TW201930301A - 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種式I之化合物：

其中R1 、R2 、R3a 、R3b 、X、Y1 、Y2 、Y3 及Z係如本文中所定義。
本發明係關於一種化合物、其製備方法、含其之醫藥組合物及使用其之治療方法，其係藉由投與本發明化合物來預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

Description

用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物
本發明係關於化合物、製備本發明化合物之方法、包含本發明化合物之醫藥組合物、藉由投與本發明化合物預防及/或治療以下疾病之用途及方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。特定言之，本發明化合物可抑制鹽可誘導激酶(「SIK」激酶)。
蛋白質激酶屬於結構相關酵素之大家族，該等酵素負責控制廣泛各種細胞信號轉導過程。特定言之，已證明其為細胞功能中之關鍵調節因子，該等功能包括(例如)增生、代謝及細胞凋亡。因此，蛋白質磷酸化之缺陷控制(其導致不可控之信號傳導)涉及許多疾病，包括(例如)發炎、過敏症、癌症、自體免疫性疾病、CNS病症、血管生成。
於健康個體中，發炎係自我限制的，且消退受由所謂「抑制性」或「調節性」細胞產生之抗發炎介體及細胞介素(諸如介白素-10 (IL-10))之釋放控制，該等介體及細胞介素作為負反饋環之一部分產生。
的確，於身體之正常發炎過程中，初始促發炎反應後面跟隨促消退反應，該促消退反應於發作已經消退後使發炎消失，其導致促發炎細胞介素(諸如TNFα及IL-12)之減少，外加抗發炎細胞介素(諸如IL-10及TGF-β)之含量增加，導致所謂之致耐受性環境之產生。
經單磷酸腺苷激活之蛋白質激酶(AMPK)屬於蛋白質激酶家族，該家族包括鹽可誘導激酶(SIK) (於體內廣泛表現之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族)，且特定言之涉及細胞能量體內平衡。已識別三種SIK同功異型物，命名為SIK1 (亦稱作SNFI樣激酶(SNF1LK)或心肌Snf1樣激酶(MSK))、SIK2 (SNF1LK2或KIAA0781)及SIK3 (KIAA0999) (Katoh等人，2004)。
已發現SIK於不同細胞類型中起多種作用以使許多受質磷酸化，該等受質包括CREB-反應性轉錄共激活因子(CRTC)蛋白質及亦組蛋白去乙醯化酶(HDAC)蛋白質，從而調節許多不同基因之轉錄。CRTC信號傳導之作用中之一者係關於控制巨噬細胞之表現型，特定言之巨噬細胞通過CRTC3之磷酸化之極化，如藉由減少之促發炎細胞介素IL-12分泌及伴隨增加之促消退細胞介素IL-10分泌所測得(Clark等人，2012；Ozanne等人，2015)。
最近已顯示SIK1涉及小鼠之肥胖個體中之骨骼肌敏感性，且可為預防II型糖尿病(Nixon等人，2016)及糖尿病性腎病(Yu等人，2013)之受關注靶。
最近已識別SIK2及SIK3通過高含量之抗發炎細胞介素(特定言之介白素-10 (IL-10))及極低含量之促發炎細胞介素(諸如TNF-a)之分泌於發炎中起作用(Darling等人，2017)。
最近已通過調節IFNγ及IL-12信號傳導描述SIK2於T輔助(Th)1細胞分化中之作用，這表明SIK2可為發炎疾病之受關注靶(Yao等人，2013)。
最近，亦已顯示類似於PTH，小分子SIK抑制劑造成減少之磷酸化及增加之HDAC4/5及CRTC2之核轉位。利用小分子SIK抑制劑YKL-05-099治療增加小鼠之骨形成及骨質量(Wein等人，2016)，這證實SIK抑制於治療骨更新疾病中之相關性。
此外，顯示SIK2於氧-葡萄糖剝奪後之抑制增強神經元存活(Sasaki等人，2011)或促進黑色素瘤細胞中之黑色素生成(Kumagai等人，2011)。於此上下文中，因為需要治療策略以調節壓力細胞反應(諸如在局部缺血期間及組織再輸注後，於心臟重塑之慢性期，於糖尿病及神經退行性病況中)，SIK蛋白質於多種壓力後之快速激活或降解使其成為發炎、心臟或代謝疾病及神經退行性疾病中之受關注靶。SIK抑制亦可應用於美容學或色素沉著相關疾病以誘導黑色素生成。
ALK5藉由SIK1之調節(Yu等人，2013)及識別SIK2 基因為原發性硬化性膽管炎之風險基因座(Liu等人，2013)表明SIK蛋白質於纖維化疾病中之作用。
除了於細胞能量體內平衡中之樞軸功能外，SIK蛋白質亦涉及細胞週期之調節。SIK2之更高表現與患有高惡性度漿液性卵巢癌之患者之不良存活顯著相關(Ashour Ahmed等人，2010)，此外，SIK3之表現於卵巢癌中(特定言之於漿液性亞型中及在晚期)升高(Charoenfuprasert等人，2011)。因此，SIK抑制可用於治療癌症。
儘管在過去二十年於基於靶向促發炎細胞介素之抗體(諸如抗TNFα)治療感染自體免疫性疾病之患者中之極大進展，但是大比率之患者對此等療法無反應或經歷嚴重不良事件(諸如機會性感染)。因此，仍存在對於此等疾病之治療的大的未滿足之醫療需求，且需要預防及/或治療上述疾病之新穎藥劑。
本發明係基於識別新穎化合物，及其於預防及/或治療下列疾病中之用途：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。特定言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，及更特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病之方法。
因此，於本發明之第一態樣中，提供本發明化合物，其具有式(I)：

其中，
X為N或CR4 ；
Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N且另兩者為C；
Z為
- -NR5a R5b ，
- -NR5c -，其中該N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合5至6員雜環烯基，該雜環烯基包含一個雙鍵且另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，或
-N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代；
R1 為H、鹵基、C1-4 烷基、或視情況經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、 -C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基；
R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代；
R3a 及R3b 係獨立地選自
- 鹵基，
- C1-4 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷氧基，
- -NR8a R8b ，及
- -OH；
R4 為H或C1-4 烷基；
R5a 為H或C1-4 烷基；
R5b 係選自
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基取代，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
R5c 係選自C3-7 環烷基，及視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基；
各R6 係獨立地選自
- 側氧基，
- 鹵基，
- -CN，
- -OH，
- -NR11a R11b ，
- 苯基，
- C3-7 環烷基，
- C2-4 炔基，
- -C(=O)-C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基；
各R7 係選自
- 鹵基，
- -CN，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：
o 鹵基，
o -CN，
o -OH，
o 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-4 烷氧基，
o -NR11c R11d ，
o -C(=O)R12 ，或
o 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基；
- C1-4 烷氧基，
- C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經-C(=O)C1-4 烷氧基或C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經-CN取代，
- -NR13a R13b ，及
- -C(=O)NR13c R13d ；
各R8a 及R8b 係獨立地選自H及視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；
各R9 係獨立地選自
- 鹵基，
- -CN，
- -NR11e R11f ，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，
- -S(=O)2 -C1-4 烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
各R10 係獨立地選自
- 鹵基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷基，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，及
- -NR11g R11h ；
各R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R11e 、R11f 、R11g 及R11h 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R12 為
- -NR14a R14b ，其中各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基，
- -OH，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，
- -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)，或
- -O-(C3-7 單環環烷基)；
各R13a 、R13b 、R13c 及R13d 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。
於一特定態樣中，提供本發明化合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
此外，亦已意外證明本發明化合物展示對抗SIK激酶家族之效能，其可導致致耐受性療法(即，減少促發炎性細胞介素(諸如TNFα及IL-12)，外加增加抗發炎性細胞介素(諸如IL-10及TGF-β)之含量)。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。於一特定態樣中，該醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合使用之其他治療活性成分。於一更特定態樣中，該其他治療活性成分為用於治療以下疾病之藥劑：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
此外，可用於本文中所揭示之醫藥組合物及治療方法中之本發明化合物在製備及使用時係醫藥上可接受。
於本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療患有選自本文中所列彼等之病狀及特地言之發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病之哺乳動物(特定言之人類)之方法，該方法包括投與有效量之如本文中所述之本發明醫藥組合物或化合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及適用於藥劑中使用之醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。於一特定態樣中，該醫藥組合物係用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
於額外態樣中，本發明提供利用本文中稍後揭示之代表性合成方案及路徑合成本發明化合物之方法。
對熟習此項技術者而言，其他目標及優點自考量隨後實施方式將變得顯而易見。
應瞭解，本發明化合物可經代謝以產生生物活性代謝物。
定義
意欲下列術語具有以下與其所呈現之含義且可用於理解本發明之描述及預期範圍。
當描述可包括化合物、含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物及組合物之方法之本發明時，除非另有指明，否則下列術語(若存在)具有下列含義。亦應瞭解，當本文中描述如下所定義之基團中之任一者可經各種取代基取代時，各自定義在包含其如下所述範圍內之此等經取代基團。除非另有指明，否則如下所述定義術語「經取代」。應進一步瞭解，當本文中使用時，可認為術語「基團」及「自由基」可交換。
本文中可使用冠詞「一(a/an)」係指一者或一者以上(即，至少一個)該冠詞之賓語。舉例而言，「一類似物」意指一個類似物或一個以上類似物。
「烷基」意指具有指定數目之碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。分支鏈意指一或多個烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烷基鏈。特定烷基為甲基 (-CH3 )、乙基(-CH2 -CH3 )、正丙基(-CH2 -CH2 -CH3 )、異丙基(-CH(CH3 )2 )、正丁基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、第三丁基(-CH2 -C(CH3 )3 )、第二丁基 (-CH2 -CH(CH3 )2 )、正戊基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、正己基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )及1,2-二甲基丁基(-CHCH3 )-C(CH3 )H2 -CH2 -CH3 )。特定烷基具有1至4個碳原子。
「烯基」係指具有指定碳原子數目之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，及更特定言之，2至6個碳原子，其可係直鏈或分支鏈且具有至少1個及特定言之1至2個烯烴不飽和位點。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )、正丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基 (-C(CH3 )=CH2 )及類似者。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數目，特定言之具有1至6個碳原子及更特別係1至4個碳原子之二價烯烴自由基，其可係直鏈或分支鏈。此術語由諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 -CH2 -)或-CH(CH3 )-及類似者之基團例示。
「伸炔基」係指具有指定碳原子數目及三鍵數目，特定言之2至6個碳原子及更特別係2至4個碳原子之二價炔自由基，其可係直鏈或分支鏈。此術語由諸如-C≡C-、-CH2 -C≡C-及-C(CH3 )H-C≡CH-之基團例示。
「烷氧基」係指基團O-烷基，其中烷基具有指定碳原子數目。特定言之，該術語係指基團-O-C1-6 烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，即，具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「胺基」係指基團-NH2 。
「芳基」係指藉由自母體芳族環系之單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。特定言之，芳基係指具有指定環原子數目之芳族環結構(單環或稠合多環)。具體而言，該術語包括包含6至10個環成員之基團。特定芳基包括苯基及萘基。
「環烷基」係指具有指定環原子數目之非芳族烴基環結構(單環、稠合多環、橋接多環或螺環)。環烷基可包含3至12個碳原子，特定言之3至10個，及更特別係3至7個碳原子。此等環烷基包括(舉例而言)單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，「雜」意指化合物或基團中之一或多個碳原子已經氮、氧或硫雜原子置換。雜可應用於上述烴基中之任一者，諸如包含1至4個及特定言之1至3個雜原子，更典型1或2個雜原子(例如，單雜原子)之烷基(例如，雜烷基)、環烷基(例如，雜環烷基)、芳基(例如，雜芳基)及類似者。
「雜芳基」意指包含一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定環原子數目之芳族環結構(單環或稠合多環)。特定言之，芳族環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為(例如)五員或六員單環或自稠合五員環及六員環或兩個稠合六員環或(舉另一實例而言)兩個稠合五員環形成之稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，雜芳基環將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更經常至多2個，例如，單個雜原子。於一實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。如於咪唑或吡啶之情況下，雜芳基環中之氮原子可係鹼性，或如於吲哚或吡咯氮之情況下，雜芳基環中之氮原子可係基本上非鹼性。一般而言，存在於雜芳基(包括環之任何胺基取代基)中之鹼性氮原子之數目將少於五。
五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有稠合至另一五員環之五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有稠合至五員環之六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、異苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之彼等。
代表性雜芳基之實例包括下列：
其中各Y係選自＞C=O、NH、O及S。
「雜環烷基」意指包含一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定環原子數目之非芳族完全飽和環結構(單環、稠合多環、螺環或橋接多環)。雜環烷基環結構可具有4至12個環成員，特定言之4至10個環成員及更特別係4至7個環成員。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，雜環烷基環將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如，單個雜原子。雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、四氫呋喃基(例如，1-四氫呋喃基、 2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如，1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫哌喃基(例如，4-四氫哌喃基)、四氫硫哌喃基(例如，4-四氫硫哌喃基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
如本文中所用，術語「雜環烯基」意指包含至少一個雙鍵之「雜環烷基」。於下列說明性實例中顯示雜環烯基之特定實例：
其中各W係選自CH2 、NH、O及S；各Y係選自NH、O、C(=O)、SO2 及S；且各Z係選自N或CH。
下列說明性實例中顯示單環之特定實例：
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
下列說明性實例中顯示稠合雙環之特定實例：
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
下列說明性實例中顯示橋接雙環之特定實例：
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
下列說明性實例中顯示螺環之特定實例：
其中各Y係選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
「羥基」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團=O。
「經取代」係指其中一或多個氫原子各獨立地經相同或不同取代基置換之基團。
「磺基」或「磺酸」係指諸如-SO3 H之基團。
「硫醇」係指基團-SH。
如本文中所用，術語「經一或多個……取代」係指一至四個取代基。於一實施例中，其係指一至三個取代基。於其他實施例中，其係指一或兩個取代基。於另一實施例中，其係指一個取代基。
「硫代烷氧基」係指基團-S-烷基，其中烷基具有指定碳原子數目。特定言之，該術語係指基團-S-C1-6 烷基。特定硫代烷氧基為硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、異硫代丙氧基、硫代正丁氧基、硫代第三丁氧基、硫代第二丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基為低碳數硫代烷氧基，即，包含1至6個碳原子。其他特定烷氧基包含1至4個碳原子。
具有有機合成之一般技術者將知曉穩定、化學可行雜環環(無論其是否係芳族或非芳族)中之雜原子之最大數目藉由環之大小、不飽和度及雜原子之價態確定。一般而言，雜環環可包含一至四個雜原子，只要該雜芳族環係化學可行且穩定。
「醫藥上可接受」意指由聯邦政府或州政府管理機構或除美國外之國家之對應機構或於美國藥典或其他公認藥典中所列者批准或可批准用於動物及更特定言之，用於人類。
「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母體化合物之所需藥理活性之本發明化合物之鹽。特定言之，此等鹽係非毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體而言，此等鹽包括：(1)利用諸如以下之無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者；或利用諸如以下之有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環并[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似者；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N -甲基葡糖胺及類似者之有機鹼配位時形成之鹽。僅舉例而言，鹽另外包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及類似者；及當化合物含有鹼性功能時，無毒有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及類似者。術語「醫藥上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受之陽離子抗衡離子。此等陽離子例示為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似者。
「醫藥上可接受之媒劑」係指稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑，利用其投與本發明化合物。
「前藥」係指化合物，包括本發明化合物之衍生物，其具有可裂解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成本發明化合物，該等化合物於活體內具醫藥活性。此等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及類似者、N -烷基嗎啉酯及類似者。
「溶劑化物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑相關之化合物形式。此物理相關包括氫鍵合。習知溶劑包括水、EtOH、乙酸及類似者。本發明化合物可(例如)呈結晶形式製備且可經溶劑化或水化。適宜溶劑化物包括醫藥上可接受之溶劑化物(諸如水合物)，及另外包括化學當量溶劑化物及非化學當量溶劑化物二者。於某些情況下，溶劑化物將能單離，例如，當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可單離溶劑化物二者。代表性溶劑化物包括水合物、乙醇酸鹽及甲醇酸鹽。
「個體」包括人類。本文中術語「人類」、「患者」及「個體」可交換使用。
「有效量」意指當對個體投與以治療疾病時，足以對此疾病之治療起作用之本發明化合物之量。「有效量」可取決於化合物、疾病及其嚴重度及所治療個體之年齡、體重等變化。
「預防(Preventing/prevention)」係指降低獲得或發展疾病或病症之風險(即，造成疾病之臨床症狀中之至少一者不於個體中發展，該個體可暴露於致病劑中或在疾病發作之前易患該病)。
術語「預防(prophylaxis)」係與「預防(prevention)」相關，且係指措施或程序，其目的為預防，而非治療或治癒疾病。預防措施之非限制性實例可包括投與疫苗；對有血栓症(例如，由於固定所致)風險之住院患者投與低分子量肝素；及在訪問地理區域之前投與抗瘧疾劑(諸如氯喹)，該區域處瘧疾係地方性或接觸瘧疾之風險係高的。
於一實施例中，任何疾病或病症之「治療(treating/treatment)」係指改善疾病或病症(即，阻止疾病或減少其臨床症狀中之至少一者之顯示、程度或嚴重度)。於另一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指改善至少一個物理參數，其不可由個體識別。於又一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指身體上(例如，穩定可識別症狀)、生理上(例如，穩定物理參數)或二者調節疾病或病症。於另外實施例中，「治療(treating/treatment)」係關於減慢疾病之進展。
如本文中所用，術語「發炎性疾病」係指包括以下之病狀群：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病狀態(例如，於繞道手術後之併發症或有助於(例如)慢性心臟衰竭之慢性內毒素狀態)及涉及軟骨(諸如關節之軟骨)之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
如本文中所用，術語「自體發炎性疾病」係指包括以下之疾病群：隱熱蛋白(Cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、白塞氏病(Behçets)、全身發作幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾氏病(Still’s disease)。
如本文中所用，術語「自體免疫性疾病」係指包括以下之疾病群：阻塞性呼吸道疾病(包括諸如COPD、哮喘(例如，內源性哮喘、外源性哮喘、粉塵哮喘、小兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如，晚期哮喘及呼吸道高反應性)之病狀)、支氣管炎(包括支氣管哮喘)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎(例如，自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎及原發性膽汁性肝硬化)、修格蘭氏(Sjögren's)症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病及與之相關之併發症、異位性濕疹(異位性皮膚炎)、甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto’s)及自體免疫性甲狀腺炎)、接觸性皮膚炎及其他濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
如本文中所用，術語「增生性疾病」係指諸如以下之病狀：癌症(例如，子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生性疾病(例如，真性紅血球增多症，原發性血小板增多症及骨髓纖維化)、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性及慢性淋巴母細胞性白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
如本文中所用，術語「癌症」係指皮膚或身體器官(例如(但不限於)乳、前列腺、肺、腎、胰、胃或腸)中之細胞之惡性或良性生長。癌症傾向於滲入鄰近組織並擴展(轉移)至遠端器官，例如，至骨、肝臟、肺或腦。如本文中所用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(諸如(但不限於)黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥大細胞瘤)及組織癌類型(諸如(但不限於)結腸直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、膠質母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌及子宮平滑肌肉瘤)二者。特定言之，術語「癌症」係指急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚性T-細胞淋巴瘤、胚胎性瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、腫瘤之尤因氏(ewing)肉瘤家族、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸間質瘤(GIST)、胃腸基質細胞瘤、生殖細胞腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏(hodgkin)淋巴瘤、下嚥骨癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰)、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、腎癌、郎格罕氏(Langerhans)細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特氏淋巴瘤、皮膚性T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口癌、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰癌、乳頭狀瘤病、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中度分化之松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅生物/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、腫瘤之尤因氏肉瘤家族、卡波西氏肉瘤、塞紮裡氏(Sezary)症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、淋巴細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症及威爾姆氏瘤(Wilms tumor)。
如本文中所用，術語「白血病」係指血液及造血器官之贅生性疾病。此等疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其致使主體高度易受感染及出血。特定言之，該術語白血病係指急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)及慢性淋巴母細胞性白血病(CLL)。
如本文中所用，術語「纖維化疾病」係指特徵為由於細胞外受質之過度產生、沉積及收縮而過度瘢痕形成且與細胞及/或纖維連接蛋白及/或膠原蛋白及/或增加之纖維母細胞募集之異常累積相關之疾病及包括(但不限於)個別器官或組織(諸如心臟、腎、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨骼及消化道)之纖維化。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)；囊性纖維化，不同病因之其他彌漫性肺實質肺病，該等病因包括醫源性藥物誘導之纖維化、職業及/或環境誘導之纖維化、肉芽腫性疾病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沉積症、朗格漢斯(Langerhans)細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳性疾病(Hermansky-Pudlak症候群、結節性硬化症、神經纖維瘤病、代謝儲存疾病、家族性間質性肺病)；放射誘導之纖維化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博來黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘導之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球性腎炎；糖尿病性腎病，局竈節段性腎小球硬化；IgA腎病；高血壓；Alport症候群；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘導之肝纖維化；毒性/藥物誘導之肝纖維化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；膽管損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘導之肝纖維化；病毒誘導之肝纖維化；自體免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚瘢痕形成；杜普特倫氏病(Dupuytren disease)，瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；全身硬化症、脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；杜氏(Duchenne)肌營養不良症(DMD)相關之肌骨骼纖維化、血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)或慢性淋巴細胞性。更特定言之，術語「纖維化疾病」係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普特倫氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
如本文中所用，術語「移植排斥」係指細胞、組織或實體器官(例如，胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心、肺、合併之心-肺、腎、肝、腸、胰、氣管或食管)同種或異種移植之急性或慢性排斥或移植物抗宿主疾病。
如本文中所用，術語「涉及軟骨更新損傷之疾病」包括諸如以下之病狀：骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、Tietze症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎(如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼(Mseleni)病及Handigodu病)、由纖維肌痛造成之退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。
如本文中所用，術語「先天性軟骨畸形」包括諸如遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不良及假性軟骨發育不良之病狀，特定言之，但不限於小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良及相關病症。
如本文中所用，術語「涉及骨更新損傷之疾病」包括諸如以下之病狀：骨質疏鬆症(包括絕經期後骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、糖皮質激素誘導之骨質疏鬆症及幼年型骨質疏鬆症)、通過贅生性骨髓病症造成之骨質疏鬆症、骨質減少、激素缺乏症(維生素D缺乏症、男性及女性性腺功能減退)、激素過量(高泌乳素血症、過量糖皮質激素、甲狀腺機能亢進、副甲狀腺機能亢進)、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全、低磷酸酶症。
如本文中所用，術語「與IL-6之過度分泌相關之疾病」包括諸如卡斯爾曼氏(Castleman’s)病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎之病狀。
如本文中所用，術語「與TNFα、干擾素、IL-12及/或 IL-23之過度分泌相關之疾病」包括諸如以下之病狀：全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
如本文中所用，術語「呼吸疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如，隔膜及肋間)及神經)之疾病。特定言之，呼吸疾病之實例包括哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間性哮喘、過敏源誘導之哮喘、阿司匹林(aspirin)易感性哮喘、運動誘導之哮喘、等容性過度通氣、兒童發作哮喘、成人發作哮喘、咳嗽變異型哮喘、職業性哮喘、抗類固醇哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺高壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道發炎、囊性纖維化及低氧。
如本文中所用，術語「內分泌及/或代謝疾病」係指涉及身體之某些激素之過度或低產生之病狀群，而代謝病症影響身體處理某些營養素及維生素之能力。內分泌病症尤其包括甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏(Cushing’s)症候群及艾迪生氏病(Addison’s disease))及卵巢功能障礙(包括多囊卵巢症候群)。代謝病症之一些實例包括囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風及佝僂病。代謝病症之特定實例為肥胖及/或II型糖尿病。
如本文中所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或二者之疾病。特定言之，心血管疾病包括心律失常(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；咽痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後再輸注損傷；內毒素性、外科或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；局限於單個器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。更特定言之，心血管疾病係指動脈粥樣硬化。
如本文中所用，術語「皮膚病」係指皮膚病症。特定言之，皮膚病症包括增生性或發炎性皮膚病症，諸如異位性皮膚炎、大皰性疾病、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、白斑、瘙癢症、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病(Kawasaki disease)、紅斑痤瘡、修格蘭-拉森(Sjögren-Larsson)症候群或風疹。
如本文中所用，術語「異常血管生成相關疾病」係指由調節血管生成之過程失調造成之疾病。特定言之，異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕式黃斑變性、脈絡膜新血管生成、視網膜新血管生成及糖尿病性視網膜病變。
「本發明化合物」及等效表述意指包括如本文中所述之式化合物，在上下文亦允許之情況下，該表述包括醫藥上可接受之鹽及溶劑化物(例如，水合物)及醫藥上可接受之鹽之溶劑化物。類似地，在上下文亦允許之情況下，提及中間體(無論是否主張其本身)意指包括其鹽及溶劑化物。
當本文中提及範圍時，例如(但不限於) C1 -8 烷基，應認為範圍之引用代表該範圍之各成員。
本發明化合物之其他衍生物具有其酸及酸衍生物形式二者之活性，但是酸敏感形式經常提供於哺乳動物生物體中之溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點(Bundgaard 1985)。前藥包括為此項技術之從業者熟知之酸衍生物，諸如，例如，藉由母體酸與適宜醇反應製備酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺或酸酐或混合酐反應製備醯胺。衍生自附在本發明化合物上之酸性基團之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酐為特別有用的前藥。於一些情況下，期望製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷酯或((烷氧羰基)氧基)烷酯。特定此等前藥為本發明化合物之C1 -8 烷基、C2 -8 烯基、C6 -10 視情況經取代之芳基及(C6 -10 芳基)-(C1-4 烷基)酯。
本發明包括本文中所提供之本發明化合物之所有同位素形式，無論是否呈以下形式(i)其中給定原子數之所有原子具有在自然界中佔優勢之質量數(或質量數之混合物) (本文中稱作「自然同位素形式」)或(ii)其中一或多個原子經具有相同原子數但是與自然界中佔優勢之原子之質量數不同之質量數之原子置換(本文中稱作「非自然變異同位素形式」)。應瞭解原子可自然地呈質量數之混合物存在。術語「非自然變異同位素形式」亦包括實施例，其中具有自然界少見之質量數之給定原子數之原子(本文中稱作「不常見同位素」)的比率相對於天然存在者增加，例如，至以該原子數之原子之數目計＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之含量(後者實施例稱作「同位素濃化變異形式」)。術語「非自然變異同位素形式」亦包括實施例，其中不常見同位素之比率相對於天然存在者降低。同位素形式可包括放射性形式(即，其併入放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常為同位素濃化之變異形式。
因此，化合物之非自然變異同位素形式可包含一或多個人工或不常見同位素，諸如氘(2 H或D)、碳-11 (11 C)、碳-13 (13 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氮-15 (15 N)、氧-15 (15 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、磷-32 (32 P)、硫-35 (35 S)、氯-36 (36 Cl)、氯-37 (37 Cl)、氟-18 (18 F)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)於一或多個原子中或可包含相較於自然界中佔優勢之比率之增加比率之該等同位素於一或多個原子中。
包括放射性同位素之非自然變異同位素形式可(例如)用於藥物及/或受質組織分佈研究。出於此目的，由於其易於併入且已準備好之檢測方法，放射性同位素氚(即，3 H)及碳-14 (即，14 C)係特別有用。併入氘(即，2 H或D)之非自然變異同位素形式可提供由更大代謝穩定性造成之某些治療優點(例如，增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)及因此於一些情況下可係較佳的。此外，可製備非自然變異同位素形式，其併入正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 0及13 N)，及將可用於正電子發射斷層掃描術(PET)研究中以檢查受質受體占位。
亦應瞭解，將具有相同分子式但是性質或其原子之鍵接順序或其原子於空間中之排列不同之化合物稱作「異構體」。將其原子於空間中之排列不同之異構體稱作「立體異構體」。
將非彼此之鏡像之立體異構體稱作「非對映異構體」且將為彼此之非可疊加鏡像之彼等稱作「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其鍵接至四個不同基團，一對對映異構體係可能。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對構型表徵且由Cahn及Prelog之R-及S-定序規則或以分子在偏振光平面旋轉之方式描述及指定為右旋性或左旋性(即，各自為(+)或(-)異構體)。對掌性化合物可呈個別對映異構體或呈其混合物存在。將含有相等比率之對映異構體之混合物稱作「外消旋混合物」。
「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且氫原子及電子之位移變化之化合物。因此，兩種結構可通過π電子及原子(通常H)之運動平衡。例如，烯醇與酮為互變異構體，因為其藉由用酸或鹼處理快速互相轉變。互變現象之另一實例為苯基硝基甲烷之酸形式及硝基形式，其同樣藉由用酸或鹼處理形成。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此等化合物可呈個別(R)-或(S)-立體異構體或呈其混合物產生。
除非另有指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物之描述或命名意欲包括個體對映異構體及混合物二者、其外消旋或其他形式。測定立體化學及分離立體異構體之方法係此項技術中熟知。
應瞭解，本發明化合物可經代謝以產生生物活性代謝物。
本發明
本發明係基於新穎化合物之識別及其於預防及/或治療以下疾病中之用途：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。特定言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，及更特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。
本發明亦提供產生此等化合物、包含此等化合物之醫藥組合物之方法及藉由投與本發明化合物預防及/或治療以下疾病之方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
因此，於本發明之第一態樣中，提供本發明化合物，其具有式I：

I
其中，
X為N或CR4 ；
Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N且另兩者為C；
Z為
- -NR5a R5b ，
- -NR5c -，其中該N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合5至6員雜環烯基，該雜環烯基包含一個雙鍵且另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，或
-N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代；
R1 為H、鹵基、C1-4 烷基、或視情況經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、 -C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基；
R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代；
R3a 及R3b 係獨立地選自
- 鹵基，
- C1-4 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷氧基，
- -NR8a R8b ，及
- -OH；
R4 為H或C1-4 烷基；
R5a 為H或C1-4 烷基；
R5b 係選自
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基取代，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
R5c 係選自C3-7 環烷基，及視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基；
各R6 係獨立地選自
- 側氧基，
- 鹵基，
- -CN，
- -OH，
- -NR11a R11b ，
- 苯基，
- C3-7 環烷基，
- C2-4 炔基，
- -C(=O)-C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基；
各R7 係選自
- 鹵基，
- -CN，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：
o 鹵基，
o -CN，
o -OH，
o 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-4 烷氧基，
o -NR11c R11d ，
o -C(=O)R12 ，或
o 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基；
- C1-4 烷氧基，
- C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經-C(=O)C1-4 烷氧基或C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經-CN取代，
- -NR13a R13b ，及
- -C(=O)NR13c R13d ；
各R8a 及R8b 係獨立地選自H及視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；
各R9 係獨立地選自
- 鹵基，
- -CN，
- -NR11e R11f ，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，
- -S(=O)2 -C1-4 烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
各R10 係獨立地選自
- 鹵基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷基，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，及
- -NR11g R11h ；
各R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R11e 、R11f 、R11g 及R11h 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R12 為
- -NR14a R14b ，其中各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基，
- -OH，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，
- -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)，或
- -O-(C3-7 單環環烷基)；
各R13a 、R13b 、R13c 及R13d 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中X為CR4 且R4 為H。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中X為CR4 且R4 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R4 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式IIa、IIb、IIc、IId、IIe或IIf：


其中R1 、R2 、R3a 、R3b 及Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為H。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為鹵基。於一特定實施例中，R1 為F、Cl或Br。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R1 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R1 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R1 為-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、-C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R1 為經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、 -C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於另一特定實施例中，R1 為經-O-CH3 或-O-CH2 CH3 、苯基、-CN、-C(=O)OH或-C(=O)-O-CH2 CH3 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R1 為 -O-CH2 CH2 -O-CH3 、苄氧基、-O-CH(CN)CH3 、-O-CH2 -C(=O)OH、 -O-CH(CH3 )-C(=O)OH、-O-CH2 -C(=O)-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )-C(=O)-O-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIf中任一者，其中R1 為經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R1 為經C1-4 烷氧基取代之-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於另一特定實施例中，R1 為經-O-CH3 或-O-CH2 CH3 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R1 為 -O-CH2 CH2 -O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe或IIIf：

其中R2 、R3a 、R3b 及Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf中任一者，其中Z為-NR5c -，其中N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合5至6員雜環烯基，該雜環烯基包含一個雙鍵且另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R5c 為如先前所述。於一特定實施例中，Z為-NR5c -，其中N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶、3-吡咯啉、1,2,3,6-四氫吡啶或3,4-二氫-2H-1,3-噻嗪。於一更特定實施例中，Z為-NR5c -，其中N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、3-吡咯啉或1,2,3,6-四氫吡啶。
於一實施例中，本發明化合物係如式IVa、IVb、Ivc或Ivd：

其中R2 、R3a 及R5c 係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R5c 為C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R5c 為環丙基、環丁基或環戊基。於一更特定實施例中，R5c 為環丙基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R5c 為C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。於一更特定實施例中，R5c 為 -CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R5c 為經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基取代。於另一特定實施例中，R5c 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基。於又一特定實施例中，R5c 為經一或多個經獨立選擇之F或Cl取代之C1-6 烷基。於一更特定實施例中，R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之鹵基取代。於另一更特定實施例中，R5c 為經1、2或3個經獨立選擇之F或Cl取代之C1-6 烷基。於又一更特定實施例中，R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之F或Cl取代。於另一更特定實施例中，R5c 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之F或Cl取代。於另一更特定實施例中，R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經一或多個F取代。於又一更特定實施例中，R5c 為經1、2或3個經獨立選擇之F取代之C1-6 烷基。於一最特定實施例中，R5c 為經1、2或3個F取代之-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。於一特定實施例中，R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。於一更特定實施例中，R2 為吡唑基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代。於一特定實施例中，R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經1、2或3個經獨立選擇之R7 基團取代。於另一特定實施例中，R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代。於一更特定實施例中，R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個R7 基團取代。於一最特定實施例中，R2 為經一個R7 基團取代之吡唑基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代且R7 為鹵基或-CN。於一特定實施例中，R7 為F、Cl、Br或-CN。於一更特定實施例中，R7 為F或-CN。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代且R7 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R7 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R7 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代，R7 為-NR13a R13b 且各R13a 及R13b 係如先前所述。於一特定實施例中，R13a 及R13b 均為H。於另一特定實施例中，R13a 及R13b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R13a 及R13b 均為C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，各R13a 及R13b 係獨立地選自H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R13a 及R13b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R7 為NH2 或-N(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IVd中任一者，其中R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代，R7 為 -C(=O)NR13c R13d 且各R13c 及R13d 係如先前所述。於一特定實施例中，R13c 及R13d 均為H。於另一特定實施例中，R13c 及R13d 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R13c 及R13d 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R13c 及R13d 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，各R13c 及R13d 係獨立地選自H、 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R13c 及R13d 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf：

