、CO、OC(O)、NRccC(O)、OC(NRcc)、C(O)O、C(O)NRcc、S、SO、SO、NRcc、SONRccおよびNRccSOであり、Rbbbは、水素ならびに、ヒドロキシ、C1−2アルコキシ、オキソ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、アミノ、およびモノまたはジ−C1−2アルキルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−4アルキル基から選ばれ、Rccは水素またはC1−3アルキルから選ばれる。
具体的な置換基R11は、フッ素;塩素;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびC1−4アルキルから選ばれる。
好ましくは、0、1または2個の置換基が存在し、より具体的には0または1個の置換基が存在する。
好ましい置換基R11は、フッ素;塩素;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびメチルである。
より好ましい置換基は、(i)フッ素、塩素およびメチル、または(ii)塩素およびメチルである。
あるいは基HETは、非芳香族ヘテロ環式基であってもよい。非芳香族基の例としては、1〜10環員を含み、O、NおよびSから選ばれる最大3個までのヘテロ原子を含む単環式および二環式ヘテロ環式基がある。より具体的には基HETは、4〜7環員がありそのうちの最大2個までがO、NおよびSから選ばれるヘテロ原子である単環式ヘテロ環式基である。例えば、単環式ヘテロ環式基は、窒素ヘテロ原子環員ならびにO、NおよびSから選ばれる1個のさらなるヘテロ原子環員を含み得る。このようなヘテロ環式基の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが挙げられる。好ましい1ヘテロ環式基はピペリジンである。非芳香族ヘテロ環式基HETの上記定義のそれぞれにおいて、ヘテロ環式環は、本明細書で定義される基R11、R11aおよびR11bならびにそのサブセットから選ばれてもよい1個以上の置換基により置換されていてもよい。具体的な置換基としては、メチルなどのC1−4アルキルが挙げられる。非芳香族基HETの1具体例は4,4−ジメチルピペリジンである。
GP2
別の実施形態では、GPは基GP2である。
Figure 2010513453
式中、環Vは、O、NおよびSから選ばれる最大4個までのヘテロ原子環員を含む5〜10環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり;
rは、0、1、2、3または4(例えば、rは0、1または2)であり;
wは、0または1であり;
Tは、CHまたはNであり;
−Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);
10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれ(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり;Rは、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
は、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;ならびに
は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである。
一実施形態では、部分rは0、1または2である;すなわち、環Vに結合する0、1または2個の置換基R10が存在する。
化合物の1サブグループでは、J−Jは、N=CH、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=NおよびHC=CHから選ばれる基を表わす。
化合物の別のサブグループでは、J−Jは、HC=N、HC=CH、(Br)C=N、(Cl)C=N、(Me)C=N、(Br)C=CH、(Cl)C=CHおよび(Me)C=CHから選ばれる基を表わす。
GP2では、Tは、窒素またはCHであり得、J−Jは、N=CH、N=N、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)およびHC=C(R)から選ばれる基を表し得る。したがって前記二環式基は、例えば、以下の形態をとり得る:
・プリン(TはNであり、J−JはN=CHである)、
・3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはN=CHである)、
・7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはHC=CHである)、
・1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはHC=CHである)、
・5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(TはNであり、J−JはHC−C(O)である)、
・3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはN=Nである)、
・3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(TはCHであり、J−JはN=Nである)、
・7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(TはNであり、J−JはHN−C(O)である)、
・1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(TはNであり、J−JはHC=Nである)、または
・ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(TはCRであり、J−JはHC=Nである)。
具体的な二環式の基は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである。
化合物の1サブグループでは、二環式基は7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンである。
化合物の別のサブグループでは、二環式基は1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである。
化合物のさらなるサブグループでは、二環式基はプリン(TはNであり、J−JはN=CHである)である。
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基である。この飽和非環式炭化水素リンカー基は、1〜3個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり得る。化合物の1サブグループでは、Q2aは結合または基(CHであり、ここでaは1または2、好ましくは1である。
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHである。好ましくは、GはNRである。
化合物の1グループでは、RおよびRは独立して、水素およびC1−4アルキルから選ばれ、ここで前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい。
より好ましくは、NRの一部を形成している置換されていてもよいアルキル基は、C、CまたはCアルキル基、例えば、メチル基である。
化合物の具体的なサブグループにおいて、RおよびRは独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってNRは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基になり得る。
一実施形態では、NRはアミノ基である。別の具体的な実施形態では、NRはメチルアミノ基である。さらなる具体的な実施形態では、NRはジメチルアミノ基である。
前記ヘテロアリール環Vは、上記の一般的な好ましい選択肢および定義の節で記載された任意の単環式および二環式ヘテロアリール基であり得る。
したがって、例えば、環Vは、O、NおよびSから選ばれる1、2または3個(より好ましくは1または2個)のヘテロ原子環員を含む5または6員ヘテロアリール基あるいはO、NおよびSから選ばれる1、2、3または4個(より好ましくは、1、2または3個、最も好ましくは、1または2個)のヘテロ原子を含む5・6縮合二環式ヘテロアリール基であり得る。
一実施形態では、環Vは単環である。環Vは好ましくは、O、NおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子環員を含む。
一実施形態では、環Vは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である。
具体的な単環式環は、ピリジン(例えば、2、3または4−ピリジル)、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールおよびピラゾールである。
別の実施形態では、環Vは二環式である。
二環式環の1サブセットは、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびキノリンから成る。
具体的な二環式環は、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンである。
好ましい一実施形態では、前記単環式および二環式環はそれぞれ少なくとも1個の窒素環員を含む。
単環式および二環式環Vの好ましい1グループは、ピリジン、ピラジン、イソオキサゾール、ピラゾールおよびベンゾチアゾールから成る。
特に好ましい1単環式環は、3−ピリジル環である。
前記ヘテロ環Vのそれぞれは、非置換でもよいし、1または2個の置換基R10により置換されていてもよい。
具体的な置換基R10は、上記の一般的な好ましい選択肢および定義の節に記載の置換基R10a、R10bおよびR10cの群である。
一実施形態では、置換基R10はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rからなる基R11から選ばれ(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである。
より具体的には、各置換基は、本明細書で定義される置換基R11aおよびR11bの群から選ばれてもよい。
例えば、置換基R10はそれぞれ、フッ素;塩素;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびC1−4アルキルから成る基R24から選ばれてもよい。
より好ましくは、R24はフッ素;塩素;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびメチルから選ばれる。
GPが基GP2である式(I)の化合物の1サブグループは、式(II)により表わされる。
Figure 2010513453
式中、rは、0、1または2であり;
wは、0または1であり;
Tは、CHまたはNであり;
−Jは、N=CH、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=NおよびHC=CHから選ばれる基を表し;
2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);ならびに
10は本明細書で定義のとおりである。
本発明の化合物の別のサブグループは、式(III)で表わされる:
Figure 2010513453
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、J1aは、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aは、NおよびCHから選ばれる。
本発明の化合物のさらなるサブグループは、式(IV)で表わされる:
Figure 2010513453
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、J1aは、N、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aは、NおよびCHから選ばれ;環V’’は(i)チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか;または(ii)チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり;ここで(i)および(ii)のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。
式(IV)の範囲内では、化合物の1サブセットは、J1aがCH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ、J2aがNおよびCHから選ばれる化合物からなる。
本発明の化合物の別のサブグループは、式(IVa)で表わされる:
Figure 2010513453
Fまたはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体であり、式中、J1aは、N、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aは、NおよびCHから選ばれ;環V’’は(i)チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか;または(ii)チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり;ここで(i)および(ii)のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。
式(IVa)の範囲内では、化合物の1サブセットは、J1aがCH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ、J2aがNおよびCHから選ばれる化合物からなる。
式(IV)および(IVa)のそれぞれでは、好ましくは、前記置換されていてもよいヘテロアリール環は、2−チエニル、5−イソオキサゾリル、2−インドリルおよび3−ピリジルから選ばれる。例えば、前記置換されていてもよいヘテロアリール環は、塩素、メチルおよび臭素により置換された2−チエニルであり得る。あるいは、前記ヘテロアリール環は非置換2−インドリルであってもよい。さらには、前記ヘテロアリール環は、メチルで置換された2−イソチアゾリル(例えば、4−メチルチアゾール−2−イルおよび5−メチルチアゾール−2−イル)であってもよい。
式(I)の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式(I)の化合物の分子量が1000を超えないように選択される。より通常は、前記化合物の分子量は750未満、例えば、700未満、または650未満、または600未満、または550未満である。より好ましくは、分子量は525未満、例えば、500以下である。
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において記載されるとおり、また下記に列挙されるとおりである。
4−アミノメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミド;
4−アミノ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
C−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
C−[4−[3−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
C−[4−[3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
メチル−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミン;
[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール;
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
6−{4−アミノメチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]ピペリジン−1−イル}−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;
C−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(ベンゾチアゾール,2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
4−(アミノメチル)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
(1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
(1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
6−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン;
2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド;
4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[[3−(4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド;
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
4−(アミノメチル)−N−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(4−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
(4−(3−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
[4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−[3−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−(3−ピリジン−4−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−[3−(フラン−2−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−(3−フラン−3−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
[4−[3−(1,2−オキサゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
4−(アミノメチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
ならびにこれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびN−オキシド。
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
式(I)の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩で存在し得る。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式(I)の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の節のように、式(I)に対する全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、そのすべてのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
塩の形態は、「医薬用塩:特性、選択および使用(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)」、ハインリヒスタール(P. Heinrich Stahl)(編者)、カミールワーマス(Camille G. Wermuth)(編者)、ISBN:3−90639−026−8、ハードカバー、388ページ、2002年8月に記載の方法に従い、選択および製造されてもよい。例えば、ある塩形態が不溶性または難溶性である有機溶媒に遊離塩基を溶解し、次いで必要な酸を適切な溶媒に添加して溶液から塩を析出させることで、酸付加塩を調製してもよい。
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、(+)−(1S)−ショウノウ−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選ばれる酸と、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂と形成された塩が挙げられる。
酸付加塩の具体的な1グループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸と形成された塩を含む。このグループの塩の範囲内では、塩のサブセットは、塩酸または酢酸と形成された塩を含む。
酸付加塩の別のグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、DL−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、DL−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸で形成された塩を含む。
本発明の化合物は、塩が形成される酸のpKaに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。より強い酸において、NR基中の窒素原子だけでなく塩基性であるピラゾールの窒素も塩生成に関与してもよい。例えば、酸のpKaが約3未満である場合(例えば、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸の場合)、本発明の化合物は、典型的には2モル当量の酸と塩を形成する。
例えば、化合物がアニオン性であるかまたはアニオン性となり得る官能基(例えば、−COOHは−COOとなり得る)を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、NaおよびKなどのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオンならびにAl3+などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH )および置換アンモニウムイオン(例えば、NH、NH 、NHR 、NR )が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはN(CH がある。
式(I)の化合物はアミン官能基を含む場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物は式(I)の範囲内である。
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ(Berge)ら、1977年、「薬学的許容塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス(J. Pharm. Sci.)、第66巻、1〜19ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として調製してから、薬学上許容される塩へ変換してもよい。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば、本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部分を形成する。
アミン官能基を含む式(I)の化合物はまたN−オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含む式(I)の化合物に対する本明細書での言及にはN−オキシドも含まれる。
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、1または2個以上の窒素原子が酸化されてN−オキシドを形成してもよい。N−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子の、N−オキシドである。
N−オキシドは、過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる、例えば、「機能化学特論(Advanced Organic Chemistry)」、ジェリーマーチ(Jerry March)、第4版、ワイリーインターサイエンス(Wiley Interscience)、ページ、参照。より具体的にはN−オキシドは、デディー(L.W. Deady)(「シンセティックコミュニケーションズ(Syn. Comm.)」、1977年、7、509〜514)の方法により調製することができ、この方法ではアミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でm−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させる。
式(I)の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在する可能性があり、式(I)の化合物への言及は全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体形態の1つで存在し得、1つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式(I)に含まれる。
例えば、J−JがN=CRである場合、前記二環式基に関して互変異性体AおよびBが可能である。
Figure 2010513453
−JがHN−COである場合、前記二環式基に関して互変異性体C、DおよびEが可能である。
Figure 2010513453
全てのこのような互変異性体が式(I)に包含される。
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体の対:ケト/エノール(下記に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、およびニトロ/アシニトロのようなケト−、エノール−およびエノラート形態が挙げられる。
Figure 2010513453
式(I)の化合物は1個以上のキラル中心を含み、2個以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式(I)の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または2種以上の光学異性体の混合物(例えば、ラセミまたはスカレミ混合物)として、その全ての光学異性体(例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー)を含む。
光学異性体はそれらの光学活性により(すなわち、+および−異性体、またはdおよびl異性体として)特徴付けおよび同定されるか、あるいはカーン(Cahn)、インゴールド(Ingold)およびプレログ(Prelog)により開発された「RおよびS」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられてもよい、機能化学特論(Advanced Organic Chemistry)、ジェリーマーチ(Jerry March)、第4版、ジョンワイリー&サンズ、ニューヨーク、1992年、109〜114ページ参照、およびカーン、インゴールド&プレログ(Cahn、 Ingold & Prelog)、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション(Angew. Chem. Int. Ed.)、Engl.、1966年、5、385〜415参照。
光学異性体はキラルクロマトグラフィー(キラル担体上のクロマトグラフィー)を含めた多くの技術により分離でき、このような技術は当業者において周知である。
キラルクロマトグラフィーの代わりに、(+)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−L−酒石酸、(+)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−ショウノウスルホン酸などのキラル酸でジアステレオアイソマー塩を形成し、優先的結晶化によりジアステレオアイソマーを分離し、次いで塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって、光学異性体を分離することができる。
式(I)の化合物が2種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち1種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも55%(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%)が単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー)として存在している1個以上のキラル中心を有する式(I)の化合物を含有する組成物を提供する。1つの一般的な実施形態において、式(I)の化合物の総量の99%以上(例えば、実質的に全て)が、単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー)として存在していてもよい。
本発明の化合物は、1個以上の同位体置換を有する化合物を包含し、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に対する言及はその範囲内にH、H(D)およびH(T)を含む。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ12C、13Cおよび14Cならびに16Oおよび18Oを含む。
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、前記化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、化合物は1個以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
ヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のカルボン酸エステルなどのエステルも式(I)に包含される。本発明の一実施形態において、式(I)はその範囲内にヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態では、式(I)はその範囲内にヒドロキシル基を有する式(I)の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−C(=O)OR(ここでRは、エステル置換基、例えば、C1−7アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基またはC5−20アリール基、好ましくはC1−7アルキル基である)を含む化合物が挙げられる。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−C(=O)OCH、−C(=O)OCHCH、−C(=O)OC(CHおよび−C(=O)OPhが挙げられる。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−OC(=O)R(ここでRは、アシルオキシ置換基、例えば、C1−7アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基またはC5−20アリール基、好ましくはC1−7アルキル基である)で表される。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−OC(=O)CH(アセトキシ)、−OC(=O)CHCH、−OC(=O)C(CH、−OC(=O)Phおよび−OC(=O)CHPhが挙げられる。
また、式(I)には、化合物の任意の多形相、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、あるいは金属との錯体)、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式(I)の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル)である。代謝の際、エステル基(−C(=O)OR)は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるいずれかのヒドロキシル基(−C(=O)OH)のエステル化により形成でき、適宜、親化合物中に存在する他のいずれの反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−C(=O)ORのものが挙げられ、ここで、Rは:
1−7アルキル
(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
1−7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル、2−(4−モルホリノ)エチル);および
アシルオキシ−C1−7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる(例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法(ADEPT)、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法(PDEPT)、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法(LIDEPT)などの場合)。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
式(I)の化合物の調製方法
この節では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式(I)の化合物に対する言及は、本明細書で定義されるその各サブグループを含む。
さらなる態様では、本発明は本明細書で定義される式(I)の化合物の調製方法を提供する。
式(I)の化合物は、式(XVI)の化合物(ここでTはNであり、Halは塩素またはフッ素(より通常は塩素)である)と式(XVII)の化合物(ここでR’およびR’’は基GPの残基を表す)またはその保護された誘導体との反応により調製することができる。
Figure 2010513453
反応は典型的には、アルコール(例えば、エタノール、プロパノールまたはn−ブタノール)などの極性溶媒中で高温、例えば、90℃〜から160℃までの範囲の温度で、任意にトリエチルアミンなどの非干渉アミンの存在下で行なわれる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合シールドチューブ中で行なわれてもよい。TがNである場合、反応は典型的には約100℃〜130℃の範囲の温度で行なわれるが、TがCHである場合、より高温度、例えば、最大約160℃が必要である可能性があり、したがってジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリドンなどの高沸点溶媒を使用してもよい。一般に、反応混合物中に過剰の求核性アミンを使用することになる、かつ/またはトリエチルアミンなどの追加の非反応性塩基が含まれることになる。反応混合物の加熱は、通常の手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
TがCHである式(I)の化合物を調製するため、基CHの水素原子を、アミン(XVII)による塩素原子の求核置換を促進するために活性基と置換してもよい。活性基は典型的には求核置換反応に続いて除去することができるものである。このような活性基の1つとしては、加水分解および脱カルボキシル反応により除去することができるエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルなどのエステル基がある。カルボン酸に対するエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いて行なわれ、脱カルボキシル反応工程は典型的には、高温(例えば、150℃〜190℃)に加熱することにより行なわれる。
式(XVI)の化合物は市販されており、また当業者に周知の方法により調製することができる。
市販されている式(XVI)の化合物としては、6−クロロ−9H−プリン、2−アミノ−6−クロロプリン、2−メチルチオ−6−クロロプリン、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン、4−クロロ−1h−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、6−クロロ−2−メトキシ−7−デアザプリン、6−クロロ−7−デアザグアニン、4−クロロ−1h−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミン、7−クロロ−3h−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン、4−フルオロ−7−アザインドール、4−クロロ−7−アザインドール、3−ブロモ−4−クロロ−1h−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、6−ブロモ−4−クロロ−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、および6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−9h−プリンが挙げられる。
TがNであり、J−Jが(Br)C=CHまたは(Cl)C=CHである式(XVI)の化合物は、それぞれN−ブロモスクシンイミド(NBS)またはN−クロロスクシンイミド(NCS)との反応によってJ−JがHC=CHである対応する化合物から調製することができる。反応は典型的には、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、好ましくは窒素下で行なわれる。J−Jが(Br)C=CHである化合物は、アルキルリチウム化合物でのリチウム化、その後ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルとの反応により、J−Jが(R)C=CH(ここで、Rはメチルなどのアルキル基)である対応する化合物に変換することができる。
TがNであり、J−JがCH=Nである式(XVI)の化合物は、POClなどの塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から製造できる。J−JがHN−C(O)である式(XVI)の化合物は、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で、式(XVIII)のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
Figure 2010513453
TがCHであり、J−JがHC=CHである式(XVI)の化合物は、高温、例えば、POClの還流温度でオキシ塩化リンとの反応により対応する式(XIX)のN−オキシドから調製することができる。
R’が置換フェニル基(例えば、置換基HETを有するフェニル基)でありR’’がCHNH基である式(XVII)の化合物(すなわち、式(I)の化合物においてGPがGP1である場合)は、スキーム3で示される一連の行程を用いて調製することができる。
Figure 2010513453
スキーム1
スキーム1に示されるように、R’が置換フェニル基であるニトリル(XXV)と塩基およびN−保護(P=保護基)ビス−(2−クロロエチル)アミンと反応させて、ピペリジンニトリル(XXVI)を得、次いでこれをラネーニッケルを用いて還元することができ、得られたアミン(XXVII)を次いで脱保護(例えば、保護基が酸に不安定な場合HClを用いて)アミン(XXVIII)を得る。
R’が置換フェニル基でありR’’がNH基である式(I)の化合物はまた、スキーム2に示される反応シーケンスにより調製することができる。
Figure 2010513453
スキーム2
スキーム2に示されるように、チタンテトラエトキシドの存在下THFなど無水極性溶媒中でPがBocなどの保護基である保護4−ピペリドン(XXIX)とtert−ブチルスルフィンイミドとを反応させスルフィンイミン(XXX)を得る。反応は典型的には加熱して(例えば、溶媒の還流温度まで)行なわれる。このスルフィンイミン(XXX)を次いで、部分R’の導入に適した有機金属試薬、例えば、置換フェニルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と反応させてスルフィンアミド(XXXI)が得られる。tert−ブチルスルフィニル基は次いで塩酸/ジオキサン/メタノール混合物中で加水分解により除去することができアミン(XXIV)が得られる。次いでアミン(XXIV)とクロロ−ヘテロ環式化合物(XVI)とを上記の条件下で反応させることができ生成物(XXXI)が得られる。
GPがGP2である式(I)の化合物の形成は、スキーム3に示される一連の反応により表される。
Figure 2010513453
スキーム3
スキーム3において、標準的なアミド形成条件を用いてboc保護ピペリジンアミノ酸(XXXIV)とヘテロアリールアミンArCHNH(ここで「Ar」は置換されていてもよいピリジル基である)とを反応させる。したがって、例えば、この反応は好ましくは、ペプチド結合の形成において通常用いられる種類の試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(シーハン(Sheehan)ら、「米国化学会誌(J. Amer. Chem. Soc.)」、1955年、77、1067)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(本明細書ではEDCまたはEDACと呼ばれる)(シーハン(Sheehan)ら、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー(J. Org. Chem.)」、1961年、26、2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、1−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(カストロ(Castro)ら、「テトラへドロンレターズ(Tetrahedron Letters)」、1990年、31、205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(カルピノ(L. A. Carpino)、「米国化学会誌(J. Amer. Chem. Soc.)」、1993年、115、4397)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(ケーニッヒ(Konig)ら、「ケミシェベリヒテ(Chem. Ber.)」、103、708、2024〜2034)と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、EDC(EDAC)およびDCCとHOAtまたはHOBtとの組合せが挙げられる。
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジノンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または任意に1種以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で行われる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適宜温度を上げて行うことができる(例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合)。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は典型的には、ピリジンなどの塩基の存在下、室温で前記アミンと無水物とを撹拌することによって達成される。
TがCHであり、J−JがCH=NまたはCH=CHである式(I)の化合物は、スキーム4に示される手順に従って調製することができる。
Figure 2010513453
スキーム4
スキーム4で示される一連の反応において、出発物質は、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリックケミストリー(J. Heterocycl. Chem.)」1972年、235および「バイオオーガニック&メディシナルケミストリーレターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)2003年、2405に記載の方法とほぼ類似の方法により調製することができ、続いて、必要に応じて不要な保護基を除去した塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)である。式(XLIII)では、AlkOは、アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシなどのC1−3アルコキシ基である(特にエトキシ)。
必要に応じて適宜保護された置換ピペリジン化合物(XLII)と塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)とを反応させて式(XLIV)のエステル中間体が得られる。この反応は、トリエチルアミンなど非干渉性塩基の存在下で高温(例えば、90℃〜130℃、より典型的には100℃〜120℃)で、高沸点アルコール(例えば、n−ブタノール)などの極性溶媒中で行なわれてもよい。加熱はマイクロ波ヒーターにより行うことができる。
塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)中のカルボキシエステル基は活性基として機能し、塩素原子の求核置換に対する感受性を高くする。一旦求核置換反応が起こると、カルボキシエステル基はその目的を果たし、除去され得る。したがって、カルボン酸(XLV)へのエステル中間体(XLIV)の加水分解は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物水溶液を用いて、必要に応じて加熱して行なわれる。次いでこのカルボン酸(XLV)を、100℃を超える温度、例えば、約120℃〜約180℃の範囲の温度で高温まで加熱することにより脱カルボキシル化して、生成物(XLVI)が得られる。
GPが基GP1である化合物はまた、式(XLVII)の化合物と、基HETの導入に適切なボロン酸またはボロン酸塩との反応により調製することができる。
Figure 2010513453
この反応はパラジウム触媒および塩基の存在下スズキカップリング条件下で行なわれる。本発明の化合物の調製での使用に適した多くのボロン酸塩は、例えば、オーストラリアノーブルパークのボロンモレキュラーリミテッド(Boron Molecular Limited)社から、またはアメリカサンディエゴのコンビ−ブロックス(Combi-Blocks)社から市販されている。ボロン酸塩が市販されていない場合、当該技術分野で公知の、例えば、ミヤウラ(N. Miyaura)およびスズキ(A. Suzuki)、「ケミカルリビューズ(Chem.Rev.)」、1995年、95、2457による総論に記載されているような方法により調製することができる。したがって、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより、ボロン酸塩を製造できる。得られたボロン酸エステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸が得られる。
あるいは、GPが基GP1である化合物は、上記のように、式(XLVIII)の化合物とTがNでありHalが塩素またはフッ素(より通常は塩素)である式(XVI)の化合物との求核置換反応により調製することができる。
Figure 2010513453
式(XLVIII)の化合物は、式(XLIX):
Figure 2010513453
の化合物またはその保護形態と、基HETの導入に適切なボロン酸またはボロン酸塩との上記のスズキカップリング条件下での反応により調製することができる。
一旦形成すると、式(I)の多くの化合物は標準的な官能基相互変換法を用いて、式(I)の他の化合物に変換され得る。
官能基相互変換の例ならびにこのような変換を行うための試薬および条件は、例えば、「機能化学特論(Advanced Organic Chemistry)」、ジェリーマーチ(Jerry March)、第4版、119、ワイリーインターサイエンス(Wiley Interscience)、ニューヨーク;「フィーザーの有機合成試薬(Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis)」,第1〜17巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー(Mary Fieser)編(ISBN:0−471−58283−2);および「有機合成(Organic Syntheses)」、第1〜8巻、ジョンワイリー、ジェレミア P.フリーマン(Jeremiah P.Freeman)編(ISBN:0−471−31192−8)に見出すことができる。
保護基
