BRPI0915084B1

BRPI0915084B1 - Composto, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0915084B1
Application number: BRPI0915084-6A
Authority: BR
Inventors: Brian John Williams; Valerio Berdini; Maria Grazia Carr; Miles Stuart Congreve; Martyn Frederickson; Charlotte Mary Griffiths - Jones; Christopher Charles Frederick Hamlett; Andrew Madin; Christopher William Murray; Rajdeep Kaur Benning; Gordon Saxty; Emma Vicker - Staffe; Andrew James Woodhead; Steven John Woodhead; Eddy Jean Edgard Freyne; Tom Cornelis Hortense Govaerts; Patrick René Angibaud
Original assignee: Astex Therapeutics Limited
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2020-02-11
Also published as: RU2518089C2; KR101745730B1; EP2300465A1; JP2011522866A; KR20110017000A; WO2009150240A1; DK2300465T3; HUE045300T2; US20120208791A1; CN102137859B; RU2011100786A; BRPI0915084A2; IL209864A0; NZ589781A; CA2727062A1; EP2300465B1; MX2010013743A; IL209864A; SI2300465T1; AU2009256584A1

Abstract

composto, e, composição farmacêutica a invenção refere-se a novos compostos de derivados heterocíclicos bicíclicos, a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos e ao uso de referidos compostos 5 no tratamento de doenças, p. ex. câncer.

Description

“COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

Este pedido refere-se ao pedido de patente dos Estados Unidos número 61/061 184 depositado em 13 de junho de 2008, e pedido de patente do Reino Unido número 0810902.7 depositado em 13 de junho de 2008; cujos teores são incorporados aqui integralmente por referência.

Campo da invenção

A invenção refere-se a compostos de derivados heterocíclicos bicíclicos inéditos, a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos e ao uso de referidos compostos no tratamento de doenças, p. ex. câncer.

Sumário da invenção

De acordo com um primeiro aspecto da invenção proporcionase um composto de fórmula (I):

sendo que (i) quando R¹ e R² representam independentemente hidrogênio ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Petição 870190086045, de 02/09/2019, pág. 12/18

A é um grupo A^a que representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

o

R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;

R⁴ é um grupo R^4a que representa um amino, halogênio, Ci_₆alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(ii) quando R representa hidrogênio e R representa C]_₆alquila ou halo Ci.₆ alquila;

A é um grupo A^b que representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

o

R representa hidrogênio ou Ci.₆ alquila;

(iii) quando R representa hidrogênio e R representa Ci_6 alquila ou halo Ci_6 alquila;

A é um grupo A^c que representa um grupo heterocíclico aromático com 6 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R³ representa hidrogênio ou Ci.₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4b que representa um amino, halogênio, Ci.₆alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^c (p. ex., 1, 2 ou 3) ou quando referido grupo heterocíclico é diferente de pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3) ou quando referido grupo heterocíclico é pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(iv) quando R representa hidrogênio e R representa C).₆alquila ou halo Ci_6 alquila;

A é um grupo A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa hidrogênio ou Ci.₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) e (w)-(y) que representam:

(a) um amino;

(b) -X-R⁶;

(c) fenila substituído por um ou mais grupos C₂-6 alcanol (p. ex., 1, 2 ou 3);

(d) piridazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3), ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(e) imidazolila ligado a N opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio ou os átomos C-2 ou C-5 por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3) ou no átomo C-4 por um grupo R^e;

(f) imidazolila ligado a C opcionalmente substituído por um ou dois grupos R^m em um ou ambos os átomos de nitrogênio ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos R^e em um ou dois átomos de carbono;

(g) pirazinila opcionalmente substituído por um ou mais L.

grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(h) tiofenila substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3);

(j) um grupo heterocíclico bicíclico contendo um anel tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(k) triazinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos R^b;

(m) pirazolila substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, ou 3);

(n) pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(o) pirimidin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^g (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(p) pirimidin-5-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^p (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(q) tiadiazolila substituído por um grupo R^h;

(r) piridin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais 15 grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(s) piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R^J (p. ex., 1, 2 ou 3);

(t) piridin-4-ila substituído por um ou mais grupos R^k (p. ex.,

V.

1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(u) piridin-3-ila substituído na posição 2 por -O-Ci_₆ alquila e opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(w) oxo-di-hidro-piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R^J (p. ex., 1, 2 ou 3);

(x) N-metil pirazolila opcionalmente substituído por um ou 25 mais grupos R^q (p. ex., 1, 2 ou 3);

(y) piridin-3-ila não substituído em N substituído em um dos átomos de carbono por um substituinte do grupo R^b e substituído em outro átomo de carbono por um substituinte do grupo R^a;

(v) quando R representa hidrogênio e R representa Cj_₆ alquila ou halo Ci_6 alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R³ representa C|_₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4d que representa Ci.₆ alquila; ou (vi) quando R representa hidrogênio e R representa halo Ci.6 alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

o

R representa hidrogênio ou Ci.6 alquila;

R⁴ é um grupo R^4e que representa piridin-3-ila não substituído, piridin-4-ila não substituído ou 3-piridinila substituído por piperidina não substituída;

X representa -(CH₂)_q-, -CH=CH- ou -C=C-;

R⁵ representa -(CH2)s-NR^xR^y, Ci.6 alquila, Ci.₆ alcanol, C₃.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y, C2.₆ alquila, Ci_₆ alcanol, C₄.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^w, R^x, R^y e R^z representam independentemente hidrogênio, Ci_6 alquila, C₂.₆ alquenila, C₂.₆ alquinila, Ci_₆ alcanol, -COOCi.₆ alquila, hidróxi, Ci.₆ alcóxi, haloCi.₆ alquila, -(CH₂)_n-O-Ci.₆ alquila, -CO-(CH₂)_n-Ci.₆alcóxi, Ci_6 alquilamino, -Ci.₆ alquil-N(C!.₆ alquila)₂, -Ci_₆ alquil-NH(Ci.₆alquila), C₃.₈ cicloalquila ou C₃.₈ cicloalquenila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel;

R^a representa halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro,

Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH2)n-NR^xR^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^b representa um grupo R^a ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Y representa uma ligação, -CO-(CH₂)_S-, -(CR^xR^y)s-CO-, COO-, -(CH2)n-(CR^xR^y)s-, -NR^x-(CH2)s-, -(CH2)s-NR^x-, -CONR^x-, -NR^xCO-, SO2NR^x-, -NR^xSO2-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH2)_S-, -(CH₂)_S-O-, -S, -SO- ou -(CH₂)_s-SO₂-;

R^c representa cloro, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, -O-(CH₂)_nOR^X, haloCi.6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)sCONR^WR^Z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)SNR^XSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Yheterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1,2 ou 3);

R^d representa halogênio, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, -O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi.6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_SCN, -SO-R^X, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -0C0NR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^e representa halogênio, C2-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi_₆ alcóxi, C].₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^f representa halogênio, C4.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2-6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi-6 alcóxi, C3.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, CH2-NR^xR^y, -(CH2)₃.₄-NR^xR^y, -(CH2)S-NHC^ alquila, -(CH2)s-N(Ci.6 alquila)2, -(CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z, -(CH2)nSO2NR^xR^y ou grupos -(CH2)_s-SO2NHR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^g representa halogênio, Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(OUÇ-O-C]^ alquila, O-(CH2)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloC^, alcóxi, C1.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NHCi.₆ alquila, -(CH₂)_SN(Ci.₆ alquila^ -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO2NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa halogênio, C₃.₆ alquila, C₂-6 alquenila, C₂.₆alquinila, C₄.₈ cicloalquila, C₃.₈ cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)2.4-O-C!.6 alquila, -(CH2)n-O-C2.6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi.6 alcóxi, C2_6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, (CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, (CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^J representa cloro, etila, C4.6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -O-C2 alquila, -O-C4.6 alquila, (CH2)n-O-Ci_6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, dihalometila, haloCi.₆ alcóxi, Ci.₂ alcanol, C₄.₆ alcanol, =S, nitro, Si(R^x)₄, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOC!.₆ alquila, (CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_S-NHC^ alquila, -(CH₂)_SNMe(C₂.₆ alquila), -(CH₂)_S-N-(C₂.₆ alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH2)SNR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -O(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z, -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y, piperazina substituído por Rⁿ, ou um grupo piperidinila ou um -O-piperidinila, sendo que referidos grupos piperidinila são substituídos por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^k representa cloro, C2.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, C2.6 alcóxi, -(CH2)n-O-Ci.6 alquila, -O(CH2)n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi.6 alcóxi, Ci.₂ alcanol, C₄.₆ alcanol, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)sCOOR^Z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_S-NHC^ alquila, 9 (CH₂)_s-N(C_w alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_SCR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^m representa halogênio, C3.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.₆ alquila, haloCi_₆ alcóxi, Ci.₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Rⁿ representa halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.₆ alquila, haloCi_₆ alcóxi, Ci.₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^p representa halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi.₆ alcóxi, Ci.₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y; um Y-(grupo heterociclila com 4 membros) sendo que referido grupo heterociclila com 4 membros é substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3); ou um -Y-(grupo heterociclila com de 5 a 10 membros) sendo que referido grupo heterociclila com de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^q representa halogênio, C2.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi.6 alcóxi, C2.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, NH(Ci.6alquila), -N(Cwalquila)2, -(CH2)n-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)SNR^XSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

n e q representam independentemente um número inteiro de 1 a 4;

set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Cada um de W02008/078100 (Astex), W02008/078091 (Astex), W02009/047522 (Astex), W02009/047506 (Astex), US 7,074,801 (Eisai), US 2002/0041880 (Merck), WO 98/54093 (Merck), WO 2006/091671 (Eli Lilly), WO 2003/048132 (Merck), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2006/135667 (BMS), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 2005/080330 (Chugai), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals), WO 2006/034402 (Synta Pharmaceuticals), WO 01/18000 (Merck), US 5.990.146 (Warner Lambert) e WO 00/12089 (Merck) revela uma série de derivados heterociclicos.

Descrição detalhada da invenção

De acordo com um primeiro aspecto da invenção proporciona11 se um composto de fórmula (I):

• 12 (i) quando R e R representam independentemente hidrogênio ou C₃.₈ cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

A é um grupo A^a que representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1,2 ou 3);

o

R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;

R⁴ é um grupo R^4a que representa um amino, halogênio, Ci.₆alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(ii) quando R representa hidrogênio e R representa Ci_ó alquila ou halo Ci_6 alquila;

□

R representa hidrogênio ou Ci_₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4a que representa um amino, halogênio, Ci„6 alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(iii) quando R representa hidrogênio e R representa C]_₆alquila ou halo Ci_6 alquila;

R representa hidrogênio ou Ci_₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4b que representa um amino, halogênio, Ci.6 alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^c (p. ex., 1, 2 ou 3) ou quando referido grupo heterocíclico é diferente de pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3) ou quando referido grupo heterocíclico é pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(iv) quando R representa hidrogênio e R representa C]_₆alquila ou halo Ci.₆ alquila;

R representa hidrogênio ou Ci_₆ alquila;

(a) um amino;

(b) -X-R⁶;

(c) fenila substituído por um ou mais grupos C2-6 alcanol (p.

ex., 1, 2 ou 3);

(g) pirazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(h) tiofenila substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3);

(k) triazinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos R^b;

(m) pirazolila substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, 2 ou 3);

(n) pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(q) tiadiazolila substituído por um grupo R^h;

(r) piridin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(s) piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R' (p. ex., 1, 2 ou 3);

(t) piridin-4-ila substituído por um ou mais grupos R^k (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(u) piridin-3-ila substituído na posição 2 por O-Ci_₆ alquila e opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(x) N-metil pirazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^q (p. ex., 1, 2 ou 3);

(v) quando R¹ representa hidrogênio e R² representa Ci.₆alquila ou halo C|_₆ alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R³ representa Ci_₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4d que representa Ci_₆ alquila; ou (vi) quando R representa hidrogênio e R representa halo C[.₆alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa hidrogênio ou Ci_₆ alquila;

X representa -(CH₂)_q-, -CH=CH- ou -C=C-;

R⁵ representa -(CH2)s-NR^xR^y, Ci_6 alquila, Cp₆ alcanol, C₃.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y, C2-6 alquila, Cj_₆ alcanol, C₄.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou

L.

mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^w, R^x, R^y e R^z representam independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, C₂_6 alquenila, C₂_6 alquinila, Ci.₆ alcanol, -COOCi-6 alquila, hidróxi, Ci-6 alcóxi, haloCi_₆ alquila, -(CH₂)_n-O-Ci_₆ alquila, -CO-(CH₂)_n-Ci_₆alcóxi, Ci-6 alquilamino, -Ci_₆ alquil-N(Ci_₆ alquila)₂, -Ci_₆ alquil-NH(Ci.₆alquila), C3.8 cicloalquila ou C3.8 cicloalquenila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel;

R^a representa halogênio, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-₆ alquila, haloCi.₆ alcóxi, Ci_₆ alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH2)n-NR^xR^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

Y representa uma ligação, -CO-(CH₂)_S-, -(CR^xR^y)s-CO-, COO-, -(CH2)n-(CR^xR^y)s-, -NR^x-(CH2)s-, -(CH2)s-NR^x-, -CONR^x-, -NR^xCO-, SO2NR^x-, -NR^xSO2-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH2)_S-, -(CH₂)_S-O-, -S,-SO- ou -(CH₂)_s-SO₂-;

R^c representa cloro, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3_8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, -O-(CH₂)_nOR^X, haloCi.6 alquila, haloCi-6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, (CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)sCONR^WR^Z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)SNR^XSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Yheterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^d representa halogênio, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, -O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi.6 alcóxi, Ci_6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_SCN, -SO-R^X, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^e representa halogênio, C2.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCj.6 alquila, haloCi.6 alcóxi, Ci_₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^f representa halogênio, C4.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi_6 alcóxi, C3.6 alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y,

CH₂-NR^xR^y, -(CH2)3.4-NR^xR^y, -(CH2)_s-NHCi.₆ alquila, -(CH₂)_s-N(Ci.₆alquila)₂, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z, -(CH2)nSO2NR^xR^y ou grupos -(CH2)_s-SO₂NHR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^g representa halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi.6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NHCi.₆ alquila, -(CH₂)_SN(Ci.₆ alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa halogênio, C₃.6 alquila, C₂.₆ alquenila, C₂.6 alquinila, C₄.₈ cicloalquila, C₃.₈ cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)2.4-O-Ci.6 alquila, -(CH2)n-O-C2.6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi_₆ alcóxi, C₂.₆alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, (CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, (CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^j representa cloro, etila, C4.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -O-C2 alquila, -O-C4.6 alquila, (CH2)n-O-Ci_6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloC2.₆ alquila, mono-halometila, di halometila, haloCi.₆ alcóxi, Ci_₂ alcanol, C₄.₆ alcanol, =S, nitro, Si(R^x)₄, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOC!.6 alquila, (CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_S-NHC^ alquila, -(CH₂)_SNMe(C₂.₆ alquila), -(CH₂)_S-N-(C₂.₆ alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH2)SNR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -O(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z, -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y, piperazina substituído por Rⁿ, ou um grupo piperidinila ou um -O-piperidinila, sendo que referidos grupos piperidinila são substituídos por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^k representa cloro, C2_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, C2.6 alcóxi, -(CH2)n-O-Ci.6 alquila, -O(CH2)n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi_₆ alcóxi, C_b2 alcanol, C₄_6 alcanol, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, -(CR^xR^y)sCOOR^Z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NHCi.₆ alquila, (CH₂)_s-N(C^ alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_SCR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^m representa halogênio, C3.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-₆ alquila, haloCi.₆ alcóxi, Ci_₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Rⁿ representa halogênio, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.₆ alquila, haloCi.₆ alcóxi, Ci_₆ alcanol, =O, =S, nitro,

Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^p representa halogênio, Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.6 alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi.6 alcóxi, C]_₆ alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y; um Y-(grupo heterociclila com 4 membros) sendo que referido grupo heterociclila com 4 membros é substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3); ou um -Y-(grupo heterociclila com de 5 a 10 membros) sendo que referido grupo heterociclila com de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^q representa halogênio, C2_6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2_6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi-6 alcóxi, C2.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, NH(Ci.6alquila), -N(Ci.6alquila)2, -(CH2)n-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)SNR^XSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

n e q representam independentemente um número inteiro de 1 a 4;

set representam independentemente um número inteiro de 0 a

4;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

O prefixo “C_x._y” (sendo que x e y são números inteiros) como usado aqui refere-se ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo Ci.6 alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo C3-6 cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo C|₄ alcóxi contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim por diante.

Em cada um dentre grupo (CR^xR^y)n ou (CR^xR^y)s os grupos R^xe R^y podem ser selecionados independentemente das definições de R^x e R^ypara cada unidade CR^xR^y i.e. (CR^xR^y)_n em que n é 2, indica CR^xR^y-CR^xR^y e cada um de R^x e R^y é selecionado independentemente um do outro e de cada um de R^x e R^y na outra unidade.

O termo ‘C1.6 alquila' como usado aqui como um grupo ou uma parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de referidos grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e análogos. Os termos ‘Cp ₇alquila', ‘C₂.₆ alquila', ‘C₃.₆ alquila' ou ‘C₄.₆ alquila' ou C₂ alquila como usado aqui definem, de maneira análoga, um grupo contendo de 1 a 7, de 2 a 6, de 3 a 6, de 4 a 6, ou 2 átomos de carbono respectivamente.

O termo ‘C₂_6 alquenila' como usado aqui como um grupo ou uma parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação C—C.

O termo ‘C₂-6 alquinila' como usado aqui como um grupo ou uma parte do grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma tripla ligação carbonocarbono.

O termo ‘Ci_6 alcóxi' como usado aqui refere-se a um grupo O-Ci-6 alquila sendo que Ci_6 alquila é como definido aqui. Exemplos de referidos grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou hexóxi e análogos. O termo ‘C₂.₆ alcóxi' usado aqui refere-se a um grupo-O-C₂.6 alquila sendo que C₂_6 alquila é como definido aqui.

O termo ‘Ci_6 alcanol’ como usado aqui refere-se a um grupo Ci-6 alquila substituído por um ou mais grupos hidróxi, sendo que Ci_₆ alquila é como definido aqui. Os termos ‘C₄_6 alcanol’, ‘Ci_₂ alcanol’ ou ‘C₃.6 alcanol’ como usados aqui definem, de maneira análoga, um grupo contendo de 4 a 6, de 1 a 2, ou de 3 a 6, átomos de carbono respectivamente, substituído por um ou mais grupo hidroxila. Exemplos de referidos grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e análogos.

O termo ‘C₃.₈ cicloalquila' como usado aqui refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado com de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de referidos grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila e análogos.

O termo ‘C₃_6 cicloalquila' como usado aqui refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de referidos grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e análogos.

O termo ‘C₄.₈ cicloalquila' como usado aqui refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado com de 4 a 8 átomos de carbono. Exemplos de referidos grupos incluem ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e análogos.

O termo ‘C₃.₈ cicloalquenila' como usado aqui refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico não-aromático com de 3 a 8 átomos de carbono e contendo uma ou mais ligações C=C. Exemplos de referidos grupos incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno ou cicloocteno e análogos.

O termo ‘halogênio’ como usado aqui refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo ‘haloCj.6 alquila' como usado aqui refere-se a um grupo Ci.6 alquila como definido aqui sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com halogênio. O termo ‘haloC2-6 alquila' como usado aqui define de maneira análoga um grupo contendo de 2 a 6 átomos de carbono sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de referidos grupos incluem fluoroetila, trifluorometila ou trifluoroetila e análogos.

O termo ‘haloCi_6 alcóxi' como usado aqui refere-se a um grupo Ci_6 alcóxi como definido aqui sendo que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio. Exemplos de referidos grupos incluem difluorometóxi ou trifluorometóxi e análogos.

Referências a grupos “carbocíclicos” e “heterocíclicos” como usado aqui devem incluir, exceto se o contexto o indicar ao contrário, tanto sistemas de anel aromáticos e não-aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupos carbocíclicos e heterocíclicos” inclui em seu escopo, sistemas de anel heterocíclicos e carbocíclicos aromáticos, não-aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e totalmente saturados. Em geral, referidos grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são grupos contendo 3, 4, 5, 6, 7, e 8 membros de anel, mais usualmente de 3 a 7, e, de preferência, 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel, e mais usualmente 9 ou 10 membros de anel. Onde se faz referência aqui a grupos carbocíclicos e heterocíclicos, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser, exceto se o contexto o indicar de outra forma, nãosubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, fragmentos moleculares, plataformas moleculares ou grupos funcionais como discutido aqui. Deve-se considerar que referências a grupos “carbocíclicos” e “heterocíclicos” incluem referência a grupos carbocíclicos e heterocíclicos que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) grupos como indicado acima.

Os grupos carbocíclicos ou heterocíclicos podem ser grupos arila ou heteroarila apresentando de 5 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5 a 10 membros de anel. O termo “arila” como usado aqui refere-se a um grupo carbocíclico apresentando caráter aromático e o termo “heteroarila” é usado aqui para indicar um grupo heterocíclico apresentando caráter aromático. Os termos “arila” e “heteroarila” compreendem sistemas de anel policíclicos (p. ex., bicíclicos) sendo que um ou mais anéis são nãoaromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em referidos sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não-aromático.

O termo “grupo não-aromático” abrangem sistemas de anel insaturados sem caráter aromático, sistemas de anel heterocíclicos e carbocíclicos parcialmente saturados e totalmente saturados. Os termos “insaturado” e “parcialmente saturado” referem-se a anéis em que a(s) estrutura(s) de anel contém átomos que compartilham mais de uma ligação de valência, i.e. o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, p. ex., uma ligação C-C, C=C ou N=C. O termo “totalmente saturado” refere-se a anéis em que não há múltiplas ligações entre átomos de anel. Grupos carbocíclicos saturados incluem grupos cicloalquila como definido abaixo. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluem grupos cicloalquenila como definido abaixo, por exemplo, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila. Grupos heterocíclcios saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina. Grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo, 2-pirazolina e 3-pirazolina.

Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros de anel, e, mais usualmente, de cinco a dez membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico com cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anéis com cinco e seis membros fundidos ou dois anéis com seis membros fundidos, ou dois anéis com cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cinco, p. ex., cerca de quatro, heteroátomos selecionados tipicamente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 4 átomos, mais tipicamente até 3 átomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma concretização, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou substancialmente não-básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será inferior a cinco.

Exemplos de grupos heteroarila com cinco membros incluem, embora sem limitação, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol. Um exemplo adicional de um grupo heteroarila com cinco membros inclui tiadiazol.

Exemplos de grupos heteroarila com seis membros incluem, embora sem limitação, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.

Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado dentre:

a) de benzeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel;

b) um anel piridina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel;

c) um anel pirimidina fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

d) um anel pirrol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel;

e) um anel pirazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

f) um anel imidazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

g) um anel oxazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

h) um anel isoxazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

i) um anel tiazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

j) um anel isotiazol fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos do anel;

k) um anel tiofeno fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel;

l) um anel furano fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel;

m) um anel cicloexila fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel; e

n) um anel ciclopentila fundido a um anel com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos do anel.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel com cinco membros fundido a outro anel com cinco membros incluem, embora sem limitação, imidazotiazol (p. ex., imidazo[2,lb]tiazol) e imidazoimidazol (p. ex., imidazo[l,2-a]imidazol).

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros incluem, embora sem limitação, grupos benzofurano, benztiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (p. ex., adenina, guanina), indazol, pirazolpirimidina (p. ex., pirazol[l,5-a]pirimidina), triazolpirimidina (p. ex., [l,2,4]triazol[l,5a]pirimidina), benzodioxol e pirazolpiridina (p. ex., pirazol[l,5-a]piridina). Um exemplo adicional de um grupo heteroarila bicíclico contendo um anel com seis membros fundido a um anel com cinco membros inclui imidazopiridina.

Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis com seis membros fundidos incluem, embora sem limitação, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.

Exemplos de grupos arila e heteroarila policíclicos contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem grupos tetraidronaftaleno, tetraidroisoquinolina, tetraidroquinolina, dihidrobenzotieno, di-hidrobenzfurano, 2,3 -di-hidro-benzo [ 1,4] dioxina, benzo[l,3]dioxol, 4,5,6,7-tetraidrobenzofurano, indolina e indano. Um exemplo adicional de um grupo heteroarila policíclico contendo um anel aromático e um anel não-aromático inclui tetraidrotriazolpirazina (p. ex., 5,6,7,8-tetraidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a]pirazina).

Um anel heteroarila contendo nitrogênio precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Cada anel pode conter adicionalmente até cerca de quatro outros átomos selecionados tipicamente dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel heteroarila conterá até 3 átomos, por exemplo, 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogênios, por exemplo, um único nitrogênio. Os átomos de nitrogênio nos grupos heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou substancialmente não-básicos como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. Em geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será inferior a cinco.

Exemplos de grupos heteroarila contendo nitrogênio incluem, embora sem limitação, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (p. ex.,

1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (p. ex., adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.

Exemplos de grupos heteroarila policíclicos contendo nitrogênio contendo um anel aromático e um anel não-aromático incluem tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, e indolinila.

Exemplos de grupos arila carbocíclicos incluem grupos fenila, naftila, indenila, e tetraidronaftila.

Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são grupos apresentando de 3 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5 a 10 membros de anel. Referidos grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e apresentam tipicamente de 1 a 5 membros de anel de heteroátomo (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo), selecionados usualmente dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupo heterocíclicos podem conter, por exemplo, porções éter cíclicas (p. ex., como em tetraidrofurano e dioxano), porções tioéter cíclicas (p. ex., como em tetraidrotiofeno e ditiano), porções amina cíclicas (p. ex., como em pirrolidina), porções amida cíclicas (p. ex., como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, uréias cíclicas (p. ex., como em imidazolidin-2ona) porções éster cíclicas (p. ex., como em butirolactona), sulfonas cíclicas (p. ex., como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações dos mesmos (p. ex., tiomorfolina).

Exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (p. ex., 1piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidone, pirrolidina (p. ex., 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, piran (2H-piran ou 4H-piran), di-hidrotiofeno, di-hidropiran, dihidrofiirano, di-hidrotiazol, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, dioxanoe, tetraidropiran (p. ex., 4-tetraidro piranila), imidazolina, imidazolidinone, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, e Nalquila piperazinas, como N-metila piperazina. Em geral, grupos heterocíclicos não-aromáticos preferidos incluem grupos saturados, como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquila piperazinas.

Em um anel heterocíclico não-aromático contendo nitrogênio o anel precisa conter pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo, porções amina cíclicas (p. ex., como em pirrolidina), amidas cíclicas (como uma pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (como um 1,1-dióxido de isotiazolidina, [l,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [l,2]tiazepano 1,1-dióxido) e combinações dos mesmos.

Exemplos particulares de grupos heterocíclicos não-aromáticos contendo nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (p. ex., 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (p. ex., 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di hidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas, como N-metila piperazina.

Os grupos carbocíclicos e heterocíclicos podem ser sistemas de anel fundidos policíclicos ou sistemas de anel ligados-em-ponte, como bicicloalcanos, tricicloalcanos e seus análogos oxa e aza (p. ex., adamantano e oxa-adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e ligados em ponte, ver Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4^a edição, Wiley Interscience, páginas del31al33, 1992.

Exemplos de grupos carbocíclicos não-aromáticos incluem grupos cicloalcano, como grupos cicloexila e ciclopentila, cicloalquenila, como ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila, e também cicloexadienila, ciclooctatetraeno, tetraidronaftenila e decalinila.

Os grupos heterocíclicos podem, cada um, ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterocíclicos podem ser não-substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo heterocíclico é monocíclico ou bicíclico, tipicamente ele é não substituído ou apresenta 1, 2 ou 3 substituintes.

Referências a “imidazolila ligada em N” referem-se a um grupo imidazolila ligado ao átomo de carbono do sistema de anel imidazo[l,2-a]piridin-3-ila por um dos átomos de nitrogênio do grupo imidazolila. Exemplos de grupos imidazolila ligados a N incluem imidazol-1ila.

Referências a “imidazolila ligado a N” referem-se a um grupo imidazolila ligado ao átomo de carbono do sistema de anel imidazo[l,2a]piridin-3-ila por um dos átomos de carbono do grupo imidazolila. Concretizações particulares da invenção

Exemplos de sistemas de anel compreendidos pela definição A^a são mostrados nas fórmulas (I)A-(I)O a seguir, sendo que o átomo de

(I)L2.

Em uma concretização, A^a ou A^b é um grupo diferente de pirazol.

Em uma concretização, A^a é selecionado dentre (I)A, (I)B, (I)P e (I)Q.

Em uma concretização, A é o grupo (I)A que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, A^a representa um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico aromático monocíclico apresentando, por exemplo, um anel com 5, 6 ou 7 membros (p. ex., fenila, piridila ou tiazolila).

Em uma concretização adicional, A^a representa um anel carbocíclico com 6 membros. Em uma concretização adicional, A^a representa um grupo fenila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)A opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização adicional, A^aou A^c representa um grupo piridila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)B ou (I)C) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização adicional, A^a ou A^c representa um sistema de anel de fórmula (I)B opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1,2 ou 3).

Em uma concretização, A^a ou A^b representa um grupo tiazolila, grupo isotiazol ou grupo imidazol opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização adicional, A^a ou A^b representa um grupo tiazolila (i.e. um sistema de anel de fórmula (I)H, (I)P ou (I)Q) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização adicional, A^a ou A^b representa um sistema de anel de fórmula (I)P ou (I)Q opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3), p. ex., halogênio (p. ex., cloro).

Em uma concretização, A^a ou A^c ou A^d representa um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico aromático monocíclico com 6 membros (p. ex., fenila ou piridila), substituído por -NHCONR'R² na posição 3 ou posição 5.

Revela-se também, A^a ou A^c ou A^d representa um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico aromático monociclico com 6 membros (p. ex., fenila ou piridila), substituído por -NHCONR'R² na posição 5 e também opcionalmente substituído por um único grupo R^a na posição 3.

Em uma concretização, A^a ou A^c representa um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico aromático monociclico com 6 membros (p. ex., fenila ou piridila), substituído por -NHCONR’R² na posição 5 e também opcionalmente substituído por um único grupo R^a na posição 3, ou A^drepresenta um sistema de anel carbocíclico aromático monociclico com 6 membros (p. ex., fenila), substituído por -NHCONR’R² na posição 5 e também opcionalmente substituído por um único grupo R^a na posição 3.

Em uma concretização, A^a ou A^d representa fenila não substituído ou fenila substituído por um grupo -(CH2)s-CONR^xR^y (p. ex., CONH2), -(CH₂)_s-CN (p. ex., -CN), halogênio (p. ex., flúor), Ci.₆ alquila (p. ex., metila), Ci.₆ alcanol (p. ex., -CH₂OH) ou -OR^X (p. ex., metóxi ou OCH(Me)₂).

Em uma concretização, A^d representa fenila não substituído ou fenila substituído por um grupo -(CH2)s-GONR^xR^y (p. ex., -CONH2), -(CH₂)_SCN (p. ex., -CN), halogênio (p. ex., flúor, cloro, bromo), Ci.₆ alquila (p. ex., metila), Ci.₆ alcanol (p. ex., -CH₂OH), -O-(CH₂)_n-OR^x (p. ex., -O-CH2-CH2O-CH3), -(CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., -COOCH3), -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., CH2NH₂), haloCi-₆ alquila (p. ex., trifluorometila) ou -OR^X (p. ex., -OH ou metóxi ou -OCH(Me)₂ ou -O-C5H9).

Em uma concretização adicional, A^a ou A^d representa fenila não substituído.

Em uma concretização, A^a é como definido em A^b. Em outra concretização, A^a é como definido em A^c.

Em outra concretização, A^a é como definido em A^d.

Revela-se também, R¹ representa hidrogênio ou C|.6 alquila (p. ex., metila) e R representa hidrogênio, Ci_6 alquila (p. ex., metila, etila, butila, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2 ou -C(Me)3), Ci.6 alquila substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., -CH2-C(Me)₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH(Me)-OMe ou CH₂-C(F)₂-CH₂NH₂), C₃.₈ cicloalquila (p. ex., ciclopropila), Ci_₆ alcanol (p. ex., -CH₂-CH(OH)-CH₂OH), -(CH₂)_n-NR^xR^y (p. ex., -(CH₂)₂NHCOOt-Bu, (CH₂)₂NH₂ ou -(CH₂)₃NH₂), -(CH₂)_n-arila (p. ex., benzila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, como um átomo de flúor), -(CH₂)_nheterociclila (p. ex., -CH₂-dioxaolanila (opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-₆ alquila (p. ex., metila)), -CH₂-tetraidrofuranila ou -CH₂piperidinila) ou haloCi.₆ alquila (p. ex., -(CH₂)₂-F, -CH₂-CH-F₂ -CH(Me)CF₃ ou -CH₂-CF₃).

Em uma concretização, R¹ representa hidrogênio ou C]_6 alquila (p. ex., metila) e R² representa hidrogênio, Ci.6 alquila (p. ex., metila, etila, butila, -CH(Me)₂, -CH₂CH(Me)₂ ou -C(Me)₃), C₃.₈ cicloalquila (p. ex., ciclopropila) ou haloCi.₆ alquila (p. ex., -(CH₂)₂-F, -CH₂-CH-F₂ -CH(Me)CF₃ ou -CH₂-CF₃).

Revela-se também, quando A representa fenila, R¹ e R²representam um grupo diferente de fenila.

Em uma concretização adicional, R¹ representa hidrogênio e R representa hidrogênio, Ci.6 alquila (p. ex., metila, etila, butila, -CH(Me)2, CH2CH(Me)2 ou -C(Me)3), C3.8 cicloalquila (p. ex., ciclopropila), ou haloCi-6 alquila (p. ex., -(CH2)2-F, -CH2-CH-F2 -CH(Me)-CF3 ou -CH2-CF3). Em uma concretização adicional, R representa hidrogênio e R representa Ci_6 alquila (p. ex., etila), C3.8 cicloalquila (p. ex., ciclopropila), ou haloCi-6 alquila (p. ex., -CH2-CF3). Em uma concretização adicional, R¹ representa hidrogênio e R² representa -CH2-CF₃.

Em uma concretização, R³ representa hidrogênio ou metila. Em uma concretização adicional, R³ representa hidrogênio.

Em uma concretização, quando R¹ e R² representam independentemente hidrogênio ou C3.8 cicloalquila (p. ex., R¹ representa hidrogênio e R representa ciclopropila ou R e R ambos representam hidrogênio), R^4a representa halogênio (p. ex., cloro) ou um grupo carbocíclico aromático monocíclico (p. ex., fenila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como halogênio (p. ex., flúor) ou R^4arepresenta um grupo heterocíclico aromático (p. ex., um pirimidinila) que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou

3), como halogênio (p. ex., flúor) ou -(CH₂)_SNR^XR^Y (p. ex., -NH₂).

Em uma concretização, quando R¹ e R² representam independentemente hidrogênio ou C₃.₈ cicloalquila (p. ex., R¹ representa hidrogênio e R representa ciclopropila ou R e R ambos representam hidrogênio), R^4a representa -X-R⁵ Em uma concretização adicional X representa -C=C- e R⁵ representa um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3). Em outra concretização adicional R⁵ representa um imidazoíla substituído por um grupo metila.

Em uma concretização, quando R¹ e R² representam independentemente hidrogênio ou C₃.₈ cicloalquila (p. ex., R¹ representa hidrogênio e R representa ciclopropila ou R e R ambos representam hidrogênio), R^4a representa um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização R¹ e R² ambos representam hidrogênio e R^4arepresenta um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., um oxadiazolila, tiadiazolila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos metila (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), A^brepresenta pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, tiadiazol ou tetrazol opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização adicional, A representa pirrol, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, tiadiazol ou tetrazol opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou

3). Em uma concretização adicional, A^b representa tiazol opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3) (p. ex., cloro).

Em uma concretização quando R representa hidrogênio e R representa Ci.₆ alquila ou halo Ci.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), A é um grupo A^c que representa um grupo heterocíclico aromático com 6 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3) e R⁴ é um grupo R^4b que representa -X-R⁵. Em uma concretização adicional A^c representa um piridinila. Em uma concretização adicional X representa -C=C- e R⁵ representa um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3) (p. ex., um imidazolila substituído por um ou [] grupos metila).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (i).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (ii).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (iii).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (iv).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (v).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é como definido em (vi).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é como definido em R^4b.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é como definido em R^4c.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é como definido em R^4d.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é como definido em R^4e.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4b R^4b é como definido em R^4c.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4b _; R^4b é como definido em R^4d.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4b R^4b é como definido em R^4e.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^1c. R^4c é selecionado dentre (b)-(h), (j)-(k), (m)-(u) e (w)-(y).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c, R^4c é -X-R⁶.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c, R^4c é fenila substituído por um ou mais grupos C₂-6 alcanol (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c _; R^4c é pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1,2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^lc. R^4c é piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila ou piridazin-4-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c. R^4c é pirazinila (p. ex., pirazin-2-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c _; R^4c é tiofenila (p. ex., tien-3-ila) substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c, R^4c é pirazolila (p. ex., pirazol-4-ila) substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, 2 ou 3).

Revela-se também que quando R⁴ é um grupo R^4c, R^4c é tiadiazolila (p. ex., [l,3,4]tiadiazol-2-ila) substituído por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) grupos R^h.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c _; R^4c é tiadiazolila (p. ex., [l,3,4]tiadiazol-2-ila) substituído por um grupo R^h.

Em uma concretização R^4c é tiadiazolila substituído por um — (CH₂)2-4-O-Ci.6alquila (p. ex., -CH₂CH2-O-CH₃).ou C₂-6alcanol (p. ex., CH₂CH₂OH).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4c_ R^4c é oxodi-hidro-piridin-3-ila (p. ex., 6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ila) substituído por um ou mais grupos R^J (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, R^J representa cloro, etila, C4.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -O-C2 alquila, -O-C4.6 alquila, -(CH2)n-O-Ci.6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloC2-6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi_₆ alcóxi, Ci.₂ alcanol, C₄.6 alcanol, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, (CR^xR^y)s-COOCi_6 alquila, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_S

NHCi-6 alquila, -(CH₂)_s-NMe(C₂.₆ alquila), -(CH₂)_S-N-(C₂.₆ alquila)₂, -(CH₂)_nNR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -O-(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z, -(CH₂)_SSO₂NR^xR^y, piperazina substituído por Rⁿ, ou um grupo piperidinila, ou urn grupo -O-piperidinila sendo que referido grupo piperidinila é substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4arepresenta halogênio (p. ex., cloro).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Cj.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), A^crepresenta piridinila (p. ex., piridin-3-ila).

Em uma concretização, quando R¹ e R² representam independentemente hidrogênio ou C₃.₈cicloalquila, R^4a representa oxadiazol, tiadiazol ou pirimidina opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a(p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4arepresenta oxadiazol, tiadiazol ou pirimidina opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é fenila substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é fenila substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização o grupo R^a ou R^b encontra-se na posição 3 ou 4 do anel fenila, em particular na posição 4 do anel fenila.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é fenila substituído por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) halogênio (p. ex., flúor).

Em uma concretização adicional, R^4a representa 4-fluorofenila.

Em uma concretização quando R⁴ é um grupo R^4a R^4a é pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4brepresenta um grupo heterocíclico aromático (p. ex., pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina ou triazina) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1,2 ou

3). Em uma concretização adicional, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4brepresenta um grupo heterocíclico aromático (p. ex., piridina, pirazina, piridazina, pirimidina ou triazina) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4brepresenta um grupo heterocíclico aromático (p. ex., um pirimidin-2-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3) (como flúor ou NH2). Em uma concretização adicional A é um grupo A^c que representa um grupo heterocíclico aromático com seis membros (p. ex., um piridinila). Em outra concretização adicional R³ é hidrogênio.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4brepresenta halogênio (p. ex., cloro), -X-R⁵ (p. ex., -C^C-ciclopropila) ou an grupo heterocíclico aromático (p. ex., piridazinila, tiadiazolila, pirimidinila ou pirazolila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila), -Y-heterociclila (p. ex., -piperidinila ou -azetidinila) sendo que referido grupo —Y-heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3) (como -COO-t-Bu).

Em uma concretização, R^4b representa tiadiazol nãosubstituído, piridinila (p. ex., piridin-2-ila) não-substituído, pirimidinila (p. ex., pirimidin-2-ila) não-substituído ou piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila) opcionalmente substituído por Ci_₆alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, R^4b representa tiadiazol nãosubstituído, piridinila (p. ex., piridin-2-ila) não-substituído, pirimidinila (p. ex., pirimidin-2-ila) não-substituído, piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila) opcionalmente substituído por Ci.₆alquila (p. ex., metila) ou pirazolila substituído por Y-heterociclila (p. ex., sendo que Y é uma ligação).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa hidrogênio ou Ci_₆ alquila (p. ex., etila), R^4b representa um grupo diferente de cloro.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi_6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta um grupo amino (p. ex., -NH2). Em uma concretização, quando R¹representa hidrogênio e R representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4c representa um grupo amino diferente de -NH2.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirazolila substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci-6 alquila (p. ex., metila), Ci_6 alcanol (e.g -C(Me)₂-CH₂-OH), (CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., -C(Me)2-COOH ou -C(Me)₂-COO-et), -(CH₂)_SNR^xR^y (p. ex., -CH2-NH2), -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z (p. ex., -C(Me)₂-CONH₂, C(Me)₂-CONHMe, -C(Me)₂-CON(Me)₂, -C(Me)₂-CONH-ciclopropila, C(Me)₂-CONH-(CH₂)₂-N(Et)₂), Y-heterociclila (p. ex., pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, azetidinila ou -C(Me)₂-CO-azetidinila) sendo que referido grupo -Y-heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) Ci.g alquila (p. ex., metila, etila ou isopropila), COR^X (p. ex., -COMe), -(CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., -COO-t-Bu) ou -SO2-R^X(p. ex., -SO₂Me).

Revela-se também, quando R¹ representa hidrogênio, R²representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃) e R^4crepresenta pirazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos (p.

x· ex., 1, 2 ou 3) R, como Ci_₆ alquila (p. ex., metila), Ci.₆ alcanol (p. ex., C(Me)₂-CH₂-OH), -(CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., -C(Me)2-COOH ou -C(Me)₂COO-et), -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z (p. ex., -C(Me)2-CONH₂, -C(Me)₂CONHMe, -C(Me)₂-CON(Me)₂, -C(Me)₂-CONH-(CH₂)₂-N(Et)₂), Yheterociclila (p. ex., pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, azetidinila ou -C(Me)₂-CO-azetidinila) sendo que referido grupo —Y-heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) Ci_₆ alquila (p. ex., metila, etila ou isopropila), -COR^X (p. ex., -COMe) ou -SO2-R^X (p. ex., SO2Me).

Revela-se também, quando R representa hidrogênio, R representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃) e R^4crepresenta pirazolila substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci-6 alquila (p. ex., metila), Ci.₆ alcanol (p. ex., -C(Me)₂-CH₂-OH), (CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., -C(Me)2-COOH ou -C(Me)₂-COO-et), -(CR^xR^y)_sCONR^WR^Z (p. ex., -C(Me)2-CONH2, -C(Me)2-CONHMe, -C(Me)2CON(Me)2, -C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2), Y-heterociclila (p. ex., pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, azetidinila ou -C(Me)2-COazetidinila) sendo que referido grupo -Y-heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) Ci.6 alquila (p. ex., metila, etila ou isopropila), -COR^X (p. ex., -COMe), -SO2-R^X (p. ex., SO₂Me) ou Ci^alcanol (p. ex., -CH₂-CH₂-OH).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio, R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3) e R^4crepresenta pirazolila substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, 2 ou 3), como C4_6 alquila, C₃.₆ alcanol (p. ex., -C(Me)₂-CH₂-OH), -(CR^xR^y)s-COOR^z(p. ex., -C(Me)2-COOH ou -C(Me)₂-COO-et), -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z (p. ex., C(Me)2-CONH₂, -C(Me)₂-CONHMe, -C(Me)₂-CON(Me)₂, -C(Me)₂-CONH(CH₂)₂-N(Et)₂), Y-heterociclila (p. ex., pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, azetidinila ou -C(Me)₂-CO-azetidinila) sendo que referido grupo -Y-heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) Ci.₆ alquila (p. ex., metila, etila ou isopropila), -COR^X (p. ex., -COMe), -SO2-R^X (p. ex., -SO2Me) ou Ci^alcanol (p. ex., -CH₂-CH₂OH).

Revela-se também, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta tiadiazolila substituído por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) R^h, como haloCi-6 alquila (p. ex., trifluorometila) ou grupos -Y-heterociclila (p. ex., tetraidrofuranila ou -(CH2)₂-piperidinila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta tiadiazolila substituído por um grupo R^h, como haloCi_6 alquila (p. ex., trifluorometila), -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., dietilaminoetila, -NH2, NHCH₂CH₃, -NH(CH₂)₂-O-CH₃, -NHciclopropila) ou grupo -Y-heterociclila (p. ex., tetraidrofuranila ou -(CH₂)₂-piperidinila). Em uma concretização adicional, heterociclila representa pirrolidina e Y representa etila. Em outra concretização adicional -Y-heterociclila representa pirrolidin-l-il-etila. Em uma concretização adicional heterociclila representa um piridinila e Y representa -NR^X-(CH₂)_S- (p. ex., -NH-).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4c representa imidazolila ligado a N opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio, R representa haloCi.₆ alquila (p. ex., -CH₂-CF₃) e R^4c representa imidazolila ligado a N substituído por um único substituinte, sendo que referido substituinte é diferente de 2-metila.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta -(CH2)_q-imidazolila (p. ex., -(CH₂)₂-imidazolila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.₆ alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3), como halogênio (p. ex., cloro), Ci_6 alquila (p. ex., metila), -OR^X (p. ex., metóxi), =0, -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., N(Me)2, -N-C(Me)₂-CH₂-OH, -NH-(CH₂)₂-OH ou -NH-(CH₂)₂-O-me), -Yheterociclila (p. ex., -azetidinila, -piperidinila, -NH-piperidinila, piperazinila, -morfolinila, -ΝΉ-tetraidropiranila) sendo que referidos grupos -Yheterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) Ci-6 alquila (p. ex., metila), =O ou -(CH₂)_s-NR^xR^y (p. ex., -NH₂ ou N(Me)₂).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_₆ alquila ou haloCi_₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila) substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3), como halogênio (p. ex., cloro), Ci_6 alquila (p. ex., metila), -OR^X (p. ex., metóxi), =O, -(CH2)_S-CN (p. ex., CN), -(CH₂)_SNR^xR^y (p. ex., -N(Me)₂, -N-C(Me)₂-CH₂-OH, -NH-(CH₂)₂-OH ou -NH(CH₂)₂-O-me), -Y-heterociclila (p. ex., -azetidinila, -piperidinila, -NH piperidinila, piperazinila, -morfolinila, -NH-tetraidropiranila) sendo que referidos grupos —Y-heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) Cj.₆ alquila (p. ex., metila) ou -(CH₂)_s-NR^xR^y(p. ex., -NH₂ ou -N(Me)₂).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa haloCi.6 alquila (p. ex., -CH₂-CF₃), R^4c representa piridazinila (p. ex., piridazin-3-ila) substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização adicional R^4c representa piridazinila (p. ex., piridazin-

3-ila) e é substituído por um grupo Ci.₆alquila (p. ex., metila). Em outra concretização adicional A é um grupo A^d e representa um grupo fenila e R³representa hidrogênio.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirazinila (p. ex., pirazin-2-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila), (CH₂)_s-NR^xR^y (p. ex., -NH₂), -OR^X (p. ex., hidróxi ou metóxi).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirazinila (p. ex., pirazin-2-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila) ou OR^X (p. ex., hidróxi ou metóxi).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirazinila (p. ex., pirazin-3-ila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como haloCi.6 alquila (p. ex., trifluorometila).

Revela-se também, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_₆ alquila ou haloCi_₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta pirimidin-5-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos

R^g (p. ex., 1, 2 ou 3), como -Y-heterociclila (p. ex., -azetidinila, piperazinila) sendo que referidos grupos -Y-heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) halogênio (p. ex., flúor), =O ou Ci_6 alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta pirimidin-5-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^p (p. ex., 1, 2 ou 3), como haloCi-6 alquila (p. ex., trifluorometila), ou -Yheterociclila (p. ex., -azetidinila, -piperazinila) sendo que referidos grupos Y-heterociclila são substituídos por um ou mais (p. ex., 1, 2 ou 3) halogênio (p. ex., flúor), =O ou Ci_₆ alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_₆ alquila ou haloCi_₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como halogênio (p. ex., flúor, cloro), =O, Ci_6 alquila (p. ex., metila, isopropila), Ci_6alcanol (p. ex., -CH2OH, -CHOHCH3, COH(CH3)2) haloCi.6 alquila (p. ex., trifluorometila, -CF2CH3), -OR^X (p. ex., metóxi, etóxi, _OCH2CH₂OH), -COR^X (p. ex., -COCH3), -(CR^xR^y)sCONR^WR^Z (p. ex., CONH2), -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., -NH2 ou -N(Me)₂, ou NHMe, -NH-CH₂-CH₂-OH, NH-CH₂-CH₃, -NHciclopropila, -NH(C4H₇), NH-CH₂.CH₂.NH₂, -CH₂N(CH₃)₂, -N(COOCCH₃)₂), -(CH₂)_s-CN, -(CH₂)_sNR^xCO2R^y (p. ex., NHCO2(CH₂)₃CH₃, -NHCO₂CH₂CH₃, NHCO₂CH₂CH(CH₃)_{2 ou} NHCO₂(CH₂)₄CH₃), -(CR^xR^y)s-COOR^z (p. ex., COOCH2CH₃, -COOCH_{3 ou} -COOH), -(CH₂)_s-NR^xSO2-R^y (p. ex., NHSO2CH₃), -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y (p. ex., NHSO2N(CH3)2 ou -Y-heterociclila (p. ex., -piperidinila, azetidinila, imidazolila, morfolina) sendo que referidos grupos -Y-heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) -OR^X (p. ex., hidróxi) ou -(CH2)_s-NR^xR^y (p. ex., -NH₂) ou Ci^alcanol (p. ex., -CH₂CH₂OH). Em uma concretização adicional

Y representa uma ligação ou -(CR^xR^y)s-CO- (p. ex., -CO-) ou -(CH2)n(CR^xR^y)s(p. ex.,-CH₂).

Revela-se também, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirimidin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta pirimidin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^g (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila, isopropila), haloCi.₆ alquila (p. ex., trifluorometila), OR^X (p. ex., metóxi), -S-R^x (p. ex., -S-CH3), =0, -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., NH2, -NH(C₄H₇), -N(CH₃)₂) -(CH₂)_sNHCi.₆alquila (p. ex., -NH-CH₃), -(CH₂)_sN(Ci. ₆alquila)₂ (p. ex., -N(CH₃)₂), -(CH₂)_n-O-Ci.₆ alquila (p. ex., -CH₂-O-CH₃) ou -Y-heterociclila (p. ex., azetidinila, piperazinila, imidazoila) sendo que referidos grupos -Y-heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos (p. ex., 1, 2 ou 3) R^a, como grupos Ci.₆alcanol (p. ex., CH₂-CH₂-OH), -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y (p. ex., NHCO2C(CH₃)₃), -(CH₂)_SSO₂NR^xR^y (p. ex., SO₂N(CH₃)₂).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta tiofenila substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3), como -(CH2)s-CONR^xR^y (p. ex., -CONH2).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta piridin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b(p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila), Ci.₆ alcanol (p. ex., CH₂-OH ou -(CH₂)₂-OH), haloC|.₆alquila (p. ex., trifluorometila), halogênio (p. ex., flúor), -OR^X (p. ex., hidróxi, metóxi ou etóxi), -(CH2)s-CONR^xR^y (p. ex., -CONH2 ou -CONHCH3) ou -(CH₂)_s-NR^xR^y (p. ex., -NH2) ou um grupo -Y-heterociclila (p. ex., morfolina) sendo que referido grupo heterociclila pode ser substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3). Em uma concretização adicional Y representa uma ligação ou grupo -CO-(CH2)_S (p. ex., -CO-).

Revela-se também, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R^j (p. ex., 1, 2 ou 3), como -Y-heterociclila (p. ex., -piperidinila).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_₆ alquila ou haloCi_₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R^j (p. ex., 1, 2 ou 3), como um piperidinila.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa C].6 alquila ou haloCi_6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R^J (p. ex., 1, 2 ou 3), como um grupo piperidinila substituído por um ou mais grupos (1, 2 ou 3) R^a, como -(CH2)_s-NR^xCO2R^y (p. ex., -CH2NH-COOC(CH₃)₃) ou -(CH₂)_SNR^xR^y (p. ex., -CH2-NH2 ou -NH2) ou -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y (p. ex., -NHSO2-N(CH₃)₂.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta piridin-4-ila substituído por um ou mais grupos R^k (p. ex., 1, 2 ou 3)·

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta um grupo heterocíclico bicíclico (p. ex., di-hidrociclopentatiazolila, tiadiazolpirimidinila ou tetraidrotiazolpiridinila) contendo um anel tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila), =O ou (CR^xR^y)_s-COOR^z (p. ex., -COO-t-butila).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCpó alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta um grupo heterocíclico bicíclico (p. ex., di-hidrociclopentatiazolila, tiadiazolpirimidinila ou tetraidrotiazolpiridinila) contendo um anel tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila) ou =0.

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_6 alquila ou haloCi-6 alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta um grupo heterocíclico bicíclico contendo um anel tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci-6 alquila (p. ex., metila) ou =O. Em uma concretização adicional R^4c representa imidazotiadiazolila ou benzotiazolila substituído por um grupo metila.

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.₆ alquila ou haloCi.₆ alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta triazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci.g alquila ou haloCi_6 alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta oxo-di-hidro-piridin-3-ila (p. ex., 6-oxo-l,6-di-hidro-piridin-3-ila) substituído por um ou mais grupos R^J (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ci_6 alquila ou haloCi-6 alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4crepresenta um piridin-3-ila não substituído em N substituído em um dos átomos de carbono por um substituinte do grupo R^b e em outro átomo de carbono por um substituinte do grupo R^a, como Ci_6alquila (p. ex., metila), (CH2)s-NR^xR^y (p. ex., NHCH3) ou -OR^X (p. ex., metóxi).

Em uma concretização, quando R¹ representa hidrogênio e R²representa Ci_6 alquila ou haloCi.6 alquila (p. ex., etila ou -CH2-CF3), R^4crepresenta fenila substituído por um ou mais grupos C2_6 alcanol (p. ex., 1, 2 ou 3) (p. ex., -(CH₂)₂-OH, -COH(CH₃)₂).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (a)-(h), (j)-(k), (m)-(r), (u), (w), (x) e (y).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (b)-(d), (f), (h), (j)-(k), (m)-(r), (u), (w), (x) e (y).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (b), (c), (f), (h), (n)-(r), (u), (w), (x) e (y).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (b), (c), (h), (n), (o), (p), (q), (r), (u), (w), (x) e (y).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (b), (h), (n), (o), (p), (q), (u), e (w).

Em uma concretização, R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (b), (h), (o), (p), (q), (u), e (w).

Em uma concretização, R^4c é (b).

Em uma concretização, R^4c é (n).

Em uma concretização, R^4c é pirimidin-2-ila não substituído.

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa Ομ₆ alquila ou halo ϋμ₆ alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3) (p. ex., fenila não substituído), R³ representa C].₆ alquila e R^4drepresenta metila. Em uma concretização adicional, R³ e R^4d ambos representam metila.

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa C].₆ alquila ou haloCi-6 alquila (p. ex., etila ou -CH₂-CF₃), R^4c representa um grupo -X-R⁶. Em uma concretização adicional X representa CH=CH- e R⁶ representa um Ci_₆alcanol (p. ex., -CH₂OH) ou um grupo heterocíclico aromático, como um piridinila ou imidazolila, sendo que referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (1,2 ou 3) R , como Ci^alquila (p. ex., metila, isopropila) ou Ci^alcanol (p. ex., CH₂OH, -CH₂CH₂OH).

Em uma concretização, R⁵ representa -(CH2)s-NR^xR^y, Ci_6 alcanol, C3.s cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização, R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y, C1.6 alcanol, C4.₈ cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3).

Revela-se também que quando X representa um grupo -C=C-, R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., -CH2-N(Me)₂), Cj.₆ alcanol (p. ex., CH₂-OH, -(CH₂)₂-OH ou -CH(OH)-me), C3.8 cicloalquila (p. ex., ciclopropila) ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, triazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.₆ alquila (p. ex., metila) ou -OR^X (p. ex., -OH).

Quando X representa um grupo -C=C-, em uma concretização, R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., -CH2-N(Me)₂), Ci.₆ alcanol (p. ex., CH₂-OH, -(CH₂)₂-OH ou -CH(OH)-me), C₄.₈ cicloalquila, ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, triazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_₆ alquila (p. ex., metila) ou -OR^X(p. ex., -OH).

Revela-se também que quando X representa um grupo -C=C-, R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., -CH2-N(Me)₂), Ο_μ6 alcanol (p. ex., CH₂-OH, -(CH₂)₂-OH ou -CH(OH)-me), C₃.₈ cicloalquila (p. ex., ciclopropila) ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci„6 alquila (p. ex., metila) ou -OR^X(p. ex., -OH). Em uma concretização adicional, quando X representa um grupo ~C=C~, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila) ou -OR^X (p. ex., -OH). Em uma concretização adicional, quando X representa um grupo -C=C-, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_6 alquila (p. ex., metila).

Quando X representa um grupo -C=C-, em uma concretização adicional, R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y (p. ex., -CH2-N(Me)₂), Ci_₆ alcanol (p. ex., -CH₂-OH, -(CH₂)₂-OH ou -CH(OH)-me), C₄.₈ cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b(p. ex., 1, 2 ou 3), como Ο_μ6 alquila (p. ex., metila) ou -OR^X (p. ex., -OH). Em uma concretização adicional, quando X representa um grupo -C=C-, R⁶representa um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_₆ alquila (p. ex., metila) ou -OR^X(p. ex., -OH). Em uma concretização adicional, quando X representa um grupo -C=C-, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático ou nãoaromático (p. ex., piridila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tienila ou piperidinila) sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente tsubstituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci_₆ alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização adicional, quando X representa um grupo -C=C-, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático (p. ex., imidazolila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci.6 alquila (p. ex., metila).

Quando X representa um grupo -CH=CH-, em uma concretização, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático (p. ex., imidazolila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Ci„6 alquila (p. ex., metila).

Quando X representa um grupo -(CH₂)_q- (p. ex., -(CH₂)₂-), em uma concretização, R⁶ representa um grupo heterocíclico aromático (p. ex., imidazolila) opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3), como Cm alquila (p. ex., metila).

Em uma concretização q é dois.

7

Em uma concretização, quando R representa hidrogênio e R representa ciclopropila, R^4a representa um amino, Ci_₆ alquila, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3).

Em uma concretização R⁵ ou R⁶ representam imidazol opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., metila).

Em uma concretização X representa -(CH₂)_q-.

Em uma concretização X representa -(CH₂)_q- e R^{5 ou} R⁶representam grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a.

Em uma concretização X representa-CH=CH-.

Em uma concretização X representa-CH=CH- e R^{5 ou} R⁶representam grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a.

Em uma concretização X representa -C=C-.

Em uma concretização X representa -C=C- e R^{5 ou} R⁶representam grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a.

Em uma concretização Y representa -(CR^xR^y)_s-CO-.

Em uma concretização Y representa -NR^X-(CE1₂)_S- ou -(CH₂)_SNR^X- sendo que s é zero.

Em uma concretização R^a é -(CR^xR^y)_sCONR^wR^z sendo que R^xe R^y não são ambos hidrogênio.

Em uma concretização R^a’ R^b’ R^c’ R^cí R^e, R^g’ Rⁿ’ ou R^p é Ci_6 alcanol.

Em uma concretização R^w, R^x, R^y e R^z representam independentemente hidrogênio, -(CH₂)_n-O-Ci.₆alquila, Ci_₆ alquil-N(Ci.₆alquila)₂, Ci_₆ alquil-NH(Ci.₆ alquila), ou quando ligados a um átomo de nitrogênio R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel.

Em uma concretização, um de R^w, R^x, R^y e R^z representa hidrogênio e o outra representa -(CH₂)_n-O-Ci_₆alquila, -Ci_₆ alquil-N(Ci_₆alquila)₂, ou -Ci_₆ alquil-NH(Ci.₆ alquila), ou quando ligados a um átomo de nitrogênio R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel.

Em uma concretização, um de R^w, R^x, R^y e R^z quando ligado a um átomo de nitrogênio forma um anel.

