BR112020010364A2 - compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças - Google Patents

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Helène Marie Jary
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS. A presente invenção refere-se a compostos de acordo com a Fórmula I:em que R1, R2, R3a, R3b, X, Y1, Y2, Y3, e Z são como definidos aqui.A presente invenção refere-se aos compostos, métodos para sua produção, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, e métodos de tratamento que usam os mesmos, para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFa, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal administrando o composto da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PA- RA O TRATAMENTO DE DOENÇAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos, métodos pa- ra a produção dos compostos da invenção, composições farmacêuti- cas que compreendem os compostos da invenção, usos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doen- ças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o com- prometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ós- seo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL- 6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal administrando os compostos da invenção. Em particular, os compostos da invenção po- dem inibir as Cinases Induíveis por Sal (cinases 'SIK').
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As Proteínas Cinases pertencem a uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis para o control de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal celular. Em particular, elas mostraram ser reguladores-chave nas fun- ções celulares incluindo, por exemplo, proliferação, metabolismo e apoptose. Consequentemente, o control defeituoso de fosforilação pro- teica que induz à sinalização não controlada está envolvido em diver- sas doenças, que incluem, por exemplo, inflamação, alergias, câncer, doenças autoimunes, distúrbios do SNC, angiogênese.
[003] Em indivíduos saudáveis, a inflamação é autolimitante, e a resolução é controlada pela liberação de mediadores anti-inflamatórios e citocinas, tal como interleucina-10 (IL-10), produzidas por células chamadas 'supressoras' ou 'regulatórias' que são produzidas omo par- te de um ciclo de retorno negativo.
[004] De fato, no processo normal de inflamação no corpo, uma resposta pró-inflamatória inicial é seguida por uma pró-resolução que desliga a inflamação depois que o insulto foi resolvido, induzindo à re- dução de citocinas pró-inflamatórias tais como TNFα d IL-12, junta- mente com os níveis aumentados de itocinas pró-inflamatórias, tais como IL-10 e TGF-β, resultando na geração de um assim chamado ambiente tolerogênico.
[005] Proteínas Cinases ativadas por Monofosfato de Adenosina (AMPK) pertencem à família de proteína cinase, que compreende às Cinases Induzíveis por Sal (SIKs), uma família de serina/treonina cina- ses amplamente expressa no corpo, e envolvida, em particular, na hosmeotase de energia celular. Três isoformas de SIK foram identifi- cadas, a saber, SIK1 (também referida como Cinase tipo SNFI (SNF1LK) ou Cinase tipo Snfl Miocárdica (MSK)), SIK2 (SNF1LK2 ou KIAA0781) e SIK3 (KIAA0999) (Katoh et al. 2004).
[006] As SIKs desempenham diversos papéis em diferentes tipos celulares foram constatadas fosforilar diversos substratos incluindo proteínas coativadoras transcricionais responsivas (CRTC) a CREB, e também proteínas histona desacetilase (HDAC), desse modo regulan- do a transcrição de diversos genes diferentes. Um dos papéis da sina- lização de CRTC refere-se ao control do fenótipo de macrófago, em particular, à polarização através da fosforilação de CRTC3 como me- dido pela secreção diminuída de citocina IL-12 pró-inflamatória e se- creção aumentada concomitante de citocina IL-10 pró-resolução (Clark et al. 2012; Ozanne et al. 2015).
[007] SIK1 mostrou estar envolvida em camundongo na sensibili- dade do músculo esquelético em indivíduos obesos, e pode ser um alvo interessante para prevenir a diabetes tipo II (Nixon et al. 2016), e nefropatia diabética (Yu et al. 2013).
[008] SIK2 e SIK3 foram identificadas desempenhar um papel na inflamação através da secreção de níveis elevados de citocinas anti- inflamatórias, em particular Interleucina-10 (IL-10) e níveis muito bai- xos de citocinas pró-inflamatórias, tal como TNF- (Darling et al. 2017).
[009] Um papel para SIK2 na diferenciação de célula T auxiliado- ra (Th)1 foi recentemente descrito através da regulação da sinalização de IFNγ e IL-12, sugerindo que SIK2 pode ser um alvo interessante para doenças inflamatórias (Yao et al. 2013).
[0010] Recentemente, demonstrou também que como o PTH, ini- bidores de SIK de molécula pequena causam fosforilação diminuída e translocação nuclear aumentada de HDAC4/5 e CRTC2. O tratamento com o inibidor de SIK de molécula pequena, YKL-05-099, aumentou a formação óssea e massa óssea em camundongos (Wein et al. 2016), confirmando a relevância da inibição de SIK no tratamento de doenças do turnover ósseo.
[0011] Além disso, mostrou que a inibição de SIK2 após privação de glicose realça a sobrevivência de neurônios (Sasaki et al. 2011) ou promove a melanogênese em células de melanoma (Kumagai et al. 2011). Neste contexto, visto que estratégias terapêuticas são necessá- rias para modular a resposta celular ao estresse, tal como durante a isquemia e pós reperfusão de tecido, na fase crônica de remodelagem cardíaca, em diabetes e condições neurodegenerativas, a rápida ati- vação ou degradação das proteínas de SIK, seguindo múltiplas espé- cies de estresses, torna-os alvos interessantes em doenças inflamató- rias, cardíacas ou metabólicas e distúrbios neurodegenerativos. A ini- bição de SIK também pode ter aplicação em doenças relacionadas à cosmetologia ou pigmentação para induzir melanogênese.
[0012] A regulação de ALK5 por SIK1 (Yu et al. 2013) e a identifi- cação do gene SIK2 como um local de risco para colangite esclero- sante primária (Liu et al. 2013) sugere um papel para as proteínas SIK em doenças fibróticas.
[0013] Além da função central na homeostase de energia celular, as proteínas de SIK também foram envolvidas na regulação do ciclo celular. A expressão mais elevada de SIK2 significantemente correla- cionou-se com baixa sobrevivência em pacientes com cânceres ovari- anos serosos de grau elevado (Ashour Ahmed et al. 2010), além disso, a expressão de SIK3 foi elevada em cânceres ovarianos, particular- mente no subtipo seroso e em estágios posteriores (Charoenfuprasert et al. 2011). Portanto, a inibição de SIK pode ser útil no tratamento de câncer.
[0014] A despeito dos grandes avanços durante as duas últimas décadas nos tratamentos de pacientes afetados por distúrbios autoi- munes, com base nos anticorpos que alvejam as citocinas pró- inflamatórias, tal como anti-TNFα, uma proporção significante de paci- entes não responde a estas terapias ou experimenta sérios eventos adversos, tal como infecções oportunísticas. Portanto, ainda existe uma grande necessidade médica não atendida para o tratamento des- ta doença, e novos agentes para a profilaxia e/ou tratamento das do- enças acima mencionadas são requeridos.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0015] A Figura 1 refere-se ao Exemplo 4.2 e mostra a evolução do escore clínico no modelo de camundongo de CIA para o veículo (losangos preenchidos), Enbrel (quadrados preenchidos), Cpd 53 do- sado em 2 mg/kg bid (triângulos preenchidos), Cpd 53 dosado em 5 mg/kg bid (crucifixos) e Cpd 53 dosado em 30 mg/kg bid (asteriscos) [eixo x: dia de protocolo, eixo y: escore clínico].
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos, e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças infla- matórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças en- dócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças derma- tológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal. Em particular, os compostos da invenção podem ser inibidores de SIK, e mais particularmente, inibidores de SIK1, SIK2 e/ou SIK3. A presente invenção também fornece métodos para a produção destes compos- tos, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferati- vas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envol- vem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, in- terferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endó- crinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermato- lógicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal adminis- trando os compostos da invenção.
[0017] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos tendo uma Fórmula (I):
R
N Y1 Y2 1 Y3
R X 3b
R 3a
R Z O I
[0018] em que,
[0019] X é N ou CR4;
[0020] um de Y1, Y2 e Y3 é N e os outros dois são C;
[0021] Zé
[0022] - -NR5aR5b,
[0023] - -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5 a 6 membros fundida que compreende uma ligação dupla e que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, ou
[0024] - Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que tam- bém compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados;
[0025] R1 é H, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi;
[0026] R2 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados;
[0027] R3a e R3b são independentemente selecionados de
[0028] - halo,
[0029] - C1-4 alquila,
[0030] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- los, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados,
[0031] - -NR8aR8b, e
[0032] - -OH;
[0033] R4 é H ou C1-4 alquila;
[0034] R5a é H ou C1-4 alquila;
[0035] R5b é selecionado de
[0036] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R9 independentemente selecionados,
[0037] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados,
[0038] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxos, e
[0039] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[0040] R5c é selecionado de C3-7 cicloalquila, e C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados;
[0041] cada R6 é independentemente selecionado de
[0042] - oxo,
[0043] - halo,
[0044] - -CN,
[0045] - -OH,
[0046] - -NR11aR11b,
[0047] - fenila,
[0048] - C3-7 cicloalquila,
[0049] - C2-4 alquinila,
[0050] - -C(=O)-C1-4 alcóxi,
[0051] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- lo ou fenila,
[0052] - C1-4 alquila opcionalmente substituídau com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcóxi, e
[0053] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S;
[0054] cada R7 é selecionado de
[0055] - halo,
[0056] - -CN,
[0057] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados
[0058] o halo,
[0059] o -CN,
[0060] o -OH,
[0061] o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados,
[0062] o -NR11cR11d,
[0063] o -C(=O)R12, ou
[0064] o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S,
[0065] - C1-4 alcóxi,
[0066] - C3-7 cicloalquila,
[0067] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele-
cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN,
[0068] - -NR13aR13b, e
[0069] - -C(=O)NR13cR13d;
[0070] cada R8a e R8b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi;
[0071] cada R9 é independentemente selecionado de
[0072] - halo,
[0073] - -CN,
[0074] - -NR11eR11f,
[0075] - -OH,
[0076] - C1-4 alcóxi,
[0077] - -S(=O)2-C1-4 alquila,
[0078] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, e
[0079] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[0080] cada R10 é independentemente selecionado de
[0081] - halo,
[0082] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi,
[0083] - -OH,
[0084] - C1-4 alcóxi, e
[0085] - -NR11gR11h;
[0086] cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, e R11h é indepen- dentemente selecionado de H e C1-4 alquila;
[0087] cada R12 é
[0088] - -NR14aR14b, em que cada R14a e R14b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila,
[0089] - -OH,
[0090] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais C3-7 cicloalquila, halos, -NR15aR15b independentemente selecionados, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S,
[0091] - -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S), ou
[0092] - -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica);
[0093] cada R13a, R13b, R13c, e R13d é independentemente selecio- nado de H e C1-4 alquila;
[0094] cada R15a e R15b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila.
[0095] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflama- tórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proli- ferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que en- volvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças en- dócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças derma- tológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
[0096] Além disso, foi também inesperadamente demonstrado que os compostos da invenção exibem potência contra a família cinase SIK, que pode resultar em uma terapia tolerogênica (isto é, redução de citocinas pró-inflamatórias, tais como TNFα e IL-12, juntamente com os níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-10 e TGF-β).
[0097] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem a compound of the invention, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico. Em um aspecto par- ticular, a composição farmacêutica pode adicionalmente compreende outros ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o outro ingrediente terapeuticamente ativo é um agente para o tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, do- enças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turno- ver da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doen- ças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças car- diovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
[0098] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composi- ções farmacêuticas e métodos de tratamento descritos aqui, são far- maceuticamente aceitáveis quando preparados e usados.
[0099] Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, em particular humanos, afligidos com uma condição selecionada dentre aquelas listadas aqui, e particularmente doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejei- ção ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do tur- nover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças asso-
ciadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ou compostos da in- venção, como descrito aqui.
[00100] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas que compreendem um composto da invenção, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico adequado para uso na medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoin- flamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fi- bróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprome- timento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congê- nita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL- 12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou meta- bólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou do- enças associadas com angiogênese anormal.
[00101] Em aspectos adicionais, esta invenção fornece métodos para sintetizar os compostos da invenção, com protocolos sintéticos representativos e vias descritos aqui posteriormente.
[00102] Outros objetivos e vantagens tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma consideração da descri- ção detalhada a seguir.
[00103] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[00104] Os seguintes termos destinam-se a ter os significados apresentados aqui abaixo e são úteis no entendimento da descrição e escopo pretendido da presente invenção.
[00105] Quando descrevendo a invenção, que pode incluir compos- tos, composições farmacêuticas que contêm tais compostos e méto- dos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os significados a menos que de outro modo indicado. Deve-se também ser entendido que quando descritas aqui quaisquer porções definidas podem ser substituídas com uma variedade de substituintes, e que as definições respectivas destinam-se a incluir tais porções substituídas dentro de seu escopo como estabelecido abaixo. A menos que de outro modo estabelecido, o termo 'substituído' deve ser definido como estabelecido abaixo. Deve-se entender também que os termos 'grupos' e 'radicais' podem ser considerados alternáveis quando usados aqui.
[00106] Os artigos 'um, uma' e 'um, uma' podem ser usados aqui para referir-se a um ou mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetivos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, 'um análogo' significa um análogo ou mais do que um análogo.
[00107] 'Alquila' significa hidrocarboneto alifático linear ou ramifica- do tendo o número especificado de átomos de carbono. Grupos alquila particulares têm de 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de car- bono. Ramificado significa que um ou mais gruos alquila, tais como metila, etila ou propila são ligados a uma alquila de cadeia linear. Gru- pos alquila particulares são metil (-CH3), etil (-CH2-CH3), n-propil (- CH2-CH2-CH3), isopropil (-CH(CH3)2), n-butil (-CH2-CH2-CH2-CH3), terc- butil (-CH2-C(CH3)3), sec-butil (-CH2-CH(CH3)2), n-pentil (-CH2-CH2- CH2-CH2-CH3), n-hexil (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), e 1,2-dimetilbutil (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Grupos alquila particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00108] 'Alquenila' refere-se aos grupos hidrocarboneto olefinica-
mente monovalentes (insaturados) com o número de átomos de car- bono especificado. Alquenila particular tem de 2 a 8 átomos de carbo- no, e mais particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pode ser de cadeia linear ou ramificada e tendo pelo menos 1 e particularmente de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Grupos alquenila particulares incluem etenil (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil (- C(CH3)=CH2) e similares.
[00109] 'Alquileno' refere-se aos grupos radical alceno divalentes tendo o número de átomos de carbono especificado, em particular tendo de 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 1 a 4 áto- mos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), ou -CH(CH3)- e similares.
[00110] 'Alquinileno' refere-se aos grupos radicais alcina divalentes tendo o número de átomos de carbono e o número de ligações triplas especificado, em particular 2 a 6 átomos de carbono e mais particu- larmente 2 a 4 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como -C≡C-, -CH2-C≡C-, e -C(CH3)H-C≡CH-.
[00111] 'Alcóxi' refere-se ao grupo O-alquila, onde o grupo tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -O-C1-6 alquila. Grupos alcóxi particulares são me- tóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n- pentóxi, n-hexóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00112] 'Amino' refere-se ao radical -NH2.
[00113] 'Arila' refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático mo- novalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbon de um sistema de anel aromático de origem.
Em particular, arila refere-se a uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclica ou policíclica fundida, com o número de átomos de anel es- pecificado. Especificamente, o termo inclui grupos que incluem de 6 a 10 membros de anel. Grupos arila particulares incluem fenila, e naftila.
[00114] 'Cicloalquila' refere-se a uma estrutura de anel hidrocarbila não aromática, monocíclica, policíclica fundida, policíclica em ponte ou espirocíclica, com o número de átomos de anel especificado. Uma ci- cloalquila pode ter de 3 a 12 átomos de carbono, em particular de 3 a 10, e mais particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Tais grupos cicloalquila incluem, por meio de exemplo, estruturas de único anel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo- heptila.
[00115] 'Ciano' refere-se ao radical -CN.
[00116] 'Halo' ou 'halogênio' refere-se ao flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Grupos halo particulares são flúor ou cloro.
[00117] 'Hetero' quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qual- quer um dos grupos hidrocarbila descritos acima, tal como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterocicloalquila, arila, por exemplo, heteroarila, e similares tendo de 1 a 4, e particular- mente de 1 a 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, um único heteroátomo.
[00118] 'Heteroarila' significa uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclica ou policíclica fundida, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos de anel especificado. Em particular, a estrutura de anel aromático po- de ter de 5 a 9 membros de anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica fundida formada a partir de anéis de cinco e seis membros fundidos ou dois anéis de seis membros fundidos ou, por meio de outro exemplo, dois anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecio- nados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroari- la conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitro- gênio de anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencial- mente não básicos como no caso de um nitrogênio de indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[00119] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de cinco membros incluem, porém não estão limitados aos grupos pirrolila, fu- ranila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatri- azolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[00120] Exemplos de grupos heteroarila monocíclica de seis mem- bros incluem, porém não estão limitados à piridinila, pirazinila, piridazi- nila, pirimidinila e triazinila.
[00121] Particular exemplos de grupos heteroarila bicíclica conten- do um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco membros incluem, porém não estão limitados à imidazotiazolila e imidazoimi- dazolila.
[00122] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica que contêm um anel de seis membros fundido a um anel de cinco mem- bros incluem, porém não estão limitados aos grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, ben- zisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, isobenzofuranila, indolila,
isoindolila, indolizinila, purinila (por exemplo, adenina, guanina), in- dazolila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, e pirazolopiridinila.
[00123] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclica que contêm dois anéis de seis membros fundidos incluem, porém não es- tão limitados aos grupos quinolinila, isoquinolinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, e pteri- dinila. Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofeni- la, pirrolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazinila.
[00124] Exemplos de heteroarilas representativas incluem os se- guintes:
N N N N N N N Y Y Y N N Y N N N N N N N
Y Y N N N em que cada Y é selecionado de >C=O, NH, O e S.
[00125] 'Heterocicloalquila' significa uma estrutura de anel totalmen- te saturado não aromático, monocíclica, policíclica fundida, espirocícli- ca ou policíclica em ponte, que inclui um ou mais heteroátomos inde- pendentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos de anel especificado. A estrutura de anel heterocicloalquila pode ter de 4 a 12 membros de anel, em particular de 4 a 10 membros de anel e mais particularmente de 4 a 7 membros de anel. Cada anel pode con- ter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heterocicloalquila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Exemplos de anéis hetero- cíclicos incluem, porém não estão limitados à azetidinila, oxetanila, ti- etanila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), tetra-hidrofuranila (por exemplo, 1-tetra-hidrofuranila, 2-
tetra-hidrofuranila e 3-tetra-hidrofuranila), tetra-hidrotiofenila (por exemplo, 1-tetra-hidrotiofenila, 2-tetra-hidrotiofenila e 3-tetra- hidrotiofenila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila e 4-piperidinila), tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra- hidropiranila), tetra-hidrotiopiranila (por exemplo, 4-tetra- hidrotiopiranila), morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
[00126] Como usado aqui, o termo 'heterocicloalquenila' significa a 'heterocicloalquila', que compreende pelo menos uma ligação dupla. Exemplos particulares de grupo heterocicloalquenila são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
Z Z W Y Y Y Y Z W Z Y Y Y
Y Z em que cada W é selecionado de CH2, NH, O e S; cada Y é seleciona- do de NH, O, C(=O), SO2, e S; e cada Z é selecionado de N ou CH.
[00127] Exemplos particulares de anéis monocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos:
W X Y Y Y Y W Y W Y Y
W em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[00128] Exemplos particulares de anéis bicíclicos fundidos são mos- trados nos seguintes exemplos ilustrativos:
W Y W Y Y W Y W W W W W Y W
Y Y Y Y em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[00129] Exemplos particulares de anéis bicíclicos em ponte são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos:
W W Y
Y Y Y em que cada W e Y é independentemente selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[00130] Exemplos particulares de anéis espirocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos:
Y Y
Y em que cada Y é selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[00131] 'Hidroxila' refere-se ao radical -OH.
[00132] 'Oxo' refere-se ao radical =O.
[00133] 'Substituído' refere-se a um grupo, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituídos com o(s) substituinte(s) igual(s) ou diferente(s).
[00134] 'Sulfo' ou 'ácido sulfônico' refere-se a um radical tal como - SO3H.
[00135] 'Tiol' refere-se ao grupo -SH.
[00136] Como usado aqui, o termo 'substituído com um ou mais' refere-se a um a quarto substituintes. Em uma modalidade, ele se refe- re a um a três substituintes. Em outras modalidades, refere-se a um ou dois substituintes. Ainda em outra modalidade, refere-se a um substi- tuinte.
[00137] 'Tioalcóxi' refere-se ao grupo -S-alquila, onde o grup alquila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -S-C1-6 alquila. Grupos tioalcóxi particulares são tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, isotiopropóxi, n-tiobutóxi, terc-
tiobutóxi, sec-tiobutóxi, n-tiopentóxi, n-tio-hexóxi, e 1,2-dimetiltiobutóxi. Grupos tioalcóxi particulares são tioalcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00138] Alguém versado na técnica de síntese orgânica reconhece- rá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocíclico estável, quimicamente viável, se ele ele é aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, o grau de insaturação e a valên- cia dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter de um a quatro heteroátomos, contanto que o anel heteroaromático seja qui- micamente viável e estável.
[00139] 'Farmaceuticamente aceitável' significa aprovado ou apro- vável por uma agência regulatória do governo Federal ou estadual ou a agência correspondente em países diferentes dos Estados Unidos, ou que está listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou outra far- macopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais parti- cularmente, em seres humanos.
[00140] 'Sal farmaceuticamente aceitável' refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que pos- sui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Em particular, tais sais são não tóxicos e podem ser sais de adição de áci- do e sais de adição de base inorgânicos ou orgânicos. Especificamen- te, tais sais incluem: (1) sais de adição de base, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sul- fúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com áci- dos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexa- noico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido ma- leico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, áci- do 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci-
do metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano- dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct- 2-eno-1-carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, áci- do trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, áci- do glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substitu- ído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e similares. Sais também incluem, por meio de exem- plo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra- alquilamônio, e similares; e onde o composto contém uma funcionali- dade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, hidrobrometo, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similares. O termo 'cátion farmaceuticamente aceitável' refe- re-se a um contraíon catiônico aceitável de um grupo functional acídi- co. Tais cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cál- cio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio, e similares.
[00141] 'Veículo farmaceuticamente aceitável' refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto da in- venção é administrado.
[00142] 'Profármacos' refere-se aos compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e tornam-se, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, porém não estão limitados aos, derivados de éster de colina e similares, éste- res de N-alquilmorfolina e similares.
[00143] 'Solvato' refere-se às formas do composto que são associ- ados com um solvente, usualmente pr uma reação de solvólise. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, EtOH, ácido acético e similares. Os compostos da in- venção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e po- dem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solva- tos farmaceuticamente aceitáveis, tal como hidratos, e também inclu- em tantos solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em certos casos, o solvent será capa de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treli- ça cristalina do sólido cristalino. 'Solvato' abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isoláveis. Solvatos representativos incluem hi- dratos, etanolatos e metanolatos.
[00144] 'Indivíduo' inclui humanos. Os termos 'humano', 'paciente' e 'indivíduo' são usados alternavelmente aqui.
[00145] 'Quantidade eficaz' significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um indivíduo para o trata- mento de uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A 'quantidade eficaz' pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, etc., do individuo a ser tratado.
[00146] 'Prevenindo' ou 'prevenção' refere-se a uma redução no ris- co de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (isto é, fazer com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se de- senvolva em um m indivíduo que pode estar exposto a um agente causador da doença, ou predisposto à doença antes do início da do- ença.
[00147] O termo 'profilaxia' está relacionado à 'prevenção', e refere- se a uma medida ou procedimento, o propósito do qual é prevenir, em vez de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitantes de medi-
das profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a adminis- tração de heparina de baixo peso molecular a pacientes hospitalizados em risco de trombose devido, por exemplo, à imobilização; e a admi- nistração de um agente antimalárico, tal como a cloroquina, antes de uma visita a uma região geográfica onde a malária é endêmica ou o risco de contrair malária é elevado.
[00148] 'Tratar' ou 'tratamento' de qualquer doença ou distúrbio re- fere-se, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, interromper a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou gravida- de de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra mo- dalidade, 'tratar' ou 'tratamento' refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Ainda em outra modalidade, 'tratar' ou 'tratamento' refere-se à modulação da doença ou distúrbio, ou física, (por exemplo, estabilização de um sin- toma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, 'tratar' ou 'tra- tamento' refere-se à diminuição da progressão da doença.
[00149] Como usado aqui, o termo 'doença(s) inflamatória(s)' refe- re-se ao grupo de condições que incluem: artrite reumatoide, osteoar- trite, artrite idiopática juvenil, psoríase, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma, rinite), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doenças inflama- tórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), estados de doença induzidos por endotoxina (por exemplo, complica- ções após cirurgia de bypass ou estados crônicos de endotoxina que contribuem, por exemplo, para insuficiência cardíaca crônica), e doen- ças relacionadas que envolvem a cartilagem, tais como aquelas das articulações. Particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma), do- ença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino. Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino
[00150] Como usado aqui, o termo 'doenças autoinflamatórias(s)' refere-se ao grupo de doenças incluindo Síndromes Periódicas Asso- ciadas à Criopirina (CAPS), Febre Mediterrânea Familiar (FMF) e Sín- drome Periódica Associada ao Receptor de Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil de Início Sistêmico (SJIA) ou doença de Still.
[00151] Como usado aqui, o termo 'doença(s) autoimune(s)' refere- se ao grupo de doenças incluindo doença obstrutiva das vias aéreas, incluindo condições tais como DPOC, asma (por exemplo, asma intrín- seca, asma extrínseca, asma por poeira, asma infantil) asma particu- larmente crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia e hiper- sensbilidade das vias aéreas), bronquite, incluindo asma brônquica, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, doenças hepáticas autoimunes (por exemplo, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária, e cirrose biliar primária), síndome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I e complicações associadas com a mesma, eczema atópica (dermatite atópica), tiroidite (tiroidite de Hashimoto e autoimune), dermatite de contato e outras dermatites ec- zematosas, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Particularmente, o termo refere-se à DPOC, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00152] Como usado aqui, o termo 'doença(s) proliferativa(s)' refe- re-se às condições tais como câncer (por exemplo, leiomiossarcoma uterino ou câncer de próstata), distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitose essencial e mielofibrose), leu-
cemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda e crônica), mieloma múltiplo, psoríase, restenose, escleroderma ou fibrose. Em particular, o termo refere-se a câncer, leucemia, mielo- ma múltiplo e psoríase
[00153] Como usado aqui, o termo 'câncer' refere-se a um cresci- mento maligno ou benigno de células na pele ou nos órgãos do corpo, por exemplo, porém sem limitação, mama, próstata, pulmão, rim, pân- creas, estômago ou intestino. Um câncer tende a se infiltrar no tecido adjacente e se espalhar (metástase) para órgãos distantes, por exem- plo, osso, fígado, pulmão ou cérebro. Como usado aqui, o termo cân- cer inclui ambos os tipos de células tumorais metastáticas (tais como, porém não limitados a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e mastocitoma) e tipos de carcinoma de tecido (tais como, porém não limitados a, câncer colorretal, câncer de prósta- ta, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de cé- lulas não pequenas, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer renal, câncer gástrico, glioblastoma, câncer primário de fígado, câncer de ovário, câncer de próstata e leiomiossarcoma uteri- no). Em particular, o termo 'câncer' refere-se à leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípi- co, carcinoma basocelular, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo (osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma do tronco cerebral, tumores cerebrais, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, bronquial tumores, linfoma de Burkitt, cân- cer cervical, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimo- blastoma, ependimoma, câncer de esôfago, família de sarcoma Ewing de tumores, câncer ocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar,
câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células estromais gastroin- testinais, tumor de células germinativas, glioma, leucemia de células capilares, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumo- res de ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer de rim, histiocitose de célula Langerhans, câncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfo- cítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia de células cabelu- das, câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de Burkitt, linfoma cu- tâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepiteli- oma, melanoma, mesotelioma, câncer de boca, leucemia mielogenosa crônica, leukemia mieloide, mieloma múltiplo, câncer asofaríngeo, neu- roblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, histiocito- ma fibroso maligno do osso, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano, tumor de células germinativas ovarianas, tumor ovariano de baixo po- tencial maligno, câncer pancreático, papilomatose, câncer de paratire- oide, câncer peniano, câncer faríngeo, tumores parenquimatosos pi- neais de diferenciação intermediária, pinoblastoma e neuro-primitivo supratentorial tumores, tumor hipofisário, neoplasia das células plas- máticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rim), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, família sarcoma Ewing de tumores, sarco- ma kaposi, síndrome Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de cé- lula pequena, câncer do intestine delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástrico), tu-
mores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, linfoma de célula T, câncer testicular, câncer de garganta, câncer de timoma e carcino- ma tímico, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldens- trom e tumor de Wilms.
[00154] Como usado aqui, o termo 'leucemia' refere-se às doenças neoplásicas do sangue e órgãos formadores de sangue. Tais as doen- ças podem causar disfunção da medula óssea e do sistema imunoló- gico, o que torna o hospedeiro altamente suscetível à infecção e san- gramento. Em particular, o termo leucemia refere-se à leucemia mie- loide aguda (LMA), e leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfoblástica crônica (CLL).
[00155] Como usado aqui, o termo 'doença(s) fibrótica(s)' refere-se as doenças caracterizadas pela cicatrização excessiva devido à pro- dução excessiva, deposição e contração da matriz extracelular, e que estão associadas ao acúmulo anormal de células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou aumento do recrutamento de fibroblastos e, porém, não estão limitados à fibrose de órgãos ou tecidos individuais, tais co- mo o coração, rim, fígado, articulações, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, músculo-esquelético e trato digestivo. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (FPI); fibrose cística, outras doenças pulmonares parenqui- matosas difusas de diferentes etiologias, incluindo fibrose iatrogênica induzida por drogas, fibrose ocupacional e/ou ambiental, doenças gra- nulomatosas (sarcoidose, pneumonia por hipersensibilidade), doença vascular do colágeno, proteinose alveolar, granulomatose de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, doenças herdadas (Síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, doenças metabólicas de armazenamento, doença pulmonar intersticial familiar); fibrose induzida por radiação; doença pulmonar obstrutiva crônica; es-
clerodermia; fibrose pulmonar induzida por bleomicina; asma crônica; silicose; fibrose pulmonar induzida por amianto; síndrome do descon- forto respiratório agudo (SDRA); fibrose renal; fibrose tubulointersticial; nefrite glomerular; nefropatia diabética, esclerose glomerular segmen- tar focal; nefropatia por IgA; hipertensão; Síndrome de Alport; fibrose intestinal; fibrose hepática; cirrose; fibrose hepática induzida por álco- ol; fibrose hepática induzida por fármacos/tóxica; hemocromatose; es- teato-hepatite não alcoólica (NASH); lesão do ducto biliar; cirrose biliar primária; fibrose hepática induzida por infecção; fibrose hepática indu- zida por vírus; autoimune de hepatite; cicatriz da córnea; cicatriz hiper- trófica; doença de Dupuytren, quelóides, fibrose cutânea; escleroder- mia cutânea; esclerose sistêmica, lesão/fibrose medular; mielofibrose; distrofia muscular de Duchenne (DMD) associada à fibrose muscu- loesquelética, restenose vascular; aterosclerose; arteriosclerose; Gra- nulomatose de Wegener; doença de Peyronie, ou linfocítica crônica. Mais particularmente, o termo 'doenças fibróticas' refere-se à fibrose idiopática pulmonar (FIP), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esclerose sistêmica, fibrose renal, e fibrose cutânea.
[00156] Como usado aqui, o termo 'rejeição ao transplante' refere- se à rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxertos de células, te- cido ou órgão sólido de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células- tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido da córnea, tecido neuro- nal, coração, pulmão, coração-pulmão combinado, rim, fígado, intesti- no, pâncreas, traqueia ou esôfago, doenças do enxerto contra o hos- pedeiro.
[00157] Como usado aqui, o termo 'doenças que envolvem o com- prometimento do turnover da cartilagem' inclui condições tais como osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, oste-
ocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas en- dêmicas de artrite como osteoartrite deformans endemica; doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromial- gia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilo- sante.
[00158] Como usado aqui, o termo 'malformação de cartilagem congênita(s)' inclui condições tais como condrólise hereditária, condro- displasias e pseudocondrodisplasias, em particular, porém sem limita- ção, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária e distúrbios relacio- nados.
[00159] Como usado aqui, o termo 'doenças que envolvem o com- prometimento do turnover ósseo' inclui condições tais como osteopo- rose (incluindo osteoporose pós-menopausa, osteoporose masculina, osteoporose induzida por glicocorticosteroide e osteoporose juvenila), osteoporose causada por distúrbios neoplásicos da medula óssea, os- teopenia, deficiência hormonal (deficiência de vitamina D, hipogona- dismo masculino e feminino), excesso hormonal (hiperprolactinemia, excesso de glicocorticóide, hipertireoidismo hiperparatireoidismo), do- ença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imper- feita, hipofosfatasia.
[00160] Como usado aqui, o termo 'doença(s) associada(s) com hipersecreção de IL-6' inclui condições tais como doença de Castle- man, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulo- nefrite proliferativa mesangial.
[00161] Como usado aqui, o termo 'doença(s) associada(s) com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 inclui condições tais como lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, derma- tomiosite, síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou do- ença de Crohn.
[00162] Como usado aqui, o termo 'doença respiratório' refere-se às doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respiração, como nariz, garganta, laringe, trompas de Eustáquio, traqueia, brôn- quios, pulmões, músculos relacionados (por exemplo, diaframas e in- tercostais), e nervos. Em particular, exemplos de doenças respiratórias incluem asma, síndrome do desconforto respiratório do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma grave agu- da, asma crónica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgeno , asma sensível à aspirina, asma induzida por exercício, hi- perventilação isocápnica, asma de início na infância, asma de início na vida adulta, asma com tosse variante, asma ocupacional, asma resis- tente a esteroides, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crôni- ca ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação das vias aéreas, fibrose cística, e hipoxia
[00163] Como usado aqui, o termo 'doença(s) endócrina(s) e/ou metabólica(s)' refere-se ao grupo de condições que envolvem a super ou subprodução de certos hormônios, enquanto distúrbios metabólicos afetam a capacidade do corpo de processar certos nutrientes e vitami- nas. Distúrbios endócrinos, hipotireoidismo, hiperplasia adrenal con- gênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas supra-renais (incluindo síndrome de Cushing e doença de Addison), disfunção ovariana (incluindo síndrome do ovário policístico), entre outros. Alguns exemplos de distúrbios metabólicos incluem fibro- se cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raqui- tismo. Um exemplo particular de distúrbios metabólicos é obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00164] Como usado aqui, o termo 'doença cardiovascular' refere- se às doenças que afetam o coração ou vasos sanguíneos ou ambos. Em particular, doença cardiovascular inclui arritmia (atrial ou ventricu-
lar ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão por reperfusão após is- quemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque en- dotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvu- lar, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; choque; vasocons- trição (incluindo as associadas à enxaqueca); anormalidade vascular, inflamação, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, doença cardiovascular refere-se à aterosclerose.
[00165] Como usado aqui, o termo 'doença(s) dermatológica(s)' re- fere-se a um distúrbio de pele. Em particular, distúrbios dermatológicos incluem distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele, tais como dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, urticária, rosácea, esclerodermia, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, sín- drome de Sjögren-Larsson, ou urticária.
[00166] Como usado aqui, o termo 'doença associada à angiogêne- se anormal' refere-se às doenças causadas pela desregulação dos processos que mediam a angiogênese. Em particular, doença associ- ada à angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, crescimento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração ma- cular na forma úmida, neovascularização coroide, neovascularização da retina e retinopatia diabética.
[00167] 'Composto(s) da invenção, e expressões equivalentes, des- tinam-se a abranger compostos da(s) Fórmula(s) como descrito aqui, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solva- tos, por exemplo, os hidratos, e os solvatos dos sais farmaceuticamen- te aceitáveis onde o contexto o permita. Da mesma forma, a referência aos intermediários, sejam eles próprios ou não reivindicados, destina- se a abranger os seus sais, e solvatos, onde o contexto assim o permi- ta.
[00168] Quando faixas são referidas aqui, por exemplo, porém sem limitação, C1-8 alquila, a citação de uma faixa deve ser considerada uma representação de cada membro da referida faixa.
[00169] Outros derivados dos compostos desta invenção têm ativi- dade tanto em suas formas de ácidos quanto derivado de ácido, porém na forma sensível ao ácido oferece frequentemente vantagens de so- lubilidade, compatibilidade de tecidos, ou libertação retardada no or- ganismo dos mamíferos (Bundgaard 1985). Profármacos incluem deri- vados ácidos bem conhecidos pelos praticantes da técnica, como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas por reação do composto ácido de origem com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos com- postos desta invenção são profármacos particularmente úteis. Em al- guns casos é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Em particular, tais profármacos são a C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C6-10 arila opcionalmente substituída, e (C6-10 aril)-(C1-4 alquil) ésteres dos com- postos da invenção.
[00170] A presente invenção inclui todas as formas isotópicas dos compostos da invenção fornecidos aqui, seja em uma forma (i) em que todos os átomos de um determinado número atômico têm um número de massa (ou mistura de números de massa) que predomina na natu- reza (referida aqui como a 'forma isotópica natural') ou (ii) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém um número de massa diferente do número de massa de átomos que predomina na natureza (referida aqui como uma 'forma isotópica variante não natural'). É entendido que um átomo pode existir naturalmente como uma mistura de números de massa. O termo 'for- ma isotópica variante não natural' também inclui modalidades em que a proporção de um átomo de um determinado número atômico tendo um número de massa encontrado menos comumente na natureza (re- ferido aqui como um 'isótopo incomum') foi aumentado com relação àquele que é de ocorrência natural, por exemplo, para o nível de >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ou > 99% pelo número dos átomos daquele número atômico (a última modalidade referida como uma 'forma variante isotopicamente enriquecida'). O termo 'forma isotópica variante não natural' também inclui modalidades em que a proporção de um isótopo incomum foi reduzida com relação àquele que é de ocorrênia natural. Formas isotópicas podem incluir formas radioativas (isto é, elas incorporam os radioisótopos) e formas não radioativas. Formas radioativas tipicamente serão formas variantes isotopicamente enriquecidas.
[00171] Uma forma isotópica variante não natural de um composto pode, desse modo, conter um ou mais isótopos artificiais ou incomuns tais como deutério (2H ou D), carbono-11 (11C), carbono-13 (13C), car- bono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-15 (15O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), fósforo-32 (32P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), flúor-18 (18F) iodo-123 (123I), iodo- 125 (125I) em um ou mais átomos ou pode conter uma proporção au- mentada dos referidos isótopos como comparado com a proproção que predomina na natureza em um ou mais átomos.
[00172] Formas isotópicas variantes não naturais que compreende radioisótopos podem, por exemplo, ser usadas para estudos de distri- buição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos, trício, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção. Formas isotópicas variantes não naturais que incorporam o deutério, isto é, 2H ou D podem fornecer certas vanta- gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos, e por- tanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Além disso, formas isotópicas variantes não naturais podem ser preparadas, as 11 quais incorporam os isótopos de emissão de pósitron, tais como C, 18 15 13 F, 0e N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupância de receptor de substrato.
[00173] Deve-se também entender que compostos que têm a mes- ma fórmula molecular, porém diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço e são chamados 'isômeros'. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são chamados 'estereoisômeros'.
[00174] Estereoisômeros que não são imagens refletidas um dos outros são chamados 'diastereomers' e aqueles que são imagens re- fletidas não sobreponíveis uns dos outros são chamados 'enantiôme- ros'. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto qui- ral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contêm proporções iguais do enantiômero é chamada uma 'mistura racêmica'.
[00175] 'Tautômeros' referem-se aos compostos que são formas alternáveis de uma estrutura de composto particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Desse modo, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de π elé- trons e um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos por trata- mento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as forma aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são igualmente formadas pelo tratamento com ácido ou base.
[00176] As formas tautoméricas podem ser relevantes para a ob- tenção da reatividade química ideal e atividade biológica de um com- posto de interesse.
[00177] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos co- mo estereoisômeros (R)- ou (S)- individuais ou como misturas dos mesmos.
[00178] A menos que indicado de outro modo, a descrição ou no- meação de um composto particular na especificação e reivindicações destina-se a incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro modo, dos mesmos. Os métodos para a deter- minação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[00179] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
A INVENÇÃO
[00180] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos, e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças infla- matórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα,
interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças en- dócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças derma- tológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal. Em particular, os compostos da invenção podem ser inibidores de SIK, e mais particularmente, inibidores de SIK1, SIK2 e/ou SIK3.
[00181] A presente invenção também fornece métodos para a pro- dução destes compostos, composições farmacêuticas que compreen- dem estes compostos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimu- nes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o com- prometimento do turnover ósseo, doenças associadas com hiperse- creção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respirató- rias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal administrando os compostos da invenção.
[00182] Consequentemente, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos tendo a Fórmula I: 2
R
N Y1 Y2 1 Y3
R X 3b
R 3a
R Z O I
[00183] em que,
[00184] X é N ou CR4;
[00185] um de Y1, Y2 e Y3 é N e os outros dois são C;
[00186] Zé
[00187] - -NR5aR5b,
[00188] - -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5 a 6 membros fundida que compreende uma ligação dupla e que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, ou
[00189] - Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que tam- bém compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados;
[00190] R1 é H, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi;
[00191] R2 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados;
[00192] R3a e R3b são independentemente selecionados de
[00193] - halo,
[00194] - C1-4 alquila,
[00195] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- los, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados,
[00196] - -NR8aR8b, e
[00197] - -OH;
[00198] R4 é H ou C1-4 alquila;
[00199] R5a é H ou C1-4 alquila;
[00200] R5b é selecionado de
[00201] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R9 independentemente selecionados,
[00202] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados,
[00203] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxos, e
[00204] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00205] R5c é selecionado de C3-7 cicloalquila, e C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados;
[00206] cada R6 é independentemente selecionado de
[00207] - oxo,
[00208] - halo,
[00209] - -CN,
[00210] - -OH,
[00211] - -NR11aR11b,
[00212] - fenila,
[00213] - C3-7 cicloalquila,
[00214] - C2-4 alquinila,
[00215] - -C(=O)-C1-4 alcóxi,
[00216] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- lo ou fenila,
[00217] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi, e
[00218] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele-
cionados de N, O, e S;
[00219] cada R7 é selecionado de
[00220] - halo,
[00221] - -CN,
[00222] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados
[00223] o halo,
[00224] o -CN,
[00225] o -OH,
[00226] o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados,
[00227] o -NR11cR11d,
[00228] o -C(=O)R12, ou
[00229] o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S,
[00230] - C1-4 alcóxi,
[00231] - C3-7 cicloalquila,
[00232] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN,
[00233] - -NR13aR13b, e
[00234] - -C(=O)NR13cR13d;
[00235] cada R8a e R8b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída com one -OH ou C1-4 alcóxi;
[00236] cada R9 é independentemente selecionado de
[00237] - halo,
[00238] - -CN,
[00239] - -NR11eR11f,
[00240] - -OH,
[00241] - C1-4 alcóxi,
[00242] - -S(=O)2-C1-4 alquila,
[00243] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, e
[00244] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00245] cada R10 é independentemente selecionado de
[00246] - halo,
[00247] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi,
[00248] - -OH,
[00249] - C1-4 alcóxi, e
[00250] - -NR11gR11h;
[00251] cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, e R11h é indepen- dentemente selecionado de H e C1-4 alquila;
[00252] cada R12 é
[00253] - -NR14aR14b, em que cada R14a e R14b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila,
[00254] - -OH,
[00255] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais in- dependentemente selecionados C3-7 cicloalquila, halo, -NR15aR15b, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S,
[00256] - -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S), ou
[00257] - -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica);
[00258] cada R13a, R13b, R13c, e R13d é independentemente selecio- nado de H e C1-4 alquila;
[00259] cada R15a e R15b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila.
[00260] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que X é CR4 e R4 é H.
[00261] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que X é CR4 e R4 é C1-4 alquila. Em uma modali- dade particular, R4 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modali- dade mais particular, R4 é -CH3.
[00262] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, ou IIf: 2 2 2
R R R
N N N N 1 1 N 1
R R R N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIa IIb IIc 2 2 2
R R R
N N N N 1 1 N 1
R N R N R N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IId IIe IIf em que R1, R2, R3a, R3b, e Z são como descritos acima.
[00263] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é H.
[00264] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é halo. Em uma mo- dalidade particular, R1 é F, Cl, ou Br.
[00265] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R1 é -CH3.
[00266] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R1 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R1 é -O-CH3.
[00267] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é C1-4 alcóxi substitu- ído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R1 é -O-CH2CH3 ou -O-CH(CH3)2, substitu- ído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em outra modalidade particular, R1 é C1-4 alcóxi substituído com -O-CH3 ou -O-CH2CH3, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-O-CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R1 é -O-CH2CH2-O-CH3, benzylóxi, -O- CH(CN)CH3, -O-CH2-C(=O)OH, -O-CH(CH3)-C(=O)OH, -O-CH2-C(=O)- O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2CH3.
[00268] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIf, em que R1 é C1-4 alcóxi substitu- ído com C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R1 é -O-CH2CH3 ou -O-CH(CH3)2, substituído com C1-4 alcóxi. Em outra modalidade par- ticular, R1 é C1-4 alcóxi substituído com -O-CH3 ou -O-CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R1 é -O-CH2CH2-O-CH3.
[00269] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, ou IIIf: 2 2 2
R R R N N N N
N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIIa IIIb IIIc 2 2 2
R R R N N N N N
N N N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIId IIIe IIIf em que R2, R3a, R3b, e Z são como descritos acima.
[00270] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, em que Z é -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são liga- dos formam uma heterocicloalquenila de 5 a 6 membros fundida que compreende uma ligação dupla e que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, e R5c é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, Z é -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma 3,4‐di- hidro‐2H‐1,3‐oxazina fundida, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, ou 3,4-di-hidro-2H-1,3-tiazina. Em uma mo- dalidade mais particular, Z é -NR5c-, em que o átomo de N e R3b jun- tamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma 3,4‐di-hidro‐2H‐1,3‐oxazina, 3-pirrolina, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida.
[00271] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula IVa, IVb, IVc, ou IVd: 2 2 2 2
R N R R N R N N N N N N
O 3a 3a R 3a R 3a
R N R N N 5c N 5c O 5c R O 5c R
R O R O IVa IVb IVc IVd em que R2, R3a, e R5c são como descritos acima.
[00272] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R5c é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R5c é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclo- pentila. Em uma modalidade mais particular, R5c é ciclopropila.
[00273] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R5c é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R5c é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, ou -C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R5c é - CH2CH3.
[00274] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R5c é C1-6 alquila subs- tituída com um ou mais independentemente selecionados halo. Em uma modalidade particular, R5c é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais independentemente selecionados halo. Em outra modalidade particular, R5c é C1-6 alquila substituída com um, dois, ou três halos in- dependentemente selecionados. Ainda em outra modalidade particu- lar, R5c é C1-6 alquila substituída com um ou mais F ou Cl independen- temente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R5c é - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois, ou três halos independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R5c é C1-6 alquila substituída com um, dois, ou três F ou Cl independentemente selecio- nados. Ainda em outra modalidade mais particular, R5c é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais independentemente selecionados F ou Cl. Em uma outra modalidade mais particular, R5c é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois, ou três F ou Cl independentemente selecionados. Em outra modalidade ainda mais particular, R5c é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais F. Ainda em outra modalidade ainda mais particular, R5c é C1-6 alquila substituída com um, dois ou três F independentemen- te selecionados. Em uma modalidade mais particular, R5c é -CH2CH3 substituído com um, dois ou três F.
[00275] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma moda- lidade particular, R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazoli- la, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazi- nila. Em uma modalidade mais particular, R2 é pirazolila.
[00276] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecio- nados. Em uma modalidade particular, R2 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substitu-
ída com um, dois ou três grupos R7 independentemente selecionado. Em outra modalidade particular, R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, piri- midinila, ou pirazinila, cada um dos quais é substituído com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados. Em uma modalida- de mais particular, R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pi- razinila, cada uma das quais é substituída com um grupo R7. Em uma modalidade mais particular, R2 é pirazolila substituída com um grupo R7.
[00277] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecio- nados e R7 é halo ou -CN. Em uma modalidade particular, R7 é F, Cl, Br ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R7 é F ou -CN.
[00278] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecio- nados e R7 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R7 é -O-CH3, - O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R7 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3.
[00279] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecio-
nados, R7 é -NR13aR13b e cada R13a e R13b é como anteriormente des- crito. Em uma modalidade particular, R13a e R13b são ambos H. Em ou- tra modalidade particular, um de R13a e R13b é H, e o outro é C1-4 alqui- la. Ainda em outra modalidade particular, R13a e R13b são ambos C1-4 alquila. Em uma outra modalidade mais particular, cada R13a e R13b é H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 independentemente selecionado. Em uma modalidade mais particular, um de R13a e R13b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R7 é -NH2 ou -N(CH3)2.
[00280] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVd, em que R2 é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecio- nados, R7 é -C(=O)NR13cR13d, e cada R13c e R13d é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R13c e R13d são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R13c e R13d é H, e o outro é C1-4 al- quila. Ainda em outra modalidade particular, R13c e R13d são ambos C1- 4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R13c e R13d é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais par- ticular, cada R13c e R13d é H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 indepen- dentemente selecionado. Em outra modalidade mais particular, R13c e R13d são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00281] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula Va, Vb, Vc, Vd, Ve, ou Vf:
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N
N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z O O O
Va Vb Vc
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N
N N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O Vd Ve Vf em que R3a, R3b, R7 e Z são como descritos acima.
[00282] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, - CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, ou -CH2CH2CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3 ou -CH2CH3. Em uma mo- dalidade mais particular, R7 é -CH3.
[00283] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3 ou -CH2CH3. Em uma mo- dalidade mais particular, R7 é -CH3.
[00284] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais halos, -CN, -OH independentemente seleciona- dos, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos inde- pendentemente selecionados, -NR11cR11d, -C(=O)R12, ou heterocicloal- quila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)CH2CH3, ou -CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -CN, -OH independentemente sele- cionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d, -C(=O)R12 independentemente selecionados, ou heteroci- cloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S.
Em outra modalidade particular, R7 é C1-6 alquila substituída com um, dois ou três halos, -CN, -OH independentemente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d, - C(=O)R12 independentemente selecionados, ou heterocicloalquila mo- nocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S.
Ainda em outra modalidade particular, R7 é C1-6 alquila substituída com um ou mais F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O- CH2CHF2, -NR11cR11d, -C(=O)R12, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila independentemente selecionados.
Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, - CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, ou -CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halos, -CN, -OH inde- pendentemente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d, -C(=O)R12 independentemente se- lecionados, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S.
Em outra modalidade mais particular, R7 é C1-6 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O- CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, ou -C(=O)R12 independentemente selecionados.
Ainda em outra modali- dade mais particular, R7 é C1-6 alquila substituída com uma azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-
hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma outra modalidade mais particular, R7 é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ou - CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O- CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, ou -C(=O)R12 independentemente sele- cionados. Em outra modalidade ainda mais particular, R7 é -CH3 ou - CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma azetidinila, oxeta- nila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ou -CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, -CN, -OH, -O-CH3, ou -C(=O)R12 independentemente selecionados. Em uma outra moda- lidade mais particular, R7 é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma tetra-hidrofuranila ou morfolinila.
[00285] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais halos, -CN, -OH independentemente seleciona- dos, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos inde- pendentemente selecionados, -NR11cR11d, -C(=O)R12, ou heterocicloal- quila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, - CN, -OH independentemente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d independentemente se- lecionados, -C(=O)R12, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independen- temente selecionados de N, O, e S. Em outra modalidade particular, R7 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três halos, -CN, -OH inde- pendentemente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d, -C(=O)R12 independentemente se- lecionados, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S.
Ainda em outra modalidade particular, R7 é C1-4 alquila substituída com um ou mais independentemente selecionados F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, - O-CH2CHF2, -NR11cR11d, -C(=O)R12, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
Em uma modalida- de mais particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halos, -CN, -OH independen- temente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -NR11cR11d, -C(=O)R12 independentemente seleciona- dos, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compre- ende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S.
Em outra modalidade mais particular, R7 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, ou - C(=O)R12 independentemente selecionados.
Ainda em outra modali- dade mais particular, R7 é C1-4 alquila substituída com uma azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
Em uma outra modalidade mais particular, R7 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O- CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, ou -C(=O)R12 independente- mente selecionados.
Em outra modalidade ainda mais particular, R7 é - CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma azetidini-
la, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, -CN, -OH, -O-CH3, ou -C(=O)R12 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R7 é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma tetra-hidrofuranila ou morfolinila.
[00286] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais -NR11cR11d independentemente selecionados, e R11c e R11d são ambos H. Em outra modalidade, um de R11c e R11d é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade, R11c e R11d são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, um de R11c e R11d é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11c e R11d são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00287] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais -NR11cR11d independentemente selecionados, e R11c e R11d são ambos H. Em outra modalidade, um de R11c e R11d é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade, R11c e R11d são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, um de R11c e R11d é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11c e R11d são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00288] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais -C(=O)R12, R12 é -NR14aR14b independentemente selecionados, e cada R14a e R14b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R14a e R14b são ambos H. Em outra moda- lidade particular, um de R14a e R14b é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R14a e R14b são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R14a e R14b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R14a e R14b são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00289] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12, R12 é -NR14aR14b independentemente selecionados, e cada R14a e R14b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R14a e R14b são ambos H. Em outra moda- lidade particular, um de R14a e R14b é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R14a e R14b são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R14a e R14b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R14a e R14b são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00290] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12 independentemente selecionados, e R12 é -OH.
[00291] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12 independentemente selecionados, e R12 é -OH.
[00292] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais independentemente selecionados -C(=O)R12, e R12 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R12 é -O-CH3, -O- CH2CH3, -O-CH(CH3)2, ou -O-C(CH3)3.
[00293] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12 independentemente selecionados, e
R12 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R12 é -O-CH3, -O- CH2CH3, -O-CH(CH3)2, ou -O-C(CH3)3.
[00294] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais independentemente selecionados -C(=O)R12, e R12 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais C3-7 cicloalquila, halo, - NR15aR15b independentemente selecionados, ou heterocicloalquila mo- nocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma moda- lidade particular, R12 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais C3-7 cicloalquila, halo, - NR15aR15b independentemente selecionados, ou heterocicloalquila mo- nocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em outra moda- lidade particular, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três C3-7 cicloalquila, halo, -NR15aR15b independentemente selecionados, ou he- terocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Ainda em outra modalidade particular, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais independentemente selecionados ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, F, Cl, -NR15aR15b, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalida- de mais particular, R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três C3-7 cicloalquila, halo, -NR15aR15b, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em outra modalidade mais particular, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, F, - NR15aR15b, ou tetra-hidrofuranil. Em uma modalidade mais particular,
R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F. Em uma outra modalidade mais particular, R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -NR15aR15b, ou tetra-hidrofuranila.
[00295] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais independentemente selecionados -C(=O)R12, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais -NR15aR15b independen- temente selecionados, e cada R15a e R15b é como anteriormente des- crito. Em uma modalidade particular, R15a e R15b são ambos H. Em ou- tra modalidade particular, um de R15a e R15b é H, e o outro é C1-4 alqui- la. Ainda em outra modalidade particular, both R15a e R15b são C1-4 al- quila. Em uma modalidade mais particular, um de R15a e R15b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais par- ticular, both R15a e R15b são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, tanto R15a quanto R15b são -CH2CH3.
[00296] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-4 alquila substi- tuída com um ou mais independentemente selecionados -C(=O)R12, e R12 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais C3-7 cicloalquila ou halo independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R12 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substitu- ído com um ou mais C3-7 cicloalquila ou halos independentemente se- lecionados. Em outra modalidade particular, R12 é C1-4 alcóxi substituí- do com um, dois ou três independentemente selecionados C3-7 cicloal- quila ou halo. Ainda em outra modalidade particular, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais independentemente selecionados ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, F, ou Cl. Em uma modalidade mais particular, R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituí- do com um, dois ou três C3-7 cicloalquila ou halos. Em outra modalida-
de mais particular, R12 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila ou F. Em uma modalidade mais particular, R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituí- do com um, dois ou três F. Em uma outra modalidade mais particular, R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.
[00297] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12 independentemente selecionados, e R12 é -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S). Em uma modalidade particular, R12 é -O- azetidinila, -O-oxetanila, -O-pirrolidinila, -O-tetra-hidrofuranila, -O- piperidinila, -O-tetra-hidropiranila, -O-tetra-hidrotiopiranila, -O- morfolinila, -O-tiomorfolinila, -O-dioxanila, ou -O-piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R12 é -O-tetra-hidrofuranila.
[00298] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais-C(=O)R12 independentemente selecionados, e R12 é -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica). Em uma modalidade particular, R12 é -O-ciclopropila, -O-ciclobutila, ou -O-ciclopentila. Em uma moda- lidade mais particular, R12 é -O-ciclopropila.
[00299] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R7 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ou ciclo-hexila. Em uma modalidade mais particular, R7 é ciclopropi- la.
[00300] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três hete-
roátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R7 é azetidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperi- dinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ou piperazinila.
[00301] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vf, em que R7 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três hete- roátomos independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com - CN. Em uma modalidade particular, R7 é azetidinila, oxetanila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, ca- da uma das quais é substituída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN. Em outra modalidade particular, R7 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O- CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CN, - CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN, ou -CH(CH3)CH2-CN. Em uma moda- lidade mais particular, R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O- CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CN, - CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN, ou -CH(CH3)CH2-CN. Em uma outra modalidade mais particular, R7 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)-O-CH3, - C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -
CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CN, -CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN, ou - CH(CH3)CH2-CN. Em outra modalidade ainda mais particular, R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)-O- C(CH3)3, -CH3, -CH2-CN, ou -CH2CH2-CN. Em uma modalidade mais particular, R7 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila, ca- da uma das quais é substituída com -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2- CN, ou -CH2CH2-CN.
[00302] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-Vf, em que R3b é halo ou - OH. Em uma modalidade particular, R3b é F, Cl, ou -OH.
[00303] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-f, em que R3b é C1-4 alqui- la. Em uma modalidade particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -CH3, ou -CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R3b é -CH3.
[00304] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-f, em que R3b é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CH3.
[00305] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-f, em que R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independente- mente selecionados. Em uma modalidade particular, R3b é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados.
Ainda em outra modalidade particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 independentemente sele- cionados, ou -O-CH(CH3)2. Em mais uma modalidade particular, R3b é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F ou Cl. Ainda em outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com uma -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, -OH, ou -O-CH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade ainda mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F. Em outra modalidade ainda mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O- CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma -OH ou -O-CH3. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CHF2.
[00306] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-f, em que R3b é -NR8aR8b, e cada R8a e R8b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R8a e R8b são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcionalmente substituída com uma -OH ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R8a e R8b são ambos C1-4 alquila opcionalmente substituída com uma -OH ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma -OH, -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é - NH-CH3, -NH-CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00307] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIa, VIb, VIc, VId, VIe, ou VIf:
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIa VIb VIc
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VId VIe VIf em que R3a, R7 e Z são como descritos acima.
[00308] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas VIa-f, em que R7 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R7 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R7 é -CH3 ou -CH2CH3. Em uma mo- dalidade mais particular, R7 é -CH3.
[00309] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe, ou VIIf:
N N N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIIa VIIb VIIc
N N N N N N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIId VIIe VIIf em que R3a e Z são como descritos acima.
[00310] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-VIIf, em que R3a é halo ou -OH. Em uma modalidade particular, R3a é F, Cl, ou -OH.
[00311] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-VIIf, em que R3a é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH3, ou -CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH3.
[00312] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-VIIf, em que R3a é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R3a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CH3.
[00313] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-VIIf, em que R3a é C1-4 alcóxi substi- tuído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3a é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais, -OH ou C1-4 alcóxi halos independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Ainda em outra modalidade particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 indepen-
dentemente selecionados. Em mais uma modalidade particular, R3a é - O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F ou Cl. Ainda em outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com uma -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, -OH, ou -O-CH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade ainda mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F. Em outra modalidade ainda mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O- CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma -OH ou -O-CH3. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CHF2.
[00314] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-VIIf, em que R3a é -NR8aR8b, e cada R8a e R8b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particu- lar, R8a e R8b são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcionalmente substituída com uma - OH ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R8a e R8b são ambos C1-4 alquila opcionalmente substituída com uma -OH ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais par- ticular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -NH-CH3, - NH-CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00315] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIIIa, VIIIb, VIIIc, ou VIIId:
VIIIa VIIIb VIIIc VIIId em que Z é como descritos acima.
[00316] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, e R5a e R5b são como anteriormente descrito. Em uma moda- lidade particular, R5a é H. Em outra modalidade particular, R5a é C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R5a é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5a é -CH3.
[00317] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou - CH(CH3)CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -CH2CH(CH3)2. Em uma modali- dade mais particular, R5b é -CH2CH3.
[00318] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais R9 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais R9 independente- mente selecionados. Em outra modalidade particular, R5b é C1-6 alquila substituída com um, dois ou três R9 independentemente selecionados.
Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais R9 independentemente sele- cionados. Em outra modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três R9 independentemente selecionados. Ainda em outra modali- dade mais particular, R5b é C1-6 alquila substituída com um R9. Em uma modalidade ainda mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três R9 independentemente selecionados. Em outra modalidade ainda mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma R9. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma R9.
[00319] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais R9 independentemente selecionados, e R9 é halo, -CN, -OH, C1-4 alcóxi, ou -S(=O)2-C1-4 alquila. Em uma modalidade par- ticular, cada R9 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O- CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, ou -S(=O)2- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, cada R9 é independen- temente F, -CN, -OH, -O-CH3, ou -S(=O)2-CH3.
[00320] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais R9 independentemente selecionados, e R9 é -
NR11eR11f, e cada R11e e R11f é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11e e R11f são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R11e e R11f é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em ou- tra modalidade particular, R11e e R11f são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R11e e R11f é H, e o outro é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11e e R11f são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais par- ticular, R11e e R11f são -CH3.
[00321] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais R9 independentemente selecionados, e R9 é hete- rocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R9 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalida- de mais particular, R9 é dioxanila.
[00322] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais R9 independentemente selecionados, e R9 é hete- roarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazi- nila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais particular, R9 é imi- dazolila, pirazolila, ou piridinila. Em uma modalidade mais particular, R9 é piridinila.
[00323] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substitu- ída com um ou mais R9 independentemente selecionados, e R9 é hete- roarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independente- mente selecionadas.
Em uma modalidade particular, R9 é pirrolila, fu- ranila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazoli- la, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazi- nila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionadas.
Em outra modalidade particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma C1-4 alquila.