上記の反応の多くにおいて、分子上の望まない位置で反応が起こらないように1個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基ならびに官能基を保護および脱保護する方法の例は、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(グリーン(T. Green)およびワッツ(P. Wuts);第3版、ジョンワイリー&サンズ、1999年)に見出すことができる。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−OR)またはエステル(−OC(=O)R)、例えば、t−ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリルエーテル;あるいはアセチルエステル(−OC(=O)CH、−OAc)として保護されてもよい。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第1級アルコールとの反応により、それぞれ、アセタール(R−CH(OR))またはケタール(RC(OR))として保護されてもよい(ここでカルボニル基(>C=O)はジエーテル(>C(OR))に変換されている)。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド(−NRCO−R)またはウレタン(−NRCO−OR)、例えば、メチルアミド(−NHCO−CH);ベンジルオキシアミド(−NHCO−OCH、−NH−Cbz)として;t−ブトキシアミド(−NHCO−OC(CH、−NH−Boc);2−ビフェニル−2−プロポキシアミド(−NHCO−OC(CH、−NH−Bpoc)として、9−フルオレニルメトキシアミド(−NH−Fmoc)として、6−ニトロベラトリルオキシアミド(−NH−Nvoc)として、2−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−NH−Teoc)として、2,2,2−トリクロロエチルオキシアミド(−NH−Troc)として、アリルオキシアミド(−NH−Alloc)として、または2−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−NH−Psec)として保護されてもよい。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式N−H基に関する他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル(PMB)基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、C1−7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t−ブチルエステル);C1−7ハロアルキルエステル(例えば、C1−7トリハロアルキルエステル);トリC1−7アルキルシリル−C1−7アルキルエステル;またはC5−20アリール−C1−7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル);またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護されてもよい。チオール基は、例えば、チオエーテル(−SR)、例えば、ベンジルチオエーテル;アセタミドメチルエーテル(−S−CHNHC(=O)CH)として保護されてもよい。
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
分取LC−MSは、本明細書に記載の化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗物質のよりよい分離とMSによる試料の検出の向上を提供するために変更が加えられてもよい。分取勾配LC法の至適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤ならびに勾配の変更を伴うこととなる。分取LC−MS法を至適化し次いでこの方法を化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知である。このような方法は、ローゼントレター(Rosentreter U)、フーバー(Huber U.);分取LC/MSにおける至適画分採取(Optimal fracion collecting in preparative LC/MS);「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.)」;2004年;6(2)、159〜64およびライスター(Leister W)、ストラウス(Strauss K)、ビスノスキ(Wisnoski D)、ジャオ(Zhao Z)、リンズリー(Lindsley C.)、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries);「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.)」;2003年;5(3);322〜9に記載されている。
化学中間体
上記の化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
このような中間体の例としては、制限されるものではないが、式(I)の化合物およびそのサブグループの保護形態、例えば、式(I’)、(XXXI)、(XXXVII)および(XLVI)の化合物の保護形態、そして式(XLIV)および(XLV)の化合物ならびにこれらの保護形態である。
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することもできるが、1種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも1種の活性化合物を含有する医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
したがって本発明はさらに上記に定義の医薬組成物を提供し、ならびに本明細書に記載の1種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または他の物質と共に上記に定義する少なくとも1種の活性化合物を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体(例えば、ヒト)の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益/リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および/または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる。例えば、レミントンの薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、マックパブリッシング社(Mach Publishing Company)、イーストン、ペンシルベニア州、米国を参照。
したがって、さらなる態様において、本発明は本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適したいずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、点滴または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間点滴または長時間点滴によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または適切な輸液ポンプの利用を介したものでもよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(エマルション製剤を形成および安定化するため)、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ活性成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含有していてもよい水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁剤の形態をとってもよい(ストライクリー(R.G. Strickly)、経口および注射製剤における賦形剤の溶解(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)、ファーマシューティカルリサーチ(Pharmaceutical Research)、第21巻2号、2004年、201〜230ページ)。
リポソームは外側の脂質二重膜および内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が100μm未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤は脂質二重膜の脂質部分に溶解される。
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することもできる。
前記医薬製剤は、式(I)の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油(オリーブオイルなど)、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、上記医薬組成物は、例えば注射または点滴によるi.v.投与に適当な形態である。静脈内投与には、上記溶液はそのまま投与でき、また投与前に(0.9%生理塩水または5%デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む)輸液バッグに注入することもできる。
別の好ましい実施形態では、上記医薬組成物は皮下(s.c.)投与に好適な形態である。
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール(例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール)、および/または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプン(コーンスターチなど)とともに含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、保存剤(例えば、パラベン)、酸化防止剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝またはクエン酸緩衝剤)および発泡剤(例えば、クエン酸塩/重炭酸塩混合物)を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、本明細書において詳細に記載する必要はない。
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
固形投与形態(例えば、錠剤、カプセル剤など)はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング(例えば、ワックスまたはワニス)または放出制御コーティングを有する。前記コーティング(例えば、オイドラギット(Eudragit)(登録商標)型ポリマー)は、胃腸管内の所望の位置で活性成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のpH条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、このマトリックス物質または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系において処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
上記医薬組成物は、活性成分を約1%から約95%まで、好ましくは約20%から約90%含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体とを組合せ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、上記経口投与用医薬組成物を、一定量の活性成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
本発明の化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、2種以上の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の1種である固溶体(分子的分散システム)は、製剤工学における使用のために周知であり(チオウ(Chiou)およびリーゲルマン(Riegelman)、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス(J. Pharm. Sci.)」、60、1281〜1300(1971年)を参照)、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
本発明は、上記の固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態は、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットを含んでいる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、(a)崩壊剤および潤滑剤、または(b)崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤に混合された固溶体を含むことができる。タブレットは、少なくとも1つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤に混合された固溶体を含むことができる。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望であれば追加の甘味剤(人工甘味剤のような)、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含むことができる。
上記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療用薬剤を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では通常見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物(例えば、眼内挿入物)が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
式(I)の化合物は一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は1ナノグラム〜2グラムの活性成分、例えば、1ナノグラム〜2ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、0.1ミリグラム〜2グラムの活性成分(より通常は、10ミリグラム〜1グラム、例えば、50ミリグラム〜500ミリグラム)、または1マイクログラム〜20ミリグラム(例えば、1マイクログラム〜10ミリグラム、例えば、0.1ミリグラム〜2ミリグラムの活性成分)である。
経口投与に関しては、単位投与形態は1ミリグラム〜2グラム、より典型的には、10ミリグラム〜1グラム、例えば、50ミリグラム〜1グラム、例えば、100ミリグラム〜1グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
活性化合物は、投与を必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明されるアッセイを使用して測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルはIC50値によって規定することができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼBに対して1μM未満、より好ましくは0.1μM未満のIC50値を有する化合物である。
式(I)の化合物のいくつかは、PKAと比較して、PKBの選択的阻害剤であり、すなわちPKBに対するIC50値は、PKAに対するIC50値よりも5〜10倍低く、より好ましくは10倍以上低い。
治療への使用
増殖障害の予防または治療
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼBの阻害剤である。それゆえ前記化合物は新生物の増殖阻害または細胞死誘導の手段の提供において有用であることが期待される。したがって前記化合物は、癌などの増殖性疾患の治療または阻害において有用であることが証明されることとなる。特に、PTENにおける欠失もしくは不活性化変異、またはPTEN発現の喪失、または(T細胞リンパ球)TCL−1遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、PKB阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。アップレギュレートされたPKB経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、PKBの阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。そのような異常の具体例としては、限定されるものではないが、1以上のPI3Kサブユニットの過剰発現、1以上のPKBアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすPI3K、PDK1もしくはPKBにおける変異、あるいは表皮増殖因子受容体(EGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、インスリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)および血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)ファミリーから選ばれる増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションまたは過剰発現または変異による活性化が挙げられる。
本発明の化合物は、例えばウイルス感染のような増殖または生存における疾患に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用であろうことが予想される。PKBは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってPKB阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫疾患において特に有用でありえる。
したがってPKB阻害剤は、増殖、細胞死または分化の疾患が存在する疾病の治療において有用でありえる。
PKB阻害剤はまた、インシュリン抵抗性および非感受性に起因する疾病、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に起因する疾病において有用である可能性がある。
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌;造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のB細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、T細胞リンパ増殖性疾患(ナチュラルキラー細胞、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む)、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫;真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む、骨髄増殖性疾患(前癌状態であっても安定状態であっても)などの細胞増殖異常の造血系疾患;有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫(Burkett’s lymphoma);骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病;甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫;メラノーマ;精上皮腫;奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺瀘胞癌;またはカポジ肉腫が挙げられる。
阻害される可能性のある癌の1サブセットとしては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌;リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫;骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病;甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種;中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫;メラノーマ;精上皮腫;奇形腫;骨肉種;色素性乾皮症;角化棘細胞種;甲状腺瀘胞癌;またはカポジ肉腫が挙げられる。
したがって異常な細胞増殖を含む疾病または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態における異常な細胞増殖を含む疾病または症状は癌である。
癌の特定のサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌およびグリオーマを含む。
プロテインキナーゼB阻害剤のいくつかは、他の抗癌剤と併用可能である。例えば、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、細胞死を誘導する阻害剤を組み合わせることは有益である可能性があり、これにより癌の発達に特有の特徴の2つが治療される。このような組み合わせの具体例は以下に記載される。
免疫障害
PKAおよびPKB阻害剤が有益である可能性のある免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、COPD、鼻炎および上気道疾患が挙げられる。
他の治療上の使用
PKBは細胞死、増殖、分化において役割を果たし、したがってPKB阻害剤は、癌および免疫機能障害と関連した疾病以外の以下の疾病の治療において有用になり得る;ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、HIV、HPV、HCVおよびHCMV;HIVに感染した個体におけるAIDS発症の予防;心疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化;神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症;糸球体腎炎;骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
本発明の化合物の利点
本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループは、従来技術の化合物に対して利点を有する。
特に、式(II)、(II)、(III)および(IV)の化合物は従来技術の化合物に対して利点を有する。
本発明の化合物は、経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性がある。
式(I)の化合物は、従来技術の化合物と比較して向上した経口の生物学的利用能を示すはずである。経口の生物学的利用能は、静脈内(i.v.)経路で投与される場合の化合物の血漿暴露に対する、経口経路で投与される場合の化合物の血漿暴露の比(F)をパーセンテージで示したものとして定義することができる。
経口の生物学的利用能(F値)が30%より大きい、より好ましくは40%より大きい化合物は、非経口投与よりもむしろ、または非経口投与と同じく経口投与もできるという点において特に有利である。
さらに、本発明の化合物は、様々なキナーゼに対する活性において、より優れた効力およびより広い選択性の両方を備え、特にPKBに対して増強された選択性および効力を示す。
本発明の化合物はまた従来技術の化合物と比較して、P450酵素に対して異なる感受性を有すること、ならびに薬物代謝および薬物速度論的特性に関して向上した点を示すことにおいて有利である。
さらに、本発明の化合物では必要となる投与量が低減されるはずである。
本発明の化合物は、向上した熱力学的溶解度を有するため、向上した投与量、ひいては溶解度比およびリスク発生の低減に繋がる可能性があるという点において有利である。
本発明の化合物はまた、増殖およびクローンアッセイにおいて向上した細胞活性を示すため、向上した抗癌活性を示す。
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも毒性が低い可能性がある。
hERG
1990年代末頃、米国FDAによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見つかったため米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるhERGチャネルの遮断による不整脈の発生であることが分かった。hERGチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの1つであり、その最初のメンバーは、1980年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)の変異体で同定された(ジャン(Jan,L.Y.)およびジャン(Jan,Y.N.)(1990年)「イオンチャネルのスーパーファミリー(A Superfamily of Ion Channels)」、ネイチャー(Nature)、345(6277):672を参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ(Sanguinetti,M.C.)、ジャン(Jiang,C.)、クラン(Curran,M.E.)およびキーティング(Keating,M.T.)(1995年)「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連:HERGはIkrカリウムチャネルをコードする(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel)」、セル(Cell)、81:299〜307、ならびにトルードー(Trudeau,M.C.)、ウォームク(Warmke,J.W.)、ゲネツキー(Ganetzky,B.)、およびロバートソン(Robertson,G.A.)(1995年)「HERG、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流(HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)」、サイエンス(Science)、269:92〜95に記載されている。
hERG遮断活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
特に式(I)の化合物は、低減された無視できる程度のhERGイオンチャネル遮断活性を有するかhERGイオンチャネル遮断活性を有さない。
治療方法
本明細書で定義される式(I)の化合物およびそのサブグループは、プロテインキナーゼAおよび/またはプロテインキナーゼBにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用となると予想される。そのような病状および症状の例は上記の通りである。
前記化合物は、一般的にそのような投与を必要とする被験者(例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト)に対して投与される。
前記化合物は、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で典型的に投与されることになる。しかしながら、特定の状況において(例えば、生命を脅かす疾病の場合には)、式(I)の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ることがあり、この場合には化合物を毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
前記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは前記化合物はパルス的または連続的方法で投与されてもよい。
典型的な式(I)の化合物の1日量は、体重1キログラムあたり100ピコグラム〜100ミリグラム、より典型的には体重1キログラムあたり5ナノグラム〜25ミリグラム、そしてより通常には体重1キログラムあたり10ナノグラム〜15ミリグラム(例えば、10ナノグラム〜10ミリグラム、およびより典型的には1キログラムあたり1マイクログラム〜1キログラムあたり20ミリグラム、例えば、1キログラムあたり1マイクログラム〜10ミリグラム)の範囲でありえるが、必要であればより高用量またはより低用量で投与されてもよい。式(I)の化合物は、毎日、または、例えば、2もしくは3もしくは4もしくは5もしくは6もしくは7もしくは10もしくは14もしくは21もしくは28日ごとに繰り返し投与することができる。
本発明の化合物は、広範囲にわたる用量(例えば、1〜1500mg、2〜800mg、または5〜500mg、例えば、2〜200mg、10〜1000mg、用量の具体例としては10、20、50および80mgが挙げられる)で経口投与されてもよい。化合物は、毎日1回または1回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する(すなわち、治療レジメンの期間中、途切れずに毎日服用する)ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること(すなわち治療レジメンの期間中、ある期間(例えば、1週間)連続的に服用し、次にある期間(例えば、1週間)中止され、次に別の期間(例えば、1週間)連続的に服用されるなど)ができる。間欠投与を含む治療レジメンの例としては、1週間投与、1週間中止;または2週間投与、1週間中止;または3週間投与、1週間中止;または2週間投与、2週間中止;または4週間投与、2週間中止;または1週間投与、3週間中止のサイクルで、1回または複数回のサイクル(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10以上のサイクル)で投与が行われるレジメンが挙げられる。
ある具体的な投薬スケジュールでは、患者は、毎日1時間最大10日間までの期間(特に1週間で最大5日まで)で式(I)の化合物を点滴され、治療は2〜4週間のような所望の間隔(特に3週間ごとに)で繰り返される。
より具体的には、患者は、毎日1時間5日間の期間で式(I)の化合物を点滴されてもよく、治療は3週間ごとに繰り返される。
別の具体的な投薬スケジュールでは、患者は30分〜1時間にわたって点滴され、可変的な期間(例えば、1〜5時間、例えば、3時間)の維持点滴が後続する。
さらなる具体的な投薬スケジュールでは、患者は、12時間〜5日の期間、継続的な点滴、特に24時間〜72時間の継続的な点滴が行なわれる。
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、治療されている疾病または生理的な症状の性質に相応し、医師の裁量によることとなる。
本明細書で定義の化合物は、単一の治療剤として投与可能であるし、特定の病態(例えば、上記で定義されたような癌などの新生物疾患)の治療のための1つ以上の他の化合物との組合せ療法において投与可能である。一実施形態では、式(I)の化合物とともに用いられてもよい(同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず)、他の治療剤または治療の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化薬剤
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的化療法
・放射線療法、および、
・他の治療剤または予防薬;例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど)、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン(葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される)またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
したがって、上述のように、上記に定義した抗癌治療は、単独の治療法として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、放射線療法または化学療法を伴ってもよい。抗癌治療はまた従来の外科手術を伴ってもよい。
別の実施形態では、化学療法は、以下の種類の抗癌剤を1種以上含む可能性がある:
(i)内科的腫瘍学において用いられるような他の抗増殖/抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);抗代謝剤(例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン);
(ii)細胞静止剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステリドなどの5α−リダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願番号WO01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;「ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー(J. Med. Chem.)」、2004年、47、6658〜6661)およびボスチニブ(SKI−606)などのc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはへパラナーゼに対する抗体];
(iv)増殖因子機能および細胞シグナル伝達の阻害剤:例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子レセプター抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]およびスターン(Stern)ら、「クリティカルリビューズ・イン・オンコロジー/ヘマトロジー(Critical reviews in oncology/haematology)」、2005年、第54巻、11〜29ページに開示の増殖因子または増殖因子レセプター抗体のいずれもが挙げられ;このような阻害剤としてはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルフォリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)が挙げられ;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インシュリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ(BAY43−9006)、ティピファルニブ(R115777)およびロナファルニブ(SCH66336))などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEK(例えば、AZD6244)および/またはAKTキナーゼを通した細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))ならびに、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号の実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願番号WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示されたものなどの化合物、ならびに他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤および血液造成阻害剤)];
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願番号WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物などの血管損傷剤;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ジボテンタン(zibotentan)(ZD4054)またはアトラセンタン));
(viii)アンチセンス療法剤(例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンスなどの上記の標的を対象とするもの);
(ix)遺伝子療法的手法:例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するための手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)手法、ならびに多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高める手法が挙げられる;ならびに
(x)免疫療法的手法:例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための生体外および生体内手法、(例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインとのトランスフェクション)、T細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法が挙げられる。
本発明の組み合わせ中に存在する化合物のそれぞれは、個別に違った用量スケジュールで、かつ異なる経路を通じて投与されてもよい。
式(I)の化合物が、1、2、3、4種またはそれ以上の他の治療剤(好ましくは1または2種、より好ましくは1種)との併用療法で投与される場合は、化合物は同時にまたは順次に投与できる。順次に投与される場合、それらは短い間隔で(例えば、5〜10分の期間にわたって)、またはより長い間隔(例えば、1、2、3、4時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合にはさらにより長い期間離れて)で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療剤の特性に対応する。
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療;手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
別の化学療法剤との併用療法における使用に関して、式(I)の化合物および1、2、3、4種またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、2、3、4種またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で一緒に製剤化することができる。あるいは個々の治療剤は、個別に製剤化されキットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび併用療法が分かるであろう。
診断方法
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、プロテインキナーゼAおよび/またはプロテインキナーゼBに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がPKAおよび/またはPKBアップレギュレーションまたは正常なPKAおよび/またはPKB活性への経路の感作、あるいはまたはPKBの場合では、P13K、GF受容体、PDK1およびPDK2などのPKAおよび/またはPKBの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを決定するために分析されてもよい。
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、PTENなどのPKB経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損に関して分析されてもよい。本文脈において、「欠損」なる語は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断(例えば、変異による)、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化(例えば、点変異による)もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
アップレギュレーションなる語には、遺伝子増幅(すなわち複数の遺伝子コピー)および転写効果による発現増加を含む高発現または過剰発現、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化が包含される。したがって、PKAおよび/またはPKBのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者を診断検査に供してもよい。診断なる語はスクリーニングを含む。本発明者らはマーカーに、例えば、PKAおよび/またはPKBの変異を同定するためのDNA組成の測定に関する遺伝マーカーも含める。マーカーなる語はまた、前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態(例えば、リン酸化の有無)およびmRNAレベルを含む、PKAおよび/またはPKBのアップレギュレーションならびに/あるいは関連経路のアップレギュレーションに繋がる他の因子に特徴的なマーカーを含む。
上記の診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル(脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮)、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水、骨髄または尿から選ばれる生体サンプルに対して行なわれる。
PKAおよび/またはPKB中に変異、TCL−1のリアレンジメント、またはPTEN発現の欠損を有する個体の同定は、その患者がPKAおよび/またはPKB阻害剤による治療に特に適することを意味する可能性がある。腫瘍は、治療の前にPKAおよび/またはPKBの変異の存在に関して優先的にスクリーニングされてもよい。このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は、当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
RT−PCRによるスクリーニングでは、腫瘍におけるmRNAのレベルは、該mRNAのcDNAコピーを作成した後、該cDNAをPCRにより増幅することにより評価する。PCR増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびPCRは、例えば、オースベル(Ausubel, F. M.)ら(編者)、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー(Current Protocols in Molecular Biology)」、2004年、ジョンワイリー&サンズ、またはイニス(Innis, M. A.)ら(編者)、「PCRプロトコル:方法および応用の手引き(PCR Protocols:a guide to methods and applications)」、1990年、アカデミックプレス(Academic Press)、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック(Sambrook)ら、2001年、第3版、モレキュラークローニング:レボラトリーマニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版(Cold Spring Harbor Laboratory Press)に記載されている。あるいは、RT−PCR用の市販キット(例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals))、または米国特許第4,666,828号;第4,683,202号;第4,801,531号;第5,192,659号;第5,272,057号;第5,882,864号および第6,218,529号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
mRNAの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)がある(アンゲラー(Angerer)、1987年、「メソッズ・イン・エンザイモロジー(Meth. Enzymol)」、152:649参照)。
一般に、in situハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む:(1)分析する組織の固定;(2)標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理;(3)核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション;(4)ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄;および(5)ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約50、100または200ヌクレオチド〜約1000以上のヌクレオチドである。FISHを行うための標準的な方法は、オースベル(Ausubel, F. M.)ら(編者)、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー(Current Protocols in Molecular Biology)」、2004年、ジョンワイリー&サンズ、ならびにバートレット(John M. S. Bartlett)による「フルオレセンスin situハイブリダイゼーション:テクニカルオーバービュー(Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview)」、「モレキュラーダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズ・アンド・プロトコルズ(Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols)」、第2版;ISBN:1−59259−760−2;2004年3月、077〜088ページ;「分子医学における手法シリーズ」(Series: Methods in Molecular Medicine)に記載されている。
あるいは、mRNAから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ELISA、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、PKBのアップレギュレーションの検出またはPKBの変異体の検出のためにこのような周知の技術は全て本件に適用可能であることを認識しているであろう。
したがって、これらの技術はいずれも、PKAおよび/またはPKB阻害剤による治療に特に適した腫瘍を同定するために使用することができる。
例えば、上述のように、PKBベータは、卵巣および膵臓癌の10〜40%においてアップレギュレートされることが分かっている(ベラコサ(Bellacosa)ら、1995年、「インターナショナルジャーナル・オブ・キャンサー(Int. J. Cancer)」64、280−285;チェン(Cheng)ら、1996年、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」93、3636〜3641;ユアン(Yuan)ら、2000年、「オンコジーン(Oncogene)」19、2324〜2330)。したがってPKB阻害剤、および特に、PKBベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用され得ることが予想される。
PKBアルファはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される(スタール(Staal)1987年、「米国科学アカデミー紀要(PNAS)」84、5034〜5037;ソン(Sun)ら、2001年、「米国病理学会誌(Am. J. Pathol.)」159、431〜437)。したがってPKB阻害剤、および特にPKBアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用され得ることが予想される。
PKBガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性の乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された(ナカタニ(Nakatani)ら、1999年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)」274、21528〜21532)。したがってPKB阻害剤、および特に、PKBガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用され得ることが予想される。
本発明を以下の手順および実施例に記載される具体的な実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
AcOH 酢酸
BOC/Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BnOH ブタノール
DIPEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAW90 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、HO(90:18
:3:2)
DMAW120 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、HO(120:
18:3:2)
DMAW240 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、HO(240:
20:3:2)
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジ
イミド
EtN トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtO ジエチルエーテル
FMOC/Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
FMOC−PIP(FMOC)OH
1−Fmoc−4−(Fmoc−アミノ)−ピペリジン−4−
カルボン酸
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,
N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOAt 1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA イソプロパノール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min. 分