其中R3a 、R3b 、R7 及Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為C1-6 烷基。於一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、 -CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R7 為 -CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R7 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：鹵基、-CN、 -OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、 -CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之以下基團取代：鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於另一特定實施例中，R7 為經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、 -NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R7 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：F、Cl、-CN、-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、-O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、 -NR11c R11d 、-C(=O)R12 、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、 -CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代：鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於另一更特定實施例中，R7 為經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、 -O-CHF2 、-O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、-NR11c R11d 或-C(=O)R12 。於又一更特定實施例中，R7 為經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之C1-6 烷基。於另外更特定實施例中，R7 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 或 -CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之F、Cl、-CN、 -OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、-O-CF3 、 -O-CH2 CHF2 、-NR11c R11d 或-C(=O)R12 取代。於另一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其各者經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代。於一最特定實施例中，R7 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 或 -CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之F、-CN、-OH、 -O-CH3 或-C(=O)R12 取代。於另一最特定實施例中，R7 為-CH3 或 -CH2 CH3 ，其各者經一個四氫呋喃基或嗎啉基取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基：鹵基、-CN、 -OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之以下基團取代：鹵基、 -CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、 -C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於另一特定實施例中，R7 為經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基：鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R7 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基：F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、 -O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R7 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代：鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、 -NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基。於另一更特定實施例中，R7 為經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基：F、Cl、-CN、-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、-O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、 -NR11c R11d 或-C(=O)R12 。於又一更特定實施例中，R7 為經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代：F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、-O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、 -NR11c R11d 或-C(=O)R12 。於另一更特定實施例中，R7 為-CH3 或 -CH2 CH3 ，其各者經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代。於一最特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH2 CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之F、-CN、-OH、-O-CH3 或-C(=O)R12 取代。於另一最特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其各者經一個四氫呋喃基或嗎啉基取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-NR11c R11d 取代之C1-6 烷基，且R11c 及R11d 均為H。於另一實施例中，R11c 及R11d 中之一者為H且另一者為C1-4 烷基。於又一實施例中，R11c 及R11d 均為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R11c 及R11d 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11c 及R11d 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-NR11c R11d 取代之C1-4 烷基，且R11c 及R11d 均為H。於另一實施例中，R11c 及R11d 中之一者為H且另一者為C1-4 烷基。於又一實施例中，R11c 及R11d 均為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R11c 及R11d 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11c 及R11d 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，R12 為 -NR14a R14b 且各R14a 及R14b 係如先前所述。於一特定實施例中，R14a 及R14b 均為H。於另一特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R14a 及R14b 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R14a 及R14b 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-4 烷基，R12 為 -NR14a R14b 且各R14a 及R14b 係如先前所述。於一特定實施例中，R14a 及R14b 均為H。於另一特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R14a 及R14b 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R14a 及R14b 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，且R12 為 -OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-4 烷基，且R12 為 -OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，且R12 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R12 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 或-O-C(CH3 )3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-4 烷基，且R12 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R12 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 或-O-C(CH3 )3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，且R12 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、 -NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R12 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之以下基團取代：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。於另一特定實施例中，R12 為經1、2或3個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。於又一特定實施例中，R12 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：環丙基、環丁基、環戊基、F、Cl、-NR15a R15b 、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個以下基團取代：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。於另一更特定實施例中，R12 為經1、2或3個以下基團取代之C1-4 烷氧基：環丙基、環丁基或環戊基、F、-NR15a R15b 或四氫呋喃基。於一最特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一最特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個環丙基、環丁基、環戊基、-NR15a R15b 或四氫呋喃基取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，R12 為經一多個經獨立選擇之-NR15a R15b 取代之C1-4 烷氧基，且各R15a 及R15b 係如先前所述。於一特定實施例中，R15a 及R15b 均為H。於另一特定實施例中，R15a 及R15b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R15a 及R15b 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R15a 及R15b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R15a 及R15b 均為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R15a 及R15b 均為-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-4 烷基，且R12 為經一或多個經獨立選擇之C3-7 環烷基或鹵基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R12 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之C3-7 環烷基或鹵基取代。於另一特定實施例中，R12 為經1、2或3個經獨立選擇之C3-7 環烷基或鹵基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R12 為經一或多個經獨立選擇之環丙基、環丁基、環戊基、F或Cl取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個C3-7 環烷基或鹵基取代。於另一更特定實施例中，R12 為經1、2或3個環丙基、環丁基或環戊基或F取代之C1-4 烷氧基。於一最特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一最特定實施例中，R12 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個環丙基、環丁基或環戊基取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，且R12 為 -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)。於一特定實施例中，R12 為-O-氮雜環丁烷基、-O-氧雜環丁烷基、 -O-吡咯啶基、-O-四氫呋喃基、-O-哌啶基、-O-四氫哌喃基、-O-四氫硫哌喃基、-O-嗎啉基、-O-硫代嗎啉基、-O-二噁烷基或-O-哌嗪基。於一更特定實施例中，R12 為-O-四氫呋喃基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之-C(=O)R12 取代之C1-6 烷基，且R12 為 -O-(C3-7 單環環烷基)。於一特定實施例中，R12 為-O-環丙基、-O-環丁基或-O-環戊基。於一更特定實施例中，R12 為-O-環丙基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R7 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。於一更特定實施例中，R7 為環丙基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至Vf中任一者，其中R7 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，其經-C(=O)C1-4 烷氧基或視情況經-CN取代之C1-4 烷基取代。於一特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基，其各者經-C(=O)C1-4 烷氧基或視情況經-CN取代之C1-4 烷基取代。於另一特定實施例中，R7 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，其經以下基團取代：-C(=O)-O-CH3 、 -C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-C(CH3 )3 、-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CN、-CH2 CH2 -CN、-CH2 CH(CH3 )-CN或 -CH(CH3 )CH2 -CN。於一更特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基，其各者經以下基團取代： -C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-C (CH3 )3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CN、-CH2 CH2 -CN、 -CH2 CH(CH3 )-CN或-CH(CH3 )CH2 -CN。於另外更特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者經以下基團取代： -C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-C (CH3 )3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 -CN、-CH2 CH2 -CN、 -CH2 CH(CH3 )-CN或-CH(CH3 )CH2 -CN。於另一更特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基，其各者經-C(=O)-O-C(CH3 )3 、-CH3 、-CH2 -CN或-CH2 CH2 -CN取代。於一最特定實施例中，R7 為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者經 -C(=O)-O-C(CH3 )3 、-CH3 、-CH2 -CN或-CH2 CH2 -CN取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至Vf中任一者，其中R3b 為鹵基或-OH。於一特定實施例中，R3b 為F、Cl或-OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至f中任一者，其中R3b 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R3b 為CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3b 為-CH3 或-CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R3b 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至f中任一者，其中R3b 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3b 為-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或 -O-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R3b 為-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至f中任一者，其中R3b 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R3b 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R3b 為經一或多個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一更特定實施例中，R3b 為經1、2或3個F或Cl取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R3b 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1- 4 烷氧基。於另外更特定實施例中，R3b 為經一或多個經獨立選擇之F、 -OH或-O-CH3 取代之C1-4 烷氧基。於甚至更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一甚至更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個-OH或-O-CH3 取代。於一最特定實施例中，R3b 為-O-CHF2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至f中任一者，其中R3b 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 係如先前所述。於一特定實施例中，R8a 及R8b 均為H。於另一特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R8a 及R8b 均為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一個-OH、-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R3b 為-NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式VIa、VIb、VIc、VId、VIe或VIf：


其中R3a 、R7 及Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式VIa至f中任一者，其中R7 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R7 為-CH3 或-CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R7 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe或VIIf：

其中R3a 及Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至VIIf中任一者，其中R3a 為鹵基或-OH。於一特定實施例中，R3a 為F、Cl或-OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至VIIf中任一者，其中R3a 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3a 為-CH3 或-CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R3a 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至VIIf中任一者，其中R3a 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R3a 為-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至VIIf中任一者，其中R3a 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R3a 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R3a 為經一或多個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一更特定實施例中，R3a 為經1、2或3個F或Cl取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R3a 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於另外更特定實施例中，R3a 為經一或多個經獨立選擇之F、-OH或-O-CH3 取代之C1-4 烷氧基。於甚至更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一甚至更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或 -O-CH2 CH3 ，其各者經一個-OH或-O-CH3 取代。於一最特定實施例中，R3a 為-O-CHF2 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至VIIf中任一者，其中R3a 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 係如先前所述。於一特定實施例中，R8a 及R8b 均為H。於另一特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R8a 及R8b 均為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一個-OH、-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R3a 為-NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式VIIIa、VIIIb、VIIIc或VIIId：

其中Z係如上所述。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，且R5a 及R5b 係如先前所述。於一特定實施例中，R5a 為H。於另一特定實施例中，R5a 為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R5a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R5a 為 -CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、 -CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或CH2 CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R5b 為-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5b 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。於另一特定實施例中，R5b 為經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基。於一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。於另一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代。於又一更特定實施例中，R5b 為經一個R9 取代之C1-6 烷基。於甚至更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代。於另一甚至更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一個R9 取代。於一最特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一個R9 取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為鹵基、CN、-OH、C1-4 烷氧基或 -S(=O)2 -C1-4 烷基。於一特定實施例中，各R9 獨立地為F、Cl、-CN、 -OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 或-S(=O)2 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，各R9 獨立地為F、 -CN、-OH、-O-CH3 或-S(=O)2 -CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為-NR11e R11f ，且各R11e 及R11f 係如先前所述。於一特定實施例中，R11e 及R11f 均為H。於另一特定實施例中，R11e 及R11f 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11e 及R11f 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11e 及R11f 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11e 及R11f 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11e 及R11f 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R9 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R9 為二噁烷基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。於一特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基。於一更特定實施例中，R9 為咪唑基、吡唑基或吡啶基。於一最特定實施例中，R9 為吡啶基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於一特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C1-4 烷基取代。於又一特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於一更特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於又一更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於另外更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又另外更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個-CH3 取代。於甚至更特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另一甚至更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又一甚至更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於一最特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一個-CH3 取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。於一更特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基。於一最特定實施例中，R5b 為環丙基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經一或多個經獨立選擇之R10 取代。於另一特定實施例中，R5b 為經1、2或3個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基。於一更特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R10 取代。於另一更特定實施例中，R5b 為經一個R10 取代之C3-7 環烷基。於一最特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經一個R10 取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為鹵基、-OH或C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R10 為F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R10 為F、-OH或-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R10 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R10 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、 -OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一特定實施例中，R10 為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1 -4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R10 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R10 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R10 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之-CH3 。於另一更特定實施例中，R10 為經一個鹵基、 -OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一更特定實施例中，R10 為經一或多個經獨立選擇之F或-OH取代之C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，R10 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於又另外更特定實施例中，R10 為經1、2或3個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一最特定實施例中，R10 為-CH2 F、-CHF2 、-CF3 或 -CH2 -OH。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為-NR11g R11h ，且各R11g 及R11h 係如先前所述。於一特定實施例中，R11g 及R11h 均為H。於另一特定實施例中，R11g 及R11h 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11g 及R11h 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11g 及R11h 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11g 及R11h 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11g 及R11h 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基。於一更特定實施例中，R5b 為氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或四氫硫哌喃基。於一最特定實施例中，R5b 為氧雜環丁烷基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個側氧基取代。於一特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基，其各者經一或多個側氧基取代。於另一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一個側氧基取代。於一更特定實施例中，R5b 為硫雜環丁烷基或四氫噻吩基，其各者經一或多個側氧基取代。於另一更特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基，其各者經一個側氧基取代。於一最特定實施例中，R5b 為硫雜環丁烷基或四氫噻吩基，其各者經兩個側氧基取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。於一特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。於一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、異噁唑基或嘧啶基。於一最特定實施例中，R5b 為異噁唑基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於一特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C1-4 烷基取代。於又一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於又一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另外更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另一甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一或多個 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又一甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個-CH3 取代。於另外甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又另外甚至更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於一最特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一個-CH3 取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 為H，且R5b 為-CH2 CH3 、-CH2 CF3 、 -CH(CH3 )CF3 或環丙基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子。於一特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。於一更特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。於一特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。於一更特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為側氧基、鹵基、-CN、-OH、苯基、C3-7 環烷基、C2-4 炔基或 -C(=O)-C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為側氧基、F、Cl、-CN、 -OH、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3 、 -C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為側氧基、F、-CN、-OH、苯基、環丙基、-C≡CH或-C(=O)-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為-NR11a R11b ，且各R11a 及R11b 係如先前所述。於一特定實施例中，R11a 及R11b 均為H。於另一特定實施例中，R11a 及R11b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11a 及R11b 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11a 及R11b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11a 及R11b 為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11a 及R11b 為-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個鹵基或苯基取代。於另一特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R6 為經一或多個F、Cl或苯基取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R6 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個F、Cl或苯基取代。於另一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個F、Cl或苯基取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基或苯基取代之-O-CH3 。於一最特定實施例中，R6 為經1、2或3個F取代之-O-CH3 。於另一最特定實施例中，R6 為經一個苯基取代之-O-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R6 為-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為-CH3 或-CH2 CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一特定實施例中，R6 為經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基、 -OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R6 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之 -CH3 。於另一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，R6 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個F、Cl、-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R6 為經1、2或3個F或-OH取代之-CH3 。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R6 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R6 為四氫哌喃基或嗎啉基。
於一實施例中，本發明化合物係如式I至IIIf及Va至VIIId中任一者，其中Z為。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中該化合物係選自：
N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(6-嗎啉基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-羥乙基)-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -乙基-4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-氟乙基)-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -乙基-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
N -乙基-4-[5-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-[1-(2-胺基-2-側氧基-乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -乙基 -2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基] -2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -丙基-苯甲醯胺、
N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丁基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -異丁基-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -甲基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-嗎啉基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(6-氰基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(6-胺基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -第三丁基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺、
N -環戊基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -[(2R)-2-甲基環丙基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
4-(5-異噁唑-4-基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑 -4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
N -(2-氰基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(3-甲氧基丙基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-吡啶基甲基)苯甲醯胺、
N -(3-羥基丙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-甲基磺醯基乙基)苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟 -1,1-二甲基-乙基)苯甲醯胺、
N -[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(5-甲基吡嗪-2-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -異噁唑-3-基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲基吡唑-3-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-N -甲基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -第三丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -環丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(2-氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基吡唑-3-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基咪唑-4-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基吡唑-4-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(1-氰基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟環戊基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-嗒嗪-4-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-異丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-環丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑 -1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-[1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-嘧啶-5-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基異噁唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-異丁基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑 -1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪 -3-基]苯甲醯胺、
N -異丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -第二丁基-苯甲醯胺、
N -異丙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-異丙氧基-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-甲基嗒嗪-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -(3,3-二氟環丁基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-吡嗪-2-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -異丁基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(2,3-二甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-胺基環己基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
N -[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-(7-嗒嗪-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基) -N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[4-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(乙基胺甲醯基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑 -4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]-N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1H-咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(4-甲基咪唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-羥基環丁基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基三唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基環己基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
氮雜環丁烷-1-基-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯基]甲酮、
N -(2-胺基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-羥基環丁基]-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -異丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2-乙基-7-氟-5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]異吲哚啉-1-酮、
2-乙基-7-甲氧基-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-苯基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
(3-苄氧基氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,2,4-三甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-四氫哌喃-4-基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,2-二側氧基-2λ6 -硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(4-氟-1-哌啶基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]甲酮、
N -第三丁基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲醯胺、
2-乙基-7-(2-羥乙胺基)-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮、
2-乙基-7-(2-羥乙胺基)-5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]異吲哚啉-1-酮、
2-氟-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-甲氧基-6-(甲胺基)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(2-羥乙胺基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-氯-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-甲腈、
(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
(4,4-二氟-1-哌啶基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫 -2H-異喹啉-1-酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-羥基 -3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-乙基 -3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-羥基 -3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-乙炔基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -[(1R) -2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸第三丁酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸異丙酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-羥基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸環丙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸2-氟乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸甲酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸四氫呋喃-3-基酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸環丁基甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(7-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸第三丁酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(2-胺基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(7-嗒嗪-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(5-乙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(4-異丙基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸甲酯、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸乙酯、
4-[7-(4-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-4-甲醯胺、
3-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯、
7-甲氧基-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮、
2-環丙基-8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -3,4-二氫異喹啉-1-酮、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸乙酯、
4-[7-[1-[1-(2-氰基乙基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-[1-[1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-雙(三氘代甲氧基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
4-[7-(2-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二氟-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
8-甲氧基-6-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮、
N -環丙基-2-氟-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(異丙基胺基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[6-(二甲胺基)嗒嗪-3-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
2-[4-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯、
N -環丙基-4-[7-(6-環丙基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-嗎啉基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
7-[5-(5-氟-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
5-甲氧基-7-[5-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
7-[5-(3-氟-2-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
7-[5-(2-異丙基噻唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
3-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯、
2-[[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]甲基]-3-甲基-丁酸乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]-3-甲基-丁酸乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸四氫呋喃-2-基甲酯、
2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙酸乙酯、
2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙酸、
4-[6-苄氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[6-(1-氰基乙氧基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基丙酸乙酯、
2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基丙酸、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸2-(二乙胺基)乙酯、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺及
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中該化合物係選自：
N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(6-嗎啉基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-羥乙基)-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -乙基-4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-氟乙基)-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -乙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -乙基-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
N -乙基-4-[5-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-[1-(2-胺基-2-側氧基-乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -乙基 -2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基] -2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -丙基-苯甲醯胺、
N -乙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丁基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -異丁基-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -甲基-苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -甲基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-嗎啉基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(2-羥乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(6-氰基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(6-胺基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -第三丁基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺、
N -環戊基-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1H-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -[(2R)-2-甲基環丙基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -苯甲醯胺、
4-(5-異噁唑-4-基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氰基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-[1-(2-嗎啉基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
N -(2-氰基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(3-甲氧基丙基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-吡啶基甲基)苯甲醯胺、
N -(3-羥基丙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2-甲基磺醯基乙基)苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環戊烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑 -4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟 -1,1-二甲基-乙基)苯甲醯胺、
N -[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(5-甲基吡嗪-2-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -異噁唑-3-基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲基吡唑-3-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-N -甲基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -第三丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -環丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(2-氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基吡唑-3-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基咪唑-4-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(1-甲基吡唑-4-基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -(1-氰基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟環戊基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-嗒嗪-4-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-異丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-環丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]苯并咪唑 -1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-[1-[1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基] -2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-丙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-嘧啶-5-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基異噁唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1-異丁基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[1-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基]苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪 -3-基]苯甲醯胺、
N -異丁基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -第二丁基-苯甲醯胺、
N -異丙基-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-異丙氧基-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(6-甲基嗒嗪-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -(氰基甲基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -(3,3-二氟環丁基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(5-吡嗪-2-基苯并咪唑-1-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -異丁基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -(1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
N -(2,2-二氟乙基)-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(2,3-二甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-胺基環己基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
N -[(1R,2R)-2-羥基環戊基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-(7-嗒嗪-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基) -N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
4-[4-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(乙基胺甲醯基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(1H-咪唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(4-甲基咪唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-(羥基甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2S)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1R,2R)-2-羥基環丁基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基三唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-N -(2-甲氧基環己基)-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑 -1-基]苯甲醯胺、
氮雜環丁烷-1-基-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
N -(2-胺基乙基)-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-羥基環己基]-2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
4-[5-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[5-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯并咪唑-1-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-羥基環丁基]-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -異丙基-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -[(1S,2S)-2-(二氟甲基)環丙基]-2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2-乙基-7-氟-5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]異吲哚啉-1-酮、
2-乙基-7-甲氧基-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-苯基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,4-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
(3-苄氧基氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-苯基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-嗎啉基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,2,4-三甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-四氫哌喃-4-基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2-氧雜 -6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(2,2-二側氧基-2λ6 -硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(4-氟-1-哌啶基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]甲酮、
N -第三丁基 -2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]苯甲醯胺、
2-乙基-7-(2-羥乙胺基)-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]異吲哚啉-1-酮、
2-乙基-7-(2-羥乙胺基)-5-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]異吲哚啉-1-酮、
2-氟-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-甲氧基-6-(甲胺基)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-(2-羥乙胺基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-氯-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-甲腈、
(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
(4,4-二氟-1-哌啶基)-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫 -2H-異喹啉-1-酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-羥基 -3-甲基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-乙基 -3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-[3-羥基 -3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、
(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]甲酮、
[2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯基]-(3-乙炔基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)甲酮、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -[(1R) -2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯胺、
8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮、
1-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸第三丁酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸異丙酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-羥基-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸環丙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸2-氟乙酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸甲酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸四氫呋喃-3-基酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸環丁基甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(7-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸第三丁酯、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸甲酯、
2,6-二甲氧基-4-[7-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(2-胺基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-(7-嗒嗪-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(5-乙氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-嗎啉基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(4-異丙基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸甲酯、
4-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丁酸乙酯、
4-[7-(4-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-4-甲醯胺、
3-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯、
7-甲氧基-5-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)異吲哚啉-1-酮、
2-環丙基-8-甲氧基-6-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -3,4-二氫異喹啉-1-酮、
2-[4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]丙酸乙酯、
4-[7-[1-[1-(2-氰基乙基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-[1-[1-(氰基甲基)氮雜環丁烷-3-基]吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-雙(三氘代甲氧基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
4-[7-(2-氰基-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基 -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
2,6-二甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基] -N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
2,6-二氟-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
8-甲氧基-6-[7-(6-甲基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮、
N -環丙基-2-氟-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(異丙基胺基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[6-(三氟甲基)嗒嗪-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
4-[7-(6-氰基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[6-(二甲胺基)嗒嗪-3-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺、
2-[4-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡唑-1-基]乙酸乙酯、
N -環丙基-4-[7-(6-環丙基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺、
N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(6-嗎啉基嗒嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺、
7-[5-(5-氟-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
5-甲氧基-7-[5-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮、
7-[5-(3-氟-2-吡啶基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噁嗪-4-酮及7-[5-(2-異丙基噻唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-5-甲氧基-2,3-二氫 -1,3-苯并噁嗪-4-酮。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中該化合物為N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺。
於一實施例中，本發明化合物係如式I，其中該化合物非N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺。
於一實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物：

A
其中，
W為Cl、Br、I、-NH2 、-B(OH)2 或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基；
Z為
- -NR5a R5b ，或
-N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代；
R3a 及R3b 為視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之經獨立選擇之C1-4 烷氧基；
R5a 為H或C1-4 烷基；
R5b 係選自
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基取代，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
各R6 係獨立地選自
- 側氧基，
- 鹵基，
- -CN，
- -OH，
- -NR11a R11b ，
- 苯基，
- C3-7 環烷基，
- C2-4 炔基，
- -C(=O)-C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基；
各R9 係獨立地選自
- 鹵基，
- -CN，
- -NR11e R11f ，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，
- -S(=O)2 -C1-4 烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
各R10 係獨立地選自
- 鹵基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之 C1-4 烷基，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，及
- -NR11g R11h ；
各R11a 、R11b 、R11e 、R11f 、R11g 及R11h 係獨立地選自H及C1-4 烷基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為鹵基或-OH。於一特定實施例中，R3a 為F、Cl或-OH。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R3a 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3a 為-CH3 或 -CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R3a 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3a 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3a 為 -O-CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R3a 為-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3a 為-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R3a 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R3a 為經一或多個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或 -O-CH2 CH3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一更特定實施例中，R3a 為經1、2或3個F或Cl取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R3a 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於另外更特定實施例中，R3a 為經一或多個經獨立選擇之F、-OH或-O-CH3 取代之C1-4 烷氧基。於甚至更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一甚至更特定實施例中，R3a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個-OH或 -O-CH3 取代。於一最特定實施例中，R3a 為-O-CHF2 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 係如先前所述。於一特定實施例中，R8a 及R8b 均為H。於另一特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R8a 及R8b 均為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一個-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R3a 為 -NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3b 為鹵基或-OH。於一特定實施例中，R3b 為F、Cl或-OH。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3b 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R3b 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3b 為-CH3 或 -CH2 CH3 。於一最特定實施例中，R3b 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3b 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3b 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R3b 為 -O-CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R3b 為-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3b 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R3b 為-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R3b 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R3b 為經一或多個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或 -O-CH2 CH3 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於另一更特定實施例中，R3b 為經1、2或3個F或Cl取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R3a 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。於另外更特定實施例中，R3b 為經一或多個經獨立選擇之F、-OH或-O-CH3 取代之C1-4 烷氧基。於甚至更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。於另一甚至更特定實施例中，R3b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個-OH或 -O-CH3 取代。於一最特定實施例中，R3b 為-O-CHF2 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3b 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 係如先前所述。於一特定實施例中，R8a 及R8b 均為H。於另一特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R8a 及R8b 均為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一個-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R3a 為 -NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，且R5a 及R5b 係如先前所述。於一特定實施例中，R5a 為H。於另一特定實施例中，R5a 為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R5a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R5a 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或 -CH(CH3 )CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R5b 為-CH2 CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基。於一特定實施例中，R5b 為 -CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。於另一特定實施例中，R5b 為經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基。於一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。於另一更特定實施例中，R5b 為-CH3 、 -CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代。於又一更特定實施例中，R5b 為經一個R9 取代之C1-6 烷基。於甚至更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代。於另一甚至更特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、 -CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、 -CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一個R9 取代。於一最特定實施例中，R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一個R9 取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為鹵基、-CN、-OH、C1-4 烷氧基或-S(=O)2 -C1-4 烷基。於一特定實施例中，各R9 獨立地為F、Cl、 -CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、 -S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，各R9 獨立地為F、-CN、-OH、-O-CH3 或-S(=O)2 -CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為-NR11e R11f ，且各R11e 及R11f 係如先前所述。於一特定實施例中，R11e 及R11f 均為H。於另一特定實施例中，R11e 及R11f 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11e 及R11f 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11e 及R11f 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11e 及R11f 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11e 及R11f 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R9 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R9 為二噁烷基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。於一特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基。於一更特定實施例中，R9 為咪唑基、吡唑基或吡啶基。於一最特定實施例中，R9 為吡啶基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，且R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於一特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C1-4 烷基取代。於又一特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於一更特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於又一更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於另外更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又另外更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個-CH3 取代。於甚至更特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另一甚至更特定實施例中，R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又一甚至更特定實施例中，R9 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於一最特定實施例中，R9 為咪唑基或吡唑基，其各者經一個-CH3 取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。於一更特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基。於一最特定實施例中，R5b 為環丙基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基。於一特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經一或多個經獨立選擇之R10 取代。於另一特定實施例中，R5b 為經1、2或3個經獨立選擇之R10 取代之C3- 7 環烷基。於一更特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R10 取代。於另一更特定實施例中，R5b 為經一個R10 取代之C3-7 環烷基。於一最特定實施例中，R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經一個R10 取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為鹵基、-OH或C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R10 為F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R10 為F、-OH或-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R10 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R10 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一特定實施例中，R10 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、 -OH或C1-4 烷氧基取代。於另一特定實施例中，R10 為經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R10 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R10 為經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之-CH3 。於另一更特定實施例中，R10 為經一個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一更特定實施例中，R10 為經一或多個經獨立選擇之F或-OH取代之C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，R10 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。於又另外更特定實施例中，R10 為經1、2或3個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一最特定實施例中，R10 為-CH2 F、-CHF2 、-CF3 或 -CH2 -OH。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，R5b 為經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，且R10 為-NR11g R11h ，且各R11g 及R11h 係如先前所述。於一特定實施例中，R11g 及R11h 均為H。於另一特定實施例中，R11g 及R11h 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11g 及R11h 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11g 及R11h 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11g 及R11h 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11g 及R11h 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基。於一更特定實施例中， R5b 為氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或四氫硫哌喃基。於一最特定實施例中，R5b 為氧雜環丁烷基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個側氧基取代。於一特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基，其各者經一或多個側氧基取代。於另一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一個側氧基取代。於一更特定實施例中，R5b 為硫雜環丁烷基或四氫噻吩基，其各者經一或多個側氧基取代。於另一更特定實施例中，R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基，其各者經一個側氧基取代。於一最特定實施例中，R5b 為硫雜環丁烷基或四氫噻吩基，其各者經兩個側氧基取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。於一特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。於一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、異噁唑基或嘧啶基。於一最特定實施例中，R5b 為異噁唑基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 係如先前所述，且R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於一特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C1-4 烷基取代。於又一特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個經獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 取代。於一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。於另一更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於又一更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另外更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一個C1-4 烷基取代。於另一甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一或多個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又一甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個-CH3 取代。於另外甚至更特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。於又另外甚至更特定實施例中，R5b 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH3 取代。於一最特定實施例中，R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一個-CH3 取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為-NR5a R5b ，R5a 為H，且R5b 為-CH2 CH3 、 -CH2 CF3 、-CH(CH3 )CF3 或環丙基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子。於一特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。於一更特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。於一特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。於一更特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為側氧基、鹵基、-CN、-OH、苯基、C3-7 環烷基、C2-4 炔基或-C(=O)-C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為側氧基、F、Cl、 -CN、-OH、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3 、 -C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為側氧基、F、-CN、-OH、苯基、環丙基、-C≡CH或-C(=O)-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為-NR11a R11b ，且各R11a 及R11b 係如先前所述。於一特定實施例中，R11a 及R11b 均為H。於另一特定實施例中，R11a 及R11b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R11a 及R11b 均為C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R11a 及R11b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一更特定實施例中，R11a 及R11b 為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一最特定實施例中，R11a 及R11b 為-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基。於一特定實施例中，R6 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個鹵基或苯基取代。於另一特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基。於又一特定實施例中，R6 為經一或多個F、Cl或苯基取代之C1-4 烷氧基。於一更特定實施例中，R6 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或 -O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個F、Cl或苯基取代。於另一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個F、Cl或苯基取代之C1-4 烷氧基。於又一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基或苯基取代之-O-CH3 。於一最特定實施例中，R6 為經1、2或3個F取代之-O-CH3 。於另一最特定實施例中，R6 為經一個苯基取代之-O-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為C1-4 烷基。於一特定實施例中，R6 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於一更特定實施例中，R6 為-CH3 或-CH2 CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於一特定實施例中，R6 為經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。於另一特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。於又一特定實施例中，R6 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之-CH3 。於另一更特定實施例中，R6 為經1、2或3個F、Cl、-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。於另外更特定實施例中，R6 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個F、Cl、 -OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。於一最特定實施例中，R6 為經1、2或3個F或-OH取代之-CH3 。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代，且R6 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基。於一特定實施例中，R6 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。於一更特定實施例中，R6 為四氫哌喃基或嗎啉基。
於另外實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中Z為。
於一實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 為-O-CH3 ，R3b 為-O-CHF2 ，W為Br，Z為 -NR5a R5b ，R5a 為H，且R5b 為環丙基。
於一實施例中，本發明提供一種用於製備如式A之本發明化合物之化合物，其中R3a 及R3b 為-O-CH3 ，W為Br，Z為-NR5a R5b ，R5a 為H，且R5b 為-CH2 CF3 。
於一實施例中，本發明化合物非同位素變異體。
於一態樣中，如本文中所述實施例中任一者之本發明化合物係呈游離鹼存在。
於一態樣中，如本文中所述實施例中任一者之本發明化合物為醫藥上可接受之鹽。
於一態樣中，如本文中所述實施例中任一者之本發明化合物為化合物之溶劑化物。
於一態樣中，如本文中所述實施例中任一者之本發明化合物為化合物之醫藥上可接受之鹽之溶劑化物。
雖然以上一般已分開列出各實施例之特定基團，但是本發明化合物包括以下者：其中上式以及本文中呈現之其他式中之若干或各實施例係選自針對各變數各自指定之特定成員或基團中之一或多者。因此，本發明意欲包括其範圍內之此等實施例之所有組合。
雖然以上一般已分開列出各實施例之特定基團，但是本發明化合物可為以下者：其中一或多個變數(例如，R基團)係選自一或多個如上所列之式(e)中之任一者之實施例。因此，本發明意欲包括來自其範圍內之所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合。
或者，來自基團或實施例或其組合之特定變數中之一或多者的排除亦涵蓋於本發明。
於某些態樣中，本發明提供前藥及如上式之化合物之衍生物。前藥為本發明化合物之衍生物，其具有代謝上可裂解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成本發明化合物，該等化合物於活體內係醫藥活性。此等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及類似者、N -烷基嗎啉酯及類似者。
本發明化合物之其他衍生物具有其酸及酸衍生物形式二者之活性，但是酸敏感形式經常提供於哺乳動物生物體中之溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點(Bundgaard 1985)。前藥包括為此項技術之從業者熟知之酸衍生物，諸如，例如，藉由母體酸與適宜醇反應製備酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺或酸酐或混合酐反應製備醯胺。衍生自附在本發明化合物上之酸性基團之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酐為較佳前藥。於一些情況下，期望製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特別有用為本發明化合物之C1至C8烷基、C2至C8烯基、芳基、C7至C12經取代之芳基及C7至C12芳烷基酯。
條項
1.一種式I化合物：