Ainda em outra modalidade particular, R9 é heteroarila monocí- clica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 indepen- dentemente selecionados.
Em uma modalidade mais particular, R9 é imidazolila ou pirazolila, cada uma das quais é substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila.
Em outra modali- dade mais particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, fura- zanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazoli- la, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila.
Ainda em ou- tra modalidade mais particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imi- dazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isoti- azolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -
CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substitu- ída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em uma outra mo- dalidade mais particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais -CH3. Em uma modalidade ainda mais particular, R9 é imi- dazolila ou pirazolila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila. Em outra modalidade ainda mais particular, R9 é pirrolila, fura- nila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em outra modalidade ainda mais particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compre- ende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3. Em uma modalidade mais particular, R9 é imidazolila ou pirazolila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3.
[00324] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, ou ciclo-hexila. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila.
[00325] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais in- dependentemente selecionados R10. Em outra modalidade particular, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um, dois ou três R10 indepen- dentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três R10 independentemente sele- cionados. Em outra modalidade mais particular, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com uma R10. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com uma R10.
[00326] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados, e R10 é halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R10 é F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é F, -OH, ou -O-CH3.
[00327] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados, e R10 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R10 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é -CH3.
[00328] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados, e R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcó-
xi independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R10 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcóxi independentemente seleci- onados. Em outra modalidade particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três halos, -OH, ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Ainda em outra modalidade particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é -CH3 substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade mais particular, R10 é C1-4 alquila substitu- ída com uma halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade mais particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F ou -OH independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R10 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halos, -OH, ou C1-4 alcóxi indepen- dentemente selecionados. Ainda em uma outra modalidade mais parti- cular, R10 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O- CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R10 é -CH2F, -CHF2, -CF3, ou - CH2-OH.
[00329] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados, e R10 é -NR11gR11h, e cada R11g e R11h é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11g e R11h são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R11g e R11h é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R11g e R11h são ambos C1-4 al- quila. Em uma modalidade mais particular, um de R11g e R11h é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais par-
ticular, R11g e R11h são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modali- dade mais particular, R11g e R11h são -CH3.
[00330] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três hete- roátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila. Em uma modalidade mais particular, R5b é oxetanila, tietanila, ou tetra-hidrotiopiranila. Em uma modalidade mais particular, R5b é oxetanila.
[00331] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três hete- roátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja hetero- cicloalquila é substituída com um ou mais oxos. Em uma modalidade particular, R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou te- tra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é substituída com um ou mais oxo. Em outra modalidade particular, R5b é heterocicloalquila monocí- clica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heterociclo- alquila é substituída com um oxo. Em uma modalidade mais particular, R5b é tietanila ou tetra-hidrotiofenila, cada um dos quais é substituído com um ou mais oxos. Em outra modalidade mais particular, R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é substituída com um oxo. Em uma modalidade mais particular, R5b é tietanila ou tetra-hidrotiofenila, cada um dos quais é substituído com dois oxos.
[00332] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma moda- lidade particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazoli- la, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazi- nila. Em uma modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, isoxazolila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais particular, R5b é isoxazolila.
[00333] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente seleci- onadas. Em uma modalidade particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionadas. Em outra modalidade particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R5b é heteroarila mono- cíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 indepen- dentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila.
Em outra modalidade mais particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3. Ainda em outra modalidade mais particular, R5b é imi- dazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazoli- la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila.
Em uma outra modalidade mais particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituí- da com uma C1-4 alquila.
Em outra modalidade ainda mais particular, R5b é R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em outra modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3. Em uma outra modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em uma outra modalidade ainda mais particular, R5b é heteroarila monocí- clica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3. Em uma modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3.
[00334] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é - NR5aR5b, R5a é H, e R5b é -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, ou ciclo- propila.
[00335] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, Z é azetidinila, pir- rolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 2- azaespiro[3.3]heptanila, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila. Em uma modalidade mais particular, Z é aze- tidinila, pirrolidinila, piperidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, ou 2- tia-6-azaespiro[3.3]heptanila.
[00336] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Z é aze- tidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma mo- dalidade mais particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 2- tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados.
[00337] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é oxo, halo, -CN, -OH, fenila, C3-7 cicloalquila, C2-4 alquinila, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, -C≡CH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, ou -C(=O)-O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é oxo, F, -CN, -OH, fenila, ciclopropila, -C≡CH, ou -C(=O)-O-CH3.
[00338] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é -NR11aR11b, e cada R11a e R11b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11a e R11b são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R11a e R11b é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R11a e R11b são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R11a e R11b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11a e R11b são -CH3.
[00339] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 inde-
pendentemente selecionados, e R6 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modali- dade mais particular, R6 é -O-CH3.
[00340] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais halo ou fenil. Em uma modalidade particular, R6 é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halo sou fenilas. Em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos ou fenilas. Ainda em outra mo- dalidade particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl ou fenilas. Em uma modalidade mais particular, R6 é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais F, Cl, ou fenilas. Em outra modalidade mais particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F, Cl, ou fenilas. Ainda em ou- tra modalidade mais particular, R6 é -O-CH3 substituído com um, dois ou três halo ou fenilas. Em uma modalidade mais particular, R6 é -O- CH3 substituído com um, dois ou três F. Em uma outra modalidade mais particular, R6 é -O-CH3 substituído com uma fenila.
[00341] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituídos com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R6 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é -CH3 ou -CH2CH3.
[00342] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituídos com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 substituído com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alquila substi- tuída com um, dois ou três halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é -CH3 substituído com um, dois ou três halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade mais particular, R6 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou - O-CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R6 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma mo- dalidade mais particular, R6 é -CH3 substituído com um, dois ou três F, ou -OH.
[00343] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é Hetero- cicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende ze- ro, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de N, O, e S, substituídos com um, dois ou três grupos R6 inde- pendentemente selecionados, e R6 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos inde- pendentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade parti- cular, R6 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperi- dinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolini-
la, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R6 é tetra-hidropiranila ou morfolinila.
[00344] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIf, e Va-VIIId, em que Z é
F N F .
[00345] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é selecionado de: N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(3-piridil)benzimidazol-1-il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(6-morfolino-3-piridil)benzimidazol-1- il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]benzimidazol-1- il]benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2-hidroxietil)-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-metil- benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 4-[5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6-dimetóxi- benzamida, N-etil-4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2-fluoroetil)-2,6-dimetóxi- benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6- dimetóxi-benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida,
N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1- il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-tetra-hidropiran-4-ilpirazol-4-il)benzimidazol- 1-il]benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6-dimetóxi- benzamida, N-etil-4-[5-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-6- metóxi-benzamida, 4-[5-[1-(2-amino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6- dimetóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]- 2,6-dimetóxi-benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-propil- benzamida, N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclobutil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2-metoxietil)- N-metil-benzamida,
4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-isobutil-2,6-dimetóxi-N-metil- benzamida, 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- metil-benzamida, N-(cianometil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- metil-benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-morfolino-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metóxi-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(6-ciano-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(6-amino-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida,
N-terc-butil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(3,3,3- trifluoropropil)benzamida, N-ciclopentil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1H-pirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol- 1-il]benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-[(2R)-2- metilciclopropil]benzamida, N-(cianometil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-(5-isoxazol-4-ilbenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]- 6-metóxi-benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol- 4-il]benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4- il]benzimidazol-1-il]benzamida,
2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etil]benzamida, N-(2-cianoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(3-metoxipropil)-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1- metilpirazol-3-il)metil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2- piridilmetil)benzamida, N-(3-hidroxipropil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(1,1-dioxotietan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2- metilsulfoniletil)benzamida, N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzamida, N-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-isoxazol-3-il-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida,
2,6-dimetóxi-N-(2-metilpirazol-3-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-N-metil-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-terc-butil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-ciclobutil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(2-fluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilpirazol-3-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilimidazol-4-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilpirazol-4-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(oxetan-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(1-cianoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida,
2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(2,2-difluorociclopentil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(oxetan-3- il)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-piridazin-4-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-isopropilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-ciclopropilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(1-metilazetidin-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-[1-(cianometil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]benzamida,
2,6-dimetóxi-4-[5-(1-propilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-pirimidin-5-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metóxi-4-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilisoxazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilisoxazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-isobutilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)pirazol-4-il]benzimidazol- 1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]benzamida, N-isobutil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-sec-butil- benzamida, N-isopropil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-il]benzamida,
2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-isopropóxi-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-metilpiridazin-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-(3,3-difluorociclobutil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-pirazin-2-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-isobutil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-(1,1-dioxotietan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida,
N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(2,3-dimetilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-[(1R,2R)-2-aminociclo-hexil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, (3,3-difluoroazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-(7-piridazin-4-ilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(6-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-N-etil- 6-metóxi-benzamida, 4-[4-[3-[3-(difluorometóxi)-4-(etilcarbamoil)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila,
2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-[1-(4-piperidil)pirazol-4- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-etil-6-metóxi-benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1H-imidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilpirazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(4-metilimidazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol- 4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1- metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol- 4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclobutil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metiltriazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(2-metoxiciclo-hexil)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, azetidin-1-il-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]fenil]metanona,
N-(2-aminoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 4-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclobutil]-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-isopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-[(1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol- 4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, (3,3-difluoroazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2-etil-7-fluoro-5-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]isoindolin-1- ona, 2-etil-7-metóxi-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]isoindolin-1-ona, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]benzamida,
2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3,3- dimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- fenilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,4- dimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2- metilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3- (hidroximetil)azetidin-1-il]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- hidroxiazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3- (dimetilamino)azetidin-1-il]metanona, (3-benzyloxyazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2- fenilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- morfolinoazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,2,4- trimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- metoxiazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-tetra- hidropiran-4-ilazetidin-1-il)metanona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila,
[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[2- (hidroximetil)azetidin-1-il]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,2-dioxo- 2λ6-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- fenilpirrolidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(4-fluoro-1- piperidil)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[4- (trifluorometóxi)-1-piperidil]metanona, N-terc-butil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]benzamida, 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]isoindolin-1-ona, 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]isoindolin-1-ona, 2-fluoro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-metóxi-6-(metilamino)-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-(2-hidroxietilamino)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-metóxi-6-metil-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-chloro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]- (3,3-dimetilazetidin-1-il)metanona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]pirrolidine-3-carbonitrila, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, (4,4-difluoro-1-piperidil)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]-[3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanona, 8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-hidróxi- 3-metil-azetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-etil-3- hidróxi-azetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3-hidróxi- 3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona, (3-ciclopropil-3-hidróxi-azetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-ethynyl- 3-hidróxi-azetidin-1-il)metanona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida,
2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]azetidina-3-carboxilato de metila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, Ácido 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acético, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de terc-butil etila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de isopropila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-hidróxi-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de ciclopropila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de 2-fluoroetila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de metila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de tetra-hidrofuran-3-ila,
2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de ciclobutilmetila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(6-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(2-metoxipirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-pirimidin-5-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de terc-butila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de metila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(5-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(2-aminopirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-piridazin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(5-etóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(2-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-morfolino-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
4-[7-(4-isopropilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, Ácido 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1- il]propanoico, Ácido 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1- il]butanoico, 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]butanoato de metila, 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]butanoato de etila, 4-[7-(4-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 3-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]piridina-4-carboxamida, 3-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila, 7-metóxi-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)isoindolin-1-ona, 2-ciclopropil-8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de etila, 4-[7-[1-[1-(2-cianoetil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[7-[1-[1-(cianometil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6- bis(trideuteriometóxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metóxi-3- piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-difluoro-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-metilimidazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(isopropilamino)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-metóxi-6-(2-metoxietóxi)-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(2-hidroxietóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metoxipiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[6-(trifluorometil)piridazin- 3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
4-[7-(6-cianopiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[6-(dimetilamino)piridazin-3- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 2-[4-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de etila, N-ciclopropil-4-[7-(6-ciclopropilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-morfolinopiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 7-[5-(5-fluoro-3-piridil)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 5-metóxi-7-[5-(5-metóxi-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 7-[5-(3-fluoro-2-piridil)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 7-[5-(2-isopropiltiazol-4-il)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 3-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]-2-metil-propanoato de etila, 2-[[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]metil]-3-metil-butanoato de etila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]-2-metil-propanoato de etila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]-3-metil-butanoato de etila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de tetra-hidrofuran-2-ilmetila, 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]-7-(1- metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxiacetato de etila,
Ácido 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoyl)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]- 7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxiacético, 4-[6-benzilóxi-7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[6-(1-cianoetóxi)-7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]-7-(1- metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxypropanoato de etila, Ácido 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]-7- (1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxipropanoico, Ácido 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]-2-metil- propanoico, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]-2-metil-propanoato de 2-(dietilamino)etila, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1H-pirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, e N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida.
Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é selecionado de: N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(3-piridil)benzimidazol-1-il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(6-morfolino-3-piridil)benzimidazol-1- il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]benzimidazol-1- il]benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2-hidroxietil)-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-metil-
benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 4-[5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6-dimetóxi- benzamida, N-etil-4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2-fluoroetil)-2,6-dimetóxi- benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6- dimetóxi-benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1- il]benzamida, N-etil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-tetra-hidropiran-4-ilpirazol-4-il)benzimidazol- 1-il]benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6-dimetóxi- benzamida, N-etil-4-[5-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-6- metóxi-benzamida, 4-[5-[1-(2-amino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-etil-2,6- dimetóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-
2,6-dimetóxi-benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-propil- benzamida, N-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclobutil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2-metoxietil)- N-metil-benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-isobutil-2,6-dimetóxi-N-metil- benzamida, 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- metil-benzamida, N-(cianometil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- metil-benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-morfolino-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(2-hidroxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metóxi-3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(6-ciano-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-
trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(6-amino-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-terc-butil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(3,3,3- trifluoropropil)benzamida, N-ciclopentil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1H-pirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol- 1-il]benzamida, 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-[(2R)-2- metilciclopropil]benzamida, N-(cianometil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi- benzamida, 4-(5-isoxazol-4-ilbenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-
trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]- 6-metóxi-benzamida, 4-[5-[1-(cianometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol- 4-il]benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4- il]benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etil]benzamida, N-(2-cianoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(3-metoxipropil)-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1- metilpirazol-3-il)metil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2- piridilmetil)benzamida, N-(3-hidroxipropil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(1,1-dioxotietan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2- metilsulfoniletil)benzamida, N-(1,1-dioxotiolan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-
il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoro-1,1-dimetil-etil)benzamida, N-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(5-metilpirazin-2-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-isoxazol-3-il-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(2-metilpirazol-3-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-N-metil-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-terc-butil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-ciclobutil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(2-fluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-[(1S)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilpirazol-3-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4-
il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilimidazol-4-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(1-metilpirazol-4-il)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(2-metoxietil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(oxetan-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-(1-cianoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(2,2-difluorociclopentil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(oxetan-3- il)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-piridazin-4-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-isopropilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-ciclopropilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-
trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(1-metilazetidin-3-il)pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-[1-[1-(cianometil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]benzimidazol-1-il]-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1H-pirazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-propilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-pirimidin-5-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metoxipirimidin-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metóxi-4-piridil)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilisoxazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilisoxazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1-isobutilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)pirazol-4-il]benzimidazol-
1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]benzamida, N-isobutil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-sec-butil- benzamida, N-isopropil-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)pirazolo[1,5- a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-isopropóxi-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(6-metilpiridazin-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-(cianometil)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-(3,3-difluorociclobutil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N-
(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(5-pirazin-2-ilbenzimidazol-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-isobutil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-(1,1-dioxotietan-3-il)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, N-(2,2-difluoroetil)-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilimidazol-2-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(2,3-dimetilimidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-[(1R,2R)-2-aminociclo-hexil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-
il)benzimidazol-1-il]benzamida, (3,3-difluoroazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-(7-piridazin-4-ilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(6-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-N-etil- 6-metóxi-benzamida, 4-[4-[3-[3-(difluorometóxi)-4-(etilcarbamoil)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-[1-(4-piperidil)pirazol-4- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-etil-6-metóxi-benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(2-metil-1H-imidazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(1H-imidazol-4-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metilpirazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(4-metilimidazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-
4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1- metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol- 4-il)benzimidazol-1-il]benzamida, N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclobutil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metiltriazol-4-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-N-(2-metoxiciclo-hexil)-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, azetidin-1-il-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]fenil]metanona, N-(2-aminoetil)-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida, N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclo-hexil]-2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 4-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il)benzimidazol-1-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[5-(4,5-dimetil-1,2,4-triazol-3-il)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzimidazol-1-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclobutil]-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-isopropil-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-
il]benzamida, N-[(1S,2S)-2-(difluorometil)ciclopropil]-2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol- 4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, (3,3-difluoroazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2-etil-7-fluoro-5-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]isoindolin-1- ona, 2-etil-7-metóxi-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]isoindolin-1-ona, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3,3- dimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- fenilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,4- dimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2- metilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3- (hidroximetil)azetidin-1-il]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- hidroxiazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3- (dimetilamino)azetidin-1-il]metanona, (3-benziloxiazetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-
il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2- fenilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- morfolinoazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,2,4- trimetilazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- metoxiazetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-tetra- hidropiran-4-ilazetidin-1-il)metanona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[2- (hidroximetil)azetidin-1-il]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(2,2-dioxo- 2λ6-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3- fenilpirrolidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(4-fluoro-1- piperidil)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[4- (trifluorometóxi)-1-piperidil]metanona, N-terc-butil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[2- metil-1-(trifluorometil)propil]benzamida, 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-
a]piridin-3-il]isoindolin-1-ona, 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]isoindolin-1-ona, 2-fluoro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-metóxi-6-(metilamino)-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-(2-hidroxietilamino)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-metóxi-6-metil-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-chloro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, [2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]- (3,3-dimetilazetidin-1-il)metanona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]pirrolidine-3-carbonitrila, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, (4,4-difluoro-1-piperidil)-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]-[3- (trifluorometil)azetidin-1-il]metanona, 8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-
[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-hidróxi- 3-metil-azetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-etil-3- hidróxi-azetidin-1-il)metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-[3-hidróxi- 3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona, (3-ciclopropil-3-hidróxi-azetidin-1-il)-[2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4- il)benzimidazol-1-il]fenil]metanona, [2,6-dimetóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]fenil]-(3-ethynyl- 3-hidróxi-azetidin-1-il)metanona, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- [(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(1S)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida, 8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 1-[2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzoil]azetidina-3-carboxilato de metila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, Ácido 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acético, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de terc-butila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de etila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-
a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de isopropila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-hidróxi-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de ciclopropila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de 2-fluoroetila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de metila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de tetra-hidrofuran-3-ila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de ciclobutilmetila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(6-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(2-metoxipirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-pirimidin-5-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de terc-butila, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de metila, 2,6-dimetóxi-4-[7-(5-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(2-aminopirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-
(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-piridazin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(5-etóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(2-metóxi-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-morfolino-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(4-isopropilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, Ácido 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1- il]propanoico, Ácido 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1- il]butanoico, 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]butanoato de metila, 4-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]butanoato de etila, 4-[7-(4-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 3-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]piridina-4-carboxamida, 3-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-
a]piridin-7-il]pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila, 7-metóxi-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)isoindolin-1-ona, 2-ciclopropil-8-metóxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-[4-[3-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de etila, 4-[7-[1-[1-(2-cianoetil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[7-[1-[1-(cianometil)azetidin-3-il]pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6- bis(trideuteriometóxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metóxi-3- piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-3-piridil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-metilisoxazol-5- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-difluoro-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metilpiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-metilimidazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-
trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(isopropilamino)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-metóxi-6-(2-metoxietóxi)-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(2-hidroxietóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-metoxipiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[6-(trifluorometil)piridazin- 3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(6-cianopiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[6-(dimetilamino)piridazin-3- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 2-[4-[3-[4-(ciclopropilcarbamoyl)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]acetato de etila, N-ciclopropil-4-[7-(6-ciclopropilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(6-morfolinopiridazin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 7-[5-(5-fluoro-3-piridil)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 5-metóxi-7-[5-(5-metóxi-3-piridil)benzimidazol-1-il]-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, 7-[5-(3-fluoro-2-piridil)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazin-4-ona, e 7-[5-(2-isopropiltiazol-4-il)benzimidazol-1-il]-5-metóxi-2,3-di-hidro-1,3-
benzoxazin-4-ona.
[00346] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida.
[00347] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto não é N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1- il]benzamida.
[00348] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A:
W 3b
R 3a
R Z O A
[00349] em que,
[00350] W é Cl, Br, I, -NH2, -B(OH)2, ou 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila;
[00351] Zé
[00352] - -NR5aR5b, ou
[00353] - Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que tam- bém compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados;
[00354] R3a e R3b são independentemente selecionado C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados;
[00355] R5a é H ou C1-4 alquila;
[00356] R5b é selecionado de
[00357] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R9 independentemente selecionados,
[00358] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados,
[00359] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxos, e
[00360] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00361] cada R6 é independentemente selecionado de
[00362] - oxo,
[00363] - halo,
[00364] - -CN,
[00365] - -OH,
[00366] - -NR11aR11b,
[00367] - fenila,
[00368] - C3-7 cicloalquila,
[00369] - C2-4 alquinila,
[00370] - -C(=O)-C1-4 alcóxi,
[00371] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- lo ou fenila,
[00372] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi, e
[00373] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele-
cionados de N, O, e S;
[00374] cada R9 é independentemente selecionado de
[00375] - halo,
[00376] - -CN,
[00377] - -NR11eR11f,
[00378] - -OH,
[00379] - C1-4 alcóxi,
[00380] - -S(=O)2-C1-4 alquila,
[00381] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, e
[00382] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00383] cada R10 é independentemente selecionado de
[00384] - halo,
[00385] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi,
[00386] - -OH,
[00387] - C1-4 alcóxi, e
[00388] - -NR11gR11h;
[00389] cada R11a, R11b, R11e, R11f, R11g, e R11h é independentemen- te selecionado de H e C1-4 alquila.
[00390] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que
[00391] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3a é halo ou -OH. Em uma modalidade par-
ticular, R3a é F, Cl, ou -OH.
[00392] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3a é C1-4 alquila. Em uma modalidade par- ticular, R3a é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH3, ou -CH2CH3. Em uma modalidade mais particu- lar, R3a é -CH3.
[00393] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3a é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade parti- cular, R3a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CH3.
[00394] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R3a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, ca- da um dos quais é substituído com um ou mais halos independente- mente selecionados, -OH ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade particu- lar, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos, -OH ou C1- 4 alcóxi independentemente selecionados. Ainda em outra modalidade particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl, -OH, -O- CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 independentemente selecionados. Em mais uma modalidade particular, R3a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, ca- da um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F ou Cl. Ainda em outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituí- do com um -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R3a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, -OH, ou -O-CH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade ainda mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F. Em outra modali- dade ainda mais particular, R3a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma -OH ou -O-CH3. Em uma modalidade mais particular, R3a é -O-CHF2.
[00395] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3a é -NR8aR8b, e cada R8a e R8b é como an- teriormente descrito. Em uma modalidade particular, R8a e R8b são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R8a e R8b são ambos C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -NH-CH3, -NH- CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00396] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3b é halo ou -OH. Em uma modalidade par- ticular, R3b é F, Cl, ou -OH.
[00397] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3b é C1-4 alquila. Em uma modalidade par- ticular, R3b é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -CH3, ou -CH2CH3. Em uma modalidade mais particu-
lar, R3b é -CH3.
[00398] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3b é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade parti- cular, R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CH3.
[00399] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, ca- da um dos quais é substituído com um ou mais halos independente- mente selecionados, -OH ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade particu- lar, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos indepen- dentemente selecionados, -OH ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modali- dade particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl, - OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 independentemente seleci- onados. Em mais uma modalidade particular, R3b é -O-CH3 ou -O- CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F ou Cl. Ainda em outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substi- tuído com uma -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, -OH, ou -O-CH3 independentemente selecionados. Em uma modalidade ainda mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F. Em outra modali- dade ainda mais particular, R3b é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma -OH ou -O-CH3. Em uma modalidade mais particular, R3b é -O-CHF2.
[00400] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que R3b é -NR8aR8b, e cada R8a e R8b é como an- teriormente descrito. Em uma modalidade particular, R8a e R8b são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R8a e R8b são ambos C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3b é -NH-CH3, -NH- CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00401] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, e R5a e R5b são como anteri- ormente descritos. Em uma modalidade particular, R5a é H. Em outra modalidade particular, R5a é C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R5a é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5a é -CH3.
[00402] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R5b é - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou - CH2CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH2CH3.
[00403] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 indepen- dentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substi- tuído com um ou mais R9 independentemente selecionados. Em outra modalidade particular, R5b é C1-6 alquila substituída com um, dois ou três independentemente selecionados R9. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais R9 independentemente selecionados. Em outra modalidade mais parti- cular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três R9 independentemente seleciona- dos. Ainda em outra modalidade mais particular, R5b é C1-6 alquila substituída com uma R9. Em uma modalidade ainda mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ou - CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três R9 independentemente selecionados. Em outra modalidade ainda mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma R9. Em uma modalidade mais particular, R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma R9.
[00404] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 independen- temente selecionados, e R9 é halo, -CN, -OH, C1-4 alcóxi, ou -S(=O)2- C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, cada R9 é independente- mente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2- CH3, -S(=O)2-CH2CH3, ou -S(=O)2-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, cada R9 é independentemente F, -CN, -OH, -O-CH3, ou -S(=O)2-CH3.
[00405] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 independen- temente selecionados, e R9 é -NR11eR11f, e cada R11e e R11f é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11e e R11f são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R11e e R11f é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R11e e R11f são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R11e e R11f é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11e e R11f são -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11e e R11f são -CH3.
[00406] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 independen- temente selecionados, e R9 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independen- temente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R9 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, te- tra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxa- nila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R9 é dioxani- la.
[00407] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 independen- temente selecionados, e R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazoli- la, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinil. Em uma mo- dalidade mais particular, R9 é imidazolila, pirazolila, ou piridinila. Em uma modalidade mais particular, R9 é piridinila.
[00408] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C1-6 alquila substituída com um ou mais R9 independen- temente selecionados, e R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos independente- mente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, fura- zanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazoli- la, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila inde- pendentemente selecionadas. Em outra modalidade particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 independentemente selecionados.
Em uma modalidade mais particular, R9 é imidazolila ou pirazolila, ca- da uma das quais é substituída com um ou mais independentemente selecionados C1-4 alquila.
Em outra modalidade mais particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazoli- la, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piri- dinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila.
Ainda em outra modalidade mais par- ticular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetra- zolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 in- dependentemente selecionados.
Em uma outra modalidade mais parti- cular, R9 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Ainda em uma outra modalidade mais particular, R9 é hete- roarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais -CH3. Em uma modalidade ainda mais particular, R9 é imidazolila ou pirazolila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila.
Em outra modalidade ainda mais particular, R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, ca- da uma das quais é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Ainda em outra modalidade ainda mais particular, R9 é hete- roarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3. Em uma modalidade mais particular, R9 é imidazolila ou pirazolila, cada uma das quais é substitu- ída com uma -CH3.
[00409] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em uma modalida- de mais particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila.
[00410] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 inde- pendentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais R10 independentemente selecio- nados. Em outra modalidade particular, R5b é C3-7 cicloalquila substitu- ída com um, dois ou três independentemente selecionados R10. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três R10 independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com uma R10. Em uma modalidade mais particular, R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com uma R10.
[00411] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 inde-
pendentemente selecionados, e R10 é halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R10 é F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou - O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é F, -OH, ou -O- CH3.
[00412] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 inde- pendentemente selecionados, e R10 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R10 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é -CH3.
[00413] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 inde- pendentemente selecionados, e R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R10 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos independen- temente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade parti- cular, R10 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três halos, -OH, ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Ainda em outra modali- dade particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, - OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R10 é -CH3 substituído com um ou mais halos, -OH, ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados. Em outra modalidade mais particular, R10 é C1-4 alquila substituída com uma halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade mais particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F ou -OH independentemente seleciona- dos. Em uma outra modalidade mais particular, R10 é -CH3, -CH2CH3,
ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi. Ainda em uma outra modalidade mais particular, R10 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particu- lar, R10 é -CH2F, -CHF2, -CF3, ou -CH2-OH.
[00414] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, R5b é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais R10 inde- pendentemente selecionados, e R10 é -NR11gR11h, e cada R11g e R11h é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11g e R11h são ambos H. Em outra modalidade particular, um de R11g e R11h é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R11g e R11h são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R11g e R11h é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11g e R11h são -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11g e R11h são -CH3.
[00415] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R5b é azetidini- la, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranil. Em uma modalidade mais particular, R5b é oxetanila, tietanila, ou tetra- hidrotiopiranil. Em uma modalidade mais particular, R5b é oxetanila.
[00416] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais oxo. Em uma modalidade particular, R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é substituída com um ou mais oxos. Em outra modalidade particular, R5b é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um oxo. Em uma mo- dalidade mais particular, R5b é tietanila ou tetra-hidrotiofenila, cada uma das quais é substituída com um ou mais oxos. Em outra modali- dade mais particular, R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrotiopiranila, cada uma das quais é substituída com um oxo. Em uma modalidade mais particular, R5b é tietanila ou tetra- hidrotiofenila, cada uma das quais é substituída com dois oxos.
[00417] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridini- la, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinil. Em uma modalidade mais parti- cular, R5b é imidazolila, pirazolila, isoxazolila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais particular, R5b é isoxazolila.
[00418] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é como anteriormente descrito, e R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais C1- 4 alquila independentemente selecionadas.
Em uma modalidade parti- cular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxa- zolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independen- temente selecionadas.
Em outra modalidade particular, R5b é heteroari- la monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja he- teroarila é substituída com uma C1-4 alquila.
Ainda em outra modalida- de particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 independentemente selecionados.
Em uma modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimi- dinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionadas.
Em outra modalidade mais particu- lar, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma -CH3. Ainda em outra modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, ti- azolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimi- dinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila.
Em uma outra modalidade mais particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três hete- roátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja hetero- arila é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou piri-
midinila, cada uma das quais é substituída com uma C1-4 alquila. Em outra modalidade ainda mais particular, R5b é R5b é imidazolila, pira- zolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em outra modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazoli- la, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazi- nila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3. Em uma outra modalidade ainda mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazi- nila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Ainda em uma outra modalidade ainda mais particular, R5b é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é substituída com uma - CH3. Em uma modalidade mais particular, R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3.
[00419] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é -NR5aR5b, R5a é H, e R5b é -CH2CH3, - CH2CF3, -CH(CH3)CF3, ou ciclopropila.
[00420] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfoli- nila, tiomorfolinila, piperazinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 1,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila. Em uma modalidade mais particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, 2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila.
[00421] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 1,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independen- temente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Z é azeti- dinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 indepen- dentemente selecionados.
[00422] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é oxo, halo, -CN, -OH, fenila, C3-7 cicloalquila, C2-4 alquinila, ou - C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -C≡CH, -C(=O)-O- CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, ou -C(=O)-O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é oxo, F, -CN, -OH, fenila, ciclopropila, -C≡CH, ou - C(=O)-O-CH3.
[00423] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é -NR11aR11b, e cada R11a e R11b é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R11a e R11b são ambos H. Em outra moda- lidade particular, um de R11a e R11b é H, e o outro é C1-4 alquila. Ainda em outra modalidade particular, R11a e R11b são ambos C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R11a e R11b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11a e R11b são -CH3.
[00424] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é - O-CH3.
[00425] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais halos ou fenilas. Em uma modalidade particular, R6 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos ou fenilas. Em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três halos ou fenilas. Ainda em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl ou fenilas. Em uma modalidade mais particular, R6 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais F, Cl, ou fenil. Em outra modali- dade mais particular, R6 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F, Cl, ou fenila. Ainda em outra modalidade mais particular, R6 é -O- CH3 substituído com um, dois ou três halos ou fenilas. Em uma moda- lidade mais particular, R6 é -O-CH3 substituído com um, dois ou três F. Em uma outra modalidade mais particular, R6 é -O-CH3 substituído com uma fenila.
[00426] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R6 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é -CH3 ou - CH2CH3.
[00427] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituído com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R6 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 substituído com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra moda- lidade particular, R6 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três ha- lo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Ainda em outra modalidade particular, R6 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é -CH3 substitu- ído com um, dois ou três halo, -OH, ou C1-4 alcóxi. Em outra modalida- de mais particular, R6 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma outra modali- dade mais particular, R6 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R6 é - CH3 substituído com um, dois ou três F, ou -OH.
[00428] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A, em que Z é heterocicloalquila de 4 a 7 membros li- gada a N que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O, e S, substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados, e R6 é heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S. Em uma modalidade particular, R6 é azetidinila, oxetanila, pirro- lidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, R6 é tetra-hidropiranila ou morfolinila.
[00429] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo
F N
F com a Fórmula A, em que Z é .
[00430] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A em que R3a é -O-CH3, R3b é -O-CHF2, W é Br, Z é - NR5aR5b, R5a é H, e R5b é ciclopropila.
[00431] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para a preparação dos compostos da invenção de acordo com a Fórmula A em que R3a e R3b são -O-CH3, W é Br, Z é -NR5aR5b, R5a é H, e R5b é -CH2CF3.
[00432] Em uma modalidade um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[00433] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidads descritas aqui está presente como a base livre.
[00434] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidads descritas aqui é um sal farmaceutica- mente aceitável.
[00435] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidads descritas aqui é um solvato do compos- to.
[00436] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidads descritas aqui é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto.
[00437] Enquanto grupos especificados para cada modalidade fo- ram geralmente listados acima separadamente, um composto da in- venção inclui um em que diversas ou todas as modalidades na Fórmu- la acima, bem como outras fórmulas apresentadas aqui, é selecionado de um ou mais de membros particulares ou grupos designados, res- pectivamente, para cada variável. Portanto, esta invenção destina-se a incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu esco- po.
[00438] Enquanto grupos especificados para cada modalidade fo- ram listados de forma geral acima, separadamente, um composto da invenção pode ser um para qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) é selecionado de uma ou mais modalidades de acordo com qualquer uma das Fórmulas listadas acima. Portanto, a presente in- venção destina-se a incluir todas as combinações de variáveis de qualquer uma das modalidades descritas dentro de seu escopo.
[00439] Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas de um grupo ou uma modalidade, ou combinações das mesmas é também contemplada pela presente invenção.
[00440] Em certas modalidades, a presente invenção fornece pro- fármacos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas aci- ma. Profármacos são derivados dos compostos da invenção, que têm grupos metabolicamente cliváveis e tornam-se por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção, que são farmaceuti- camente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem, porém não estão limi- tados aos, derivados de éster de colina e similares, N-alquilmorfolina ésteres e similares.
[00441] Outros derivados dos compostos desta invenção têma ati- vidade tanto em suas formas de ácido quando derivado de ácido, po- rém a forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual, ou liberação retardada no orga- nismo do mamífero (Bundgaard 1985). Profármacos incluem derivados de aácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados por reação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto de ácido de origem com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos acídicos pendentes nso compostos desta invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo tais como (acilóxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquilésteres. Particular-
mente úteis são os C1 a C8 alquil, C2-C8 alquenil, aril, C7-C12 arila subs- tituída, e C7-C12 arilalquila ésteres dos compostos da invenção.
CLÁUSULAS
[00442] 1. Um composto de acordo com a Fórmula I: 2
R
N Y1 Y2 1 Y3
R X 3b
R 3a
R Z O I
[00443] em que,
[00444] X é N ou CR4;
[00445] um de Y1, Y2 e Y3 é N e os outros dois são C;
[00446] Zé
[00447] - -NR5aR5b,
[00448] - -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila fundida de 5 a 6 membros que compreende uma ligação dupla e que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, ou
[00449] - Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que tam- bém compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados;
[00450] R1 é H, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi;
[00451] R2 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio- nados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados;
[00452] R3a e R3b são independentemente selecionados de
[00453] - halo,
[00454] - C1-4 alquila,
[00455] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- los, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados,
[00456] - -NR8aR8b, e
[00457] - -OH;
[00458] R4 é H ou C1-4 alquila;
[00459] R5a é H ou C1-4 alquila;
[00460] R5b é selecionado de
[00461] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R9 independentemente selecionados,
[00462] - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados,
[00463] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxos, e
[00464] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00465] R5c é selecionado de C3-7 cicloalquila, e C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados;
[00466] cada R6 é independentemente selecionado de
[00467] - oxo,
[00468] - halo,
[00469] - -CN,
[00470] - -OH,
[00471] - -NR11aR11b,
[00472] - fenila,
[00473] - C3-7 cicloalquila,
[00474] - C2-4 alquinila,
[00475] - -C(=O)-C1-4 alcóxi,
[00476] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- lo ou fenila,
[00477] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi, e
[00478] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S;
[00479] cada R7 é selecionado de
[00480] - halo,
[00481] - -CN,
[00482] - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados
[00483] o halo,
[00484] o -CN,
[00485] o -OH,
[00486] o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados,
[00487] o -NR11cR11d,
[00488] o -C(=O)R12, ou
[00489] o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele-
cionados de N, O, e S,
[00490] - C1-4 alcóxi,
[00491] - C3-7 cicloalquila,
[00492] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN,
[00493] - -NR13aR13b, e
[00494] - -C(=O)NR13cR13d;
[00495] cada R8a e R8b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi;
[00496] cada R9 é independentemente selecionado de
[00497] - halo,
[00498] - -CN,
[00499] - -NR11eR11f,
[00500] - -OH,
[00501] - C1-4 alcóxi,
[00502] - -S(=O)2-C1-4 alquila,
[00503] - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, e
[00504] - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas;
[00505] cada R10 é independentemente selecionado de
[00506] - halo,
[00507] - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi,
[00508] - -OH,
[00509] - C1-4 alcóxi, e
[00510] - -NR11gR11h;
[00511] cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, e R11h é indepen- dentemente selecionado de H e C1-4 alquila;
[00512] cada R12 é
[00513] - -NR14aR14b, em que cada R14a e R14b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila,
[00514] - -OH,
[00515] - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais in- dependentemente selecionados C3-7 cicloalquila, halo, -NR15aR15b, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S,
[00516] - -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S), ou
[00517] - -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica);
[00518] cada R13a, R13b, R13c, e R13d é independentemente selecio- nado de H e C1-4 alquila;
[00519] cada R15a e R15b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila;
[00520] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou um sal do solvato do mesmo.
[00521] 2. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que X é CR4 e R4 é H.
[00522] 3. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que X é CR4 e R4 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00523] 4. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IIa-IIf: 2 2 2
R R R
N N N N 1 1 N 1
R R R N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIa IIb IIc 2 2 2
R R R
N N N N 1 1 N 1
R N R N R N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IId IIe IIf
[00524] 5. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é H.
[00525] 6. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é F, Cl, ou Br.
[00526] 7. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00527] 8. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -CH3.
[00528] 9. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00529] 10. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -O-CH3.
[00530] 11. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -O-CH2CH3 ou -O-CH(CH3)2, substituído com C1-4 alcóxi.
[00531] 12. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 4, em que R1 é -O-CH2CH2-O-CH3.
[00532] 13. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IIIa-IIIf: 2 2 2
R R R N N N N
N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIIa IIIb IIIc 2 2 2
R R R N N N N N
N N N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O IIId IIIe IIIf
[00533] 14. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, em que Z é -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma 3,4‐di-hidro‐2H‐1,3‐oxazina, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, ou 3,4-di-hidro-2H-1,3-tiazina fundida.
[00534] 15. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, em que Z é -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma 3,4‐di-hidro‐2H‐1,3‐oxazina, 3- pirrolina, ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida.
[00535] 16. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas Va-f: 2 2 2 2
R N R R N R N N N N N N
O 3a 3a R 3a R 3a
R N R N N 5c N 5c O 5c R O 5c R
R O R O IVa IVb IVc IVd
[00536] 17. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é C3-7 cicloalquila.
[00537] 18. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é ciclopropila, ciclo- butila, ou ciclopentila.
[00538] 19. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3.
[00539] 20. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é -CH2CH3.
[00540] 21. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois, ou três halos independentemente selecionados.
[00541] 22. . Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F ou Cl independentemente selecionados.
[00542] 23. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1 ou 16, em que R5c is-CH2CH3 substitu- ído com um, dois ou três F.
[00543] 24. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 23, em que R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila.
[00544] 25. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 23, em que R2 é pirazolila.
[00545] 26. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 23, em que R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados.
[00546] 27. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 23, em que R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um grupo R7.
[00547] 28. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 23, em que R2 é pirazolila substituída com um grupo R7.
[00548] 29. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é F, Cl, Br ou -CN.
[00549] 30. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é F ou -CN.
[00550] 31. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00551] 32. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3.
[00552] 33. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é
[00553] 34. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -NR13aR13b e cada R13a e R13b é independentemente selecio- nado H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00554] 35. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -NH2 ou -N(CH3)2.
[00555] 36. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -C(=O)NR13cR13d, e cada R13c e R13d é H, -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2 independentemente selecionado.
[00556] 37. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1, 26 a 28, em que R7 é -C(=O)NR13cR13d, e um de R13c e R13d é H, e o outro é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00557] 38. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas Va-Vf:
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N
N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O Va Vb Vc
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N
N N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O Vd Ve Vf
[00558] 39. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00559] 40. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é -CH2CH3.
[00560] 41. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é -CH3.
[00561] 42. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -CN, -OH independen- temente selecionados, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -NR11cR11d, -
C(=O)R12, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S.
[00562] 43. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, -CN, - OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O- CH2CHF2, -NR11cR11d, -C(=O)R12, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila independentemente selecionados.
[00563] 44. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma tetra-hidrofuranila ou morfolinila.
[00564] 45. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que um de R11c e R11d é H, e o outro é C1-4 alquila.
[00565] 46. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R11c e R11d são - CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00566] 47. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é -NR14aR14b, e um de R14a e R14b é H, e o outro é C1-4 alquila.
[00567] 48. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é -NR14aR14b, e R14a e R14b são -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00568] 49. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é -OH.
[00569] 50. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é -O-CH3, - O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, ou -O-C(CH3)3.
[00570] 51. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três C3-7 cicloalquila ou halo.
[00571] 52. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é R12 é -O- CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F.
[00572] 53. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 42 e 43, em que R12 é R12 é -O- CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma ciclo- propila, ciclobutila, ou ciclopentila.
[00573] 54. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
[00574] 55. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, ou piperazinila.
[00575] 56. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com - CN.
[00576] 57. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomor- folinila, dioxanila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2-CN, ou -CH2CH2-CN.
[00577] 58. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, 24 a 28, e 38, em que R7 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2- CN, ou -CH2CH2-CN.
[00578] 59. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00579] 60. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é -O-CH3.
[00580] 61. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi indepen- dentemente selecionados.
[00581] 62. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais F, Cl, -OH, -O- CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2 independentemente selecionados.
[00582] 63. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é -O-CHF2.
[00583] 64. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59,
em que R3b é -NR8aR8b, e R8a e R8b são ambos H.
[00584] 65. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b is-NR8aR8b, e R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcio- nalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi.
[00585] 66. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-59, em que R3b é -NH-CH3, -NH-CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00586] 67. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas VIa-VIf:
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIa VIb VIc
N N N 7 7 7
R N R N R N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VId VIe VIf
[00587] 68. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-67, em que R7 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00588] 69. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 1, em que o composto é de acor- do com qualquer uma das Fórmulas VIIa-f:
N N N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIIa VIIb VIIc
N N N N N N N N N N N N N N N
O O O 3a 3a 3a
R R R Z Z Z
O O O VIId VIIe VIIf
[00589] 70. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é F, Cl, ou -OH.
[00590] 71. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00591] 72. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00592] 73. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -O-CH3.
[00593] 74. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é subs- tituído com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH ou C1-4 alcóxi.
[00594] 75. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três F ou Cl.
[00595] 76. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3, cada um dos quais é substituído com uma -OH ou -O-CH3.
[00596] 77. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -O-CHF2.
[00597] 78. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -NR8aR8b, e R8a e R8b são ambos H.
[00598] 79. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -NR8aR8b, e um de R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila opcio- nalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi.
[00599] 80. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 69, em que R3a é -NH-CH3, -NH-CH(CH3)2, ou -NH-CH2CH2-OH.
[00600] 81. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas VIIIa-VIIId:
N N N N N N N N N N N N N N N N F O F O O O O O O O F Z F Z Z Z
O O O O VIIIa VIIIb VIIIc VIIId
[00601] 82. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-81 em que Z é -NR5aR5b.
[00602] 83. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 82, em que R5a é H.
[00603] 84. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 82, em que R5a é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2.
[00604] 85. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 82, em que R5a é -CH3.
[00605] 86. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 82, em que R5a é -CH2CH3.
[00606] 87. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86 em que R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2.
[00607] 88. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais independentemente selecionados R9.
[00608] 89. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído um, dois ou três R9 independentemente selecionados.
[00609] 90. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um R9.
[00610] 91. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88-90, em que cada R9 é independentemente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, - O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, ou -S(=O)2-CH(CH3)2.
[00611] 92. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é F, -CN, -OH, -O-CH3, ou -S(=O)2-CH3.
[00612] 93. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é -NR11eR11f, e R11e e R11f são ambos H.
[00613] 94. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é -NR11eR11f, e R11e e R11f é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3, ou - CH(CH3)2.
[00614] 95. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é -N(CH3)2.
[00615] 96. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
[00616] 97. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é dioxanila.
[00617] 98. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadi- azolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazoli- la, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila.
[00618] 99. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é imidazolila, pirazolila, ou piridinila.
[00619] 100. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadi- azolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecio- nadas.
[00620] 101. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 88 a 90, em que R9 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadi- azolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2 indepen- dentemente selecionados.
[00621] 102. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
[00622] 103. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é ciclopropila.
[00623] 104. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três R10 independentemente selecionados.
[00624] 105. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que
R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um R10.
[00625] 106. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é halo, -OH, ou C1-4 alcóxi.
[00626] 107. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é F, Cl, -OH, -O- CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00627] 108. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00628] 109. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halos, -OH, ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados.
[00629] 110. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é -CH2F, -CHF2, -CF3, ou -CH2-OH.
[00630] 111. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é -NR11gR11h.
[00631] 112. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 111, em que R11g e R11h são indepen- dentemente, H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00632] 113. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 104 ou 105, em que R10 é -N(CH3)2.
[00633] 114. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra- hidrotiopiranila. Em uma modalidade mais particular, R5b é oxetanila,
tietanila, ou tetra-hidrotiopiranila.
[00634] 115. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é oxetanila.
[00635] 116. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra- hidrotiopiranila, cada uma das quais é substituída com um ou mais oxo.
[00636] 117. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é tietanila ou tetra-hidrotiofenila, cada uma das quais é substituída com dois oxos.
[00637] 118. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila.
[00638] 119. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é imidazolila, pirazolila, isoxazolila, ou pirimidinila.
[00639] 120. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais C1-4 alquila independente- mente selecionadas.
[00640] 121. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila,
oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00641] 122. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 82 a 86, em que R5b é imidazolila, pirazolila, ou pirimidinila, cada uma das quais é subs- tituída com uma -CH3.
[00642] 123. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 82 em que R5a é H, e R5b é -CH2CH3, - CH2CF3, -CH(CH3)CF3, ou ciclopropila.
[00643] 124. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-81 em que Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolini- la, piperazinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 1,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila. Em uma modalidade mais particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, 2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila.
[00644] 125. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-81 em que Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolini- la, piperazinila, 2-azaespiro[3.3]heptanila, 1,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanila, 1-oxa-6- azaespiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 1-tia-6- azaespiro[3.3]heptanila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independen- temente selecionados.
[00645] 126. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24-81 em que Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 2-tia-6-
azaespiro[3.3]heptanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados.
[00646] 127. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -C≡CH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, ou -C(=O)-O-CH(CH3)2.
[00647] 128. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é - NR11aR11b e cada R11a e R11b é independentemente selecionado de H, - CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2.
[00648] 129. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é - N(CH3)2.
[00649] 130. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00650] 131. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais F, Cl, ou fenila.
[00651] 132. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
[00652] 133. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é -CH3, - CH2CH3, ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00653] 134. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é -CH3 substituído com um, dois ou três F, ou -OH.
[00654] 135. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é azeti- dinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila.
[00655] 136. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as cláusulas 125 ou 126, em que R6 é tetra- hidropiranila ou morfolinila.
[00656] 137. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 13, e 24 a 81
F N
F em que Z é
[00657] 138. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo a cláusula 1, em que o composto é selecionado da Tabela III.
[00658] 139. Uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceutica- mente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláu- sulas 1 a 138.
[00659] 140. Uma composição farmacêutica de acordo com a cláu- sula 138 que compreende um outro agente terapêutico.
[00660] 141. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 138, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 139 ou 140 para uso na medicina.
[00661] 142. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 138, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 139 ou 140 para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doen-
ças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o com- prometimento do turnover da cartilagem, malformação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprometimento do turnover ós- seo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL- 6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
[00662] 143. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 138, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 139 ou 140, em que o referido composto ou composição farmacêutica é administrado em combinação com um outro agente terapêutico.
[00663] 144. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 140, ou o uso de acordo com a cláusula 143, em que o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doen- ças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malfor- mação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprome- timento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doen- ças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00664] Quando empregado como um farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma manei- ra bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo me- nos um composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I. Ge- ralmente, um composto da invenção é administrado em uma quantida-
de farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto da invenção realmente administrada tipicamente será determinada por um técnico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina de administração escolhida, o composto real da invenção ad- ministrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravida- de dos sintomas do paciente, e similares.
[00665] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por uma variedade de rotinas incluindo oral, retal, trans- dérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular, e in- tranasal. Dependendo da rotina pretendida de liberação, um composto da invenção é preferivelmente formulado como composições injetáveis ou orais ou como pomadas, loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.
[00666] As composições para administração oral podem adotar a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas, ou pós a gra- nel. Mais comumente, entretanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem exata. O ter- mo 'formas de dosagem unitária' refere-se às unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente, veículo ou portador farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-carregadas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é geralmente um menor componente (de cerca de 0,1 a cerca de 50% por peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou portadores ou auxiliaries de processamento úteis para a formação da forma de dosa-
gem desejada.
[00667] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, aromatiantes e similares. Formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguin- tes ingredientse, ou compostos da invenção de uma natureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desinte- grante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrifi- cante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta ou aromatizante de la- ranja.
[00668] Composições injetáveis são tipicamente baseadas em sali- na estétil injetável ou salina tamponada por fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I em tais composições é tipicamente um menor componente, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso com o restante sendo o veículo injetável e si- milares.
[00669] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como um unguento tópico ou creme que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s), geralmente em uma quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% por peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% por pe- so. Quando formulados como um unguento, os ingredientes ativos tipi- camente serão combinados com base de unguento parafínico ou mis- cível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme como, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para realçar a penetração dérmica ou estabilidade dos ingredientes ativos ou a for- mulação. Todas as tais formulações transdérmicas e ingredientes co- nhecidos são incluídos no escopo desta invenção.
[00670] Um composto da invenção pode também ser administrado por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser realizada usando um emplastro do tipo reserva- tório ou membrana porosa, ou de variedade de matriz sólida.
[00671] Os componentes descritos acima para composições oral- mente administráveis, injetáveis ou topicamente administráveis são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e similares são estabelecidos na Parte 8 de Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é incorporado aqui por referência.
[00672] Um composto da invenção pode também ser administrado em formas de liberação prolongada ou de sistemas de liberação de fármaco de liberação prolongada. Uma descrição de materiais de libe- ração prolongada representativos pode ser encontrada em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences.
[00673] Os seguintes exemplos de formulação ilustram as composi- ções farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, entretanto, não está limitada às seguintes composições farmacêuticas. Formulação 1 - Comprimidos
[00674] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma menor quantidade de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por comprimido) em uma máquina de produção de comprimidos. Formulação 2 - Cápsulas
[00675] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação de peso aproximada de 1:1. A mistura pode ser carregada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo da invenção de acor- do com a Fórmula I por cápsula). Formulação 3 - Líquido
[00676] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (125 mg), pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xatana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira de malha Nº 10 U.S., e em seguida misturada com uma solu- ção previamente feita de celulose microcristalina e carboxmetil celulo- se sódica (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aroma- tizante, e cor podem ser diluídos com água e adicionados com agita- ção. Água suficiente pode em seguida ser adicionada com agitação. Mais água suficiente pode ser em seguida adicionada para produzir um volume total de 5 mL. Formulação 4 - Comprimidos
[00677] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma menor quantidade de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I) em uma máquina de produção de comprimidos. Formulação 5 - Injeção
[00678] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em meio aquoso injetável de salina estéril tamponada para uma concentração de aproximdamente 5 mg/mL. Formulação 6 - Tópica
[00679] Álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) po- dem ser derretidos em cerca de 75ºC e em seguida uma mistura de um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (50 g) metilpa- rabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), sulfato de laurila de sódio (10 g), e propileno glicol (120 g) dissolvida em água (cerca de 370 g) pode ser adicionada e a mistura resultante pode ser agitada até congelar.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00680] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção, ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na medicina.
[00681] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças inflamatórias. Em particular, o termo doenças inflamatórias refe- re-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aé- reas (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particularmente, o termo refere-se à ar- trite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doen- ças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00682] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em par- ticular, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma), do- ença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais parti- cularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00683] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças inflamatórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, do- ença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (DPOC) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doen- ça de Crohn, colite ulcerativa).
[00684] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças inflamatórias. Em particular, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reuma- toide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, as- ma), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamató- rias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doenças inflamatórias do intes- tino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00685] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças autoinflamatórias. Em particular, o termo doenças autoinflama- tórias refere-se a Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Mediterrânea Familiar (FMF) e Síndrome Periódica As- sociada ao Receptor de Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil de Início Sistêmico (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo refere-se a CAPS, FMF, TRAPS e do- ença de Still.
[00686] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças autoinflamatórias. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Mediterrânea Fami- liar (FMF) e Síndrome Periódica Associada ao Receptor de Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil de Início Sistêmico (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo re- fere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00687] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças autoinflamatórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Mediterrânea Familiar (FMF) e Síndrome Periódica Associada ao Receptor de Fator de Necrose Tu- moral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil de Início Sistêmico (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo refere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00688] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças autoinflamató- rias. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Sín- dromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Mediterrâ- nea Familiar (FMF) e Síndrome Periódica Associada ao Receptor de Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil de Início Sistêmico (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo refere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00689] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças autoimunes. Em particular, o termo doenças autoimunes refere- se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite au- toimune, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, sín- dome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tiroidite, dermatite de contato, dermatite eczematosa, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamató- ria do intestino.
[00690] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças autoimunes. Em parti- cular, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronqui- te, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo
(CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndome de Sjögren, es- clerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tiroidite, dermatite de contato, dermatite eczemato- sa, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00691] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças autoimunes, cujos métodos compreendem a ad- ministração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronquite, lúpus erite- matoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo (CLE), nefrite lúpi- ca, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangite esclerosante primá- ria, cirrose biliar primária, síndome de Sjögren, esclerose múltipla, pso- ríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tiroidite, dermatite de contato, dermatite eczematosa, doença inflama- tória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00692] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças autoimunes. Em particular, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâ-
neo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangi- te esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tiroidite, dermatite de contato, dermatite eczema- tosa, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00693] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças proliferativas. Em particular, o termo doenças proliferativas refe- re-se ao câncer, distúrbios mieloproliferativos, leucemia, mieloma múl- tiplo, psoríase, restenose, escleroderma ou fibrose. Mais particular- mente, o termo refere-se ao câncer, leucemia, mieloma múltiplo e pso- ríase.
[00694] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças proliferativas. Em par- ticular, o termo doenças proliferativas refere-se a câncer, distúrbios mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, escleroderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere-se ao câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00695] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças proliferativas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças proliferativas refere-se ao câncer, distúrbios mieloproliferati- vos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, restenose, escleroderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere-se ao câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00696] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças proliferativas. Em particular, o termo doenças proliferativas refere-se a câncer, dis- túrbios mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, res- tenose, escleroderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere- se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00697] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças fibróticas. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença de Dupuytren, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), esclerose sistêmica, renal fibrose, e fibrose cutânea.
[00698] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas. Em particu- lar, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esclerose sistêmica, renal fibrose, e fibrose cutânea.
[00699] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças fibróticas, cujos métodos compreendem a admi- nistração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (FPI), doen- ça de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esclerose sistêmica, renal fibrose, e fibrose cutânea.
[00700] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças fibróticas. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idi- opática (FPI), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esclerose sistêmica, renal fibrose, e fibrose cutânea.
[00701] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de rejei- ção ao transplante. Em particular, o termo rejeição ao transplante refe- re-se à rejeição aguda ou crônica de células, alo ou xenoenxertos de tecido ou órgão sólido de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células- tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido córneo, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto contra o hos- pedeiro. Mais particularmente, o termo refere-se a uma doença do exerto contra o hospedeiro.
[00702] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de rejeição ao transplante. Em par- ticular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, alo ou xenoenxertos de tecido ou órgão sólido de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele,
músculo, tecido córneo, tecido neuronal, coração, pulmão, coração- pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esô- fago, ou doenças do enxerto contra o hospedeiro. Mais particularmen- te, o termo refere-se a uma doença do exerto contra o hospedeiro.
[00703] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com rejeição ao transplante, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de célu- las, alo ou xenoenxertos de tecido ou órgão sólido de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, te- cido córneo, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão com- binados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou do- enças do enxerto contra o hospedeiro. Mais particularmente, o termo refere-se a uma doença do exerto contra o hospedeiro.
[00704] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de rejeição ao transplante. Em particular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, alo ou xenoenxertos de tecido ou órgão sólido de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido córneo, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto contra o hospedeiro. Mais particu- larmente, o termo refere-se a uma doença do exerto contra o hospe- deiro.
[00705] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos-
tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem refere-se a osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatética reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondrite, atrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite tipo osteoartrite deformans endemica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; de- negeração resultante de fibriomialgia, lúpus eritematoso sistêmico, es- cleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lú- pus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00706] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que envolvem o com- prometimento do turnover da cartilagem. Em particular, o termo doen- ças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem refe- re-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatética reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromial- gia, osteocondrite, atrite neurogênica ou neuropática, artropatia, for- mas endêmicas de artrite tipo osteoartrite deformans endemica, doen- ça de Mseleni e doença de Handigodu; denegeração resultante de fi- briomialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmi- co, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00707] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profi- laxia da referida condição. Em particular, o termo doenças que envol- vem o comprometimento do turnover da cartilagem refere-se à osteo- artrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpatética reflexa, algo- distrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocon- drite, atrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite tipo osteoartrite deformans endemica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; denegeração resultante de fibriomialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artri- te reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e es- pondilite anquilosante.
[00708] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, ar- trite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpa- tética reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fi- bromialgia, osteocondrite, atrite neurogênica ou neuropática, artropa- tia, formas endêmicas de artrite tipo osteoartrite deformans endemica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; denegeração resultante de fibriomialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondi- lite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartri- te, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sis- têmico, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00709] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de mal- formação de cartilagem congênita. Em particular, o termo malformação de cartilagem congênita refere-se à condrólise hereditária, condrodis- plasias e pseusocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se a microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00710] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de malformação de cartilagem congênita. Em particular, o termo malformação de cartilagem congêni- ta refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseusocon- drodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais parti- cularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia meta- fisária.
[00711] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com malformação de cartilagem congênita, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo malformação de cartilagem congênita refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseusocondrodisplasias, mi- crotia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00712] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de malformação de cartila- gem congênita. Em particular, o termo malformação de cartilagem congênita refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseu- socondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00713] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo. Em parti- cular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo refere-se à osteoporose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imperfeita e hipofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00714] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que envolvem o com- prometimento do turnover ósseo. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo refere-se à osteopo- rose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, do- ença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imper- feita e hipofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteo- porose.
[00715] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in-
venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo, cujos métodos compreendem a administração de uma quanti- dade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das compo- sições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo refere-se à osteoporose, oste- openia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imperfeita e hi- pofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00716] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento do turnover ósseo refere-se à oste- oporose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese im- perfeita e hipofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à os- teoporose.
[00717] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas com hipersecreção de IL-6. Em particular, o termo doenças associadas com hipersecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glo- merulonefrite proliferativa mesangial.
[00718] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen-
to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas com hiper- secreção de IL-6. Em particular, o termo doenças associadas com hi- persecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múlti- plo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa mesangial.
[00719] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças associadas com hipersecreção de IL-6, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farma- cêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida con- dição. Em particular, o termo doenças associadas com hipersecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa mesangial.
[00720] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças associadas com hipersecreção de IL-6. Em particular, o termo doenças associadas com hipersecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferati- va mesangial.
[00721] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23. Em particular, o termo doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 refere-se ao lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndome de
Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múl- tipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn. Mais parti- cularmente, o termo refere-se à síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn.
[00722] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas com hiper- secreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23. Em particular, o ter- mo doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL- 12 e/ou IL-23 refere-se ao lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, ne- frite lúpica, dermatomiosite, síndome de Sjögren, psoríase, artrite reu- matoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulce- rativa, e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refere-se à síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn.
[00723] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interfe- rons, IL-12 e/ou IL-23, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças as- sociadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 refere-se ao lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, ar- trite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refere-se à síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn.
[00724] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23. Em particular, o termo doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 refere-se ao lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refe- re-se à síndome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriá- tica, esclerose múltipla, trissomia 21, colite ulcerativa, e/ou doença de Crohn.
[00725] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças respiratórias. Em particular, o termo doenças respiratórias refe- re-se à asma, síndrome do desconforto respiratório do adulto, hiper- ventilação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazobal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hiper- tensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística, ou hipó- xia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pumonar intersticial.
[00726] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças respiratórias. Em parti- cular, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, síndrome dos desconforto respiratório do adulto, hiperventilação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazobal, rinite alérgica perene, doença pulmo- nar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmo- nar intersticial, fibrose cística, ou hipóxia. Mais particularmente, o ter- mo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pumonar intersticial.
[00727] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças respiratórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, síndrome do desconforto res- piratório do adulto, hiperventilação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazobal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística, ou hipóxia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pumonar intersticial.
[00728] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças respiratórias. Em particular, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, sín- drome dos desconforto respiratório do adulto, hiperventilação iso- cápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazobal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística, ou hipóxia. Mais particu- larmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pumo- nar intersticial.