Ms メシル
MsO メシラート
PG 保護基
r.t. 室温
SiO シリカ
TBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール
−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
下記の各手順の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
プロトン磁気共鳴(H NMR)スペクトルは特に断らない限り、400.13MHzで、Me−d−OD中、27℃で作動するBruker AV400機器に記録され、次のように報告される:化学シフトδ/ppm(陽子数、多重度:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード)。残存するプロトン性溶媒MeOH(δ=3.31ppm)を内部標準として使用した。
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および動作条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により性状決定した。塩素が存在する場合、化合物に対する質量は35Clに関するものである。用いた動作条件を下記に記載する。
下記実施例における化学構造図はISIS Drawを用いて作成された。場合によっては、例えば、以下の構造の場合のように水素原子は示されていない。
Figure 2010513453
図中、カルボン酸基、アミノ基およびプリンの9H位の水素原子は示されていない。
LCTシステム1
HPLCシステム:Waters Alliance2795 Separations Module
質量分析検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器:Waters2487 Dualλ Absorbance Detector
極性分析条件:
溶離剤A:メタノール
溶離剤B:0.1%ギ酸水溶液
勾配:
時間(分) A B
0 10 90
0.5 10 90
6.5 90 10
10 90 10
10.5 10 90
15 10 90
流速:1.0ml/分
カラム:スペルコディスカバリー(Supelco DISCOVERY)C18、5cm×4.6mmi.d.、5μm
MS条件:
キャピラリー電圧:3500v(+veESI)、3000v(−veESI)
コーン電圧:40v(+veESI)、50v(−veESI)
ソース温度:100℃
走査範囲:50〜1000amu
イオン化モード:+ve/−veエレクトロスプレーESI(ロックスプレー(Lockspray:登録商標))
LCTシステム2
HPLCシステム:Waters Alliance2795 Separations Module
質量分析検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器:Waters2487 Dualλ Absorbance Detector
分析条件:
溶離剤A:メタノール
溶離剤B:0.1%ギ酸水溶液
勾配:
時間(分) A B
0 10 90
0.6 10 90
1.0 20 80
7.5 90 10
9 90 10
9.5 10 90
10 10 90
流速:1ml/分
カラム:スペルコディスカバリーC18、5cm×4.6mm i.d.、5μm
MS条件:
キャピラリー電圧:3500v(+veESI)、3000v(−veESI)
コーン電圧:40v(+veESI)、50v(−veESI)
ソース温度:100℃
走査範囲:50〜1000amu
イオン化モード:+ve/−veエレクトロスプレーESI(ロックスプレー(Lockspray:商標))
LCTシステム3
HPLCシステム:Waters Alliance2795 Separations Module
質量分析検出器:Waters/Micromass LCT
UV検出器:Waters2478 Dualλ Absorbance Detector
分析条件
溶離剤A:メタノール
溶離剤B:0.1%ギ酸水溶液
勾配:
時間(分) A B
0 10 90
0.3 10 90
0.6 20 80
4.5 90 10
5.4 90 10
5.7 10 90
6.0 10 90
流速:1mL/分
カラム:スペルコディスカバリーC18、3cm×4.6mm i.d.、3μm
(MS条件は上記と同様)
下記の実施例において、LCMS条件を識別するために次の凡例が用いられる。
LCT1 LCTシステム1−極性分析条件
LCT2 LCTシステム2−極性分析条件
LCT3 LCTシステム3−極性分析条件
一般的方法
方法A
Boc保護
適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、DMF、THF)中の保護アミンの溶液に、塩基(例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液または重炭酸ナトリウム水溶液、1当量〜過剰量)およびジ−tert−ブチルジカルボン酸塩(1当量〜過剰量)を加えた。この混合物を室温で30分間〜18時間撹拌し、水溶液で後処理した。場合により粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た。
方法B
ボロン酸エステル形成
ジメチルスルホキシド中の保護ハロゲン化アリール(好ましくは、ヨウ化アリールまたは臭化アリール、1当量)とビス(ピナコラト)ジボロン(1当量)と酢酸カリウム(3当量)と[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.05当量)との混合物を、窒素の存在下で2〜18時間80℃まで加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、吸引ろ過した。生じた粗生成物を、トリチュレーションまたはシリカカラムクロマトグラフィー(典型的には、酢酸エチル/石油の混合物を用いる)で精製して、所望の化合物を固形物として得た。
方法C1
スズキカップリング(マイクロ波照射)
エタノール/メタノール/トルエン/水(概ね同一の割合)中で塩化アリール、臭化アリールまたはヨウ化アリール(1当量)と無機塩基(典型的には、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、2〜6当量)と触媒(塩化アリールのカップリング用ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0);臭化アリールまたはヨウ化アリールのカップリング用テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.1〜1.5当量)との混合物を80〜145℃まで15〜90分間100ワット以下の出力でCEMエクスプローラ(CEM Explorer:登録商標)中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮あるいは酢酸エチルと2N NaOHまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。この後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物はろ過により回収された。この段階で残留している出発物質が多量に存在する場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、またはジクロロメタン/メタノール/酢酸/HOの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー(SiO)ならびに/あるいは分取HPLCで精製して所望の化合物を得た。
方法C2
スズキカップリング(加熱下)
この方法において、方法C1で例示したスズキカップリングを、反応混合物を50℃から還流温度まで30分間〜16時間加熱したこと以外は、C1で説明した通りに行なった。
方法C3
スズキカップリング(マイクロ波照射II)
エタノール/メタノール/トルエン/水(概ね同一の割合)中の6−クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(調製A、1〜1.3当量)と無機塩基(典型的には炭酸カリウムまたはリン酸カリウム、2〜6当量)と触媒(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))と保護ハロゲン化アリール(1当量)との混合物を、80〜145℃まで15〜30分間100ワット以下の出力でCEMエクスプローラ(CEM Explorer:登録商標)中でマイクロ波照射した。反応物を、真空濃縮あるいは酢酸エチルと2N NaOHまたは水とで直接分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を数回塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。この後処理中に生成物が析出する場合があり、析出物はろ過により回収された。この段階で、残留している出発物質が多量に存在する場合、新たな反応剤および試薬を追加し、反応物を再び照射、後処理した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、ジクロロメタン/メタノール/酢酸/HO、または石油/酢酸エチルの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー(SiO)ならびに/あるいは分取HPLCで精製して所望の化合物を得た。
方法D
Boc脱保護
適切な有機溶媒(典型的には、ジクロロメタン)に場合によって溶解された前記保護アミンに、強い有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)または無機酸(例えば、1,4−ジオキサン中の塩酸)を加えた。この混合物を室温で10分間〜18時間撹拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンとメタノールと酢酸とHOとの混合物またはジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーおよび/またはイオン交換クロマトグラフィーおよび/または分取HPLCにより精製が行なわれてもよい。
方法E
アセトニトリル添加
THF中のn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(1.25当量)にMeCN(1.25当量)を−78℃で加えた。この混合物を30分間−78℃で撹拌後、必要とされるベンゾフェノン(1.0当量)のTHF溶液を加えた。次いで混合物を室温まで30分間に亘り暖めた後、飽和NHCl水溶液を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、次いで真空下で濃縮して所望の化合物を得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。
方法F1
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元I
THF中のLiAlH(2.0当量)にニトリル(1.0当量)を−10℃で加えた。この混合物を−10℃で30分間、次いで0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。その後この混合物を0℃に冷却し、HO(3当量)および10%NaOH水溶液(2当量)を連続的に慎重に添加することにより反応停止した。さらに10分間撹拌後、混合物をTHFで希釈し、ろ過した。その後ろ液を真空下で濃縮し、DMAW90で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して所望の化合物を得た。
方法F2
水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリル還元II
有機溶媒(典型的にはテトラヒドロフラン)中のニトリル溶液に、テトラヒドロフラン(2当量)中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を室温で加えた。混合物を室温で1〜16時間撹拌し、少量の水および水酸化ナトリウム溶液を慎重に加えて反応停止した。反応物を吸引ろ過し、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は、ジクロロメタン/メタノールまたはジクロロメタン/酢酸/メタノール/水の混合物で溶出するシリカバイオタージ(Biotage)カラムで精製された。
方法F3
ラネーニッケルを用いたニトリル還元
有機溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノールおよび/またはテトラヒドロフラン)中の保護アミンとラネーニッケル(典型的には、水の懸濁液として用いられる)との混合物を、場合によって添加された塩基(例えば、水酸化ナトリウム水溶液またはアンモニアのメタノール溶液とともに、大気圧かつ室温で18〜96時間水素化した。その際、完全に還元するために幾度か新たな触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維ろ紙のいずれかを用いて反応物を吸引ろ過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。この物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
方法G
アミドカップリング(EDC、HOBt法)
DMF(10ml)中の酸またはナトリウム塩(1当量)の撹拌溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)と前記アミン(1〜1.2当量)と、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのいずれか(1.2〜2.2当量)と、次いでN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)とを加えた。反応混合物を室温で撹拌、または50〜60℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰量の水/飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。生成物を、粗生成物のまま、または(石油エーテル中の酢酸エチルの混合物で溶出する)シリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
方法H1
水素化によるカルボキシベンジル(Z)保護基の除去
有機溶媒(例えば、エタノール)中の保護アミンとパラジウム炭素(典型的には10%、ウェット)との混合物を大気圧かつ室温で18〜96時間水素化した。その際、完全に還元するために幾度か新たな触媒を補充する必要があった。必要な量の水素が消費されると、セライトパッドまたはガラス繊維ろ紙のいずれかを用いて反応物を吸引ろ過し、次いで濃縮を行なって所望の脱保護アミンを得た。この物質を、粗生成物のまま、またはジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して用いた。
方法H2
in situBOC保護を用いた水素化によるカルボキシベンジル(Z)保護基の除去
上記H1に従って、過剰量のジカルボン酸ジ−tert−ブチルを用いて反応を行なった。後処理に際し、BOC保護アミンを単離し、場合によって酢酸エチル/石油混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
方法H3
酸性条件下におけるカルボキシベンジル(Z)保護基の除去
前記保護アミンを、酢酸(40%)中の臭化水素酸で溶解し、1〜16時間撹拌した。その後、酸を真空下で除去し、場合により残渣をメタノールから再濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
方法I
アミンのアルキル化
0℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド中のアミンまたはZ−保護アミンの溶液に、水素化ナトリウム(1.5当量)を少量ずつ加えた。10分間の撹拌後、アルキルアミン(例えば、tert−ブチルジメチルエーテル中のヨードメタン、1〜5当量)の溶液を加え、この混合物を室温まで暖めた。粗生成物を水抽出により単離し、場合によりシリカバイオタージカラムで精製した。
方法J
マイクロ波照射下におけるピペリジン化合物によるハロ−二環式化合物の求核置換
ピペリジンとハロ二環式物質(例えば、6−クロロ−9H−プリン)とトリエチルアミン(2〜10当量)と有機溶媒(典型的には、n−ブタノールまたはN−メチルピロリジン−2−オン)との混合物を、密封したマイクロ波容器内において100〜200℃まで1〜5時間照射した。反応物を、典型的には吸引ろ過し、適切な有機溶媒(例えば、メタノール、ジクロロメタン)で洗浄し、濃縮した。場合によって水溶液の後処理を行ない、酢酸エチル/石油、ジクロロメタン/酢酸/メタノール/水、またはジクロロメタン/メタノール性アンモニアで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物を得た。
方法K
カルボキシベンジル(Z)保護
前記アミンのテトラヒドロフラン溶液に、塩基を含む水溶液(例えば、炭酸ナトリウム)を加えた。反応物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジルを滴下した。反応物を6〜24時間撹拌し、室温まで緩やかに暖めた。水を添加することにより反応物を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して無色の油を得た。粗生成物を、酢酸エチル/石油混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。
方法L
アミドを得るための一般的なHATUカップリング方法
DMA(2mL)中のHATU(230mg、0.605mmol)の溶液を、DMA(3mL)中の基材(0.55mmol)とDIPEA(0.287mL、1.65mmol)とアミンとの混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後LCMS分析は全ての場合において所望の生成物への完全な転換を示した。次いで反応混合物をSCXにより後処理され、真空下で濃縮された。次いで乾燥混合物をDCM中のTFAの10%溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。生成物を真空下で濃縮し、次いで分取LCMS(purification service)により精製した。
方法YY1
アミドカップリング
N−メチルピロリジノン中のカルボン酸(1当量)とアミン(1.1当量)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1当量)とトリエチルアミン(2.2当量(またはアミン塩酸塩を用いた場合3.3当量))との混合物に(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.1当量)を加えた。この混合物を16時間撹拌しながら60℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を2M水酸化ナトリウム水溶液次いで塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、溶媒を真空下で除去して粗アミド中間体を得た。この生成物を、ジエチルエーテルからのトリチュレーション、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(典型的にはジクロロメタン/メタノールを溶出液とする)で精製した。
方法YY2
BOC脱保護
適切な有機溶媒(典型的には、ジクロロメタン)に場合によって溶解された前記保護アミンに、強い有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)または無機酸(例えば、1,4−ジオキサン中の塩酸)を加えた。この混合物を室温で10分間〜18時間撹拌して粗アミンを塩として得た。必要であれば、ジクロロメタンとメタノールと酢酸とHOとの混合物、またはジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーおよび/またはイオン交換クロマトグラフィーおよび/または分取HPLCにより精製することができた。
方法YY3
HCl塩形成
前記アミン(1当量)をメタノールに溶解または懸濁させ、1,4−ジオキサン(1当量)中の4M HClを加えた。この混合物を栓で塞ぎ、2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレーションし、固形物を真空でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、固形物を真空オーブン中で乾燥させた。
方法YY4
ニトリル還元
テトラヒドロフラン(2当量)中の1M水素化アルミニウムリチウムの溶液を、無水テトラヒドロフランでさらに希釈し、溶液を窒素の存在下で0℃まで冷却した。ニトリル(1当量)を無水テトラヒドロフランに溶解し、この溶液を窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム溶液に滴下した。生じた反応混合物を30分間0℃、次いで、典型的には室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水、10%水酸化ナトリウム水溶液、次いで水を慎重に添加することにより停止させた。混合物を1時間撹拌し、真空下でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー、次いでジクロロメタン/メタノール混合物を溶出液とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
中間体化合物A〜Gの調製
調製A
5−ブロモ−4’−シアノ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
無水N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル(3.62g、18.4mmol)とビス−(2−クロロ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J. Chem. Soc.)」パーキン・トランザクションズ(Perkin Trans)1、2000年、3444〜3450ページに記載の方法を用いて調製。4.05g、16.7mmol)との溶液に、水素化ナトリウム(1.53g、38.4mmol)を室温で加えた。混合物を窒素の存在下で60℃まで加熱した。3時間後、さらに8mlのN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。さらに3時間後、反応物を冷却し、水を加え、反応物を酢酸エチル(×3)で抽出した。有機液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。粗生成物を、40〜65%ジエチルエーテル/石油で溶出するシリカバイオタージカラムで精製して、標題化合物を黄色の油(3.55g、53%)として得た。
調製B
4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
B1.4−シアノ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(3−クロロ−フェニル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(904mg、4mmol)とリン酸カリウム(2.3g、11mmol)とビス(トリ−t−ブチルホスフィン)−パラジウム(0)(96mg、0.18mmol)とエタノール(5ml)とメタノール(5ml)とトルエン(5ml)と水(5ml)との混合物を窒素下95℃まで一晩加熱した。この反応物を冷却し、水を加え、反応物を酢酸エチル(×2)中へ抽出した。有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。粗生成物を30〜60%酢酸エチル/石油で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製した。生成物は油状物(1.1g、96%)として得られた。
B2.4−アミノメチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール(280ml)およびテトラヒドロフラン(70ml)中の4−シアノ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.31g、14.5mmol)の溶液に水中のラネーニッケル(〜7g)のスラリーと水酸化ナトリウム溶液(35ml)とを加えた。この混合物を室温および室圧で40時間水素化した。この反応物をセライトに通してろ過し、次いで濃縮した。この残渣を水で濡らし、次いで酢酸エチル(×3)中に抽出した。有機液を合わせ、乾燥(MgSO)させた後、真空下で濃縮した(5.4g、100%)。
B3.C−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン(24ml)中の4−アミノメチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.4g、14.5mmol)の溶液に炭酸ナトリウム水溶液(2.8g、24ml中36mmol)を加えた。この反応物を0℃まで冷却し、次いでクロロギ酸ベンジル(2.5ml、17.4mmol)を滴下した。この反応物を一晩撹拌し、室温までゆっくり暖めた。この反応物を水の添加により停止させ、次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、無色の油状物を得た。この粗物質を、45〜60%酢酸エチル石油で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製し、生成物を白色の発泡体(6.7g、91%)として得た。
調製C
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
水(2ml)中の4−シアノ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(調製Bに関して合成、900mg、2.5mmol)の懸濁液に濃硫酸(2ml)を加えた。この混合物を100℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却させた。この反応物を水(36ml)で希釈し、次いでpHを氷上で反応物を冷却しながら固体の水酸化ナトリウムでpH13まで変化させた。次いでこの反応物にテトラヒドロフラン(40ml)およびジ−tert−ブチル重炭酸塩(1.5g)を加え、この混合物を5時間室温で急速に撹拌した。pHを2N塩酸でpH5まで変化させ、次いでこの混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮して、白色の固形物(1.0g、100%)を得た。
調製D
{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール
Figure 2010513453
テトラヒドロフラン(2ml)中の4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(140mg、0.36mmol)の溶液に室温および窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1M溶液、727ul、0.727mmol)を加えた。この混合物を50℃まで3.5時間加熱し、次いで冷却させた。この反応物を、水(33ul)、水酸化ナトリウム溶液(15%水溶液、33ul)および水(99ul)を逐次添加することにより停止させた。この混合物を濃縮しメタノールで湿らせた後、吸引ろ過した。固形物をテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、次いで真空下で濃縮させた。残渣を、30分間トリフルオロ酢酸(1ml)およびジクロロメタン(3ml)中で撹拌することにより脱保護した後、真空下で濃縮し、メタノールから再濃縮した。残渣をDMAW120〜DMAW90で溶出するシリカバイオタージカラム上で精製し、標題化合物(60mg、61%)を得た。
調製E
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
Figure 2010513453
E1.3,3−ジブロモ−4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
tert−ブタノール(25ml)中の4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(オーガニックレターズ(Org. Lett.)2003年、5、5023−5026、1.0g、3.4mmol)の溶液に、ピリジントリブロミド(3.8g、11.97mmol)を少量ずつ加え、この混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水および酢酸エチルを加えた。この混合物を吸引ろ過し、有機層を分離した。水性画分を酢酸エチルで2回抽出し、有機液を合わせ濃縮した。粗生成物を、石油/酢酸エチルで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物(312mg、29%)を得た。
E2.4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3,3−ジブロモ−4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(312mg、1.0mmol)と酢酸(4.5ml)と亜鉛末(658mg、10mmol)とメタノール(4.5ml)との混合物を室温で3時間撹拌した。塩水を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して標題化合物(184mg、40%以下のdes−フッ素化生成物含有)を得た。さらなる反応において使用した。
調製F
4−クロロ−5,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
Figure 2010513453
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用いて、調製Eのプロトコルに従って調製した。
調製G
C−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン
Figure 2010513453
G1.4−(3−クロロ−フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボニトリル
ジクロロメタン(10ml)中の4−(3−クロロ−フェニル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(965mg、3.0mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、メタノール(×2)から再濃縮した。この油に6−クロロ−9H−プリン(464mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(1.0ml)およびn−ブタノール(5ml)を加え、この混合物を密封管内でマイクロ波照射しながら160℃まで3時間加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、メタノールでトリチュレーションし、固形物を真空オーブン中で乾燥させた(672mg、66%)。
G2.C−[4−(3−クロロ−フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン
テトラヒドロフラン(20ml)中の4−(3−クロロ−フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボニトリル(672mg、1.98mmol)の溶液に、室温かつ窒素の存在下で水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M、3.97ml、4mmol)を加えた。析出物が生成されたのでさらに20mlの溶媒を加えた。一晩撹拌後、反応物を、水(200μl)、水酸化ナトリウム溶液(15%、200μl)次いで水(600μl)で停止させた。この混合物を30分間撹拌し、次いで反応物を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで濡らし、吸引ろ過した。有機液を、DMAW120〜DMAW90で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。この物質を分取HPLCで精製し別のバイオタージカラム上で再精製させて、白色の固形物(131mg、19%)を得た。
調製H
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
Figure 2010513453
N−ブロモスクシンイミド(6.84g、38.42mmol)をジクロロメタン(無水、125ml)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5g、32.56mmol)に窒素下20℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた茶色の固形物を水でトリチュレーションして紫色の固形物を得、これをろ過により採取した。粗固形物を熱MeOHでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取した。この高温のトリチュレーションを繰り返して、5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.23g、69.1%)をクリーム色の固形物として得た。H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 7.94(1H、s)、8.63(1H、s)、12.95(1H、s)
MS m/e MH232
調製I
4,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
Figure 2010513453
N−クロロスクシンイミド(4.78g、35.81mmol)をDCM(無水、125ml)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5g、32.56mmol)の撹拌懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、次いで還流まで5時間加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌しながら放置した。反応混合物を蒸発させ、水(50mL)に懸濁させた。この懸濁液をろ過し、粗生成物を灰色の固形物として得た。この固形物を熱メタノール中で懸濁させ、ろ過した。この固形物を次いで熱酢酸メチルに懸濁させ、ろ過して、4,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.87g、80%)を灰色の固形物として得た。H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 7.91(1H、s)、8.64(1H、s)、12.87(1H、s)
MS m/e MH 188
調製J
4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
Figure 2010513453
n−ブチルリチウム(4.08ml、6.52mmol)を−78℃窒素下で5分間にわたりテトラヒドロフラン(40ml)中の5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(689mg、2.96mmol)に滴下した。得られた懸濁液を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.295ml、4.74mmol)を加え、反応物を周囲温度まで暖めた。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を塩水(25mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(244mg、49.1%)を白色固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 2.42(3H、d)、7.43(1H、d)、8.51(1H、s)、12.22(1H、s)
MS m/e MH168
調製P
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸
P1.4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
Figure 2010513453
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5g、19.4mmol)をN−メチルピロリジノン(41mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.9mL、21.3mmol)次いで4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3.27g、21.3mmol)を加えた。得られた混合物を窒素の存在下110℃で4時間加熱した。反応混合物を64時間放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水で3回洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮した。残渣を、50/50酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の油として得た(9.70g、>100%)。
アスタテック(Astatech)より市販(カタログ番号:55743)。
P2.4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸
Figure 2010513453
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(7.28g、19.4mmol)を、エタノールとテトラヒドロフランとの1:1混合物(合計100mL)に溶解した。水(50mL)中の水酸化ナトリウム(3.88g、97mmol)溶液を調製し、これを4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に加えた。生じた混合物を60℃で18時間撹拌した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水(100mL)に溶解し、氷で冷却しながら濃縮HClでpH4〜5まで慎重に酸性化した。毎回水層のpHが確実にpH4〜5となるようにしながら水層を酢酸エチルで4回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO)、真空下で濃縮して標題化合物を黄色のガム質として得た(7.3g、>100%)。生成物をさらなる精製を行わないで使用した。
調製Q
3−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−フェニルアミン
Figure 2010513453
エタノール/メタノール/トルエン/水(各2ml)中の2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン(900mg、6.8mmol)と3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(1.63g、7.0mmol)とリン酸カリウム(3.6g、16.9mmol)と(ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(175mg、0.34mmol)との混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテルの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー(SiO)により精製して、所望の生成物(1.3g、100%)を得た。
調製R
4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
R1.4,4−ジメチル−1−(3−ニトロ−フェニル)−ピペリジン
Figure 2010513453
1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(1.49g、10.61mmol)、4,4−ジメチルピペリジン(1.20g、10.61mmol)および炭酸カリウム(2.20g、15.92mmol)をDMF(5ml)に溶解し、90℃で18時間加熱した。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー(SiO)によりさらに精製し、未反応の1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(1.9g)と共に1:1混合物として所望の生成物を得た。これはさらなる精製を行わないで次の行程で使用された。
R2.3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミン
Figure 2010513453
4,4−ジメチル−1−(3−ニトロ−フェニル)−ピペリジン(1−フルオロ−3−ニトロベンゼンとの1:1混合物の2.5g)をエタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加えた。次いで反応混合物を大気圧かつ室温で4時間水素化した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー(SiO)によりさらに精製して、所望の生成物を油として得た。これは放置すると結晶化した(0.75g)。
R3.4−[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
Figure 2010513453
3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミン(0.7g、3.42mmol)、FMOC−PIP(FMOC)OH(BAChemより市販(B−3195.0005)、2.0g、3.42mmol)、EDC(0.78g、4.1mmol)およびHOBT(0.63g、4.1mmol)をDMF(20ml)に溶解し18時間室温で撹拌した。次いでこの反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)の混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー(SiO)により精製して、所望の生成物(2.2g、83%)を得た。
R4.4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド)
Figure 2010513453
4−[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニルカルバモイル]−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(2.2g、2.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5ml)をDMF(20ml)に溶解し、50℃で4時間撹拌した。冷却し、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)させ、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフイー(SiO)により精製して、所望の生成物(0.5g、53%)を得た。
(実施例1)
4−アミノメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
1A.4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチルカルバモイル)−4−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
5−アミノメチル−2−クロロピリジン(1.28mmol)を、DMF(2.5ml)中の4−シアノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(250mg、0.98mmol)とHATU(486mg、1.28mmol)とヒューニッヒ塩基(0.86ml、4.92mmol)との溶液に加え、アルゴン雰囲気下室温で撹拌する。17時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を25%酢酸エチル−石油で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
1B.4−シアノ−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
メタノール(30ml)中の実施例1Aの生成物(0.83mmol)の溶液に室温でジオキサン(30ml)中の4M HClを加える。20時間撹拌後、この溶液を濃縮して、脱保護されたアミンを塩酸塩として得る。粗生成物は、メタノール次いで2Mアンモニア−メタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂上でさらに精製することができ、標題化合物が得られる。
1C.4−シアノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
4−シアノ−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド(0.80mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(122mg、0.80mmol)とトリエチルアミン(777μL、5.57mmol)とn−ブタノール(1.5mL)との脱気された混合物をマイクロ波反応器中で1.5時間100℃まで加熱する。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分液する。有機層は乾燥、ろ過、濃縮する。粗混合物は10%メタノール−ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
1D.4−アミノメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
水素化ホウ素ナトリウム(141mg、3.73mmol)を、メタノール(3ml)中の4−シアノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド(0.37mmol)とNiCl・6HO(177mg、0.75mmol)との撹拌溶液に0℃で少量ずつゆっくり加える。15分後、反応混合物を室温まで暖めさらに17時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮HClを加える(37.3mmol)。次いでこの混合物を還流まで1時間加熱する。冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタン中10%2Mアンモニアで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製し、標題化合物が得られる。
LC−MS m/z 400/402.H NMR(400MHz、DMSO−d):11.65(1H、s)、8.64(1H、t)、8.36(1H、d)、8.14(1H、s)、7.79(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.15(1H、d)、6.55(1H、d)、4.35(2H、d)、4.30−4.23(2H、m)、3.45−3.35(2H、m)、2.69(2H、s)、2.12−2.05(2H、m)、1.53−1.43(2H、m)
(実施例2)
4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド
2A.4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニルアミン(1.74mmol)を、DMF(5ml)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(600mg、1.74mmol)とHATU(861mg、2.26mmol)とヒューニッヒ塩基(1.52ml、8.71mmol)との撹拌溶液に加え、アルゴン雰囲気下室温で撹拌する。17時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質は25%酢酸エチル−石油で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフイーにより精製することができ、標題化合物が得られる。
2B.4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド
Figure 2010513453
トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.7mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に滴下する。この溶液を室温で45分間撹拌する。溶媒を濃縮し、粗混合物を、メタノール次いで2Mアンモニア−メタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂上で精製して、標題化合物が得られる。
2C.5,6−ジアミノ−4−クロロピリミジン
Figure 2010513453
4,6−ジクロロ−5−アミノピリミジン(アルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical))(2.0g、12.2mmol)と濃縮アンモニア水溶液(20ml)との混合物を、18時間激しく撹拌しながら密封ガラス管内で100℃まで加熱した。冷却された管に濃縮アンモニア水溶液(8ml)を再充填し、凝集物を粉砕し、混合物を100℃までさらに28時間再加熱した。混合物を蒸発乾固させ、固形物を水(20ml)で洗浄し、乾燥させて生成物を黄色の結晶体(1.71g、97%)として得た。LC/MS(LCT1):R1.59[M+H]147、145.