I
其中，
X為N或CR4 ；
Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N且另兩者為C；
Z為
- -NR5a R5b ，
- -NR5c -，其中該N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合5至6員雜環烯基，該雜環烯基包含一個雙鍵且另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，或
-N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代；
R1 為H、鹵基、C1-4 烷基、或視情況經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、 -C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基；
R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代；
R3a 及R3b 係獨立地選自
- 鹵基，
- C1-4 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷氧基，
- -NR8a R8b ，及
- -OH；
R4 為H或C1-4 烷基；
R5a 為H或C1-4 烷基；
R5b 係選自
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基取代，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
R5c 係選自C3-7 環烷基，及視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基；
各R6 係獨立地選自
- 側氧基，
- 鹵基，
- -CN，
- -OH，
- -NR11a R11b ，
- 苯基，
- C3-7 環烷基，
- C2-4 炔基，
- -C(=O)-C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基，
- 視情況經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基；
各R7 係選自
- 鹵基，
- -CN，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基：
o 鹵基，
o -CN，
o -OH，
o 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-4 烷氧基，
o -NR11c R11d ，
o -C(=O)R12 ，或
o 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基；
- C1-4 烷氧基，
- C3-7 環烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經-C(=O)C1-4 烷氧基或C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經-CN取代，
- -NR13a R13b ，及
- -C(=O)NR13c R13d ；
各R8a 及R8b 係獨立地選自H及視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；
各R9 係獨立地選自
- 鹵基，
- -CN，
- -NR11e R11f ，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，
- -S(=O)2 -C1-4 烷基，
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，及
- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代；
各R10 係獨立地選自
- 鹵基，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1- 4 烷基，
- -OH，
- C1-4 烷氧基，及
- -NR11g R11h ；
各R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R11e 、R11f 、R11g 及R11h 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R12 為
- -NR14a R14b ，其中各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基，
- -OH，
- 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，
- -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)，或
- -O-(C3-7 單環環烷基)；
各R13a 、R13b 、R13c 及R13d 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
各R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-4 烷基；
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或溶劑化物之鹽。
2.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為CR4 且R4 為H。
3.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為CR4 且R4 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
4.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式IIa至IIf中任一者：
。
5.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為H。
6.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為F、Cl或Br。
7.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
8.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為 -CH3 。
9.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
10.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為-O-CH3 。
11.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為經C1-4 烷氧基取代之-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
12.如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為-O-CH2 CH2 -O-CH3 。
13.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式IIIa至IIIf中任一者：
。
14.如條項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為-NR5c -，其中N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合3,4-二氫 -2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶、3-吡咯啉、1,2,3,6-四氫吡啶或3,4-二氫-2H-1,3-噻嗪。
15.如條項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為-NR5c -，其中N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合3,4-二氫 -2H-1,3-噁嗪、3-吡咯啉或1,2,3,6-四氫吡啶。
16.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式IVa至d中任一者：
。
17.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為C3-7 環烷基。
18.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為環丙基、環丁基或環戊基。
19.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。
20.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為 -CH2 CH3 。
21.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之鹵基取代。
22.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之F或Cl取代。
23.如條項1或16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5c 為經1、2或3個F取代之-CH2 CH3 。
24.如條項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
25.如條項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為吡唑基。
26.如條項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代。
27.如條項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個R7 基團取代。
28.如條項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為經一個R7 基團取代之吡唑基。
29.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為F、Cl、Br或-CN。
30.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為F或-CN。
31.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
32.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。
33.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-O-CH3 。
34.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-NR13a R13b 且各R13a 及R13b 為經獨立選擇之H、-CH3 、-CH2 CH3 或 -CH(CH3 )2 。
35.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-NH2 或-N(CH3 )2 。
36.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-C(=O)NR13c R13d ，且各R13c 及R13d 為經獨立選擇之H、-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
37.如條項1、26至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-C(=O)NR13c R13d ，且R13c 及R13d 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
38.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式Va至Vf中任一者：
。
39.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
40.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH2 CH3 。
41.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 。
42.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基取代：鹵基、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基。
43.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基：F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-O-CHF2 、 -O-CF3 、-O-CH2 CHF2 、-NR11c R11d 、-C(=O)R12 、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
44.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其各者經一個四氫呋喃基或嗎啉基取代。
45.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11c 及R11d 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。
46.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11c 及R11d 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
47.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -NR14a R14b ，且R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。
48.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -NR14a R14b ，且R14a 及R14b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
49.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為-OH。
50.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 或-O-C(CH3 )3 。
51.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個C3-7 環烷基或鹵基取代。
52.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經1、2或3個F取代。
53.如條項42及43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為 -O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個環丙基、環丁基或環戊基取代。
54.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
55.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
56.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基，其各者經-C(=O)C1-4 烷氧基或視情況經-CN取代之C1-4 烷基取代。
57.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基，其各者經-C(=O)-O-C(CH3 )3 、-CH3 、-CH2 -CN或-CH2 CH2 -CN取代。
58.如條項1至13、24至28及38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者經 -C(=O)-O-C(CH3 )3 、-CH3 、-CH2 -CN或-CH2 CH2 -CN取代。
59.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
60.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-O-CH3 。
61.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。
62.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為經一或多個經獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH3 、 -O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。
63.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-O-CHF2 。
64.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-NR8a R8b ，且R8a 及R8b 均為H。
65.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-NR8a R8b ，且R8a 及R8b 之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。
66.如條項1至13及24至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
67.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式VIa至VIf中任一者：
。
68.如條項1至13及24至67中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
69.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式VIIa至f中任一者：

。
70.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為F、Cl或-OH。
71.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
72.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
73.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-O-CH3 。
74.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。
75.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為經1、2或3個F或Cl取代之C1-4 烷氧基。
76.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 ，其各者經一個-OH或-O-CH3 取代。
77.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-O-CHF2 。
78.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-NR8a R8b ，且R8a 及R8b 均為H。
79.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-NR8a R8b ，且R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。
80.如條項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為-NH-CH3 、-NH-CH(CH3 )2 或-NH-CH2 CH2 -OH。
81.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式VIIIa至VIIId中任一者：

82.如條項1至13及24至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為-NR5a R5b 。
83.如條項82之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為H。
84.如條項82之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為-CH3 、 -CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
85.如條項82之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為-CH3 。
86.如條項82之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為-CH2 CH3 。
87.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。
88.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。
89.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R9 取代。
90.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一個R9 取代。
91.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R9 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、 -S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 或-S(=O)2 -CH(CH3 )2 。
92.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為F、-CN、-OH、-O-CH3 或-S(=O)2 -CH3 。
93.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為-NR11e R11f ，且R11e 及R11f 均為H。
94.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為-NR11e R11f ，且R11e 及R11f 之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
95.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為-N(CH3)2 。
96.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
97.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為二噁烷基。
98.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基。
99.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為咪唑基、吡唑基或吡啶基。
100.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。
101.如條項88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基或嘧啶基，其各者經一或多個經獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。
102.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
103.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為環丙基。
104.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R10 取代。
105.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各者經一個R10 取代。
106.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為鹵基、-OH或C1-4 烷氧基。
107.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為F、Cl、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
108.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
109.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個經獨立選擇之鹵基、 -OH或C1-4 烷氧基取代。
110.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為 -CH2 F、-CHF2 、-CF3 或-CH2 -OH。
111.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為 -NR11g R11h 。
112.如條項111之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11g 及R11h 獨立地為H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
113.如條項104或105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為 -N(CH3 )2 。
114.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基。於一更特定實施例中，R5b 為氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基或四氫硫哌喃基。
115.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為氧雜環丁烷基。
116.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基或四氫硫哌喃基，其各者經一或多個側氧基取代。
117.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為硫雜環丁烷基或四氫噻吩基，其各者經兩個側氧基取代。
118.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
119.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為咪唑基、吡唑基、異噁唑基或嘧啶基。
120.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代。
121.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者經一個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。
122.如條項82至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各者經一個-CH3 取代。
123.如條項82之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為H，且R5b 為-CH2 CH3 、-CH2 CF3 、-CH(CH3 )CF3 或環丙基。
124.如條項1至13及24至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。於一更特定實施例中，Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜 -6-氮雜螺[3.3]庚基。
125.如條項1至13及24至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。
126.如條項1至13及24至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各者經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代。
127.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為側氧基、F、Cl、-CN、-OH、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、-C≡CH、 -C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。
128.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -NR11a R11b 且各R11a 及R11b 係獨立地選自H、-CH3 、-CH2 CH3 及 -CH(CH3 )2 。
129.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -N(CH3 )2 。
130.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。
131.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個F、Cl或苯基取代。
132.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
133.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為 -CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其各者經1、2或3個F、Cl、-OH、 -O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代。
134.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為經1、2或3個F或-OH取代之-CH3 。
135.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
136.如條項125或126之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為四氫哌喃基或嗎啉基。
137.如條項1至13及24至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為。
138.如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自表III。
139.一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及醫藥上有效量之如條項1至138中任一項之化合物。
140.如條項138之醫藥組合物，其包含另外治療劑。
141.如條項1至138中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如條項139或140之醫藥組合物，其用於藥劑。
142.如條項1至138中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如條項139或140之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
143.如條項1至138中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如條項139或140之醫藥組合物，其中該化合物或醫藥組合物與另外治療劑組合投與。
144.如條項140之醫藥組合物或如條項143之用途，其中該另外治療劑為用於預防及/或治療以下疾病之藥劑：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明化合物通常以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含至少一種如式I之本發明之活性化合物。一般而言，以醫藥有限量投與本發明化合物。實際上投與之本發明化合物之量通常藉由醫師根據相關情況確定，該等情況包括所治療之病狀、所選之投與途徑、投與之本發明之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀之嚴重度及類似者。
本發明之醫藥組合物可藉由各種途徑投與，該等途徑包括口、直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。取決於預期遞送途徑，本發明化合物較佳地經調配成可注射或口服組合物或呈藥膏，呈洗液或呈貼片，全部用於經皮投與。
用於口服投與之組合物可採用散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，更常見的是組合物以單位劑型呈現以有助於精確給藥。術語「單位劑型」係指適於作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單元，各單元包含經計算以產生所需治療效果之預定數量之活性物質，聯合適宜醫藥賦形劑、媒劑或載劑。典型單位劑型包括液體組合物之預填充之、預量測之安瓿或注射器或於固體組合物之情況下，丸劑、錠劑、膠囊劑或類似者。於此等組合物中，如式I之本發明化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%或較佳地約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑及有助於形成所需劑型之加工助劑。
適於口服投與之液體形式可包括適宜水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮及分散劑、著色劑、調味劑及類似者。固體形式可包含(例如)下列成分中之任一者或類似性質之本發明化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷或柳丁調味。
可注射組合物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或此項技術中已知之其他可注射載劑。如之前，此等組合物中之如式I之本發明之活性化合物通常為次要組分，經常為約0.05至10重量%，其餘為可注射載劑及類似者。
經皮組合物通常經調配成含有以下範圍之量之活性成分之局部軟膏或乳霜：約0.01至20重量%，較佳地約0.1至約20重量%，較佳地約0.1至約10重量%，及更較佳地約0.5至約15重量%。當調配成軟膏時，活性成分通常與石蠟型或水可混溶型軟膏基質組合。或者，活性成分可利用(例如)水包油乳霜基質調配成乳霜。此等經皮調配物係此項技術中熟知且一般包含額外成分以增強真皮滲透或活性成分或調配物之穩定性。所有此等已知經皮調配物及成分包含於本發明之範圍內。
本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，可使用儲液器或多孔膜型或固體受質類之貼劑實現經皮投與。
用於可口服投與、可注射或可局部投與組合物之上述組分僅係代表性。於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分(其以引用的方式併入本文中)中闡述其他物質以及加工技術及類似者。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放物質之描述可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
下列調配物實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於下列醫藥組合物。
調配物 1- 錠劑
如式I之本發明化合物可呈乾粉末與乾明膠黏合劑以約1:2重量比率混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可於壓錠機中形成240至270 mg錠劑(80至90 mg如式I之本發明活性化合物/錠劑)。
調配物 2- 膠囊劑
如式I之本發明化合物可呈乾粉末與澱粉稀釋劑以約1:1重量比率混合。可將混合物填充至250 mg膠囊(125 mg如式I之本發明活性化合物/膠囊)中。
調配物 3- 液體
如式I之本發明化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及黃原膠(4 mg)混合及可將所得混合物摻合，通過10號篩目美國篩，及然後與先前製備之含於水中之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11:89，50 mg)之溶液混合。可將苯甲酸鈉(10 mg)、香料及著色劑用水稀釋及在攪拌下添加。然後可在攪拌下添加足夠水。然後可添加另外足夠水以得到5 mL之總體積。
調配物 4- 錠劑
如式I之本發明化合物可呈乾粉末與乾明膠黏合劑以約1:2重量比率混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可於壓錠機中形成450至900 mg錠劑(150至300 mg如式I之本發明活性化合物)。
調配物 5- 注射 劑
可將如式I之本發明化合物溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中至約5 mg/mL之濃度。
調配物 6- 局部
可將硬脂醇(250 g)及白色礦脂(250 g)在約75℃下熔化及然後可添加溶解於水(約370 g)中之如式I之本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)之混合物及可將所得混合物攪拌直至其凝結。
治療方法
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於藥劑。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療發炎性疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有發炎性疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為發炎性疾病治療劑。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體發炎性疾病。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、白塞氏病、全身發作幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾氏病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾氏病。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療自體發炎性疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、白塞氏病、全身發作幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾氏病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾氏病。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有自體發炎性疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、白塞氏病、全身發作幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾氏病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾氏病。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為自體發炎性疾病治療劑。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、白塞氏病、全身發作幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾氏病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾氏病。
於一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體免疫性疾病。特定言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮膚炎、甲狀腺炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療自體免疫性疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮膚炎、甲狀腺炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有自體免疫性疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮膚炎、甲狀腺炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為自體免疫性疾病治療劑。特定言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、修格蘭氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮膚炎、甲狀腺炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療增生性疾病。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生性疾病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療增生性疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生性疾病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有增生性疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生性疾病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為增生性疾病治療劑。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生性疾病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療纖維化疾病。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普特倫氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療纖維化疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普特倫氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有纖維化疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普特倫氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為纖維化疾病治療劑。特定言之，術語纖維化疾病係指特發性肺纖維化(IPF)、杜普特倫氏病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療移植排斥。特定言之，術語移植排斥係指細胞、組織或實體器官(例如，胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心、肺、合併之心-肺、腎、肝、腸、胰、氣管或食管)同種或異種移植之急性或慢性排斥或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療移植排斥之藥劑中之用途。特定言之，術語移植排斥係指細胞、組織或實體器官(例如，胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心、肺、合併之心-肺、腎、肝、腸、胰、氣管或食管)同種或異種移植之急性或慢性排斥或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有移植排斥之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語移植排斥係指細胞、組織或實體器官(例如，胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心、肺、合併之心-肺、腎、肝、腸、胰、氣管或食管)同種或異種移植之急性或慢性排斥或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為移植排斥治療劑。特定言之，術語移植排斥係指細胞、組織或實體器官(例如，胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心、肺、合併之心-肺、腎、肝、腸、胰、氣管或食管)同種或異種移植之急性或慢性排斥或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨更新損傷之疾病。特定言之，術語涉及軟骨更新損傷之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、Tietze症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎(如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼病及Handigodu病)、由纖維肌痛造成之退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療涉及軟骨更新損傷之疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語涉及軟骨更新損傷之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、Tietze症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎(如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼病及Handigodu病)、由纖維肌痛造成之退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有涉及軟骨更新損傷之疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語涉及軟骨更新損傷之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、Tietze症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎(如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼病及Handigodu病)、由纖維肌痛造成之退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為涉及軟骨更新損傷之疾病治療劑。特定言之，術語涉及軟骨更新損傷之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、Tietze症候群或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎(如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼病及Handigodu病)、由纖維肌痛造成之退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及強直性脊柱炎。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療先天性軟骨畸形。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不良及假性軟骨發育不良、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療先天性軟骨畸形之藥劑中之用途。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不良及假性軟骨發育不良、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有先天性軟骨畸形之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不良及假性軟骨發育不良、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為先天性軟骨畸形治療劑。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不良及假性軟骨發育不良、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不良。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及骨更新損傷之疾病。特定言之，術語涉及骨更新損傷之疾病係指骨質疏鬆症、骨質減少、激素缺乏症、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆症。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療涉及骨更新損傷之疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語涉及骨更新損傷之疾病係指骨質疏鬆症、骨質減少、激素缺乏症、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆症。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有涉及骨更新損傷之疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語涉及骨更新損傷之疾病係指骨質疏鬆症、骨質減少、激素缺乏症、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆症。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為涉及骨更新損傷之疾病治療劑。特定言之，術語涉及骨更新損傷之疾病係指骨質疏鬆症、骨質減少、激素缺乏症、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆症。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療與IL-6之過度分泌相關之疾病。特定言之，術語與IL-6之過度分泌相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療與IL-6之過度分泌相關之疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語與IL-6之過度分泌相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有與IL-6之過度分泌相關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語與IL-6之過度分泌相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為與IL-6之過度分泌相關之疾病治療劑。特定言之，術語與IL-6之過度分泌相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病。特定言之，術語與TNFα、干擾素、 IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語與TNFα、干擾素、 IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病治療劑。特定言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指修格蘭氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療呼吸疾病。特定言之，術語呼吸疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等容性過度通氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高壓、間質性肺纖維化、囊性纖維化或低氧。更特定言之，該術語係指肺高於或間質性肺纖維化。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療呼吸疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語呼吸疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等容性過度通氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高壓、間質性肺纖維化、囊性纖維化或低氧。更特定言之，該術語係指肺高於或間質性肺纖維化。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有呼吸疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語呼吸疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等容性過度通氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高壓、間質性肺纖維化、囊性纖維化或低氧。更特定言之，該術語係指肺高於或間質性肺纖維化。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為呼吸疾病治療劑。特定言之，術語呼吸疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等容性過度通氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高壓、間質性肺纖維化、囊性纖維化或低氧。更特定言之，該術語係指肺高於或間質性肺纖維化。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病。特定言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及艾迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及艾迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有內分泌及/或代謝疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及艾迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為內分泌及/或代謝疾病治療劑。特定言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及艾迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療心血管疾病。特定言之，術語心血管疾病係指心律失常(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；咽痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後再輸注損傷；內毒素性、外科或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；局限於單個器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療心血管疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語心血管疾病係指心律失常(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；咽痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後再輸注損傷；內毒素性、外科或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；局限於單個器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有心血管疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語心血管疾病係指心律失常(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；咽痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後再輸注損傷；內毒素性、外科或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；局限於單個器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為心血管疾病治療劑。特定言之，術語心血管疾病係指心律失常(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；咽痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後再輸注損傷；內毒素性、外科或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；局限於單個器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療皮膚病。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮膚炎、大皰性疾病、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、白斑、瘙癢症、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病、紅斑痤瘡、修格蘭-拉森症候群或風疹。更特定言之，該術語係指異位性皮膚炎、硬皮病、修格蘭-拉森症候群或風疹。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療皮膚病之藥劑中之用途。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮膚炎、大皰性疾病、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、白斑、瘙癢症、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病、紅斑痤瘡、修格蘭-拉森症候群或風疹。更特定言之，該術語係指異位性皮膚炎、硬皮病、修格蘭-拉森症候群或風疹。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有皮膚病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮膚炎、大皰性疾病、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、白斑、瘙癢症、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病、紅斑痤瘡、修格蘭-拉森症候群或風疹。更特定言之，該術語係指異位性皮膚炎、硬皮病、修格蘭-拉森症候群或風疹。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為皮膚病治療劑。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮膚炎、大皰性疾病、膠原性疾病、牛皮癬、牛皮癬性病變、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、白斑、瘙癢症、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病、紅斑痤瘡、修格蘭-拉森症候群或風疹。更特定言之，該術語係指異位性皮膚炎、硬皮病、修格蘭-拉森症候群或風疹。
於一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕式黃斑變性、脈絡膜新血管生成、視網膜新血管生成及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
於另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物於製造用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病之藥劑中之用途。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕式黃斑變性、脈絡膜新血管生成、視網膜新血管生成及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
於額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療患有異常血管生成相關疾病之哺乳動物之方法，該等方法包括投與有效量之本發明化合物或本文中所述醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病狀。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕式黃斑變性、脈絡膜新血管生成、視網膜新血管生成及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
於一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及另一種治療劑。於一特定實施例中，另一種治療劑為異常血管生成相關疾病治療劑。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕式黃斑變性、脈絡膜新血管生成、視網膜新血管生成及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
注射劑量程度範圍自約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h，均持續約1至約120小時及尤其24小時至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之預載入團塊以達成適當穩定狀態程度。針對40至80 kg人類患者，不期望最大總劑量超過約1 g/天。
用於預防及/或治療長期病狀(諸如退化病狀)，治療方案通常綿延數月或數年，因此口服給藥對患者便利及耐受性而言較佳。利用口服給藥，一至四(1至4)次規則每日劑量，尤其一至三(1至3)次規則每日劑量，通常一至二(1至2)次規則每日劑量，及最通常一(1)次規則每日劑量為代表性方案。或者，針對長效藥物，利用口服給藥，每隔一週一次、每週一次及每天一次為代表性方案。特定言之，劑量方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，及最特定言之1至3天。
使用此等給藥方式，各劑量提供約1至約1000 mg之本發明化合物，其中特定劑量各提供約10至約500 mg及尤其約30至約250 mg。
一般選擇經皮劑量以提供相似或較使用注射劑量達成之血液含量更低血液含量。
當用於預防病狀發作時，本發明化合物通常將根據建議及在醫師之監督下，以上述劑量程度對有發展該病狀風險之患者投與。有發展特定病狀之風險之患者一般包括有該病狀之家族史者或已經遺傳測試或篩選識別為特別容易發展該病狀者。
本發明化合物可呈單獨活性劑投與或其可與其他治療劑組合投與，該等治療劑包括證實相同或相似治療活性且經確定對此組合投與而言安全且有效之其他本發明化合物。於一特定實施例中，兩種(或更多種)藥劑之共同投與允許所使用各者之顯著更低劑量，從而減少所見副作用。
於一實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物呈藥劑投與。於一特定實施例中，該醫藥組合物額外包含另外活性成分。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防涉及發炎之疾病，特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑，例如，咪唑硫嘌呤(azathioprine)、皮質類固醇(corticosteroids) (例如，潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢黴素(cyclosporine) A、他克莫司(tacrolimus)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、莫羅莫那(muromonab)-CD3 (OKT3，例如，Orthocolone® )、ATG、阿司匹林(aspirin)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防關節炎(例如，類風濕性關節炎)，特定藥劑包括(但不限於)止痛劑、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS)、類固醇、合成DMARD (例如，但不限於胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫蘋果酸鈉、青黴胺(penicillamine)、氯喹(chloroquine)、羥基氯喹、咪唑硫嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢黴素)及生物DMARD (例如，但不限於英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防增生性疾病，特定藥劑包括(但不限於)：胺甲喋呤、亞葉酸(leucovorin)、阿黴素(adriamycin)、潑尼松(prednisone)、博來黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、特素(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、多柔比星(doxorubicin)、他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、阿納托唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如，Herceptin® )、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(raloxifene)鹽酸鹽、EGFR抑制劑(例如，Iressa® 、Tarceva® 、Erbitux® )、VEGF抑制劑(例如，Avastin® )、蛋白酶體抑制劑(例如，Velcade® )、Glivec® 及hsp90抑制劑(例如，17-AAG)。因此，如式I之本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)放射療法或手術。於一特定實施例中，該增生性疾病係選自癌症、骨髓增生性疾病或白血病。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防自體免疫性疾病，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(glucocorticoid)、細胞生長抑制劑(例如，嘌呤類似物)、烷基化劑(例如，氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、本發明之鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如，胺甲喋呤、咪唑硫嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗代謝物(例如，更生黴素(dactinomycin)、蒽環類藥物(anthracyclines)、絲裂黴素(mitomycin) C、博來黴素及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如，抗CD20、抗CD25或抗CD3 (OTK3)單株抗體、Atgam® 及Thymoglobuline® )、環孢黴素、他克莫司、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司)、干擾素(例如，IFN-β)、TNF結合蛋白(例如，英夫利昔單抗、依那西普或阿達木單抗)、麥考酚酯(mycophenolate)、芬戈莫德(fingolimod)及多球殼菌素(myriocin)。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防移植排斥，特定藥劑包括(但不限於)：鈣依賴磷酸酶抑制劑(例如，環抱黴素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司、依維莫司(everolimus))、抗增生(例如，咪唑硫嘌呤、麥可酚酸(mycophenolic acid))、皮質類固醇(例如，潑尼松龍、氫化可的松)、抗體(例如，單株抗IL-2Rα受體抗體、巴厘昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab))、多株抗T-細胞抗體(例如，抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD，特定藥劑包括(但不限於)：β2-腎上腺素受體促效劑(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、間羥異丁腎上腺素(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼能劑(例如，溴化異丙托銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)、長效β2-促效劑(例如，沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、間羥舒喘靈酯(bambuterol)及持續釋放口服沙丁胺醇(albuterol))、吸入類固醇與長效支氣管擴張藥之組合(例如，氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白細胞三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如，孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊白通(zileuton))、介體釋放抑制劑(例如，色甘酸酯(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組胺藥(例如，西替利嗪(cetirizine)、肉桂苯哌嗪(cinnarizine)、非索非那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如，羥甲唑啉、丁苄唑啉、萘唑啉(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
此外，本發明化合物可與緊急療法組合投與用於哮喘及/或COPD，此等療法包括氧或氦氧投與、霧化沙丁胺醇或間羥異丁腎上腺素(視情況與以下組合：抗膽鹼能劑(例如，異丙托銨)、全身性類固醇(口服或靜脈內，例如，潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松或氫化可的松)、靜脈內沙丁胺醇、經注射或吸入之非特異性β促效劑(例如，腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、間羥異丙腎上腺)、抗膽鹼能劑(IV或霧化(例如)格隆銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、胺茶鹼(aminophylline)、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張效應之吸入麻醉劑(例如，異氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、克他命(ketamine)及靜脈內硫酸錳。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防發炎性腸病(IBD)，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如，潑尼松、布地奈德)、合成性改變病情免疫調節劑(例如，胺甲喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢黴素)及生物改變病情免疫調節劑(英夫利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防SLE，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab) (Benlysta))、改變病情抗類風濕藥物(DMARD)，諸如抗瘧藥(例如，硫酸羥基氯喹(plaquenil)、羥基氯喹)、免疫抑制劑(例如，胺 甲喋呤及咪唑硫嘌呤)、環磷醯胺及麥可酚酸、免疫抑制藥物及止痛 劑，諸如非類固醇抗發炎性藥物、鴉片劑(例如，右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)及可可達莫(co-codamol))、類鴉片(例如，氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、MS Contin或美沙酮(methadone)) 及芬太尼(fentanyl)硬膜透皮貼劑。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防牛皮鮮，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療，諸如含有煤焦油、蒽三酚(dithranol) (蒽林(anthralin))之浴液、保濕霜、藥物乳霜及軟膏、如去羥米松(desoximetasone) (Topicort™)之皮質類固醇、氟輕鬆醋酸酯(fluocinonide)、維他命D3類似物(例如，鈣泊三醇(calcipotriol))、阿甘油(argan oil)及維甲酸(依曲替酯(etretinate)、阿維A (acitretin)、他佐羅汀(tazarotene))、全身性治療，諸如胺甲喋呤、環孢黴素、類視黃醇(retinoid)、藍快舒(tioguanine)、羥基脲、柳氮磺胺吡啶、麥考酚酸嗎乙酯、咪唑硫嘌呤、他克莫司、富馬酸酯或生物劑，諸如Amevive™、Enbrel™、Humira™、Remicade™、Raptiva™及尤特克單抗(ustekinumab) (IL-12及IL-23阻斷劑)。此外，本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光療法或光化學療法(例如，補骨脂素(psoralen)及紫外線A光療法(PUVA))。
於一實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共同投與以治療及/或預防過敏反應，特定藥劑包括(但不限於)：抗組胺藥(例如，西替利嗪、, 苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定、左西替利嗪)、糖皮質激素(例如，潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、腎上腺素、茶鹼或抗白細胞三烯(例如，孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼能劑及解充血藥(decongestant)。
包含遞送兩種或更多種治療劑給患者之任何方式之共同投與作為相同治療方案之部分，如將對熟習者顯而易見。雖然兩種或更多種藥劑可呈單一調配物(即，呈單一醫藥組合物)同時投與，但是此係不必須。藥劑可呈不同調配物且在不同時間投與。
化學合成 程序
一般原則
使用下列一般方法及程序，本發明化合物可自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另有指明，否則在給定典型或較佳製備條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)之情況下，亦可使用其他製備條件。最佳反應條件可隨著使用之特定反應物或溶劑變化，但是此等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，如將對熟習此項技術者顯而易見，習知保護基可必要以防止某些官能基經歷不需反應。針對特定官能基之適宜保護基之選擇以及用於保護及脫去保護基之適宜條件係此項技術中熟知(Wuts及Greene 2006)。
詳細提供下列方法以製備如上文中所定義之本發明化合物及比較例。本發明化合物可藉由熟習有機合成技術者自已知或可自市面上購得之起始物質及試劑製備。
所有試劑為商業級且除非另有指明，否則如接受時所用而無需進一步純化。可自市面上購得之無水溶劑係用於在惰性氛圍下進行之反應。除非另有指明，否則於所有其他情況下，使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35至70 µm)、正相Interchim® 15 μm球形二氧化矽管柱上或利用Biotage® SNAP KP-NH或Biotage® SNAP Ultra急驟層析法濾筒進行管柱層析法。使用預塗覆矽膠F-254板(厚度0.25 mm)進行薄層層析法。在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄1 H NMR光譜。以相對於作為內部參考之四甲基矽烷(δ 0.00)或適宜殘留溶劑峰，即，CHCl3 (δ 7.27)之百萬分率報告1 H NMR光譜之化學位移(δ)。以單重態(s)、二重態(d)、三重態(t)、四重態(q)、五重態(quin)、多重態(m)及寬(br)給定多樣性。在Waters平臺LC/MS光譜儀上或利用耦合至Waters質量檢測器3100光譜儀之Waters Acquity H-Class UPLC獲得電噴霧MS光譜。使用之管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID x 50 mm L，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID x 30 mm L或Waters Xterra MS 5 µm C18，100 x 4.6 mm。該等方法使用ACN/H2 O梯度(H2 O含有0.1% TFA或0.1% NH3 )或MeOH/H2 O梯度(H2 O含有0.05% TFA)。利用Biotage啟動器進行微波加熱。
表 I. 於實驗部分中使用之縮略語清單