Uma concretização particular é:

(i) quando R e R representam independentemente hidrogênio ou C3.8 cicloalquila;

A é um grupo A^a que representa um grupo carbocíclico aromático;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ é um grupo R^4a que representa um halogênio, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico ou carbocíclico aromático ou não aromático sendo que referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3) (p. ex., metila ou flúor, -NH₂);

(ii) quando R representa hidrogênio e R representa ϋμ₆alquila ou halo Ci-β alquila;

A é um grupo A que representa um heterocíclico aromático com 5 membros;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ é um grupo R^4a que representa um halogênio;

(111) quando R representa hidrogênio e R representa €μ₆alquila ou halo 0μ6 alquila;

A é um grupo A^c que representa um grupo heterocíclico aromático com 6 membros;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ é um grupo R^4b que representa um halogênio, -X-R⁵ ou um grupo heterocíclico aromático, sendo que quando referido grupo heterocíclico é diferente de pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b(p. ex., 1, 2 ou 3) ou quando referido grupo heterocíclico é pirazolila, oxadiazolila ou tetrazolila referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^d (p. ex., 1, 2 ou 3) ou

L.

dois ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(iv) quando R representa hidrogênio e R representa alquila ou halo Ci_6 alquila;

R representa hidrogênio;

(a) um amino;

(b) -X-R⁶;

(c) fenila substituído por um ou mais grupos C₂.₆ alcanol (p. ex., 1, 2 ou 3);

(g) pirazinila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(h) tiofenila substituído por um ou mais grupos R^e (p. ex., 1, 2 ou 3);

(k) triazinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos (m) pirazolila substituído por um ou mais grupos R^f (p. ex., 1, 2 ou 3);

(o) pirimidin-4-ila opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^s (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(q) tiadiazolila substituído por um grupo R^h;

(r) piridin-2-ila opcionalmente substituído por um ou mais L.

grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

(s) piridin-3-ila substituído por um ou mais grupos R¹ (p. ex., 1, 2 ou 3);

(t) piridin-4-ila substituído por um ou mais grupos R^k (p. ex., 1, 2 ou 3) ou dois ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

(v) quando R¹ representa hidrogênio e R² representa Ci_₆alquila ou halo Ci_₆ alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa Ci_₆ alquila;

R⁴ é um grupo R^4d que representa Ci„₆ alquila; ou

2 (vi) quando R representa hidrogênio e R representa halo Ci_₆alquila e A é A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1,2 ou 3);

R representa hidrogênio ou Ci_6 alquila;

X representa -(CH₂)_q-, -CH=CH- ou -C=C-;

R⁵ representa -(CH2)s-NR^xR^y, Ci.6 alquila, Ci.₆ alcanol, C₃.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R (p. ex., 1, 2 ou 3);

R⁶ representa -(CH2)s-NR^xR^y, C2.₆ alquila, Ci„₆ alcanol, C₄.₈cicloalquila ou um grupo heterocíclico aromático ou não-aromático sendo que referido grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^b (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^w, R^x, R^y e R^z representam independentemente hidrogênio, Ci_6 alquila, C₂.₆ alquenila, C₂.₆ alquinila, Ci.₆ alcanol, -COOCi_₆ alquila, hidróxi, Ci_6 alcóxi, haloCi_₆ alquila, -(CH₂)_n-O-Ci_₆ alquila, -CO-(CH₂)_n-Ci_₆alcóxi, Ci_6 alquilamino, -Ci.₆ alquil-N(Ci_₆ alquila)₂, -Ci_₆ alquil-NH(Ci_₆alquila), C₃.₈ cicloalquila ou C₃.₈ cicloalquenila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel;

R^a representa halogênio, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-₆ alquila, haloCi_₆ alcóxi, Ci_₆ alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH2)n-NR^xR^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z ou grupos 58 (CH₂)_s-SO₂NR^xR^y;

R^c representa cloro, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, -O-(CH₂)_nOR^X, haloCi.6 alquila, haloCi_6 alcóxi, C]_6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)sCONR^WR^Z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)SNR^XSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Yheterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1,2 ou 3);

R^d representa halogênio, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, -O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_SCN, -SO-R^X, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^e representa halogênio, C2.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-C!.₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.₆ alquila, haloCi_₆ alcóxi, Ci_₆ alcanol, =O, =S, nitro,

Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^f representa halogênio, C4.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi_6 alcóxi, C3.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, CH2-NR^xR^y, -(CH2)₃.₄-NR^xR^y, -(CH2)S-NHC1.6 alquila, -(CH2)s-N(Ci_6 alquila)2, -(CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z,-(CH2)nSO2NR^xR^y ou grupos -(CH2)_s-SO₂NHR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^g representa halogênio, ϋμ6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi-6 alcóxi, Cpe alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_S-NHC^ alquila, -(CH₂)_SΝ(Ο_μ6 alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R representa halogênio, C₃.₆ alquila, C₂.₆ alquenila, C₂.₆alquinila, C₄.₈ cicloalquila, C₃.₈ cicloalquenila, -OR^X, -(CH₂)₂.₄-O-Ci.₆ alquila,

-(CH₂)n-O-C₂-6 alquila, -O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi.₆ alquila, haloCi_₆ alcóxi, C₂.₆alcanol, =0, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, (CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, (CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, OCONR^xR^y’ -(CH₂)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^j representa cloro, etila, C4.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -O-C2 alquila, -O-C4.6 alquila, (CH2)n-O-Ci_6 alquila, -O-(CH2)n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, dihalometila, haloCi.₆ alcóxi, Ο_μ2 alcanol, C₄.₆ alcanol, =S, nitro, Si(R^x)₄, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOC!.₆ alquila, (CR^xR^y)_s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NHCi.₆ alquila, -(CH₂)_SNMe(C₂.₆ alquila), -(CH₂)_S-N-(C₂.₆ alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH2)SNR^xCOR^y, -(CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -O(CH₂)_n-NR^xR^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z, -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y, piperazina substituído por Rⁿ, ou um piperidinila ou um grupo -O-piperidinila, sendo que referidos grupos piperidinila são substituídos por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^k representa cloro, C2.6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, C2.6 alcóxi, -(CH2)n-O-Ci_6 alquila, -O(CH2)n-OR^x, haloCi.6 alquila, haloCi.₆ alcóxi, Ci.₂ alcanol, C₄.₆ alcanol, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2-R^X, -COR^X, -(CR^xR^y)sCOOR^Z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH^-NHCj-ô alquila, (CH2)_S-N(C^ alquila)?, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_SCR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^m representa halogênio, C₃.₆ alquila, C₂.₆ alquenila, C₂.₆ alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)n-O-Ci.6 alquila, O-(CH2)n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi.6 alcóxi, C]_6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

Rⁿ representa halogênio, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2_6 alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-C]_₆ alquila, O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi_6 alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, (CH2)_s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, (CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O-(CH2)_s-CR^xR^y(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y;

R^p representa halogênio, grupos Ci_6 alquila, C2_6 alquenila, C2. 6 alquinila, C3_8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci.₆ alquila, -O-(CH₂)_n-OR^x, haloCi-6 alquila, haloCi-6 alcóxi, Ci_6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH2)s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO2-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)s-COOR^z, (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)_s-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, (CH2)_s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)SNR^xCO2R^y, -Õ-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)_t-OR^z ou -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y; um -Y(grupo heterociclila com 4 membros) sendo que referido grupo heterociclila com 4 membros é substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3); ou um -Y-(grupo heterociclila com de 5 a 10 membros) sendo que referido grupo heterociclila com de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

R^q representa halogênio, C2.6 alquila, C2_6 alquenila, C2_ó alquinila, C3.8 cicloalquila, C3.8 cicloalquenila, -OR^X, -(CH2)_n-O-Ci_6 alquila, 62

O-(CH₂)_n-OR^x, haloC2.6 alquila, mono-halometila, di-halometila, haloCi.6 alcóxi, C2.6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R^x)4, -(CH₂)_S-CN, -S-R^x, -SO-R^X, -SO2R^x, -COR^X, -(CR^xR^y)s-COOR^z, -(CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)_s-CONR^xR^y, NH(C₁.₆alquila), -N(Ci.₆alquila)₂, -(CH₂)_n-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)_S5 NR^XSO₂-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y’ -(CH2)_s-NR^xCO2R^y, -O(CH2)_n-NR^xR^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)_s-SO₂NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R^a (p. ex., 1, 2 ou 3);

n e q representam independentemente um número inteiro de 1 a 4;

set representam independentemente um número inteiro de 0 a 4;

ou um sal, solvato ou derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Deve-se compreender que também está compreendida no âmbito da presente invenção a concretização particular acima em que é incorporada uma ou, sempre que possível, mais das concretizações acima indicadas.

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia)

sendo que R³ e R⁴ são como definido acima para compostos de fórmula (I).

Em uma concretização o composto de fórmula I não é cloridrato de l-[5-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-3etil-uréia.

Em uma concretização o composto de fórmula I não é

NH

Deve-se considerar que concretizações especificadas de variáveis na fórmula (Ia) acima são como delineado previamente para a 10 fórmula (I).

Em uma concretização o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) como definido previamente.

Em uma concretização, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 248 ou de 250 a 253, de 255 a 15 337. Em uma concretização, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 125, de 126A a 159A, 126B, de 130B a 133B, de 135B a 142B, de 144B a 146B, de 148B a 150B, 152B, 154B, 155B, de 157B a 159B e de 160 a 164, 165A, 165B, de 166 a 248 e de 250 a 253, de 255 a 337. Em uma concretização, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 125 e de 126A a 159A. Em uma concretização adicional, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 125. Em uma concretização adicional, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 116 e de 118 a 125. Em uma concretização adicional, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 24, de 26 a 76, de 78 a 83, de 85 a 114, 118 e de 120 a 125. Em uma concretização adicional, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 24, de 26 a 38, de 40 a 53, 56, de 58 a 70, de 72 a 76, de 78 a 83, de 85 a 87, de 89 a 102, 114 e 116. Em uma concretização adicional, o composto de fórmula (I) é um composto selecionado dos Exemplos de 1 a 19, de 21 a 24, de 26 a 38, de 40 a 53, 56, de 58 a 64, de 66 a 70, de 72 a 76, de 78 a 83, de 85 a 87, de 89 a 94, de 96 a 102 e 114.

Métodos para a preparação de compostos de fórmula (I)

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, exceto se o contexto o indicar de outra forma, referências à fórmula (I) também incluem fórmulas (Ia), e todos os outros sub-grupos e exemplos dos mesmos como definido aqui. Referências a um grupo Ar ou CYC nos Esquemas abaixo referem-se a grupos opcionalmente substituídos A e/ou R⁴como definido na Fórmula I, conforme apropriado.

Compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos da pessoa versada. Em particular, compostos de fórmula (I) são facilmente preparados por meio de químicas de acoplamento mediado com paládio entre cloro, bromo, iodo, ou pseudo-halogênios aromáticos, como um trifluorometanossulfonato (triflato) ou compostos de tosilato, e ácidos borônicos aromáticos ou derivados de estanano. Em particular, a química de acoplamento de Suzuki é amplamente aplicável à síntese destes compostos. A reação de Suzuki pode ser realizada em condições típicas na presença de um catalisador de paládio, como bis(tri-/-butilfosfino)paládio, tetraquis(trifenil-fosfmo)-paládio ou um catalisador de paladaciclo (p. ex., o catalisador de paladaciclo descrito por Bedford, R. B. e Cazin, C. S. J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541 e uma base (p. ex., um carbonato, como carbonato de potássio) como discutido mais detalhadamente abaixo. A reação pode ser realizada em solvente polar, por exemplo, um sistema de solvente aquoso, incluindo etanol aquoso, ou um éter, como dimetoxietano ou dioxano, e a mistura de reação é submetida tipicamente a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura de 80°C ou mais, p. ex., uma temperatura acima de 100°C.

Como ilustrado no Esquema 1, o núcleo de imidazo[l,2a]piridina pode ser sintetizado de materiais de partida comercialmente obteníveis para dar um anel dissubstituído em 3,7.

4-Cloro-piridin-2-ilamina ou 4-bromo-piridin-2-ilamina em um solvente e base apropriados pode ser ciclizada em refluxo com cloroacetaldeído dando o anel imidazopiridina. A 7-cloro-imidazo[l,2a]piridina em um solvente apropriado pode ser então iodatada, por exemplo, usando N-iodossuccinimida à temperatura ambiente.

A funcionalidade apropriada pode ser adicionada então em posições halogenadas, por exemplo, usando uma compreende de reações catalisadas com metal. Em particular, ácidos borônicos funcionalizados apropriadamente ou seus ésteres de boronato podem reagir com o halogeneto de arila. Esta transformação, comumente conhecida como a reação de Suzuki, foi revista por Rossi et al (2004) Synthesis, 15, 2419.

A reação de Suzuki é frequentemente realizada em misturas de água e solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos vantajosos incluem tolueno, tetraidro furano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, acetonitrila, N-metil pirrolidinona, etanol, metanol e dimetilformamida. A mistura de reação é submetida tipicamente a aquecimento, por exemplo, a uma temperatura acima de 100 °C. A reação é realizada na presença de uma base. Exemplos de bases vantajosas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e fosfato de potássio. Exemplos de catalisadores vantajosos incluem bis(trit-butilfosfmo)paládio(O), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfmo)paládio(II), acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfíno)paládio(0), bis (tricicloexilfosfíno) paládio(O), [l,r-bis(difenilfosfíno)ferroceno]-dicloropaládio(II), diclorobis(tri-otolilfosfino)paládio(II), complexo de cloreto de 2'-(dimetilamino)-2bifenilil-paládio(II) dinorbomilfosfmo e complexo de cloreto de 2(dimetilamino)ferrocen-l-il-paládio(II) dinorbomilfosfmo. Em alguns casos, é possível adicioanr ligantes adicionais para facilitar a reação de acoplamento. Exemplos de ligantes vantajosos incluem tri-t-butilfosfino, 2,2-bis(difenilfosfíno)-l,l-binaftila, trifenilfosfino, 1,2bis(difenilfosfmo)etano, 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, tricicloexilfosfíno, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 1,3bis(difenilfosfmo)propano, 2-(di-t-butilfosfmo)bifenila, 2dicicloexilfosfino-2'-(n,n-dimetilamino)bifenila, tri-o-tolilfosfino, 2(dicicloexilfosfmo)bifenila, 2-dicicloexilfosfmo-2',4',6'triisopropilbifenila, tri(2-furil)fosfmo, 2-dicicloexilfosfmo-2',6'dimetoxibifenila e 2-di-t-butilfosfmo-2',4',6'-triisopropilbifenila.

Outros exemplos de possíveis funcionalizações catalisadas com metal do halogeneto são reações com reagentes de organo-estanho (a reação de Stille), com reagentes de Grignard e reação com nucleófilos de nitrogênio. Uma sinopse geral, e referências importantes adicionais, destas transformações é apresentada me ‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] e Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [volume 1, editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

Uma reação adicional que pode ser usada é a reação de tipo Buchwald-Hartwig (ver Review: Hartwig, J. F. (1998) Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067) que proporciona um meio para a síntese catalisada com paládio de aril aminas. Os materiais de partida são halogenetos de arila ou pseudo-halogenetos (por exemplo, triflatos) e aminas primárias ou secundárias, na presença de uma base forte, como Abutóxido de sódio e um catalisador de paládio, como tris-(dibenzilidenoacetona)-di-paládio (Pd₂(dba)₃), ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-14-binaftila (BINAP).

A sequência de reações delineadas no Esquema 1 pode ser alternada como delineado. Altemativamente a funcionalidade halogênio na posição 7 da imidazo[l,2-a]piridina pode ser convertida a um ácido borônico ou éster e usada para sintetizar unidades repetitivas alternativas como delineado no Esquema 2. Isto pode ser usado diretamente em qualquer uma das reações catalisadas com metal delineadas aqui. Por exemplo, para a conversão de um halogeneto a um boronato, o halogeneto é reagido com um catalisador de paládio e um ligante de fosfino em um solvente apropriado, p. ex., dioxano e base, p. ex., KOAc, e o composto de boro substituído apropriado.

A reação de Sonogashira é uma reação bem conhecida que proporciona acesso a compostos de aril alquinila internos via a reação de um halogeneto de arila (ou pseudo-halogeneto) e alquino (ver artigo de revisão: Chinchilla, R., Nájera, C.; (2007) Chem. Rev., 107, 8740). Condições de reação típicas envolvem um catalisador de paládio, um cocatalisador de cobre (I) e base. Recentemente foram desenvolvidos métodos que evitam o uso de cobre e amina (base) (Liang, Y.; Xie, Y.-X.; Li, J.-H.; (2006) J. Org. Chem., 71, 379).

A reação de Sonogashira proporciona de forma eficiente acesso a alquinos. A cloroimidazopiridina apropriada é reagida com o alquino apropriado, p. ex., composto de etinila na presença de um catalisador de paládio e base, em solvente e aquecimento para proporcionar acesso a compostos de aril-alquinila ou alquil-alquinila.

r = arila ou alquila (xxi)

Compostos foram preparados via um método livre de cobre usando-se PdCl₂(PCy₃)₂ como catalisador, CsCO₃ como base e DMSO como solvente (Chenyi, Y. e Hua, R., (2006) J. Org. Chem., 71, 2535).

O parceiro de acoplamento de alquino para uso na reação de Sonagashira pode ser preparado a partir do heterociclo substituído por iodo apropriado e etinil-trimetil-silano reagindo-se os dois juntamente com iodeto de cobre e catalisador de paládio em uma atmosfera inerte na presença de base (como trietilamina). O grupo trimetil silila no parceiro de acoplamento de alquino é então removido para uso na reação de Sonagashira por meio de agitação em metanol à temperatura ambiente na presença de base, como carbonato de potássio.

Adicionalmente, a funcionalidade alquino interna também pode ser reduzida para formar um alqueno ou um alcano, e, assim, alquinos de fórmula XXI poderíam ser hidrogenados a compostos de fórmula geral imidazopiridina-CH₂CH₂R usando Pd e H₂.

Alquenos também podem ser preparados por meio de redução parcial seletiva do precursor de alquino respectivo usando-se hidrogenação seletiva usando paládio envenenado, ou podem ser preparados usando-se química de tipo Wittig de composto de formil-imidazopiridina e o ileto fosforoso.

Uma vez sintetizado, é possível usar uma faixa de conversões de grupo funcional em compostos de imidazopiridina substituídos por diarila ou alquinila para produzir compostos adicionais de fórmula (I) e, em particular, compostos de fórmula (II). Por exemplo, algumas das reações a seguir podem ser usadas [] hidrogenação, p. ex., usando catalisador de níquel Raney, hidrólise, desproteção, e oxidação.

Em particular para a síntese [n.t.: de] compostos de fórmula (I), o halogeneto de imidazopiridina pode ser reagido com ácido 3aminobenzenoborônico usando-se um catalisador de metal apropriado, p. ex., cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II), para formar o precursor de amino para formações de ligação de uréia. Como delineado [no] Esquema 3, a funcionalidade amina introduzida pode ser usada para sintetizar uréias.

Esquema 3

Uréias podem ser preparadas usando-se métodos convencionais. Por exemplo, referidos compostos podem ser preparados reagindo-se um composto amino com um isocianato apropriadamente substituído em um solvente polar, como DMF. A reação é realizada vantajosamente à temperatura ambiente.

Altemativamente, uréias da fórmula (I) podem ser preparadas reagindo-se uma amina com uma amina apropriadamente substituída na presença de carbonil diimidazol (CDI). A reação é realizada tipicamente em um solvente polar, como THF, com aquecimento (por exemplo, usando um aquecedor a microondas) a uma temperatura de até cerca de 150 °C. Em lugar de usar CDI, o acoplamento das duas arninas para formar a uréia pode ser realizado usando-se trifosgênio (carbonato de bis(triclorometila)) na presença de uma base não-interferente, como trietilamina, em um solvente, como diclorometano, à temperatura ambiente ou abaixo desta. Como uma alternativa adicional ao CDI, é possível usar fosgênio em lugar de trifosgênio.

Um método adicional para sintetizar a funcionalidade uréia é por meio de reação do composto amina com cloroformiato de p-nitrofenol em condições bem conhecidas pela pessoa versada na arte. O composto de carbamato resultante é então reagido com a amina apropriada, por exemplo, trifluoroetilamina ou ciclopropilamina.

Adicionalmente, os compostos de uréia podem ser sintetizados por meio do uso do ácido borônico apropriadamente substituído na reação de Suzuki, p. ex., l-metil-3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-uréia ou pinacol éster do ácido 3-metóxi-5-nitro-fenil borônico. Estes podem ser sintetizados como descrito aqui.

Uréias também podem ser sintetizadas a partir do intermediário de amina usando-se uma faixa de interconversões de grupos funcionais bem conhecidas como descrito em Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4^a edição, John Wiley & Sons, 1992.

Materiais de partida e reagentes apropriados para estas reações podem ser obtidos comercialmente ou por meio de qualquer um de um grande número de métodos sintéticos convencionais bem conhecidos daqueles com prática na arte, por exemplo, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4^a edição, John Wiley & Sons, 1992, e Organic Syntheses, volumes 18, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, e ver também os métodos descritos na seção experimental abaixo. Por exemplo, um faixa de materiais de partida de anilina e amino piridina apropriadamente funcionalizados, e catalisadores de metal podem ser obtidos comercialmente.

Em particular, precursores de pseudo-halogeneto ou halogeneto heterocíclico são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados a partir de um composto heterocíclico apropriadamente funcionalizado. Altemativamente os anéis podem ser formados na estrutura de imidazopiridina usando-se reações de ciclização de radical ou intramolecular em condições convencionais.

Muitos boronatos, por exemplo, ácidos borônicos ou ésteres ou trifluoroboratos, vantajosos para uso na preparação de compostos da invenção podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, da Boron Molecular Limited de Noble Park, Austrália, ou da Combi-Blocks Inc. de San Diego, E.U.A.. Onde o boronato apropriadamente substituído não for comercialmente obtenível, eles[] podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na arte, por exemplo, como descrito no artigo de revisão por Miyaura, N. e Suzuki, A. (1995) Chem. Rev., 95, 2457. Assim, boronatos podem ser preparados reagindo-se o composto de bromo correspondente com um alquil lítio, como butil lítio e, depois, reagindo-se com um éster de boronato, p. ex., ('PrOjaB. A reação é realizada tipicamente em um solvente polar seco, como tetraidrofurano, a uma temperatura reduzida (por exemplo, -78 °C). Ésteres de boronato (por exemplo, um pinacolatoboronato) também podem ser preparados a partir de um composto de bromo por meio de reação com um éster de diboronato, como Z>w(pinacolato)diboro, na presença de um fosfino, como tricicloexil-fosfmo e um reagente de paládio (0), como /râ(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0). A formação do éster de boronato é realizada tipicamente em um solvente aprótico polar seco, como dioxano ou DMSO, com aquecimento a uma temperatura de até cerca de 100 °C, por exemplo, em tomo de 80 °C. O derivado de éster de boronato resultante pode ser hidrolisado, se desejado, dando o ácido borônico correspondente, ou convertido ao trifluoroborato.

Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir que ocorra reação em um local indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores, e de métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3^a edição; John Wiley e Sons, 1999).

Um grupo hidróxi pode ser protegido, por exemplo, como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um t-butil éter; um benzila, benzidrila (difenilmetila), ou tritil (trifenilmetila) éter; um éter de t-butildimetilsilil ou trimetilsilila; ou um éster de acetila (-OC(=O)CH₃, -OAc). Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(OR)₂) ou cetal (R₂C(OR)₂), respectivamente, em que o grupo carbonila (>C=O) é convertido a um diéter (>C(OR)₂), por meio de reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por meio de hidrólise usando-se um grande excesso de água na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH₃); uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH₂C6H₅, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCOOQCH^CgFUCgHs, -NH-Bpoc), como uma 9-fluorenilmetóxi amida (-NHFmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetilóxi amida (NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), ou como uma 2(fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec). Outros grupos protetores para aminas, como aminas cíclicas e grupos N-H heterocíclicos, incluem grupos toluenossulfonila (tosila) e metanossulfonila (mesila) e grupos benzila, como um grupo pwra-metoxibenzila (PMB). Um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um Ci.₇ alquil éster (p. ex., um metil éster; um t-butil éster); um Ci_₇ haloalquil éster (p. ex., um C4.7 trihaloalquil éster); um triCi.₇ alquilsilil-Ci.₇alquil éster; ou um C₅.₂o aril-Ci_₇alquil éster (p. ex., um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida. Um grupo tiol pode ser 5 protegido, por exemplo, como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).

Intermediários-chave na preparação dos compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (XX). Intermediários químicos inéditos da fórmula (XX) formam um aspecto adicional da invenção.

Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido aqui, sendo que referido processo compreende:

(i) a reação de um composto da fórmula (XX):

ou uma forma protegida do mesmo, sendo que A, R³ e R⁴ são como definido previamente, com um isocianato apropriadamente substituído ou uma amina apropriadamente substituída na presença de carbonil diimidazol (CDI) e, em seguida, remover qualquer grupo protetor presente; ou (ii) a reação de um composto da fórmula (XX):

(XX) ou uma forma protegida do mesmo, sendo que A, R³ e R⁴ são como definido previamente, com cloroformiato de p-nitrofenila e uma amina apropriadamente substituída e, em seguida, remover qualquer grupo protetor presente; ou (iii) a reação de um composto da fórmula (XXX):

5 6 sendo que A, R , R , R e R são como definido previamente; ou uma forma protegida do mesmo, com um composto alquino apropriadamente substituído e, em seguida, remover qualquer grupo protetor presente; ou (iv) reagir um composto de fórmula (V) e (VI):

(V)

sendo que R¹, R², R³ e R⁴ são como definido acima para compostos de fórmula (I);

e, opcionalmente em seguida converter um composto da fórmula (I) a outro composto da fórmula (I).

Em uma concretização, R¹ representa hidrogênio e R²representa etila ou CH2CF3. Em uma concretização alternativa, R¹ representa hidrogênio e R representa ciclopropila. Em uma concretização alternativa, R¹ e R ambos representam hidrogênio.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporcionase um intermediário inédito como descrito aqui.

Em uma concretização, o intermediário inédito é selecionado dentre:

N-[5-(7-cloro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]acetamida [3 -(7-cloro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il)-fenil] -3 -ciclopropiluréia

Parceiros de acoplamento haloaromáticos, p. ex., X1-X35, XIX14, e, parceiros de acoplamento de éster/ácido borônico, p. ex., Y1

Sais, solvatos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis

Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, exceto que o contexto o indique em contrário, referências a fórmula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências e exemplos dos mesmos como definido aqui. Em uma concretização, referências a compostos da fórmula (I) incluem compostos da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas dos mesmos, por exemplo, como discutido abaixo; de preferência, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos das mesmas; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas das mesmas. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir em forma de sais, por exemplo, Sais de adição de ácido ou, em determinados casos, sais de bases orgânicas e inorgânicas, como carboxilato, sulfonato e sais de fosfato. Todos esses sais encontram-se dentro do escopo desta invenção, e referências a compostos da fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos.

Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais, como métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, capa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Geralmente, referidos sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com a base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dois dois; geralmente usa-se meios não-aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila.

Sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste de ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (p. ex., L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzóico, 478 acetamidobenzóico, butanóico, (+)canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(15)cânfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-l,2-disulfônico, etanossulfônico, 2hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoeptônico, D-glucônico, glucurônico (p. ex., D-glucurônico), glutâmico (p. ex., L-glutâmico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (p. ex., (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (p. ex., naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-l,5-disulfônico, l-hidróxi-2-naftóico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfurico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, toluenossulfônico (p. ex., /^-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, e também aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.

Um grupo particular de sais consiste de sais formaados de ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glucurônico e lactobiônico.

Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucônico, glucurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.

Os compostos da invenção podem existir como mono- ou disais dependendo do pKa do ácido de que o sal é formado.

Se o composto for aniônico, ou apresentar um grupo funcional que pode ser aniônico (p. ex., -COOH pode ser -COO), então um sal pode ser formado com um cátion vantajoso. Exemplos de cátions inorgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, íons de metal alcalino, como Na⁺e K⁺, cátions de metal alcalino-terroso, como Ca²⁺ e Mg²⁺, e outros cátions, como Al . Exemplos de cátions orgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, íon amônio (i.e., NH4⁺) e íons arnônio substituídos (p. ex., NH3R⁺, NH2R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR/).

Exemplos de alguns íons amônio substituídos vantajosos são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, e também aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH₃)₄ ⁺.

Onde os compostos da fórmula (I) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternários, por exemplo, por meio de reação com um agente alquilador de acordo com métodos bem conhecidos da pessoa versada na arte. Referidos compostos de amônio quaternários encontram-se dentro do escopo de fórmula (I).

As formas salinas dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos por Berge et al. (1977) Pharmaceutically Acceptable Salts, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que, então, podem ser convertidas a sais farmaceuticamente aceitáveis. Referidas formas salinas nãofarmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também fazem parte da invenção.

Compostos da fórmula (I) contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido.

Quando um composto contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.

N-Oxidos podem ser formados por meio de tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, como peróxido de hidrogênio ou um perácido (p. ex., um ácido peroxicarboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4^a edição, Wiley Interscience, páginas []. Mais particularmente, N-óxidos podem ser preparados por meio do procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) em que o composto amina é reagido com ácido zw-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte, como diclorometano. Exemplos particulares de N-óxidos incluem N-óxidos de morfolina e N-óxidos de piridina.

Também são compreendidos pela fórmula (I) quaisquer formas polimórficas dos compostos, e solvatos, como hidratos.

O composto da invenção e seus sais e tautômeros podem formar solvatos, por exemplo, com água (i.e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como usado aqui, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” deve compreender solvatos tanto de fase-solução e isoláveis. Exemplos nãolimitantes de solvatos vantajosos incluem compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e análogos. Os compostos da invenção podem exercer seus efeitos biológicos enquanto se encontram em solução.

Solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (p. ex., em relação a sua purificação, o armazenamento da substância (p. ex., sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e frequentemente são formados como parte dos estágios de isolamento ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa versada na arte pode determinar, por meio de técnicas convencionais e usadas há muito tempo, se um hidrato ou outro solvato se formou por meio das condições de isolamento ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Exemplos de referidas técnicas incluem análise termogravimétrica (TGA, thermogravimetric analysis), calorimetria diferencial de varredura (DSC, differential scanning calorimetry), cristalografia de raios-X (p. ex., cristalografia de raios-X de cristal simples ou difração de raios-X em pó) e RMN em estado sólido (SSNMR [Solid State NMR\, também conhecida como RMN de rotação de ângulo mágico [Magic Angle Spinning NMR ou MAS-NMR]). Referidas técnicas são parte do jogo de ferramentas analíticas padrão do químico versado, como também RMN, IR, HPLC e MS.

Altemativamente a pessoa versada na arte pode formar deliberadamente um solvato usando-se condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente necessária para o solvato particular. Em seguida, é possível usar os métodos convencionais descritos acima para estabelecer se os solvatos se formaram.

Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem apresentar uma ou mais formas polimórficas (cristalinas) ou podem ser amorfas e, como tais, devem ser incluídas no escopo da invenção.

Compostos da fórmula (I) pode, existir em uma quantidade de diferentes formas isoméricas geométricas e tautoméricas, e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas essas formas. Para dirimir dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas ou isoméricas geométricas e apenas um é descrito especificamente ou mostrado, no entanto, todas os outros são compreendidos pela fórmula (I).

Outros exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas ceto-, enol-, e enolato, como, por exemplo, nas seguintes formas tautoméricas: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, e nitro/aci-nitro.

	_x OH	H⁺
—c-c'	/ “^C\		\ C=C^Z
1 ^x
ceto	enol		enolato

Onde compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais, e podem existir em forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências a compostos da fórmula (I) incluem todas as suas formas isoméricas (p. ex., enantiômeros, epímeros e diaestereoisômeros), seja como isômeros ópticos individuais, ou misturas (p. ex., misturas racêmicas) ou dois ou mais isômeros ópticos, exceto se o contexto o exigir de outra forma.

Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados por sua atividade óptica (i.e. como isômeros + e -, ou isômeros d e I) ou eles podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4^a edição, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas de 109 a 114, e ver também Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.

Isômeros ópticos podem ser separados por uma quantidade de técnicas incluindo cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral) e referidas técnicas são bem conhecidas pela pessoa versada na arte.

Como uma alternativa à cromatografia quiral, isômeros ópticos podem ser separados por meio da formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais, como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e (-)camforsulfônico, separando-se os diaestereoisômeros por meio de cristalização preferencial e, então, dissociando-se os sais para dar o enantiômero individual da base livre.

Onde compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode apresentar vantagens relativamente a outro enantiômero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em determinadas circunstâncias pode ser desejável usar, como um agente terapêutico, apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diaestereoisômeros. Assim, a invenção proporciona composições contendo um composto da fórmula (I) apresentando um ou mais centros quirais, sendo que pelo menos 55 % (p. ex., pelo menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 %) do composto da fórmula (I) estão presentes como um isômero óptico simples (p. ex., enantiômero ou diaestereoisômero). Em uma concretização geral, 99 % ou mais (p. ex., substancialmente tudo) da quantidade total do composto da fórmula (I) podem estar presentes como um isômero óptico simples (p. ex., enantiômero ou diaestereoisômero).

Onde compostos da fórmula (I) contêm uma ou mais duplas ligações, e podem existir em forma de dois isômeros geométricos, referências a compostos da fórmula (I) incluem ambas suas formas estereoisoméricas (i.e. isomerismo cis-trans ou isomerismo (E) e (Z)), quer como isômeros individuais, ou misturas de dois isômeros, exceto se o contexto o exigir de outra forma.

O termo isômero geométrico significa isômeros que diferem quanto à orientação de átomos substituintes em relação a uma dupla ligação carbono-carbono, a uma dupla ligação carbono-nitrogênio, a um anel cicloalquila, ou a um sistema bicíclico ligado-em-ponte. Átomos substituintes (diferentes de hidrogênio) de cada lado de uma dupla ligação carbono carbono ou carbono-nitrogênio podem encontrar-se em uma configuração E ou Z. Se uma configuração molecular é designada E ou Z é determinado pelas regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (números atômicos maiores recebem maior prioridade). Para cada um dos dois átomos na dupla ligação, é necessário determinar qual dos dois substituintes tem prioridade maior. Na configuração E, ambos os substituintes de prioridade maior encontram-se em lados opostos com relação à dupla ligação. Na configuração Z, ambos os substituintes de prioridade maior encontram-se do mesmo lado com relação à dupla ligação.

Os descritores isoméricos (R, S, E, e Z) indicam configurações de átomos e devem ser usados como definido na literatura. Onde um composto é exposto ou indicado como um isômero específico, o isômero alternativo e misturas dos isômeros também se encontram dentro do escopo do pedido. Processos sintéticos podem resultar numa mistura de isômeros geométricos e, então, é possível separar isômeros quiralmente estáveis por meio de várias técnicas incluindo cromatografia, e referidas técnicas são bem conhecidas da pessoa versada na arte. Altemativamente é possível usar vários processos sintéticos para influenciar se o isômero geométrico E ou Z foi produzido.

Em casos em que os compostos da invenção existem como os isômeros E e Z, a invenção inclui isômeros individuais e também misturas dos mesmos. Onde compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas estereoisoméricas, um estereoisômero em um par pode apresentar vantagens sobre o outro, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em determinados casos pode ser desejável usar, como um agente terapêutico, apenas um de um par de estereoisômeros. Assim, a invenção proporciona composições contendo um composto da fórmula (I) apresentando uma ou mais duplas ligações, sendo que pelo menos 55 % (p. ex., pelo menos 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % ou 95 %) do composto da fórmula (I) estão presentes como um isômero simples (p. ex., isômero (E) ou (Z)). Em uma concretização geral, 99 % ou mais (p. ex., substancialmente tudo) da quantidade total do composto da fórmula (I) podem estar presentes como um estereoisômero simples.

Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substitutições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo ^!H, ²H (D), e ³H (T). De maneira análoga, referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo respectivamente ¹²C, ¹³C e ¹⁴C e ¹⁶O e ¹⁸O.

Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em uma concretização da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos. Referidos compostos são preferidos para uso terapêutico. Em outra concretização, contudo, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo referidos radioisótopos podem ser úteis em um contexto diagnóstico.

Esteres, como ésteres de ácido carboxílico e acilóxi ésteres dos compostos de fórmula (I) portando um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são compreendidos pela fórmula (I). Em uma concretização da invenção, a fórmula (I) inclui em seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) portando um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em outra concretização da invenção, a fórmula (I) não inclui em seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) portando um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Exemplos de ésteres são compostos contendo o grupo -C(=O)OR, sendo que R é um substituinte de éster, por exemplo, um grupo Ci-7 alquila, um grupo C₃.₂o heterociclila (um grupo heterocíclico como definido acima, mas apresentando de 3 a 20 membros de anel), ou um grupo C₅.₂o arila (um grupo arila como definido acima, mas apresentando de 5 a 20 membros de anel), de preferência, um grupo Ci_₇ alquila. Exemplos particulares de grupos éster incluem, embora sem limitação, -C(=O)OCH₃. -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃, e -C(=O)OPh. Exemplos de grupos acilóxi (éster invertido) são representados por -OC(=O)R, sendo que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo Ci.₇ alquila, um grupo C₃.₂₀heterociclila, ou um grupo C₅.₂₀ arila, de preferência, um grupo Ci.₇ alquila. Exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, embora sem limitação, -OC(=O)CH₃ (acetóxi), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, e -OC(=O)CH₂Ph.

Também são compreendidas pela fórmula (I) quaisquer formas polimórficas dos compostos, solvatos (p. ex., hidratos), complexos (p. ex., complexos de inclusão ou clatratos com compostos, como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos, e pró-drogas dos compostos. Por “pró-drogas” compreende-se, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo a um composto biologicamente ativo da fórmula (I).

Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (p. ex., um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado dando a droga ativa. Referidos ésteres podem ser formados por meio de esterificação, por exemplo, de quaisquer dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto parental, com, onde apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto parental, seguido de desproteção se requerido.

Exemplos de referidos ésteres metabolicamente labeis incluem aqueles da fórmula -C(=O)OR sendo que R é:

Ci.₇alquila (p. ex., -me, -et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); Ci.₇aminoalquila (p. ex., aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila;

2-(4-morfolino)etil); e acilóxi-Ci.₇alquila (p. ex., aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; l-(l-metóxi-l-metil)etilcarboniloxietila; 1 -(benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila;

-isopropóxi-carboniloxietila; cicloexil-carboniloximetila;

-cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi-carboniloximetila;

-cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; 1 -(4-tetraidropiranilóxi)carboniloxietila;

(4-tetraidropiranil)carboniloximetila; e l-(4-tetraidropiranil)carboniloxietila).

Da mesma forma, algumas pró-drogas são ativadas enzimaticamente dando o composto ativo, ou um composto que, através de reação química adicional, dá o composto ativo (por exemplo, como na terapia com pró-droga de enzima antígeno-direcionada (ADEPT, antigen-directed enzyme pro-drug therapy), terapia com pró-droga de enzima gene-direcionada (GDEPT, gene-directed enzyme pro-drug therapy) e terapia com pró-droga de enzima ligante-direcionada (LIDEPT, ligand-directed enzyme pro-drug therapy) etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.

Deve-se considerar que referências a “derivados” incluem referências a formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas dos mesmos.

De acordo com um aspecto da invenção proporciona-se um composto como definido aqui ou um sal, tautômero, N-óxido ou solvato do mesmo.

De acordo com um aspecto adicional da invenção proporcionase um composto como definido aqui ou um sal ou solvato do mesmo.

Referências a compostos da fórmula (I) e (Ia) e subgrupos dos mesmos como definido aqui incluem em seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos.

Proteína tirosina quinases (PTK)

Os compostos da invenção descritos aqui inibem ou modulam a atividade de determinadas tirosina quinases, e, assim, os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia de estados de doença ou condições mediadas por aquelas tirosina quinases em particular FGFR.

FGFR

A família de fator de crescimento de fibroblastos (FGF, fibroblast growth factor) de receptores de proteína tirosina quinase (PTK) regula um conjunto diverso de funções fisiológicas incluindo mitogênese, regeneração de feridas, diferenciação celular e angiogênese, e desenvolvimento. Tanto o crescimento celular normal e o crescimento celular maligno, como também a proliferação são afetados por alterações nas concentrações locais de FGFs, moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos e também como fatores parácrinos. A sinalização de FGF autócrina pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônios esteróides a um estado independente de hormônio (Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).

FGFs e seus receptores são expressos em níveis incrementados em vários tecidos e linhas de células, e acredita-se que a superexpressão contribui para o fenótipo maligno. Adicionalmente, uma quantidade de oncogenes consiste de homólogos de genes que codificam receptores de fator de crescimento, e há um potencial para ativação aberrante de sinalização dependente de FGF no câncer pancreático humano (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44).

Os dois membros prototípicos são fator de crescimento de fibroblastos ácido (aFGF [acidic fibroblast growth factor) ou FGF1) e fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF [basic fibroblast growth factor) ou FGF2), e, até aqui identificou-se pelo menos vinte membros distintos da família FGF. A resposta celular a FGFs é transmitida via quatro tipos de receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) de proteína tirosina-quinase de transmembrana de alta afinidade enumerados de 1 a 4 (de FGFR1 a FGFR4). Mediante ligação do ligante, os receptores dimerizam e auto- ou trans-fosforilam radicais tirosina citoplasmáticos específicos para transmitir um sinal intracelular que, finalmente, regula efetores de fator de transcrição nuclear.

O rompimento da via FGFR1 podería afetar a proliferação de células de tumor porque esta quinase é ativada em muitos tipos de tumor adicionalmente a células endoteliais proliferantes. A superexpressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada com tumor sugeriu um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.

O receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 apresenta alta afinidade pelos fatores de crescimento de fibroblastos ácidos e/ou básicos, e também pelos ligantes de fator de crescimento de queratinócitos. O receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 também propaga os potentes efeitos osteogênicos de FGFs durante o crescimento e a diferenciação de osteoblastos. Mostrou-se que mutações no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2, levando a alterações funcionais complexas, induzem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), implicando em um papel importante da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada por ossificação prematura de sutura craniana, a maior parte dos casos é associada com mutações pontuais gerando ganho-de-função no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Adicionalmente, a seleção de mutação em pacientes com craniossinostose sindrômica indica que uma quantidade de mutações de FGFR2 recorrentes contribui por formas severas da síndrome de Pfeiffer (Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.

Diversas anormalidades severas no desenvolvimento esquelético humano, incluindo síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis girata, e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2. A maior parte dos casos, ou todos os casos de Síndrome de Pfeiffer (PS, Pfeiffer Syndrome} também são causados pela mutação de novo do gene de receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet, 75, 245-251), e mostrou-se recentemente que mutações no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 quebram uma das regras cardinais que determinam a especificidade do ligante. Ou seja, duas formas de recomposição mutantes do receptor de fator de crescimento de fibroblastos, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade de ligar-se a, e serem ativados por ligantes de FGF atípicos. Esta perda de especificidade de ligante leva a sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligante ectópico do receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 1453614541).

Aberrações genéticas do receptor tirosina quinase FGFR3, como translocações cromossômicas ou mutações pontuais, resultam em receptores FGFR3 constitutivamente ativos, expressos ectopicamente ou desregulados. Referidas anormalidades estão ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos e em carcinoma da bexiga, carcinoma de células escamosas oral, hepatocelular, e carcinomas cervicais (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rei. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Assim, inibidores de FGFR3 poderíam ser úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. FGFR3 também é superexpresso em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasivo. FGFR3 é frequentemente ativado por mutação no carcinoma urotelial (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Expressão incrementada foi associada com mutação (85 % de tumores mutantes apresentaram expressão de alto nível) mas também 42 % dos tumores sem mutação detectável apresentaram superexpressão, incluindo muitos tumores músculo-invasivos.

Assim, os compostos que inibem FGFR serão úteis para proporcionar um meio de impedir o crescimento ou induzir apoptose em tumores, particularmente por meio de inibição da angiogênese. Antecipa-se portanto que os compostos provarão serem úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos, como cânceres. Em particular, tumores com mutantes ativadores de receptores tirosina quinases ou regulagem positiva de receptores tirosina quinases podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas dos RTKs específicos aqui discutidos também podem achar particularmente benéfico o tratamento com inibidores de RTK.

A superexpressão de FGFR4 foi relacionada com um mau prognóstico tanto em carcinomas da próstata e da tireóide (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Adicionalmente, um polimorfismo de linha germinal (Gly388Arg) está associado com incidência incrementada de cânceres do pulmão, mama, colo e próstata (Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Adicionalmente, verificou-se que uma forma truncada de FGFR4 (incluindo o domínio de quinase) também está presente em 40 % dos tumores pituitários, mas não está presente no tecido normal. A superexpressão de FGFR4 foi observada em tumores de fígado, colo e pulmão (Desnoyers et al. (2008) Oncogene, 27; Ho et al. (2009) Journal of Hepatology, 50). Estes estudos descreveram [que] a objetivação da atividade de FGFR4 quinase ou seu ligante FGF 19 com um antagonista de anticorpo inibiu a proliferação e induziu apoptose em modelos de linhas de células. Ho et al mostraram que um terço dos pacientes com um polimorfismo comum no gene de FGFR4 expressou altos níveis de mRNA e estes tumores foram associados com altos níveis secretados do marcador de carcinoma hepatocelular alfa-fetoproteína.

Um estudo recente mostrou uma ligação entre expressão de FGFR1 e tumorigenicidade em carcinomas lobulares clássicos (CLC, Classic Lobular Carcinomas}. CLCs contribuem por de 10 a 15 % de todos os cânceres de mama e, em geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto se conserva a expressão do receptor de estrógeno. Uma amplificação gênica de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em ~50 % dos casos de CLC e isto mostrou ser ligado a uma expressão incrementada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de pequenas moléculas do receptor, apresentaram linhas de células que abrigam esta amplificação como sendo particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662.

Rabdomiossarcoma (RMS), o sarcoma de tecidos moles pediátrico mais comum resulta provavelmente da proliferação e diferenciação anormal durante a miogênese esquelética. FGFR1 é superexpresso em tumores de rabdomiossarcoma primário e está associado com hipometilação de uma ilha CpG a 5' e expressão anormal dos genes AKT1, NOG, e BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).

Condições fibróticas são um problema médico importante resultante da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, incluindo cirrose do fígado, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, e também o processo natural de regeneração de feridas. Os mecanismos da fibrose patológica não são completamente compreendidos, mas considera-se que resultam das ações de várias citocinas (incluindo fator de necrose de tumor (TNF, tumor necrosis factor), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF's, fibroblast growth factors), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, platelet derived growth factor) e fator de crescimento transformante beta (ΤθΡβ, transforming growth factor beta) envolvidas na proliferação de fibroblastos e na deposição de proteínas de matriz extracelular (incluindo colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e subsequente patologia.

Um número de estudos pré-clínicos demonstraram a regulagem positiva de fatores de crescimento de fibroblastos em modelos pré-clínicos de fibrose do pulmão (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Reportou-se que TGFpi e PDGF estariam envolvidos no processo fibrogênico (revisto por Atamas & White, 2003) e trabalho publicado adicional sugere [que] a elevação de FGF’s e consequente aumento da proliferação de fibroblastos pode ser em resposta a TGFpi elevado (Khalil, et al., 2005). A relevância terapêutica potencial desta via em condições fibróticas é sugerida pelo efeito clínico reportado da Pirfenidona (Arata, et al., 2005) na fibrose pulmonar idiopática (IPF, idiopathic pulmonar4 fibrosis).

A fibrose pulmonar idiopática (também referida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve formação de escaras no pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões são substituídos por tecido fibrótico, que se toma mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido de transferir oxigênio para a corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem falta de fôlego, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria, com aproximadamente 50 % de mortalidade após 5 anos.

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR, Vascular Endothelial Growth Factor)

Doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas de angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição do tecido por meio da proliferação invasiva de vasos sanguíneos. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman e Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).

A angiogênese é geralmente usada para descrever o desenvolvimento de vasos sanguíneos novos ou de substituição, ou neovascularização. E um processo normal fisiológico e necessário por meio do qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese não ocorre, em geral, na maior parte dos tecidos adultos normais, sendo exceções os sítios de ovulação, menstruações e regeneração de feridas. Muitas doenças, contudo, são caracterizadas por angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem a junta e destroem a cartilagem (Colville-Nash e Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). No diabetes (e em muitas doenças oftálmicas diferentes), vasos novos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares, e podem causar cegueira (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). O processo de aterosclerose tem sido ligado à angiogênese (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Verificou-se que o crescimento do tumor e a metástase são angiogênesedependentes (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66,181; Fidler e Ellis (1994), Cell, 79,185).

O reconhecimento do envolvimento da angiogênese em doenças importantes tem sido acompanhado de pesquisa para identificar e desenvolver inibidores de angiogênese. Estes inibidores são classificados geralmente em resposta a alvos distintos na cascata da angiogênese, como ativação de células endoteliais por meio de um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradativas; migração de células endoteliais; proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitos estágios, e tentativas estão em curso para descobrir e desenvolver compostos que atuam bloqueando a angiogênese nestes diversos estágios.

Há publicações que ensinam que inibidores de angiogênese, operando por diversos mecanismos, são benéficos em doenças, como câncer e metástase (O’Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), doenças oculares (Friedlander, et al. (1995) Science, 270,1500), artrite (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med, 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160,178) e hemangioma (Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst., 87, 293).

Receptores tirosina quinases (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que atravessam a membrana plasmática de células. Estas moléculas de transmembrana consistem caracteristicamente de um domínio de ligação de ligante extracelular conectado por meio de um segmento na membrana plasmática a um domínio de tirosina quinase intracelular. A ligação de ligante ao receptor resulta em estimulação da atividade de tirosina quinase associada com receptor que leva à fosforilação de radicais tirosina tanto no receptor e em outras proteínas intracelulares, levando a uma variedade de respostas celulares. Até aqui foram identificadas pelo menos dezenove subfamílias de RTK distintas, definidas pela homologia de sequências de aminoácidos.

O fato de crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), um polipeptídio, é mitogênico para células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também tem sido relacionado com angiogênese inapropriada (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). VEGFR(s) são proteínas tirosina quinases (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de radicais tirosina específicos em proteínas envolvidas na função celular, regulando com isso o crescimento celular, a sobrevida e a diferenciação. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996),

Curr. Opin.Immunol., 8(3), 394-401).

Estes receptores de PTK para VEGF foram identificados: VEGFR-1 (Flt-1) ; VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal (Mustonen, T. (1995), etal.,J. CellBiol., 129, 895-898).

Particularmente interessante é o VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana PTK expresso primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 por VEGF é uma etapa crítica na via de transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumor. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para células de tumor e também pode ser regulada por regulagem positiva em resposta a determinados estímulos. Um estímulo desse tipo é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é regulada por regulagem positiva tanto em tecidos de tumor e em tecidos hospedeiros associados. O ligante de VEGF ativa VEGFR-2 por meio de ligação com seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de radicais tirosina no domínio de quinase intracelular de VEGFR-2. O domínio de quinase opera transferindo um fosfato de ATP para os radicais tirosina, desta forma proporcionando sítios de ligação para proteínas de sinalização a jusante de VEGFR-2 levando, finalmente, à iniciação da angiogênese (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 310).

A inibição no sítio de ligação do domínio de quinase de VEGFR-2 podería bloquear a fosforilação de radicais tirosina e servir para romper a iniciação da angiogênese.

A angiogênese é um processo fisiológico de formação de vasos sanguíneos novos mediado por várias citocinas denominadas fatores angiogênicos. Embora seu papel patofisiológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado há mais de 3 décadas, mais recentemente reconheceu-se o incremento da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) e em outros distúrbios hematológicos malignas. Um nível incrementado de angiogênese foi documentado por vários métodos experimentais tanto na medula óssea e em nódulos linfáticos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na patofisiologia desta doença ainda reste por ser totalmente elucidado, dados exerimentais sugerem que diversos fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Mostrou-se também que marcadores biológicos da angiogênese seriam de relevância prognostica na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser benéficos para pacientes com leucemias, como CLL.

Para que uma massa de tumor ultrapasse um tamanho crítico, ela precisa desenvolver uma vasculatura associada. Propôs-se que a objetivação de uma vasculatura de tumor podería limitar a expansão do tumor e podería ser uma terapia útil para o câncer. Observações do crescimento de tumor indicaram que pequenas massas de tumor podem persistir em um tecido sem qualquer vasculatura tumor-específica. A interrupção do crescimento de tumores não-vascularizados foi atribuída aos efeitos da hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente identificou-se uma variedade de fatores próangiogênicos e anti-angiogênicos, e [que] levaram ao conceito da “alteração angiogênica, um processo em que o rompimento da relação normal de estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite vascularização autônoma. A alteração angiogênica parece ser determinada pelas mesmas alterações genéticas que impelem a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Diversos fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogênese. Mais predominantes entre estes são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), e angiogenina. Proteínas, como tromboespondina (Tsp-1), angiostatina, e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.

A inibição de VEGFR2, mas não de VEGFR1, rompe marcantemente a alteração angiogênica, angiogênese persistente, e crescimento inicial do tumor em um modelo de camundongo. Em tumores de estágio tardio, emergiu a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2, à medida em que tumores voltaram a crescer durante o tratamento após um período inicial de supressão do tumor. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente do VEGF e associada com indução mediada-por-hipoxia de outros fatores próangiogênicos, incluindo membros da família FGF. Estes outros sinais próangiogênicos estão implicados funcionalmente na revascularização e no crescimento renovado de tumores na fase de evasão, à medida que o bloqueio de FGF prejudica a progressão em face da inibição de VEGF. A inibição de VEGFR2, mas não de VEGFR1, rompeu marcantemente a alteração angiogênica, angiogênese persistente, e o crescimento inicial do tumor. Em tumores de estágio tardio emergiu resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2, à medida que tumores cresceram novamente durante o tratamento após um período inicial de supressão do tumor. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente do VEGF e associada com a indução mediada-com-hipoxia de outros fatores proangiogênicos, incluindo membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão implicados funcionalmente na revascularização e no crescimento renovado de tumores na fase de evasão, à medida que o bloqueio de FGF prejudica a progressão em face da inibição de VEGF.

Reportou-se previamente que um adenovirus armadilha [trap] de FGF liga e bloqueia vários ligantes da família de FGF, incluindo FGF1, FGF3, FGF7, e FGF 10, inibindo com isso efetivamente a angiogênese in vitro e in vivo. Efetivamente, a adição do tratamento com armadilha FGF na fase de crescimento renovado de um modelo de camundongo produziu uma diminuição significativa no crescimento de tumor, em comparação com o anti-VEGFR2 apenas. Esta diminuição da carga de tumor foi acompanhada de uma diminuição da angiogênese que foi observada como densidade diminuída dos vasos intratumorais.

Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 8395) fornecem evidência para a normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor de receptor tirosina quinase pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A lógica de usar AZD2171 baseou-se parcialmente em resultados mostrando uma diminuição da perfusão e da densidade dos vasos em um modelo de câncer de mama in vivo (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281—288). Adicionalmente, usando um modelo de glioma ortotópico identificou-se previamente [que] a janela de tempo ótima para fornecer anticorpo anti-VEGFR2 para se alcançar um efeito sinérgico com radiação. Durante a janela de normalização, houve oxigenação melhorada, cobertura incrementada de pericito, e regulagem positiva de angiopoietina-1 levando a uma diminuição da pressão intersticial e permeabilidade no interior do tumor (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553—563). A janela de normalização pode ser quantificada usando-se diagnóstico por imagem de ressonância magnética (MRI, magnetic resonance imaging) usando eco de gradiente de MRI, eco de rotação [spin echo}, e aumento de contraste para medir volume sanguíneo, tamanho relativo dos vasos, e permeabilidade vascular.

Os autores mostraram que a progressão mediante tratamento com AZD2171 foi associada com um aumento de CECs, SDF1, e FGF2, enquanto que a progressão após interrupções de droga correlacionou-se com aumentos das células progenitoras circulantes (CPCs, circulating progenitor cells') e níveis de FGF2 no plasma. O aumento dos níveis plasmáticos de SDF1 e FGF2 correlacionou-se com medições de MRI, demonstrou um aumento da densidade e tamanho relativos dos vasos. Assim, a determinação com MRI da normalização de vasos em combinação com

100 biomarcadores circulantes proporciona um meio efetivo para avaliar a resposta a agentes anti-angiogênicos.

PDGFR

Um tumor maligno é o produto da proliferação celular descontrolada. O crescimento celular é controlado por um balanço delicado entre fatores promotores de crescimento e inibidores de crescimento. No tecido normal, a produção e atividade destes fatores resultam em células diferenciadas crescerem de uma maneira controlada e regulada que mantenha a integridade e o funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou a este controle; o balanço natural é perturbado (via uma variedade de mecanismos) e não-regulado, ocorre crescimento celular aberrante. Um fator de crescimento importante no desenvolvimento do tumor é o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídios que sinalizam por meio de receptores tirosina quinase de superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares incluindo o crescimento, proliferação, e diferenciação. A expressão do PDGF foi demonstrada em uma quantidade de diferentes tumores sólidos incluindo glioblastomas e carcinomas da próstata. O inibidor de tirosina quinase mesilato de imatinibe, que tem o nome químico metanossulfonato de

4- [(4-metil-1 -piperazinil)metil] -N- [4-metil-3 - [[4-(3 -piridinil)-2ilpiridinil] amino]-fenil]benzamida, bloqueia a atividade da oncoproteína de Bcr-Abl e o receptor tirosina quinase de superfície celular c-Kit, e, assim, é aprovado para o tratamento de leucemia mielóide crônica e tumores estromais gastrintestinais. O mesilato de imatinibe também é um potente inibidor de PDGFR quinase e está sendo avaliado correntemente para o tratamento de leucemia mielomonocítica crônica e glioblastoma multiforme, com base em evidência, nestas doenças, de mutações ativadoras no PDGFR. Adicionalmente, o sorafenibe (BAY 43-9006) que tem o nome químico 4-(4(3-(4-cloro-3 (trifluorometil)fenil)ureído)fenóxi)-N2-metilpiridina-2

101 carboxamida, objetiva tanto a via de sinalização de Raf para inibir a proliferação celular e as cascatas de sinalização de VEGFR/PDGFR para inibir a angiogênese de tumor. O sorafenibe está sendo investigado para ο tratamento de uma quantidade de cânceres, incluindo câncer de fígado e câncer de rim.

Há condições que são dependentes da ativação de PDGFR, como síndrome hipereosinofílica. A ativação do PDGFR também está associada com outras malignidades, que incluem leucemia mielomonocítica crônica (CMML). Em outro distúrbio, dermatofibrosarcoma protuberans, um tumor de pele infiltrativo, uma translocação recíproca envolvendo o gene que codifica o ligante de PDGF-B, resulta em secreção constitutiva do ligante quimérico e ativação de receptor. O imatinibe que é um inibidor de PDGFR apresenta atividade contra todas estas três doenças.

Vantagens de um inibidor seletivo

O desenvolvimento de inibidores de FGFR quinase com uma perfil de seletividade diferenciado proporciona uma nova oportunidade de usar estes agentes objetivados em subgrupos de pacientes cuja doença é impelida pela desregulação de FGFR. Compostos que apresentam ação inibitória reduzida sobre quinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade de apresentar um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e, desta forma, permitem um tratamento mais efetivo destas indicações. Inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta estão associados com toxicidades, como hipertensão ou edema, respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitador da dose, podendo ser contraindicados em determinadas populações de pacientes e requer controle clínico.

Atividade biológica e usos terapêuticos

Os compostos da invenção, e seus subgrupos, apresentam atividade inibidora ou moduladora de receptor de fator de crescimento de

102 fibroblastos (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade inibidora ou moduladora de receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), e que serão úteis na prevenção ou no tratamento de estados de doença ou condições descritas aqui. Adicionalmente os compostos da invenção, e subgrupos dos mesmos, serão úteis na prevenção ou no tratamento de doenças ou condição mediada pelas quinases. Referências a prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição, como câncer, incluem em seu escopo o alívio ou a redução da incidência de câncer.

Como usado aqui, o termo modulação, como aplicado à atividade de uma quinase, destina-se a definir uma alteração do nível de atividade biológica da proteína quinase. Assim, a modulação compreende alterações fisiológicas que proporcionam um aumento ou diminuição da atividade relevante de proteína quinase. No caso indicado por último, a modulação pode ser descrita como inibição. A modulação pode ocorrer diretamente ou indiretamente, e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, incluindo, por exemplo, no nível da expressão gênica (incluindo, por exemplo, transcrição, tradução e/ou modificação póstradução), no nível de expressão de genes que codificam elementos reguladores que atuam diretamente ou indiretamente nos níveis da atividade quinase. Assim, modulação pode implicar em expressão elevada/suprimida ou em super- ou sub-expressão de uma quinase, incluindo amplificação de genes (i.e. múltiplas cópias de genes) e/ou expressão incrementada ou diminuída por um efeito transcricional, e também hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) proteína(s) quinase(s) (incluindo (des)ativação) por mutação/mutações. Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados correspondentemente.

Como usado aqui, o termo “mediado”, como usado, p. ex., em

103 conjunto com uma quinase como descrito aqui (e aplicado, por exemplo, a vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) destina-se a operar limitativamente de forma que vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções a que o termo é aplicado são aqueles em que a quinase desempenha um papel biológico. Em casos em que o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade de quinase (em em particular, níveis aberrantes de atividade de quinase, p. ex., superexpressão de quinase) não precisa ser necessariamente a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, considera-se que as doenças, estados ou condições mediadas por quinase incluem aqueles apresentando etiologias multifatoriais e progressões complexas em que a quinase em questão só é parcialmente removida. Em casos em que o termo é aplicado a tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela quinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado de doença ou condição mediada por uma quinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer tratamento ou droga para câncer.

Assim, por exemplo, considera-se que os compostos da invenção serão úteis no alívio ou na redução da incidência de câncer.

Mais particularmente, os compostos das fórmulas (I) e subgrupos dos mesmos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, compostos da invenção apresentam atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4, e em particular FGFRs selecionados dentre FGFR1, FGFR2 e FGFR3.

Compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados dentre FGFR1, FGFR2 e FGFR3, e também FGFR4.

104

Compostos preferidos da invenção são aqueles apresentando valores IC₅₀inferiores a 0,1 μΜ.

Compostos da invenção também apresentam atividade contra VEGFR.

Compostos da invenção também apresentam atividade contra PDGFR quinases. Em particular, os compostos são inibidores de PDGFR e, por exemplo, inibem PDGFR A e/ou PDGFR B.

Adicionalmente, muitos dos compostos da invenção apresentam seletividade pela FGFR 1, 2, e/ou 3 quinase, e/ou FGFR4 comparado com VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e referidos compostos representam uma concretização preferida da invenção. Em particular, os compostos apresentam seletividade por VEGFR2. Por exemplo, muitos compostos da invenção apresentam valores IC₅o contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou FGFR4 que se encontram entre um décimo e um centésimo da IC₅o contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Compostos particularmente preferidos da invenção apresentam pelo menos 10 vezes mais atividade contra, ou inibição de FGFR, em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente, os compostos da invenção apresentam pelo menos 100 vezes mais atividade contra, ou inibição de FGFR, em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando-se os métodos descritos aqui.

Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR quinases, os compostos serão úteis em proporcionar um meio de prevenir o crescimento ou de induzir apoptose de neoplasias, particularmente por meio de inibição da angiogênese. Antecipa-se adicionalmente que os compostos provarão sua utilidade no tratamento ou na prevenção de distúrbios proliferativos, como cânceres. Adicionalmente, os compostos da invenção poderíam ser úteis no tratamento de doenças em que há uma distúrbio de proliferação, apoptose ou

105 diferenciação.

Em particular, tumores com mutantes ativadores de VEGFR ou regulagem positiva de VEGFR e pacientes com níveis elevados de desidrogenase de lactato de soro podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes ativadores de qualquer uma das isoformas dos RTKs específicas discutidas aqui também podem ser particularmente beneficiados por meio de tratamento com os compostos da invenção. Por exemplo, a superexpressão de VEGFR em células de leucemia aguda em que o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Da mesma forma, tumores particulares com mutantes ativadores ou regulagem positiva ou superexpressão de qualquer uma das isoformas de FGFR, como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 podem ser particularmente sensíveis aos compostos da invenção e, assim, pacientes como discutido aqui, com referidos tumores particulares, também podem ser particularmente beneficiados por meio de tratamento com os compostos da invenção. Pode-se preferir que o tratamento esteja relacionado com, ou dirigido a uma forma mutada de um dos receptores tirosina quinases, como discutido aqui. O diagnóstico de tumores com referidas mutações podería ser realizado usandose técnicas conhecidas por uma pessoa versada na arte e como descrito aqui, como RTPCR e FISH.

Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, embora sem limitação, um carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, colo (p. ex., carcinomas coloretais, como adenocarcinoma do colo e adenoma do colo), rim, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo, adenocarcinoma, câncer do pulmão de pequenas células e carcinoma do pulmão de não pequenas células, esôfago, bexiga biliar, ovário, pâncreas p. ex., carcinoma pancreático exócrino, estômago, cérvice, endométrio, tireóide, próstata, ou pele, por exemplo, carcinoma de células escamosas; um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo, leucemia, leucemia

106 linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células peludas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireóide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo, fibrosarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoctantoma; câncer folicular da tireóide; ou sarcoma de Kaposi.

Determinados cânceres são resistentes ao tratamento com drogas particulares. Isto pode dever-se ao tipo do tumor ou pode ocorrer devido a tratamento com o composto. Com relação a isto, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomibe ou mieloma múltiplo refratário. De maneira análoga, referências a leucemia mielógena crônica incluem leucemia mielógena crônica sensível a imitanibe e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. De maneira análoga, leucemia mielógena aguda também é denominada leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda ou AML.

Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação celular anormal, seja pré-maligna ou estável, como doenças mieloproliferativas. Doenças mieloproliferativas (MPDs) são um grupo de doenças da medula óssea em que são produzidas células em excesso. Elas são relacionadas com, e podem evoluir a, síndrome mielodisplástica. Doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária.

107

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratamento de uma doença ou condição compreendendo crescimento celular anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento celular anormal em uma concretização é um câncer.

Adicionalmente, doenças linfoproliferativas de células T incluem aquelas derivadas de células assassinas naturais. O termo linfoma de células B inclui linfoma de células B grande difuso.

Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser usados para câncer gastrintestinal (também conhecido como câncer gástrico), p. ex., tumores estromais gastrintestinais. Câncer gastrintestinal refere-se a condições malignas do trato gastrintestinal, incluindo o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos, e ânus.

Um exemplo adicional de um tumor de origem mesenquimal é o sarcoma de Ewing.

Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratar uma doença ou condição compreendendo crescimento celular anormal, a doença ou condição compreendendo crescimento celular anormal em uma concretização é um câncer.

Subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, bexiga, cervical, da próstata e carcinomas da tireóide, cânceres do pulmão, mama, e colo.

Um subconjunto adicional de cânceres inclui mieloma múltiplo, bexiga, hepatocelular, carcinoma de células escamosas oral e carciomas cervicais.

Considera-se adicionalmente que o composto da invenção apresentando FGFR, como atividade inibidora de FGFR1, será particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC, Classic Lobular Carcinomas).

108

Como os compostos da invenção apresentam atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitários.

Em particular, os compostos da invenção, como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer da bexiga, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, e carcinoma de células escamosas oral.

Suconjuntos particulares de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer da bexiga, câncer cervical, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal e carcinomas da tireóide.

Em particular, os compostos da invenção são [] no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressando FGFR3), câncer de próstata (carcinomas da próstata refratários a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer de mama (em particular câncer de mama lobular).

Em particular, os compostos são úteis para o tratamento de carcinomas lobulares, como CLC (Carcinoma Lobular Clássico).

Como os compostos apresentam atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e bexiga.

Em particular os compostos são úteis para o tratamento de translocação t(4;14) positiva [para] mieloma múltiplo.

Como os compostos apresentam atividade contra FGFR2 eles serão úteis no tratamento de câncer endometrial, ovariano, gástrico e colorretal. FGFR2 também é superexpresso no câncer ovariano epitelial, portanto, os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento de câncer ovariano, como câncer ovariano epitelial.

109

Compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo de VEGFR2 (p. ex., Avastina).

Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Anticorpos e inibidores de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireóide e de células renais, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireóide e de células renais resistentes a VEGFR2.

Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um dou mais FGFRs selecionados dentre FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados dentre FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.

Se um câncer particular é ou não um que é sensível à inibição de FGFR, VEGFR ou PDGFR [a] sinalização pode ser determinada por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por meio de um método apresentado na seção intitulada “Métodos de diagnóstico”.

Considera-se adicionalmente que os compostos da invenção, e em particular aqueles compostos apresentando atividade inibidora de FGFR, VEGFR ou PDGFR, serão particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de cânceres de um tipo associado com, ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, VEGFR ou PDGFR, por exemplo, os cânceres referidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.

Verificou-se que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induz apoptose com outro agente que atua via um mecanismo diferente para regular o crescimento celular, tratando assim duas das particularidades características do desenvolvimento do câncer. Exemplos de referidas combinações são apresentadas abaixo.

Considera-se também que os compostos da invenção serão

110 úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação, como diebetes melito de tipo II ou não-dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma na cabeça, acidente vascular, epilepsia, doenças neurodegenerativas, como mal de Alzheimer, doença de neurônios motores, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick, por exemplo, doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.

Um subgrupo de estados de doença e condições em que se considera que os compostos da invenção serão úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e regeneração de feridas.

FGFR, VEGFR e PDGFR também são conhecidos por desempenharem um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e, portanto, os compostos da invenção também poderíam ser úteis no tratamento das seguintes doenças diferentes de câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, diabetes melito autoimune, reações de hipersensibilidade eczema, asma, COPD, rinite, e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, doença de Alzheimer, demência relacionada com AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartos miocárdicos associados com lesão isquêmica, acidente vascular e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado relacionadas com o álcool ou induzidas por toxinas, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças do rim e dor de cancer.

111

Adicionalmente, mutações de FGFR2 estão associadas com diversas anormalidades severas no desenvolvimento esquelético humano e, assim, os compostos da invenção poderíam ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esquelético humano, incluindo ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), sindrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome de cutis gyrate de Beare-Stevenson, e síndrome de Pfeiffer.

Considera-se adicionalmente que o composto da invenção apresentando atividade inibidora de FGFR, como FGFR2 ou FGFR3, será particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças esqueléticas. Doenças esqueléticas particulares são a acondroplasia ou o nanismo tanatofórico (também conhecido como displasia tanatofórica).

Considera-se adicionalmente que o composto da invenção apresentando atividade inibidora de FGFR, como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, serão particularmente úteis no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. Condições fibróticas em que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de incluem doenças que apresentam deposição anormal ou excessiva do tecido fibroso, por exemplo, na cirrose do fígado, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, e também o processo natural de regeneração de feridas. Em particular, os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de fibrose do pulmão, em particular na fibrose pulmonar idiopática.

A superexpressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada com tumor também foi sugerida como um possuindo um papel para compostos da invenção na prevenção e interrupção da iniciação da angiogênese do tumor. Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias, como CLL, doenças oculares, como degeneração macular relacionada com a idade, em particular a

112 forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas, como retinopatia da pré-maturidade (ROP, retinophaty of prematurity) e retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.

Como compostos da invenção inibem PDGFR eles também podem ser úteis no tratamento de uma quantidade de tipos de tumor e leucemia incluindo glioblastomas, como glioblastoma multiforme, carcinomas da próstata, tumores estromais gastrintestinais, câncer de fígado, câncer de rim, leucemia mielóide crônica, leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e também síndrome hipereosinofílica, um raro distúrbio hematológico proliferativo e dermatofibrosarcoma protuberans, um tumor de pele infiltrativo.

A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando-se os ensaios apresentados nos exemplos abaixo, e o nível de atividade apresentado por um dado composto pode ser definido em termos do valor de IC₅₀. Compostos preferidos da presente invenção are compostos apresentando um valor IC₅₀inferior a 1 μΜ, mais preferivelmente, inferior a 0,1 μΜ.

A invenção proporciona compostos que apresentam atividade inibidora ou moduldora de FGFR, e que se consideram úteis na prevenção ou no tratamento de estados de doença ou condições mediados por FGFR quinases.

Em uma concretização, proporciona-se um composto como definido aqui para uso na terapia. Em uma concretização adicional, proporciona-se um composto como definido aqui para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase.

Assim, por exemplo, considera-se que os compostos da invenção serão úteis no alívio ou na redução da incidência de câncer. Portanto, em uma concretização adicional, proporciona-se um composto como

113 definido aqui para uso na profilaxia ou tratamento de câncer.

Assim, em um aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, o composto apresentando a fórmula (I) como definido aqui.

Em uma concretização, proporciona-se o uso de um composto como definido aqui para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição como descrito aqui.

Em uma concretização adicional, proporciona-se o uso de um composto como definido aqui para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de câncer.

Assim, a invenção proporciona inter alia'.

Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, sendo que referido método compreende administrar a um sujeito que disto necessita um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Em uma concretização, proporciona-se um método para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição como descrito aqui, sendo que referido método compreende administrar a um sujeito que disto necessita um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Em uma concretização adicional, proporciona-se um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, sendo que referido método compreende administrar a um sujeito que disto necessita um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado de doença ou condição mediada por uma FGFR quinase, sendo que referido método compreende administrar a um sujeito que disto necessita um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Um método de inibir uma FGFR quinase, sendo que referido

114 método compreende contactar a quinase com um composto inibidor de quinase da fórmula (I) como definido aqui.

Um método de modular um processo celular (por exemplo, divisão celular) por meio da inibição da atividade de uma FGFR quinase usando um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Um composto de fórmula (I) como definido aqui para uso como um modulador de um processo celular (por exemplo, divisão celular) por meio da inibição da atividade de uma FGFR quinase.

Um composto de fórmula (I) como definido aqui para uso como um modulador (p. ex., inibidor) de FGFR.

O uso de um composto de fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de uma droga para modulação (p. ex., inibição) da atividade de FGFR.

Uso de um composto de fórmula (I) como definido aqui na fabricação de uma droga para modular um processo celular (por exemplo, divisão celular) por meio da inibição da atividade de uma FGFR quinase.

O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou a tratamento de uma doença ou condição caracterizada por regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou o tratamento de um câncer, sendo que o câncer é um que é caracterizado pela regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4).

O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou o tratamento de câncer em um paciente selecionado de um sub-população apresentando aberrações genéticas de FGFR3 quinase.

O uso de um composto da fórmula (I) como definido aqui para

115 a fabricação de uma droga para a profilaxia ou o tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como fazendo parte de uma sub-população apresentando aberrações genéticas de FGFR3 quinase.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de uma doença ou condição caracterizada pela regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), sendo que o método compreende administrar um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizada pela regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), sendo que o método compreende administrar um composto da fórmula (I) como definido aqui.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou aliviar ou reduzida incidência de câncer em um paciente que sofre de, ou que é suspeito de sofrer de câncer; sendo que referido método compreende (i) submeter um paciente a um teste diagnóstico para determinar se o paciente apresenta aberrações genéticas do gene FGFR3; e (ii) onde o paciente não apresenta a referida variante, administrando-se em seguida ao paciente um composto da fórmula (I) como definido aqui apresentando atividade inibidora de FGFR3 quinase.

Um método para a profilaxia ou o tratamento de (ou o alívio ou a redução da incidência de) um estado de doença ou condição caracterizada pela regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); sendo que referido método compreende (i) submetendo-se um paciente a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico da regulagem positiva de uma FGFR quinase (p. ex., FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste diagnóstico é indicativo de regulagem positiva da FGFR quinase, em seguida administrando ao paciente um composto da fórmula (I) como definido aqui apresentando atividade inibidora de FGFR quinase.

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Quinases mutadas

Mutações de quinase resistentes a drogas podem surgir em populações de pacientes tratados com inibidores de inibidores. Estas ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se ligam a, ou interagem com, o inibidor particular usado na terapia. Referidas mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor em ligar-se e inibira a quinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos radicais de aminoácidos que interagem com o inibidor ou que são importantes para suportar a ligação de referido inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma quinase-alvo sem requerer a interação com o radical de aminoácido mutado provavelemente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor efetivo da enzima (Carter et al (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116).

Um estudo em amostras de pacientes com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Serl67Pro no éxon Ilia e uma mutação de sítio de recomposição 940-2A-G no éxon IIIc. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras de linha germinal que causam síndromes de craniosinotose e foram observadas em 13 % dos tecidos de câncer gástrico primário estudados. Adicionalmente, mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5 % das amostras de pacientes testadas, e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um mau diagnóstico neste grupo de pacientes (Jang et. al. (2001) Cancer Research 61 3541-3543.

Há mutações que foram observadas em PDGFR em pacientes tratados com imatinibe, em particular a mutação T674I. A importância clínica destas mutações pode crescer consideravelmente, pois hoje em dia parece que representam o mecanismo primário de resistência a inibidores de src/Abl em pacientes.

Adicionalmente, há translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observadas em FGFR que dão origem a estados biológicos de ganho-de-função, superexpressos, ou constitutivamente ativos.

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Portanto, os compostos da invenção poderíam ser usados particularmente em relação a cânceres que expressam um alvo molecular mutado, como FGFR ou PDGFR, incluindo PDGFR-beta e PDGFR-alpha, em particular a mutação T674I de PDGFR. O diagnóstico de tumores com referidas mutações podería ser realizado usando-se técnicas conhecidas por uma pessoa versada na arte e como descrito aqui, como RTPCR e FISH.

Sugeriu-se que mutações de um radical treonina conservado no sítio de ligação de ATP do FGFR poderíam resultar em resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado para uma metionina em FGFR1, o que corresponde a mutações previamente reportadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que mostraram conferir resistência a inibidores seletivos. Dados de ensaio para FGFR1 V561M mostraram que esta mutação conferiu resistência a um inibidor de tirosina quinase, em comparação com aquela do tipo selvagem.

Vantagens das composições da invenção

Os compostos da fórmula (I) apresentam uma quantidade de vantagens sobre compostos do estado da técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades fisicoquímicas e ADMET vantajosa relativamente a compostos do estado da técnica. Em particular, muitos dos compostos de fórmula (I) apresentam reduzida ligação de HERG, melhor perfil de P450, melhor estabilidade metabólica (por exemplo, como determinado com microssomas de fígado de camundongo) e/ou melhor solubilidade. Os compostos da invenção também apresentam propriedades biológicas e farmacocinéticas vantajosas, como potência celular incrementada, seletividade incrementada in vitro ou em células sobre quinases relacionadas, apresentam biodisponibilidade oral (exposição oral ou AUC), e/ou eliminação benéfica (p. ex., baixa eliminação). Os compostos de fórmula (I) são potencialmente menos tóxicos do que compostos do estado da técnica. Muitos dos compostos

118 de fórmula (I) apresentam um reduzida toxicidade e, portanto, uma maior janela terapêutica.

Potencialmente as composições da invenção apresentan propriedades fisicoquímicas vantajosas para exposição oral.

A composição como definida aqui deveria apresentar biodisponibilidade oral melhorada relativamente a compostos do estado da técnica. A biodisponibilidade oral pode ser definida como a relação (F) da exposição plasmática de um composto quando dosado pela via oral, com a exposição plasmática do composto quando dosado pela via intravenosa (i.v.), expressa como um percentual.

Composições apresentando uma biodisponibilidade oral (valor F) acima de 30 %, mais preferivelmente, acima de 40 %, são particularmente vantajosos pelo fato de que podem ser administrados oralmente ao invés de, ou também, por administração parenteral.

Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) são mais potentes e mais seletivos em suas atividades contra diferentes quinases, e também demonstram seletividade incrementada para, e potência contra, FGFR quinases (p. ex., FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4). Os compostos de fórmula (I) são particularmente potentes em inibir FGFR in vitro e em células. A IC₅o para o composto de fórmula (I) contra as enzimas de FGFR isoladas em um ensaio radiométrico in vitro e em células pode ser determinada usando-se os ensaios descritos aqui. Os compostos demonstram atividade celular incrementada em ensaios de proliferação e clonogênicos e/ou potência em ensaios mecanísticos à base de células, por exemplo, um que mede a fosforilação de ERK1/2 induzida por FGF, a um substrato a jusante do FGFR. Isto indica atividade anticâncer incrementada contra uma ampla faixa de linhas de células leucêmicas (p. ex., mieloma múltiplo) e tumores sólidos.

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Adicionalmente, os compostos apresentam seletividade contra as quinases VEGFR2 e/ou PDGFR estreitamente relacionadas. Portanto, os compostos apresentam atividade diminuída contra VEGFR2 e/ou PDGFR. Em particular, os compostos apresentam uma diferença de aproximadamente >10 vezes na potência contra VEGFR2.

Muitos dos compostos de fórmula (I) são vantajosos relativamente a compostos do estado da técnica pelo fato de que eles apresentam diferentes suscetibilidades a enzimas P450. Por exemplo, os compostos preferidos de fórmula (I) apresentam valores de IC₅₀ maiores que 10 μΜ contra cada uma das enzimas P450 do citocromo 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6.

Adicionalmente, muitos compostos da invenção também são vantajosos relativamente a compostos do estado da técnica pelo fato de que apresentam melhoramentos com relação ao metabolismo da droga e propriedades farmacocinéticas. Em particular, muitos dos compostos da invenção apresentam reduzida ligação de proteína no plasma e/ou melhor estabilidade metabólica em microssomos de fígado de camundongo. Adicionalmente, muitos dos compostos da invenção apresentam solubilidade melhorada em solução aquosa e melhores propriedades fisicoquímicas, p. ex., um menor logD. Estas particularidades poderíam conferir a vantagem de apresentarem mais droga livre disponível na circulação plasmática de modo a atingir o sítio de ação apropriado para exercer seu efeito terapêutico. A fração livre incrementada para exercer ação farmacológica em tumores leva potencialmente a eficácia aperfeiçoada que, com isto, permite administrar dosagens reduzidas. Assim, os compostos de fórmula (I) deveríam apresentar reduzidas exigências de dosagens e deveríam ser formuladas e administradas mais facilmente.

hERG

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No final dos anos 1990, uma quantidade de drogas, aprovadas pelo FDA dos E.U.A., teve que ser retirada do comércio nos E.U.A. quando se descobriu que estavam implicadas em mortes causadas por mau funcionamento cardíaco. Verificou-se subsequentemente que um efeito colateral destas drogas foi o desenvolvimento de arritmias causadas pelo bloqueio de canais de hERG em células do coração. O canal de hERG é um de uma família de canais de íons de potássio, sendo que o primeiro membro foi identificado no final dos anos de 1980 em uma mosca-das-frutas Drosophila melanogaster mutante (ver Jan, L.Y. e Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). As propriedades biofísicas do canal de íon de potássio de hERG são descritas por Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., e Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel [Uma ligação mecanística entre uma arritmia cardíaca herdada e uma adquirida: hERG codifica o canal de potássio Ikr] Cell, 81:299-307, e Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., e Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the VoltageGated Potassium Channel Family [HERG, um retificador interno humano na família de canal de potássio voltagem-direcionada] Science, 269:92-95.

A eliminação da atividade bloqueadora de hERG permanece uma consideração importante no desenvolvimento de qualquer nova droga. Verificou-se que muitos compostos da fórmula (I) apresentam baixa atividade de hERG e uma boa separação entre atividade inibidora de FGFR e atividade de hERG.

Um método para a medição da atividade de hERG é o método de eletrofisiologia de patch clamp. Métodos alternativos para a medição da atividade funcional de hERG incluem ensaios de ligação de hERG, que podem usar membranas comercialmente obteníveis isoladas de células

121 expressando de forma estável o canal de hERG, ou linhas de células comercialmente obteníveis expressando o canal de hERG.

Os compostos preferidos de fórmula (I) apresentam baixa atividade bloqueadora de canal de íons de hERG. Compostos preferidos da fórmula (I) apresentam valores de IC₅₀ médios contra hERG que são maiores que 30 vezes, ou maiores que 40 vezes, ou maiores que 50 vezes os valores de IC₅o dos compostos em ensaios de proliferação celular. Compostos preferidos da fórmula (I) apresentam valores de IC₅o médios contra hERG que são maiores que 5 μΜ, mais particularmente maiores que 10 μΜ, e mais preferivelmente, maiores que 15 μΜ. Alguns compostos da invenção apresentam valores de IC₅₀ médios contra hERG que são maiores que 30 μΜ ou apresentam % de inibição representativo de uma tal IC₅o a concentrações de 1, 3, 10 ou 30 μΜ.

Formulações farmacêuticas

Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica (p. ex., formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tamponantes, estabilizadores, conservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis ou outros materiais bem conhecidos por aqueles versados na arte e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.

Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas, como definido acima, e métodos de preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto ativo, como definido acima, em conjunto com um ou mais veículos, excipientes, tamponadores, adjuvantes, estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais, como descrito aqui.

O termo “farmaceuticamente aceitável” como usado aqui

122 refere-se a compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo da avaliação médica abalizada, vantajosas para uso em contato com os tecidos de um sujeito (p. ex., humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável. Cada veículo, excipiente, etc. também precisa ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (I) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, E.U.A.

Assim, em um aspecto adicional, a invenção proporciona compostos da fórmula (I) e subgrupos dos mesmos como definido aqui na forma de composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas podem ser em qualquer formar vantajosa para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intra-vaginal, ou transdérmica. Onde as composições se destinam à administração parenteral, elas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para fornecimento direto em um tecido ou órgão-alvo por meio de injeção, infusão ou outros meio de fornecimento. O fornecimento pode ser por meio de injeção de bolus, infusão de curto prazo ou infusão de longo prazo e pode ser via fornecimento passivo ou através do uso de uma bomba de infusão vantajosa.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem contêm anti-oxidantes, tamponadores, bacteriostáticos, co-solventes, misturas de solventes orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsificantes (para formar e estabilizar formulações de emulsão), componentes de liposomas para formando liposomas, polímeros gelificáveis

123 para formar géis poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, inter alia, estabilizar o ingrediente ativo em uma forma solúvel e tomar a formulação isotônica com o sangue do recipiente desejado. Formulações farmacêuticas para administração parenteral também podem apresentar a forma de suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, vol. 21(2), p. 201-230).

Liposomas são vesículas esféricas fechadas constituídas de membranas exteriores lipídicas de camada dupla e um núcleo aquoso interno e com um diâmetro global de <100 pm. Dependendo do nível de hidrofobicidade, drogas moderadamente hidrofóbicas podem ser solubilizadas com liposomas se a droga se tomar encapsulada ou intercalada no interior do liposoma. Drogas hidrofóbicas também podem ser solubilizadas por liposomas se a molécula de droga se tomar uma parte integral da membrana lipídica de camada dupla, e, neste caso, a droga hidrofóbica é dissolvida na porção lipídica da camada dupla lipídica.

As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas seladas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso.

A formulação farmacêutica pode ser preparada por meio de liofilização de um composto de fórmula (I), ou subgrupos do mesmo. Liofilização refere-se ao procedimento de secar uma composição por congelamento. Portanto, secagem por congelamento e liofilização são usados aqui como sinônimos.

Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e tabletes estéreis.

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Composições farmacêuticas da presente invenção para injeção parenteral também podem compreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, e também pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquosos vantajosos incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e análogos), carboximetilcelulose e misturas vantajosas dos mesmos, óleos vegetais (como óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, por meio da manutenção do tamanho de partículas requerido, no caso de dispersões, e por meio do uso de tensoativos.

As composições da presente invenção também podem conter adjuvantes, como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol ascórbico, e análogos. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, como açúcares, cloreto de sódio, e análogos. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser proporcionada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em uma concretização preferida da invenção, a composição farmacêutica encontra-se em uma forma vantajosa para administração i.v., por exemplo, por meio de injeção ou infusão. Para administração intravenosa, a solução pode ser dosada tal qual, ou pode ser injetada em uma bolsa de infusão (contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, como 0,9 % de solução salina ou 5 % de dextrose), antes da administração.

Em outra concretização preferida, a composição farmacêutica encontra-se em uma forma vantajosa para administração subcutânea (s.c.).

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Formas de dosagem farmacêuticas vantajosas para administração oral incluem tabletes, cápsulas, microcápsulas, pílulas, losangos, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, tabletes sublinguais, wafers ou adesivos e adesivos bucais.

Assim, composições de tabletes podem conter uma dosagem unitária de composto ativo em conjunto com um veículo ou diluente inerte, como um açúcar ou álcool de açúcar, p. ex.; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente não derivado de açúcar, como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou celulose ou derivado da mesma, como metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos, como amido de milho. Tabletes também podem conter referidos ingredientes convencionais como agentes de ligação e de granulação, como polivinilpirrolidona, desintegrantes (p. ex., polímeros reticulados intumescíveis, como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (p. ex., estearatos), conservantes (p. ex., parabenos), antioxidantes (p. ex., BHT), agentes tamponadores (por exemplo, tamponadores de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes, como misturas de citrato/bicarbonato. Referidos excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos detalhadamente aqui.

Formulações de cápsulas podem ser da variedade de gelatina dura ou de gelatina mole e podem conter o componente ativo em forma sólida, semissólida ou líquida. Cápsulas de gelatina podem ser formadas de gelatina animal ou seus equivalentes derivados sintéticos ou de plantas.

As formas de dosagem sólidas (p. ex.; tabletes, cápsulas etc.) podem ser revestidas ou não-revestidas, mas apresentam tipicamente um revestimento, por exemplo, um revestimento de película protetora (p. ex., uma cera ou verniz) ou um revestimento controlador de liberação. O revestimento (p. ex., um polímero de tipo Eudragit ™) pode ser projetado para liberar o componente ativo em um local desejado dentro do trato

126 gastrintestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de forma a degradar-se em determinadas condições de pH dentro do trato gastrintestinal, liberando com isso, seletivamente, o composto no estômago ou no íleo ou duodeno.

Em lugar de, ou adicionalmente a, um revestimento, a droga pode ser apresentada em uma matriz sólida compreendendo um agente controlador de liberação, por exemplo, um agente retardador de liberação que pode ser adaptado para liberar seletivamente o composto em condições de acidez ou alcalinidade variáveis no trato gastrintestinal. Altemativamente, o material de matriz ou revestimento retardador de liberação pode apresentar a forma de um polímero erodível (p. ex., um anidrido de anidrido maleico) que é substancialmente erodido continuamente à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrintestinal. Como uma alternativa, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de fornecimento que proporciona controle osmótico da liberação do composto. A liberação osmótica e outras formulações de liberação retardada ou sustentada podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na arte.

As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 %, de preferência, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 %, de ingrediente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem encontrar-se, por exemplo, em forma de dosagem unitária, como em forma de ampolas, frascos, supositórios, drágeas, tabletes ou cápsulas.

Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas combinando-se o ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejado granulando-se a mistura resultante, e processando-se a mistura, se desejado ou necessária, após a adição de excipientes apropriados, em tabletes, núcleos de drágeas ou cápsulas. Também é possível incorporar os mesmos nos veículos plásticos que permitem que os ingredientes ativos se difundam ou sejam

127 liberados em quantidades medidas.

Os compostos da invenção também podem ser formulados como dispersões sólidas. Dispersões sólidas são fases dispersas extremamente finas homogêneas de dois ou mais sólidos. Soluções sólidas (sistemas molecularmente dispersos), um tipo de dispersão de sólidos, são bem conhecidas para uso na tecnologia farmacêutica (ver (Chiou e Riegelman (1971), J. Pharm. Sei., 60, 1281-1300) e são úteis no incremento das taxas de dissolução e no incremento da biodisponibilidade de drogas fracamente solúveis em água.

Esta invenção também proporciona formas de dosagem sólidas compreendendo a solução sólida descrita acima. Formas de dosagem sólidas incluem tabletes, cápsulas e tabletes mascáveis. Excipientes conhecidos podem ser combinados com a solução sólida para proporcionar a desejada forma de dosagem. Por exemplo, uma cápsula pode conter a solução sólida combinada com (a) um desintegrante e um lubrificante, ou (b) um desintegrante, um lubrificante e um tensoativo. Um tablete pode conter a solução sólida combinada com pelo menos um desintegrante, um lubrificante, um tensoativo, e um deslizante. O tablete mascável pode conter a solução sólida misturad com um agente avolumador, um lubrificante, e, se desejado, um agente edulcorante adicional (como um adoçante artificial), e aromas vantajosos.

As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em “carteias para paciente” contendo um curso inteiro de tratamento em uma única embalagem, usualmente uma embalagem de bolhas. Packs para pacientes apresentam uma vantagem relativamente a prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide o suprimento de um farmacêutico para um paciente a partir de um suprimento volumétrico, pelo fato de que o paciente sempre tem acesso ao inserto da embalagem contido na carteia do paciente, normalmente faltante em prescrições para pacientes. A inclusão de um inserto

128 de embalagem provou melhorar a adesividade do paciente com as instruções do médico.

Composições para uso tópico incluem unguentos, cremes, sprays, adesivos, géis, gotas líquidas e insertos (por exemplo, insertos intraoculares). Referidas composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.

Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados a partir de um material moldado ceroso ou moldável contendo o composto ativo.

Composições para administração por inalação podem apresentar a forma de composições de pó inalável ou sprays líquidos ou em pó, e podem ser administradas de forma convencional usando-se dispositivos para inalação de pó ou dispositivos dispensadores de aerossol. Referidos dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó compreendem tipicamente o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte, como lactose.

Os compostos da fórmula (I) serão geralmente apresentados em forma de dosagem unitária e, assim, conterá tipicamente suficiente composto para proporcionar um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, p. ex., de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desta faixa, subfaixas particulares do composto são de 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais usualmente de 10 miligramas a 1 grama, p. ex., de 50 miligramas a 500 miligramas), ou de 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, de 1 micrograma a 10 miligramas, p. ex., de 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).

Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1

129 grama, por exemplo, de 50 miligramas a 1 grama, p. ex., de 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.

O composto ativo será administrado a um paciente que disto necessita (por exemplo, um paciente humano ou animal) numa quantidade suficiente para se obter o efeito terapêutico desejado.

A pessoa versada na arte certamente terá a capacidade de selecionar as quantidades apropriadas de ingredientes para uso nas formulações. Por exemplo, tabletes e cápsulas contêm tipicamente de 0 a 20 % de desintegrantes, de 0 a 5 % de lubrificantes, de 0 a 5 % de auxiliares de fluxo e/ou de 0 a 100 % de cargas/ ou agentes volumétricos (dependendo da dose da droga). Eles também podem conter de 0 a 10 % de ligantes poliméricos, de 0 a 5 % de antioxidantes, de 0 a 5 % de pigmentos. Tabletes de liberação lenta poderíam conter adicionalmente de 0 a 100 % de polímeros (dependendo da dose). Os revestimentos de película do tablete ou cápsula contêm tipicamente de 0 a 10 % de polímeros, de 0 a 3 % de pigmentos, e/ou de 0 a 2 % de plastificantes.

Formulações parenterais contêm tipicamente de 0 a 20 % de tamponadores, de 0 a 50 % de cossolventes, e/ou de 0 a 100 % de água para injeção (WFI [water for injection}) (dependendo da dose e, se desejado, secado). Formulações para depósitos intramusculares também podem conter de 0 a 100 % de óleos.

Exemplos de formulações farmacêuticas (i) Formulação de tablete

Uma composição de tablete contendo um composto da fórmula (I) é preparada misturando-se 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo-se para formar um tablete de maneira conhecida.

(ii) Formulação de cápsula

Uma formulação de cápsula é preparada misturando-se 100 mg

130 de um composto da fórmula (I) com 100 mg de lactose e enchendo-se a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opacas convencionais.

(iii) Formulação injetável I

Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada dissolvendo-se um composto da fórmula (I) (p. ex., em uma forma de sal) em água contendo 10 % de propileno glicol dando uma concentração de composto ativo de 1,5 % em peso. A solução é então esterilizada por meio de filtração, enchida em uma ampola e fechada hermeticamente.

(iv) Formulação para injetáveis II

Uma composição parenteral para injeção é preparada dissolvendo-se em água um composto da fórmula (I) (p. ex., em forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), filtrando-se de forma estéril a solução e enchendo-se em ampolas ou frascos seláveis de 1 ml.

v) Formulação injetável III

Uma formulação para fornecimento i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada dissolvendo-se o composto de fórmula (I) (p. ex., em uma forma de sal) em água a 20 mg/ml. O frasco é então fechado hermeticamente e esterilizado por meio de autoclavagem.

vi) Formulação injetável IV

Um formulação para fornecimento i.v. por injeção ou infusão pode ser preparada dissolvendo-se o composto de fórmula (I) (p. ex., em uma forma de sal) em água contendo um tamponador (p. ex., 0,2 M de acetato pH 4,6) a 20 mg/ml. O frasco é então fechado hermeticamente e esterilizado por meio de autoclavagem.

(vii) Formulação para injeção subcutânea

Uma composição para administração subcutânea é preparada misturando-se um composto da fórmula (I) com óleo de milho de classe farmacêutica dando uma concentração de 5 mg/ml. A composição é

131 esterilizada e enchida em um recipiente vantajoso.

viii) Formulação liofílizada

Frações de composto de fórmula (I) formulado são colocadas em frascos de 50 ml e liofilizados. Durante a liofilização, as composições são congeladas usando-se um protocolo de congelamento de uma etapa a (-45 °C). A temperatura é elevada a -10°C para recozimento, depois reduzida para congelamento a -45°C, seguido de secagem primária a +25°C durante aproximadamente 3400 minutos, seguido de uma secagem secundária com etapas incrementadas se a temperatura for de até 50°C. A pressão durante a secagem primária e secundária é ajustada a 80 mililitros.

Métodos de tratamento

Considera-se que os compostos da fórmula (I) e subgrupos dos mesmos, como definido aqui, serão úteis na profilaxia ou tratamento de uma compreende de estados de doença ou condições mediadas por FGFR. Exemplos de referidos estados de doença e condições são apresentados acima.

Os compostos são geralmente administrados a um sujeito que necessita de referida administração, por exemplo, um paciente humano ou animal, de preferência, um humano.

Os compostos serão administrados tipicamente em quantidades que são terapeuticamente ou profilaticamente úteis e que geralmente são nãotóxicos.

No entanto, em determinadas situações (por exemplo, no caso de doenças que impõem risco à vida), os benefícios da administração de um composto da fórmula (I) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos colaterais, sendo que neste caso pode-se considerar desejável administrar compostos em quantidades que são associadas com um grau de toxicidade.

Os compostos podem ser administrados ao longo de um prazo prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser

132 administrados apenas durante um curto período. Altemativamente, eles podem ser administrados de uma maneira pulsada ou contínua.

Uma dose diária típica do composto de fórmula (I) pode encontrar-se na faixa de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente de 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e, mais usualmente, de 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma (p. ex., de 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente de 1 micrograma por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo, de 1 micrograma a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporal, embora seja possível administrar doses maiores ou menores onde requerido. O composto da fórmula (I) pode ser administrado numa base diária ou numa base repetida a cada 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10 ou 14, ou 21, ou 28 dias, por exemplo.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente numa faixa de doses, por exemplo, de 1 a 1500 mg, de 2 a 800 mg, ou de 5 a 500 mg, p. ex., de 2 a 200 mg ou de 10 a 1000 mg, sendo que exemplos particulares de doses incluem 10, 20, 50 e 80 mg. O composto pode ser administrado uma vez ou mais de uma vez a cada dia. O composto pode ser administrado continuamente (i.e. tomado todo dia sem uma pausa durante todo regime de tratamento). Altemativamente, o composto pode ser administrado intermitentemente, i.e. tomado continuamente durante um dado período, como uma semana, depois descontinuado durante um período, como uma semana e, depois, tomado continuamente durante outro período, como uma semana e assim por diante durante toda a duração do regime de tratamento. Exemplos de regimes de tratamento envolvendo administração intermitente incluem regimes em que a administração é em ciclos de uma semana sim, uma semana não; ou duas semanas sim, um semana não; ou três semanas sim, uma semana não; ou duas semanas sim, duas semanas não; ou quatro semanas sim duas semanas não; ou uma semana sim três semanas não 133 durante um ou mais ciclos, p. ex., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou mais ciclos.

Em um programa de dosagem particular, um paciente receberá uma infusão de um composto da fórmula (I) durante períodos de uma hora por dia até dez dias, em particular até cinco dias durante uma semana, e o tratamento é repetido em um intervalo desejado, como de duas a quatro semanas, em particular a cada três semanas.

Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão de um composto da fórmula (I) durante períodos de uma hora por dia durante 5 dias e o tratamento é repetido a cada três semanas.

Em outro programa de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão ao longo de 30 minutos a 1 hora seguido de infusões de manutenção de duração variável, por exemplo, de 1 a 5 horas, p. ex., 3 horas.

Em um programa de dosagem particular adicional, um paciente recebe uma infusão contínua durante um período de 12 horas a 5 dias, e, em particular, uma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.

Finalmente, contudo, a quantidade de composto administrada e o tipo de composição usada será proporcional com a natureza da doença ou condição fisiológica que está sendo tratada, e dependerá do critério do médico.

Os compostos como definidos aqui podem ser administrados como o único agente terapêutico ou eles podem ser administrados em terapia de combinação com um ou mais outros compostos para tratamento de um estado de doença particular, por exemplo, uma doença neoplásica, como um câncer como definido previamente. Exemplos de outros agentes ou tratamentos terapêuticos que podem ser administrados em conjunto (seja concorrentemente ou em intervalos de tempo diferentes) com os compostos da fórmula (I) incluem, embora sem limitação:

Inibidores de Topoisomerase I

Antimetabólitos

134

Agentes objetivadores de tubulina

Ligante de DNA e inibidores de topoisomerase II

Agentes alquiladores

Anticorpos monoclonais

Anti-hormônios

Inibidores de transdução de sinal

Inibidores de proteasoma

DNA metil transferases

Citocinas e retinóides

Terapias objetivadas para cromatina

Radioterapia, e,

Outros agentes terapêuticos ou profiláticos, por exemplo, agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos colaterais associados com quimioterapia. Exemplos particulares de referidos agentes incluem agentes anti-eméticos e agentes que previnem ou diminuem a duração da neutropenia associada com quimioterapia e previnem complicações que surgem de níveis reduzidos de células sanguíneas vermelhas ou células sanguíneas brancas, por exemplo, eritropoietina (EPO), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF). Inclui-se também agentes que inibem ressorção óssea, como agentes de bisfosfonato, p. ex., zoledronate, pamidronato e ibandronato, agentes que suprimem respostas inflamatórias (como dexametazona, prednisona, e prednisolona) e agentes usados para reduzir níveis sanguíneos de hormônio do crescimento e IGF-I em pacientes de acromegalia, como formas sintéticas do hormônio cerebral somatostatina, que inclui acetato de octreotídeo que é um octapeptídio de ação prolongada com propriedades farmacológicas que emulam aquelas do hormônio natural somatostatina. Inclui-se adicionalmente agentes, como leucovorina, que é usada como um antídoto para drogas que diminuem níveis de ácido fólico, ou ácido folínico propriamente dito e

135 agentes, como acetato de megestrol que pode ser usado para o tratamento de efeitos colaterais incluindo edema e episódios tromboembólicos.

Cada um dos compostos presentes nas combinações da invenção pode ser dado em programas de dosagem que variam individualmente e através de vias diferentes.

Onde o composto da fórmula (I) é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos (de preferência, um ou dois, mais preferivelmente, um), os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, eles podem ser administrados em intervalos estreitamente espaçados (por exemplo, ao longo de um período de 5 a 10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo, com afastamento de 1, 2, 3, 4 ou mais horas, ou até períodos mais longos onde requerido), sendo que o regime de dosagem preciso é proporcional às propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).

Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com tratamentos não-quimioterápicos, como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia gênica; cirurgia e dietas controladas.

Para uso em terapia de combinação com outro agente quimioterápico, o composto da fórmula (I) e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados em conjunto numa forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em uma alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados em conjunto na forma de um kit, opcionalmente com instruções para seu uso.

Uma pessoa versada na arte podería conhecer, por meio de seu conhecimento geral comum, os regimes de dosagem e terapias de combinação a usar.

136

Métodos de diagnóstico

Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser avaliado para se determinar se uma doença ou condição de que o paciente está sofrendo, ou pode vir a sofrer, é uma que podería ser suscetível a tratamento com um composto apresentando atividade contra FGFR, VEGFR e/ou PDGFR.

Por exemplo, uma amostra biológica obtida de um paciente pode ser analisada para se determinar se uma condição ou doença, como câncer, de que o paciente está sofrendo, ou pode vir a sofrer, é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal de proteína, o que leva à regulagem positiva dos níveis ou da atividade de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR ou à sensibilização de uma via para a atividade normal de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, ou à regulagem positiva destas vias de sinalização de fator de crescimento, como níveis de ligante de fator de crescimento ou atividade de ligante de fator de crescimento, ou à regulagem positiva de uma via bioquímia a jusante da ativação de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR.

Exemplos de referidas anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR incluem perda de, ou inibição de, vias apoptóticas, regulagem positiva dos receptores ou ligantes, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligantes, p. ex., variantes de PTK. Tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou regulagem positiva, em particular superexpressão, de FGFR1, ou mutantes de ganho-de-função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis a inibidores de FGFR.

Por exemplo, mutações pontuais que geram ganho-de-fimção em FGFR2 foram identificadas em uma quantidade de condições (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Em particular, mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10 % dos tumores endometriais

137 (Pollock et al, Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).

Adicionalmente, aberrações genéticas do receptor tirosina quinase FGFR3, como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultando em receptores FGFR3 constitutivamente ativos, desregulados ou expressos ectopicamente, foram identificadas e estão ligadas a um subconjunto de mieloma múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rei. Cancer, 7, 165). Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinibe.

Adicionalmente, uma amplificação gênica de 8pl2-pll.2 foi demonstrada em —50 % de casos de câncer de mama lobular (CLC) e isto mostrou ser relacionado com uma expressão incrementada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA dirigido contra FGFR1, ou um inibidor de pequena molécula do receptor, mostraram que linhas de células que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição desta via de sinalização (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652-6662).

Altemativamente, uma amostra biológica obtida de um paciente pode ser analisada quanto à perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR, VEGFR ou PDGFR. No presente contexto, o termo “perda” compreende a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncação do gene (por exemplo, por meio de mutação), a truncação do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (p. ex., por meio de mutação pontual) ou sequestro por outro produto gênico.

O termo regulagem positiva inclui expressão elevada ou superexpressão, incluindo amplificação gênica (i.e. múltiplas cópias gênicas) e expressão incrementada por um efeito transcricional, e hiperatividade e ativação, incluindo ativação por mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste diagnóstico para detectar um marcador característico de regulagem positiva de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. O termo diagnóstico

138 inclui análise. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos incluindo, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos da regulagem positiva de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, incluindo atividade enzimática, níveis de enzimas, estado de enzimas (p. ex., fosforiladas ou não) e níveis de mRNA das proteínas previamente indicadas.

Os testes diagnósticos e análises são conduzidos tipicamente em uma amostra biológica selecionada dentre amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolamento e enriquecimento de células de tumor desprendidas), biópsias de fezes, esputo, análise de cromossomas, fluido pleural, fluido peritoneal, pulverizadores bucais, biópsia ou urina. Métodos de identificação e análise de mutações e regulagem positiva de proteínas são conhecidos de uma pessoa versada na arte. Métodos de análise poderíam incluir, embora sem limitação, métodos convencionais, como reação em cadeia de polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) ou hibridação in situ, como hibridação in situ por fluorescência (FISH).

A identificação de um indivíduo que porta uma mutação em FGFR, VEGFR e/ou PDGFR pode significar que o paciente podería ser particularmente adequado para tratamento com um inibidor de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR. Tumores podem ser analisados, de preferência, quanto à presença de uma variante de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR antes do tratamento. O processo de análise envolverá tipicamente sequenciamento direto, análise de micro-conjunto de oligonucleotídeos, ou um anticorpo específico para mutante. Adicionalmente, o diagnóstico de tumores com referidas mutações podería ser realizado usando-se técnicas conhecidas por uma pessoa versada na arte e como descrito aqui, como RT-PCR e FISH.

Adicionalmente, formas mutantes de, por exemplo, FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas por meio de sequenciamento direto de, por

139 exemplo, biópsias de tumor usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como descrito previamente. A pessoa versada na arte reconhecerá que todas estas técnicas bem conhecidas para detecção da superexpressão, ativação ou de mutações das proteínas previamente mencionadas poderíam ser aplicáveis no presente caso.

Na análise por RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado criando-se uma cópia de cDNA do mRNA, seguido de amplificação do cDNA por PCR. Métodos de amplificação por PCR, a seleção de iniciadores, e condições para amplificação, são conhecidos por uma pessoa versada na arte. Manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas por meio de métodos convencionais, como descrito, por exemplo, em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Reações e manipulações envolvendo técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3^a ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Altemativamente é possível usar um kit comercialmente obtenível para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals), ou metodologia apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864, e 6.218.529 e incorporadas aqui por referência.

Um exemplo de uma técnica de hibridação in situ para avaliar a expressão de mRNA podería ser hibridação in situ por fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).

De uma maneira geral, a hibridação in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridação da amostra para incrementar a accessibilidade do ácido nucleico-alvo, e para reduzir ligação não-específica; (3) hibridação da mistura de ácidos nucleicos ao ácido nucleico no tecido ou estrutura

140 biológica; (4) lavagens de pós-hibridação para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridação, e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridados. Tipicamente, as sondas usadas em referidas aplicações são marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. Sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir hibridação específica com o(s) ácido(s) nucleico(s)-alvo(s) em condições estringentes. Métodos convencionais para realizar FISH são descritos em Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2^a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, pp. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Métodos para a formação de perfil da expressão gênica são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como a seguir: cDNA de filamento duplo é sintetizado de RNA total usando um oligômero (dT)24 para iniciação da síntese de cDNA de primeiro filamento, seguido de síntese de cDNA de segundo filamento com iniciadores de hexâmero randômicos. O cDNA de filamento duplo é usado como um modelo para transcrição in vitro de cRNA usando-se ribonucleotídeos biotinilados. cRNA é fragmentado quimicamente de acordo com protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, E.U.A.), e então hibridados de um dia para o outro em Human Genome Arrays.

Altemativamente, os produtos de proteína expressos dos mRNAs podem ser analisados por meio de imuno-histoquímica de amostras de tumor, ensaio imunológico de fase sólida com placas de microtitulação, transferência de mancha Western, eletroforese de SDS-gel de poliacrilamida 2-dimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na arte para a detecção de proteínas específicas. Métodos de detecção poderíam

141 incluir o uso de anticorpos específicos para sítio. A pessoa versada na arte reconhecerá que todas estas técnicas bem conhecidas para a detecção de regulagem positiva de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR, ou detecção de mutantes ou variantes de FGFR, VEGFR e/ou PDGFR poderíam ser aplicáveis no presente caso.

Níveis anormais de proteínas, como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando-se ensaios enzimáticos convencionais, por exemplo, aqueles ensaios descritos aqui. A ativação ou superexpressão também podería ser detectada em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Através de medição da atividade de tirosina quinase com um ensaio, como aquele da Chemicon International. A tirosina quinase de interesse podería ser imunoprecipitada do lisado de amostra e sua atividade medida.

Métodos alternativos para a medição da superexpressão ou ativação de FGFR ou VEGFR incluindo suas isoformas, incluem a medição da densidade de microvasos. Isto pode ser medido, por exemplo, usando-se métodos descritos por Orre e Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Métodos de análise também incluem o uso de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD 105 (Mineo et al. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7).

Portanto, todas estas técnicas também poderíam ser usadas para identificar tumores particularmente vantajosos para tratamento com os compostos da invenção.

Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente apresentando um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62 % dos carcinomas orais de células escamosas e causa ativação constitutiva da atividade de quinase. Mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma da bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Adicionalmente, verificou142 se que um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 está associado com o incremento da incidência e agressividade do câncer de próstata, colo, pulmão e mama.

Portanto, um aspecto adicional da invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de uma droga para o tratamento ou a profilaxia de um estado de doença ou condição em um paciente que foi analisado e que se determinou estar sofrendo de, ou que se encontra em risco de sofrer de, uma doença ou condição que podería ser suscetível a tratamento com um composto apresentando atividade contra FGFR.

Mutações particulares pelas quais um paciente é analisado incluem mutações G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4.

Em outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação apresentando uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).

A determinação por MRI da normalização dos vasos (p. ex., usando eco de gradiente de MRI, eco de rotação, e acentuação do contraste para medir o volume sanguíneo, tamanho relativo dos vasos, e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1, e FGF2) também pode ser usada para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para tratamento com um composto da invenção.

Experimental

Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, mas são exemplos apenas e não devem limitar de qualquer forma o escopo das reivindicações.

Sistema analítico de LC-MS e descrição do método

143

Nos exemplos, os compostos preparados foram caracterizados por meio de cromatografia líquida e espectroscopia de massa usando-se sistemas comercialmente obteníveis (Waters Platform LC-MS system, Waters Fractionlynx LC-MS system), condições de operação convencionais e colunas comercialmente obteníveis (Phenomenex, Waters etc), porém uma pessoa versada na arte perceberá que também seria possível usar sistemas e métodos alternativos. Onde átomos com isótopos diferentes estão presentes e uma massa única é indicada, a massa indicada para o composto é a massa monoisotópica (i.e. 35C1; 79Br etc.).

Sistema de purificação por LC-MS dirigido para massa

LC-MS preparativa (ou HPLC) é um método convencional e efetivo usado para a purificação de pequenas moléculas orgânicas, como os compostos descrito aqui. Os métodos para a cromatografia líquida (LC) e espectrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar melhor separação dos materiais brutos e detecção melhorada das amostras por MS. A otimização do método de LC de gradiente preparativa envolverá diversas colunas, eluentes voláteis e modifiadores, e gradientes. Métodos são bem conhecidos na arte para otimizar métodos de LC-MS preparativa e, então, usando-os para purificar compostos. Referidos métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS’, J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries [Desenvolvimento de uma plataforma personalizada de espectrômetro de massa/cromatografia líquida preparativa de alta vazão para a purificação preparativa e análise analítica de bibliotecas compostas]; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.

Dois destes sistemas para a purificação de compostos via LCMS preparativa são o sistema Waters Fractionlynx ou o sistema Agilent 1100

144 de LC-MS preparativa, embora uma pessoa versada na arte venha a perceber que também se podería usar sistemas e métodos alternativos. Em particular, usou-se métodos de fase invertida para a HPLC preparativa para os compostos aqui descritos, porém seria possível usar métodos à base de LC preparativa de fase normal em lugar dos métodos de fase invertida. A maior parte dos sistemas de LC-MS preparativa usa LC de fase invertida e modificadores ácidos voláteis, porque a abordagem é muito efetiva para a purificação de pequenas moléculas e porque os eluentes são compatíveis com espectroscopia de massa por eletrospray com íons positivos. De acordo com o rastreamento analítico obtido, seleciona-se o tipo mais apropriado de cromatografia preparativa. Uma rotina típica consiste em operar uma LC-MS analítica usando o tipo de cromatografia (pH baixo ou alto) mais adequado para a estrutura do composto. Uma vez que o rastreamento analítico mostrou boa cromatografia seleciona-se um método preparativo vantajoso do mesmo tipo. Uma gama de soluções cromatográficas, p. ex., LC de fase normal ou invertida; fase móvel ácida, básica, polar ou tamponada lipofílica; modificadores básicos poderíam ser usados para purificar os compostos. A partir da informação proporcionada, alguém com prática na arte podería purificar os compostos descritos aqui por meio de LC-MS preparativa.

Todos os compostos foram dissolvidos usualmente em 100 % de MeOH ou 100 % de DMSO.

Vias sintéticas gerais

Via geral A i

145

Procedimento Al - 7-cloro-imidazori,2-a1piridina:

A uma solução de 4-cloro-piridin-2-ilamina (12,8 g, 100 mmol, 1,0 equiv) em EtOH (170 ml) adicionou-se NaHCO₃ (16,8 g, 200 mmol, 2,0 equiv) seguido de cloroacetaldeído (19,0 ml, 150 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi refluxada durante 6 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi repartida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiO₂, eluído com 50 % de EtOAC-petróleo) dando 13,2 g de produto. MS: [M+H]' -153.

Procedimento A2 - 7-cloro-3-iodoimidazo|T,2-a1piridma:

A uma solução de 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridina (30,9 g, 186 mmol, 1,0 equiv) em DMF (280 ml) adicionou-se N-iodossuccinimida (43,6 g, 194 mmol, 1,05 equiv) e a mistura resultante foi agitada de. um dia para o outro à temperatura ambiente. A calda marrom fina foi diluída com água (840 ml), salmoura (280 ml) e extraída com EtOAc (560 ml). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3 x 280 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 280 ml), 10 % peso/volume de tiossulfato de sódio (280 ml), salmoura (280 ml), secadas (MgSO₄), filtradas e concentradas in vacuo dando um resíduo marrom. O resíduo foi triturado com éter (200 ml), filtrado e o sólido foi lavado com éter (2 x 50 ml) e secado no filtro dando 39 g de produto. MS: [M+H]⁺ = 279.

Procedimento A3 - l-[3-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,21dioxaborolan-2-il)-fenil1-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia:

146

Etapa 1: l-(3-bromo-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia o

Isocianato de 3-bromofenila (1,0 ml, 8,1 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetil amina (3,2 ml, 40 mmol) em THF (10 ml) a 0°C sob N₂. Após 1 hora a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante 16 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo dando o composto titular (2,5 g, sólido). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,00 (1H, s), 7,86 (1H, t), 7,33 (1H, ddd), 7,26 (1H, t), 7,18 (1H, ddd), 6,89 (1H, t), 4,03-3,92 (2H, m).

Etapa 2: l-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia o

Uma mistura de l-(3-bromo-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (2,1 g, 7,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,6 g, 14 mmol) e KOAc (2,1 g, 21 mmol) em DMSO seco (7 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Adicionou-se PdCl₂ddpf (512 mg, 0,7 mmol) e a mistura foi novamente desoxigenada (x2) depois agitada e aquecida a 100°C sob N₂ durante 3 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e então deixada descansar a esta temperatura durante 18 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc/H₂O então filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (xl). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (xl), salmoura (xl), depois secados (MgSO₄), filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com benzina

147 dando o composto titular (2,6 g, sólido). RMN ^!H (400 MHz, CDC1₃): 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,37 (1H, t), 6,64 (1H, brs), 5,20 (1H, brs), 3,99-3,86 (2H, m), 1,35 (12H, s).

Procedimento A4 -l-[3-(7-Cloroimidazori,2-a1piridin-3-il)fenil1-3-(2,2,25 trifluoroetil)uréia:

F

A uma solução de 7-cloro-3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina (15,17 g, 54,5 mmol) em 1,4-dioxano (260 ml) adicionou-se l-[3-(4,4,5,5tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (22,5 g, 65,4 mmol) e K3PO4 aquoso (23,1 g em 65 ml de H₂O, 109 mmol) [reação 10 desgaseificada por meio de borbulhamento de N₂] seguido de cloreto de 1,1’bis(difenilfosfmo)ferroceno paládio (II) (1,99 g, 2,72 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro, depois diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM 15 (100 ml), filtrado e a torta de filtração foi lavada com 1:1 DCM:Éter de petróleo dando o produto (13,2 g) como um sólido bege. MS: [M+H]⁺ = 369. Procedimento A5a Acoplamento geral de Suzuki na posição 7

148

A uma solução de l-[3-(7-Cloroimidazo[l,2-a]piridin-3il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (565 mg, 1,5 mmol) e etil éster do ácido 2metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-l-il]propiônico (YI) (714 mg, 2,3 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (35 mg, 0,38 mmol), 2-dicicloexilfosfino2’,6’-dimetoxibifenila (31 mg, 0,075 mmol) e IM de K3PO4 (4,5 ml, 4,5 mmol) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento de N₂]. A mistura foi aquecida usando radiação de microondas em um sintetizador de microondas CEM discover (50W) a 120°C durante 30 min. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna (0-3 % de 2M NH₃-meOH/DCM), depois triturada com MeOH dando o produto como um sólido incolor (40 mg). MS: [M+H]⁺ = 515.

Procedimento A5b Acoplamento geral de Suzuki na posição 7

l-[3-(7-Cloroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia e 5'-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4,5,6tetraidro-2H-[l,2']bipiridinila foram acopladas usando o método descrito no Procedimento B3b.

149

Procedimento A5c Acoplamento geral de Suzuki na posição 7

100°C, microondas

°^r χΒ OH Ar^x

PdtPBuak, ^CO₃,H₂O, MeOH, EtOH, PhMe

Adicionou-se bis(tri-/-butilfosfino)paládio (0) (8 mg) a uma mistura de 1 -[3-(7-cloro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia (184 mg, 0,5 mmol), ácido aril borônico ou pinocol éster de arilboronato (0,6 mmol) e carbonato de potássio anidro (345 mg, 2,5 mmol) em metanol (1 ml), etanol (1 ml), tolueno (1 ml) e água (1 ml) e a mistura foi agitada e mantida a 100°C durante 30 minutos sob a influência de irradiação de microondas. Após resfriamento à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o solvente orgânico foi removido in vacuo. O resíduo foi 10 repartido entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi separada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e aplicado em um cartucho Strata SCX. Eluição com amônia 2M em metanol deu um óleo castanho que foi triturado com diclorometano. O material sólido foi recolhido por meio de filtração, secado com auxílio de sucção sob pressão reduzida e recristalizado de acetato de etila dando a correspondente l-[3-(7aril-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia.

Via geral B

150

Procedimento Bl

-[3 -(7-cloro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-fenil]-3 -(2,2,2trifluoro-etil)-uréia foi preparada usando-se os métodos delineados no procedimento de Al a A4.

Procedimento B2- Conversão de halogeneto de boronato

A uma solução de 1-[3-(7-cloro-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (10 g, 27,2 mmol) em dioxano (160 ml) adicionou-se bis(pinacolato)boro (22,8 g, 89,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) (3,8 g, 4,2 mmol), tricicloexilfosfino (3,8 g, 13 mmol) e KOAc (12 g, 122,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 126 °C para 18 h antes de ser deixada resfriar e filtrada através de um filtro de microfibras de vidro. O filtrado foi repartido entre EtOAc e H₂O, a camada orgânica foi separada, secada (Na₂SO₄), filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de EtOAc (150 ml) e benzina/éter (500 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido resultante foi triturado com benzina/éter e uma mistura de EtOAc/benzina (8:2). Isto deu l-{3-[7-(4,4,5,5tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (13,93 g) como o material bruto (80 % puro), que foi usado diretamente na etapa seguinte.

151

Procedimento B3 - Acoplamento de Suzuki na posição 7

Procedimento B3a

A uma solução de l-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2- trifluoroetil)uréia (100 mg, 0,21 mmol) e 2-bromopiridina (31 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e água (0,6 ml) adicionou-se K3PO4 (138 mg, 0,63 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (4 mg, 0,04 mmol) e 2dicicloexilfosfíno-2’,6’-dimetoxibifenila (4 mg, 0,01 mmol) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento N₂]. A mistura foi aquecida a 10 80°C durante 3 h, depois repartida entre água e EtOAc. A fração orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (17 mg). MS: [M+H]⁺ = 412.

Procedimento B3b

A uma solução de l-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro

152 etil)-uréia (200 mg, 0,43 mmol) em uma mistura de tolueno (3,6 ml), ⁿbutanol (3,6 ml), água (0,9 ml), carbonato de césio (424 mg, 1,3 mmol), adicionou-se 2-bromo-5-(tetraidro-furan-2-il)-[l,3,4]tiadiazol (XI) (250 mg, 1,08 mmol). A mistura de reação foi desoxigenada e adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (70 mg, 60 gmol). A mistura de reação foi novamente desgaseificada e aquecida a 80°C durante 2,5 h. A mistura foi resfriada, repartida entre EtOAc e H₂O, a camada orgânica foi separada, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa dando as 20 mg de produto. MS: [M+H]⁺489.

Procedimento B3c

A uma mistura de l-{3-[7-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia (460 mg, 1,00 mmol), em um tubo MW adicionou-se t-butil éster do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidina-l-carboxílico (500 mg, 1,5 mmol), SPHOS (41 mg, 0,1 mmol) e Pd₂(dba)₃ (45 mg, 0,05 mmol) em dioxano (6 ml) seguido de 1M de K₃PO₄ (3 ml) em água. A mistura de reação foi aquecida em um sintetizador de microondas CEM discover (300W) a 120°C durante 30 min. A mistura foi deixada resfriar, depois repartida entre EtOAc /H₂O, a camada orgânica foi separada, extraída com EtOAc (x2), secada (Na₂SO₄), filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em silica operando um gradiente de 0-3 % 2M metanólico NH₃/CH₂C1₂. Isto deu o produto bruto

153 como uma goma amarela (210 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Procedimento B3d

3-Cloro-6-piperidin-l-ilpiridazina (112 mg, 0,56 mmol) e 2M de Na₂CO₃ (2,2 ml, 4,4 mmol) foram adicionados a uma solução de l-{3-[7(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (200 mg, 0,43 mmol) em DME (2,5 ml) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento através de nitrogênio], seguido de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (50 mg, 0,04 mmol). A reação 10 foi aquecida a 90°C durante 4 h, antes de ser repartida entre água e EtOAc. A fração orgânica foi secada (MgSO_}), filtrada e concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para gerar o produto (50 mg). MS: [M+H]⁺ = 496.