2D.6−クロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オン
Figure 2010513453
1,4−ジオキサン(20ml)中の実施例6Aの5,6−ジアミノ−4−クロロピリミジン(1.0g、6.92mmol)とN,N’−カルボニルジイミダゾール(2.13g、13.2mmol)との混合物を、アルゴンの存在下で48時間還流した。溶液を茶色の油にまで濃縮し、油をジクロロメタンでトリチュレーションおよび洗浄してオフホワイト色の固形物(1.02g、86%)を得た。LC/MS(LCT1):R2.45[M+H]173、171.
2E.4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド
Figure 2010513453
4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド(0.32mmol)と6−クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン(50.5mg、0.30mmol)とトリエチルアミン(0.3mL、2.14mmol)とn−ブタノール(3mL)との脱気された混合物を18時間100℃で撹拌する。溶媒を蒸発させて除去し、粗物質を、メタノール次いで2Mアンモニア−メタノールで溶出するSCX−II酸性樹脂上で精製して、標題化合物が得られる。
LC−MS m/z 471.H NMR(400MHz、DMSO−d):8.71(1H、s)、8.14−8.07(1H、m)、7.95−7.76(4H、m)、7.56(1H、t)、7.51−7.38(2H、m)、4.04(2H、d)、3.48−3.39(2H、m)、2.15−2.01(2H、m)、1.55(2H、d).
(実施例3)
4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド
3A.4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニルアミンの代わりに3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニルアミンを用いて実施例2Aおよび2Bに記載の方法に従って標題化合物を調製する。
3B.4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
実施例2C〜2Eに記載の方法に従って標題化合物を調製する。LC−MS m/z 445.H NMR(400MHz、Me−d−OD):8.47(1H、d)、8.21−8.13(2H、m)、7.75−7.66(3H、m)、7.48(1H、t)、7.25(1H、d)、4.26−4.15(2H、m)、3.59−3.47(2H、m)、2.68(2H、s)、2.48(3H、s)、2.42−2.31(2H、m)、1.74(2H、d).
(実施例4)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミド
4A.4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(6−クロロピリジン−3−イルメチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2010513453
DMF(20ml)中の5−アミノメチル−2−クロロピリジン(4mmol)と4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル化合物(1.38g、4mmol)とHOBT(0.648g、4.8mmol)とEDC(0.92g、4.8mmol)とを室温で18時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分液する。次いで有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得る。
4B.4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸6−クロロピリジン−3−イルメチルアミド
Figure 2010513453
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(6−クロロピリジン−3−イルメチルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3mM)を、ジクロロメタン(30ml)とトリフルオロ酢酸(15ml)との混合物に溶解する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を10g SCXカートリッジに投入する。このカートリッジを、メタノール次いで2Mメタノール性アンモニアで溶出する。メタノール性アンモニア溶液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得る。
4C.4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミド
Figure 2010513453
n−ブタノール(10ml)中の4−アミノ−ピペリジン−4−カルボン酸6−クロロピリジン−3−イルメチルアミド(0.5mmol)と6−クロロデアザプリン(76mg、0.5mmol)とを、トリエチルアミン(0.28ml、4当量)とともに120℃で66時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を10g SCXカートリッジに投入する。このカートリッジを、メタノール次いで2Mメタノール性アンモニアで溶出する。メタノール性アンモニア溶液を減圧下で蒸発させて油を得る。この油をアセトニトリルでトリチュレーションし、生じた固形物をろ過により回収して標題化合物を得る。LC−MS m/z 385.H NMR(400MHz、DMSO−d):11.65(1H、s)、8.67(1H、s)、8.30(1H、d)、8.13(1H、s)、7.72(1H、dd)、7.46(1H、d)、7.16(1H、t)、6.58(1H、dd)、4.40(2H、d)、4.29(2H、d)、3.54(2H、t)、2.21(2H、s)、2.03−1.89(2H、m)、1.45(2H、d).
(実施例5)
4−アミノ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
標題化合物は、実施例4に記載の方法を用いて調製するが、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの代わりに4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「オーガニックレターズ(Organic Letters)」2003年、第5巻、第26号、5023−5025)を使用する。LC−MS m/z 385.H NMR(Me−d−OD):8.33(1H、d)、7.93(1H、d)、7.78(1H、dd)、7.43(1H、d)、7.18(1H、d)、6.57−6.47(2H、m)、4.44(2H、s)、3.93−3.80(2H、m)、3.49−3.36(2H、m)、2.41−2.26(2H、m)、1.69−1.58(2H、m).
(実施例6〜13)
上記の方法および中間体を用いて、実施例6〜13の化合物を調製した。
Figure 2010513453
Figure 2010513453
Figure 2010513453
Figure 2010513453
Figure 2010513453
Figure 2010513453
Figure 2010513453
(実施例21)
4−(アミノメチル)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
21A.4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
ピペリジン−4−カルボニトリル(98g、889.64mmol)をDCM(1200ml)に溶解し、これに二炭酸ジ−tert−ブチル(204g、934.12mmol)を少量ずつ加えた。この反応物を25℃で1時間撹拌した後、蒸発乾固させた。粗ガム質をイソヘキサン(300ml)に溶解し、氷浴中で冷却し、撹拌して、固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(155g、83%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.40(9H、s)、1.59−1.65(2H、m)、1.80−1.85(2H、m)、3.03(1H、q)、3.14−3.19(2H、m)、3.51−3.57(2H、m)
21B.4−シアノピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル
Figure 2010513453
LDA(107ml、214.01mmol)の溶液を、THF(250ml)中の4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30g、142.67mmol)の撹拌溶液に窒素下−78℃で加えた。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。エチルクロロホルメート(16.37ml、171.21mmol)を加えた。得られた溶液を撹拌し、室温まで暖めた。反応混合物を、飽和NaHCO(250ml)で停止し、DCMで抽出し、有機層を飽和塩水(100mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物をオレンジ色の油として得た。この物質を、溶出勾配がイソヘキサン中10%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−シアノピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(20.80g、51.6%)を黄色の油として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.33(3H、t)、1.46(9H、s)、1.96−2.00(2H、m)、2.04−2.08(2H、m)、3.12(2H、s)、4.09−4.14(2H、m)、4.29(2H、q).
21C.4−(アミノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル
Figure 2010513453
酢酸(100ml)中の酸化プラチナ(IV)(0.724g、3.19mmol)と4−シアノピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(9g、31.88mmol)とを水素雰囲気下5バールかつ25℃で1日間撹拌した。粗生成物をセライトに通してろ過し、ろ液をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(7.59g、83%)を無色の油として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.27−1.28(3H、m)、1.30−1.37(2H、m)、1.41(2H、s)、1.45(9H、s)、2.10(2H、d)、2.78(2H、s)、2.91−2.97(2H、m)、3.89(2H、s)、4.21(2H、q).
21D.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(7g、24.44mmol)、ベンゾフェノンイミン(4.10mL、24.44mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.263g、7.33mmol)をDCM(200mL)に加え、25℃で3日間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(100mL)で停止させ、DCM(3×100mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中0〜10%EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(5.86g、53.2%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.25(3H、t)、1.44(9H、s)、2.11−2.14(2H、m)、3.00(2H、t)、3.46(2H、s)、3.79−3.81(2H、m)、4.20(2H、q)、7.10−7.12(2H、m)、7.27−7.32(2H、m)、7.34−7.38(1H、m)、7.44−7.50(3H、m)、7.56−7.58(2H、m)
MS m/e MH 451
21E.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(10.52ml、42.08mmol)を、ジオキサン(10ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(2.37g、5.26mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレン−アミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.530g、83%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.26(3H、t)、1.45(2H、d)、2.12−2.15(2H、m)、2.71−2.77(2H、m)、2.86−2.91(2H、m)、3.48(2H、s)、4.20(2H、q)、7.10−7.13(2H、m)、7.27−7.38(3H、m)、7.40−7.48(3H、m)、7.57−7.60(2H、m)
MS m/e MH 351
21F.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.982mL、5.68mmol)を、BuOH(20mL)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.53g、4.37mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.670g、4.37mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(25mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗固形物をMeOHでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し真空下で乾燥させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.440g、70.5%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.18(3H、t)、1.56−1.63(2H、m)、2.16(2H、d)、3.33−3.43(2H、m)、3.46(2H、s)、4.15(2H、q)、4.30−4.34(2H、m)、6.58(1H、d)、7.15−7.18(3H、m)、7.35−7.54(8H、m)、8.12(1H、s)、11.63(1H、s)
MS m/e MH 468
21G.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
Figure 2010513453
水(7.50mL)、THF(30mL)およびエタノール(30.0mL)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(1.44g、3.08mmol)に水酸化リチウム一水和物(0.646g、15.40mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で7日間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.320g、98%)を黄色のガム質として得た。
MS m/e MH 440
21H.4−(アミノメチル)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
DMA(5ml)中の4−((ジフェニルメチレン−アミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(440mg、1.00mmol)と(5−ブロモチオフェン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(229mg、1.00mmol)とDIPEA(0.699mL、4.00mmol)とに窒素下20℃でHATU(419mg、1.10mmol)を一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜10%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。この生成物を、IPA(5.00ml)、水(1ml)およびイソプロパノール中の6N塩化水素(1.669ml、10.01mmol)に溶解した。この溶液を20℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。粗ガム質をEtOでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、4−(アミノメチル)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(134mg、29.8%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.44−1.51(2H、m)、1.79(2H、s)、2.07−2.10(2H、m)、2.66(2H、s)、3.40(2H、d)、4.28(2H、q)、4.42(2H、d)、6.56(1H、d)、6.82(1H、d)、7.03(1H、d)、7.15(1H、d)、8.12(1H、s)、8.71(1H、t)、11.62(1H、s)
MS m/e MH 451
(実施例22)
4−(アミノメチル)−N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
DMA(5ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(440mg、1.00mmol)(実施例21G)と(5−クロロチオフェン−2−イル)メタンアミン塩酸塩(184mg、1.00mmol)とDIPEA(0.699ml、4.00mmol)とに窒素下20℃でHATU(419mg、1.10mmol)を一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。この生成物をIPA(5.00ml)に溶解し、水(1ml)およびイソプロパノール中の6N塩化水素(1.669ml、10.01mmol)を加えた。この溶液を20℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。ガム質をEtOでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、4−(アミノメチル)−N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(117mg、28.9%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.44−1.51(2H、m)、2.08(2H、d)、2.66(2H、s)、3.40(2H、s)、4.28(2H、d)、4.40−4.41(2H、m)、6.56(1H、d)、6.84(1H、d)、6.92(1H、d)、7.15(1H、d)、8.12(1H、s)、8.71(1H、s)、11.62(1H、s)
MS m/e MH 405
(実施例23)
4−(アミノメチル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
DMA(5ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(440mg、1.00mmol)(実施例21G)と(5−メチルチオフェン−2−イル)メタンアミン(127mg、1.00mmol)とDIPEA(0.525ml、3.00mmol)とに窒素下20℃でHATU(419mg、1.10mmol)を一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜10%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドを得た。この生成物をIPA(5.00ml)に溶解し、水(1ml)およびイソプロパノール中の6N塩化水素(1.669ml、10.01mmol)を加えた。この溶液を20℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。ガム質をEtOでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、4−(アミノメチル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(80mg、20.78%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.42−1.49(2H、m)、1.66(2H、s)、2.07−2.11(2H、m)、2.37(3H、s)、2.65(2H、s)、3.38−3.45(2H、m)、4.25−4.30(2H、m)、4.41(2H、d)、6.55(1H、d)、6.59−6.60(1H、m)、6.73(1H、d)、7.14−7.16(1H、m)、8.12(1H、s)、8.61(1H、t)、11.62(1H、s)
MS m/e MH 385
(実施例24)
4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
24A.4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(7g、24.44mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(5.90ml、25.67mmol)をDCM(200ml)に加え、25℃で1日間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(100mL)で停止し、DCM(2×100mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、イソヘキサン中15%MtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(8.54g、90%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ1.28(3H、t)、1.44(18H、d)、2.01−2.06(2H、m)、3.08(2H、d)、3.30(2H、d)、3.75(2H、d)、4.19(4H、m)、4.74(1H、s)
24B.1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸
Figure 2010513453
水酸化リチウム一水和物(4.61g、109.97mmol)を水(20.00ml)、メタノール(80ml)およびTHF(80ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(8.5g、21.99mmol)に加えた。得られた溶液を3時間周囲温度で撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、EtOAc(100mL)に再溶解し、水(50mL)で洗浄した。水層を1Mクエン酸で酸性化し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO)、ろ過し、蒸発させて粗生成物である1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(4.65g、59.0%)を黄色のガム質として得、これを精製を行わないで次の工程で使用した。
24C.4−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチルカルバモイル)−4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(1.909g、5.02mmol)を、DMA(20ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.2g、3.35mmol)、(3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(0.715g、3.35mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(2.317ml、13.39mmol)に20℃で1分間にわたって空気下で加えた。得られた溶液を20℃で1日間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中10〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチルカルバモイル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.355g、20.49%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.43(9H、s)、1.45(9H、s)、1.87−1.93(2H、m)、3.29−3.34(4H、m)、3.58−3.64(2H、m)、4.55(2H、s)、4.80(1H、s)、6.26(1H、s)、6.53(1H、s)
MS m/e MH 517
24D.4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
イソプロパノール中の6N塩酸(2.287ml、13.72mmol)を、IPA(2ml)中の4−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチルカルバモイル)−4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(355mg、0.69mmol)に加えた。得られた懸濁液を20℃で18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(196mg、90%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.40−1.47(2H、m)、1.99−2.04(2H、m)、2.83(2H、s)、2.92−2.95(4H、m)、4.53−4.55(2H、m)、6.25(1H、s)、8.72(1H、s)
MS m/e MH 317
24E.4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.129ml、0.74mmol)を、ブタン−1−オール(2ml)中の4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(196mg、0.62mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(95mg、0.62mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この生成物を、溶出勾配がDCM/アンモニア中0〜15%のMeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(117mg、43.6%)をジエチルエーテルでトリチュレーション後に白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.45−1.52(4H、m)、2.07−2.10(2H、m)、2.69(2H、s)、3.42(2H、d)、4.24−4.29(2H、m)、4.48(2H、s)、6.56(1H、d)、6.66(1H、s)、7.15(1H、d)、8.12(1H、s)、8.71(1H、s)、11.62(1H、s)
MS m/e MH434
(実施例25)
N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.066ml、0.38mmol)を、ブタン−1−オール(2ml)中の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(73.4mg、0.31mmol)とN−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(90mg、0.31mmol)とに加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、この粗生成物を、溶出液として水(0.1%TFA含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製し、次いで溶出液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて繰り返した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(36.0mg、23.70%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.57−1.64(2H、m)、2.22(2H、d)、2.78(2H、s)、3.47(2H、d)、4.15(2H、d)、4.52(2H、d)、6.24(1H、s)、6.91−6.95(1H、m)、6.99−7.03(1H、m)、7.32−7.35(1H、m)、7.43(1H、d)、8.29(1H、s)、8.58(1H、t)、11.15(1H、s)
MS m/e MH483
(実施例26)
N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
26A.1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸
Figure 2010513453
水酸化リチウム(21.25ml、42.50mmol)の水溶液を、THF(42.5ml)中の4−シアノピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(3g、10.63mmol)の撹拌溶液に25℃で加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。この反応混合物をEtO(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。水層を合わせ、次いでクエン酸(1N、50mL)で酸性化した。生成物をDCM中に抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(2.73g、101%)を黄色の液体として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.41(9H、s)、1.78−1.85(2H、m)、2.04(2H、d)、2.95(2H、t)、3.96(2H、d)、13.9(1H、s)
26B.4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(2224mg、5.85mmol)を、DMA(15ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(1352mg、5.32mmol)と(1H−インドール−2−イルメチル)アミン(933mg、6.38mmol)とDIPEA(2.79ml、15.96mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(930mg、45.7%)をクリーム色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.47(9H、s)、1.90(2H、d)、2.06−2.14(2H、m)、3.00(2H、s)、4.22(2H、s)、4.56(2H、d)、6.38−6.39(1H、m)、6.86(1H、d)、7.09(1H、t)、7.18(1H、d)、7.33(1H、d)、7.56(1H、d)、8.64(1H、s)
MS m/e M−H 381
26C.4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(30ml)中の酸化プラチナ(IV)(55.2mg、0.24mmol)と4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(930mg、2.43mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(891mg、95%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.44−1.45(9H、m)、2.01−2.06(2H、m)、2.79−2.82(2H、m)、2.88−2.92(1H、m)、3.28(2H、d)、3.66−3.69(2H、m)、4.52−4.55(2H、m)、6.30(1H、s)、7.04−7.08(1H、m)、7.12−7.16(1H、m)、7.30−7.32(1H、m)、7.53(1H、d)、8.26(1H、s)、9.24(1H、s)
MS m/e M−H 385
26D.N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(2001μl、57.63mmol)を、4−((1H−インドール−2−イル)メチルカルバモイル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(891mg、2.31mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(639mg、97%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.38−1.45(2H、m +H2O)、2.00−2.05(2H、m)、2.82(2H、s)、2.86−2.89(4H、m)、4.54(2H、s)、6.30(1H、d)、7.04−7.08(1H、m)、7.11−7.15(1H、m)、7.29−7.32(1H、m)、7.53(1H、d)、7.95(1H、s)、9.37(1H、s)
MS m/e MH287
26E.N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.109ml、0.63mmol)を、ブタン−1−オール(2ml)中のN−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg、0.52mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(80mg、0.52mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(74.0mg、35.0%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.46−1.53(2H、m)、2.16(2H、d)、2.73(2H、s)、3.48(2H、t)、4.27−4.30(2H、m)、4.52(2H、d)、6.23(1H、s)、6.57(1H、d)、6.91−6.95(1H、m)、6.98−7.03(1H、m)、7.16(1H、d)、7.32−7.34(1H、m)、7.43(1H、d)、8.12(1H、s)、8.58(1H、d)、11.17(1H、s)、11.62(1H、s)
MS m/e MH404
(実施例27)
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
27A.4−シアノ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(3.29g、8.65mmol)を、DMA(20ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(2g、7.87mmol)と3−アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.385mg、7.87mmol)とDIPEA(4.12ml、23.60mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−シアノ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.760g、54.3%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.46(9H、s)、1.92(2H、d)、2.06−2.14(2H、m)、3.02(2H、t)、4.22(2H、s)、4.57−4.59(2H、m)、6.79(1H、s)、7.68(1H、d)、7.79−7.82(1H、m)、8.66(1H、d)
MS m/e M−H 411
27B.4−(アミノメチル)−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(30ml)中の酸化プラチナ(IV)(0.097g、0.43mmol)と4−シアノ−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.76g、4.27mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.200g、67.5%)を無色のガム質として得た。
MS m/e M−H 415
27C.4−(アミノメチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(5.76ml、23.05mmol)を、4−(アミノメチル)−4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g、2.88mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(0.670g、73.5%)を黄色のガム質として得た。
MS m/e MH317
27D.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(500mg、1.58mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.265ml、1.58mmol)およびp−トルエンスルホン酸(82mg、0.47mmol)をDCM(10ml)に加え、25℃で1日間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(20mL)で停止し、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、DCM中0〜10%MeOH次いでアンモニアを含むDCM中10%メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(352mg、46.3%)を無色のドライフィルムとして得た。
MS m/e MH481
27E.4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.153ml、0.88mmol)を、ブタン−1−オール(4ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(352mg、0.73mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(112mg、0.73mmol)とに加えた。得られた溶液を80℃で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(25mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むDCM中2〜4%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミドを無色のガム質として得た。
4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(0.00μg)を、水(1ml)およびイソプロパノール中の6N塩化水素(1.221ml、7.33mmol)に懸濁し、周囲温度で24時間撹拌した。この粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むDCM中2〜10%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(87mg、27.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.47−1.54(2H、m)、2.08−2.11(2H、m)、2.71(2H、s)、3.42(2H、d)、4.25−4.28(2H、m)、4.46(2H、d)、6.56(1H、d)、7.15(1H、s)、7.86(1H、d)、7.98(1H、d)、8.12(1H、s)、8.68(1H、t)、8.71(1H、s)、11.62(1H、s)
MS m/e MH434
(実施例28)
(1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
28A.4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
4−(3−ブロモフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.49g、15.04mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.544g、0.75mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1Hピラゾール(3.13g、15.04mmol)および三塩基性リン酸カリウム(12.77g、60.17mmol)をジオキサン(40mL)に溶解し、75℃で一晩加熱した。反応物を蒸発乾固させ、水(50mL)で停止し、ジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固形物を得た。粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.32g、78%)をオレンジ色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.49(9H、d)、1.91−2.02(2H、m)、2.10(2H、t)、3.19−3.25(2H、m)、3.95(3H、s)、4.29(2H、s)、7.29−7.31(1H、m)、7.38−7.48(2H、m)、7.56(1H、d)、7.64(1H、s)、7.76−7.76(1H、m)
MS m/e(M−tBu)311