[00729] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças endócrinas e/ou metabólicas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabólicas refere-se ao hipotiroidismo, hiperplasia adrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas adrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison, e, disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitis- mo. Mais particularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00730] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças endócrinas e/ou meta- bólicas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabólicas refere-se a hipotiroidismo, hiperplasia adrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas adre- nais, síndrome de Cushing e doença de Addison, e , disfunção ovaria- na, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00731] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças endócrinas e/ou metabólicas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabólicas refere-se a hipotiroidismo, hiperplasia adrenal congênita, doenças da glândula pa- ratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas adrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison, e, disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiper- lipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00732] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças endócrinas e/ou metabólicas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabó- licas refere-se a hipotiroidismo, hiperplasia adrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas adrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison, e, disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmen- te, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00733] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças cardiovasculares. Em particular, o termo doenças cardiovascu- lares refere-se à arritimia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclero- se e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vas- culite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão por reperfusão após is- quemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque en- dotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvu- lar, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea anormal; choque; vaso- constrição (incluindo as associadas à enxaqueca); anormalidade vas- cular, inflamação, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00734] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à arritimia (atri- al ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocár- dio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular ce- rebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão por reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumáti- co; hipertensão, doença cardíaca valvular, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea anormal; choque; vasoconstrição (incluindo as as- sociadas à enxaqueca); anormalidade vascular, inflamação, insuficiên- cia limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00735] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças cardiovasculares, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à arritimia (atrial ou ventri- cular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão por reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doen- ça cardíaca valvular, insuficiência cardíaca, pressão sanguínea anor- mal; choque; vasoconstrição (incluindo as associadas à enxaqueca);
anormalidade vascular, inflamação, insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclero- se.
[00736] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças cardiovascula- res. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à arri- timia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascu- lar cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão ou um tecido; lesão por reperfusão após isquemia do cérebro, cora- ção, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença cardíaca valvular, insuficiência cardí- aca, pressão sanguínea anormal; choque; vasoconstrição (incluindo as associadas à enxaqueca); anormalidade vascular, inflamação, insufici- ência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00737] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças dermatológicas. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psorí- ase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitili- go, prurido, urticária, rosácea, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, ro- sácea, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária. Mais particularmen- te, o termo refere-se à dermatite atópica, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária.
[00738] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças dermatológicas. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite ató- pica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, urticária, ro- sácea, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hi- pertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária. Mais particularmente, o termo refere-se à dermatite atópica, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária.
[00739] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças dermatológicas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bo- lhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, urticária, rosácea, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urti- cária. Mais particularmente, o termo refere-se à dermatite atópica, es- cleroderma, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária.
[00740] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças dermatológicas. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáti- cas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, urticária, rosácea, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária. Mais particularmente, o termo refere-se à dermatite atópica, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larsson, ou urticária.
[00741] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas com angiogênese anormal. Em particular, o termo doenças associadas com angiogênese anormal refere-se à ateroscle- rose, hipertensão, crescimento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular na forma úmida, neovascularização coroide, ne- ovascularização da retina e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00742] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preendem um composto da invenção na fabricação de um medicamen- to para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas com an- giogênese anormal. Em particular, o termo doenças associadas com angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, cresci- mento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular na forma úmida, neovascularização coroide, neovascularização da re- tina e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00743] No método adicional de aspectos de tratamento, esta in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças associadas com angiogênese anormal, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farma- cêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da referida con- dição. Em particular, o termo doenças associadas com angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, crescimento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular na forma úmida, neovascularização coroide, neovascularização da retina e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hi- pertensão ou retinopatia diabética.
[00744] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças associadas com angiogênese anormal. Em particular, o termo doenças associadas com angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, cresci- mento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular na forma úmida, neovascularização coroide, neovascularização da re- tina e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00745] Os níveis de dosagem variam de cerca de 0,1 mg/kg/h a pelo menos 10 mg/kg/h, todos para de cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolus de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais pode também ser administrado para obter níveis em estado constante adequados. A dose total máxi- ma não é esperada exceder cerca de 1 g/dia para um paciente huma- no de 40 a 80 kg.
[00746] Para a profilaxia e/ou tratamento de condições de longo prazo, tal como condições degenerativas, o regime de tratamento ge- ralmente se estende durante muitos meses ou anos, de modo que a dosagem oral seja preferida para conveniência e tolerância do pacien- te. Com dosagem oral, uma a quatro (1 a 4) doses regulares diárias,
especialmente uma a três (1 a 3) doses regulares diárias, tipicamente uma a duas (1 a 2) doses regulares diárias, e mais tipicamente uma (1) dose regular diária são regime representativo. Alternativamente, para medicamentos de efeito duradouro, com dosagem oral, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana e uma vez ao dia, são regimes representativos. Em particular, o regime de dosagem pode ser a cada 1 a 14 dias, mais particularmente 1 a 10 dias, ainda mais parti- cularmente 1 a 7 dias, e mais particularmente 1 a 3 dias.
[00747] Usando estes padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 1 a cerca de 1000 mg de um composto da invenção, com do- ses particulares cada fornecendo de cerca de 10 a cerca de 500 mg e especialmente cerca de 30 a cerca de 250 mg.
[00748] Doenças transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou menores do que aqueles que são obtidos usando doses de injeção.
[00749] Quando usado para evitar o início de uma condição, um composto da invenção será administrado a um paciente em risco de desenvolver a condição, tipicamente nos conselhos e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Pacientes em risco de desenvolver uma condição em particular geralmente incluem aqueles que têm histórico familiar da doença, ou aqueles que foram identificados por testes genéticos ou triagem serem particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença.
[00750] Um composto da invenção pode ser administrado como o agente ativo em solução ou ele pode ser administrado em combinação com outro agente terapêutico, incluindo outros compostos da invenção que demonstram a mesma ou atividade terapêutica similar e que são determinados ser seguros e eficazes para tal administração combina- da. Em uma modalidade específica, a coadministração de dois (ou mais) agentes permite que doses significativamente mais baixas de cada sejam usadas, reduzindo assim os efeitos colaterais observados.
[00751] Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção é administrado como um medicamento. Em uma modalidade específi- ca, a referida composição farmacêutica adicionalmente compreende um outro ingrediente ativo.
[00752] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de uma doença que envolve inflamação, agentes particulares in- cluem, porém não estão limitados aos, agentes imunorrespiratórios, por exemplo, azatioprina, corticosteroides (por exemplo, prednisolona ou dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporin A, tacrolimus, mofetila de micofenolato, muromonab-CD3 (OKT3, por exemplo, ortocolona®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, e piroxicam.
[00753] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profilaxia de artrite (por exemplo, artrite reumatoide), agentes particula- res incluem, porém não estão limitados a analgésicos, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintéti- cos (por exemplo, porém sem limitação, metotrexato, leflunomida, sul- fasalazina, auranofina, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroqui- na, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinibe, baricitinibe, fostamatini- be, e ciclosporina), e DMARDS biológico (por exemplo, porém sem limitação infliximabe, etanercept, adalimumabe, rituximabe, e abata- cept).
[00754] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de distúrbios proliferativos, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: metotrexato, leucovorina, adriamicina, predniso- na, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel, vin-
cristina, vinblastina, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, de megestrol acetato, anastrozo, goserelina, anticorpo anti-HER2 mo- noclonal (por exemplo, Herceptin®), capecitabina, cloridrato de raloxi- feno, inibidores de EGFR (por exemplo, Iressa®, Tarceva®, Erbitux®), inibidores de VEGF (por exemplo, Avastin®), inibidores de proteasoma (por exemplo, Velcade®), inibidores de Glivec® e hsp90 (por exemplo, 17-AAG). Adicionalmente, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, porém não limitadas à, radioterapia ou cirurgia. Em uma modalidade específica, o distúrbio proliferativo é selecionado de cân- cer, doença mieloproliferativa ou leucemia.
[00755] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de doenças autoimunes, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: glicocorticoides, agentes citostásticos (por exemplo, análogos de purina), agentes de alquilação, (por exemplo, mostardas de nitrogênio (ciclofosfamida), nitrosoureias, compostos da invenção de platina, e outros), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, azati- oprina e mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por exemplo, antra- ciclinas de dactinomicina, mitomicina C, bleomicina, e mithramicina), anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti- CD25 ou anti-CD3 (OTK3), Atgam® e Thymoglobuline®), ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferons (por exemplo, IFN-β), proteínas de ligação de TNF (por exemplo, infliximabe, etanercept, ou adalimumabe), micofenolato, fingolimode e miriocina.
[00756] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de rejeição de transplante, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: inibidores de calcineurina (por exemplo, ciclos- porina ou tacrolimus (FK506)), inibidores de mTOR (por exemplo, siro-
limus, everolimus), antiproliferativos (por exemplo, azatioprina, ácido micofenólico), corticosteroides (por exemplo, prednisolona, hidrocorti- sona), antiorpos (por exemplo, antiorpos monoclonais de receptor anti- IL-2Rα, basiliximabe, daclizumabe), anticorpos policlonais anti-célula T (por exemplo, globulina anti-timócito (ATG), globulina anti-linfócito (ALG)).
[00757] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de asma e/ou rinite e/ou COPD, agentes particulares incluem, po- rém não estão limitados a: agonistas de beta2-adrenoceptor (por exemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina e bitolterol), epinefrina (inalada ou comprimidos), anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio), glicocorticoides (oral ou inalados). β2-agonistas de longa duração (por exemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol, e albuterol oral de liberação prolongada), combinações de esteroides inalados e bronquidilatadores de longa ação (por exemplo, fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de leucotrieno e inibidores de síntese (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste e zileuton), inibidores de liberação de mediador (por exemplo, cromoglicato e cetotifeno), re- guladores biológicos de resposta de IgE (por exemplo, omalizumabe), anti-histaminas (por exemplo, cetirizina, cinarizina, fexofenadina) e va- soconstritores (por exemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina e tramazolina).
[00758] Adicionalmente, um composto da invenção pode ser admi- nistrado em combinação com terapias de emergência para asma e/ou COPD, tais terapias incluem administração de oxigênio e heliox, salbu- tamol ou terbutaline nebulizada (opcionalmente combinada com um anticolinérgico (por exemplo, ipratrópio), esteroides sistêmicos (orais ou intravenosos, por exemplo, prednisona, prednisolona, metilpred- nisolona, dexametasona, ou hidrocortisona), salbutamol intravenoso,
beta-agonistas não específicos, injetados ou inalados (por exemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV ou nebulizados, por exemplo, glicopirrolato, atropina, ipratrópio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos de inalação que têm um efeito broncodilatador (por exemplo, isoflurano, halotano, enflurano), cetamina e sulfato de magnésio intravenoso.
[00759] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de doença inflamatória do intestino (IBD), agentes particulares in- cluem, porém não estão limitados a: glicocorticoides (por exemplo, prednisona, budesonida), agentes imunomodulatórios sintéticos modi- ficantes da doença (por exemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasala- zina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e ciclosporina) e agentes imunomodulatórios biológicos modificantes da doença (inflixi- mabe, adalimumabe, rituximabe, e abatacept).
[00760] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de SLE, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: anticorpos monoclonais humanos (belimumabe (Benlysta)), fármacos antirreumáticos modificantes da doença (DMARDs) tais como antima- láricos (por exemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), imunossupressores (por exemplo, metotrexato e azatioprina), ciclofosfamida e ácido mico- fenólico, fármacos imunossupressores e analgésicos, tais como fár- macos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, dextropropoxi- feno e co-codamol), opioides (por exemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin, ou metadona) e o emplastro transdérmico duragésico, fen- tanil.
[00761] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de psoríase, agentes particulares incluem, porém não estão limita-
dos a: tratamentos tópicos tais como soluções de banho, hidratantes, cremes medicamentosos e unguentos que contêm alatrão de carvão, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topi- cort™), fluocinonida, análogos de vitamina D3 (por exemplo, calcipo- triol), óleo de argan e retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tra- tamentos sistêmicos tais como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiureia, sulfassalazina, micofenolato mofetil, azatiopri- na, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico ou produtos biológicos, tais como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ e uste- cinumabe (um bloqueador de IL-12 e IL-23). Adicionalmente, um com- posto da invenção pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, porém não limitadas à fototerapia, ou fotoquimiote- rapia (por exemplo, fototerapia com psoraleno e ultravioleta A (PUVA)).
[00762] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para um tratamento e/ou profila- xia de reação alérgica, agentes particulares incluem, porém não estão limitados a: anti-histaminas (por exemplo, cetirizina, difenidramina, fe- xofenadina, levocetirizina), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina ou anti-leucotrienos (por exemplo, montelucaste ou zafirlucaste), anticoli- nérgicos e descongestionantes.
[00763] Por coadministração é incluído qualquer meio de liberar dois ou mais agentes terapêuticos para o paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será evidente para a pessoa ver- sada. Embora os dois ou mais agentes possam ser administrados si- multaneamente em uma única formulação, isto é, como uma única composição farmacêutica, isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em diferentes formulações e em diferentes momentos.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS
Geral
[00764] O composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais facilmente disponíveis usando os seguintes métodos gerais e procedimentos. Será apreciado que, onde são fornecidas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tem- pos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), ou- tras condições de processo também podem ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. As condições ideais de reação podem variar de acordo com os reagentes ou solventes específicos usados, porém tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[00765] Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sofram reações indeseja- das. A escolha de um grupo de proteção adequado para um determi- nado grupo funcional, bem como condições adequadas para proteção e desprotecção, são bem conhecidas na técnica (Wuts & Greene 2006).
[00766] Os seguintes métodos são apresentados com detalhes so- bre a preparação de um composto da invenção como definido aqui acima e os exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de reagentes e materiais e partida conhecidos ou comercialmente disponíveis por alguém versado na técnica de sín- tese orgânica.
[00767] Todos os reagentes são de grau comercial e são usados como recebido sem outra purificação, a menos que de outro modo es- tabelecido. Os solventes anidrosos comercialmente disponíveis são usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Os solventes de grau reagente são usados em todos os outros casos, a menos que de outro modo especificado. A cromatografia de coluna é realizada em colunas de sílicas esféricas de sílica-gel 60 (35-70 µm), de fase normal Interchim® 15 μm, ou com cartuchos de cromatografia rápida Biota- ge® SNAP KP-NH ou Biotage® SNAP Ultra.
A cromatografia de ca- mada fina é realizada usando placas de sílica-gel F-254 pré-revestidas (espessura 0,25 mm). Os espectros de 1H RMN são registrados em um espectrômetro Bruker DPX 400 RMN (400 MHz ou um espectrô- metro Bruker Advance 300 RMN (300 MHz). Os desvios químicos (δ) para espectros de 1H RMN são reportados em partes por milhão (ppm) om relação ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCl3 (δ 7,27), como referênia interna.
Multiplicida- des são fornecidas como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quinteto (quin), multipleto (m) e amplo (br). Espetros de EM por eletrovaporização são obtidos em um espectrômetro Waters platform LC/EM ou com Waters Acquity H-Class UPLC acoplado a um espec- trômetro Waters Mass detector 3100. Colunas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L, ou Waters Xterra MS 5 µm C18, 100 x 4,6 mm.
Os métodos são realizados usando gradientes de ACN/H2O (H2O contém 0,1% de TFA ou 0,1% de NH3) ou gradientes de MeOH/H2O (H2O contém 0,05% de TFA). O aquecimento por micro- ondas é realizado com um Iniciador Biotage.
Tabela I.
Lista de abreviações usadas na seção experimental: Abreviação Definição µL Microlitro AcOH Ácido acético AcOK acetato de potássio ACN Acetonitrila aq.
Aquoso ATP 5´-trifosfato de adenosina BBBPY 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila Boc terc-butilóxi-carbonila
Abreviação Definição B2pin2 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano amplo s Singleto amplo BrettPhos 2-(Diciclo-hexilfosfino) 3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila Calcd Calculada D Dupleto DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Dd Dupleto de dupletos DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMAC dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPF 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH Etanol eq.
Equivalente G Grama H Hora HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho i-PrOH Isopropanol [Ir(OMe)(COD)]2 Dímero de (1,5-ciclo-octadieno)(metóxi)irídio (I) LiHMDS Hexametildissilazano de lítio LCMS Cromatografia líquida- Espectrometria de massa m Multipleto MeOH Metanol MeONa Metóxido de sódio Mg Miligrama
Abreviação Definição Min Minuto mL Mililitro Mmol Milimol EM Espectrometria de massa MTBE terc-butil éter de metila MW Peso molecular MW (obs) Peso molecular observado MW (calc) Peso molecular calculado NA Não disponível n-BuOH butan-1-ol NMP N-metil-2-pirrolidona Obsd Observado Pd(dppf)Cl2·DCM Complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II), com diclorometano Pd(OAc)2 acetato de paládio (II) Pd(PPh3)4 Paládio(0) de tetracis(trifenilfosfina) Pd2(dba)3 Dipaládio(0) de tris(dibenzilidenoacetona) Ppm parte-por-milhão Q Quadrupleto RT Temperatura ambiente s Singleto sat.
Saturado SM Material de partida T Tripleto t-BuXPhos 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila Et3N Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO Exemplo 1. Métodos Sinéticos Gerais
1.1 Visão Geral dos Métodos Sintéticos
N O Br NO2
N
B +
O
X E1.3 X = F or NH 2
N
N N NO2
N NO2
X H
N B (X=F) or E2.3 (X=NH2) C R3 R2
N
O Y= NH2, Br R W NO2
H B X N
Y C W NO2 Het N Y=NH 2 E1-5 Y1 R2 R3
W or E1.3 Y2 N Y3 R2 R3 X Hal O z Y1 or E4.3 X W=Br, CN Y2 Y or E5.4 X 3 X=CR, N O z Hal=Br, Cl, CN Hal=F,Cl R3 Z=OCH 3, N-R X=CH, N R3 R2 Z=OCH 3, NHR R2 N z O O R1 O R1
O R Y=NH 2 , Br, B Y= B E1.3 O R2 O R2 R2=OCH3, OCD 3, F, NHCH 2CH 2OH R3=OCH3, OCD 3, OCHF 2, CH 3, F, Cl ou ALK (lactam) Hal1=Br, Cl Hal1 N Y1 Hal2= I, Br Y2 X=CH, N X Y1=C or Y1=N Hal2 Y2=N Y2=C Y=Br V N F Y1 O R1 Y2 V=Br, Cl, B X O R1 O R2 E1.3 V=Br, B X=CH, N O R2 Y1=C or Y1=N Y2=N Y2=C Het N
N
H Métodos Gerais B: SNAr de anilina trissubstituída no derivado de nitro fenil de halogênio ou piridina
[00768] Método B1: SNAr de benzoato de amino dissubstituído em derivado de nitro fenila de halogênio
[00769] Método B2: SNAr de benzamida de amino dissubstituído em derivado de nitro fenila de halogênio
[00770] Método B3: SNAr de benzamida ou benzoato de amino dis- substituído em derivado de nitro piridina de halogênio Métodos gerais C: Processo de redução e ciclização
[00771] Método C1: SnCl2, 2H2O/SnCl2/ortoformiato de trimetila
[00772] Método C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3 Métodos gerais E: Acoplamento de arila com acoplamento de peptídeo
[00773] Método E1: Processo de reação Suzuki (3 etapas com or- dem alternável)
[00774] Método E2: Processo de reação Buchwald (3 etapas)
[00775] Método E3: Processo de aminação de cobre (3 etapas)
[00776] Método E4: Borilação, em seguida reação Suzuki (3 etapas)
[00777] Método E5: Cianação, em seguida processo de formação de anel (4 etapas) Métodos gerais F: Iodação de composto de heteroarila Métodos gerais H: ativação de C-H Métodos gerais I: Desproteção de fenol (desmetilação) Métodos gerais J: Alquilação de fenol
[00778] Método J1: K2CO3/Iodeto de alquila
[00779] Método J2: KOH/(bromodifluorometil)fosfonato de dietila Métodos gerais K: Desproteção de amina Métodos gerais L: funcionalização de amina
[00780] Método L1: aminação redutiva
[00781] Método L2: N-alquilação de amina Métodos gerais M: SNAr
[00782] Método M1: SNAr com amina
[00783] Método M2: SNAr com álcool Métodos gerais N: Alquilação de pirazol
[00784] Método N1: Alquilação com haleto de alquila
[00785] Método N2: Alquilação com halogenoacetato Métodos gerais O: Alquilação de amida Métodos gerais P: Clivagem de terc-butil éster Métodos gerais Q: Esterificação de ácido carboxílico
[00786] Método Q1: HATU
[00787] Método Q2: SOCl2
[00788] Método Q3: Brometo de alquila/Cs2CO3 Métodos gerais R: Transesterificação de terc-butil éster
1.2. Métodos gerais
1.2.1. Métodos B: SNAr de anilina trissubstituída em derivado de nitrol fenila de halogênio ou piridina
1.2.1.1. Método B1: SNAr de derivado de benzoato de amino dissubsti- tuído em derivado de nitro fenila de halogênio
[00789] Uma solução de 4-amino-2,6-dimetóxi-benzoato de metila (1 eq) e 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzeno (1 eq) em THF é resfriada a 0 °C sob N2. LiHMDS (solução a 1M em THF, 2,3 eq) é em seguida adicionada gota a gota durante 2 horas. A reação é extinta em água. THF é evaporado, e o restante da mistura reacional é deixado a 3 °C durante a noite. À mistura de reação, HCl a 2 M é adicionado, lenta- mente, ao mesmo tempo em que rapidamente agitado e a mistura é agitada durante 1 hora a 3 °C. O precipitado é filtrado, em seguida, secado em um forno a vácuo a 45 °C e 20 mbar durante 5 horas para fornecer o intermediário esperado. Síntese ilustrativa de Int 59 Br NO2 N H2 Br
NH B1 O O + NO2
O O F O O O O
[00790] Uma solução de 4-amino-2,6-dimetóxi-benzoato de metila (40 g, 189,4 mmol, 1 eq) e 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzeno (23,3 mL, 189,4 mmol, 1 eq) em THF (1000 mL) é resfriada a 0 °C sob N2. LiH- MDS (solução a 1M em THF, 435,6 mL, 435,6 mmol, 2,3 eq) é em se- guida adicionado gota a gota durante 2 horas. A reação é extinta em água (800 mL). THF é evaporado, e o restante da mistura de reação é deixado a 3 °C durante a noite. À mistura de reação, HCl a 2 M (600 mL), é adicionado lentamente, ao mesmo tempo em que rapidamente agitado, e a mistura é agitada durante 1 hora a 3 °C. O precipitado é filtrado, em seguida, secado em um forno a vácuo a 45 °C e 20 mbar durante 5 horas para fornecer o composto esperado.
1.2.1.2. Método B2: SNAr de amino benzmido substituída em derivado de nitro fenil de haelogênio NH2 W O2 N
H N R3 B2 H R2 R3 + N
W R NO2 HN O R2 O
F R
[00791] A uma solução de amino benzamida substituída (1 a 1,1 eq) em THF anidroso ou DMF (DMF usado para caso de substituinte de CN), colocada sob atmosfera de argônio é adicionado derivado de flu- oro nitro (1 a 1,7 eq). A mistura é resfriada a 0 °C e NaH (3 eq) é adi- cionada em porções. A mistura é agitada a 0 °C durante 10 minutos, em seguida em RT durante a noite ou aquecida para 100 °C durante 3 horas (quando W = -CN). A mistura é resfriada para 0 °C, extinta com água ou uma solução de NH4Cl saturada, diluída com EtOAc ou DCM e água, uma solução de NH4Cl saturada ou salmoura, extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas ou lavadas com salmoura, em seguida, secadas (Na2SO4 ou MgSO4), fil- tradas e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel fornece o composto desejado Síntese ilustrativa de Int 61 N H2 Br NO2 Br
F B2 NH O O F + NO2 F
HN O F O O F O NH
[00792] A uma solução Int 12 (3,90 g, 14,98 mmol, 1 eq) em THF anidroso (30 mL), desgaseificada com N2, em seguida, colocada sob atmosfera de argônio é adicionado 4-bromo-1-fluoro-2-nitro-benzeno (3,95 g, 17,97 mmol, 1,2 eq). A mistura é resfriada a 0 °C e NaH (1,79 g, 44,94 mmol, 3 eq) é adicionado em porções. A mistura é aquecida para RT e agitada em RT durante a noite. A mistura é resfriada para 0 °C, extinta com água resfriada, diluída com EtOAc, água e uma solu- ção de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas e concentradas em vácuo. O resí- duo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 95/5) para fornecer o produto esperado. Síntese ilustrativa de 4-(4-ciano-2-nitro-anilino)-2-(difluorometóxi)-N- etil-6-metóxi-benzamida
N N NH2 NO2
F B2 NH O O F + F NO2
HN O F O O F O NH
[00793] A uma solução agitada Int 12 (1,00 g, 3,84 mmol, 1 eq) e derivado de fluoro-nitro (0,79 g, 4,77 mmol, 1,1 eq) em DMF anidroso (15 mL) resfriada para 0 °C é adicionado NaH (0,46 g, 11,52 mmol, 3 eq). A mistura é agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida em RT du- rante 1 hora, em seguida a 100 °C durante 3 h. A mistura é cuidado- samente adicionada a uma mistura de gelo/água. Salmoura é adicio- nada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 98/2) para fornecer o produto esperado.
[00794] LCMS: MW (calculado): 406,3; m/z MW (observado): 407,3 (M+H).
1.2.1.3. Método B3: SNAr de amino benzoato ou benzamida substituída em derivado de nitro pridina de halogênio NH 2 Br NO2 Br B3 N NH + R2 R3 N NO2 Z O Hal R2 R3 Hal = F or Cl
O Z
[00795] A uma solução em temperatura ambiente ou aquecida para 80°C de anilina (1 a 1,2 eq) e derivado de pridina de Cloro ou Fluoro- Nitro (1 a 1,2 eq) em DMSO ou DMF anidroso é adicionado Et3N (5 eq). A mistura é agitada para 80 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura é concentrada em vácuo (reação com DMF como solvente oleoso), diluída com EtOAc ou DCM, água ou solução de NaCl, extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combina- das são secadas, filtradas ou secadas por filtração sobre coluna hidro- fóbica e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel para fornecer o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 73 N H2 Br NO2 Br B3
N NH O O + N NO2 O O Cl
O O
O O Int-073
[00796] A uma solução de 4-amino-2,6-dimetóxi-benzoato de metila (232 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq) e 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (250 mg, 0,914 mmol, 1 eq) em DMS anidroso (0,5 mL) agitada para 80 °C du- rante 5 minutos é adicionado Et3N (0,64 mL, 4,57 mmol, 5 eq). A mis- tura é agitada para 80 °C, em seguida DMSO anidroso (1 mL) é adici- onado e a mistura é agitada para 80 °C durante a noite. Após resfria- mento para RT, a mistura é diluída com EtOAc, água e salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAC. As camadas orgânicas combi- nadas são secadas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com hepta- no/EtOAc 80/20) para fornecer o produto esperado.
1.2.2. Método C: Processo de redução e ciclização
1.2.2.1. Método C1: SnCl2, 2H2O/SnCl2/ortoformato de trimetila Br NO2 Br N C1 N
NH O O O O O O O O
[00797] Uma mistura de derivado de nitroanilina (1 eq), di-hidrato de cloreto de estanho(II) (2,3 eq) e cloreto de estanho(II) (1,7 eq) em EtOH é agitada até refluxo durante 2 horas. Após redução completa para amina mostrada por monitoramento de UPLC, ortoformato de tri- metila (4 eq) é adicionado lentamente à mistura e a agitação continuou em refluxo durante 2 horas. A mistura é resfriada para RT e concen- trada até secura. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com Na- OH a 2M. A suspensão formada (manteiga de estanho) é filtrado. As camadas são separadas. À camada orgânica, NaHCO3 aquoso satu- rado é adicionado. Novamente, a suspensão forma-se. À suspensão, NaOH a 20% é adicionado (exotérmico). As camadas são deixadas separar durante a noite. A camada ogânica é secada sobre K2CO3 e filtrado. Todos os resíduos de filtragem são lavados com EtOAc, com- binados com camadas aquosas e as camadas são separadas. As ca- madas orgânicas são combinadas e concentradas até secura sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em Et2O, agitado durante 30 minutos e filtrado. A massa é deixada sobre o funil sob sucção durante 20 minutos para fornecer o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 45
Br NO2 Br N C1 N
NH O O O O O O O O
[00798] Uma mistura de Int 59 (148,2 g, 360,4 mmol, 1 eq), di- hidrato de cloreto de estanho(II) (188 g, 833,1 mmol, 2,3 eq) e cloreto de estanho(II) (116,2 g, 612,8 mmol, 1,7 eq) em EtOH (1800 mL) é agi- tada até refluxo durante 2 horas. Após redução completa para amina mostrada por monitoramento de UPLC, ortoformato de trimetila (157,7 mL, 1441,5 mmol, 4 eq) é adicionado lentamente à mistura e a agita- ção continuou em refluxo durante 2 horas. A mistura é resfriada para RT e concentrada até secura. O resíduo é dissolvido em EtOAc (1400 mL) e lavado com NaOH a 2M (600 mL). A suspensão formada (man- teiga de estanho) é filtrada (filtrando à esquerda durante a noite). As camadas são separadas. À camada orgânica, NaHCO3 aquoso satu- rado (1000 mL) é adicionado. Novamente, a suspensão forma-se. À suspensão NaOH a 20% (2000 mL) é adicionado (exotérmico). As ca- madas são deixadas separar durante a noite. A camada ogânica é se- cada sobre K2CO3 e filtrada. Todos os resíduos de filtragem são lava- dos com EtOAc, combinados com camadas aquosas e as camadas são separadas. As camadas orgânicas são combinadas e concentra- das até secura sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em Et2O (500 mL), agitado durante 30 minutos e filtrado. A massa é deixada sobre o funil sob sucção durante 20 minutos para fornecer o produto esperado Int 45 (82,1 g).
1.2.2.2. Método C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3 Br NO2 Br N H2 Br N
X NH X NH X N R3 R2 R3 R2 R3 R2
Z O Z O Z O
[00799] A uma solução de derivado de nitroamino (1 eq) em ácido acético glacial agitada em RT ou refluxoo é introduzido, em porções, pó de zinco (5 a 11,1 eq). A mistura resultante é agitada (75 °C ou re- fluxo) durante 10 minutos a 1 h. (a conclusão da reação é monitorada por TLC e/ou UPLC-MS)). A mistura de reação é resfriada para RT, filtrada sobre Clarcel após a diluição em EtOAc ou tolueno ou ou não diluída, enxaguada com EtOAc ou tolueno ou AcOH ou EtOAc e tolue- no. O filtrado é evaporado até secura e o derivado de diamino é usado no estado em que se encontra na etapa seguinte ou o resíduo é purifi- cado por cromatografia rápida em Biotage® SNAP KP-NH e usado na etapa seguinte.
[00800] A uma solução de derivado de diamino (1 eq) em MeOH é introduzido ácido p-toluenossulfônico ou mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,2 a 0,6 eq) ou AcOH (0,2 eq) e ortoformato de tri- metila (3 a 5 eq). A mistura resultante é agitada para 75 °C-refluxo (30 min durante a noite) e resfriada para RT. A mistura de reação é con- centrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel ou extraída com água/EtOAc e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 42 Br NO2 Br N H2 Br N
NH NH N F F F F O O O F O O F O H N O NH O NH O
[00801] A uma solução de Int 60 (313 mg, 0,663 mmol, 1 eq) em ácido acético glacial agitada até o refluxo é introduzido, em porções, pó de zinco (330 mg, 5,047 mmol, 7,6 eq). A mistura resultante é agi- tada até o refluxo, em seguida pó de zinco (150 mg, 2,294 mmol, 3,5 eq) é adicionado, novamente, e a mistura é agitada até o refluxo (con- clusão monitorada por TLC). A mistura de reação é resfriada para RT,
filtrada sobre Clarcel, enxaguada com EtOAc e tolueno. O filtrado é concentrado em vácuo e 4-(2-amino-4-bromo-anilino)-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, o derivado de o-fenilenodiamina é usado no estado em que se encontra na etapa seguinte.
[00802] A uma solução de derivado de o-fenilenediamina (0,663 mmol, 1 eq) em MeOH (7 mL) é introduzido mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (25 mg, 0,133 mmol, 0,2 eq) e ortoformato de trimeti- la (218 µL, 1,988 mmol, 3 eq). A mistura resultante é agitada para 90 °C durante 30 minutos e RT durante a noite. A mistura de reação é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10) para fornecer o produ- to esperado.
1.2.3. Método E
1.2.3.1. Método E1: Processo de reação Suzuki (3 etapas com ordem intercambiáveis) Método E1: Sequência E1,1 + E1,2 + E1,3
1.2.3.1.1. E1,1: saponificação de éster
[00803] Uma mistura de derivado de metil éster (1 eq), mistura de MeOH/THF ou MeOH e NaOH a 2M (2 a 20 eq) ou uma mistura de derivado de metil éster (1 eq), MeOH e péletes de NaOH em excesso é agitada a 65 a 90 °C durante 5 h durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água, o pH é ajustado até o pH acídico com HCl (2 N ou 6 N). A suspensão resultante é filtrada, enxaguada com pentano e Et2O ou água e secada em um forno a vá- cuo ou a suspensão é extraída com uma mistura de CHCl3/n-BuOH (9/1), as camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas e con- centradas em vácuo para fornecer o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 44
Br N Br N
N N E1.1
O O O O OH O O O
[00804] Uma mistura de 4-(5-bromobenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi- benzoato de metila (Int 45) (82,1 g, 209,8 mmol, 1 eq), MeOH (450 mL), THF (550 mL) e NaOH a 2M (550 mL, 1100 mmol, 5,2 eq) é agi- tada a 75 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura am- biente, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água (800 mL). O pH é ajustado de 12,4 para 1,6 com HCl aquoso a 6 M. A suspensão resultante é agitada a 2 °C durante 30 minutos e, em seguida, filtrada. A massa é filtrada com água (800 mL) e deixada no funil sob sucção durante 20 minutos para fornecer um sólido vermelho-escuro. O sólido é secado em um forno a vácuo a 45 °C durante 2 h fornecendo ácido 4-(5-bromobenzimidazol- 1-il)-2,6-dimetóxi-benzoico na forma de um pó púrpura.
1.2.3.1.2. E1,2: Acoplamento peptídico
[00805] Um frasconete é carregado com o derivado de ácido carbo- xílico (1 eq), DMF anidroso, HATU (1,0 a 2 eq), DIPEA (2 a 10 eq). A mistura é agitada durante 5 a 20 minutos em RT, em seguida a amina ou cloridrato de amina (1,2 a 4,8 eq) é adicionada. A mistura é agitada em RT durante 1 h a 96 h. O precipitado é filtrado após adição de água na mistura e fornece o derivado de amida esperado ou a mistura é op- cionalmente concentrada em vácuo, água ou uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada seguida por extração com EtOAc, EtO- Ac/MeOH, EtOAc/i-PrOH, ou DCM. As camadas orgânicas combina- das são, em seguida, secadas sobre coluna hidrofóbica ou lavadas com HCl 0,1 N, em seguida salmoura ou salmoura sozinha e secada sobre Na2SO4 anidroso (ou MgSO4), filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel ou cartu-
cho de Biotage® SNAP KP-NH ou triturado em ACN ou DCM para for- necer o derivado de amida esperada. Preparação alternativa: a mistura é concentrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em car- tucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o derivado de amida esperada. Síntese ilustrativa de Int 39 Br N Br N
N N E1.2
O O O O H OH N O O F F F
[00806] Um frasconete é carregado com Int 44 (0,3 g, 0,795 mmol, 1 eq), HATU (332 mg, 0,874 mmol, 1,1 eq), DMF anidroso (9 mL) e DIPEA (0,4 mL, 2,39 mmol, 3 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos, em seguida cloridrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (216 mg, 1,6 mmol, 2 eq) é adicionada. A mistura é agitada em RT durante a noite. Após evaporação do DMF, o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, concentra- das em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer Int 39.
1.2.3.1.3. E1,3: Reação Suzuki
[00807] Um reator de pressão ou um frasconete de fundo redondo aberto equipado com um condensador é carregado com derivado de heteroarilbrometo (1 eq), ácido borônico ou éster de pinacol de ácido borônico (1,1 a 1,5 eq), a base (Cs2CO3, Na2CO3, ou KF, 2 a 3 eq) e mistura de solvente de dioxano/água: 4/1 ou 3/1 ou mistura de solven- te de DMF/água: 4/1 ou mistura de THF/água: 9/1 ou DME/água: 10/1). A mistura a mistura é aquecida para 50 °C ou refluxo, desgasei- ficada com N2 em seguida catalisador de Pd (Pd(Ph3)4 ou aduzido de
Pd(dppf)Cl2·DCM (0,07 a 0,2 eq) é adicionado ou desgaseificado com N2 ou Ar em RT antes da adição do catalisador ou o solvente é desga- seificado antes de ser adicionado na mistura e o Catalisador ser adici- onado no final. A mistura é agitada para 50 °C a 110 °C durante 15 min a 20 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo é tomado em EtOAc ou DCM e água ou a mistura de reação é extinta com água ou uma solução de NaHCO3 saturada. A mistura de reação é, em seguida, extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combinadas são opcionalmente lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso ou MgSO4, filtradas, concentradas em vácuo e purifi- cadas por cromatografia rápida em sílica-gel e/ou cartucho de Biota- ge® SNAP KP-NH para fornecer o composto esperado. Opcionalmete, os compostos podem ser triturados em ACN e filtrados. Síntese ilustrativa de Composto 25
N Br N
N N E1.3
N N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00808] Um frasconete é carregado com 4-(5-bromobenzimidazol-1- il)-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, Int 39 (450 mg, 0,982 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (961 mg, 2,95 mmol, 3 eq) 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 306 mg, 1,47 mmol, 1,5 eq) e mistura de solvente de dioxano/água: 4/1 (20 mL). A mistura é aquecida para 100 °C, desgaseificada com N2 duran- te 5 min, antes de Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol, 0,15 eq) ser adicio- nado. A mistura é agitada para 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é tomado com em EtOAc e água e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, con-
centradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com DCM/MeOH 95/5) para fornecer o composto espera- do. Síntese ilustrativa de Composto 51
O
N Br N N E1.3
N N O O O O H N N O F O F F F F F
[00809] Um frasconete é carregado com 4-(5-bromobenzimidazol-1- il)-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (Int 39) (40 mg, 0,09 mmol, 1 eq), KF (16 mg, 0,27 mmol, 3 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoxazol (CAS# 928664-98-6; 26 mg, 0,135 mmol, 1,5 eq) e mistura de solvente de DMF/água: 4/1 (2 mL). A mistura é aque- cida para 50 °C, desgaseificada com N2 durante 3 minutos, antes de Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 0,009 mmol, 0,1 eq) é adicionado. A mistura é agitada para 50 °C durante 2 horas. A mistura é dividida em EtOAc e água e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, con- centradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com DCM/MeOH 95/5), em seguida, HPLC preparativa para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 55
N N
N Br N N E1.3
N N F F F F O O O H O H N N O O
[00810] Um frasconete é carregado com Int 42 (50 mg, 0,11 mmol,
1 eq), Cs2CO3 (107 mg, 0,33 mmol, 3 eq) 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila (CAS# 1093307-35-7; 33 mg, 0,14 mmol, 1,3 eq) e mistura de solvente de THF/água: 9/1 (3 mL). A mistura é aquecida até refluxoo, desgaseificada com N2 durante 5 minutos, antes de Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) ser adi- cionado. A mistura é agitada até o refluxo durante 1 h. A mistura é di- vidida em DCM e água e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas por filtração sobre colu- na hidrofóbica, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 95/5). Uma trituração em éter isopropílico e algumas gotas de ACN, em seguida filtração fornece o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 124
N Br N N
N
N F E1.3 N
F F O F H O O N O H O N O
[00811] A uma solução previamente desgaseiicada de Int 37 (90 mg, 0,19 mmol, 1 eq), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirazol (47 mg, 0,23 mmol,1,2 eq) são adicionados Cs2CO3 (124 mg, 0,38 mmol, 2 eq) e complex de Pd(dppf)Cl2·DCM (15,5 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq). A solução é agitada para 105 a 110 °C durante 2 horas. A mistura de reação é diluída em DCM, lavada com água e salmoura. A camada ogânica é separada, secada sobre MgSO4, filtrada, concen- trada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5), em seguida, tritu- rado em Et2O e concentrada em vácuo para fornecer o composto es- perado.
1.2.3.1.4. E1,3a: Reação Suzuki sem água Síntese ilustrativa de Composto 284
O O N N
N Br N E1.3 without water N N E1.3 sem água
F F F F O O O H O H N N O O
[00812] Um frasconete é carregado com Int 37 (50 mg, 0,110 mmol, 1 eq), 1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-borônico ácido, éster de pina- col (CAS# 864754-16-5; 34 mg, 0,12 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol, 2 eq), dioxano desgaseificado com N2 (1 mL) e aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (6,3 mg, 0,008 mmol, 0,07 eq). Os frasconete é se- lado e a mistura é aquecida para 90 °C durante 6,5 h. Ácido 1- (etoxicarbonilmetil)-1h-pirazol-4-borônico, éster de pinacol (CAS# 864754-16-5; 10 mg, 0,04 mmole, 0,3 eq) e aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (6,3 mg, 0,008 mmol, 0,07 eq) são adicionados e a mistura é agitada para 90 °C durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é tomado em EtOAc e água, extraído com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 0/100 em seguida EtOAc/MeOH 100/0 para 90/10). Após evaporação, ACN é adicionado ao resíduo e o sólido resultante obtido é filtrado para fornecer o composto esperado Síntese ilustrativa de Int 3
O E1.3without E1.3 sem água water O N Br N N
N N N
[00813] Um frasconete é carregado com 7-bromoimidazo[1,2- a]piridina (476 mg, 2,42 mmol, 1 eq), dioxano desgaseificado com N2 (15 mL), éster de pinacol de ácido 1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-
borônico (CAS# 864754-16-5; 745 mg, 2,66 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (1,58 g, 4,84 mmol, 2 eq) e aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (138 mg, 0,17 mmol, 0,07 eq). O frasconete é selado, purgado com N2 e a mis- tura é aquecida para 90 °C durante 3 h. EtOAc, água e salmoura são adicionados à mistura, seguida por extração com EtOAc em seguida DCM. O material insolúvel é removido por filtragem e as camadas or- gânicas são separadamente secadas por filtragem sobre coluna hidro- fóbica, em seguida, combinadas, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 0/100 em seguida DCM/MeOH 100/0 para 90/10) para for- necer o produto esperado.
1.2.3.1.5. E1,3b: Suzuki reação com hidrólise de nitrila
[00814] Método geral: Um frasconete é carregado com intermediá- rio apropriado (1 eq) e a mistura de solvente de dioxano/água 4/1. A mistura é desgaseificada com N2, em eguida, éster borônico (1,2 a 1,5 eq), Cs2CO3 (2 eq), e catalisador de Pd (Pd(dppf)Cl2·DCM 0,1 equiva- lente, ou Pd(PPh3)4 0,15 eq) são adicionados. Os frasconete é selado e a mistura é aquecida para 90 °C-100 °C durante 1 h a 1,5 hora. A mistura de reação é extinta com água ou uma solução de NaHCO3 sa- turada, extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combina- das são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas ou lavadas com salmoura e secadas por filtração sobre coluna hidrofóbica em seguida cocentradas em vácuo, purificadas por cromatografia rápida em sílica- gel e opcionalmente dissolvidas em DCM e submetidas a tratamento de sílica de etil sulfeto de SPM32 3-mercaptopropila para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 259 e Composto 258
N N Br N N N
N N N O NH 2
N O E1.3b O O O H O H + O H
N N N O F O F O F F F F
F F F Int 46 Cpd 259 Cpd 258
[00815] Um frasconete é carregado com Int 46 (50 mg, 0,110 mmol, 1 eq), mistura de solvente de dioxano/água desgaseificada com N2: 4/1 (1 mL), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-4- carbonitrila (CAS# 878194-91-3; 38 mg, 0,164 mmol, 1,5 eq), Cs2CO3 (83 mg, 0,218 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq). Os frasconete é selado e a mistura é aquecida para 90 °C durante 1 hora. A mistura de reação é extinta com água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 ani- droso, filtradas, concentradas em vácuo e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 99/1 a 97/3) para forne- cer o composto de nitrila esperado (Composto 258) LCMS: MW (cal- culado): 481,4; m/z MW (observado): 482,0 (M+H). A eluição é seguida de 97/3 a 90/10 para fornecer o composto de carboxamida esperado (Composto 259).
[00816] LCMS: MW (calculado): 499,4; m/z MW (observado): 500,2 (M+H)
1.2.3.1.6. E1,3c: Suzuki reação com clivage de éster Síntese ilustrativa de Composto 255
O HO
N Br N
N N
N N E1.3c
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00817] Um frasconete é carregado com Int 46 (100 mg, 0,218 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (142 mg, 0,44 mmol, 2 eq), 4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]butanoato de metila (Int 72) (71 mg, 0,24 mmol, 1,1 eq) e mistura de solvente de dioxano/água desgaseificada com N2: 4/1 (4 mL). Pd(dppf)Cl2·DCM (12 mg, 0,015 mmol, 0,07 eq) é adicionado antes dos frasconetes serem selados e a mistura ser aquecida para 90 °C durante 2 h em seguida para 50 °C durante a noite. 1 mL de água é adicionado e a mistura é agitada para 90 °C durante 4 h. A mistura é concentrada em vácuo e o resíduo é dividido entre Et2O e água. A camada ogânica é extraída com água. As camadas aquosas combinadas são acidificadas para pH 5 a 6 com HCl de 2 N e extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtra- das, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10). O precipitado formado durante a evaporação das frações é filtrado, enxaguado com Et2O para fornecer o composto esperado.
1.2.3.2. Método E1: Sequência E1,1+E1,3+E1,2
1.2.3.2.1. E1,1: Saponificação de éster Cf. E1,1 de sequência E1,1+E1,2+E1,3
1.2.3.2.2.E1,3: Acoplamento Suzuki
[00818] Um frasconete é carregado com o intermediário apropriado (1 eq), éster borônico (1,3 eq), Cs2CO3 (3 eq) e mistura de solvente de dioxano/água: 4/1. A mistura é desgaseificada com N2 antes de Pd(PPh3)4 (0,15 eq) ser adicionado. A mistura é agitada até o refluxo durante 2 horas, em seguida, cocentrada em vácuo, diluída com EtO- Ac e água, basificada para pH 9 a 10 com NaOH (2 N). A fase aquosa é separada, acidificada para pH 2-3 com HCl (1 N), em seguida uma mistura de clorofórmio/n-BuOH: 4/1 é adicionado. O sólido formado é filtrado, solubilizado em mistura de DCM/MeOH: 50/50. A solução é secada, filtrada, concentrada em vácuo. Uma trituração em éter iso- propílico e ACN, em seguida concentração em vácuo fornece o com- posto esperado. Síntese ilustrativa de Int 50
N
N Br N N E1.3 N
N O O O O OH OH O O
[00819] Um frasconete é carregado com Int 44 (2,5 g, 6,62 mmol, 1 eq), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,79 g, 8,61 mmol, 1,3 eq), Cs2CO3 (6,5 g, 19,9 mmol, 3 eq) e mistura de solvente de dioxano/água: 4/1 (100 mL). A mistura é desgaseificada com N2 antes de Pd(PPh3)4 (1,14 g, 0,99 mmol, 0,15 eq) ser adicionado. A mistura é agitada até o refluxo durante 2 horas, em seguida, cocentrada em vácuo, diluída com EtOAc e água, basifi- cada para pH 9-10 com NaOH (2 N). A fase aquosa é separada, acidi- ficada para pH 2-3 com HCl (1 N), em seguida uma mistura de CHCl3/n-BuOH 4/1 é adicionada. O sólido formado é filtrado, solubili- zado em mistura de DCM/MeOH: 50/50. A solução é secada, filtrada, concentrada em vácuo. Uma trituração em éter isopropílico e ACN, em seguida concentração em vácuo fornece o composto esperado.
1.2.3.2.3. E1,2: Acoplamento peptídico
[00820] Um frasconete é carregado com o derivado de ácido carbo- xílico (1 eq), HATU (1,1 a 1,2 eq), DMF anidroso ou DMSO e DIPEA (3 eq). A mistura é agitada em RT durante 5 minutos em seguida a amina (3 eq) é adicionada. A mistura é agitada em RT durante 1 hora durante a noite. A mistura é purificada por LCMS preparativa (reação em DMSO e DMF como solvente) para fornecer a amida desejada ou con- centrada em vácuo, tomado em EtOAc e água, extraída com EtOAc
(reação em DMF) ou diluída em DCM ou EtOAc, lavada com água e/ou salmoura (reação em DMF). As camadas orgânicas combinadas são, em seguida, secadas e filtradas ou secadas por filtração em colu- na hidrofóbica, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a amida desejada. Síntese ilustrativa de Composto 86
N N N N
N N E1.2 N
N O O O O H OH N O O
[00821] Um frasconete é carregado com Int 50 (1,4 g, 3,69 mmol, 1 eq), HATU (1,54 g, 4,06 mmol, 1,1 eq), DMF anidroso (4 mL) e DIPEA (1,92 mL, 11,07 mmol, 3 eq). A mistura é agitada em RT durante 5 mi- nutos em seguida ciclopropilamina (base livre) (632 mg, 11,07 mmol, 3 eq) é adicionada. A mistura é agitada em RT durante 2 horas. A mistu- ra é concentrada em vácuo, o resíduo é tomado em EtOAc, lavada com água e, em seguida, salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em síli- ca-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer o deri- vado de amida esperada.
1.2.3.2.4. E1,2 com reagente Mukaiyama suportado por polímero
N N N N N N N N
O O E1.2 com reagente PD-Mukaiyama O H O E1.2 with PS-Mukaiyama reagent N
OH O O R
[00822] Um frasconete é carregado com o derivado de ácido carbo- xílico (1 eq), reagente Mukaiyama suportado por polímero (2 eq), a amina (0,9 eq), DCM anidroso e Et3N (3 eq). A mistura é agitada em RT durante 40 a 48 horas. A mistura de reação é diluída em DCM, fil- trada, concentrada em vácuo e purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto de amida esperado. Síntese ilustrativa de Composto 70
N N N N
N N E1.2
N N O O O O H OH N O O N N
[00823] Um frasconete é carregado com Int 50 (50 mg, 0,131 mmol, 1 eq), reagente PS-Mukaiyama (Aldrich, Cat# 657182; 223 mg, 1,7 a 2,5 eq), 5-metilpirazin-2-amina (CAS# 5521-58-4; 13 mg, 0,118 mmol, 0,9 eq), Et3N (55 µL, 0,393 mmol, 3 eq) e DCM anidroso (3 mL). A mis- tura é agitada em RT durante 40 h. A mistura de reação é diluída em DCM, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por LCMS preparati- va para fornecer o composto de amida esperado.
1.2.3.3. Método E1: Sequência E1,3+E1,1+E1,2
1.2.3.3.1. E1,3: acoplamento Suzuki
[00824] Cf. E1,3 de sequência E1,1+E1,2+E1,3 Síntese ilustrativa de Int 51
N
N Br N N
N E1.3 N
O O O O OH O O O
[00825] Um frasconete é carregado com Int 35 (2,26 g, 0,006 mol, 1 eq), mistura de solvente de dioxano/água: 4/1 (25 mL), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,44 g, 0,007 mol, 1,2 eq), Cs2CO3 (3,76 g, 0,012 mol, 2 eq) e
Pd(dppf)Cl2·DCM (0,47 g, 0,001 mol, 0,1 eq). A mistura é agitada para 80 °C durante 3 horas em seguida extinta com água. DCM e uma so- lução de NaHCO3 saturada são adicionados, a camada aquosa é ex- traída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaHCO3 saturada, em seguida, salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 91/9). Síntese ilustrativa de Int 27
N
N Cl
N N N N
N E1.3 N
O O O O O O O O
[00826] Um frasconete é carregado com Int 26 (99 mg, 0,285 mmol, 1 eq), mistura de solvente de dioxano/água: 4/1 (25 mL), N2 é borbu- lhado, 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 71 mg, 0,342 mmol, 1,2 eq), Cs2CO3 (186 mg, 0,570 mol, 2 eq) e Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,043 mmol, 0,15 eq) são em seguida adicionados. A mistura é agitada a 100 °C durante 3 horas em seguida em RT durante a noite, extinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre coluna hidrofóbica, concentra- das em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/MeOH 100/0 para 96/4) para fornecer o intermediário desejado.
1.2.3.3.2. Método E1,3 para introdução de benzoato ou benzamida trissubstituída Síntese ilustrativa de Int 37
Br N
N Br N E1.3
F N F O I O O N
[00827] Um frasconete é carregado com 7-bromo-3-iodo- imidazo[1,2-a]piridina (2 g, 6,19 mmol, 1 eq), N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida (2,37 g, 6,19 mmol, 1 eq) (Int 17), Cs2CO3 (4,04 g, 12,39 mmol, 2 eq) e desgaseificado com mistura de N2 de solvente de dioxano/água: 4/1 (70 mL). Pd(PPh3)4 (537 mg, 0,46 mmol, 0,075 eq) é adicionado e o sistema é purgado com N2 em seguida a mistura é agi- tada para 90 °C durante 20 horas. Dioxano é evaporado, água é adici- onada e a mistura é extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo até cerca de 100 mL de EtOAc e assim deixadas até um sólido precipitar. O sólido é fil- trado, enxaguado com EtOAc, em seguida Et2O para fornecer o bro- moderivado esperado.
1.2.3.3.3. Método E1,3 para introdução de heteroarila Síntese ilustrativa de Int 1
N Br N E1.3 N
N N N
[00828] 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (100 g, 507,54 mmol, 1 eq), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 116,18 g, 558,29 mmol, 1,1 eq), Na2CO3 (161,37 g, 1522,61 mmol, 3 eq) são adicionados à mistura de solvente de dioxa- no/água: 3/1 (1 L). A mistura é desgaseificada com N2, em seguida aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (2,07 g, 2,54 mmol, 0,005 eq) é adicio-
nada e a mistura é agitada para 100 °C durante 6 horas. A mistura é resfriada para RT, filtrada sobre Celite®, enxaguada com DCM e o fil- trado é concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em mistura de DCM/n-BuOH (9/1, 1 L) e água (1 L) é adicionada. A camada ogânica é separada e a camada aquosa é extraída com DCM (1 L), em seguida mistura de DCM/n-BuOH (9/1, 0,5 L). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (0,5 L), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é triturado em MTBE (0,3 L) em RT, a suspensão é filtrada e o sólido é lavado com MTBE, em seguida, se- cado em vácuo para fornecer o intermediário esperado. Síntese ilustrativa de Int 2
O B N E1.3 N N
O N N N
[00829] Em um tubo selado é carregado com 7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 908268-52-0; 0,5 g, 2,05 mmol, 1 eq), 3-cloro 6-metil piridazina (CAS# 1121-79-5; 316 mg, 2,46 mmol, 1,2 eq), Cs2CO3 (1,34 g, 4,10 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM (167 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq) e desgaseificada com mistura de N2 de solvente de dioxano/água: 4/1 (10 mL). O sistema é purgado com N2, em seguida a mistura é agitada para 90 °C durante 1 h. A mistura de reação é resfriada para RT, diluída em EtOAc, filtrada sobre Celite®. O filtrado é concentrado em vácuo e usado na etapa se- guinte sem outra purificação.
1.2.3.3.4. E1,1: Saponificação de éster
[00830] cf. E1,1 de sequência E1,1+E1,2+E1,3. Síntese ilustrativa de Int 52
N N N N N N
N N E1.1
O O O O O OH O O
[00831] Uma mistura de Int 51 (1,92 g, 0,005 mol, 1 eq), MeOH (10 mL), THF (10 mL) e NaOH a 2M (15 mL, 0,029 mol. 6 eq) é agitada a 70 °C durante 18 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. HCl a 2 N é adicionado ao resíduo, seguido por água e ACN, a suspensão é tritu- rada, filtrada, enxaguada com água, em seguida ACN, em seguida mistura de ACN/DCM para fornecer Int 52. Síntese ilustrativa de ácido 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico
N N N N N
N N E1.1: E1.1:Filtração Filtration N
O O O O O OH O O
[00832] Uma mistura de 2,6-dimetóxi-4-[7-(1-metilimidazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de metila (116 mg, 0,296 mmol, 1 eq), MeOH (5 mL), THF (5 mL) e NaOH a 2M (0,89 mL, 1,774 mmol, 6 eq) é agitada a 70 °C durante 16 horas. Em seguida, NaOH a 2M (45 µL, 0,090 mmol, 0,3 eq) é adicionado e a mistura é agitada a 90 °C durante 4 h, em seguida em RT durante 48 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida e HCl a 2 N é adicionado ao resíduo, seguido por água. A mistura é concentrada em vácuo, tomada em DCM e pequena quantidade de MeOH, e filtrada. O filtrado é concentrado em vácuo para fornecer o composto de ácido carboxílico.
[00833] LCMS: MW (calculado): 378,4; m/z MW (observado): 379,3 (M+H). Síntese ilustrativa de Int 28
N N N N
N N N N E1.1
N N O O O O O OH O O
[00834] Uma mistura de Int 27 (43 mg, 0,109 mmol, 1 eq), MeOH (4 mL), THF (2 mL) e NaOH a 2M (2 mL, 1,088 mmol, 10 eq) é agitada a 70 °C durante 3,5 h, em seguida a 90 °C durante 3 h. Em seguida, RT durante a noite. A mistura é tomado em DCM e água. A camada aquo- sa é lavada com DCM, em seguida acidificada com HCl a 2 N e extraí- da com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre coluna hidrofóbica e concentradas para fornecer o composto de ácido carboxílico. Síntese ilustrativa de ácido 2-cloro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico
N N N N
N N N E1.1 E1.1 N 2 eq. deNaOH 2 eq. NaOHwithout sem THFTHF Cl Cl
O O O OH O O
[00835] Uma mistura de 2-cloro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de metila (80 mg, 0,20 mmol, 1 eq), MeOH (2 mL) e NaOH a 2 N (200 µL, 0,40 mmol, 2 eq) é agitada até o refluxo durante 48 horas. Após resfriamento para RT, os solven- tes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água. O pH é ajustado para 6 com HCl aquoso a 2 N. A suspen- são resultante é filtrada e secada em vácuo para fornecer o derivado de ácido carboxílico.
[00836] LCMS: MW (calculado): 382,8; m/z MW (observado): 383,3- 385,2 (M+H).
1.2.3.3.5. Síntese ilustrativa de ácido 4-[6-(1-etilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-benzoico
N N N N
N N E1.1 E1.1
N N N N NaOH Pélete depellets NaOHwithout water sem água
O O O O O OH O O
[00837] Uma mistura de 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-2,6-dimetóxi-benzoato de metila (150 mg, 0,368 mmol, 1 eq), MeOH (5 mL) e NaOH (5 péletes, em excesso) é agitada para 65 °C durante a noite. Os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água. O pH é ajustado para 1-2 com HCl aquoso a 2 N. A mistura resultante é extraída com uma mistura de n-BuOH/MeOH (9/1), secada, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o derivado de ácido carboxílico.
[00838] LCMS: MW (calculado): 393,4; m/z MW (observado): 394,4 (M+H).
1.2.3.3.5. Método E1,1 (acetato pirazol de saponificação) Síntese ilustrativa de Composto 228
O O N N HO
O N N E1.1 N
N N N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00839] Uma mistura de Composto 230 (80 mg, 0,151 mmol, 1 eq), EtOH (2,4 mL) e NaOH a 2 N (90,3 µL, 0,18 mmol, 1,2 eq) é agitada a 60 °C durante 20 minutos. Os solventes orgânicos são removidos sob vacuum. O resíduo é diluído com água e Et2O.A camada de água é separada, acidificada para pH 5 com HCl aquoso a 2 N. A suspensão formada é stirred, filtradase o sólido obtido é purificado por HPLC pre- parativa para fornecer o composto esperado.
1.2.3.3.6. E1,2: Acoplamento peptídico
[00840] Cf. E1,2 de Método E1: Sequência E1,1+E1,2+E1,3. Síntese ilustrativa de Composto 88
N N N N
N N N E1.2 N
O O O O H OH N O F O F F
[00841] Int 52 (4,66 g, 0,012 mol, 1 eq) é suspenso em DMF ani- droso (45 mL), em seguida HATU (5,62 g, 0,015 mol, 1,2 eq) e DIPEA (6,44 mL, 0,037 mol, 3 eq) são adicionados. A mistura é agitada em RT durante 5 minutos, em seguida 2,2,2-trifluoroetanamina (CAS# 753-90-2; 1,93 mL, 0,025 mol, 2 eq) é adicionado à solução. A mistura de reação é agitada em RT durante 16 h, extinta com água. EtOAc e uma solução de NaHCO3 saturada são adicionados, a camada aquosa é extraída com EtOAc. Salmoura é adicionada às camadas orgânicas combinadas e o sólido formado é filtrado, enxaguado com EtOAc e di- chorometano.
[00842] A camada aquosa é separada, extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas e aquelas anteriores são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo é tomado em ACN, triturado, sonicado e filtrado. Os dois sólidos obtidos são combinados, purificados por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 96/4) para fornecer o derivado de amida esperado.
[00843] LCMS: MW (calculado): 459,4; m/z MW (observado): 460,4
(M+H). Síntese ilustrativa de Composto 52
N N N N N N
N N E1.2 N
N O O O H O N O F OH O F F
[00844] Um frasconete é carregado Int 28 (18.5 mg, 0,049 mmol, 1 eq), DMF anidroso (1,5 mL), em seguida DIPEA (26 µL, 0,146 mmol, 3 eq) e HATU (20 mg, 0,054 mmol, 1,1 eq). A mistura é agitada em RT durante 20 minutos, em seguida cloridrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (13 mg, 0,098 mol, 2 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada em RT durante 16 h, extinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre coluna hidrofóbica, concentradas em vácuo. O resíduo é tomado em DCM, ultrassonicado, filtrado, enxaguado com Et2O para fornecer o composto desejado. Síntese ilustrativa de Composto 29
N N N N N N
N N N N E1.2
O O O O H OH N O O F F F
[00845] Um frasconete é carregado com ácido 4-[6-(1-etilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-benzoico (58 mg, 0,147 mmol, 1 eq), HATU (61 mg, 0,161 mmol, 1,1 eq), DMF anidroso (3 mL) e DI- PEA (77 µL, 0,441 mmol, 3 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos, em seguida cloridrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (60 mg, 0,441 mmol, 3 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada em RT durante 16 horas. EtOAc e salmoura são adicionados, a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas, concentradas em vácuo, purificadas por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5), em seguida LCMS preparativa para fornecer o derivado de amida es- perada. Síntese ilustrativa de Composto 206
N N N N
N N E1.2E1.2
N N semwithout preparação workup
O O H OH N O F O F F
[00846] Um frasconete é carregado com ácido 2-metóxi-6-metil-4- [7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico (60 mg, 0,16 mmol, 1 eq), HATU (69 mg, 0,18 mmol, 1,1 eq), DMF anidroso (1 mL) e DIPEA (56 µL, 0,32 mmol, 2 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos, em seguida 2,2,2-trifluoroetanamina (15 µL, 0,19 mmol, 1,2 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada em RT durante 96 h. A mistura é concentrada em vácuo, purificado por cromatografia rá- pida em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 98/2) para fornecer o derivado de amida esperada.