Procedimento B3e

2-Cloro-5-trifluorometil-[l,3,4]tiadiazol (56 mg, 0,30 mmol) e

2M de Na₂CO₃ (2,1 ml, 4,2 mmol) foram adicionados a uma solução de l-{3154 [7-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (139 mg, 0,30 mmol) em DME (5 ml) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento através de nitrogênio], complexo de cloreto de 2-(dimetilamino)ferrocen-l-il-paládio(II) 5 dinorbomilfosfino (17 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A reação foi repartida entre água e EtOAc. A fração orgânica foi lavada com água, secada (MgSO₄), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (12 mg). MS: [M+H]⁺ = 487.

Via geral C i

Procedimento Cl

- [3 -(7-cloro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-fenil] -3 -(2,2,2trifluoro-etil)-uréia foi preparada usando-se os métodos delineados no procedimento de Al a A4.

Procedimento C2 - reação de Sonagashira

155

Uma solução de l-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (107 mg, 0,3 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionada a 3-etinilpiridina (103 mg, 0,3 mmol), Cs₂CO₃ (104 mg, 0,3 mmol) e cloreto de bis(tricicloexilfosfino)paládio (II) (6 mg, 0,009 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 17 h. A reação foi filtrada e repartida entre água e EtOAc. A fração orgânica foi lavada com água, secada (MgSO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (8,5 mg). MS: [M+H]=436.

Procedimento C3 - Preparação de parceiro de acoplamento de alquino para reação de Sonagashira

A 4-iodo-l-metil-lH-pirazol (1,0346 g, 4,97 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se Cul (0,36 g, 1,89 mmol), e PdCl₂(PPh₃)₂. O frasco de reação foi purgado com N₂ e NEt₃ (10,4 ml, 75 mmol) e adicionou-se etinil-trimetil-silano (5,27 ml, 37 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C de um dia para o outro durante 21 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi lavado sucessivamente com HC1 IM, NaOH 1M e H₂O. A fase orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (20:8 v/v de éter de petróleo : EtOAc dando o produto como um óleo castanho (676 mg).

156

Procedimento C4 - Remoção do grupo trimetil silila em parceiro de acoplamento de alquino

A l,2-dimetil-5-trimetilsilaniletinil-lH-imidazol (137 mg, 0,71 mmol) em MeOH adicionou-se K₂CO₃ (0,049 g, 0,36 mmol) e a reação foi 5 agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e adicionou-se EtOAc e salmoura. As fases foram separadas e a fase aquosa re-extraída com EtOAc (X2). A fase orgânica combinada foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada em vácuo dando sólidos amarelos (87,3 mg). O produto foi usado bruto na etapa de Sonagashira subsequente.

Via geral D

A uma solução de 7-cloroimidazo-[l,2,a]piridina (10 g, 65,5 mmol) e bis(pinocolato)diboro (20 g, 78,7 mmol) em diglime (100 ml) adicionou-se K₂CO₃ (13,5 g, 97,7 mmol), acetato de paládio(II) (730 mg, 3,25 15 mmol), tricicloexilfosfmo (1,8 g, 6,42 mmol) e água (0,14 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100°C de um dia para o outro sob uma atmosfera

157 inerte, diluída com água (50 ml) e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O precipitado foi separado por meio de filtração, lavado com diglime/água (2/1, 30 ml) e água (20 ml) depois secado para gerar o produto (7,58 g) como um pó cinza. MS: [M+H]⁺ - 246.

Método como descrito na Via geral B Procedimento B3b

Procedimento D3 - lodação

Método como descrito na Via geral A Procedimento A2.

Procedimento D4 - l-r5-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-

3-il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

i 7\ o-V

A l-(5-bromo-piridin-3-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (0,51 g, 1,72 mmol) em DMSO anidro (3 ml) adicionou-se bis(pinacolato)diboro (0,88 g, 3,45 mmol). O frasco de reação foi purgado com N₂ e adicionou-se PdCl₂dppf (40 mg, 0,05 mmol). O frasco foi purgado adicionalmente com N₂e a reação foi então aquecida a 100°C durante 22 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se H₂O (30 ml) e EtOAc (30 ml) e as duas fases separadas. A fase orgânica foi lavada adicionalmente com H₂O (2x35 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada em vácuo

158 e usada bruta na reação subsequente.

Procedimento D5 - Acoplamento de Suzuki

3-iodo-7-(6-metilpiridazina-3-il)imidazo-[l,2,a]piridina (70 mg, 0,21 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il]-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (73 mg, 0,25 mmol), K₃PO₄ (140 mg, 0,66 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (12 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em DME (2 ml) e água (2 ml) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento N₂]. A mistura resultante foi aquecida a 80°C de um dia para o outro, depois deixada resfiiar. Adicionou-se DCM e MeOH e a suspensão resultante foi filtrada. O licor foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna (0 - 25 % MeOH/DCM) dando o produto (35 mg) como um sólido amarelo. MS: [M+H]⁺ = 428.

Via geral E

159

Procedimento El - Acoplamento de Suzuki

7-cloro-3-iodoimidazo-[l,2,a]piridina foi acoplado com ácido

3-nitrofenil borônico usando o método descrito no Procedimento B3b para sintetizar 7-cloro-3-(3-nitro-fenil)-l,7-imidazo[l,2-a]piridina. MS: [M+H]⁺ = 5 274.

RMN ^!H (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (1H, d), 8,47 (1H, t),

8,28 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 7,99 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,84 (1H, t), 7,09 (1H, dd)

Procedimento E2 -Redução nitro

A uma solução de 7-cloro-3-(3-nitrofenil)imidazo[l,2,a]piridina (0,5 g, 1,83 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) adicionou-se pó de ferro (0,97 g, 18,3 mmol) e heptaidrato de sulfato de ferro (2,05 g, 7,31 mmol). A solução resultante foi aquecida em reftuxo durante 3 h, resfriada, filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre DCM e salmoura e a fração orgânica foi secada (Na₂SO₄), filtrada e concentrada em vácuo dando o produto (400 mg), que foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H]⁺ = 244.

160

Procedimento E3 - Formação de carbamato

Uma solução de 7-cloro-3-(3-aminofenil)imidazo[l,2,a]piridina (400 mg, 1,64 mmol) e cloroformiato de 4-nitrofenila (330 mg, 1,64 mg) em THF (20 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 h, depois agitada à 5 temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado resultante foi separado por meio de filtração, lavado com THF e secado dando o produto (585 mg), que foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H]⁺ = 409. Procedimento E4 - Formação de uréia

A uma solução de 4-nitro-fenil éster do ácido [3-(7-cloro10 imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-carbâmico (200 mg, 0,49 ml) em THF (10 ml) adicionou-se ciclopropilamina (0,04 ml, 0,54 mmol) e trietilamina ((0,08 ml, 0,54 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com DCM e 2M de NaOH e as camadas separadas. A fração orgânica foi secada (Na₂SO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (0 - 100 % de EtOAc/benzina) dando o produto (115 mg). MS: [M+H]⁺ = 327.

161

Procedimento E5 - Acoplamento de Suzuki

- [3 -(7-Cloroimidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il)-fenil] -3 ciclopropiluréia foi reagida com ácido 4-fluorofenil borônico usando o método descrito no Procedimento B3c. MS: [M+H]⁺ = 387.

Via geral F

Procedimento F1 - Acoplamento de Suzuki

Cl

7-Cloroimidazo-[l ,2,a]piridina foi acoplada com ácido 4fluorofenilborônico de acordo com o método no Procedimento B3d.

Procedimento F2 - lodação

Procedimento A2

162

Procedimento G - Redução de alquinos a alcanos

-(3 - ( 7-12-(3 -metil-3H-imidazol-4-il)-etil]-ímidazo Γ1,2-a]piridin-3 -il 1 -fenil)3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Em um frasco evacuado retro-enchido com N₂ contendo l-{35 [7-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia (65,7 mg, 0,15 mmol) em MeOH adicionou-se Pd (10 % em peso sobre carvão ativado) (25,5 mg). O frasco foi enchido com H₂ e a reação foi agitada durante um total de 7,5 horas. A reação foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de 10 HPLC preparativa dando produto puro (6,1 mg). MS: [M+H]⁺ 443.

Via geral H

163

Procedimento Hl

Imidazo[l,2-a]piridin-7-il-metanol foi preparado como o

Procedimento Al usando (2-amino-piridin-4-il)-metanol. MS: [M+H]⁺ 419

A imidazo[l,2-a]piridin-7-il-metanol (100 mg, 0,7 mmol) suspenso em clorofórmio (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1,1tris(acetilóxi)-l,l-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(l//)-ona (periodinano de DessMartin, 0,373 g, 0,9 mmol, 1,3 equiv). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e então adicionou-se solução diluída de 10 hidróxido de sódio e a mistura foi agitada durante 60 minutos. A mistura foi então extraída com diclorometano e os licores orgânicos foram concentrados em vácuo dando imidazo[l,2-a]piridina-7-carbaldeído (90 mg) como um sólido branco. RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 10,00 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,25 (1H, dd).

Procedimento H3

Uma mistura de 2-clorometil-l-metil-lH-imidazol (200 mg,

1,5 mmol) e trifenilfosfino (402 mg, 1,0 mmol, 1 equiv) em acetonitrila (5 ml) foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A reação foi então deixada resinar à temperatura ambiente e o sólido foi isolado por meio de filtração

164 com vácuo dando cloreto de 2-trifenilfosfônio-l-metil-lH-imidazol (458 mg) como um sólido branco. MS: [M+H]⁺ 357

Procedimento H4

A uma solução agitada de cloreto de 2-trifenilfosfônio-l-metil5 IH-imidazol (656 mg, 1,6 mmol, 1 equiv) em tetraidrofiirano (5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se por gotejamento uma solução de tbutóxido de potássio em tetraidrofurano (1M, 3,3 ml, 3,3 mmol, 2 equiv). Esta mistura laranja brilhante foi agitada durante 2 horas e então adicionou-se uma solução de imidazo[l,2-a]piridina-7-carbaldeído (245 mg, 1,7 mmol, 1 equiv) 10 em tetraidrofurano (8 ml) e a mistura de cor clara foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os licores orgânicos foram lavados com água e salmoura e então secados (MgSO₄) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (0-20 % de metanol/ acetato 15 de etila) dando 7-[(E)-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-vinil]-imidazo[l,2a]piridina (87 mg). MS: [M+H]⁺ 225

Procedimento H5

165

- [(E)-2-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-vinil] -imidazo [ 1,2a]piridina foi iodatada como o Procedimento A2 dando o iodeto desejado como um sólido amarelo. MS: [M+H]⁺ 351

Procedimento H6

F

-(3 - { 7- [(E)-2-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-vinil] -imidazo [1,2a]piridin-3-il}-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (86 mg) foi preparada de acordo com o Procedimento B3d usando 3-iodo-7-[(E)-2-(l-metil-1Himidazol-2-il)-vinil]-imidazo[l,2-a]piridina (170 mg, 0,49 mmol) e l-[3(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)uréia. RMN Ή (400 MHz, Me-^-OD): 8,74 (1H, d), 8,01 (3H, d), 7,77-7,66 (2H, m), 7,64-7,50 (4H, m), 7,45-7,32 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,01-3,89 (2H, m).. MS: [M+H]⁺ 441 Procedimento G: Síntese de monômeros adicionais

Síntese de (E)-3-Imidazo[l,2-alpiridin-7-il-prop-2-en-l-ol

Etil éster do ácido (E)-3-imidazo[l,2-a]piridin-7-il-acrílico (preparado de acordo com o Procedimento de Hl a H4 usando acetato de trietilfosfono, 519 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em uma mistura de

166 tolueno/diclorometano (1:1, 12 ml) e resfriado em um banho de gelo seco/acetona. Adicionou-se por gotejamento hidreto de diisobutilaluminio (IM em tolueno, 3 ml). Após 45 minutos a reação foi transferida para um banho de sal/gelo e adicionou-se mais porções des DIBAL até que a reação estivesse completa. A reação foi extinta por meio de adição cuidadosa e foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi concentrada em vácuo e adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2N. Isto foi extraído com diclorometano e os licores combinados foram secados e concentrados dando o monômero desejado (327 mg) como um sólido amarelo MS: [M+H]⁺ =175 Seção X - Preparação de parceiros de acoplamento haloaromático XI - Preparação de 2-bromo-5-(tetraidro-furan-2-il)-ll,3,41tiadiazol

N-N N-N

A 5-(tetraidro-furan-2-il)-[l,3,4]tiadiazol-2-ilamina (0,5 g, 2,9 mmol) adicionou-se 48 % de HBr (7 ml) e H₂O (7 ml). A mistura de reação foi resfriada a 0°C usando um banho de gelo. Adicionou-se Cu(I)Br (0,42 g,

2,9 mmol), seguido da adição por gotejamento de solução de NaNO₂ (0,48 g, 10 mmol) em H₂O (18 ml), mistura de reação foi agitada durante mais 10 min a 0°C depois deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de um período de 35 min. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonate de sódio à mistura de reação até pH = 6, depois extraída com EtOAc, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente removido em vácuo dando o produto (0,5 g, 2,1 mmol). MS: [M+H]⁺235, 237.

X2 - Preparação de t-butil éster do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidina1-carboxílico

167

Adicionou-se hidreto de sódio (400 mg, dispersão a 60 %, 10 mmol) a uma solução agitada do bromopirazol (1,47 g, 10 mmol) e t-butil éster do ácido 4-metanossulfonilóxi-piperidina-l-carboxílico (2,4 g, 8,6 mmol) em DMF seco (10 ml) à temperatura ambiente. Após cessar a evolução de gás, a reação foi agitada e aquecida a 110°C sob N₂ durante 4 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e deixada descansars durante 18 h antes de ser repartida entre EtOAc e H₂O. A camada orgânica foi separada, lavada com água H₂O (x2), adicionou-se então salmoura (xl), depois secada (Na₂SO₄), filtrada e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna em silica operando um gradiente de 10-25 % de EtOAc/benzina dando um óleo incolor (1,7 g, 5,15 mmol). RMN Ή (400 MHz, CDC13): 7,48 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,45-4,07 (3H, m), 2,90 (2H, t), 2,12 (2H, d), 1,97-1,79 (2H, m), 1,50 (9H, s).

X3 - Preparação de 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-l-metil-piperidina

Etapa 1:

Preparada usando procedimento X2.

Etapa 2:

A uma solução agitada de t-butil éster do ácido 4-(4-bromopirazol-l-il)-piperidina-l-carboxílico (1,2 g, 3,6 mmol) em CH₂C1₂ (4 ml) adicionou-se TFA (2 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi

168 repartido entre CH₂Cl₂/NaHCO3(_aq). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (x3), e as frações orgânicas foram combinadas, secadas (usando um cartucho de separação de fase) e o solvente foi removido em vácuo dando um sólido. (0,49 g). RMN 'H (400 MHz, CDC13): 7,48 (1H, s), 7,46 (1H, s),

4,29-4,15 (1H, m), 3,27 (2H, d), 2,99-2,75 (2H, m), 2,16 (2H, d), 2,05-1,81 (2H, m).

Etapa 3:

BrBrA uma solução de 4-(4-bromopirazol-l-il)piperidina (480 mg,

2,09 mmol) e trietilamina (0,295 ml, 2,1 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se iodeto de metila (2,1 ml de uma solução l,0M em DMF, 2,1 mmol) sob uma atmosfera inerte. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois repartida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o produto (260 mg), que foi usado sem purificação adicional. RMN 'Η (400 MHz, CDC13): 7,47 (1H, s), 7,45 (1H, s), 4,16-4,04 (1H, m), 3,09-2,92 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,30-2,10 (4H, m), 2,10-1,96 (2H, m).

X4 - Preparação de 2-cloro-5,6-di-hidro-4H-ciclopentatiazol

N ci

2-amino-5,6-di-hidro-4H-ciclopentatiazol (230 mg, 1,64 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto cúprico (260 mg, 1,97 mmol) e í-butilnitrito (0,3 ml, 2,46 mmol) em MeCN (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois a 65°C durante 1 h. A reação foi filtrada e o filtrado repartido entre água e EtOAc. A fração orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o cloreto (140 mg), que foi usado sem purificação adicional. MS: [M+H]⁺ =

169

160.

X5 - Preparação de l-r2-(5-bromo-ri,3,41tiadiazol-2-il)etil1piperidina

N-N N-N

Preparado usando o método descrito no procedimento XI

X6 - Preparação de 4-bromo-l-(l-metilpiperidin-3-il)-lH-pirazol

Adicionou-se DIAD (3,21 ml, 16,3 ml) por gotejamento a uma solução de 4-bromopirazol (2,0 g, 13,6 mmol), 3-hidróxi-lmetilpiperidina (1,57 ml, 13,6 ml) e trifenilfosfíno (4,3 g, 16,3 mmol) em THF (50 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi repartida entre água e acetato de etila e as camadas orgânicas foram extraídas em HC1 2N. A fração aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio e extraída em acetato de etila. As frações orgânicas foram secadas (MgSO₄), filtradas e concentradas sob pressão reduzida dando o produto (1,64 g), que foi usado sem purificação. MS: [M+H]⁺ - 244.

X7 - Preparação de b-bromo-l-(l-t-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-lH-pirazol o

DIAD (1,18 ml, 6,0 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4-bromopirazol (0,74 g, 5,0 mmol), 3-hidróxi-l-tbutoxicarbonilpiperidina (1,00 g, 5,0 mmol) e trifenilfosfíno (1,57 g, 6,0 mmol) em THF (50 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reação foi repartida entre água e acetato de etila. As frações orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO₄), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (50 % de EtOAc/benzina)

170 dando o produto (1,46 g). MS: [M+H]⁺ = 332.

X8 - Preparação de 4-bromo-l-(l-etílpirrolidin-3-il)-lH-pirazol

Preparado como descrito em X3, usando N-t butoxicarbonilpirrolidina-3-metanossulfonato na etapa 1 e iodeto de etila na etapa 3.

X9 - Preparação de 4-bromo-l-(l-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-il)-lH-pirazol

Preparado como

usando N-tbutoxicarbonilpirrolidina-3-metanossulfonato na etapa 1 e deixando de fora a etapa 3.

XI0 - Preparação de 4-bromo-l-(tetraidrofuran-3-il)-lH-pirazol

Etapa 1:

A uma solução de 3-hidroxitetraidrofurano (1,83 ml, 23 mmol) em DCM (35 ml) a 0°C adicionou-se trietilamina (5,06 ml, 36 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonila (2,64 ml, 34 mmol). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Adicionou-se DCM (30 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas e a fração aquosa foi extraída adicionalmente com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas (MgSO₄), filtradas e concentradas em vácuo dando o produto (4,54 g) como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação adicional.

Etapa 2:

MsO

Preparada usando o método descrito em X3 Etapa 1.

171

XI1 - Preparação de 4-bromo-l-(l-isopropilpiperídin-4-il)-lH-pirazol

Preparado como descrito no X3, usando 2-iodopropano na

Etapa 3.

XI2- Preparação de l-|4-('4-bromo-pirazol-l-il)-pipcridin-l-il]-etanona

o

A uma solução de cloridrato de 4-(4-bromopirazol-lil)piperidina (300 mg, 1,13 mmol) em piridina (3ml) adicionou-se anidrido acético (0,107 ml, 1,13 mmol) sob uma atmosfera inerte. A reação foi agitada a 40°C, até a reação completar-se, depois evaporada sob pressão reduzida e re-evaporada com tolueno duas vezes, depois repartida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o produto (250 mg), que foi usado sem purificação adicional MS: [M+EF]⁺ = 272

XI3- Preparação de 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-l-metanossulfonil-piperidina

A uma solução de cloridrato de 4-(4-bromopirazol-lil)piperidina (380 mg, 1,43 mmol) em CH₃CN (10 ml) a 0°C adicionou-se DIPEA (0,75 ml, 4,3 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonila (0,11 ml,

1,43 mmol), agitado a 0°C durante 1 hora, depois aquecido à temperatura

172 ambiente ao longo de 1 hora. A reação foi repartida depois entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o produto (380 mg), que foi usado sem purificação adicional. RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 7,84 (1H, s), 7,50 (1H, s), 4,40-4,27 (1H, m), 3,86 (2H, d), 3,05-2,93 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,25-2,01 (4H, m).

XI4 - 2-(6-cloro-pirídin-3-il)-etanol

OH

Cl

A ácido (6-cloro-piridin-3-il)-acético sólido (172 mg, 1 mmol) adicionou-se borano em THF (1M, 5 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi aquecida a 50°C durante 90 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (2N, 8 ml) à reação e isto foi deixado resfriar à temperatura ambiente. Após 10 minutos a reação foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída em acetato de etila. Os licores orgânicos foram lavados com água (x2) e salmoura, secados (MgSO₄) e concentrados dando o produto bruto como um óleo amarelo (126 mg). Este material foi usado tal qual na reação de acoplamento. MS: [M+H]⁺158.

XI 5-Síntese de (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amina /F cr N N

A 2,4 dicloro-5-fluoropiridina (1 g, 6 mmol) dissolvida em

CH₃CN (8 ml) resfriada em um banho de gelo adicionou-se Et₃N (1,16 ml, 8,4 mmol) e ciclopropilamina (0,29 ml, 8,4 mmol) em CH₃CN (2 ml). A reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, evaporada, adicionou-se água e a reação extraída com EtOAc (x3). As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas sob pressão reduzida dando o produto (0,92 g).

173

MS: [M+H]⁺=188

XI6 - Síntese de (2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-etil-amina

Mesmo procedimento que em XI5 usando etilamina

XI7 - Síntese de t-butil éster do ácido 2-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4ilamino)-etil]-carbâmico

Mesmo procedimento que em XI5 usando N-(2aminoetil)carbamato de Abutila

XI8 - Síntese de 4-cloro-2-metil-6-f4-r2-(tetraidro-piran-2ilóxi)-etil] -piperazin-1 -il} -pirimidina

A 4-(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)tetraidro-1 (2H)pirazinacarboxilato de í-butila (0,5 g, 1,6 mmol) adicionou-se HC1 saturado em EtOAc, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois evaporada, re-evaporada com tolueno (2X) dando o produto (0,34 g).

Ao produto bruto em uma mistura de acetona/DMF (20 ml) adicionou-se 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano (0,4 g, 1,9 mmol) e K₂CO₃(0,4 g, 2,9 mmol) e isto foi aquecido a 60°C durante 1 hora, pouca reação [] portanto [] mais pirano (0,3 g) e K₂CO₃ (0,4 g) adicionado O/N. A mistura foi repartida entre EtOAc e H₂O, a camada orgânica foi separada e lavada com

174

H₂O e salmoura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna dando o produto (340 mg).

MS: [M+H]⁺-341.

XI9 - Síntese de dimetilamída do ácido 2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-imidazol-lsulfônico —N o

N-BuLi [2,5M em hexano] (4 ml, 10 mmol) adicionado a 78°C a uma solução de imidazol-l-sulfonamida de N,N-dimetila (1,75 g, 10 mmol) em éter seco (60 ml), agitado durante 1 hora, ânion transferido para uma superfície de 2-cloropirimidina (1,48 g, 10 mmol) em éter (80 ml) mantendo-se a temperatura a -30°C, a temperatura foi trazida a 0°C e mantida assim durante 30 min. A reação foi extinta com AcOH (0,64 ml) e água (0,1 ml), adicionou-se à reação THF (2 ml) depois DDQ (2,27 g) em THF (10 ml) e isto foi agitado O/N. A reação foi diluída com EtOAc, sólidos removidos por filtração e o filtrado lavado com água (3X) depois com 0,5 % de NaOH gelado, a camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna dando o produto (130 mg).

MS: [M+H]⁺ = 228.

X20 - Síntese de l-r3-(4-bromo-pirazol-l-il)-azetidin-l-il]-etanona

175

Preparada usando o procedimento XI0 etapa 2 usando l-boc-3(hidróxi)azetidina, seguido do procedimento X3.

A cloridrato de l-azetidin-3-il-4-bromo-lH-pirazol (0,3 g, 1,26 mmol) em CH₂C1₂ (15 ml) adicionou-se ET₃N (0,47 ml) e cloreto de acetila (0,107 ml, 1,5 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas depois repartido entre EtOAc e H₂O. A camada orgânica foi separada, lavada com água H₂O, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o produto (276 mg).

MS: [M+H]⁺ = 246.

X21 - Síntese de 4-bromo-l-íl-r2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil1-azetidin-3il}-lH-pirazol

Br

OTHP

Preparado usando o procedimento XI0 etapa 2 usando l-boc-3(hidróxi)azetidina seguido do procedimento X3.

A cloridrato de l-azetidin-3-il-4-bromo-lH-pirazol (0,3 g, 1,26 mmol) em CH₃CN (15 ml) adicionou-se K₂CO₃(0,78 g, 5,6 mmol) seguido de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano (0,205 ml, 1,5 mmol) a reação foi aquecida em refluxo O/N. A mistura de reação foi filtrada, os sólidos lavados co m EtOAc, o filtrado concentrada sob pressão reduzida, o resíduo repartido entre CH₂C1₂ e H₂O. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o produto (380 mg).

MS: [M+H]⁺ = 331

176

X22 - Síntese de t-butil éster do ácido r2-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil1carbâmico

A 4,6-dicloropirimidina (0,533 g, 35,8 mmol) em MeOH (15ml) adicionou-se N-(2-aminoetil)carbamato de í-butila e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas. A reação foi concentrada em vácuo, os sólidos triturados com EtOAc/benzina. O filtrado que contém o produto desejado foi concentrado e adicionou-se EtOAc e sat. NaHCOa. As fases foram separadas e os orgânicos secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna dando o produto desejado como um sólido branco (414 mg). MS: [M+H]⁺ = 273

X23 - Síntese de 2-cloro-5-metóxi-pirimidin-4-ilamina

Cl^^br^NH₂

Uma mistura de 2,4 dicloro-5-metoxipirimidina (0,45 g,

2,5 mmol) e amônia em metanol (2N, 20 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então concentrada em vácuo e lavada com água. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (20-60 % de acetato de etila/éter de petróleo) dando o composto titular como um sólido branco (211 mg). MS: [M+H]⁺= 160 \ΊΊ

Χ24 - Síntese de 2-cloro-5-trífluorometíl-pirímidin-4-ilamina e 4-cloro-5trifluorometil-pirimidin-2-ilamina

Sintetizado como 2-cloro-5-metóxi-pirimidin-4-ilamina usando

2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina. Ambos os regioisômeros foram isolados. 2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamina RMN ^!H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,32 (1H, s); 4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamina RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,46 (1H, s).

X25 - Síntese de (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-ciclobutil-amina e (4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-ciclobutil-amina

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (0,3 ml,

2,3 mmol) e ciclobutilamina (0,2 ml, 2,3 mmol) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro em metanol (5 ml). Após a adição de mais amina (0,4 ml) e 4 horas, a reação foi concentrada em vácuo. Adicionou-se acetato de etila ao resíduo e a mistura foi lavada com água (x2) e salmoura, 15 depois secada (MgSO₄) e concentrada novamente. Purificou-se por meio de cromatografia de coluna (0-20 % de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionando 2 regioisômeros como uma mistura (635 mg). MS: [M+H]⁺ = 252

178

X26 - Síntese de t-butil éster do ácido ri-(2-cloro-pirimidin-4-il)-azetidin-3il]-carbâmico

Uma mistura de t-butil éster do ácido azetidin-3-il-carbâmico (635 mg, 3,4 mmol), 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,4 mmol) e trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna (0-40 % de acetato de etila/éter de petróleo) proporcionando 561 mg do composto titular. MS: [M+H]⁺ = 283/285 X27 - Síntese de 4-azetidin-l-il-2-cloro-pirimidina

Cl

Preparado como t-butil éster do ácido [l-(2-cloro-pirimidin-4il)-azetidin-3-il]-carbâmico usando cloridrato de azetidina. MS: [M+H]⁺ =170 X28 - Síntese de l-(2-cloro-pirimidin-4-il)-azetidin-3-ol

Cl

OH

Preparado como t-butil éster do ácido [l-(2-cloro-pirimidin-4il)-azetidin-3-il]-carbâmico usando cloridrato de azetidin-3-ol. MS: [M+H]⁺ = 186

179

X29 - Síntese de metilamida do ácido 2-cloro-pirimidina-4-carboxílico

A uma solução de ácido 2-cloro-pirimidina-4-carboxílico (200 mg, 1,3 mmol) em diclorometano (10 ml) resfriado em um banho de gelo/água adicionou-se cloreto de oxalila (0,7 ml) e dimetilformamida (3 5 pastilhas). A reação estava incompleta após 45 minutos, de modo que se adicionou uma porção de cloreto de oxalila (0,7 ml) e a reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante mais uma hora. A reação foi então concentrada e adicionou-se ao cloreto de ácido bruto piridina (0,1 ml) e cloridrato de metilamina (0,16 g, 1,9 mmol). Após agitação durante 3 horas 10 adicionou-se mais uma porção de ambos os reagentes, e a reação foi deixada agitando de um dia para o outro. A reação adicionou-se solução diluída de bicarbonato e a mistura foi extraída com diclorometano. Os licores orgânicos foram concentrados dando o composto titular como um sólido amarelo (150 mg). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,01 (1H, d), 8,99-8,88 (1H, m), 8,01 15 (1H, d), 2,83 (3H, d).

X30 - Síntese de (2-cloro-pirimidin-4-il)-morfolin-4-il-metanona

O O

Preparado como metilamida do ácido 2-cloro-pirimidina-4carboxílico. Produzido como uma mistura 50 % pura.

X31 - Síntese de (2-cloro-pirimidin-4-il)-morfolin-4-il-metanona

OOO

180

Uma mistura de metil éster do ácido 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxílico (2,0 g, 10,7 mmol), pellets de hidróxido de sódio (600 mg) e água (60 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi então acidificada com ácido clorídrico 5N e deixada descansar durante o fim de semana. A reação foi resfriada em gelo e um material marrom removido por meio de filtração com vácuo. Os licores foram extraído com acetato de etila e os licores orgânicos combinados foram concentrados dando o intermediário de ácido como um sólido marrom (1,59 g). RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 14,13 (1H, s), 7,95 (1H, s), 2,59 (3H, s). A amida foi produzida de acordo com o método para a preparação de metilamida do ácido 2-cloro-pirimidina-4-carboxílico. MS: [M+H]⁺ =186

X32 - Síntese de 6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e 6-cloro-3trifluorometil-piridín-2-ilamina

Uma mistura de 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina (1,0 g,

4,6 mmol) e amônia (solução aquosa saturada ‘.880’, 0,6 ml) em 1,4-dioxano (4 ml) foi aquecida em um tubo fechado hermeticamente em um microondas. Adicionou-se mais amônia e a temperatura foi incrementada lentamente até 120°C até se obter ca. 90 % de conversão (após cerca de 2 horas). A reação foi deixada descansar de um dia para o outro e o sólido resultante foi isolado por meio de filtração com vácuo e foi lavado com água. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna (0-30 % de acetato de etila/éter de petróleo) dando os 2 regioisômeros. 6-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamina RMN ’H (400 MHz, CDC13): 7,70 (1H, d), 6,43 (1H, d), 5,47-4,30 (2H, m). - 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina - RMN ’Η (400 MHz, CDC13): 7,66 (1H, d), 6,75 (1H, d), 5,17 (2H, s).

181

X33 - Síntese de 4-cloro-5-isopropil-pirimidin-2-ilamina e 2-cloro-5ísopropil-pirimidin-4-ilamina

Preparado como 6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e 6cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina usando 2,4-dicloro-5-isopropilpirimidina como material de partida. 4-cloro-5-isopropil-pirimidin-2-ilamina RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 7,86 (1H, s), 2,92-2,78 (1H, m), 1,26 (6H, d). 2-cloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilamina RMN 'Η (400 MHz, Me-d3-OD): 8,15 (1H, s), 3,21-3,08 (1H, m), 1,27 (6H, d).

X34 - Síntese de 2-cloro-5-trifluorometil-pirimidina

P^F p~^F

F F

2,4-Dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (300 mg, 1,4 mmol), pó de zinco (90 mg, 1,4 mmol) e tetraidrofurano (3 ml) aquecida em refluxo. Adicionou-se ácido acético (0,16 ml, 2,8 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) por gotejamento à mistura ao longo de 30 minutos. A mistura resultante foi aquecida durante mais 3 horas e depois deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de papel GF-A. Os licores foram concentrados e molhados com diclorometano. A mistura foi lavada com solução diluída de bicarbonato e então concentrada em vácuo proporcionando um material bruto de que se produziu a molécula-alvo desejada.

X35 - Síntese de 2,5-dicloro-pirimidin-4-ilamina

Uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (2,2ml) em amônia

182

2M em metanol (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi então concentrada em vácuo e o sólido resultante foi lavado com água. O resíduo foi triturado com metanol e o sólido foi isolado por meio de filtração com vácuo dando o composto titular como um sólido branco (487 mg). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (1H, s).

Seção Y - Preparação de parceiros de acoplamento ácido borônico/éster Y1 - Preparação de etil éster do ácido 2-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1 -il]propiônico

A uma mistura agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (5,0 g, 25,8 mmol) e carbonato de césio (12,6 g, 38,7 mmol) em DMF seco (50 ml) adicionou-se etil éster do ácido 2bromo-2-metil-propiônico (5,5 g, 28,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C sob N₂ durante 18 h, antes de ser deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre EtOAc e H₂O, a camada orgânica foi separada e lavada com H₂O (x2) e salmoura (xl), secada (Na₂SO₄), filtrada e o solvente removido em vácuo. Isto deu o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte (4,7 g, 15,3 mmol).

Seção Z - Modificações gerais

Procedimento Zla - Remoção do grupo Boc

183

Adicionou-se HC1 4N (0,5 ml, 2 mmol) em dioxano a uma suspensão agitada de t-butil éster do ácido 4-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureído] -fenil} -imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il)-pirazol-1 -il] -piperidina-1 carboxílico (210 mg, 0,36 mmol) em CH₂C1₂ (2 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e solução de NaHCO₃ e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na₂SO₄), filtrados e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando um sólido incolor. O sólido foi dissolvido em uma solução de HC1 em MeOH (1 equiv), o solvente removido e o resíduo triturado com Et₂O dando um sólido creme (110 mg, 0,23 mmol). MS: [M+H]⁺ 484.

Procedimento Zlb - Remoção alternativa do grupo Boc

O composto protegido com Boc pode ser dissolvido em DCM e tratado com ácido trifluroacético. A reação é agitada à temperatura ambiente até completar-se, então todos os voláteis são removidos em vácuo deixando o composto amino não-protegido, que pode ser purificado conforme necessário. Procedimento Z2 - Hidrólise de éster

A uma suspensão agitada de etil éster do ácido 2-metil-2-[4-(3{ 3 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)ureído] fenil} imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il)pirazol-1 il]propiônico (300 mg, 0,58 mmol) em dioxano (4 ml) adicionou-se uma solução de LiOH (70 mg, 2,9 mmol) em H₂O (1 ml). Adicionou-se MeOH (1 ml) dando uma solução homogênea, que foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se HC1 2N (1,5 ml) e os voláteis foram removidos

184 em vácuo. O resíduo aquoso foi repartido entre EtOAc e H₂O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc, resultando na formação de um sólido. A fração líquida foi removida por decantação e o sólido dissolvido em MeOH. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (xl) e CH₂C1₂ (xl). As frações orgânicas foram combinadas, o solvente removido em vácuo e o resíduo azeotropizado com EtOH dando uma espuma bege. Uma porção desta espuma (70 mg) foi purificada por meio de HPLC preparativa dando um sólido incolor (33 mg). MS: [M+H]⁺487.

Procedimento Z3 - Redução

Adicionou-se borano-THF (1M em THF, 3 ml, 3 mmol) a uma suspensão de ácido 2-metil-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)ureído]fenil} imidazo[ 1,2-a]piridin-7-il)pirazol-1 -il]propiônico (250 mg, 1,9 mmol) em THF (3 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois a 65 °C de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, água (1 ml), adicionou-se HCI 5N (1 ml) e MeOH (5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com NaOH IN e EtOAc. A mistura foi filtrada e o sólido purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (28 mg) como um sólido branco-sujo. MS: [M+H]⁺ = 473.

185

Procedimento Z4 - Alquilação

- { 3 - [7-(6-Cloropiridazin-3 -il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (20 mg, 0,04 mmol) e 4(dimetilamino)piperidina (8 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em NMP (0,25 ml) e aquecidos em um microondas CEM Discover durante 10 min a

120°C, 30 min a 130°C e 60 min a 150°C. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com salmoura e filtrada. O sólido foi redissolvido em MeOH/DCM, secado (Na₂SO4), filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (10 mg). MS: 10 [M+H]⁺=539.

Procedimento Z5 - Formação de sal de cloridrato

Uma suspensão de l-[3-(7-piridazin-3-ilimidazo[l,2-a]piridin3-il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia (108 mg) em EtOAc (2 ml) foi tratada com EtOAc/HCl saturado e agitada aé tudo entrar em solução. A solução foi 15 concentrada sob pressão reduzida dando o produto (112 mg). MS: [M+H]⁺ =

413.

186

Cloridrato de 4-(4-bromopirazol-l-il)piperidina

A t-butil éster do ácido 4-(4-bromo-pirazol-l-il)-piperidina-lcarboxilico (1 g, 3, mmol) em ETOAc (4 ml) adicionou-se ETOAc sat. em HC1 (5 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 5 h. O solvente foi removido em vácuo e re-evaporado com tolueno dando o produto (0,68 g), que foi usado sem purificação adicional MS: [M+H]⁺ = 230 Procedimento Z6 - Formação de amida

Preparação de N-(2-dietilamino-etil)-2-r4-(3-{3-r3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureído]-fenil) -imidazo Γ1,2-a1piridin-7-il)-pirazol-1 -ill-isobutiramida

A uma solução de ácido 2-metil-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)ureído] fenil} imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il)pirazol-1 -il]propiônico (0,1 g, 0,2 mmol) em DMF (3 ml) adicionou-se EDAC (0,043 g, 0,22 mmol), HO At (0,031 g, 0,22 mmol) seguido de N,N-dietiletilenodiamina (0,029 ml, 0,2 mmol), a reação foi agitada à temperatura ambiente até completar-se, depois repartida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com mais EtOAc, os orgânicos foram combinados, secados sobre MgSO₄, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (0,027g) MS: [M+H]⁺ = 585

187

Procedimento Z6a - Reação de SNAr

Uma mistura de 3,6-dicloropiridazina (500 mg; 3,35 mmol) e etanolamina (250 I; 1,25 equivalentes) em 1 ml de NMP foi aquecida a 120°C durante 20 minutos em um sintetizador de microondas CEM Discover. A mistura de reação foi diluída com salmoura, depois extraída com DCM (x2).

Os extratos de DCM combinados foram secados (Na₂SO₄), filtrados e evaporados. O material bruto foi triturado com Et₂O, o sólido foi recolhido por meio de filtração, lavado com mais Et₂O e secado com auxílio de sucção dando 80 mg do produto como um sólido pardo. RMN *H (400 MHz, DMSO10 d6): 7,34 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,95 (1H, d), 4,75 (1H, s), 3,58 (2H, d), 3,40 (2H, d).

Procedimento Z7 - O-desalquilação

- { 3 - [7-(6-metóxi-piridazin-3 -il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (40 mg; 0,09 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi tratada com iodeto de potássio (50 mg; 3,3 equivalentes), seguido de trimetilclorosilano (38 μΐ; 3,3 equivalentes) depois aquecidos a 60°C durante 2 horas. A reação foi resfriada, tratada com HC1

2M, agitada durante 30 minutos, depois evaporada. O resíduo foi repartido

188 entre DCM e NaHCO₃ sat., o sólido não dissolvido foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, depois DCM e secado com auxílio de sucção. O produto foi isolado como um sólido amarelo claro (35 mg). RMN 'l i (400 MHz, DMSO-d6): 9,50 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,24-8,12 (2H, m), 7,80 (2H, s), 5 7,58 (1H, d), 7,53-7,35 (3H, m), 7,25 (1H, d), 6,91 (1H, d), 4,02-3,88 (2H,

m).

Z8 - Desproteção de sulfonamida

-(3 - { 7- [4-( 1 H-Imidazol-2-il)-pirimidin-2-il] -imidazo [1,2a]piridin-3-il} -fenil)-3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Dimetilamida do ácido 2-[2-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)ureído]-fenil}-imidazo[ 1,2-a]piridin-7-il)-pirimidin-4-il]-imidazol-1 -sulfônico (140 mg, 0,23 mmol) dissolvido em EtOH (5 ml) e MeOH (1 ml) tratado com HC1 2M (1 ml) aquecido a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por meio de HPLC 15 preparativa dando produto (20 mg).

MS: [M+H]+ 479

Z9 - Desproteção de THP

- [3 -(7- { 6- [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] -2-metilpirimidin-4-il}-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

189

A 1 - {3-[7-(2-metil-6- {4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil]piperazin-1 -il} -pirimidin-4-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il]-fenil} -3 -(2,2,2trifluoro-etil)-uréia (150 mg) tratada com HC1 saturado em EtOAc, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa duas vezes dando produto (30 mg).

MS: [M+H]+ 555

Exemplos de 1 a 13

Por meio dos métodos a seguir, descritos acima, preparou-se os compostos apresentados na Tabela abaixo.

Todos os dados de MS são [M+H]⁺

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
1	X „ NH / ^N^j p-η n-n 1 -(3 - { 7- [5 -(tetraidrofuran2-il)-[l,3,4]tiadiazol-2il] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il}-fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ^]H (400 MHz, DMSO-d6): 9,00 (1H, s) , 8,68 (1H, d), 8,28 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, dd), 7,55-7,44 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,89 (1H, t) , 5,39 (1H, dd), 4,063,86 (4H, m), 2,49-2,41 (1H, m), 2,21-2,11 (1H, m), 2,08-1,96 (2H, m).	489	Via geral B, procedimento B3b usando 2bromo-5(tetraidro-furan2-il)-[l,3,4] tiadiazol (XI)

190

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
2	^{H H} Y YY N -ot etil éster do ácido 2-metil2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)ureido] fenil} i midazo [ 1,2-a]piridin-7 il)pirazol-1-il] propiônico	RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,99-7,93 (1H, m), 7,80-7,78 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,48-7,39 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,25 (1H, dt), 6,85 (1H, t), 4,12 (2H, q), 4,01-3,89 (2H, m), 1,82 (6H, s), 1,15 (3H,t).	515	Via geral A, procedimento A5a usando etil éster do ácido 2metil-2-[4(4,4,5,5tetrametil[1,3,2] dioxaborolan-2ila) pirazol-l-il] propiônico (Yl)
3	X ~ NH ν-ΖΛ H Λν^ι l-[3-(7-piridin-2ilimidazo[l ,2-a]piridin-3- il)fenil]-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,71 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,338,24 (1H, m), 8,05 (1H, d), 8,01-7,91 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,47-7,38 (2H, m), 7,34 (1H, d), 3,96 (2H, q).	412	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromopiridina
4	X n NH Ν-ΛΛ H VJ* cloridrato de l-{3-[7-(1piperidin-4-il-1 H-pirazol4-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,42 (1H, s), 9,12 (1H, br s), 8,93 (1H, br s), 8,74-8,65 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,70 (1H, dd), 7,51 (2H, d), 7.34- 7,25 (1H, m), 7,11 (1H, t), 4,62-4,52 (1H, m), 4,01-3,89 (2H, m), 3,53-3,20 (2H, m), 3,17-3,06 (2H, m), 2.35- 2,14 (4H, m).	484	Via geral B, procedimento B3c usando tbutil éster do ácido 4-(4- bromo-pirazoll-il)-piperidina1-carboxilico (X2). Modificação Zla

191

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
5	F F Η Η ν=<3 ϊ Ο^ΟΗ ácido 2-metil-2-[4-(3-{3[3-(2,2,2trifluoroetil)ureído] fenil} i midazo[ 1,2-a]piridin-7il)pirazol-1 -il]propiônico	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 9,49 (1H, s), 8,56-8,47 (2H, m), 8,05 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,55-7,47 (1H, m), 7,47-7,36 (2H, m), 7,27(1H, dd), 7,25-7,18 (1H, m), 4,00-3,87 (2H, m), 1,75 (6H, s).	487	Via geral A, procedimento A5a usando etil éster do ácido 2metil-2-[4(4,4,5,5tetrametil[l,3,2]dioxaboro lan-2-il)pirazoll-il]propiônico (Yl). Modificação Z2
6	F F Η H V⁴0 1 l-(3-{7-[l-(l-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol4-il]imidazo[ 1,2-a]piridin3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ^!H (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (1H, s), 8,53 (1H, dd), 8,48 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,92-7,85 (1H, m), 7,81-7,73 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,47-7,38 (2H, m), 7,28 (1H, dd), 7,25 (1H, dt), 6,84 (1H, t), 4,20-4,09 (1H, m), 4,02-3,89 (2H, m), 2,95-2,84 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,17-1,94 (6H, m).	498	Via geral B, procedimento B3c usando 4(4-bromopirazol-l-il)-lmetil-piperidina (X3)
7	F F ( F „ NH °A H N^l Ν^Αγ^Ν-_Ν 1 { 3 - [7-(6-piperidin-1 -ilpiridazin-3-il)imidazof 1,2-a]piridin-3il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,91 (1H, d), 8,59 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,16 (1H, dd), 8,03 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,40 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,87 (4H, s), 1,83 (6H, s).	496	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloro-6piperidin-1ilpiridazina.

192

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
8	X r> ^NH Ν-ΖΛ H N^:=Jx>^:Jxy^s. ^N l-{3-[7-(5,6-di-hidro-4Hciclopentatiazol-2il)imidazo[ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil )-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,64 (1H, d), 8,11 (1H, s), 7,83 (1H, t), 7,79 (1H, s), 7,59-7,53 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,45-7,39 (1H, m), 7,38-7,31 (1H, m), 3,96 (2H, q), 3,04 (2H, t), 2,93 (2H, t), 2,642,56 (2H, m).	458	Via geral B, procedimento B3a usando 2cloro-5,6-dihidro-4Hciclopentatiazol (X4)
9	X „ NH °< H Vj n=O^n_n cloridrato de 1-[3-(7- piridazin-3 -ilimidazo [ 1,2a]piridin-3 - il) fenil] -3(2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 9,41 (1H, dd), 9,01 (1H, d), 8,81 (1H, s), 8,63 (1H, dd), 8,38-8,29 (2H, m), 8,13-8,03 (2H, m), 7,61 (1H, t), 7,53-7,47 (1H, m), 7,44 (1H, d), 3,96 (2H, q).	413	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloropiridazina. Modificação geral Z5.,
10	Η H F _F OH l-(3-{7-[l-(2-hidróxi-l,ldimetiletil)-1 H-pirazol-4il] -imidazo [ 1,2-a]piridin3-il)fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN 'Η (400 MHz, DMSO-d6): 8,98 (1H, s) , 8,53 (1H, dd), 8,46 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,92-7,90 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,48-7,38 (2H, m), 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, dt), 6,89 (1H, t), 4,99 (1H, t) , 4,01-3,89 (2H, m), 3,62 (2H, d), 1,52 (6H, s).	473	Via geral A, procedimento A5a usando etil éster do ácido 2metil-2-[4(4,4,5,5tetrametil[1,3,2] dioxaborolan-2ila) pirazol-1il]propiônico (Yl). Modificação Z2, Modificação Z3

193

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
11	ΝΗ Η V Ν^\| Lij l-[3-(7-piridin-3iletinilimidazo [1,2a]piridin-3 -il)fenil] -3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,85 (1H, d), 8,81 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,19-8,06 (2H, m), 7,99 (1H, s), 7,73-7,52 (3H, m), 7,48 (1H, d), 7,437,28 (1H, m), 4,02-3,89 (2H, m).	436	Via geral C. Procedimento C2 usando 2etinilpiridina
12	N Ά z~n h-N / l-(3-{7-[6-(4metilpiperazin-1il)piridazin-3il] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il}fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,81-7,73 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,46-7,37 (2H, m), 7,34 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,84-3,72 (4H, m), 2,63 (4H, t), 2,39 (3H, s).	511	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloro-6-(4metilpiperidin1-ila) piridazina.
13	Η H F _Fσγ·^ x Π N formiato de l-{3-[7-(3metil-3 H-imidazol-4iletinil)imidazo [1,2a] piridin-3 -il] fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN ‘H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,58 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,837,73 (3H, m), 7,49 (1H, t), 7,44-7,35 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 3,95 (2H, q), 3,84 (3H, s).	439	Via geral C. Procedimento C2 usando 1metil-5-etinilimidazol

194

Exemplo 13B dicloridrato de l-{3-[7-(3-metil-3H-imidazol-4-iletinil)-imidazori,2a1piridin-3-il]-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Uma mistura de l-[3-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia (3,08 g, 8,3 mmol), 5-etinil-l-metil-lHimidazol (l,78g, 10 mmol) e carbonato de césio (5,43g, 16,7 mmol) em DMSO seco (31 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Adicionou-se PdCl₂(PCy₃)₂ (185 mg, 0,25 mmol) e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C sob N₂durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com água (65 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (40 ml), depois secados (MgSO₄), filtrados e evaporados. O resíduo foi misturado com diclorometano (20 ml), resfriado em gelo e filtrado dando o composto titular (1,34 g, sólido amarelo). RMN ^!H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,59 (1H, d), 7,87-7,74 (4H, m), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 3,95 (2H, q), 3,85 (3H, s). Uma solução do composto titular em metanol (10 ml) foi resfriada em gelo e foi tratada com uma solução de cloreto de hidrogênio saturado em acetato de etila (15 ml). A mistura foi evaporada dando o sal de bis-HCl (1,59 g, espuma amarela). RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,06 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,34-8,27 (2H, m), 8,08 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,47-7,35 (2H, m), 4,09 (3H, s), 3,96 (2H, q). Exemplos de 14 a 114

Com os métodos a seguir, descritos acima, preparou-se os compostos apresentados na Tabela abaixo.

195

Todos os dados de MS são [M+H]⁺

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
	F F H ^FOr”
14	Δ N-/ / l-{3-[7-(3dimetilaminoprop-1 inil)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,54 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,76 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,45-7,38 (1H, m), 7,38-7,25 (1H, m), 7,00 (1H, dd), 3,95 (2H, q), 3,60 (2H, s), 2,43 (6H, s).	416	Via geral C. Procedimento C2 usando 1dimetilamino2-propino
15	Xf _ NH ⁰⁼K z-~, H kA^N _N Lo l-{3-[7-(6-cloridrato de morfolin-4-i-piridazin-3 il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,97 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, dd), 8,10 (1H, t), 8,03 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,49-7,38 (2H, m), 4,03-3,92 (6H, m), 3,88 (4H, t)·	498	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloro-6morfolin-1ilpiridazina.
16	X „ NH z-^ Ν-ΛΛ H ÃJ l-[3-(7-tiofen-3iletinilimidazo [1,2a]piridin-3 -i l)fenil] -3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,55 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,777,72 (2H, m), 7,557,45 (2H, m), 7,457,37 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,27 (1H, dd), 7,06 (1H, dd), 3,95 (2H, q).	441	Via geral C. Procedimento C2 usando 3etiniltiofeno

196

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
17	F F f F _ NH Ν-ΖΛ H n-n f 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-3-{3[7-(5- trifluorometilfl ,3,4]tiadiazol -2-il)-imidazo[l ,2-a]piridin3-il]fenil}uréia	RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8,76 (1H, d), 8,40 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,89 (1H, t), 7,74 (1H, dd), 7,53 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,36 (1H, d), 3,96 (2H, q).	487	Via geral B, procedimento B3e usando 2cloro-5trifluorometil[l,3,4]tiadiazol
18	H F f X ^Xoh formiato de l-{3-[7-(3hidroxibut-1- inil)imidazo[ 1,2-a]piridin-3il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,52 (1H, d), 8,16 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,68 (1H, s), 7,54-7,44 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,33-7,23 (1H, m), 6,98 (1H, dd), 4,81-4,68 (1H, m), 3,95 (2H, q), 1,51 (3H,d).	403	Via geral C. Procedimento C2 usando 3hidróxi-but-1ino
19	H F f ™ΰ f νλ n=</ OH 1 - {3 - [7-(4-hidroxibut-1 inil)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,49 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,677,59 (1H, m), 7,47 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,016,90 (1H, m), 3,95 (2H, q), 3,78 (2H, t), 2,70 (2H, t).	403	Via geral C. Procedimento C2 usando 4hidróxi-but-1ino

197

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
20	X NH n^n ^H v==/ ÀnA 1 - [5 -(7 -piridazin-3 ilimidazofl ,2-a]piridin-3il)piridin-3 -il] -3 -(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 10,26 (1H, s), 9,41 (1H, dd), 9,04 (1H, d), 8.94 (1H, d), 8,81 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,67-8,59 (2H, m), 8,50 (1H, d), 8,348,25 (1H, m), 8,04- 7.94 (1H, m), 7,54 (1H, t), 4,06-3,92 (2H, m).	414	Via geral D. Procedimento D2 usando 3Cloropiridazin a.
21	NSV? o V N'N ^N=k==sZ \-N. f'N 1 -{5-[7-(6-metilpiridazin-3il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 - il] piridin-3 -il} -3 -(2,2,2- trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 10,15 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,90 (1H, d), 8,798,74 (1H, m), 8,65 (1H, d), 8,63-8,58 (1H, m), 8,56 (1H, d), 8,47 (1H, t), 8,31-8,21 (1H, m), 7,94-7,85 (1H, m), 7,55-7,44 (1H, m), 4,05-3,92 (2H, m), 2,76 (3H, s).	428	Via geral D. Procedimento D2 usando 3cloro-6metilpiridazina
22	^Fx^F < F „ NH °N Ν-/Λ λ o ΛιΑ \-n nAAs > N-n cloridrato de l-(3-{7-[5-(2piperidin-l-iletil)[l,3,4]tiadiazol-2- il] imidazo [ 1,2-a] piridin-3 - il}fenil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)uréia	RMN ^!H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,71 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,87 (2H, s), 7,66 (1H, dd), 7,51 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,35 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,54-3,45 (2H, m), 3,12-2,96 (2H, m), 2,96-2,68 (4H, m), 1,83-1,70 (4H, m), 1,67-1,54 (2H,m).	530	Via geral B. Procedimento B3b usando 1[2-(5-bromo[l,3,4]tiadiazol -2il)etil]piperidin a(X5)

198

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
23	X _ NH N^O H Vj* N^l Ν^^γΝ-Ν C^NH trifluoroacetato de l-{3-[7(6-piperazin-1 -ilpiridazin-3il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,91 (1H, d), 8,59 (1H, s), 8,32-8,18 (3H, m), 8,04 (1H, s), 7,647,52 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4,10 (4H, t), 3,96 (2H, q),3,44(4H, t).	497	Via geral B. Procedimento B3b usando 3cloro-6piperidin-l-ila piridazina
24	X _Λ NH 0=/ C ^N^l N'N cloridrato de 1-(5-(7- [1,3,4]Thiadiazol-2ilimidazo[l ,2-a]piridin-3il)piridin-3 -il] -3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 9,71 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,23 (1H, t), 8,04 (1H, s), 7,67 (1H, dd), 7,13 (1H, t), 4,04-3,90 (2H, m).	420	Via geral D. Procedimento D2 usando 2bromo[l,3,4]tiadiazol
25	Η H Γϊ^ΝγΝ>7 ci⁷^ 1-(3-(7-Cloroimidazo [1,2a]piridin-3 -il) - fenil] -3 ciclopropiluréia	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (1H, d), 8,49 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,49-7,36 (2H, m), 7,19 (1H, dd), 7,05 (1H, dd), 6,49 (1H, s), 2,61-2,53 (1H, m), 0,70-0,59 (2H, m), 0,47-0,38 (2H, m).	327	Via geral E. Etapas El - E4.

199

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
	F F H ^F^y^NH
26	Z'N'S HO-^ 1 - { 3 - [7-(3 -hidroxiprop-1 inil)imidazo[l ,2-a]piridin-3il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,53 (1H, d), 7,85-7,78 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 4,47 (2H, s), 3,95 (2H, q).	389	Via geral C. Procedimento C2 usando álcool de propargila
27	Uf ^F ) HN Ο-Λ⁰ ^h ^N 1 - { 3 - [7-(7 -metil-5-oxo-5H[ 1,3,4]tiadiazol [3,2a]pirimidin-2- il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 - il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)ureia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,05 (1H, s), 8,75 (1H, d), 8,39 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,61-7,52 (2H, m), 7,52-7,46 (1H, m), 7,31 (1H, d), 6,96- 6.90 (1H, m), 6,396,33 (1H, m), 4,00- 3.90 (2H, m), 2,33 (3H, s).	500	Via geral B. Procedimento B3b usando 2bromo-7-metil[l,3,4]tiadiazol [3,2a]pirimidin-5ona
28	Η H V/^N F 1 -ciclopropil-3 -{ 3 - [7-(4fluorofenil)imidazo [1,2a]piridin-3-il]fenil}uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (1H, d), 8,50 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,977,87 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,407,29 (3H, m), 7,277,18 (1H, m), 6,48 (1H, s), 2,62-2,53 (1H, m), 0,71-0,60 (2H, m), 0,48-0,39 (2H,m).	387	Via geral E.

200

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
29	X Η V/ 1 -[5-(7-ciclopropiletinila imidazo[l ,2-a]piridin-3il)piridin-3-il]-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 9,16 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,50 (1H, dd), 8,46 (1H, d), 8,19-8,12 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,07 (1H, t), 6,90 (1H, dd), 4,02-3,90 (2H, m), 1,66-1,57 (1H, m), 1,00-0,89 (2H, m), 0,86-0,76 (2H, m)	400	Via geral C. Procedimento Cl usando 1[5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2] dioxaborolan2-il)piridin-3il]-3-(2,2,2trifluoroetil)ur éia (como descrito no Procedimento D4). Procedimento C2 usando ciclopropil etina.
30	„ NH °A H VJ* N l-[3-(7-pirazin-2ilimidazo [ 1,2-a]piridin-3 il)fenil]-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,28 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,41 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,827,74 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,33 (1H, d), 3,96 (2H,q).	413	Via geral B. Procedimento B3a usando 2bromopirazina.
31	^NH Vs H C ^N^1 n^\A_C\| 1 - [5-(7-Cloroimidazo [1,2a]piridin-3 -il)piridin-3 - i 1] - 3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,189,11 (1H, m), 8,65 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,17 (1H, t), 7,89 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,127,00 (2H, m), 4,023,90 (2H, m).	370	Via geral A. Procedimento Al, A2, Procedimento A3 usando 1[5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2] dioxaborolan- 2- ila) piridin- 3- il]-3-(2,2,2- trifluoroetil)ur éia (como descrito no Procedimento D4).

201

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
32	^{H H} Yf ot-a ZJÀn N Λ l-(3-{7-[l-(lisopropilazetidin-3 -il)-1Hpirazol-4-il] imidazo [1,2a]piridin-3 -il} fenil)-3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,56 (1H, dd), 8,36 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,82 (1H, t), 7,78 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,39 (1H, ddd), 7,31 (1H, dt), 7,28 (1H, dd), 5,06 (1H, quintet), 3,95 (2H, q), 3,913,83 (2H, m), 3,683,58 (2H, m), 2,712,61 (1H, m), 1,05 (6H,d).	498	Via geral B. Procedimento B3a usando cloridrato de 4bromo-1-(1isopropilazetid in-3-il)-lHpirazol (sintetizado por meio do procedimento X3 usando 1(tbutoxicarbonil) -3(metanossulfon ilóxi)azetidina na etapa 1 e 2iodopropano na etapa 3)
33	X „ NH ^Ν--ΆΛ H νΑΑΛ 1 - { 3 - [7-(6-Cloropiridazin-3 il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3iljfenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 9,06 (1H, s), 8,72 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,88 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 7,55-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, d), 6,96 (1H, t), 4,033,88 (2H, m).	447	Via geral B. Procedimento B3d usando 3,6dicloropiridazi na.
34	F F F ) HN _ FVn CZ H fN-jA^N cloridrato de 1-(3-(7pirimidin-4-ilimidazo [1,2a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,41 (1H, d), 9,05 (1H, d), 8,98 (1H, d), 8,86 (1H, s), 8,36-8,33 (1H, m), 8,33-8,27 (2H, m), 8,08 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,517,45 (1H, m), 7,43 (1H, dd), 3,96 (2H, q).	413	Via geral B. Procedimento B3d usando 4cloropirmidina . Modificação geral Z5.