28B.4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(50mL)中の4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.74g、7.48mmol)と酸化プラチナ(IV)(0.3g、1.32mmol)とを水素雰囲気下5バールかつ25℃で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.350g、85%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.43(9H、d)、1.69−1.76(2H、m)、2.20(2H、d)、2.79(2H、s)、3.08−3.14(2H、m)、3.73(2H、d)、3.95(3H、s)、7.15−7.18(1H、m)、7.32−7.38(3H、m)、7.60(1H、s)、7.74(1H、s)
MS m/e(M−tBu)315
28C.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.34g、6.32mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.060ml、6.32mmol)およびp−トルエンスルホン酸(0.326g、1.89mmol)をDCM(60ml)に加え、25℃で1日間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(20mL)で停止し、DCM(3×20mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.450g、72.5%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.44(9H、s)、1.98−2.05(2H、m)、2.30(2H、d)、3.09−3.16(2H、m)、3.45(2H、s)、3.75(2H、d)、3.89(3H、s)、6.65−6.68(2H、m)、7.09−7.12(1H、m)、7.25−7.42(10H、m)、7.51−7.54(2H、m)、7.61−7.62(1H、m)
MS m/e MH535
28D.N−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(9.16ml、36.66mmol)を、ジオキサン(15ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.45g、4.58mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、N−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.790g、90%)を黄色のドライフィルムとして得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 2.03−2.09(2H、m)、2.30(2H、d)、2.78−2.84(2H、m)、2.94−3.00(2H、m)、3.48(2H、s)、3.89(3H、s)、6.65−6.68(2H、m)、7.11−7.15(1H、m)、7.27−7.34(8H、m)、7.24−7.36(2H、m)、7.51−7.54(2H、m)、7.62−7.62(1H、m)
MS m/e MH435
28E.(1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.125ml、0.72mmol)を、ブタン−1−オール(4ml)中の5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(139mg、0.60mmol)(調製H)とN−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(260mg、0.60mmol)とに加えた。得られた溶液を20℃で4日間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、1−(1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−N−(ジフェニルメチレン)メタンアミンを黄色のガム質として得た。この物質をIPA(4.00ml)および水(1ml)に溶解した。イソプロパノール中の6N塩化水素(0.997ml、5.98mmol)を加え、この溶液を20℃で18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。このガム質をEtOでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空乾燥させて、(1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(128mg、45.9%)をクリーム色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 2.02(2H、t)、2.32(2H、d)、2.76(2H、s)、3.83(5、d)、7.24(1H、d)、7.35(1H、t)、7.42(1H、d)、7.51(1H、s)、7.56(1H、s)、7.88(1H、s)、8.17(1H、s)、8.23(1H、s)
MS m/e MH466
(実施例29)
(1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.120ml、0.69mmol)を、ブタン−1−オール(4ml)中の4,5−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(108mg、0.58mmol)(調製I)とN−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(250mg、0.58mmol)(実施例28D)とに加えた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。イソプロパノール中の6N塩化水素(0.959ml、5.75mmol)および水(1ml)を加え、10分間加熱を継続した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、(1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(81mg、33.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.98−2.01(2H、m)、2.26(2H、s)、2.72(2H、s)、3.87(5H、s)、7.24(1H、s)、7.35(1H、t)、7.40−7.42(1H、m)、7.45(1H、s)、7.56(1H、s)、7.87−7.88(1H、m)、8.17(1H、s)、8.21(1H、s)
MS m/e MH422
(実施例30)
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.120ml、0.69mmol)を、ブタン−1−オール(4ml)中の4−クロロ−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(96mg、0.58mmol)(調製J)とN−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(250mg、0.58mmol)(実施例28D)とに加えた。得られた溶液を110℃で2時間撹拌した。イソプロパノール中の6N塩化水素(0.959ml、5.75mmol)および水(1ml)を加え、10分間加熱を継続した。生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(41.0mg、17.75%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.95−2.01(2H、m)、2.26−2.30(2H、m)、2.36−2.37(3H、m)、2.72(2H、s)、3.19(2H、t)、3.67−3.71(2H、m)、3.87(3H、s)、7.03(1H、s)、7.23(1H、d)、7.35(1H、t)、7.41(1H、d)、7.55(1H、s)、7.87−7.87(1H、m)、8.16(2H、d)、11.44(1H、s)
MS m/e MH402
(実施例31)
(1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.120ml、0.69mmol)を、ブタン−1−オール(4ml)中の3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(134mg、0.58mmol)とN−(ジフェニルメチレン)−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(250mg、0.58mmol)(実施例28D)とに加えた。得られた溶液を20℃で4時間撹拌した。イソプロパノール中の6N HCl(1mL、0.41mmol)および水(0.5ml)を加え、反応物をさらに18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出した。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、純粋ではない生成物を黄色のガム質として得た。この粗生成物を、溶出勾配がアンモニアを含むDCM中5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。ジエチルエーテルでトリチュレーションして、(1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(78mg、29.0%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.96−2.02(2H、m)、2.32(2H、d)、2.74(2H、s)、3.44(2H、d)、3.87(3H、s)、4.06−4.10(2H、m)、7.24(1H、d)、7.36(1H、t)、7.42(1H、d)、7.57(1H、s)、7.88(1H、s)、8.17(1H、s)、8.28(1H、s)
MS m/e MH467
(実施例32)
N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミンの調製
Figure 2010513453
32A.(GC4).4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(2.010mL、26.99mmol)を、4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.54mmol(上記調製B2)および酢酸(0.031mL、0.54mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で10分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(343mg、1.62mmol)を一度に加え、この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、飽和NaHCOでpH7まで調整し、次いでDCM(20ml)で抽出し相間移動カップに通してろ過した。水層および有機層の双方をSCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーに供した。この粗生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(119mg、55.3%)を無色のガム質として得た;マススペクトル:M+H399。
32B.(GC5).N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
TFA(2ml)を、DCM(2mL)中の4−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(119mg、0.30mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(83mg、93%)を無色のガム質として得た;マススペクトル:M+H299。
32C.N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(83mg、0.28mmol)、6−クロロプリン(45.1mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(0.194mL、1.39mmol)をブタン−1−オール(2mL)に溶解し、100℃まで16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水(1%NHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望のN,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(69mg、59.6%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、CDCl)δ 2.03(8H、m)、2.39(2H、m)、2.49(2H、s)、3.68(2H、m)、3.96(3H、s)、4.95(2H、m)、7.32(3H、m)、7.51(1H、s)、7.62(1H、s)、7.76(1H、m)、7.90(1H、s)、8.34(1H、s);マススペクトル:M+H417。
(実施例33)
6−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)−9H−プリンの調製
Figure 2010513453
33A.GC6.(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタノール(454mg、1.67mmol、上記調製Dに記載)、6−クロロプリン(272mg、1.76mmol)およびトリエチルアミン(1.166mL、8.37mmol)をブタン−1−オール(15mL)に溶解し、100℃まで16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで蒸発乾固させ、DCMおよびMeOH(50mL)に再溶解し、水(20mL)および飽和塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物にした。粗ガム質をEtOでトリチュレーションし、固形物を得、これをろ過により採取し、高真空下60℃で16時間乾燥させて、標題化合物を黄色の固形物(620mg、95%)として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.86(2H、m)、2.13(2H、m)、3.35(2H、m)、3.45(2H、m)、3.79(3H、s)、4.56(1H、m)、4.78(2H、m)、7.20(1H、m)、7.26(1H、m)、7.33(1H、m)、7.52(1H、s)、7.80(1H、s)、8.02(1H、s)、8.10(2H、m)、12.88(1H、s);マススペクトル:M+H390。
33B.(GC7).4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
デス・マーチンペルヨージナン(692mg、1.63mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール(489mg、1.26mmol)に室温で一度に加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、2M NaOH(25mL)で洗浄した。水層を2M HClでpH8まで酸性化し、次いでDCM(2×50ml)中に抽出し、次いで合わせた有機物をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。不溶性物質はいずれもMeOHに溶解され、粗生成物に加えられ、次いで再度蒸発された。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド(144mg、29.6%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.99(2H、m)、2.48(2H、m)、3.55(2H、m)、3.78(3H、s)、4.89(2H、m)、7.11(1H、m)、7.31(1H、m)、7.43(1H、m)、7.47(1H、m)、7.82(1H、m)、8.05(1H、s)、8.13(2H、m)、9.52(1H、s)、12.94(1H、s);マススペクトル:M+H388。
33C.6−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)−9H−プリン
ピロリジン(0.415mL、4.97mmol)を、4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド(77mg、0.20mmol)に加え、MeOH(3ml)とEtOH(3ml)との混合物において3A分子篩で乾燥させた。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣に無水DCM(5ml)および無水MeOH(5ml)続いて水素化ホウ素ナトリウム(22.56mg、0.60mmol)を加え、この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、酢酸で酸性化し、次いでSCXカラムに入れた。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、次いで蒸発させた有機層合わせ、溶媒を再度蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、6−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)−9H−プリン(56.0mg、63.7%)をベージュ色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.43(4H、m)、1.85(2H、m)、2.17(6H、m)、2.63(2H、s)、3.62(2H、m)、3.79(3H、s)、4.65(2H、m)、7.19(1H、m)、7.25(1H、m)、7.32(1H、m)、7.53(1H、s)、7.80(1H、s)、8.02(1H、s)、8.11(2H、m)、12.43(1H、s);マススペクトル:M+H443。
(実施例34)
3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミンの調製
Figure 2010513453
34A.GC8.4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボニトリル
TFA(5ml)を、DCM(5mL)中の4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、2.73mmol、上記調製B1)に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボニトリル(0.708g、97%)を黄色のガム質として得た;マススペクトル:M+H308(MeCN付加物)。
34B.GC9.4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル
4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボニトリル(708mg、2.66mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2−ピラニル)プリン(666mg、2.79mmol)およびトリエチルアミン(1.853mL、13.29mmol)をブタン−1−オール(10mL)に溶解し、100℃まで16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで蒸発乾固させ、DCM(20mL)に再溶解し、水(10mL)で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHである中性シリカ上のフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(938mg、75%)を淡黄色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.53(2H、m)、1.68(1H、m)、1.89(2H、m)、2.13(3H、m)、2.24(2H、m)、3.33(2H、m)、3.63(1H、m)、3.78(3H、s)、3.96(1H、m)、5.58(3H、m)、7.34(2H、m)、7.48(1H、m)、7.64(1H、s)、7.84(1H、s)、8.13(1H、s)、8.24(1H、s)、8.35(1H、s);マススペクトル:M+H469。
34C.GC10.4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M)(15.88mL、15.88mmol)を、トルエン(115mL)中の4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(3.46g、7.38mmol)の撹拌溶液に窒素下−78℃で15分間にわたり滴下した。得られた溶液を−78℃で3時間次いで−40℃で2時間撹拌した。この反応混合物をMeOH(50mL)続いて飽和塩化アンモニウム(50ml)で停止させて、室温まで一晩暖めた。この反応混合物をEtOAc(3×100mL)およびDCM(3×100mL)で洗浄しながらセライトに通してろ過し、次いで蒸発乾固させ、DCM(200mL)中に再溶解し、次いで水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド(1.880g、54.0%)を白色の固形物として得た;マススペクトル:M+H472。
34D.GC11.3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)アクリロニトリル
THF(2mL)におけるシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(103mg、0.58mmol)の溶液を、THF(5mL)中の水素化ナトリウム(25.4mg、0.58mmol)の撹拌懸濁液に窒素下周囲温度で滴下した。得られた溶液を周囲温度で10分間撹拌し、次いでTHF(2mL)中の4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド(250mg、0.53mmol)の溶液を加え、この溶液を3時間撹拌した。この反応混合物をMeOH(0.5mL)で停止させ、蒸発乾固させ、DCM(20mL)に再溶解し、水(20mL)で洗浄した。水層をDCM(20mL)で再抽出し、次いで有機層を合わせ、MgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中40〜60%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)アクリロニトリル(192mg、73.2%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.52(2H、m)、1.66(1H、m)、1.88(2H、m)、2.15(5H、m)、3.61(1H、m)、3.79(3H、s)、3.94(1H、m)、4.04(2H、m)、4.34(2H、m)、5.59(1H、m)、5.66(1H、d)、6.99(1H、d)、7.15(1H、m)、7.29(1H、m)、7.38(1H、m)、7.50(1H、m)、7.82(1H、m)、8.11(1H、s)、8.18(1H、s)、8.30(1H、s);マススペクトル:M+H495。
34E.GC12.3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン
3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)アクリロニトリル(192mg、0.39mmol)およびラネー(登録商標)ニッケルの50%水スラリー(4g、23.34mmol)をエタノール(50mL)中で水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1時間撹拌した。
触媒をろ過し、EtOH(20mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜20%メタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発乾固させて、3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン(118mg、60.7%)を無色のガム質として得た;マススペクトル:M+H501。
34F.3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン
TFA(1mL)を、DCM(1mL)中の3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン(118mg、0.24mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いでSCXカラムに加えた。粗生成物を2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン(55.0mg、56.0%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 0.95(2H、m)、1.56(2H、m)、1.75(2H、m)、2.17(2H、m)、2.29(2H、m)、3.74(5H、m)、4.53(2H、m)、7.15(1H、d)、7.26(1H、m)、7.32(1H、d)、7.48(1H、s)、7.81(1H、s)、8.00(1H、s)、8.10(2H、m)プリンNHおよびNHは見当たらず;マススペクトル:M+H417。
(実施例35)
2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミドの調製
Figure 2010513453
35A.GC13.4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(1mL)中の4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(142mg、0.38mmol、上記調製B2に記載)の溶液を、DMF(2mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(81mg、0.46mmol)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸(175mg、0.46mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.200mL、1.15mmol)との撹拌溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、EtOAc(25mL)に再溶解し、水(20mL)、飽和NaHCO(20mL)および飽和塩水(20mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、99%)を黄色のガム質として得、これをさらなる精製を行わないで使用した;マススペクトル:M+H528。
35B.GC14.2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド
TFA(2ml)を、DCM(2mL)中の4−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(200mg、0.38mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(92mg、74.1%)を無色のガム質として得た;マススペクトル:M+H328。
35C.2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド
2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(92mg、0.28mmol)、6−クロロプリン(45.6mg、0.30mmol)およびトリエチルアミン(196μl、1.41mmol)をブタン−1−オール(3mL)に溶解し、60℃まで90分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水(1%NHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望の2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(69mg、55.1%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.81(2H、m)、2.16(2H、m)、3.12(2H、s)、3.33(2H、d)、3.66(2H、m)、3.81(3H、s)、4.66(2H、m)、7.21(1H、m)、7.30(1H、m)、7.38(1H、m)、7.55(1H、s)、7.59(1H、t)、7.84(1H、s)、8.03(1H、s)、8.12(2H、s)プリンNHおよびNHは見当たらず;マススペクトル:M+H446。
(実施例36)
2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミドの調製
Figure 2010513453
36A.GC15.4−((2−(ジメチルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(1mL)中の4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(142mg、0.38mmol)(上記調製B2に記載)の溶液を、DMF(2mL)中のN,N−ジメチルグリシン(47.4Mg、0.46Mmol)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−リン酸(175mg、0.46mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.200μl、1.15μmol)との撹拌溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、EtOAc(25mL)に再溶解し、水(20mL)、飽和NaHCO(20mL)および飽和塩水(20mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、4−((2−(ジメチルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(201mg、115%)を黄色のガム質として得、これをさらなる精製を行わないで使用した;マススペクトル:M+H456。
36B.GC16.2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド
TFA(2ml)を、DCM(2mL)中の4−((2−(ジメチルアミノ)アセタミド)メチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(201mg、0.44mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(121mg、77%)を無色のガム質として得た;マススペクトル:M+H356。
36C.2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド
2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(121mg、0.34mmol)、6−クロロプリン(55.2mg、0.36mmol)およびトリエチルアミン(237μL、1.70mmol)をブタン−1−オール(3mL)に溶解し100℃まで90分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離液として水(1%NHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望の2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド(22mg、13.65%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.79(2H、m)、2.00(6H、s)、2.14(2H、m)、2.77(2H、s)、3.32(2H、m)、3.65(2H、m)、3.80(3H、s)、4.65(2H、m)、7.19(2H、m)、7.29(1H、m)、7.37(1H、m)、7.53(1H、s)、7.83(1H、s)、8.03(1H、s)、8.12(2H、m)、12.89(1H、s);マススペクトル:M+H474。
(実施例37)
4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドの調製
Figure 2010513453
37A.GC17.4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル
4−(3−ブロモフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(300mg、0.783mmol、上記調製G1において4−(3−クロロフェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリルに関して記載の方法と同様の方法により調製)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(212mg、1.018mmol)およびオルトリン酸トリ−カリウム(600mg、2.82mmol)をMeOH/EtOH/トルエン/水(1:1:1:1、8ml)の混合物に懸濁させ、窒素で5分間泡立てた。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)−パラジウム(0)(24mg、0.047mmol)を加え、この混合物を95℃まで18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで水(100ml)で希釈し、EtOAc(100ml)で抽出し、次いで有機層をMgSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカに前吸収させ、DCM中0〜5%MeOHの勾配で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル
(123mg、41%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 2.09(m、2H)、2.25(m、2H)、3.31(m、2H)、3.78(s、3H)、5.61(m、2H)、7.34(m、2H)、7.48(m、1H)、7.64(s、1H)、7.84(s、1H)、8.09(s、1H)、8.13(s、1H)、8.20(s、1H)、13.00(s、1H);マススペクトル:M+H385。
37B.4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(117mg、0.304mmol)をジオキサン(15ml)に加え80℃まで加熱した。水(5ml)および2M水酸化ナトリウム水溶液(900μl)を加え、この混合物を100℃まで20時間加熱した。さらなる2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、この混合物さらに72時間100℃で撹拌するために放置した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒は蒸発させた。残渣を水(10ml)に懸濁し、2M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、不溶性物質をろ過により除去した。ろ液を2M HCl水溶液でpH6まで酸性化し、得られた白色の沈殿物をろ過により採取し、乾燥させて粗生成物を得、これを、溶離液として水(1%NHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(45mg、37%)を白色の固形物として得た;NMRスペクトル:H NMR(399.902MHz、DMSO)δ 1.81(2H、m)、2.55(2H、m)、3.44(2H、m)、3.79(3H、s)、5.00(2H、m)、6.99(1H、s)、7.16(1H、m)、7.23(2H、m)、7.34(1H、m)、7.50(1H、s)、7.76(1H、s)、8.02(1H、s)、8.06(1H、s)、8.12(1H、s)、12.91(1H、s);マススペクトル:M+H403。
(実施例38)
4−(アミノメチル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
38A.4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1.255g、3.30mmol)をDMA(20mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(0.763g、3mmol)と(6−クロロピリジン−3−イル)メタンアミン(0.428g、3.00mmol)とDIPEA(1.572mL、9.00mmol)とに窒素下25℃で一度に加えた。得られた溶液を60℃で4時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、DCM(150mL)に再溶解し、クエン酸(50mL)、水(50mL)および飽和NaHCO(100mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を濃縮し、次いで溶出勾配がイソヘキサン中0〜100%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させて、4−((6−クロロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.451g、39.7%)を無色のガム質として得、これは高真空下で乾燥させた際に凝固した。加えて、脱保護されたアミンであるN−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノピペリジン−4−カルボキサミド(0.240g、28.7%)も回収された。H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.41(9H、s)、1.81−1.89(2H、m)、2.05(2H、d)、2.90−3.00(2H、m)、3.98(2H、d)、4.34(2H、d)、7.49(1H、d)、7.72−7.74(1H、m)、8.32(1H、d)、8.94(1H、t).MS m/e MH277.
38B.N((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノピペリジン−4−カルボキサミド)
Figure 2010513453
標題化合物は実施例38AのBoc誘導体の調合液から単離された。Boc誘導体の脱保護は塩酸と反応させることにより達成することもできる。H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.76−1.83(2H、m)、1.93(2H、d)、2.61−2.74(2H、m)、2.91−2.98(2H、m)、4.34(2H、d)、7.49(1H、d)、7.73(1H、dd)、8.31(1H、d)、8.87(1H、t).MS m/e MH279.
38C.N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.384mL、2.15mmol)を、DMA(20mL)中のN−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノピペリジン−4−カルボキサミド(240mg、0.86mmol)と6−クロロ−7−デアザプリン(132mg、0.86mmol)とに25℃で加えた。得られた溶液を90℃で3時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(66.0%)。この生成物をさらなる精製を行わないで粗生成物のまま次の工程で使用した。MS m/e MH396.
38D.4−(アミノメチル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−4−シアノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(340mg、0.86mmol)、ラネーニッケル(200mg、2.33mmol)および2.0N水酸化ナトリウム(3mL、6.00mmol)をエタノール(30mL)に加えた。7Nアンモニア/エタノール(10mL)を加えた。これを水素風船下に置き4時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜10%アンモニア/MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(64.0mg、18.61%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.45−1.52(2H、m)、2.06−2.10(2H、m)、2.68(2H、s)、3.41(2H、t)、4.23−4.29(2H、m)、4.35(2H、d)、6.55(1H、d)、7.14−7.16(1H、m)、7.46(1H、d)、7.77(1H、dd)、8.12(1H、s)、8.35(1H、d)、8.60(1H、t)、11.62(1H、s).MS m/e MH400.
(実施例39〜45)
(6−クロロピリジン−3−イル)メタンアミンの代わりに適切なヘテロアリールメチルアミンを用いたが上記方法Lに記載のHATUアミドカップリング手法および実施例38に記載の手法を使用して実施例39〜45の化合物を調製した。
(実施例39)
4−アミノ−N−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.43(2H、d)、1.93−2.00(2H、m)、2.10(2H、s)、3.51−3.58(2H、m)、4.35−4.41(4H、m)、6.58−6.59(1H、m)、6.81(1H、d)、6.92(1H、d)、7.15−7.17(1H、m)、8.13(1H、s)、8.66(1H、s)、11.63(1H、s).
MS m/e MH391.
(実施例40)
4−アミノ−N−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.48(2H、d)、1.96−2.03(2H、m)、2.32(3H、d)、3.55−3.62(2H、m)、4.38−4.41(2H、m)、4.50(2H、s)、6.58−6.60(1H、m)、7.10(1H、d)、7.15−7.17(1H、m)、8.13(1H、s)、8.86(1H、s)、11.63(1H、s).
MS m/e MH372.