本發明化合物之合成製法
實例 1. 一般合成方法
1.1. 合成方法概觀

一般方法 B ：經三取代之苯胺對鹵代硝基苯基或吡啶衍生物之 SN Ar
方法B1：經二取代之胺基苯甲酸酯對鹵代硝基苯基衍生物之SN Ar
方法B2：經二取代之胺基苯甲醯胺對鹵代硝基苯基衍生物之SN Ar
方法B3：經二取代之胺基苯甲醯胺或苯甲酸酯對鹵代硝基吡啶衍生物之SN Ar
一般方法 C ：還原及環化過程
方法C1：SnCl2 ，2H2 O/SnCl2 /原甲酸三甲酯
方法C2：Zn/AcOH/HC(OCH3)3
一般方法 E ：芳基偶合與肽偶合
方法E1：鈴木反應過程(具有可交換順序之3個步驟)
方法E2：布赫瓦爾德(Buchwald)反應過程(3個步驟)
方法E3：銅胺化過程(3個步驟)
方法E4：硼醯化，然後鈴木反應(3個步驟)
方法E5：氰化，然後環形成過程(4個步驟)
一般方法 F ：雜芳基化合物之碘化
一般方法 H ： C-H 激活
一般方法 I ：苯酚脫去保護基 ( 去甲基化 )
一般方法 J ：苯酚烷基化
方法J1：K2 CO3 /烷基碘
方法J2：KOH/ (溴二氟甲基)膦酸二乙酯
一般方法 K ：胺脫去保護基
一般方法 L ：胺官能化
方法L1：還原胺化
方法L2：胺之N -烷基化
一般方法 M ： SN Ar
方法M1：利用胺之SN Ar
方法M2：利用醇之SN Ar
一般方法 N ：吡唑烷基化
方法N1：利用烷基鹵之烷基化
方法N2：利用鹵代乙酸酯之烷基化
一般方法 O ：醯胺烷基化
一般方法 P ：第三丁酯之裂解
一般方法 Q ： 羧 酸之酯化
方法Q1：HATU
方法Q2：SOCl2
方法Q3：烷基溴/Cs2 CO3
一般方法 R ：第三丁酯之酯基轉移
1.2. 一般方法
1.2.1. 方法 B ：經三取代之苯胺對鹵代硝基苯基或吡啶衍生物之 SN Ar
1.2.1.1. 方法 B1 ：經二取代之胺基苯甲酸酯對鹵代硝基苯基衍生物之 SN Ar
在0℃下，在N2 下，將含於THF中之4-胺基-2,6-二甲氧基 -苯甲酸甲酯(1 eq.)及4-溴-1-氟-2-硝基苯(1 eq.)之溶液冷卻。然後歷時2小時逐滴添加LiHMDS (含於THF中之1M溶液，2.3 eq.)。將反應用水中止。將THF蒸發，及將剩餘反應混合物在3℃下攪拌過夜。向反應混合物中緩慢添加2M HCl，同時快速攪拌及將混合物在3℃下攪拌1小時。將沉澱過濾掉，然後於真空烘箱中在45℃及20 mbar下乾燥5小時，以得到預期中間體。
示例性合成法 Int 59
在0℃下，在N2 下，將含於THF (1000 mL)中之4-胺基 -2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(40 g，189.4 mmol，1 eq.)及4-溴-1-氟-2-硝基苯(23.3 mL，189.4 mmol，1 eq.)之溶液冷卻。然後歷時2小時逐滴添加LiHMDS (含於THF中之1M溶液，435.6 mL，435.6 mmol，2.3 eq.)。將反應用水(800 mL)中止。將THF蒸發，及將剩餘反應混合物在3℃下攪拌過夜。向反應混合物中緩慢添加2M HCl (600 mL)，同時快速攪拌及將混合物在3℃下攪拌1小時。將沉澱過濾掉，然後於真空烘箱中在45℃及20 mbar下乾燥5小時，以得到預期化合物。
1.2.1.2. 方法 B2 ：經二取代之胺基苯甲醯胺對鹵代硝基苯基衍生物之 SN Ar
向放置於氬氣氛圍下之含於無水THF或DMF (在CN取代基之情況下使用DMF)中之經二取代之胺基苯甲醯胺(1至1.1 eq.)之溶液中添加氟代硝基衍生物(1至1.7 eq.)。在0℃下將混合物冷卻及分批添加NaH (3 eq.)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌過夜或加熱至100℃持續3小時(當W = -CN時)。將混合物冷卻至0℃，用水或飽和NH4 Cl溶液中止，用EtOAc或DCM及水、飽和NH4 Cl溶液或鹽水稀釋，用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層乾燥或用鹽水洗滌，然後乾燥(Na2 SO4 或MgSO4 )，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠上純化得到所需化合物。
示例性合成法 Int 61
向用N2 脫氣然後放置於氬氣氛圍下之含於無水THF (30 mL)中之Int 12 (3.90 g，14.98 mmol，1 eq.)之溶液中添加4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.95 g，17.97 mmol，1.2 eq.)。在0℃下將混合物冷卻及分批添加NaH (1.79 g，44.94 mmol，3 eq.)。將混合物升溫至室溫及在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，用冷水中止，用EtOAc、水及飽和NH4 Cl溶液稀釋，用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 95/5溶離)上純化，以得到預期產物。
示例性合成法 4-(4- 氰基 -2- 硝基 - 苯胺基 )-2-( 二氟甲氧基 )-N- 乙基 -6- 甲氧基 - 苯甲醯胺
向冷卻至0℃之經攪拌之含於無水DMF (15 mL)中之Int 12 (1.00 g，3.84 mmol，1 eq.)及氟代-硝基衍生物(0.79 g，4.77 mmol，1.1 eq.)之溶液中添加NaH (0.46 g，11.52 mmol，3 eq.)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌3小時。將混合物小心添加至冰/水混合物中。添加鹽水及用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：406.3；m/z MW (實測值)：407.3 (M+H)。
1.2.1.3. 方法 B3 ：經二取代之胺基苯甲醯胺或苯甲酸酯對鹵代硝基吡啶衍生物之 SN Ar
向室溫或加熱至80℃之含於無水DMSO或DMF中之苯胺(1至1.2 eq.)及氯代或氟代-硝基吡啶衍生物(1至1.2 eq.)之溶液中添加Et3 N (5 eq.)。將混合物攪拌至80℃過夜。於冷卻至室溫後，將混合物於真空中濃縮(僅與作為溶劑之DMF反應)，用EtOAc或DCM、水或NaCl溶液稀釋，用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層乾燥，過濾或藉由在疏水管柱上過濾乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期產物。
示例性合成法 Int 73
向攪拌至80℃持續5分鐘之含於無水DMSO (0.5 mL)中之4-胺基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(232 mg，1.1 mmol，1.2 eq.)及5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(250 mg，0.914 mmol，1 eq.)之溶液添加Et3 N (0.64 mL，4.57 mmol，5 eq.)。將混合物攪拌至80℃，然後添加無水DMSO (1 mL)及將混合物攪拌至80℃過夜。於冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc、水及鹽水稀釋。用EtOAC萃取水層。將合併之有機層乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 80/20溶離)上純化，以得到預期產物。
1.2.2. 方法 C ：還原及環化過程
1.2.2.1. 方法 C1 ： SnCl2 ， 2H2 O/SnCl2 / 原甲酸三甲酯
將含於EtOH中之硝基苯胺衍生物(1 eq.)、氯化錫(II)二水合物(2.3 eq.)及氯化錫(II) (1.7 eq.)之混合物在回流下攪拌2小時。於藉由UPLC監測顯示完全還原成胺後，緩慢添加原甲酸三甲酯(4 eq.)至混合物中及在回流下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫及濃縮至乾。將殘餘物溶解於EtOAc中及用2M NaOH洗滌。將形成之懸浮液(軟膏狀氯化錫)過濾。分離層。向有機層中添加飽和NaHCO3 水溶液。再次形成懸浮液。向懸浮液中添加20% NaOH (放熱)。使層靜置分離過夜。將有機層經K2 CO3 乾燥及過濾。將所有過濾殘餘物用EtOAc洗滌，與水層合併及分離該等層。合併有機層及在減壓下濃縮至乾。將殘餘物懸浮於Et2 O中，攪拌30分鐘及過濾。濾餅在漏斗上抽吸20分鐘，得到預期產物。
示例性合成法 Int 45
將含於EtOH (1800 mL)中之Int 59 (148.2 g，360.4 mmol，1 eq.)、氯化錫(II)二水合物(188 g，833.1 mmol，2.3 eq.)及氯化錫(II) (116.2 g，612.8 mmol，1.7 eq.)之混合物在回流下攪拌2小時。於藉由UPLC監測顯示完全還原成胺後，緩慢添加原甲酸三甲酯(157.7 mL，1441.5 mmol，4 eq.)至混合物中及在回流下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫及濃縮至乾。將殘餘物溶解於EtOAc (1400 mL)中及用2M NaOH (600 mL)洗滌。將形成之懸浮液(軟膏狀氯化錫)過濾(靜置過濾過夜)。分離層。向有機層中添加飽和NaHCO3 水溶液(1000 mL)。再次形成懸浮液。向懸浮液中添加20% NaOH (2000 mL) (放熱)。使層靜置分離過夜。將有機層經K2 CO3 乾燥及過濾。將所有過濾殘餘物用EtOAc洗滌，與水層合併及分離該等層。合併有機層及在減壓下濃縮至乾。將殘餘物懸浮於Et2 O (500 mL)中，攪拌30分鐘及過濾。濾餅在漏斗上抽吸20分鐘，得到預期產物Int 45 (82.1 g)。
1.2.2.2. 方法 C2 ： Zn/AcOH/HC(OCH3)3
向在室溫或回流下攪拌之含於冰乙酸中之硝基胺基衍生物(1 eq.)之溶液中分批引入鋅粉(5至11.1 eq.)。將所得混合物攪拌(75℃或回流) 10分鐘至1小時。(藉由TLC及/或UPLC-MS監測反應完全)。將反應混合物冷卻至室溫，於EtOAc或甲苯中稀釋或未經稀釋後經Clarcel過濾，用EtOAc或甲苯或AcOH或EtOAc及甲苯沖洗。將濾液蒸發至乾及將二胺基衍生物按原樣用於下個步驟或將殘餘物藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化並用於下個步驟。
向含於MeOH中之二胺基衍生物(1 eq.)之溶液中引入對甲苯磺酸或對甲苯磺酸單水合物(0.2至0.6 eq.)或AcOH (0.2 eq.)及原甲酸三甲酯(3至5 eq.)。將所得混合物攪拌至75℃至回流 (30分鐘至過夜)並冷卻至室溫。將反應混合物於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠上純化或利用水/EtOAc萃取及藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期產物。
示例性合成法 Int 42
向經回流攪拌之含於冰乙酸中之Int 60 (313 mg，0.663 mmol，1 eq.)之溶液中分批引入鋅粉(330 mg，5.047 mmol，7.6 eq.)。將所得混合物攪拌至回流，然後再次添加鋅粉(150 mg，2.294 mmol，3.5 eq.)及將混合物攪拌至回流 (藉由TLC監測完成)。將反應混合物冷卻至室溫，經Clarcel過濾，用EtOAc及甲苯沖洗。將濾液於真空中濃縮及將 4-(2-胺基-4-溴-苯胺基)-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(鄰伸苯基二胺衍生物)按原樣用於下個步驟。
向含於MeOH (7 mL)中之鄰伸苯基二胺衍生物(0.663 mmol，1 eq.)之溶液中引入對甲苯磺酸單水合物(25 mg，0.133 mmol，0.2 eq.)及原甲酸三甲酯(218 µL，1.988 mmol，3 eq.)。將所得混合物攪拌至90℃30分鐘及室溫攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到預期產物。
1.2.3. 方法 E
1.2.3.1. 方法 E1 ：鈴木反應過程 ( 具有可交換順序之 3 個步驟 )
方法E1：順序E1.1 + E1.2 + E1.3
1.2.3.1.1 E1.1 ：酯皂化
將甲酯衍生物(1 eq.)、MeOH/THF混合物或MeOH及2M NaOH (2至20 eq)之混合物或甲酯衍生物(1 eq.)、MeOH及NaOH小球(過量)之混合物在65至90℃下攪拌5小時至過夜。於冷卻至環境溫度後，在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用水稀釋，用HCl (2N或6N)調整pH直至酸性pH。將所得懸浮液過濾，用戊烷及Et2 O或水沖洗及於真空烘箱中乾燥或將懸浮液用CHCl3 /n -BuOH混合物(9/1)萃取，將合併之有機層乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到預期產物。
示例性合成法 Int 44
將4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(Int 45 ) (82.1 g，209.8 mmol，1 eq.)、MeOH (450 mL)、THF (550 mL)及2M NaOH (550 mL，1100 mmol，5.2 eq.)之混合物在75℃下攪拌過夜。於冷卻至環境溫度後，在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用水(800 mL)稀釋。利用6M HCl水溶液將pH自12.4調整至1.6。將所得懸浮液在2℃下攪拌30分鐘及然後過濾。將濾餅用水(800 mL)洗滌及在漏斗上抽吸20分鐘，得到暗紅色固體。將該固體於真空烘箱中在45℃下乾燥2小時，得到呈紫色粉末形式之4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸。
1.2.3.1.2 E1.2 ：肽偶合
將燒瓶中放入羧酸衍生物(1 eq.)、無水DMF、HATU (1.0至2 eq.)、DIPEA (2至10 eq.)。將混合物在室溫下攪拌5至20分鐘，然後添加胺或鹽酸胺(1.2至4.8 eq.)。將混合物在室溫下攪拌1小時至96小時。於添加水後於混合物中將沉澱過濾並得到預期醯胺衍生物或視情況將混合物於真空中濃縮，添加水或飽和NaHCO3 溶液，接著用EtOAc、EtOAc/MeOH、EtOAc/i -PrOH或DCM萃取。然後將合併之有機層經疏水管柱乾燥或用HCl 0.1N然後鹽水洗滌或僅用鹽水洗滌及經無水Na2 SO4 (或MgSO4 )乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠或Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化或於ACN或DCM中研磨，以得到預期醯胺衍生物。替代處理：將混合物於真空中濃縮，藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期醯胺衍生物。
示例性合成法 Int 39
將燒瓶中放入Int 44 (0.3 g，0.795 mmol，1 eq.)、HATU (332 mg，0.874 mmol，1.1 eq.)、無水DMF (9 mL)及DIPEA (0.4 mL，2.39 mmol，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(216 mg，1.6 mmol，2 eq.)。將混合物在室溫下攪拌過夜。於蒸發DMF後，將殘餘物分配在EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到Int 39 。
1.2.3.1.3 E1.3 ：鈴木反應
將配備有冷凝器之壓力反應器或開口圓底燒瓶中放入雜芳基溴化物衍生物(1 eq.)、二羥基硼酸或二羥基硼酸頻哪醇酯(1.1至1.5 eq.)、鹼(Cs2 CO3 、Na2 CO3 或KF，2至3 eq.)及二噁烷/水溶劑混合物：4/1或3/1或DMF/水溶劑混合物：4/1或THF/水混合物：9/1或DME/水：10/1。將混合物加熱至50℃或回流，用N2 脫氣，然後添加Pd觸媒(Pd(Ph3 )4 或Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物) (0.07至0.2 eq.)或在室溫下用N2 或Ar脫氣，然後添加觸媒或將溶劑脫氣，然後添加於混合物中及最後添加觸媒。將混合物攪拌至50℃至110℃持續15分鐘至20小時。將反應混合物於真空中濃縮及將殘餘物溶於EtOAc或DCM及水中或將反應混合物用水或飽和NaHCO3 溶液中止。然後將反應混合物用EtOAc或DCM萃取。視情況將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 或MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠或/及Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期化合物。視情況可將化合物於ACN中研磨及過濾。
示例性合成法化合物 25
將燒瓶中放入4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(Int 39 ) (450 mg，0.982 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (961 mg，2.95 mmol， 3 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；306 mg，1.47 mmol，1.5 eq.)及二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (20 mL)。將混合物加熱至100℃，用N2 脫氣5分鐘，然後添加Pd(PPh3 )4 (173 mg，0.15 mmol，0.15 eq.)。將混合物攪拌至100℃持續2小時。將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc及水中及用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 51
將燒瓶中放入4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(Int 39 ) (40 mg，0.09 mmol，1 eq.)、KF (16 mg，0.27 mmol，3 eq.)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)異噁唑(CAS號928664-98-6；26 mg，0.135 mmol，1.5 eq.)及DMF/水溶劑混合物：4/1 (2 mL)。將混合物加熱至50℃，用N2 脫氣3分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (8 mg，0.009 mmol，0.1 eq.)。將混合物攪拌至50℃2小時。將混合物分配在EtOAc與水之間及用EtOAc萃取水層。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 95/5溶離)上純化，然後藉由製備型HPLC純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 55
將燒瓶中放入Int 42 (50 mg，0.11 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (107 mg，0.33 mmol，3 eq.)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(CAS號1093307-35-7；33 mg，0.14 mmol，1.3 eq.)及THF/水溶劑混合物：9/1 (3 mL)。將混合物加熱至回流，用N2 脫氣5分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (9 mg，0.01 mmol，0.1 eq.)。將混合物攪拌至回流1小時。將混合物分配在DCM與水之間及用DCM萃取水層。將合併之有機層藉由經疏水管柱過濾乾燥，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 95/5溶離)上純化。於異丙醚及幾滴ACN中研磨，然後過濾，得到預期化合物。
示例性合成法化合物 124
向先前脫氣之Int 37 (90 mg，0.19 mmol，1 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(47 mg，0.23 mmol，1.2 eq.)之溶液中添加Cs2 CO3 (124 mg，0.38 mmol，2 eq.)及 Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(15.5 mg，0.019 mmol，0.1 eq.)。將溶液攪拌至105至110℃2小時。將反應混合物於DCM中稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，然後於Et2 O中研磨及於真空中濃縮，以得到預期化合物。
1.2.3.1.4 E1.3a ：無需水之鈴木反應
示例性合成法化合物 284
將燒瓶中放入Int 37 (50 mg，0.110 mmol，1 eq.)、1-(乙氧羰基甲基)-1H-吡唑-4-二羥基硼酸頻哪醇酯(CAS號864754-16-5；34 mg，0.12 mmol，1.1 eq.)、Cs2 CO3 (72 mg，0.22 mmol，2 eq.)、經N2 脫氣之二噁烷(1 mL)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(6.3 mg，0.008 mmol，0.07 eq.)。將燒瓶密封及將混合物加熱至90℃持續6.5小時。添加1-(乙氧羰基甲基)-1h-吡唑-4-二羥基硼酸頻哪醇酯(CAS號864754-16-5；10 mg，0.04 mmol，0.3 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(6.3 mg，0.008 mmol，0.07 eq.)及將混合物攪拌至90℃2小時。將溶劑蒸發及將殘餘物溶於EtOAc及水中，用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 100/0至0/100然後EtOAc/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化。於蒸發後，添加ACN至殘餘物中及將獲得之所得固體過濾，以得到預期化合物。
示例性合成法 Int 3
將燒瓶中放入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(476 mg，2.42 mmol，1 eq.)、經N2 脫氣之二噁烷(15 mL)、1-(乙氧羰基甲基)-1H-吡唑 -4-二羥基硼酸頻哪醇酯(CAS號864754-16-5；745 mg，2.66 mmol，1.1 eq.)、Cs2 CO3 (1.58 g，4.84 mmol，2 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(138 mg，0.17 mmol，0.07 eq.)。將燒瓶密封，用N2 淨化及將混合物加熱至90℃持續3小時。將EtOAc、水及鹽水添加至混合物中，接著用EtOAc然後DCM萃取。藉由過濾移除不可溶物質及將有機層藉由經疏水管柱過濾分開乾燥，然後合併，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 100/0至0/100然後DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到預期產物。
1.2.3.1.5 E1.3b ：利用腈水解之鈴木反應
一般方法：將燒瓶中放入適宜中間體(1 eq.)及二噁烷/水溶劑混合物4/1。將混合物用N2 脫氣，然後添加二羥基硼酸酯(1.2至1.5 eq.)、Cs2 CO3 (2 eq.)及Pd觸媒(Pd(dppf)Cl2 ·DCM 0.1 eq.或Pd(PPh3 )4 0.15 eq.)。將燒瓶密封及將混合物加熱至90℃至100℃持續1小時至1.5小時。將反應混合物用水或飽和NaHCO3 溶液中止，用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾或用鹽水洗滌及藉由經疏水管柱過濾乾燥，然後於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠上純化及視情況溶解於DCM中及提交至SPM32 3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽處理，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 259 及化合物 258
將燒瓶中放入Int 46 (50 mg，0.110 mmol，1 eq.)、經N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (1 mL)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡啶-4-甲腈(CAS號878194-91-3；38 mg，0.164 mmol，1.5 eq.)、Cs2 CO3 (83 mg，0.218 mmol，2 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (9 mg，0.011 mmol，0.1 eq.)。將燒瓶密封及將混合物加熱至90℃持續1小時。將反應混合物用水中止，用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 99/1至97/3溶離)上純化，以得到預期腈化合物(化合物 258 )。LCMS：MW (計算值)：481.4；m/z MW (實測值)：482.0 (M+H)。自97/3至90/10繼續溶離，以得到預期甲醯胺化合物(化合物 259 )。
LCMS：MW (計算值)：499.4；m/z MW (實測值)：500.2 (M+H)
1.2.3.1.6 E1.3c ：利用酯裂解之鈴木反應
示例性合成法化合物 255
將燒瓶中放入Int 46 (100 mg，0.218 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (142 mg，0.44 mmol，2 eq.)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑-1-基]丁酸甲酯(Int 72 ) (71 mg，0.24 mmol，1.1 eq.)及經N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (4 mL)。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (12 mg，0.015 mmol，0.07 eq.)，然後將燒瓶密封及將混合物加熱至90℃持續2小時，然後至50℃過夜。添加1 mL水及將混合物攪拌至90℃4小時。將混合物於真空中濃縮及將殘餘物分配在Et2 O與水之間。將有機層用水萃取。將合併之水層用HCl 2N酸化至pH 5至6及用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化。將在蒸發溶離份期間形成之沉澱過濾，用Et2 O沖洗，以得到預期化合物。
1.2.3.2. 方法 E1 ：順序 E1.1+E1.3+E1.2
1.2.3.2.1 E1.1 ：酯皂化
參見順序E1.1+E1.2+E1.3之E1.1
1.2.3.2.2 E1.3: 鈴木偶合
將燒瓶中放入適宜中間體(1 eq.)、二羥基硼酸酯(1.3 eq.)、Cs2 CO3 (3 eq.)及二噁烷/水溶劑混合物：4/1。將混合物用N2 脫氣，然後添加Pd(PPh3 )4 (0.15 eq.)。將混合物回流攪拌2小時，然後於真空中濃縮，用EtOAc及水稀釋，用NaOH (2N)鹼化至pH 9至10。分離水相，用HCl (1N)酸化至pH 2至3，然後添加氯仿/n-BuOH混合物：4/1。將形成之固體過濾，溶解於DCM/MeOH混合物：50/50中。將溶液乾燥，過濾，於真空中濃縮。於異丙醚及ACN中研磨，然後於真空中濃縮，得到預期化合物。
示例性合成法 Int 50
將燒瓶中放入Int 44 (2.5 g，6.62 mmol，1 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；1.79 g，8.61 mmol，1.3 eq.)、Cs2 CO3 (6.5 g，19.9 mmol，3 eq.)及二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (100 mL)。將混合物用N2 脫氣，然後添加Pd(PPh3 )4 (1.14 g，0.99 mmol，0.15 eq.)。將混合物回流攪拌2小時，然後於真空中濃縮，用EtOAc及水稀釋，用NaOH (2N)鹼化至pH 9至10。分離水相，用HCl (1N)酸化至pH 2至3，然後添加CHCl3 /n -BuOH 4/1混合物。將形成之固體過濾，溶解於DCM/MeOH混合物：50/50中。將溶液乾燥，過濾，於真空中濃縮。於異丙醚及ACN中研磨，然後於真空中濃縮，得到預期化合物。
1.2.3.2.3 E1.2 ：肽偶合
將燒瓶中放入羧酸衍生物(1 eq.)、HATU (1.1至1.2 eq.)、無水DMF或DMSO及DIPEA (3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加胺(3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌1小時至過夜。將混合物藉由製備型LCMS純化(於作為溶劑之DMSO及DMF中反應)以得到所需醯胺或於真空中濃縮，溶於EtOAc及水中，用EtOAc萃取(於DMF中反應)或於DCM或EtOAc中稀釋，用水及/或鹽水洗滌(於DMF中反應)。然後將合併之有機層乾燥及過濾或藉由在疏水管柱上過濾乾燥，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到所需醯胺。
示例性合成法化合物 86
將燒瓶中放入Int 50 (1.4 g，3.69 mmol，1 eq.)、HATU (1.54 g，4.06 mmol，1.1 eq.)、無水DMF (4 mL)及DIPEA (1.92 mL，11.07 mmol，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加環丙胺(游離鹼) (632 mg，11.07 mmol，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物於真空中濃縮，將殘餘物溶於EtOAc中，用水然後鹽水洗滌。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期醯胺衍生物。
1.2.3.2.4 利用經聚合物負載之向山 (Mukaiyama) 試劑之 E1.2
將燒瓶中放入羧酸衍生物(1 eq.)、經聚合物負載之向山試劑(2 eq.)、胺(0.9 eq.)、無水DCM及Et3 N (3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌40至48小時。將反應混合物於DCM中稀釋，過濾，於真空中濃縮及藉由製備型LCMS純化，以得到預期醯胺化合物。
示例性合成法化合物 70
將燒瓶中放入Int 50 (50 mg，0.131 mmol，1 eq.)、PS-向山試劑(Aldrich，目錄號657182；223 mg，1.7至2.5 eq.)、5-甲基吡嗪-2-胺(CAS號5521-58-4；13 mg，0.118 mmol，0.9 eq.)、Et3 N (55 µL，0.393 mmol，3 eq.)及無水DCM (3 mL)。將混合物在室溫下攪拌40小時。將反應混合物於DCM中稀釋，過濾，於真空中濃縮及藉由製備型LCMS純化，以得到預期醯胺化合物。
1.2.3.3. 方法 E1 ：順序 E1.3+E1.1+E1.2
1.2.3.3.1 E1.3 ：鈴木偶合
參見順序E1.1+E1.2+E1.3之E1.3
示例性合成法 Int 51
將燒瓶中放入Int 35 (2.26 g，0.006 mol.，1 eq.)、二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (25 mL)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；1.44 g，0.007 mol.，1.2 eq.)、Cs2 CO3 (3.76 g，0.012 mol.，2 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.47 g，0.001 mol.，0.1 eq.)。將混合物攪拌至80℃3小時，然後用水中止。添加DCM及飽和NaHCO3 溶液，用DCM萃取水層。將合併之有機層用飽和NaHCO3 溶液然後鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至91/9溶離)上純化。
示例性合成法 Int 27
將燒瓶中放入Int 26 (99 mg，0.285 mmol，1 eq.)、二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (25 mL)，將N2 鼓泡，然後添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；71 mg，0.342 mmol，1.2 eq.)、Cs2 CO3 (186 mg，0.570 mol.，2 eq.)及Pd(PPh3 )4 (49 mg，0.043 mmol，0.15 eq.)。將混合物在100℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌過夜，用飽和NaHCO3 溶液中止，用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經疏水管柱乾燥，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)上純化，以得到所需中間體。
1.2.3.3.2 用於經三取代之苯甲酸酯或苯甲醯胺引入之方法 E1.3
示例性合成法 Int 37
將燒瓶中放入7 -溴 -3 -碘 -咪唑并 [1,2 -a] 吡啶 (2 g，6.19 mmol，1 eq.)、N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯甲醯胺(2.37 g，6.19 mmol，1 eq.) (Int 17 )、Cs2 CO3 (4.04 g，12.39 mmol，2 eq.)及經N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (70 mL)。添加Pd(PPh3 )4 (537 mg，0.46 mmol，0.075 eq.)及將系統用N2 淨化，然後將混合物攪拌至90℃20小時。將二噁烷蒸發，添加水及將混合物用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮，直至當固體沉澱時，約100 mL EtOAc留下。將固體過濾，用EtOAc然後Et2 O沖洗，以得到預期溴代衍生物。
1.2.3.3.3 用於引入雜芳基之方法 E1.3
示例性合成法 Int 1
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(100 g，507.54 mmol，1 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；116.18 g，558.29 mmol，1.1 eq.)、Na2 CO3 (161.37 g，1522.61 mmol，3 eq.)添加至二噁烷/水溶劑混合物：3/1 (1 L)中。將混合物用N2 脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(2.07 g，2.54 mmol，0.005 eq.)及將混合物攪拌至100℃6小時。將混合物冷卻至室溫，在Celite® 上過濾，用DCM沖洗及將濾液於真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM/n -BuOH混合物(9/1，1 L)中及添加水(1 L)。分離有機層及用DCM (1 L)然後DCM/n -BuOH混合物(9/1，0.5 L)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(0.5 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物於MTBE (0.3 L)中研磨，將懸浮液過濾及將固體用MTBE洗滌，然後於真空中乾燥，以得到預期中間體。
示例性合成法 Int 2
於密封管中放入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號908268-52-0；0.5 g，2.05 mmol，1 eq.)、3-氯-6-甲基嗒嗪(CAS號1121-79-5；316 mg，2.46 mmol，1.2 eq.)、Cs2 CO3 (1.34 g，4.10 mmol，2 eq.)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (167 mg，0.20 mmol，0.1 eq.)及經N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (10 mL)。將系統用N2 淨化，然後將混合物攪拌至90℃1小時。將反應混合物冷卻至室溫，於EtOAc中稀釋，經Celite® 過濾。將濾液於真空中濃縮及用於下個步驟無需進一步純化。
1.2.3.3.4 E1.1 ：酯之皂化
參見順序E1.1+E1.2+E1.3之E1.1
示例性合成法 Int 52
將Int 51 (1.92 g，0.005 mol.，1 eq.)、MeOH (10 mL)、THF (10 mL)及2M NaOH (15 mL，0.029 mol，6 eq.)之混合物在70℃下攪拌18小時。於冷卻至環境溫度後，在減壓下移除有機溶劑。將HCl 2N添加至殘餘物中，接著添加水及ACN，將懸浮液研磨，過濾，用水然後ACN然後ACN/DCM混合物沖洗，以得到Int 52 。
示例性合成法 2,6- 二甲氧基 -4-[7-(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酸
將2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(116 mg，0.296 mmol，1 eq.)、MeOH (5 mL)、THF (5 mL)及2M NaOH (0.89 mL，1.774 mmol，6 eq.)之混合物在70℃下攪拌16小時。然後添加2M NaOH (45 µL，0.090 mmol，0.3 eq.)及將混合物在90℃下攪拌4小時，然後在室溫下攪拌48小時。於冷卻至環境溫度後，在減壓下移除有機溶劑及將HCl 2N添加至殘餘物中，接著添加水。將混合物於真空中濃縮，溶於DCM及少量MeOH中，過濾。將濾液於真空中濃縮，以得到羧酸化合物。
LCMS：MW (計算值)：378.4；m/z MW (實測值)：379.3 (M+H)。
示例性合成法 Int 28
將Int 27 (43 mg，0.109 mmol，1 eq.)、MeOH (4 mL)、THF (2 mL)及2M NaOH (2 mL，1.088 mmol，10 eq.)之混合物在70℃下攪拌3.5小時，然後在90℃下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物溶於DCM及水中。將水層用DCM洗滌，然後用HCl 2N酸化及用DCM萃取。將合併之有機層經疏水管柱乾燥及濃縮，以得到羧酸化合物。
示例性合成法 2- 氯 -6- 甲氧基 -4-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酸
將2-氯-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(80 mg，0.20 mmol，1 eq.)、MeOH (2 mL)及2N NaOH (200 µL，0.40 mmol，2 eq.)之混合物攪拌至回流48小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用水稀釋。利用2N HCl水溶液將pH調整至6。將所得懸浮液過濾及於真空中乾燥，以得到羧酸衍生物。
LCMS：MW (計算值)：382.8；m/z MW (實測值)：383.3-385.2 (M+H)。
示例性合成法 4-[6-(1- 乙基吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ]-2,6- 二甲氧基苯甲酸
將4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(150 mg，0.368 mmol，1 eq.)、MeOH (5 mL)及NaOH (5粒小球，過量)之混合物攪拌至65℃過夜。在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用水稀釋。利用2N HCl水溶液將pH調整至1至2。將所得混合物用n -BuOH/MeOH混合物(9/1)萃取，乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到羧酸衍生物。
LCMS：MW (計算值)：393.4；m/z MW (實測值)：394.4 (M+H)。
1.2.3.3.5 方法 E1.1 ( 吡唑乙酸酯皂化 )
示例性合成法化合物 228
將化合物 230 (80 mg，0.151 mmol，1 eq.)、EtOH (2.4 mL)及2N NaOH (90.3 µL，0.18 mmol，1.2 eq.)之混合物在60℃下攪拌20分鐘。在真空下移除有機溶劑。將殘餘物用水及Et2 O稀釋。分離水層，用2N HCl水溶液酸化至pH 5。將形成之懸浮液攪拌，過濾及將獲得之固體藉由製備型HPLC純化，以得到預期化合物。
1.2.3.3.6 E1.2 ：肽偶合
參見方法E1：順序E1.1+E1.2+E1.3之E1.2。
示例性合成法化合物 88
將Int 52 (4.66 g，0.012 mol.，1 eq.)懸浮於無水DMF (45 mL)中，然後添加HATU (5.62 g，0.015 mol.，1.2 eq.)及DIPEA (6.44 mL，0.037 mol.，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後將2,2,2-三氟乙胺(CAS號753-90-2；1.93 mL，0.025 mol.，2 eq.)添加至溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用水中止。添加EtOAc及飽和NaHCO3 溶液，用EtOAc萃取水層。將鹽水添加至合併之有機層中及將形成之固體過濾，用EtOAc及二氯甲烷沖洗。
分離水層，再次用EtOAc萃取。將合併之有機層及先前有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。將殘餘物溶於ACN中，研磨，音波處理及過濾。將兩次獲得之固體合併，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)上純化，以得到預期醯胺衍生物。
LCMS：MW (計算值)：459.4；m/z MW (實測值)：460.4 (M+H)。
示例性合成法化合物 52
將小瓶中放入Int 28 (18.5 mg，0.049 mmol，1 eq.)、無水DMF (1.5 mL)，然後放入DIPEA (26 µL，0.146 mmol，3 eq.)及HATU (20 mg，0.054 mmol，1.1 eq.)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(13 mg，0.098 mol.，2 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和NaHCO3 溶液中止，用EtOAc萃取。將合併之有機層經疏水管柱乾燥，於真空中濃縮。將殘餘物溶於DCM中，超音波處理，過濾，用Et2 O沖洗，以得到所需化合物。
示例性合成法化合物 29
將小瓶中放入4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸(58 mg，0.147 mmol，1 eq.)、HATU (61 mg，0.161 mmol，1.1 eq.)、無水DMF (3 mL)及DIPEA (77 µL，0.441 mmol，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(60 mg，0.441 mmol，3 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加EtOAc及鹽水，用EtOAc萃取水層。將合併之有機層乾燥，過濾，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠上(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)然後製備型LCMS純化，以得到預期醯胺衍生物。
示例性合成法化合物 206
將小瓶中放入2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸(60 mg，0.16 mmol，1 eq.)、HATU (69 mg，0.18 mmol，1.1 eq.)、無水DMF (1 mL)及DIPEA (56 µL，0.32 mmol，2 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加2,2,2-三氟乙胺(15 µL，0.19 mmol，1.2 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌96小時。將混合物於真空中濃縮，藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒(利用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)上純化，以得到預期醯胺衍生物。
1.2.3.4. 方法 E2 ： 布赫瓦爾德 反應過程 (3 個步驟 )
1.2.3.4.1 E2.1 ：酯之皂化
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.1。
1.2.3.4.2 E2.2 ：肽偶合
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.2。
1.2.3.4.3 E2.3 ： 布赫瓦爾德 反應
向先前經N2 脫氣之經攪拌之含於二噁烷中之鹵代芳基衍生物(1 eq.)及胺衍生物(1.5 eq.)的溶液中添加t-BuOK (3 eq.)、t-BuXPhos (0.2 eq.)及Pd2 (dba)3 (0.1 eq.)。將混合物加熱至110℃過夜，然後加熱至120℃持續96小時，然後藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 154
向經攪拌之含於先前經N2 脫氣之二噁烷(2 mL)中之Int 39 (46 mg，0.10 mmol，1 eq.)及3-甲基吡唑(CAS號1453-58-3；12 µL，0.15 mmol，1.5 eq.)的溶液中添加t-BuOK (34 mg，0.30 mmol，3 eq.)、t -BuXPhos (9 mg，0.02 mmol，0.2 eq.)及Pd2 (dba)3 (9 mg，0.01 mmol，0.1 eq.)。將混合物加熱至110℃過夜，然後加熱至120℃持續96小時，然後藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
1.2.3.5. 方法 E3 ：銅胺化過程 (3 個步驟 )
1.2.3.5.1 E3.1 ：酯皂化
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.1。
1.2.3.5.2 E3.2 ：肽偶合
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.2。
1.2.3.5.3 E3.3 ：銅胺化
向先前經N2 脫氣之經攪拌之含於DMF中之鹵代芳基衍生物(1 eq.)及胺衍生物(1 eq.)的溶液中添加Cs2 CO3 (2.5 eq.)、CuI (0.4 eq.)及N,N’-二甲基乙二胺(CAS號110-70-3；0.2 eq.)。將混合物加熱至140℃持續20小時，然後藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 155
向經攪拌之含於先前經N2 脫氣之DMF (1 mL)中之Int 39 (92 mg，0.20 mmol，1 eq.)及4(5)-甲基咪唑(CAS號822-36-6；17 mg，0.20 mmol，1 eq.)的溶液中添加Cs2 CO3 (163 mg，0.50 mmol，2.5 eq.)、CuI (15 mg，0.08 mmol，0.4 eq.)及N,N’-二甲基乙二胺(CAS號110-70-3；5 µL，0.04 mmol，0.2 eq.)。將混合物加熱至140℃持續20小時，然後藉由製備型LCMS純化，以得到呈85/15區域異構體混合物之預期化合物。
1.2.3.6. 方法 E4 ：硼醯化然後鈴木反應 (3 個步驟 )
1.2.3.6.1 E4.1 ：酯皂化
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.1。
1.2.3.6.2 E4.2 ：肽偶合
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.2。
1.2.3.6.3 E4.3 ：硼醯化然後鈴木反應
1.2.3.6.3.1. E4.3i：1中之2個步驟(一鍋法)：
將燒瓶中放入鹵代芳基衍生物(1 eq.)、先前經N2 脫氣之二噁烷、B2 pin2 (1.1至1.5 eq.)、乙酸鉀(3至4 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.1至0.12 eq.)。將混合物攪拌至90℃至110℃1.5至20小時，冷卻至室溫或50℃及按原樣用於鈴木偶合中(參見E1.3，使用0.9至1.4 eq.之芳基溴或芳基氯)。
示例性合成法化合物 273
將燒瓶中放入Int 37 (100 mg，0.22 mmol，1 eq.)、先前經N2 脫氣之二噁烷(4 mL)、B2 pin2 (67 mg，0.26 mmol，1.2 eq.)、乙酸鉀(65 mg，0.66 mmol，3 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (11 mg，0.013 mmol，0.06 eq.)。將混合物至90℃攪拌20小時。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (11 mg，0.013 mmol，0.06 eq.)、B2 pin2 (17 mg，0.065 mmol，0.3 eq.)、乙酸鉀(22 mg，0.22 mmol，1 eq.)，將混合物至90℃攪拌3小時，冷卻至室溫及按原樣用於下個步驟。
鈴木偶合(等效於E1.3步驟)：取適量先前二羥基硼酸酯/二羥基硼酸混合物之溶液(2.1 mL，0.11 mmol，1 eq.)並放入燒瓶中，添加二噁烷及水(C=0.037M，二噁烷/水混合物：4/1)，接著添加6-甲基氯嗒嗪(13 mg，0.099 mmol，0.9 eq.)、Cs2 CO3 (72 mg，0.22 mmol，2 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (4.5 mg，0.006 mmol，0.05 eq.)。將混合物攪拌至90℃3小時。將二噁烷蒸發，通過SPE分離器用DCM萃取剩餘水層。將合併之有機層於真空中濃縮，藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
1.2.3.6.3.2. E4.3ii：2個步驟
將燒瓶中放入鹵代芳基衍生物(1 eq.)、先前經N2 脫氣之二噁烷、B2 pin2 (1.5至2 eq.)、乙酸鉀(3 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.1至0.2 eq.)。若先前未經脫氣，則將混合物用N2 脫氣。將混合物攪拌至100至110℃過夜，冷卻至室溫，直接於真空中濃縮或經Clarcel® 過濾，用EtOAc/MeOH沖洗及將濾液於真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc及飽和NaHCO3 溶液中或溶於DCM及水中。將混合物用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠上純化或按原樣用於鈴木偶合中(參見E1.3，使用1至1.1 eq.之二羥基硼酸酯及二羥基硼酸混合物及1 eq.之芳基溴或芳基氯)。
示例性合成法化合物 137
硼醯化：將燒瓶中放入Int 39 (458 mg，1 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (381 mg，1.5 mmol，1.5 eq.)、先前經N2 脫氣之二噁烷(5 mL)、乙酸鉀(295 mg，3 mmol，3 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (82 mg，0.10 mmol，0.1 eq.)。將混合物至100℃攪拌過夜，於真空中濃縮。將殘餘物於DCM及水中稀釋。分離有機層及於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期二羥基硼酸酯及二羥基硼酸混合物。
LCMS：MW (計算值)：505.3；m/z MW (實測值)：506.3 (M+H)。
LCMS：MW (計算值)：423.1；m/z MW (實測值)：424.1 (M+H)。
鈴木偶合：向經攪拌之含於二噁烷(2 mL)中之二羥基硼酸酯及二羥基硼酸混合物(51 mg，0.10 mmol，1 eq.)及4-溴-1-甲基-咪唑(CAS號25676-75-9；10 µL，0.10 mmol，1 eq.)之溶液中添加含於水(0.5 mL)中之Cs2 CO3 (65 mg，0.20 mmol，2 eq.)、Pd(PPh3 )4 (12 mg，0.01 mmol，0.1 eq.)。將混合物加熱至90℃持續1小時，然後於真空中濃縮。將殘餘物於DCM及水中稀釋。分離有機層及於真空中濃縮，藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒(利用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.3.7. 方法 E5 ：氰化，然後環形成過程
1.2.3.7.1 E5.1 ：酯之皂化
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.1。
1.2.3.7.2 E5.2 ：肽偶合
參見方法E1部分E1.1+E1.2+E1.3之E1.2。
1.2.3.7.3 E5.3 ：氰化
向經攪拌之含於經脫氣之N,N -二甲基乙醯胺中之芳基溴化物衍生物(1 eq.)的溶液中添加ZnCN2 (2 eq.)、Pd2 (dba)3 (0.03 eq.)、DPPF (0.07 eq.)及Zn粉(0.04 eq.)。將混合物用氬氣脫氣5分鐘及在125℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾。添加DCM及水。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期腈中間體。
示例性合成法 4-(5- 氰基苯并咪唑 -1- 基 )-2,6- 二甲氧基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺
向經攪拌之含於經脫氣之N,N -二甲基乙醯胺(5 mL)中之Int 39 (458 mg，1.00 mmol，1 eq.)的溶液中添加ZnCN2 (235 mg，2.00 mmol，2 eq.)、Pd2 (dba)3 (27 mg，0.03 mmol，0.03 eq.)、DPPF (39 mg，0.07 mmol，0.07 eq.)及Zn粉(3 mg，0.04 mmol，0.04 eq.)。將混合物用氬氣脫氣5分鐘及在125℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾。添加DCM及水。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)上純化，以得到預期腈中間體。
LCMS：MW (計算值)：404.3；m/z MW (實測值)：405.3 (M+H)。
1.2.3.7.4 E5.4 ：環形成
1.2.3.7.4.1. E5.4i：1,2,4-噁二唑環形成
向經攪拌之含於EtOH中之腈衍生物(1.0 eq.)之溶液中添加Et3 N (3.0 eq.)及羥基胺鹽酸鹽(1.1 eq.)。將反應混合物在80℃下攪拌(4至5小時)及於真空中濃縮。將殘餘物用於下個步驟無需進一步純化或在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到N -羥基甲醯胺中間體。
將乙酸酐添加至N -羥基甲醯胺中間體(1 eq.)及將所得混合物在100℃下攪拌1小時至2小時，然後於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上，然後製備型LCMS純化或在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 126
向經攪拌之含於EtOH (2 mL)中之4-(5-氰基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(37 mg，0.09 mmol，1 eq.)之溶液中添加Et3 N (37 µL，0.27 mmol，3.0 eq.)及羥基胺鹽酸鹽(7 mg，0.10 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物攪拌至80℃5小時及於真空中濃縮。將N -羥基甲醯胺中間體用於下個步驟無需進一步純化。
將乙酸酐(1 mL)添加至N -羥基甲醯胺中間體(39 mg，0.09 mmol，1.0 eq.)及將所得混合物在100℃下攪拌1小時，然後於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.3.7.4.2. E5.4ii：1,2,4-三唑環形成
向經攪拌之含於DMSO中之腈衍生物(1.0 eq.)之溶液中添加溴化亞銅 (I) (0.05 eq.)、Cs2 CO3 (3.0 eq.)及乙脒鹽酸鹽(CAS號124-42-5；1.5 eq.)。將反應混合物在125℃下攪拌過夜，然後藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 127
向經攪拌之含於DMSO (0.5 mL)中之4-(5-氰基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(41 mg，0.10 mmol，1.0 eq.)之溶液中添加溴化亞銅(I) (1 mg，0.005 mmol，0.05 eq.)、Cs2 CO3 (98 mg，0.30 mmol，3.0 eq.)及乙脒鹽酸鹽(CAS號124-42-5；14 mg，0.15 mmol，1.5 eq.)。將反應混合物在125℃下攪拌過夜，然後藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
1.2.4. 方法 F ：溴代雜芳基化合物之碘化
在N2 氛圍下，向含於ACN中之6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS號1264193-11-4；1 eq.)之溶液中引入N-碘琥珀醯亞胺(1.05 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物過濾及將固體用幾毫升ACN洗滌，以得到預期溴代碘代雜芳基化合物。
示例性合成法 Int 15
在N2 氛圍下，向含於ACN中之6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS號1264193-11-4；650 mg，3.3 mmol，1 eq.)之溶液中引入N -碘琥珀醯亞胺(780 mg，3.46 mmol，1.05 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。
將反應混合物過濾及將固體用幾毫升ACN洗滌，以得到6-溴-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶，將其按原樣用於下個步驟。
1.2.5. 方法 H ： C-H 激活
將氮雜環(1 eq.)溶解於先前經N2 脫氣之DMAC中。添加芳基溴(1.0至1.6 eq.)及乙酸鉀(2至3 eq.)。將混合物用N2 脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.005至0.05 eq.)。將混合物加熱至105至130℃持續2.5小時至過夜。
處理：將混合物冷卻至室溫，然後於DCM/MeOH混合物中稀釋，經Celite® 過濾及將濾液於真空中濃縮或將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液中止，用EtOAc萃取，然後將合併之有機層乾燥(無水Na2 SO4 )或用水然後鹽水洗滌及乾燥(無水MgSO4 )，過濾及於真空中濃縮。將由一種方式或另一種方式獲得之殘餘物藉由急驟層析法在矽膠或Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期產物。
替代處理1：將混合物冷卻至室溫，然後經Celite® 過濾。將固體於EtOAc及n -BuOH中研磨及得到第一批粗製化合物。將水添加至濾液中及將混合物用DCM萃取。將水添加至合併之有機層中及將形成之固體過濾，得到第二批粗製化合物。將兩個批次合併及用ACN研磨，以得到預期化合物。
替代處理2：將混合物冷卻至室溫，然後過濾。將水添加至濾液中及將懸浮液過濾。將固體用水洗滌，過濾，然後用MTBE研磨。將固體溶於水及DCM中及將混合物用DCM萃取。將合併之有機層用水洗滌，藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 275
將Int 2 (47 mg，0.22 mmol，1 eq.)溶解於DMAC (2 mL)中，添加Int 7 (113 mg，0.34 mmol，1.5 eq.)、乙酸鉀(66 mg，0.67 mmol，3 eq.)、 Pd(dppf)Cl2 ·DCM (9 mg，0.01 mmol，0.05 eq.)及將混合物攪拌至110℃過夜。然後將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 溶液中止，用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法經Biotage® SNAP KP-NH濾筒純化兩次(首先利用DCM/EtOAc 100/0至90/10，然後利用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)，以得到預期化合物。
1.2.6. 方法 I ：苯酚脫去保護基 ( 去甲基化 )
將冷卻至0℃至-15℃之經攪拌之含於DCM中之甲氧基衍生物(1 eq.)的混合物中逐滴添加含BCl3 1M之DCM溶液(2.2 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2小時或在0℃下攪拌45分鐘及在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰/水混合物中及用HCl (2N)酸化或倒入HCl (0.1 N)/冰混合物中，接著用DCM及幾滴MeOH或用DCM然後EtOAc然後CHCl3 /n -BuOH (90/10或80/20混合物)萃取。將合併之有機層乾燥(經疏水管柱過濾或Na2 SO4 )及於真空中濃縮。將殘餘物按原樣用於下個步驟或藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到所需苯酚化合物。
示例性合成法化合物 233
向冷卻至0℃之經攪拌之含於DCM (3 mL)中之化合物 88 (100 mg，0.218 mmol，1 eq.)的混合物中逐滴添加含BCl3 1M之DCM溶液(479 µL，0.479 mmol，2.2 eq.)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入HCl 0.1N及冰混合物中，用DCM及幾滴MeOH萃取，然後將合併之有機層經疏水管柱乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.7. 方法 J ：苯酚烷基化