202

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
35	X „ NH 0=/ nV~n H Λν^ι nY cloridrato de 1-(5-(7pirimidin-2-il-imidazo[ 1,2a] piridina-3-il)piridin-3-il]3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia	RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 9,32 (1H, d), 9,12-9,00 (4H, m), 8,93 (1H, s), 8,89 (1H, d), 8,65 (1H, dd), 8,59 (1H, s), 7,61 (1H, t), 4,01 (2H,q).	414	Via geral D. Procedimento D2 usando 2cloropirimidin a. Modificação geral Z5.
36	r F Η H N' / cloridrato de 1-(3-{7-[6-(4dimetilaminopiperidin-1 il)piridazin-3il]imidazo[l ,2-a]piridin-3il}-fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 7,83 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,99-6,89 (2H, m), 6,68 (1H, t), 6,646,55 (2H, m), 6,51 (1H, d), 4,05 (6H, s), 3,94-3,79 (2H, m), 3,15 (2H, q), 2,762,63 (1H, m), 2,28 (2H, t), 1,48-1,34 (2H, m), 1,05-0,83 (2H,m).	539	Via geral B. Procedimento B3d usando 3,6dicloropiridazi na. Modificação geral Z4. Modificação geral Z5.
37	X „ NH N-/1 ^H 1 - { 3 - [7-( 1 -azetidin-3 -il-1Hpirazol-4-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN ^!H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,54 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,47 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 5,39-5,29 (1H, m), 4,18 (2H, t), 4,06-3,98 (2H, m), 3,98-3,89 (2H, m).	456	Via geral B. Procedimento B3a usando trifluoroacetato de 4-bromo-l(azetidin-3-il)IH-pirazol

203

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
38	^{H H} Yf N cloridrato de l-(3-{7-[l-(lmetilpiperidin-3 -il) -1Hpirazol-4-il] imidazo [1,2a]piridin-3-il]fenil)-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 10,94 (1H, d), 9,44-9,37 (1H, m), 8,85 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,46-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,91 (1H, s), 7,80-7,72 (1H, m), 7,57-7,49 (2H, m), 7,35-7,27 (1H, m), 7,10 (1H, t), 4,874,77 (1H, m), 4,61 (1H, dd), 4,02-3,87 (3H, m), 3,81-3,81 (3H, m), 3,16-3,06 (1H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,68 (2H, d), 2,56-2,46 (20H, m), 2,09-1,90 (2H, m).	498	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(lmetilpiperidin3-il)-lHpirazol (X6). Modificação geral Z5.
39	Η H F p V \°_γύ o formiato de t-butil éster do ácido 3-[4-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)ureido] fenil} imi dazo [ 1,2-a]piridin-7 il)pirazol-1 -il]piperidina-1 carboxilico	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,57 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,108,01 (1H, m), 7,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,37-7,33 (1H, m), 7,31 (1H, d), 4,384,21 (2H, m), 4,043,89 (3H, m), 3,433,34 (1H, m), 3,03 (1H, t), 2,32-2,10 (2H, m), 1,90 (1H, s), 1,74-1,57 (1H, m), 1,49 (9H, s).	584	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(l-tbutoxicarbonil piperidin-3-il)IH-pirazol (X7).

204

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
40	«n /— L N—( \ /AC W n-A# oA N X^F formiato de l-{3-[7-(lpiperidin-3 -il-1 H-pirazol-4il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6): 9,57 (1H, s), 8,57-8,47 (2H, m), 8,30 (3H, s), 8,15-8,09 (1H, m), 7,93-7,86 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,48-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,22 (1H, d), 4,32-4,24 (1H, m), 3,93 (2H, s), 3,31 (1H, d), 2,98 (1H, d), 2,91 (1H, s), 2,612,54 (1H, m), 2,17 (1H, d), 1,95 (1H, d), 1,79 (1H, d), 1,60 (lH,d).	484	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(l-tbutoxicarbonil piperidin-3-il)lH-pirazol (X7). Modificação Zla.
41	çr^NfA \)=N N Λ N 1 formiato de l-(3-{7-[l-(lmetil-azetidin-3 -il)-1Hpirazol-4-il] -imidazo [1,2a]piridin-3-il}-fenil)-3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,70 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,037,90 (3H, m), 7,617,50 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,35 (1H, d), 5,49 (1H, quintet), 4,82-4,70 (2H, m), 4,70-4,56 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,15 (3H, s).	470	Via geral B. Procedimento B3a usando cloridrato de 4bromo-1-(1metilazetidin3-il)-lHpirazol
42	Λ VnA ^H J/) NH S<^F F F cloridrato de 1-[3-(7- pirimidin-5-il-imidazo[ 1,2a]piridin-3 -il) - feni 1] -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,25 (2H, s), 9,22 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,51 (1H, t), 7,47-7,38 (2H, m), 7,34 (1H, d), 3,96 (2H, q).	413	Via geral B. Procedimento B3d usando 5bromopirimidi na; procedimento Z5

205

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
43	Η H F _Fφ-Y^ h₂n<Q-n sQ cloridrato de amida do ácido 3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-urefdo] -fenil} imidazofl ,2-a]piridin-7-il)tiofeno-2-carboxílico	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,858,77 (1H, m), 8,228,16 (1H, m), 8,107,99 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,61-7,53 (1H, m), 7,46 (1H, dd), 7,43-7,35 (2H, m), 4,02-3,89 (2H, m).	460	Via geral B. Procedimento B3c usando 3bromotiofeno2carboxamida; procedimento Z5
44	^{H H} 'Uf Or! ^f \2= N ν'} N Ó 1 -(3 - { 7- [ 1 -(1 -etil-pirrolidin3-11)-1 H-pirazol-4-il] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,54 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,71-7,59 (1H, m), 7,55-7,41 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 5,12-4,99 (1H, m), 3,95 (2H, q), 3,25 (1H, dd), 3,182,98 (2H, m), 2,982,84 (1H, m), 2,842,64 (2H, m), 2,622,46 (1H, m), 2,432,23 (1H, m), 1,23 (3H,t).	498	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(letilpirrolidin3-11)-1 Hpirazol (X8).
45	r=^NL N-< ] VNH N-O 0=/ NH X^F l-{3-[7-(l-pirrolidin-3-illH-pirazol-4-il)- imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,51 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,597,43 (1H, m), 7,437,33 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 5,09-4,97 (1H, m), 4,86 (7H, s), 4,04-3,78 (2H, m), 3,65-3,57 (1H, m), 3,57-3,33 (3H, m), 3,17-3,03 (1H, m), 2.67 (1H, s), 2,512,19 (2H, m), 1,99- 1.68 (lH,m).	470	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(l-tbutoxicarbonil pirrolidin-3-il)lH-pirazol (X9). Modificação geral Zla.

206

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
46	N^i _r VnJ f ^f ^H Ji) n-Vj (A NH X cloridrato de 1-(2,2,2trifluoro-etil)-3 - { 3 - [7-(4trifluorometil-pirimidin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il]-fenil}-uréia	RMN ^]H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,35 (1H, d), 9,04 (1H, s), 8,98 (1H, d), 8,54 (1H, dd), 8,31 (1H, s), 8,09-7,96 (2H, m), 7,60 (1H, t), 7,53-7,38 (2H, m), 3,96 (2H, q).	481	Via geral B. Procedimento B3d usando 2bromo-4trifluorometilpi rimidina; procedimento Z5
47	L N—< 7 Vo AnA n-O ⁰⁼^NH X cloridrato de l-(3-{7-[l(tetraidro-furan-3 -il)-1Hpirazol-4-il]-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,74 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,79 (1H, dd), 7,57 (1H, t), 7,49-7,41 (1H, m), 7,38 (1H, d), 5,20-5,11 (1H, m), 4,19 (1H, q), 4,154,05 (2H, m), 4,033,89 (3H, m), 2,632,52 (1H, m), 2,482,36 (1H, m), 0,950,87 (1H, m).	471	Via geral B. Procedimento B3c usando 4bromo-1(tetraidrofuran3-il)-lHpirazol (X10) ; procedimento Z5
48	^{H H} Yf \>=N ^z 0 / cloridrato de 1-{3-(7-(4,6dimetóxi-pirimidin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,978,87 (2H, m), 8,49 (1H, dd), 8,26 (1H, s), 8,06 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,46 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 6,27 (1H, s), 4,14 (6H, s), 3,96 (2H, q).	473	Via geral B. Procedimento B3d usando 2cloro-4,6dimetoxipirimi dina.

207

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
49	rO H Jl) O=^ NH X cloridrato de l-{3-[7(3,4,5,6-tetraidro-2H[l,2']bipiridinil-5'-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,61 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,83 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,45-7,37 (1H, m), 7,32 (2H, dd), 6,94 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,703,61 (4H, m), 1,791,64 (6H,m).	495	Via geral A, procedimento A5b usando 5'(4,4,5,5tetrametil[l,3,2]dioxabo rolan-2-il)3,4,5,6tetraidro-2H[l,2’]bipiridinil a; procedimento Z5
50	F F 0 ⁰ l-(3-{7-[l-(l-cloridrato de isopropilpiperidin-4-il)-1Hpirazol-4-il]imidazo[l ,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoroetil)uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,65 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,967,89 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,57-7,45 (2H, m), 7,42-7,37 (1H, m), 7,33 (1H, d), 4,77-4,60 (1H, m), 3,96 (2H, q), 3,74-3,58 (3H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 2,56-2,37 (4H, m), 1,45 (6H, d).	526	Via geral B. Procedimento B3a usando 4bromo-l-(lisopropilpiperi din-4-il)-lHpirazol (XI1). Modificação geral Z5.
51	h ^H Yf çrY^ A/ⁿ N ft -o 1 - { 3 - [7-(6-metóxi-piridazin3-il)- 1,7-imidazo[l ,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,41 (1H, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,54-7,42 (2H, m), 7,38 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,86 (lH,t), 4,11 (3H, s), 4,03-3,89 (2H, m)	443	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloro-6metóxipiridazina

208

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
52	y-Ns^ ^Η Ji nAJ 0==^- ΝΗ X^F 1 - {3-[7-(6-οχο-1,6-di-hidropiridazin-3 -il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 9,50 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,24-8,12 (2H, m), 7,80 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,53-7,35 (3H, m), 7,25 (1H, d), 6,91 (1H, d), 4,02-3,88 (2H, m)	429	Via geral B, procedimento B3d usando 3cloro-6metóxipiridazina; procedimento Z7.
53	N<> W H Ji) N'VJZ oJ NH X formiato de l-{3-[7(4,5,6,7-tetraidro-tiazol [5,4c]piridin-2-il)-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,67 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,927,80 (2H, m), 7,58 (1H, dd), 7,51 (1H, t), 7,44-7,37 (1H, m), 7,37-7,29 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,02-3,89 (2H, m), 3,62-3,47 (2H, m), 3,22-3,12 (2H, m).	473	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromo-6,7-dihidro[l,3]tiazo 1[5,4C]piridina5(4H)carboxilato de t-butila seguido do procedimento Zla
54	F F hN ÍU^N / 0 M ^S^N _n IX t-butil éster do ácido 2-(3{ 3 - [3 -(2,2,2-trifluoro-etil)ureido] -fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-l,4,6,7tetraidro-3 lambda 4-tiazol[5,4-c]piridina-5carboxilico	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,63 (1H, d), 8,12 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,597,38 (3H, m), 7,32 (1H, d), 4,75 (2H, s), 3,96 (2H, q), 3,893,72 (2H, m), 2,94 (2H, t), 1,53 (9H, s).	573	Via geral B, procedimento B3d usando 2bromo-6,7-dihidro[l,3]tiazo 1[5,4C]piridina5(4H)carboxilato de t-butila

209

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
55	^{H Η F}\^F frYA hyJJ 0 Ν /0% t-butil éster do ácido 4-[4(3 - { 5 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureído] -piridin-3 -i 1} imidazofl ,2-a]piridin-7-il)pirazol-1 -il] -piperidina-1 carboxílico	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 9,20 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,13 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,31 (1H, dd), 7,11 (1H, t), 4,44-4,35 (1H, m), 4,12-4,02 (2H, m), 4,02-3,91 (2H, m), 3,03-2,88 (2H, m), 2,13-2,02 (2H, m), 1,89-1,75 (2H, m), 1,44 (9H, s).	585	Via geral A: procedimento Al; A2; & A4 usando 1M de Na₂CO₃, PdCl₂(PPh₃)₃, DME e l-[5- (4,4,5,5tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan2-il)-piridin-3il]-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia do procedimento D4; B2, procedimento B3c usando tbutil éster do ácido 4-(4bromo-pirazoll-il)-piperidina-1carboxílico
	f_v ^f h F Γ
56	7 νΠ) Ν / formiato de 1-{3-[7-(1metil-1 H-pirazol-4-iletinil)imidazo[l ,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,54 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,897,79 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,45-7,36 (1H, m), 7,35-7,25 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 4,02-3,86 (5H, m).	439	Via geral C. Procedimento C3, procedimento C2 usando 1metil-4trimetilsilanilet inilIH-pirazol (tempo de reação 3 h)

210

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
57	^{H H} Af h₂n^P=ⁿ N 1 l-{3-[7-(3 -aminometil-1 metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,61 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,367,29 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 4,30 (2H, s), 4,02-3,91 (5H, m).	444	Via geral B, procedimento B3a usando (4bromo-l-metillH-pirazol-3il)metilamina
58	^{H H F}x,F N \/N cloridrato de 1 - { 3 - [7-(5 - metil-pirimidin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil}3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,77 (2H, s), 8,73-8,63 (2H, m), 8,04 (1H, dd), 7,84 (1H, t), 7,81 (1H, s), 7,51 (1H, t), 7,48-7,40 (1H, m), 7,40-7,31 (1H, m), 3,96 (2H, q), 2,41 (3H, s).	427	Via geral B, procedimento B3d 2-cloro-5metilpirimidin a; procedimento Z5
59	Η H F f cloridrato de l-{3-[7-(4metil-pirimidin-2-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il] fenil }- 3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,99 (1H, s), 8,93 (1H, d), 8,84 (1H, d), 8,55 (1H, dd), 8,29 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,42 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,69 (3H, s).	[Adut o] + 427	Via geral B, procedimento B3a usando 2cloro-4metilpirimidin a; procedimento Z5

211

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
60	Η H F _F U=z^N F cloridrato de l-{3-[7-(5fluoro-pirimidin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil }- 3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ^]H (400 MHz, DMSO-d6): 9,349,28 (1H, m), 9,17 (2H, s), 8,89 (1H, d), 8,76 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,23 (1H, dd), 7,89 (1H, s), 7,62-7,50 (2H, m), 7,38-7,30 (1H, m), 7,09-7,00 (1H, m), 3,99-3,92 (2H, m).	[Adut o] + 431	Via geral B, procedimento B3a usando 2cloro-5Fluoropirimidi na; procedimento Z5
61	Η H F f ÇrY ^f nJ/ cloridrato de l-{3-[7-(2metil-pirimidin-4-il)imidazo [ 1,2-a] piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,46 (1H, s), 8,97 (1H, d), 8.91 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,27-8,16 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,607,52 (2H, m), 7,387,30 (1H, m), 7,187,08 (1H, m), 4,00- 3.91 (2H, m), 2,78 (3H, s).	[Adut o] + 427	Via geral B, procedimento B3a usando 4cloro-2metilpirimidin a; procedimento Z5
62	Η H F F ft \ -N N 0 \ cloridrato de l-{3-[7-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidro -piridazin-3 -il)-imidazo [1,2a]piridin-3-il]-fenil} -3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,938,83 (1H, m), 8,43 (1H, s), 8,31-8,21 (2H, m), 8,12 (1H, dd), 8,06 (1H, s), 7,64-7,54 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,20 (1H, d), 4,03-3,89 (5H, m)	443	Via geral B, procedimento B3d usando 6cloro-2-metil2H-piridazin3-ona; procedimento Z5

212

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
63	^{H H} \,F O'! ’ N N Ó 4 formiato de l-(3-{7-[l-(lacetil-piperidin-4-il)-1Hpirazol-4-il] -imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il} -fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,59 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,20 (2H, s), 8,06 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,75 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,44-7,34 (2H, m), 7,31 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,60-4,47 (1H, m), 4,11 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,40-3,35 (1H, m), 2,94-2,81 (1H, m), 2,20 (5H, d), 2,14-1,91 (2H, m).	526	Via geral B, procedimento B3a usando X12
64	f ^F h f r ζΛ'Ν 7 \ 4V N l-{3-[7-(2,3-dimetil-3Himidazol-4 -iletinil)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^ÃH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,638,55 (1H, m), 7,82 (3H, d), 7,50 (1H, t), 7,47-7,37 (1H, m), 7,36-7,27 (2H, m), 7,10 (1H, dd), 3,95 (2H, q), 3,75 (3H, s), 2,46 (3H, s).	453	Via geral C. Procedimento C3 usando 5bromo-1,2dimetil-lHimidazol (microondas 110°C durante Ihr; solvente dioxano), procedimento C4, procedimento C2 usando 5etinil-1,2dimetil-lHimidazol (tempo de reação 4 h)

213

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
65	F F H ί^γ^ΝΗ V/ZN 6) ^0HnZ / formiato de 1 - {3-(7-(4hidróxi-1 -metil-piperidin-4iletinil)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro -etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,55 (1H, d), 8,29 (2H, s), 7,85 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,01 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,59-3,35 (4H, m), 2,92 (3H, s), 2,38-2,25 (2H, m), 2,25-2,11 (2H, m).	472	Via geral C. Procedimento C2 usando 4etinil-l-metilpiperidin-4-ol (tempo de reação 2 h)
66	Q Vn/ N^O °^NH X bis-cloridrato de l-(3-{7-[6(tetraidro-piran-4-ilamino)piridazin-3-il]-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,98 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,378,30 (1H, m), 8,17 (1H, dd), 8,10 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,49-7,38 (2H, m), 4,06 (3H, d), 3,96 (2H, q), 3,62 (2H, t), 2,10 (2H, d), 1,84-1,70 (2H,m).	512	Via geral B, Procedimento Z4 usando tetraidro-piran4-ilamina e 3,6-dicloropiridazina aquecida a 120°C durante 4 horas, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 - aquecido em microondas a 85°C durante 45 min, Procedimento Z5

214

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
67	^FyLn_vo F Γ X \ Ν' Λ l-(3-{7-[6-(2-hidróxietilamino)-piridazin-3 -il] imidazo[l ,2-a]piridin-3-il}fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6): 7,83 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,066,90 (3H, m), 6,69 (1H, t), 6,62 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,26 (1H, d), 3,15 (2H, q), 3,01 (2H, t), 2,83 (2H,t)	472	Via geral B, procedimento B3d usando 2(6-cloropiridazin-3ilamino)-etanol (preparado usando procedimento Z6a)
68	c ^N Η ^υ N-(2-dietilamino-etil)-2-[4(3-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-ureido] -fenil} imidazofl ,2-a]piridin-7-il )-pirazol-1 -il] -isobutiramida	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,48-7,31 (3H, m), 7,25 (1H, d), 7,03 (1H, s), 6,84 (1H, t), 4,01-3,90 (2H, m), 3,08 (2H, q), 2,38 (6H, q), 1,77 (6H, s), 0,88 (6H, t).	585	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6
69	^{H H} Yf N N-metil-2-[4-(3-{3-[3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureido]fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-pirazol-1 -il] isobutiramida	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,608,52 (1H, m), 8,42 (1H, s), 8,14-8,07 (1H, m), 7,82 (2H, s), 7,70-7,64 (1H, m), 7,53-7,36 (2H, m), 7,36-7,27 (2H, m), 3,96 (2H, q), 2,78-2,71 (3H, m), 1,88 (6H, s).	500	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6 usando metilamina

215

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
70	^H η f _Fσ^-ν \/=ν Ν çr Ν θ N,N-dimetil-2-[4-(3-{3-[3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureído]fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-pirazol-1 il] -isobutiramida	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,56 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,82 (2H, s), 7,71-7,63 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,44-7,26 (3H, m), 3,96 (2H, q), 2,97 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,87 (6H, s).	514	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6 usando dimetilamina
71	H H F f Az ^N N A_N± H 0 N-ciclopropil-2-[4-(3-{3-[3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureído]fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-pirazol-1 -il] -isobutiramida	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,56 (1H, d), 8,39 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,81 (2H, d), 7,67 (1H, s), 7,54-7,36 (2H, m), 7,31 (2H, d), 3,96 (2H, q), 2,70-2,60 (1H, m), 1,86 (6H, s), 0,77-0,66 (2H, m), 0,55-0,45 (2H, m).	526	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6 usando ciclopropilami na
72	^{H H} Af CJ>=N N η₂ν^0 2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoro-etil)-ureído] -fenil} imidazofl ,2-a]piridin-7-il)pirazol-1 -il] -isobutiramida	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,57 (1H, d), 8,47-8,40 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,82 (2H, s), 7,67 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,42-7,36 (1H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 3,96 (2H, q), 1,91 (6H, s).	486	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6 usando amônia

216

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
73	^{H H} A ÇrY^ \2= N N l-(3-{7-[l-(2-azetidin -1-il1,1 -dimetil-2-oxo-etil)-1Hpirazol-4-il]-imidazo [1,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,598,55 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,83 (2H, s), 7,707,66 (1H, m), 7,49 (1H, t), 7,41-7,35 (1H, m), 7,35-7,29 (2H, m), 4,08-4,00 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,48-3,42 (2H, m), 2,14 (2H,t), 1,84 (6H, s).	526	Via geral A, procedimento A5a, procedimento Z2 seguido do procedimento Z6 usando azetidina
74	^{H H} Ά N 0 O=s=o l-(3-{7-[l-(lmetanossulfonil-piperidin-4il)-1 H-pirazol-4-il] -imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,55 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,70-7,63 (1H, m), 7,53-7,43 (1H, m), 7,39 (1H, d), 7,357,23 (2H, m), 4,484,36 (1H, m), 4,023,85 (4H, m), 3,102,97 (2H, m), 2,972,88 (3H, m), 2,342,12 (4H,m).	562	Via geral B, procedimento B3a usando X13

217

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
75	^{H H} Yf çrY^ \/=Ν .N't/ N Λ £-n H₂N tris-trifluoroacetato de 1-(3{7- [6-(4-amino-piperidin-1 il)-piridazin-3 -il] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,90 (1H, d), 8,59 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,40 (1H, d), 4,62 (2H, d), 3,95 (2H, q), 3,643,49 (1H, m), 3,35 (2H, m, obscuro) 2,24 (2H, d), 1,871,70 (2H,m).	511	Via geral B, Procedimento Z4 usando 3,6dicloropiridazina e tbutil éster do ácido piperidin-4-ilcarbâmico aquecido a 120°C de um dia para o outro, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 20 min, Procedimento Zlb
76	H ^{H F}\,f or-*- >==/ ^N Ν' Λ HN 0 \ tri-cloridrato de 1-(3-{7-[6(1 -metil-piperidin-4ilamino)-piridazin-3 -il] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,97 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,19 (lH,d), 8,07 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,42 (1H, d), 4,25 (1H, t), 3,96 (2H, q), 3,71 (2H, d), 3,35 (obscurecido 2H, m), 3,04-2,93 (3H, m), 2,44 (2H, d), 2,08 (2H,q).	525	Via geral B, Procedimento Ζ4 usando 3,6dicloropiridazina e 1metilpiperidin-4ilamina, aquecida a 120°C durante 2 h, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 20 min, Procedimento Z5

218

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
77	_/N. Ο 0 r >-Ν ΗΝ ^Η F-2 F ^F formiato de 1-(3-(6,7dimetil-imidazof 1,2a]piridin-3 -il)-fenil] -3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,39 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,55-7,45 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,95 (2H, q), 2,46 (3H, s), 2,35 (3H, s).	363	Via geral A, procedimento Al usando 2amino-4,5dimetilpiridina seguido do procedimento A2,A3 e A4 usando produto do procedimento A2
78	Vn^ ^H J/) nA/ NH 1-(3-(7 -piridin-3 -ilimidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (DMSOd6) 9,10 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,64 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,44 (3H, m), 7,29 (1H, m), 6,83 (1H, t), 3,96 (2H, m)	410	Via geral A, procedimento A5c usando ácido piridina 3-borônico
79	H H F π νΔ / bis-formiato de 1-(3-{7-(2(4-metil-piperazin-1 -i1)pirimidin-5 -il] -imidazo [1,2a]piridin-3-il}-fenil)-3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,79 (2H, s), 8,60 (1H, d), 8,30 (2H, s), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,77-7,66 (1H, m), 7,47 (1H, t), 7,36 (1H, d), 7,28 (2H, t), 4,14 (4H, s), 4,033,88 (2H, m), 3,22 (4H, s), 2,86 (3H, s).	511	Via geral B, Procedimento Z4 usando 5bromo-2-cloropirimidina e 1metila piperazina aquecida a 120°C durante 3 horas, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 20 min

219

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
	f / η F 1 ^γ^ΝΗ
80	Y'N 7 \ Y=n .N-f' Ν’ Λ Ζ~~Ν \ Η 0— cloridrato de 1-(3-{7-[6-(2metóxi-etilamino)-piridazin3-il]-imidazo [1,2-a]piridin3-il}-fenil)-3-(2,2, 2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,61 (1H, d), 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,867,78 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,40 (1H, d), 7,30 (lH,d), 7,05 (1H, d), 3,93 (2H, q), 3,753,63 (4H, m), 3,42 (3H, s)	486	Via geral B, procedimento B3d usando (6cloropiridazin3-il)-(2metóxi-etil)amina (preparado usando um procedimento análogo a Z6a)
81	Η H F F ,n-/ N Ά Y-N HO-^ H cloridrato de l-(3-{7-[6-(2hidróxi-1,1 -dimetiletilamino)-pirid-azin-3 -il] 1,7-di-hidro-imidazo[l ,2-a] piridin-3-il}-fenila) -3- (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,51 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,87-7,70 (2H, m), 7,70-7,54 (2H, m), 7,48-7,31 (2H, m), 7,24 (1H, d), 6,99 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,77 (2H, s), 1,45 (6H, s)	500	Via geral B, procedimento B3d usando 2(6cloropiridazin3-ilamino)-2metil-propanl-ol (preparado usando um procedimento análogo a Z6a)
82	_z ⁿ^Y^n-ⁿ °^NH S<^F F F cloridrato de 1-{3-[7-(6- azetidin-1 -il-piridazin3-il)-imidazo[l ,2-a]piridin3-il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,95 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,07 (1H, s), 7,ΤΟΥ,53 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4.56 (4H, t), 3,96 (2H, q), 2,70 (2H, pent)	468	Procedimento Z4 usando azetidina

220

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
83	£j^N ^H Jl) nAJ 0=^ NH X l-[3-(7-piridin-4-ilimidazo [ 1,2-íz]piridin-3 -il)fenil] -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (DMSOd6) 8,98 (1H, s), 8,67 (3H, m), 8,26 (1H, s), 7,92 (2H, d), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,48 (4H, m), 6,87 (1H, t), 3,96 (2H, m)	412	Via geral A, procedimento A5c usando 4(4,4,5,5tetrametil[l,3,2]dioxabo rolan-2-il)piridina
84	^H Η A φτγ-Λ A^NV-A h₂n A/ ⁿ \^/^N 1 - { 3 - [7 - (3 -amino-pirazin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,69 (1H, d), 8,08-7,94 (3H, m), 7,86 (1H, s), 7,84-7,76 (1H, m), 7,54-7,45 (1H, m), 7,45-7,30 (3H, m), 3,95 (2H, q).	428	Via geral B, procedimento B3a usando 2amino-3Cloropirazina
	Η H F _F
85	Α^νΛ \>=N h₂n formiato de 1-{3-(7-(5amino-pirazin-2-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^!H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,678,53 (2H, m), 8,19 (2H, d), 8,09 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,807,63 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,45-7,27 (2H, m), 3,95 (2H, q)·	428	Via geral B, procedimento B3a usando 2amino-5bromo-pirazina

221

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
86	f/ η Χ/Νκ/Ο F Τ VZn —Ν formiato de 1-{3-[7-(1metil-1 H-pirazol-3 -iletinil) imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^]H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,58 (1H, d), 8,15 (1H, s), 7,90-7,71 (3H, m), 7,67 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,56 (1H, d), 4,02-3,88 (5H, m).	439	Via geral C. Procedimento C3 usando 3iodo-l-metilIH-pirazol, Procedimento C2 usando 1metil-3trimetilsilanilet inilIH-pirazol (tempo de reação 4,5 h)
87	VnX ^H nA# ^U NH X bis-trifluoroacetato de 1-(3{7-(2-(3,3 -difluoro-azetidin1 -il)-pirimidin-5-il]imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,98 (2H, s), 8,85 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,46 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,60 (4H, t), 3,95 (2H, q).	504	Via geral B, Procedimento Z4 usando 5bromo-2-cloropirimidina e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina aquecida a 120°C durante 3 horas, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 40 min
88	H J# ^O=^NH S<^F F F formiato de 1-(3-(7piridazin-4-il-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il)-feral ] -3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 9,84 (1H, s), 9,33 (1H, d), 8,99 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,24-8,12 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,62-7,57 (1H, m), 7,51-7,43 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,87 (1H, t), 4,00-3,91 (2H, m).	413	Via geral B, procedimento B3a usando 4Bromopiridazi na

222

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
89	Η H F _Fσγγ ν^Ν '0 1 - { 3 - [7-(5 -metóxi-pirazin- 2- il)-imidazo[l ,2-a]piridin- 3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	RMN ^!H (400 MHz, DMSO-d6): 9,05 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,70-8,62 (1H, m), 8,45 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,87-7,80 (1H, m), 7,80-7,66 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,29 (1H, d), 6,85 (1H, t), 4,05-3,91 (5H, m).	443	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromo-5metoxipirazina
90	H H F _F ζΛ YYn ζθΐ) ^v N formiato de 1 - { 3 - [7-(6- metóxi-pirazin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,089,02 (1H, m), 8,99 (1H, s), 8,73-8,65 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,19-8,12 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7,867,76 (2H, m), 7,517,42 (2H, m), 7,31 (1H, d), 6,89 (1H, t), 4,08 (3H, s), 4,02- 3.89 (2H, m).	443	Via geral B, procedimento B3a usando 2iodo-6metoxipirazina
91	Η H F _F \>N formiato de l-{3-[7-(5metil-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,67 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,89-7,75 (3H, m), 7,72 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,33 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,43 (3H, s).	426	Via geral B. Procedimento B3c usando 2bromo-5-metilpiridina
92	Η H F F o HOY⁷ formiato de l-{3-[7-(5hidroximetil-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,68 (2H, d), 8,30 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,34 (1H, d), 4,74 (2H, s), 3,96 (2H,q).	442	Via geral B. Procedimento B3c usando (6cloro-piridin3-il)-metanol

223

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
93	Η H F _F *0/ 1 -{3-[7-(5-metil-pirazin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureia	RMN ^]H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,12 (1H, s), 8,72-8,59 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,89-7,72 (3H, m), 7,49 (1H, t), 7,41 (lH,d), 7,32 (lH,d), 3,96 (2H, q), 2,62 (3H, s)	427	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromo-5metilpirazina
94	f^NH N-O oJ- NH S<^F F F cloridrato de l-(3-{7-[2-(3oxo-piperazin-1-il)pirimidin-5-il]-imidazo[l,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,99 (2H, s), 8,89-8,80 (1H, m), 8,18 (2H, d), 8,05 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,46 (1H, d), 7,39 (1H, d), 4,50 (2H, s), 4,18 (2H, t), 3,96 (2H, q), 3,49 (2H, t).	511	Via geral B, Procedimento Z4 usando 5bromo-2cloropirimidin a e piperazin2-ona aquecida a 120°C durante 3 horas, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5

224

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
95	0νη Ç/A y-N^ H //> n-\J 0=/· NH S<^F F F bis-cloridrato de l-(3-{7-[6(3 -oxo-piperazin-1-i1)piridazin-3 -il] -imidazo [1,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,97 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,65-8,57 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,288,17 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,46 (1H, d), 7,42 (1H, d), 4,44 (2H, s), 4,154,02 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,63 (2H, t).	511	Via geral B, Procedimento Z4 usando 3,6dicloropiridazina e piperazin-2ona, aquecida a 120°C durante 3 horas, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5
96	Η H F f yAⁿ 0 F bis-cloridrato de l-{3-[7-(5fluoro-piridin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,90 (1H, d), 8,72 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,30 (1H, dd), 8,23 (2H, d), 8,05 (1H, s), 7,90-7,79 (1H, m), 7,59 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,96 (2H, q).	430	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-5fluoro piridina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5
97	Η H F f YA uA^N bis-cloridrato de l-{3-[7-(4metil-piridin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,97 (lH,d), 8,73 (lH,d), 8,66 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,16 (1H, dd), 8,07 (1H, s), 7,64 (1H, t), 7,59 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,65 (3H, s).	426	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-5metilpiridina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5

225

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
98	Η H F _F YA v>n bis-cloridrato de 1-{3-(7-(6metil-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,99 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,27 (1H, t), 8,18 (1H, d), 8,16-8,11 (1H, m), 8,08 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,83 (3H, s).	426	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-6metila piridina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5
99	F F H X bis-cloridrato de 1-{3-(7-(6etóxi-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 - il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,88 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,29-8,18 (2H, m), 8,06 (1H, s), 7,89 (1H, t), 7,80 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,46 (lH,d), 7,41 (lH,d), 6,95 (1H, d), 4,56 (2H, q), 3,96 (2H, q), 1,49 (3H, t).	456	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-6etóxi piridina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5
100	Η H F f A ') 1 - { 3 - [7-(6-metil-pirazin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 9,07 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,89-7,75 (3H, m), 7,51 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,35 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,67 (3H, s).	427	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromo-6metilpirazina
101	Η H F f σγ^ \ >n 1 - { 3 - [7-(6-metóxi-piridin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,39 (1H, s), 7,90-7,84 (1H, m), 7,84-7,74 (3H, m), 7,63 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,46-7,38 (1H, m), 7,38-7,30 (1H, m), 6,82 (1H, d), 4,07 (3H, s), 4,04-3,89 (2H, m).	442	Via geral B. Procedimento B3c usando 2bromo-6metóxipiridina

226

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
102	Η H F f ÇfA^F ^F nh₂ bis-cloridrato de l-{3-[7-(4amino-5 -fluoro-pirimidin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,91 (1H, d), 8,80 (1H, s), 8,41-8,33 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,96 (2H, q).	446	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-5fluoropirimidin-4ilamina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min, Procedimento Z5
103	^H H F f OTA 1 -{3-[7-(4-fluoro-piridin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN 'H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,768,62 (2H, m), 8,34 (1H, s), 7,89 (1H, dd), 7,83 (1H, s), 7,82-7,77 (1H, m), 7,74 (1H, dd), 7,557,46 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,28-7,18 (1H, m), 3,96 (2H, q).	430	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-cloro-4fluoro piridina, aquecido em microondas a 120°C durante 30 min
104	Η H F _F f nA \ formiato de l-{3-[7-(3metil-piridin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,69 (lH,d), 8,51 (lH,d), 8,20 (1H, s), 7,907,73 (4H, m), 7,50 (1H, t), 7,47-7,37 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,24 (lH,d), 3,95 (2H, q), 2,48 (3H, s).	426	Via geral B. Procedimento B3c usando 2cloro-3-metilpiridina

227

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
105	Η H F _F O’ HO cloridrato de l-{3-[7-(5hidróxi-pirazin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,62 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,13 (2H, d), 7,83 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,56-7,47 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,33 (1H, d), 4,00-3,91 (3H, m), 3,44-3,23 (197H, m).	429	Via geral B, procedimento B3a usando 2bromo-5hidróxipirazina
106	Η H F f rrYY o=n cloridrato de 1-{3-(7-(6amino-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^JH (400 MHz, Me-d3-OD): 8,99 (1H, d), 8,56 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,138,01 (2H, m), 7,93 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,52-7,37 (3H, m), 7,15 (1H, d), 3,96 (2H,q).	427	Via geral B. Procedimento B3c usando 6bromo-piridin2-ilamina. Procedimento Z5
107	F F H ΥΝ_γ0 X Ho^yX formiato de l-(3-{7-[3-(2hidróxi-etil)-fenil] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,60 (1H, d), 8,29 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,807,68 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,62-7,53 (1H, m), 7,53-7,42 (2H, m), 7,39 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,28 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,84 (2H, t), 2,93 (2H,t).	455	Via geral B, Procedimento B3d usando boronato do procedimento B2 e 2-(3bromo-fenil)etanol

228

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
108	H H F _Fσγ^ Cfr=N diformiato de 1-{3-[7-(4amino-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,73 (1H, d), 8,39 (2H, s), 8,16-8,04 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,44-7,36 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,19 (1H, s), 6,86-6,77 (1H, m), 3,95 (2H, q)·	427	Via geral B. Procedimento B3c usando 2cloro-piridin4-ilamina
109	Η H F f l-(3-{7-[4-(4-hidróxipiperidin-1 -il)-pirimidin-2il] -imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il} -fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^£H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,688,55 (2H, m), 8,28 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,81 (2H, d), 7,55- 7.38 (2H, m), 7,34 (1H, d), 6,76 (1H, d), 4,33 (2H, s), 4,033,89 (3H, m), 3,52- 3.39 (2H, m), 2,00 (2H, s), 1,65-1,50 (2H, m).	512	Via geral B, procedimento B3a 1-(2- Cloropirimidin -4-il)piperidin4-ol
110	^H H F f Or i ^f CzYn ^Η;^ΝχΓ 1 - { 3 - [7-(4-amino-pirimidin- 2- il)-imidazo [ 1,2-a]piridin- 3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6): 9,008,94 (1H, m), 8,63 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,27-8,20 (1H, m), 7,84 (2H, d), 7,75 (1H, s), 7,54-7,43 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,06-6,98 (2H, m), 6,86 (1H, t), 6,42 (1H, d), 4,00-3,90 (2H, m)	428	Via geral B, procedimento B3a usando 2cloro-4aminopirimidi na
111	^H H F _F ÇrY^ Y-nA \>=n HO formiato de l-(3-{7-[4-(2hidróxi-etil)-fenil] imidazo[l ,2-a]piridin-3-il}fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,65 (1H, d), 8,22 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,837,62 (3H, m), 7,567,47 (1H, m), 7,41 (4H, d), 7,33 (1H, d), 4,02-3,89 (2H, m), 3,83 (2H, t), 2,91 (2H,t).	455	Via geral B, Procedimento B3c usando boronato do procedimento B2 e 2-(4cloro-fenil)etanol

229

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
112	fJ η F Γ ^ίχ,ΝΗ 7 A=ⁿ trifluoroacetato de l-{3-[7(3,5-dimetil-isoxazol-4iletinil)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,69 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,54 (1H, t), 7,46-7,41 (1H, m), 7,37-7,30 (2H, m), 3,99-3,92 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,39 (3H, s).	454	Via geral C. Procedimento C3 usando 4iodo-3,5dimetilisoxazol, Procedimento C2 usando 3,5dimetil-4trimetilsilanilet inil-isoxazol (tempo de reação 4 h)
113	Ca⁼ⁿ Ν' Λ N \ formiato de 1-{3-[7-(6- dimetilamino-piridazin-3 il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,88-7,80 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,43 (lH,d), 7,34 (lH,d), 7,25 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,25 (6H, s).	456	Via geral B. Procedimento B3c usando (6cloropiridazin-3-il)dimetilamina
114	Zf - NH z^ H A? nA cloridrato de l-{3-[7(pirimidin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ‘H (400 MHz, DMSO-d6): 9,29 (1H, s), 9,08 (2H, d), 8,90 (1H, d), 8,83 (1H, s), 8,47-8,40 (1H, m), 8,29 (1H, dd), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,627,52 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,03 (1H, t), 4,00-3,91 (2H, m).	413	Via geral B. Procedimento B3d usando 2cloropirimidin a. Modificação geral Z5.

230

Exemplo 114B dimesilato de l-r3-(7-pirimidin-2-il-imidazo[l,2-a1piridin-3-il)-fenil]-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

2-Clororpirimidina (2,24 g, 19,64 mmol) e 2M de Na₂CO₃ (66 ml, 13,2 mmol) foram adicionados a uma solução de l-{3-[7-(4,4,5,5tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia [do procedimento B2] (6 g, 13,04 mmol) em DME (66 ml) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento através de nitrogênio], seguido de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (1,5 g, 1,2 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 3 h, antes de ser repartida entre água e EtOAc. A fração orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para gerar o produto como sal de TFA (1,8 g).

Produto (1,1 g) recolhido em CH₂ Cl₂ (700 ml) depois lavado com 2M de NH₄OH (300 ml), formando-se algum sólido entre as camadas removidas por filtração (170 mg). Aquoso foi re-extraído com CH₂ Cl₂ (250 ml), todos os orgânicos foram combinados e lavados com água (100 ml) secados (MgSO₄), filtrados e concentrados em vácuo para gerar o produto como base livre (0,548 g), ambas as amostras foram adicionadas conjuntamente, suspensas em metanol (100 ml) tratadas com ácido metanossulfônico (0,226 2eq) e evaporadas, re-evaporadas com CH₂Cl₂/MeOH dando uma espuma (l,45g) MS: [M+H]⁺ = 413.

231

Exemplo 115 l-r3-(7-aminoimidazori,2-a1piridin-3-il)fenil1-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia

Etapa 1:

Preparado usando o método descrito em Via geral A Procedimento A2, MS: [M+H]⁺ = 259.

Etapa 2:

A uma solução de 7-amino-3-iodoimidazo-[l,2,a]piridina (840 mg, 3,2 mmol) em THF (80 ml) adicionou-se di-isopropiletilamina (1,4 ml, 8,5 mmol) e cloroformiato de etila (0,36 ml, 3,8 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e o sólido resultante foi separado por meio de filtração e lavado com THF dando o produto (468 mg) que foi usado sem purificação. MS: [M+H]⁺ = 331.

Etapa 3:

A uma solução de etil éster do ácido (3-iodo-imidazo[l,2a]piridin-7-il)carbâmico (100 mg, 0,30 mmol) em tolueno (0,5 ml) adicionouse l-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia (descrita no procedimento A4) (126 mg, 0,36 mmol), K₂CO₃ (250 mg, 1,80 mmol), MeOH (0,5 ml), EtOH (0,5 ml) e água (0,7 ml) [reação desgaseificada por meio de borbulhamento N₂]. Adicionou-se bis(tri-í

232 butilfosfino)paládio (0) (1,5 mg, 0,003 mmol) e a reação foi aquecida em um sintetizador de microondas CEM discover (300W) a 135 °C durante 30 min. A mistura foi repartida entre água e EtOAc e a fração orgânica foi secada (MgSO₄), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o produto (12 mg). MS: [M+H]⁺ = 350.

RMN ^!H (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (1H, s), 8,24 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,40-7,37 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,17-7,09 (1H, m), 6,92 (1H, t), 6,47 (1H, dd), 6,43 (1H, d), 5,71 (2H, s), 4,01-3,88 (2H, m).

Exemplo 116

- í 3 - Γ 7-(2-metilimidazol-1 -il)-1,7-di-hidroimidazo Γ1,2-a] piridin-3 -ill -fenil 1 -

-(2,2,2-trifluoroetil)uréia

Etapa 1:

7-Bromoimidazo-[l,2,a]piridina foi prepado de acordo com o método descrito na Via geral A procedimento Al,

Etapa 2:

7-Bromoimidazo-[l,2,a]piridina (500 mg, 2,5 mmol), 2metilimidazol (208 mg, 2,5 mmol), iodeto de cobre(I) (24 mg, 0,13 mmol), trans-N,N'-dimetil-cicloexano-l,2-diamina (360 mg, 0,5 mmol) e carbonato de césio (650 mg, 5 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e aquecidos a 110°C de um dia para o outro sob uma atmosfera inerte. A reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna (5-10 % de MeOH/DCM) para gerar o produto (120 mg). MS: [M+H]⁺ = 199.

233

Etapa 3:

Preparado de acordo com o método descrito na Via geral A

Procedimento A2.

Etapa 4:

Preparado de acordo com o método descrito na Via geral B

Procedimento B3a usando o boronato descrito na Via geral A Procedimento A4, [M+H]⁺ = 415

RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,72 (1H, d), 7,88 (1H, t),

7,82 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,45-7,38 (1H, m), 7,38-7,31 (2H, m),

7,12 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,02-3,88 (2H, m), 2,49 (3H, s).

Exemplo 117 cloridrato de l-r5-('7-cloro-imidazori,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-il]-3-etil-uréia

Etapa 1:

Uma mistura de iodeto (do procedimento A2, 1,06 g, 3,81 mmol), acetato de paládio (quantidade catalítica), DavePhos (quantidade catalítica), carbonato de césio (1,86 g, 5,71 mmol), ácido piválico (583 mg,

234

5,71 mmol), dimetilacetamida (20 ml) e 2-acetamidotiazol (1,56 g, 9,52 mmol) foi aquecido a 110°C sob nitrogênio de um dia para o outro. A reação foi então deixada resffiar. A reação foi filtrada com lavagem acrescida de sucção com acetato de etila e água. Estes sólidos foram descartados e os licores foram refiltrados para fornecer algum produto bruto. Os licores foram recolhidos; a camada de acetato de etila foi separada e foi lavada com 10 % de cloreto de lítio aquoso e salmoura. Esta solução foi secada (MgSO₄) e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com diclorometano dando o produto desejado (500 mg). MS: [M+H]⁺ = 293.

RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6): 12,35 (1H, s), 8,56 (1H, d), 7,91-7,81 (3H, m), 7,08 (1H, dd), 2,20 (3H, s).

Etapa 2:

p

H //

N-\ NH₂

Uma mistura da acetamida (200 mg, 0,685 mmol), metanol (3 ml) e ácido clorídrico concentrado (1 ml) foi aquecida em um tubo fechado hermeticamente em um microondas a 100°C durante 10 minutos. A solução foi concentrada à secura dando a amina bruta como um sólido cor de bronze (210 mg). MS: [M+H]⁺ = 251.

Etapa 3:

Uma mistura da amina (75 mg de bruto), isocianato de etila (200 ul) e 1,4-dioxano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2

235 horas antes que a temperatura se elevasse a 40°C. Após 2 horas a esta temperatura, adicionou-se uma porção adicional de isocianato de etila (100 ul) e a reação foi deixada a esta temperatura de um dia para o outro. A reação foi deixada resfriar antes da adição de água (5 ml). A reação foi aquecida a 40°C durante 1 hora, depois a reação foi deixada resfriar e adicionou-se diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada (MgSO₄) e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna Biotage de silica eluindo-se com 0-10 % de metanol/diclorometano e purificado adicionalmente por meio de HPLC preparativa. O sal de cloridrato de foi formado usando o método descrito no Procedimento Z5. Rendimento - 2 mg. MS: [M+H]⁺ = 322

RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 8,76 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,90 (1H, s), 7,63 (1H, dd), 3,35 (obscurecido, 2H), 1,22 (3H, t). Exemplo 118 cloridrato de l-f3-r7-(5,6-dimetil-ri,2,41triazin-3-il)-imidazori,2-a]piridin-3ill-fenil)-3-(2,2,2-trifhioro-etil)-uréia

Etapa 1:

Uma mistura da hidrazida (Chezal J M et al. Tetrahedron 2002, 58(2), 295-308, 705 mg, 4,0 mmol), diacetila (379 mg, 4,4 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se então amônia em metanol (2M, 10 ml) e após agitação durante 30 minutos foi aquecida a 110°C em um tubo fechado hermeticamente em um microondas durante 70 minutos. A reação foi então filtrada para remover um sólido branco. Os licores foram concentrados e purificados em uma coluna Biotage de silica eluindo-se com 0-10 % de metanol/diclorometano. O produto foi purificado adicionalmente por meio de trituração com dietil éter dando o produto como um sólido branco-sujo (277mg). MS: [M+H]⁺ = 226.

236

Etapa 2:

Preparado usando o método descrito em Via geral A Procedimento A2, MS: [M+E1]⁺ = 338.

Etapa 3:

Preparado usando o método descrito em Via geral A

Procedimento A4 sob aquecimento convencional a 80°C de um dia para o outro. O produto foi purificado por meio de coluna Biotage de silica eluindose com de 0 a 15 % de acetato de etila/éter de petróleo. O produto foi salgado usando o método descrito no Procedimento Z5, MS: [M+H]⁺ = 442.

RMN Ή (400 MHz, Me-d3-OD): 9,02 (1H, s), 8,99 (1H, d),

8,57 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,81 (3H, s), 2,74 (3H, s).

Exemplos de 119 a 125

Todos os Dados de MS são [M+H]

237

Ex.	Composto e nome	Dados de RMN	M.S	Procedimento
119	N^^CI ^H AA nAA cA nh₂ [3-(7-cloro-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-uréia	RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (1H, s), 8,54 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,49-7,35 (2H, m), 7,18 (1H, d), 7,03 (1H, dd), 5,92 (2H, s).	287	Procedimento E4 usando NH₃ 2N em MeOH
120	H H F f \ Μ-/ N-z ' A^ⁿ cloridrato de l-{3-[7-(4dimetilamino-pirimidin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Med3-OD): 9,05 (1H, d), 8,87 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,29-8,20 (1H, m), 8,11 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,51-7,38 (2H, m), 7,12 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,65-3,39 (6H, m).	456	Via geral B. Procedimento B3c usando (2-cloropirimidin-4il)-dimetilamina
121	Η H F _F YA Z'N'A LA N l-(3-{7-[2-(3-metil-3Himidazol-4-il)-etil] imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Med3-OD): 8,50 (1H, d), 7,79 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,51-7,34 (3H, m), 7,28 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,75 (1H, s), 3,95 (2H, q), 3,65 (3H, s), 3,15-2,98 (4H, m).	443	Via geral C. Procedimento C2 usando 5etinil-1metil-lHimidazol (tempo de reação 5 h), procedimento G
122	Η H F _F LA HO 1-(3 - { 7- [5-(2-hidróxi-etil)piridin-2-il] -imidazo [1,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	RMN ’H (400 MHz, Med3-OD): 8,61 (1H, d), 8,56 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,81 (3H, d), 7,767,66 (1H, m), 7,46 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,28 (1H, d), 3,95 (2H, q), 3,84 (2H, t), 2,90 (2H, t).	456	Via geral B, Procedimento B3c usando boronato do procedimento B2eX14

238

123	V^NH VnX ^H J) ₀J^^N ^u NH < _F F F formiato de l-{5-[7-(lazetidin-3 -il-1 H-pirazol-4il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -piridin-3 -11)-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	RMN *H (400 MHz, Med3-OD): 8,63-8,51 (2H, m), 8,51-8,43 (1H, m), 8,43-8,36 (1H, m), 8,33 (2H, s), 8,29 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,82 (2H, s), 7,32 (1H, dd), 5,57-5,44 (1H, m), 4,60 (4H, d), 3,97 (2H,q).	457	Via geral B: procedimento Al; A2; A4 usando condições in procedimento B3d (substituting? dCl₂(PPh₃)₂para Pd(PPh₃)₄ e 1-(5-(4,4,5,5tetrametil[l,3,2]dioxab orolan-2-il)piridin-3-il]3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia do procedimento D4; B2, procedimento B3c usando l-azetidin-3il-4-bromoIH-pirazol preparado usando condições no procedimento X3 (etapa 1 &2)
124	Η H F _F Çr^Ní^N< Cj=N 0 h₂n cloridrato de l-{3-[7-(5amino-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 - il ] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	RMN ^!H (400 MHz, Med3-OD): 8,98 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,30-8,19 (2H, m), 8,108,06 (1H, m), 8,00-7,91 (1H, m), 7,81 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,51-7,37 (2H, m), 3,95 (2H, q).	427	Via geral B. Procedimento B3c usando 6-cloropiridin-3ilamina

239

125

cloridrato de l-{3-[7-(3amino-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil )-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia

RMN ‘H (400 MHz, Med3-OD): 9,05 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,18 (1H, dd), 8,14-8,07 (1H, m), 7,93 (1H, dd), 7,86-7,75 (2H, m), 7,61 (1H, t), 7,51-7,38 (2H, m), 3,96 (2H, q).

427

Via geral B. Procedimento B3c usando 2-cloropiridin-3ilamina

Exemplos de 126A a 159B

Os compostos a seguir podem ser preparados usando-se os métodos descritos aqui. Em particular, o parceiro de acoplamento apropriado, como o halogeneto aromático requerido ou ácido borônico aromático será usado na reação de acoplamento cruzado com l-[3-(7-cloro-imidazo[l,2a]piridin-3 -il)-fenil]-3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia ou 1 -[3 -(7-boronatoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia. Os parceiros de acoplamento requeridos são comercialmente obteníveis ou podem ser sintetizados usando-se os métodos descritos aqui.

Exemplo 126 A

-(3- {7-Γ1 -(2-hidróxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il]-imidazor 1,2a]piridin-3-ill-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 126B

O Exemplo 126B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

240

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
126B	^{H H F}\^F çrY^ O=N 0 V^0H	cloridrato de l-(3-{7-[l(2-hidróxietil)-6-oxo1,6-di-hidropiridazin-3il]-imidazo[1,2a]piridin-3il}-fenil)-3(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B seguido do procediment o B3d usando 6cloro-2-(2cloro-etil)2Hpiridazin-3ona	(Me-d3-OD): 8,88 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,33-8,19 (2H, m), 8,14 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,57 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,19 (1H, d), 4,46 (2H, t), 4,05 (2H, t), 3,95 (2H,q)	473

Exemplo 127A

-(3-{ 7-Γ1 -(2-amino-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-pirídazin-3-ill-imidazo Γ 1,2a]piridin-3 -ilI-fenil)-3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 128 A

1 -(3-17-Γ1 -(2-metóxi-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-ill-imidazo Γ1,2alpiridin-3 -il} -fenil)-3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

241

Exemplo 129A

-(3- {7-Γ1 -(2-metilamíno-etil)-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il]-imidazor 1,2a1piridín-3-il)-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etíl)-uréia

Exemplo 130A l-(3-{7-r6-(piperidin-4-ilóxi)-piridazin-3-il1-imidazori,2-a1piridin-3-infenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

242

Exemplo 13 OB

O Exemplo 130 Β foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
130B	H Q ,^ν=Τ^Λν-^ν y Y Ν-W ^0=<NH S<^F F F	cloridrato de l-(3{7-[6(piperidin4-ilóxi)piridazin3-il]imidazo[l, 2a]piridin- 3- il}fenil)-3(2,2,2trifhioroeti l)-uréia	Via geral B: procediment o Bl, procediment ο B2, procediment o B3c usando 3cloro-6(piperidin4-ilóxi)piridazina, procediment ο Z5	(Me-d3-OD): 8,96 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,33-8,23 (2H, m), 8,08 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,51-7,37 (3H, m), 5,74-5,65 (1H, m), 3,96 (2H, q), 3,553,46 (2H, m), 2,46-2,33 (2H, m), 2,30-2,17 (2H, m), 2,061,98 (1H, m), 1,29-1,18 (1H, m).	512

Exemplo 131A

1-(3-( 7-[6-(piperidin-3-ilóxi)-piridazin-3-ill-imidazo! 1,2-a1piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

HN

243

Exemplo 13 IB

O Exemplo 13 IB foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
131B	Q r^r⁰ H 0=^ NH X	cloridrato de 1(3-{7-[6(piperidin-3ilóxi)piridazin-3-il]imidazo[l,2a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B: procedimento Bl, procedimento B2, procedimento B3c usando 3-cloro-6(piperidin-3ilóxi)piridazina, procedimento Z5	(Me-d3-0D): 8.96 (1H, d), 8,67 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,34-8,23 (2H, m), 8,12-8,03 (1H, m), 7,60 (1H, t), 7,557,45 (2H, m), 7,42 (1H, d), 5,80 (1H, s), 3.96 (2H, q), 3,74-3,60 (1H, m), 3,60-3,47 (1H, m), 3,473,35 (2H, m), 3,28-3,16 (1H, m), 2,32-2,07 (3H, m), 1,991,87 (lH,m).	512

Exemplo 132A

1 -{3-[7-(6-metilamino-piridazin-3-il)-imidazor 1,2-al piridin-3-ill-fenil) -3-

244

Exemplo 132B

O Exemplo 132B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
132B	^{H H} Yf çy-x N Ά -~N H	formiato de 1{3-(7-(6metilaminopiridazin-3-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B: Bl, B2, B3c usando (6cloropiridazin-3il)-metilarnina	(Me-d3-OD): 8,98 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 8,10 (1H, s), 7,79-7,71 (1H, m), 7,60 (1H, t), 7,49-7,38 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,21 (3H, s).	442

Exemplo 133Λ

-(3 - { 7- Γ 6-(3 -hidróxi-piperidin-1 -il)-piridazin-3 -il] -imidazo Γ1,2-a]piridin-3il}-fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 133B

O Exemplo 133B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

245

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
133B	Η H ^F.P ÇfA Q=ⁿ ,Ν-/ Ν' Λ	cloridrato de 1(3-{7-[6-(3hidróxipiperidin-l-il)piridazin-3-il]imidazo[l,2a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B: Bl, B2, procediment o B3c usando 1(6-bromopiridazin-3il)piperidin-3ol, procediment oZ5	(Me-d3- OD): 8,95 (1H, d), 8,63 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,07 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,44 (2H, dd), 4,06 (1H, s), 4,02- 3,87 (5H, m), 3,86- 3,74 (1H, m), 2,16- 1,98 (2H, m), 1,90- 1,72 (2H, m).	512

Exemplo 134A

1-(3- r7-(4-metil-piridazm-3 -il)-imidazo Γ1,2-alpiridin-3 -ill -fenil 1 -3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 135 A

1 - { 3 - (7-(6-cloro-5 -metil-piridazin-3 -il)-imidazo Γ1,2-ajpiridin-3 -ill -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

246

Exemplo 135B

O Exemplo 135B foi preparado de acordo com o procedimentos apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
135B	H ^{H F}\^F ÇrYA A \>=N W ci^z \	trifluoroacetato de l-{3-[7-(6cloro-5-metilpiridazin-3-il)imidazo-[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B na etapa B3d usou 3,6-dicloro4-metilpiridazina	(Me-d3- OD): 8,96 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,28 (2H, d), 8,04 (1H, s), 7,58 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,41 (1H, d), 3,95 (2H, q), 2,60 (3H, s).	461

Exemplo 136A

1 - { 3 - r7-(6-cloro-4-metil-piridazin-3 -il)-imidazo Γ1,2-a1piridin-3 -il] -fenil} -3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

247

Exemplo 136B

O Exemplo 136B foi preparado de acordo com o procedimentos apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
136B	ΟΎ ^f \ >=/ⁿ \ -N cT^N	trifluoroacetato de l-{3-[7-(6cloro-4-metilpiridazin-3-il)imidazo-[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B na etapa B3d usou 3,6-dicloro4-metilpiridazina	(Me-d3-0D): 8,97 (1H, d), 8,30 (2H, s), 8,06 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 3.95 (2H, q), 2,54 (3H, s).	461

Exemplo 137A

1 - f 3 - Γ 7-(5-metil-piridazin-3 -il)-imidazo Γ1,2-a]piridin-3 -il] -fenil) -3 -(2,2,2trifluoro-etil)-uréia

248

Exemplo 137B

O Exemplo 137B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
137B	^{H H} ΠΥ —N	cloridrato de 1{3-[7-(5-metilpiridazin-3-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B na etapa B3c usou 3cloro-5metilpiridaz ina	(Me-d3-OD): 9,48 (1H, s), 9,03 (1H, d), 8,83 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,31 (1H, dd), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,537,46 (1H, m), 7,44 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,71 (3H, s).	427

Exemplo 138A l-{3-r7-(5-metóxi-pirimidin-2-il)-imidazori,2-a1piridin-3-il1-fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etilj-uréia

Exemplo 138B

O Exemplo 138B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

249

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
138B	h ^H Y Y>=N \ N	l-{3-[7-(5metóxipirimidin-2-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B: Bl, B2, procediment o B3d usando 2cloro-5metóxipirimidina (irradiação de microondas)	(Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,62 (3H, s), 8,04 (1H, dd), 7,887,83 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,51 (1H, t), 7,47-7,40 (1H, m), 7,34 (1H, d), 4,04 (3H, s), 3,96 (2H, q).	443

Exemplo 139A

- { 3- Γ7-(2-ο1ογο-5 -metóxi-pirimidin-4-il)-imidazo Γ1,2-a]piridin-3 -ill -fenil }-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 139B

O Exemplo 139B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

250

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
139B	A» N Cl	l-{3-[7-(2cloro-5metóxipirimidin-4-il)imidazo-[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifhioroetil)uréia	Via geral B seguido do procediment o B3d usando 2,4dicloro-5metoxipirimi dina.	(Me-d3- OD): 8,56 (3H, d), 7,78 (3H, s), 7,46 (1H, t), 7,42-7,32 (1H, m), 7,28 (1H, d), 4,13 (3H, s), 3,96 (3H, q)·	477

Exemplo 140A

- { 3 - [7-(5 -metóxi-pirimidin-4-ί l)-imidazo Γ1,2-alpiridin-3 -ill -fenil} -3 -(2,2,2trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 140B

O Exemplo 140B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

251

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
140B	^F. F H X~~F H N—~/ ^ΝΎ 0 ⁰ , JQ 0	cloridrato de 1{3-[7-(5metóxipirimidin-4-il)imidazo-[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B seguido de B3d usando 2,4-dicloro 5-metóxipirimidina, depois procedimento G.	(Me-d3OD): 9,02 (1H, s), 8,97-8,85 (3H, m), 8,42 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,47 (1H, d), 7,42 (1H, d), 4,22 (3H, s), 3,96 (2H,q).	443

Exemplo 14 ΙΑ l-r3-(7-ri,2,41Triazin-3-il-imidazori,2-a1piridin-3-il)-fenil1-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia

O composto titular pôde ser preparado por meio de vias aqui descritas ou usando os reagentes apresentados abaixo:

252

Exemplo 14 IB

O Exemplo 14IB foi preparado de acordo com o procedimento apresentado abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
141B	νΆ ^H Jl) NH S<^FF F	l-[3-(7- [l,2,4]Triazin3-ilimidazo[l,2a]piridin-3-il)fenil]-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Apresentado abaixo	(Me-d3- OD & CDC13): 9,26 (1H, d), 8,91- 8,80 (2H, m), 8,67 (1H, d), 8,16-8,04 (2H, m), 7,85 (2H, Φ, 7,48 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,91 (2H, q)·	414

Exemplo 141B - Processo para a preparação de l-r3-(7-ri,2,4]Triazin-3-il5 imidazori,2-a1piridin-3-il)-fenill-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Etapa (a) amida do ácido imidazo[l,2-a]piridina-7-carboxílico

Preparado como descrito no procedimento Al usando 2aminoisonicotinamidaMS: [M+H]⁺ 162.