(実施例41)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.49(2H、d)、1.97−2.04(2H、m)、2.18(2H、s)、3.53−3.60(2H、m)、4.40−4.43(2H、m)、4.50(2H、d)、6.58−6.59(1H、m)、7.15−7.16(1H、m)、7.58−7.62(1H、m)、7.70−7.75(1H、m)、7.94−7.96(1H、m)、8.00(1H、d)、8.13(1H、s)、8.14(1H、d)、8.72(1H、s)、8.84(1H、d)、11.63(1H、s).
MS m/e MH402.
(実施例42)
4−アミノ−N−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.50(2H、d)、1.98−2.06(2H、m)、2.21(2H、s)、3.54−3.61(2H、m)、4.40(1H、d)、4.44(3H、d)、6.58−6.60(1H、m)、7.15−7.17(1H、m)、7.39(1H、s)、7.48−7.52(3H、m)、7.92−7.93(2H、m)、8.13(1H、s)、8.62(1H、s)、11.63(1H、s).
MS m/e MH434.
(実施例43)
4−アミノ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.50(2H、d)、1.96−2.03(2H、m)、2.19(2H、s)、3.53−3.60(2H、m)、4.31(2H、d)、4.40−4.43(2H、m)、6.58−6.60(1H、m)、7.15−7.17(1H、m)、7.22−7.24(2H、m)、8.13(1H、s)、8.47−8.49(2H、m)、8.62−8.68(1H、m)、11.63(1H、s).
MS m/e MH352.
(実施例44)
4−アミノ−N−[[3−(4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.50(2H、d)、1.95−2.03(2H、m)、2.18(2H、s)、3.54−3.61(2H、m)、4.39−4.42(2H、m)、4.47(2H、s)、6.58−6.60(1H、m)、6.83(1H、s)、7.15−7.17(1H、m)、7.57−7.59(2H、m)、7.87−7.90(2H、m)、8.13(1H、s)、8.71(1H、s)、11.63(1H、s).
MS m/e MH452.
(実施例45)
4−アミノ−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.41(2H、d)、1.93−2.00(2H、m)、2.09(2H、s)、3.49−3.56(2H、m)、3.77(3H、s)、4.09(2H、d)、4.38−4.42(2H、m)、6.57−6.58(1H、m)、7.15−7.16(1H、m)、7.29(1H、s)、7.52(1H、s)、8.13(1H、s)、8.24(1H、s)、11.62(1H、s).
MS m/e MH355.51.
(実施例46)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(200mg、0.55mmol)をDMA(10mL)に溶解し、得られた溶液にHATU(228mg、0.60mmol)、C−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メチルアミン(114mg、0.60mmol)およびDIPEA(0.30mL、1.65mmol)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、蒸発乾固させた。得られたガム質をアセトニトリル(5mL)に再溶解し、プロパン−2−オール(5mL)中の6.0N HClで処理し、60℃で2時間加熱した。この反応物を2.0N NaOH(30ml)で停止し、DCMで抽出し(3×30ml)、乾燥させ(MgSO)、溶媒を真空下で除去して、半固形物を得た。この固形物を熱アセトニトリルでトリチュレーションし、4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド(28mg、12%)をオフホワイト色の固形物として得、これをろ過および乾燥させた。LC−MS m/z 432/434.H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.54−1.51(m、2H)、2.08−2.01(m、2H)、2.55−2.85(vbrs、2H)、3.61−3.55(m、2H)、4.45−4.41(m、4H)、6.60(s、1H)、7.16(s、1H)、7.39(s、1H)、7.53−7.46(m、4H)、7.94−7.91(m、2H)、8.14(s、1H)、8.64(s、1H).
(実施例47)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
C−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メチルアミンの代わりに(C−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−メチルアミン)を用いたが実施例46に記載の方法に従って、標題化合物である4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド(65mg、32%)を得た。LC−MS m/z 369/371.H NMR(400.132MHz、CDCl)δ 1.56−1.49(m、2H)、1.66(brs、2H)、2.22(s、3H)、2.41−2.35(m、2H)、3.61−3.67(m、2H)、4.61−4.46(m、4H)、6.51(s、1H)、6.81(d、1H)、7.12−7.08(m、2H)、7.87(s、1H)、8.34(s、1H)、10.48(s、1H).
(実施例48)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
C−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メチルアミンの代わりに(C−(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イル)−メチルアミン)を用いたが実施例46に記載の方法に従って、標題化合物である4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド(60mg、26%)を得た。LC−MS m/z 419/421.H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.49−1.46(m、2H)、1.98−1.93(m、2H)、2.21(brs、2H)、3.59−3.53(t、2H)、4.43−4.37(m、4H)、6.59(s、2H)、7.16(s、1H)、8.13(s、1H)、8.70(vbrs、1H)、11.62(s、1H).
(実施例49)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
C−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メチルアミンの代わりに(C−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−メチルアミン)を用いたが実施例46に記載の方法に従って、標題化合物(155mg、44%)を得た。LC−MS m/z 354/356.H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.48−1.44(m、2H)、1.96(ddd、2H)、2.15(brs、2H)、2.19(s、3H)、3.59−3.53(m、2H)、4.41−4.35(m、4H)、6.12(s、1H)、6.59−6.58(m、1H)、7.17−7.15(m、1H)、8.13(s、1H)、8.62(s、1H)、11.63(s、1H).
(実施例50)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド
Figure 2010513453
C−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メチルアミンの代わりに(C−(1H−インドール−2−イル)−メチルアミン)を用いたが実施例46に記載の方法に従って、標題化合物(56mg、14%)を得た。LC−MS m/z 388/390.H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.43−1.40(m、2H)、2.02(ddd、2H)、2.17(brs、2H)、3.54−3.48(m、2H)、4.44−4.41(m、4H)、6.58−6.58(m、1H)、6.98(t、1H)、7.08(t、1H)、7.17−7.14(m、1H)、7.25(s、1H)、7.36(d、1H)、7.54(d、1H)、8.13(s、1H)、8.22(t、1H)、10.89(s、1H)、11.63(s、1H).
(実施例51)
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
51A.4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
4−(3−ブロモフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.000g、2.74mmol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.099g、0.14mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1Hピラゾール(0.854g、4.11mmol)および三塩基性リン酸カリウム(2.325g、10.95mmol)をジオキサン(40mL)に溶解し、75℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固させ、水(50mL)で停止し、ジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固形物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜5%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−シアノ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.750g、74.8%)を白色の固形物として得た;m/z(ESI+)(M+H)=367;HPLC tR=2.34分;H NMR(400.132MHz、CDCl)δ 1.51(9H、s)、2.04−1.98(2H、m)、2.15−2.12(2H、m)、3.31−3.17(2H、m)、3.99(3H、s)、4.44−4.24(2H、m)、7.33(1H、d)、7.42(1H、t)、7.47(1H、d)、7.58(1H、s)、7.68(1H、s)、7.80(1H、s)。
51B.4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
実施例51Aの生成物を酸化白金触媒上の水素化に供し、得られた反応混合物をろ過し溶媒を蒸発乾固させてオレンジのガム質を得た。次いで反応混合物を2M NaOH(15mL)で停止し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜10%MeOHであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.640g、84%)黄色のガム質として得た;m/z(ESI+)(M+H)=371;HPLC tR=1.84分;H NMR(400.132MHz、CDCl)δ 1.02(2H、s)、1.44(9H、s)、1.76−1.69(2H、m)、2.21−2.18(2H、m)、4.01(2H、s)、3.14−3.07(2H、m)、3.73(2H、d)、3.94(3H、s)、7.17−7.15(1H、m)、7.38−7.34(3H、m)、7.61(1H、s)、7.73(1H、s)。
51C.(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.640g、1.73mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解した。得られた溶液に塩酸(10mL、60.00mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。沈殿物をろ過により採取し、MeCN(20mL)で洗浄し、風乾させて、(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩(0.490g、83%)を白色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した;m/z(ESI+)(M+H)=271;HPLC tR=2.50分。
51D.(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩(0.200g、0.58mmol)、6−クロロ−7−デアザプリン(0.098g、0.64mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.403mL、2.33mmol)をDMF(25mL)に溶解し、80℃で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、黄色の発泡体を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%AcOHを含む)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.042g、18.61%)を白色の発泡体として得た;m/z(ESI+)(M+H)=388;HPLC tR=1.53分;H NMR(400.132MHz、CDCl)δ 2.00−1.93(2H、m)、2.43−2.39(2H、m)、2.90(2H、s)、3.66−3.60(2H、m)、3.98(3H、s)、4.39−4.35(2H、m)、6.54(1H、d)、7.07(1H、d)、7.28−7.26(1H、m)、7.43−7.36(2H、m)、7.48(1H、s)、7.64(1H、s)、7.78(1H、s)、8.33(1H、s)。
(実施例52)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド
Figure 2010513453
中間体2Bおよび6−クロロ−7−デアザプリンを実施例2Eに記載のようにカップリングさせた。精製は、0〜15%MeOH/DCMで溶出するシリカバイオタージカラムを用いて行なった。
H NMR(400MHz、Me−d−OD):8.61(1H、t)、8.18(1H、s)、8.04−8.00(1H、m)、7.87−7.83(1H、m)、7.78−7.74(1H、m)、7.74−7.69(1H、m)、7.57(1H、t)、7.47−7.41(2H、m)、7.16(1H、d)、6.68(1H、d)、4.64−4.56(2H、m)、3.73(2H、t)、2.39−2.32(2H、m)、1.73(2H、d).M/z:454
(実施例53)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
6−クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オンを6−クロロ−7−デアザプリンに代えたが実施例2A、2Bおよび2Eに従って調製Qの生成物を反応させた。
H NMR(400MHz、DMSO−d):11.68(1H、s)、8.98(2H、s)、8.70(1H、s)、8.15(1H、s)、8.03(1H、d)、7.45(1H、t)、7.17(1H、t)、6.62(1H、s)、4.45(2H、d)、3.60(2H、t)、2.03−2.12(2H、m)、1.57(2H、d).M/z:433
(実施例54)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
中間体3Aおよび6−クロロ−7−デアザプリンを実施例2Eに記載のようにカップリングさせた。0〜8%MeOH/DCMで溶出するシリカバイオタージカラムを用いる精製が必要であった。
H NMR(400MHz、Me−d−OD):8.50−8.42(1H、m)、8.21−8.14(2H、m)、7.76−7.64(3H、m)、7.47(1H、t)、7.23(1H、d)、7.16(1H、d)、6.67(1H、d)、4.66−4.54(2H、m)、3.77−3.63(2H、m)、2.51−2.42(3H、m)、2.42−2.28(2H、m)、1.72(2H、d).M/z:428
(実施例55)
4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
6−クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オンを6−クロロ−7−デアザプリンに代えたが実施例2Eに従って調製Rの生成物を反応させた。
H NMR(400MHz、DMSO−d):11.67(1H、s)、8.15(1H、s)、7.30(1H、s)、7.18(1H、s)、7.14−7.00(2H、m)、6.62(2H、d)、4.47(2H、d)、4.09(1H、q)、3.56(2H、t)、3.18(2H、d)、3.12(4H、t)、2.17−1.96(2H、m)、1.53(2H、d)、1.42(4H、t)、0.95(6H、s).M/z:448
(実施例56)
4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド
Figure 2010513453
6−クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オンを6−クロロプリンに代えたが実施例2Eに従って調製Rの生成物を反応させた。
H NMR(400MHz、DMSO−d):8.21(1H、s)、8.11(1H、s)、7.30(1H、s)、7.15−7.01(2H、m)、6.64(1H、d)、5.30−4.97(2H、br s)、4.09(1H、q)、3.60(2H、br s)、3.18(2H、d)、3.12(4H、t)、2.10−1.95(2H、m)、1.53(2H、d)、1.42(4H、t)、0.95(6H、s).M/z:449
(実施例57)
4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド
Figure 2010513453
中間体2Bおよび6−クロロプリンを実施例2Eに記載のようにカップリングさせた。精製は、DMAW90で溶出するシリカバイオタージカラムを用いて行なった。H NMR(400MHz、DMSO−d):13.06−12.97(1H、m)、8.71(1H、t)、8.23(1H、s)、8.12(1H、s)、7.95−7.84(2H、m)、7.84−7.76(2H、m)、7.56(1H、t)、7.49−7.39(2H、m)、3.68(2H、s)、2.14−2.01(2H、m)、1.91(2H、s)、1.61(2H、d).M/z:455
(実施例58)
4−(アミノメチル)−N−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(111mg、0.29mmol)を、DMA(666μl)中の4−((tert−ブトキシカルボニル−アミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(100mg、0.27mmol)と4−メチルチアゾール−2−アミン(30.4mg、0.27mmol)とジ−イソプロピルエチルアミン(140μl、0.80mmol)とに窒素下25℃で一度に加えた。得られた溶液を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(75mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。次いでこれをDCM(666μl)に溶解し、トリフルオロ酢酸(152mg、1.33mmol)を加え、この反応物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(0.1%TFA含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、得られたガム質をジクロロメタン(5ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(5ml)で塩基性化した。有機相を採取し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、4−(アミノメチル)−N−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(7.00mg、7.0%)をガム質として得た。
H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.54−1.59(2H、m)、2.11−2.17(2H、m)、2.87(3H、s)、3.17(2H、d)、3.64−3.69(2H、m)、4.15−4.19(2H、m)、6.58−6.59(1H、m)、6.72(1H、s)、7.17(1H、t)、8.13(1H、s)、11.69(1H、s)
MS m/e MH372
(実施例59)
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(334mg、0.88mmol)を、DMA(5ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(300mg、0.80mmol)とDIPEA(0.419ml、2.40mmol)とに一度に加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。5−メチルチアゾール−2−アミン(91mg、0.80mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、(4−(5−メチルチアゾール−2−イルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルを得た。次いでこの物質をDCM(5.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.616ml、7.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(117mg、39.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.53−1.60(2H、m)、2.08−2.14(2H、m)、2.33(3H、d)、2.87(2H、s)、3.65−3.71(2H、m)、4.12−4.18(2H、m)、5.95(2H、s)、6.58−6.59(1H、m)、7.11(1H、d)、7.16−7.18(1H、m)、8.13(1H、s)、11.68(1H、s)
MS m/e MH372
(実施例60)
4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
60A.4−シアノ−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1121mg、2.95mmol)を、DMA(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(実施例26A)(500mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで2−アミノ−5−フルオロピリジン(265mg、2.36mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で6時間次いで20℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中10〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−シアノ−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(611mg、89%)を白色の固形物として得た。H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.42(9H、s)、1.97−2.05(2H、m)、2.21−2.24(2H、m)、2.97(2H、s)、4.01−4.05(2H、m)、7.78−7.83(1H、m)、8.00−8.03(1H、m)、8.41(1H、d)、10.98(1H、s)
MS m/e M−H 347
60B.4−(アミノメチル)−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(10ml)中の酸化プラチナ(IV)(39.8mg、0.18mmol)と4−シアノ−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(611mg、1.75mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(600mg、97%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH353
60C.4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(2.128ml、8.51mmol)をジオキサン(5ml)中の4−(アミノメチル)−4−(5−フルオロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(600mg、1.70mmol)に加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(330mg、77%)を無色のガム質として得た。
MS m/e M−H 251
60D.4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.684ml、3.92mmol)を、DMA(5ml)中の4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(330mg、1.31mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(241mg、1.57mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。純粋でない生成物をDMF(2ml)に溶解し固形物を析出させ、これをろ過により採取し、メタノールで洗浄し、40℃で一晩真空オーブンで乾燥させて、4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(65.0mg、13.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.51−1.58(2H、m)、2.08−2.12(2H、m)、2.87(2H、s)、3.78−3.80(2H、m)、4.09−4.11(2H、m)、6.58−6.59(1H、m)、7.16−7.18(1H、m)、7.70−7.75(1H、m)、8.12−8.15(2H、m)、8.29(1H、d)、11.67(1H、s)
MS m/e MH370
(実施例61)
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
61A.4−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1121mg、2.95mmol)を、DMA(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(実施例26A)(500mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(383mg、2.36mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で6時間および20℃で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜40%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(554mg、70.7%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.42(9H、s)、2.00−2.07(2H、m)、2.25(2H、d)、2.97(2H、s)、4.04(2H、d)、8.19−8.27(2H、m)、8.80(1H、t)、11.38(1H、s)
MS m/e M−H 397
61B.4−(アミノメチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(20ml)中の酸化プラチナ(IV)(31.6mg、0.14mmol)と4−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(554mg、1.39mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(450mg、80%)を無色のガム質として得た。
MS m/e M−H 401
61C.4−(アミノメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(1.367ml、5.47mmol)を、ジオキサン(5ml)中の4−(アミノメチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(440mg、1.09mmol)に加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(359mg、109%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH303
61D.4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.621ml、3.56mmol)を、DMA(5ml)中の4−(アミノメチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(359mg、1.19mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(219mg、1.43mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(0.1%TFA含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XTerra C18カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分をMP−炭酸塩と共に撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、メタノールでトリチュレーションし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(109mg、21.9%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.54−1.60(2H、m)、2.08−2.14(2H、m)、2.90(2H、s)、3.76−3.83(2H、m)、4.08−4.14(2H、m)、6.59(1H、d)、7.17−7.18(1H、m)、8.13−8.18(2H、m)、8.28(1H、d)、8.67−8.68(1H、m)、11.68(1H、s)
MS m/e MH420
(実施例62)4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
62A.4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(33.2ml、132.7mmol)を、ジオキサン(35ml)中の4−(アミノメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(実施例21C)(7.6g、26.5mmol)に加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(3.34g、67.6%)を黄色の液体として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.23−1.30(3H、m)、1.26−1.37(2H、m)、2.12(2H、d)、2.65−2.72(2H、m)、2.77(2H、s)、2.94−2.99(2H、m)、4.21(2H、q).
62B.4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(3.70ml、21.26mmol)を、DMA(35ml)中の4−(アミノメチル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(実施例62A)(3.3g、17.7mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンおよび(2.72g、17.72mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(5.08g、95%)ベージュ色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.22(3H、t)、1.44−1.51(2H、m)、2.04−2.07(2H、m)、2.67(2H、d)、3.23−3.30(2H、m)、4.15(2H、q)、4.39−4.44(2H、m)、6.59(1H、t)、7.16−7.17(1H、m)、8.12(1H、s)、11.67(1H、s)
MS m/e MH304.
62C.4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル
Figure 2010513453
二炭酸ジ−tert−ブチル(470mg、2.15mmol)を、DCM(10ml)中の4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(実施例62B)(653mg、2.15mmol)とトリエチルアミン(0.300ml、2.15mmol)とに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜100%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(468mg、53.9%)を無色の油状物質として得、これは放置すると凝固した。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.22(3H、t)、1.36−1.38(9H、m)、1.42−1.49(2H、m)、2.05(2H、d)、3.13(2H、d)、3.20(2H、t)、4.09−4.14(2H、m)、4.45(2H、d)、6.58(1H、d)、6.94(1H、t)、7.16(1H、d)、8.13(1H、d)、11.65(1H、s).
MS m/e MH404.
62D.4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
Figure 2010513453
水酸化リチウム一水和物(0.556g、13.26mmol)を、水(6.25ml)、THF(25ml)およびエタノール(25.00ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル(実施例62C)(1.07g、2.65mmol)に加えた。得られた溶液を20℃で1日間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水相を1Mクエン酸溶液でpH5まで調整し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩水(25mL)で洗浄し、次いでMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物である4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.628g、63.1%)を白色の発泡体として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.36(9H、s)、1.44−1.51(2H、m)、1.99−2.04(2H、m)、3.14(2H、d)、3.25(2H、s)、4.43−4.46(2H、m)、6.64(1H、s)、6.84(1H、t)、7.21(1H、s)、8.16(1H、s)、11.82(1H、s)
MS m/e MH376.
62E.4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(223mg、0.59mmol)を、DMA(5ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(200mg、0.53mmol)とDIPEA(0.279ml、1.60mmol)とに一度に加え、この反応物を室温で10分間撹拌した。ベンゾ[d]チアゾール−6−アミン(80mg、0.53mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、2M NaOH(20mL)、水(20mL)および飽和塩水(20mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルを得た。この粗生成物をDCM(5.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.410ml、5.33mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XTerra C18カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(61.0mg、28.1%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.55−1.62(2H、m)、2.20(2H、s)、2.87(2H、s)、3.64−3.70(2H、m)、4.22−4.26(2H、m)、6.59−6.60(1H、m)、7.16−7.17(1H、m)、7.61−7.64(1H、m)、8.01(1H、d)、8.13(1H、s)、8.54(1H、d)、9.25(1H、s)、11.63(1H、s)
MS m/e MH408
(実施例63)
4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(223mg、0.59mmol)を、DMA(5ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニル−アミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例62D)(200mg、0.53mmol)とDIPEA(0.279ml、1.60mmol)とに一度に加え、この反応物を室温で10分間撹拌した。ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(80mg、0.53mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、(4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルを得、次いでこの物質をDCM(5.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.410ml、5.33mmol)を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させた。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
(54.0mg、24.8%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.56−1.63(2H、m)、2.14−2.19(2H、m)、2.95(2H、s)、3.73−3.78(2H、m)、4.13−4.17(2H、m)、6.59−6.61(1H、m)、7.17−7.18(1H、m)、7.22−7.26(1H、m)、7.36−7.40(1H、m)、7.67(1H、d)、7.89−7.92(1H、m)、8.14(1H、s)、11.68(1H、s)
MS m/e MH408
(実施例64)
4−(アミノメチル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(223mg、0.59mmol)を、DMA(4ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例62D)(200mg、0.53mmol)とDIPEA(0.279ml、1.60mmol)とに一度に加え、この反応物を室温で10分間撹拌した。5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール(61.3mg、0.53mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、(4−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルを得た。次いでこれをDCM(4.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.410ml、5.33mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−(アミノメチル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(20.0mg、10.1%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.54−1.61(2H、m)、2.14−2.18(2H、m)、2.35(3H、s)、2.97(2H、s)、3.69−3.74(2H、m)、4.13−4.17(2H、m)、6.58(1H、d)、7.17(1H、s)、8.13(1H、s)、11.64(1H、s)
MS m/e MH373
(実施例65)
4−(アミノメチル)−N−(6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(223mg、0.59mmol)を、DMA(5ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例62D)(200mg、0.53mmol)とDIPEA(0.279ml、1.60mmol)とに一度に加え、この反応物を室温で10分間撹拌した。6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(122mg、0.53mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、水(20mL)および飽和塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗(4−(6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルを得た。この粗生成物をDCM(5.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.410ml、5.33mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(48.0mg、18.6%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.58−1.62(3H、m)、2.17−2.21(2H、m)、2.45(1H、s)、3.03(2H、s)、3.20(3H、s)、3.80−3.85(2H、m)、4.11−4.15(2H、m)、6.60(1H、d)、7.16−7.18(1H、m)、7.68(1H、d)、7.77−7.80(1H、m)、8.14(1H、s)、8.34(1H、d)、11.64(1H、s)
MS m/e MH486
(実施例66)
4−(アミノメチル)−N−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(223mg、0.59mmol)を、DMA(5ml)中の4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)−メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例62D)(200mg、0.53mmol)とDIPEA(0.279ml、1.60mmol)とに一度に加え、この反応物を室温で10分間撹拌した。4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−アミン(94mg、0.53mmol)を加え、得られた溶液を50℃で24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、2M NaOH(20mL)、水(20mL)および飽和塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗(4−(2−エチルフェニルカルバモイル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル。この粗生成物をDCM(5.00ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.410ml、5.33mmol)を加えた。この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(6.00mg、2.6%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.58−1.64(2H、m)、2.17−2.21(2H、m)、2.94(2H、s)、3.69−3.74(2H、m)、4.15−4.22(2H、m)、6.59−6.60(1H、m)、7.16−7.18(1H、m)、7.43−7.47(1H、m)、7.75(1H、s)、8.14(1H、s)、8.22−8.25(1H、m)、8.51−8.52(1H、m)、9.12(1H、d)、11.65(1H、s)
MS m/e MH435
(実施例67)
4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
67A.4−シアノ−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1121mg、2.95mmol)を、DMA(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(実施例26A)(500mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで2−アミノピリジン(222mg、2.36mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間、次いで20℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中10〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−シアノ−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(535mg、82%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.42(9H、s)、1.98−2.05(2H、m)、2.22−2.25(2H、m)、2.97(2H、s)、4.02−4.05(2H、m)、7.18−7.21(1H、m)、7.82−7.86(1H、m)、7.97−8.00(1H、m)、8.38−8.40(1H、m)、10.85(1H、s)
MS m/e M−H 329
67B.4−(アミノメチル)−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
Figure 2010513453
酢酸(20ml)中の酸化プラチナ(IV)(36.8mg、0.16mmol)と4−シアノ−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(535mg、1.62mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。反応混合物をろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、92%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH335
67C.4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドの調製
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(1.869ml、7.48mmol)を、ジオキサン(5ml)中の4−(アミノメチル)−4−(ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.50mmol)に加えた。得られた溶液を20℃で3時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(200mg、57.1%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH235
67D.4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミドの調製
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.446ml、2.56mmol)を、DMA(5ml)中の4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(200mg、0.85mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(157mg、1.02mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(500ml)で希釈し、EtOAc(3×500ml)で抽出した。有機抽出物を水(500mL)および飽和塩水(200mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(17.0mg、5.7%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.52−1.59(2H、m)、2.10−2.14(2H、m)、2.89(2H、d)、3.75−3.82(2H、m)、4.09−4.14(2H、m)、6.59(1H、d)、7.06−7.09(1H、m)、7.16(1H、d)、7.74−7.78(1H、m)、8.09(1H、d)、8.13(1H、s)、8.28−8.30(1H、m)、11.63(1H、s)
MS m/e MH352
(実施例68)
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
68A.4−シアノ−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1121mg、2.95mmol)を、DMA(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(実施例26A)(500mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(319mg、1.97mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間、次いで20℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜40%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−シアノ−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(569mg、72.6%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.42(9H、s)、1.99−2.08(2H、m)、2.23−2.26(2H、m)、2.98(2H、s)、4.02−4.06(2H、m)、7.58−7.59(1H、m)、8.32(1H、s)、8.68−8.69(1H、m)、11.39(1H、s)
MS m/e M−H 397
68B.4−(アミノメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(20ml)中の酸化プラチナ(IV)(32.4mg、0.14mmol)と4−シアノ−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(569mg、1.43mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(464mg、81%)を無色のガム質として得た。
MS m/e M−H 401
68C.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(464mg、1.15mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.193ml、1.15mmol)およびp−トルエンスルホン酸(59.6mg、0.35mmol)をDCM(10ml)に加え、25℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(25mL)で停止し、DCM(3×25mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中10〜40%EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(367mg、56.2%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.43(9H、s)、2.13−2.19(2H、m)、3.41−3.50(6H、m)、7.15−7.17(2H、m)、7.22−7.24(1H、m)、7.39−7.53(6H、m)、7.79−7.82(2H、m)、8.48(1H、d)、8.55(1H、d)、11.54(1H、s)
MS m/e MH567
68D.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(1.232ml、4.93mmol)を、ジオキサン(5ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(349mg、0.62mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(278mg、97%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 2.12−2.18(2H、m)、2.73−2.79(2H、m)、2.92−2.98(2H、m)、3.52(2H、s)、7.15−7.18(2H、m)、7.20−7.22(1H、m)、7.37−7.52(7H、m)、7.78−7.81(2H、m)、8.47(1H、d)、8.57(1H、s)、11.36(1H、s)
MS m/e MH467
68E.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.311ml、1.79mmol)を、ブタン−1−オール(3ml)中の4−((ジフェニルメチレン−アミノ)メチル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(278mg、0.60mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(110mg、0.72mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(25mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中80〜100%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(247mg、71.0%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.58−1.64(2H、m)、2.30−2.34(2H、m)、3.62−3.67(4H、m)、4.08(2H、m)、6.57(1H、s)、7.14−7.16(1H、m)、7.19−7.21(2H、m)、7.37−7.41(2H、m)、7.43−7.53(5H、m)、7.55−7.57(2H、m)、8.11(1H、s)、8.47(1H、s)、8.64(1H、d)、11.09(1H、s)、11.63(1H、s)
MS m/e MH584
68F.4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(0.846ml、3.39mmol)を、ジオキサン(5ml)および水(1ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(247mg、0.42mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(118mg、66.5%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.55−1.61(2H、m)、2.10−2.16(2H、m)、2.90(2H、s)、3.76−3.83(2H、m)、4.09−4.15(2H、m)、6.58(1H、d)、7.17(1H、d)、7.44−7.45(1H、m)、8.13(1H、s)、8.42(1H、s)、8.58(1H、d)、11.64(1H、s);
MS m/e MH420.