1.2.3.4. Método E2: processo de reação Buchwald (3 etapas)
1.2.3.4.1. E2,1: Saponificação de éster
[00847] Cf. E1,1 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.4.2. E2,2: Acoplamento peptídico
[00848] Cf. E1,2 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.4.3. E2,3: reação Buchwald
[00849] A uma solução agitada de derivado de arila de halogênio (1 eq) e derivado de amina (1,5 eq) em dioxano previamente desgaseifi- cada com N2 são adicionados t-BuOK (3 eq), t-BuXPhos (0,2 eq) e
Pd2(dba)3 (0,1 eq). A mistura é aquecida para 110 °C durante a noite, em seguida para 120 °C durante 96 horas, em seguida purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 154
N Br N N
N E2.3
N N O O O O H N N F O F O F F F F
[00850] A uma solução agitada de Int 39 (46 mg, 0,10 mmol, 1 eq) e 3-metilpirazol (CAS# 1453-58-3; 12 µL, 0,15 mmol, 1,5 eq) em dioxano previamente desgaseificado com N2 (2 mL) são adicionados t- BuOK (34 mg, 0,30 mmol, 3 eq), t-BuXPhos (9 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq). A mistura é aquecida para 110 °C durante a noite, em seguida para 120 °C durante 96 horas, em se- guida purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto espe- rado.
1.2.3.5. Método E3: Processo de aminação de cobre (3 etapas)
1.2.3.5.1. E3,1: Saponificação de éster
[00851] Cf. E1,1 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.5.2. E3,2: Acoplamento peptídico
[00852] Cf. E1,2 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.5.3. E3,3: Aminação de cobre
[00853] A uma solução agitada de derivado de arila de halogênio (1 eq) e derivado de amina (1 eq) em DMF previamente desgaseificada com N2 são adicionados Cs2CO3 (2.5 eq), CuI (0,4 eq) e N,N'- dimetiletilenodiamina (CAS# 110-70-3; 0,2 eq). A mistura é aquecida para 140 °C durante 20 horas, em seguida purificada por LCMS prepa- rativa para fornecer o composto esperado.
Síntese ilustrativa de Composto 155
N N Br N N N N N N E3.3 N N +
O O O O O O N N N O F O F O F
F F F F F F 85% 15%
[00854] A uma solução agitada de Int 39 (92 mg, 0,20 mmol, 1 eq) e 4(5)-metilimidazol (CAS# 822-36-6; 17 mg, 0,20 mmol,1 eq) em DMF previamente desgaseificada com N2 (1 mL) são adicionados Cs2CO3 (163 mg, 0,50 mmol, 2,5 eq), CuI (15 mg, 0,08 mmol, 0,4 eq) e N,N'- dimetiletilenodiamina (CAS# 110-70-3; 5 µL, 0,04 mmol, 0,2 eq). A mistura é aquecida para 140 °C durante 20 horas, em seguida purifi- cada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado como uma mistura de regioisômeros de 85/15.
1.2.3.6. Método E4 :Borilação, em seguida a reação Suzuki (3 etapas)
1.2.3.6.1. E4,1: Saponificação de éster
[00855] Cf. E1,1 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.6.2. E4.2: Acoplamento peptídico
[00856] Cf. E1,2 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.6.3. E4,3: Borilação, em seguida a reação Suzuki
1.2.3.6.3.1. E4,3i: 2 etapas em 1 (um pote):
[00857] Um frasconete é carregado com derivado de arila de halo- gênio (1 eq), dioxano previamente desgaseificado com N2, B2pin2 (1,1 a 1,5 eq), acetato de potássio (3 a 4 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (0,1 a 0,12 eq). A mistura é agitada para 90 °C a 110 °C durante 1,5 h a 20 h, resfriada para RT ou 50 °C e usada no estado em que se encontra no acoplamento Suzuki (cf. E1,3 usando de 0,9 a 1,4 equivalente de aril- brometo ou arilcloreto). Síntese ilustrativa de Composto 273
Br N N N
N
N N F E4.3i F
F F O O O H O H N N O O
[00858] Um frasconete é carregado com Int 37 (100 mg, 0,22 mmol, 1 eq), dioxano previamente desgaseificado com N2 (4 mL), B2pin2 (67 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq), acetato de potássio (65 mg, 0,66 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (11 mg, 0,013 mmol, 0,06 eq). A mistura é agitada para 90 °C durante 20 h. Pd(dppf)Cl2·DCM (11 mg, 0,013 mmol, 0,06 eq), B2pin2 (17 mg, 0,065 mmol, 0,3 eq), acetato de potássio (22 mg, 0,22 mmol, 1 eq) são adicionados, a mistura é agitada para 90 °C du- rante 3 horas, resfriada para RT e usada no estado em que se encon- tra na etapa seguinte.
[00859] Acoplamento Suzuki (equivalente à etapa E1,3): a quanti- dade adequada da solução prévia de mistura de éster borônico/ácido borônico (2,1 mL, 0,11 mmol, 1 eq) é tomada e colocada em um fras- conete, dioxano e água são adicionados (C=0,037 M, mistura de dioxano/água: 4/1) seguido por 6-metilcloropiridazina (13 mg, 0,099 mmol, 0,9 eq), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol, 2 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (4,5 mg, 0,006 mmol, 0,05 eq). A mistura é agitada para 90 °C durante 3 h. Dioxano é evaporado, a camada aquosa restante é extraída com DCM através do separador de SPE. As camadas orgânicas combina- das são concentradas em vácuo, purificado por LCMS preparativa pa- ra fornecer o composto esperado.
1.2.3.6.3.2. E4,3ii: 2 etapas
[00860] Um frasconete é carregado com derivado de arila de halo- gênio (1 eq), dioxano previamente desgaseificado com N2, B2pin2 (1,5 a 2 eq), acetato de potássio (3 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (0,1 a 0,2 eq). A mistura é desgaseificada com N2 se não previamente desgaseificada.
A mistura é agitada para 100 a 110 °C durante a noite, resfriada para RT, diretamente concentrada em vácuo ou filtrada sobre Clarcel®, en- xaguada com EtOAc/MeOH e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é tomado em EtOAc e uma solução de NaHCO3 saturada ou em DCM e água. A mistura é extraída com EtOAc ou DCM. As cama- das orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtra- das; concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel ou usadas no estado em que se encontram no acoplamento Suzuki (cf. E1,3 usando 1 a 1,1 equivalente de éster borônico e mistu- ra de ácido borônico e 1 equivalente de arilbrometo ou arilcloreto). Síntese ilustrativa de Composto 137
O B N O N N
N Br N O N
N N Br
O H
N N N E4.3ii O F E4.3ii +
O OH F F O B N O H HO O H N N O F O F N F F F F O O H N O F F F
[00861] Borilação: Um frasconete é carregado com Int 39 (458 mg, 1 mmol, 1 eq), B2pin2 (381 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq), dioxano previamente desgaseificado com N2 (5 mL), acetato de potássio (295 mg, 3 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (82 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq). A mistura é agita- da para 100 °C durante a noite, concentrada em vácuo. O resíduo é diluído em DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer a mistura de éster borônico e ácido borônico esperada.
[00862] LCMS: MW (calculado): 505,3; m/z MW (observado): 506,3 (M+H).
[00863] LCMS: MW (calculado): 423,1; m/z MW (observado): 424,1
(M+H).
[00864] Acoplamento Suzuki: A uma solução agitada de éster borô- nico e mistura de ácido borônico (51 mg, 0,10 mmol, 1 eq) e 4-bromo- 1-metil-imidazol (CAS# 25676-75-9; 10 µL, 0,10 mmol, 1 eq) em dioxano (2 mL) é adicionado Cs2CO3 (65 mg, 0,20 mmol, 2 eq), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) em água (0,5 mL). A mistura é aquecida para 90 °C durante 1 hora em seguida cocentrada em vácuo. O resíduo é diluído em DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em cartu- cho de Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 98/2) para fornecer o composto esperado.
1.2.3.7. Método E5: Cianação, em seguida, processo de formação de anel
1.2.3.7.1. E5.1: Saponificação de éster
[00865] Cf. E1,1 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.7.2. E5,2: Acoplamento peptídico
[00866] Cf. E1,2 de método E1 seção E1,1+E1,2+E1,3.
1.2.3.7.3. E5,3: Cianação
[00867] A uma solução agitada de derivado de brometo de arila (1 eq) em N,N-dimetilacetamida desgaseificada é adicionado ZnCN2 (2 eq), Pd2(dba)3 (0,03 eq), DPPF (0,07 eq) e pó de Zn (0,04 eq). A mis- tura é desgaseificada com argônio durante 5 minutos e agitada a 125 °C durante 3 h. A mistura de reação é filtrada. DCM e água são adicio- nados. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo. O re- síduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o intermediário de nitrila esperado. Síntese ilustrativa de 4-(5-cianobenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida
N Br N N N E5.3 N
O O O H O H N N O F O F F F
F F Int 39
[00868] A uma solução agitada de Int 39 (458 mg, 1,00 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilacetamida desgaseificada (5 mL) é adicionado ZnCN2 (235 mg, 2,00 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq), DPPF (39 mg, 0,07 mmol, 0,07 eq) e pó de Zn (3 mg, 0,04 mmol, 0,04 eq). A mistura é desgaseificada com argônio durante 5 minutos e agi- tada a 125 °C durante 3 h. A mistura de reação é filtrada. DCM e água são adicionados. A camada ogânica é separada e concentrada em vá- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/MeOH 100/0 para 96/4) para fornecer o intermediário de nitrila esperado.
[00869] LCMS: MW (calculado): 404,3; m/z MW (observado): 405,3 (M+H).
1.2.3.7.4. E5,4: Formação de anel
1.2.3.7.4.1. E5,4i: formação de anel de 1,2,4-oxadiazol
[00870] A uma solução agitada de derivado de nitrila (1,0 eq) em EtOH são adicionados Et3N (3,0 eq) e cloridrato de hidroxilamina (1,1 eq). A mistura de reação é agitada a 80 °C (4 a 5 h) e concentradas em vácuo. O resíduo é usado na etapa seguinte sem outra purificação ou purificado em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o intermediário de N-hidroxicarboximidamida.
[00871] Anidrido acético é adicionado ao intermediário de N- hidroxicarboximidamida (1 eq) e a mistura resultante é agitada durante 1 h a 2 h a 100 °C em seguida cocentrada em vácuo. O resíduo é puri- ficado por cromatografia rápida em sílica-gel, em seguida, por LCMS preparativa ou purificado em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o composto esperado.
Síntese ilustrativa de Composto 126
OH O N HN N
N HN N N N E5.4i E5.4i
N N N O O O O H O H O H N N N O F O F O F F F F F F F
[00872] A uma solução agitada de 4-(5-cianobenzimidazol-1-il)-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (37 mg, 0,09 mmol, 1 eq) em EtOH (2 mL) são adicionados Et3N (37 µL, 0,27 mmol, 3,0 equivalen- tes) e cloridrato de hidroxilamina (7 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação é agitada para 80 °C durante 5 h e concentrada em vácuo. O intermediário de N-hidroxicarboximidamida é usado na etapa se- guinte sem outra purificação.
[00873] Anidrido acético (1 mL) é adicionado ao intermediário de N- hidroxicarboximidamida (39 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) e a mistura resul- tante é agitada durante 1 hora para 100°C em seguida cocentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 97/3) para fornecer o composto esperado.
1.2.3.7.4.2. E5.4ii: formação de anel de 1,2,4-triazol
[00874] A uma solução agitada de derivado de nitrila (1,0 eq) em DMSO são adicionados brometo de cobre (I) (0,05 eq), Cs2CO3 (3,0 eq) e cloridrato de acetamida (CAS# 124-42-5; 1,5 eq). A mistura de reação é agitada durante a noite a 125 °C, em seguida, purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 127
N N N N N N H
N N E5.4ii
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00875] A uma solução agitada de 4-(5-cianobenzimidazol-1-il)-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (41 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq) em DMSO (0,5 mL) são adicionados brometo de cobre(I) (1 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq), Cs2CO3 (98 mg, 0,30 mmol, 3,0 equivalentes) e clori- drato de acetamida (CAS# 124-42-5; 14 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação é agitada durante a noite a 125 °C em seguida puri- ficada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado.
1.2.4. Método F: Iodação de composto de heteroarila de bromo
[00876] A uma solução de 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina (CAS# 1264193-11-4; 1 eq) em ACN sob atmosfera de N2 é introduzido N- iodosuccinimida (1,05 eq). A solução resultante é agitada em RT du- rante a noite. A mistura de reação é filtrada e o sólido é lavado com alguns mililitros de ACN para fornecer o composto de heteroarila de iodo de bromo esperado. Síntese ilustrativa de Int 15
F Br Br
NN NN I
[00877] A uma solução de 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina (CAS# 1264193-11-4; 650 mg, 3,3 mmol, 1 eq) em ACN sob atmosfera de N2 é introduzido N-Iodosuccinimida (780 mg, 3,46 mmol, 1,05 eq). A solu- ção resultante é agitada em RT durante a noite.
[00878] A mistura de reação é filtrada e o sólido é lavado com al- guns mililitros de ACN para fornecer 6-bromo-3-iodo-pirazolo[1,5- a]piridina, que é usado no estado em que se encontra na etapa se-
guinte.
1.2.5. Método H: ativação de C-H
[00879] Heterociclo de nitrogênio (1 eq) é dissolvido em DMAC pre- viamente desgaseificada com N2. Brometo de arila (1,0 a 1,6 eq) e acetato de potássio (2 a 3 eq) são adicionados. A mistura é desgasei- ficada com N2, em seguida Pd(dppf)Cl2·DCM (0,005 a 0,05 eq) é adici- onado. A mistura é aquecida para 105-130 °C durante 2,5 h durante a noite.
[00880] Preparação: a mistura é resfriada para RT, em seguida, di- luída em mistura de DCM/MeOH, filtrada sobre Celite® e o filtrado é concentrado em vácuo ou a mistura de reação é extinta com uma so- lução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc, as camadas orgâni- cas combinadas são em seguida secadas (Na2SO4 anidroso) ou lava- das com água, em seguida, salmoura e secadas (MgSO4 anidroso), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo obtido por um ou outro meio é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel ou cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o produto esperado.
[00881] Preparação alternativa 1: a mistura é resfriada para RT em seguida filtrada sobre Celite®. O sólido é triturado em EtOAc e n-BuOH e fornece a primeira batelada de composto cru. Água é adicionada ao filtrado e a mistura é extraída com DCM. Água é adicionada às cama- das orgânicas combinadas e o sólido formado é filtrado levando à se- gunda batelada de composto cru. As duas bateladas são combinadas e trituradas com ACN para levar ao composto esperado.
[00882] A preparação alternativa 2: a mistura é resfriada para RT, em seguida filtrada. Água é adicionada ao filtrado e a suspensão é fil- trada. O sólido é lavado com água, filtrado, em seguida triturado com MTBE. O sólido é tomado em água e DCM e a mistura é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, puri- ficadas por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o compos-
to esperado. Síntese ilustrativa de Composto 275 Br
N N N N H N N
O N N +
O N F F F O N O F F F
[00883] Int 2 (47 mg, 0,22 mmol, 1 eq) é dissolvido em DMAC (2 mL), Int 7 (113 mg, 0,34 mmol, 1,5 eq), acetato de potássio (66 mg, 0,67 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM (9 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq) são adicionados e a mistura é agitada para 110 °C durante a noite. A mis- tura é em seguida resfriada para RT, extinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado duas vezes por cromatografia rápida sobre cartucho de Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM/EtOAc 100/0 para 90/10 primeiro, em seguida com heptano/EtOAc 90/10 para 0/100) para fornecer o composto esperado.
1.2.6. Método I: Desproteção de fenol (desmetilação)
O I OH O H O H N N O O R R
[00884] A uma mistura agitada de derivado de metóxi (1 eq) em DCM resfriada para 0 °C a 15 °C é adicionado gota a gota BCl3 a 1 M em solução de DCM (2,2 eq). A mistura é agitada a 0 °C durante 2 h ou a 0 °C durante 45 min e em RT durante 3 h. A mistura de reação é despejada em mistura de gelo/água e acidificada com HCl (2 N) ou despejada em mistura de HCl (0,1 N)/gelo seguida por extração com DCM e algumas gotas de MeOH ou com DCM em seguida EtOAc, em seguida CHCl3/n-BuOH (mistura de 90/10 ou 80/20). As camadas or- gânicas combinadas são secadas (filtragem sobre coluna hidrofóbica ou Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo é usado no estado em que se encontra na etapa seguinte ou purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto de fenol desejado. Síntese ilustrativa de Composto 233
N N N N N N N N I O OH O H O H N N O F O F F F F F
[00885] A uma mistura agitada de Composto 88 (100 mg, 0,218 mmol, 1 eq) em DCM (3 mL) resfriada para 0 °C é adicionado gota a gota BCl3 a 1 M em solução de DCM (479 µL, 0,479 mmol, 2,2 eq). A mistura é agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura de reação é des- pejada em uma mistura de HCl a 0,1 N e gelo, extraída com DCM e algumas gotas de MeOH, em seguida as camadas orgânicas combi- nadas são secadas sobre coluna hidrofóbica e concentradas em vá- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10) para fornecer o composto es- perado.
1.2.7. Método J: alquilação de fenol J R4
O OH O H O H N
O N Alquilação Alkylation O
R R
1.2.7.1. Método J1: K2CO3/iodeto de alquila
[00886] A uma mistura agitada de derivado de fenol (1 eq) em mis- tura de ACN/THF a 1/1 é adicionado gota a gota haleto de alquila (1,3 eq). A mistura é agitada a 80 °C durante 50 horas. A mistura é tomada em DCM e a camada ogânica é lavada com água, secada sobre colu- na hidrofóbica e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 119
N N N N
N N N J1 N
OH O O H O H N N O O
[00887] A uma mistura agitada de N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi- 4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]benzamida (30 mg, 0,074 mmol, 1 eq) em mistura de ACN/THF a 1/1 (4 mL) é adicionado gota a gota 2-iodopropano (16,3 mg, 0,096 mmol, 1,3 eq). A mistura é agitada a 80 °C durante 50 h. A mistura é tomado em DCM e a camada ogâni- ca é lavada com água, secada sobre coluna hidrofóbica e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto esperado.
1.2.7.2. Método J2: KOH/dietil(bromodifluorometil)fosfonato
[00888] A uma mistura agitada de derivado de fenol (1 eq) em mis- tura de ACN/água 1/1 (2 mL) é adicionado péletes de KOH (10 eq). A mistura é agitada para -40 °C durante 15 minutos em seguida (bromo- difluorometil)fosfonato de dietila (CAS# 65094-22-6; 3 eq) é adiciona- do. A mistura de reação é agitada para - 40 °C durante 1 hora, em se- guida, aquecida para RT e agitada durante a noite em RT. Outro KOH em excesso e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila são adicionados (3 eq) e a mistura é agitada em RT durante 4 horas, em seguida 90 °C durante 2 horas, em seguida em RT durante 48 horas. A mistura é ex- tinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas por filtragem sobre coluna hidrofóbica e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para forne- cer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 17
N N N N
N N J2
N N F F OH O O H O H N N O O
[00889] A uma mistura agitada de Composto 23 (36 mg, 0,089 mmol, 1 eq) em mistura de ACN/água 1/1 (2 mL) é adicionado péletes de KOH (50 mg, 0,888 mmol, 10 eq). A mistura é agitada para - 40° C durante 15 minutos, em seguida (bromodifluorometil)fosfonato de dieti- la (47 µL, 0,266 mmol, 3 eq) é adicionado. A mistura de reação é agi- tada para - 40 °C durante 1 hora, em seguida, aquecida para RT e agi- tada durante a noite em RT. Outro KOH em excesso e (bromodifluo- rometil)fosfonato de dietila são adicionados (47 µL, 0,266 mmol, 3 eq) e a mistura é agitada em RT durante 4 horas, em seguida 90 °C duran- te 2 horas, em seguida em RT durante 48 horas. A mistura é extinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas por filtragem sobre coluna hidrofóbica e concentradas em vácuo. O resí- duo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 96/4) para fornecer o composto esperado.
1.2.8. Método K: Desproteção de amina N ( )n N O ( )n
N N N H N( ) ( )n n
O n=1,2 n=1,2
[00890] A uma solução agitada de derivado de amina protegido por N-Boc (1 eq) em DCM é adicionado TFA (mistura de DCM/TFA: 90/10 a 50/50). A mistura de reação é agitada em RT durante 18 a 72 h. A mistura de reação é diluída com DCM, resfriada para 0 °C, diluída com água, basificada com NaOH (2 N) (pH 10 a 11), extraída, as camadas orgânicas combinadas são secadas, filtradas e concentradas em vá- cuo para fornecer o composto esperado ou a mistura de reação é dilu- ída em tolueno, concentradas em vácuo, diluída com DCM, algumas gotas de MeOH e uma solução de Na2CO3 saturada e a camada ogâ- nica é separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o composto espera- do ou a mistura de reação é evaporada até secura, em seguida, diluí- da com DCM e uma solução de Na2CO3 saturada, em seguida a ca- mada ogânica é separada, concentrada em vácuo, purificada por cro- matografia rápida em cartucho Biotage® SNAP KP-NH, submetida a tratamento de carvão vegetal ativado e filtrada para fornecer, após concentração em vácuo, o composto esperado ou a mistura de reação é concentrada em vácuo, tomada em água, a camada aquosa é lavada com EtOAc, em seguida basificada com NaOH (1 N) para pH 10, ex- traída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo obtido é triturado em Et2O e filtrado para fornecer o composto espera- do. Síntese ilustrativa de Composto 94
O N N N N HN N N N O N K N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00891] A uma solução agitada de 3-[4-[1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-il]pirazol-1-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (235 mg, 0,39 mmol, 1 eq) em DCM (4 mL) é adicionado TFA (0,4 mL). A mistura de reação é agitada em RT duran-
te 72 h. A mistura de reação é evaporada até secura, em seguida, dilu- ída com DCM e uma solução de Na2CO3 saturada. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cro- matografia rápida em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 97/3), submetido a tratamento de carvão vegetal ativado (50 mg), filtrado para fornecer, após concentração em vácuo, o composto esperado.
1.2.9. Método L: Funcionalização de amina
1.2.9.1. Método L1: Aminação redutiva
N L1i
N H N N N N
1.2.9.1.1. Método L1i: Aminação redutiva usando formaldeí- do/NaBH(OAc)3/AcOH
[00892] A uma solução agitada de amina ou amina, derivado de sal de TFA (1 eq) em ACN ou DCM é adicionado formaldeído (37% em água) (3 eq) e AcOH (0,1 a 1 eq). A mistura de reação é agitada em RT e NaBH(OAc)3 (3 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante a noite em RT. É concentrada em vácuo, diluída com DCM e uma solução de NaHCO3 saturada, a camada ogânica é em seguida separada, concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por croma- tografia rápida em cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para fornecer o composto esperado, ou a mistura de reação é extinta pela adição de uma solução de Na2CO3 saturado, extraída com DCM e alguns mL de MeOH, a camada ogânica é em seguida separada, lavada com sal- moura, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, concentrada em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia rápida em cartucho de Bio- tage® SNAP KP-NH para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 98
N N N N N
HN N N L1i
N N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00893] A uma solução agitada de Composto 94 (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq) em ACN (2 mL) é adicionado formaldeído (37% em água) (24 µL, 0,30 mmol, 3 eq) e AcOH (12 µL, 0,01 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 5 minutos e NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,30 mmol, 3 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante a noite em RT, concentrada em vácuo, diluída com DCM e uma solu- ção de NaHCO3 saturada. A camada ogânica é separada e concentra- da em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em um cartucho de Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 97/3) para fornecer o composto esperado.
1.2.9.1.2. Método L1ii: Aminação redutiva usando formaldeído/NaBH4
[00894] A uma solução agitada de derivado de amina (1 eq) em MeOH a 0 °C, sob atmosfera de N2, é adicionado formaldeído (37% em água) (11 eq), em seguida NaBH4 (20 eq). A mistura de reação é aquecida para RT e agitada durante 1 h. Uma solução de NaOH (2 N) é adicionada, o sólido formado é filtrado, em seguida, purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 46
N N HN N N N N N
N N L1ii
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00895] A uma solução agitada de Composto 42 (60 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em MeOH (3 mL) a 0 °C, sob atmosfera de N2, é adicio- nado formaldeído (37% em água) (47 µL, 1,24 mmol, 11 eq), em se- guida NaBH4 (85 mg, 2,26 mmol, 20 eq). A mistura de reação é aque- cida para RT e agitada durante 1 hora. Uma solução de NaOH (2 N) é adicionada, o sólido formado é filtrado e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 90/10) para fornecer o composto esperado.
1.2.9.2. Método L2: N-alquilação de amina
1.2.9.2.1. Método L2i: Alquilação usando 2-bromoacetonitrila
[00896] A uma solução agitada de derivado de amina (1 eq) em ACN são adicionados K2CO3 (2 eq) e 2-bromoacetonitrila (1,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante a noite a 72 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo, diluída com DCM e água e a ca- mada ogânica é separada, concentrada em vácuo ou uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo obtido por um ou outro meio é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 100
N N HN N NC N N N N
N L2i N
O O O H H O F N O F F O F F F
[00897] A uma solução agitada de Composto 94 (41 mg, 0,08 mmol, 1 eq) em ACN (2 mL) são adicionados K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol, 2 eq) e 2-bromoacetonitrila (6 µL, 0,09 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 72 h. A mistura de reação é con- centrada em vácuo, diluída com DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer o composto esperado.
1.2.9.2.2. Método L2ii: Alquilação usando prop-2-enenitrila
[00898] A uma mistura agitada de derivado de amina (1 eq) em MeOH são adicionados DIPEA (5 eq) e prop-2-enenitrila (1,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 1 hora em seguida ACN é adicionado e a mistura é agitada em RT durante a noite. Uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtra- das, concentradas em vácuo, purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 264
N N N N N HN N N N
N N L2ii
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00899] A uma mistura agitada de 4-[7-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq) em MeOH (0,5 mL) são adicionados DIPEA (83 µL, 0,50 mmol, 5 eq) e prop-2-enenitrila (7 µL, 0,11 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 1 hora em seguida ACN (0,2 mL) é adicionado e a mistura é agitada em RT durante a noite. Uma solução de NaHCO3 saturada é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas em vácuo, purificadas por cromatogra- fia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 99/1 a 95/5) para fornecer o composto esperado.
1.2.10. Método M: SNAr
H M R3 F + A A R3
O H O H N N
O O R A=NH, O R
1.2.10.1. Método M1: SNAr com amina
[00900] Em um frasconete selado, a uma solução agitada de deri- vado de fluoreto de arila (1 eq) em THF são adicionados carbonato de potássio (3 eq) e derivado de amina (20 a 50 eq). A mistura é agitada a 90 °C durante 48 horas. Se a conclusão não for alcançada nesta fa- se, carbonato de potássio (3 eq) e derivado de amina (50 eq) são adi- cionados e a mistura é agitada a 90 °C, em seguida a mistura é con- centrada em vácuo, derivada de amina é adicionada em excesso e a mistura é agitada a 90 °C durante 18 h, derivado de amina em excesso é adicionado, novamente, em 3 vezes e a mistura é agitada a 65 °C durante 32 horas e a 75 °C durante 3 dias. A mistura é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel ou por LCMS preparativa fornece o composto desejado. Síntese ilustrativa de Composto 204
N N N N N N
N N M1
H F N O H O H N N O F O F F F F F
[00901] Em um frasconete selado, a uma solução agitada de Com- posto 203 (55 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) são adicionados carbonato de potássio (50 mg, 0,36 mmol, 3 eq) e uma solução de me- tilamina a 2 M em THF (1,2 mL, 2,40 mmol, 20 eq). A mistura é agitada a 90 °C durante 48 horas. A mistura é concentrada em vácuo. A purifi- cação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 3% de MeOH em DCM) fornece o composto desejado.
1.2.10.2. Método M2: SNAr com alcohol
[00902] A uma mistura de t-BuOK (3 eq) e álcool em excesso agita- da durante 5 minutos em RT é adicionado derivado de fluoreto de arila (1 eq). A mistura de reação é agitada para 80 °C (2 h a 26 h) e RT du- rante 48 horas. Se a conclusão não for alcançada nesta fase, t-BuOK (3 eq) e álcool em excesso são adicionados e a mistura é agitada para 80 °C durante 18 h, em seguida 110 °C durante 3 h. A mistura é extra- ída com DCM e purificada por LCMS preparativa para fornecer o com- posto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 278
N N N N
N N N M2 N
O F O H O H O N N O O
[00903] A uma mistura de t-BuOK (33 mg, 0,30 mmol, 3 eq) e 2- metoxietanol (0,5 mL, em excesso) agitada durante 5 minutos em RT é adicionada N-ciclopropil-2-fluoro-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (Composto 276) (40 mg, 0,10 mmol, 1 eq). A mistura de reação é agitada para 80 °C durante 2 horas e em RT durante 48 horas, extraída com DCM e purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado.
1.2.11. Método N: Alquilação de pirazol
1.2.11.1. Método N1: Alquilação com haleto de alquila
[00904] Em um frasconete selado, a um derivado de solução agita- da de pirazol (1 eq) em ACN (2 mL) são adicionados K2CO3 (2 eq) e haleto de alquila (1,3 eq). A mistura de reação é agitada a 60 °C du- rante 2 h e 90 °C durante a noite ou a 90 °C durante a noite. Além dis- so, haleto de alquila (3,0 eq) é adicionado e a mistura de reação é agi- tada a 100 °C (3 h durante a noite). A mistura de reação é concentrada em vácuo, diluída com DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápi- da em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 110
N N HN N
N N N N1 N
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00905] Em um frasconete selado, a uma solução agitada de Com- posto 47 (36 mg, 0,08 mmol, 1 eq) em ACN (2 mL) são adicionados K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol, 2 eq) e 1-bromo-2-metil-propano (12 µL, 0,10 mmol, 1,3 eq). A mistura de reação é agitada a 60 °C durante 2 h e a 90°C durante a noite. Além disso, 1-bromo-2-metil-propano (3,0 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante a noite a 100 °C. A mistura de reação é concentrada em vácuo, diluída com DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada em vácuo. O resí- duo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer o composto esperado.
1.2.11.2. Método N2: Alquilação com acetato de halogênio
[00906] A um derivado de solução agitada de pirazol (1 eq) em DMF são adicionados K2CO3 (1,5 eq) e derivado de acetato de halo- gênio (1,05 eq). A mistura de reação é agitada a 50 °C durante 3 horas e a 60 °C durante 2 horas. A reação é resfriada para RT e água é adi- cionada. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por filtragem sobre uma massa de sílica em seguida purificado por LCMS preparati- ve, em seguida, purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 229
O N O N HN N N N
N N N2
O O O H O H N N O F O F F F F F
[00907] A uma solução agitada de Composto 227 (262 mg, 0,588 mmol, 1 eq) em DMF (10 mL) são adicionados K2CO3 (122 mg, 0,882 mmol, 1,5 eq) e 2-cloroacetato de terc-butila (88 µL, 0,618 mmol, 1,05 eq). A mistura de reação é agitada a 50 °C durante 3 horas e a 60 °C durante 2 horas. A reação é resfriada para RT e água é adicionada. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas com- binadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por filtragem sobre uma massa de sílica (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10), em seguida purificado por LCMS preparativa em seguida purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 pa- ra 95/5) para fornecer o composto esperado.
1.2.12. Método O: Alquilação de amida
O ( )n ( )n
O NH O N Alquilação de amida Amide alkylation
O O F F
F n=1 ou 2 n=1 or 2 n=1n=1 ouor 22
[00908] A uma mistura agitada de derivado de amida (1 eq) em mis- tura de NMP/THF (1/1) ou DMAC a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (1,4 a 1,7 eq). Após 15 min de agi- tação, derivado de trifluorometanosulfonato (1,4 a 1,7 eq) é adicionado a 0 °C e a mistura de reação é deixada aquecer para RT, em seguida agitada em RT durante a noite e a mistura de reação é extinta pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada, ou agitada para 100 °C durante 1 hora, em seguida para 120 °C durante 30 min. Neste último caso, solução adicional de LiHMDS a 1 N em THF (1,7 eq) é adiciona- da, a mistura de reação é agitada durante 15 minutos, trifluorometa- nossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (3,4 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada para 120 °C durante 30 minutos e a mistura de rea- ção é extinta pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada. A mis- tura é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 ou MgSO4, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel e cristalizado em ACN quente ou precipitado em Et2O para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 225
N N N N N N N O N O N
O O N CF3
O H
[00909] A uma mistura agitada de Int 76 (20 mg, 0,054 mmol, 1 eq) em NMP (2 mL) e THF (1,9 mL) a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (92 µL, 0,093 mmol, 1,7 eq). Após 15 min de agitação, trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (13,5 µL, 0,093 mmol, 1,7 eq) é adicionado a 0 °C e a mistura de rea- ção é deixada aquecer para RT em seguida agitada para 100 °C du- rante 1 hora, em seguida para 120 °C durante 30 min. A solução adici- onal de LiHMDS a 1 N em THF (92 µL, 0,093 mmol, 1,7 eq) é adicio- nada, a mistura de reação é agitada durante 15 min e trifluorometa- nossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (27 µL, 0,19 mmol, 3,4 eq) é adicio-
nado. A mistura de reação é agitada para 120 °C durante 30 min. A mistura de reação é extinta pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada, a mistura é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtra- das, concentradas em vácuo. O resíduo é purificado duas vezes por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 pa- ra 95/5), em seguida cristalizado em ACN quente para fornecer o composto esperado.
1.2.13. Método P: Clivagem de terc-butil éster
O P O O N HO N N N R R
[00910] A uma solução agitada de derivado de terc-butil éster (1 eq) em DCM é adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxano (20 equivalento). A mistura de reação é agitada em RT durante 48 horas e concentrada em vácuo. O sólido é tomado em Et2O, filtrado, enxagua- do com Et2O para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 254
N N N N N N O P O O N OH N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00911] A uma solução agitada de Composto 243 (29 mg, 0,050 mmol, 1 eq) em DCM (4 mL) é adicionada uma solução de HCl a 4 N em dioxano (0,25 mL, 0,996 mmol, 20 eq). A mistura de reação é agi- tada em RT durante 48 horas e concentrada em vácuo. O sólido é to- mado em Et2O, filtrado, enxaguado com Et2O para fornecer o compos- to esperado.
1.2.14. Método Q: Esterificação de ácido carboxílico
O R O
HO N O N ( )nN ( )nN
Q Esterificação n=1 n=1 ou or 33 Esterification n=1 ou 3 n=1 or 3
1.2.14.1. Método Q1: HATU
[00912] A uma solução agitada de ácido carboxílico ou derivado de carboxilato de sódio (1 eq) em DMF é adicionado HATU (1,1 eq) e de- rivado de álcool (2,4 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante a noite em seguida para 50 °C durante 1,5 h. HATU (1,1 eq) e DIPEA (2 eq) são adicionados e a mistura de reação é agitada para 50 °C du- rante 4 h. A mistura de reação é purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 235
N N N N
O N Q1 O
N OH N O N O F O O O O O HN HN F F F F F F
[00913] A uma solução agitada de Composto 228 (0,054 mmol, 1 eq) em DMF (1 mL) é adicionado HATU (23 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq) e 2-fluoroetanol (8 µL, 0,13 mmol, 2,4 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante a noite em seguida para 50 °C durante 1,5 h. HATU (23 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (19 µL, 0,11 mmol, 2 eq) são adi- cionados e a mistura de reação é agitada para 50 °C durante 4 h. A mistura de reação é purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado.
1.2.14.2. Método Q2: SOCl2
1.2.14.2.1. Método Q2i: SOCl2/RT
[00914] A uma solução agitada de derivado de ácido carboxílico (1 eq) em derivado de álcool (1 mL) é adicionado SOCl2 (1,5 a 6 equiva- lentes, em uma ou 2 vezes durante 18 h) e a mistura de reação é agi- tada em RT (18 h a 70 h). A mistura é concentrada em vácuo, dissolvi- da em mistura de DCM/MeOH, neutralizada com NaHCO3, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto espe- rado ou água e NaHCO3 são adicionados, os voláteis são concentra- dos em vácuo, a mistura é extraída com DCM por filtragem sobre co- luna hidrofóbica, concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado ou ACN é adicionado antes de completar evaporação, a evaporação é mantida em andamento até uma pequena quantidade de solvente ser deixada e o sólido é filtrado para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 236
N N N N
N N O Q2i O
OH N O N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00915] A uma solução agitada de Composto 228 (23 mg, 0,046 mmol, 1 eq) em MeOH (1 mL) é adicionado SOCl2 (5 µL, 0,068 mmol, 1,5 eq) e a mistura de reação é agitada em RT durante a noite. SOCl2 (5 µL, 0,068 mmol, 1,5 eq) é adicionado e a mistura de reação é agita- da em RT durante 48 h, concentrada em vácuo, dissolvida em mistura de DCM/MeOH, neutralizada com NaHCO3, purificada por cromatogra- fia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) pa- ra fornecer o composto esperado.
1.2.14.2.2. Método Q2ii: SOCl2/60 °C
[00916] Em um frasco de tampa de rosca, a uma mistura agitada de derivado de ácido carboxílico (1 eq) em DCM, são adicionados SOCl2 (3 eq) e derivado de álcool (2 eq) e a mistura de reação é agitada em
RT durante a noite. Além disso, derivado de álcool em excesso é adi- cionado e a mistura de reação é agitada para 40 °C durante 1 hora. DCM é evaporado e SOCl2 (6 eq) é adicionado 4 vezes durante 5,5 dias ao mesmo tempo em que agitando para 60 °C. A mistura de rea- ção é concentrada em vácuo, neutralizada com NaHCO3, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel, opcionalmente cristalizada em mistura de DCM/Et2O para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 237
N N N Q2ii N
N N O O OH N O N O O O O O O O HN HN F F F F F F
[00917] Em um frasco de tampa de rosca, a uma mistura agitada de Composto 228 (20 mg, 0,040 mmol, 1 eq) em DCM (1 mL) são adici- onados SOCl2 (8,6 µL, 0,12 mmol, 3 eq) e tetra-hidrofuran-3-ol (6,4 µL, 0,08 mmol, 2 eq) e a mistura de reação é agitada em RT durante a noi- te. Além disso, tetra-hidrofuran-3-ol (0,2 mL, em excesso) é adicionado e a mistura de reação é agitada para 40 °C durante 1 h. DCM é evapo- rado, SOCl2 (4,3 µL, 0,06 mmol, 1,5 eq) é adicionado e a mistura é agi- tada para 60 °C durante 24 h. SOCl2 (4,3 µL, 0,06 mmol, 1,5 eq) é adi- cionado e a mistura é agitada a 60 °C durante 24 h e em RT durante 3 dias. SOCl2 (4,3 µL, 0,06 mmol, 1,5 eq) é adicionado e a mistura é agi- tada para 50 °C durante 4 h. SOCl2 (4,3 µL, 0,06 mmol, 1,5 eq) é adi- cionado e a mistura é agitada para 60 °C durante 3 h. A mistura de re- ação é concentrada em vácuo, neutralizada com NaHCO3, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10), cristalizada em mistura de DCM/Et2O para fornecer o composto esperado.
1.2.14.3. Método Q3: Brometo de alquila/Cs2CO3
[00918] A uma mistura agitada de derivado de ácido carboxílico (1 eq) em DMF são adicionados Cs2CO3 (2 eq) e derivado de brometo de alquila (1,2 eq). A mistura de reação é agitada para 60 °C durante 2 horas. Derivado de brometo de alquila (1,8 eq) e Cs2CO3 (1 eq) são adicionados e a mistura de reação é agitada para 60 °C durante 20 h. A mistura de reação é purificada por LCMS preparativa e por cromato- grafia rápida em sílica-gel para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 238
N N
N N N Q3 N
O O OH N O N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00919] A uma mistura agitada de Composto 228 (24 mg, 0,048 mmol, 1 eq) em DMF (1 mL) são adicionados Cs2CO3 (31 mg, 0,095 mmol, 2 eq) e bromometilciclobutano (6,4 µL, 0,057 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação é agitada para 60 °C durante 2 horas. Bromometilci- clobutano (9,6 µL, 0,087 mmol, 1,8 eq) e Cs2CO3 (15 mg, 0,047 mmol, 1 eq) são adicionados e a mistura de reação é agitada para 60 °C du- rante 20 h. A mistura de reação é purificada por LCMS preparativa em seguida por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer o composto esperado.
1.2.15. Método R: Transesterificação de terc-butil éster O R2 O
N R O N O N
N R1 R1
[00920] A uma solução agitada de derivado de terc-butil éster (1 eq) em derivado de álcool é adicionado HCl a 4 N em dioxano (100 eq) e a mistura de reação é agitada em RT durante 24 horas ou a 60 °C (0,5 a
1,5 h). A mistura de reação é concentrada em vácuo e dissolvida em DMSO, neutralizada por NaHCO3 e purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado ou tomada em DCM e uma solu- ção aquosa de NaHCO3, a mistura é extraída com DCM, secada por filtragem sobre coluna hidrofóbica, concentrada em vácuo, purificada por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o composto espe- rado ou tomada em DCM e uma solução aquosa de NaHCO3, a mistu- ra é extraída com DCM, secada por filtragem sobre coluna hidrofóbica, concentrada em vácuo após Et2O ser adicionado e o sólido obtido é tomado em Et2O e filtrado para fornecer o composto esperado. Síntese ilustrativa de Composto 231
N N N N N N O R O O N O N O O O H O H N N O F O F F F F F
[00921] A uma solução agitada de Composto 229 (20 mg, 0,036 mmol, 1 eq) em propan-2-ol (1 mL) é adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol, 100 eq) e a mistura de reação é agitada para 60 °C durante 1,5 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo, dis- solvida em DMSO, neutralizada por NaHCO3 e purificada por LCMS preparativa para fornecer o composto esperado. Exemplo 2. Preparação dos compostos da invenção.
2.1. Int 1
N N N N
[00922] 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 808744-34-5; 100 g, 507,54 mmol, 1 eq), éster de pinacol de ácido 1-metilpirazol-4-borônico (CAS# 761446-44-0; 116,18 g, 558,29 mmol, 1,1 eq), Na2CO3 (161,37 g, 1522,61 mmol, 3 eq) são adicionados à mistura de solvente de dioxano/água: 3/1 (1 L). A mistura é desgaseificada com N2 em segui- da aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (2,07 g, 2.54 mmol, 0,005 eq) é adi- cionado e a mistura é agitada para 100 °C durante 6 horas. A mistura é resfriada para RT, filtrada sobre Celite®, enxaguada com DCM e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é dissolvido em mistura de DCM/n-BuOH (9/1, 1 L) e água (1 L) é adicionado. A camada ogânica é separada e a camada aquosa é extraída com DCM (1 L), em seguida com mistura de DCM/n-BuOH (9/1, 0,5 L). A camada orgânica combi- nada é lavada com salmoura (0,5 L), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é triturado em MTBE (0,3 L) em RT, a suspensão é filtrada e o sólido é lavado com MTBE, em seguida secado em vácuo para fornecer o intermediário esperado.
2.2. Int 2
N N N N
[00923] Em um tubo selado é carregado 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 908268-52-0; 0,5 g, 2,05 mmol, 1 eq), 3-cloro 6-metil piridazina (CAS# 1121-79-5; 316 mg, 2,46 mmol, 1,2 eq), Cs2CO3 (1,34 g, 4,10 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2·DCM (167 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq) e uma mistura de sol- vente de dioxano/água 4/1 (10 mL) desgaseificada com N2. O sistema é purgado com N2, em seguida a mistura é agitada a 90 °C durante 1 hora. A mistura de reação é resfriada para RT, diluída em EtOAc, fil- trada sobre Celite®. O filtrado é concentrado em vácuo e usado na etapa seguinte sem outra purificação.
2.3. Int 4
Br Br
F F F F HN O HO O F F F
[00924] Ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (90,5 g, 381,86 mmol, 1,0 eq) é adicionado ao SOCl2 (181 mL, 2 volumes, 6,5 eq). A mistura de reação é agitada em refluxo. Após 6 h de refluxo, o aquecimento é interrompido e a mistura de reação é resfriada para RT e em seguida cocentrada em vácuo. O resíduo é diluído com tolueno (181 mL, 2 vo- lumes) e concentrado para eliminar cloreto de tionila residual.
[00925] O resíduo líquido é diluída com DCM (453 mL, 5 volumes). (54,34 g, 400,95 mmol, 1,05 eq) é adicionado à mistura de reação sob atmosfera de N2 e o último é resfriado para 5 °C. Et3N (117,09 mL, 840,08 mmol, 2,2 eq) é em seguida adicionado gota a gota mantendo a temperatura da mistura de reação sob 27 °C. A mistura de reação é em seguida agitada sob N2 em RT durante 14 h. A suspensão é diluída com DCM (1000 mL, 10 volumes). A fase orgânica é lavada com água (500 mL, 5 volumes) e NaHCO3 saturada (500 mL, 5 volumes). A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 (100 g), filtrada, concentrada e tritu- rada com heptano (500 mL, 6 volumes). A suspensão é filtrada e lava- da com heptano (500 mL, 6 volumes) e o sólido é secado sob pressão reduzida para fornecer Int 4.
2.4. Int 5 Br Br
F F O O HN O HN O F F F F F F
[00926] A uma solução de Int 4, 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (110,20 g, 346,50 mmol, 1,0 eq) em NMP (551 mL, 5 volumes) sob N2 é adicionado metóxido de sódio (56,15 g, 1,04 mol, 3 eq). A mistura de reação é aquecida para 90 °C. Após 1,5 hora a 90°C, a mistura de reação é resfriada para RT e água (1100 mL, 10 volumes) é adicionada e a precipitação ocorre. A suspensão é filtrada e a massa é filtrada com água (3*1100 mL). O sólido é secado a 55 °C sob vácuo (3 dias) para fornecer Int 5.
2.5. Int 6 Br Br
F F F O HN O HN O
[00927] Uma mistura de Int 62 (1 g, 3,62 mmol, 1 eq) e metóxido de sódio (0,23 g, 4,35 mmol, 1,2 eq) em DMSO (5 mL) é aquecida a 60 °C durante 24 horas. A mistura de reação é resfriada para RT e despeja- da em água (50 mL). O sólido formado é filtrado, lavado com água, e secado para fornecer o composto esperado Int 6.
2.6. Int 7
NH NH N Br i Br ii Br F
O O O F F F O O
2.6.1. Etapa i: 6-bromo-8-metóxi-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona
NH Br
O O
[00928] A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona (CAS# 1242157-15-8; 3 g, 12,29 mmol, 1 eq) em THF (30 mL) é adicionada gota a gota uma solução de MeONa 25 % em peso em MeOH (3,35 mL, 14,75 mmol, 1,2 eq). Além disso, (10 mL) é adicionado durante a adição de solução de metilato de sódio. A mistura de reação é agitada em RT durante 2 horas, extinta com uma solução de NH4Cl aquosa saturada e THF é evaporada. O sólido obti- do na água restante é filtrado para fornecer o composto desejado
[00929] LCMS: MW (calculado): 256,1; m/z MW (observado): 256,1- 258,1.
2.6.2. Etapa ii: 6-bromo-8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
N F Br F
O F O
[00930] A uma solução agitada de 6-bromo-8-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona (1,95 g, 7,61 mmol, 1 eq) em THF (45 mL) a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (11,4 mL, 11,4 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante é agitada durante 15 min a 0 °C e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (1,64 mL, 11,4 mmol, 1,5 eq) é adicionado a 0 °C. A mistura de reação é aquecida lentamente para RT e agitada em RT durante a noite em seguida para 65 °C durante 2,5 horas, em seguida para 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação é extinta com água. THF é evaporada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para for- necer Int 7.
2.7. Int 8
D D D F F O H F
N Br
O O D D D
[00931] A uma solução de CD3OD (2,36 mL, 58,00 mmol, 3,0 equi- valentes) em NMP (26,35 mL, 5 volumes) sob N2 é resfriada para 0 °C com um banho de gelo e é adicionado NaH por porção (1,99 g, 60% em óleo, 3 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 30 minu- tos e em seguida Int 4 (5,27 g, 16,57 mmol, 1,0 eq) é adicionado à mistura. A mistura de reação é aquecida para 90 °C durante 1,5 hora. A mistura de reação é resfriada para RT e água (60 mL, 10 volumes) é adicionada. A suspensão é filtrada e a massa é filtrada com água (3*60 mL) e heptano (3*60 mL por causa do óleo de NaH). O sólido é secado a 40 °C sob vácuo para fornecer Int 8.
2.8. Int 9 Br Br
F O OH O O F HN O HN O
[00932] Em um reator de processo encapuzado único de 15 L, hi- dróxido de potássio (10 equivalente, 243 g) é adicionado a uma solu- ção de Int 64 (1 equivalente, 124 g) em ACN/água (ACN/H2O 1/1, 10 V, 1240 mL). A mistura de reação é resfriada para 5 °C (temperatura de capuz de 20 °C a 0 °C em 40 min). (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (2 equivalente, 154 mL) é adicionado puro, durante, 1 hora na solução a 5 °C (temperatura de capuz estabelecida a 0 °C), ao mesmo tempo em que a temperatura reacional abaixo 18 °C. No final da adi- ção, a mistura de reação é aquecida até 20 °C e agitada a 20 °C du- rante 30 min.
[00933] A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc (3*650 mL, 3*5 V). As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com NaCl a 20% (5 V, 650 mL) e concentradas.
[00934] O material cru é ressuspenso em MTBE (3 V/massa teórica, 400 mL) durante 30 minutos a 20 °C. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com MTBE (140 mL). O sólido é secado para fornecer Int 9.
[00935] Int 9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (1H, broad s), 7,34-6,98 (3H, m), 3,84 (3H, s), 2,74 (1H, m), 0,66 (2H, m), 0,43 (2H, m).
2.9. Int 10
H2N H2N N N i ii iii
O OH OH OH O O O O O O O OH
O O O O H 2N
N N F iv v F vi
F F O OH O O H O H O H N N N O O O
2.9.1. Etapa i: 4-amino-2-hidróxi-6-metóxi-benzoato metila NH2
OH O O O
[00936] A uma solução de 4-amino-2,6-dimetóxi-benzoato de metila (CAS# 3956-34-1; 8,75 g, 41 mmol, 1 eq) em DCM seco (230 mL) sob atmosfera de N2 é adicionado BCl3 a 1 M em DCM (91 mL, 91 mmol, 2,2 eq) gota a gota a 0 °C, agitado durante 45 min e em RT durante a noite. HCl a 2 N e água gelada é adicionado e a mistura é extraída du- as vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, e evaporada em vácuo para fornecer o produto desejado.
[00937] LCMS: MW (calculado): 197,1; m/z MW (observado): 198,2 (M+H).
2.9.2. Etapa ii: 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6-metóxi-benzoato de metila
N OH O O O
[00938] A uma solução de 4-amino-2-hidróxi-6-metóxi-benzoato de metila (4,72 g, 24 mmol, 1 eq) em AcOH (100 mL) é adicionado 2,5-
hexadiona (5,62 mL, 48 mmol, 2 eq) e é agitada a 110 °C durante 15 min em seguida em RT durante 1,5 h. A mistura é evaporada em vá- cuo e é purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hepta- no/EtOAc, 50/50 volume/volume) para fornecer o produto desejado.
[00939] LCMS: MW (calculado): 275,3; m/z MW (observado): 276,3 (M+H).
2.9.3. Etapa iii: ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6-metóxi- benzoico
N OH O OH O
[00940] A uma solução de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6- metóxi-benzoato de metila (6,10 g, 22 mmol) em MeOH (100 mL) é adicionada uma solução de NaOH a 2 N (133 mL, 266 mmol, 12 eq). Em seguida, a mistura de reação é agitada a 100 °C durante 18 horas. MeOH é concentrada em vácuo em seguida a camada aquosa é acidi- ficada com HCl a 2 N (140 mL) e extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto esperado.
[00941] LCMS: MW (calculado): 261,2; m/z MW (observado): 262,2 (M+H).
2.9.4. Etapa iv: N-ciclopropil-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6- metóxi-benzamida
N OH O H N O
[00942] A uma solução agitada de ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2- hidróxi-6-metóxi-benzoico (10 g, 38,27 mmol, 1 eq) e HATU (16,01 g,
42,10 mmol, 1,1 eq) em DMF anidroso (200 mL) é adicionado DIPEA (13,34 mL, 76,54 mmol, 2 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos e ciclopropilamina (3,18 mL, 45,92 mmol, 1,2 eq) é adiciona- da. A mistura resultante é agitada em RT durante 2 horas. A mistura de reação é evaporada até secura e em seguida diluída com EtOAc e água. A camada ogânica é separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia em sílica-gel, eluindo com 0 a 30% EtOAc em heptanos. A fra- ções de produto são combinadas e evaporadas até secura para forne- cer o composto título.
[00943] LCMS: MW (calculado): 300,3; m/z MW (observado): 301,3 (M+H).
2.9.5. Etapa v: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-(2,5-dimetilpirrol- 1-il)-6-metóxi-benzamida
N F F O O N O
[00944] A uma solução agitada de N-ciclopropil-4-(2,5-dimetilpirrol- 1-il)-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida (6,33 g, 21,07 mmol, 1 eq) em ACN (100 mL) a -10 °C é adicionado gota a gota KOH (23,65 g, 421,40 mmol, 20 eq) em H2O (100 mL). A mistura resultante é agitada a -10 °C durante 25 minutos e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (7,49 mL, 44,14 mmol, 2 eq) em ACN (15 mL) é adicionado gota a gota. A mistura é extinta com gelo/H2O e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em uma coluna 2x100 g HP (Biotage), eluído com 0 a 2 % de MeOH em DCM. A fra- ções de produto são combinadas e evaporadas até secura para forne- cer o composto título.
[00945] LCMS: MW (calculado): 350,3; m/z MW (observado): 351,5 (M+H).
2.9.6. Etapa vi: Int 10 H 2N
F F O O H N O
[00946] A uma solução agitada de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4- (2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metóxi-benzamida (6,78 g, 19,35 mmol, 1 eq) em EtOH (100 mL) em RT é adicionado cloridrato de hidroxilamina (13,45 g, 193,51 mmol, 10 eq) em H2O (50 mL). A mistura resultante é agitada durante a noite a 110 °C. Cloridrato de hidroxilamina (5 eq) e Et3N (2 eq) são adicionados. A mistura resultante é agitada a 110 °C durante 3 horas e 30 min. EtOH é concentrado em vácuo. A fase aquosa é conduzida para pH 9 com NaOH a 2N e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM. A frações de produto são combinadas e concentradas em vácuo. O sóli- do é triturado com Et2O e filtrado para fornecer o composto título
[00947] LCMS: MW (calculado): 272,2; m/z MW (observado): 273,2 (M+H).
2.10. Int 11 N N N H2 N
F F i ii F iii F
OH OH O O O O H O H O H OH N N N O O O O
2.10.1. Etapa i: N-terc-butil-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6- metóxi-benzamida
N OH O H N O
[00948] A uma solução agitada de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi- 6-metóxi-benzoico (cf. Síntese de Int 10, Ex. 2,9,3) (5,6 g, 21,4 mmol, 1,0 eq) e HATU (10,6 g, 27,8 mmol, 1,3 eq) em DMF anidroso (25 mL) é adicionado DIPEA (7,3 mL, 42,8 mmol, 2,0 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos e terc-butilamina (4,5 mL, 42,8 mmol, 2,0 eq) é adicionado. A mistura de reação é evaporada até secura e em seguida diluída com EtOAc e água. A camada ogânica é separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/heptano 2/1; 4/1; 9/1) fornece o composto desejado.
[00949] LCMS: MW (calculado): 316,4; m/z MW (observado): 317,7 (M+H).
2.10.2. Etapa ii: N-terc-butil-2-(difluorometóxi)-4-(2,5-dimetilpirrol- 1-il)-6-metóxi-benzamida
N F F O O H N O
[00950] A uma solução agitada de N-terc-butil-4-(2,5-dimetilpirrol-1- il)-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida em ACN (20 mL) a -10 °C é adiciona- do gota a gota KOH (5,3 g, 94,8 mmol, 20 eq) em H2O (20 mL). A mis- tura resultante é agitada a -10 °C durante 10 minutos e (bromodifluo- rometil)fosfonato de dietila (1,5 mL, 9,5 mmol, 2,0 eq) é adicionado go- ta a gota. A mistura é agitada 30 minutos a 0 °C. A mistura é extinta com gelo/H2O e extraída duas vezes com DCM. O ACN é concentrado sob pressão reduzida. O produto esperado é filtrado e lavado com água.
[00951] LCMS: MW (calculado): 366,4; m/z MW (observado): 367,8 (M+H).
2.10.3. Etapa iii: Int 11 H 2N
F F O O H N O
[00952] A uma solução agitada de N-terc-butil-2-(difluorometóxi)-4- (2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metóxi-benzamida (1,5 g, 4,1 mmol, 1 eq) em EtOH (50 mL) e H2O (25 mL) em RT é adicionado Et3N (1,2 mL, 8,2 mmol, 2,0 eq) e cloridrato de hidroxilamina (2,9 g, 41 mmol, 10 eq). A mistura resultante é agitada durante a noite a 100 °C. EtOH é evapo- rado. A fase aquosa é conduzida para pH 9 com NaOH a 2 N e extraí- da duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM em seguida com DCM/MeOH 95/5) fornece o composto desejado.
2.11. Int 12 N H2 N
N F F N i ii iii
F F O O OH OH O H O H O O H N N N O O OH O O
2.11.1. Etapa i: 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-N-etil-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida
N OH O H N O
[00953] A uma solução de ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidróxi-6- metóxi-benzoico (cf. Síntese de Int 10, Ex. 2,9,3) (5,57 g, 21 mmol, 1 eq) em DMF seco (50 mL) são adicionados HATU (8,92 g, 23 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (29,71 mL, 171 mmol, 8 eq). A mistura é agitada 30 minutos em RT em seguida cloreto de etilamônio (10,43 g, 128 mmol, 6 eq) é adicionado e agitada em RT durante a noite. A mistura de rea- ção é extinta com uma solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura, e secadas sobre Na2SO4 e evapo- rada sob pressão reduzida. O material cru é purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (heptano/EtOAc 80/20) para fornecer o pro- duto esperado.
[00954] LCMS: MW (calculado): 288,3; m/z MW (observado): 289,4 (M+H)
2.11.2. Etapa ii: 2-(difluorometóxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-N-etil-6- metóxi-benzamida
N F F O O H N O
[00955] A uma solução de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-N-etil-2-hidróxi-6- metóxi-benzamida (4,78 g, 17 mmol, 1 eq) em ACN (100 mL) resfriada a -15 °C é adicionado KOH (18,60 g, 332 mmol, 20 eq) em água (100 mL). Em seguida, (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (5,89 mL, 33 mmol, 2 eq) solubilizado em ACN é lentamente adicionado à mistura e agitada a -10 °C durante 45 minutos. A mistura de reação é extinta com NaHCO3 saturada e água gelada e extraída com DCM duas ve- zes. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado.
[00956] LCMS: MW (calculado): 338,3; m/z MW (observado): 339,4
(M+H)
2.11.3. Etapa iii: Int 12 H 2N
F F O O H N O
[00957] A uma solução agitada de 2-(difluorometóxi)-4-(2,5- dimetilpirrol-1-il)-N-etil-6-metóxi-benzamida (17 g, 50,2 mmol, 1 eq) em EtOH (200 mL) em RT é adicionado cloridrato de hidroxilamina (34,9 g, 502,4 mmol, 10 eq) em H2O (100 mL) e Et3N (13,9 mL, 100,5 mmol, 2 eq). A mistura resultante é agitada durante a noite a 110 °C. EtOH é evaporado. A fase aquosa foi conduzida para pH 9 com NaOH a 2N e extraída duas vezes com DCM. A fase aquosa é conduzida para pH 10 com uma solução aquosa de Na2CO3 saturada e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas em vácuo. O sólido é triturado com DCM e Et2O e filtrado. A purificação por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM fornece o produto esperado.
2.12. Int 13 Br
F F D HN O D D D D
[00958] A uma suspensão de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (2 g, 8,44 mmol, 1,0 eq) em tolueno (5 mL, 2 volumes) é adicionado SOCl2 (3,08 mL, 42,19 mmol, 5 eq). A mistura de reação é agitada em refluxo. Após 4 horas de refluxo, a reação mostra conversão completa. O aquecimento é interrompido e a mistura de reação é resfriada para RT e em seguida cocentrada em vácuo. O resíduo é diluído com tolu- eno (20 mL, 10 volumes) concentrado para eliminar cloreto de tionila residual.
[00959] O líquido residual amarelo é diluído com DCM (5 mL, 5 vo- lumes) sob atmosfera de N2. A mistura de reação é resfriada com um banho de gelo. Et3N é lentamente adicionado seguido por ciclopropi- lamina-d5. A mistura de reação é em seguida agitada sob N2 em RT durante a noite. A mistura de reação é em seguida diluída com DCM e água é adicionada. A fase orgânica é sucessivamente lavada com NaHCO3 aquoso e soluções de NaCl a 20%. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é triturado com hepta- no (500 mL, 6 volumes). A suspensão é filtrada e lavada com heptano (20 mL, 10 volumes) em RT durante 30 minutos. A suspensão é filtra- da e a massa é filtrada com o mínimo de heptano para obter Int 13.
2.13. Int 14: mistura de 2,6-dimetóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila / ácido (3,5-dimetóxi-4- metoxicarbonil-fenil)borônico
O OH
O B HO B +
O O O O O O O O
[00960] 2,6-dimetoxibenzoato de metila (CAS# 2065-27-2; 96,6 g, 492 mmol, 1 eq), B2pin2 (312,6 g, 1,23 mol, 2,5 eq), [Ir(OMe)(COD)]2 (6,5 g, 9,8 mmol, 0,02 eq) e 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (Activa- te Scientific, Cat# AS21433; 4,7 g, 20 mmol, 0,04 eq) são dissolvidos em THF (1 L). A mistura é desgaseificada com nitrogênio e em segui- da aquecida até refluxo. A mistura de reação é deixada agitar a 65 °C durante a noite. O solvente é concentrado em vácuo e o resíduo é tri- turado em diisopropil éter (400 mL). O sólido obtido é secado em um forno a vácuo a 40 °C durante a noite para fornecer o composto dese- jado.
2.14. Int 16
O O B F F
O OH F F i O iii O iv O ii
O O H O H O H O H OH N N N N O O O O O
2.14.1. Etapa i: N-etil-2,6-dimetóxi-benzamida
O O O NH
[00961] Sob uma atmosfera inerte, ácido 2,6-dimetoxibenzoico (2 g, 11 mmol, 1 eq) é dissolvido em DMF (200 mL), em seguida Et3N (31 mL , 220 mmol, 20 eq) e HATU (6,3 g, 16,47 mmol, 1,5 eq) são adicio- nados, a agitação em RT durante 30 minutos, em seguida cloreto de etilamônio (9 g, 111 mmol, 10 eq) é adicionado. Tempo de reação: 18 h em RT. A mistura é concentrada em vácuo. Água e EtOAc são adici- onados. A mistura é extraída três vezes com EtOAc e em seguida as fases orgânicas são combinadas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 99/1 a 97/3) fornece o composto desejado.