1.2.7.1. 方法 J1 ： K2 CO3 / 烷基碘化物
向經攪拌之含於ACN/THF 1/1混合物中之苯酚衍生物(1 eq.)之混合物中逐滴添加烷基鹵(1.3 eq.)。將混合物在80℃下攪拌50小時。將混合物溶於DCM中及將有機層用水洗滌，經疏水管柱乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 119
向經攪拌之含於ACN/THF 1/1混合物(4 mL)中之N-環丙基-2-羥基-6-甲氧基-4-[5-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺(30 mg，0.074 mmol，1 eq.)之混合物中逐滴添加2-碘丙烷(16.3 mg，0.096 mmol，1.3 eq.)。將混合物在80℃下攪拌50小時。將混合物溶於DCM中及將有機層用水洗滌，經疏水管柱乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到預期化合物。
1.2.7.2. 方法 J2 ： KOH/( 溴二氟甲基 ) 膦酸二乙酯
向將攪拌之含於ACN/水1/1混合物(2 mL)中之苯酚衍生物(1 eq.)之混合物中添加KOH小球(10 eq.)。將混合物至攪拌-40℃15分鐘，然後添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；3 eq.)。將反應混合物攪拌至-40℃1小時，然後升溫至室溫及在室溫下攪拌過夜。添加另外KOH (過量)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(3 eq.)及將混合物在室溫下攪拌4小時，然後在90℃下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌48小時。將混合物用飽和NaHCO3 溶液中止，用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，藉由經疏水管柱過濾乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 17
向經攪拌之含於ACN/水1/1混合物(2 mL)中之化合物 23 (36 mg，0.089 mmol，1 eq.)之混合物中添加KOH小球(50 mg，0.888 mmol，10 eq.)。將混合物攪拌至-40℃15分鐘，然後添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(47 µL，0.266 mmol，3 eq.)。將反應混合物攪拌至-40℃1小時，然後升溫至室溫及在室溫下攪拌過夜。添加另外KOH (過量)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(47 µL，0.266 mmol，3 eq.)及將混合物在室溫下攪拌4小時，然後在90℃下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌48小時。將混合物用飽和NaHCO3 溶液中止，用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，藉由經疏水管柱過濾乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.8. 方法 K ：胺脫去保護基
向經攪拌之含於DCM中之N -Boc經保護之胺衍生物(1 eq.)之溶液中添加TFA (DCM/TFA混合物：90/10至50/50)。將反應混合物在室溫下攪拌18至72小時。將反應混合物用DCM稀釋，冷卻至0℃，用水稀釋，用NaOH (2N)鹼化(pH 10至11)，萃取，將合併之有機層乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到預期化合物或將反應混合物於甲苯中稀釋，於真空中濃縮，用DCM、幾滴MeOH及飽和Na2 CO3 溶液稀釋及分離有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期化合物或將反應混合物蒸發至乾，然後用DCM及飽和Na2 CO3 溶液稀釋，然後分離有機層，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，提交給活性炭處理及過濾，以於真空中濃縮後得到預期化合物或將反應混合物於真空中濃縮，溶於水中，將水層用EtOAc洗滌，然後用NaOH (1N)鹼化至pH 10，用EtOAc萃取及將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將獲得之殘餘物於Et2 O中研磨及過濾，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 94
向經攪拌之含於DCM (4 mL)中之3-[4-[1-[3,5-二甲氧基 -4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]吡唑-1-基]氮雜環丁烷 -1-甲酸第三丁酯(235 mg，0.39 mmol，1 eq.)之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物蒸發至乾，然後用DCM及飽和Na2 CO3 溶液稀釋。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒(利用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)上純化，提交給活性炭處理(50 mg)，過濾，以於真空中濃縮後得到預期化合物。
1.2.9. 方法 L ：胺官能化
1.2.9.1. 方法 L1 ：還原胺化

1.2.9.1.1 方法 L1i ：使用甲醛 /NaBH(OAc)3 /AcOH 之還原胺化
向經攪拌之含於ACN或DCM中之胺或胺TFA鹽衍生物(1 eq.)之溶液中添加甲醛(37%含於水中) (3 eq.)及AcOH (0.1至1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌及添加NaBH(OAc)3 (3 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將其於真空中濃縮，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋，然後分離有機層，於真空中濃縮及將殘餘物藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期化合物，或將反應混合物藉由添加飽和Na2 CO3 溶液中止，用DCM及幾mL MeOH萃取，然後分離有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮及將殘餘物藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 98
向經攪拌之含於ACN (2 mL)中之化合物 94 (50 mg，0.10 mmol，1 eq.)之溶液中添加甲醛(37%含於水中) (24 µL，0.30 mmol，3 eq.)及AcOH (12 µL，0.01 mmol，0.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘及添加NaBH(OAc)3 (64 mg，0.30 mmol，3 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，於真空中濃縮，用DCM及飽和NaHCO3 溶液稀釋。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH濾筒(利用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.9.1.2 方法 L1ii ：使用甲醛 /NaBH4 之還原胺化
向經攪拌之含於MeOH中之胺衍生物(1 eq.)之溶液中添加甲醛(37%含於水中) (11 eq.)，然後添加NaBH4 (20 eq.)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時。添加NaOH溶液(2N)，將形成之固體過濾，然後藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 46
在0℃下，在N2 氛圍下，向經攪拌之含於MeOH (3 mL)中之化合物 42 (60 mg，0.11 mmol，1 eq.)之溶液中添加甲醛(37%含於水中) (47 µL，1.24 mmol，11 eq.)，然後添加NaBH4 (85 mg，2.26 mmol，20 eq.)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時。添加NaOH溶液(2N)，將形成之固體過濾及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 90/10溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.9.2. 方法 L2 ：胺之 N -烷基化
1.2.9.2.1 方法 L2i ：使用 2- 溴乙腈之烷基化
向經攪拌之含於ACN中之胺衍生物(1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (2 eq.)及2-溴乙腈(1.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜至72小時。將反應混合物於真空中濃縮，用DCM及水稀釋及分離有機層，於真空中濃縮或添加飽和NaHCO3 溶液及將混合物用EtOAc萃取，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將由一種方式或另一種方式獲得之殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 100
向經攪拌之含於ACN (2 mL)中之化合物 94 (41 mg，0.08 mmol，1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (22 mg，0.16 mmol，2 eq.)及2-溴乙腈(6 µL，0.09 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物於真空中濃縮，用DCM及水稀釋。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.9.2.2 方法 L2ii ：使用丙 -2- 烯腈之烷基化
向經攪拌之含於MeOH中之胺衍生物(1 eq.)之混合物中添加DIPEA (5 eq.)及丙-2-烯腈(1.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加ACN及將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3 溶液及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 264
向經攪拌之含於MeOH (0.5 mL)中之4-[7-[1-(氮雜環丁烷 -3-基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(50 mg，0.10 mmol，1 eq.)之混合物中添加DIPEA (83 µL，0.50 mmol，5 eq.)及丙-2-烯腈(7 µL，0.11 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加ACN (0.2 mL)及將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3 溶液及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 99/1至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.10. 方法 M ： SN Ar

1.2.10.1. 方法 M1 ：與胺之 SN Ar
於密封小瓶中，向經攪拌之含於THF中之芳基氟衍生物(1 eq.)之溶液中添加碳酸鉀(3 eq.)及胺衍生物(20至50 eq.)。將混合物在90℃下攪拌48小時。若此時未達成完全反應，則添加碳酸鉀(3 eq.)及胺衍生物(50 eq.)及將混合物在90℃下攪拌，然後將混合物於真空中濃縮，添加胺衍生物(過量)及將混合物在90℃下攪拌18小時，分3次再次添加胺衍生物(過量)及將混合物在65℃下攪拌32小時及在75℃下攪拌3天。將混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠上或藉由製備型LCMS純化，得到所需化合物。
示例性合成法化合物 204
於密封小瓶中，向經攪拌之含於THF (3 mL)中之化合物 203 (55 mg，0.12 mmol，1 eq.)之溶液中添加碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol，3 eq.)及2M甲胺之THF溶液(1.2 mL，2.40 mmol，20 eq.)。將混合物在90℃下攪拌48小時。將混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至3% MeOH/DCM溶離)上純化，得到所需化合物。
1.2.10.2. 方法 M2 ： ；利用 醇之 SN Ar
向在室溫下攪拌5分鐘之t -BuOK (3 eq.)及醇(過量)之混合物中添加芳基氟衍生物(1 eq.)。將反應混合物攪拌至80℃ (2小時至26小時)及在室溫下攪拌48小時。若此時未達成完全反應，則添加t -BuOK (3 eq.)及醇(過量)及將混合物攪拌至80℃18小時，然後攪拌至110℃3小時。將混合物用DCM萃取及藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 278
向在室溫下攪拌5分鐘之t -BuOK (33 mg，0.30 mmol，3 eq.)及2-甲氧基乙醇(0.5 mL，過量)之混合物中添加N -環丙基-2-氟-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物 276 ) (40 mg，0.10 mmol，1 eq.)。將反應混合物攪拌至80℃2小時及攪拌至室溫48小時，用DCM萃取及藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
1.2.11. 方法 N ：吡唑烷基化
1.2.11.1. 方法 N1 ：利用烷基鹵之烷基化
於密封小瓶中，向經攪拌之含於ACN (2 mL)中之吡唑衍生物(1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (2 eq.)及烷基鹵(1.3 eq.)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時及在90℃下攪拌過夜或攪拌至90℃過夜。添加另外烷基鹵(3.0 eq.)及將反應混合物在100℃下攪拌(3小時至過夜)。將反應混合物於真空中濃縮，用DCM及水稀釋。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 110
於密封小瓶中，向經攪拌之含於ACN (2 mL)中之化合物 47 (36 mg，0.08 mmol，1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (22 mg，0.16 mmol，2 eq.)及1-溴-2-甲基-丙烷(12 µL，0.10 mmol，1.3 eq.)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時及在90℃下攪拌過夜。添加另外1-溴-2-甲基-丙烷(3.0 eq.)及將反應混合物在100℃下攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮，用DCM及水稀釋。分離有機層及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.11.2. 方法 N2 ：利用鹵代乙酸酯之烷基化
向經攪拌之含於DMF中之吡唑衍生物(1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (1.5 eq.)及鹵代乙酸酯衍生物(1.05 eq.)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時及在60℃下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫及添加水。用EtOAc萃取水層及將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由在二氧化矽餅上過濾純化，然後藉由製備型LCMS純化，然後藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 229
向經攪拌之含於DMF (10 mL)中之化合物 227 (262 mg，0.588 mmol，1 eq.)之溶液中添加K2 CO3 (122 mg，0.882 mmol，1.5 eq.)及2-氯乙酸第三丁酯(88 µL，0.618 mmol，1.05 eq.)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時及在60℃下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫及添加水。用EtOAc萃取水層及將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由在二氧化矽餅上過濾純化(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，然後藉由製備型LCMS純化，然後藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.12. 方法 O ：醯胺烷基化
在0℃下，向經攪拌之含於NMP/THF混合物(1/1)或DMAC中之醯胺衍生物(1 eq.)之混合物中逐滴添加含於THF中之LiHMDS 1N (1.4至1.7 eq.)之溶液。於攪拌15分鐘後，在0℃下添加三氟甲磺酸酯衍生物(1.4至1.7 eq.)及允許將反應混合物升溫至室溫，然後在室溫下攪拌過夜及將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 溶液中止，或攪拌至100℃1小時，然後攪拌至120℃30分鐘。於此最後一種情況下，添加額外含於THF中之LiHMDS 1N (1.7 eq.)之溶液，將反應混合物攪拌15分鐘，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.4 eq.)及將反應混合物攪拌至120℃30分鐘及將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 溶液中止。將混合物用EtOAc萃取及將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 或MgSO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化及於熱ACN中結晶或於Et2 O中沉澱，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 225
在0℃下，向經攪拌之含於NMP (2 mL)及THF (1.9 mL)中之Int 76 (20 mg，0.054 mmol，1 eq.)之混合物中逐滴添加含於THF中之LiHMDS 1N (92 µL，0.093 mmol，1.7 eq.)之溶液。於攪拌15分鐘後，在0℃下添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(13.5 µL，0.093 mmol，1.7 eq.)及允許將反應混合物升溫至室溫，然後至100℃攪拌1小時，然後至120℃攪拌30分鐘。添加額外含於THF中之LiHMDS 1N (92 µL，0.093 mmol，1.7 eq.)之溶液，將反應混合物攪拌15分鐘及添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(27 µL，0.19 mmol，3.4 eq.)。將反應混合物至120℃攪拌30分鐘。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 溶液中止，將混合物用EtOAc萃取及將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化兩次(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，然後於熱ACN中結晶，以得到預期化合物。
1.2.13. 方法 P ：第三丁酯之裂解
向經攪拌之含於DCM中之第三丁酯衍生物(1 eq.)之溶液中添加含於二噁烷中之HCl 4N (20 eq.)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時及於真空中濃縮。將固體溶於Et2 O中，過濾，用Et2 O沖洗，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 254
向經攪拌之含於DCM (4 mL)中之化合物 243 (29 mg，0.050 mmol，1 eq.)之溶液中添加含於二噁烷中之HCl 4N (0.25 mL，0.996 mmol，20 eq.)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時及於真空中濃縮。將固體溶於Et2 O中，過濾，用Et2 O沖洗，以得到預期化合物。
1.2.14. 方法 Q ：羧酸之酯化

1.2.14.1. 方法 Q1 ： HATU
向經攪拌之含於DMF中之羧酸或羧酸鈉衍生物(1 eq.)之溶液中添加HATU (1.1 eq.)及醇衍生物(2.4 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後攪拌至50℃1.5小時。添加HATU (1.1 eq.)及DIPEA (2 eq.)及將反應混合物攪拌至50℃4小時。將反應混合物藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 235
向經攪拌之含於DMF (1 mL)中之化合物 228 (0.054 mmol，1 eq.)之溶液中添加HATU (23 mg，0.06 mmol，1.1 eq.)及2-氟乙醇(8 µL，0.13 mmol，2.4 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後攪拌至50℃1.5小時。添加HATU (23 mg，0.06 mmol，1.1 eq.)、DIPEA (19 µL，0.11 mmol，2 eq.)及將反應混合物攪拌至50℃4小時。將反應混合物藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
1.2.14.2. 方法 Q2 ： SOCl2
1.2.14.2.1 方法 Q2i ： SOCl2 /RT
向經攪拌之含於醇衍生物(1 mL)中之羧酸衍生物(1 eq.)之溶液中添加SOCl2 (1.5至6 eq.，分一次或兩次，歷時18小時)及將反應混合物在室溫下攪拌(18小時至70小時)。將混合物於真空中濃縮，溶解於DCM/MeOH混合物中，用NaHCO3 中和，藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物，或添加水及NaHCO3 ，將揮發物於真空中濃縮，將混合物藉由經疏水管柱過濾用DCM萃取，於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物，或添加ACN，然後完全蒸發，保持繼續蒸發直至留下少量溶劑及將固體過濾，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 236
向經攪拌之含於MeOH (1 mL)中之化合物 228 (23 mg，0.046 mmol，1 eq.)之溶液中添加SOCl2 (5 µL，0.068 mmol，1.5 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加SOCl2 (5 µL，0.068 mmol，1.5 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌48小時，於真空中濃縮，溶解於DCM/MeOH混合物中，用NaHCO3 中和，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.14.2.2 方法 Q2ii ： SOCl2 /60 ℃
於螺帽小瓶中，向經攪拌之含於DCM中之羧酸衍生物(1 eq.)之混合物中添加SOCl2 (3 eq.)及醇衍生物(2 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外醇衍生物(過量)及將反應混合物至40℃攪拌1小時。將DCM蒸發及歷時5.5天分4次添加SOCl2 (6 eq.)，同時攪拌至60℃。將反應混合物於真空中濃縮，用NaHCO3 中和，藉由急驟層析法在矽膠上純化，視情況於DCM/Et2 O混合物中結晶，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 237
於螺帽小瓶中，向經攪拌之含於DCM (1 mL)中之化合物 228 (20 mg，0.040 mmol，1 eq.)之混合物中添加SOCl2 (8.6 µL，0.12 mmol，3 eq.)及四氫呋喃-3-醇(6.4 µL，0.08 mmol，2 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外四氫呋喃-3-醇(0.2 mL，過量)及將反應混合物攪拌至40℃1小時。將DCM蒸發，添加SOCl2 (4.3 µL，0.06 mmol，1.5 eq.)及將混合物至60℃攪拌24小時。添加SOCl2 (4.3 µL，0.06 mmol，1.5 eq.)及將混合物在60℃下攪拌24小時及在室溫下攪拌3天。添加SOCl2 (4.3 µL，0.06 mmol，1.5 eq.)及將混合物攪拌至50℃4小時。添加SOCl2 (4.3 µL，0.06 mmol，1.5 eq.)及將混合物攪拌至60℃3小時。將反應混合物於真空中濃縮，用NaHCO3 中和，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，於DCM/Et2 O混合物中結晶，以得到預期化合物。
1.2.14.3. 方法 Q3 ：烷基溴 /Cs2 CO3
向經攪拌之含於DMF中之羧酸衍生物(1 eq.)之混合物中添加Cs2 CO3 (2 eq.)及烷基溴衍生物(1.2 eq.)。將反應混合物攪拌至60℃2小時。添加烷基溴衍生物(1.8 eq.)及Cs2 CO3 (1 eq.)及將反應混合物攪拌至60℃20小時。將反應混合物藉由製備型LCMS及藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 238
向經攪拌之含於DMF (1 mL)中之化合物 228 (24 mg，0.048 mmol，1 eq.)之混合物中添加Cs2 CO3 (31 mg，0.095 mmol，2 eq.)及溴甲基環丁烷(6.4 µL，0.057 mmol，1.2 eq.)。將反應混合物攪拌至60℃2小時。添加溴甲基環丁烷(9.6 µL，0.087 mmol，1.8 eq.)及Cs2 CO3 (15 mg，0.047 mmol，1 eq.)及將反應混合物至60℃攪拌20小時。將反應混合物藉由製備型LCMS，然後藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到預期化合物。
1.2.15. 方法 R ：第三丁酯之酯基轉移
向經攪拌之含於醇衍生物中之第三丁酯衍生物(1 eq.)之溶液中添加含於二噁烷中之HCl 4N (100 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌24小時或在60℃下攪拌(0.5至1.5小時)。將反應混合物於真空中濃縮及溶解於DMSO中，藉由NaHCO3 中和及藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物，或溶於DCM及NaHCO3 水溶液中，將混合物用DCM萃取，藉由經疏水管柱過濾乾燥，於真空中濃縮，藉由急驟層析法在矽膠上純化，以得到預期化合物，或溶於DCM及NaHCO3 水溶液中，將混合物用DCM萃取，藉由經疏水管柱過濾乾燥，於添加Et2 O後於真空中濃縮及將獲得之固體溶於Et2 O中及過濾，以得到預期化合物。
示例性合成法化合物 231
向經攪拌之含於丙-2-醇(1 mL)中之化合物 229 (20 mg，0.036 mmol，1 eq.)之溶液中添加含於二噁烷中之HCl 4N (0.89 mL，3.6 mmol，100 eq.)及將反應混合物至60℃攪拌1.5小時。將反應混合物於真空中濃縮，溶解於DMSO中，藉由NaHCO3 中和及藉由製備型LCMS純化，以得到預期化合物。
實例 2. 製備本發明化合物。
2.1. Int 1
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；100 g，507.54 mmol，1 eq.)、1-甲基吡唑-4-二羥基硼酸頻哪酯(CAS號761446-44-0；116.18 g，558.29 mmol，1.1 eq.)、Na2 CO3 (161.37 g，1522.61 mmol，3 eq.)添加至二噁烷/水溶劑混合物：3/1 (1 L)中。將混合物用N2 脫氣，然後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(2.07 g，2.54 mmol，0.005 eq.)及將混合物至100℃攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，經Celite® 過濾，用DCM沖洗及將濾液於真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM/n -BuOH混合物(9/1，1 L)中及添加水(1 L)。分離有機層及用DCM (1 L)，然後用DCM/n -BuOH混合物(9/1，0.5 L)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(0.5 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物於MTBE (0.3 L)中研磨，將懸浮液過濾及將固體用MTBE洗滌，然後於真空中乾燥，以得到預期中間體。
2.2. Int 2
於密封管中放入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號908268-52-0；0.5 g，2.05 mmol，1 eq.)、3-氯-6-甲基嗒嗪(CAS號1121-79-5；316 mg，2.46 mmol，1.2 eq.)、Cs2 CO3 (1.34 g，4.10 mmol，2 eq.)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM (167 mg，0.20 mmol，0.1 eq.)及經N2 脫氣之二噁烷/水4/1溶劑混合物(10 mL)。將系統用N2 淨化，然後將混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，於EtOAc中稀釋，經Celite® 過濾。將濾液於真空中濃縮及用於下個步驟無需進一步純化。
2.3. Int 4
將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(90.5 g，381.86 mmol，1.0 eq.)添加至SOCl2 (181 mL，2份體積，6.5 eq.)中。將反應混合物在回流下攪拌。於回流6小時後，停止加熱及將反應混合物冷卻至室溫及然後於真空中濃縮。將殘餘物用甲苯(181 mL，2份體積)稀釋及濃縮以消除殘餘亞硫醯氯。
將液體殘餘物用DCM (453 mL，5份體積)稀釋。在N2 氛圍下，將三氟乙胺鹽酸鹽(54.34 g，400.95 mmol，1.05 eq.)添加至反應混合物中及將後者冷卻至5℃。然後逐滴添加Et3 N (117.09 mL，840.08 mmol，2.2 eq.)，保持反應混合物之溫度在27℃下。然後在室溫下，在N2 下，將反應混合物攪拌14小時。將懸浮液用DCM (1000 mL，10份體積)稀釋。將有機相用水(500 mL，5份體積)及飽和NaHCO3 (500 mL，5份體積)洗滌。將有機相經Na2 SO4 (100 g)乾燥，過濾及用庚烷(500 mL，6份體積)研磨。將懸浮液過濾及用庚烷(500 mL，6份體積)洗滌及將固體在減壓下乾燥，以得到Int 4 。
2.4. Int 5
在N2 下，向含於NMP (551 mL，5份體積)中之Int 4 ，4-溴-2,6-二氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(110.20 g，346.50 mmol，1.0 eq.)之溶液中添加甲醇鈉(56.15 g，1.04 mol.，3 eq.)。將反應混合物加熱至90℃。於90℃下攪拌1.5小時後，將反應混合物冷卻至室溫及添加水(1100 mL，10份體積)及沉澱產生。將懸浮液過濾及將濾餅用水(3*1100 mL)洗滌。將固體在55℃下在真空下乾燥(3天)，以得到Int 5 。
2.5. Int 6
將含於DMSO (5 mL)中之Int 62 (1 g，3.62 mmol，1 eq.)及甲醇鈉(0.23 g，4.35 mmol，1.2 eq.)之混合物在60℃下加熱24小時。將反應混合物冷卻至室溫及倒入水(50 mL)中。將形成之固體過濾，用水洗滌及乾燥，以得到預期化合物Int 6 。
2.6. Int 7

2.6.1. 步驟 i: 6 - 溴 - 8 - 甲氧基 - 3,4 - 二氫 - 2H - 異喹啉 - 1 - 酮
向經攪拌之含於THF (30 mL)中之6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(CAS號1242157-15-8；3 g，12.29 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加含MeONa 25重量%之MeOH (3.35 mL，14.75 mmol，1.2 eq.)溶液。在添加甲醇鈉溶液之過程中，添加另外THF (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NH4 Cl水溶液中止及將THF蒸發。將於剩餘水中獲得之固體過濾，以得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：256.1；m/z MW (實測值)：256.1-258.1。
2.6.2. 步驟 ii ： 6 - 溴 - 8 - 甲氧基 - 2 - (2,2,2 - 三氟乙基 ) - 3,4 - 二氫異喹啉 - 1 - 酮
在0℃下，向經攪拌之含於THF (45 mL)中之6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1.95 g，7.61 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加含於THF中之LiHMDS 1N (11.4 mL，11.4 mmol，1.5 eq.)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘及在0℃下添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.64 mL，11.4 mmol，1.5 eq.)。將反應混合物緩慢升溫至室溫及在室溫下攪拌過夜，然後至65℃持續2.5小時，然後至80℃持續2小時。將反應混合物用水中止。將THF蒸發及用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到Int 7 。
2.7. Int 8
在N2 下，將含於NMP (26.35 mL，5份體積)中之CD3 OD (2.36 mL，58.00 mmol，3.0 eq.)之溶液用冰浴冷卻至0℃及分批添加NaH (1.99 g，60%含於油中，3 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘及然後將Int 4 (5.27 g，16.57 mmol，1.0 eq.)添加至混合物中。將反應混合物加熱至90℃持續1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫及添加水(60 mL，10份體積)。將懸浮液過濾及將濾餅用水(3*60 mL)及庚烷(3*60 mL，因為來自NaH之油)洗滌。將固體在40℃下在真空下乾燥，以得到Int 8 。
2.8. Int 9
於15 L單夾套處理反應器中，將氫氧化鉀(10 eq.，243 g)添加至含於ACN/水(ACN/H2 O 1/1，10 V，1240 mL)中之Int 64 (1 eq.，124 g)之溶液中。將反應混合物冷卻至5℃(於40分鐘內，夾套溫度自20℃至0℃)。在5℃ (夾套溫度設定在0℃)下，歷時1小時將(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(2 eq.，154 mL)凈添加至溶液中，同時保持反應溫度在18℃以下。在添加結束時，將反應混合物升溫至20℃及在20℃下攪拌30分鐘。
將水相用EtOAc (3*650 mL，3*5 V)萃取三次。合併有機相及用NaCl 20% (5 V，650 mL)洗滌一次及濃縮。
在20℃下，將粗製物於MTBE (3V/理論質量，400 mL)中再漿化30分鐘。將懸浮液過濾及將固體用MTBE (140 mL)洗滌。將固體乾燥，以得到Int 9 。
Int 9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.31 (1H，寬s), 7.34-6.98 (3H, m), 3.84 (3H, s), 2.74 (1H, m), 0.66 (2H, m), 0.43 (2H, m)。
2.9. Int 10