(実施例69)
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
69A.4−シアノ−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(1121mg、2.95mmol)を、DMA(5ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で10分間撹拌し、次いで5−メチルピリジン−2−アミン(213mg、1.97mmol)を加えた。反応混合物を50℃で6時間、次いで20℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中20〜40%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−シアノ−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(508mg、75%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.38−1.47(9H、m)、1.96−2.04(2H、m)、2.20−2.23(2H、m)、2.27(3H、s)、2.96−3.00(2H、s)、4.02(2H、t)、7.64−7.67(1H、m)、7.87(1H、d)、8.22−8.23(1H、m)、10.75(1H、s)
MS m/e M−H 343
69B.4−(アミノメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(20ml)中の酸化プラチナ(IV)(33.5mg、0.15mmol)と4−シアノ−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(508mg、1.47mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で1日間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(479mg、93%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH349
69C.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
4−(アミノメチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(479mg、1.37mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.231ml、1.37mmol)およびp−トルエンスルホン酸(71.0mg、0.41mmol)をDCM(10ml)に加え、25℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO(25mL)で停止し、DCM(3×25mL)で抽出し、有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中10〜40%EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(435mg、61.7%)を無色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.43(9H、s)、2.14−2.20(2H、m)、2.29(3H、s)、3.47−3.50(8H、m)、7.13−7.16(2H、m)、7.36−7.45(3H、m)、7.46−7.52(4H、m)、7.77−7.80(2H、m)、8.10−8.15(2H、m)、10.80(1H、s)
MS m/e MH513
69D.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(1.697ml、6.79mmol)を、ジオキサン(5ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−4−(5−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(435mg、0.85mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(310mg、89%)を黄色のガム質として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 1.46−1.52(2H、m)、2.10(1H、s)、2.13−2.19(2H、m)、2.29(3H、s)、2.74−2.80(2H、m)、2.90−2.97(2H、m)、3.50(2H、s)、7.13−7.16(2H、m)、7.35−7.43(3H、m)、7.43−7.52(4H、m)、7.77−7.80(2H、m)、8.13−8.15(2H、m)、10.59(1H、s)
MS m/e MH413
69E.4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(0.393ml、2.25mmol)を、ブタン−1−オール(3ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(310mg、0.75mmol)と4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(138mg、0.90mmol)とに加えた。得られた溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩水(25mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中80〜100%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(296mg、74.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.56−1.63(2H、m)、2.26−2.31(5H、m)、3.60−3.65(4H、m)、4.06(2H、t)、6.57(1H、d)、7.14−7.15(1H、m)、7.19−7.21(2H、m)、7.37−7.53(6H、m)、7.57−7.63(3H、m)、8.03(1H、d)、8.11(1H、s)、8.18−8.19(1H、m)、10.50(1H、s)、11.62(1H、s)
MS m/e MH530
69F.4−(アミノメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
ジオキサン中の4M塩化水素(1.118ml、4.47mmol)を、ジオキサン(5ml)および水(1ml)中の4−((ジフェニルメチレンアミノ)メチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(296mg、0.56mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌した。この反応混合物をメタノールに溶解し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させ、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、4−(アミノメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg、73.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.52−1.59(2H、m)、2.09−2.15(2H、m)、2.24(3H、s)、2.87(2H、s)、3.74−3.80(2H、m)、4.09−4.15(2H、m)、6.58(1H、d)、7.16(1H、d)、7.57−7.59(1H、m)、7.99(1H、d)、8.12−8.13(2H、m)、11.63(1H、s)
MS m/e MH366
実施例70
(4−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
70A.4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(2.78g、69.51mmol)を、DMF(35mL)中のビス(2−クロロエチル)カルバミン酸tert−ブチル(6.38g、26.36mmol)と2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)アセトニトリル(5.13g、23.97mmol)とに窒素下で少量ずつ加えた。得られた混合物を65〜70℃で1時間次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷/水(250ml)に注ぎ、EtOAc(x3)で抽出した。合わせた抽出物を、水に続いて飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中5〜15%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空下で蒸発させて、4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.83g、41.7%)を薄茶色のガム質として得た。
H NMR(399.9MHz、CDCl)δ 1.49(9H、s)、1.87−1.93(2H、m)、2.04−2.09(2H、m)、3.10−3.28(2H、m)、4.20−4.40(2H、bs)、7.13−7.16(1H、m)、7.23−7.26(1H、m)、7.42(1H、m)
70B.(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
ボランテトラヒドロフラン錯体(27mL、27.4mmol)を、THF(20mL)中の4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.100g、5.48mmol)に窒素下5分間にわたり加え、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物をメタノール(50mL)で停止し、ジオキサン(50mL)中の4M HCl溶液を加え、この混合物を3時間還流状態で撹拌した。この混合物を冷却し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を真空下で蒸発乾固させて、(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.170g、74.3%)を無色のガム質として得た。
H NMR(399.9MHz、CDCl)δ 1.70−1.77(2H、m)、1.30(2H、bs)、2.02−2.08(2H、m)、2.69−2.75(2H、m)、2.77(2H、s)、2.90−2.96(2H、m)、6.95−6.99(1H、m)、7.11−7.14(1H、m)、7.24(1H、m).
70C.(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
DIPEA(0.937mL、5.36mmol)を、n−BuOH(10mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.412g、2.68mmol)と(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.77g、2.68mmol)とに加え、得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールでトリチュレーションして、(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(467mg、1.16mmol、43.1%)を白色の固形物として得た。このメタノール溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレーションして、(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(170mg、0.42mmol、15.7%)の別の一塊を白色の固形物として得た。
H NMR(399.9MHz、DMSO−d)δ 1.93−1.98(2H、m)、2.27−2.30(2H、m)、3.12(2H、s)、3.42−3.48(2H、m)、4.23−4.26(2H、m)、6.60(1H、s)、7.19(1H、m)、7.41(1H、d)、7.50−7.54(2H、m)、7.70−7.73(2H、m)、8.15(1H、s)、11.69(1H、s)
MS m/e MH404、406
70D.(4−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(7.66mg、0.01mmol)を、トルエン(3mL)とエタノール(6.00mL)と水(3.00mL)との混合物中の(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.101g、0.25mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.104g、0.50mmol)と三塩基性リン酸カリウム(0.186g、0.87mmol)との慎重に脱気した溶液に窒素下25℃で一度に加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、この画分を蒸発乾固させて、この粗生成物を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XTerra C18カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、(4−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.076g、75%)を無色のガム質として得た。
H NMR(500.13MHz、DMSO−d)δ 1.04(2H、bs)、1.86−1.92(2H、m)、2.19−2.24(2H、m)、2.73(2H、s)、3.45−3.51(2H、m)、3.87(3H、s)、4.21−4.24(2H、m)、6.58(1H、d)、7.03−7.05(1H、m)、7.16(1H、d)、7.26−7.29(1H、m)、7.42(1H、s)、7.95(1H、m)、8.13(1H、s)、8.25(1H、s)、11.62(1H、bs)
MS m/e MH406
(実施例71)
(4−(3−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(7.66mg、0.01mmol)を、トルエン(3mL)とエタノール(6.00mL)と水(3.00mL)との混合物中の(4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.101g、0.25mmol)と3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.111g、0.50mmol)と三塩基性リン酸カリウム(0.186g、0.87mmol)との慎重に脱気した溶液に窒素下25℃で一度に加えた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。反応は不完全であり、さらなる3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.111g、0.50mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.186g、0.87mmol)およびビス(トリT−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(7.66mg、0.01mmol)を加え、この混合物を80℃でさらに7時間撹拌した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、2M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、この画分を蒸発乾固させた。この残渣を、溶離液として水(1%NH含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径21mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、(4−(3−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(0.022g、20.6%)を白色の固形物として得た。
H NMR(700.03MHz、DMSO−d)δ 1.15(2H、s)、1.90−1.94(2H、m)、2.27−2.30(2H、m)、2.75(2H、s)、3.47−3.51(2H、m)、4.22−4.26(2H、m)、6.59(1H、d)、7.16(1H、d)、7.33−7.35(1H、m)、7.54−7.56(1H、m)、7.62(1H、s)、8.12(1H、s)、8.16−8.18(1H、m)、8.61(1H、d)、8.88(1H、t)、11.61(1H、s)
MS m/e MH421
(実施例72)
4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HATU(222mg、0.58mmol)を、DMA(2657μl)中の4−((tert−ブトキシカルボニル−アミノ)メチル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(200mg、0.53mmol)と5−メチルチアゾール−2−アミン(60.7mg、0.53mmol)とDIPEA(278μl、1.59mmol)とに窒素下25℃で一度に加えた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。次いで粗反応混合物をイオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した(5g SCX−2カラム、MeOH/DCM中20%7M NH溶出液)。次いでNH画分を蒸発乾固させた。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌して、DCM(5ml)中でトリフルオロ酢酸(123μl、1.59mmol)と反応させることによりBOC基を除去した。再び5g SCX−2カラムおよびMeOH/DCM中20%7M NH溶出液を用いて、粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。上記のようにNH画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(161mg、81%)を白色の微細な固形物として得た。
H NMR(400.13MHz、CDCl) 1.59−1.66(2H、td)、2.29(2H、d)、2.32−2.33(1H、d)、2.40(3H、s)、2.99(2H、s)、3.49(1H、s)、4.00(2H、br)、4.99(2H、br)、7.09(1H、s)、7.27(1H、s)、7.95(1H、s)、8.37(1H、s)
MS m/e MH373・37
4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボン酸は、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの代わりに4−クロロ−7H−ピラゾロ[2,3−d]ピリミジンを用いたが4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(実施例62D)に関する手順に従って合成された。
(実施例73)
[4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン
73A.(4−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩
Figure 2010513453
ボラン−テトラヒドロフラン複合体(233ml、232.71mmol)の溶液を、THF(170ml)中の4−(3−ブロモフェニル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(17g、46.54mmol)(シンテック(Syntech)社から市販)の撹拌溶液に窒素下25℃で10分間にわたって加えた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール(250mL)に続いてジオキサン中の4M HCl(250mL)を慎重に滴下することにより停止させた。この混合物を還流状態で6時間加熱し、次いで25℃で一晩撹拌した。この生成物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に懸濁させた。(4−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩(14.75g、93%)は、ろ過により白色の固形物として回収された。
M/z:[M+H] 269;H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 2.09−2.14(2H、m)、2.33−2.40(2H、m)、2.74−2.78(2H、m)、3.07−3.14(2H、m)、3.21(2H、s)、7.39(1H、t)、7.46(1H、d)(1H、d)、7.64(1H、s)、8.00(2H、s)、9.25−9.32(2H、m).
73B.(4−(3−ブロモフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン
Figure 2010513453
N−エチルジイソプロピルアミン(3.46ml、20.00mmol)を、BuOH(25.00ml)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.768g、5.00mmol)と(4−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩(1.711g、5mmol)とに加えた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜10%アンモニア/メタノールであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、(4−(3−ブロモフェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.010g、52.3%)を発泡体として得、これを真空下で凝固して白色の固形物を得た。
M/z:[M+H]386;H NMR(400.13MHz、CDCl)δ 0.78(2H、s)、1.89−1.96(2H、m)、2.29−2.33(2H、m)、2.85(2H、s)、3.54−3.60(2H、m)、4.31−4.37(2H、m)、6.52(1H、d)、7.08(1H、d)、7.29(1H、d)、7.31−7.34(1H、m)、7.39−7.42(1H、m)、7.52(1H、t)、8.33(1H、s)、10.66(1H、s).
73C.[4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン
Figure 2010513453
[4−(3−ブロモフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(193mg、0.5mmol)、ビス−(トリ−t−ブチル)ホスフィンパラジウム(13mg、0.05mmol)、リン酸カリウム(318mg、1.5mmol)およびピラゾール−4−ボロン酸をガラス管中で合わせた。この管に、数回排気および窒素の再充填をした。トルエン(1.5mL)、エタノール(3mL)および水(1.5mL)を加え、この混合物を室温で撹拌し、再び、排気および窒素の再充填を繰り返すことにより脱気した。次いでこの混合物を80℃で2時間加熱し、次に室温まで冷却し、水およびDCMに分液した。DCM層を分離し、SCXカラムを用いてさらに精製した。この生成物を7Nメタノール性アンモニアを用いてSCXカラムから回収し、次いでこれを真空下で濃縮した。残渣を、逆相HPLC(XBridgeカラム、19×10mm、5μC18。調節剤=水/アセトニトリル中1%0.880アンモニア)により精製し、標題化合物(84mg、45%)を固形物として得た。
M/z:[M+H] 375;H NMR(400.13MHz、DMSO−d)δ 1.84−1.92(2H、m)、2.21−2.27(2H、m)、2.70(2H、s)、3.42−3.49(2H、m)、4.21−4.28(2H、m)、6.58(1H、d)、7.15−7.17(1H、m)、7.22−7.24(1H、m)、7.35(1H、t)、7.46(1H、d)、7.61(1H、s)、7.96(1H、s)、8.11(1H、s)、8.23(1H、s)、11.65(1H、s)、12.93(1H、s).