[00962] LCMS: MW (calculado): 209,2; m/z MW (observado): 210,4 (M+H)
2.14.2. Etapa ii: N-etil-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida
O OH O NH
[00963] A uma solução de N-etil-2,6-dimetóxi-benzamida (2,3, 11 mmol, 1 eq) em DCM (40 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota triclore- to de boro (1 M em DCM, 25 mL, 24,15 mmol, 2,2 eq). A mistura é agi- tada a 0 °C durante 30 min. A mistura crua é despejada em gelo, água e hidróxido de amônio concentrado. O produto é extraído com DCM 3 vezes. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru obtido é refluxado durante 1 hora em HCl aquoso a 2 N. O composto é extraído com EtOAc 3 ve- zes. As fases orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com heptano/EtOAc 90/10 a 85/15) fornece o composto desejado.
[00964] LCMS: MW (calculado): 195,2; m/z MW (observado): 196,4 (M+H)
2.14.3. Etapa iii: 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-benzamida
F O O F O NH
[00965] A uma solução de N-etil-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida (300 mg, 1,53 mmol, 1 eq) em ACN (1,5 mL) são adicionados água (1,5 mL) e KOH (861 mg, 15,3 mmol, 10 eq). A -40 °C, (bromodifluorome- til)fosfonato de dietila (CAS# 65094-22-6; 0,546 mL, 3,06 mmol, 2 eq) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a -40 °C durante 10 mi- nutos, em seguida em RT durante 30 minutos. A mistura é resfriada para -40 °C e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (0,546 mL, 3,06 mmol, 2 eq) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada a -40 °C du- rante 10 minutos em seguida durante a noite em RT. Água é adiciona- da e o composto é extraído com EtOAc 3 vezes. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) fornece o composto desejado.
[00966] LCMS: MW (calculado): 245,2; m/z MW (observado): 246,3 (M+H)
2.14.4. Etapa iv: Int 16
O O B F O O F O NH
[00967] Sob uma atmosfera inerte, 2-(difluorometóxi)-N-etil-6- metóxi-benzamida (690 mg, 2,8 mmol, 1 eq), B2pin2 (2,15 g, 8,4 mmol, 3 eq), [Ir(OMe)(COD)]2 (93 mg, 0,1 mmol, 0,05 eq) e BBBPY (30 mg; 0,11 mmol, 0,04 eq) são dissolvidos em THF (12 mL). A mistura é agi- tada a 70 °C durante a noite. A mistura é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com hepta- no/EtOAc 90/10 a 30/70) fornece o composto desejado.
2.15. Int 17
O O B F F O O H N
F O i F OH OH ii O iii +
O O H O H OH N N O O O OH HO B F F O O H N O
2.15.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida
O OH O NH
[00968] Ácido 6-metoxissalicíclico (CAS# 3147-64-6; 10 g, 0,06 mmol, 1 eq) é dissolvido em DMF (50 mL), HATU (33,93 g, 0,09 mmol, 1,5 eq) é adicionado, seguido por 15 minutos depois por ciclopropila- mina (CAS# 765-30-0; 10,18 g, 0,18 mmol, 3 eq), e DIPEA (34,55 g,
0,26 mmol, 4,5 eq). A mistura de reação é deixada agitar em RT du- rante 18 horas; em seguida 1 equivalente de HATU, 2 equivalentes de ciclopropilamina e 2 equivalentes de DIPEA são adicionados. A mistu- ra de reação é agitada em RT durante 68 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo. Purificação é realizada por cromatografia rápi- da em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 50/50). As frações coletadas são concentradas em vácuo e trituradas duas vezes com MeOH/Et2O. O filtrado é concentrado em vácuo para fornecer o produto desejado.
[00969] LCMS: MW (calculado): 207,2; m/z MW (observado): 208,4 (M+H)
2.15.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida
F O O F O NH
[00970] Sob uma atmosfera inerte, N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida (2,80 g, 0,013 mmol, 1 eq) é dissolvido em ACN (20 mL) e resfriado para -20 °C. Uma solução de KOH (7,57 g, 0,13 mmol, 10 eq) em água (20 mL) é adicionado e a mistura é agitada durante 10 minu- tos, em seguida (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (CAS# 65094- 22-6; 10,9 g, 0,04 mmol, 3,1 eq) é adicionado lentamente. A mistura de reação é agitada a -20 °C durante 30 minutos, em seguida em RT du- rante mais 30 minutos. Água é adicionada e três extrações com EtOAc são realizadas. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluindo com um gradiente heptano/EtOAc 100/0 para 0/100) fornece o produto esperado.
[00971] LCMS: MW (calculado): 257,2; m/z MW (observado): 258,4 (M+H)
2.15.3. Etapa iii: Int 17: mistura de N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida e ácido 4‐(ciclopropilcarbamoil)‐3‐(difluorometóxi)‐5‐metoxifenilborônico
O O HO OH B B
F F +
O O F O O F O NH O NH
[00972] Sob uma atmosfera inerte, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)- 6-metóxi-benzamida (2,80 g, 10,89 mmol, 1 eq), B2pin2 (8,30 g, 32,68 mmol, 3 eq), [Ir(OCH3)(COD)] (360 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq) e BBBPY (120 mg, 0,45 mmol, 0,04 eq) são dissolvidos em THF desgaseificado (70 mL). A mistura de reação é agitada a 70 °C sob N2 durante 3 h em seguida em RT durante a noite. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com um gradiente heptano/EtOAc 100/0 para 30/70) fornece o produto esperado em mistura com o ácido borônico correspondente.
2.16. Int 18
O N B O O O
N NH N iii i ii Br Br O + Br O
O O F F HO N B HO O O
2.16.1. Etapa i: 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona:
N Br
O F
[00973] A uma mistura agitada de 5-bromo-7-fluoro-isoindolin-1-ona (CAS# 957346-37-1; 0,8 g, 3,48 mmol, 1 eq) em THF (2 mL) e DMF
(25 mL) é adicionado NaH 60% em óleo (153 mg, 3,83 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 45 min e iodoetano (308 µL, 3,83 mmol, 1,1 eq) é adicionado, a mistura de reação é agitada em RT durante 1 hora. É em seguida extinta com uma solução de NaHCO3 aquosa, DMF e THF são concentrados, água é adicionada, novamente, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 50/50) para fornecer o 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona.
[00974] LCMS: MW (calculado): 258,1; m/z MW (observado): 258,1- 260,1
2.16.2. Etapa ii: 5-bromo-2-etil-7-metóxi-isoindolin-1-ona
N Br
O O
[00975] A uma solução agitada de 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin- 1-ona (100 mg, 0,387 mmol, 1 eq) em THF (1 mL) é adicionada uma solução de MeONa a 25 % em peso em MeOH (106 µL, 0,465 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 5 min, extinta com uma solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o 5-bromo-2-etil-7-metóxi-isoindolin-1-ona.
[00976] LCMS: MW (calculado): 270,1; m/z MW (observado): 270,1- 272,1
2.16.3. Etapa iii: Int 18: mistura de 2-etil-7-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona / ácido (2-etil-7- metóxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borônico
N HO N O
B B O O + HO
O O O
[00977] Um frasconete é carregado com 5-bromo-2-etil-7-metóxi- isoindolin-1-ona (0,387 mmol, 1 eq), B2pin2 (118 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq), AcOK (114 mg, 1,16 mmol, 3 eq), dioxano desgaseificado (2 mL), e complex de Pd(dppf)Cl2·DCM (19 mg, 0,02 mmol, 0,06 eq). O fras- conete é selado e a mistura de reação é agitada a 90 °C durante 1 h. Água e NaHCO3 são adicionados e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca- das sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O re- síduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10) para fornecer a mistura de ácido 2-etil- 7-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona / (2-etil-7-metóxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borônico.
2.17. Int 19
NH N N N i ii iii O Br Br Br B
O O O O O F F NH NH HO HO
2.17.1. Etapa i: 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona
[00978] Cf. Int 18, Etapa i.
2.17.2. Etapa ii: 5-bromo-2-etil-7-(2-hidroxietilamino)isoindolin-1- ona
N Br
O NH HO
[00979] A uma solução agitada de 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin- 1-ona (100 mg, 0,387 mmol, 1 eq) em DMAC (2 mL) são adicionados 2-aminoetanol (70 µL, 1,16 mmol, 3 eq) e DIPEA (202 µL, 1,16 mmol,
3 eq). A mistura é agitada em RT durante 1 hora em seguida a 100 °C durante 40 h. A mistura de reação é resfriada, água é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 5-bromo-2-etil-7-(2- hidroxietilamino)isoindolin-1-ona.
[00980] LCMS: MW (calculado): 299,2; m/z MW (observado): 299,3- 301,2.
2.17.3. Etapa iii: Int 19
N O B O O NH HO
[00981] Um frasconete é carregado com 5-bromo-2-etil-7-(2- hidroxietilamino)isoindolin-1-ona (120 mg, 0,387 mmol, 1 eq), B2pin2 (118 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq), AcOK (114 mg, 1,16 mmol, 3 eq), dioxa- no desgaseificado (2 mL), e complexo de Pd(dppf)Cl2·DCM (19 mg, 0,023 mmol, 0,06 eq). O frasconete é selado e a mistura de reação é agitada a 90 °C durante 1 h. Água e NaHCO3 são adicionados e a mis- tura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para for- necer 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona.
2.18. Int 20
O O HO OH
B B Br Br i ii F O + F O
F O F O O NH O NH O NH O OH F F F F F F F F F
2.18.1. Etapa i: 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida Br
F O O N F F F
[00982] A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi- benzoico (500 mg, 2 mmol, 1 eq) e HATU (841 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq) em DMF anidroso (5 mL) é adicionado DIPEA (701 µL, 4 mmol, 2 eq). A mistura é agitada em RT durante 10 minutos e trifluoroetilamina (189 µL, 2,4 mmol, 1,2 eq) é adicionado. A mistura resultante é agitada du- rante a noite em RT. A mistura de reação é concentrada em vácuo e diluída com DCM e água. O produto é extraído com DCM e as cama- das orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM) fornece o composto desejado.
[00983] LCMS: MW (calculado): 330,1; m/z MW (observado): 330,1 - 332,1 (M+H)
2.18.2. Etapa ii: Int 20: mistura de 2-fluoro-6-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida e ácido 3-fluoro-5-metoxi-4-[(2,2,2- trifluoroetil)carbamoil]fenilborônico
O O HO OH
B B F O + F O
O NH O NH F F F F F F
[00984] A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida (165 mg, 0,5 mmol, 1 eq) e B2pin2 (190 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq) em dioxano desgaseificado (2,5 mL) são adici- onados KOAc (147 mg, 1,5 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (41 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação é agitada durante 2 h a 90°C. A mistura de reação é concentrada em vácuo e em seguida diluída com DCM e água. A camada ogânica é separada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 2 % de MeOH em DCM) fornece o composto deseja- do em mistura com o ácido borônico correspondente.
2.19. Int 21
O O B O O O O O O
[00985] A uma solução agitada de 2-metóxi-6-metil-benzoato de metila (180 mg, 1 mmol, 1 eq) em THF desgaseificado (3 mL) são adi- cionados [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq) e B2pin2 (330 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq). A mistu- ra de reação é agitada durante 2 h a 70 °C. Mais [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq) são adi- cionados e a mistura de reação é agitada durante 4 h a 70 °C. A mistu- ra de reação é agitada durante a noite a 70 °C. Mais [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq) e
B2pin2 (120 mg, 0,47 mmol, 0,5 eq) são adicionados e a mistura de re- ação é agitada durante 4 h a 70 °C. A mistura de reação é concentra- da em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com 0 a 1% de MeOH em DCM) fornece o composto desejado.
2.20. Int 22
O O
B Cl O Cl O
O O O O
[00986] A uma solução agitada de 2-cloro-6-metóxi-benzoato de metila (201 mg, 1 mmol, 1 eq) em THF desgaseificado (3 mL) são adi- cionados B2pin2 (330 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq) e [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq). A mis- tura de reação é agitada durante 1 hora a 70 °C. A mistura de reação é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em síli- ca-gel (eluindo com DCM) fornece o composto desejado.
2.21. Int 23: Mistura de 8-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona e ácido (8- metóxi-1-oxo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-6-il)borônico
NH O NH HO NH Br B B +
O O O HO O O O O
[00987] Um frasconete é carregado com 6-bromo-8-metóxi-3,4-di- hidro-2H-isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq), B2pin2 (119 mg, 0,47 mmol, 1,2 eq), AcOK (115 mg, 1,17 mmol, 3 eq), dioxano desga- seificado (2 mL), complexo de Pd(dppf)Cl2·DCM (19 mg, 0,023 mmol, 0,06 eq). O frasconete é selado e a mistura de reação é agitada para 90 °C durante 1 hora, RT durante a noite e 90 °C durante mais 1h. Ela é em seguida purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH +1% de AcOH 100/0/1% a 80/20/1%) para fornecer a mistura de 8-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona / ácido (8-metóxi-1-oxo-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-6-il)borônico.
2.22. Int 24
O N B O O O
NH N Br i Br ii +
O O O O HO N B HO O O
2.22.1. Etapa i: 6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
N Br
O O
[00988] A uma solução agitada de 6-bromo-8-metóxi-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona (223 mg, 0,87 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de LiHMDS a 1 N em THF (1,25 mL, 1,25 mmol, 1,4 eq). Após 15 min de agitação, trifluorometanossul- fonato de ciclopropila (0,15 mL, 1,25 mmol, 1,4 eq) é adicionado a 0 °C e a mistura de reação é agitada em RT durante a noite, em seguida a 100 °C durante 8 h. A mistura de reação é extinta com uma solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 ani- droso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 0/100) para fornecer 6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona.
[00989] LCMS: MW (calculado): 296,2; m/z MW (observado): 296,1- 298,1.
2.22.2. Etapa ii: mistura de 2-ciclopropil-8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona e ácido (2-ciclopropil-8-metóxi-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-6- il)borônico
HO N O N B
O B + HO O
O O O
[00990] Um frasconete é carregado com 6-bromo-2-ciclopropil-8- metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona (106 mg, 0,358 mmol, 1 eq), B2pin2 (109 mg, 0,429 mmol, 1,2 eq), AcOK (105 mg, 1,074 mmol, 3 eq), dioxano desgaseificado (2 mL), complexo de Pd(dppf)Cl2·DCM (17 mg, 0,021 mmol, 0,06 eq). O frasconete é selado e a mistura de rea- ção é agitada a 90 °C durante 2 horas. É em seguida purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 pa- ra 90/10) para fornecer a mistura de 2-ciclopropil-8-metóxi-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona / ácido (2-ciclopropil-8-metóxi-1-oxo-3,4-di-hidroisoquinolin-6-il)borônico.
2.23. Int 25 NH NH ii NH NH i O HO Br Br B + B
O O O O O HO F O O O
2.23.1. Etapa i: 5-bromo-7-metóxi-isoindolin-1-ona
NH Br
O O
[00991] A uma mistura agitada de 5-bromo-7-fluoro-isoindolin-1-ona (CAS# 957346-37-1; 0,5 g, 2,17 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) é adicio- nada gota a gota uma solução de MeONa a 25 % em peso em MeOH (0,6 mL, 2,61 mmol, 1,2 eq). Além disso, (5 mL) é adicionado. A mistu- ra de reação é agitada em RT durante 24 h, em seguida para 60 °C durante 30 minutos, extinta com uma solução de NH4Cl aquosa satu-
rada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluindo com heptano/EtOAc 100/0 para 0/100 em seguida EtOAc/[DCM/MeOH (90/10)] 100/0 para 0/100) para fornecer 5-bromo-7-metóxi-isoindolin-1-ona.
[00992] LCMS: MW (calculado): 242,1; m/z MW (observado): 242,1- 244,1
2.23.2. Etapa ii: Int 25: mistura de 7-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona e ácido (7-metóxi-1-oxo- isoindolin-5-il)borônico
NH NH O HO B B
O O + HO
O O O
[00993] Um frasconete é carregado com 5-bromo-7-metóxi- isoindolin-1-ona (90 mg, 0,37 mmol, 1 eq), B2pin2 (113 mg, 0,45 mmol, 1,2 eq), AcOK (109 mg, 1,12 mmol, 3 eq), dioxano desgaseificado (2 mL), e complexo de Pd(dppf)Cl2·DCM (18 mg, 0,022 mmol, 0,06 eq). O frasconete é selado e a mistura de reação é agitada a 90 °C durante 1 hora e em RT durante a noite. É em seguida purificada por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 80/20 em seguida DCM/MeOH/AcOH 80/20/2%) para fornecer a mistura de 7-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona / ácido (7-metóxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borônico.
2.24. Int 62 Br Br
F F F F HN O HO O
[00994] Em um reator encapuzado de 15 L, ácido 4-bromo-2,6- difluorobenzoico (900 g, 3,80 mol, 1 eq) é adicionado ao SOCl2 (5 equivalentes, 1385 mL, 19,07 mol, 5 eq) em tolueno (2 V, 1800 mL) sob fluxo de N2 a 20 °C (temperatura de capuz). A suspensão é em seguida aquecida para 80 °C durante 17 h (temperatura de capuz es- tabelecida a 80°C).
[00995] A mistura de reação é resfriada para 40 °C e concentrada (200 mL de tolueno são usados para lavar o reator). Tolueno (1 V, 900 mL) é adicionado ao resíduo e a solução é concentrada.
[00996] O resíduo líquido (940 g) é dissolvido em DCM (5 V, 4,5 L) sob N2 e colocado no reator de 15 L. A mistura de reação é resfriada para 13°C (temperatura de capuz: 5 °C) e uma mistura de Et3N (582,22 mL, 4,18 mol, 1,1 eq) e ciclopropilamina (276,21 mL, 3,99 mol, 1,1 eq) é adicionado durante 1,3 h mantendo a temperatura abaixo de 25 °C (temperatura de capuz estabelecida a 5 °C durante a adição). A mistura de reação é agitada sob N2 a 20 °C durante 14 horas.
[00997] Água (2,2 V, 2 L) é adicionada à suspensão. A solução bi- fásica é agitada (200 rpm) durante 15 minutos. A fase orgânica é em seguida sucessivamente lavada com NaHCO3 a 5% (1,1 V, 1 L) e so- lução de NaCl a 20% (1,1 V, 1 L). A camada de DCM é coletada e co- locada em um reator de 15 L.
[00998] Uma permuta de solvente é realizada no reator de 15 L: à camada de DCM é adicionado 1 L de heptano. A mistura é aquecida progressivamente com a temperatura de capuz estabelecida a 65 °C e DCM é removido entre 43 °C e 50 °C. Após remoção de 2 L de DCM, 1 L de heptano é adicionado. Após remoção de um total de 4 L de sol- vente, 1 L de heptano é adicionado e a mistura é resfriada para 20°C em 20 min. Finalmente, 1 L de heptano (um total de 4 L de heptano é adicionado) é adicionado e a mistura é agitada a 20 °C durante 45 min.
[00999] A suspensão é filtrada e a massa é filtrada com 1,5 L de heptano.
[001000] O sólido é secado a 50°C sob vácuo durante a noite para fornecer Int 62.
2.25. Int 63 Br Br
F F F OH HN O HN O
[001001] Em um reator encapuzado de 15 L, NaOH a 4 N (2155 mL, 8,62 mol, 2,5 eq) é adicionado em uma porção a uma solução de Int 62 (952 g, 3,45 mol, 1 eq) em DMSO (2 V, 1,9 L). A suspensão é aquecida para 90 °C (temperatura de capuz de 50 °C a 90 °C durante 20 minutos em seguida mantida a 90°C durante 2 horas).
[001002] A mistura de reação é em seguida resfriada para 25 °C (temperatura de capuz de 90 °C para 5 °C durante 45 min) e HCl a 2 N (2,7 L, 5,4 moles, 0,63 equivalente/NaOH) é adicionado até o pH 3 ser alcançado. A temperatura é mantida abaixo de 30 °C durante a adição de HCl (adição durante 20 minutos e temperatura de capuz estabele- cida a 5 °C). A suspensão é agitada a 200 rpm durante 2 horas ao mesmo tempo em que a temperatura diminui para 20 °C (temperatura de capuz estabelecida a 5 °C). A suspensão é em seguida filtrada. A massa úmida é lavada com água (duas vezes com 2 L, 2*2 V) e o sóli- do é secado em um funil poroso durante a noite.
[001003] O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C durante 3 dias para fornecer Int 63.
2.26. Int 64 Br Br
F OH O OH HN O HN O
[001004] Em um reator de processo encapuzado único de 15 L, Na- OMe (717 g, 13,27 mol, 3,5 eq) é adicionado durante 20 minutos a uma solução de Int 63 (1040 g, 3,79 mol, 1 eq) em DMSO (5 V, 5200 mL) sob atmosfera de N2. A mistura de reação é aquecida para 100 °C (temperatura de capuz de 20 °C para 100°C durante 30 min) e agitada a 250 rpm durante a noite.
[001005] A mistura de reação é resfriada para 20 °C (temperatura de capuz; rampa de 100 °C para 10 °C em 45 min) e HCl a 2 N (5,3 L, 10,6 mol, 0,8 equivalente/NaOMe) é adicionado em 2 h ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura interna abaixo de 30 °C. A suspensão é resfriada para 20 °C, agitada durante 15 min e filtrada. A massa é filtrada com água (2*2 L, 2*2 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C.
[001006] No reator de 15 L, o sólido cru (1040 g) é dissolvido em acetona (3 L, 3 V). A solução é resfriada a 15 °C (temperatura de ca- puz de 20 °C a 10 °C em 20 min) e água (3 L, 3 V) é progressivamente adicionada durante 30 min. A cristalização começa após a adição de 800 mL de água. No final da adição, a suspensão é resfriada para 15 °C e agitada durante 15 min. A suspensão é filtrada e a massa é filtra- da com água (2*3 L, 2*3 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer Int 64.
[001007] Int 64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,14 (1H, bro- ad s), 8,38 (1H, broad s), 6,72 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,81 (1H, m), 0,70 (2H, m), 0,59 (2H, m).
2.27. Int 65 Br
F OH D HN O D D D D
[001008] A uma solução de Int 13 (2 g, 7 mmol, 1,0 eq) em DMSO (4 mL, 2 volumes) é adicionado em uma porção uma solução de NaOH a 4M aquosa (4,4 mL). A mistura de reação é agitada a 90 °C. Após 4 horas a 90°C, a mistura de reação é resfriada para 25 °C e uma solu- ção de HCl a 2 M aquosa (5,7 mL, 11,34 mmol, 0,63 equivalen- te/NaOH) é adicionado até Ph em torno de 3 ao mesmo tempo em que a temperatura abaixo de 30 °C (adição em 1 min). A suspensão é agi- tada durante 30 minutos ao mesmo tempo em que a temperatura dimi- nui para 20 °C. A suspensão é em seguida filtrada. A massa úmida é lavada com água (2*4 mL, 2*2 volumes) e o sólido é secado no funil poroso durante a noite para obter Int 65.
2.28. Int 66 Br
D D D O OH D HN O D D D D
[001009] Uma solução de CD3OD (0,52 mL, 13,00 mmol, 4,5 eq) em DMSO (2 mL, 2,5 volumes) sob N2 é resfriada para 0 °C com um ba- nho de gelo e NaH é adicionada em porções (0,310 g, 60% em óleo, 4,5 eq). A mistura de reação é agitada em RT durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de Int 65 (0,8 g, 2,9 mmol, 1,0 eq) em DMSO (2 mL, 2,5 volumes) é lentamente adicionada à mistura. A mistura de re- ação é aquecida para 100 °C durante 2,5 h. A mistura de reação é res- friada para 20 °C e uma solução de HCl a 2 M aquosa (5,2 mL, 10,4 mmol, 0,8 equivalente/NaOMe) é adicionada. A suspensão é agitada durante 15 min a 20 °C e, em seguida, filtrada. A massa é filtrada com água (2*2 mL, 2*2 volumes) para fornecer o material cru que é dissol- vido em acetona. A mistura de reação é resfriada a 10 °C (banho de gelo) e água é adicionada. A suspensão é deixada resfriar para 10 °C e agitada durante 15 min nesta temperatura. A suspensão é filtrada e lavada com água para fornecer Int 66.
2.29. Int 67
Br
D F D D O O F D HN O D D D D
[001010] Int 66 (1,59 g, 5.40 mmol, 1,0 eq) é suspensa em ACN (8 mL, 5 volumes) a 5 °C. KOH (3,03 g, 54,05 mmol, 10,0 eq) em solução em água resfriada (8 mL, 5 volumes) é adicionada em 2 min (bromodi- fluorometil)fosfonato de dietila (CAS# 65094-22-6; 1,34 mL, 7,57 mmol, 1,4 eq) é adicionado em 1,5 h na solução a 5 °C controlando-se a temperatura abaixo de 20 °C. No final da adição (2,2 horas), a tem- peratura da mistura de reação é elevada para 20 °C em 10 min. EtOAc (8 mL, 5 volumes) é adicionado à mistura de reação e em seguida a fase aquosa é extraída. Outra extração é realizada com EtOAc (2 mL, 2 volumes). As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com 20% de NaCl (6 mL, 5 volumes) em solução e concentradas. Esta mistura crua é suspensa em MTBE (6 mL, 3 volumes) durante 30 mi- nutos em RT. A suspensão é filtrada e o sólido lavado com MTBE (2 mL, 1 volume). O sólido é secado a 40 °C em um forno a vácuo para fornecer Int 67.
2.30. Int 68
N O N + N –
O NH D F D D O O F D HN O D D D D
[001011] A uma solução de Int 67 (1,45 g, 4,21 mmol, 1,0 eq) e Int 56 (1,01 g, 4,63 mmol, 1,1 eq) em dioxano (9 mL, 6 volumes) sob N2 são adicionados K3PO4. (1,79 g, 8,43 mmol, 2,0 eq), Pd(OAc)2 (9,5 mg,
0,04 mmol, 0,010 eq) e XantPhos (48,8 mg, 0,08 mmol, 0,020 eq). A mistura de reação é aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de rea- ção é em seguida resfriada para RT. Água (6 mL, 4 volumes) é adicio- nada para extinguir a reação e em seguida outra vez água (12 mL, to- tal de 18 mL, 12volumes) é adicionada lentamente, ao mesmo tempo em que a temperatura reacional diminui. A suspensão é agitada duran- te 1 hora. A suspensão é filtrada e a massa é filtrada com água (9 mL, 6 volumes). A massa é purificada em coluna de SiO2 (25 g de Biotage® SNAP Ultra, depósito de sólido), usando um gradiente de 100% de DCM a 98/2 DCM/MeOH para fornecer Int 68.
2.31. Int 69
N
N NH 2
NH D F D D O O F D HN O D D D D
[001012] A uma solução de Int 68 (1,2 g, 2,49 mmol, 1,0 eq) e NH4Cl (0,8 g, 14,95 mmol, 6,0 eq) em THF/MeOH (4/4 mL, 6 volumes) a 20 °C é adicionado, em porções, Zn (0,65 g, 9,97 mmol, 4,0 eq). A mistu- ra de reação é aquecida para 60 °C durante 1h, em seguida NH4Cl (70 mg, 1,31 mmol, 0,5 eq) é adicionado. A mistura de reação é resfriada para 25 °C e filtrada sobre Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). A massa é filtrada com THF (10 mL). O filtrado é concentrado. O material cru é triturado em EtOAc (6 mL) em RT duran- te 10 minutos e é filtrado. A massa é filtrada com EtOAc (3 mL). O só- lido é secado a 45 °C sob vácuo durante a noite para fornecer Int 69.
2.32. Int 70
Br Br Br i D ii F D
D D HO O D F O O D HO O HN O HN O
HN O Int 63 Int 70
2.32.1. Etapa i: 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidróxi-6- (trideuteriometóxi)benzamida Br
D D HO O D HN O
[001013] Um frasconete secado em forno (25 mL) sob atmosfera de N2 é carregado com MeOH-d4 (10 g, 12,63 mL). Sódio (1,452 g, 63,15 mmol) é pesado em heptano e cortado em 6 porções aproximadamen- te iguais. O MeOH-d4 é colocado em um banho de gelo e o sódio é adicionado em porções durante um período de 40 minutos. A mistura é deixada alcançar RT durante um período de algumas horas e subse- quentemente deixada agitar durante a noite. A solução é usada no es- tado em que se encontra sem quaisquer outras análises.
[001014] Int 63 (1,55 g, 1 eq) é dissolvido em DMSO (8 mL). NaO- Me-d3 (3,96 mL, 5 M, 3,5 eq) é adicionado à mistura por meio de uma seringa e a mistura é aquecida para 100 °C durante 3 h. A mistura é resfriada para RT e HCl a 2 M (7,92 mL, 2,8 eq) é adicionado durante um período de 10 minutos. A mistura é agitada durante 1 hora e filtra- da. A massa filtrada é lavada com água (2*6 mL) e secada em vácuo a 40 °C durante a noite para fornecer 4-bromo-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-(trideuteriometóxi)benzamida.
2.32.2. Etapa ii: Int 70
Br
F D D F O O D HN O
[001015] 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidróxi-6- (trideuteriometóxi)benzamida (1,386 g, 1 eq) é dissolvido em ACN (7 mL) e resfriado para 0 a 5 °C. Uma solução de KOH (3,13 mL, 10 eq) em água (7 mL) é preparado, resfriado e adicionado à mistura resul- tando em uma mistura bifásica. Sob agitação é adicionado (bromodi- fluorometil)fosfonato de dietila (CAS# 65094-22-6; 1,192 mL, 1,4 eq), mantendo a temperatura abaixo de 10 °C durante 15 min. A mistura é agitada durante mais 15 min e em seguida deixada alcançar RT. EtO- Ac (14 mL) é adicionada, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (5 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (5 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O sólido é triturado com MTBE (4 mL) durante 1 hora, filtra- do, a massa de filtro lavada com MTBE (1,4 mL) e secada em vácuo para fornecer Int 70.
2.33. Int 72
O O N N B O B N O NH O O
[001016] A uma solução agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (CAS# 269410-08-4; 200 mg, 1,03 mmol, 1 eq) em DMF (6 mL) são adicionados 2-bromopropanoato de terc- butila (180 µL, 1,08 mmol, 1,05 eq), K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol, 1,05 eq) e a mistura de reação é agitada em RT durante 4 h. 2- bromopropanoato de terc-butila (17 µL, 0,1 mmol, 0,1 eq) e K2CO3 (14 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) são adicionados e a mistura de reação é agitada em RT durante 4 dias. A mistura é concentrada em vácuo, água e DCM são adicionados. A mistura é extraída com DCM, secada por fil-
tragem sobre coluna hidrofóbica e concentrada em vácuo para forne- cer o produto esperado.
2.34. Int 73
O N O N B B O O NH O N O
[001017] A uma solução agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 1,03 mmol, 1 eq) em ACN (5 mL) são adicionados 4-bromobutanoato de metila (143 µL, 1,13 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (440 mg, 1,33 mmol, 1,3 eq) e a mistura de reação é agitada a 120 °C durante 20 minutos (aquecimento em micro-ondas), em seguida a 130 °C durante 10 min. 4-bromobutanoato de metila (26 µL, 0,21 mmol, 0,2 eq) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 120 °C durante 1 hora em seguida em RT durante a noite. A mistura é concentrada em vácuo, água e DCM são adicionados. A mistura é ex- traída com DCM, secada por filtragem sobre coluna hidrofóbica e con- centrada em vácuo para fornecer o produto esperado.
2.35. Int 76
O N N O N
N N i ii HN
O B O O N N O N N
2.35.1. Etapa i: 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-carboxilato de terc-butila
O N N N O N
[001018] Uma solução desgaseificada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (CAS# 552846-17- 0; 1,50 g, 4,99 mmol, 1,10 eq), fosfato de potássio, K3PO4 (2,91 g, 3,0 equivalentes), 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 808744-34-5; 920 mg, 1,0 eq) e complexo de Pd(dppf)Cl2·DCM (190 mg, 0,23 mmol,
0,05 eq) em THF seco (18 mL) é colocada sob atmosfera de argônio e agitada a 70 °C durante 3 h. A mistura é resfriada para RT e diluída com 100 mL de EtOAc. A camada ogânica é em seguida lavada com 200 mL de água seguido por 100 mL de salmoura. Após secagem so- bre Na2SO4 e filtragem, o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 50% (10% de MeOH em EtOAc) em EtOAc) para fornecer 4-imidazo[1,2-a]piridin-7- ilpirazol-1-carboxilato de terc-butila.
[001019] LCMS: MW (calculado): 284,3; m/z MW (observado): 285,6
2.35.2. Etapa ii: Int 76
N HN N N
[001020] A uma solução de 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1- carboxilato de terc-butila (0,88 g, 2,94 mmol, 1,0 eq) em DCM seco a 40 mL é adicionado TFA (4,55 mL, 20,0 eq). A mistura resultante é agi- tada em RT durante 16 horas. Os voláteis são evaporados e o resíduo é colocado em DCM em uma coluna Agilent® Mega BOND-ELUT SCX condicionada por MeOH de 20 g, eluído com uma solução de NH4OH/MeOH e o produto é isolado como a fase livre. Os voláteis são evaporados e o resíduo é triturado com Et2O para fornecer Int 76.
2.36. Int 77 Cl NH 2 i Cl N ii Cl N .HBr
N N N O O HO
2.36.1. Etapa i: 7-cloro-6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina Cl N
N O
[001021] 4-cloro-5-metóxi-piridin-2-amina (CAS# 867131-26-8; 1,0 g, 6,1 mmol, 1 eq) e NaHCO3 (1,04 g, 12,2 mmol, 2 eq) em EtOH (8 mL) são aquecidos para 60 °C e cloroacetaldeído (50 % em peso de solu- ção em água, 1,17 mL, 9,2 mmol, 1,5 eq) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é em seguida aquecida para 80 °C durante 1 hora. O meio de reação é resfriado para RT e concentrado até secura. O resíduo é despejado sobre água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4, filtradas e evapora- das até secura. O resíduo é tomado em 20 mL de uma mistura de água / HCl aquoso (3N). A camada aquosa é lavada com Et2O antes de ser basificada com K2CO3 e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc são secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até secura para fornecer o produto esperado.
[001022] LCMS: MW (calculado): 182,6; m/z MW (observado): 183,0 (M+H)
2.36.2. Etapa ii: Int 77 Cl N .HBr
N HO
[001023] A uma solução de 7-cloro-6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (445 mg, 2,3 mmol, 1 eq) em CHCl3 (15 mL) a -15 °C é adicionado go- ta a gota BBr3 (solução de DCM a 1N, 11,55 mL, 11,5 mmol, 5 eq). A mistura é deixada aquecer até RT e é agitada durante 6 horas. O meio de reação é em seguida resfriado para 0 °C, MeOH (10 mL) é adicio- nado e a mistura é agitada em RT durante 2 horas. Os voláteis são concentrados e o resíduo é tomado em EtOH (10 mL). O solvente é evaporado até secura para fornecer o produto esperado.
2.37. Composto 48 NH2
F N N O N N O O F N N O N N B O HN O O N N
O NH E1.3 N F N B2 C2 + O i
O F iii
F ii O Br N F O O F O
O O HN O HN F
2.37.1. Etapa i: Método E1,3, Int 58
N O N N O F
[001024] Em um frasco redondo são introduzidos 1-bromo-4-fluoro-3- nitrobenzeno (CAS# 364-73-8; 10 g, 45,45 mmol, 1 eq), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 11,34 g, 54,54 mmol, 1,2 eq), Pd(PPh3)4 (5,3 g, 4,54 mmol, 0,1 eq), Cs2CO3 (44,5 g, 136,4 mmol, 3 eq) e uma solução desgaseificada de dioxano (100 mL) e água (25 mL). A mistura é agitada a 100 °C duran- te 2 horas. A mistura é deixada resfriar para RT e os solventes são evaporados em vácuo. Água (200 mL) e salmoura (50 mL) são adicio- nadas. A mistura é extraída três vezes com DCM (200 mL, 100 mL, 100 mL). A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com DCM em seguida DCM/AcOEt 4/1 fornece o produto es- perado.
2.37.2. Etapa ii: Método B2, Int 57
N O N N O NH F O O F HN O
[001025] A uma solução agitada de Int 12 (7,66 g, 29,4 mmol, 1 eq) e Int 58 (7,15 g, 32,37 mmol, 1,1 eq) em DMF anidroso (75 mL) é adi- cionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 3,53 g, 88,29 mmol, 3 eq) a 0 °C. A mistura de reação é agitada durante 1 ho- ra a 0 °C e em RT durante 1,5 hora. A mistura de reação é adicionado cuidadosamente sobre uma mistura gelo/H2O e o sólido resultante é filtrado para remover mantendo Int 12 e DMF. O resíduo é diluído com EtOAc e lavado sucessivamente com H2O e salmoura. A camada ogâ-
nica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A puri- ficação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 2% de MeOH em DCM) fornece o composto desejado que é triturado com acetona/Et2O e filtrado para fornecer o Int 57 título.
2.37.3. Etapa iii: Método C2, Composto 48
N N N N F F O O O HN
[001026] A uma solução agitada de Int 57 (4 g, 8,66 mmol, 1 eq) em AcOH (40 mL) em RT é adicionado pó de zinco (2,83 g, 43,3 mmol, 5 eq). A mistura resultante é agitada 1 hora a 75 °C. A mistura de reação é diluída com EtOAc e filtrada sobre uma almofada de Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017) com EtOAc. O filtrado é concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em síli- ca-gel (eluindo com 0 a 2% de MeOH em DCM) fornece o composto desejado.
[001027] LCMS: MW (calculado): 431,4; m/z MW (observado): 432,3 (M+H).
[001028] O composto obtido (2,91 g, 6,74 mmol, 1 eq) é solubilizado em MeOH (30 mL). Em seguida, ácido acético (50 µL) e ortoformato de trimetila (3,68 mL, 33,70 mmol, 5 eq) são adicionados. A mistura resul- tante é agitada 1 hora a 75 °C. A reação é concentrada em vácuo. Pu- rificação por cromatografia rápida em coluna Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com DCM) fornece um resíduo que é novamente purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM) para fornecer o composto desejado. Trituração com Et2O (e algumas gotas de MeOH), e a filtragem fornece o composto título após secagem em vácuo.
2.38. Composto 53 Br
F O O F N HN O N O N N N N N O O N B N
O NH F E1.3 N O E2.3 C3
F +
N N F O O O
O O F O Br N i ii iii O O N H2 HN
HN O N H2
2.38.1. Etapa i: Método E1,3: 4-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-1-metil- pirazol, Int 56
N O N N
O NH2
[001029] Em um reator de processo encapuzado único de 15 L, Na2CO3 (488 g, 2,0 eq) é adicionado ao dioxano desgaseificado/água 4:1 (4 L, 8 V). 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 550 g, 1,15 eq) e 4-bromo-2-nitro-anilina (CAS# 875-51-4; 500 g, 1,0 eq) são sucessivamente adicionados à mistura de reação. Pd(PPh3)4 (26,6 g, 1,0 mol%) é adicionado em uma porção e a mistura de reação é aquecida de 20 °C para 95 °C durante 40 min e é em seguida refluxada durante 3 h. A mistura de reação é concentrada para remover dioxano e o resíduo cru é despejado em água/gelo (4 L, 8 V). A suspensão é agitada em RT durante 18 h e, em seguida, filtrada. A massa é filtrada com água (2*2 L, 2*4 V). O resíduo cru é triturado em i-PrOH (1,5 L, 3 V). A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com i-PrOH (500 mL, 1 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer Int 56.
[001030] Int 56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,41 (2H, broad s), 7,04 (1H, d), 3,84 (3H, s).
2.38.2. Etapa ii: Método E2,3: 2-(difluorometóxi)-N-etil-6-metóxi-4- [4-(1-metilpirazol-4-il)-2-nitro-anilino]benzamida, Int 55
N O N N O NH F O O F
HN O Int 55
[001031] Em um reator de processo encapuzado único de 15 L, Pd(OAc)2 (3,6 g, 1,0 mol%) e XantPhos (18,6 g, 2,0 mol%) são adicio- nados a uma solução de Int 9 (540 g, 1,0 eq), Int 56 (385 g, 1,1 eq) e K3PO4 (682 g, 2,0 eq) em dioxano (2,7 L, 5 V) sob atmosfera de N2. A mistura de reação é aquecida em refluxo (temperatura de capuz de 20 °C para 100°C em 1 hora em seguida mantida).
[001032] Após 1 hora de 20 minutos a 98 a 101 °C, a temperatura de capuz é resfriada de 100 °C para 15 °C durante 1 h. No início do res- friamento, água (2 L, 3,7 V) é adicionada para extinguir a reação.
[001033] O restante da água (3,4 L, total de 5,4 L, 10 V) é em segui- da adicionado lentamente durante 2 h ao mesmo tempo em que a temperatura reacional diminui de 60 °C para 20 °C. A precipitação ini- cia após 3,5 L da água terem sido adicionados. O volume da precipita- ção ocorre quando a temperatura diminui abaixo de 25 °C. No final da adição, a suspensão é envelhecida durante 30 minutos. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com água (2 L, 4 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 60 °C durante 2 dias.
[001034] O sólido cru (740 g) é triturado em EtOAc/MTBE (1500/1500 mL, 2 V/2 V) durante 1 hora. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado com 700 mL de MTBE (1 V). O sólido é secado sob vácuo a 50 °C durante 4 dias para fornecer Int 55.
[001035] Int 55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (1H, broad s), 8,24 (3H, broad s), 7,93 (1H, s), 7,82 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,24 (0,4 H, s), 7,06 (0,6H, s), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,77 (1H, m), 0,67 (2H, m), 0,46 (2H, m).
2.38.3. Etapa iii: Método C3: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)benzimidazol-1-il]benzamida (Com- posto 53)
N N N N F F O O O HN
[001036] Em um reator de processo encapuzado único de 5 L equi- pado com defletores, Int 55 (525 g, 1,0 eq) e cloreto de amônio (326 g, 5,5 eq) são adicionados a uma solução de tetra-hidrofurano/MeOH 1:1 (2,5 L, 5 V) sob atmosfera de N2. A agitação é estabelecida em 300 rpm e pó de zinco (<10 µm, 290 g, 4,0 eq) é adicionado, em porções, (15 a 40 g) ao mesmo tempo em que a temperatura reacional abaixo de 50 °C (a temperatura de capuz é estabelecida em 20 °C durante a adiçãos). As adições são realizadas durante um período de 1 hora.
[001037] A mistura de reação é aquecida a 60 °C (temperatura de capuz) durante 15 min. A mistura de reação é resfriada para RT e fil- trada sobre Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). A massa é filtrada com THF (1500 mL, 3 V) e o filtrado é concentrado. Quando 2 L foram removidos, EtOAc (2 L, 4 V) foi adicionado ao co- evaporate MeOH. No final da evaporação, 1 L de EtOAc é adicionado.
[001038] A suspensão é triturada em RT durante 30 minutos e é fil- trado. A massa é filtrada com EtOAc (200 mL). O sólido é secado a 45 °C sob vácuo durante a noite para fornecer 4-[2-amino-4-(1- metilpirazol-4-il)anilino]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida.
[001039] LCMS: MW (calculado): 443,4; m/z MW (observado): 444,6 (M+H) 1
[001040] H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,04 (1H, d), 7,96 (1H,
s), 7,70 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,06-6,69 (3H, m), 6,78 (1H, dd), 6,23 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,79 (2H, broad s), 3,86 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,72 (1H, m), 0,63 (2H, m), 0,44 (2H, m).
[001041] Em um reator de processo encapuzado único de 5 L, 4-[2- amino-4-(1-metilpirazol-4-il)anilino]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida (660 g, 1,0 eq) é suspenso em ortoformato de tri- metila (2640 mL, 4 V). A mistura de reação é em seguida refluxada (temperatura de capuz estabelecida a 110 °C) durante 1,5 hora. O rea- tor é equipado com uma cabeça de refluxo de solvente e metade dos solventes da mistura de reação são removidos (1350 mL de solventes removidos em 2,5 h). A temperatura reacional aumenta de 87 °C para 100°C e a precipitação ocorre quando MeOH é removido. A temperatu- ra de capuz é programada para diminuir de 110 °C para 20 °C em 1 h. Quando a temperatura reacional alcança 60 °C, MTBE (1,35 L, 2 V, 1 eq/ortoformato de trimetila) é adicionado lentamente. A suspensão é agitada em RT durante a noite.
[001042] A suspensão é filtrada. A massa é filtrada com MTBE (1 L). O sólido é secado a 45 °C sob vácuo para fornecer Composto 53.
2.39. Composto 165
O O
N N H 2N
N N H N N
O N N H 2N Br N O H N
N N i O F ii iii
N F
O + F O
O H O O H N O N O F O H H O F N N N F F O N F F O H F F N
F Cpd 165 Int 39
O O H N O F F F
2.39.1. Etapa i: Mistura de N-amino-N-[1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-il]carbamato de terc-
butila e N-[[1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-il]amino]carbamato de terc-butila
O H O O N N O N H
N N H 2N N N +
O O H O N F O F O H N F O F F F
[001043] A uma solução agitada de Int 39 (92 mg, 0,2 mmol, 1 eq) e carbazato de terc-butila (CAS# 870-46-2; 40 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq) em dioxano desgaseificado (2 mL) são adicionados Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol, 3 eq), BrettPhos (11 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação é agitada a 110 °C durante 3 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo e em seguida diluída com EtOAc e água. A fase orgânica é separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápi- da em sílica-gel (eluindo 0 a 5% de MeOH em DCM) para fornecer os produtos esperados (mistura de ambos regioisômeros). A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 3 % de MeOH em DCM) para fornecer os regioisômeros esperados.
[001044] LCMS: Rt= 0,64 min, MW (calculado): 509,5; m/z MW (ob- servado): 510,3 (M+H).
[001045] LCMS: Rt= 0,58 min, MW (calculado): 509,5; m/z MW (ob- servado): 510,3 (M+H).
2.39.2. Etapa ii: 4-(5-hidrazinobenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida
H
N N H 2N
N O O H N O F F F
[001046] A uma solução agitada de um regioisômero de arilidrazina protegida por N-Boc (Rt=0,64 min, etapa i) (40 mg, 0,078 mmol, 1 eq) em dioxano (2 mL) é adicionado HCl a 12 N (65 µL, 0,78 mmol, 10 eq). A mistura de reação é agitada durante a noite em RT. O resíduo é concentrado em vácuo e fornece o produto esperado como sal de clo- ridrato.
[001047] LCMS: MW (calculado): 409,4; m/z MW (observado): 410,3 (M+H).
2.39.3. Etapa iii: Composto 165
N N N N O O H N O F F F
[001048] Uma solução de 4-(5-hidrazinobenzimidazol-1-il)-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (32 mg, 0,078 mmol, 1 eq) em EtOH (1 mL) é tratada com acetilacetona (CAS# 123-54-2; 8 µL, 0,078 mmol, 1 eq) em RT e agitada 1 hora em refluxo. A mistura de reação é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em síli- ca-gel (eluindo 0 a 1% de MeOH em DCM) fornece o produto espera- do.
2.40. Composto 166
2.40.1. Preparação de ácido etanimidotioico, metil éster:
NH S
[001049] Iodeto de metila (249 µL, 4 mmol, 2 eq) é adicionado gota a gota a uma solução de thioacetamida (150 mg, 2 mmol, 1 eq) em ace- tona (3 mL) a 0 °C. A mistura de reação é agitada em RT durante 3 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo e o resíduo é filtrado e lavado com Et2O para fornecer o composto título.
2.40.2. Composto 166
N N H2 N
N N HN N N N O O O H O H N N O F O F F
F F F Cpd 166
[001050] A uma solução agitada de uma solução de 4-(5- hidrazinobenzimidazol-1-il)-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (cf. síntese de Composto 165 Ex. 2,39, etapa ii) (30 mg, 0,074 mmol, 1 eq) em MeOH (1 mL) é adicionado ácido etanimidotioico, metil éster recém preparado. A mistura de reação é agitada em RT durante 30 minutos e o solvente é removido sob pres- são reduzida. Tolueno (1 mL), ortoformato de trimetila (41 µL, 0,370 mmol, 5 eq) e piridina (1 mL) são adicionados, e a mistura de reação é agitada durante a noite a 110 °C. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraído com DCM em um separador de fase Biotage® ISOLUTE®. A camada ogânica é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 8% de MeOH em DCM) para fornecer o produto esperado.
2.41. Composto 167
O O O
N Br N N H 2N N N
O N N
H N i N ii N iii N
O O O O O H O H O H O H N N N N
O O O O CF3 CF3 CF3 CF3
2.41.1. Etapa i: 1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-carboxilato de metila
O O N N O O H N O F F F
[001051] A uma solução agitada de Int 39 (92 mg, 0,2 mmol, 1 eq) em dioxano desgaseificado/MeOH 1/1 (2 mL) são adicionados Mo(CO)6, [(t-Bu)3PH]BF4 (12 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq), catalisador de Herrmann (CAS# 172418-32-5;19 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) e DBU (45 µL, 0,3 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação é agitada durante 1 hora a 150 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação é concen- trada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 4% de MeOH em DCM) para fornecer o produto esperado.
[001052] LCMS: MW (calculado): 437,4; m/z MW (observado): 438,5 (M+H)
2.41.2. Etapa ii: 4-[5-(hidrazinecarbonil)benzimidazol-1-il]-2,6- dimetóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
O H 2N N
N H N O O H N O F F F
[001053] Uma solução de 1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2-
trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-carboxilato de metila (100 mg, 0,23 mmol, 1 eq) em EtOH (2 mL) é tratada com hidrato de hidra- zina (112 µL, 2,3 mmol, 10 eq) em RT e agitada 4 h a 120 °C. A mistu- ra de reação é agitada duas vezes durante 2 horas a 150 °C sob irra- diação de micro-ondas. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é lavado com DCM e em seguida diluído com MeOH. A mis- tura é filtrada e o filtrado é concentrado em vácuo para fornecer o pro- duto esperado.
[001054] LCMS: MW (calculado): 437,4; m/z MW (observado): 438,2 (M+H)
2.41.3. Etapa iii: Composto 167
O N N N N O O H N O F F F
[001055] AcOH (1 drop) é adicionado a uma solução de 4-[5- (hidrazinecarbonil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em ortoacetato de tri- metila (1 mL). A mistura de reação é agitada durante a noite a 110 °C em frasconete selado. A mistura de reação é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM) para fornecer o produto esperado.
2.42. Composto 168
O
N H2N N N
N N H N N N O O O H N O H O F N O F F F F F
[001056] AcOH é adicionado a uma solução de 4-[5- (hidrazinecarbonil)benzimidazol-1-il]-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (cf. Ex. 2,41 Composto 167, etapa ii; 50 mg, 0,11 mmol, 1 eq), ortoacetato de trimetila (44 µL, 0,35 mmol, 1,5 eq) e metilamina 2 M em THF (345 µL, 0,69 mmol, 3 eq) em dioxano (1 mL). A mistura de reação é agitada durante a noite a 120 °C em um frasco- nete selado. A mistura de reação é concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia rápida em Biotage® SNAP KP-NH (eluindo 0 a 2 % de MeOH em DCM) fornece o produto esperado.
2.43. Composto 169
O N O O N N N N N O O O H O H N N O F O F F F F F
[001057] A uma solução agitada de N-hidroxiacetamidina (CAS# 22059-229; 6 mg, 0,082 mmol, 1,2 eq) em THF anidroso (1 mL) sob agônio é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mine- ral) (3 mg, 0,082 mmol, 1 eq) em RT. A mistura de reação é agitada durante 1 hora a 60 °C e em seguida resfriada para 0 °C antes de uma solução de 1-[3,5-dimetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]benzimidazol-5-carboxilato de metila (cf. Ex. 2,41 Composto 167, etapa i; 30 mg, 0,068 mmol, 1 eq) em THF ani-
droso (1 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 1 hora a 60 °C. Uma solução de NH4Cl aquosa saturada é adicionada e a camada aquosa é extraída duas vezes com DCM em um separador de fase Biotage® ISOLUTE®. A camada ogânica é concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 3 % de MeOH em DCM) fornece o produto esperado.
2.44. Composto 173
N N N N O O N F O F
[001058] A uma suspensão de Int 52 (160 mg, 0,42 mmol, 1 eq) em DMF (1,5 mL) é adicionado HATU (239 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq), em seguida DIPEA (220 µL, 1,26 mmol, 3 eq) e cloridrato de 3,3- difluoroazetidina (CAS# 288315-03-7; 66 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq). A solução é agitada em RT durante a noite. A mistura é diluída com DCM, lavada com água e salmoura. A fase orgânica é separada, se- cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM). Segunda purificação por cromatografia rápida em coluna Biota- ge® SNAP KP-NH (eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM) fornece o composto desejado.
2.45. Composto 174 (Método E1,2)
N N N N O O O N F F F
[001059] A uma suspensão de Int 52 (650 mg, 1,72 mmol, 1 eq) em DMF (5 mL) são adicionados DIPEA (955 µL, 6,87 mmol, 4 eq), (2R)- 1,1,1-trifluoropropan-2-amina (CAS# 779303-24-1; 514 mg, 3,44 mmol, 2 eq) e HATU (718 mg, 1.89 mmol, 1,1 eq). A mistura é agitada em RT durante a noite. HATU (460 mg, 0,6 eq) e (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2- amina (0,7 eq) são adicionados e a mistura é agitada em RT durante 3 h. Uma solução saturada de NaHCO3 e água são adicionados, a mistu- ra é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são la- vadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado duas vezes por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer o composto esperado.
2.46. Composto 175
N N
N N E1.3 N E2.3 Br N O N N
N B N +
N O H i N ii
H F N O
2.46.1. Etapa i: Método E1,3: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzimidazol
[001060] Um frasconete equipado com um condensador de ar é car- regado com 5-bromo-1H-benzimidazol (CAS# 4887-88-1; 1,052 g, 5,34 mmol, 0,95 eq), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,17 g, 5,62 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (3,67 g, 11,26 mmol, 2 eq) e a mistura de solvente de dioxano/água 4/1 (50 mL) desgaseificada com N2. Pd(dppf)Cl2·DCM (344 mg, 0,42 mmol, 0,075 eq) é adicionado e o sistema é colocado sob atmosfera de N2. A mistura de reação é agitada a 115 °C durante 2 horas, em seguida em RT durante a noite. A mistura de reação é desgaseificada com N2 em seguida mistura de solvente desgaseificado dioxano/água 4/1 (10 mL), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS#
761446-44-0; 117 mg, 0,562 mmol, 0,1 eq), e Pd(dppf)Cl2·DCM (162 mg, 0,198 mmol, 0,035 eq) são adicionados e a mistura é agitada a 115 °C durante 3,5 h. Finalmente, usando o mesmo protocolo, 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44- 0; 117 mg, 0,562 mmol, 0,1 eq), e Pd(dppf)Cl2·DCM (162 mg, 0,198 mmol, 0,035 eq) são adicionados e a mistura é agitada para 115 °C durante 3 h. A mistura é filtrada sobre Celite®. O filtrado é concentrado em vácuo e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 90/10) para fornecer o 5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-benzimidazol esperado.
[001061] LCMS: MW (calculado): 198,2; m/z MW (observado): 199,2 (M+H)
2.46.2. Etapa ii: Método E2,3:Composto 175
[001062] Um frasconete de micro-ondas é carregado com 5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-benzimidazol (80 mg, 0,40 mmol, 1 eq) e K3PO4 (171 mg, 0,81 mmol, 2 eq). O frasconete é selado, em seguida evacu- ado e carregado com argônio (este processo é repetido 3 vezes). Uma solução desgaseificada de tolueno anidroso e dioxano anidroso (5/1, 0,4 mL) é adicionada por meio de seringa.
[001063] Um segundo frasconete é carregado com Pd2dba3 (22 mg, 0,024 mmol, 6% mol) e Me4t-BuXPhos (CAS# 857356-94-6; 23 mg, 0,048 mmol, 12% em mol). O frasconete é selado, em seguida evacu- ado e carregado com argônio (este processo é repetido 3 vezes). Uma solução desgaseificada de tolueno anidroso e dioxano anidroso (5/1, 0,4 mL) é adicionada por meio de seringa. A mistura resultante é agi- tada para 120 °C durante 5 min. Em seguida, 5-bromo-2-etil-7-fluoro- isoindolin-1-ona (cf. síntese de Int 19, Ex. 2,17, etapa i; 104 mg, 0,40 mmol, 1 eq) e a solução de catalisador pré-misturada são adicionados ao primeiro frasconete. A mistura de reação é aquecida para 120 °C durante 18 h.
[001064] Água é adicionada e a mistura é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/EtOAc/EtOH 60/35/5 em seguida 60/30/10) e TLC preparativa (eluindo com DCM/EtOAc/EtOH 60/30/10) para fornecer Composto
175.
2.47. Composto 202
N N N N N N N N F N N N HO H O O
[001065] Um frasconete de micro-ondas é carregado com Composto 175 (39 mg, 0,104 mmol, 1 eq), DMAC (0,9 mL), etanolamina (19 µL, 0,311 mmol, 3 eq) e DIPEA (54 µL, 0,311 mmol, 3 eq). A mistura de reação é agitada para 100 °C durante 30 h. A mistura é concentrada em vácuo, água e NaHCO3 são adicionados e a mistura é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 para 95/5) para fornecer Composto
202.
2.48. Composto 266 (Método H)
N N N N
N Br N N
N D
D D D Int 1 D D
O O D D D D O N O D H O F D O HN F F F F F
[001066] Int 1 (2,5 g, 12,61 mmol, 1,0 eq), Int 8 (4,32 g, 12,61 mmol, 1,0 eq), KOAc (2,5 g, 25,22 mmol, 2,0 eq) e DMAC (25 mL, 10 volu- mes) são carregados. A mistura de reação é desgaseificada com N2 sob agitação. Pd(dppf)Cl2·DCM (0,051 g, 0,063 mmol, 0,005 eq) é adi- cionado. A mistura é aquecida para 130 °C durante 21 h. A mistura é resfriada para RT, e, em seguida, filtrada. água (60 mL, 24 volumes) é adicionado ao filtrado e a suspensão formada é filtrado. O sólido é la- vado com água (60 mL, 24 volumes), filtrado, e triturado com MTBE (60 mL, 24 volumes). O sólido é tomado em água e DCM e a mistura é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, purificadas por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH (100/0 para 95/05) para fornecer Composto 266.
2.49. Composto 291
N N
N N N H2 N C3
NH N F D F F D D O D O O F D O D O HN D HN O D
D Int 69 D
D D D Cpd 291 D
D D
[001067] Int 69 (0,787 g, 1,74 mmol, 1,0 eq) é suspenso em ortofor- mato de trimetila (3 mL, 4 volumes). A mistura de reação é refluxada (110 °C) durante 50 min. A mistura de reação é resfriada para 25 °C e em seguida MTBE (3 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada em RT durante 1 h. A suspensão é filtrada. A massa é filtrada com MTBE (5 mL). O sólido é purificado em coluna se sílica-gel, eluindo com DCM/ACN até 100% ACN para fornecer Composto 291.
2.50. Composto 292 Br
D F D D O O F N HN O N O N N N N O N
NH F N O E2.3 C3 F
N N D F D O O D D O
D O O F D O NH2 i ii HN
HN O
2.50.1. Etapa i: Método E2,3: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[4- (1-metilpirazol-4-il)-2-nitro-anilino]-6-(trideuteriometóxi)benzamida
[001068] O experimento é realizado sob atmosfera livre de oxigênio e água (caixa de luvas). Int 70 (1,4 g, 4,13 mmol, 1 eq), Int 56 (0,99 g, 4,54 mmol, 1,1 eq), K3PO4 (1,75 g, 8,26 mmol, 2 eq), XantPhos (48 mg, 0,083 mmol, 0,02 eq) e Pd(OAc)2 (9 mg,0,041 mmol, 0,01 eq) são suspensos em dioxano (5V). A mistura é aquecida para 100 °C duran- te 90 min. A mistura é resfriada para RT. Durante resfriamento, água é adicionada à mistura. A mistura é agitada durante 1 hora. A mistura é filtrada e a massa filtrada é lavada com água seguida por MTBE. A massa de filtro resultante é secada em vácuo e em seguida suspensa em MTBE (10 mL) e triturada durante a noite. A mistura é filtrada e a massa filtrada é lavada com MTBE (2*5 mL). O sólido resultante é se- cado em vácuo a 50 °C durante 3 horas para fornecer o composto de nitro anilino desejado.
[001069] LCMS: MW (calculado): 476,5; m/z MW (observado): 477,2
2.50.2. Etapa ii: Método C3: Composto 292
[001070] N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2- nitro-anilino]-6-(trideuteriometóxi)benzamida (1,68 g, 1 eq) é dissolvida em THF (9 mL) e MeOH (9 mL). NH4Cl (2,075 g, 11 eq) é adicionada,
seguida por zinco (2,075 g, 9 eq). A mistura é aquecida para 30 °C e zinco é adicionado em porções de ~0,1 g durante 15 min mantendo uma temperatura entre 30 a 40 °C. Zn adicional (0,231 g, 1 eq) e NH4Cl (0,207 g, 1,1 eq) são adicionados. A mistura é agitada a 50 °C até que passe de uma suspensão laranja para uma suspensão mar- rom pálida. A mistura é filtrada sobre Celite® e a massa filtrada é en- xaguada com THF (3*5 mL) e o filtrado concentrado em vácuo. O sóli- do resultante é suspenso em ortoformato de trimetila (7,72 mL, 20 eq) e aquecido até o refluxo durante 40 minutos. A mistura é resfriada para 50 °C, em seguida MTBE (15 mL) é adicionado e a mistura é também resfriada para RT sob agitação. EtOAc é adicionado e a agitação é continuada. A mistura é concentrada em vácuo e o material cru é puri- ficado por cromatografia de coluna rápida, o resíduo é evaporado e o sólido resultante é triturado em MTBE durante 30 minutos. A mistura é filtrada e o sólido é secado em vácuo. O sólido é também dissolvido em uma mistura de i-PrOH e ciclo-hexano 1:1 (40 mL) sob refluxo. No resfriamento a mistura é deixada descansar durante 1 hora e filtrada. O filtrado é coletado e deixado descansar durante 72 h. A mistura é filtrada e o sólido secado em vácuo a 40 °C para fornecer Composto
292.
2.51. Composto 293
O
O Br O N
O O H N N N N N HN N O O N N N F F F
N N i ii
O O H N O F F F
2.51.1. Etapa i: 3-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-2-metil- propanoato de etila
O O N N N N
[001071] A uma suspensão de Int 76 (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq) em 3 mL de ACN seco, é adicionado metacrilato de etila (327 µL, 5,0 eq) seguido por DBU (40 µL, 0,5 eq). A mistura resultante é agitada a 80 °C em um frasconete selado durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada para RT e diluída com 20 mL de EtOAc. As camadas orgâ- nicas são lavadas com 2 × 30 mL de solução de água de NaHCO3 sa- turado seguidos por 30 mL de salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo 5 a 100% (10% de MeOH em EtO- Ac) em EtOAc) para fornecer 3-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)- 2-metil-propanoato de etila.