2.9.1. 步驟 i ： 4 - 胺基 - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲酸甲酯
在N2 氛圍下，向含於無水DCM (230 mL)中之4-胺基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS號3956-34-1；8.75 g，41 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加含於DCM中之BCl3 1M (91 mL，91 mmol，2.2 eq.)，在0℃下攪拌45分鐘及在室溫下攪拌過夜。添加HCl 2N及冰水及將混合物用DCM萃取兩次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，及於真空中濃縮，以得到所需產物。
LCMS：MW (計算值)：197.1；m/z MW (實測值)：198.2 (M+H)。
2.9.2. 步驟 ii ： 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲酸甲酯
向含於AcOH (100 mL)中之4-胺基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.72 g，24 mmol，1 eq.)之溶液中添加2,5-己二酮(5.62 mL，48 mmol，2 eq.)及在110℃下攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌1.5小時。將混合物於真空中蒸發及藉由層析法在矽膠管柱(庚烷/EtOAc，50/50 v/v)上純化，以得到所需產物。
LCMS：MW (計算值)：275.3；m/z MW (實測值)：276.3 (M+H)。
2.9.3. 步驟 iii ： 4 -(2,5 - 二甲基吡咯 -1 - 基 ) -2 - 羥基 -6 - 甲氧基 - 苯甲酸
向含於MeOH (100 mL)中之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.10 g，22 mmol)之溶液中添加NaOH 2N之溶液(133 mL，266 mmol，12 eq.)。然後，將反應混合物在100℃下攪拌18小時。將MeOH於真空中濃縮，然後將水層用HCl 2N (140 mL)酸化及用DCM萃取三次。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾除去及真空中濃縮，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：261.2；m/z MW (實測值)：262.2 (M+H)。
2.9.4. 步驟 iv ： N - 環丙基 - 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向經攪拌之含於無水DMF (200 mL)中之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸(10 g，38.27 mmol，1 eq.)及HATU (16.01 g，42.10 mmol，1.1 eq.)之溶液中添加DIPEA (13.34 mL，76.54 mmol，2 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘及添加環丙胺(3.18 mL，45.92 mmol，1.2 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾及然後用EtOAc及水稀釋。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠(利用0至30% EtOAc/己烷溶離)上純化。合併產物溶離份及蒸發至乾，以得到標題化合物。
LCMS：MW (計算值)：300.3；m/z MW (實測值)：301.3 (M+H)。
2.9.5. 步驟 v ： N - 環丙基 - 2 - ( 二氟甲氧基 ) - 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
在-10℃下，向經攪拌之含於ACN (100 mL)中之N -環丙基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(6.33 g，21.07 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加含於H2 O (100 mL) 之KOH (23.65 g，421.40 mmol，20 eq.)。將所得混合物在-10℃下攪拌25分鐘及逐滴添加含於ACN (15 mL)中之(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7.49 mL，44.14 mmol，2 eq.)。將混合物用冰/H2 O中止及用DCM萃取兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物在2x100 g HP管柱(Biotage) (利用0至2% MeOH/DCM溶離)上純化。合併產物溶離份及蒸發至乾，以得到標題化合物。
LCMS：MW (計算值)：350.3；m/z MW (實測值)：351.5 (M+H)。
2.9.6. 步驟 vi ： Int 10
在室溫下，向經攪拌之含於EtOH (100 mL)中之 N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(6.78 g，19.35 mmol，1 eq.)之溶液中添加含羥基胺鹽酸鹽(13.45 g，193.51 mmol，10 eq.)之H2 O (50 mL)。將所得混合物在110℃下攪拌過夜。添加羥基胺鹽酸鹽(5 eq.)及Et3 N (2 eq.)。將所得混合物在110℃下攪拌3小時30分鐘。將EtOH於真空中濃縮。將水相用NaOH 2N帶至pH 9及用EtOAc萃取兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠(利用0至5% MeOH/DCM溶離)上純化。合併產物溶離份及於真空中濃縮。將固體用Et2 O研磨及過濾，以得到標題化合物。
LCMS：MW (計算值)：272.2；m/z MW (實測值)：273.2 (M+H)。
2.10. Int 11

2.10.1. 步驟 i ： N - 第三丁基 - 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向經攪拌之含於無水DMF (25 mL)中之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸(參見Int 10 合成，實例2.9.3) (5.6 g，21.4 mmol，1.0 eq.)及HATU (10.6 g，27.8 mmol，1.3 eq.)之溶液中添加DIPEA (7.3 mL，42.8 mmol，2.0 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘及添加第三丁胺(4.5 mL，42.8 mmol，2.0 eq.)。將反應混合物蒸發至乾及然後用EtOAc及水稀釋。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/庚烷2/1；4/1；9/1溶離)上純化得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：316.4；m/z MW (實測值)：317.7 (M+H)。
2.10.2. 步驟 ii ： N - 第三丁基 - 2 - ( 二氟甲氧基 ) - 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
在-10℃下，向經攪拌之含於ACN (20 mL)中之N -第三丁基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺之溶液中逐滴添加含KOH (5.3 g，94.8 mmol，20 eq.)之H2 O (20 mL)。將所得混合物在-10℃下攪拌10分鐘及逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.5 mL，9.5 mmol，2.0 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物用冰/H2 O中止及用DCM萃取兩次。將ACN在減壓下濃縮。將預期產物過濾及用水洗滌。
LCMS：MW (計算值)：366.4；m/z MW (實測值)：367.8 (M+H)。
2.10.3. 步驟 iii ： Int 11
在室溫下，向經攪拌之含於EtOH (50 mL)及H2 O (25 mL)中之N -第三丁基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(1.5 g，4.1 mmol，1 eq.)之溶液中添加Et3 N (1.2 mL，8.2 mmol，2.0 eq.)及羥基胺鹽酸鹽(2.9 g，41 mmol，10 eq.)。將所得混合物在100℃下攪拌過夜。將EtOH蒸發。將水相用NaOH 2N帶至pH 9及用DCM萃取兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM，然後利用DCM/MeOH 95/5溶離) 上純化，得到所需化合物。
2.11. Int 12

2.11.1. 步驟 i ： 4 - (2,5 - 二甲基吡咯 - 1 - 基 ) - N - 乙基 - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向含於無水DMF (50 mL)中之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸(參見Int 10 合成，實例2.9.3) (5.57 g，21 mmol，1 eq.)之溶液中添加HATU (8.92 g，23 mmol，1.1 eq.)及DIPEA (29.71 mL，171 mmol，8 eq.)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加乙基氯化銨(10.43 g，128 mmol，6 eq.)及在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液中止及用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，及經Na2 SO4 乾燥及在減壓下蒸發。將粗製物藉由矽膠管柱層析法(庚烷/EtOAc 80/20)純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：288.3；m/z MW (實測值)：289.4 (M+H)。
2.11.2. 步驟 ii ： 2 - ( 二氟甲氧基 ) - 4 - (2,5 - 二氟吡咯 - 1 - 基 ) - N - 乙基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向在-15℃下冷卻之含於ACN (100 mL)中之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-N -乙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(4.78 g，17 mmol，1 eq.)之溶液中添加含KOH (18.60 g，332 mmol，20 eq.)之水(100 mL)。然後將溶解於ACN中之(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(5.89 mL，33 mmol，2 eq.)緩慢添加至混合物中及在-10℃下攪拌45分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3 及冰水中止及用DCM萃取兩次。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥及在減壓下蒸發，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：338.3；m/z MW (實測值)：339.4 (M+H)。
2.11.3. 步驟 iii ： Int 12
在室溫下，向經攪拌之含於EtOH (200 mL)中之2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二氟吡咯-1-基)-N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺(17 g，50.2 mmol，1 eq.)之溶液中添加含於H2 O (100 mL)中之羥基胺鹽酸鹽(34.9 g，502.4 mmol，10 eq.)及Et3 N (13.9 mL，100.5 mmol，2 eq.)。將所得混合物在110℃下攪拌過夜。將EtOH蒸發。將水相用NaOH 2N帶至pH 9及用DCM萃取兩次。將水相用飽和Na2 CO3 水溶液帶至pH 10及用DCM萃取。合併有機層及經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將固體用DCM及Et2 O研磨及過濾。藉由急驟層析法純化(利用0至5% MeOH/DCM溶離)，得到預期產物。
2.12. Int 13
向含於甲苯(5 mL，2份體積)中之4-溴-2,6-二氟苯甲酸(2 g，8.44 mmol，1.0 eq.)之懸浮液中添加SOCl2 (3.08 mL，42.19 mmol，5 eq.)。將反應混合物在回流下攪拌。於回流4小時後，反應顯示完全轉化。停止加熱及將反應混合物冷卻至室溫及然後於真空中濃縮。將殘餘物用甲苯(20 mL，10份體積)濃縮以消除殘餘亞硫醯氯。
在N2 氛圍下，將黃色殘餘液體用DCM (5 mL，5份體積)稀釋。將反應混合物用冰浴冷卻。緩慢添加Et3 N，接著添加環丙胺-d5 。然後在N2 下，在室溫下，將反應混合物攪拌過夜。然後將反應混合物用DCM稀釋及添加水。將有機相用NaHCO3 水溶液及20% NaCl溶液連續洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物用庚烷(500 mL，6份體積)研磨。將懸浮液過濾及在室溫下，用庚烷(20 mL，10份體積)洗滌30分鐘。將懸浮液過濾及將濾餅用最少庚烷洗滌，以獲得Int 13 。
2.13. Int 14 ： 2,6 - 二甲氧基 - 4 - (4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 /(3,5 - 二甲氧基 - 4 - 甲氧羰基 - 苯基 ) 二羥基硼酸之混合物
將2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(CAS號2065-27-2；96.6 g，492 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (312.6 g，1.23 mol，2.5 eq.)、[Ir(OMe)(COD)]2 (6.5 g，9.8 mmol，0.02 eq.)及3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(Activate Scientific，目錄號AS21433；4.7 g，20 mmol，0.04 eq.)溶解於THF (1 L)中。將混合物用氮氣脫氣及然後加熱至回流。使反應混合物在65℃下攪拌過夜。將溶劑於真空中濃縮及將殘餘物於二異丙醚(400 mL)中研磨。將獲得之固體於真空烘箱中在40℃下乾燥過夜，以得到所需化合物。
2.14. Int 16

2.14.1. 步驟 i ： N - 乙基 - 2,6 - 二甲氧基 - 苯甲醯胺
在惰性氛圍下，將2,6-二甲氧基苯甲酸(2 g，11 mmol，1 eq.)溶解於DMF (200 mL)中，然後添加Et3 N (31 mL，220 mmol，20 eq.)及HATU (6.3 g，16.47 mmol，1.5 eq.)，在室溫下攪拌30分鐘，然後添加乙基氯化銨(9 g，111 mmol，10 eq.)。在室溫下反應時間：18小時。將混合物於真空中濃縮。添加水及EtOAc。將混合物用EtOAc萃取三次及然後合併有機相及經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 99/1至97/3溶離)上純化，得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：209.2；m/z MW (實測值)：210.4 (M+H)。
2.14.2. 步驟 ii ： N - 乙基 - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向在0℃下含於DCM (40 mL)中之N -乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺(2.3g，11 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加三氯化硼(1M含於DCM中，25 mL，24.15 mmol，2.2 eq.)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將粗製混合物倒入冰水及濃氫氧化銨中。將產物用DCM萃取3次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將獲得之粗製物於HCl 2N水溶液中回流1小時。將化合物用EtOAc萃取3次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 90/10至85/15溶離)上純化，得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：195.2；m/z MW (實測值)：196.4 (M+H)。
2.14.3. 步驟 iii ： 2 - ( 二氟甲氧基 ) - N - 乙基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
向含於ACN (1.5 mL)中之N -乙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(300 mg，1.53 mmol，1 eq.)之溶液中添加水(1.5 mL)及KOH (861 mg，15.3 mmol，10 eq.)。在-40℃下，逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；0.546 mL，3.06 mmol，2 eq.)。將混合物在-40℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至-40℃及逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.546 mL，3.06 mmol，2 eq.)。將混合物在-40℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌過夜。添加水及將化合物用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 90/10至60/40溶離)上純化，得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：245.2；m/z MW (實測值)：246.3 (M+H)。
2.14.4. 步驟 iv ： Int 16
在惰性氛圍下，將2-(二氟甲氧基)-N -乙基-6-甲氧基-苯甲醯胺(690 mg，2.8 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (2.15 g，8.4 mmol，3 eq.)、[Ir(OMe)(COD)]2 (93 mg，0.1 mmol，0.05 eq.)及BBBPY (30 mg；0.11 mmol，0.04 eq.)溶解於THF (12 mL)中。將混合物在70℃下攪拌過夜。將混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 90/10至30/70溶離)上純化，得到所需化合物。
2.15. Int 17

2.15.1. 步驟 i ： N - 環丙基 - 2 - 羥基 - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
將6-甲氧基水楊酸(CAS號3147-64-6；10 g，0.06 mmol，1 eq.)溶解於DMF (50 mL)中，添加HATU (33.93 g，0.09 mmol，1.5 eq.)，15分鐘後接著添加環丙胺(CAS號765-30-0；10.18 g，0.18 mmol，3 eq.)及DIPEA (34.55 g，0.26 mmol，4.5 eq.)。允許將反應混合物在室溫下攪拌18小時；然後添加1 eq.之HATU、2 eq.之環丙胺及2 eq.之DIPEA。將反應混合物在室溫下攪拌68小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠上進行純化(利用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)。將收集之溶離份於真空中濃縮及用MeOH/Et2 O研磨兩次。將濾液於真空中濃縮，以得到所需產物。
LCMS：MW (計算值)：207.2；m/z MW (實測值)：208.4 (M+H)。
2.15.2. 步驟 ii ： N - 環丙基 - 2 - ( 二氟甲氧基 ) - 6 - 甲氧基 - 苯甲醯胺
在惰性氛圍下，將N -環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(2.80 g，0.013 mmol，1 eq.)溶解於ACN (20 mL)中及冷卻至-20℃。添加含於水(20 mL)中之KOH (7.57 g，0.13 mmol，10 eq.)之溶液及將混合物攪拌10分鐘，然後緩慢添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；10.9 g，0.04 mmol，3.1 eq.)。將反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下再攪拌30分鐘。添加水及進行利用EtOAc之三次萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用梯度庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)上純化，得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：257.2；m/z MW (實測值)：258.4 (M+H)。
2.15.3. 步驟 iii ： Int 17 ： N- 環丙基 -2-( 二氟甲氧基 )-6- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼 -2- 基 ) 苯甲醯胺及 4-( 環丙基胺甲醯基 ) -3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲氧基苯基二羥基硼酸之混合物
在惰性氛圍下，將N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(2.80 g，10.89 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (8.30 g，32.68 mmol，3 eq.)、[Ir(OCH3)(COD)] (360 mg，0.54 mmol，0.05 eq.)及BBBPY (120 mg，0.45 mmol，0.04 eq.)溶解於經脫氣之THF (70 mL)中。將反應混合物在70℃下在N2 下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由急驟層析法在矽膠(利用梯度庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)上純化，得到預期產物呈與對應二羥基硼酸之混合物。
2.16. Int 18

2.16.1. 步驟 i ： 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 7 - 氟 - 異吲哚啉 - 1 - 酮：
向經攪拌之含於THF (2 mL)及DMF (25 mL)中之5-溴-7-氟-異吲哚啉-1-酮(CAS號957346-37-1；0.8 g，3.48 mmol，1 eq.)之混合物中添加含NaH 60%之油(153 mg，3.83 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘及添加碘乙烷(308 µL，3.83 mmol，1.1 eq.)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將其用NaHCO3 水溶液中止，將DMF及THF濃縮，再次添加水及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)上純化，以得到5-溴-2-乙基-7-氟-異吲哚啉-1-酮。
LCMS：MW (計算值)：258.1；m/z MW (實測值)：258.1-260.1。
2.16.2. 步驟 ii ： 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 7 - 甲氧基 - 異吲哚啉 - 1 - 酮
向經攪拌之含於THF (1 mL)中之5-溴-2-乙基-7-氟-異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.387 mmol，1 eq.)之溶液中添加含MeONa 25重量%之MeOH (106 µL，0.465 mmol，1.2 eq.)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液中止。將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到5-溴-2-乙基-7-甲氧基-異吲哚啉-1-酮。
LCMS：MW (計算值)：270.1；m/z MW (實測值)：270.1-272.1。
2.16.3. 步驟 iii ： Int 18 ： 2 - 乙基 - 7 - 甲氧基 - 5 - (4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) 異吲哚啉 - 1 - 酮 /(2 - 乙基 - 7 - 甲氧基 - 1 - 側氧基 - 異吲哚啉 - 5 - 基 ) 二羥基硼酸之混合物
將小瓶中放入5-溴-2-乙基-7-甲氧基-異吲哚啉-1-酮(0.387 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (118 mg，0.46 mmol，1.2 eq.)、AcOK (114 mg，1.16 mmol，3 eq.)、經脫氣之二噁烷(2 mL)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(19 mg，0.02 mmol，0.06 eq.)。將小瓶密封及將反應混合物在90℃下攪拌1小時。添加水及NaHCO3 及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到2-乙基-7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)異吲哚啉-1-酮/ (2-乙基-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)二羥基硼酸混合物。
2.17. Int 19

2.17.1. 步驟 i ： 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 7 - 氟 - 異吲哚啉 - 1 - 酮
參見Int 18 ，步驟i。
2.17.2. 步驟 ii ： 5 - 溴 - 2 - 乙基 - 7 - (2 - 羥乙胺基 ) 異吲哚啉 - 1 - 酮
向經攪拌之含於DMAC (2 mL)中之5-溴-2-乙基-7-氟-異吲哚啉-1-酮(100 mg，0.387 mmol，1 eq.)之溶液中添加2-胺基乙醇(70 µL，1.16 mmol，3 eq.)及DIPEA (202 µL，1.16 mmol，3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌40小時。將反應混合物冷卻，添加水及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮，以得到5-溴-2-乙基-7-(2-羥乙胺基)異吲哚啉-1-酮。
LCMS：MW (計算值)：299.2；m/z MW (實測值)：299.3-301.2。
2.17.3. 步驟 iii ： Int 19
將小瓶中放入5-溴-2-乙基-7-(2-羥乙胺基)異吲哚啉-1-酮(120 mg，0.387 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (118 mg，0.46 mmol，1.2 eq.)、AcOK (114 mg，1.16 mmol，3 eq.)、經脫氣之二噁烷(2 mL)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(19 mg，0.023 mmol，0.06 eq.)。將小瓶密封及將反應混合物在90℃下攪拌1小時。添加水及NaHCO3 及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到2-乙基-7-(2-羥乙胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)異吲哚啉-1-酮。
2.18. Int 20

2.18.1. 步驟 i. 4 - 溴 -2 - 氟 -6 - 甲氧基 -N -(2,2,2 - 三氟乙基 ) 苯甲醯胺
向經攪拌之含於無水DMF (5 mL)中之4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸(500 mg，2 mmol，1 eq.)及HATU (841 mg，2.2 mmol，1.1 eq.)之溶液中添加DIPEA (701 µL，4 mmol，2 eq.)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘及添加三氟乙胺(189 µL，2.4 mmol，1.2 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮及用DCM及水稀釋。將產物用DCM萃取及將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM溶離)上純化，得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：330.1；m/z MW (實測值)：330.1 - 332.1 (M+H)。
2.18.2. 步驟 ii ： Int 20 ： 2- 氟 -6- 甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼 -2- 基 )-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺及 3- 氟 -5- 甲氧基 -4-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺甲醯基 ] 苯基二羥基硼酸之混合物
向經攪拌之含於經脫氣之二噁烷(2.5 mL)中之4-溴-2-氟-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(165 mg，0.5 mmol，1 eq.)及B2 pin2 (190 mg，0.75 mmol，1.5 eq.)之溶液中添加KOAc (147 mg，1.5 mmol，3 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (41 mg，0.05 mmol，0.1 eq.)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮及然後用DCM及水稀釋。分離有機層及在減壓下濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至2% MeOH /DCM溶離)上純化，得到所需化合物呈與對應二羥基硼酸之混合物。
2.19. Int 21
向經攪拌之含於經脫氣之THF (3 mL)中之2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯(180 mg，1 mmol，1 eq.)之溶液中添加[Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)、BBBPY (13 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)及B2 pin2 (330 mg，1.3 mmol，1.3 eq.)。將反應混合物在70℃下攪拌2小時。添加更多[Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)、BBBPY (13 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)及將反應混合物在70℃下攪拌4小時。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。添加更多[Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)、BBBPY (13 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)及B2 pin2 (120 mg，0.47 mmol，0.5 eq.)及將反應混合物在70℃下攪拌4小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至1% MeOH/DCM溶離)上純化，得到所需化合物。
2.20. Int 22
向經攪拌之含於經脫氣之THF (3 mL)中之2-氯-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(201 mg，1 mmol，1 eq.)之溶液中添加B2 pin2 (330 mg，1.3 mmol，1.3 eq.)、BBBPY (13 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)及[Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg，0.05 mmol，0.05 eq.)。將反應混合物在70℃下攪拌1小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM溶離)上純化，得到所需化合物。
2.21. Int 23 ： 8 - 甲氧基 - 6 - (4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) - 3,4 - 二氫 - 2H - 異喹啉 - 1 - 酮及 (8 - 甲氧基 - 1 - 側氧基 - 3,4 - 二氫 - 2H - 異喹啉 - 6 - 基 ) 二羥基硼酸之混合物
將燒瓶中放入6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(100 mg，0.39 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (119 mg，0.47 mmol，1.2 eq.)、AcOK (115 mg，1.17 mmol，3 eq.)、經脫氣之二噁烷(2 mL)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(19 mg，0.023 mmol，0.06 eq.)。將燒瓶密封及將反應混合物攪拌至90℃1小時，至室溫攪拌過夜及再攪拌至90℃1小時。然後將其藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH +1% AcOH 100/0/1%至80/20/1%溶離)上純化，以得到8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮/(8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)二羥基硼酸混合物。
2.22. Int 24

2.22.1. 步驟 i ： 6 - 溴 - 2 - 環丙基 - 8 - 甲氧基 - 3,4 - 二氫異喹啉 - 1 - 酮
在0℃下，向經攪拌之含於THF (5 mL)中之6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(223 mg，0.87 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加含於THF中之LiHMDS 1N (1.25 mL，1.25 mmol，1.4 eq.)之溶液。於攪拌15分鐘後，在0℃下添加三氟甲磺酸環丙酯(0.15 mL，1.25 mmol，1.4 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在100℃下攪拌8小時。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液中止，用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)上純化，以得到6-溴-2-環丙基-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮。
LCMS：MW (計算值)：296.2；m/z MW (實測值)：296.1-298.1。
2.22.2. 步驟 ii ： 2 - 環丙基 - 8 - 甲氧基 - 6 - (4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) - 3,4 - 二氫異喹啉 - 1 - 酮及 (2 - 環丙基 - 8 - 甲氧基 - 1 - 側氧基 - 3,4 - 二氫異喹啉 - 6 - 基 ) 二羥基硼酸之混合物
將燒瓶中放入6-溴-2-環丙基-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮(106 mg，0.358 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (109 mg，0.429 mmol，1.2 eq.)、AcOK (105 mg，1.074 mmol，3 eq.)、經脫氣之二噁烷(2 mL)、Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(17 mg，0.021 mmol，0.06 eq.)。將燒瓶密封及將反應混合物在90℃下攪拌2小時。然後將其藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到2-環丙基-8-甲氧基 -6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮/(2-環丙基-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-6-基)二羥基硼酸混合物。
2.23. Int 25

2.23.1. 步驟 i ： 5 - 溴 - 7 - 甲氧基 - 異吲哚啉 - 1 - 酮
向經攪拌之含於THF (5 mL)中之5-溴-7-氟-異吲哚啉-1-酮(CAS號957346-37-1；0.5 g，2.17 mmol，1 eq.)之混合物中逐滴添加含MeONa 25重量%之MeOH溶液(0.6 mL，2.61 mmol，1.2 eq.)。添加另外THF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後至60℃攪拌30分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液中止，用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用庚烷/EtOAc 100/0至0/100然後EtOAc/[DCM/MeOH (90/10)] 100/0至0/100溶離)上純化，以得到5-溴-7-甲氧基-異吲哚啉-1-酮。
LCMS：MW (計算值)：242.1；m/z MW (實測值)：242.1-244.1。
2.23.2. 步驟 ii ： Int 25 ： 7 - 甲氧基 - 5 - (4,4,5,5 - 四甲基 - 1,3,2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) 異吲哚啉 - 1 - 酮及 (7 - 甲氧基 - 1 - 側氧基 - 異吲哚啉 - 5 - 基 ) 二羥基硼酸之混合物
將小瓶中放入5-溴-7-甲氧基-異吲哚啉-1-酮(90 mg，0.37 mmol，1 eq.)、B2 pin2 (113 mg，0.45 mmol，1.2 eq.)、AcOK (109 mg，1.12 mmol，3 eq.)、經脫氣之二噁烷(2 mL)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(18 mg，0.022 mmol，0.06 eq.)。將小瓶密封及將反應混合物在90℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌過夜。然後將其藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至80/20然後DCM/MeOH/AcOH 80/20/2%溶離)上純化，以得到7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)異吲哚啉 -1-酮/(7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)二羥基硼酸混合物。
2.24. Int 62
於15 L夾套反應器中，在N2 流下，在20℃ (夾套溫度)下，將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(900 g，3.80 mol，1 eq.)添加至含SOCl2 (1385 mL，19.07 mol，5 eq.)之甲苯(2V，1800 mL)中。然後將懸浮液加熱至80℃持續17小時(夾套溫度設定在80℃)。
將反應混合物冷卻至40℃及濃縮(使用200 mL甲苯洗滌反應器)。將甲苯(1V，900 mL)添加至殘餘物中及將溶液濃縮。
在N2 下，將液體殘餘物(940 g)溶解於DCM (5V，4.5 L)中及放入15 L反應器中。將反應混合物冷卻至13℃ (夾套溫度：5℃)及歷時1.3小時添加Et3 N (582.22 mL，4.18 mol，1.1 eq.)及環丙胺(276.21 mL，3.99 mol，1.1 eq.)之混合物，保持溫度在25℃以下(在添加期間，夾套溫度設定在5℃)。在N2 下，在20℃下，將反應混合物攪拌14小時。
將水(2.2V，2 L)添加至懸浮液中。將兩相溶液攪拌(200 rpm) 15分鐘。然後將有機相用NaHCO3 5% (1.1V，1 L)及20% NaCl溶液(1.1 V，1 L)連續洗滌。收集DCM層並放入15 L反應器中。
於15 L反應器中進行溶劑交換：向DCM層中添加1 L庚烷。將混合物逐步加熱，其中夾套溫度設定在65℃及在43℃與50℃之間移除DCM。於移除2 L DCM後，添加1 L庚烷。於移除總共4 L溶劑後，添加1 L庚烷及將混合物於20分鐘內冷卻至20℃。最後添加1 L庚烷(添加總共4 L庚烷)及將混合物在20℃下攪拌45分鐘。
將懸浮液過濾及將濾餅用1.5 L庚烷洗滌。
將固體在50℃下在真空下乾燥過夜，以得到Int 62 。
2.25. Int 63
於15 L夾套反應器中，將NaOH 4N (2155 mL，8.62 mol，2.5 eq.)以一份式添加至含Int 62 (952 g，3.45 mol，1 eq.)之DMSO (2V，1.9 L)溶液中。將懸浮液加熱至90℃ (夾套溫度自50℃至90℃歷時20分鐘，然後在90℃下保持2小時)。
然後將反應混合物冷卻至25℃ (夾套溫度自90℃至5℃歷時45分鐘)及添加HCl 2N (2.7 L，5.4莫耳，0.63 eq./NaOH)直至達到pH 3。在添加HCl期間(添加歷時20分鐘及夾套溫度設定在5℃)，將溫度保持在30℃以下。將懸浮液在200 rpm下攪拌2小時，同時溫度降低至20℃ (夾套溫度設定在5℃)。然後將懸浮液過濾。將濕濾餅用水(2 L，2*2 V兩次)洗滌及將固體在燒結漏斗上乾燥過夜。
將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥3天，以得到Int 63 。
2.26. Int 64
在N2 氛圍下，於15 L單夾套處理反應器中，歷時20分鐘將NaOMe (717 g，13.27 mol，3.5 eq.)添加至含Int 63 (1040 g，3.79 mol，1 eq.)之DMSO (5V，5200 mL)溶液中。將反應混合物加熱至100℃ (夾套溫度自20℃至100℃歷時30分鐘)及在250 rpm下攪拌過夜。
將反應混合物冷卻至20℃ (夾套溫度；於45分鐘內自100℃斜降至10℃)及於2小時內添加HCl 2N (5.3 L，10.6 mol，0.8 eq./NaOMe)，同時維持內部溫度在30℃以下。將懸浮液冷卻至20℃，攪拌15分鐘及過濾。將濾餅用水(2*2 L，2*2 V)洗滌。將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥。
於15 L反應器中，將粗製固體(1040 g)溶解於丙酮(3 L，3 V)中。將溶液在15℃下冷卻(於20分鐘內夾套溫度自20℃至10℃)及歷時30分鐘逐步添加水(3 L，3 V)。於添加800 mL水後，結晶開始。在添加結束時，將懸浮液冷卻至15℃及攪拌15分鐘。將懸浮液過濾及將濾餅用水(2*3 L，2*3 V)洗滌。將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥，以得到Int 64 。
Int 64 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.14 (1H，寬s), 8.38 (1H，寬s), 6.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 2.81 (1H, m), 0.70 (2H, m), 0.59 (2H, m)。
2.27. Int 65
向含於DMSO (4 mL，2份體積)中之Int 13 (2 g，7 mmol，1.0 eq.)之溶液中以一份式添加NaOH 4M水溶液(4.4 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌。於90℃下攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至25℃及添加HCl 2M水溶液(5.7 mL，11.34 mmol，0.63 eq./NaOH)直至pH約3，同時保持溫度在30℃以下(於1分鐘內添加)。將懸浮液攪拌30分鐘，同時將溫度降低至20℃。然後將懸浮液過濾。將濕濾餅用水(2*4 mL，2*2份體積)洗滌及將固體在燒結漏斗上乾燥過夜，以獲得Int 65 。
2.28. Int 66
在N2 下，將含於DMSO (2 mL，2.5份體積)中之CD3 OD (0.52 mL，13.00 mmol，4.5 eq.)之溶液用冰浴冷卻至0℃及逐步添加NaH (0.310 g，60%含於油中，4.5 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將含於DMSO (2 mL，2.5份體積)中之Int 65 (0.8 g，2.9 mmol，1.0 eq.)之溶液緩慢添加至混合物中。將反應混合物加熱至100℃持續2.5小時。將反應混合物冷卻至20℃及添加HCl 2M水溶液(5.2 mL，10.4 mmol，0.8 eq./NaOMe)。將懸浮液在20℃下攪拌15分鐘及然後過濾。將濾餅用水(2*2 mL，2*2份體積)洗滌，以得到粗製物，將粗製物溶解於丙酮中。將反應混合物在10℃下冷卻(冰浴)及添加水。將懸浮液冷卻至10℃及在此溫度下攪拌15分鐘。將懸浮液過濾及用水洗滌，以得到Int 66 。
2.29. Int 67
在5℃下，將Int 66 (1.59 g，5.40 mmol，1.0 eq.)懸浮於ACN (8 mL，5份體積)中。於2分鐘內添加含KOH (3.03 g，54.05 mmol，10.0 eq.)之冷水(8 mL，5份體積)溶液。藉由控制溫度在20℃以下，在5℃下，於1.5小時內將(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；1.34 mL，7.57 mmol，1.4 eq.)添加至溶液中。在添加結束時(2.2小時)，於10分鐘內將反應混合物之溫度升至20℃。將EtOAc (8 mL，5份體積)添加至反應混合物中及然後萃取水相。用EtOAc (2 mL，2份體積)進行另一次萃取。合併有機相及用20% NaCl (6 mL，5份體積)溶液洗滌一次及濃縮。在室溫下，將此粗製混合物於MTBE (6 mL，3份體積)中漿化30分鐘。將懸浮液過濾及將固體用MTBE (2 mL，1份體積)洗滌。將固體在40℃下於真空烘箱中乾燥，以得到Int 67 。
2.30. Int 68
在N2 下，向含於二噁烷(9 mL，6份體積)中之Int 67 (1.45 g，4.21 mmol，1.0 eq.)及Int 56 (1.01 g，4.63 mmol，1.1 eq.)之溶液中添加K3 PO4 (1.79 g，8.43 mmol，2.0 eq.)、Pd(OAc)2 (9.5 mg，0.04 mmol，0.010 eq.)及XantPhos (48.8 mg，0.08 mmol，0.020 eq.)。將反應混合物在100℃下加熱1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫。添加水(6 mL，4份體積)以中止反應及然後緩慢添加另外水(12 mL，總共18 mL，12份體積)，同時反應溫度降低。將懸浮液攪拌1小時。將懸浮液過濾及將濾餅用水(9 mL，6份體積)洗滌。將濾餅在SiO2 管柱(25 g Biotage® SNAP Ultra，固體沉積)上，使用100% DCM至98/2 DCM/MeOH之梯度純化，以得到Int 68 。
2.31. Int 69
在20℃下，向含於THF/MeOH (4/4 mL，6份體積)中之Int 68 (1.2 g，2.49 mmol，1.0 eq.)及NH4 Cl (0.8 g，14.95 mmol，6.0 eq.)之溶液中分批添加Zn (0.65 g，9.97 mmol，4.0 eq.)。將反應混合物加熱至60℃持續1小時，然後添加NH4 Cl (70 mg，1.31 mmol.，0.5 eq)。將反應混合物冷卻至25℃及在Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents，目錄號P8880017)上過濾。將濾餅用THF (10 mL)洗滌。將濾液濃縮。在室溫下，將粗製物於EtOAc (6 mL)中研磨10分鐘及過濾。將濾餅用EtOAc (3 mL)洗滌。將固體在45℃下在真空下乾燥過夜，以得到Int 69 。
2.32. Int 70