(実施例74〜80)
[4−(3−ブロモフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン(実施例73B)を、実施例73Cに関して記載の手順を用いて適切なボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルと反応させて実施例74〜80の化合物を得た。
Figure 2010513453
Figure 2010513453
実施例74〜80に関するLCMS保持時間データは、Phenomenex Gemini C18 5μカラム(50×2mm、1.1mL/分の流量で)と共にWaters2790または2795LCMSシステムを用いて、2.5〜97.5%アセトニトリル水溶液(極性の調節剤として0.05%水酸化アンモニウムを含む)の勾配を5分間行って作成された。
(実施例81)
4−(アミノメチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
81A.4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
HATU(822mg、2.16mmol)を、DMA(20ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.97mmol)と5−クロロピリジン−2−アミン(253mg、1.97mmol)とDIPEA(1.030ml、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和塩水(50mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中10〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(340mg、47.4%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.42(9H、s)、1.97−2.05(2H、m)、2.23(2H、d)、2.96(2H、s)、4.04(2H、d)、7.96−8.04(2H、m)、8.46(1H、d)、11.07(1H、s) H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.42(9H、s)、1.97−2.05(2H、m)、2.23(2H、d)、2.96(2H、s)、4.04(2H、d)、7.96−8.04(2H、m)、8.46(1H、d)、11.07(1H、s)
MS m/e MH363
81B.4−(アミノメチル)−4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(5208μl)中の酸化プラチナ(IV)(23.65mg、0.10mmol)と4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(380mg、1.04mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜20%3.5Mメタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、13%)をガム質として得た。
MS m/e MH367
81C.4−(アミノメチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HCl(ジオキサン中4M)(1000μl、0.14mmol)を、THF(339μl)中の4−(アミノメチル)−4−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg、0.14mmol)の溶液に加え、反応物を60℃で2時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて白色の固形物を得た。これにブタン−1−オール(339μl)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(20.82mg、0.14mmol)、およびN−エチルジイソプロピルアミン(59.0μl、0.34mmol)を加え、この反応物を80℃で5時間加熱した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(5%アンモニア含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径21mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(4.50mg、8.60%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.52−1.60(2H、m)、2.05−2.13(2H、m)、2.87(2H、s)、3.75−3.81(2H、m)、4.06−4.14(2H、m)、6.58−6.59(1H、m)、7.17(1H、t)、7.89(1H、dd)、8.13(2H、m)、8.34(1H、d)、11.68(1H、s)
MS m/e MH386
(実施例82)
4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
82A.4−シアノ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(319mg、1.97mmol)を、DMA(9832μl)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノピペリジン−4−カルボン酸(500mg、1.97mmol)とHATU(822mg、2.16mmol)とDIPEA(1030μl、5.90mmol)とに窒素下20℃で一度に加えた。得られた溶液を20℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)および飽和塩水(10mL)で順次洗浄した。有機層をMgSOで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中10〜50%EtOAcであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−シアノ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(330mg、42.1%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.42(9H、s)、1.97−2.05(2H、m)、2.22(2H、d)、3.00(2H、s)、4.07(2H、d)、7.93(1H、d)、8.34−8.36(1H、m)、8.97(1H、d)、10.72(1H、s)
MS m/e MH397
82B.4−(アミノメチル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2010513453
酢酸(5522μl)中の酸化プラチナ(IV)(25.08mg、0.11mmol)と4−シアノ−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(440mg、1.10mmol)とを水素雰囲気下1気圧かつ25℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、次いで粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がDCM中0〜20%7Mメタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(160mg、36.0%)を無色のガム質として得た。
MS m/e MH401
82C.4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
Figure 2010513453
HCl(ジオキサン中4M)(1000μl、0.40mmol)を、THF(994μl)中の4−(アミノメチル)−4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(160mg、0.40mmol)の溶液に加え、反応物を60℃で2時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、SCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、中間体である脱保護された出発物質を白色の固形物として得た。これにブタン−1−オール(994μl)、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(61.1mg、0.40mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(173μl、0.99mmol)を加え、この反応物を80℃で5時間加熱した。粗生成物をSCXカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、7M NH/MeOHを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離液として水(5%アンモニア含有)とMeCNとの混合物を極性を減少させながら用いて、分取HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBDカラム、5μシリカ、直径21mm、長さ100mm)により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(31.0mg、18.6%)を白色の固形物として得た。
H NMR(400.132MHz、DMSO)δ 1.55−1.61(2H、m)、2.16−2.20(2H、m)、2.86(2H、s)、3.57−3.64(2H、m)、4.23−4.27(2H、m)、6.59−6.60(1H、m)、7.17−7.18(1H、m)、7.87(1H、d)、8.13(1H、s)、8.37(1H、dd)、8.93(1H、d)、11.67(1H、s)
MS m/e MH420
生物学的活性
(実施例83)
PKAキナーゼ阻害活性(IC50)の測定
本発明の化合物のPK阻害活性は、アップステートバイオテクノロジー(Upstate Biotechnology)社製のPKA触媒ドメイン(#14−440)および基質としてアップステートバイオテクノロジー社製の9残基PKA特異的ペプチド(GRTGRRNSI)(#12−257)を用いて検査可能である。最終濃度が1nMの酵素を、20mMのMOPS(pH7.2)、40μMのATP/γ33P−ATPおよび50mMの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終DMSO濃度が2.5%になるまで化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に加える。反応を20分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を停止させる。次いで取り込まれていないγ33P−ATPは、ミリポア(Millipore)MAPHフィルタープレートでリン酸化タンパク質から分離される。このプレートを洗浄し、シンチラントを加え、パッカードトップカウント(Packard Topcount)でプレートのカウントを行なう。
PKA活性の阻害率(%)を算出し、プロットすることで、PKA活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を求める。
(実施例84)
PKBキナーゼ阻害活性(IC50)の測定
アンジェルコビッチ(Andjelkovic)ら(「モレキュラー・アンド・セルラーバイオロジー(Mol. Cell. Biol.)」、19、5061−5072(1999年))の記載に基本的に従い、PKB−PIFとして記載されヤン(Yang)ら(「ネイチャー・ストラクチュアルバイオロジー(Nature Structural Biology)」、9、940−944(2002年))により詳細に記載されている融合タンパク質を用いて、化合物によるプロテインキナーゼB(PKB)活性の阻害を求めることが可能である。ヤンらにより記載されているようにタンパク質は精製されPDK1で活性化される。カルビオケム(Calbiochem)社から入手のペプチドAKTide−2T(H−A−R−K−R−E−R−T−Y−S−F−G−H−H−A−OH)(#123900)を基質として用いる。最終濃度が0.6nMの酵素を、20mMのMOPS(pH7.2)、30μMのATP/γ33P−ATPおよび25μMの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終DMSO濃度が2.5%になるまで化合物をDMSO溶液に添加する。反応を20分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止させる。反応混合物をリン酸セルロースフィルタープレートに移す。このプレート上でペプチドが結合し、用いられなかったATPが洗浄されて除去される。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれている活性をシンチレーションカウントにより測定する。
PKB活性の阻害率(%)を算出し、プロットすることで、PKB活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を求める。
上記のプロトコルに従って、実施例1、2、3、4、5、8、9、10、13〜20および52〜57の化合物のIC50値は1μM未満であることが分かった。
(実施例85)
細胞外MDA−MB−468ヒト乳腺癌GSK−3リン酸化アッセイ
このアッセイは、Acumen Explorer蛍光プレートリーダー技術を使用して評価される、細胞のPKB(Akt)活性の代理マーカーとしての、試験化合物のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3ベータ(GSK−3β)におけるセリン−9残基のリン酸化阻害能を測定する。MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞株(LGCプロモケム(LGC Promochem)社、テディントン、ミドルセックス、英国、カタログ番号HTB−132)を10%加熱不活性化ウシ胎仔血清(FCS;シグマ(Sigma)社、プール、ドーセット、英国、カタログ番号F0392)と1%L−グルタミン(ギブコ(Gibco)社、カタログ番号25030−024)とを含むダルベッコ変性イーグル培地(DMEM;インビトロゲン社(Invitrogen Limited)、ペイズリー、英国、カタログ番号11966−025)中37℃5%COで最大70〜90%の密集度まで通例通りに維持した。
リン酸化アッセイのため、細胞をトリプシン−EDTA(インビトロゲン社(Invitrogen Limited)、カタログ番号25300−062)を用いて培養瓶から分離し、100μlの完全増殖培地中で1ウェル当たり細胞5000個の密度で、黒色で透明底のコーニングコスター(Corning Costar)ポリスチレン96ウェルプレート(フィッシャーサイエンティフィック(Fisher Scientific)社、英国、ラフバラ、レスターシャー、英国;カタログ番号3904およびDPS−130−020K)のウェルに播種した。細胞は37℃5%COで一晩培養して付着させた。
2日目、細胞を試験化合物で処理し、37℃5%COで2時間培養した。試験化合物は、DMSO中の10mM原液として調製され、非接触(アッセイウェルへの直接的な2.5nl液滴の複数回の音響分配)ECHO薬注技術(ラブサイト社(Labcyte Inc.)、サニーヴェール、カリフォルニア州、米国)を用いて、試験ウェルへ必要な濃度まで直接投与された。各プレートは試験化合物を有さないコントロールウェルを有していた。
次いで20μlの固定溶液(10%ホルムアルデヒド含有リン酸緩衝生理食塩水(PBS);シグマ(Sigma)社、カタログ番号F1635)を各ウェルに加え、1.6%の最終ウェル濃度にした。次いでプレートを30分間室温で培養し、その後に固定液を除去した。250μlのPBSで各ウェルを一回洗浄し、次いで50μlのPBSを各ウェルに加えた。次いでPBSを吸引(aspirate)し、50μlの透過性化/ブロッキング溶液(0.5%Tween20(シグマ(Sigma)社;カタログ番号P5927)および5%マーベル(Marvel)ミルクパウダー(アンドリュースファーマシー社(Andrews Pharmacy Ltd)、マックルズフィールド、チェシャー、英国;カタログ番号APC100199)含有PBS)で各ウェルを培養することにより細胞を室温で1時間透過化およびブロックし、その後染色した。
透過性化/ブロッキング溶液の除去に続いて、ブロッキング溶液(5%マーベルおよび0.05%Tween/ポリソルベート20を含むPBS)中で1:400に希釈された50μlの抗ホスホ−GSK−3β一次抗体(セルシグナリングテクノロジー(Cell Signalling Technology)(ニューイングランドバイオラブ社(New England Biolabs(UK)Ltd.)、ヒッチン、ハートフォードシャー、英国;カタログNo.9336)を各ウェルに加え4℃で一晩培養した。
各ウェルを250μlの洗浄緩衝液(0.05%ポリソルベート20を含むPBS)中で3回洗浄し、ブロッキング溶液中で1:750に希釈された50μlの蛍光標識抗ウサギアレクサフルオル(Alexa Fluor)488二次抗体(モレキュラープローブ(Molecular Probes)、インビトロゲン社(Invitrogen Limited)、カタログ番号A11008)で細胞を1時間室温で培養した。プレートを250μlの洗浄緩衝液中で3回洗浄し、50μlのPBSを含ませて4℃で必要となるまで保存した。
プレートは、アキュメンエクスプローラー(Acumen Explorer)プレートリーダーを用いて分析され、リン酸化−GSK−3βの量を表わす蛍光シグナルレベルを定量した。活性化合物は、各アッセイに関して最大量(非投与)のコントロールに対してホスホ−GSK−3βのリン酸化の減少を引き起こした。これは1ウェル当たりのリン酸化された物の数により測定され、これによりPKB(Akt)阻害剤の有効性が決定できる。
IC50の計算:IC50とは、最大(化合物なし)および最小(過剰量の化合物)応答のコントロールデータ間で化合物により影響を受ける活性の範囲にわたって50%の効果を得るのに必要な化合物の濃度である。IC50値は、最小応答をゼロとして4パラメーターロジスティック曲線フィッティング方程式モデル(4 parameter logistic curve fit equation model)にバックグラウンドを補正した用量応答アッセイのデータをフィッティングすることにより決定した。これはオリジン(Origin)グラフ作成ソフトウェアパッケージ(オリジンラブ社(OriginLab Corporation)、ノーザンプトン、マサチューセッツ州、米国)上で動く自社で開発したアルゴリズムを使用して行なった。
本発明の化合物は、上記アッセイ中で試験され平均IC50値は下記表に示される。
Figure 2010513453
Figure 2010513453
特定のIC50値が明白な異常値であると考えられる(すなわち同一の化合物に関する他の2つのIC50データセットの約3倍以内ではない)場合、このIC50値は平均IC50値の計算には含まれなかった。
(実施例86)
抗増殖活性
多くの細胞株における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性が測定される。細胞増殖の阻害はアラマーブルーアッセイ(ノシアリ(Nociari, M.M)、シャレフ(Shalev, A.)、ベナイアス(Benias, P.)、ルッソ(Russo, C.)、「ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ(Journal of Immunological Methods)」1998年、213、157〜167)を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を96ウェルプレートにプレーティングし、16時間培養後、さらに72時間阻害剤化合物を加える。培養期間の終了時に10%(v/v)アラマーブルーを加え、さらに6時間培養後、535nM ex/590nM emにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を96時間集密状態で維持してから、さらに72時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。細胞株は全てECACC(ヨーロピアンコレクション・オブ・セルカルチャー(European Collection of cell Cultures))またはATCCから入手される。
(実施例87)
hERG活性
hERG Kイオンチャネルに対する本発明の化合物の活性は、ブリッジランド・テーラー(M.H.Bridgland-Taylor)らによる論文「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・トキシコロジカルメソッズ(Journal of Pharmcaological and Toxicological Methods)」、54(2006年)、189〜199に記載のアッセイを用いて測定することができる。
上記のアッセイを用いて、実施例1、4および6の化合物は32μMより大きいIC50値を有することがわかった。
医薬製剤
(実施例88)
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤は、式(I)の化合物100mgとラクトース100mgとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
(iii)注射用製剤I
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態で)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度1.5重量%とすることにより製造することができる。次いでこの溶液をろ過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
(iv)注射用製剤II
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態で)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液をろ過滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
(v)注射用製剤III
注射または点滴によるiv送達用の製剤は、水に式(I)の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
(vi)注射用製剤IV
注射または点滴によるiv送達用の製剤は、緩衝剤(例えば、0.2M酢酸pH4.6)を含有した水に式(I)の化合物(例えば、塩形態で)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
(vii)皮下注射用製剤
式(I)の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を5mg/mlとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し適切な容器に充填する。
(viii)凍結乾燥製剤
式(I)の処方化合物のアリコートを50mlバイアルへ入れ凍結乾燥する。凍結乾燥の間、−45℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−10℃に上げ、次いで低下させて−45℃で凍結し、次いで約3400分かけて+25℃で一次乾燥させ、徐々に50℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は80ミリトルに設定する。
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。

Claims (112)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2010513453
    またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド。
    [式中、(1)GPは基GP1、
    Figure 2010513453
    (式中、fは0または1であり、xは0、1、2または3であり、HETは最大4個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rから選ばれる1個以上の置換基R11に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
    は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
    は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRであり;
    Tは、CHまたはNであり;
    −Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
    は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
    2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
    は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
    およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれるか(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);あるいはNRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し(前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい);
    は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH、CFおよびNHから選ばれ;ならびに
    は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる)であるか;あるいは
    (2)GPは基GP2、
    Figure 2010513453
    である。(式中、環Vは、O、NおよびSから選ばれる最大4個までのヘテロ原子環員を含む5〜10環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり;
    rは、0、1、2、3または4であり;
    wは、0または1であり;
    Tは、CHまたはNであり;
    −Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
    は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
    2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
    は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
    およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);あるいはNRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し(前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい);
    は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH、CFおよびNHから選ばれ;ならびに
    10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれ(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり;Rは、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
    は、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;ならびに
    は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである。)]
  2. 前記部分GPが基GP2または基GP1である、請求項1に記載の化合物であって、RおよびRが独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれる(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい)化合物。
  3. 前記部分GPが基GP1である、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2010513453
    [式中、fは0または1であり、xは0、1、2または3であり、HETは最大4個までのヘテロ原子環員を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rから選ばれる1個以上の置換基R11に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロ環式基であり(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
    は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
    は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRであり;
    Tは、CHまたはNであり;
    −Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
    は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
    2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
    は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
    およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれるか(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);あるいはNRは、NRの窒素原子に加えて、O、NおよびSから選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和4〜7員ヘテロ環式環を形成し(前記ヘテロ環式環は1個以上のC1−4アルキル基により置換されていてもよい);ならびに
    は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびシアノから選ばれる。]
  4. およびRが独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれる(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい)、請求項3に記載の化合物。
  5. fが0である、請求項3または4に記載の化合物。
  6. fが1である、請求項3または4に記載の化合物。
  7. xが0、1または2である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. xが0または1である、請求項7に記載の化合物。
  9. xが0である、請求項8に記載の化合物。
  10. TがNであり、J−JがHNC(CO)である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. TがNであり、J−JがN=CHである、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  12. Tがであり、J−JがHC=Nである、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  13. Tがであり、J−JがHC=CHである、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  14. 2aが結合または基(CHであり、ここでaは1、2または3である、請求項3〜13のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 2aが結合または基(CHであり、ここでaは1または2である、請求項14に記載の化合物。
  16. aが1である、請求項15に記載の化合物。
  17. がNRである、請求項3〜16のいずれか1項に記載の化合物。
  18. およびRが独立して、水素およびC1−4アルキルから選ばれる(前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい)、請求項17に記載の化合物。
  19. 前記NRの一部を形成している置換されていてもよいアルキル基が、C、CまたはCアルキル基、例えば、メチル基である、請求項18に記載の化合物。
  20. およびRが独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってNRが、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基である、請求項19に記載の化合物。
  21. NRがアミノ基である、請求項20に記載の化合物。
  22. NRがメチルアミノ基である、請求項20に記載の化合物。
  23. NRがジメチルアミノ基である、請求項20に記載の化合物。
  24. HETが、ベンゾオキサゾール、ピリジン、ピラゾールまたはチオフェンであり、それぞれフッ素;塩素;C1−4アルコキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびC1−4アルキルから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項3〜23のいずれか1項に記載の化合物。
  25. HETが0、1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項2〜19のいずれか1項に記載の化合物。
  26. HETが0または1個の置換基で置換されていてもよい、請求項25に記載の化合物。
  27. HETが非置換または、フッ素;塩素;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびメチルから選ばれる1個以上の置換基により置換されている、請求項3〜26のいずれか1項に記載の化合物。
  28. 前記置換基が塩素およびメチルから選ばれる、請求項27に記載の化合物。
  29. GPが基GP2である、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2010513453
    [式中、環Vは、O、NおよびSから選ばれる最大4個までのヘテロ原子環員を含む5〜10環員の単環式または二環式ヘテロアリール基であり;
    rは、0、1、2、3または4であり;
    wは、0または1であり;
    Tは、CHまたはNであり;
    −Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
    は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
    2aは、結合であるか、1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
    は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
    およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);ならびに
    10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれ(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり;Rは、水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよい);
    は、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;ならびに
    は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである。]
  30. TがNであり、J−JがHC=CHである、請求項29に記載の化合物。
  31. TがCHであり、J−JがHC=CHである、請求項29に記載の化合物。
  32. TがNであり、J−JがN=CHである、請求項29に記載の化合物。
  33. 2aが結合または基(CHであり、ここでaは1、2または3である、請求項29〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  34. 2aが結合または基(CHであり、ここでaは1または2である、請求項33に記載の化合物。
  35. 2aが基(CHであり、ここでaは1である、請求項34に記載の化合物。
  36. がNRである、請求項29〜35のいずれか1項に記載の化合物。
  37. およびRが独立して、水素およびC1−4アルキルから選ばれる(前記アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい)、請求項36に記載の化合物。
  38. 前記NRの一部を形成している置換されていてもよいアルキル基が、C、CまたはCアルキル基、例えば、メチル基である、請求項37に記載の化合物。
  39. およびRが独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってNRは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基である、請求項38に記載の化合物。
  40. NRがアミノ基である、請求項39に記載の化合物。
  41. NRがメチルアミノ基である、請求項40に記載の化合物。
  42. NRがジメチルアミノ基である、請求項41に記載の化合物。
  43. 前記環Vが、O、NおよびSから選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含む5または6員単環式ヘテロアリール基、あるいはO、NおよびSから選ばれる1、2、3または4個(より好ましくは1、2または3個、最も好ましくは1または2個)のヘテロ原子を含む5・6縮合二環式ヘテロアリール基である、請求項29〜42のいずれか1項に記載の化合物。
  44. 前記環Vが単環式である、請求項43に記載の化合物。
  45. 前記環Vが、O、NおよびSから選ばれる1または2個のヘテロ原子環員を含む、請求項44に記載の化合物。
  46. 前記環Vが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である、請求項45に記載の化合物。
  47. 前記環Vが、ピリジン(例えば、2、3または4−ピリジル)、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールまたはピラゾールである、請求項46に記載の化合物。
  48. 前記環Vが、ピリジン(例えば、2、3または4−ピリジル)、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,4−チアジアゾール)、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはチオフェン環である、請求項45に記載の化合物。
  49. 前記環Vが二環式である、請求項43に記載の化合物。
  50. 前記二環式環が、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールまたはキノリン環である、請求項49に記載の化合物。
  51. 前記二環式環が、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環である、請求項50に記載の化合物。
  52. 前記単環式および二環式環がそれぞれ少なくとも1個の窒素環員を含む、請求項43〜51のいずれか1項に記載の化合物。
  53. 前記環Vが、ピリジン、ピラジン、イソオキサゾール、ピラゾールまたはベンゾチアゾール環である、請求項52に記載の化合物。
  54. 前記環Vが3−ピリジル環である、請求項53に記載の化合物。
  55. rが0、1または2である、請求項1、2および29〜54のいずれか1項に記載の化合物。
  56. rが0または1である、請求項55に記載の化合物。
  57. 10が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−RからなるR10aから選ばれる(Rは、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、OC(O)O、NRC(O)O、OC(O)NR、NRC(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、OC(O)O、NRC(O)O、OC(O)NRまたはNRC(O)NRにより場合により置換されていてもよく、
    は水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれる)、請求項29〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  58. 10が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびに基R−Rから選ばれる置換基からなるR10bから選ばれる(Rは、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SOまたはNRにより場合により置換されていてもよく(但しRが水素である場合Rは結合ではない;ならびに
    は水素およびC1−4アルキルから選ばれる)、請求項29〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  59. 10が下記からなる基R10cから選ばれる、請求項29〜56のいずれか1項に記載の化合物。
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、
    シアノ、
    アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、
    シクロプロピルアミノ、
    環員のうち0、1または2個は、O、NおよびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);
    基R−R
    (Rは、結合、O、CO、OC(O)、NRC(O)、OC(NR)、C(O)O、C(O)NR、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、
    は、水素ならびに、環員のうち0、1または2個はO、NおよびSから選ばれ、残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれ、
    ならびにRはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−C1−4アルキルアミノ、ならびに環員のうち0、1または2個はO、NおよびSから選ばれ残りは炭素原子である3〜7環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基(前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記C1−8ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、SまたはNRにより置換されていてもよく(但しRが水素である場合Rは結合ではない);ならびに
    は水素およびC1−4アルキルから選ばれる。
  60. 10が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ、ならびに基R−Rからなる基R11から選ばれる(Rは、結合、O、CO、XC(X)、C(X)X、XC(X)X、S、SO、SO、NR、SONRまたはNRSOであり、Rは、水素ならびに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノおよびモノまたはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよいC1−5ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、SO、SO、NR、XC(X)、C(X)XまたはXC(X)Xにより場合により置換されていてもよく;
    は、水素およびC1−5ヒドロカルビルから選ばれ;
    は、O、SまたはNRであり、Xは、=O、=Sまたは=NRである)、請求項29〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  61. 10が、フッ素;塩素;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;およびメチルからなる基R24から選ばれる、請求項29〜56のいずれか1項に記載の化合物。
  62. が水素である、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  63. 式(II)の化合物:
    Figure 2010513453
    またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド。
    [式中、rは、0、1または2であり;
    wは、0または1であり;
    Tは、CHまたはNであり;
    −Jは、N=CH、(R)C=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=Nおよび(R)C=CHから選ばれる基を表し;
    は、水素、メチル、塩素および臭素から選ばれ;
    2aは、結合であるか1〜3個の炭素原子を含む飽和非環式炭化水素リンカー基であり;
    は、C(O)NR、CN、NRまたはOHであり;
    およびRは独立して、水素;C1−5アルキルおよびC1−5アルカノイルから選ばれ(前記アルキルおよびアルカノイル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてもよい);ならびに
    10は先行する請求項のいずれか1項で定義のとおりである。]
  64. 前記−(CH基がピリジン環の3位に結合する、請求項63に記載の化合物。
  65. −Jが、N=CH、HC=N、HN−C(O)、HC−C(O)、N=NおよびHC=CHから選ばれる基を表す、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  66. −Jが、HC=N、HC=CH、(Br)C=N、(Cl)C=N、(Me)C=N、(Br)C=CH、(Cl)C=CHおよび(Me)C=CHから選ばれる基を表わす、請求項1〜10、14〜29および33〜64のいずれか1項に記載の化合物。
  67. 式(III)で表わされる請求項66に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体。
    Figure 2010513453
    (式中、J1aは、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aは、NおよびCHから選ばれる。)
  68. 式(IV)で表わされる請求項65または66に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体。
    Figure 2010513453
    (式中、J1aは、N、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aは、NおよびCHから選ばれ;環V’’は(i)チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか;または(ii)チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり;ここで(i)および(ii)のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。)
  69. 1aがCH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ、J2aがNおよびCHから選ばれる、請求項68に記載の化合物。
  70. 1a−J2aがN=CHである、請求項68に記載の化合物。
  71. 1a−J2aがCH=CHである、請求項68に記載の化合物。
  72. 前記置換されていてもよいヘテロアリール環が、2−チエニル、5−イソオキサゾリル、2−インドリルおよび3−ピリジルから選ばれる、請求項68〜71のいずれか1項に記載の化合物。
  73. 前記置換されていてもよいヘテロアリール環が、塩素、メチルまたは臭素により置換された2−チエニルである、請求項72に記載の化合物。
  74. 前記ヘテロアリール環が、(i)非置換2−インドリルまたは(ii)メチル基により置換された2−チアゾリルである、請求項73に記載の化合物。
  75. 式(IVa)で表わされる請求項65または66に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、N−オキシドまたは互変異性体。
    Figure 2010513453
    (式中、J1aはN、CH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ;J2aはNおよびCHから選ばれ;環V’’は(i)チエニル、イソオキサゾリル、インドリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であるか;または(ii)チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、イソチアゾリルおよびピリジルから選ばれる置換されていてもよいヘテロアリール環であり;ここで(i)および(ii)のそれぞれでは、前記ヘテロアリール環に関する任意の置換基は、メチル、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選ばれる。)
  76. 1aがCH、C−Me、C−ClおよびC−Brから選ばれ、J2aがNおよびCHから選ばれる、請求項75に記載の化合物。
  77. 1a−J2aがN=CHである、請求項75に記載の化合物。
  78. 1a−J2aがCH=CHである、請求項75に記載の化合物。
  79. GPが基GP1であり、HETが1個以上の請求項1で定義される置換基R11で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
  80. HETが、最大2個までがO、NおよびSから選ばれるヘテロ原子である4〜7環員の単環式ヘテロ環式基である、請求項79に記載の化合物。
  81. 前記ヘテロ環式基HETが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれ、それぞれ1個以上の請求項1で定義されるR11で置換されていてもよい、請求項80に記載の化合物。
  82. 前記ヘテロ環式基HETが、置換されていてもよいピペリジン基である、請求項81に記載の化合物。
  83. 前記置換されていてもよいピペリジン基が、4,4−ジメチルピペリジンである、請求項82に記載の化合物。
  84. 4−アミノメチル−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
    4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
    4−アミノ−1−(8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミド;
    4−アミノ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
    C−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
    C−[4−[3−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
    C−[4−[3−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
    メチル−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−アミン;
    [4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−メタノール;
    4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
    6−{4−アミノメチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]ピペリジン−1−イル}−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;
    C−[4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチルアミン;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(ベンゾチアゾール,2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩;
    4−(アミノメチル)−N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−((5−メチルチオフェン−2−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−((3−ブロモイソオキサゾール−5−イル)メチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    N−((1H−インドール−2−イル)メチル)−4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    (1−(5−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    (1−(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    (4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    (1−(3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    N,N−ジメチル−1−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    6−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−イル)−9H−プリン;
    3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−アミン;
    2−アミノ−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド;
    2−(ジメチルアミノ)−N−((4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)アセトアミド;
    4−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−[(5−クロロチオフェン−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−[[3−(4−クロロフェニル)−1,2−オキサゾール−5−イル]メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−メチル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1H−インドール−2−イルメチル)−アミド;
    (4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル]−アミド;
    4−アミノ−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
    4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸[3−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;
    4−アミノ−1−(9H−プリン−6−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(3−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−アミド;
    4−(アミノメチル)−N−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(6−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(ピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    (4−(3−フルオロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    (4−(3−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;
    4−(アミノメチル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−1−(9H−プリン−6−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    [4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−[3−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−(3−ピリジン−4−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−(3−ピリジン−3−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−[3−(フラン−2−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−(3−フラン−3−イルフェニル)−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    [4−[3−(1,2−オキサゾール−4−イル)フェニル]−1−(7H−ピロロ[3,2−e]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン;
    4−(アミノメチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
    4−(アミノメチル)−1−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;から選ばれる請求項1に記載の化合物;ならびにこれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびN−オキシド。
  85. 塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  86. プロテインキナーゼBが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  87. プロテインキナーゼBが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  88. プロテインキナーゼBにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
  89. プロテインキナーゼBの活性の阻害に有効な量の請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病または症状の治療方法。
  90. プロテインキナーゼBの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項1〜85のいずれか1項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
  91. 請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼBの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
  92. プロテインキナーゼAが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  93. プロテインキナーゼAが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  94. プロテインキナーゼAにより仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
  95. プロテインキナーゼAの活性の阻害に有効な量の請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
  96. プロテインキナーゼAの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項1〜85のいずれか1項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
  97. 請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼAの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
  98. 異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止に起因する病態または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  99. 異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
  100. 異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むもしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法。
  101. 請求項1〜85のいずれか1項に記載の新規化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  102. 薬剤として用いるための、請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  103. 本明細書で開示される病態または症状のいずれか1つの予防または治療用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  104. 患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む、本明細書に開示される病態もしくは症状のいずれか1つの治療または予防方法。
  105. 患者(例えば、予防または治療を必要とする患者)に請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を(例えば、治療上有効な量で)投与することを含む、本明細書で開示される病態もしくは症状の罹患率の減少または低減方法。
  106. (i)患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼBに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼBが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
  107. スクリーニングされ、プロテインキナーゼBに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  108. (i)患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼAに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼAが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
  109. スクリーニングされ、プロテインキナーゼAに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  110. プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAのモジュレータ(例えば、阻害剤)として用いるための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物。
  111. プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの修飾(例えば、阻害)用薬剤の製造のための請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  112. プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAの修飾(例えば、阻害)方法であって、前記プロテインキナーゼBおよび/またはプロテインキナーゼAを(例えば、細胞環境で、例えば、インビボで)請求項1〜85のいずれか1項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
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