[001072] LCMS: MW (calculado): 298,3; m/z MW (observado): 299,6 (M+H)
2.51.2. Etapa ii: Composto 293
O O N N N N O O H N O F F F
[001073] Uma solução desgaseificada de Int 5 (262 mg, 1,6 eq), KOAc (138 mg, 3,0 equivalentes), 3-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol- 1-il)-2-metil-propanoato de etila (140 mg, 0,464 mmol, 1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (19 mg, 0,05 eq) em DMAC seco (2,0 mL) é coloca- da sob atmosfera de argônio e agitada a 115 °C durante 8 h. A mistura de reação é resfriada em RT e despejada em 30 mL de água. A solu-
ção de água de Na2CO3 saturada a 5 mL de é adicionada. A extração com 3 × 15 mL de EtOAc segue. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 20 mL de salmoura e secadas sobre Na2SO4. Após filtragem o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM, em seguida 100% de (10% de MeOH em DCM)). Após eva- poração do solvente das frações reunidas, o resíduo é dissolvido em 10 mL de DCM. A evaporação fornece o produto esperado.
2.52. Composto 294
O
O Br O N
O N H N O N N N O O N HN N F F N N F N N
O i ii
O H N O F F F
2.52.1. Etapa i: 2-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)metil]-3- metil-butanoato de etila
O O N N N N
[001074] A uma suspensão de Int 76 (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq) em 3 mL de ACN seco são adicionados 3-metil-2-metileno-butanoato de etila (327 µL, 5,0 equivalentes) seguido por DBU (40 µL, 0,5 eq). A mistura resultante é agitada a 80 °C em um frasconete selado durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada para RT e diluída com 30 mL de EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com 2 × 30 mL de solu- ção de água de NaHCO3 saturado seguidos por 30 mL de salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, o solvente é evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 5 a 100% (10% de MeOH em EtOAc) em EtOAc) para fornecer 2-[(4-imidazo[1,2-
a]piridin-7-ilpirazol-1-il)metil]-3-metil-butanoato de etila.
[001075] LCMS: MW (calculado): 326,4; m/z MW (observado): 327,2 (M+H)
2.52.2. Etapa ii: Composto 294
O O N N N N O O H N O F F F
[001076] Uma solução desgaseificada de Int 5 (238 mg, 1,6 eq), KOAc (138 mg, 3,0 equivalentes), 2-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol- 1-il)metil]-3-metil-butanoato de etila (145 mg, 0,464 mmol, 1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (18 mg, 0,05 eq) em DMAC seco (2,0 mL) é coloca- da sob atmosfera de argônio e agitada a 115 °C durante 8 h. A mistura de reação é resfriada em RT e despejada em 30 mL de solução de água de NaHCO3 saturado. A extração com 3 × 15 mL de EtOAc se- gue. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 2 × 20 mL de solução de água de NaHCO3 saturado, 20 mL de salmoura, e seca- das sobre Na2SO4. Após filtragem, o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 45% (10% de MeOH em DCM) em DCM). Após evaporação do solvente das frações reunidas, o resíduo é dissolvido em 10 mL de DCM. A evaporação fornece o produto esperado.
2.53. Composto 295
O O N
N Br O N
H O N N N O N O O HN N F F N N F O
N N O i ii H
N O F F F
2.53.1. Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-2-metil- propanoato de etila
O O N N N N
[001077] A uma suspensão de Int 76 (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 eq) e 2-bromo-2-metil-propanoato de etila (114 µL, 1,3 eq) em 2 mL de ACN seco é adicionado K2CO3 (139 mg, 1,7 eq). A mistura resultante é agi- tada a 90 °C em um frasconete selado durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada para RT e despejada em 30 mL de solução de água de NaHCO3 saturado. A extração com 2 × 20 mL de EtOAc segue. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e o sol- vente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com EtOAc/10% MeOH(DCM), 5 a 100% de 10% de MeOH(DCM)) para fornecer 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-2- metil-propanoato de etila.
[001078] LCMS: MW (calculado): 298.3; m/z MW (observado): 299.1 (M+H)
2.53.2. Etapa ii: Composto 295
O O N N N N O O H N O F F F
[001079] Uma solução desgaseificada de Int 5 (187 mg, 0,55 mmol, 1,6 eq), KOAc (98 mg, 3,0 equivalentes), 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7- ilpirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etila (101 mg, 0,331 mmol, 1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (15 mg, 0,05 eq) em DMAC seco (2,0 mL) é colo- cada sob atmosfera de argônio e agitada a 115 °C durante 4 h. A mis- tura de reação é resfriada em RT e despejada em 30 mL de solução de água de NaHCO3 saturado. A extração com 3 × 15 mL de EtOAc segue. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 2 × 20 mL de solução de água de NaHCO3 saturado, 20 mL de salmoura, e seca- das sobre Na2SO4. Após filtragem, o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 45% (10% de MeOH em DCM) em DCM). Após evaporação do solvente das frações reunidas, o resíduo é dissolvido em 10 mL de DCM. A evaporação fornece o produto esperado.
2.54. Composto 296
O O N
N Br O N
O H N N O N N N O O HN N F F N F O N
N O i ii H
N O F F F
2.54.1 .Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil- butanoato de etila
O O N N N N
[001080] A uma suspensão de Int 76 (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 eq) e 2-bromo-3-metil-butanoato de etila (127 µL, 1,3 eq) em 2 mL de DMF seco é adicionado K2CO3 (139 mg, 1,7 eq). A mistura resultante é agi- tada a 70 °C durante 8 h. A mistura de reação é resfriada para RT e despejada em 30 mL de solução de água de NaHCO3 saturado. A ex- tração com 2 × 20 mL de EtOAc segue. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura e o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 85% de (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer 2-(4-imidazo[1,2- a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etila.
[001081] LCMS: MW (calculado): 312,4; m/z MW (observado): 313,2 (M+H)
2.54.2. Etapa ii: Composto 296
O O N N N N O O H N O F F F
[001082] Uma solução desgaseificada de Int 5 (187 mg, 0,55 mmol, 1,6 eq), KOAc (98 mg, 3,0 equivalentes), 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7- ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etila (105 mg, 0,331 mmol, 1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (15 mg, 0,05 eq) em DMAC seco (2,0 mL) é coloca- da sob atmosfera de argônio e agitada a 115 °C durante 4 horas. A mistura de reação é resfriada em RT e despejada em 30 mL de solu-
ção de água de NaHCO3 saturado. A extração com 3 × 15 mL de EtO- Ac segue. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 2 × 20 mL de solução de água de NaHCO3 saturado, 20 mL de salmoura, e secadas sobre Na2SO4. Após filtragem, o solvente é evaporado. O re- síduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 45% de (10% de MeOH em DCM) em DCM). Após evaporação do sol- vente das frações reunidas, o resíduo é dissolvido em 10 mL de DCM. A evaporação fornece o produto esperado.
2.55. Composto 297
N O N N N N N HO O O N O N O O O H O H N N O F O F F F F F
[001083] A uma solução de Composto 228 (100 mg, 0,196 mmol, 1,0 eq) em 1,2 mL de DMF seco é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (49 mg, 1,5 eq) e a mistura é agitada a 50 °C durante 1 h. A adição gota a gota de uma mistura de tetra-hidrofuran-2-ilmetanol (39 µL, 2,0 eq) e DBU (45 µL, 1,5 eq) em 400 µL de DMF seco segue. A mistura é agitada a 50 °C durante 2 h e resfriada para RT. A mistura é despeja- da em 25 mL de uma solução de água de NaHCO3 a 5%. A extração com 3 × 15 mL de DCM (10% de isopropanol) segue. As camadas or- gânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e após filtragem o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida (eluindo 0 a 55% de (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer o produto esperado.
2.56. Composto 298
N N
N Cl Cl ii N iii N N i N N
N N N N O
HO O O .HBr O
O O F O O O O O H F N O
2.56.1. Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil- butanoato de etila Cl N
O N O O
[001084] Int 77 (575 mg, 2,3 mmol, 1 eq) e K2CO3 (370 mg, 2,8 mmol, 1,15 eq) são suspensos em DMF (9 mL) e a mistura é aquecida para 60°C. Nesta temperatura é adicionada gota a gota uma solução de bromoacetato de etila (272 µL, 2,43 mmol, 1,05 eq) em DMF (1 mL). No final da adição, a suspensão é aquecida a 60 °C durante 90 min, em seguida o meio de reação é resfriado para RT e é despejado em 120 mL de 5% de solução de NaHCO3 aquosa. A mistura é extraí- da com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas são se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 50% (10% de MeOH em EtOAc) em MeOH) para fornecer o composto esperado.
[001085] LCMS: MW (calculado): 254,7; m/z MW (observado): 255,3 (M+H)
2.56.2. Etapa ii: 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6- il]oxiacetato de etila
N N N O N O O
[001086] Uma solução desgaseificada de éster de pinacol de ácido 1-metilpirazol-4-borônico (CAS# 761446-44-0; 105 mg, 0,49 mmol,
1,25 eq), K3PO4 (250 mg, 1,2 mmol, 3 eq), 2-(7-cloroimidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxiacetato de de etila (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (33 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq) em uma mistura de 1,4- dioxano seco e EtOH (2 mL / 2mL) é agitada em um frasconete selado a 80 °C sob agônio durante 4 h. A mistura de reação é resfriada para RT e é diluída com 50 mL de DCM. A suspensão obtida é filtrada so- bre Celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer o produto esperado.
[001087] LCMS: MW (calculado): 300,3; m/z MW (observado): 301,1 (M+H)
2.56.3 Etapa iii: Composto 298
N N N N O O F O O O H F N O
[001088] Uma mistura de Int 9 (128 mg, 0,37 mmol, 1,6 eq), KOAc (69 mg, 0,69 mmol, 3 eq), 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin- 6-il]oxiacetato de etila (73 mg, 0,23 mmol, 1 eq) e Pd(dppf)Cl2·DCM (13 mg, 0,02 mmol, 0,07 eq) em DMAC seco (1,5 mL) é agitada a 115 °C durante 4 h sob argônio. O meio de reação é em seguida resfriado para RT e é despejado em 20 mL de 5% de solução de NaHCO3 aquoso. A mistura é extraída com EtAOc (3 vezes) e as camadas or- gânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaHCO3 aquo- so a 5 % (2 vezes) e com salmoura. A camada ogânica é secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura crua é purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer um resíduo que é dissolvido em 10 mL de DCM. A concentração até a secura fornece o composto espera-
do.
2.57. Cpd 299
N N N N N N N N O O O O F O F O O OH O H O H F N F N O O
[001089] A uma solução de Cpd 298 (30 mg, 0,054 mmol, 1 eq.) em uma mistura de THF/H2O (2 mL/0,5 mL) solvente é adicionado hidróxi- do de lítio (6,5 mg, 0,27 mmol, 5 eq.) e a mistura de reação é agitada em RT durante 1 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é apreen- dido em 10 mL de água e 1,5 mL de solução de NaOH aquoso a 1 N. A suspensão obtida é agitada durante 15 min e o pH é ajustado para ≈3 usando uma solução aquosa de HCl a 4 N. A precipitação ocorre, o sólido é coletado por filtragem e lavado com 3 mL de solução de HCl em pH=3. Secagem do sólido em um forno a vácuo a 40 °C durante 3 h fornece o produto esperado.
2.58. Cpd 300
N N
N Cl Cl ii N iii N N i N N
N N N N O
HO O O .HBr
F O O H F N O
2.58.1. Etapa i: 6-benzilóxi-7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina Cl N
N O
[001090] A uma suspensão de Int 77 (250 mg, 1 mmol, 1 eq.) e Cs2CO3 (653 mg, 2 mmol, 2 eq.) em DMF (3 mL) é adicionado após 5 min agitando cloreto de benzila (117 µL, 1 mmol, 1 eq.) e a mistura é agitada em RT durante 3 h. O meio de reação é vertido em 120 mL de NaHCO3 aquoso a 5% e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e evapo- radas. A mistura crua é purificada por cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo de 0 a 50% (10% de MeOH em EtOAc) em EtOAc) para fornecer o produto esperado.
[001091] LCMS: MW (calcd): 258,7; m/z MW (obsev): 259.1 (M+H)
2.58.2. Etapa ii: 6-benzilóxi-7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina
N N N N O
[001092] Uma solução desgaseificada de pinacol éster de ácido 1- metilpirazol-4-borônico (CAS#761446-44-0; 96 mg, 0,45 mmol, 1,25 eq.), K3PO4 (231 mg, 1,1 mmol, 3 eq.), 6-benzilóxi-7-cloro-imidazo[1,2- a]piridina (105 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (30 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.) em uma mistura de 1,4-dioxano seco e EtOH (2 mL / 2mL) é agitada em um frasco selado a 80 °C sob argônio durante 4 h. A mistura de reação é resfriada para RT e diluída com 50 mL de DCM. A suspensão obtida é filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer o produto esperado.
[001093] LCMS: MW (calcd): 304.4; m/z MW (obsev): 305.2 (M+H)
2.58.3. Etapa iii: Cpd 300
N N N N O F O O H F N O
[001094] Uma mistura desgaseificada de Int 9 (81 mg, 0,24 mmol, 1,6 eq.), KOAc (44 mg, 0,44 mmol, 3 eq.), 6-benzilóxi-7-(1-metilpirazol- 4-il)imidazo[1,2-a]piridina (47 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 0,01 mmol, 0,07 eq.) em DMAC seco (1 mL) é agitada a 115 °C durante 4 h sob argônio. O meio de reação é em se- guida resfriado para RT e vertida em 20 mL de solução aquosa a 5% de NaHCO3. A mistura é extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com um solução aquosa a 5% de NaHCO3 (2 vezes) e com salmoura. A camada orgânica é secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura crua é purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer um resíduo que é dissolvido em 10 mL de DCM. A concentração até a secura fornece o composto espera- do.
2.59. Cpd 301
PMB PMB PMB Cl NH 2 i Cl N ii Cl N iii Cl N
PMB PMB PMB
N N N N Br Br O
HO N N PMB N N N N N
PMB N N N vi iv N v
O N N O O N N F O N O H F N O
2.59.1. Etapa i: 5-bromo-4-cloro-N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]piridin-2-amina
PMB Cl N
PMB
N Br
[001095] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-piridin-2-amina (CAS# 942947-94-6; 3,0 g, 14 mmol, 1 eq.) em DMF seco (30 mL) a 0 °C é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão dem óleo mineral, 1,46 g, 36,5 mmol, 2,6 eq.) e a mistura resultante é agitada a 0 °C durante 15 min. Em seguida, 1-(clorometil)-4-metóxi-benzeno (4,08 mL, 29,5 mmol, 2.2 eq.) é adicionado e a mistura é agitada a 0 °C durante 90 min. O meio de reação é vertido em uma mistura de Et2O (300 mL)/água (400 mL) e as camadas são separadas. A fase aquosa é ex- traída com Et2O (duas vezes) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura antes de serem secadas sobre Na2SO4. Após filtragem, os solventes são concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 15% EtOAc em ciclo-hexano) para fornecer o produto esperado.
[001096] LCMS: MW (calcd): 447.8; m/z MW (obsev): 447.1/449.1 (M+H)
2.59.2. Etapa ii: 6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-piridin-3- ol
PMB Cl N
PMB N HO
[001097] A uma solução de 5-bromo-4-cloro-N,N-bis[(4- metoxifenil)metil]piridin-2-amina (3,2 g, 7,07 mmol, 1 eq.) em THF seco (80 mL) a -78 °C é adicionado gota a gota n-butil lítio (2,5 M em hexa- nos, 3,54 mL, 8,84 mmol, 1,25 eq.). A mistura é agitada durante 90 min a -78°C, em seguida 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (CAS# 61676-62-8, 2,94 mL, 14,14 mmol, 2,0 eq.) é adicionado e a reação é agitada a -78 °C durante 45 min. A mistura é deixada aquecer para -10 °C em 30 min e peróxido de hidrogênio (30% solução de água, 2,89 mL, 28,28 mmol, 4,0 eq.) é adicionado. A reação é em seguida agitada em RT durante 30 min antes de ser diluí- da com 250 mL de EtOAc e vertida em 250 mL de uma mistura de água/salmoura. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre
Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo é suspenso em 400 mL de solução aquosa de NaOH a 1 N e a fase aquosa é lavada com Et2O. O pH da camada aquosa é ajustado para ≈6 usando HCl con- centrado seguido por extração com EtOAc (3 vezes). As camadas or- gânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas para fornecer o produto esperado.
[001098] LCMS: MW (calcd): 384,9; m/z MW (obsev): 385,2 (M+H)
2.59.3. Etapa iii: 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-3- piridil]óxi]propanonitrila
PMB Cl N
PMB N O N
[001099] A uma suspensão de 6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4- cloro-piridin-3-ol (500 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq.) e Cs2CO3 (612 mg, 1,86 mmol, 1,5 eq.) em DMF seco (7 mL) é adicionada 2-bromopropionitrila (133 µL, 1,5 mmol, 1,2 eq.). A mistura resultante é agitada a 75 °C du- rante 45 min e após ser resfriada para RT é vertida em uma mistura de EtOAc (70 mL)/água (45 mL)/salmoura (45 mL). As camadas são se- paradas e a fase aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são lavadas com 50 mL de salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo com 0 a 25% de EtOAc em ciclo- hexano) para fornecer o produto esperado.
[001100] LCMS: MW (calcd): 437,9; m/z MW (obsev): 438,2 (M+H)
2.59.4. Etapa iv: 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-(1- metilpirazol-4-il)-3-piridil]óxi]propanenitrila
N PMB N N PMB N O N
[001101] 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol
(CAS# 761446-44-0; 271 mg, 1,26 mmol, 1,5 eq.), K3PO4 (541 mg,
2.52 mmol, 3 eq.), 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-3- piridil]óxi]propanonitrila (372 mg, 0,84 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (70,8 mg, 0,084 mmol, 0,1 eq.) em 1,4-dioxano seco (6 mL) são agita- dos em um frasco selado a 115 °C sob argônio durante 16 h. A mistura de reação é resfriada para RT e é diluída com 50 mL de EtOAc, 70 mL de água e 50 mL de salmoura. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (2 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em síli- ca-gel (eluindo de 0 a 35% de EtOAc em DCM) para fornecer o produ- to esperado.
[001102] LCMS: MW (calcd): 483,6; m/z MW (obsev): 484,3 (M+H)
2.59.5. Etapa v: 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6- il]oxipropanonitrila
N N N N O N
[001103] A uma solução agitada de 2-[[6-[bis[(4- metoxifenil)metil]amino]-4-(1-metilpirazol-4-il)-3-piridil]óxi]propanonitrila (270 mg, 0,54 mmol, 1 eq.) em DCM seco (7 mL) é adicionado TFA (1.25 mL, 16,1 mmol, 30 eq.) e a mistura é agitada em RT durante 16 h. Os solventes são em seguida evaporados, o resíduo é dissolvido em DCM (30 mL) e uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) é adicionada. A mistura resultante é vigorosamente agitada durante 5 min e as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e evaporadas. O resíduo é suspenso em EtOH (6 mL), a mistu- ra é aquecida para 60 °C e 2-cloroacetalaldeído (solução aquosa a
50%, 0,12 mL, 0,97 mmol, 1,8 eq.) é adicionado gota a gota. O meio de reação é agitado em refluxo durante 3,5 h, em seguida os voláteis são evaporados e o resíduo é apreendido em DCM (40 mL) e uma so- lução aquosa saturada de Na2CO3 (30 mL). As camadas são separa- das e a fase aquosa é extraída com DCM (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concen- tradas. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 35% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer o produto esperado.
[001104] LCMS: MW (calcd): 267,3; m/z MW (obsev): 268,1 (M+H)
2.59.6. Etapa vi: Cpd 301
N N N N O N F O O H F N O
[001105] Uma mistura desgaseificada de Int 9 (99 mg, 0,29 mmol, 1,6 eq.), KOAc (53 mg, 0,54 mmol, 3 eq.), 2-[7-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxipropanonitrila (50 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (11 mg, 0,01 mmol, 0,07 eq.) em DMAC seco (1,2 mL) é agitada a 119 °C durante 2 h sob argônio. A mistura de reação é em seguida resfriada para RT e vertida em 20 mL de solução NaHCO3 aquoso a 5%. A mistura é extraída com EtOAc (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de NaHCO3 aquoso a 5% (2 vezes) e com salmoura. A camada orgânica é seca- das sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A mistura crua é purifica- do por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 80% (10% de MeOH em DCM) em DCM) para fornecer um resíduo que é dissolvido em 2 mL de DCM. A concentração até a secura fornece o composto esperado.
2.60. Cpd 302
N N N N N N N N O O O N F O F O O O H O H F N F N O O
[001106] A uma solução de Cpd 301 (122 mg, 0.22 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano seco (2 mL) a -5°C é adicionado gota a gota HCl (1,25 M em EtOH, 1,08 mL, 1,34 mmol, 6 eq.). A mistura resultante é agitada em um frasconete selado a 90 °C durante 60 h e é em seguida vertida em 100 mL de gelo. A mistura é agitada durante 15 min, diluída com 50 mL de solução de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com 2 × 40 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A mistura crua é purificada por cro- matografia rápida em sílica-gel (eluindo de 0 a 100% (10% de MeOH in EtOAc) in EtOAc) para fornecer um resíduo que é dissolvido em uma mistura de DCM/Et2O. Concentração de solventes fornece o composto esperado.
2.61. Cpd 303
N N N N N N N N O O O O F O F O O OH O H O H F N F N O O
[001107] A uma solução de Cpd 302 (30 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) em uma mistura de THF/H2O (2 mL / 0,7 mL) solvente é adicionado hidró- xido de lítio (6,1 mg, 0,25 mmol, 5 eq.) e a mistura de reação é agitada em RT durante 1 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é apreen- dido em 20 mL de água e 1 mL de NaOH aquoso a 1 N. A solução é lavada com Et2O. Em seguida, sob agitação, o pH da fase aquosa é ajustado para ≈3 usando uma solução aquosa de HCl a 4 N. A solu- ção obtida é extraída com isopropanol a 20%em DCM (3 × 15 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, passadas através de um cartucho separador de fase e concentradas para forne- cer o composto esperado.
2.62. Cpd 304
N N N N N N O O O N OH N O O O H O H N N O F O F F F F F
[001108] A uma suspensão agitada de Cpd 295 (22,0 mg, 0,0381 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) é lentamente adicionada solução de NaOH aquoso a 1 N (3,00 mL, 3,00 mmol) e a mistura é agitada em RT durante 2 h. A mistura é transferida para um frasco e 1,4-dioxano é evaporado. O resíduo é diluído com 3 mL de água. Usando uma solu- ção de água de HCl a 4 N, o pH da solução é ajustado para ≈4. Um precipitado forma-se, que é coletado por filtragem e lavado com 2 × 3 mL de solução de água de HCl (pH≈4). A secagem em um forno a vá- cuo a 40 °C durante 3 h fornece o composto esperado.
2.63. Cpd 305
N N N N N N O O OH N O N N O O O H O H N N O F O F F F F F
[001109] Uma mistura de reação de Cpd 304 (40,0 mg, 0,0730 mmol), KOAc (50,4 mg, 0,365 mmol) e cloreto de 2- cloroetil(dietil)amônio (62,8 mg, 0,365 mmol) é vigorosamente agitada em um frasconete selado em RT 16 h. A mistura de reação é diluída com 5 mL de EtOAc seguido por 5 mL de água e após agitação vigo- rosa é deixada separar-se em duas camadas. A camada orgânica é secadas sobre Na2SO4. Após filtragem, o solvente é evaporado para fornecer um material cru que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com isopropanol a 10% em DCM em seguida com isopropanol a 10% em 1,4-dioxano). O solvente das frações recolhidas é evaporado para fornecer um resíduo que é dissolvido em uma mistu- ra de DCM/Et2O. A concentração de solventes fornece o composto es- perado. Tabela II. Intermediários usados para os compostos da invenção. SM = Material de partida, Mtd = Método, MS Mes'd = Massa medida Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N CAS# 7-(1- N 808744-34-5 metilpirazol-4- 1 N + E1.3 198.2 199,0 il)imidazo[1,2- N CAS# a]piridina 761446-44-0 N CAS# N 7-(6- 908268-52-0 metilpiridazin-3- 2 N + E1.3 210.2 211,2 il)imidazo[1,2- CAS# N a]piridina 1121-79-5 2-(4- CAS# N imidazo[1,2-
N 6188-23-4 N a]piridin-7- 3 O + E1.3a 270.3 271,9
O N ilpirazol-1- CAS# il)acetato de 864754-16-5 etila F F 4-bromo-2,6- F H F difluoro-N- 317,8 N CAS# 4 Br (2,2,2- Ex. 2.3 318.0 + 183065-68-1 O trifluoro- 319,8 F etil)benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
F F 4-bromo-2,6-
O H F N dimetóxi-N- 341,8 5 Br (2,2,2- Int 4 Ex. 2.4 342.1 + O trifluoro- 343,8
O etil)benzamida
F H N 4-bromo-N- 287,8 Br ciclopropil-2- 6 Int 62 Ex. 2.5 288.1 + O fluoro-6-metóxi- 289,8 O benzamida 6-bromo-8- N metóxi-2-(2,2,2- 338,1 Br F trifluoroetil)-3,4- CAS# 7 O F F Ex. 2.6 338.1 + di- 1242157-15-8 O 340,1 hidroisoquino- lin-1-ona
D D D F F 4-bromo-2,6-
O H F N bis(trideuteriom 347,9 8 Br etóxi)-N-(2,2,2- Int 4 Ex. 2.7 348.1 +
O
O trifluoro- 349,9 D etil)benzamida
D D
F F 4-bromo-N- O H ciclopropil-2- 336,3 N CAS# 9 (difluorometó- Ex. 2.8 336.1 + Br 183065-68-1 O xi)-6-metóxi- 338,3 O benzamida
F F 4-amino-N- O H ciclopropil-2- N CAS# 10 (difluorometó- Ex. 2.9 272.2 273,2 H2N 3956-34-1 O xi)-6-metóxi- O benzamida
F F 4-amino-N-terc- O H butil-2- N CAS# 11 (difluorometó- Ex. 2.10 288.3 289,6 H 2N 3956-34-1 O xi)-6-metóxi- O benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
F F 4-amino-2- O H (difluorometó- N CAS# 12 xi)-N-etil-6- Ex. 2.11 260.2 261,2 H2 N 3956-34-1 O metóxi- O benzamida Br 4-bromo-2,6- difluoro-N- 281,3 F F (1,2,2,3,3- CAS# 13 Ex. 2.12 281.1 + D HN O pentadeuterio- 183065-68-1 283,3 D ciclopro-
D D pil)benzamida
D Mistura de 2,6-
O O O dimetóxi-4- B (4,4,5,5-
O O O tetrametil-1,3,2-
322.2 323,1 dioxaborolan-2- CAS# 14 + il)benzoato de 2065-27-2 Ex. 2.13 + + O 240.0 241,1
HO O metila/ ácido B (3,5-dimetóxi-4-
HO O metoxicarbonil-
O fenil)borônico Br N N 6-bromo-3- iodo- CAS# 15 F 322.9 NA pirazolo[1,5- 1264193-11-4 I a]piridina 2- F (difluorometó-
F xi)-N-etil-6-
O H O N metóxi-4- CAS# 16 Ex. 2.14 371.2 372,4 B (4,4,5,5- 1466-76-8
O O
O tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida O O N-ciclopropil-2-
B (difluorometó-
F xi)-6-metóxi-4- O O F (4,4,5,5- O NH tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-
383.2 384,4 il)benzamida / CAS# 17 Ex. 2.15 + + + ácido 3147-64-6
301.1 302,2 4‐(ciclopropilcar HO OH ba-
B moil)‐3‐(difluoro
F metó-
O O F xi)‐5‐metoxifenil O NH borônico Mistura de 2- N etil-7-metóxi-5-
O B (4,4,5,5-
O
O O tetrametil-1,3,2-
317.2 318,4 + dioxaborolan-2- CAS# 18 Ex. 2.16 + + N il)isoindolin-1- 957346-37-1 HO 235.1 236,3 B ona / ácido (2-
O HO etil-7-metóxi-1- O oxo-isoindolin- 5-il)borônico 2-etil-7-(2-
N O hidroxietilami-
B O no)-5-(4,4,5,5- O CAS# 19 NH tetrametil-1,3,2- Ex. 2.17 346.2 347,5 957346-37-1 dioxaborolan-2- il)isoindolin-1-
HO ona
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-fluoro-6- metóxi-4- F H (4,4,5,5-
O N B F tetrametil-1,3,2-
O O F F dioxaborolan-2-
O il)-N-(2,2,2-
377.1 378,4 trifluoro- CAS# 20 + etil)benzamida / 1472104-49-6 Ex. 2.18 + +
295.0 296,1 F H ácido
HO N B F 3‐fluoro‐5‐meto HO O F F xi‐4‐[(2,2,2‐triflu
O oro- etil)carbamoil]fe nilborônico 2-metóxi-6- O O metil-4-(4,4,5,5- B tetrametil-1,3,2- CAS# 21 O O Ex. 2.19 306.2 307,3 dioxaborolan-2- 79383-44-1
O il)benzoato de metila 2-cloro-6- Cl metóxi-4- O O (4,4,5,5- B CAS# 22 O O tetrametil-1,3,2- Ex. 2.20 326.6 327,2 936479-46-8 O dioxaborolan-2- il)benzoato de metila Mistura de 8- metóxi-6- O NH (4,4,5,5-
B
O tetrametil-1,3,2-
O O dioxaborolan-2- il)-3,4-di-hidro- 303.2 304,4 CAS# 23 + 2H-isoquinolin- 1242157-15-8 Ex. 2.21 + + 1-ona / ácido 221.0 222,3
HO NH (8-metóxi-1-
B HO O oxo-3,4-di- O hidro-2H- isoquinolin-6- il)borônico
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Mistura de 2- ciclopropil-8- metóxi-6- O N (4,4,5,5-
B
O O tetrametil-1,3,2- O dioxaborolan-2- il)-3,4-di- 343.2 344,3 CAS# 24 + hidroisoquino- 1242157-15-8 Ex. 2.22 + + lin-1-ona / áci- 261.1 262,2 HO N do (2-
B HO O ciclopropil-8- O metóxi-1-oxo- 3,4-di- hidroisoquino- lin-6-il)borônico NH Mistura de 7-
O
B metóxi-5- O (4,4,5,5-
O O tetrametil-1,3,2-
289.1 290,3 dioxaborolan-2- CAS# 25 + il)isoindolin-1- 957346-37-1 Ex. 2.23 + +
HO NH 207.0 208,3 ona / ácido (7-
B O metóxi-1-oxo-
HO O isoindolin-5- il)borônico Cl 4-(6-
N N cloropira- N CAS# zolo[1,5- 348,3 1314893-92-9 26 a]pirimidin-3-il)- E1.3 347.8 + O + 2,6-dimetóxi- 350,3 O Int 14 O benzoato de O metila N 2,6-dimetóxi-4-
N N N [6-(1- CAS# metilpirazol-4- N 761446-44-0 27 il)pirazolo[1,5- E1.3 393.4 394,2 + O a]pirimidin-3-
O Int 26 O il]benzoato de
O metila N Ácido 2,6-
N
N N dimetóxi-4-[6- (1-metilpirazol-
N 28 4- Int 27 E1.1 379.4 380,4 O il)pirazolo[1,5-
O
OH a]pirimidin-3- O il]benzoico
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N Ácido 4-[6-(1- N N etilpirazol-4- CAS# N il)pirazolo[1,5- 847818-70-6 29 E1.3 407.4 408,4 a]pirimidin-3-il]- +
O
O 2,6-dimetóxi- Int 26 O benzoico
O
N N Ácido 4-[6-(1- N N etilpirazol-4- N il)pirazolo[1,5- 30 Int 29 E1.1 393.4 394,4 a]pirimidin-3-il]-
O 2,6-dimetóxi-
O
O OH benzoico Cl N 4-(7- N cloroimi- N dazo[1,2- 348,2 CAS# 31 b]piridazin-3-il)- E1.3 347.8 + O 1383481-13-7 2,6-dimetóxi- 350,2 O benzoato de
O O metila N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- CAS# N metilpirazol-4- N 761446-44-0 32 il)imidazo[1,2- E1.3 393.4 394,4 + O b]piridazin-3-
O Int 31 O il]benzoato de
O metila N Ácido 2,6-
N N dimetóxi-4-[7- N (1-metilpirazol-
N 33 4- Int 32 E1.1 379.4 NA O il)imidazo[1,2- O b]piridazin-3-
OH O il]benzoico Br 4-(6-
N N bromopira- zolo[1,5- Int 15 391,1 34 a]piridin-3-il)- + E1.3 391.2 +
O 2,6-dimetóxi- Int 14 393,0 O benzoato de
O O metila
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Br N 4-(7- N bromoimi- CAS# dazo[1,2- 391,2 1246184-55-3 35 a]piridin-3-il)- E1.3 391.2 + O + 2,6-dimetóxi- 393,2 O Int 14 O benzoato de O metila 4-(7- Br N bromoimi- N dazo[1,2- CAS#
F a]piridin-3-il)-2- 1246184-55-3 36 F E1.3 440.2 NA O (difluorometó- + O H xi)-N-etil-6- Int 16
N O metóxi- benzamida Br 4-(7-
N bromoimi-
N F dazo[1,2- CAS# 452,1 F a]piridin-3-il)-N- 1246184-55-3 37 O E1.3 452.2 + ciclopropil-2- + O H 454,1 N (difluorometó- Int 17
O xi)-6-metóxi- benzamida Br N 4-(5- bromobenzimi- N CAS# F dazol-1-il)-2- B2 364-73-8 38 F (difluorometó- + 440.2 NA O + xi)-N-etil-6- C2 O H Int 12
O N metóxi- benzamida Br N 4-(5- N bromobenzimi- dazol-1-il)-2,6- 458,3 39 O dimetóxi-N- Int 44 E1.2 458.2 + O H (2,2,2- 460,2
N O F trifluoro-
F F etil)benzamida Br N 4-(5- N bromobenzimi- dazol-1-il)-N- 438,1 40 O (2,2- Int 44 E1.2 440.2 + O H difluoroetil)-2,6- 440,1
N O F dimetóxi-
F benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Br N 4-(5-
N bromobenzimi- 416,1 dazol-1-il)-N- 41 O Int 44 E1.2 416.3 + ciclopropil-2,6- O H 417,9 dimetóxi-
N O benzamida Br 4-(7-
N bromoimi- N dazo[1,2- F 452,4 F a]piridin-3-il)-N- 42 O Int 60 C2 452.2 + ciclopropil-2- O H 454,4 N (difluorometó-
O xi)-6-metóxi- benzamida Br N 4-(5- N bromobenzimi- 404,3 dazol-1-il)-N- 43 Int 44 E1.2 404.3 + O etil-2,6- 406,2 O H dimetóxi-
N O benzamida Br N Ácido 4-(5-
N bromobenzimi- 377,0 44 dazol-1-il)-2,6- Int 45 E1.1 377.2 + O dimetóxi- 379,0 O benzoico
OH
O Br N 4-(5- N bromobenzimi- 391,1 dazol-1-il)-2,6- 45 Int 59 C1 391.2 + O dimetóxi- 393,1
O
O benzoato de
O metila Br N 4-(7- bromoimi-
N dazo[1,2- 458,4 a]piridin-3-il)- 46 O Int 48 E1.2 458.2 + 2,6-dimetóxi-N- O H 460,3
O
N F (2,2,2- F trifluoro-
F etil)benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Br N Ácido 4-(7- N bromoimi- 377,2 dazo[1,2- 48 Int 35 E1.1 377.2 + O a]piridin-3-il)- 379,2 O 2,6-dimetóxi- OH benzoico
O
N N Ácido 2,6-
N dimetóxi-4-[5- N (1-metilpirazol- 50 Int 44 E1.3 378.4 379,5 4-
O il)benzimidazol-
O
O OH 1-il]benzoico N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- 51 il)imidazo[1,2- Int 35 E1.3 392.4 393,9 O a]piridin-3- O il]benzoato de
O
O metila
N N Ácido 2,6-
N dimetóxi-4-[5-
N (1-metilpirazol- 52 Int 51 E1.1 378.4 379,3 4-
O il)benzimidazol-
O
O OH 1-il]benzoico N O 2,6-dimetóxi-4- N [7-(3- CAS# N metilisoxazol-5- 1346808-44-3 53 il)imidazo[1,2- E1.3 393.4 394,3 + O a]piridin-3-
O Int 35 O il]benzoato de
O metila N O Ácido 2,6- N dimetóxi-4-[7- N (3- 54 metilisoxazol-5- Int 53 E1.1 379.4 380,3 O il)imidazo[1,2- O a]piridin-3-
OH O il]benzoico
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N-ciclopropil-2-
N N NO2 (difluorometó- xi)-6-metóxi-4- NH Int 9 [4-(1- 55 F + E2.3 473.4 474,4 metilpirazol-4- O O F Int 56
O NH il)-2-nitro- anili- no]benzamida CAS# N 4-(1- N NO2 875-51-4 metilpirazol-4- 56 + E1.3 218.2 219,0 il)-2-nitro- N H2 CAS# anilina 761446-44-0 N 2- N NO2 (difluorometó- xi)-N-etil-6- NH Int 58 metóxi-4-[4-(1- 57 F + B2 461.4 462,2 metilpirazol-4- O O F Int 12 il)-2-nitro-
O NH anili- no]benzamida CAS#
N 4-(4-fluoro-3- 364-73-8 N NO2 58 nitro-fenil)-1- + E1.3 221.2 222,2 F metil-pirazol CAS# 761446-44-0 Br NO2 4-(4-bromo-2- CAS#
NH nitro-anilino)- 364-73-8 411,1 59 2,6-dimetóxi- + B1 411.2 + O O benzoato de CAS# 413,0 O O metila 3956-34-1 Br NO2 4-(4-bromo-2-
NH nitro-anilino)-N- CAS# 472,1 F ciclopropil-2- 364-73-8 60 B2 472.3 + O O F (difluorometó- + 474,0 xi)-6-metóxi- Int 10
O NH benzamida
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Br NO2 4-(4-bromo-2- NH nitro-anilino)-N- CAS# 460,1 F ciclopropil-2- 364-73-8 61 B2 460.2 + (difluorometó- + O O F 462,1 xi)-6-metóxi- Int 12 O NH benzamida F H 4-bromo-N- N 276,1 ciclopropil-2,6- CAS# 62 Br Ex. 2.24 276.1 + O difluoro- 183065-68-1 278,1 F benzamida OH H 4-bromo-N- N 273,8 ciclopropil-2- 63 Br Int 62 Ex. 2.25 274.1 + O fluoro-6-hidróxi- 275,8 F benzamida OH H 4-bromo-N- N ciclopropil-2- 286,3 Br 64 hidróxi-6- Int 63 Ex. 2.26 286.1 +
O metóxi- 288,2
O benzamida Br 4-bromo-2- fluoro-6-hidróxi- 279,3 F OH N-(1,2,2,3,3- 65 Int 13 Ex. 2.27 279.1 + D HN O pentadeuterio- 281,1 D ciclopro-
D D D pil)benzamida Br 4-bromo-2- D hidróxi-N-
D
D O OH (1,2,2,3,3- 293,9 66 pentadeuterio- Int 65 Ex. 2.28 294.1 + D HN O ciclopropil)-6- 295,9 D (trideuteriome-
D D tóxi)benzamida
D
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Br 4-bromo-2- D F (difluorometó-
D xi)-N-(1,2,2,3,3- 343,9
D O O F 67 pentadeuterio- Int 66 Ex. 2.29 344.2 + D HN O ciclopropil)-6- 345,9 D (trideuteriome-
D D D tóxi)benzamida 2- N O (difluorometó- N + N – O xi)-4-[4-(1- metilpirazol-4-
NH il)-2-nitro- Int 56
D F 68 D anilino]-N- + E2.3 481.5 482,1
D O O F (1,2,2,3,3- Int 67 D HN O pentadeuterio-
D D ciclopropil)-6-
D D (trideuteriome- tóxi)benzamida N 4-[2-amino-4-
N NH2 (1-metilpirazol- 4-il)anilino]-2-
NH (difluorometó-
D F 69 D xi)-N-(1,2,2,3,3- Int 68 Ex. 2.31 451.5 452,1
D O O F pentadeuterio-
D HN O ciclopropil)-6-
D D (trideuteriome-
D D tóxi)benzamida Br 4-bromo-N- F D ciclopropil-2- D 339,0
F O O D (difluorometó- 70 Int 63 Ex. 2.32 339.1 + xi)-6- HN O 341,0 (trideuteriome- tóxi)benzamida 2-[4-(4,4,5,5- CAS# tetrametil-1,3,2-
O N 269410-08-4 B O dioxaborolan-2- 71 O N + Ex. 2.33 322.2 323,4 O il)pirazol-1- CAS# il]propanoato 39149-80-9 de terc-butila
Massa Int# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
O N 4-[4-(4,4,5,5-
B CAS# N tetrametil-1,3,2- O 269410-08-4 dioxaborolan-2- 72 + Ex. 2.34 294.2 NA il)pirazol-1- CAS# il]butanoato de O O 4897-84-1 metila Br NO2 4-[(5-bromo-3- CAS# N NH nitro-2- 67443-38-3 412,3 piridil)amino]- 73 + B3 412.2 + 2,6-dimetóxi- CAS# 414,3 benzoato de O O 3956-34-1 metila
O O N 4-[6-(1-
N N etilpirazol-4- Int 74
N il)imidazo[4,5- C2 N + 74 b]piridin-3-il]- + 407.4 408,6 CAS# O 2,6-dimetóxi- E1.3
O 847818-70-6
O benzoato de
O metila
N 8-metóxi-6-[7- CAS# N (1-metilpirazol- N 1246184-55-3 4- N + E1.3 il)imidazo[1,2- 75 Int 23 + 373.4 374,3 a]piridin-3-il]- + E1.3 3,4-di-hidro-2H- O CAS# N isoquinolin-1- O H 761446-44-0 ona CAS#
N HN 7-(1H-pirazol-4- 552846-17-0 76 N il)imidazo[1,2- + Ex. 2.35 184.2 185,5 N a]piridina CAS# 808744-34-5 7- cloroimi- Cl N dazo[1,2- CAS# 77 .HBr Ex. 2.36 158.6 NA N a]piridin-6-ol, 867131-26-8
HO sal de hidro- brometo
Tabela III. Compostos ilustrativos da invenção. SM = Material de Partida, Mtd = Método, MS Mes'd = Massa Medida Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N N-etil-4-[5-(1-
N etilpirazol-4- Int 43
N il)benzimidazol- + 1 E1.3 419.5 420,5
O 1-il]-2,6- CAS# O H dimetóxi- 847818-70-6
N O benzamida N-etil-2,6- N N dimetóxi-4-[5- Int 43 N (3- + 2 piri- E1.3 402.4 403,3 CAS# O dil)benzimidazo
O H 1692-25-7
N l-1-
O il]benzamida O N-etil-2,6-
N dimetóxi-4-[5- N N Int 43 (6-morfolino-3-
N + 3 piri- E1.3 487.6 488,4 CAS#
O dil)benzimidazo 485799-04-0
O H
N l-1-
O il]benzamida N-etil-2,6-
N N dimetóxi-4-[5-
O N
N Int 43
N [1-(2- + 4 morfolino- E1.3 504.6 505,4 O CAS# etil)pirazol-4-
O H
N 864754-18-7 O il]benzimidazol- 1-il]benzamida
N N 4-[5-(1- Int 44
N etilpirazol-4- +
N il)benzimidazol- CAS# E1.2 5 1-il]-N-(2- 141-43-5 + 435.5 436,4
O O H hidroxietil)-2,6- + E1.3
N O dimetóxi- CAS# OH benzamida 847818-70-6
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[5-(1- N Int 44 N etilpirazol-4- + N il)benzimidazol- E1.2 metilamina 6 1-il]-2,6- + 405.4 406,5 + O dimetóxi-N- E1.3 CAS# O H metil- N 847818-70-6 O benzamida
N N N-etil-2,6-
N dimetóxi-4-[5- Int 43
N (1-metilpirazol- + 7 E1.3 405.4 406,6 4- CAS#
O O H il)benzimidazol- 761446-44-0
N O 1-il]benzamida N 4-[5-(1,3-
N N dimetilpirazol- Int 43 N 4- + 8 il)benzimidazol- E1.3 419.5 420,5 CAS# O 1-il]-N-etil-2,6-
O H 1046832-21-6
N dimetóxi-
O benzamida
N N N-etil-4-[6-(1- N N etilpirazol-4- Int 30 N il)pirazolo[1,5- + 9 E1.2 420.5 421,3
O a]pirimidin-3-il]- CAS# O H 2,6-dimetóxi- 557-66-4
N O benzamida
N
N 4-[5-(1- Int 44
N etilpirazol-4- + N il)benzimidazol- CAS# E1.2 10 1-il]-N-(2- 460-08-2 + 437.5 438,5
O O H fluoroetil)-2,6- + E1.3
N O dimetóxi- CAS# F benzamida 847818-70-6 N-(2,2-
N N
N difluoroetil)-4-
N [5-(1-etilpirazol- Int 40 4- + 11 E1.3 455.5 456,4 O il)benzimidazol- CAS#
O H O N
F 1-il]-2,6- 847818-70-6
F dimetóxi- benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[5-(1-
N Int 44 N etilpirazol-4- +
N il)benzimidazol- CAS# E1.2 1-il]-2,6- 12 373-88-6 + 473.4 474,6 O dimetóxi-N- O H + E1.3 N (2,2,2- O F CAS# F trifluoro- F 847818-70-6 etil)benzamida N N-etil-2,6- N dimetóxi-4-[5-
N O Int 43 N [1-(2- + 13 metoxie- E1.3 449.5 450,7
O CAS# til)pirazol-4- O H 847818-71-7
O N il]benzimidazol- 1-il]benzamida
N N-etil-2,6-
O N
N dimetóxi-4-[5- Int 43
N (1-tetra- + 14 hidropiran-4- E1.3 475.5 476,3 O CAS# ilpirazol-4- O H 1040377-03-4
O N il)benzimidazol- 1-il]benzamida N 4-[5-[1-
N N (cianome- Int 43 N N til)pirazol-4- + 15 il]benzimidazol- E1.3b 430.5 431,2 CAS# O 1-il]-N-etil-2,6- O H 1093307-35-7 N dimetóxi-
O benzamida N-etil-4-[5-[1-
N N (2-
N hidroxie- Int 43
OH N til)pirazol-4- + 16 E1.3 435.5 436,3
O il]benzimidazol- CAS# O H 1-il]-2,6- 1040377-08-9
N O dimetóxi- benzamida N 2-
N N (difluorometó- N xi)-N-etil-4-[5- 17 (1-etilpirazol-4- Cpd 23 J2 455.5 456,2 F O il)benzimidazol-
O H F N 1-il]-6-metóxi-
O benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N 4-[5-[1-(2-
N
N amino-2-oxo- O Int 43 N H2 N etil)pirazol-4- + 18 il]benzimidazol- E1.3b 448.5 449,2
O CAS# 1-il]-N-etil-2,6- O H 1093307-35-7
O N dimetóxi- benzamida
N
N N-ciclopropil-4-
N [5-(1-etilpirazol- Int 41 N 4- + 19 il)benzimidazol- E1.3 431.5 432,6 O CAS# 1-il]-2,6- O H 847818-70-6
O N dimetóxi- benzamida N 4-[6-(1-
N N N etilpirazol-4-
N il)pirazolo[1,5- Int 30 a]pirimidin-3-il]- + 20 O E1.2 474.4 475,4 2,6-dimetóxi-N- CAS#
O H
O N (2,2,2- 373-88-6 F trifluoro-
F F etil)benzamida
N N-(2,2- N difluoroetil)-4-
N N [6-(1-etilpirazol- Int 30
N 4- + 21 E1.2 456.4 457,2 O il)pirazolo[1,5- CAS#
O H N
F a]pirimidin-3-il]- 430-67-1
O 2,6-dimetóxi-
F benzamida
N
N 4-[5-(1- Int 44
N etilpirazol-4- + N il)benzimidazol- CAS# E1.2 22 1-il]-2,6- 107-10-8 + 433.5 434,5
O
O H dimetóxi-N- + E1.3
N O propil- CAS# benzamida 847818-56-8
N N N-etil-4-[5-(1-
N etilpirazol-4-
N il)benzimidazol- 23 Cpd 1 I 405.4 406,3
O 1-il]-2-hidróxi-6- HO H metóxi-
N O benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N N-(2,2-
N
N N difluoroetil)-2,6- dimetóxi-4-[6- Int 28
N (1-metilpirazol- + 24 E1.2 442.4 443,3 O 4- CAS#
O H N il)pirazolo[1,5- 430-67-1
O F a]pirimidin-3-
F il]benzamida
N
N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1-
N Int 39 metilpirazol-4- + 25 il)benzimidazol- E1.3 459.4 460,6 O CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 761446-44-0 O F trifluoro-
F F etil)benzamida
N N N-ciclobutil-4- Int 44
N [5-(1-etilpirazol- +
N 4- CAS# E1.2 26 il)benzimidazol- 2516-34-9 + 445.5 446,7
O O H 1-il]-2,6- + E1.3
N O dimetóxi- CAS# benzamida 847818-70-6 N 4-[5-(1-
N Int 44 N etilpirazol-4- +
N il)benzimidazol- CAS# E1.2 1-il]-2,6- 27 38256-93-8 + 463.5 464,7 O dimetóxi-N-(2- O + E1.3 N metoxietil)-N- O CAS# O metil- 847818-70-6 benzamida
N
N 4-[5-(1- Int 44
N etilpirazol-4- + N il)benzimidazol- CAS# E1.2 28 1-il]-N-isobutil- 625-43-4 + 461.6 462,7
O
O 2,6-dimetóxi-N- + E1.3
N O metil- CAS# benzamida 847818-70-6
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[6-(1- N etilpirazol-4-
N
N il)imidazo[4,5- Int 74 N E1.1 b]piridin-3-il]- + 29 + 474.4 475,3 O 2,6-dimetóxi-N- CAS# O H E1.2 N (2,2,2- 373-88-6
O F F trifluoro-
F etil)benzamida N N-ciclopropil-4-
N Int 44 N [5-(1-etilpirazol- + 4- N CAS# E1.2 il)benzimidazol- 30 5163-20-2 + 445.5 446,6 O 1-il]-2,6- + E1.3
O
N dimetóxi-N- O CAS# metil- 847818-70-6 benzamida N-(cianometil)- N Int 44 N 4-[5-(1- N + etilpirazol-4- N CAS# E1.2 il)benzimidazol- 31 25808-30-4 + 444.5 445,5 O 1-il]-2,6- + E1.3
O
N dimetóxi-N- O CAS# N metil- 847818-70-6 benzamida O 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(6-morfolino-
N 3- Int 39
N piri- + 32 E1.3 541.5 542,5
O dil)benzimidazo CAS#
O H
N l-1-il]-N-(2,2,2- 485799-04-0
O
F trifluoro- F F etil)benzamida N 4-[5-[1-(2-
N
N hidroxie-
OH til)pirazol-4- N Int 39 il]benzimidazol- + 33 O 1-il]-2,6- E1.3 489.4 490,3 CAS# O H dimetóxi-N- N 1040377-08-9 O (2,2,2-
F trifluoro-
F F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(6-pirrolidin-
N 1-il-3- Int 39
N piri- + 34 E1.3 525.5 526,6 O dil)benzimidazo CAS#
O H N l-1-il]-N-(2,2,2- 933986-97-1
O F trifluoro- F F etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
O N [5-(5-metóxi-3- N Int 39 piri- + 35 dil)benzimidazo E1.3 486.4 487,6 O CAS# O H l-1-il]-N-(2,2,2- N 445264-60-8 O trifluoro-
F
F F etil)benzamida
N N 4-[5-(6-ciano-3-
N piri- dil)benzimidazo Int 39
N l-1-il]-2,6- + 36 E1.3 481.4 482,5 O dimetóxi-N- CAS#
O H N (2,2,2- 741709-63-7
O F trifluoro- F F etil)benzamida 4-[5-[6- N (dimetilamino)-
N N 3- piri- Int 39
N dil]benzimidazo + 37 E1.3 499.5 500,6 O l-1-il]-2,6- CAS# O H dimetóxi-N- 1036991-24-8
N O (2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida 4-[5-(6-amino- H 2N 3-
N N piri- N Int 39 dil)benzimidazo + 38 l-1-il]-2,6- E1.3 471.4 472,4 O CAS# O H dimetóxi-N- N 827614-64-2 O (2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(3-
N Int 39 piri- + 39 dil)benzimidazo E1.3 456.4 457,6 O CAS# l-1-il]-N-(2,2,2- O H 329214-79-1
O
N F trifluoro- F etil)benzamida
F 4-[5-[1- N (cianome-
N
N til)pirazol-4- N Int 39 N il]benzimidazol- + 40 1-il]-2,6- E1.3 484.4 485,6 O CAS# O H dimetóxi-N-
N
F 1093307-35-7 O (2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-[1-(2- N N morfolino- Int 39 O etil)pirazol-4- + 41 O E1.3 558.6 559,5 il]benzimidazol- CAS#
O H N 1-il]-N-(2,2,2- 864754-18-7
O F trifluoro-
F F etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
HN N
N [5-[1-(4-
N piperi- Int 39 E1.3 dil)pirazol-4- + 42 O + 528.5 529,4 il]benzimidazol- CAS#
O H N
K O 1-il]-N-(2,2,2- 877399-74-1
F
F F trifluoro- etil)benzamida
N
N N-terc-butil-4- Int 44
N [5-(1-etilpirazol- + N 4- CAS# E1.2 43 il)benzimidazol- 75-64-9 + 447.5 448,6
O 1-il]-2,6- + E1.3
O H N dimetóxi- CAS#
O benzamida 847818-70-6
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[5-(1- N Int 44 N etilpirazol-4- + N il)benzimidazol- CAS# E1.2 1-il]-2,6- 44 O 460-39-9 + 487.5 488,5
O H dimetóxi-N- N + E1.3 O (3,3,3- CAS# F trifluoropro- F F 847818-70-6 pil)benzamida
N N N-ciclopentil-4- Int 44
N [5-(1-etilpirazol- +
N 4- CAS# E1.2 45 O il)benzimidazol- 1003-03-8 + 459.5 460,6 O H 1-il]-2,6- + E1.3
N O dimetóxi- CAS# benzamida 847818-70-6 2,6-dimetóxi-4-
N N N
N [5-[1-(1-metil-4-
N piperi- dil)pirazol-4- 46 O Cpd 42 L1ii 542.6 543,4
O H il]benzimidazol-
N O 1-il]-N-(2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida
N
HN 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1H-pirazol-
N Int 39 4- + 47 il)benzimidazol- E1.3 445.4 446,5 O CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 269410-08-4 O F trifluoro-
F F etil)benzamida N 2-
N N (difluorometó- N xi)-N-etil-6- 48 metóxi-4-[5-(1- Int 57 C2 441.4 442,3 F O metilpirazol-4-
O H F N il)benzimidazol-
O 1-il]benzamida 4-[5-(1- N Int 44 N etilpirazol-4- N + il)benzimidazol- N CAS# E1.2 1-il]-2,6- 49 97291-66-2 + 445.5 446,4 O dimetóxi-N-
O H + E1.3 N [(2R)-2- O CAS# metilciclopro- 847818-70-6 pil]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N N-(cianometil)- Int 44
N 4-[5-(1- +
N etilpirazol-4- CAS# E1.2 50 O il)benzimidazol- 540-61-4 + 430.5 431,5 O H 1-il]-2,6- + E1.3
N O dimetóxi- CAS#
N benzamida 847818-70-6
O N 4-(5-isoxazol-4-
N ilbenzimidazol-
N Int 39 1-il)-2,6- + 51 dimetóxi-N- E1.3 446.4 447,3 O CAS# O H (2,2,2- N 928664-98-6 O F trifluoro-
F F etil)benzamida
N
N 2,6-dimetóxi-4- N N [6-(1- N metilpirazol-4- Int 28 il)pirazolo[1,5- + 52 O E1.2 460.4 461,3 a]pirimidin-3-il]- CAS#
O H N N-(2,2,2- 373-88-6
O F trifluoro- F F etil)benzamida
N N N-ciclopropil-2-
N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- 53 [5-(1- Int 55 C3 453.4 454,5
F O metilpirazol-4-
O H F N il)benzimidazol-
O 1-il]benzamida
N
N N-ciclopropil-2-
N (difluorometó- Int 42 N xi)-4-[5-(1- + 54 etilpirazol-4- E1.3 467.5 468,5 F O CAS# il)benzimidazol-
F O H 847818-70-6
O N 1-il]-6-metóxi- benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 4-[5-[1- N (cianome-
N N til)pirazol-4-
N Int 42 N il]benzimidazol- + 55 1-il]-N- E1.3 478.5 479,3 F O CAS#
O H ciclopropil-2- F N 1093307-35-7 O (difluorometó- xi)-6-metóxi- benzamida N N-ciclopropil-2-
N N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 42
N [5-[1-(2- + 56 O E1.3 552.6 553,4 F O morfolino- CAS#
F O H
N etil)pirazol-4- 864754-18-7
O il]benzimidazol- 1-il]benzamida 2- N (difluorometó-
N N xi)-N-etil-6- Int 38 N N metóxi-4-[5-[1- + 57 O (2- E1.3 540.6 541,3
F O CAS# morfolino- O H 864754-18-7 F N etil)pirazol-4-
O il]benzimidazol- 1-il]benzamida N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 58 E1.2 473.4 474,6 O 1-il]-N-[(1R)- CAS#
O H N 2,2,2-trifluoro- 125278-10-6
O F F 1-metil-
F etil]benzamida
N
N N N-(2-cianoetil)- 2,6-dimetóxi-4- Int 50
N [5-(1- + 59 E1.2 430.5 431,4 O metilpirazol-4- CAS# O H il)benzimidazol- 151-18-8
N O 1-il]benzamida
N
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N 2,6-dimetóxi-N-
N (3- N Int 50 metoxipropil)-4- + 60 [5-(1- E1.2 449.5 450,4 O CAS# O H metilpirazol-4- N 5332-73-0 O il)benzimidazol-
O 1-il]benzamida
N N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 61 O E1.2 471.5 472,4 1-il]-N-[(1- CAS#
O H N metilpirazol-3- 612511-81-6
O N il)metil]benzami N da
N
N N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4- + 62 O il)benzimidazol- E1.2 468.5 469,3 CAS# O H 1-il]-N-(2-
O N 3731-51-9 piridilme- til)benzamida
N
N N N-(3-
N hidroxipropil)- N Int 50 2,6-dimetóxi-4- + 63 [5-(1- E1.2 435.5 436,5 O CAS# O H metilpirazol-4- N 156-87-6 O il)benzimidazol-
HO 1-il]benzamida
N N N-(1,1-
N dioxotietan-3- N Int 50 il)-2,6-dimetóxi- + 64 O 4-[5-(1- E1.2 481.5 482,5 CAS#
O H
N metilpirazol-4- O 88511-13-1 il)benzimidazol-
S
O 1-il]benzamida
O
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N 2,6-dimetóxi-4- N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4- + 65 O il)benzimidazol- E1.2 483.5 484,6 O H CAS# N 1-il]-N-(2- O 49773-20-8 metilsulfonile-
O S til)benzamida
O
N N N-(1,1-
N dioxotiolan-3- N Int 50 il)-2,6-dimetóxi- + 66 O 4-[5-(1- E1.2 495.6 496,6
O H CAS# N metilpirazol-4- O 6338-70-1 il)benzimidazol-
S O
O 1-il]benzamida
N N-[[(2R)-1,4-
N
N dioxan-2- N il]metil]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 67 O E1.2 477.5 478,4 O H (1-metilpirazol- CAS#
N O 4- 1449010-18-7
O il)benzimidazol- O 1-il]benzamida N 2,6-dimetóxi-4- N [5-(1-
N
N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 68 E1.2 487.5 488,7 O 1-il]-N-(2,2,2- CAS#
O H N trifluoro-1,1- 812-18-0
O F F dimetil-
F etil)benzamida N N-[[(2S)-1,4-
N N dioxan-2- N il]metil]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 69 O E1.2 477.5 478,4 O H (1-metilpirazol- CAS#
N O 4- 1337470-52-6
O il)benzimidazol- O 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N
N 2,6-dimetóxi-N-
N (5-metilpirazin- Int 50 2-il)-4-[5-(1- + 70 O E1.2 469.5 470,3 O H metilpirazol-4- CAS#