2.32.1. 步驟 i ： 4 - 溴 - N - 環丙基 - 2 - 羥基 - 6 - ( 三氘代甲氧基 ) 苯甲醯胺
在N2 氛圍下，將經烘箱乾燥之燒瓶(25 mL)放入MeOH-d4 (10 g，12.63 mL)。將鈉(1.452 g，63.15 mmol)於庚烷中加重並切成6個近似相等部分。將MeOH-d4 在冰浴上冷卻及歷時40分鐘時間逐步添加鈉。允許混合物歷時幾小時之時間達到室溫及隨後攪拌過夜。將溶液按原樣使用無需任何進一步分析。
將Int 63 (1.55 g，1 eq.)溶解於DMSO (8 mL)中。將NaOMe-d3 (3.96 mL，5M，3.5 eq.)經由注射器添加至混合物中及將混合物加熱至100℃持續3小時。將混合物冷卻至室溫及歷時10分鐘時間添加2M HCl (7.92 mL，2.8 eq.)。將混合物攪拌1小時及過濾掉。將濾餅用水(2*6 mL)洗滌及於真空中在40℃下乾燥過夜，以得到4-溴-N -環丙基-2-(羥基)-6-(三氘代甲氧基)苯甲醯胺。
2.32.2. 步驟 ii ： Int 70
將4-溴-N -環丙基-2-羥基-6-(三氘代甲氧基)苯甲醯胺(1.386 g，1 eq.)溶解於ACN (7 mL)中並冷卻至0至5℃。製備含KOH (3.13 mL，10 eq.)之水(7 mL)溶液，冷卻及添加至混合物中，產生雙相混合物。在攪拌下添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；1.192 mL，1.4 eq.)，保持溫度在10℃以下持續15分鐘。將混合物再攪拌15分鐘及然後允許達到室溫。添加EtOAc (14 mL)，分離相及用EtOAc (5 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥及於真空中濃縮。將固體用MTBE (4 mL)研磨1小時，過濾，將濾餅用MTBE (1.4 mL)洗滌及於真空中乾燥，以得到Int 70 。
2.33. Int 72
向經攪拌之含於DMF (6 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑(CAS號269410-08-4；200 mg，1.03 mmol，1 eq.)之溶液中添加2-溴丙酸第三丁酯(180 µL，1.08 mmol，1.05 eq.)、K2 CO3 (150 mg，1.08 mmol，1.05 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加2-溴丙酸第三丁酯(17 µL，0.1 mmol，0.1 eq.)、K2 CO3 (14 mg，0.1 mmol，0.1 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌4天。將混合物於真空中濃縮，添加水及DCM。將混合物用DCM萃取，藉由經疏水管柱過濾乾燥及於真空中濃縮，以得到預期產物。
2.34. Int 73
向經攪拌之含於ACN (5 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑(200 mg，1.03 mmol，1 eq.)之溶液中添加4-溴丁酸甲酯(143 µL，1.13 mmol，1.1 eq.)、Cs2 CO3 (440 mg，1.33 mmol，1.3 eq.)及將反應混合物在120℃下攪拌20分鐘(微波加熱)，然後在130℃下攪拌10分鐘。添加4-溴丁酸甲酯(26 µL，0.21 mmol，0.2 eq.)及將反應混合物在120℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物於真空中濃縮，添加水及DCM。將混合物用DCM萃取，藉由經疏水管柱過濾乾燥及於真空中濃縮，以得到預期產物。
2.35. Int 76

2.35.1. 步驟 i ： 4- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下，放入經脫氣之含於無水THF (18 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑-1-甲酸第三丁酯(CAS號552846-17-0；1.50 g，4.99 mmol，1.10 eq,)、磷酸鉀K3 PO4 (2.91 g，3.0 eq.)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；920 mg，1.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM錯合物(190 mg，0.23 mmol，0.05 eq.)之溶液及在70℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫及用100 mL EtOAc稀釋。然後將有機層用200 mL水，接著100 mL鹽水洗滌。於經Na2 SO4 乾燥及過濾後，將溶劑蒸發。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至50% (10% MeOH/EtOAc) EtOAc溶離)上純化，以得到4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-甲酸第三丁酯。
LCMS：MW (計算值)：284.3；m/z MW (實測值)：285.6
2.35.2. 步驟 ii ： Int 76
向含於40 mL無水DCM中之4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-甲酸第三丁酯(0.88 g，2.94 mmol，1.0 eq)之溶液中添加TFA (4.55 mL，20.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將揮發物蒸發及將殘餘物在經20 g MeOH調節之Agilent® Mega BOND-ELUT SCX管柱上放入DCM中，用NH4 OH/MeOH溶液溶離及將產物單離成游離鹼。將揮發物蒸發及將殘餘物用Et2 O研磨，以得到Int 76。
2.36. Int 77

2.36.1. 步驟 i ： 7- 氯 -6- 甲氧基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
將含4-氯-5-甲氧基-吡啶-2-胺(CAS號867131-26-8；1.0 g，6.1 mmol，1 eq.)及NaHCO3 (1.04 g，12.2 mmol，2 eq.)之EtOH (8 mL)加熱至60℃及逐滴添加氯乙醛(50重量%水溶液，1.17 mL，9.2 mmol，1.5 eq.)。然後將反應混合物加熱至80℃持續1小時。將反應介質冷卻至室溫及濃縮至乾。經殘餘物倒入水中及用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾及蒸發至乾。將殘餘物溶於20 mL之水/HCl (3N)水溶液混合物中。將水層用Et2 O洗滌，然後用K2 CO3 鹼化及用EtOAc萃取。將EtOAc層經MgSO4 乾燥，過濾及蒸發至乾，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：182.6；m/z MW (實測值)：183.0 (M+H)。
2.36.2. 步驟 ii ： Int 77
向在-15℃下含於CHCl3 (15 mL)中之7-氯-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶(445 mg，2.3 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加BBr3 (1N DCM溶液，11.55 mL，11.5 mmol，5 eq.)。允許將混合物升溫至室溫及攪拌6小時。然後將反應介質冷卻至0℃，添加MeOH (10 mL)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將揮發物濃縮及將殘餘物溶於EtOH (10 mL)中。將溶劑蒸發至乾，以得到預期產物。
2.37. 化合物 48

2.37.1. 步驟 i ：方法 E1.3 ， Int 58
於圓底燒瓶中引入1-溴-4-氟-3-硝基苯(CAS號364-73-8；10 g，45.45 mmol，1 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 -2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；11.34 g，54.54 mmol，1.2 eq.)、Pd(PPh3 )4 (5.3 g，4.54 mmol，0.1 eq.)、Cs2 CO3 (44.5 g，136.4 mmol，3 eq.)及經脫氣之二噁烷(100 mL)及水(25 mL)之溶液。將混合物在100℃下攪拌2小時。允許將混合物冷卻至室溫及將溶劑於真空中蒸發。添加水(200 mL)及鹽水(50 mL)。將混合物用DCM (200 mL，100 mL，100 mL)萃取三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM然後DCM/AcOEt 4/1溶離)上純化，得到預期產物。
2.37.2. 步驟 ii ：方法 B2 ， Int 57
在0℃下，向經攪拌之含於無水DMF (75 mL)中之Int 12 (7.66 g，29.4 mmol，1 eq.)及Int 58 (7.15 g，32.37 mmol，1.1 eq.)之溶液中添加氫化鈉(60%含於礦物油中之分散液；3.53 g，88.29 mmol，3 eq.)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物小心添加在混合物冰/H2 O上及將所得固體過濾，以移除剩餘Int 12 及DMF。將殘餘物用EtOAc稀釋及用H2 O及鹽水連續洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至2% MeOH/DCM溶離)上純化得到所需化合物，將其用丙酮/Et2 O研磨及過濾，以得到標題Int 57 。
2.37.3. 步驟 iii ：方法 C2 ，化合物 48
在室溫下，向經攪拌之含於AcOH (40 mL)中之Int 57 (4 g，8.66 mmol，1 eq.)之溶液中添加鋅粉(2.83 g，43.3 mmol，5 eq.)。將所得混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋及經Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents，目錄號P8880017)墊利用EtOAc過濾。將濾液於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至2% MeOH/DCM溶離)上純化，得到所需化合物。
LCMS：MW (計算值)：431.4；m/z MW (實測值)：432.3 (M+H)。
將獲得之化合物(2.91 g，6.74 mmol，1 eq.)溶解於MeOH (30 mL)中。然後添加乙酸(50 µL)及原甲酸三甲酯(3.68 mL，33.70 mmol，5 eq.)。將所得混合物在75℃下攪拌1小時。將反應於真空中濃縮。藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH管柱(利用DCM溶離)上純化得到殘餘物，將該殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上再次純化(利用0至5% MeOH/DCM溶離)，以得到所需化合物。用Et2 O (及幾滴MeOH)研磨及過濾，於真空中乾燥後得到標題化合物。
2.38. 化合物 53

2.38.1. 步驟 i ：方法 E1.3 ： 4 - (4 - 氟 - 3 - 硝基 - 苯基 ) - 1 - 甲基 - 吡唑， Int 56
於15 L單夾套處理反應器中，將Na2 CO3 (488 g，2.0 eq.)添加至經脫氣之二噁烷/水4:1 (4 L，8V)中。將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；550 g，1.15 eq.)及4-溴-2-硝基-苯胺(CAS號875-51-4；500 g，1.0 eq.)依次添加至反應混合物中。以一份式添加Pd(PPh3 )4 (26.6 g，1.0 mol%)及將反應混合物歷時40分鐘自20℃加熱至95℃及然後回流3小時。將反應混合物濃縮以移除二噁烷及將粗製殘餘物倒入水/冰(4 L，8 V)中。將懸浮液在室溫下攪拌18小時及然後過濾。將濾餅用水(2*2 L，2*4 V)洗滌。將粗製殘餘物於i -PrOH (1.5 L，3 V)中研磨。將懸浮液過濾及將固體用i -PrOH (500 mL，1 V)洗滌。將固體於真空烘箱中在50℃下乾燥，以得到Int 56 。
Int 56 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.08 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.64 (1H, dd), 7.41 (2H，寬s), 7.04 (1H, d), 3.84 (3H, s)。
2.38.2. 步驟 ii ：方法 E2.3 ： 2 - ( 二氟甲氧基 ) - N - 乙基 - 6 - 甲氧基 - 4 - [4 - (1 - 甲基吡唑 - 4 - 基 ) - 2 - 硝基 - 苯胺基 ] 苯甲醯胺， Int 55
在N2 氛圍下，於15 L單夾套處理反應器中，將Pd(OAc)2 (3.6 g，1.0 mol%)及XantPhos (18.6 g，2.0 mol%)添加至含於二噁烷(2.7 L，5V)中之Int 9 (540 g，1.0 eq.)、Int 56 (385 g，1.1 eq.)及K3 PO4 (682 g，2.0 eq.)之溶液中。將反應混合物在回流下加熱(於1小時內夾套溫度自20℃至100℃，然後保持)。
於98至101℃下1小時20分鐘後，歷時1小時將夾套溫度自100℃冷卻至15℃。在冷卻開始時，添加水(2 L，3.7V)以中止反應。
然後歷時2小時緩慢添加剩餘水(3.4 L，總共5.4 L，10V)，同時反應溫度自60℃下降至20℃。於已添加3.5 L水後，沉澱開始。當溫度下降至25℃以下時，大塊沉澱產生。在添加結束時，將懸浮液老化30分鐘。將懸浮液過濾及將固體用水(2 L，4V)洗滌。將固體於真空烘箱中在60℃下乾燥2天。
將粗製固體(740 g)於EtOAc/MTBE (1500/1500 mL，2 V/2 V)中研磨1小時。將懸浮液過濾及將固體用700 mL MTBE (1 V)洗滌。將固體在真空下在50℃下乾燥4天，以得到Int 55 。
Int 55 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.20 (1H，寬s), 8.24 (3H，寬s), 7.93 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.24 (0.4 H, s), 7.06 (0.6H, s), 6.87 (1H, s), 6.70 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.77 (1H, m), 0.67 (2H, m), 0.46 (2H, m)。
2.38.3. 步驟 iii ： 方法 C3 ： N - 環丙基 - 2 - ( 二氟甲氧基 ) - 6 - 甲氧基 - 4 - [5 - (1 - 甲基吡唑 - 4 - 基 ) 苯并咪唑 - 1 - 基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 53)
於配備有隔板之5 L單夾套處理反應器中，將Int 55 (525 g，1.0 eq.)及氯化銨(326 g，5.5 eq.)添加至N2 氛圍下之四氫呋喃/MeOH 1:1 (2.5 L，5V)之溶液中。將攪拌設定在300 rpm及分批(15至40 g)添加鋅粉(＜10 µm，290 g，4.0 eq.)，同時保持反應溫度在50℃以下(在添加期間，將夾套溫度設定在20℃)。歷時1小時之時間進行添加。
將反應混合物在60℃ (夾套溫度)下加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及在Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents，目錄號P8880017)上過濾。將濾餅用THF (1500 mL，3 V)洗滌及將濾液濃縮。當已移除2 L時，添加EtOAc (2 L，4V)以共蒸發MeOH。在蒸發結束時，添加1 L EtOAc。
將懸浮液在室溫下研磨30分鐘及過濾。將濾餅用EtOAc (200 mL)洗滌。將固體在45℃下在真空下乾燥過夜，以得到4-[2-胺基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯胺基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。
LCMS：MW (計算值)：443.4；m/z MW (實測值)：444.6 (M+H)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.06-6.69 (3H, m), 6.78 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 6.06 (1H, s), 4.79 (2H，寬s), 3.86 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.72 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.44 (2H, m)。
於5 L單夾套處理反應器中，將4-[2-胺基-4-(1-甲基吡唑 -4-基)苯胺基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(660 g，1.0 eq.)懸浮於原甲酸三甲酯(2640 mL，4V)中。然後將反應混合物回流(夾套溫度設定在110℃) 1.5小時。將反應器配備溶劑回流頭，及移除反應混合物之一半溶劑(於2.5小時內移除1350 mL溶劑)。將反應溫度自87℃升高至100℃及當移除MeOH時，沉澱發生。將夾套溫度之程式為於1小時內自110℃下降至20℃。當反應溫度達到60℃時，緩慢添加MTBE (1.35 L，2V，1 eq./原甲酸三甲酯)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。
將懸浮液過濾。將濾餅用MTBE (1 L)洗滌。將固體在45℃下在真空下乾燥，以得到化合物 53 。
2.39. 化合物 165

2.39.1. 步驟 i ： N- 胺基 -N-[1-[3,5- 二甲氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基胺甲醯基 ) 苯基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯及 N-[[1-[3,5- 二甲氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基胺甲醯基 ) 苯基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ] 胺基甲酸第三丁酯之混合物
向經攪拌之含於經脫氣之二噁烷(2 mL)中之Int 39 (92 mg，0.2 mmol，1 eq.)及胺基甲酸第三丁酯(CAS號870-46-2；40 mg，0.3 mmol，1.5 eq.)之溶液中添加Cs2 CO3 (196 mg，0.6 mmol，3 eq.)、BrettPhos (11 mg，0.02 mmol，0.1 eq.)及Pd2 (dba)3 (19 mg，0.02 mmol，0.1 eq.)。將反應混合物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物於真空中濃縮及然後用EtOAc及水稀釋。將有機相分離，經MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至5% MeOH/DCM溶離)上純化，以得到預期產物(區域異構體二者之混合物)。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至3% MeOH/DCM溶離)上純化，以得到預期區域異構體。
LCMS：Rt= 0.64 min，MW (計算值)：509.5；m/z MW (實測值)：510.3 (M+H)。
LCMS：Rt= 0.58 min，MW (計算值)：509.5；m/z MW (實測值)：510.3 (M+H)。
2.39.2. 步驟 ii ： 4-(5- 肼基苯并咪唑 -1- 基 )-2,6- 二甲氧基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺
向經攪拌之含於二噁烷(2 mL) 中之N -Boc保護之芳基肼之一種區域異構體(Rt=0.64 min，步驟i) (40 mg，0.078 mmol，1 eq.)的溶液中添加HCl 12N (65 µL，0.78 mmol，10 eq.)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將殘餘物於真空中濃縮及得到呈鹽酸鹽之預期產物。
LCMS：MW (計算值)：409.4；m/z MW (實測值)：410.3 (M+H)。
2.39.3. 步驟 iii ：化合物 165
在室溫下，將含於EtOH (1 mL)中之4-(5-肼基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(32 mg，0.078 mmol，1 eq.)之溶液用乙醯基丙酮(CAS號123-54-2；8 µL，0.078 mmol，1 eq.)處理及在回流下攪拌1小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至1% MeOH/DCM溶離)上純化，得到預期產物。
2.40. 化合物 166
2.40.1. 製備乙亞胺硫代酸甲酯：
在0℃下，將碘甲烷(249 µL，4 mmol，2 eq.)逐滴添加至含於丙酮(3 mL) 中之硫代乙醯胺(150 mg，2 mmol，1 eq.)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物於真空中濃縮及將殘餘物過濾及用Et2 O洗滌，以得到標題化合物。
2.40.2. 化合物 166
向經攪拌之含於MeOH (1 mL)中之4-(5-肼基苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(參見化合物 165 實例2.39之合成，步驟ii) (30 mg，0.074 mmol，1 eq.)之溶液中添加新製備之乙亞胺硫代酸甲酯。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘及在減壓下移除溶劑。添加甲苯(1 mL)、原甲酸三甲酯(41 µL，0.370 mmol，5 eq.)及吡啶(1 mL)，及將反應混合物在110℃下攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋及在Biotage® ISOLUTE® 相分離器上用DCM萃取。將有機層於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至8% MeOH/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
2.41. 化合物 167

2.41.1. 步驟 i ： 1-[3,5 二甲氧基 -4-(2,2,2- 三氟乙基胺甲醯基 ) 苯基 ] 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯
向經攪拌之含於經脫氣之二噁烷/MeOH 1/1 (2 mL)中之Int 39 (92 mg，0.2 mmol，1 eq.)之溶液中添加Mo(CO)6 ，[(t -Bu)3 PH]BF4 (12 mg，0.04 mmol，0.2 eq.)、赫爾曼氏(Herrmann’s)觸媒(CAS號172418-32-5；19 mg，0.02 mmol，0.1 eq.)及DBU (45 µL，0.3 mmol，0.1 eq.)。在150℃下，在微波照射下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至4% MeOH/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：437.4；m/z MW (實測值)：438.5 (M+H)。
2.41.2. 步驟 ii ： 4-[5-( 肼羰基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2,6- 二甲氧基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺
在室溫下，將含於EtOH (2 mL)中之1-[3,5二甲氧基 -4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.23 mmol，1 eq.)之溶液用肼水合物(112 µL，2.3 mmol，10 eq.)處理及在120℃下攪拌4小時。在150℃下，在微波照射下，將反應混合物攪拌2小時兩次。將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物DCM洗滌及然後用MeOH稀釋。將混合物過濾及將濾液於真空中濃縮，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：437.4；m/z MW (實測值)：438.2 (M+H)。
2.41.3. 步驟 iii ：化合物 167
將AcOH (1滴)添加至含於原乙酸三甲酯(1 mL)中之4 - [5 - (肼羰基)苯并咪唑 - 1 - 基] - 2,6 - 二甲氧基 - N - (2,2,2 - 三氟乙基)苯甲醯胺(50 mg，0.11 mmol，1 eq.)之溶液中。將反應混合物在110℃下於密封小瓶中攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至5% MeOH/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
2.42. 化合物 168
將AcOH添加至含於二噁烷(1 mL)中之4-[5-(肼羰基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(參考實例2.41化合物 167 ， 步驟ii；50 mg，0.11 mmol，1 eq.)、原乙酸三甲酯(44 µL，0.35 mmol，1.5 eq.)及含於THF中之甲胺2M (345 µL，0.69 mmol，3 eq.) 之溶液中。將反應混合物在120℃下於密封小瓶中攪拌過夜。將反應混合物於真空中濃縮。藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH (利用0至2% MeOH/DCM溶離)上純化，得到預期產物。
2.43. 化合物 169
在室溫下，向在氬氣下經攪拌之含於無水THF (1 mL)中之N -羥基乙醯胺(CAS號22059-229；6 mg，0.082 mmol，1.2 eq.)之溶液中添加氫化鈉(60%含於礦物油中之分散液) (3 mg，0.082 mmol，1 eq.)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時及然後冷卻至0℃，然後添加含於無水THF (1 mL)中之1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(參考實例2.41化合物 167 ， 步驟i；30 mg，0.068 mmol，1 eq.)之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液及將水層在Biotage® ISOLUTE® 相分離器上用DCM萃取兩次。將有機層於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至3% MeOH/DCM溶離)上純化，得到預期產物。
2.44. 化合物 173
向含於DMF (1.5 mL)中之Int 52 (160 mg，0.42 mmol，1 eq.)之懸浮液中添加HATU (239 mg，0.63 mmol，1.5 eq.)，然後添加DIPEA (220 µL，1.26 mmol，3 eq.)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAS號288315-03-7；66 mg，0.51 mmol，1.2 eq.)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機相分離，經MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由急驟層析法在矽膠(利用0至5% MeOH/DCM溶離)上純化。藉由急驟層析法在Biotage® SNAP KP-NH管柱(利用0至5% MeOH/DCM溶離)上第二次純化，得到所需化合物。
2.45. 化合物 174 ( 方法 E1.2)
向含於DMF (5 mL)中之Int 52 (650 mg，1.72 mmol，1 eq.)之懸浮液中添加DIPEA (955 µL，6.87 mmol，4 eq.)、(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(CAS號779303-24-1；514 mg，3.44 mmol，2 eq.)及HATU (718 mg，1.89 mmol，1.1 eq.)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加HATU (460 mg，0.6 eq.)及(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(0.7 eq.)及將混合物在室溫下攪拌3小時。添加飽和NaHCO3 溶液及水，將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠上純化兩次(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，以得到預期化合物。
2.46. 化合物 175

2.46.1. 步驟 i ：方法 E1.3 ： 5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 苯并咪唑
將配備有空氣冷凝器之燒瓶中放入5-溴-1H-苯并咪唑(CAS號4887-88-1；1.052 g，5.34 mmol，0.95 eq.)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；1.17 g，5.62 mmol，1 eq.)、Cs2 CO3 (3.67 g，11.26 mmol，2 eq.)及經N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物4/1 (50 mL)。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (344 mg，0.42 mmol，0.075 eq.)及將系統放置在N2 氛圍下。將反應混合物攪拌至115℃2小時，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用N2 脫氣，然後添加經脫氣之二噁烷/水溶劑混合物4/1 (10 mL)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；117 mg，0.562 mmol，0.1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (162 mg，0.198 mmol，0.035 eq.)及將混合物在115℃下攪拌3.5小時。最後使用相同方案，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；117 mg，0.562 mmol，0.1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (162 mg，0.198 mmol，0.035 eq.)及將混合物在115℃下攪拌3小時。將混合物經Celite® 過濾。將濾液於真空中濃縮及藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)上純化，以得到預期5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑。
LCMS：MW (計算值)：198.2；m/z MW (實測值)：199.2 (M+H)。
2.46.2. 步驟 ii ：方法 E2.3 ：化合物 175
將微波小瓶中放入5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑(80 mg，0.40 mmol，1 eq.)及K3 PO4 (171 mg，0.81 mmol，2 eq.)。將小瓶密封，然後排空及填充氬氣(重複此過程3次)。經由注射器添加經脫氣之無水甲苯及無水二噁烷(5/1，0.4 mL)之溶液。
將第二個小瓶中放入Pd2 dba3 (22 mg，0.024 mmol，6% mol.)及Me4 t-BuXPhos (CAS號857356-94-6；23 mg，0.048 mmol，12% mol.)。將小瓶密封，然後排空及填充氬氣(重複此過程3次)。經由注射器添加經脫氣之無水甲苯及無水二噁烷(5/1，0.4 mL)之溶液。將所得混合物至120℃攪拌5分鐘。然後將5-溴-2-乙基-7-氟-異吲哚啉-1-酮(參見Int 19 合成，實例2.17，步驟i；104 mg，0.40 mmol，1 eq.)及預混合之觸媒溶液添加至第一個小瓶中。將反應混合物加熱至120℃持續18小時。
添加水及將混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/EtOAc/EtOH 60/35/5，然後60/30/10溶離)上及製備型TLC (利用DCM/EtOAc/EtOH 60/30/10溶離)純化，以得到化合物 175 。
2.47. 化合物 202
將微波小瓶中放入化合物 175 (39 mg，0.104 mmol，1 eq.)、DMAC (0.9 mL)、乙醇胺(19 µL，0.311 mmol，3 eq.)及DIPEA (54 µL，0.311 mmol，3 eq.)。將反應混合物攪拌至100℃30小時。將混合物於真空中濃縮，添加水及NaHCO3 及將混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)上純化，以得到化合物 202 。
2.48. 化合物 266 ( 方法 H)
裝載Int 1 (2.5 g，12.61 mmol，1.0 eq.)、Int 8 (4.32 g，12.61 mmol，1.0 eq.)、KOAc (2.5 g，25.22 mmol，2.0 eq.)及DMAC (25 mL，10份體積)。在攪拌下，將反應混合物用N2 脫氣。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.051 g，0.063 mmol，0.005 eq.)。將混合物加熱至130℃持續21小時。將混合物冷卻至室溫，及然後過濾。將水(60 mL，24份體積)添加至濾液中及將形成之懸浮液液過濾。將固體用水(60 mL，24份體積)洗滌，過濾及用MTBE (60 mL，24份體積)研磨。將固體溶於水及DCM中及將混合物用DCM萃取。將合併之有機層用水洗滌，藉由急驟層析法在矽膠(利用DCM/MeOH (100/0至95/05)溶離)上純化，以得到化合物 266 。
2.49. 化合物 291
將Int 69 (0.787 g，1.74 mmol，1.0 eq.)懸浮於原甲酸三甲酯(3 mL，4份體積)中。將反應混合物回流(110℃) 50分鐘。將反應混合物冷卻至25℃及然後添加MTBE (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾。將濾餅用MTBE (5 mL)洗滌。將固體在矽膠管柱(利用DCM/CAN直至100% ACN溶離)上純化，以得到化合物 291 。
2.50. 化合物 292

2.50.1. 步驟 i ：步驟 E2.3 ： N- 環丙基 -2-( 二氟甲氧基 )-4-[4-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-2- 硝基 - 苯胺基 ]-6-( 三氘代甲氧基 ) 苯甲醯胺
在無氧氣及水氛圍(手套箱)下進行實驗。將Int 70 (1.4 g，4.13 mmol，1 eq.)、Int 56 (0.99 g，4.54 mmol，1.1 eq.)、K3 PO4 (1.75 g，8.26 mmol，2 eq.)、XantPhos (48 mg，0.083 mmol，0.02 eq.)及Pd(OAc)2 (9 mg，0.041 mmol，0.01 eq.)懸浮於二噁烷(5V)中。將混合物加熱至100℃持續90分鐘。將混合物冷卻至室溫。在冷卻期間，將水添加至混合物中。將混合物攪拌1小時。將混合物過濾掉及將濾餅用水接著MTBE洗滌。將所得濾餅於真空中乾燥及然後懸浮於MTBE (10 mL)中及研磨過夜。將混合物過濾掉及將濾餅用MTBE (2*5 mL)洗滌。將所得固體於真空中在50℃下乾燥3小時，以得到所需硝基苯胺基化合物。
LCMS：MW (計算值)：476.5；m/z MW (實測值)：477.2。
2.50.2. 步驟 ii ：方法 C3 ：化合物 292
將N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-2-硝基-苯胺基]-6-(三氘代甲氧基)苯甲醯胺(1.68 g，1eq.)溶解於THF (9 mL)及MeOH (9 mL)中。添加NH4 Cl (2.075 g，11 eq.)，接著添加鋅(2.075 g，9 eq.)。將混合物加熱至30℃及歷時15分鐘以約0.1 g部分添加鋅，保持溫度在30與40℃之間。添加額外Zn (0.231 g，1 eq.)及NH4 Cl (0.207 g，1.1 eq.)。將混合物在50℃下攪拌，直至其自橙色懸浮液轉變成淡棕色懸浮液。將混合物經Celite® 過濾及將濾餅用THF (3*5 mL)沖洗及將濾液於真空中濃縮。將所得固體懸浮於原甲酸三甲酯(7.72 mL，20 eq.)中及加熱至回流持續40分鐘。將混合物冷卻至50℃，然後添加MTBE (15 mL)及在攪拌下，將混合物進一步冷卻至室溫。添加EtOAc及繼續攪拌。將混合物於真空中濃縮及將殘餘物藉由急驟管柱層析法純化，將殘餘物蒸發及將所得固體於MTBE中研磨30分鐘。將混合物過濾掉及將固體於真空中乾燥。在回流下，將固體進一步溶解於i -PrOH及環己烷1:1 (40 mL)之混合物中。冷卻後，留下混合物靜置1小時及過濾掉。收集濾液及靜置72小時。將混合物過濾掉及將固體於真空中在40℃下乾燥，以得到化合物 292 。
2.51. 化合物 293

2.51.1. 步驟 i ： 3-(4- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基吡唑 -1- 基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯
向含於3 mL無水ACN中之Int 76 (100 mg，0.52 mmol，1.0 eq.)之懸浮液中添加甲基丙烯酸乙酯(327 µL，5.0 eq.)，接著添加DBU (40 µL，0.5 eq)。將所得混合物於密封小瓶中在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及用20 mL EtOAc稀釋。將有機層用2 × 30 mL飽和NaHCO3 水溶液，接著30 mL鹽水洗滌。於經Na2 SO4 乾燥後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用5至100% (10% MeOH/EtOAc)/EtOAc溶離)上純化，以得到3-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯。
LCMS：MW (計算值)：298.3；m/z MW (實測值)：299.6 (M+H)。
2.51.2. 步驟 ii ：化合物 293
將經脫氣之含於無水DMAC (2.0 mL)中之Int 5 (262 mg，1.6 eq.)、KOAc (138 mg，3.0 eq.)、3-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯(140 mg，0.464 mmol，1.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (19 mg，0.05 eq)之溶液放在氬氣氛圍下及在115℃下攪拌8小時。將反應混合物在室溫下冷卻及倒入30 mL水中。添加5 mL飽和Na2 CO3 水溶液。接著用3 × 15 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用20 mL鹽水洗滌及經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM，然後100% (10% MeOH/DCM)溶離)上純化。於蒸發來自收集之溶離份之溶劑後，將殘餘物溶解於10 mL DCM中。蒸發，得到預期產物。
2.52. 化合物 294

2.52.1. 步驟 i ： 2-[(4- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基 - 丁酸乙酯
向含於3 mL無水ACN中之Int 76 (100 mg，0.52 mmol，1.0 eq.)之懸浮液中添加3-甲基-2-亞甲基-丁酸乙酯(327 µL，5.0 eq.)，接著添加DBU (40 µL，0.5 eq.)。將所得混合物於密封小瓶中在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及用30 mL EtOAc稀釋。將有機層用2 × 30 mL飽和NaHCO3 水溶液，接著30 mL鹽水洗滌。於經Na2 SO4 乾燥後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用5至100% (10% MeOH/EtOAc)/EtOAc溶離)上純化，以得到2-[(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-基)甲基]-3-甲基-丁酸乙酯。
LCMS：MW (計算值)：326.4；m/z MW (實測值)：327.2 (M+H)。
2.52.2. 步驟 ii ：化合物 294
將經脫氣之含於無水DMAC (2.0 mL)中之Int 5 (238 mg，1.6 eq.)、KOAc (138 mg，3.0 eq.)、2-[(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑 -1-基)甲基]-3-甲基-丁酸乙酯(145 mg，0.464 mmol，1.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (18 mg，0.05 eq)之溶液放在氬氣氛圍下及在115℃下攪拌8小時。將反應混合物在室溫下冷卻及倒入30 mL飽和NaHCO3 水溶液中。接著用3 × 15 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用2 × 20 mL飽和NaHCO3 水溶液、20 mL鹽水洗滌及經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至45%之(10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化。於蒸發來自收集之溶離份之溶劑後，將殘餘物溶解於10 mL DCM中。蒸發，得到預期產物。
2.53. 化合物 295

2.53.1. 步驟 i ： 2-(4- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基吡唑 -1- 基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯
向含於2 mL無水ACN中之Int 76 (120 mg，0.585 mmol，1.0 eq.)及2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(114 µL，1.3 eq.)之懸浮液中添加K2 CO3 (139 mg，1.7 eq.)。將所得混合物於密封小瓶中在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及倒入30 mL飽和NaHCO3 水溶液中。接著用2 × 20 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用EtOAc/10% MeOH(DCM)，5至100%之10% MeOH(DCM)溶離)上純化，以得到2-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑 -1-基)-2-甲基-丙酸乙酯。
LCMS：MW (計算值)：298.3；m/z MW (實測值)：299.1 (M+H)。
2.53.2. 步驟 ii ：化合物 295
將經脫氣之含於無水DMAC (2.0 mL)中之Int 5 (187 mg，0.55 mmol，1.6 eq.)、KOAc (98 mg，3.0 eq.)、2-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸乙酯(101 mg，0.331 mmol，1.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (15 mg，0.05 eq)之溶液放在氬氣氛圍下及在115℃下攪拌4小時。將反應混合物在室溫下冷卻及倒入30 mL飽和NaHCO3 水溶液中。接著用3 × 15 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用2 × 20 mL飽和NaHCO3 水溶液、20 mL鹽水洗滌及經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至45%之(10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化。於蒸發來自收集之溶離份之溶劑後，將殘餘物溶解於10 mL DCM中。蒸發，得到預期產物。
2.54. 化合物 296

2.54.1. 步驟 i ： 2-(4- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基吡唑 -1- 基 )-3- 甲基 - 丁酸乙酯
向含於2 mL無水DMF中之Int 76 (120 mg，0.585 mmol，1.0 eq.)及2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(127 µL，1.3 eq.)之懸浮液中添加K2 CO3 (139 mg，1.7 eq.)。將所得混合物在70℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫及倒入30 mL飽和NaHCO3 水溶液中。接著用2 × 20 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至85%之(10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到 2-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-基)-3-甲基-丁酸乙酯。
LCMS：MW (計算值)：312.4；m/z MW (實測值)：313.2 (M+H)。
2.54.2. 步驟 ii ：化合物 296
將經脫氣之含於無水DMAC (2.0 mL)中之Int 5 (187 mg，0.55 mmol，1.6 eq.)、KOAc (98 mg，3.0 eq.)、2-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡唑-1-基)-3-甲基-丁酸乙酯(105 mg，0.331 mmol，1.0 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (15 mg，0.05 eq)之溶液放在氬氣氛圍下及在115℃下攪拌4小時。將反應混合物在室溫下冷卻及倒入30 mL飽和NaHCO3 水溶液中。接著用3 × 15 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用2 × 20 mL飽和NaHCO3 水溶液、20 mL鹽水洗滌及經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至45%之(10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化。於蒸發來自收集之溶離份之溶劑後，將殘餘物溶解於10 mL DCM中。蒸發，得到預期產物。
2.55. 化合物 297
向含於1.2 mL無水DMF中之化合物 228 (100 mg，0.196 mmol，1.0 eq.)之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(49 mg，1.5 eq.)及將混合物在50℃下攪拌1小時。接著逐滴添加含於400 µL無水DMF中之四氫呋喃 -2-基甲醇(39 µL，2.0 eq.)及DBU (45 µL，1.5 eq.)之混合物。將混合物在50℃下攪拌2小時及冷卻至室溫。將混合物倒入25 mL 5% NaHCO3 水溶液中。接著用3 × 15 mL DCM(10%異丙醇)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥及於過濾後，蒸發溶劑。將殘餘物藉由急驟層析法(利用0至55%之(10% MeOH/DCM)/DCM溶離)純化，以得到預期產物。
2.56. 化合物 298