Etapa (b) Imidazo[l,2-a]piridina-7-carbonitrila

253

A uma solução de amida do ácido imidazo[l,2-a]piridina-7carboxílico (38 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,066 ml, 0,47 mmol) em CH₂C1₂ (5 ml) adicionou-se anidrido trifluoroacético (0,39, 2,83 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de a mistura bruta ser carregada em um cartucho SCX SPE, lavada com MeOH e eluindo-se com o produto com 2M de NH₃/MeOH. A remoção do solvente em vácuo deu os compostos titulares (32 mg). MS: [M+H]⁺ 143.

Etapa (c) cloridrato de metil éster do ácido imidazo[l,2a]piridina-7-carboximídico

Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através de uma mistura de imidazo[l,2-a]piridina-7-carbonitrila (1,0 g, 7,0 mmol), metanol (10 ml) e éter (25ml) à temperatura ambiente durante 3 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas. O material sólido foi isolado por meio de filtração e foi lavado com dietil éter dando um sólido cor de bronze 80 % puro (1,7 g). MS: [M+H]⁺ 176

Etapa (d) hidrazida de ácido imidazo[l,2-a]piridina-7carboximídico

Hidrato de hidrazina (80 % em água, 0,25 ml, 2 equiv) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de metil éster do ácido imidazo[l,2a]piridina-7-carboximídico (1,0 g, 4,7 mmol, 1 equiv) em metanol (30 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 1 hora, depois deixada resfriar à temperatura ambiente. Após deixar descansar de um dia para o outro,

254 qualquer sólido foi removido por meio de filtração com vácuo e a solução foi concentrada em vácuo e re-concentrada de metanol e foi usada bruta sem purificação adicional na etapa de ciclização.

Etapa (e) 7-[l,2,4]Triazin-3-il-imidazo[l,2-a]piridina

A metade do material da etapa d (ca. 2,3 mmol) adicionou-se glioxal (40 % em água, 1 ml) e etanol (15 ml) e a mistura foi aquecida a 100°C. Após 1 hora a reação foi deixada resfriada e concentrada em vácuo. Adicionou-se então água e diclorometano e a mistura foi filtrada com sucção. Os licores orgânicos foram descartados e a camada aquosa foi basificada com 10 solução de hidróxido de sódio 2N. A isto adicionou-se diclorometano e a mistura foi novamente filtrada com sucção. A camada de diclorometano foi separada e concentrada dando 289 mg de um sólido amarelo (80 % puro). MS: [M+H]⁺ 198

Etapa (f) 3-iodo-7-[l,2,4]triazin-3-il-imidazo[l,2-a]piridina

7-[l,2,4]Triazin-3-il-imidazo[l,2-a]piridina (280 mg) foi iodatada de acordo com o Procedimento A2 dando o composto titular (96 mg). MS: [M+H]⁺ 324

Etapa (g) l-[3-(7-[l,2,4]Triazin-3-il-imidazo[l,2-a]piridin-3il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

255

3-iodo-7-[l,2,4]triazin-3-il-imidazo[l,2-a]piridina (96 mg, 0,3 mmol) e 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-[l, 3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia foram acoplados de acordo com o Procedimento D4 dando o composto titular como um sólido amarelo (39 mg). RMN *H (400 5 MHz, Me-<7j-OD & CDC1₃): 9,26 (1H, d), 8,91-8,80 (2H, m), 8,67 (1H, d), 8,16-8,04 (2H, m), 7,85 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,91 (2H,q). MS: [M+H]⁺414

Exemplo 142 A l-{3-r7-(5-metil-ri,2,4]triazin-3-il)-imidazori,2-a]piridin-3-il1-fenil}-310 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

O composto titular pôde ser preparado por meio de vias aqui descritas ou usando os reagentes apresentados acima, porém usando aldeído pirúvico em lugar de glioxal.

256

Exemplo 142B

O Exemplo 142B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
142B	.N	l-{3-[7-(5metil[l,2,4]triazin3-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Apresentado abaixo	(DMSO-d6): 9,34 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,67 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,55-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, d), 6,87 (1H, t), 3,993,88 (2H, m), 2,65 (3H, s).	428

Exemplo 142B - Processo para a preparação de l-í3-r7-(5-metilri,2,41triazin-3-il)-imidazori,2-a1piridin-3-il1-feniB-3-(2,2,2-trifluoro-etil)uréia

Etapa (a): imidazo[l,2-a]piridina-7-carboxilato de metila

A uma solução de 2-aminopiridina-4-carboxilato de metila (10,0 g, 66 mmol, 1,0 equiv) em EtOH (150 ml) adicionou-se NaHCO₃ (11,1 g, 132 mmol, 2,0 equiv) seguido de cloroacetaldeído (13,0 ml, 99 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi refluxada durante 2 h. Solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura bruta foi repartida entre água e EtOAc. O precipitado resultante foi lavado com Et₂O e recristalizado de MeOH/Et₂O dando 8,4 g de produto. RMN ’H (400 MHz, DMSO-d⁶): 8,66 (1H, d), 8,16 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,33 (1H, d), 3,90 (3H, s). MS: [M+H]⁺ 177.

257

Etapa (b) Hidrazida de ácido imidazo [l,2-a]piridina-7carboxílico

A uma suspensão de metil-3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina-7carboxilato (0,3 g, 1,7 mmol, 1,0 equiv) em etanol (3 ml) adicionou-se hidrato 5 de hidrazina (0,414 ml, 8,52 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 1 h depois deixada resfriar. O sólido foi removido por filtração e lavado com acetato de etila e éter, depois secado dando 0,209 g de produto. RMN ’Η (400 MHz, DMSO-d6): 9,95 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,05 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 4,58 (2H, s).

Etapa (c) 7-(5-metil-[l,2,4]triazin-3-il)-imidazo[l,2-a]piridina

Uma suspensão de hidrazida de ácido imidazo[l,2-a]piridina7-carboxílico (705 mg, 4,0 mmol, 1,0 equiv) e aldeído pirúvico (40 % em peso em água, 0,8 ml) em etanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se amônia (2M em metanol, 10 ml) e isto foi 15 agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos antes de aquecimento a 100°C em um microondas durante 60 minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e adicionou-se diclorometano. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos o sólido (material de partida recuperado) foi removido por filtração e os licores foram purificados por meio

258 de cromatografia de coluna (0-10 % de metanol/ diclorometano) proporcionando 200 mg de um sólido amarelo. MS: [M+H]⁺ 212

Etapa (d) 3-iodo-7-(5-metil-[l,2,4]triazin-3-il)-imidazo[l,2a]piridina

7-(5-metil-[l,2,4]triazin-3-il)-imidazo[l,2-a]piridina (200 mg,

0,9 mmol, 1 equiv) e N-iodossuccinamida (300 mg, 1,3 mmol, 1,4 equiv) em dimetilformamida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas adicionou-se dietil éter e o sólido resultante foi isolado por meio de filtração com vácuo proporcionando 120 mg de um sólido amarelo. MS: [M+H]⁺ 338

Etapa (e) l-{3-[7-(5-metil-[l,2,4]triazin-3-il)-imidazo[l,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

-Iodo-7-(5 -metil- [ 1,2,4]triazin-3 -il)-imidazo [ 1,2-a]piridina (120 mg, 0,4 mmol, 1 equiv) e l-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia foram acoplados de acordo com o

259

Procedimento D4 dando o composto titular como um sólido amarelo (85 mg). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): 9,34 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,74 (1H, d), 8,67 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,55-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, d), 6,87 (1H, t), 3,99-3,88 (2H, m), 2,65 (3H, s). MS: [M+H]⁺ 428

Exemplo 143 A l-(3-{7-r6-(piperídin-4-ilóxi)-piridin-3-il1-imidazori,2-a1piridin-3-il}-fenil)3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 144 A

1-(3-(7-16-(3-dimeti 1 amino-propóxi)-piridin-3 -ill -imidazo Γ1,2-a]piridin-3 -il} 10 fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

260

Exemplo 144B

O Exemplo 144B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
144B	^fyLn_yo X f⁰' \	cloridrato de 1(3-{7-[6-(3dimetilaminopropóxi)piridin-3-il]imidazo[l,2a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral A: Al, A2, A3, A4, A5a usando dimetil-{3[5-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan -2-il)-piridin2-iletóxi]propil}amina, procedimento Z5	(DMSOd6): 9,66 (1H, s), 8,86-8,77 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,35 (1H, dd), 8,29 (1H, s), 7,92 (2H, s), 7,60-7,49 (2H, m), 7,36-7,21 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,03- 3,87 (2H, m), 3,28- 3,13 (2H, m), 2,78 (7H, d), 2,20 (2H, s).	513

261

Exemplo 145 A

1-(3-17-[6-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-imidazor 1,2-a1piridin-3-illfeníl)-3-(2,2,2-trífluoro-etil)-uréia

Exemplo 145B

O Exemplo 145B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
145B	Η H F _F ο N-Z Ο	cloridrato de 1(3-{7-[6-(4acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]imidazo[l,2a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral A: Al, A2, A3, A4, e A5a usando l-{4[5-(4,4,5,5tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan2-il)-piridin-2il]-pipera-zinl-il}-etanona, procedimento Z5	(Me-d3OD): 8,92 (1H, d), 8,67-8,56 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,95- 7,85 (1H, m), 7,67- 7,53 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,40 (1H, d), 4,02- 3,87 (10H, m), 2,21 (3H, s).	538

262

Exemplo 146 A

1-(3-(7-(3 -amino-5-cloro-piridin-2-il)-imidazo( 1,2-a1piridin-3 -il] -fenil} -3 -

Exemplo 146B

O Exemplo 146B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na tabela abaixo.

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
146B	Η H ^F F ÇrY^ y~^N, 7 ^H2^N >==/ ^N	formiato de 1{3-(7-(3amino-5-cloropiridin-2-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2,5-dicloropiridin-3ilamina	(Me-d3- OD): 8,66 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,547,44 (1H, m), 7,437,34 (2H, m), 7,347,24 (2H, m), 3,95 (2H, q).	461

263

Exemplo 147 A l-{3-r7-(4-píperazin-l-il-piridin-2-il)-imidazori,2-a]piridín-3-il1-fenil}-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 148 A

- { 3 - Γ 7-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-imidazo Γ1,2-alpirídin-3 -il]-fenil} -3 -(2,2,2trifluoro-etiD-uréia

Exemplo 148B

O Exemplo 148B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

264

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
148B	\)= N ~ν?^Ν	formiato de 1{3-[7-(4,6dimetil-piridin2-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B: Bl, procedimento B2, procedimento B3d usando 2-cloro-4,6dimetilpiridina	(Me-d3- OD): 8,67 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90-7,84 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, dd), 7,67 (1H, s), 7,51 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,16 (1H, s), 3,96 (2H, q), 2,59 (3H, s), 2,45 (3H, s).	440

Exemplo 149Λ

Exemplo 149B

O Exemplo 149B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

265

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
149B	P /^F H Xn^o X Λν ^N	t-butil éster do ácido metil-[3metil-5-(3-{3[3-(2,2,2trifluoro-etil)ureí do] -fenil }imidazo [1,2a]piridin-7-il)piridin-2-il]carbâmico	Via geral A: Al, A2, A3, A4, A5a usando t-butil éster do ácido metil-[3metil-5(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan -2-il)-piridin2-il]carbâmico	(Me-d3OD): 8,768,64 (2H, m), 8,19 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,40 (2H, d), 7,33 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,25 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,47 (9H, s).	555

Exemplo 150Λ l-{3-[7-(2-metóxi-pirídin-3-il)-imidazori,2-a]piridin-3-ill-fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 150B

O Exemplo 150B foi preparado de acordo com o procedimentos apresentado na Tabela abaixo.

266

Ex.	Estrutura	Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
150B	Η Η Άρ σχΑ o	formiato de 1{3-[7-(2metóxi-piridin3-il)imidazo[l,2a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral B na etapa B3c usou 2metóxi-3(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborola n-2-ila piridina	(Me-d3- OD): 8,60 (1H, d), 8,26-8,19 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,967,88 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,48 (1H, t), 7,43-7,34 (2H, m), 7,31 (1H, d), 7,177,06 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,99-3,88 (2H, m).	442

Exemplo 15 ΙΑ

1-(3-( 7-[5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il1-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il( fenil)-3-(2,2,2-trífluoro-etil)-uréia

267

Exemplo 152A

1-)5-(7-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-imidazo 11,2-a]piridin-3 -il] -piridin3-il}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

Exemplo 152B

O Exemplo 152B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo.

Ex.	Composto	Nome	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
152B	H -/tf ⁿ X	formiato de l-{5-[7-(lpiperidin-4il-lH-pirazol4-il)imidazo[l,2a]piridin-3il]-piridin-3il}-3-(2,2,2trifhioroetil)uréia	Via geral B: BI usando monômero do procedimento D4, B2, B3c usando monômero do procedimento X2, depois Z1	(Me-d3-OD): 8,62-8,51 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,438,24 (4H, m), 8,08 (ÍH, s), 7,80 (2H, s), 7,32 (1H, d), 4,71-4,55 (1H, m), 3,97 (2H, q), 3,61 (2H, d), 3,303,12 (2H, m), 2,47-2,24 (4H, m).	485

Exemplo 153 A

1-)5-(7-(1 -piperidin-3 -il-1 H-pirazol-4-il)-imidazo Γ1,2-a]piridin-3 -il] -piridin3-il]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

268

Exemplo 154A f3-r7-(4-fluoro-fenil)-imidazoll,2-a]piridin-3-il1-fenil}-uréia

Exemplo 154B

O Exemplo 154B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo

Ex.	Composto	Nome	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
154B	^F 1 J AnA H Ji) N-\_J oA nh₂	cloridrato de {3-[7-(4fluoro-fenil)imidazo[l,2a]piridin-3il]-fenil}uréia	Via geral D: Dl, D2 usando ácido 4- fluorofenilbor ônico e A5c porém aquecendo termicamente, procedimento D3, D5 (substituindo Na₂CO₃ por K3PO4) usando [3-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioxaborolan2-il)-fenil]uréia, Z5	(DMSO-d6): 8,99 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8,07-7,98 (2H, m), 7,91 (1H, s), 7,83 (1H, dd), 7,56-7,40 (4H, m), 7,31- 7.23 (1H, m), 6,03 (1H, s).	347

269

Exemplo 155Λ

-(3 - í 7- Γ (E)-2-(3 -metil-3H-imidazol-4-il)-vinil] -imidazo Γ1,2-alpiridin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

O isômero E do composto titular podería ser preparado por meio de vias aqui descritas ou via hidrogenação seletiva, usando paládio envenenado no precursor de alquino.

Exemplo 155B

O Exemplo 155B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado na Tabela abaixo

Ex.	Composto	Nome	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
155B	Η η F F Çr^NI^N<	cloridrato de 1(3-{7-[(E)-2-(3metil-3Himidazol-4-il)vinil]imidazo[l,2a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)uréia	Via geral H usando cloridrato de 5-(clorometil)lH-imidazol na etapa H3	(Me-d3- OD): 9,00 (1H, s), 8,82 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,12 (1H, s) , 8,09 (1H, d), 8,06 (1H, t) , 7,94 (1H, dd), 7,68-7,60 (2H, m), 7,60-7,54 (1H, m), 7,45 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,09 (3H, s), 3,96 (2H,q).	441

270

Exemplo 156A

-(3 - {7- Γ (Z)-2-(3-metil-3 H-imidazol-4-il)-vinil] -imidazo Γ1,2-a1pirídin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia

O isômero Z do composto titular podería ser preparado por 5 meio de vias aqui descritas ou usando química do tipo Wittig de l-[3-(7formil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia e o ileto fosforoso derivado de 2-(clorometil-l-metil-IH-imidazol.

Exemplo 157A

-ciclopropil-3-{3-r7-(5-metil-r 1,3,4]oxadiazol-2-il)-imidazor 1,2-a1piridin-310 il]-fenil}-uréia

Exemplo 157B

O Exemplo 157B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado abaixo

271

A uma solução do intermediário 39 (490 mg, 1,68 mmol) (da seção de Preparação do intermediário abaixo) em trietilamina (0,47 ml) e DMF (20 ml), éster do ácido 4-nitrofenil-/V-ciclopropiletcarbâmico [(187mg, 0,84 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Ao longo de um período de 36 horas, foi preciso adicionar 3 quantidades adicionais de éster de ácido 4-nitrofenil-7V-ciclopropiletcarbâmico (187 mg, 0,84 mmol) para completar a conversão.

A mistura foi despejada sobre NH₄OH a 30 % e água, agitada durante 30 minutos e o precipitado foi removido por filtração. Isto foi lavado com ACN e purificada por meio de Fase Normal em SiOH Esférico 10 μιη 60 g PharmPrep MERCK, Fase móvel (97 % de DCM, 3 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhida em Et₂O, filtrado e secado, dando 371 mg (59 %) de composto 157B. p. f.= 229,6°C (DSC) Exemplo 158 A l-ciclopropil-3-F3-(7-r 1,3,41tiadiazol-2-il-imidazor 1,2-a]piridin-3-iD-fenil1uréia

Exemplo 158B

O Exemplo 158B foi preparado de acordo com o procedimento apresentado abaixo

272

Uma mistura do intermediário 44 (0,52 g, 1,77 mmol) (da seção de Preparação do intermediário abaixo) e cloroformiato de 4-nitrofenila (0,39 g, 1,95 mmol) em THF (10 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se JV-etil-7V-(lmetiletil)-2-propanamina (0,59 ml, 3,54 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente, seguido de ciclopropanamina (0,135 ml, 1,95 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi despejada sobre água gelada e adicionou-se EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (92 % de DCM, 8 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE/ACN (90/10), o precipitado foi filtrado, secado sob vácuo, dando 589 mg (88 %) de composto 158B. p. f.= 205°C (kofler).

Exemplo 159A

-ciclopropil-3-r3-(7-pírimidin-2-il-imidazor 1,2-a1piridin-3-il)-fenil]-uréia

273

Exemplo 159B

Preparação dos compostos intermediários para o Exemplo 159B

Exemplo 1

Preparação, do intennediáno

A

Uma mistura de

Br preparada de acordo com o procedimento do Exemplo 1.2 (1,34 g; 5,2 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-l,3,2-dioxaborolano (2,7 g; 10,5 mmol), acetato de potássio (1,54 g; 15,5 mmol) em dioxano (54 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de N₂. Após 10 minutos, adicionou-se em porções acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (0,35 g; 1,57 mmol) e 2dicicloexilfosfino-2’,6’dimetoxibifenila (1,08 g, 2,62 mmol). Em seguida a mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A solução foi despejada sobre água resfriada. Adicionou-se EtOAc. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura, dando 3,1 g (> 100 %) do intermediário A. O produto foi usado sem purificação adicional. Exemplo 2 a)Preparação do inte

B

274

2-Amino-4-cloropiridina (20 g, 156 mmol) e NaHCO₃ (26,14 g, 311 mmol) em EtOH (200 ml) foram aquecidos a 60°C. Cloroacetaldeido, solução a 50 % em peso em água (30,1 ml, 233 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada à secura. O resíduo foi despejado sobre água e então extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi despejado sobre uma mistura de água e HCI 3N. A camada aquosa foi lavada com EtOAc para remover impurezas orgânicas. Em seguida, a camada aquosa foi basificada com K₂CO₃ e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura dando 23,5 g (99 %) do intermediário B .

b)Preparaçãq do .intemiediário

C

Intermediário B (10 g; 65,5 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi-l,3,2-dioxaborolano (20 g, 78,65 mmol), K₂CO₃ (13,6 g, 98,3 mmol), tricicloexilfosfino (1,84 g, 6,55 mmol), acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (736 mg, 3,3 mmol) em 2-metoxietil éter (100 ml) e água (133 μΐ) foram aquecidos a 100°C durante 15 horas sob N₂. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então resfriada a 5°C. A mistura de reação foi filtrada e o precipitado foi lavado com 2-metoxietil éter (2*10 ml). O resíduo foi despejado sobre água (50 ml), depois filtrado. O precipitado foi lavado com água (2*20 ml) e secado dando 11,25 g (70 %) do intermediário C.

275 çJPreparaÇ.ão dointermediário

D

A reação foi realizada 2 vezes em 5,6 g do intermediário C.

Uma solução do intermediário C (5,6 g, 22,9 mmol) e 2bromopirimidina (5,47 g, 34,4 mmol) em dioxano (220 ml) foi desgaseificada sob N₂ durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se Na₂CO₃aquoso 2M (115 ml, 229,5 mol) e Pddppf (1,68 g, 2,3 mmol) e a solução foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada sobre água resfriada e filtrada sobre um leito de celite. O filtrado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄ e evaporada à secura.

O resíduo proveniente de cada reação foi misturado (15,05 g) e purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH) dando 8,6 g (95 %) do intermediário D.

d)Preparaçãq do.intemiediário

E

N-iodossuccinimida (6,88 g, 30,6 mmol) foi adicionado em uma só porção a uma solução do intermediário D (5 g, 25,5 mmol) em ACN (250 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi removido por filtração, lavado com ACN e secado, dando 7,48 g (91 %) do intermediário D.

276

Preparação do Exemplo 159B

Uma solução do intermediário D (1,3 g; 4,05 mmol), intermediário A (1,59 g; 5,2 mmol) em dioxano (50 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N₂. K₃PO₄ (1,72 g; 8,1 mmol), Pddppf (661 mg; 0,81 mmol) e água (1 ml) foram adicionados sob fluxo de N₂. A solução foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada sobre água resfriada. Adicionou-se EtOAc. A mistura foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura dando um resíduo bruto (3,59 g). Esta reação foi realizada mais 2 vezes respectivamente sobre 1,3 g e 0,105 g do intermediário D.

Após tratamento, o resíduo proveniente das diferentes reações foi misturado e purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 2045 pm 450 g MATREX, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 94 % de DCM, 6 % de MeOH. A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizada de uma mistura de acetona/Et₂O dando 531 mg (15 %) de composto 159B.

p. f= 229,5 (DSC)

Dados de LC/MS

Tempo de retenção: 2,75

MH': 371 Método: 1

As abreviaturas usadas no protocolo acima para 159B são como definido após o exemplo 248. O método 1 (ver acima) também se refere ao método 1 descrito após o exemplo 337.

Exemplos de 160 a 250

277

Com os métodos a seguir, descritos acima, ou por vias individuais descritas de acordo com a Tabela abaixo, preparou-se os compostos apresentados na Tabela abaixo.

Dados de MS é [íon molecular]* exceto se indicado

Dados de RMN: RMN *H (400 MHz) exceto se indicado

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
160	Η H ^f^f σγΑ )=/ⁿNY cloridrato de 1 - { 3 - [7-(4,6dimetil-pirimidin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, procedimento B3c usando 2cloro-4,6-dimetilpirimidina, procedimento Z5	(Me-d3-OD): 8,98 (1H, s), 8,92 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,34 (1H, s), 3,96 (2H, q), 2,63 (6H, s).	441
161	H ^{H F}\^F ΰήΥ =n^>n H formiato de l-{3-[7-(5metil-6-metilamino-piridin3-il)-imidazo[l ,2-a]piridin3-il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	Via geral A: Al, A2, A3, A4, A5a usando t-butil éster do ácido metil-[3-metil-5(4,4,5,5tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2il)-piridin-2-il]carbâmico, método Z1	(Me-d3-OD): 8,63 (1H, d), 8.31 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,82 (2H, s), 7,77 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,45-7,35 (2H, br m), 7.32 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,05 (3H, s), 2,24 (3H, s).	455
162	ζττΤΥ ^F H trifluoroacetato de l-{3-[7(5 -fluoro-4-metilaminopirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2cloro-5-fluoro-Nmetil-4pirimidinamina	(Me-d3-OD): 8,84 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,55 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,40-7,25 (1H, m), 3,95 (2H, q), 3,13 (3H, s).	460

278

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
163	N-V jl J yA n-Q °Ah cloridrato de l-{3-[7-(4amino-5-fluoro-pirimidin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -etil-uréia	Via geral D: Dl, D2 usando 2cloro-5-fluoropirimidin-4ilamina e A5c porém aquecendo termicamente, procedimento D3, A3 usando etilamina, D5 (usando Na₂CO3 para K3PO4) usando l-etil-3[3-(4,4,5,5tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2il)-fenil]-uréia, Z5	(DMSO-d6): 9,14 (1H, s), 8,87 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,607,54 (1H, m), 7.50 (1H, t), 7,26 (1H, d), 3,12 (2H, q), 1,06 (3H,t).	392
164	^FYn o F Γ A Aⁿ ^F N^^OH H formiato de 1-(3-{7-[5- fluoro-4-(2-hidróxietilamino)-pirimidin-2-il] imidazo- [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uréia	Via geral B: Bl, B2, procedimento B3c usando 2-(2cloro-5-fluoropirimidin-4ilamino)-etanol	(Me-d3-OD): 8,54 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,50-7,33 (2H, m), 7,25 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,83 (2H, t), 3,74 (2H, t).	490
165 A	^{H H} Yf \/=N j.N / nh₂ formiato de l-{3-[7-(4amino-5 -ciano-pirimidin-2il)-imidazo- [ 1,2-a]piridin-3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3c usando 4-amino2cloropirimidina5-carbonitrila	(DMSO-d6): 8,97 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,56 (1H, s), 8,08 (2H, s), 7,91 (1H, s), 7,87-7,80 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,557,43 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,87 (1H, t), 4,01-3,90 (2H, m).	453

2Ί9

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
165 B	^F\Z^F H X-_FH _ZN—/ r X nh₂ ⁿ	ver abaixo Exemplo 2.2b)
166	Η H Jv >=a⁼ⁿ Ns/ ^F nh₂ cloridrato de l-{3-[7-(4amino-5-fluoro-pirimidin-2il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -ciclopropil-uréia	Via geral D: Dl, D2 usando 2cloro-5-fluoropirimidin-4ilamina e A5c porém aquecendo termicamente, D3, A3 usando ciclopropilamina, D5 (usando Na₂CO₃ para K3PO4) usando 1ciclopropil-3-[3(4,4,5,5tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2il)-fenil]-uréia, Z5	(DMSO-d6): 8,95 (1H, s), 8,91-8,83 (1H, m), 8,66 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,72 (2H, br s) , 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t) , 7,28 (1H, d), 6,74 (1H, s), 2,60-2,53 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,46-0,37 (2H, m).	404
167	nV JL JL Nsy^y^_n-^_nhVM H //) 0=( nh₂ formiato de {3-[7-(4-amino5 -fluoro-pirimidin-2-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3 -il] fenil}-uréia	Via geral D: Dl, D2 usando 2cloro-5-fluoropirimidin-4ilamina e método descrito in A5c porém aquecendo termicamente, D3, A3 usando NH₃(g), procedimento D5 (usando Na₂CO₃para K₃PO₄)	(DMSO-d6): 8,73 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,32 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,79 (1H, dd), 7,76- 7,70 (1H, m), 7,53-7,37 (4H, m), 7,22 (1H, d), 5,93 (2H, s).	364

280

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
168	Η H F F AYA ο VAn Α^Ν ^F νη₂ 1 - {5 - [7-(4-amino-5-fluoropirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2a]piridin-3 -il] -piridin- 3 -il} - 3 -(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral D: Dl, D2 usando 2cloro-5-fluoropirimidin-4ilamina e método descrito in A5c porém aquecendo termicamente, D3, D4, D5 (usando Na₂CO3 para K3PO4), Z5	(Me-d3-OD): 9,37 (1H, s), 9,04 (1H, d), 8,94 (1H, s), 8,89 (2H, d), 8,61 (1H, s), 8,47-8,35 (2H, m), 4,01 (2H, q).	447
169	Η H F f rr'v·'*, Λ Ln ^F hV / cloridrato de l-{3-[7-(4dimetilamino-5-fluoropirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2cloro-5-fluoro-4dimetilaminopiri midina	(DMSO-d6): 9,34 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,71 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 7,91 (1H, s), 7,607,51 (2H, m), 7,38-7,29 (1H, m), 7,06 (1H, t), 4,033,90 (2H, m), 3,32 (6H, d).	[produto de adição química] + 474
170	\y=N CI-AA >==/^N h₂n cloridrato de l-{3-[7-(5amino-4-cloro-pirimidin-2il)-imidazo-[ 1,2-a]piridin-3il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3c usou 5amino-2,4dicloropirimidina	(DMSO-d6): 9,39 (1H, s), 8,87 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,37 (2H, d), 7,92 (1H, s), 7,74 (1H, dd), 7,56 (2H, d), 7,367,28 (1H, m), 7,09 (1H, t), 3,43-3,35 (2H, m).	462
171	^{H H} Yf Γί'ΥΥ NsA nh₂	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 2cloro-6metilpirimidin-4ilamina	(DMSO-d6): 8,96 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,49 (1H, s), 7,89-7,80 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,52- 7,43 (2H, m),	442

281

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	1 - { 3 - [7-(4-amino-6-metilpirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia		7,32-7,25 (1H, m), 6,91-6,82 (3H, m), 6,27 (1H, s), 4,013,90 (2H, m), 2,33 (3H, s).
172	H H ^F _XF A/^N F\ 1 - { 3 - [7-(5 -fluoro-6-metilpiridin-2-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluo-roetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 6cloro-3-fluoro-2metilpiridina	(Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,26 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 7,837,71 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,34 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,61 (3H, d).	444
173	^{H H} Af z A A/^N >=/^N O cloridrato de 1-{3-(7-(4amino-5 -metóxi-pirimidin- 2- il)-imidazo- [ 1,2-a]piridin- 3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3c usou 2cloro-5-metóxipirimidin-4ilamina	(Me-d3-OD): 9,03 (1H, d), 8,80 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,20 (1H, dd), 8,09 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,517,45 (1H, m), 7,42 (1H, d), 4,12 (3H, s), 3,96 (2H, q).	458
174	Η H A G'A zv Az ^N A/^N h₂n 1 - { 3 - [7-(5 -amino-pirimidin- 2- il)-imidazo[l,2-a]piridin- 3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 5amino-2cloropirimidina	(DMSO-d6): 9,00 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,27 (2H, s), 7,84-7,70 (3H, m), 7,54-7,41 (2H, m), 7,27 (1H, d), 6,90 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,013,89 (2H, m).	428

282

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
175	^{H H} Yf ωΥ YJYn N-s' H,N-/z W Y=/^N 1 - { 3 -[7-(4-amino-5-metilpirimidin-2-il)-imidazo- [ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido de B3d usando 4-amino2-cloro-5metilpirimidina	(DMSO-d6): 8,96 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,88-7,79 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,527,43 (2H, m), 7,29 (1H, d), 6,86 (3H, t), 4,00-3,91 (2H, m), 2,06 (3H, s).	442
176	^{H H} Yf Π-τ-Λ \ ^N 1, ^N nh₂ 1 - { 3 - [7-(2-amino-5-metilpirimidin-4-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 4amino-2-cloro-5metilpirimidina (produto menor)	(DMSO-d6): 8,98 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,23 (1H, s), 7,87 (2H, d), 7,82-7,75 (1H, m), 7,51-7,43 (2H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 6,87 (1H, t), 6,53 (2H, s), 4,003,90 (2H, m), 2,26 (3H, s).	442
177	^{H H} Yf oZ AY A/Yn f' H l-{3-[7-(4-etilamino-5fluoro-pirimidin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando X16	(DMSO-d6): 8,97 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,89-7,80 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,527,43 (2H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 6,86 (1H, t), 4,003,90 (2H, m), 3,63-3,54 (2H, m), 3,18 (1H, d), 1,27 (3H,t).	474

283

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
178	Η H Yf \>=μ \Α^ν ff νη₂ cloridrato de 1-{3-(7-(4- amino-5-trifluorometilpirimidin-2-il)-imidazo- (1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2cloro-5trifluorometilpirimidin-4ilamina	(Me-d3-OD): 8,93 (2H, d), 8,68 (1H, s), 8,48 (1H, dd), 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,48 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 3,96 (2H, q).	496
179	^{H H} Yf y=n νΥΎ F cloridrato de 1-{3-(7-(2amino-5-trifluorometilpirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-fenil}-3(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 4cloro-5trifluorometilpirimidin-2ilamina	(Me-d3-OD): 8,94 (1H, d), 8,73 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,05 (1H, t), 7,71 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,537,46 (1H, m), 7,42 (1H, d), 3,96 (2H, q).	496
180	h ^H Yf oõY /Ά \>n Η N-/z ft / Y_=Z ^N 5/ F l-{3-[7-(4ciclopropilamino-5-fluoropirimidin-2-il)-1,7-di-hidroimidazofl ,2-a]piridin-3-il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando X15	(DMSO-d6): 8,99 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,52 (1H, s), 8,29 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,92-7,82 (2H, m), 7,81-7,74 (1H, m), 7,52-7,42 (2H, m), 7,33-7,25 (1H, m), 6,89 (1H, t), 4,013,89 (2H, m), 3,10-3,02 (1H, m), 0,89-0,80 (2H, m), 0,71-0,63 (2H, m).	486

284

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
181	^{H H} kF N-Z l-{3-[7-(2-metóxipirimidin-4-il)-imidazo[ 1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d usando 2-cloro-5 -metóxipirimidina (irradiação de microondas 120°C, 1 h)	(DMS0-d6): 9,00 (1H, s), 8,73-8,66 (2H, m), 8,66-8,60 (1H, m), 7,94 (1H, dd), 7,90 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,53-7,42 (2H, m), 7,35-7,26 (1H, m), 6,94 (1H, d), 6,89 (1H, t), 4,11 (3H, s), 4,043,89 (2H, m).	443
182	F. / H Zk-N-s^O F T σ kz ^N A ^F N^^nh ₂ H formiato de 1-(3-{7-[4-(2amino-etilamino)-5-fluoropirimidin-2-il] -imidazo- [1,2-a]piridin-3-il}-fenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B, procedimento B3d usando X17 seguido do procedimento Zla	(Me-d3-OD): 8,70-8,61 (1H, m), 8,59 (1H, s), 8,39 (2H, s), 8,25 (1H, d), 8,027,90 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,55-7,46 (1H, m), 7,41-7,30 (2H, m), 4,02-3,91 (4H, m).	489
183	H ^H Ά çrY-Λ k=Z ^N N^Z^ (\ 3 N-Z 0- formiato de l-{3-[7-(6metóxi-pirimidin-4-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il]fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-iodo-6metóxi-pirimidina	(DMSO-d6): 9,01 (1H, s), 8,91 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,59 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,85-7,77 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,537,43 (2H, m), 7,34-7,25 (1H, m), 6,90 (1H, t), 4,01 (3H, s), 3,993,88 (2H, m).	443

285

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
184	^H H ^F- F N N-Z ^H1 formiato de l-{3-[7-(6-oxo1,6-di-hidro-pirimidin-4-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, procedimento B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-iodo-6metóxipirimidina, procedimento Z5	(Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,88-7,80 (2H, m), 7,61 (1H, dd), 7,51 (1H, t), 7,47-7,39 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,05 (1H, s), 3,96 (2H,q).	429
185	Η H ^F. F yY \ 3=n cloridrato de amida do ácido 2-(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)-ureído] -fenil} imidazo[l ,2-a]piridin-7-il)pirimidina-4-carboxílico	Via geral B na etapa B3d usou amida do ácido 2cloro-pirimidina4-carboxílico	(Me-d3-OD): 9,27 (1H, d), 9,15 (1H, s), 8,97 (1H, d), 8,72 (1H, dd), 8,33 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,547,47 (1H, m), 7,44 (1H, d), 3,96 (2H, q).	456
186	O lf^ V-nX nXj ⁰⁼^NH V F F cloridrato de l-{3-[7-((E)-2piridin-2-il-vinil)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral H usando cloridrato de cloreto de trifenilet(2piridilmetil) fosfônio comercialmente obtenível na etapa H4	(Me-d3-OD): 8,88 (1H, d), 8,84 (1H, d), 8,57 (1H, t), 8.42 (1H, d), 8,26 (2H, d), 8,13 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,01-7,88 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,51- 7.43 (1H, m), 7,41 (1H, d), 3,96 (2H, q).	438

286

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
187	Ο N^yyZ yN^J nAJ oX NH X 1 - { 3 - [7-(6-fluoro-5 -metilpiridin-3-il)-imidazo[l ,2a] piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 5-cloro-2fluoro-3-metilpiridina	(DMSO-d6): 8,96 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,39 (1H, dd), 8,158,08 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,51-7,39 (3H, m), 7,32-7,24 (1H, m), 6,85 (1H, t), 4,033,88 (2H, m), 2,35 (3H, s).	444
188	ΟγΎ^νΆ (/=ν ~-o '^N 1 - { 3 - [7-(6-metóxi-5 -metilpiridin-3 -il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 5-cloro-2fluoro-3-metilpiridina, procedimento Z5 (usando MeOH para solubilizar)	(DMSO-d6): 8,96 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,02 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,49-7,43 (2H, m), 7,43-7,37 (1H, m), 7,31-7,24 (1H, m), 6,85 (1H, t), 4,023,90 (5H, m), 2,25 (3H, s).	456
189	ΟτΎ ^f ζ-Ά \>=N n=/ XfK cloridrato de l-(3-{7-[(E)-2(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)vinil]-imidazo[ 1,2-a]piridin3-il}-fenil)-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	Via geral H	(Me-d3-OD): 8,74 (1H, d), 8,01 (3H, d), 7,77-7,66 (2H, m), 7,64-7,50 (4H, m), 7,45-7,32 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,013,89 (2H, m).	441

287

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
190	Η H ^F _F çr^Nf^ H U>^N trifluoroacetato de l-{3-[7(6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 2cloro-4metoxipirimidina, depois procedimento Z7	(Me-d3-0D): 8,92 (1H, d), 8,82 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,39-8,25 (2H, m), 8,04 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,527,37 (2H, m), 6,73 (1H, d), 3,96 (2H, q).	429
191	N^N li J An-A ^f~T^f 7 f N^O ⁰⁼\h cloridrato de 1 - { 3 - [7-(2ciclobutilamino-5 trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou (4-cloro-5trifluorometilpirimid-in-2-il)ciclobutil-amina (como mistura com regioisômero)	(Me-d3-OD): 8,94 (1H, d), 8.71 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,42 (1H, d), 4,54 (1H, d), 4,03-3,89 (3H, m), 2,38 (2H, s), 2,162,01 (2H, m), 1,87-1,69 (2H, m).	550
192	V^FjOl ^f,Ν^Χγ^Ν _NHVnA f N-\J cA NH S<^F F F cloridrato de l-{3-[7-(4ciclobutilamino-5 trifluorometil-pirimidin-2il)-imidazo [ 1,2-a] piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou (2-cloro-5trifluorometilpirimid-in-4-il)ciclobutil-amina (como mistura com regioisômero)	(Me-d3-OD): 8,95 (2H, d), 8,65 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 4,99-4,88 (2H, m), 4,03-3,90 (2H, m), 2,59-2,46 (2H, m), 2,35-2,19 (2H, m), 1,97-1,84 (2H, m).	550

288

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
193	fY h V-ΝγΟ X H W^=N oYXVV A³ t-butil éster do ácido {l-[2(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)-ureido] -fenil} imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il)pirimidin-4-il] -azetidin-3 il}-carbâmico	Via geral B na etapa B3d usou tbutil éster do ácido [l-(2-cloropirimidin-4-il)azetidin-3-il]carbâmico	(DMSO-d6): 8,96 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,92-7,83 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,527,43 (2H, m), 7,29 (1H, dd), 6,85 (1H, t), 6,41 (1H, d), 4,50 (1H, s), 4,38 (2H, d), 4,033,89 (4H, m), 1,41 (9H, s).	583
194	^{H H} V z^nA X/= ^N nV N--V Ô ^N\__OH l-[3-(7-{6-[4-(2-hidróxietil)-piperazin-1 -il] -2-metilpirimidin-4-il} -imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il)-fenil] -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando X18 depois Z9	(Me-d3-OD): 8,66 (1H, d), 8,31 (1H, s), 7,88-7,78 (2H, m), 7,65 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,47-7,40 (1H, m), 7,34 (1H, d), 7,12 (1H, s), 3,95 (2H, q), 3,85 (4H, d), 3,76 (2H, t), 2,67 (4H, t), 2,62 (2H, t), 2,56 (3H, s).	555
195	^{H H} V >==/ ^N Ns/ N-— H cloridrato de l-{3-[7-(6metilamino-pirimidin-4-il)imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il]fenil} -3 -(2,2,2-trifluoro-	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando (6-cloropirimidin-4-il)metil-amina, método Ζ5	(Me-d3-OD): 9,03 (1H, d), 8,82 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,95-7,86 (1H, m), 7,60 (1H, t), 7,507,37 (2H, m), 7,30 (1H, s), 3,96 (2H, q), 3,20 (3H, s).	442

289

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	etil)-uréia
196	^H H F F çrY-5 yA >==/ ^N Ν-γ N— / cloridrato de 1 - {3-(7-(6dimetilamino-pirimidin-4il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando (6-cloropirimidin-4-il)dimetil-amina, método Z5	(Me-d3-0D): 9,04 (1H, d), 8,81 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 7,61 (1H, t), 7,54 (1H, s), 7,507,38 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,48 (6H, s).	456
197	Y=N Y^.^N cloridrato de l-(3-{7-[4-(3amino-azetidin-1 -il)pirimidin-2-il] -imidazof 1,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Preparado de tbutil éster do ácido {1-(2-(3{3-(3-(2,2,2trifluoroetil)urei do] -fenil} imidazo[l,2-a]piridin-7-il)pirimi-din-4-il]azetidin-3-il}carbâmico por meio de desproteção X3	(Me-d3-OD): 9,01 (1H, d), 8,90 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,32 (1H, dd), 8,10 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,47 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,82-4,74 (2H, m), 4,53-4,38 (3H, m), 3,96 (2H,q).	483

290

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
198	^{H H F}\.F rfX Ny *^N-y N-— / 1 - {3 - [7-(6-dimetilamino-2metil-pirimidin-4-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando (6cloro-2-metilpirimidin-4-il)dimetil-amina	(DMSO-d6): 9,08 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,54 (1H, s), 7,89-7,75 (3H, m), 7,46 (2H, d), 7,337,24 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,99 (1H, d), 4,03-3,89 (2H, m), 3,21-3,11 (6H, m), 2,48 (3H, s).	470
199	V-n^J F ^f N'Cx ⁰⁼^ΝΗ X cloridrato de 1-(2,2,2trifluoro-etil)-3 - { 3 - [7-(2trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-2trifluorometilpirimidina, método Z5	(Me-d3-OD): 9,24 (1H, d), 9,01 (1H, d), 8,90 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,33 (1H, dd), 8,12- 8,04 (1H, m), 7,60 (1H, t), 7,52-7,38 (2H, m), 3,96 (2H,q).	481
200	nA' J! Λ NyAtXZ ¹ nAJ oA NH S<^F F F trifluoroacetato de l-{3-[7(4-dimetilamino-5-metilpirimidin-2-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando (2cloro-5-metilpirimidin-4-il)dimetil-amina	(Me-d3-OD): 8,93-8,85 (1H, m), 8,78 (1H, s), 8,30 (1H, dd), 8,21 (2H, d), 8,05 (1H, s), 7,58 (1H, t), 7,48-7,37 (2H, m), 3,96 (2H, q), 3,40 (6H, s), 2,50 (3H, s).	[Fragme nto] + 470

291

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
201	ίΑ /^Ν*Ατ ^Ν Υ y-N^ ad nA/ °^ΝΗ X cloridrato de 1-{3-[7-(4azetidin-1 -il-pirimidin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureia	Via geral B na etapa B3d usou 4azetidin-l-il-2cloro-pirimidina	(Me-d3-OD): 9,04 (1H, d), 8,83 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 8,11 (1H, t), 7,61 (1H, t), 7,497,38 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,51 (4H, s), 3,96 (2H, q), 2,69-2,58 (2H, m).	468
202	OY~5 Az ^N 0 HO cloridrato de l-{3-[7-(5hidróxi-piridin-2-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 6-cloropiridin-3-ol, procedimento Z5	(Me-d3-OD): 8,91 (1H, d), 8,53 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,05 (1H, s), 7,68-7,54 (2H, m), 7,52-7,44 (1H, m), 7,41 (1H, d), 3,96 (2H,q).	428
203	h ^H Vf (y=^N ^H0An^ⁿA cloridrato de 1-(3-{7-[4-(3hidróxi-azetidin-1 -il)pirimidin-2-il] -imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il} -fenil)-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 1(2-cloropirimidin-4-il)azetidin-3-ol	(Me-d3-OD): 9,06 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,11 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,51-7,38 (2H, m), 6,82 (1H, d), 4,72 (2H, s), 4,26 (2H, d), 3,96 (2H,q).	484

292

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
204	^H H σγΑ /==/ ^N N-Y o -o cloridrato de l-{3-[7-(5metóxi-piridin-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 2-cloro-5metóxi-piridina, método Z5	(Me-d3-OD): 8,90 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 8,08- 8,00 (1H, m), 7,74 (1H, dd), 7,59 (1H, t), 7,537,45 (1H, m), 7,41 (1H, d), 4,03 (3H, s), 3,96 (2H, q).	442
205	^{H H F}\„f (Yn Ns/*⁷ ⁷ ν-Υ nh₂ 1 - { 3 - [7-(6-amino-2metilsulfanil-pirimidin-4-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il]fenil}-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 3-cloro-5metilsulfanilfenilamina, método Z5	(Me-d3-OD): 8,99 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,51- 7.37 (2H, m), 7,02 (1H, s), 3.96 (2H, q), 2,75 (3H, s).	474
206	^f>Cn o F Γ X (/)= N HO-Y^ cloridrato de l-{3-[7-((E)-3hidróxi-propenil)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral H usando (E)-3imidazo-[l,2a]piridin-7-ilprop-2-en-l-ol	(Me-d3-OD): 8,71 (1H, d), 8,15-8,07 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,887,80 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,56 (1H, t), 7,46 (1H, d), 7,36 (1H, d), 6,97-6,85 (2H, m), 4,38 (2H, d), 3,95 (2H,q).	391

293

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
207	^{H H} Yf (γ=Ν O 6-(3 - { 3 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureido] -fenil} imidazofl ,2-a]piridin-7-il)nicotinamida	Via geral B na etapa B3d usou 6cloronicotinamida	(DMSO-d6): 9,16 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,38-8,30 (2H, m), 8,22 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,86 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,52-7,44 (2H, m), 7,34-7,26 (1H, m), 6,86 (1H, t), 4,013,90 (2H, m).	455
208	N nY N-X nh₂ cloridrato de l-{3-[7-(6amino-2-metil-pirimidin-4il)-imidazo- [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)-ureia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 3-cloro-5metilfenilamina, método Z5	(Me-d3-OD): 9,02 (1H, d), 8,64 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,52-7,37 (2H, m), 7,21 (1H, s), 3,96 (2H, q), 2,73 (3H, s).	442

294

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
209	H H mA \ 2=ν 0 ^Η2^Ν^Υ,^Ν 2-(3 - { 3 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)-ureído] -fenil} imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il)isonicotinamida	Via geral B na etapa B3d usou 2cloroisonicotinam ida	(DMSO-d6): 8,98 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,69 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,86-7,80 (2H, m), 7,80-7,75 (2H, m), 7,52-7,44 (2H, m), 7,34-7,26 (1H, m), 6,86 (1H, t), 4,023,90 (2H, m).	455
210	^{H H} Yf σγΥ \ T=N _F r F N~f nh₂ 1 - {3 - [7-(6-amino-2trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 6-cloro-2trifluorometilpirimid-in-4ilamina	(Me-d3-OD): 8,68 (1H, d), 8,40 (1H, s), 7,89-7,84 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,69 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,19 (1H, s), 3,96 (2H, q).	496
211	nY YnY N-/ 7 η oY NH X trifluoroacetato de l-(3-{7[4-(lH-Imidazol-2-il)pirimid-in-2-il]imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il} fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando X19 sulfonamida desproteção Z8	(DMSO-d6): 9,46-9,39 (1H, m), 9,12 (1H, s), 8,96 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,13 (1H, dd), 7,96-7,82 (3H, m), 7,57-7,42 (3H, m), 7,40-7,23 (3H, m), 4,01-3,88 (2H,m).	479

295

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
212	^{H H} Af A^N\ V Az ^N N N l-(3-{7-[l-(l-acetilazetidin-3 -il)-1 H-pirazol-4il] -imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il} -fenil)-3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3c usando X20	(DMS0-d6): 8,95 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,25 (1H, s), 7,96-7,89 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,477,39 (2H, m), 7,33-7,21 (2H, m), 6,85 (1H, t), 5,325,23 (1H, m), 4.62 (1H, t), 4,45 (1H, dd), 4,34 (1H, t), 4,17 (1H, dd), 4,01-3,90 (2H, m), 1,84 (3H, s)	498
213	nA π JL /^N VnA A ^H J/l n-A# 0=/ NH V F F 1 - { 3 - [7-(4-Imidazol-1 -ilpirimidin-2-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 2cloro-4-(lhimidazol-1il)pirimidina	(DMSO-d6): 9,07 (1H, d), 8,97 (2H, d), 8.82 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 7,97- 7,87 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7,53-7,45 (2H, m), 7,36-7,28 (1H, m), 7,25 (1H, s), 6,87 (1H, t), 4,023,90 (2H, m).	479
214	^{H H} Af qA aⁿA \ An f n-Ç / cloridrato de 1-{3-(7-(6-	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando (3-cloro5-trifluoro metilfenil)-dimetilarnina, método Z5	(Me-d3-OD): 8,93 (1H, d), 8,81 (1H, s), 8,32-8,23 (2H, m), 8,06 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,51 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,42	524

296

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	dimetil-amino-2trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia		(1H, d), 3,96 (2H,q).
215	jQ /^NAYr VnA A ^H Ji) nA J oJ NH X trifluoroacetato de l-{3-[7(2-Imidazol-1 -il-pirimidin4-il)-imidazo- [ 1,2-a]piridin3-il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoroetil)-uréia	Via geral B seguido do procedimento B3d usando 2(imidazol-l-il)-4cloropirimidina	(Me-d3-OD): 9,91 (1H, s), 9,17 (1H, d), 9,03-8,91 (2H, m), 8,60 (1H, t), 8,448,28 (3H, m), 8,12 (1H, t), 7,76 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,43 (2H, dd), 3,96 (2H, q).	479
216	^H H F _F Çr^NlA οΛ- Ao F dimetilamida do ácido 2-(2(3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)-ureido] -fenil} imidazofl ,2-a]piridin-7-il)pirimidin-4-il] -imidazol-1 sulfônico	Via geral B seguido do procedimento B3d usando X19	(DMSO-d6): 9,10 (1H, d), 8,97 (1H, s), 8,80-8,67 (2H, m), 8,02 (1H, dd), 7,96-7,85 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,58- 7,42 (2H, m), 7,40-7,27 (2H, m), 6,86 (1H, t), 4,03- 3,89 (2H, m), 3,00 (6H, s)	586
217	Çr^NlA N Λ N HO^J l-[3-(7-{l-[l-(2-hidróxietil)-azetidin-3 -il]-lHpirazol-4-il} -imidazofl ,2a]piridin-3 -il)-fenil] -3(2,2,2-trifluoro-etil)-ureia	Via geral B seguido do procedimento B3c usando X21 ocorreu perda de ΤΗΡ	(Me-d3-OD): 8,57 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,87-7,80 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,717,64 (1H, m), 7.48 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,29 (2H, t), 5,31-5,21 (1H, m), 4,25 (2H, t), 4,14-	500

297

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
			4,03 (2H, m), 3,95 (2H, q), 3,77-3,63 (2H, m), 3,09 (2H,t).
218	^{H H} Xf mx 7^SY\ ) N-f N— H cloridrato de l-{3-[7-(6metilamino-2-metil-sulfanilpirimidin-4-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3c usando (3-cloro-5-metilsulfanil-fenil)metil-amina, procedimento Z5	(Me-d3-OD): 8,98 (1H, d), 8,57 (1H, br s), 8,36 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,91 (1H, br s), 7,60 (1H, t), 7,507,37 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 3,96 (2H, q), 3,17 (3H, s), 2,75 (3H, s).	488
219	HN 7==\ >=O CH -at l-{3-[7-(2-metilbenzotiazol-5-il)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3a usou 5bromo-2metilbenzotiazol	(DMSO-d6): 9,00 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 7,81 (2H, d), 7,50 (1H, dd), 7,48-7,43 (2H, m), 7,33-7,25 (1H, m), 6,89 (1H, t), 4,023,90 (2H, m), 2,85 (3H, s).	482
220	F F H ΧΝ_γΟ X L >n 'N \γ„Ν H metilamida do ácido 2-(3{ 3 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)-	Via geral B na etapa B3d usou metilamida do ácido 2-cloropirimidina-4carboxilico	(DMSO-d6): 9,46-9,39 (1H, m), 9,17 (1H, d), 9,14 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,95 (2H, d), 7,84 (1H, s), 7,52-7,44	470

298

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	ureído]-fenil}-imidazo[l ,2a]piridin-7-il)-pirimidina-4carboxílico		(2H, m), 7,36-7,28 (1H, m), 6,87 (1H, t), 4,01- 3,91 (2H, m), 2,93 (3H, d).
221	Ν^ι krik o NH X cloridrato de 1-(3-{7-[4(morfolina-4-carbonil)pirimidin-2-il] -imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou (2-cloropirimidin-4-il)morfolin-4-ilmetanona	(Me-d3-OD): 9,19 (1H, d), 9,03-8,93 (2H, m), 8,53 (1H, dd), 8,32 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,53-7,46 (1H, m), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,86 (4H, s), 3,76 (2H, t), 3,66 (2H,t),	526
222	χ _ZN H \ cloridrato de metilamida de ácido 6-metil-2-(3-{3-[3(2,2,2-trifluoroetil)-ureido]fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-pirimidina-4carboxilico	Via geral B na etapa B3d usou (2-cloropirimidin-4-il)morfolin-4-ilmetanona	(Me-d3-OD): 9,16 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,75 (1H, dd), 8,33 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,44 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,07 (3H, s), 2,79 (3H, s).	484
223	0 ρΔδ Co h 7/) N'VJ' 0=/· NH S<^F F F cloridrato de l-(3-{7-[5(morfolina-4-carbonil)-	Via geral B na etapa B3d usou (6-cloro-piridin3-il)-morfolin-4il-metanona	(Me-d3-OD): 8,94 (1H, d), 8,89 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,28 (2H, d), 8,14 (1H, d), 8,04 (1H, s), 7,59 (1H, t), 7,50 (1H, d),	525

299

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	piridin-2-il]-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il} -fenil)-3 (2,2,2-trifluoro-etil)-ureia		7,42 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,78 (6H, d), 3,67-3,54 (2H, m), 1,19 (lH,t).
224	Η Η ^F _F (γ e^N H >=Z z^NY ^Z 0 cloridrato de N-metil-6-(3{ 3 - [3 -(2,2,2-trifluoroetil)ureido] -fenil} -imidazo [1,2a]piridin-7-il)-nicotinamida	Via geral B na etapa B3d usou 6cloro-N-metilnicotinamida	(Me-d3-OD): 9,21 (1H, d), 8,94 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8.42 (1H, dd), 8,368,24 (3H, m), 8,06 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,00 (3H, s).	469
225	Yf Y HN •nX^N1 ^H N l-{3-[7-(6-metilimidazo[2,l- b] [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2bromo-6metilimidazo [2,1B][l,3,4]tiadiazol	(Me-d3-OD): 8,75-8,67 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,87 (2H, d), 7,80 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,567,46 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,35 (1H, d), 3,96 (2H, q), 2,38 (3H, s).	472
226	^{H H} Yf σγγ y=ⁿyY N-~Ç cloridrato de 1 - {3-(7-(2isopropil-6-metil-pirimidin4-il)-imidazo[l ,2-a]piridin3-il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando l-cloro-3isopropil-5-metilbenzeno, procedimento Z5	(DMSO-d6): 9.35 (1H, s), 8,92 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,56 (2H, d), 7.35 (1H, s), 7,07 (1H, t), 4,01-3,91 (2H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,60 (3H, s), 1,37 (6H, d).	469

300

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
227	F ^F_h^F N^O °Άη V F F cloridrato de 1-(2,2,2trifluoro-etil)-3 - { 3 - [7-(6trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-6trifluoro metil-pirimidina, procedimento Z5	(Me-d3-OD): 9,59 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8.96 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,44-8,33 (2H, m), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,527,39 (2H, m), 3.96 (2H, q).	481
228	V-nV νΆΑ ^0=<NH 1 -etil-3 - { 3 - [7-(5-fluoro-6metil-piridin-2-iI)imidazo[l ,2-a]piridin-3-il]fenil}-uréia	Via geral B. Em A3 usou-se etilamina e etapa B3d usou 2-cloro5-fluoro-6picolina	(DMSO-d6): 8,63 (2H, d), 8,36 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,81 (2H, d), 7,787,71 (2H, m), 7,42 (2H, d), 7,26-7,18 (1H, m), 6,20 (1H, t), 3,203,08 (2H, m), 2,57 (3H, d), 1,15-1,02 (3H, m).	390
229	VyF ^F N-O O=( NH S<^F F F cloridrato de 1-(2,2,2trifluoro-etil)-3 - { 3 - [7-(6trifluorometil-piridazin-3 il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 3-cloro-6trifluoro metil-piridazina, método Z5	(Me-d3-OD): 9,03 (1H, d), 8,88 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,42-8,31 (3H, m), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,537,39 (2H, m), 3,96 (2H, q).	481

301

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
230	1 N'V 11 J V-nX H N-\J/ 0=^ NH 1 - etil-3 - {3 - [7-(5 -metóxipirimidin-2-il)-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il]-fenil} -uréia	Via geral B. Em A3 usando etilamina e etapa B3d usou 2-cloro5metoxipirimidina	(DMSO-d6): 8,72 (2H, s), 8,66 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,48 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 7,83 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,497,39 (2H, m), 7,27-7,19 (1H, m), 6,20 (1H, t), 4,00 (3H, s), (2H, m), 1,07 (3H,t).	389
231	^{H H} Yf (y N f f nh₂ cloridrato de l-{3-[7-(6amino-5 -trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 6cloro-3trifluorometilpiridin-2-ilamina	(DMSO-d6): 9,66 (1H, s), 8,88 (1H, d), 8,60 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,13 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,647,49 (3H, m), 7,33 (1H, d), 7,25 (1H, t), 4,03-3,88 (2H, m)	495
232	,'<>^F X-N-X ^H Jli NH X cloridrato de 1-(2,2,2trifluoro-etil)-3 - { 3 - [7-(2trifluorometil-pirimidin-5il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il]-fenil}-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 5-bromo2-trifluoro-metilpirimidina, método Z5	(DMSO-d6): 9,64 (2H, s), 9,29 (1H, s), 8.92 (1H, d), 8,54 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7.93 (2H, s), 7,53 (2H, s), 7,34 (1H, s), 7,04 (1H, t), 3,99-3,92 (2H, m).	481

302

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
233	^{H H} Yf ya \==Aⁿ Z (\ A N-Z cloridrato de l-{3-[7-(2isopropil-pirimidin-4-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-2isopropilpirimidina, procedimento Z5	(DMSO-d6): 9,53 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,92 (1H, d), 8,82 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,29-8,19 (2H, m), 7,94 (1H, s), 7,627,51 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,17 (1H, t), 4,03-3,88 (2H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 1,39 (6H, d).	455
234	^{H H} Yf mA CJàn N^Z^ F D f^Xf nh₂ cloridrato de l-{3-[7-(4amino-5-trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 6cloro-5trifluorometilpiridin-2-ilamina	(Me-d3-OD): 9,07 (1H, d), 8,72 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,88 (1H, dd), 7,61 (1H, t), 7,55 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q).	495
235	Yf VnA ^h /Y> oA NH formiato de l-{3-[7-(4amino-5-trifluorometilpirimidin-2-il)-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 -etiluréia	Via geral B. Em A3 usou etilamina e etapa B3d usou 2-cloro-4-amino5triflourometilpiri midina que foi preparada usando o método descrito para o Exemplo 178	(Me-d3-OD): 8,93 (1H, d), 8,72 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,03 (1H, t), 7,68 (1H, dd), 7,56 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,37 (1H, d), 3,313,24 (2H, m), 1,24-1,14 (3H, m).	442

303

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
236	n-n f JI —\|—F NyAs / yN^J H / /) N-yj oA NH l-etil-3-{3-[7-(5trifluorometil- [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazofl ,2-a]piridin-3-il]fenil}-uréia	Via geral B. Em A3 etilamina e etapa B3d usou 2cloro-5trifluorometil(l,3,4)-tiadiazol	(Me-d3-OD): 8,76 (1H, d), 8,39 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,32 (1H, d), 3,313,22 (2H, m), 1,19 (3H,t).	433
237	^{H H} Af /A F W=^NAX F N--Ç cloridrato de l-{3-[7-(6metil-2-trifluorometilpirimidin-4-il)-imidazo [1,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-6metil-2trifluorometilpirimidina, método Z5	(DMSO-d6): 9.43 (1H, s), 8,93 (1H, d), 8,81 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,92 (1H, s), 7,607,49 (2H, m), 7,38-7,29 (1H, m), 7,11 (1H, t), 4,033,88 (2H, m), 2,73 (3H, s).	495
238	^{H H} Af çrYA f _X*ⁿ F Ϊ, / N F cloridrato de l-{3-[7-(2metil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)-imidazo[l ,2a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-2metil-6trifluorometilpirimidina, método Z5	(DMSO-d6): 9.44 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,90 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8,26 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,61-7,49 (2H, br m), 7,34 (1H, s), 7,12 (1H, t), 4,00-3,91 (2H, m), 2,87 (3H, s).	495

304

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
239	Γχ ^f VnA F ^f N-0/ °Ah cloridrato de l-etil-3-{3-[7(2-trifluorometil-pirimidin4-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin- 3-il]-fenil}-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 4-cloro-2trifluorometilpirimidina, método Z5	(DMSO-d6): 9,29 (1H, d), 9,00 (1H, s), 8,92 (1H, d), 8,84 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,42 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,50 (2H, s), 7,28 (1H, s), 6,41 (1H, br s), 3,20-3,07 (2H, m), 1,07 (3H, t).	427
240	YA AAn <' ft \ _N 1 - { 3 - [7-(5-etóxi-pirimidin- 2- il)-imidazo [ 1,2-a]piridin- 3- il]-fenil}-3-(2,2,2trifluoro-etil)-uréia	Via geral B: Bl, B2, B3d (irradiação de microondas 120°C, 1 h) usando 2-cloro-5etóxi-pirimidina	(DMSO-d6): 8,99 (1H, s), 8,70 (2H, s), 8,67 (1H, d), 8,48 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,557,43 (2H, m), 7.29 (1H, dt), 6.88 (1H, t), 4.29 (2H, q), 4,01-3,89 (2H, m), 1,41 (3H,t).	457
241	n-n JI ^xA-\ ,^NyVA Λ V-nA ζ-Ν^Ζ °0H X 1-(3 - { 7- [5-(2-pirrolidin-1 -iletil)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il]imidazo [ 1,2-a]piridin-3 - il} fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2bromo-5-(2pirroli-din-l-iletil)[l,3,4]tiadiazol, que foi preparado usando método XI de 5-(2pirrolidin-l-iletil)-[l,3,4] tiadiazol-2ilamina	(DMSO-d6): 9,01-8,94 (1H, m), 8,71-8,63 (1H, m), 8,22 (1H, s), 7,947,87 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,64-7,54 (1H, m), 7,54-7,42 (2H, m), 7,34-7,25 (1H, m), 6,90-6,81 (1H, m), 4,01-3,89	516

305

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
			(2H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 2,59 (4H, s), 1,77 (4H, s).
242	H ^H Yf or- 1, N N=z nh₂ cloridrato de 1 - { 3 - [7-(2amino-5 -isopropilpirimidin-4-il)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil} -3 (2,2,2-trifluoro-etil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 4cloro-5-isopropilpirimidin-2ilamina	(Me-d3-OD): 9,00 (1H, d), 8,55 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,72 (1H, dd), 7,70- 7,62 (1H, m), 7,52-7,45 (1H, m), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,223,09 (1H, m), 1.30 (6H,d).	470
243	^{H H} Yf Y/Yn cloridrato de 1 - { 3 - [7-(4- isopropil-pirimidin-2-il)imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il]fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2cloro-4-isopropilpirimidina	(Me-d3-OD): 9,02 (1H, s), 8,94 (1H, d), 8,89 (1H, d), 8,59 (1H, dd), 8,29 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,547,46 (2H, m), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q), 3,28-3,14 (1H, m), 1,43 (6H, d).	455
244	Yf jyJ ^; YnY ^H Ji) νΎ qJ NH X cloridrato de 1-(2,2,2trifluoroetil)-3 - { 3 - [7-(5 trifluoro-metil-pirimidin-2il)-imidazo-[l ,2-a]piridin-3-	Via geral B na etapa B3d usou 2cloro-5trifluorometilpirimidina	(Me-d3-OD): 9,38 (2H, s), 9,09 (1H, s), 8,99 (1H, d), 8,59 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,07 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,48 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 3,96 (2H, q).	481

306

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
	il]-fenil}-uréia
245	h ^H Yf yA \ Z=N F F-CY Ft, ,N * N-Z nh₂ 1 - { 3 - [7-(2-amino-6trifluorometil-pirimidin-4il)-imidazo[l ,2-a]piridin-3il] -fenil} -3 -(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2amino-4-cloro-6trifluorometilpiri midina	(DMSO-d6): 8,99 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,65 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,84-7,75 (3H, m), 7,53-7,45 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,35-7,26 (1H, m), 6,87 (1H, t), 4,013,89 (2H, m).	496
246	ALA⁰F 1 ^y^NH \ z^N Y-^N 1-(3 - { 7- [5 -(2-dietilaminoetil)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il]imidazofl ,2-a]piridin-3-il}fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou [2-(5-bromo[l,3,4]tiadiazol-2il)-etil]-dietilamina, que foi preparado usando método Xl de 5(2-dietil-aminoetil)[l,3,4]tiadiazol-2ilamina	(Me-d3-OD): 8,71 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,86 (2H, d), 7,66 (1H, dd), 7,51 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,35 (1H, d), 3,96 (2H, q), 4,413,36 (2H, m), 2,98 (2H, t), 2,79-2,68 (4H, m), 1,14 (6H,t).	518

307

Ex.	Estrutura and Nome químico	Via/Método	Dados de RMN (solvente)	Dados de MS
247	^f\/^f / h °W ⁰ N ⁿ-n J, 1 - { 3 -isopropóxi-5 - [7-(6metil-imidazo[2,1 b] [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] fenil} -3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	3-iodo-7-(6-metilimidazo[2,l-b][ 1,3,4]-tiadiazol2-il)-imidazo[l,2-a]piridina preparado de 2bromo-6-metilimidazo[2,l-b][l,3,4]tiadiazol usando Al, A2 e A3. Depois B3d	(DMSO-dô) 8,98 (1H, br s), 8,74 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,78 (1H, s) , 7,49 (1H, d), 7,43 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,86 (1H, t) , 4,64 (1H, m), 3,95 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,35 (6H, d)	530
248	^ff h Q ⁰ lí 1 γ Cl nh₂ cloridrato de l-{3-[7-(4amino-5-cloro-pirimidin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)-uréia	Via geral B na etapa B3d usou 2,5-dicloropirimidin-4ilamina	(Me-Jj-OD): 8,95 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,38-8,29 (2H, m), 8,05 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,42 (1H, d), 3,96 (2H, q).	462

Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a presente invenção:

A seguir, “MeOH” é definido como metanol, “EtOH” é definido como etanol, “EtOAc” é definido como acetato de etila, “DCM” é definido como diclorometano, “DME” é definido como 1,2-dimetoxietano, “THF” é definido como tetraidrofurano, “MR” é definido como mistura de reação, “t.a.” é definido como temperatura ambiente, “DMF” é definido como N,Ndimetilformamida, DMSO é definido como sulfóxido de dimetila, “Et₂O” é definido como dietil éter, “ACN” é definido como acetonitrila, “DIPE” é definido como diisopropil éter, “TFA” é definido como ácido trifluroacético,

308 “NH4OH” é definido como hidróxido de amônio, “Pddppf” é definido como l,r-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio, “p.f.” é definido como ponto de fusão.