N O il)benzimidazol- 5521-58-4
N 1-il]benzamida
N
N N 2,6-dimetóxi-N-
N [(1- N Int 50 metilimidazol-2- + 71 O il)metil]-4-[5-(1- E1.2 471.5 472,3 CAS# O H metilpirazol-4- N 124312-73-8 O il)benzimidazol-
N 1-il]benzamida
N N
N N N-isoxazol-3-il- N 2,6-dimetóxi-4- Int 50 [5-(1- + 72 E1.2 444.4 445,4 O metilpirazol-4- CAS#
O H N il)benzimidazol- 1750-42-1
O N 1-il]benzamida
O N
N N 2,6-dimetóxi-N- N (2-metilpirazol- Int 50 3-il)-4-[5-(1- + 73 O E1.2 457.5 458,2 metilpirazol-4- CAS#
O H N il)benzimidazol- 1192-21-8
O N 1-il]benzamida
N N
N N N-(cianometil)- N 2,6-dimetóxi-N- Int 50 metil-4-[5-(1- + 74 O E1.2 430.5 431,3 metilpirazol-4- CAS#
O N il)benzimidazol- 5616-32-0
O 1-il]benzamida
N
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N N-(cianometil)- N 2,6-dimetóxi-4- Int 50 [5-(1- + 75 O E1.2 416.4 417,3 metilpirazol-4- CAS#
O H N il)benzimidazol- 540-61-4
O 1-il]benzamida
N N N
N N-terc-butil-2,6- dimetóxi-4-[5- Int 50
N (1-metilpirazol- + 76 E1.2 433.5 434,4 O 4- CAS# O H il)benzimidazol- 75-64-9
N O 1-il]benzamida
N N N-ciclobutil-2,6-
N
N dimetóxi-4-[5- Int 50 (1-metilpirazol- + 77 E1.2 431.5 432,4 O 4- CAS#
H
O N il)benzimidazol- 2516-34-9
O 1-il]benzamida
N N N-(2,2-
N difluoroetil)-2,6- N Int 50 dimetóxi-4-[5- + 78 O (1-metilpirazol- E1.2 441.4 442,3 CAS# O H 4- N 430-67-1 O il)benzimidazol-
F
F 1-il]benzamida
N N
N N-(2-fluoroetil)- 2,6-dimetóxi-4- Int 50
N [5-(1- + 79 E1.2 423.4 424,3 O metilpirazol-4- CAS# O H il)benzimidazol- 406-34-8
N
O 1-il]benzamida
F N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 80 O E1.2 473.4 474,3 1-il]-N-[(1S)- CAS#
O H
O N 2,2,2-trifluoro- 779303-24-1 F 1-metil-
F F etil]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N 2,6-dimetóxi-N- N (1-metilpirazol- Int 50 3-il)-4-[5-(1- + 81 O E1.2 457.5 458,3 metilpirazol-4- CAS#
O H
O N il)benzimidazol- 1904-31-0 N 1-il]benzamida
N N N
N 2,6-dimetóxi-N- (1- N Int 50 metilimidazol-4- + 82 O il)-4-[5-(1- E1.2 457.5 458,3
H CAS#
O N metilpirazol-4- O 79578-98-6 N il)benzimidazol- N 1-il]benzamida
N N
N 2,6-dimetóxi-N- N (1-metilpirazol- Int 50 4-il)-4-[5-(1- + 83 O E1.2 457.5 458,3
H metilpirazol-4- CAS#
O N il)benzimidazol- 69843-13-6
O 1-il]benzamida
N N
N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-[1-(2- O N metoxie- Int 39 til)pirazol-4- + 84 E1.3 503.5 504,3 O il]benzimidazol- CAS#
O NH 1-il]-N-(2,2,2- 847818-71-7
O
F trifluoro- F F etil)benzamida
N
N 2,6-dimetóxi-4-
O N [5-[1-(oxetan-3- N Int 39 il)pirazol-4- + 85 O il]benzimidazol- E1.3 501.5 502,3 CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2-
O N 1339890-99-1
F trifluoro- F F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N N-ciclopropil-
N 2,6-dimetóxi-4- Int 50 [5-(1- + 86 E1.2 417.5 418,3 O metilpirazol-4- CAS# O il)benzimidazol- 765-30-0
O NH 1-il]benzamida
N
N N N-(1-cianoetil)- N 2,6-dimetóxi-4- Int 50 [5-(1- + 87 E1.2 430.5 431,3 O metilpirazol-4- CAS#
O NH il)benzimidazol- 72187-91-8
O 1-il]benzamida
N N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 88 E1.2 459.4 460,4
O a]piridin-3-il]-N- CAS# O (2,2,2- 753-90-2
O NH F trifluoro- F etil)benzamida
F N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N Int 39 metilpirazol-3- + 89 il)benzimidazol- E1.3 459.4 460,3 O CAS# O 1-il]-N-(2,2,2- NH 1020174-04-2
O
F trifluoro-
F F etil)benzamida N N-(2,2-
N N difluorociclo- N pentil)-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 90 E1.2 481.5 482,3 O (1-metilpirazol- CAS#
O O NH 4- 921753-24-4
F il)benzimidazol-
F 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N-(2,2-difluoro-
N 1-metil-etil)-2,6-
N Int 50 dimetóxi-4-[5- + 91 (1-metilpirazol- E1.2 455.5 456,3 O CAS# O 4- NH 1384427-90-0
O F il)benzimidazol- F 1-il]benzamida
N
N N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4- + 92 E1.2 433.5 434,3 O il)benzimidazol- CAS# O H 1-il]-N-(oxetan- 21635-88-1
N O 3-il)benzamida
O N
N N 2,6-dimetóxi-4- N (5-piridazin-4- Int 39 ilbenzimidazol- + 93 E1.3 457.4 458,4 O 1-il)-N-(2,2,2- CAS#
O H N trifluoro- 863422-41-7
O F etil)benzamida
F F 4-[5-[1- N (azetidin-3-
HN N
N il)pirazol-4-
N Int 39 il]benzimidazol- E1.3 + 94 O 1-il]-2,6- + 500.5 501,3 CAS#
O H
N dimetóxi-N- K O 877399-35-4 F (2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida 4-[5-(1- N isopropilpirazol-
N N 4- Int 39 N il)benzimidazol- + 95 1-il]-2,6- E1.3 487.5 488,5 O CAS# O H dimetóxi-N-
N
F 879487-10-2
O
F (2,2,2- F trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 4-[5-(1- N ciclopropilpira-
N N zol-4- Int 39 N il)benzimidazol- + 96 1-il]-2,6- E1.3 485.5 486,4 O CAS# O H dimetóxi-N-
O
N F 1151802-22-0
F (2,2,2-
F trifluoro- etil)benzamida 4-[5-[1- F N (difluorome-
N
F N til)pirazol-4- Int 39 N il]benzimidazol- + 97 1-il]-2,6- E1.3 495.4 496,5 O CAS# O H dimetóxi-N-
O
N F 1206640-82-5
F (2,2,2-
F trifluoro- etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N
N [5-[1-(1-
N metilazetidin-3- il)pirazol-4- 98 O Cpd 94 L1i 514.5 515,3 il]benzimidazol-
O H
N O 1-il]-N-(2,2,2-
F
F F trifluoro- etil)benzamida N 2,6-dimetóxi-4-
N Int 34 [6-(1- N N + E1.3 metilpirazol-4- CAS# + il)pirazolo[1,5- 99 761446-44-0 E1.1 459.4 460,3 O a]piridin-3-il]-N- O H + + N (2,2,2- O F CAS# E1.2 F trifluoro- F 753-90-2 etil)benzamida 4-[5-[1-[1- (cianome-
N N N
N til)azetidin-3-
N N il]pirazol-4- Cpd 94 il]benzimidazol- + 100 O L2i 539.5 540,5
O H 1-il]-2,6- CAS#
N O dimetóxi-N- 590-17-0
F F F (2,2,2- trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N NH 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(3-metil-1H-
N Int 39 pirazol-5- + 101 il)benzimidazol- E1.3 459.4 460,3 O CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 1888441-67-5 O F trifluoro-
F F etil)benzamida
N N N-ciclopropil-
N 2,6-dimetóxi-4- N Int 52 [7-(1- + 102 metilpirazol-4- E1.2 417.5 418,3 O CAS# il)imidazo[1,2- O H 765-30-0 N a]piridin-3-
O il]benzamida
N N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N Int 39 propilpirazol-4- + 103 O il)benzimidazol- E1.3 487.5 488,6 CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 827614-69-7 O trifluoro-
F
F F etil)benzamida
N N N 2,6-dimetóxi-4- N (5-pirimidin-5- Int 39 ilbenzimidazol- + 104 E1.3 457.4 458,6 O 1-il)-N-(2,2,2- CAS# O trifluoro- 109299-78-7
O NH F etil)benzamida
F F
O N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(2-
N metoxipirimidin- Int 39
N 5- + 105 E1.3 487.4 488,3
O il)benzimidazol- CAS# O 1-il]-N-(2,2,2- 628692-15-9
O NH F trifluoro-
F F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N 2,6-dimetóxi-4-
O N [5-(2-metóxi-4- N Int 39 piri- + 106 O dil)benzimidazo E1.3 486.4 487,3 CAS# O H l-1-il]-N-(2,2,2-
O N 762262-09-9 trifluoro-
F F F etil)benzamida N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1-
N N metilpirazol-4- Int 33 il)imidazo[1,2- + 107 O E1.2 460.4 461,2 b]piridazin-3-il]- CAS#
O H N N-(2,2,2- 753-90-2
O F trifluoro-
F F etil)benzamida O Int 39 N 2,6-dimetóxi-4- N + [5-(3-
N CAS# metilisoxazol-4- 1421846-79-8 108 il)benzimidazol- E1.3 460.4 461,3 O + O H 1-il]-N-(2,2,2- N CAS# O F trifluoro- F 1346808-44-3 F etil)benzamida
N O 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(3-
N Int 39 metilisoxazol-5- + 109 il)benzimidazol- E1.3 460.4 461,4 O CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 1346808-44-3 O F trifluoro-
F F etil)benzamida 4-[5-(1-
N N isobutilpirazol-
N 4- N Cpd 47 il)benzimidazol- + 110 O 1-il]-2,6- N1 501.5 502,3 CAS# O H dimetóxi-N-
O N 78-77-3 (2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-[1-(tetra-
N hidrofuran-2- O N Cpd 47 ilmetil)pirazol- + 111 O 4- N1 529.5 530,4 CAS# O H il]benzimidazol-
O N 1192-30-9
F 1-il]-N-(2,2,2- F F trifluoro- etil)benzamida
N N N-ciclopropil-
N 2,6-dimetóxi-4- N Int 33 N [7-(1- + 112 metilpirazol-4- E1.2 418.4 419,3 O CAS# il)imidazo[1,2- O H 765-30-0 N b]piridazin-3-
O il]benzamida
N N Int 44 N N-isobutil-2,6- +
N dimetóxi-4-[5- CAS# E1.2 (1-metilpirazol- 113 78-81-9 + 433.5 434,7 O 4-
O + E1.3 il)benzimidazol- O NH CAS# 1-il]benzamida 761446-44-0
N N 2,6-dimetóxi-4- Int 44
N [5-(1- + N metilpirazol-4- CAS# E1.2 114 il)benzimidazol- 13952-84-6 + 433.5 434,7
O
O 1-il]-N-sec- + E1.3 O NH butil- CAS# benzamida 761446-44-0 N Int 44 N N-isopropil-2,6- N + dimetóxi-4-[5- N CAS# E1.2 (1-metilpirazol- 115 75-31-0 + 419.5 420,7 O 4- + E1.3 O H il)benzimidazol-
O N CAS# 1-il]benzamida 761446-44-0
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 2- N (difluorometó-
N
N xi)-N-etil-6- Int 36 metóxi-4-[7-(1- + 116 E1.3 441.4 442,6 metilpirazol-4- CAS#
F O O il)imidazo[1,2- 761446-44-0
F O NH a]piridin-3- il]benzamida N 2- N (difluorometó- Int 15
N N xi)-N-etil-6- + E1.3 metóxi-4-[6-(1- Int 16 117 + 441.4 442,5 metilpirazol-4- + F O E1.3 O il)pirazolo[1,5- CAS#
F O NH a]piridin-3- 761446-44-0 il]benzamida N 2- Int 16
N
N (difluorometó- +
N xi)-N-etil-6- N CAS# E1.3 metóxi-4-[7-(1- 118 1383481-13-7 + 442.4 443,2 metilpirazol-4- F O + E1.3 O il)imidazo[1,2-
F
NH CAS# O b]piridazin-3- 761446-44-0 il]benzamida
N
N N N-ciclopropil-2-
N isopropóxi-6- Cpd 86
I metóxi-4-[5-(1- + 119 + 445.5 446,8 O metilpirazol-4- CAS# J1 O H il)benzimidazol- 75-30-9
N O 1-il]benzamida 2,6-dimetóxi-4- N [5-[2-(4- N N metilpiperazin- N Int 39
N 1-il)-4- + 120 O piri- E1.3 554.6 555,4 CAS#
O H
N dil]benzimidazo O 832114-09-7 F l-1-il]-N-(2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(6- metilpiridazin- Int 39
N 4- + 121 E1.3 471.4 472,6 O il)benzimidazol- CAS#
O H N 1-il]-N-(2,2,2- 1350543-95-1
O F F trifluoro-
F etil)benzamida
N N
N N-(cianometil)-
N 2,6-dimetóxi-4- Int 52 [7-(1- + 122 metilpirazol-4- E1.2 416.4 417,5 O CAS# O H il)imidazo[1,2- N 6011-14-9 O a]piridin-3- il]benzamida
N N O 2-
N (difluorometó-
N xi)-N-etil-6- Int 36 metóxi-4-[7-(3- + 123 E1.3 442.4 443,3
F metilisoxazol-5- CAS#
O O il)imidazo[1,2- 1346808-44-3
F O NH a]piridin-3- il]benzamida N N-ciclopropil-2-
N N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 37 [7-(1- + 124 E1.3 453.4 454,3 F O metilpirazol-4- CAS# F O il)imidazo[1,2- 761446-44-0
O NH a]piridin-3- il]benzamida
N
N N-(3,3- N Int 44 difluorociclobu- + N til)-2,6- CAS# E1.2 dimetóxi-4-[5- 125 O 637031-93-7 + 467.5 468,3 (1-metilpirazol-
O H
N + E1.3 O 4- CAS# il)benzimidazol-
F 761446-44-0 F 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida O N 2,6-dimetóxi-4- N N [5-(5-metil-
N 1,2,4- E5.3 oxadiazol-3- 126 Int 39 + 461.4 462,2 O il)benzimidazol- O H E5.4i N 1-il]-N-(2,2,2-
O F F trifluoro-
F etil)benzamida
N N 2,6-dimetóxi-4-
N N
H [5-(5-metil-4H- N 1,2,4-triazol-3- E5.3 127 il)benzimidazol- Int 39 + 460.4 461,3
O O H 1-il]-N-(2,2,2- E5.4ii
N O F trifluoro-
F F etil)benzamida
N N N 2,6-dimetóxi-4-
N (5-pirazin-2- Int 39 ilbenzimidazol- + 128 E1.3 457.4 458,3 O 1-il)-N-(2,2,2- CAS#
O H
N trifluoro- 762263-64-9
O F etil)benzamida
F F
N N-isobutil-2,6-
N
N dimetóxi-4-[7- N Int 52 (1-metilpirazol- + 129 4- E1.2 433.5 434,4 O CAS# O H il)imidazo[1,2- N 78-81-9 O a]piridin-3- il]benzamida N N-(1,1-
N N dioxotietan-3-
N il)-2,6-dimetóxi- Int 52 4-[7-(1- + 130 O E1.2 481.5 482,3
O H metilpirazol-4- CAS#
N O il)imidazo[1,2- 151-18-8
S a]piridin-3-
O O il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N 2,6-dimetóxi-N-
N (2-metoxietil)- N Int 52 N-metil-4-[7-(1- + 131 metilpirazol-4- E1.2 449.5 450,4 O CAS#
O il)imidazo[1,2-
N 38256-93-8 O a]piridin-3- O il]benzamida N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 132 O E1.2 473.4 474,3 a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N [(1S)-2,2,2- 125278-10-6
O F trifluoro-1-metil- F F etil]benzamida N N-(2,2-
N N difluoroetil)-2,6- N dimetóxi-4-[7- Int 52 (1-metilpirazol- + 133 O E1.2 441.4 442,4 4- CAS#
O H
O N il)imidazo[1,2- 79667-91-7 F a]piridin-3- F il]benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N Int 39 metilimidazol-2- + 134 il)benzimidazol- E4.3ii 459.4 460,3 O CAS# O 1-il]-N-(2,2,2- NH 16681-59-7
O
F trifluoro-
F F etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(3- N Int 39 metilimidazol-4- + 135 il)benzimidazol- E4.3ii 459.4 460,3 O CAS#
O 1-il]-N-(2,2,2- 1003-21-0 O NH trifluoro-
F F etil)benzamida
F
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida O N 2- N (difluorometó- N B2 xi)-N-etil-6- Int 12 N + metóxi-4-[5-(5- + 136 C2 443.4 444,5
F metil-1,2,4- CAS# O + O oxadiazol-3- 1009-35-4 F E5.4i O NH il)benzimidazol- 1-il]benzamida N 2,6-dimetóxi-4- N N [5-(1- Int 39 N metilimidazol-4- + 137 il)benzimidazol- E4.3ii 459.4 460,3 O CAS# 1-il]-N-(2,2,2- O H 25676-75-9
O
N F trifluoro-
F F etil)benzamida N 4-[5-(2,3- N dimetilimidazol-
N 4- N Int 39 il)benzimidazol- + 138 O 1-il]-2,6- E4.3ii 473.4 474,3 CAS# O H dimetóxi-N- N 24134-09-6 O (2,2,2- F trifluoro-
F F etil)benzamida N N-[(1R,2R)-2-
N N aminociclo- N hexil]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 139 O E1.2 474.6 475,4 (1-metilpirazol- CAS#
O H
O N 4- 21436-03-3 H2N il)benzimidazol- 1-il]benzamida N N-[(1R,2R)-2-
N N hidroxiciclopen- N til]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 140 E1.2 461.5 462,3 O (1-metilpirazol- CAS#
O H N 4- 31775-67-4
O
HO il)benzimidazol- 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N N-[(1R,2S)-2-
N N hidroxiciclopen- N til]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 141 E1.2 461.5 462,3 O (1-metilpirazol- CAS#
O H N 4- 137254-03-6
O
HO il)benzimidazol- 1-il]benzamida (3,3- difluoroazeti-
N N din-1-il)-[2,6-
N dimetóxi-4-[5- Int 50
N (1-metilpirazol- + 142 E1.2 453.4 454,4 O 4- CAS#
O F il)benzimidazol- 288315-03-7
N
O F 1- il]fenil]metanon a
N N-[(1R,2R)-2-
N
N hidroxiciclopen-
N til]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 143 O E1.2 461.5 462,4 (1-metilpirazol- CAS#
O H O N
OH 4- 68327-11-7 il)benzimidazol- 1-il]benzamida N-[(1R,2S)-2-
N N fluorociclopro-
N pil]-2,6- Int 50
N dimetóxi-4-[5- + 144 E1.2 435.5 436,4 O (1-metilpirazol- CAS#
H
O N 4- 143062-84-4
O F il)benzimidazol- 1-il]benzamida
N 2-
N N (difluorometó-
N xi)-N-etil-6- Int 36 metóxi-4-(7- + 145 E1.3 439.4 440,4 piridazin-4- CAS#
F O
O ilimidazo[1,2- 863422-41-7
F O NH a]piridin-3- il)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[7-(6-ciano-3- piri-
N N dil)imidazo[1,2- Int 36
N a]piridin-3-il]-2- + 146 E1.3 463.4 464,4 (difluorometó- CAS#
F O O xi)-N-etil-6- 741709-63-7
F O NH metóxi- benzamida 4-[4-[3-[3- (difluorometó- xi)-4-
O N N N (etilcarbamoil)- O N 5-metóxi- Int 36
N fe- + 147 E1.3 610.7 611,3 F nil]imidazo[1,2- CAS#
O
F O a]piridin-7- 877399-74-1
O NH il]pirazol-1- il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila 2-
N (difluorometó- xi)-N-etil-6-
N N metóxi-4-[7-[1-
N (1-metil-4- 148 N Cpd 149 L1i 524.6 525,3 piperi- dil)pirazol-4-
O
F O H il]imidazo[1,2-
F N O a]piridin-3- il]benzamida 2- (difluorometó- N xi)-N-etil-6-
HN N
N metóxi-4-[7-[1-
N (4- 149 Cpd 147 K 510.5 511,3 F O piperi-
F O H
N dil)pirazol-4-
O il]imidazo[1,2- a]piridin-3- il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-
N N (difluorometó- N N B2 H xi)-N-etil-6- Int 12 N + metóxi-4-[5-(5- + 150 C2 442.4 443,6
F metil-4H-1,2,4- CAS# O + O H triazol-3- 1009-35-4 F N E5.4ii O il)benzimidazol- 1-il]benzamida 2- F N (difluorometó-
N N xi)-4-[7-[1- F Int 36 N (difluorome- + 151 til)pirazol-4- E1.3 477.4 478,6
F O CAS# il]imidazo[1,2- O H 1206640-82-5 F N a]piridin-3-il]-N-
O etil-6-metóxi- benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N H [5-(2-metil-1H-
N Int 39 imidazol-5- + 152 il)benzimidazol- E4.3ii 459.4 460,2 O CAS# O H 1-il]-N-(2,2,2- N 16265-11-5 O F trifluoro-
F F etil)benzamida N 4-[5-(1H-
HN N imidazol-4- N il)benzimidazol- Int 39 1-il]-2,6- + 153 E4.3ii 445.4 446,3 O dimetóxi-N- CAS#
O NH (2,2,2- 2302-25-2
O F
F trifluoro-
F etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(3- N Int 39 metilpirazol-1- + 154 il)benzimidazol- E2.3 459.4 460,3 O CAS# O 1-il]-N-(2,2,2- NH 1453-58-3
O F trifluoro- F etil)benzamida
F
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(4- N N N N Int 39
N metilimidazol-1-
N + 155 il)benzimidazol- E3.3 459.4 460,3 O + O CAS#
O N
O N 1-il]-N-(2,2,2-
O F O F 822-36-6 85%
F F 15% F F trifluoro- etil)benzamida N N-[(1R,2R)-2-
N N (hidroxime- N til)ciclopropil]- Int 50 2,6-dimetóxi-4- + 156 O E1.2 447.5 448,4 [5-(1- CAS#
O H N metilpirazol-4- 873537-21-4
O il)benzimidazol- HO 1-il]benzamida
N
N N-[(1R,2R)-2-
N (difluorome- N til)ciclopropil]- Int 50 2,6-dimetóxi-4- + 157 O E1.2 467.5 468,1 O H [5-(1- CAS#
N O metilpirazol-4- 2059915-48-7
F il)benzimidazol- F 1-il]benzamida
N
N N-[(1R,2S)-2-
N (difluorome- N til)ciclopropil]- Int 50 2,6-dimetóxi-4- + 158 O E1.2 467.5 468,7 O H [5-(1- CAS#
N O metilpirazol-4- 1909288-67-0
F il)benzimidazol- F 1-il]benzamida N N-[(1R,2R)-2-
N N hidroxiciclobu- N til]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 159 E1.2 447.5 448,7 O (1-metilpirazol- CAS# O H 4- 1609406-69-0
N
O il)benzimidazol- HO 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N N 2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N Int 39 metiltriazol-4- + 160 il)benzimidazol- E4.3ii 460.4 461,5 O CAS# O 1-il]-N-(2,2,2-
NH 13273-53-5
O
F trifluoro-
F
F etil)benzamida
N
N N 2,6-dimetóxi-N- N (2-metoxiciclo- Int 50 hexil)-4-[5-(1- + 161 O E1.2 489.6 490,8 metilpirazol-4- CAS#
O H
O N il)benzimidazol- 4342-43-2 O 1-il]benzamida azetidin-1-il-
N
N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- Int 50 N metilpirazol-4- + 162 E1.2 417.5 418,7 il)benzimidazol- CAS#
O 1- 503-29-7
O
N O il]fenil]metanon a
N N
N N-(2-aminoetil)- 2,6-dimetóxi-4- Int 50
N [5-(1- + 163 E1.2 420.5 421,5 O metilpirazol-4- CAS#
O H
N il)benzimidazol- 107-15-3
O 1-il]benzamida H2 N N N-[(1S,2S)-2-
N N hidroxiciclo- N hexil]-2,6- Int 50 dimetóxi-4-[5- + 164 O E1.2 475.5 476,8 (1-metilpirazol- CAS#
O H
O N 4- 13374-30-6 HO il)benzimidazol- 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 4-[5-(3,5-
N dimetilpirazol-
N N 1- N il)benzimidazol- 165 1-il]-2,6- Int 39 Ex. 2.39 473.4 474,3 O dimetóxi-N-
O O NH (2,2,2-
F
F trifluoro-
F etil)benzamida
N
N 2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(3-metil-
N 1,2,4-triazol-1- 166 il)benzimidazol- Int 39 Ex. 2.40 460.4 461,3
O O 1-il]-N-(2,2,2- O NH trifluoro-
F
F F etil)benzamida O 2,6-dimetóxi-4- N [5-(5-metil-
N N 1,3,4-
N oxadiazol-2- 167 Int 39 Ex. 2.41 461.4 462,7
O il)benzimidazol- O 1-il]-N-(2,2,2-
O NH F trifluoro-
F F etil)benzamida 4-[5-(4,5-
N N dimetil-1,2,4-
N N triazol-3-
N il)benzimidazol- 168 1-il]-2,6- Int 39 Ex. 2.42 474.4 475,7
O O dimetóxi-N-
NH
O F (2,2,2- F trifluoro-
F etil)benzamida
N O 2,6-dimetóxi-4- N N [5-(3-metil- N 1,2,4- oxadiazol-5- 169 O Int 39 Ex. 2.43 461.4 462,6 il)benzimidazol-
O H N 1-il]-N-(2,2,2-
O F trifluoro- F F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N-[(1S,2S)-2-
N N hidroxiciclobu-
N til]-2,6- N Int 52 dimetóxi-4-[7- + 170 (1-metilpirazol- E1.2 447.5 448,3 O CAS#
O H 4- N 1820572-14-2 O il)imidazo[1,2- a]piridin-3-
HO il]benzamida N N-isopropil-2,6-
N N dimetóxi-4-[7- N Int 52 (1-metilpirazol- + 171 4- E1.2 419.5 420,4 O CAS# il)imidazo[1,2- O H 75-31-0
O N a]piridin-3- il]benzamida N N-[(1S,2S)-2-
N N (difluorome- N til)ciclopropil]- Int 52 2,6-dimetóxi-4- + 172 O [7-(1- E1.2 467.5 468,3 O H CAS# N metilpirazol-4- O 2059915-48-7 il)imidazo[1,2- F a]piridin-3-
F il]benzamida (3,3- difluoroazeti-
N N din-1-il)-[2,6-
N dimetóxi-4-[7- Int 52
N (1-metilpirazol- + 173 E1.2 453.4 454,3
O 4- CAS#
O
F il)imidazo[1,2- 288315-03-7
N O
F a]piridin-3- il]fenil]metanon a N 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 174 E1.2 473.4 474,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N [(1R)-2,2,2- 779303-24-1
O F F trifluoro-1-metil-
F etil]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida CAS# 4887-88-1 N + N 2-etil-7-fluoro- N CAS# 5-[5-(1-
N 761446-44-0 metilpirazol-4- 175 + Ex. 2.46 375.4 376,7 il)benzimidazol- 5-bromo-2-etil- 1-il]isoindolin-1- F N 7-fluoro-
O ona isoindolin-1- ona (cf. Ex.
2.16.1) N 2-etil-7-metóxi- CAS# N 5-[7-(1- 1246184-55-3
N N metilpirazol-4- + E1.3 176 il)imidazo[1,2- Int 18 + 387.4 388,8 a]piridin-3- + E1.3 O N il]isoindolin-1- CAS#
O ona 761446-44-0 2- N CAS# N (difluorometó- N 886372-98-1 B3 xi)-N-etil-6- N + + N metóxi-4-[6-(1- 177 Int 12 C2 442.4 443,7 metilpirazol-4-
F O + + H il)imidazo[4,5-
F
O N CAS# E1.3 O b]piridin-3- 761446-44-0 il]benzamida
N 2- CAS#
N
N (difluorometó- 1246184-55-3
N xi)-N-etil-6- + E1.3 metóxi-4-[7-(1- 178 Int 16 + 441.4 443,3
F metilimidazol-4- O + E1.3 O H il)imidazo[1,2- F N CAS# O a]piridin-3- 1083180-01-1 il]benzamida N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- Int 50 N metilpirazol-4- + 179 il)benzimidazol- E1.2 445.5 446,4 CAS# O 1-il]fenil]-(3,3- O 89381-03-3 N dimetilazetidin-
O 1-il)metanona
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N N [2,6-dimetóxi-4- N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4- + 180 O il)benzimidazol- E1.2 493.6 495,0 O CAS# O 1-il]fenil]-(3- N 4363-13-7 fenilazetidin-1- il)metanona
N
N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- Int 50 N metilpirazol-4- + 181 il)benzimidazol- E1.2 445.5 447,0 O CAS# 1-il]fenil]-(2,4- O 1803606-22-5
O N dimetilazetidin- 1-il)metanona N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- Int 50 N metilpirazol-4- + 182 il)benzimidazol- E1.2 431.5 432,9 O CAS# 1-il]fenil]-(2- O 1152113-37-5 N metilazetidin-1-
O il)metanona N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 183 E1.2 447.5 449,0 O 1-il]fenil]-[3- CAS# O (hidroxime- 928038-44-2
O
N til)azetidin-1- HO il]metanona
N N
N [2,6-dimetóxi-4- [5-(1- N Int 50 metilpirazol-4- + 184 il)benzimidazol- E1.2 433.5 434,9 O CAS#
O 1-il]fenil]-(3- O 18621-18-6 N hidroxiazetidin- 1-il)metanona
HO
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N
N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 185 O E1.2 460.5 461,9 1-il]fenil]-[3- CAS#
O O (dimetilami- 935670-07-8
N no)azetidin-1-
N il]metanona
N (3- N benziloxiazeti-
N din-1-il)-[2,6-
N dimetóxi-4-[5- Int 50
O (1-metilpirazol- + 186 E1.2 523.6 525,1 O 4- CAS#
O N il)benzimidazol- 897086-95-2
O 1- il]fenil]metanon a
N
N N [2,6-dimetóxi-4- N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4-
O + 187 il)benzimidazol- E1.2 493.6 495,0
O CAS# N 1-il]fenil]-(2- O 22610-18-0 fenilazetidin-1- il)metanona
N N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1-
N metilpirazol-4- Int 50
O il)benzimidazol- + 188 E1.2 502.6 503,9 O 1-il]fenil]-(3- CAS#
O N morfolinoazeti- 302355-79-9
N din-1- il)metanona
O N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- Int 50 N metilpirazol-4- + 189 il)benzimidazol- E1.2 459.5 461,0 O CAS# 1-il]fenil]-(2,2,4- O 1197627-45-4
O N trimetilazetidin- 1-il)metanona
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N [2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(1- Int 50 metilpirazol-4- N + 190 il)benzimidazol- E1.2 447.5 448,9 CAS# O 1-il]fenil]-(3- O 110925-17-2
O N
O metoxiazetidin- 1-il)metanona N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol-
O + 191 1-il]fenil]-(3- E1.2 501.6 503,1 O CAS# O tetra- N 550369-51-2 hidropiran-4- ilazetidin-1- O il)metanona
N
N 1-[2,6-dimetóxi- N 4-[5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 192 O E1.2 442.5 443,3 1- CAS#
O
N O il]benzoil]azetid 345954-83-8 ina-3- N carbonitrila N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 193 O E1.2 447.5 448,9 1-il]fenil]-[2- CAS#
O
O N (hidroxime- 250274-91-0 til)azetidin-1-
OH il]metanona N [2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(1- metilpirazol-4- N Int 50 il)benzimidazol- + 194 O 1-il]fenil]-(2- E1.2 459.5 461,0 CAS# O oxa-6- O 1045709-32-7 N azaespi- ro[3.3]heptan-
O 6-il)metanona
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 195 O 1-il]fenil]-(2,2- E1.2 507.6 509,0 O CAS# O dioxo-2λ6-tia-6- N 1427388-39-3 azaespi- O S ro[3.3]heptan- O 6-il)metanona
N N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N Int 50 metilpirazol-4- + 196 O il)benzimidazol- E1.2 507.6 509,0 CAS# O 1-il]fenil]-(3- O 857281-02-8 N fenilpirrolidin-1- il)metanona
N
N [2,6-dimetóxi-4-
N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 197 O E1.2 463.5 464,9 1-il]fenil]-(4- CAS#
O O fluoro-1- 57395-89-8
N piperi- F dil)metanona N [2,6-dimetóxi-4-
N N [5-(1- N metilpirazol-4- Int 50 il)benzimidazol- + 198 O 1-il]fenil]-[4- E1.2 529.5 531,0 CAS#
O
O (trifluorometó- N 1612172-50-5 xi)-1-
F F piperi-
O F dil]metanona
N
N N-terc-butil-2-
N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 58 B2 199 [5-(1- + + 469.5 470,8
F O metilpirazol-4- Int 11 C2
O H
F N O il)benzimidazol- 1-il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4-
N
N [7-(1-
N metilpirazol-4- N Int 52 il)imidazo[1,2- + 200 O a]piridin-3-il]-N- E1.2 501.5 502,8 CAS# O H [2-metil-1-
O
N F 1582-18-9
F (trifluorome- F til)propil]benza mida 2-etil-7-(2- N CAS#
N hidroxietilami- N 1246184-55-3 no)-5-[7-(1- N + E1.3 metilpirazol-4- 201 Int 19 + 416.5 417,4 il)imidazo[1,2- + E1.3
N N a]piridin-3- HO H CAS# O il]isoindolin-1- 761446-44-0 ona N 2-etil-7-(2- N hidroxietilami-
N Cpd 175
N no)-5-[5-(1- + 202 metilpirazol-4- Ex. 2.47 416.5 417,4 CAS# il)benzimidazol-
N N 141-43-5 HO H 1-il]isoindolin-1-
O ona N 2-fluoro-6-
N CAS# N metóxi-4-[7-(1- 1246184-55-3 N metilpirazol-4- + E1.3 il)imidazo[1,2- 203 Int 20 + 447.4 448,3 O a]piridin-3-il]-N- F H + E1.3 N (2,2,2- O F CAS# F trifluoro- F 761446-44-0 etil)benzamida 2-metóxi-6-
N N (metilamino)-4-
N [7-(1- N Cpd 203 metilpirazol-4- + 204 O il)imidazo[1,2- M1 458.4 459,4 CAS# N H a]piridin-3-il]-N- H N 74-89-5 O (2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-(2- N hidroxietilami-
N N no)-6-metóxi-4- N [7-(1- Cpd 203 metilpirazol-4- + 205 O M1 488.5 489,4 il)imidazo[1,2- CAS#
HO N H H N a]piridin-3-il]-N- 141-43-5
O F (2,2,2- F F trifluoro- etil)benzamida CAS# N 2-metóxi-6- 1246184-55-3
N E1.3 N metil-4-[7-(1- + + N metilpirazol-4- Int 21 E1.3 il)imidazo[1,2- + 206 + 443.4 444,4 a]piridin-3-il]-N- CAS# O H E1.1 N (2,2,2- 761446-44-0 O F + F trifluoro- + F E1.2 etil)benzamida CAS# 753-90-2 CAS# N 2-cloro-6- 1246184-55-3
N E1.3 N metóxi-4-[7-(1- + + N metilpirazol-4- Int 22 E1.3 il)imidazo[1,2- + 207 + 463.8 464,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS# Cl H E1.1 N (2,2,2- 761446-44-0 O F + F trifluoro- + F E1.2 etil)benzamida CAS# 753-90-2 [2,6-dimetóxi-4-
N
N [7-(1-
N metilpirazol-4- Int 52
N il)imidazo[1,2- + 208 E1.2 445.5 446,4
O a]piridin-3- CAS# O il]fenil]-(3,3- 89381-03-3
N O dimetilazetidin- 1-il)metanona
N 1-[2,6-dimetóxi-
N
N 4-[7-(1-
N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 209 O E1.2 442.5 443,4 a]piridin-3- CAS#
O O il]benzoil]azetid 345954-83-8
N ina-3- N carbonitrila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 1-[2,6-dimetóxi-
N N 4-[7-(1- N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 210 E1.2 456.5 457,4 O a]piridin-3- CAS#
O
O il]benzoil]pirroli 1187930-86-4 N dine-3-
N carbonitrila (3,3-
N difluoropirroli-
N
N din-1-il)-[2,6- N dimetóxi-4-[7- Int 52 (1-metilpirazol- + 211 E1.2 467.5 468,4 O 4- CAS#
O N il)imidazo[1,2- 163457-23-6
O
F a]piridin-3-
F il]fenil]metanon a (4,4-difluoro-1- N piperidil)-[2,6-
N N dimetóxi-4-[7- Int 52 N (1-metilpirazol- + 212 4- E1.2 481.5 482,4 O CAS# il)imidazo[1,2-
O
N F 144230-52-4 O a]piridin-3-
F il]fenil]metanon a N [2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- Int 52 il)imidazo[1,2- + 213 O a]piridin-3- E1.2 485.5 486,8 CAS#
O
O il]fenil]-[3- N 1221272-90-7 (trifluorome- F til)azetidin-1- F F il]metanona
N 2,6-dimetóxi-4-
N Int 35 N [7-(1- + E1.3 N metilimidazol-4- CAS# + il)imidazo[1,2- 215 1083180-01-1 E1.1 473.4 474,3 O a]piridin-3-il]-N- + + O H [(1R)-2,2,2- N CAS# E1.2 O trifluoro-1-metil- F 779303-24-1 etil]benzamida
F F
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 2,6-dimetóxi-4- Int 35 N N [7-(1- + E1.3 N metilimidazol-4- CAS# + il)imidazo[1,2- 216 1083180-01-1 E1.1 473.4 474,3 O a]piridin-3-il]-N- + + O H [(1S)-2,2,2- N CAS# E1.2 O trifluoro-1-metil- F 125278-10-6 etil]benzamida
F F [2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(1-
N metilpirazol-4- Int 50
N il)benzimidazol- + 217 E1.2 447.5 448,3
O 1-il]fenil]-(3- CAS#
O
OH hidróxi-3-metil- 124668-46-8
N O azetidin-1- il)metanona [2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(1-
N metilpirazol-4- Int 50
N il)benzimidazol- + 218 E1.2 461.5 462,4 O 1-il]fenil]-(3-etil- CAS#
O
N 3-hidróxi- 935668-00-1
O OH azetidin-1- il)metanona [2,6-dimetóxi-4- N [5-(1-
N N metilpirazol-4- Int 50 N il)benzimidazol- + 219 1-il]fenil]-[3- E1.2 501.5 502,3 O CAS#
F
F hidróxi-3-
O
N 848192-96-1
O F (trifluorome-
OH til)azetidin-1- il]metanona (3-ciclopropil-3- hidróxi-
N
N azetidin-1-il)-
N [2,6-dimetóxi-4- Int 50
N [5-(1- + 220 E1.2 473.5 474,4 O metilpirazol-4- CAS#
O
N il)benzimidazol- 848192-93-8
O OH 1- il]fenil]metanon a
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida [2,6-dimetóxi-4-
N
N [5-(1-
N metilpirazol-4- Int 50
N il)benzimidazol- + 221 E1.2 457.5 458,3 O 1-il]fenil]-(3- CAS#
O
N etinil-3-hidróxi- 1408076-23-2
O OH azetidin-1- il)metanona N 2,6-dimetóxi-4-
HN Int 35 N [7-(1H-pirazol- + E1.3 N 4- CAS# + il)imidazo[1,2- 222 269410-08-4 E1.1 459.4 460,3 O a]piridin-3-il]-N- O H + + N [(1R)-2,2,2- O F CAS# E1.2 F trifluoro-1-metil- F 779303-24-1 etil]benzamida N O 2,6-dimetóxi-4- N [7-(3- N metilisoxazol-5- Int 54 il)imidazo[1,2- + 223 E1.2 474.4 475,4 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N [(1R)-2,2,2- 779303-24-1
O F F trifluoro-1-metil-
F etil]benzamida
N O 2,6-dimetóxi-4- N [7-(3- N metilisoxazol-5- Int 54 il)imidazo[1,2- + 224 O E1.2 474.4 475,3 a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N [(1S)-2,2,2- 125278-10-6
O F trifluoro-1-metil- F F etil]benzamida 8-metóxi-6-[7-
N
N (1-metilpirazol-
N 4-
N il)imidazo[1,2- Int 76 a]piridin-3-il]-2- + 225 O 455.4 456,4 (2,2,2- CAS#
O N trifluoroetil)-3,4- 6226-25-1
O F di- F F hidroisoquino- lin-1-ona
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N metil 1-[2,6-
N N dimetóxi-4-[7- N (1-metilpirazol- Int 52 4- + 226 O il)imidazo[1,2- E1.2 475.5 476,4 CAS#
O
O a]piridin-3- N 100202-39-9 il]benzoil]azetid O ina-3- O carboxilato de N 2,6-dimetóxi-4-
HN N [7-(1H-pirazol- N 4- Int 46 il)imidazo[1,2- + 227 E1.3 445.4 446,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N (2,2,2- 269410-08-4
O F F trifluoro-
F etil)benzamida Ácido 2-[4-[3-
N
N [3,5-dimetóxi-4-
N O (2,2,2-
OH N trifluoroetilcar- 228 O ba- Cpd-230 E1.1 503.4 504,4
O H
N moil)fenil]imida
O
F zo[1,2-a]piridin- F F 7-il]pirazol-1- il]acético 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 227 ba- + 229 O N2 559.5 560,4 moil)fenil]imida CAS#
O H
O N zo[1,2-a]piridin- 107-59-5 F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de terc-butila 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Int 3 ba- 230 O + H 531.5 532,5 moil)fenil]imida O H Int 5
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de etila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 229 ba- + 231 O R 545.5 546,4 moil)fenil]imida CAS#
O H
O N zo[1,2-a]piridin- 67-63-0 F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de isopropila N O 2,6-dimetóxi-4- N [7-(3- N metilisoxazol-5- Int 54 il)imidazo[1,2- + 232 E1.2 460.4 461,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N (2,2,2- 753-90-2
O F F trifluoro-
F etil)benzamida N 2-hidróxi-6-
N N metóxi-4-[7-(1- N metilpirazol-4- il)imidazo[1,2- 233 Cpd 88 I 445.4 446,3 O a]piridin-3-il]-N-
HO
NH (2,2,2-
O F trifluoro-
F F etil)benzamida 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 228 ba- + 234 O Q1 543.5 544,4 moil)fenil]imida CAS#
O H
O N zo[1,2-a]piridin- 16545-68-9 F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de ciclopropila 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 228 ba- + 235 F O Q1 549.5 550,3 moil)fenil]imida CAS#
O H
O N zo[1,2-a]piridin- 371-62-0 F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de 2- fluoroetila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 228 ba- 236 O + Q2i 517.5 518,3 moil)fenil]imida O H MeOH
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de metila 2-[4-[3-[3,5- dimetóxi-4-
N
N (2,2,2-
N O trifluoroetilcar- O N Cpd 228 ba- + 237 O O moil)fenil]imida Q2ii 573.5 574,4 CAS# O H zo[1,2-a]piridin-
O N 453-20-3
F 7-il]pirazol-1- F F il]acetato de tetra- hidrofuran-3-ila 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 228 ba- + 238 O Q3 571.5 572,4 moil)fenil]imida CAS#
O H
O N zo[1,2-a]piridin- 17247-58-4 F 7-il]pirazol-1-
F F il]acetato de ciclobutilmetila 2,6-dimetóxi-4-
O [7-(6-metóxi-3-
N N piri- Int 46
N dil)imidazo[1,2- + 239 E1.3 486.4 487,6
O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H
N (2,2,2- 163105-89-3
O F
F trifluoro-
F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 4-[7-(6-ciano-3-
N N piri- N dil)imidazo[1,2- Int 46 a]piridin-3-il]- + 240 E1.3 481.4 482,8 O 2,6-dimetóxi-N- CAS#
O H N (2,2,2- 741709-63-7
O F trifluoro-
F F etil)benzamida 2,6-dimetóxi-4- O N [7-(2- N N metoxipirimidin- Int 46 N 5- + 241 il)imidazo[1,2- E1.3 487.4 488,7
O CAS# a]piridin-3-il]-N- O H 628692-15-9
O
N F (2,2,2- F trifluoro-
F etil)benzamida
N 2,6-dimetóxi-4-
N N (7-pirimidin-5- N Int 46 ilimidazo[1,2- + 242 a]piridin-3-il)-N- E1.3 457.4 458,8 O CAS# (2,2,2- O H 109299-78-7
O
N F trifluoro- F etil)benzamida
F 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4- N (2,2,2-
N
O O N trifluoroetilcar- Int 46 ba- 243 O + E1.3 573.6 574,4 moil)fenil]imida O H Int 71
O N zo[1,2-a]piridin-
F 7-il]pirazol-1-
F F il]propanoato de terc-butila 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 243 ba- 244 O + R 531.5 532,9 moil)fenil]imida O H MeOH
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]propanoato de metila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N 2,6-dimetóxi-4-
N [7-(5-metóxi-3-
O N piri- Int 46 dil)imidazo[1,2- + 245 E1.3 486.4 487,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N (2,2,2- 850991-69-4
O F F trifluoro-
F etil)benzamida 4-[7-(2- H2N N aminopirimidin-
N N 5- N Int 46 il)imidazo[1,2- + 246 a]piridin-3-il]- E1.3 472.4 473,3 O CAS# O H 2,6-dimetóxi-N- N 936250-22-5 O (2,2,2-
F F F trifluoro- etil)benzamida
N N 2,6-dimetóxi-4-
N (7-piridazin-4- N Int 46 ilimidazo[1,2- + 247 a]piridin-3-il)-N- E1.3 457.4 458,2 O CAS#
O H (2,2,2-
N 863422-41-7 O F trifluoro- F etil)benzamida
F 4-[7-(5-etóxi-3-
N piri-
O N
N dil)imidazo[1,2- Int 46 a]piridin-3-il]- + 248 E1.3 500.5 501,3 O 2,6-dimetóxi-N- CAS#
O H N
F (2,2,2- 1224436-34-3
O F trifluoro-
F etil)benzamida 2,6-dimetóxi-4- N [7-[1-metil-3-
N N (trifluorome- Int 46 F N til)pirazol-4- F F + 249 il]imidazo[1,2- E1.3 527.4 528,3 O CAS# a]piridin-3-il]-N- O H 1218790-53-4
O
N F (2,2,2- F trifluoro-
F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4- N N [7-(2-metóxi-3- O N piri- Int 46 dil)imidazo[1,2- + 250 E1.3 486.4 487,3 O a]piridin-3-il]-N- CAS#
O H N (2,2,2- 163105-90-6
O F F trifluoro-
F etil)benzamida 2,6-dimetóxi-4-
O N [7-(6-morfolino-
N N 3- Int 46 N piri- + 251 dil)imidazo[1,2- E1.3 541.5 542,7 O CAS# a]piridin-3-il]-N-
O H
N 904326-93-8 O (2,2,2-
F
F F trifluoro- etil)benzamida 2,6-dimetóxi-4-
N N [7-(6- N metilpiridazin- N Int 46 4- + 252 il)imidazo[1,2- E1.3 471.4 472,6 O CAS#
O H a]piridin-3-il]-N- N 1350543-95-1 O F (2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida 4-[7-(4-
N isopropilpirimi-
N N din-5- N Int 46 il)imidazo[1,2- + 253 a]piridin-3-il]- E1.3 499.5 500,8 O CAS#
O H 2,6-dimetóxi-N-
N 913835-27-5 O F (2,2,2- F trifluoro-
F etil)benzamida Ácido 2-[4-[3-
N
N [3,5-dimetóxi-4-
N O (2,2,2-
OH N trifluoroetilcar- 254 O ba- Cpd 243 P 517.5 518,3
O H
N moil)fenil]imida
O
F zo[1,2-a]piridin- F F 7-il]pirazol-1- il]propanoico
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida Ácido 4-[4-[3-
N
N [3,5-dimetóxi-4-
N (2,2,2-
N HO trifluoroetilcar- Int 46
O 255 O ba- + E1.3c 531.5 532,3
O H
N moil)fenil]imida Int 72
O F zo[1,2-a]piridin- F F 7-il]pirazol-1- il]butanoico 4-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2- N trifluoroetilcar- O Cpd 255 O ba- 256 O + Q2i 545.5 546,3 moil)fenil]imida O H MeOH
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]butanoato de metila 4-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2- N trifluoroetilcar- O Cpd 255 O ba- 257 O + Q2i 559.5 560,3 moil)fenil]imida O H EtOH
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]butanoato de etila N 4-[7-(4-ciano-3- N piri- N dil)imidazo[1,2- Int 46 N a]piridin-3-il]- + 258 E1.3b 481.4 482,0 O 2,6-dimetóxi-N- CAS# O H (2,2,2- 878194-91-3
N O F
F trifluoro- F etil)benzamida 3-[3-[3,5-
N dimetóxi-4-
N (2,2,2- N Int 46 O N H2 trifluoroetilcar- + 259 ba- E1.3b 499.4 500,2 O CAS#
O H moil)fenil]imida
N 878194-91-3 O F zo[1,2-a]piridin- F 7-il]piridina-4-
F carboxamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 3-[4-[3-[3,5- dimetóxi-4-
O N (2,2,2-
N N N trifluoroetilcar-
O N Int 46 ba- + 260 O moil)fenil]imida E1.3 600.6 601,4 CAS#
O H N zo[1,2-a]piridin- O 877399-35-4 F 7-il]pirazol-1-
F F il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila CAS# 7-metóxi-5-[7- 1246184-55-3 (1-metilpirazol- N +
N
N 4- E1.3 Int 25 N il)imidazo[1,2- + + 261 a]piridin-3-il]-2- E1.3 441.4 442,3 CAS#
F (2,2,2- + O N F 761446-44-0 trifluoro- O O F + etil)isoindolin-1- CAS# ona 6226-25-1 N 2-ciclopropil-8- N CAS# N metóxi-6-[7-(1- 1246184-55-3 N metilpirazol-4- + E1.3 il)imidazo[1,2- 262 Int 24 + 413.5 414,3 a]piridin-3-il]- + E1.3 O 3,4-di- N CAS# O hidroisoquino- 761446-44-0 lin-1-ona 2-[4-[3-[3,5- N dimetóxi-4-
N N (2,2,2-
O O N trifluoroetilcar- Cpd 243 ba- 263 O + R 545.5 546,3 moil)fenil]imida O H EtOH
O N zo[1,2-a]piridin- F 7-il]pirazol-1-
F F il]propanoato de etila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 4-[7-[1-[1-(2-
N ciano-
N N
N etil)azetidin-3- N il]pirazol-4-
N K il]imidazo[1,2- 264 O Cpd 260 + 553.5 554,3 a]piridin-3-il]-
O H
N L2ii O 2,6-dimetóxi-N-
F
F F (2,2,2- trifluoro- etil)benzamida 4-[7-[1-[1- (cianome-
N N N
N til)azetidin-3- N il]pirazol-4-
N
K il]imidazo[1,2- 265 O Cpd 260 + 539.5 540,3 a]piridin-3-il]-
O H
N L2i O 2,6-dimetóxi-N-
F F F (2,2,2- trifluoro- etil)benzamida 4-[7-(1-
N
N metilpirazol-4-
N il)imidazo[1,2-
N D D a]piridin-3-il]- Int 1 266 D D 2,6- + H 465.5 466,1
O
D O H bis(trideuteriom Int 8
D N O F etóxi)-N-(2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida
O N-ciclopropil-2- (difluorometó-
N N xi)-6-metóxi-4- Int 37
N [7-(6-metóxi-3- + 267 E1.3 480.5 481,3 piri- CAS#
F O
O H dil)imidazo[1,2- 163105-89-3
F N O a]piridin-3- il]benzamida 4-[7-(2-ciano-3- N N piri- N dil)imidazo[1,2- Int 46 N a]piridin-3-il]- + 268 E4.3ii 481.4 482,2 O 2,6-dimetóxi-N- CAS#
O H N (2,2,2- 55758-02-6
O F F trifluoro-
F etil)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2,6-dimetóxi-4- [7-(6-
N N N metilpiridazin- N Int 46 3- + 269 il)imidazo[1,2- E4.3ii 471.4 472,2 O CAS# O H a]piridin-3-il]-N- N 1121-79-5 O F (2,2,2-
F F trifluoro- etil)benzamida N O N-ciclopropil-2- N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 37 [7-(3- + 270 E1.3 454.4 455,2 F O metilisoxazol-5- CAS# O H il)imidazo[1,2- 1346808-44-3
F N O a]piridin-3- il]benzamida N 2,6-difluoro-4-
N N [7-(1- N metilpirazol-4- Int 1 il)imidazo[1,2- 271 + H 435.4 436,1 F a]piridin-3-il]-N- F H Int 4 N (2,2,2-
O F F trifluoro-
F etil)benzamida
N N-ciclopropil-2-
N (difluorometó-
N xi)-6-metóxi-4- N Int 37 [7-(6- + 272 metilpiridazin- E1.3 465.5 466,2
F O CAS# 4- O H 1346808-44-3 F N il)imidazo[1,2-
O a]piridin-3- il]benzamida N N-ciclopropil-2-
N (difluorometó-
N xi)-6-metóxi-4- N Int 37 [7-(6- + 273 metilpiridazin- E4.3i 465.5 466,3
F O CAS# 3- O H 1121-79-5 F N il)imidazo[1,2-
O a]piridin-3- il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
N N-ciclopropil-2- N N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 37 [7-(3- + 274 E4.3i 453.4 454,3 F O metilimidazol-4- CAS# O H il)imidazo[1,2- 1003-21-0
F N O a]piridin-3- il]benzamida 8-metóxi-6-[7- (6-
N N metilpiridazin- N 3-
N il)imidazo[1,2- Int 2 275 a]piridin-3-il]-2- + H 467.4 468,3 O (2,2,2- Int 7
N O F trifluoroetil)-3,4-
F F di- hidroisoquino- lin-1-ona
N N N-ciclopropil-2-
N fluoro-6-metóxi-
N 4-[7-(1- Int 1 276 metilpirazol-4- + H 405.4 406,2
F il)imidazo[1,2- Int 6
O H N a]piridin-3-
O il]benzamida N N-ciclopropil-2-
N N (isopropilami- N no)-6-metóxi-4- Cpd 276 [7-(1- + 277 M1 444.5 445,4 O metilpirazol-4- CAS# N H il)imidazo[1,2- 75-31-0
H N O a]piridin-3- il]benzamida N N-ciclopropil-2-
N N metóxi-6-(2- N metoxietóxi)-4- Cpd 276 [7-(1- + 278 M2 461.5 462,3 O metilpirazol-4- CAS# O O H il)imidazo[1,2- 109-86-4
N O a]piridin-3- il]benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N N-ciclopropil-2- N (2-hidroxietóxi)-
N N 6-metóxi-4-[7- Cpd 276 (1-metilpirazol- + 279 M2 447.5 448,4 O 4- CAS#
HO O H
N il)imidazo[1,2- 107-21-1
O a]piridin-3- il]benzamida N-ciclopropil-2- O (difluorometó-
N N N xi)-6-metóxi-4- Int 37 N [7-(6- + 280 metoxipiridazin- E4.3i 481.5 482,5 F O CAS# 3-
F O H
N 17321-29-8 O il)imidazo[1,2- a]piridin-3- il]benzamida
F N-ciclopropil-2-
F (difluorometó-
F N N xi)-6-metóxi-4- N Int 37 N [7-[6- + 281 (trifluorome- E4.3i 519.4 520,4 CAS# F O til)piridazin-3-
O H 174607-37-5 F N il]imidazo[1,2-
O a]piridin-3- il]benzamida 4-[7-(6-
N N
N cianopiridazin- N 3- Int 37 N il)imidazo[1,2- + 282 a]piridin-3-il]-N- E4.3i 476.4 477,4
F O CAS# ciclopropil-2- O H 1027513-40-1
F
O N (difluorometó- xi)-6-metóxi- benzamida N-ciclopropil-2- N (difluorometó- N N xi)-4-[7-[6- N Int 37 N (dimetilami- + 283 no)piridazin-3- E4.3i 494.5 495,4 CAS# F O il]imidazo[1,2- O H 14959-33-2 F N a]piridin-3-il]-6-
O metóxi- benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-[4-[3-[4- (ciclopropilcar-
N
N bamoil)-3-
N O (difluorometó- O N Int 37 xi)-5-metóxi- + 284 fe- E1.3a 525.5 526,4 F O CAS# nil]imidazo[1,2-
F O H
N 864754-16-5 O a]piridin-7- il]pirazol-1- il]acetato de etila N-ciclopropil-4- [7-(6- N N ciclopropilpiri- N Int 37 N dazin-3- + 285 il)imidazo[1,2- E4.3i 491.5 492,4
F CAS# O a]piridin-3-il]-2- O H 1046816-38-9
F
O N (difluorometó- xi)-6-metóxi- benzamida N-ciclopropil-2-
O
N (difluorometó- xi)-6-metóxi-4-
N N N Int 37 [7-(6- N + 286 morfolinopiri- E4.3i 536.5 537,4 CAS# F O dazin-3-
O H 927673-86-7 F N il)imidazo[1,2-
O a]piridin-3- il]benzamida 2-
N (difluorometó-
N
N xi)-4-[5-(1- metilpirazol-4-
N F il)benzimidazol- F C3 (cf. 291 D O 1-il]-N- Int 69 461.5 462,1
D O Ex.2.49) D O (1,2,2,3,3-
HN D D pentadeuterio- D ciclopropil)-6-
D
D (trideuteriome- tóxi)benzamida
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida N N-ciclopropil-2-
N N (difluorometó- E2.3 xi)-4-[5-(1- N Int 70 + D D metilpirazol-4- 292 D + C3 456.4 457,2 F O il)benzimidazol- Int 56 (cf. Ex.
F O H
N 1-il]-6- O 2.50) (trideuteriome- tóxi)benzamida 3-[4-[3-[3,5- O dimetóxi-4- O (2,2,2-
N N trifluoroetilcar-
N ba-
N 293 moil)fenil]imida Int 76 Ex. 2.51 559.5 560,7 O zo[1,2-a]piridin- O H 7-il]pirazol-1-il]-
N
O F 2-metil-
F F propanoato de etila 2-[[4-[3-[3,5- O dimetóxi-4-
O (2,2,2- N trifluoroetilcar-
N N ba-
N 294 moil)fenil]imida Int 76 Ex. 2.52 587.6 588,3 zo[1,2-a]piridin-
O O H 7-il]pirazol-1-
N O F il]metil]-3-metil-
F F butanoato de etila 2-[4-[3-[3,5- O dimetóxi-4-
O (2,2,2-
N N trifluoroetilcar-
N ba-
N 295 moil)fenil]imida Int 76 Ex. 2.53 559.5 560,2
O zo[1,2-a]piridin- O H 7-il]pirazol-1-il]-
N O F 2-metil-
F F propanoato de etila
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 2-[4-[3-[3,5- O dimetóxi-4-
O (2,2,2- N trifluoroetilcar-
N
N ba-
N 296 moil)fenil]imida Int 76 Ex. 2.54 573.6 574,2 O zo[1,2-a]piridin-
O H
N 7-il]pirazol-1-il]-
O F F 3-metil-
F butanoato de etila 2-[4-[3-[3,5- O dimetóxi-4- O O (2,2,2- N trifluoroetilcar-
N N ba- N moil)fenil]imida 297 Cpd 228 Ex. 2.55 587.5 588,3 zo[1,2-a]piridin- O 7-il]pirazol-1- O H il]acetato de
N O F
F tetra- F hidrofuran-2- ilmetila 2-[3-[4- (ciclopropilcar-
N N bamoil)-3-
N (difluorometó-
N O xi)-5-metóxi- 298 O fenil]-7-(1- Int 77 Ex. 2.56 555.5 556,3
F O O metilpirazol-4-
O H F N il)imidazo[1,2-
O a]piridin-6- il]oxiacetato de etila Ácido 2-[3-[4-
N (ciclopropilcar-
N
N bamoil)-3- N (difluorometó-
O
HO xi)-5-metóxi- 299 Cpd 298 Ex. 2.57 527.5 528,2
O F O fenil]-7-(1- O H metilpirazol-4-
F N
O il)imidazo[1,2- a]piridin-6- il]oxiacético
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida 4-[6-benzilóxi-
N N 7-(1-
N metilpirazol-4-
N O il)imidazo[1,2- 300 a]piridin-3-il]-N- Int 77 Ex. 2.58 559.6 560,3
F O ciclopropil-2-
O H F N (difluorometó-
O xi)-6-metóxi- benzamida 4-[6-(1- N cianoetóxi)-7- N (1-metilpirazol-
N N 4-
O il)imidazo[1,2- CAS# 301 Ex. 2.59 522.5 523,2 N F O a]piridin-3-il]-N- 942947-94-6 O H ciclopropil-2-
F N O (difluorometó- xi)-6-metóxi- benzamida 2-[3-[4- (ciclopropilcar-
N N bamoil)-3-
N (difluorometó-
N O xi)-5-metóxi- 302 O fenil]-7-(1- Cpd 301 Ex. 2.60 569.6 570,4
F O O metilpirazol-4-
O H F N il)imidazo[1,2-
O a]piridin-6- il]oxipropanoat o de etila Ácido 2-[3-[4- N (ciclopropilcar- N bamoil)-3-
N N (difluorometó-
O
HO xi)-5-metóxi- 303 Cpd 302 Ex. 2.61 541.5 542,3 F O fenil]-7-(1-
O O H metilpirazol-4-
F N O il)imidazo[1,2- a]piridin-6- il]oxipropanoico
Massa Cpd# Estrutura Nome SM Mtd MW medida
O Ácido 2-[4-[3- OH [3,5-dimetóxi-4- N (2,2,2-
N N trifluoroetilcar- N ba- 304 Cpd 295 Ex. 2.62 531.5 532,3 moil)fenil]imida O zo[1,2-a]piridin-
O H N
F 7-il]pirazol-1-il]-
O F 2-metil-
F propanoico 2-[4-[3-[3,5- dimetóxi-4- O (2,2,2-
O N trifluoroetilcar-
N N ba-
N moil)fenil]imida
N 305 zo[1,2-a]piridin- Cpd 304 Ex. 2.63 630.7 631,7
O 7-il]pirazol-1-il]- O H 2-metil-
N O F propanoato de
F F 2- (dietilami- no)etila
N HN N-ciclopropil-2-
N (difluorometó- Int 42 N xi)-6-metóxi-4- + 306 [5-(1H-pirazol- E1.3 439.4 440,3 F O CAS# 4- O H 269410-08-4 F N il)benzimidazol-
O 1-il]benzamida N N-ciclopropil-2-
HN N (difluorometó- N xi)-6-metóxi-4- Int 37 [7-(1H-pirazol- + 307 E1.3 439.4 440.8 F O 4- CAS# O H il)imidazo[1,2- 269410-08-4
F N O a]piridin-3- il]benzamida
Tabela IV.
Dados de RMN de compostos ilustrativos da invenção.
Cpd# Dados de RMN 1 17 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,88- 6,46 (m, 1H), 5,98 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,60- 3,50 (m, 2H), 1,57 (t, 3H), 1,29 (t, 3H) 1 25 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 6H) 1 26 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,31-1,21 (m, 1H) 1 48 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33-7,06 (m, 3H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,19 (s, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,28-3,14 (m, 2H), 1,10 (t, 3H) 1 52 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,77-8,74 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,16 (t, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 6H) 1 53 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (1H, s), 8,42 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,69-7,59 (2H, m), 7,46-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 2,81 (1H, m), 0,70 (2H, m), 0,48 (2H, m) 1 86 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 2,83-2,77 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,48-0,43 (m, 2H) 1 88 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,09-3,94 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 6H)
Cpd# Dados de RMN 1 124 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (s, 3H), 7,11-6,99 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,86-6,44 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 0,96-0,87 (m, 2H), 0,71-0,62 (m, 2H) 1 173 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (s, 6H) 1 174 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 1,28 (d, 3H) 1 203 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78- 7,75 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,04 (dd, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,99 (s, 6H) 1 204 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 2,85 (d, 3H) 1 206 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 1 230 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,09-3,93 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 1,23 (t, 3H) 1 266 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) 1 291H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,46-7,06 (m, 3H), 3,88 (s, 3H)
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 3. Ensaios In vitro
3.1. Ensaios bioquímicos
3.1.1. Ensaio de 33P Radiotivo Cinase
3.1.1.1. Visão Geral 33
[001110] O princípio do ensaio de P radioativo cinase consiste na 33 medição do P incorporado no substrato, peptídeo AMARA, quando fosforilado por SIK1, SIK2 ou SIK3 usando [33P]-g-ATP, que se corre- laciona com a atividade de cinase.