Preparação dos compostos intermediários

Exemplo 1.1

a).Preparação do inteimediário.!

L/ /—NH

Hidrazida de ácido 3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina-7carboxílico (1 g, 3,31 mmol) foi diluída em EtOH (20 ml). Em seguida adicionou-se isotiocianatociclopropano (0,92 ml, 9,93 mmol) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOH, depois com Et₂O e secada sob vácuo, dando 1,4 g (>100 %) do intermediário 1, usado tal qual na etapa seguinte.

b). Preparação do jnteimediáno.2 ^-^N

Uma mistura do intermediário 1 (1,33 g, 3,31 mmol) em H₂SO₄ concentrado (6 ml) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi basificada com NaOH (3N) a 0°C. O precipitado foi removido por filtração, lavado com acetona, depois Et₂O e secado, dando 1,1 g (86 %) do intermediário 2, usado tal qual na etapa seguinte.

Exemplo 1.2

a). Preparação, do. intennediári.o 3 o

I Η I F

F

Br l-bromo-3-isocianatobenzeno (25 ml, 200 mmol) foi

309 adicionado por gotejamento a 5°C a uma solução de 2,2,2-trifluoroetanamina (24,05 ml, 300 mmol) em THF (160 ml). A mistura foi agitada a 5°C depois à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi evaporada até a secura, dando 58,8 g (100 %) do intermediário 3.

b). PreparaçãoL.do.intennediáno.4

Intermediário 3 (20 g, 67,3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (18,8 g, 74,1 mmol) e acetato de potássio (19,8 g, 202 mmol) em DMSO (149 ml) foi agitado e desgaseificado com N₂ durante 15 minutos, adicionou-se Pddppf (1,48 g, 2,02 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 20 horas. A mistura foi despejada sobre água, adicionou-se EtOAc. A mistura foi filtrada através de um leito de celite, a camada orgânica foi separada, lavada com água, depois com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi recolhido com éter de petróleo (200 ml) e EtOAc (5ml), agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com éter de petróleo (51 ml) e EtOAc (3 ml) e secado, dando 20,19 g (87 %) do intermediário 4.

Exemplo 1,3

a). Preparação. dp.intermediário 5

NH

I

Uma mistura de 3-fluoro-5-iodobenzenamina (2,7 g, 11,4 mmol) e cloroformiato de 4-nitrofenila (2,3 g, 11,34 mmol) em THF (30 ml) foi aquecida a 60°C durante 1 hora, depois deixada resfriar à temperatura ambiente. Adicionou-se ΛζΑ-diisopropiletilamina (1,9 ml, 11,4 mmol) depois

310

2,2,2-trifluoroetanamina (1 ml, 12,53 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi despejada sobre água gelada e adicionou-se EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de K₂CO₃ a 10 %, solução aquosa de HC1 3N e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi filtrado e secado sob resíduo de destilação, dando 3,2g (78 %) do intermediário 5.

b) Preparação.do.intennediárip.6

Intermediário 5 (3,2 g, 8,84 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (2,47 g, 9,72 mmol) e acetato de potássio (2,6 g, 26,52 mmol) em DMSO (40 ml) foi agitado e desgaseificado com N₂ durante 15 minutos. Adicionou-se Pddppf (194 mg, 0,26 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura foi despejada sobre água. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi separada, lavada com água, depois salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi recolhido com éter de petróleo, agitado à temperatura ambiente durante 45 minutos, o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, dando 2,6 g (81 %) do intermediário 6.

-NH

Intermediário 7 usado no Exemplo de preparação Blb foi preparado de acordo com preparação Exemplo 1.3.

311

Exemplo 1.4

a). .Preparação dp intennediárip 8.

Uma solução de 7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)imidazo[l,2-a]piridina (12,1 g, 49,6 mmol), 4-cloro-2(trifluorometil)pirimidina (8,24 g, 45,1 mmol), Cs₂CO₃ (44,1 g, 135,4 mmol) em tolueno (190 ml), 1-butanol (190 ml) e H₂O (50 ml) foi desgaseificada com N₂ durante 20 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (7,8 g, 6,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C (banho a 85°C) durante 2 horas sob N₂. A mistura foi despejada sobre água gelada e filtrada sobre um leito de celite que foi enxaguado com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes), secado sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi recolhida em Et₂O. O precipitado foi filtrado e secado, dando 15,7 g (88 %) do intermediário 8, p. f.= 212°C (kofler).

b).Preparação do intennediárip 9

l-iodo-2,5-pirrolidinadiona (6,06 g, 26,9 mmol) foi adicionado de maneira ffacionada a uma solução do intermediário 8 (5,93 g, 22,44 mmol) em DMF (60 ml) à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada sobre água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água, depois Et₂O, e secado sob vácuo, dando 8,75 g (100 %) do intermediário 9.

312

Exemplo 1.5

a) . Preparação, do intermediário. 10

4-Amino-2-cloro-5-pirimidinacarbonitrila (5 g, 32,35 mmol) e

7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[ 1,2-a]piridina (9,48 g,

38,82 mmol) em dioxano (250 ml) foram agitados sob nitrogênio. Adicionouse uma solução de K3PO4 (13,73 g, 64,70 mmol) em H₂O e a mistura foi desgaseificada com vácuo / nitrogênio (x3). Adicionou-se Pddppf (1,18 g, 1,62 mmol) e então a mistura foi desgaseificada com vácuo / nitrogênio (x3). A MR foi aquecida durante 2 horas a 80°C. A MR foi resfriada à temperatura 10 ambiente e concentrada sob vácuo. Adicionou-se acetona e o precipitado foi filtrado, lavado com água, acetona, depois Et₂O e secado dando 6,8 g (89 %) do intermediário 10.

b) . Preparação, do. intenned.i.ário..l..l.

Adicionou-se l-iodo-2,5-pirrolidinadiona (2,86 g, 12,7 mmol) 15 de maneira fracionada a uma solução do intermediário 10 em CH₃CN à temperatura ambiente. A MR foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois refluxada de um dia para o outro. A MR foi filtrada a quente e o precipitado foi lavado com ACN, depois Et₂O e secado sob vácuo, dando 3 g (98 %) do intermediário 11.

313

Intermediário 12 usado na preparação Exemplo Blb foi preparado de acordo com preparação Exemplo 1.5.

Exemplo 1.6

a). Preparação do intermediário. 13

a-1) Usando um acoplamento de Heck

Uma mistura de 7-cloro imidazopiridina (5 g, 32,77 mmol), intermediário 3 (10,22 g, 34,41 mmol), trifenilfosfino (1,72 g, 6,55 mmol), carbonato de césio (21,35 g, 65,54 mmol), acetato de paládio(II) (0,74 g; 3,28 mmol) em DMF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob fluxo de N₂. Após 10 minutos, a mistura foi aquecida a 100°C durante 2 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água gelada. Adicionouse EtOAc e a mistura foi filtrada através de um leito de celite que foi lavado com EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado (MgSO₄), filtrado e o solvente foi evaporado.

O resíduo (15 g) foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel em Irregular SiOH 20-45pm 1000 g MATREX, Fase móvel (DCM/MeOH/NH₄OII: 97/3/0,1). As frações puras foram recolhidas, e o solvente evaporado sob pressão reduzida.

O resíduo foi triturado em Et₂O, filtrado e secado sob vácuo a 40°C, dando 6,80 g (56 %) do intermediário 13, p. f.=188°C, DSC. a-2) usando um acoplamento de Suzuki

Uma mistura de 3-iodo-7-cloro imidazopiridina (10 g; 35,9 mmol), intermediário 4 (14,8 g, 43,1 mmol), fosfato de potássio (15,2 g; 71,8 mmol) em água (51 ml) e dioxano (192 ml) foi agitada à temperatura ambiente e desgaseificada com um fluxo de N₂. Após 30 minutos, adicionou

314 se Pddppf (1,31 g, 1,8 mmol) de maneira ffacionada à temperatura ambiente sob fluxo de N₂. A MR foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água gelada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel em Irregular SiOH 20-45pm 1000 g MATREX, Fase móvel (DCM/MeOH/NHiOH: 95/5/0,5). As frações puras foram recolhidas, concentradas dando, após secagem, 13,3 g (100 %) do intermediário 13.

b) Preparação do .intennediáno 14

Uma mistura do intermediário 13 (3 g, 8,14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano [73183-34-3] (6,2 g, 24,41 mmol), tricicloexilfosfino (0,91 g, 3,25 mmol), acetato de potássio (3,19 g, 32,54 mmol) em dioxano (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de N₂. Após 10 minutos, adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio (1,12 g, 1,22 mmol) de maneira fracionada à temperatura ambiente. A MR foi aquecida a 90°C de um dia para o outro e então resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água gelada. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi filtrada através de um leito de celite. O celite foi lavado com EtOAc, depois o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhida com DIPE, agitado de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo, dando 3 g (80 %) do intermediário 14.

315

F F

I HO

Intermediário 15 usado no Exemplo de preparação B5 foi obtido em um procedimento de reação similar ao Exemplo de preparação 1.6. Exemplo 1.7

a) Preparação do mtennediárip„16

Éster do ácido etil 4-amino-2-cloropirimidinacarboxílico (1,10 g, 5,43 mmol) e intermediário 14 (3 g, 6,52 mmol) em dioxano (125 ml) foram agitados sob nitrogênio. Adicionou-se uma solução de K3PO4 (2,31 g, 10,86 mmol) em H₂O (30 ml) e a mistura foi desgaseificada com vácuo / nitrogênio (x3). Adicionou-se Pddppf (198,72 mg, 0,27 mmol) e então a 10 mistura foi desgaseificada com vácuo/nitrogênio (x3). A MR foi aquecida durante 3 horas a 80°C, depois resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e adicionou-se uma solução a 10 % de K₂CO₃. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (5,4 g) foi cristalizado de CH₂Cl₂/MeOH. O precipitado foi 15 removido por filtração, lavado com CH₃CN e secado, dando 1,9 g (70 %) do intermediário 16.

316

b).Preparação do jntennediáriQ.17

Solução de hidreto de lítio alumínio 1M em THF (3,0 ml, 3,00 mmol) foi adicionada por gotejamento à temperatura ambiente a uma suspensão do intermediário 16 (500 mg, 1,00 mmol) em THF. A MR foi 5 agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se 0,25 ml de água gelada com cuidado, seguido de 0,25 ml de NaOH 3N e 0,75 ml de água. Os sais foram removidos por meio de filtração sobre um büchner e lavados com EtOAc. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi recolhido com DCM/MeOH a 90/10 e o precipitado foi removido por filtração e secado, 10 dando 300 mg (65 %) do intermediário 17. p. f.= 235°C .Ç.)..P.rcparaç.ão do intennediário.18

Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (166 μΐ, 2,15 mmol) por gotejamento, à temperatura ambiente, a uma suspensão do intermediário 17 (490 mg, 1,07 mmol) e /V,A^Ldi et iletan amina (312μ1, 2,25 15 mmol) em uma mistura a 50/50 de DCM/THF (20 ml). A MR foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e usada diretamente na etapa seguinte sem tratamento adicional.

Exemplo 1.8

a). Preparação do.inteimediáno.19

317 ο

Éster de ácido metil 3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina-7carboxílico e intermediário 4 (5,47 g, 15,89 mmol) em dioxano (136 ml) foram agitados sob nitrogênio. Adicionou-se uma solução de K3PO4 (5,62 g, 26,48 mmol) em H₂O (30 ml) e a mistura foi desgaseificada com vácuo / nitrogênio (x3). Adicionou-se Pddppf (484,47 mg, 0,66 mmol) e então a mistura foi desgaseificada com vácuo/nitrogênio (x3). A MR foi aquecida de um dia para o outro a 80°C sob nitrogênio. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM/MeOH e extinta com água. A camada orgânica foi decantada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (90 g de SiO₂ 15/40 μιη, eluente: DCM/MeOH/NH₄OH a 100/0/0 até 96/4/0,1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura, dando 4,17 g (80 %) do intermediário 19.

b) Preparação.do mtennediárip.20

.HC1

Adicionou-se monoidrato de hidróxido de lítio (0,65 g, 15,52 mmol) a uma solução do intermediário 19 (4,06 g, 10,35 mmol) em THF (83 ml) e H₂O (9 ml). A MR foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se HC1 3N e a MR foi evaporada à secura. O resíduo sólido foi recolhido com água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com Et₂O e secado sob vácuo, dando 3,91 g (100 %) do intermediário 20, p. f.= 222°C.

ç) Preparaçãodo„intemiediárip2.1

318

NH

Intermediário 20 (0,5 g, 1,3 mmol), Λζ/V-dietiletanamina (378 μΐ, 02,6 mmol), l-[bis(dimetilamino)metileno]-lH-benzotriazólio hexafluorofosfato(l-) 3-óxido (0,75 g, 1,98 mmol) e uma mistura a 10/1 de THF/DMF (20 ml) foram misturados à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se tiosemicarbazida (0,24 g, 2,64 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi repartida entre DCM (50 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada, dando 0,8 g (>100 %) do intermediário 21.

Exemplo 1.9

a) Preparação do intermediário 22

l/Mmidazol (1 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Em seguida, a solução foi resfriada a 0°C e adicionou-se hidreto de sódio (646 mg, 16,1 mmol). Após 30 minutos de agitação, adicionou-se (2bromoetóxi)(t-butil)dimetila silano (4,2 g, 17,6 mmol) e a reação foi agitada de um dia para o outro permitindo que a temperatura se eleve à temperatura ambiente. A MR foi repartida entre água (100 ml) e EtOAc (200 ml). Em seguida, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada de NaCl (100 ml), secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (DCM/MeOH/NH₄OH: de 100/0/0 a 95/5/0,5). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 3,03 g (86 %) do intermediário 22.

319

b) Preparação.do intennediário 23

Intermediário 22 (1 g, 4,41 mmol), ΎΛΛ'Λtetrametiletilenodiamina (1,68 ml, 11,02 mmol) foram dissolvidos em THF (10 ml). A solução foi resfriada a -78°C e adicionou-se butil litio 1,6M em hexano (6,9 ml, 11,0 mmol) por gotejamento. A MR foi agitada durante 1,5 hora deixando-se a temperatura elevar-se a -30°C. Em seguida, adicionou-se iodo (2,94 g, 11,5 mmol) em THF (10 ml) mantendo-se a temperatura abaixo de 30°C. A reação foi extinta com uma solução aquosa a 10 % de Na₂S₂O₅ e diluída com EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 10 % de Na₂S₂O₅ (100 ml) e água (100 ml), depois secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (cicloexano/EtOAc: 5/5). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,8 g (51 %) do intermediário 23.

c) Preparação do intermediário 24

A uma mistura do intermediário 23 (0,8 g, 2,27 mmol) Ν,Νdietiletanamina (6,3 ml, 45,4 mmol), Cul (44 mg, 0,23 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (160 mg, 0,23 mmol) e THF (4 ml) previamente desgaseificada sob vácuo e recompletada com um fluxo de N₂, adicionou-se trimetilsililacetileno (1,65 ml, 11,3 mmol). A MR foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada sobre um leito de celite

320 e o filtrado foi diluído com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada várias vezes com uma solução aquosa saturada de NH4CI (5X50 ml até pH = 7), secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (EtOAc/cicloexano: de 2/8 a 4/6). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,138 g (23 %) do intermediário 24.

d). Preparação do mtennediário 25

7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridina (63 mg, 0,41 mmol), intermediário 24 (146 mg, 0,4 mmol), Cs₂CO₃ (134 mg, 0,41 mmol), 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (7 μΐ, 0,07 mmol) em DMF (1,1 ml) foram introduzidos em um tubo. A mistura foi desgaseificada com N₂ e diclorobis(trifenilfosfino)paládio (6 mg, 0,008 mmol) e tri-t-butilfosfmo (5 μΐ, 0,016 mmol) foram introduzidos rapidamente. A mistura foi novamente desgaseificada com N₂. Em seguida, ela foi aquecida a 150°C em um microondas durante 12 minutos. A MR foi repartida entre EtOAc (50 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml), secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada, dando 0,16 g (>100 %) do intermediário 25, usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

e). Preparação do intenn.ediário.26

321

A-iodossuccinimida (0,1 g, 0,45 mmol) foi adicionada de maneira fracionada ao intermediário 25 (0,15 g, 0,41 mmol) em DMF (2 ml) à temperatura ambiente. A MR foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se mais 7V-iodossuccinimida (48 mg, 0,21 mmol) e a MR foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se então água (50 ml) e EtOAc (100 ml) à mistura. Após decantação, a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), depois secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada, dando 0,23 g (>100 %) do intermediário 26, usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

f).Preparação domtermediário27

TJ TJ F „

Uma solução do intermediário 26 (210 mg, 0,43 mmol), intermediário 4 (176,11 mg, 0,51 mmol) e K₃PO₄ (181,05 mg, 0,85 mmol) em dioxano (11,7 ml) e H₂O (3 ml) foi desgaseificada durante poucos minutos com nitrogênio. Em seguida adicionou-se Pddppf (34,81 mg, 0,043 mmol). A MR foi aquecida a 80°C durante 5 horas. Em seguida, a MR foi repartida entre água (50 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada, dando 0,35 g (>100 %) do intermediário 27, usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 1.10

a). Preparação do .intennediárip28

322

Uma mistura de 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridina (1,5 g, 8,06 mmol), 2V-(3-bromofenil)-A-etil-uréia (2,25 g, 9,27 mmol) e Cs₂CO₃ (5,25 g, 16,12 mmol) em DMSO (20 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Trifenilfosfino (422,88 mg, 1,61 mmol) e acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (180,98 mg, 0,81 mmol) foram adicionados e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C durante 4 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água gelada. A MR foi agitada durante 1 hora e o precipitado foi removido por filtração. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (90 g de SiO₂ 15/40μιη, eluente: DCM/MeOH/NH₄OH a 100/0/0 até 95/5/0,5). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura dando 1,8 g (71 %) do intermediário 28.

b) Preparação, do .intennediário.2?

Uma mistura do intermediário 28 (1,9 g, 6,04 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (4,6 g, 18,11 mmol), acetato de potássio (2,37 g, 24,14 mmol) em dioxano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente e desgaseificada durante 15 minutos sob um fluxo de N₂. Tricicloexilfosfino (677 mg, 2,41 mmol), depois tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (829 mg, 0,90 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A MR foi aquecida a 90°C de um dia para o outro, resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água gelada. Adicionouse EtOAc e a mistura foi filtrada através de um leito de celite, que foi lavado com EtOAc. Os orgânicos e as camadas aquosas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas,

323 lavadas com salmoura, secadas (MgSO₄), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com DIPE, filtrado e secado, dando 990 mg (40 %) do intermediário 29.

Ç.). Preparação do .intennediárip30

Uma solução do intermediário 14 (1 g, 2,17 mmol), intermediário 42 (1,3 g, 4,34 mmol), CS2CO3 (2,12 g, 6,52 mmol) em tolueno (20 ml), 1-butanol (5 ml) e H₂O (20 ml) foram desgaseificados com N₂ durante 20 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,75 g, 0,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 20 horas sob N₂. A mistura foi despejada sobre H₂O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel Irregular SiOH 20-45pm 450g MATREX, Fase móvel (DCM/MeOH/NEfiOH a 96/4/0,1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,645 g (54 %) do intermediário 30.

Exemplo 1.11

a). Preparação,do.inteimediárip .3.1.

Br

Uma mistura de 5-bromo-3-piridinamina (2 g, 0,012 mol) e cloroformiato de 4-nitrofenila (3,03 g, 0,015 mol) em THF (20 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se 2,2,2-trifluoro-etanamina (1,02 ml, 0,013 mol), depois adicionou-se A-etil-7V-(l-metiletil)-2-propanamina (5,73 ml, 0,035

324 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi despejada sobre NaO 2N e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado de Et₂O, dando 2,64 g (76 %) do intermediário 31. p.f.: 188°C (Kofler).

bj.Preparação do jntennediário 32

Uma mistura do intermediário 31 (1,58 g, 5,3 mmol),

4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (2,69 g, 10,6 mmol), acetato de potássio (1,56 g, 15,9 mmol) em DMSO (13,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de N₂ (borbulhamento). Após 30 minutos, adicionou-se Pddppf (388 mg, 0,53 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com

EtOAc (200 ml) e despejada sobre água (150 ml). A mistura foi filtrada através de um leito de celite (o celite foi lavado com EtOAc). Após decantação e separação, a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl (2X150 ml) e água 1X150 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. Este resíduo foi triturado com uma mistura a 50/50 de Et₂O/éter de petróleo, dando 1,4 g (77 %) do intermediário 32.

.Ç.)..Preparação.do.intermedi.tó

Cl

K₃PO₄ (1,06 g, 4,98 mmol) foi dissolvido em H₂O (3,9 ml). A solução resultante foi adicionada ao intermediário 32 (1,29 g; 3,74 mmol) e 7

325 cloro-3-iodo-imidazo[l,2-a]piridina (0,69g ; 2,49 mmol) em dioxano (14,2 ml) sob fluxo de N₂. A mistura resultante foi desgaseificada com N₂ durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se Pddppf (0,091 g, 0,00012 mol) e a MR foi aquecida a 80°C de um dia para o outro sob fluxo de N₂. A MR foi despejada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaCl, depois secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica-gel (15-40 pm, 90 g, DCM/MeOH/NH₄OH: de 100/0/0 a 85/15/0,5). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura, dando 0,82 g (89 %) do intermediário 33. Exemplo 1.12

a). Preparaçãodo.intennediárip 34

I

l-(l-metiletil)-17/-imidazol (330 mg, 3,00 mmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml) à temperatura ambiente e a solução resultante foi resfriada a -78°C. Adicionou-se Butil lítio 1,6 M em hexano (1,87 ml, 3,00 mmol) por gotejamento. Após completamento da adição, a temperatura foi incrementada a 0°C e a MR foi agitada a esta temperatura durante 5 minutos. Em seguida, a MR foi resfriada a -78°C e adicionou-se uma solução de iodo (844,81 mg, 3,30 mmol) em THF (5 ml) por gotejamento. Novamente, a temperatura foi incrementada a 0°C e a MR foi agitada durante 20 minutos a esta temperatura seguido de extinção com uma solução a 10 % de Na₂S₂O₃. A MR foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada, dando 500 mg (71 %) do intermediário 34.

b)..Preparaçãp.do.intennedi^^

N—» \^cy

N \

Trimetilsililacetileno (4,46 ml, 31,35 mmol) foi adicionado a

326 uma mistura do intermediário 34 (1,48 g, 6,27 mmol), VV-dietiletanamina (17,45 ml, 125,40 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (440,08 mg, 0,63 mmol) e Cul (119,41 mg, 0,63 mmol) em THF (11 ml) previamente desgaseificado sob vácuo e recompletado com um fluxo de N₂. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A MR foi filtrada e os sais foram lavados com Et₂O. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi recolhida com Et₂O, os sais foram novamente filtrados, e o filtrado evaporado, dando 2 g do intermediário 35, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 1.13

a). Preparação, do .intermediário 36

o

Ester do ácido metil 2-amino-4-piridinacarboxílico (20 g, 131,5 mmol), solução de 2-cloroacetaldeído a 50 % em peso em água (22,5 ml, 197,2 mmol), NaH₂CÜ3 (22,1 g, 262,9 mmol) em EtOH (200 ml) foram agitados a 80°C durante 4 horas sob nitrogênio. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se água e EtOH foi evaporado. O resíduo foi extraído duas vezes de DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada, dando 20,9 g do intermediário 36. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

b) Preparação, do mtennediário.37 ípT

Adicionou-se monoidrato de hidrazina (20,3 ml, 65,3 mmol) a uma solução do intermediário 36 (11,5 g, 65,28 mmol) em MeOH (300 ml). A mistura foi refluxada durante 3 horas, depois adicionou-se monoidrato de hidrazina (10 ml, 454 mmol) e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi

327 removido por filtração, lavado com um pouco de EtOH e secado, dando 7,2 g (63 %) do intermediário 37, usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

ç).Preparação do^.intermediário 38

Intermediário 37 (7,2 g; 40,87 mmol) e H₂SO₄ (0,23 ml) em 1,1,1-trietoxietano (202 ml) foram aquecidos a 80°C de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração, lavado com EtOH e secado dando sólido 1. Adicionou-se então água e DCM ao filtrado e a camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada dando sólido 2. Sólidos 1 e 2 foram misturados, recolhidos em EtOH (o mínimo) e filtrados dando 7,2 g (88 %) do intermediário 38. Concentração do filtrado seguido de outra filtração deu uma quantidade adicional de 0,92 g (11 %) do intermediário 38.

d) Preparação.do mtennediáno.39

Uma mistura do intermediário 38 (3,5 g, 14,34 mmol), 3iodobenzenamina (1,7 ml, 14,34 mmol) e Cs₂CO₃ (9,34 g, 28,67 mmol) em DMSO (20 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação/recompletamento com N₂ (x3). Trifenilfosfino (0,75 g, 2,87 mmol) e acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (0,3 g, 1,43 mmol) foram adicionados e a mistura foi desoxigenada novamente (x3), depois agitada e aquecida a 100°C durante 4 horas. Adicionou-se então água e EtOAc e a mistura foi filtrada sobre um leito de celite que foi lavado com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada, dando 540 mg (13 %) do intermediário 39, usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

328

Exemplo 1.14

a) Preparação. do mtennediárip 40

N—NH h₂n

Uma mistura de 3-(fenilmetóxi)propanal (4,5 g, 27,40 mmol) e tiosemicarbazida (2,48 g, 27,40 mmol) em EtOH (50 ml) foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e secado, dando 5,4 g (83 %) do intermediário 40.

b) Preparação do mtennediárip.41 h₂n

Adicionou-se FeCfi (18,62 ml, 68,26 mmol) por gotejamento a uma solução do intermediário 40 (5,4 g, 22,75 mmol) em H₂O (60 ml). A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi tratado com uma solução aquosa de NH₄OI I. A mistura foi extraída com DCM. Um insolúvel foi removido por filtração. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO₄, filtrada, e o solvente foi evaporado, dando 3,9 g (73 %) do intermediário 41.

ç/Preparação.^

Adicionou-se HBr (34 ml) a uma solução do intermediário 41 (3,4 g, 14,45 mmol) em H₂O (34 ml). A mistura foi resfriada a 0°C e adicionou-se CuHBr (0,21 g, 1,44 mmol). Uma solução de NaNO₂ (1,0 g 14,45 mmol) em H₂O (34 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi

329 agitada durante 10 minutos a 5°C e foi deixada atingir à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi despejada sobre H₂O, basificada com K₂CO₃ (até o pH da mistura atingir 8) e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (5,4 g) foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (SiO₂ 15-40pm DCM a 100 %). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 2,9 g (67 %) do intermediário 42.

Exemplo 1.15

Preparação, do. inteimediário.44

Adicionou-se HC1 (50 ml) por gotejamento a uma solução do intermediário 43 (1,96 g, 4,98 mmol) (foi preparado de acordo com um procedimento de reação similar ao do Exemplo BI a) em MeOH (50 ml). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre H₂O, basificada com solução aquosa a 10 % de K₂CO₃ e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi recolhida com DIPE/EtOAc, filtrado e secado sob vácuo dando 1,1 g (75 %) do intermediário 44.

Exemplo 1.16

a). Preparação, do.intennedi.ári.o.4.5

330

Uma mistura de 7-cloro-imidazo[l,2-a]piridina (200 mg, 1,08 mmol), éster do ácido 1,1-dimetiletil A-(3-iodofenil)carbâmico (0,40 g, 1,24 mmol) e CS2CO3 (0,7 g, 2,15 mmol) em DMSO (2,5 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Adicionou-se trifenilfosfino 5 (56,38 mg, 0,22 mmol) e acetato de paládio(II) a 47 % de Pd e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C em um tubo fechado hermeticamente durante 4 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre água. O precipitado foi filtrado e lavado várias vezes com água, depois dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi secada 10 sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (480 mg) foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (30 g de SiO₂ 15/40 pm eluente: DCM/MeOH/NH₄OH a 97/3/0,3). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura, dando 255 mg (69 %) do intermediário 45.

b). Preparação, do intennediári.o.46

Intermediário 45 (3,2 g, 9,3 mmol), 5-etinil-l-metil-lHimidazol (4,94 g, 46,5 mmol), Cs₂CO₃ (6,06 g, 2,90 mmol), cloreto de paládio(II) (0,17 mg, 0,93 mmol), tricicloexilfosfino (0,52 mg, 1,86 mmol) e DMSO (29 ml) foram misturados entre si e a mistura foi desgaseificada 5 vezes sob vácuo. Em seguida, a mistura foi aquecida durante 2 horas a 100°C.

A MR foi repartida entre água (150 ml) e EtOAc (150 ml) e a suspensão resultante foi filtrada sobre um leito de celite. A camada orgânica foi lavada

331 com solução aquosa saturada de NaCl (150 ml), secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílicagel (200 g de SiO₂ 15/40) (DCM/MeOH/NH₄OH: de 100/0/0 a 98/2/0,2 em 10 minutos, depois 98/2/0,2 durante 5 minutos, depois 97/3/0,3 em 5 minutos 5 e 7/3/0,3 durante 20 minutos). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 1,1 g (29 %) do intermediário 46.

Ç.). Preparação. do..inteimediário 47

HC1 (1,1 g, 2,66 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução do intermediário 46 (3 ml) em MeOH (11 ml), e a MR foi agitada a . 10 50°C durante 2 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM e extinta com uma solução a 10 % de K₂CO₃ a 0°C. A camada orgânica foi decantada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura, dando 0,78 g (93 %) do intermediário 47.

d)..Preparação dointennediáno 48

Uma mistura do intermediário 47 (0,75 g, 2,39 mmol) e 4nitrofenilcloroformiato (0,48 g, 2,39 mmol) em THF (37,5 ml) foi aquecida a 60°C durante 2 horas e deixada resfriar à temperatura ambiente durante 5 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com THF, depois Et₂O e secado sob vácuo, dando 1,1 g (99 %) do intermediário 48.

332 Preparação dos composto finais

Exemplo 2.1

a.ll.Preparaçãp.deLÇpmppsto 250

Uma solução do intermediário 2 (1,1 g, 2,87 mmol), intermediário 4 (1,18 g, 3,44 mmol), K₃PO₄ (1,22 g, 5,74 mmol) em dioxano (75 ml) e H₂O (20 ml) foi desgaseificada durante alguns minutos com nitrogênio. Depois adicionou-se Pddppf (0,12 g, 0,14 mmol). A MR foi aquecida a 80°C durante 4 horas. A MR foi concentrada sob vácuo. O precipitado foi recolhido com uma solução aquosa a 10 % de K₂CO₃, depois lavado com MeOH e secado ao ar. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (DCM/MeOH/NHjOH a 93/7/0,5). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura. O resíduo foi recolhido com ACN, então o precipitado foi removido por filtração e secado, dando 177 mg (13 %) do composto 250, p.f. >280°C (kofler).

AX). Preparação dei composto.251

Uma solução do intermediário 9 (400 mg, 1,02 mmol), intermediário 6 (412 mg, 1,14 mmol) e K₃PO₄ (484 mg, 2,28 mmol) em dioxano (25 ml) e H₂O (5 ml) foi desgaseificada durante 15 minutos com nitrogênio. Depois adicionou-se Pddppf (93 mg, 0,11 mmol). A MR foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura

333 ambiente, adicionou-se água e EtOAc. Isto foi então filtrado através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado sobre MgSO₄, filtrado e evaporado à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia fluida supercrítica aquiral sobre AMINO 6 pm 150x21,2 mm, Fase móvel (0,3 % de isopropilamina, 60 % de CO₂, 40 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE e o precipitado amarelo foi filtrado, secado sob resíduo de destilação, dando 111 mg (19 %) de composto 251, p. f.= 263°C (DSC).

b). Preparação de composto 252

Uma solução do intermediário 12 (400 mg; 1,13 mmol), intermediário 7 (548 mg; 1,46 mmol) em dioxano (15 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de N₂. K₃PO₄ (478 mg; 2,25 mmol), Pddppf (19 mg, 0,022 mmol), H₂O (5 ml) e EtOH (2 ml) foram adicionados sob fluxo de N₂. A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas. A solução foi despejada sobre água gelada e filtrada sobre um leito de celite. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄ e evaporada à secura. O produto bruto foi cristalizado de DCM para dar um produto bruto 1. O filtrado foi evaporado dando um produto bruto 2. Ambos, produto 1 e 2, foram purificados por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH). A fração pura foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 35 mg (7 %) do composto 252, p. f.= 154°C (DSC).

Exemplo 2.2

a). Preparação, de .composto 253

334

Uma mistura do intermediário 14 (0,8g, 1,74 mmol), 2-cloro-

4-pirimidinacarbonitrila (0,48 g, 3,48 mmol), Na₂CO₃ (4 ml) em 1,2dimetoxietano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente e desgaseificada com N₂ durante 30 minutos. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,15 g, 0,13 mmol) e a mistura foi aquecida a 130°C durante 30 minutos. A reação foi realizada em um dispositivo de microondas (Biotage 60). A mistura foi despejada sobre água e filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi extraída com DCM, separada, secada, filtrada, concentrada à secura e purificada por meio de Fase Normal em (Cartridge 15-40pm 30 g). Fase móvel (0,5 % de NH4OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE, o precipitado foi filtrado, secado sob vácuo, dando 0,149 g (20 %) do composto 253, p. f.= 210°C (kofler).

b) Preparação, de..composto. 165B

Intermediário 14 (1 g, 2,17 mmol), 4-amino-2-cloro-5piridinacarbonitrila (0,5 g, 3,26 mmol) e carbonato de sódio (2,3 g, 21,7 mmol) foram diluídos em DME (20 ml) e água (10 ml). A mistura resultante foi desgaseificada sob um fluxo de N₂ durante 10 minutos. Em seguida adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,25 g, 0,22 mmol) e a MR foi aquecida a 80°C durante 4 horas. Em seguida, isto foi resfriado à temperatura

335 ambiente. Adicionou-se então água e DME [] foi concentrado. O insolúvel foi filtrado, lavado com água e despejado sobre DCM. O precipitado foi então agitado durante 3 horas, filtrado e o filtrado foi evaporado à secura. O resíduo resultante foi despejado sobre DCM/MeOH (8/2), agitado durante 2 horas. O precipitado foi filtrado, secado e purificado por meio de Fase Invertida em X-Terra-C18 10 pm 19x150 mm, Fase móvel (gradiente de 20 % de NH4HCO3 0,5 % (pH 10), 80 % de ACN a 0 % de NH₄HCO₃ 0,5 % (pH 10), 100 % de ACN). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de Et₂O, o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, dando 0,052 g do composto 165B. p. f.= 161°C (DSC).

Exemplo 2.3

a). Preparação de .composto. 255

Uma mistura de 6-cloro-3-piridazinacarbonitrila (211 mg, 1,43 mmol), intermediário 14 (858 mg, 1,86 mmol), K3PO4 (455 mg, 2,15 mmol), dicicloexil(2',6'-dimetóxi-[l,r-bifenil]-2-il)fosfino (294 mg, 0,72 mmol) em tolueno (10 ml) e EtOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de N₂. Após 10 minutos, adicionou-se acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (97 mg, 0,43 mmol) de maneira fracionada. Em seguida, a mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas. A solução foi despejada sobre água gelada e adicionou-se DCM. A mistura foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com DCM, a camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 93 % de DCM, 7 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado adicionalmente por meio de

336 cromatografia fluida supercrítica aquiral em 2 etilpiridina 6 pm 150x21,2 mm, Fase móvel (0,3 % de isopropilamina, 80 % de CO₂, 20 % de EtOH). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de Et₂O, dando 33 mg (5 %) do composto 255, p. f.= 267°C.

b) Preparação de composto .256

NH

F

Uma mistura de éster do ácido 1,1-dimetiletil A-[l-(5-bromo

2-piridinil)-4-piperidinil]carbâmico [(480 mg; 1,35 mmol), intermediário 14 (930 mg; 2,02 mmol), K3PO4 (428 mg; 2,02 mmol), dicicloexil(2',6'dimetóxi[l,r-bifenil]-2-il)fosfmo (277 mg; 0,67 mmmol) em tolueno (20 ml) e EtOH (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob um fluxo de N₂. Após 10 minutos, adicionou-se acetato de paládio(II) a 47 % de Pd (90,75 mg; 0,40 mmol) de maneira fracionada. Em seguida, a mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A solução foi despejada sobre água gelada, adicionou-se DCM e a mistura foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi extraído com DCM, a camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 20-45pm 450 g MATREX, Fase móvel (0,5 % de NH4OH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 587 mg (71 %) do composto 256, p. f.= 250/255°C (kofler). Exemplo 2.4

Preparação, de. composto. 257

337

Uma solução do intermediário 14 (0,60 g, 1,31 mmol), 2cloro-dimetil-5-pirimidinametanol (0,34 g, 1,97 mmol), Cs₂CO₃ (1,25 g, 3,94 mmol) em tolueno (13 ml), 1-butanol (13 ml) e H₂O (4 ml) foi desgaseificada com N₂ durante 20 minutos. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,46 g, 0,39 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C (banho a 85°C) durante 6 horas sob N₂. A mistura foi despejada sobre H₂O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300g Merck, Fase móvel (1 % de NH₄OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia fluida supercrítica aquiral em 2-etilpiridina 6pm 150x21,2 mm, Fase móvel (0,3 % de isopropilamina, 75 % de CO₂, 25 % de EtOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 0,13 (21 %) of composto 257, p. f= 146°C (kofler).

Exemplo 2.5 Preparação, de .composto 258

Uma mistura do intermediário 15 (520 mg, 1,17 mmol) e 2cloro-5-fhioro-4-pirimidinamina (258 mg, 1,75 mmol) em uma solução aquosa saturada de Na₂CO₃ (3 ml) e DME (15 ml) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de nitrogênio através disso durante 15 minutos. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio [(67 mg, 0,058 mmol) e a

338 mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas. A solução foi resfriada, despejada sobre água gelada e DCM. A mistura foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Spherical SiOH ΙΟμιη 60 g PharmPrep MERCK, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de DIPE. O produto foi removido por filtração, dando 71 mg (12 %) do composto 258, p. f.= 185°C (kofler).

Exemplo 2.6

Preparaçãode .composto 259

Adicionou-se azetidina (720 μΐ, 10,71 mmol) a uma mistura a 50/50 de uma suspensão do intermediário 18 (573,66 mg, 1,07 mmol) em THF/DCM (20 ml) e a MR foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (800 mg) foi purificado por meio de Fase Normal em Stability Silica 5pm 150x30,0 mm, Fase móvel (gradiente de 0,3 % de NH₄OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 1,4 % de NH₄OH, 86 % de DCM, 14 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura. O resíduo foi cristalizado de ACN. O precipitado foi removido por filtração e secado, dando 60 mg (11 %) do composto 259, p. f.= 195°C (kofler).;

Exemplo 2.7

Preparação, de .composto. 260

339

Uma mistura do intermediário 18 (175,65 mg, 0,33 mmol), uma solução de A-metilmetanamina em THF 2,0 M (0,25 ml, 0,49 mmol) e CS2CO3 (320,61 mg, 0,98 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Stability Silica 5pm 150x30,0 mm, Fase móvel (gradiente de 0,2 % de NH₄OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,3 % de NH₄OH, 87 % de DCM, 13 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura, dando 23 mg (14 %) do composto 260, p. f.= 130°C (kofler).

Exemplo 2.8

Preparação de .composto. 261

NH

Intermediário 21 (0,6 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em H₂SO₄(5 ml) a 0°C e a MR foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A MR foi neutralizada com NaOH (3N) a 0°C. Em seguida, o precipitado foi filtrado e foi recolhida em uma mistura a 9/1 de DCM/MeOH. O precipitado foi filtrado, dando fração 1 (15 mg). O filtrado foi concentrado e recolhido em uma mistura a 1/1 de DCM/acetona (5 ml). O precipitado foi filtrado, dando uma fração 2 (70 mg). Ambas, fração 1 e 2, foram misturadas, lavadas

340 novamente com 5 ml de uma mistura a 1/1 de DCM/acetona. O precipitado foi removido por filtração e secado, dando 80 mg (14 %) do composto 261, p.f. > 260°C (kofler).

Exemplo 2.9

Preparação de. composto. 262

Intermediário 27 (250 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml). Em seguida adicionou-se fluoreto de tetrabutil amônio (192 μΐ, 0,64 mmol) e a MR foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se mais fluoreto de tetrabutil amônio (100 μΐ, 0,34 mmol) e a MR foi agitada durante mais 5 horas. Em seguida, isto foi repartido entre EtOAc (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada, concentrada e purificada por meio de Fase Normal em Stability Silica 5μιη 150x30,0m, Fase móvel (gradiente de 0,3 % de NH₄OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 1,4 % de NH₄OH, 86 % de DCM, 14 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi precipitado de CH₃CN/MeOH, dando 0,055 g (27 %) do composto 262, p. f.= 228°C (kofler).

Exemplo 2.10

Preparação .decomposto. 263.

Uma solução de tribromoborano (2,17 ml, 2,17 mmol) foi

341 adicionada a uma solução do intermediário 30 (2,17 ml, 2,17 mmol) em DCM (20 ml) a -10°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCO₃ a -10°C. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em cartucho 15-40pm 30 g, Fase móvel (97 % de DCM, 3 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado em Et₂O, dando 118 mg (23 %) do composto 263, p. f.= 230°C (kofler).

Exemplo 2.11

a).Prep>aração.de .composto 264

Uma mistura do intermediário 28 (1,8 g, 5,72 mmol), 5-etinill-metil-177-imidazol (2,90 ml, 28,59 mmol) e Cs₂CO₃ (3,73 g, 11,44 mmol) em DMSO seco (30 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Tricicloexilfosfino (320,73 mg, 1,14 mmol) e cloreto de paládio (II) (102,55 mg, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C sob N₂durante 2 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi filtrada sobre um leito de celite. O filtrado foi decantado e a camada aquosa foi extraída mais 3 vezes com EtOAc. O leito de celite foi então lavado com DCM/MeOH 90/10. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secadas sobre MgSO₄, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo (6 g) foi filtrado sobre um leito de SiO₂ 63/200 pm (Eluente: DCM/MeOH a 90/10). As frações foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em

342

Irregular SiOH 20-45gm 450 g MATREX, Fase móvel (0,5 % de NH4OH, 93 % de DCM, 7 % de MeOH). A fração desejada foi recolhida, evaporada e recolhida em 2 ml de MeOH à temperatura ambiente. Em seguida, adicionouse ACN até precipitação do composto, dando 0,42 mg (19 %) do composto 264, p. f= 163°C (kofler).

b). Preparação .de..composto 265

Uma mistura do intermediário 33 (0,71 g, 1,92 mmol), 5-etinil1-metil-lH-imidazol (0,97 ml, 9,6 mmol) e Cs₂CO₃ (1,25 g, 3,84 mmol) em DMSO (7 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Diclorobis(tricicloexilfosfino)paládio (85 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C sob N₂ durante 2 horas. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O bruto foi recolhido em DCM/MeOH (9/1). O material insolúvel foi removido por meio de filtração foi lavado com DCM/MeOH (9/1). Em seguida, o filtrado foi lavado com água e as camadas orgânicas foram misturadas, secadas sobre MgSO₄, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40gm 300 g MERCK, Fase móvel (0,8 % de NHiOH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de MeOH e Et₂O, dando 0,182 g (22 %) do composto 265, p.f. > 250°C (kofler).

ç). Preparaçãode .çpmposto.266

343

Uma mistura do intermediário 35 (1,29 g, 6,27 mmol) em DMSO (15 ml) foi desoxigenada por meio de evacuação / preenchimento com N₂ (x3). Adicionou-se Cs₂CO₃ (2,04, 6,27 mmol) e a MR foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Intermediário 28 (950 mg, 2,58 mmol), tricicloexilfosfino (175,83 mg, 0,63 mmol) e cloreto de paládio(II) (56,22 mg, 0,31 mmol) foram adicionados e a mistura foi novamente desoxigenada (x3), depois agitada e aquecida a 100°C sob N₂ durante 1 hora. A MR foi resfriada à temperatura ambiente, despejada sobre água gelada e extraída com EtOAc. A mistura foi filtrada sobre um büchner. O filtrado foi decantado e a camada aquosa foi extraída mais 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, secadas sobre MgSO₄, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Stability Silica 5pm 150x30,0 mm, Fase móvel (gradiente de 0 % de NH4OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,8 % de NH4OH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura, dando 18 mg (1,5 %) do composto 266.

Exemplo 2.12

a).Preparação.de .çpmppsto.267

A uma solução do intermediário 48 (0,48 g, 1,0 mmol) em

THF (16 ml) adicionou-se A,A-dietiletanamina (168 pl, 1,2 mmol) e uma solução 0,5N de NH₃ em dioxano (8 ml, 4 mmol). A mistura resultante foi

344 agitada a 0°C durante 2 horas. Em seguida, adicionou-se mais solução 0,5N de NH₃ em dioxano (4 ml, 2 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. Adicionou-se novamente mais solução 0,5N de NH₃ em dioxano (4 ml, 2 mmol) para completar a conversão. A suspensão amarela foi filtrada, dando fração 1. O filtrado foi diluído com DCM (100 ml) e lavado com água (50 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e concentrada, dando fração 2. A fração 1 foi purificada por meio de Fase Invertida em XBridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente de 20 % de NH₄HCO₃0,5 %, 80 % de ACN a 0 % NH₄HCO₃ 0,5 %, 100 % de ACN). A fração 2 foi purificada por meio de Fase Invertida em X-Bridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente de 80 % de NH₄HCO₃ 0,5 %, 20 % de ACN a 0 % NH₄HCO₃ 0,5 %, 100 % de ACN). As frações puras de ambas as purificações foram recolhidas, dando 0,235 g (65 %) do composto 267, p. f.= 162°C (kofler).

Exemplo 2.13

Preparaçãode .composto 268

A uma solução do intermediário 44 (0,28 g, 0,95 mmol) em ácido acético (15 ml) adicionou-se cianato de potássio (0,12 g, 1,43 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recolhida em DCM/10 % de K₂CO₃ aquoso. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300 g MERCK, Fase móvel (0,5 % de NH₄OH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,170 g) foi cristalizado de DIPE/ACN (90/10), o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo, dando 0,142 g (44 %)

345 do composto 268, p. f.= 259°C (kofler).

Exemplo 2.14

â). Preparação de çpmposto.269

2.84 HC1.2.64 H₂O

Adicionou-se HC1 (2,65ml, 13,2 mmol) a uma solução de composto 317 (263 mg; 0,44 mmol) em 2-propanol (10,5 ml) à temperatura ambiente. A MR foi aquecida a 50°C durante o tempo necessária para completa a desproteção e resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração, lavado com 2-propanol e secado, dando 110 mg (38 %) do composto 269, p. f.= 200°C (kofler).

b) Preparação de composto 270

Uma mistura de composto 269 (223 mg, 0,42 mmol), 2bromoetanol (105 mg, 0,84 mmol), NaHCO₃ (105 mg, 1,26 mmol) em EtOH (7 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois a 70°C durante 12 horas. Adicionou-se H₂O e DCM. O precipitado foi removido por filtração e secado, dando fração 1. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada, dando fração 2. A camada aquosa foi extraída com DCM usando-se um método contínuo para se obter a fração 3 após evaporação. As frações 1, 2 e 3 foram misturadas e purificadas por meio de Fase Normal em Stability Silica 5μηι 150x30,0 mm, Fase móvel (gradiente de 0,3 % de NHiOH, 97 % de DCM, 3 % de MeOH a 1,4 % de NH|OH, 86 % de DCM,

346 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 18 mg (8 %) do composto 270, p. f.= 179,8°C (DSC).

ç). Preparação de .composto 271

&

F

Adicionou-se TFA (0,3 ml) a uma solução de composto 318 (0,11 g, 0,17 mmol) em DCM (3 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, adicionou-se H₂O e a solução foi basificada com K₂CO₃. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄ e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Invertida em E5420 X-Bridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente de 80 % NH₄HCO₃ 0,5 %, 20 % de ACN a 0 % NH₄HCO₃ 0,5 %, 100 % de ACN). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado à secura, dando 53,2 mg (60 %) do composto 271, p. f.= 80°C (kofler).

d)..Preparação.de.composto 272

O composto 271 (0,155 g, 0,3 mmol), cloreto de TV^V-dimetil sulfamoíla (42 μΐ, 0,4 mmol), 7V-etil-7V-(l-metiletil)-2-propanamina (0,155 ml,

347

0,9 mmol) em THF (12 ml) foram aquecidos em refluxo durante 24 horas. A solução foi resfriada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (SiO₂: 15-40 pm / 30 g, fase móvel: DCM/MeOH/NEfiOH: 95/5/0,5. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado novamente por meio de Fase Invertida em E5462 X-Bridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente de 60 % de NH4HCO3 0,5 %, 40 % de ACN a 0 % NH4HCO3 0,5 %, 100 % de ACN). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 31,5 mg (17 %) do composto 272, p. f.= 145°C (kofler).

Exemplo 2.15

Preparação, de .composto 273

O composto do Exemplo 102 (210 mg, 0,47 mmol), Nfldimetil-4-piridinamina (12 mg, 0,094 mmol), cloroformiato de 2-metilpropila (190 μΐ, 1,46 mmol) e 7V,7V-dietiletamina (230 pl, 1,65 mmol) em THF (5 ml) foram agitados a 70°C durante 24 horas. Adicionou-se EtOAc e H₂O. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Irregular SiOH 15-40pm 300g MERCK, Fase móvel (gradiente de 0,2 % de NH₄OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1,1 % de NH4OH, 89 % de DCM, 11 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado novamente por meio de Fase Invertida em X-Bridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente de 60 % NH4HCO3 0,5 %, 40 % de ACN a 0 % de NH₄HCO₃ 0,5 %, 100 % de ACN). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 54 mg (21 %) do composto 273, p. f.= 215,2°C (DSC).

348

Exemplo 2.16

Preparação, de .composto 274.

h₂n

O composto 299 (330 mg, 0,65 mmol) e Ni (396 mg, 6,75 mmol) em NH₃ 7N em MeOH (50 ml) foram hidrogenados sob 4 bar de 5 pressão à temperatura ambiente em um aparelho de bomba de um dia para o outro. Isto foi então filtrado através de um leito de celite e evaporado. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Cartridge 15-40pm 30 g, Fase móvel (1,2 % de NH4OH, 88 % de DCM, 12 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 290 mg (87 %) do 10 composto 274, p. f.= 190°C (DSC)

Exemplo 2.17

Prep.aração.de. composto. .275

O composto do Exemplo 102 (0,5 g, 1,12 mmol), di-A butildicarbonato (0,73 g, 3,37 mmol) e piridina (0,32 ml, 3,93 mmol) em THF 15 (6 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se então água e HC1 3N. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Stability Silica 5pm 150x30,0 mm, Fase móvel (gradiente de 0 % de NH₄OH, 100 % de DCM, 0 % de MeOH a 0,6 % de

349

NtflOH, 94 % de DCM, 6 % de MeOH). A fração desejada foi recolhida e purificada adicionalmente por meio de Fase Invertida on X-Terra-C18 ΙΟμιη 19x150 mm, Fase móvel (gradiente de 40 % NH4HCO3 0,5 %, 60 % de MeOH a 0 % NH4HCO3 0,5 %, 100 % de MeOH). A fração desejada foi recolhida e o solvente foi evaporado, dando 24 mg (3,3 %) do composto 275, p. f.= 157,7°C (DSC)

Exemplo 2.18

Preparação.de .composto 276

Adicionou-se hidreto de lítio alumínio 1 M em THF (3,04 mmol) por gotejamento, à temperatura ambiente, a uma suspensão de composto 290 (476 mg, 1,01 mmol) em THF (57 ml). A MR foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se água gelada (0,20 ml) com cuidado, seguido de NaOH 3N (0,20 ml) e água (0,60 ml). A MR foi repartida entre DCM/MeOH (90/10) e água. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM/MeOH (90/10). As camadas orgânicas foram misturadas, secadas sobre MgSO₄, concentradas e filtradas. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Cartridge 15-40pm 30g, Fase móvel (0,5 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo (120 mg, sólido amarelo) não foi suficientemente puro e foi novamente purificado por meio de Fase Invertida HPLC. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando 65 mg (14 %) do composto 276, p. f.= 222°C (kofler, degradação, não fusão). Exemplo 2.19

Preparação, de .composto. 277.

350

1.16HC1.3.31 H₂O

Uma mistura de composto 312 (90 mg, 0,18 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (23 mg, 0,54 mmol) em THF/H₂O (10/1,6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. A MR foi acidificada com HC1 3N e a solução foi evaporada à secura. O resíduo sólido foi recolhido com ACN/água. O precipitado foi removido por filtração e recolhido novamente com ACN. Após agitação durante 1 hora, filtração deu 42 mg do composto 277, p.f. >260°C.

Exemplo 2.20

Preparação de .composto 278

NaBH₄ (24,98 mg, 0,66 mmol) foi adicionado de maneira fracionada à temperatura ambiente a uma suspensão de composto 292 (250 mg, 0,55 mmol) em MeOH (6 ml). A MR foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A MR foi extinta com água e o precipitado foi removido por filtração. O sólido foi dissolvido em DCM/MeOH e a camada orgânica foi secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por meio de Fase Normal em Cartridge 15-40μηι 30 g, Fase móvel (1 % de NH₄OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura. O resíduo (100 mg) foi cristalizado de ACN/MeOH. O precipitado foi removido por filtração e purificado adicionalmente por meio de Fase Invertida em (X-Bridge-C18 5pm 30x150 mm, Fase móvel (gradiente

351 de 40 % de NH₄HCO₃ 0,5 %, 60 % de MeOH a 0 % NH4HCO₃ 0,5 %, 100 % de MeOH). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura, dando 60 mg (24 %) do composto 278, p. f.= 224°C (kofler)

Exemplo 2.21

Preparação, de .çomposto279

Sob N₂, adicionou-se hidreto de sódio (67,4 mg, 1,68 mmol) de maneira fracionada a uma solução de composto do Exemplo 102 (500 mg, 1,13 mmol) em Λζ/V-dimetilacetamida (20 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,105 ml, 1,35 mmol) por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi despejada sobre água e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (duas vezes), salmoura, secada sobre MgSO₄, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (15-40pm, 30 g, DCM/MeOH/NH₄OH a 85/15/1). As frações puras foram recolhidas e evaporadas à secura. O resíduo resultante foi purificado por meio de Fase Normal em Cartridge 15-40pm 30 g, Fase móvel (80 % de DCM, 20 % de MeOH) dando 54 mg (9 %) do composto 279, p.f. >350°C (DSC) Parte analítica em relação aos Compostos de 250 a 337

Método de LCMS

Procedimento geral 1

A medição de LC foi realizada usando-se um sistema UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária com degaseificador, um auto-coletador de amostras, um detector de conjunto de diodos (DAD, diode-array detector) e

352 uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é conservada a uma temperatura de 40°C. Fluxo da coluna foi conduzido a um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (espectrômetro de massa quadrúpolo triplo da Waters). Usou-se nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 1

Adicionalmente ao procedimento geral 1: UPLC de fase invertida foi realizada em uma coluna Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxan/sílica ligado em ponte) C18 (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 ml/min. Usou-se duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato de amônio 7 mM / 5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) para operar uma condição de gradiente de 90 % de A e 10 % de B (conservar durante 0,5 minuto) a 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, conservar durante 2 min e de volta às condições iniciais em 0,5 min, conservar durante 1,5 minuto. Usou-se um volume de injeção de 2 pl. A voltagem do cone foi de 20 V para modo de ionização positiva e negativa. Espectros de massa foram adquiridos por meio de varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando um retardo de intervarredura de 0,1 segundo.

Procedimento geral 2

A medição de HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com degaseificador, um auto-coletador de amostras, um detector de conjunto de diodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é conservada a uma temperatura de 30°C. Fluxo da coluna foi dividido para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado

353 com uma fonte de ionização de eletrospray. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro TOF = tempo de vôo [time of flight} Zspray™ da Waters. Usou-se nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 2

Adicionalmente ao procedimento geral 2: HPLC de fase invertida foi realizada em uma coluna Waters Xterra-RP Cl8 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 100 % de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de 80 % de A e 20 % de B (conservar durante 0,5 minuto) a 90 % de B em 4,5 minutos, 90 % de B durante 4 minutos e reequilibrada com condições iniciais durante 3 minutos. Usou-se um volume de injeção de 5 pl. A voltagem do cone foi de 20 V para modo de ionização positivo e negativo. Espectros de massa foram adquiridos por meio de varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando um retardo de intervarredura de 0,3 segundo.

A Tabela abaixo lista compostos preparados por meio de, ou de maneira similar a, os exemplos descritos acima (Ex: de acordo com exemplo; Ponto de fusão (p.f.) foi determinado seja por K= Koffler (°C) ou DSC = calorimetria diferencial de varredura (°C); dados de LCMS: Rt = tempo de retenção em minutos, MH⁺ é a massa protonada e o método reflete o método por meio do qual gerou-se dados de LCMS).

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
250	2,lal	V^F /~F λΑ o kJ \ J A H	Tempo de retenção: 3,09 MH⁺: 474 Método: 1	>280 (K)

354

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
251	2,la2	V^F HN-~y~^FJV F F // /-f /=\ n—(	Tempo de retenção: 3,77 MH⁺: 499 Método: 1	263,18 (DSC)
252	2,1b	/ \-NH y—? y~NH / Η N ° ^X--\ ^F ²\a1 1 > ^F F-^X^N	Tempo de retenção: 3,11 MH^4-: 476 Método: 1	154,10 (DSC)
253	2,2a	Η Η I /νΝγ^ΝΧF χγ N-xiZ	Tempo de retenção: 3,37 MET: 438 Método: 1	210 (K)
165B	2,2b	F. F H /~-_FΗ N—' ^ΓA ^νΛ^ύΤ ya nh₂ ⁿ	Tempo de retenção: 3,09 ΜΗ^:453 Método: 1	161 (DSC)
255	2,3a	N=\ iX	Tempo de retenção: 3,18 ΜΗ*: 438 Método: 1	267 (K) 260,3 (DSC)
256	2,3b	Q. H 2^-° N 0V \^N /=\ “aAJ NH NH X^F	-	250-255 (K)
257	2,4	o hXn0^f . X ^H F N-xX L 1 κΓΎ^· J ^0H TV ^~N	Tempo de retenção:3,04 MH⁺: 471 Método: 1	146 (K)

355

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
258	2,5	FxJ Η H ] _F>Vy^NY^NU-^Fγγ o II v-nh₂ F	Tempo de retenção: 3,49 MH^4-: 514 Método: 1	185 (K)
259	2,6	F H γγ^ΝΎ ^F VkAjAz’®*	Tempo de retenção: 2,86 MH⁺: 497 Método: 1	195 (K) 185,4 (DSC)
260	2,7	F H ILA-F YYⁿY ^fK Ύγ..	Tempo de retenção: 3,15 MH⁺: 485 Método: 1	130 (K)
261	2,8	^f^Lf NH θ^ΝΗ Q rO-iV¹⁴¹¹²^-N	Tempo de retenção: 2,71 MH⁺: 434 Método: 1	>260 (K)
262	2,9	Η H Lf Γ HO	Tempo de retenção: 2,78 MH⁺: 469 Método: 1	228 (K)
263	2,10	F Η H KI ΟΎ^Λ N=( J H n~n^	Tempo de retenção: 4,85 MET: 463 Método: 2	230 (K)

356

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
264	2,11a	0 I ^N V V—N	Tempo de retenção: 2,66 MH⁺: 385 Método: 1	163 (K)
265	2,11b	\ F H SL/f J u	Tempo de retenção: 2,55 MH*: 440 Método: 1	>250 (K)
266	2,11c	hn-A₀ O o ^N	Tempo de retenção: 3,34 MH⁺: 467 Método: 1
157B	157B	jlX kn'^^YZn X 6 r Λ	Tempo de retenção: 2,58 MIT: 375 Método: 1	229 (DSC)
158B	158B	H Η_^^Ν^ζ7 O ⁰ χ'Ν-'-χ L>	Tempo de retenção: 2,52 MlC: 377 Método: 1	205 (K)
267	2,12c	X HN NH₂rS yxxc i C ΑΎ—®=s^^^N\ N ff «—N	Tempo de retenção: 2,36 MH⁺: 357 Método: 1	162 (K)
268	2,13	H N-^/^X ^Η2ΝΎ V 2 O Au ^NN	Tempo de retenção: 2,16 MH*: 337 Método: 1	259 (K)

357

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
269	2,14a	Η H f ?^T ’ N=( / .2,84 HC1.2,64 H₂O	Tempo de retenção: 2,65 MH⁺: 497 Método: 1	200 (K)
270	2,14b	Η H f mrv tn T 1	Tempo de retenção: 2,84 MH*: 541 Método: 1	204 (K) 179,8 (DSC)
271	2,14c	V\ nj 40 _ nA C~^ θ ^NH NH W.F ^Fx	Tempo de retenção: 2,74 MH*: 524 Método: 1	80 (K)
272	2,14d	Ά Cr^NH 0v\w NV\/% °^NH V F F	Tempo de retenção: 3,45 MH*: 631 Método: 1	145 (K)
273	2,15	V Η H ΥΎΥ] KÕ A v-o \-—N / II V-NH N ! F	Tempo de retenção: 3,71 MH*: 546 Método: 1	232 (K) 215,2 (DSC)
274	2,16	F ^{F F N} 0^ w ⁰ h₂n	Tempo de retenção: 2,91 MH*: 510 Método: 1	190,14 (DSC)

358

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
275	2,17	R F X ^H u F £ A y	Tempo de retenção: 3,09 MH⁺: 474 Método: 1	157,79 (DSC)
276	2,18	F H aⁿT ^Fy. Νχ^/χ^ΟΗ	Tempo de retenção: 2088 MH⁺: 443 Método: 1	222 (K)
277	2,19	H J JU νΎΥ^Νχ,ΝΗ, Ν^/χ,ΟΗ 0 . 1,16HC1.3,31 H₂O	Tempo de retenção: 2,35 MET: 472 Método: 1	>260 (K)
278	2,20	h y-ί ^F V,, ^Ν'χ/χχ' OH	Tempo de retenção: 2,93 ΜΓ: 457 Método: 1	224 (K)
279	2,21	Η H f p Γ/Λ ο,ι,ο n=Cj t '—Χ,Νχ^ΝΗ T T N. A F	Tempo de retenção: 2,49 MH⁺: 524 Método: 1	>350 (K)

359

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
280	2,1a	q^nh'	Tempo de retenção: 2,73 MH*: 359 Método: 1	145 (K)
281	2,1a	X NH CTQ n. J F	Tempo de retenção: 3,73 MH*: 530 Método: 1	190,6 (K)
282	2,1a	ÍJF Η A A	Tempo de retenção: 3,05 MH⁺: 439 Método: 1	222 (K)
283	2,1a	η h y VxAaA¹¹* γ Y	Tempo de retenção: 3,15 MH⁺: 460 Método: 1	>260 (K)
284	2,1a	X ΎνΓκ	Tempo de retenção: 3,86 MH⁺: 497 Método: 1	215,47 (K)
285	2,1a	F / ^F NH 0===^ NH °-\A /=_ ,^NH2 .-- \-N L_/\ / ll ft #—F	Tempo de retenção: 3,08 MH⁺: 520 Método: 1	226,2 (K)

360

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
286	2,1a	V^F ο lL/Í J H ^X	Tempo de retenção: 3,02 MH*: 462 Método: 1	>260 (K)
287	2,1a	A 'AAv^ ο	Tempo de retenção: 3,52 Μ1Γ: 500 Método: 1	>260 (K)
288	2,1a	V^F hn--/'^fw r \ 0 A'-v -_N Ik/U ^Ν-χ^ο H —X	Tempo de retenção: 2,94 Μ1Γ: 492 Método: 1	>260 (K)
289	2,1a	V^F hn^/^^f Th r \ θ Q r V \ j ^SAAJ H	Tempo de retenção: 3,03 Mlf: 471 Método: 1	>260 (K)
290	2,1a	H Y/A cr^Ah o	Tempo de retenção: 3,43 MIT: 471 Método: 1	>260 (K)
291	2,1a	p Tj H -__/ Ϊ H N-^AAi F 0 \ rA F	Tempo de retenção: 3,22 MH^4-: 460 Método: 1	188 (K)

361

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
292	2,1a	„ Η H ^F Y 0	Tempo de retenção: 3,23 MET: 455 Método: 1	>260 (K)
293	2,1a	F H 0 F z,_: N^Yx^F /F	Tempo de retenção: 3,61 MH*: 477 Método: 1	258 (K) 235,40 (DSC)
294	2,1a	F F V-F ^Br~t) Lf f Y F YzN	Tempo de retenção: 3,97 MH⁺: 559 Método: 1	210 (K)
295	2,1a	V^F H Y zb X__N \ // v O-/\=/^N	Tempo de retenção: 3,23 MH*: 511 Método: 1	240 (K)
296	2,1a	V^FHN-~y~^FhnY F fV0O^N ^KN	Tempo de retenção: 3,98 MH⁺: 549 Método: 1	219,27 (DSC)
297	2,1a	V^F /-F HN-~y Y r \ θ v / // /-f ^αΎ-Λ /=\ N—( piy—\ ^N N	Tempo de retenção: 3,92 MH⁺: 515 Método: 1	252 (K)
298	2,1a	V^F HN~~y~^F hnY 0 O V oAJ ¹ N	Tempo de retenção: 4,21 MH⁺: 511 Método: 1	250 (K)

362

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
299	2,1a	A crZiH ^~N F f	Tempo de retenção: 3,65 MHX 506 Método: 1	>250 (K) 267,18 (DSC)
300	Bia	V^F /F HN-Z r \ o /. H ,¹¾ /==, n—/ haa N	Tempo de retenção: 3,41 MH⁺: 480 Método: 1	116 (K)
301	2,1a	V^F W A-o N	Tempo de retenção: 3,62 MH⁺: 481 Método: 1	212,60 (DSC)
302	2,1a	V^FhJS r \ θ Al /=X N—, \~^N, ( 2 ^N=^	Tempo de retenção: 3,33 MH*: 431 Método: 1	238,63 (DSC)
303	2,1a	^r~b ^NH o^nh il /““X—-Z ^N hoAWn IL v X. N F f	Tempo de retenção: 3,31 MBf: 497 Método: 1	258,89 (DSC)
304	2,1a	V^F /*F Η HN-V ^Γ AZ r \ O \AJ /=, _ # k_/A /	Tempo de retenção: 3,2 MH⁺: 443 Método: 1	224 (DSC)
305	2,1a	j_F HN~~/~ ^F r-i r \ θ fAA Z-v A N ^N='^	Tempo de retenção: 3,25 MH*: 464 Método: 1	256,73 (DSC)

363

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
306	2,1a	V^F z~F HN~y HN-V Αθ v Yv/A/ N	Tempo de retenção: 3,77 MH⁺: 495 Método: 1	254,03 (DSC)
307	2,1a	F F-4—f ^NH O^NH „ III ΓΆ J n VAX n XX J 1 ΐΓΧ-Υ A/F ^~N F p	Tempo de retenção: 3,69 MH⁺: 539 Método: 1	>250 (K) 248,89 (DSC)
308	2,1a	H jLJVt ο	Tempo de retenção: 3,15 MH⁺: 470 Método: 1	219 (K)
309	2,1a	V HN-~y~^Fr~í r \ θ α-^νΛ /=\ ν— \~^Ν\/~Ζ/ X	Tempo de retenção: 3,51 MH⁺: 447 Método: 1	210 (DSC)
310	2,1a	fA ^ΝΗ F /¾ ' Γ ^Ν χ 1 F F /^\_r ί «—Ν \\\ Ν	- Tempo de retenção: 3,53 MH^4-: 520 Método: 1	249,94 (DSC)
311	2,2a	XV' »=. f τΑ tyJ~O~^{F ν} νη₂ F	Tempo de retenção: 3,25 MH⁺: 464 Método: 1	235,4 (K)
312	2,2a	Η Η ] S' Vj^nk₂ νη₂	Tempo de retenção: 2,68 MH⁺: 443 Método: 1	-

364

Com p. n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
313	2,2a	Η H X-SA. N	—F / NH h₂	Tempo de retenção: 2,9 MH⁴: 457 Método: 1	171,6 (DSC)
314	2,2a	F R / Η H AYA A Λ N=< / 0./ \sss< y-° ÇV¹¹ F	Tempo de retenção: 3,72 MH⁺: 546 Método: 1	192 (K)
315	2,2a	F R / Η H >γγ· 1	V⁰^ y^^—NK F	Tempo de retenção: 3,33 MH⁴*: 518 Método: 1	201 (K)
316	2,2a	Η Η Ϊ X yx-NHj O'N^-OH	Tempo de retenção: 2,74 MH⁺: 488 Método: 1	-
317	2,2a	r/Lf NH NH hW Az	Tempo de retenção: 3,13 MH⁺: 524 Método: 1	290 (DSC)
317	2,2a	F Η Η 1 ÇA Cn AZ Η^γΧ	-	-

365

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
318	2,3a	F Η H I A' o ¹	-	213 (K)
319	2,4	F Η H R I XJ / !—O Ώ-⁷ n-~n	Tempo de retenção: 3,01 MH⁺: 477 Método: 1	198 (K)
320	2,4	F /—NH ^F \ X^o 'y FHN f 11 h/γ \_/ V-N	Tempo de retenção: 3,37 MH⁺: 469 Método: 1	207 (K)
321	2,4	ηΛν^ F /ΎΛ l A⁷^N	Tempo de retenção: 3,34 MH*: 469 Método: 1	230 (K)
322	2,4	X /J F nh₂ T. ^H F N=X L X XX-X 1 f ^N \Z-F Xn^ F	Tempo de retenção: 3,51 MH⁺: 496 Método: 1	193 (K)
323	2,4	hn^n'^P¹⁷ J®2 1 ^H F NÃ ^~N	Tempo de retenção: 3,52 MH⁺: 470 Método: 1	162 (K)
324	2,4	O ηνΆ^Ύ'¹⁷ 1¹¾ 1 ^H I NÂ CLxAAXj L «	Tempo de retenção: 3,04 MH⁺: 472 Método: 1	>250 (K)
325	2,9	p nf^M-X / N \__,p Q A^F 1 Γζ/Υγγ	Tempo de retenção: 2,79 MH⁺: 469 Método: 1	>260 (K)

366

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
326	2,11a	Η H 1 % I χΛ u	Tempo de retenção: 3,02 MT: 453 Método: 1	228-230 (K)
327	2,11a	Η Η f __/^NvM~^F 'Z	Tempo de retenção: 3,06 MH*: 457 Método: 1	214 (DSC)
328	2,12b	^H2NY\a Ο Γ/ν Ϋ	Tempo de retenção: 2,16 MH*: 335 Método: 1	237 (DSC)
329	2,12c	0 π'/ I N > A	Tempo de retenção: 2,69 MH*: 397 Método: 1	222 (K)
330	2,14c	ΑΤΙ· CT^NH Γ F F ^F	Tempo de retenção: 2,71 MH*: 510 Método: 1	164 (K)
331	1,15	F\/^F h h /-Ύ^νυί A N F	Tempo de retenção: 3,91 MH*: 560 Método: 1	200 (K) 188,14 (DSC)
332	2,18	H jCU -AZ F q/° Λ \\A/VNH₂ Ν-χΥ^ΌΗ	Tempo de retenção: 2,71 MH*: 458 Método: 1	235 (K)

367

Com p.n°	Ex.	Estrutura do composto	Dados de LCMS	p.f.°C
333	2,19	H O ⁰ Ο	Tempo de retenção: 2,35 MHT 457 Método: 1	222 (K)
334	2,21	^H H f p çrA ÜY °^° 1 .NH	Tempo de retenção: 2,63 MH⁺: 553 Método: 1	179 (K)
335	2,4	O Λ'Ιή	Tempo de retenção: 2,94 MH⁺: 472 Método: 1	>250 (K)
336	2,2b	Η H f A' ¹*⁼γΥ		226-228 (K)
337	159B	CHl Y—nh₂ A'

Ensaios biológicos

Ensaios de atividade inibidor de quinase FGFR3 e PDGFR in vitro

Enzimas (da Upstate) foram preparadas a uma concentração final de 2x em tamponador de ensaio de quinase Ix (Tabela 1). Enzimas 5 foram então incubadas com compostos de teste, substrato Flt3 biotinilado (biotina —DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP. A reação foi deixada prosseguir durante 3 horas (FGFR3) ou 2,5 h (PDGFR-beta) à temperatura ambiente em um agitador de placa a 900 rpm antes de ser interrompida com 20 μΐ de EDTA 35 mM, pH 8 (FGFR3) ou EDTA 55 mM, 10 pH 8 (PDGFR-beta). Vinte μΐ de mistura de detecção 5x (HEPES 50 mM pH

368

7,5, 0,1 % de BSA, 2nM de Eu-anti-pY (PY20) (PerkinElmer) 15 nM de SAXL665 (Cisbio) para FGFR3 e 50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,5 M de KF, 0,1 % de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 94 nM de SAXL665 (Cisbio) para PDGFR-beta) foram então adicionados em cada poço e a placa foi selada e incubada à temperatura ambiente durante uma hora em um agitador de placa a 900 rpm. A placa foi então lida em uma leitora de placas Packard Fusion em modo TRF.

Tabela 1: Condições finais de ensaio para ensaio FGFR3 e

PDGFR

Enzima	Tamponador de ensaio 1 x	Concentração do substrato Flt3	Concentração de ATP
FGFR3	A	0,125 μΜ	8 μΜ
PDGFR-beta	B	0,15 μΜ	30 μΜ

Tamponadores de ensaio de quinase foram:

A: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl₂, 1 mM de DTT, 0,1 % TritonX-100

B: 20 mM de MOPS pH 7,0, 10 mM de MnCl₂, 0,01 % de Triton X-100, 1 mM de DTT, 0,1 mM de ortovanadato de sódio

Exemplos de 1 a 125 apresentam valores de IC₅₀ inferiores a 10 μΜ contra FGFR3 ou proporcionam pelo menos 50 % de inibição da atividade de FGFR3 a uma concentração de 10 μΜ. Exemplos de 1 a 116 e de 118 a 125 apresentam valores de IC50 inferiores a 1 μΜ contra FGFR3 ou proporcionam pelo menos 50 % de inibição da atividade de FGFR3 a uma concentração de 1 μΜ.

Compostos preferidos da invenção (por exemplo, Exemplos de 1 a 24, de 26 a 76, de 78 a 83, de 85 a 114, 118 e de 120 a 125) apresentam valores de IC50 inferiores a 0,1 μΜ contra FGFR3 ou proporcionam pelo menos 50 % de inibição da atividade de FGFR3 a uma concentração de 0,1 μΜ no ensaio de FGFR3.

Dados de FGFR3 para os compostos da invenção nos ensaios acima são apresentados na Tabela A3.

369

Ensaio de atividade inibidora de quinase VEGFR2 in vitro

Reações de ensaio contendo enzima VEGFR2 (adquirida da Upstate), e 250 μΜ de Poly (Glu,Tyr) 4:1 substrato (CisBio) em 50 mM de HEPES, pH 7,5, 6 mM de MnCl₂, 1 mM de DTT, 0,01 % de TritonX-100, 5 μΜ de ATP (2,8 Ci/mmol) foram realizadas na presença de composto. Reações foram interrompidas após 15 minutos por meio de adição de um excesso de ácido fosfórico. A mistura de reação foi então transferida para uma placa de filtro Millipore MAPH onde o polipeptídeo se liga e o ATP não usado é removido por lavagem. Após lavagem, adicionou-se cintilante e a atividade incorporada medida por meio de contagem de cintilação em um Packard Topcount.

Ensaios de atividade inibidora de quinase VEGFR2 in vitro

VEGFR2 (da Upstate), preparado a uma concentração final de 2x, foi incubado com compostos de teste, substrato Flt3 biotinilado (biotinaVASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) e ATP no tamponador de ensaio apropriado (Tabela 1). A reação foi deixada prosseguir durante 1 hora à temperatura ambiente em um agitador de placas a 700 rpm antes de ser interrompida com 35 mM de EDTA, pH 8 (VEGFR2). Adicionou-se então mistura de detecção 5x (50 mM de HEPES, pH 7,5, 0,1 % de BSA, 11,34 nM de Eu-anti-pY (PY20), 187,5 nM de SA-XL665) em cada poço e a placa foi selada e incubada à temperatura ambiente durante uma hora em uma agitadora de placas a 700 rpm. A placa foi então lida em uma leitora de placas Packard Fusion ou uma BMG Pherastar, ambas em modo TRF.

Tabela 2: Condições finais de ensaio para ensaio de VEGFR2

Enzima	Tamponador ensaio 1 x	de	Concentração substrato Flt3	de	Concentração de ATP
VEGFR2	B	0,5 μΜ	0,5 μΜ

Tamponadores de ensaio de quinase foram:

370

B: 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl₂, 1 mM de DTT, 0,01 % de TritonX-100, 0,1 mM de ortovanadato de sódio

Dados de VEGFR2 para os compostos da invenção nos ensaios acima são apresentados na Tabela A3.

Ensaios de atividade inibidora de quinase FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 e VEGFR3 in vitro

A atividade inibidora contra FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 e VEGFR3 pode ser determinada na Upstate Discovery Ltd. Enzimas foram preparadas a uma concentração final de lOx em tamponador de enzima (20 mM de MOPS, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 0,1 % de Bmercaptoetanol, 0,01 % de Brij-35, 5 % de glicerol, 1 mg/ml de BS A). Enzimas foram então incubadas em tamponador de ensaio com vários substratos e ³³P-ATP (~500 cpm/pmol) como descrito na tabela.

A reação foi iniciada com a adição de Mg/ATP. A reação foi deixada prosseguir durante 40 minutos à temperatura ambiente antes de ser interrompida com 5 μΐ de uma solução a 3 % de ácido fosfórico. Dez μΐ da mistura de reação foi transferidos para um filtermatA ou P30 filtermat e lavados três vezes em 75 mM de ácido fosfórico e uma vez em metanol antes de isto ser secado para contagem de cintilação.

Compostos foram testados nas concentrações dos reagentes de ensaio como detalhado abaixo em duplicata contra todas as quinases e calculou-se o percentual de atividade em comparação com o controle. Onde a inibição foi elevada, determinou-se uma IC₅o.

Enzima	Tamponador de ensaio	Substrato	Concentração de ATP (μΜ)
FGFR1	A	250 μΜ KKKSPGEYVNIEFG	200μΜ
FGFR2	B	0,1 mg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1	90μΜ
FGFR4	C	0,1 mg/ml poli(Glu, Tyr) 4:1	155μΜ
VEGFR1	A	250 μΜ KKKSPGEYVNIEFG	200μΜ
VEGFR3	A	500μΜ GGEEEEYFELVKKKK	200μΜ

Tamponador de enzima A: 8 mM de MOPS, pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 10 mM de acetato de Mg

371

Tamponador de enzima B: 8 mM de MOPS, pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 2,5 mM de MnCl₂, 10 mM de acetato de Mg

Tamponador de enzima C: 8 mM de Mops, pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 10 mM de MnCl₂, 10 mM de acetato de Mg.

Método ELISA pERK à base de células

Células de mieloma múltiplo JIM-1 ou LP-1 foram semeadas em placas de 96 poços a IxlO⁶ células/ml em 200 ul por poço em meio livre de soro. Células HUVEC foram semeadas a 2,5x10⁵ células/ml e deixadas recuperar durante 24 h antes da transferência para o meio livre de soro. Células foram incubadas durante 16 h a 37°C antes da adição de um composto de teste durante 30 minutos. Compostos de teste foram administrados a uma concentração final de 0,1 % de DMSO. Após esta incubação de 30 minutos adicionou-se uma mistura de FGF-l/Heparina (FGF-1 a 100ng/ml final e Heparina a 100 ug/ml) ou VEGF¹⁶⁵ (100 ug/ml) em cada um dos poços durante mais 5 minutos. O meio foi removido e adicionou-se 50 ul de tamponador de lise ELISA ERK (sistemas R e D DuoSet ELISA para pERK e Total ERK &DYC-1940E, DYC-1018E). Placas de ELISA e padrões foram preparados de acordo com os protocolos padrão DuoSet, e calculou-se as quantidades relativas de pERK para o ERK total em cada amostra de acordo com a curva padrão.

Dados para os compostos da invenção no ensaio acima são fornecidos na Tabela A3.

Em particular, compostos da invenção foram testados contra a linha de células LP-1 (DSMZ no.: ACC 41) derivadas de mieloma múltiplo humano. Verificou-se que muitos compostos da invenção (por exemplo, os Exemplos de 1 a 24, de 26 a 38, de 40 a 53, 56, de 58 a 70, de 72 a 76, de 78 a 83, de 85 a 87, de 89 a 102, 114 e 116) apresentam valores IC₅o inferiores a μΜ neste ensaio e alguns compostos (por exemplo, Exemplos de 1 a 19, de a 24, de 26 a 38, de 40 a 53, 56, de 58 a 64, de 66 a 70, de 72 a 76, de 78 a

372

83, de 85 a 87, de 89 a 94, de 96 a 102 e 114) apresentam valores de IC₅o inferiores a 1 μΜ ou proporcionam pelo menos 50 % de inibição a uma concentração de 1 μΜ.

Ensaios de seletividade à base de células HUVEC

Células HUVEC foram semeadas em placas de 6 poços a 1x10⁶ células/poço e deixadas recuperar durante 24 h. Elas foram transferidas para meio livre de soro durante 16 horas antes do tratamento com composto de teste durante 30 minutos em DMSO a 0,1 % final. Após a incubação de composto adicionou-se FGF-1 (100 ng/ml) e heparina (100 ug/ml) ou VEGF¹⁶⁵ (100 ng/ml) durante 5 minutos. O meio foi removido, células lavadas com PBS gelado e lisadas em 100 ul de tamponador de lise TG (20 mM de Tris, 130 nM de NaCl, 1 % de Triton-X-100, 10 % de glicerol, inibidores de fosfatase e protease, pH 7,5). Amostras contendo quantidades equivalentes de proteína foram preparadas com tamponador de amostra LDS e passadas sobre SDS PAGE seguido de transferência de mancha Western para uma quantidade de alvos de via VEGFR e FGFR a jusante incluindo fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 e fosfo-ERKl/2. A transferência de mancha Western pode ser analisada por meio de inspeção ou densimetria.

Modelos de hipertensão in vivo

Existe uma quantidade de modelos animais para medir os efeitos hipertensivos potenciais de inibidores de pequenas moléculas. Eles podem ser classificados em dois tipos principais; medições indiretas ou diretas. O método indireto mais comum é a técnica cuff. Referidos métodos apresentam as vantagems de serem não-invasivos e, assim, podem ser aplicados a um grupo maior de animais experimentais, no entanto, o processo permite apenas amostragem intermitente da pressão sanguínea e requer que o animal seja restringido de alguma forma. A aplicação de restrição pode estressar o animal, e significa que alterações na pressão sanguínea atribuíveis a um efeito de droga específico podem ser difíceis de coletar.

373

Metodologias diretas incluem aquelas que fazem uso de tecnologia de rádio-telemetria ou via cateteres implantados conectados a transdutores montados extemamente. Referidos métodos requerem um alto nível de expertise técnica para a cirurgia inicial envolvida na implantação, e custos envolvidos são elevados. No entanto uma vantagem-chave é que eles permitem o monitoramento contínuo da pressão sanguínea sem restrição durante o período do experimento. Estes métodos são revistos em Kurz et al (2005), Hypertension 45, 299-310.

Atividade de hERG

A atividade do composto de fórmula (I) contra o canal de íon hERG K⁺ pode ser determinada usando-se o ensaio descrito no artigo por M. H. Bridgland-Tailor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199. Este ensaio de seleção de hERG HT lonWorks™ é realizado comercialmente pela Upstate (Millipore) usando a linha de células hERG-CHO PrecisION™.

Determinação da potência contra Citocromo P450

A potência do composto de fórmula (I) contra o citocromo P450 (CYP450) enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 pode ser determinada usando-se os kits de seleção Pan Vera Vivid CYP450 obteníveis da Invitrogen (Paisley, UK). Os CYP450s são fornecidos na forma de baculosomas contendo o CYP450 e NADPE1 redutase e os substratos usados são os substratos fluorescentes Vivid. As misturas de reação finais são as seguintes: 1A2

100 mM de fosfato de potássio, pH 8, 1 % de acetonitrila, 2 μΜ de substrato 1A2 Blue vivid, 100 μΜ de NADP⁺, 4 nM de CYP450 1A2, 2,66 mM de glicose-6-fosfato, 0,32 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase. 2C9 mM de fosfato de potássio, pH 8, 1 % de acetonitrila, 2 μΜ de substrato verde vivid Green, 100 μΜ de NADP⁺, 8 nM de CYP450 2C9, 2,66 mM de

374 glicose-6-fosfato, 0,32 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase.

2C19 mM de fosfato de potássio, pH 8, 1 % de acetonitrila, 8 μΜ de substrato azul vivid Blue, 100 μΜ de NADP⁺, 4 nM de CYP450 2C19, 2,66 mM de glicose-6-fosfato, 0,32 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase. 3A4

100 mM de fosfato de potássio, pH 8, 1 % de acetonitrila, 10 μΜ de substrato azul vivid 3A4 Blue, 100 μΜ de NADP⁺, 2,5 nM de CYP450 3A4, 2,66 mM de glicose-6-fosfato, 0,32 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase.

2D6

100 mM de fosfato de potássio, pH 8, 1 % de acetonitrila, 5 μΜ de substrato azul vivid 2D6 Blue, 100 μΜ de NADP⁺, 16 nM de CYP450 2D6, 2,66 mM de glicose-6-fosfato, 0,32 U/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase.

A fluorescência é monitorada durante 20 minutos em intervalos de 30 segundos em uma leitora de placas de fluorescência Molecular Devices Gemini. Os comprimentos de onda de excitação e emissão são de 390 nm e 460 nm para 1A2, 2C19 e 3A4, 390 nm e 485 nm para 2D6 e 485 nm e 530 nm para 2C9. Taxas iniciais são determinadas de curvas de progresso.

O composto de teste é constituído em metanol ou acetonitirilo e testado contra os CYP450s a uma concentração de 10 μΜ.

Os compostos preferidos de fórmula (I) apresentam uma IC₅₀maior do que 10 μΜ contra 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6.

Ensaios de proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (tipo selvagem))

Células Ba/F3-TEL-FGFR3 transfectadas de forma estável foram plaqueadas em placas de cultura de tecidos pretas de 96 poços com

375 fundos transparentes, em meio RPMI contendo 10 % de FBS e 0,25 mg/ml de o

G418 a uma densidade de 5 x 10 células/poço (200 μΐ por poço). As células Ba/F3 parentais de tipo selvagem (DSMZ no.: ACC 300) foram plaqueadas em placas de cultura de tecidos pretas de 96 poços com fundos transparentes em meio RPMI contendo 10 % de FBS e 2 ng/ml de IL-3 de mouse (R&D Systems) a uma densidade de 2,5 x 10³ células/poço (200 μΐ por poço). Placas foram colocadas em uma incubadora de um dia para o outro antes de se adicionar os compostos no dia seguinte. Diluições de compostos foram realizadas em DMSO começando em 10 mM, que foram diluídas nos poços dando uma concentração final de DMSO de 0,1 % no ensaio. Compostos foram deixados nas células durante 72 horas antes que as placas fossem removidas da incubadora, e adicionou-se 20 μΐ de Alamar Blue™ (Biosource) em cada poço. Placas foram colocadas na incubadora durante 4-6 horas antes da leitura das placas a 535 nm (excitação) /590 nm (emissão) em uma leitora de placas Fusion (Packard). Onde a inibição é alta é possível determinar uma ic₅₀.

Dados para os compostos da invenção no ensaio acima são apresentados na Tabela A3.

Em particular, compostos da invenção foram testados contra a linha de células Ba/F3-TEL-FGFR3. Verificou-se que muitos compostos da invenção (p. ex. os Exemplos de 1 a 4, de 6 a 10, de 12 a 19, de 21 a 24, 26, de 28 a 38, de 40 a 47, de 49 a 53, 56, de 58 a 80, de 84 a 87, de 89 a 94, de 96 a 104, de 106 a 108, de 110 a 111, de 113 a 114, de 118 a 120, 122 e de 124 a 125) apresentam valores de IC₅₀ inferiores a 20 μΜ neste ensaio, e alguns compostos (por exemplo, Exemplos de 1 a 4, de 6 a 10, de 12 a 19, de 21 a 24, 26, de 28 a 30, de 32 a 34, de 36 a 38, de 40 a 42, de 44 a 45, 47, de 49 a 53, 56, de 58 a 67, de 69 a 76, de 78 a 80, de 85 a 87, de 89 a 93, de 96 a 104, de 106 a 108, de 110 a 111, de 113 a 114, de 118 a 120, 122 e 124) apresentam valores de IC50 inferiores a 1 μΜ ou proporcionam pelo menos 50

376 % de inibição a uma concentração de 1 μΜ. Muitos compostos são mais ativos contra a linha de células Ba/F3-TEL-FGFR3 do que a linha de células Ba/F3 parental de tipo selvagem, por exemplo, acima de 5 vezes, em particular 10 vezes mais contra linhas de células Ba/F3-TEL-FGFR3 do que a 5 linha de células Ba/F3 parental de tipo selvagem.

Tabela A3

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 IC₅₀(_gM)* ou%I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
114	0,0135	0,427	0,65	0,5	0,047
115	0,295	8,45			0%a 10μΜ
1	0,000830	0,0451	0,92	0,087	0,0074
2	0,000850	0,0410	12 % a 10μΜ	0,23	62 % a 0,003 μΜ
3	0,00120	0,0370	0,16	0,095	0,0088
4	0,000570	0,0106	51 %a 10μΜ	0,8	0,077
5	0,00115	0,0669	0 % a 10μΜ	0 % a 10μΜ	45%3 1μΜ
6	0,000545	0,0134	0,87	0,062	0,0092
7	0,000550	0,0200	0,86	0,095	0,0063
8	0,00110	0,0249	0,45	0,24	0,012
116	0,225	1,34			1,9
9	0,00400	0,0812	6,40	0,797	0,14
10	50% a 0,001 μΜ	0,0390	2,3	0,3	0,047
11	0,0104	0,220			0,032
12	0,00110	0,0133	3,7	0,24	0,041
13B	0,00446	0,113	44 % a 10μΜ	0,48	0,031
14	0,0110	0,195	1,4	0,29	ο,ι
15	0,000640	0,0115	2,6	0,25	0,011
16	0,0242	0,950	0,83	0,23	0,11
17	0,00396	0,0650	0,056	0,047	0,044
18	0,0133	0,198	1,4	0,19	0,095
19	0,0247	0,349	0,55	0,57	0,13
20	0,00736	0,110			1,1
21	0,00629	0,0804	0 % a 10μΜ	38 % a 10μΜ	0,41
22	0,000704	0,00785	1,1	0,048	0,0044
23	58% a 0,001 μΜ	0,00945	0 % a 10μΜ	0,42	0,63
24	0,00800	0,0893	2,20 % a 10μΜ	0,63	0,57
25	0,545	5,09
26	0,0169	0,480	0,77	0,31	0,27
27	0,0130	0,270			0,52
28	0,0218	0,139	35 % a 10μΜ	0,92	0,17
29	0,0167	0,269	3,1	0,77	0,12
30	0,00926	0,145	0,13	0,062	0,045
31	0,0800	2,60	0 % a 10μΜ	2,6	0,82
32	0,000613	0,0112	0,67	0,012	0,014
33	0,00350	0,0510	0,32	0,14	0,057
34	0,00305	0,0599	0 % a 10μΜ	0,12	0,013
35	0,0375	0,757	0 % a 10μΜ	1,4	0,33
36	0,000820	0,00906	0 % a 10μΜ	0,38	0,065
37	0,000807	0,0126	3,3 % a 10μΜ	0,73	0,29

377

Ex.	FGFR3 ICso(gM)* ou % I	VEGFR2 Ι€₅₀(μΜ)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TEL- FGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
38	0,000610	0,0130	0,44	0,022	0,0086
39	0,00130	0,0475
40	0,000612	0,0106	4	0,24	0,046
41	0,00105	0,0160	2,8	0,072	0,025
42	0,0270	0,593	1,1	0,41	0,27
43	0,0103	0,285	0 % a ΙΟμΜ	2,7	0,35
44	0,000582	0,0110	0,9	0,045	0,022
45	0,000603	0,0103	0 % a 10μΜ	0,58	0,35
46	0,0384	1,20	27 % a 10μΜ	1,2	0,18
47	0,000542	0,0155	0,68	0,021	0,0098
48	0,0220	>30,0	0 % a 10μΜ	0 % a ΙΟμΜ	0,13
49	0,00225	0,0944	0,29	0,085	0,017
50	39 % a 0,0003 μΜ		0,71	0,029	0,021
51	0,00174	0,0315	10 % a 10μΜ	0,04	0,015
52	0,00245	0,0370	51 % a 10μΜ	0,91	0,33
53	0,000675	0,00785	4,1	0,028	0,023
54	0,00125	0,0182
55	38 % a 0,0003 μΜ	0,0180
56	0,00460	0,230	4,6	0,16	0,021
57	0,0341	0,351			40%3 3μΜ
58	0,0150	0,420	0,7	0,25	0,077
59	0,0235	0,628	5,1	0,41	ο,ι
60	0,0145	0,350	0 % a 10μΜ	0,27	0,087
61	0,00412	0,0775	15 % a 10μΜ	0,053	0,064
62	0,00370	0,0339	1,1	0,089	0,11
63	50,5 % a 0,0003 μΜ	0,00800	1,4	0,092	0,05
64	0,00495	0,125	2,5	0,13	0,049
65	0,00774	0,110	8,3 % a 10μΜ	0,83	1,3
66	43 % a 0,0003 μΜ	0,0130	1,9	0,046	0,069
67	0,000569	0,0143	2,1	0,69	0,84
68	0,00280	0,0390	36 % a 10μΜ	1,5	0,53
69	0,00125	0,0508	4,6	0,26	0,096
70	0,000740	0,0208	2,7	0,15	0,027
71	0,00110	0,0550	1,5	0,16
72	0,00145	0,0475	32 % a 10μΜ	0,76	0,3
73	60% a 0,001 μΜ	0,0270	3,7	0,13	0,12
74	51,5% a 0,0003 μΜ	0,0130	0,82	0,096	0,018
75	0,000535	0,00890	32 % a ΙΟμΜ	0,03	0,63
117	1,15	1,50
76	0,000730	0,0130	26 % a ΙΟμΜ	0,49	0,51
77	0,100	2,70	53% a ΙΟμΜ	4,3
78	0,00279	0,0589	0,15	0,11	0,017
79	0,00375	0,0734	0,4	0,16	0,035
80	0,000890	0,0177	0 % a ΙΟμΜ	0,08	0,039
81	0,000447	0,0149	20%3 3μΜ	0,14	0,028
82	0,000715	0,0125			0,0067
83	0,00154	0,0325			0,012
84	0,0789	1,64	1,4	1

378

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 IC₅₀(gM)* ou % I	BaF3 ts. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
85	0,00489	0,118	0,17	0,16	0,065
86	0,00628	0,150	1,9	0,32	0,04
87	0,0130	0,230	0,41	0,26	0,072
88	0,00787	0,130	0 % a ΙΟμΜ	0,4 % a ΙΟμΜ	16 % a ΙΟμΜ
89	0,00830	0,190	0,097	0,085	0,073
90	0,0124	0,235	0,76	0,44	0,092
91	0,000840	0,0269	0,1	0,072	0,0079
92	0,000940	0,0290	0,53	0,26	0,11
93	0,00904	0,240	0,043	0,033	0,065
94	0,00475	0,0834	5,8	3,1	0,95
95	0,000530	0,0120	0%a ΙΟμΜ	21 % a ΙΟμΜ	3,4
96	0,00175	0,0504 )	1,7	0,19	0,0063
97	0,00130	0,0869	0,44	0,11	0,0081
98	0,00255	0,0583	0,7	0,22	0,02
99	0,00419	0,180	0,32	0,24	0,063
100	0,0140	0,329	0,97	0,47	0,09
101	0,00280	0,0790	0,16	0,064	0,055
102	0,00482	0,268	2,3	0,0283	0,0939
103	0,00370	0,130	0,078	0,057
104	0,0228	0,270	0,4	0,21
118	0,0135	0,330	0,88	0,19
105	0,00620	0,180	16 % a ΙΟμΜ	2,7 % a ΙΟμΜ
106	0,00139	0,0214	0,41	0,033
107	0,00268	0,0324	0,89	0,1
108	0,00130	0,0490	46 % a ΙΟμΜ	0,095	1,2
109	0,0185	0,398	32	0,67
110	0,00635	0,313	43 % a ΙΟμΜ	0,25	0,0917
111	0,000890	0,0315	0,180	0,027	0,016
112	49 % a 0,3 μΜ
113	0,000610	0,00779	1,4	0,01	0,016
119	0,0927	1,38	23%3 3μΜ	0,55
120	0,0130	0,383	1,1	0,3
121	0,0862	0,847
122	0,000704	0,0185	2,4	0,041
123	0,00120	0,0134	8,90	1,61
124	0,000789	0,0191	0,27	0,047	0,024
125	0,0657	1,01	2,1	1,3
146	0,0917	51 %al μΜ	1,2% a ΙΟμΜ	0 % a ΙΟμΜ
142	0,0171	0,455	1,1	0,25
126	0,00268	0,0384	3,7 % a ΙΟμΜ	1	0,98
152	0,000930	0,0153	10 % a ΙΟμΜ	0,54	3,3
130	0,00230	0,0394	26 % a ΙΟμΜ	1,5
150	0,0440	0,581	1,7	0,77
136	0,0600	0,465	0,44	0,47
135	0,00355	0,189	0,51	0,21
139	0,0349	0,980	3,6	1,9
145	0,000560	0,0135	0,82	0,077
144	0,00240	0,0353	3,6	0,19	0,13
131	0,00166	0,0247	2,9 % a ΙΟμΜ	0,78
160	0,0503	49,5 % a 1 μΜ
132	0,000710	0,0159	22,9 % a ΙΟμΜ	0,0936	0,172
140	0,0345	0,455	7,1% a ΙΟμΜ	0%a ΙΟμΜ

379

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 Ι<2₅₀(μΜ)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
133	0,000484	0,00973	34%3 3μΜ;31 % a ΙΟμΜ	0,099	0,0714
149	0,00288	0,157
141	0,0179	0,448	0,042	0,043	0,11
161	0,00248	0,0973	0,15	0,077	0,01
162	0,0228	59 % a 1 μΜ	37%3 3μΜ	0,403	0,091
264	0,0288	0,319	25 % a ΙΟμΜ	0,63	0,31
336	0,00944	0,453	0,46	0,13	0,074
280	0,0973	1,38	74%3 3μΜ	0,62	0,35
163	0,0294	0,680	38%3 3μΜ; 11 % a ΙΟμΜ	1,45	0,22
164	0,0190	0,588	4,2	0,95	0,26
329	0,0480	0,298	31% a ΙΟμΜ	11 % a ΙΟμΜ	0,23
165A ZB	0,00305	56,5% a 0,3 μΜ	8 % a ΙΟμΜ	0,17	0,042
166	0,0349	0,574	0 % a ΙΟμΜ	3,7	0,29
167	0,00576	0,235	0 % a ΙΟμΜ	56%3 3μΜ	60 % a ΙΟμΜ
137	0,00420	0,114	23 % a ΙΟμΜ	0,12	0,034
168	0,00697	0,332	0%3 10μΜ	0,39	0,43
328	0,0265	0,686	34 % a 3μΜ	3
159	0,210	2,18
337	0,0353	0,706	23 % a ΙΟμΜ	1	1,5
268	0,00489	0,0740	23,5% a 3μΜ	0,278	1,83
319	0,000643	0,0239	0,15	0,019	0,012
265	4,10	>30,0
327	0,00820	0,199	30 % a ΙΟμΜ	0,25	0,31
169	0,0151	0,520
170	0,0598	1,11	14%3 3μΜ	0,82
148	0,00345	0,131
171	0,00920	0,340	16 % a Ι,ΟμΜ	0,26
172	0,00375	0,0630	3,4	0,068
173	0,00393	0,354	29,5% a 3μΜ; 22 % a ΙΟμΜ	0,249	0,052
250	0,00460	38,7% a 0,3 μΜ	1,73	0,27	0,075
174	0,0133	0,449	1,5	0,79	0,49
138	0,00786	0,260	36 % a 3μΜ	0,17	0,038
175	0,00583	0,419	10	0,45	0,077
176	0,0230	0,391	59 % a ΙΟμΜ	0,6	0,33
154	0,00228	0,0431	5,6	0,38	0,086
177	0,0440	>1,00	16 % a ΙΟμΜ	46 % a ΙΟμΜ	47 % a ΙΟμΜ
267	0,00965	0,0954	55 % a ΙΟμΜ	0,35
158	0,0430	0,173	2,9	0,31
178	0,00391	0,480	4,52	0,036	0,018
179	0,0920	>10,0	22% a ΙμΜ	15 % a ΙμΜ
180	0,0260	1,20	42% a ΙΟμΜ	0,67
181	0,0115	0,351	0,49	0,14	0,046
182	0,0555	0,647	10	0,46	2,5
183	0,00420	0,150	0,29	0,075	0,028
184	0,00950	0,240	22 % a ΙΟμΜ	44% a ΙΟμΜ
263	0,00100	0,0190	21 %a ΙμΜ	0,074
311	0,0340	20 % a 0,978 μΜ	2%33μΜ; 32 % a ΙΟμΜ	1,2
157	0,230	0,700	38 % a ΙΟμΜ	1,6

380

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 Ιϋ₅₀(μΜ)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
185	0,00756	0,171	0%33μΜ	0,55	0,14
269	0,0120	0,260	0%β3μΜ	2,6
326	0,0420	45 % a 0,978 μΜ	18% a ΙΟμΜ	2,1
281	42% a 0,1 μΜ	>100 >10,0	1,4
186	0,00218	0,0954	0,32	0,073	0,019
187	0,00670	0,200	1,8	0,16
188	0,00590	0,180	0,43	0,16	0,09
189	0,0110	0,260	3,4	0,63
190	0,0820	3,80	35%β3μΜ	0%33μΜ
282	0,00480	0,133	2,8	0,15
266	0,00866	0,403	1,4	0,3
191	0,520	>30,0	18% a ΙμΜ	4,3
192	0,380 >0,300	>3,00	49%3 3μΜ	2,4
320	0,00180	0,0450	0,71	0,086
193	0,0161	36 % a 0,89 μΜ; 48% a 3,11 μΜ	1,5	0,68
194	0,00650	0,640	26%3 3μΜ	1,4
195	66 % a 0,00097 μΜ	0,0370	5	0,076
282	0,00720	0,120	23% a ΙΟμΜ	0,24
283	>1,00	>10,0
155	0,00460	0,0550	28%3 3μΜ	0,41
197	0,0240	0,240	2,6	44 % a 1 μΜ
198		0,270	39 % a 3μΜ	0,27
199	0,00928	0,170	62 % a ΙΟμΜ	0,23
200	0,0180	0,570
201	0,0240	0,820
325	0,00370	0,130
262	0,00440	0,150	20 % a ΙΟμΜ	50%3 3μΜ
284	0,200	62 % a 10 μΜ	14%3 3μΜ3,40	2,9
285	0,150	51 %a3 μΜ	12% a ΙμΜ 10 % a ΙΟμΜ	2,6
318	0,00420	0,170	0,42	0,084
202	46% a 0,001 μΜ	0,0250	21 %a ΙμΜ	0,26
203	0,0240	0,520	30 % a ΙΟμΜ	0,89
253	0,0120	0,830	1,8	0,41
204	0,000990	0,0270	0,82	0,025
205	0,00130	0,0590	9,8	0,087
206	0,00770	0,170	2,9	0,25
313	0,0240	0,820	18% a ΙΟμΜ	36 % a ΙΟμΜ
312	0,00520	0,340	3 % a ΙΟμΜ	1,3
255	0,00165	0,0500	0 % a ΙΟμΜ	0,062
207	0,00110	0,0320	14 % a ΙΟμΜ	0,25
208	0,00150	0,0420	21 % a ΙΟμΜ	0,11
209	0,0110	0,300	0 % a ΙΟμΜ	15% a ΙΟμΜ
210	0,00350	42% a 0,1 μΜ	13 %3 3μΜ	77 % a 3μΜ
212	0,0130	>0,300	10 % a 3μΜ	25%3 3μΜ
213	0,000460	0,0120	22 % a ΙΟμΜ	0,16

381

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou%I	VEGFR2 IC₅₀(_gM)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
214	0,0170	0,280	2,6	0,46
215	39% a 0,1 μΜ	>10,0	10	8,8
314	0,0300	62%a3 μΜ	21 %a ΙΟμΜ	0,42
315	0,0170	0,640	35 % a ΙΟμΜ	0,42
216	0,00320	0,0280	28 % a ΙΟμΜ	ο,ι
217	0,0180	1,00	37%β3μΜ	0,39
218	0,00100	0,0220	30 % a ΙΟμΜ	0,38
219	0,00210	0,110	3,5	0,095
271	59% a 0,001 μΜ	0,0100	0,12	0,063
273	0,0260	40 % a 1 μΜ	43 % a ΙΟμΜ	0,69
331	42 % a 0,03 μΜ	43 % a 3 μΜ	60 % a ΙΟμΜ	1,6
220	0,00300	0,150	1,5	0,2
270	0,00910	0,670	16 % 3 3μΜ	0,92
261	0,000540	0,0140	0 % a ΙΟμΜ	0,16
221	0,0130	0,310	21 %3 3μΜ	0,33
222	0,0190	0,560	2,3	0,81
223	0,0110	39% a 0,3 μΜ	45%3 3μΜ	0,35
224	61 % a 0,001 μΜ	0,0150	16%3 3μΜ	0,033
225	0,00120	0,0140	0 % a ΙΟμΜ	0,27
226	0,00280	0,0830	40 % a ΙΟμΜ	0,2
316	0,00420	0,330	0 % a ΙΟμΜ	1,7
286	57 % a 0,0003 μΜ	0,00850	0 % a ΙΟμΜ	55 % a 3μΜ
321	36 % a 0,0003 μΜ	0,0170	0,46	0,021
287	0,00460	0,610	0,99	0,18
227	0,00340	0,240	3,6	0,085
228	0,0170	0,110	5,1	0,27
229	67 % a 0,03 μΜ	59 % a 0,3 μΜ	5,5	0,32
230	49 % a 0,003 μΜ	0,140	0,16	0,09
288	54 % a 0,0003 μΜ	0,00930	7,80 % a ΙΟμΜ	0,035
322	0,0190	0,930	1,2	0,29
277	0,00260	0,340	0 % a ΙΟμΜ	0 % a ΙΟμΜ
231	0,0440	0,790	23 % a ΙΟμΜ	0,61
232	45% a 0,001 μΜ	0,0630	0,6	0,045
272	51 %a 0,00097 μΜ	0,0350	0,2	0,051
330	66 % a 0,00097 μΜ	0,00500	0,56	0,027
332	0,00540	0,400	0 % a ΙΟμΜ	1,6
233	0,0750	62% a 3,1 μΜ	0,0149	0,0108
234	0,00250	0,0930	6,4	0,11
235	0,000880	0,140	1,2	0,071
236	46% a 0,31 μΜ	6,40
237	0,0110	0,160	0,12	0,079

382

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 Ι€₅₀(μΜ)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
238	0,0130	40% a 0,31 μΜ	41 % a ΙΟμΜ	0,2
279	0,0140	2,10	7 % a ΙΟμΜ	15 % a ΙΟμΜ
291	0,0160	57 % a 0,98 μΜ	24% a ΙμΜ	0,24
289	0,000990	48 % a 0,03 μΜ	30% a ΙμΜ	1,2
250	0,000500	0,0140	25 % a 3μΜ	0,028
290	0,00850	0,260	16% a ΙμΜ	0,61
239	0,0230	49 % a 1 μΜ	26 % a 3μΜ	0,57
240	0,0480	0,340	17% a ΙΟμΜ	0,56
241	0,00610	0,220	4,20 % a ΙΟμΜ	0,15
242	0,000830	0,0140	1,7	0,0097
243	0,410	5,64
244	0,0166	0,683	17%Β3μΜ	0,95
245	0,00740	43 % a 0,3 μΜ	2,2	0,3
246	0,00430	45 % a 0,3 μΜ	1	0,084
335	0,0830	5,50	20 % a ΙΟμΜ	24 % a ΙΟμΜ
323	0,0110	0,590	0%a ΙμΜ	29% a ΙμΜ
260	0,00200	0,140	0%a ΙμΜ	0,049
333	0,00810	0,360	0%Β1μΜ	0%a ΙμΜ
247	0,000960	0,0120	36% a ΙμΜ	0,015
252	0,0360	>1,00	0%a ΙμΜ	54% a ΙμΜ
275
276	0,00940	0,240	0 % a 1 μΜ	74% a ΙμΜ
278	0,00380	0,130	0%a ΙμΜ	0,18
258	0,0583	37 % a 1 μΜ	36 % a 3μΜ	0,95
335	0,000990	0,0620	0,74	0,039
257	0,00280	0,100	3,9	0,11
292	0,00520	0,150	38 % a ΙΟμΜ	0,13
293	0,00370	0,180	36 % a 3μΜ	0,13
259	0,00224	0,140	2,6	0,034
296	0,270	1,30
295	0,0780	0,440	30 % a ΙΟμΜ	36%Β3μΜ
298	0,0930	0,956	3	0,86
297	0,0210	0,270	5,5	0,19
299	0,0170	0,0920	17% a ΙμΜ	0,15
324	0,00560	0,340	9,40 % a ΙΟμΜ	0,099
300	0,00550	0,280	0 % a ΙΟμΜ	0,13
301	0,110	1,30	2,81	1,24
251	0,00510	0,140	0 % a ΙΟμΜ	0,089
302	0,00440	0,150	0 % a ΙΟμΜ	0,095
303	0,0550	0,600	0%a ΙΟμΜ	0 % a ΙΟμΜ
294	0,0390	0,500	22 % a 3μΜ	0,9
304	55% a 0,1 μΜ	59%a3 μΜ
305	0,00130	0,170	6 % a ΙΟμΜ	0,14
307	39% a 0,03 μΜ	58 % a 1 μΜ	0 % a ΙΟμΜ	25 % a ΙΟμΜ
306	0,0390	60 % a 1 μΜ	0 % a ΙΟμΜ	0,37
317	53 % a 3 μΜ	56 % a 10 μΜ
308	0,00220	0,120	0 % a ΙΟμΜ	0,14

383

Ex.	FGFR3 IC₅₀(gM)* ou % I	VEGFR2 ΙΟ₅₀(μΜ)* ou % I	BaF3 t.s. prolif (μΜ)	BaF3-TELFGFR3 prolif (μΜ)	LP-1 pERK ELISA (μΜ)
309	0,00820	0,210	2,3	0,32
310	36 % a 0,3 μΜ	>3,00
274	0,150	55 % a 1 μΜ
249	57,3 % a 1 μΜ	>30,0

*onde compostos foram testados muitas vezes, valores indicados na tabela representam a média geométrica dos valores obtidos

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I):

caracterizado pelo fato de que

R¹ representa hidrogênio e R² representa C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila;

A é um grupo A^d que representa um grupo fenila que pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a;

R³ representa hidrogênio;

R⁴ é um grupo R^4c que é selecionado dentre qualquer um de (a)-(f) que representam:

(a) piridazinila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^e, ou 2, 3 ou 4 grupos R^b;

(b) pirazinila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^b;

(c) triazinila opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R^b;

(d) pirimidin-2-ila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^b;

(e) pirimidin-4-ila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^g ou 2, 3 ou 4 grupos R^b;

(f) pirimidin-5-ila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^p ou dois ou mais 2, 3 ou 4 grupos R^b;

Petição 870190086045, de 02/09/2019, pág. 13/18

R^w, R^x, R^y e R^z representam independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcanol, -COOC1-6 alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, haloC1-6 alquila, -(CH2)n-O-C1-6 alquila, -CO-(CH2)n-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilamino, -C1-6 alquil-N(C1-6 alquila)2, -C1-6 alquil-NH(C1-6 alquila), C3-8 cicloalquila ou C3-8 cicloalquenila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, R^w, R^x, R^y e R^z podem formar um anel;

R^a representa halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, -OR^x, -(CH2)n-O-C1-6 alquila, O-(CH2)n-OR^x, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, C1-6 alcanol, =O, =S, nitro, ί'ΓΊΧΛ γάγ q ρχ p^x ρχ mpx írpwn rnnpz

Si(^x )4, -(CH2)s-CN, -S-R , -S^J-^v , -S^J2-^^ , -C^J^x , -(C^x )s-C^J^J^x , xy wz xy xy x y (CR R )_s-CONR R , -(CH₂)_s-CONR R , -(CH₂)_s-NR R , -(CH₂)_s-NR COR , (CH2)s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH2)sNR^xCO2R^y, -O-(CH2)n-NR^xR^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos (CH2)s-SO2NR^xR^y;

R^b representa um grupo R^a ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a;

Y representa uma ligação, -CO-(CH2)s-, -(CR^xR^y)s-CO-, COO-, -(CH2)n-(CR^xR^y)s-, -NR^x-(CH2)s-, -(CH2)s-NR^x-, -CONR^x-, -NR^xCO-, SO2NR^x-, -NR^xSO2-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, -S, -SO- ou -(CH2)s-SO2-;

R^e representa halogênio, C2-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, -OR^x, -(CH2)n-O-C1-6 alquila, O-(CH2)n-OR^x, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, C1-6 alcanol, =O, =S, nitro, Çi/TV, VUJ ΓΆΓ Q px px qcu ρχ ΓΎΎΡΧ írpwn rnnpz

Si(R )₄, -(CH₂)_s-CN, -S-R , -SO-R , -SO₂-R , -COR , -(CR R )_s-COOR , xy wz xy xy x y (CR R )_s-CONR R , -(CH₂)_s-CONR R , -(CH₂)_s-NR R , -(CH₂)_s-NR COR , (CH2)s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH2)sNR^xCO2R^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)s-SO2NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser

Petição 870190086045, de 02/09/2019, pág. 14/18 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a;

R^g representa halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, -OR^x, -(CH2)n-O-C1-6 alquila, O-(CH2)n-OR^x, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, C1-6 alcanol, =O, =S, nitro, \ ΓΆΓ Q P^x P^x px ÍPDWn ΓΠΠΡ^Ζ

Si(^x )4, -(CH2)s-CN, -S-^v , -S^J-^x , -S^J2-^^ , -C^J^x , -(C^x ^R)s-C^z^J^x , (CR^xR^y)s-CONR^wR^z, -(CH2)s-CONR^xR^y, -(CH2)s-NHC1-6 alquila, -(CH2)sN(C1-6 alquila)2, -(CH2)n-NR^xR^y, -(CH2)s-NR^xCOR^y, -(CH2)s-NR^xSO2-R^y, ΖΓηΧΛ MU QfV MPW nrHMDxpy, ÍPUÃ MP^xrrLPy Ο /TUÃ rp^y (CH₂)_s-NH-SO₂-NR R , -OCONR R -(CH₂)_s-NR CO₂R , -O-(CH₂)_s-CR R (CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)s-SO2NR^xR^y, ou um grupo -Y-heterociclila, sendo que referido grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a;

R^p representa halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloalquenila, -OR^x, -(CH2)n-O-C1-6 alquila, O-(CH2)n-OR^x, haloC1-6 alquila, haloC1-6 alcóxi, C1-6 alcanol, =O, =S, nitro, Si(R )₄, -(CH₂)_s-CN, -S-R , -SO-R , -SO₂-R , -COR , -(CR R )_s-COOR , xy wz xy xy x y (CR R )_s-CONR R , -(CH₂)_s-CONR R , -(CH₂)_s-NR R , -(CH₂)_s-NR COR , (CH2)s-NR^xSO2-R^y, -(CH2)s-NH-SO2-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH2)sNR^xCO2R^y, -O-(CH2)s-CR^xR^y-(CH2)t-OR^z ou grupos -(CH2)s-SO2NR^xR^y; um Y-(grupo heterociclila com 4 membros) sendo que referido grupo heterociclila com 4 membros é substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a; ou um -Y(grupo heterociclila com de 5 a 10 membros) sendo que referido grupo heterociclila com de 5 a 10 membros pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R^a;

n representa um número inteiro de 1 a 4;

s e t representam independentemente um número inteiro de 0 a 4;

ou um sal, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A^d representa fenila não substituída.

Petição 870190086045, de 02/09/2019, pág. 15/18
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R² representa haloC1-6 alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R² representa etila, ou -CH2-CF3.
5 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R² representa -CH2-CF3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R⁴ é um grupo R^4c e R^4c é selecionado dentre (d) e (e).

10
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (Ia)

sendo que R³ e R⁴ são como definidos na reivindicação 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes 15 composto:

102 bis-cloridrato de 1-{3-[7-(4-amino-5-fluoro-pirimidin-2il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il] -fenil} -3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia, 114 cloridrato de 1-{ 3-[7-(pirimidin-2-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il] -fenil }-3(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia,

Petição 870190086045, de 02/09/2019, pág. 16/18

114B dimesilato de 1-[3-(7-pirimidin-2-il-imidazo[1,2a]piridin-3-il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia,

138A 1-{3- [7- (5-metóxi-pirimidin-2-il)-imidazo [ 1,2-a]piridin3-il]-fenil}-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-uréia.

5
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é cloridrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-{3-[7-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-uréia.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que

10 compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
12. Composto de acordo com qualquer uma das

15 reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediado por FGFR cinase.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de câncer.