3.1.1.2. Protocolo
[001111] Os compostos teste são preparados como uma diluição se- rial de respostas à dose de 10 pontos com etapas de diluição de 1/5 em 100% de DMSO partindo de concentração mais elevada a 2 mM, diluída 1/20 em água e 5 µL são transferidos para placas de ensaio (Greiner, Cat# 651201).
[001112] 1% de DMSO e concentrações finais de estaurosporina de 10 µM são usados como controles negativos e positivos.
[001113] 11 µL de mistura de enzima-substrato são adicionados nas placas de ensaio. As reações são iniciadas por adição de 9 µL de mis- 33 tura de ATP, que consiste em ATP não rotulada e rotulada com P, nas placas de ensaio. As placas são incubadas a 30 °C durante os in- tervalos de tempo indicados na tabela V. 33 Tabela V. Condições para ensaios de cinase SIK P radioativo humana Cinase, substrato, ATP Tampão de en- Tempo de [cinase] [Substrato] saio incubação SIK1 (Carna AMARA (Signal- 10 µM de ATP Tris a 25 mM pH 120 min Biosciences, Cat# Chem, Cat# A11- + 7,5 02-131), 0,4 58), 7 µM 0,25 µCi/25 0,01% de Triton X- ng/mL µL de [γ- 100 33 P]ATP EGTA a 0,5 mM DTT a 2,5 mM 10 mM MgCl2
Cinase, substrato, ATP Tampão de en- Tempo de [cinase] [Substrato] saio incubação SIK2 (Thermo- AMARA (Signal- 10 µM de ATP Tris a 25 mM pH 120 min Fisher Scientific, Chem, Cat# A11- + 7,5 Cat# PV4792), 58), 5 µM 0,25 µCi/25 0,01% de Triton X-
0.0532 ng/mL µL de [γ- 100 33 P]ATP EGTA a 0,5 mM MgCl2 a 5 mM DTT a 2,5 mM SIK3 (Signal- AMARA (Signal- 15 µM de ATP MOPS a 25 mM 80 min Chem, Cat# S12- Chem, Cat# A11- + pH 7,5 11G-100), 0,4 58), 7 µM 0,50 µCi/25 0,01% de Triton X- ng/mL µL de [γ- 100 33 P]ATP EGTA de 0,5 mM 5 mM MgCl2
[001114] As reações são interrompidas por adição de 25 µL de ácido fosfórico (150 mM) às reações.
[001115] As reações de cinase completamente terminadas são trans- feridas usando uma colhedora em placas UniFilter-96 pré-umedecidas (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer Inc., Cat#6005177).
[001116] Após colher as reações de cinase, as placas de filtro são lavadas 6 vezes com ácido fosfórico (75 mM). As costas das placas UniFilter-96 são seladas e 40 µL de MicroScint-20 (PerkinElmer Inc., Cat#6013621) são adicionados a cada cavidade. O topo das placas é selado com TopSeal-A. A leitura é realizada com um instrumento To- pCount (PerkinElmer Inc.).
3.1.1.3. Análises de dados e Resultados
[001117] Os dados brutos são gerados após a leitura realizada no TopCount, plotados para gerar curvas de resposta à dose para calcu- lar a porcentagem de inibição (PIN) e IC50 médio para cada homólogo de SIK que são reportados na tabela abaixo.
Tabela VI.
IC50 de ensaio de P radioativo SIK cinase de compos- tos ilustrativos da invenção * > 500 nM ** > 100 - 500 nM *** > 10 - 100 nM **** 0,01 - 10 nM NA não medido Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 1 *** *** *** 2 ** ** *** 3 *** *** *** 4 *** *** *** 5 ** *** *** 6 *** *** *** 7 *** *** *** 8 ** *** ** 9 *** *** *** 10 *** **** **** 11 *** **** **** 12 *** **** **** 13 *** *** *** 14 *** **** *** 15 *** **** **** 16 *** *** *** 17 *** **** **** 18 *** *** *** 19 *** **** **** 20 *** **** *** 21 *** **** **** 22 *** *** *** 23 *** *** *** 24 *** **** ***
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 25 *** **** **** 26 *** *** *** 27 * * * 28 * * * 29 *** *** *** 30 * * * 31 ** ** *** 32 *** *** *** 33 **** **** **** 34 *** **** *** 35 ** ** *** 36 ** *** *** 37 ** ** ** 38 ** *** *** 39 ** *** *** 40 *** **** **** 41 *** **** **** 42 **** **** **** 43 * * * 44 *** *** *** 45 *** *** *** 46 **** **** **** 47 *** *** **** 48 *** **** **** 49 *** *** *** 50 *** **** **** 51 *** *** *** 52 *** **** *** 53 **** **** **** 54 *** **** **** 55 **** **** **** 56 **** **** ****
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 57 *** **** **** 58 *** *** *** 59 *** *** *** 60 *** *** ** 61 * ** * 62 ** ** ** 63 ** *** *** 64 ** *** *** 65 ** *** *** 66 ** ** ** 67 ** ** ** 68 * * ** 69 ** ** ** 70 ** *** ** 71 ** *** ** 72 *** *** *** 73 * ** ** 74 ** ** *** 75 *** **** **** 76 * * * 77 *** *** *** 78 *** **** **** 79 *** **** **** 80 *** **** *** 81 ** ** ** 82 ** ** ** 83 ** ** ** 84 *** **** **** 85 *** **** **** 86 *** **** **** 87 *** *** *** 88 **** **** ****
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 89 *** *** *** 90 *** *** *** 91 *** *** *** 92 *** *** *** 93 ** *** *** 94 **** **** **** 95 *** **** **** 96 *** **** **** 97 *** **** **** 98 *** **** **** 99 **** **** **** 100 *** **** **** 101 *** **** **** 102 **** **** **** 103 **** **** **** 104 * ** ** 105 * * ** 106 ** *** *** 107 *** **** **** 108 ** ** ** 109 *** *** *** 110 *** **** **** 111 **** **** **** 112 **** **** **** 113 *** *** *** 114 ** ** ** 115 *** *** *** 116 **** **** **** 117 **** **** **** 119 ** ** ** 120 *** *** **** 121 * ** ***
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 122 **** **** **** 123 *** **** **** 124 **** **** **** 125 *** *** *** 126 * * * 127 * ** ** 128 * * ** 129 *** **** **** 130 *** **** *** 131 * ** ** 132 *** *** *** 133 **** **** **** 134 * *** ** 135 * ** ** 136 * * * 137 *** **** *** 138 * ** ** 139 **** **** **** 140 *** *** *** 141 *** *** *** 142 *** *** *** 143 ** *** *** 144 **** **** **** 145 *** *** *** 146 ** *** *** 147 **** **** **** 148 **** **** **** 149 **** **** **** 150 * * * 151 **** **** **** 152 *** *** *** 153 *** *** ***
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 154 ** ** ** 155 ** *** *** 156 *** *** *** 157 *** *** *** 158 *** **** **** 159 *** *** *** 160 *** *** *** 161 * * * 162 ** ** *** 163 *** *** *** 164 ** ** * 165 * * * 166 * * ** 167 * * ** 168 * * * 169 * * * 170 *** **** **** 171 *** *** *** 172 *** **** **** 173 *** **** **** 174 **** **** **** 175 * ** ** 176 *** *** *** 177 *** *** *** 178 *** **** **** 179 *** *** *** 180 *** ** ** 181 * * * 182 * * * 183 ** ** ** 184 ** ** ** 185 ** ** *
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 186 *** ** ** 187 * * * 188 * * * 189 * * * 190 *** *** ** 191 ** ** ** 192 *** *** *** 193 * * * 194 ** *** ** 195 ** ** ** 196 * * * 197 * * * 198 ** * ** 199 * * * 200 *** *** *** 201 * *** ** 202 ** ** * 203 *** **** **** 204 **** **** **** 205 *** **** **** 206 *** *** *** 207 *** **** **** 208 **** **** **** 209 **** **** **** 210 *** *** **** 211 *** *** *** 212 ** *** ** 213 **** **** **** 215 *** **** **** 216 ** *** ** 217 *** *** *** 218 *** *** **
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 219 **** **** **** 220 *** *** *** 221 *** *** *** 222 **** **** **** 223 *** *** *** 224 ** ** ** 225 *** **** **** 226 *** *** *** 227 **** **** **** 228 **** **** **** 229 **** **** **** 230 **** **** **** 231 **** **** **** 232 *** **** **** 233 *** **** **** 234 **** **** **** 235 **** **** **** 236 **** **** **** 237 **** **** **** 238 **** **** **** 239 *** **** **** 240 ** *** **** 241 ** ** *** 242 ** ** *** 243 **** **** **** 244 **** **** **** 245 *** *** **** 246 *** *** **** 247 *** *** **** 248 *** **** **** 249 ** *** *** 250 ** *** ***
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 251 **** **** **** 252 ** *** **** 253 * * ** 254 **** **** **** 255 **** **** **** 256 **** **** **** 257 **** **** **** 258 * * ** 259 * * ** 260 **** **** **** 261 *** **** **** 262 *** **** **** 263 **** **** ****
3.1.2. Ensaio de ADP-GloTM cinase
3.1.2.1. Visão Geral
[001118] O ensaio de ADP-GloTM cinase é um ensaio de tecnologia luminescente que mede o ADP formado a partir de uma reação de ci- nase. Neste estudo específico, as reações da cinase consistiram na fosforilação do pH do substrato peptídico AMARA (SignalChem, Cat#A11-58) por SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), SIK2 (Ther- moFisher Scientific, Cat# PV4792) ou SIK3 (SignalChem, Cat#S12- 11G-100). Emu ma seguda etapa, as reações da cinase são termina- das e toda a ATP restante é esgotada. Em uma etapa final, o ADP é convertido em ATP e este ATP recém-sintetizado medido usando uma reação luciferase/luciferina. A luz gerada é medida usando um leitor de placas Envision, em que o sinal luminescente obtido se correlaciona positivamente com a atividade da cinase.
3.1.2.2. Protocolo
[001119] Os compostos teste são preparados como uma diluição se- rial de respostas à dose de 10 pontos com etapas de diluição de 1/5 em 100% de DMSO partindo de concentração mais elevada a 2 mM,
diluída 1/20 em água e 1 µL é transferido para as placas de ensaio (PerkinElmer Inc., Cat# 6007290).
[001120] 1% de DMSO e concentrações finais de estaurosporina de 10 µM são usadas como controles negativos e positivos.
[001121] 2 µL de mistura de enzima-substrato são adicionados às placas de ensaio.
[001122] A reação é iniciada por adição de 2 µL de ATP diluído nas placas de ensaio. As placas são centrifugadas durante alguns segun- dos a 1000 rpm e suavemente agitadas durante 2 min seguido por uma incubação em RT durante 120 min.
[001123] As reações são interrompidas e o ATP não consumido é esgotado por adição de 5 µL de reagente ADP-Glo (Promega, Cat# V912B) à reação. As placas são centrifugadas durante alguns segun- dos a 1000 rpm e incubadas em RT durante 40 min (depleção de ATP).
[001124] O ADP é convertido em ATP e luciferase e luciferina é in- troduida para detector o ATP por adição de 10 µL de Reagente de De- tecção de Cinase (Promega, Cat# V913B + V914B) à reação. As pla- cas são centrifugadas durante alguns segundos 1000 rpm e incubadas em RT durante 30 min (detecção de ADP).
[001125] A luminescência é medida em uma leitora de placa Envision (PerkinElmer Inc.).
Tabela VII. Condições para ensaios de ADP-GloTM de SIK Cinase Humana cinase, Substrato, ATP Tampão de ensaio Tempo de [cinase] [Substrato] incubação SIK1 (Carna AMARA (Sig- 5 µM de Tris a 25 mM pH 7.5 120 min Biosciences, nalChem, ATP 0,01% de Triton X- Cat# 02- Cat# A11-58), (Prome- 100 131), 0,25 45 µM ga, Cat# EGTA a 0,5 mM ng/µL V915B) DTT a 2,5 mM MgCl2 a 5 mM SIK2 (Ther- AMARA (Sig- 5 µM de Tris a 25 mM pH 7,5 120 min moFisher nalChem, ATP 0,01% de Triton X- Scientific, Cat# A11-58), (Prome- 100 Cat# 45 µM ga, Cat# EGTA a 0,5 mM PV4792), V915B) MgCl2 a 5 mM 0,0625 ng/µL DTT a 2,5 mM SIK3 (Sig- AMARA (Sig- 5 µM Tris a 25 mM pH 7,5 120 min nalChem, nalChem, ATP 0,01% de Triton X- Cat# S12- Cat# A11-58), (Prome- 100 11G-100), 45 µM ga, Cat# EGTA a 0,5 mM
0.5 ng/µL V915B) MgCl2 a 5 mM DTT a 2,5 mM
3.1.2.3. Análise de dados e Resultados
[001126] Os dados brutos são gerados após a leitura realizada no TopCount, plotados para gerar curvas de resposta à dose para calcu- lar a porcentagem de inibição (PIN) e IC50 médio para homólogo de SIK que são reportados na tabela abaixo. Tabela VIII. IC50 de Ensaio de ADP-GloTM SIK Cinase de compostos ilustrativos da invenção. * > 500 nM ** > 100 - 500 nM *** > 10 - 100 nM **** 0,01 - 10 nM NA não medido
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 53 **** **** **** 76 * * * 88 **** **** **** 98 **** **** **** 120 *** **** **** 133 **** **** **** 142 *** *** *** 172 **** **** **** 173 **** **** **** 174 **** **** **** 175 * ** ** 176 *** **** **** 177 *** **** **** 192 *** **** **** 201 ** *** *** 202 ** ** ** 204 **** **** **** 213 **** **** **** 215 *** **** **** 216 ** *** *** 225 **** **** **** 227 **** **** **** 230 **** **** **** 252 ** *** **** 258 * * *** 259 * * *** 260 **** **** **** 261 **** **** **** 262 **** **** **** 263 **** **** **** 264 **** **** **** 265 **** **** ****
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 266 **** **** **** 267 **** **** **** 268 * ** *** 269 *** **** **** 270 **** **** **** 271 ** **** *** 272 *** **** **** 273 *** **** **** 274 *** **** **** 275 *** **** **** 276 *** **** **** 277 **** **** **** 278 *** **** **** 279 **** **** **** 280 **** **** **** 281 *** **** **** 282 **** **** **** 283 **** **** **** 284 **** **** **** 285 **** **** **** 286 **** **** **** 291 **** **** **** 293 **** **** **** 294 **** **** **** 295 **** **** **** 296 **** **** **** 297 **** **** **** 298 **** **** **** 299 *** **** *** 300 *** **** *** 301 **** **** **** 302 *** *** ***
Cpd# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 303 *** *** *** 304 **** *** **** 305 **** **** **** 306 **** **** **** 307 **** **** ****
3.2. Ensaios Celulares
3.2.1. Ensaio de PBMC: TNFα acionado por LPS (ELISA)
3.2.1.1. Visão Geral
[001127] A inibição de SIK inibe TNFα e aumenta a liberação de IL- 10 em macrófagos derivados de monócito acionado por LPS (MdM) e células dendríticas (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015).
[001128] Este ensaio mede a inibição da secreção de TNFα aciona- da por LPS por um composto teste em Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMC), que por sua vez correlaciona-se com a ini- bição de SIK.
3.2.1.2. Protocolo
[001129] PBMCs são isoladas de amostras de sangue humano (re- vestimentos buffy). O revestimento buffy é assepticamente transferido em um tubo de 50 mL FalconTM, e diluído 1/2 em Salina tamponada por fosfato (PBS). Os tubos Falcon são carregados com 20 mL de Lin- foprep (Axis-Shield, Cat# 1001967) e 25 mL do revestimento buffy. Os tubos são centrifugados durante 35 min a 400 × g em centrífuga com temperatura controlada, sem freio, a 25 ° C. As PBMCs são aspiradas a partir da camada de interface branca entre a amostra e o linfoprep. As PBMCs são lavadas cinco vezes em PBS. As células são ressus- pensas em meio completo RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS, 1% de P/S, e a densidade celular é determinada usando um ana- lisador hematológico (Sysmex XS-500i). As PBMCs são finalmente semeadas a 400.000 PBMC/160 µL/96 -cavidade.
[001130] Uma placa de diluição de composto é feita em 100% de DMSO por diluição vezes de solução de matéria-prima a 10 mM de composto teste. Uma placa de diluição intermediária (concentração final de 10x) é feita diluindo a placa de diluição de composto 50 vezes em meio RPMI.
[001131] 20 µL da concentração final 10x de composto são adiciona- dos às células e incubados durante 1 hora a 37 °C antes da adição de gatilho. Sem condições de gatilho/condições de gatilho são enriqueci- das com concentrações finais de DMSO iguais de 0,2% de DMSO. 20 µL de solução de 10x LPS (concentração final 1 ng/mL) são adiciona- dos a todas as cavidades, exceto para as 'cavidades sem gatilho', on- de 20 µL de meio são adicionados. O sobrenadante é coletado após 18 a 20 h para determinação de IL-10 e TNFα usando ELISA.
[001132] Todas as etapas de lavagem tanto para ELISA de TNFα (100 µL; placa de 384 cavidades) quanto IL-10 (200 µL/cavidade; pla- ca de 96 cavidades) são feitas preenchendo com Multidrop e batendo em papel absorvente; adições de anticorpos/amostras são feitas com Multicanais.
3.2.1.2.1. ELISA de TNFα
[001133] Uma placa de 384 cavidades Lumitrac 600 Greiner é reves- tida com 40 µL de anticorpo de captura (BD Pharmingen, Cat#551220) obtendo a concentração final de 1 µg/mL em 1x PBS e armazenada durante a noite a 4 °C.
[001134] A placa é em seguida lavada uma vez com PBST (PBS + 0,05% de Tween20) e uma vez com PBS seguido pela adição de 100 µL de tampão de bloqueio (1% de Albumina de Soro Bovino (BSA) - 5% de sacarose) e placas são seladas e incubadas durante pelo me- nos 4 h em RT. Após lavagem da placa uma vez com PBST e uma vez com PBS, 40 µL de padrão ou amostra são adicionados (curva padrão de TNFα é preparadoa usando uma diluição serial 1/2 partindo de
16000 pg/mL; as diluições são feitas em tampão de diluição (PBS + 1% de BSA)). As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS, após o que 35 µL do anticorpo de detecção são adicio- nados (concentração final 0,25 µg/mL diluída m tampão de diluição) e as placas são incubadas durante pelo menos 2 h em RT. As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS, onde após 35 µL de conjugado de estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição) são adicionados. As placas são incu- badas no escuro, em RT durante pelo menos 45 min, porém não mais do que 1 hora. As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS. Depois disso, 50 µL de substrato de luminol são adicio- nados a cada cavidade (preparados de acordo com as instruções do fabricante), e incubados durante 5 min em RT protegidos da luz. A quimioluminescência é medida no Envision 2104.
3.2.1.3. Análise de dados e Resultados
3.2.1.3.1. Cálculo de Inibição de TNFα
[001135] Para medir a inibição de TNFα induzido por LPS, os valores de porcentagem de inibição (PIN) são calculados para todas as con- centrações testadas, em comparação com os controles. Amostras não estimuladas (sem gatilho/veículo (0,2% de DMSO)) são usadas como controle negativo (100% de inibição). Como um controle positivo (0% de inibição), as amostras estimuladas (gatilho/veículo)) são usadas.
[001136] Em que RLU = Unidades de Luz Quimioluminescente Rela- tivas (subtração de fundo) e os subscritos p e n referem-se a média de controles positivos e negativos, respectivamente.
[001137] Os valores PIN são plotados em resposta à concentração e os valores EC50 são derivados usando o Software GraphPad Prism, aplicando o ajuste de curva de regressão não linear de 4 parâmetros
(sigmoidal). Como nenhum platô de fundo claro é obtido, o fundo da curva é restrito a ser igual a 0.
3.2.1.3.2. Resultados & Efeitos
[001138] Os dados obtidos quando submetendo os compostos ilus- trativos da invenção são descritos na tabela abaixo. Tabela IX. Inibição de TNFα de PBMC de compostos ilustrativos da invenção. * > 5000 nM ** > 1000 - 5000 nM *** > 100 - 1000 nM **** 0,1 - 100 nM NA não medido Cpd# EC50 de TNFα (nM) 1 *** 17 **** 25 **** 48 **** 53 **** 56 **** 57 **** 78 **** 84 **** 85 **** 88 **** 94 **** 95 **** 96 **** 97 **** 98 **** 99 **** 100 **** 101 ****
Cpd# EC50 de TNFα (nM) 102 **** 103 **** 107 **** 109 *** 110 **** 112 **** 116 **** 117 **** 120 **** 122 **** 123 **** 124 **** 132 *** 173 **** 174 **** 176 **** 177 **** 178 **** 179 *** 192 *** 203 ****
3.2.2. Ensaio de MdM: TNFα/IL-10 acionado por LPS (ELISA)
3.2.2.1. Visão Geral
[001139] A inibição de SIK inibe o TNFα e aumenta a liberação de IL- 10 em macrófagos derivados de monócito acionado por LPS (MdM) e células dendríticas (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). Este ensaio avalia os compostos ilustrativos da invenção quanto a sua inibição de TNFα induzido por LPS e secreção de IL-10 acionada por LPS em macrófagos derivados de monócito.
3.2.2.2. Protocolos
[001140] PBMCs são isoladas de amostras de sangue humano (re- vestimentos buffy). O revestimento buffy é assepticamente transferido em um tubo Falcon de 50 mL, e diluído 1/2 em PBS. Tubos Falcon são preenchidos com 20 mL de Lymphoprep™, no topo dos quais 25 mL do revestimento buffy são cuidadosamente adicionados, os tubos são centrifugados durante 35 min a 400 g em centrífuga de temperatura controlada, sem freio, a 25 °C. PBMCs são aspiradas da cama de in- terface branca entre a amostra e Lymphoprep™. As PBMCs são lava- das cinco vezes em PBS. As células são ressuspensas em meio com- pleto RPMI 1640 suplementado com FBS a 10%, 1% P/S, e a densi- dade celular é determinada usando um analisador hematológico (Sysmex XS-500i).
[001141] PBMCs são centrifugadas em 300 × g durante 10 min e ressuspensas em uma densidade de 1,0E07 células/80 µL de tampão Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS a 1%, EDTA a 2 mM).
3.2.2.2.1. Rotulagem Positiva de Monócitos CD14+.
[001142] Partindo deste ponto do protocol, todas as etapas são reali- zadas em gelo. 20 µL de microcontas CD14+ são adicionados por cé- lulas 1.0E07, o tubo é misturado e incubado durante 15 min na gela- deira a 4 °C. O volume da suspensão celular é ajustado para o volume total de 100 mL usando o tampão Miltenyi, misturado suavemente e subsequentemente centrifugado durante 10 min a 300 × g. O sobrena- dante é descartado e a pélete celular é ressuspensa em 12 mL de tampão Miltenyi.
3.2.2.2.2. Classificação de Célula Magnética
[001143] Quatro colunas LS são colocadas no Separador MACS (ímã) da Miltenyi Biotec, e são pré-úmidas lavando com 3 mL de tam- pão MACS por coluna. Três mL de suspensão de células são adicio- nados à coluna (máx 1*108 de células rotuladas/coluna), e as colunas são subsequentemente lavadas 3 vezes com 3 mL de tampão Miltenyi.
[001144] As colunas são removidas dos ímãs, e 5 mL de tampão Mil- tenyi são adicionados à coluna para eliminar a fração CD14 +, empur- rando o êmbolo para dentro da coluna. As frações liberadas são cole- tadas em um novo Falcon de 50 mL e o volume é ajustado para 30 mL usando o tampão Miltenyi, as células são centrifugadas durante 10 mi- nutos a 300 × g. A pélete celular obtida é ressuspensa em 10 mL de RPMI sem FBS, e a densidade celular é determinada usando um ana- lisador hematológico (Sysmex XS-500i). 100.000 células são semea- das por cavidade de uma placa de 96 cavidades para diferenciação em MdM em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS, 1% de P/S e 100 ng/mL de rhM-CSF. No dia 5, o meio é atualizado com 100 µL de meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS, 1% de P/S e 100 ng/mL de rhM-CSF.
[001145] No dia 10, MdMs são acionados e o composto é adiciona- do.
[001146] Uma placa de diluição de composto é feita em 100% de DMSO por diluição 3 vezes de solução de matéria-prima a 10 mM. Uma placa de diluição intermediária (concentração final de 10x) é feita diluindo a placa de diluição de composto 50 vezes em meio RPMI.
[001147] O meio é cuidadosamente removido das placas celulares usando pipeta de multicanais, e substituído por 80 µL de meio fresco. 10 µL da concentração final 10x de composto são adicionado às célu- las e incubados durante 1 hora a 37 °C antes da adição de gatilho. Condições sem gatilho/condições de gatilho são enrquecidas com concentrações de DMSO finais iguais de 0,2% de DMSO. 10 µL de 10 x solução de LPS (concentração final 200 ng/mL) são adicionados a todas as cavidades, exceto para as 'cavidades sem gatilho' onde 10 µL de meio são adicionados. O sobrenadante é coletado após 2 h (deter- minação de IL-10) e após 20 h (determinação de TNFα) de aciona- mento de LPS.
3.2.2.2.3. Elisa de TNFα
[001148] Uma placa de 384 cavidades Lumitrac 600 Greiner é reves- tida com 40 µL de anticorpo de captura (BD Pharmingen, Cat#551220) obtendo a concentração final de 1 µg/mL em 1x PBS e armazenada durante a noite a 4 °C.
[001149] A placa é em seguida lavada uma vez com PBST (PBS + 0,05% de Tween20) e uma vez com PBS seguido pela adição de 100 µL de tampão de bloqueio (1% de Albumina de Soro Bovino (BSA) - 5% de sacarose) e as placas são seladas e incubadas durante pelo menos 4 h em RT. Após lavagem da placa uma vez com PBST e uma vez com PBS, 40 µL de padrão ou amostra são adicionados (curva de padrão de TNFα é preparada usando uma diluição serial 1/2 partindo de 16000 pg/mL; as diluições são feitas em tampão de diluição (PBS + 1% de BSA)). As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS, após o que 35 µL do anticorpo de detecção são adicio- nados (concentração final 0,25 µg/mL diluída em tampão de diluição) e as placas são incubadas durante pelo menos 2 h em RT. As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS, onde após 35 µL de conjugado de estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição) são adicionados. As placas são incu- badas no escuro, em RT durante pelo menos 45 min, porém não mais do que 1 hora. As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS. Depois disso, 50 µL de substrato de luminol são adicio- nados a cada cavidade (preparados de acordo com as instruções do fabricante), e incubados durante 5 min em RT protegidos da luz. A quimioluminescência é medida no Envision 2104.
3.2.2.2.1. IL-10 ELISA
[001150] Uma placa de 96 cavidades Immulon 2HB (Thermo Electron Co., Cat#3455) é revestida com 40 µL de anticorpo de captura (con- centração final de 2 µg/mL diluída em tampão de Tris (Tris a 50 mM;
NaCl a 150 mM; pH 9 (ajustado com HCl)) e armazenada durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, a placa é lavada três vezes com PBST, e subsequentemente 200 µL de tampão de bloqueio (1% de BSA + 5% de sacarose em PBS-T) são adicionados. Após uma incubação de 30 min a 37 °C, a placa é lavada três vezes com PBST, e 100 µL de pa- drão ou amostra são adicionados (amostras de curva padrão de IL-10 são preparados usando uma diluição serial 1/2 partindo de 1000 pg/mL; diluições são feitas em tampão de diluição: PBS + 1% de BSA). Após 1 hora de incubação a 37 °C, as placas são lavadas três vezes com PBST, após as quais 100 µL do anticopo de detecção (BD Phar- mingen, Cat#554499) são adicionados (concentração final 0,25 µg/mL diluída em tampão de Tris) e as placas são incubadas durante pelo menos 2 h em RT. As placas são lavadas três vezes com PBST, onde depois 100 µL de conjugado de estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentra- ção final diluída em tampão de diluição) são adicionados. As placas são incubadas no escuro, a 37 °C durante 30 min. As placas são lava- das três vezes com PBST. Uma solução de substrato é feita, para um volume total de 20 mL, 18 mL de H2O; 2 mL de tampão de acetato de citrato; 200 µL de mistura de TMB (tetrametil benzidina (TMB) 101 mg, DMSO 10 mL armazenados a 4 °C); 2,5 µL de H2O2 a 30% são mistu- rados. 100 µL de solução de substrato são adicionados a cada cavida- de e incubados até uma cor azul brilhante desenvolver-se. A reação é interrompida por adição de 50 µL de H2SO4 a 1 M, após o que, a ab- sorbância é medida a 450 nm nos SpectraMax i3, Molecular Devices.
3.2.2.3. Análise de dados e Resultados
3.2.2.3.1. Cálculo de Inibição de TNFα
[001151] Para medir a inibição de TNFα induzido por LPS, os valores de porcentagem de inibição (PIN) são calculados para todas as con- centrações testadas, em comparação com os controles. Amostras não estimuladas (sem gatilho/veículo (0,2% de DMSO)) são usadas como controle negativo (100% de inibição). Como um controle positivo (0% de inibição), as amostras estimuladas (gatilho/veículo)) são usadas.
[001152] Em que RLU = Unidades de Luz Quimioluminescente Rela- tivas (subtração de fundo) e os subscritos p e n referem-se à média de controles positivos e negativos, respectivamente.
[001153] Os valores PIN são plotados em resposta à concentração e os valores EC50 são derivados usando o Software GraphPad Prism, aplicando o ajuste de curva de regressão não linear de 4 parâmetros (sigmoidal). Como nenhum platô de fundo claro é obtido, o fundo da curva é restrito a ser igual a 0.
3.2.2.3.2. Cálculo de Indução de IL-10
[001154] IL-10 é induzina na inibição de SIK. Para quantificar estas induções, mudanças de dobra (FC) em comparação com 'LPS apenas' são calculadas para cada concentração testada e a FC máxima é cal- culada (FCmax de IL-10): em que ABS = Absorbância medida a 450 nm.
[001155] A FC máxima média para os compostos teste através de dois ou mais ensaios é reportada (FCmax média de IL-10).
3.2.2.3.3. Resultados & Efeitos (Outcome)
[001156] Os dados obtidos quando submetendo os compostos ilus- trativos da invenção são descritods na tabela abaixo. Tabela X. Inibição de TNFα de MdM e indução de IL-10 de com- postos ilustrativos da invenção. * > 5000 nM + ≤ 1,5 ** > 1000 - 5000 nM ++ > 1,5 - 4,5 *** > 100 - 1000 nM +++ > 4,5
**** 0,1 - 100 nM NA não medido Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 1 *** ++ 2 ** NA 3 *** ++ 4 ** ++ 6 *** ++ 7 *** ++ 9 *** ++ 10 *** ++ 11 *** ++ 12 **** ++ 13 *** ++ 14 ** NA 15 * ++ 16 ** ++ 17 *** ++ 18 * NA 19 *** ++ 20 *** ++ 21 *** NA 22 *** ++ 24 *** ++ 25 **** ++ 26 *** NA 29 *** ++ 32 *** NA 33 * ++ 34 *** NA 40 **** ++ 41 *** ++ 42 *** NA
Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 44 *** NA 46 **** ++ 48 *** ++ 49 * ++ 50 *** ++ 51 *** ++ 52 *** NA 53 **** ++ 54 **** ++ 55 **** NA 56 **** ++ 57 *** ++ 58 *** NA 76 * NA 78 *** ++ 80 **** ++ 84 **** ++ 85 **** ++ 86 **** ++ 88 **** ++ 94 *** NA 95 **** NA 96 **** ++ 97 **** NA 98 **** ++ 99 **** NA 100 *** NA 101 **** NA 102 **** ++ 103 **** NA 107 *** NA
Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 109 *** NA 110 *** NA 112 **** + 116 **** ++ 117 **** NA 120 *** ++ 122 **** ++ 123 **** ++ 124 **** ++ 125 *** NA 126 ** NA 127 * NA 129 *** NA 132 *** + 133 **** ++ 137 *** NA 139 ** NA 142 *** ++ 144 **** ++ 145 ** NA 146 *** NA 147 **** NA 148 **** ++ 149 *** NA 151 **** NA 152 ** NA 155 ** NA 156 ** NA 157 *** NA 158 *** ++ 159 *** NA
Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 160 *** NA 163 * NA 171 **** NA 173 **** ++ 174 **** ++ 176 *** NA 177 *** NA 178 **** ++ 179 *** NA 192 *** NA 203 **** +++ 204 **** ++ 205 **** NA 206 *** +++ 207 *** ++ 208 *** NA 209 *** ++ 210 *** NA 213 **** NA 215 *** ++ 216 ** NA 219 *** ++ 221 *** NA 222 **** +++ 223 *** +++ 225 **** ++ 227 **** +++ 228 * ++ 229 *** NA 230 **** +++ 231 **** NA
Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 232 **** NA 233 **** NA 234 **** NA 235 **** NA 236 **** NA 237 *** NA 238 **** NA 239 *** ++ 240 *** + 241 *** NA 242 ** NA 243 **** NA 244 **** NA 248 **** NA 251 **** NA 252 *** NA 254 * NA 255 ** NA 256 **** ++ 257 **** + 261 **** NA 262 **** NA 263 **** ++ 264 **** ++ 265 **** ++ 267 **** NA 270 **** NA 272 *** ++ 273 **** NA 274 *** NA 275 **** ++
Cpd# EC50 de TNFα (nM) FCmax Média de IL-10 276 **** NA 278 *** NA 279 *** ++ 280 **** ++ 285 **** NA 293 **** ++ 294 **** NA 295 **** NA 296 **** NA 297 *** NA 298 ** NA 299 * NA 305 *** NA 306 **** NA 307 **** NA Exemplo 4. Ensaios In vivo
4.1. Doença inflamatória do intestino
4.1.1. Modelo de DSS (camundongos)
[001157] O modelo de doença inflamatória do intestino (IBD) induzi- da por DSS crônica de camundongo é um modelo de doença bem va- lidado para doença inflamatória do intestino (Wirtz et al. 2007; Sina et al. 2009).
[001158] Para induir uma colite crônica, camundongos BALB/c fê- meas são alimentado com sulfato de sódio de dextrana a 4% (DSS) dissolvido em água potável durante 4 dias, seguido por 3 dias de água potável regular. Ste ciclo é repetido três vezes. Este protocolo permite a indução de uma forte colite, enquanto evitando altas taxas de morta- lidade. Os animais são divididos em diversos grupos: a. Água intacta; veículo apenas, n=10), b. adoecido (DSS; veículo apenas, n=10),
c. sulfazalazina usada como referência (DSS; 20 mg/kg/dia, p.o., n=10) e d. o composto testados (DSS; 1, 3, 10, 30 mg/kg/dia, p.o., n=10).
[001159] Os parâmetros clínicos são medidos dia sim, dia não. O ín- dice de atividade da doença (DAI) é uma medida composta que com- bina as pontuações individuais para perda de peso, consistência das fezes e sangramento retal. Os camundongos são sacrificados no dia 20 do experimento de acordo com o protocolo introduzido por Sina et al. (Sina et al. 2009). No momento do sacrifício, o cólon completo é removido e lavado com PBS estéril. Segmentos do cólon distal são dissecados para análise histológica, expressão gênica e medida do nível de proteína.
4.2. Modelo de CIA
4.2.1. Materiais
[001160] O adjuvante de Freund concluído (CFA) e o adjuvante de Freund incompleto (IFA) foram adquiridos de Difco. Colágeno bovino tipo II (CII), lipopolissacarídeo (LPS) e Enbrel foram obtidos da Chon- drex (Isle d'Abeau, França); Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, França), Whyett (seringa injetável de 25 mg, França), respectivamente. Todos os outros reagentes usados eram de grau reagente e todos os solven- tes eram de grau analítico.
4.2.2. Animais
[001161] Camundongos DBA1/J (machos, de 7 a 8 semanas de ida- de) foram obtidos de Charles River Laboratories (France). Os camun- dongos foram mantidos em um ciclo de 12 h lu/escuro (07h00 - 19h00). A temperatura foi mantida a 22 °C, e comida e água foram for- necidas ad libitum.
4.2.3. Artrite Induzida por Colágeno (CIA)
[001162] Um dia antes do experimento, solução CII (2 mg/mL) foi preparada com ácido acético a 0,05 M e armazenada a 4 ºC. Imedia- tamente antes da imunização, volumes iguais de adjuvante (IFA) e CII foram misturados por um homogeneizador em uma garrafa de vidro pré-resfriada em um banho de água gelada. Adjuvante extra e homo- geneização prolongada podem ser requeridos se não for formada uma emulsão. 0,2 mL da emulsão foram injetados por via intradérmica na base da cauda de cada camundongo no dia 1, uma segunda injeção intradérmica de reforço (solução de CII a 2 mg/mL em CFA 0,1 mL de solução salina) foi realizada no dia 22. Esse método de imunização foi modificado a partir de métodos publicados (Jou et al. 2005; Sims et al. 2004).
4.2.4. Projeto do estudo
[001163] Os efeitos terapêuticos dos compostos foram testados no modelo de CIA de camundongo. Os camundongos foram divididos randomicamente em grupos iguais e cada grupo continha 10 camun- dongos. Todos os camundongos foram imunizados no dia 1 e reforça- dos no dia 22. O grupo controle negativo foi tratado com o veículo (MC 0,5%) e o grupo controle positivo com Enbrel (10 mg/kg, 3x semana, s.c.). Um composto de interesse foi testado tipicamente em 3 doses por os (p.o.). No dia 32, a randomização entre os grupos foi realizada com relação à pontuação clínica e os animais foram tratados terapeu- ticamente de acordo com seu grupo até o dia 47. O peso corporal e a pontuação clínica foram registrados duas vezes por semana.
4.2.5. Avaliação clínica de artrite
[001164] Artrite é classificada de acordo com o método de Khachigi- an 2006, Lin et al 2007 e Nishida et al. 2004 (Khachigian 2006; Lin et al. 2007; Nishida et al. 2004). O inchaço de cada uma das quatro patas é classificado com a pontuação artrítica como segue: 0-sem sintomas; 1- leve, porém vermelhidão definida e inchaço de um tipo de articula- ção, como tornozelo ou punho, ou vermelhidão aparente e inchaço li-
mitados a dígitos individuais, independentemente do número de dígitos afetados; Vermelhidão 2-moderada e inchaço de dois ou mais tipos de articulações; Vermelhidão 3-severa e inchaço da pata inteira, incluindo dígitos; Membro 4-maximamente inflamado com envolvimento de múl- tiplas articulações (pontuação cumulativa clínica máxima de artrite 16 por animal) (Nishida et al. 2004).
4.2.5.1. Mudança no peso corporal (%) após início da artrite
[001165] Clinicamente, a perda de peso corporal é associada com artrite (Argilés & López-Soriano 1998; Rall & Roubenoff 2004; Shelton et al. 2005; Walsmith et al. 2004). Portanto, mudanças no peso corpo- ral após o início de artrite podem ser usadas como finalidades não es- pecíficas para avaliar o efeito de terapêuticos no modelo de camun- dongo. A mudança no peso corporal (%) após início da artrite foi calcu- lada como segue: Peso corporal(semana 6) - Peso corporal(semana 5) Camundongos: x100% Peso corporal(semana 5)
4.2.5.2. Radiologia
[001166] Foram tiradas fotos de raios X das patas traseiras de cada animal. Um número de identidade cego aleatório foi atribuído a cada uma das fotos, e a gravidade da erosão óssea foi classificada por dois marcadores independentes, com o sistema radiológico de Larsen co- mo segue: 0-normal com contornos boni intactos e CAPSe articular normal; 1-leve anormalidade em qualquer um ou dois ossos ósseos externos mostrando leve erosão óssea; 2 - anormalidade precoce defi- nida com três a cinco dos ossos metatarsais externos mostrando ero- são óssea; anormalidade destrutiva média 3 com todos os ossos meta- tarsais exteriores, bem como qualquer um ou dois dos ossos metatar- sais interiores mostrando erosões ósseas definidas; Anormalidade destrutiva 4-severa com todos os ossos metatarsais mostrando erosão óssea definitiva e pelo menos uma das articulações metatarsais inter- nas completamente erodidas, deixando alguns contornos da articula-
ção do osso parcialmente preservados; Anormalidade 5-mutilante sem contornos boni. Este sistema de pontuação é uma modificação de Sal- vemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005 (Bush et al. 2002; Jou et al. 2005; Salvemini et al. 2001; Sims et al. 2004).
4.2.5.3. PK em estado constante
[001167] No dia 42, amostras de sangue foram coletadas no seio re- tro-orbital com lítio heparina como anticoagulante nos seguintes pon- tos de tempo: pré-dose, 1, 3 e 6 h. As amostras de sangue total foram centrifugadas e as amostras de plasma resultantes foram armazena- das a -20 ° C na análise pendente. As concentrações plasmáticas de cada teste composto foram determinadas por um método LC-MS/EM no qual o espectrômetro de massa foi operado no modo de eletropul- verização positiva.
4.2.6. Resultados
[001168] Quando testados neste protocolo, os seguintes dados fo- ram obtidos: Tabela XI. Pontuação Clínica de CIA Dia 32 33 34 35 36 39 40 41 42 43 46 Veículo de doença 2,5 2,7 3,7 3,6 4,2 5,0 4,8 5,8 6,0 7,2 8,2 s.e.m. 0,4 0,6 0,7 0,7 0,8 0,8 0,8 1,1 1,0 1,1 1,2 Valor P Ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns Enbrel 2,5 2,4 2,9 2,7 2,5 3,0 2,5 2,7 2,8 2,9 2,9 (10 mg/kg 3x/w) s.e.m. 0,3 0,3 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,5 0,4 0,5 0,6 Valor P Ns ns ns ns ns ns ns * * ** ** Cpd 53 2,4 2,6 3,1 3,6 3,5 4,4 5,0 6,6 6,8 7,7 7,7 (2 mg/kg bid) s.e.m. 0,3 0,4 0,6 0,7 0,7 1,0 0,9 1,1 1,0 1,2 1,3 Valor P Ns ns ns ns ns ns ns ns ns Ns ns
Dia 32 33 34 35 36 39 40 41 42 43 46 Cpd 53 2,4 2,7 2,9 3,0 3,0 3,4 3,4 3,9 4,3 5,2 5,4 (5 mg/kg bid) s.e.m. 0,4 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,7 0,6 0,7 1,0 Valor P Ns ns ns ns ns ns ns ns ns Ns ns Cpd 53 2,4 2,7 2,8 3,5 3,5 3,5 3,6 3,6 3,6 3,7 3,8 (30 mg/kg bid) s.e.m. 0,3 0,4 0,5 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 0,6 0,7 0,7 Valor P Ns ns ns ns ns ns ns ns ns * * ns: não significante | valores p: *** (<0,001) - valores p: *** (<0,01) - valores p: *** (<0,05) vs grupo veículo de doença usando ANOVA e teste de Dunnett
4.3. Modelo de murino de hyperplasia epidérmica como psoriática por aplicações tópicas de imiquimode, um agonista de TLR7/8.
4.3.1. Materiais
[001169] Creme imiquimod a 5%, Aldara®, é obtido de MEDA.
[001170] Anticorpo Anticamundongo purificado por p40 de IL-12/IL- 23 (C17.8) é obtido de eBioscience (cat no. 16 7123 85).
4.3.2. Animais
[001171] Camundongos Balb/cJ (fêmeas, 18 a 20 g de peso corpo- ral) são obtidos de Janvier Labs (França). Os camundongos são man- tidos em um ciclo de 12 h luz/escuro (07h00 - 19h00). A temperatura é mantida a 22 ± 2 °C, comida e água são fornecidas ad libitum.
4.3.3. Projeto do estudo
[001172] O projeto do estudo é adaptado de Van der Fits L. et al. (van der Fits et al. 2009).
[001173] No primeiro dia, os camundongos são raspados ao redor das duas orelhas sob anestesia leve com isoflurano.
[001174] 30 mg de creme imiquimod comercialmente disponível (creme Aldara a 5%) são aplicados tanto nas superfícies internas quanto externas de cada orelha durante 4 dias consecutivos, corres-
pondendo a uma dose diária de 1,5 mg do composto ativo. Os animais de controle receberam a mesma quantidade de vaselina.
[001175] A partir do dia 1 ao dia 5, os camundongos são dosados com o composto teste, 10 ou 30 mg/kg, p.o., b.i.d. em metil celulose 0,5%, antes da aplicação de imiquimod (no dia 5, os camundongos são dosados apenas uma vez, 2 h antes da eutanasia).
[001176] Em um grupo de referência positiva, os animais recebem duas injeções intraperitoneais de anticorpo anticamundongo p40 de IL- 12/IL-23, 10 mg/kg, no dia 1 e 3 dias antes do dia 1.
4.3.4. Avaliação de doença
[001177] A espessura de ambas as orelhas é medida diariamente com um medidor de espessura (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547 321). O peso corporal é medido no início do experimento e no sacrifí- cio. No dia 5, 2 h após a última dosagem, os camundongos são sacrifi- cados. Os pavilhões auriculares são cortados, excluindo a cartilagem. Os pavilhões são pesados e em seguida mergulhados em um frasco- nete que contém 1 mL de solução RNAlater® para avaliar a expressão de gene.
[001178] Os resultados são expressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo imiquimod.
4.3.5. Análise de expressão de gene
[001179] As orelhas são removidas da solução RNAlater® e coloca- das em Trizol® após ruptura com contas cerâmicas de 1,4 mm em um dispositivo Precellys. O RNA total é em seguida purificado usando kit NucleoSpin® RNA. O cDNA é preparado e PCR quantitativa é realiza- da com iniciadores específicos de gene de Qiagen usando tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene (são calculados com relação ao nível de expressão de gene housekeeping de ciclofili-
na A. Os dados são expressos como média ± SEM da quantidade rela- tiva. O teste estatístico usado é análise ANOVA de variância com teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo imiquimod.
4.4. Modelo de murino de hiperplasia epidérmica tipo psoriática induzida por injeções intradérmicas de IL-23
4.4.1. Materiais
[001180] IL-23 recombinante de camundongo, livre de veículo (14- 8231,) é fornecida por e-Bioscience.
4.4.2. Animais
[001181] Camundongos Balb/c (fêmeas, 18 a 20g de peso corporal) são obtidos de CERJ (França). Os camundongos são mantidos em um ciclo de 12 h luz/escuro (07:00 - 19:00). A temperatura é mantida a 22 °C, comida e água são fornecidas ad libitum.
4.4.3. Projeto de estudo
[001182] O projeto do estudo é adaptado de Rizzo HL. et al. (Rizzo et al. 2011).
[001183] No primeiro dia (D1), os camundongos são raspados em torno das duas orelhas.
[001184] Durante 4 dias consecutivos (D1 a D4), os camundongos receberam uma dose intradérmica diária de IL-23 recombinante de camundongo (1 µg/20 µL em PBS/0,1% de BSA) no pavilhão auricular direito e 20 µL de PBS/0,1% de BSA no pavilhão auricular esquerdo sob anestesia induzida por inalação de isoflurano.
[001185] Do D1 ao D5, os camundongos são dosados com o com- posto teste ou com veículo, 1 h antes da injeção de IL-23.
4.4.4. Avaliação de Doença
[001186] A espessura de ambas as orelhas é medida diariamente com um calibre automátio. O peso corporal é avaliado no início e no sacrifício. No Quinto dia, 2 h após a última dosagem, os camundongos são sacrificados. Os pavilhões auriculares são cortados, excluindo a cartilagem. Os pavilhões colocados em um frasconete que contém 1 mL de solução RNAlater®.
[001187] No D4, amostras de sangue são também coletadas dos seios retro-orbitais para perfilagem de PK imediatamente antes da do- sagem (T0) e 1 h, 3 h, 6 h pós-dosagem.
[001188] Existem 8 camundongos por grupo. Os resultados são ex- pressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupos veículo IL-23.
4.4.5. Análises de expressão de gene
[001189] A metade das orelhas é removida da solução RNAlater® e colocada em Trizol® após ruptura com contas cerâmicas de 1,4 mm em dispositivo Precellys. O RNA total é em seguida purificado usando kit NucleoSpin® RNA. O cDNA é preparado e PCR quantitativa é reali- zada com iniciadores específicos de gene de Qiagen usando tecnolo- gia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene são calculados com relação ao nível de expressão de gene housekeeping de ciclofili- na. Os dados são expressos como média ± SEM da quantidade relati- va. O teste estatístico usado é análise ANOVA de variância com teste post-hoc de Dunnett versus o grupo veículo IL-23.
4.5. Modelo de murino de lúpus eritematoso sistêmico induzido por aplicações epicutâneas de imiquimod
4.5.1. Materiais
[001190] Creme de imiquimod a 5%, Aldara®, é obtido de MEDA.
[001191] Kits ELISA de anticorpos de DNA antifita dupla são obtidos de Alpha Diagnostic International (Cat no. 5120). Kits ELISA de albu- mina urinária de camundongo são obtidos de Abcam (cat no. ab108792). Kits de ensaio de creatinina de urina são obtidos de Abno- va (cat no. KA4344).
4.5.2. Animais
[001192] Camundongos Balb/cJ (fêmeas, 18 a 20 g de peso corpo- ral) são obtidos de Janvier Labs (França). Os camundongos são man- tidos em um ciclo de 12 h luz/escuro (07:00 - 19:00). A temperatura é mantida a 22 ± 2 °C, comida e água são fornecidas ad libitum.
4.5.3. Projeto de estudo
[001193] O projeto do estudo é adaptado de Yokogawa M. et al. (Yo- kogawa et al. 2014).
[001194] No primeiro dia (D1), os camundongos são raspados em tono das orelhas direitas.
[001195] Os camundongos receberam uma aplicação epicutânea de 1,25 mg de imiquimod 3 vezes por semana nos pavilhões auriculares direitos durante 12 semanas consecutivas (D1 a D86). O grupo de controle recebeu a mesma quantidade de vasilina.
[001196] Do D1 a D86, os camundongos são dosados com o com- posto teste (30 mg/kg, p.o., q.d. em metilcelulose 0,5%) ou com o veí- culo (10 mL/kg).
4.5.4. Avaliação da doença
[001197] A espessura das orelhas é medida uma vez por semana com um medidor automático (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547-321).
[001198] O peso corporal é medido no início e uma vez por semana até o sacrifício. Na necrópsia, o peso do baço é também medido. Os camundongos são sacrificados 2 h após a última dosagem.
[001199] Em diferentes pontos de tempo (por exemplo, nos dias D28, D56 e D84), os camundongos são individualmente colocados em uma gaiola metabólica para realizar a urinálise e avaliar a proteinúria (rela- ção de albumina para creatinina).
[001200] Os soros são coletados em diferentes pontos de tempo (por exemplo, em D28, D56 e D86) para avaliar os níveis de IgG de DNA anti-fita dupla.
[001201] No dia D13, as amostras de sangue são também coletadas dos seios retro-orbitais para perfilamento de PK imediatamente antes da dosagem (T0) e 1 h, 3 h, 6 h pós-dosagem.
[001202] Existem 8 a 19 camundongos por grupo. Os resultados são expressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupos veículo imiquimod.
4.5.5. Quantificação de níveis do composto no plasma
[001203] As concentrações de plasma de ada ompostos teste são determinadas por um método de LC-EM/EM, no qual o espectrômetro de massa é operado em modo de eletropulverização positivo ou nega- tiva.
4.5.5.1. Histopatologia
[001204] Em cada glomérulo, quatro leituras diferentes, incluindo mesangioproliferação, proliferação endocapilar, expansão da matriz mesangial e esclerose segmentar são classificadas em uma escala de 0 a 2 e somadas. Para cada rim, cerca de 50 glomérulos são pontua- dos e seguidos em média, dando uma pontuação na lesão glomerular (Yokogawa et al. 2014). Os dados são expressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando o teste Kruskal-Wallis seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo imiquimod.
4.5.5.2. Quantificações Celulares
[001205] Para cada tipo de célula, análise imuno-histoquímica é rea- lizada usando análise de imagem (software CaloPix, TRIBVN Heal- thcare) em toda a secção do tecido emu ma ampliação de x20. Os da- dos são expressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo imiquimod.
4.5.5.3. Análise de expressão de gene
[001206] No sacrifício, a segunda parte dos rins esquerdos é coloca-
da em tubos que contêm contas cerâmicas de 1,4 mm e rompidos em tampão de lise de RLT de DTT a 1% (Qiagen, cat no. 79216) com um homegeneizador Bertin Instruments Precellys®. O RNA total é em se- guida purificado com um QIAcube usando um kit RNeasy® 96 QIAcu- be® HT (Qiagen, cat no. 74171). O cDNA é preparado e PCR quantita- tive realizada com iniciadores específicos de gene de Qiagen usando tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene de inte- resse (GOI = CD3, CD68, CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 e Usp18) são calculados com relação aos níveis de expressão de gene house- keeping de ciclofilina, GAPDH e β-actina.
[001207] No sacrifício, um terço do baço é colocado em tubos com contas de cerâmica de 1,4 mm e é rompido em Trizol® com um homo- geneizador Bertin Instruments Precellys®. O RNA total é extraído usando um processo de fenol/clorofórmio e depois purificado com um QIAcube usando um kit RNeasy® 96 QIAcube® HT (Qiagen, cat no. 74171). O cDNA é preparado e PCR quantitativa com iniciadores es- pecíficos de gene de Qiagen usando tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene de interesse são calculados com relação os níveis de expressão de gene housekeeping de ciclofilina, GAPDH e β-actina.
4.6. Modelo de Murino de artrite psoriática induzida por superex- pressão de IL-23
4.6.1. Materiais
[001208] Vetor de expressão epissomal realçada por IL-23 de ca- mundongo (EEV) é obtido de System Biosciences (cat no. EEV651A- 1). Kits Quantikine ELISA de IL-23 de camundongo são obtidos de R&D Systems (cat no. M2300). ProSense® 680 e OsteoSense® 750EX são obtidos de PerkinElmer (cat no. NEV10003 e NEV10053EX). RNA-
later® é obtido de Ambion (cat no. AM7021). Imalgene® 1000 (Merial) e Rompun® 2% (Bayer) são obtidos de Centravet (cat no. IMA004- 6827812 e ROM001-6835444).
4.6.2. Animais
[001209] Camundongos B10.RIII (machos, de 8 semanas de idade) são obtidos de Charles River (França). Os camundongos são mantidos em um ciclo de 12 h lu/escuro (07:00 - 19:00). A temperatura é manti- da a 22 ± 2 °C, comida e água são fornecidas ad libitum.
4.6.3. Projeto de estudo
[001210] O projeto do estudo é adaptado de Sherlock JP. et al. (Sherlock et al. 2012).
[001211] No primeiro dia (D1), os camundongos sofrem uma injeção hidrodinâmica de Ringer ou IL-23 EEV em Ringer na veia da cauda.
[001212] A partir do D5, duas vezes por semana, os camundongos são pontuados quanto aos sintomas clínicos até o término do experi- mento.
[001213] No D5, o sangue é coletado por punção na veia submandi- bular para medir a concentração de IL-23 sérica.
[001214] No D9, os camundongos de todos os grupos receberam a sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, IP). No D10, os camundongos são anestesiados com uma injeção intraperitoneal de Imalgene e Rompun (Granulócito infiltrante é em seguida medido usando image- amento molecular in vivo (sistema de imageamento Bruker In-Vivo Xtreme).
[001215] No D11, a randomização é realizada de acordo com image- amento molecular ProSense® 680 e pontuação.
[001216] A partir do D12, os camundongos são dosados com com- posto teste ou com veículo.
[001217] No D19, o sangue é amostrado no tempo T0, T1h, T3h e T6h após a última dosagem. O plasma é separado e mantido a 20 °C até a bioanálise.
[001218] No D36, os camundongos de todos os grupos são sacrifi- cados 2 h após a última administração de composto.
[001219] O sangue total é coletado em um tubo de sangue sérico e misturado por inversão suave 8 a 10 vezes. Após a coagulação, as amostras de sangue são centrifugadas 10 min a 1800 × g. Após centri- fugação, sero é armazenado a -80 C.
4.6.4. Avaliação de doença
[001220] O peso corporal é medido na iniciação do estudo, e em se- guida duas vezes por semana e no sacrifício.
[001221] Duas vezes por semana, os sinais clínicos de inflamação são pontuados: 0 para pata normal; 1 se inchaço de um dígito; 2 se inchaço de dois ou mais dígitos; 3 se inchaço da pata inteira. As pon- tuações de todos os membros são somadas para produzir uma pontu- ação global.
[001222] No D32, os camundongos de todos os grupos receberam sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, IP) e sonda OsteoSense® 750EX (0,8 nmol/10 g, IP). No D33, os camundongos são anestesia- dos com uma injeção intraperitoneal de Imalgeno e Rompun. A infiltra- ção de granulócito e remodelagem óssea são medidas usando image- amento molecular in vivo (sistema de imageamento Bruker In-Vivo Xtreme).
[001223] Existem 10 camundongos por grupo. Os resultados são ex- pressos como média ± SEM e análise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido por teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo adoecido para pontuação e análise de imagem, versus grupo veículo falso para peso corporal.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[001224] Será apreciado por aqueles versados na técnica que as descrições anteriores são exemplares e explicatórias por natureza, e destinam-se a ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Atra- vés de experimentação de rotina, um técnico reconhecerá aparentes modificações e variações que podem ser feitas sem afastar-se do es- pírito de invenção. Todas tais modificações incluídas no escopo das reivindicações anexas devem ser incluídas nas mesmas. Desse modo, a invenção pretende ser definida não pela descrição acima, porém pe- las reivindicações a seguir e seus equivalentes.
[001225] Todas as publicações, incluindo, porém não estão limitadas às patentes e pedidos de patente, citadas nesta especificação são in- corporadas aqui por referência como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada ser incorporada por refe- rência aqui, embora totalmente definida.
[001226] Deve-se entender que fatores tais como a capacidade dife- rencial de penetração celular dos vários compostos podem contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios bio- químicos e celulares in vitro.
[001227] Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção, como fornecidos e apresentados neste pedido, podem ter sido gerados de forma automatizada pelo uso de um programa de sof- tware de nomenclatura química comercialmente disponível e não fo- ram verificados independentemente. Os programas representativos que executam essa função incluem a ferramenta de nomeação Lexi- chem vendida pela Open Eye Software, Inc. e a ferramenta Autonom Software vendida pela MDL, Inc. No caso onde o nome químico indi- cado e a estrutura representada diferem, a estrutura representada con- trolará.
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Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: 2
R
N Y1 Y2 1 Y3
R X 3b
R 3a
R
Z
O
I em que, X é N ou CR4; um de Y1, Y2 e Y3 é N e os outros dois são C; Zé - -NR5aR5b, - -NR5c-, em que o átomo de N e R3b juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila fundida de 5 a 6 membros que compreende uma ligação dupla e que também compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais inde- pendentemente selecionados de N, O, e S, ou - Heterocicloalquila de 4 a 7 membros ligada a N que tam- bém compreende zero, um, ou dois heteroátomos adicionais indepen- dentemente selecionados de N, O, e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados; R1 é H, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, fenila, -CN, -C(=O)OH, ou -C(=O)-C1-4 alcóxi; R2 é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio-
nados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R7 independentemente selecionados; R3a e R3b são independentemente selecionados de - halo, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- los, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados, - -NR8aR8b, e - -OH; R4 é H ou C1-4 alquila; R5a é H ou C1-4 alquila; R5b é selecionado de - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R9 independentemente selecionados, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R10 independentemente selecionados, - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com um ou mais oxos, e - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas; R5c é selecionado de C3-7 cicloalquila, e C1-6 alquila opcio- nalmente substituída com um ou mais halos independentemente sele- cionados; cada R6 é independentemente selecionado de - oxo, - halo,
- -CN, - -OH, - -NR11aR11b, - fenila, - C3-7 cicloalquila, - C2-4 alquinila, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais ha- lo ou fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -OH, ou C1-4 alcóxi, e - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S; cada R7 é selecionado de - halo, - -CN, - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados o halo, o -CN, o -OH, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, o -NR11cR11d, o -C(=O)R12, ou o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, - C1-4 alcóxi,
- C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN, - -NR13aR13b, e - -C(=O)NR13cR13d; cada R8a e R8b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -OH ou C1-4 alcóxi; cada R9 é independentemente selecionado de - halo, - -CN, - -NR11eR11f, - -OH, - C1-4 alcóxi, - -S(=O)2-C1-4 alquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, e - heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independetemente selecionadas; cada R10 é independentemente selecionado de - halo, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halos independentemente selecionados, -OH, ou C1-4 alcóxi, - -OH, - C1-4 alcóxi, e
- -NR11gR11h; cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, e R11h é indepen- dentemente selecionado de H e C1-4 alquila; cada R12 é - -NR14aR14b, em que cada R14a e R14b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila, - -OH, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais in- dependentemente selecionados C3-7 cicloalquila, halo, -NR15aR15b, ou heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, - -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S), ou - -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica); cada R13a, R13b, R13c, e R13d é independentemente selecio- nado de H e C1-4 alquila; cada R15a e R15b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi; cada R7 é selecionado de - halo, - -CN, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados o halo, o -CN, o -OH, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais halos independentemente selecionados, o -NR11cR11d, o -C(=O)R12, ou o heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, - C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substi- tuída com -C(=O)C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com -CN, - -NR13aR13b, e - -C(=O)NR13cR13d; cada R12 é - -NR14aR14b, em que cada R14a e R14b é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila, - -OH, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais C3-7 cicloalquila, ou halos independentemente selecionados, - -O-(heterocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente sele- cionados de N, O, e S), ou - -O-(C3-7 cicloalquila monocíclica).
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes-
mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R7 in- dependentemente selecionados.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das fórmulas Va- Vf:
N N N 7 7 7
R N R N R N
N N N N
N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R
Z Z Z
O O O Va Vb Vc
N N N 7 7 7
R N R N R N
N N N N
N N
N N N 3b 3b 3b
R R R 3a 3a 3a
R R R
Z Z Z
O O O Vd Ve Vf
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que R7 é C1-4 alquila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracteri- zado pelo fato de que R3b é R3b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente selecionados.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracteri- zado pelo fato de que R3a é halo, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi substituí- do com um ou mais halos, -OH ou C1-4 alcóxi independentemente se- lecionados.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das fórmulas VIIIa- VIIId: VIIIa VIIIb VIIIc VIIId
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteri- zado pelo fato de que Z é -NR5aR5b.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que R5a é H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH(CH3)2.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que R5b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ci- clo-hexila.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que R5b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, ou -CH(CH3)CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais R9 independente-
mente selecionados.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R9 é F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, ou -S(=O)2-CH(CH3)2.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quan- tidade farmaceuticamente eficaz de composto ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 13.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou com- posição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso na medicina.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou com- posição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doen- ças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malfor- mação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprome- timento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doen- ças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
17. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou de uma composição farmacêutica como definida na reivindica- ção 14, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma com-
posição ou medicamento para profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doen- ças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças que envolvem o comprometimento do turnover da cartilagem, malfor- mação de cartilagem congênita, doenças que envolvem o comprome- timento do turnover ósseo, doenças associadas com hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doen- ças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas, e/ou doenças associadas com angiogênese anormal.
18. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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