2.56.1. 步驟 i ： 2-(7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 氧基乙酸乙酯
將Int 77 (575 mg，2.3 mmol，1 eq.)及K2 CO3 (370 mg，2.8 mmol，1.15 eq.)懸浮於DMF (9 mL)中及將混合物加熱至60℃。在此溫度下，逐滴添加含於DMF (1 mL)中之溴乙酸乙酯(272 µL，2.43 mmol，1.05 eq.)之溶液。在添加結束時，將懸浮液在60℃下加熱90分鐘，然後將反應介質冷卻至室溫及倒入120 mL 5% NaHCO3 水溶液中。將混合物用EtOAc萃取(3次)及將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至50% (10% MeOH/EtOAc)/MeOH溶離)上純化，以得到預期化合物。
LCMS：MW (計算值)：254.7；m/z MW (實測值)：255.3 (M+H)。
2.56.2. 步驟 ii ： 2-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ] 氧基乙酸乙酯
在80℃下，在氬氣下，將經脫氣之含於無水1,4-二噁烷及EtOH之混合物(2 mL/2mL)中之1-甲基吡唑-4-二羥基硼酸頻哪酯(CAS號761446-44-0；105 mg，0.49 mmol，1.25 eq.)、K3 PO4 (250 mg, 1.2 mmol, 3 eq.)、2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基乙酸乙酯(100 mg，0.39 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (33 mg，0.04 mmol，0.1 eq.)的溶液於密封燒瓶中攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫及用50 mL DCM稀釋。將獲得之懸浮液經矽藻土過濾及將濾液濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：300.3；m/z MW (實測值)：301.1 (M+H)。
2.56.3. 步驟 iii ：化合物 298
在115℃下，在氬氣下，將含於無水DMAC (1.5 mL)中之Int 9 (128 mg，0.37 mmol，1.6 eq.)、KOAc (69 mg，0.69 mmol，3 eq.)、2-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙酸乙酯(73 mg，0.23 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (13 mg，0.02 mmol，0.07 eq.)之混合物攪拌4小時。然後將反應介質冷卻至室溫及倒入20 mL 5% NaHCO3 水溶液中。將混合物用EtAOc萃取(3次)及將合併之有機層用5% NaHCO3 水溶液洗滌(2次)及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將粗製混合物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於10 mL DCM中。濃縮至乾，得到預期化合物。
2.57. 化合物 299
向含於THF/H2 O (2 mL/0.5 mL)溶劑混合物中之化合物 298 (30 mg，0.054 mmol，1 eq.)之溶液中添加氫氧化鋰(6.5 mg，0.27 mmol，5 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將揮發物蒸發及將殘餘物溶於10 mL水及1.5 mL 1N NaOH水溶液中。將獲得之懸浮液攪拌15分鐘及使用4N HCl水溶液將pH調整至約3。沉澱發生，將固體藉由過濾收集及用3 mL pH=3之HCl溶液洗滌。將固體於真空烘箱中在40℃下乾燥3小時，得到預期產物。
2.58. 化合物 300

2.58.1. 步驟 i ： 6- 苄氧基 -7- 氯 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
於攪拌5分鐘後，向含於DMF (3 mL)中之Int 77 (250 mg，1 mmol，1 eq.)及Cs2 CO3 (653 mg，2 mmol，2 eq.)之懸浮液中添加苄基氯(117 µL，1 mmol，1 eq.)及將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應介質倒入120 mL 5% NaHCO3 水溶液中及將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發。將粗製混合物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至50% (10% MeOH/EtOAc) /EtOAc溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：258.7；m/z MW (實測值)：259.1 (M+H)。
2.58.2. 步驟 ii ： 6- 苄氧基 -7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
在80℃下，在氬氣下，將經脫氣之含於無水1,4-二噁烷及EtOH (2 mL/2mL)之混合物中之1-甲基吡唑-4-二羥基硼酸頻哪酯(CAS號761446-44-0；96 mg，0.45 mmol，1.25 eq.)、K3 PO4 (231 mg，1.1 mmol，3 eq.)、6-苄氧基-7-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶(105 mg，0.36 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (30 mg，0.04 mmol，0.1 eq.)的溶液於密封燒瓶中攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫及用50 mL DCM稀釋。將獲得之懸浮液經矽藻土過濾及將濾液濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：304.4；m/z MW (實測值)：305.2 (M+H)。
2.58.3. 步驟 iii ：化合物 300
在115℃下，在氬氣下，將經脫氣之含於無水DMAC (1 mL)中之Int 9 (81 mg，0.24 mmol，1.6 eq.)、KOAc (44 mg，0.44 mmol，3 eq.)、6-苄氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(47 mg，0.15 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (8 mg，0.01 mmol，0.07 eq.)之混合物攪拌4小時。然後將反應介質冷卻至室溫及倒入20 mL 5% NaHCO3 水溶液中。將混合物用EtAOc萃取(3次)及將合併之有機層用5% NaHCO3 水溶液洗滌(2次)及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將粗製混合物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於10 mL DCM中。濃縮至乾，得到預期化合物。
2.59. 化合物 301

2.59.1. 步驟 i ： 5- 溴 -4- 氯 -N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 胺
在0℃下，向含於無水DMF (30 mL)中之5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(CAS號942947-94-6；3.0 g，14 mmol，1 eq.)之溶液中添加氫化鈉(60%含於礦物油中之分散液，1.46 g，36.5 mmol，2.6 eq.)及將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。然後添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(4.08 mL，29.5 mmol，2.2 eq.)及將混合物在0℃下攪拌90分鐘。將反應介質倒入Et2 O (300 mL)/水(400 mL)混合物中及分離層。用Et2 O萃取水相(兩次)及將合併之有機層用水及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，將溶劑濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至15% EtOAc /環己烷溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：447.8；m/z MW (實測值)：447.1/449.1 (M+H)。
2.59.2. 步驟 ii ： 6-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-4- 氯 - 吡啶 -3- 醇
在-78℃下，向含於無水THF (80 mL)中之5-溴-4-氯-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(3.2 g，7.07 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加第三丁基鋰(2.5M含於己烷中，3.54 mL，8.84 mmol，1.25 eq.)。將混合物在-78℃下攪拌90分鐘，然後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜硼(CAS號61676-62-8，2.94 mL，14.14 mmol，2.0 eq.)及將反應在-78℃下攪拌45分鐘。將混合物於30分鐘內升溫至-10℃及添加過氧化氫(30%水溶液，2.89 mL，28.28 mmol，4.0 eq.)。然後將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後用250 mL EtOAc稀釋及倒入250 mL水/鹽水混合物中。分離層及用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物懸浮於400 mL 1N NaOH水溶液中及將水相用Et2 O洗滌。使用濃HCl，將水層之pH調整至約6，接著用EtOAc萃取(3次)。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：384.9；m/z MW (實測值)：385.2 (M+H)。
2.59.3. 步驟 iii ： 2-[[6-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-4- 氯 -3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙腈
向含於無水DMF (7 mL)中之6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-吡啶-3-醇(500 mg，1.24 mmol，1.0 eq.)及Cs2 CO3 (612 mg，1.86 mmol，1.5 eq.)之懸浮液中添加2-溴丙腈(133 µL，1.5 mmol，1.2 eq.)。將所得混合物在75℃下攪拌45分鐘及於冷卻至室溫後，倒入EtOAc (70 mL)/水(45 mL)/鹽水(45 mL)混合物中。分離層及用EtOAc萃取水相。將合併之有機層用50 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至25% EtOAc /環己烷溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：437.9；m/z MW (實測值)：438.2 (M+H)。
2.59.4. 步驟 iv ： 2-[[6-[ 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 ]-4-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ] 氧 ] 丙腈
在115℃下，在氬氣下，將含於無水1,4-二噁烷(6 mL)中之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-l-1,3,2-二氧雜硼-2-基)吡唑(CAS號761446-44-0；271 mg，1.26 mmol，1.5 eq.)、K3 PO4 (541 mg，2.52 mmol，3 eq.)、2-[[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-3-吡啶基]氧基]丙腈(372 mg，0.84 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (70.8 mg，0.084 mmol，0.1 eq.)於密封燒瓶中攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及用50 mL EtOAc、70 mL水及50 mL鹽水稀釋。分離層及用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經矽藻土過濾及將濾液濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至35% EtOAc/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：483.6；m/z MW (實測值)：484.3 (M+H)。
2.59.5. 步驟 v ： 2-[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ] 氧丙腈
向經攪拌之含於無水DCM (7 mL)中之2-[[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]氧]丙腈(270 mg，0.54 mmol，1 eq.)之溶液中添加TFA (1.25 mL，16.1 mmol，30 eq.)及將混合物在室溫下攪拌16小時。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中及添加飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)。將所得混合物用力攪拌5分鐘及分離層。用DCM萃取水相及將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物懸浮於EtOH (6 mL)中，將混合物加熱至60℃及逐滴添加2-氯乙醛(50%水溶液，0.12 mL，0.97 mmol，1.8 eq.)。將反應介質在回流下攪拌3.5小時，然後將揮發物蒸發及將殘餘物溶於DCM (40 mL)及飽和Na2 CO3 水溶液(30 mL)中。分離層及用DCM萃取水相(兩次)。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至35% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到預期產物。
LCMS：MW (計算值)：267.3；m/z MW (實測值)：268.1 (M+H)。
2.59.6. 步驟 vi ：化合物 301
在119℃下，在氬氣下，將經脫氣之含於無水DMAC (1.2 mL)中之Int 9 (99 mg，0.29 mmol，1.6 eq.)、KOAc (53 mg，0.54 mmol，3 eq.)、2-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基丙腈(50 mg，0.18 mmol，1 eq.)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (11 mg，0.01 mmol，0.07 eq.)之混合物攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及倒入20 mL 5% NaHCO3 水溶液中。將混合物用EtOAc萃取(3次)及將合併之有機層用5% NaHCO3 水溶液洗滌(2次)及用鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將粗製混合物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至80% (10% MeOH/DCM)/DCM溶離)上純化，以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於2 mL DCM中。濃縮至乾，得到預期化合物。
2.60. 化合物 302
向在-5℃下含於無水1,4-二噁烷(2 mL)中之化合物 301 (122 mg，0.22 mmol，1 eq.)之溶液中逐滴添加HCl (1.25M含於EtOH中，1.08 mL，1.34 mmol，6 eq.)。將所得混合物於密封小瓶中在90℃下攪拌60小時及然後倒在100 mL冰上。將混合物攪拌15分鐘，用50 mL飽和NaHCO3 水溶液稀釋及用2 × 40 mL EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。經粗製混合物藉由急驟層析法在矽膠(利用0至100% (10% MeOH/EtOAc)/EtOAc溶離)上純化，以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM/Et2 O混合物中。將溶劑濃縮，得到預期化合物。
2.61. 化合物 303
向含於THF/H2 O (2 mL/0.7 mL)溶劑混合物中之化合物 302 (30 mg，0.05 mmol，1 eq.)之溶液中添加氫氧化鋰(6.1 mg，0.25 mmol，5 eq.)及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將揮發物蒸發及將殘餘物溶於20 mL水及1 mL 1N NaOH水溶液中。將溶液用Et2 O洗滌。然後在攪拌下，使用4N HCl水溶液，將水相之pH調整至約3。將獲得之溶液用20%異丙醇/DCM (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，通過相分離器濾筒及濃縮，以得到預期化合物。
2.62. 化合物 304
向經攪拌之含於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之化合物 295 (22.0 mg，0.0381 mmol)之懸浮液中緩慢添加NaOH 1N水溶液(3.00 mL，3.00 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物轉移至燒瓶及將1,4-二噁烷蒸發。將殘餘物用3 mL水稀釋。使用4N HCl水溶液，將溶液之pH調整至約4。沉澱形成，將其藉由過濾收集及用2 × 3 mL HCl水溶液(pH≈4)洗滌。於真空烘箱中在40℃下乾燥3小時，得到預期化合物。
2.63. 化合物 305
於密封小瓶中，在室溫下，將化合物 304 (40.0 mg，0.0730 mmol)、KOAc (50.4 mg，0.365 mmol)及2-氯乙基(二乙基)氯化銨(62.8 mg，0.365 mmol)之反應混合物用力攪拌16小時。將反應混合物用5 mL EtOAc，接著5 mL水稀釋及於用力振盪後分成兩層。將有機層經Na2 SO4 乾燥。於過濾後，蒸發溶劑，以得到粗物質，將該粗物質藉由急驟層析法在矽膠(利用10%異丙醇/DCM，然後利用10%異丙醇/1,4-二噁烷溶離)上純化。將來自收集之溶離份之溶劑蒸發，以得到殘餘物，將該殘餘物溶解於DCM/Et2 O混合物中。將溶劑濃縮，得到預期化合物。
表 II. 對於本發明化合物使用之中間體
SM =起始物質， Mtd =方法， MS Mes’d =測得之質量
表 III. 說明性本發明化合物
SM =起始物質， Mtd =方法， MS Mes’d =量測之質量
表 IV. 說明性本發明化合物之 NMR 資料

生物學實例
實例 3. 活體外檢定
3.1. 生物化學檢定
3.1.1.33 P 放射性激酶檢定
3.1.1.1. 概觀
33 P放射性激酶檢定之原則在於量測併入受質AMARA肽之33 P，當使用[33 P]-g-ATP經SIK1、SIK2或SIK3磷酸化時，其與激酶活性相關。
3.1.1.2. 方案
將測試化合物製備成10點劑量反應之連續稀釋，以1/5稀釋步驟於100% DMSO中自2 mM最高濃度開始，於水中稀釋1/20及將5 µL轉移至檢定板(Greiner，目錄號651201)。
使用1% DMSO及10 µM星孢菌素最終濃度作為陰性及陽性對照。
在檢定板上添加11 µL酵素-受質混合物。藉由在檢定板上添加9 µL由未經標記及經33 P標記之ATP組成之ATP混合物開始反應。將板在30℃下培育表V中所指示之時間間隔。
表 V. 用於人類 SIK 激酶 33 P 放射性檢定之條件
藉由添加25 µL磷酸(150 mM)至反應中停止反應。
使用收穫器在預潤濕之UniFilter-96板(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer Inc.，目錄號6005177)上轉移完全終止之激酶反應。
於收穫激酶反應後，將過濾板用磷酸(75 mM)洗滌6次。將UniFilter-96板之背面密封及將40 µL MicroScint-20 (PerkinElmer Inc.，目錄號6013621)添加至各孔中。將板之頂部用TopSeal-A密封。利用TopCount儀器(PerkinElmer Inc.)進行讀出。
3.1.1.3. 數據分析及結果
於TopCount上進行之讀出後生成原始數據，將該數據繪圖以產生劑量反應曲線以計算下表中報告之各SIK同系物之抑制% (PIN)及平均IC50 。
表 VI. 說明性本發明化合物之 33 P 放射性 SIK 激酶檢定 IC50
* ＞ 500 nM
** ＞ 100 - 500 nM
*** ＞ 10 - 100 nM
**** 0.01 - 10 nM
NA 未量測

3.1.2. ADP - GloTM 激酶檢定
3.1.2.1. 概觀
ADP-GloTM 激酶檢定為發光技術檢定，其量測自激酶反應形成之ADP。於此特定研究中，激酶反應由AMARA肽受質(SignalChem，目錄號A11-58)經SIK1 (Carna Biosciences，02-131)、SIK2 (ThermoFisher Scientific，目錄號PV4792)或SIK3 (SignalChem，目錄號S12-11G-100)之磷酸化組成。於第二個步驟中，激酶反應終止及耗盡所有剩餘ATP。於最後步驟中，將ADP轉化成ATP及藉由使用螢光素酶/螢光素反應量測此新合成之ATP。使用Envision板閱讀器量測產生之光，其中獲得之發光信號與激酶活性正相關。
3.1.2.2. 方案
將測試化合物製備成10點劑量反應之連續稀釋，以1/5稀釋步驟於100% DMSO中自2 mM最高濃度開始，於水中稀釋1/20及將1 µL轉移至檢定板(PerkinElmer Inc.，目錄號6007290)中。
使用1% DMSO及10 µM星孢菌素最終濃度作為陰性及陽性對照。
將2 µL酵素-受質混合物添加至檢定板中。
藉由在檢定板上添加2 µL經稀釋之ATP開始反應。將板在1000 rpm下離心幾秒鐘及輕輕振盪2分鐘，接著在室溫下培育120分鐘。
停止反應及藉由添加5 µL ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V912B)至反應中耗盡未經消耗之ATP。將板在1000 rpm下離心幾秒鐘及在室溫下培育40分鐘(ATP耗盡)。
將ADP轉化成ATP及引入螢光素酶及螢光素以藉由添加10 µL激酶檢測試劑(Promega，目錄號V913B + V914B)至反應中檢測ATP。將板在1000 rpm下離心幾秒鐘及在室溫下培育30分鐘(ADP耗盡)。
在Envision板閱讀器(PerkinElmer Inc.)上量測發光。
表 VII. 用於人類 SIK 激酶 ADP-GloTM 檢定之條件

3.1.2.3. 數據分析及結果
於TopCount上進行之讀出後產生原始數據，將該數據繪圖以產生劑量反應曲線以計算下表中報告之各SIK同系物之抑制% (PIN)及平均IC50 。


表 VIII. 說明性本發明化合物之 ADP-GloTM SIK 激酶檢定 IC50
* ＞ 500 nM
** ＞ 100 - 500 nM
*** ＞ 10 - 100 nM
**** 0.01 - 10 nM
NA 未量测

3.2. 細胞檢定
3.2.1. PBMC 檢定： LPS 觸發之 TNF α (ELISA)
3.2.1.1. 概觀
SIK抑制作用會在LPS觸發之單核細胞衍生之巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中抑制TNFα且增加IL-10釋放(Clark等人，2012；Sundberg等人，2014；Ozanne等人，2015)。
此檢定量測藉由測試化合物於外周血單核細胞(PBMC)中抑制LPS驅動之TNFα分泌，其繼而與SIK抑制相關。
3.2.1.2. 方案
將PBMC自人類血液樣品單離(膚色血球層(buffy coat))。將膚色血球層無菌轉移至50 mL FalconTM 管中，及於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中稀釋1/2。將Falcon管填充20 mL Lymphoprep (Axis-Shield，目錄號1001967)及25 mL膚色血球層。在25℃下，將該等管在400 × g下於溫度控制離心機中離心35分鐘，無制動。將PBMC自樣品與Lymphoprep之間之白色介面層吸出。將PBMC於PBS中洗滌五次。將細胞再懸浮於補充有10% FBS、1% P/S之RPMI 1640完全培養基中，及使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。最後將PBMC以400,000個PBMC/160 µL/96孔接種。
於100% DMSO中藉由10 mM測試化合物之儲備溶液之3倍稀釋製備化合物稀釋板。藉由於RPMI培養基中將化合物稀釋板稀釋50倍製備中間稀釋板(10x最終濃度)。
將20 µL 10x最終濃度化合物添加至細胞中及在37℃下培育1小時，然後添加觸發。使無觸發條件/觸發條件摻有0.2% DMSO之相等最終DMSO濃度。將20 µL 10x LPS (最終濃度1 ng/mL)溶液添加至所有孔，除了「無觸發孔」，向其中添加20 µL培養基。於18至20小時後，收集上清液用於使用ELISA之IL-10及TNFα測定。
藉由填充Multidrop及輕拍在吸收性紙上進行TNFα (100 µL；384-孔板)及IL-10 ELISA (200 µL/孔；96-孔板)二者之所有洗滌步驟；利用多通道進行抗體/樣品之添加。
3.2.1.2.1 TNFα ELISA
將Lumitrac 600 Greiner 384-孔板塗覆40 µL捕獲抗體(BD Pharmingen，目錄號551220)，該抗體於1x PBS中達到1 µg/mL之最終濃度及在4℃下儲存過夜。
然後將板用PBST (PBS + 0.05% Tween20)洗滌一次及用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA) - 5%蔗糖)及將板密封及在室溫下培育至少4小時。於將板用PBST洗滌一次及用PBS洗滌一次後，添加40 µL標準品或樣品(使用1/2連續稀釋，自16000 pg/mL開始製備TNFα標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS + 1% BSA)中進行稀釋)。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次，之後添加35 µL檢測抗體(於稀釋緩衝液中稀釋，最終濃度為0.25 µg/mL)及將板在室溫下培育至少2小時。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素(Strep)-HRP偶聯物(於稀釋緩衝液中稀釋，最終濃度為0.5 µg/mL)。將板於黑暗中在室溫下培育至少45分鐘，但是不長於1小時。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次。之後，將50 µL魯米諾(luminol)受質添加至各孔(根據製造商之說明製備)，及在室溫下避光培育5分鐘。在Envision 2104上量測化學發光。
3.2.1.3. 數據分析及結果
3.2.1.3.1 TNFα 抑制計算
為量測LPS誘導之TNFα之抑制，針對所有測試濃度計算抑制% (PIN)值，與對照比較。使用未經刺激之樣品(無觸發/媒劑(0.2% DMSO))作為陰性對照(100%抑制)。作為陽性對照(0%抑制)，使用經刺激之樣品(觸發/媒劑)。
其中RLU =相對化學發光光單位(減去背景)且p及n下標分別係指陽性及陰性對照之平均值。
將PIN值以濃度-反應繪圖及使用GraphPad Prism軟體，應用4-參數非線性回歸(S形)曲線擬合得到EC50 值。因為未獲得清晰底部平穩期，將曲線之底部約束為等於0。
3.2.1.3.2 結果及成果
當經歷說明性本發明化合物時所獲得之數據述於下表中。
表 IX. 說明性本發明化合物之 PBMC TNFα 抑制
* ＞ 5000 nM
** ＞ 1000 - 5000 nM
*** ＞ 100 - 1000 nM
**** 0.1 - 100 nM
NA 未量測



3.2.2. MdM 檢定： LPS- 觸發之 TNF α /IL-10 (ELISA)
3.2.2.1. 概觀
SIK抑制作用會在LPS觸發之單核細胞衍生之巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中抑制TNFα且增加IL-10釋放(Clark等人，2012；Sundberg等人，2014；Ozanne等人，2015)。此檢定評價說明性本發明化合物會在單核細胞衍生之巨噬細胞中抑制LPS-誘導之TNFα及LPS觸發之IL-10分泌。
3.2.2.2. 方案
將PBMC自人類血液樣品單離(膚色血球層)。將膚色血球層無菌轉移至50 mL Falcon管中，及於PBS中稀釋1/2。將Falcon管填充20 mL Lymphoprep™，在其頂部小心添加25 mL膚色血球層，在25℃下，將管在400 g下於溫度控制離心機中離心35分鐘，無制動。將PBMC自樣品與Lymphoprep™之間之白色介面層吸出。將PBMC於PBS中洗滌五次。將細胞再懸浮於補充有10% FBS、1% P/S之RPMI 1640完全培養基中，及使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。
將PBMC在300 × g下離心10分鐘及以1.0E07個細胞/80 µL Miltenyi緩衝液(PBS，pH 7.4，1% FBS，2 mM EDTA)之密度再懸浮。
3.2.2.2.1 CD14+ 單核細胞之陽性標記。
自此方案時間點開始，在冰上進行所有步驟。添加20 µL CD14+微珠/1.0E07個細胞，將管混合及於冰箱中在4℃下培育15分鐘。使用Miltenyi緩衝液將細胞懸浮液體積調整至100 mL之總體積，輕輕混合及隨後在300 × g下離心10分鐘。遺棄上清液及將細胞團塊再懸浮於12 mL Miltenyi緩衝液中。
3.2.2.2.2 磁性細胞分選
將四個LS管柱放置於來自Miltenyi Biotec之MACS分離器(磁鐵)中，及以3 mL MACS緩衝液/管柱沖洗預潤濕。將3 mL細胞懸浮液添加至管柱上(最多1*108 個經標記細胞/管柱)，及隨後將管柱用3 mL Miltenyi緩衝液洗滌3次。
將管柱自磁鐵移除，及將5 mL Miltenyi緩衝液添加至管柱中以藉由將活塞推入管柱內沖洗出CD14+溶離份。將經沖洗之溶離份收集於新鮮50 mL Falcon中及使用Miltenyi緩衝液將體積調整至30 mL，將細胞在300 × g下離心10分鐘。將獲得之細胞團塊再懸浮於10 mL RPMI油包水FBS中，及使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。將用於分化至MdM之96孔板之100 000個細胞/孔接種於補充有10% FBS、1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之RPMI 1640培養基中。在第5天，將培養基用補充有10% FBS、1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之100 µL RPMI 1640培養基更換。
在第10天，觸發 MdM及添加化合物。
藉由10 mM儲備溶液之3倍稀釋於100% DMSO中製備化合物稀釋板。藉由於RPMI培養基中將化合物稀釋板稀釋50倍製備中間稀釋板(10x最終濃度)。
使用多通道吸量管，將培養基自細胞板小心移除，及用80 µL新鮮培養基更換。將10 µL 10x最終濃度化合物添加至細胞中及在37℃下培育1小時，然後添加觸發。使無觸發條件/觸發條件摻有0.2% DMSO之相等最終DMSO濃度。將10 µL 10x LPS (最終濃度200 ng/mL)溶液添加至所有孔中，除了「無觸發孔」，向其中添加10 µL培養基。於LPS觸發2小時後(IL-10測定)及於20小時後(TNFα測定)收集上清液。
3.2.2.2.3 TNFα ELISA
將Lumitrac 600 Greiner 384孔板塗覆40 µL捕獲抗體(BD Pharmingen，目錄號551220)，該抗體於1x PBS中達到1 µg/mL之最終濃度及在4℃下儲存過夜。
然後將板用PBST (PBS + 0.05% Tween20)洗滌一次及用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA) - 5%蔗糖)及將板密封及在室溫下培育至少4小時。於將板用PBST洗滌一次及用PBS洗滌一次後，添加40 µL標準品或樣品(使用1/2連續稀釋，自16000 pg/mL開始製備TNFα標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS + 1% BSA)中進行稀釋)。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次，之後添加35 µL檢測抗體(於稀釋緩衝液中稀釋，最終濃度為0.25 µg/mL)及將板在室溫下培育至少2小時。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP偶聯物(於稀釋緩衝液中稀釋，最終濃度為0.5 µg/mL)。將板於黑暗中在室溫下培育至少45分鐘，但是不長於1小時。將板用PBST洗滌兩次，及用PBS洗滌一次。之後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商之說明製備)，及在室溫下避光培育5分鐘。在Envision 2104上量測化學發光。
3.2.2.2.1 IL -10 ELISA
將Immulon 2HB 96孔板(Thermo Electron Co.，目錄號3455)塗覆40 µL捕獲抗體(於Tris緩衝液(50 mM Tris；150 mM NaCl；pH 9 (用HCl調整))中稀釋，最終濃度為2 µg/mL)及在4℃下儲存過夜。第二天將板用PBST洗滌三次，及隨後添加200 µL阻斷緩衝液(1% BSA + 5%蔗糖含於PBS-T中)。於37℃下培育30分鐘後，將板用PBST洗滌三次，及添加100 µL標準品或樣品(使用1/2連續稀釋，自1000 pg/mL開始製備IL-10標準曲線；於稀釋緩衝液：PBS + 1% BSA中進行稀釋)。於37℃下培育1小時後，將板用PBST洗滌三次，之後添加100 µL檢測抗體(BD Pharmingen，目錄號554499) (於Tris緩衝液中稀釋，最終濃度為0.25 µg/mL)及將板在室溫下培育至少2小時。將板用PBST洗滌三次，之後添加100 µL鏈黴素-HRP偶聯物(於稀釋緩衝液中稀釋，最終濃度為0.5 µg/mL)。將板於黑暗中在37℃下培育30分鐘。將板用PBST洗滌三次。製備總體積20 mL之受質溶液：將18 mL H2 O、2 mL檸檬酸緩衝液、200 µL TMB混合物(在4℃下儲存之四甲基聯苯胺(TMB) 101 mg，DMSO 10 mL)、2.5 µL 30% H2 O2 混合。將100 µL受質溶液添加至各孔及培育直至亮藍色顯影。藉由添加50 µL 1M H2 SO4 停止反應，之後在SpectraMax i3，Molecular Devices上在450 nm處量測吸光度。
3.2.2.3. 數據分析及結果
3.2.2.3.1 TNFα 抑制計算
為量測LPS誘導之TNFα之抑制，針對所有測試濃度計算抑制% (PIN)值，與對照比較。使用未經刺激之樣品(無觸發/媒劑(0.2% DMSO))作為陰性對照(100%抑制)。作為陽性對照(0%抑制)，使用經刺激之樣品(觸發/媒劑)。
其中RLU =相對化學發光光單位(減去背景)且p及n下標分別係指陽性及陰性對照之平均值。
將PIN值以濃度-反應繪圖及使用GraphPad Prism軟體，應用4-參數非線性回歸(S形)曲線擬合得到EC50 值。因為未獲得清晰底部平穩期，將曲線之底部約束為等於0。
3.2.2.3.2 IL-10 誘導計算
SIK抑制後，誘導IL-10。為定量此等誘導，針對各測試濃度計算相較於「僅LPS」之倍數變化(FC)及計算最大FC (IL-10 FC最大)：

其中ABS =在450 nm處量測之吸光度。
報告跨兩個或更多個檢定之測試化合物之最大FC中值 (IL-10FC最大的中值)。
3.2.2.3.3 結果及成果
當經受說明性本發明化合物時獲得之數據述於下表中。
表 X. 說明性本發明化合物之 MdM TNFα 抑制及 IL-10 誘導。



實例 4. 活體內檢定
4.1. 發炎性腸病
4.1.1. DSS 模型 ( 小鼠 )
小鼠慢性DSS-誘導之發炎性腸病模型(IBD)為良好驗證之發炎性腸病之疾病模型(Wirtz等人，2007；Sina等人，2009)。
為誘導慢性結腸炎，將雌性BALB/c小鼠餵食溶解於飲用水中之4%右旋糖酐硫酸鈉(DSS)持續4天，接著3天規則飲用水。重複此循環3次。此方案允許誘導強結腸炎，同時避免高死亡率。將動物分成若干組：
a.完整水；單獨媒劑，n=10)，
b.患病(DSS；單獨媒劑n=10)，
c.用作參考之柳氮磺胺吡啶(sulfazalazine) (DSS；20 mg/kg/天，口服，n=10)及
d.所測試化合物(DSS；1、3、10、30 mg/kg/天，口服，n=10)。
每隔一天量測臨床參數。疾病活動指數(DAI)為組合個體體重損失、糞便硬度及直腸出血分數之複合量度。在實驗之第20天根據由Sina等人(Sina等人，2009)介紹之方案殺死小鼠。在殺死時，將完整結腸移除及用無菌PBS沖洗。將遠端結腸部分解剖用於組織學分析、基因表現及蛋白質含量量測。
4.2. CIA 模型
4.2.1. 材料
完全弗氏(Freund’s)佐劑(CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)係購自Difco。牛膠原蛋白II型(CII)、脂多醣(LPS)及Enbrel係分別獲自Chondrex (Isle d’Abeau，法國)；Sigma (P4252，L’Isle d’Abeau，法國)、Whyett (25 mg可注射注射器，法國)。所使用之所有其他試劑為試劑級及所有溶劑為分析級。
4.2.2. 動物
DBA1/J小鼠(雄性，7至8週齡)係獲自Charles River Laboratories (法國)。將小鼠保持在12小時光照/黑暗循環(07h00 - 19h00)。將溫度維持在22℃及隨意提供食物及水。
4.2.3. 膠原蛋白誘導之關節炎 (CIA)
在實驗前一天，用0.05M乙酸製備CII溶液(2 mg/mL)及在4℃下儲存。緊接免疫前，藉由均質器於預冷卻玻璃瓶中於冰水浴中將等體積之佐劑(IFA)及CII混合。若未形成乳液，則可需要額外佐劑及延長之均質化。在第1天在各小鼠尾底部經皮內注射0.2 mL乳液，在第22天進行第二次增強皮內注射(以2 mg/mL含於CFA 0.1 mL鹽水中之CII溶液)。此免疫方法係自公開方法(Jou等人，2005；Sims等人，2004)修改而來。
4.2.4. 研究設計
於小鼠CIA模型中測試化合物之治療效果。將小鼠隨機分成相等組及各組包含10隻小鼠。在第1天將所有小鼠免疫接種及在第22天增強。將陰性對照組用媒劑(MC 0.5%)處理及將陽性對照組用Enbrel (10 mg/kg，3x週，皮下)處理。通常以3個口服劑量測試所關注之化合物。在第32天，關於臨床評分進行組之間之隨機化及根據其組治療上處理動物直至第47天。每週兩次記錄體重及臨床評分。
4.2.5. 關節炎之臨床評估
根據Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004之方法(Khachigian 2006；Lin等人，2007；Nishida等人，2004)，對關節炎評分。如下利用關節炎評分將四個爪各者之腫脹分級：0-無症狀；1-一種關節(諸如踝或肘)之輕微但是明確發紅且腫脹，或限於個別足趾的顯然發紅且腫脹，不管受影響足趾之數目；2-兩種或更多種關節之中度發紅且腫脹；3-全爪(包括足趾)之嚴重發紅且腫脹；4-涉及多關節之最大發炎之四肢(最大累積臨床關節炎評分為16/動物) (Nishida等人，2004)。
4.2.5.1. 於關節炎發作後體重之變化 (%)
臨床上，體重損失係與關節炎相關(Argilés及López-Soriano 1998；Rall及Roubenoff 2004；Shelton等人，2005；Walsmith等人，2004)。因此，於關節炎發作後體重之變化可用作評價小鼠模型中之治療效果之非特異性端點。如下計算於關節炎發作後體重之變化(%)：
小鼠：
4.2.5.2. 放射學
X-射線照片係取自各個體動物之後爪。將隨機盲身份號分配給照片各者，及如下藉由利用放射學拉森氏(Larsen’s)評分系統之兩個獨立評分者將骨質侵蝕之嚴重度分級：0-正常，其中完整骨輪廓及正常關節間隙；1-輕微異常，其中外蹠骨中之任何一者或兩者顯示輕微骨質侵蝕；2-明確早期異常，其中外蹠骨中之任何三至五者顯示骨質侵蝕；3-中度破壞性異常，其中所有外蹠骨以及內蹠骨中之任何一者或兩者顯示明確骨質侵蝕；4-嚴重破壞性異常，其中所有蹠骨顯示明確骨質侵蝕及內蹠骨關節中之至少一者完全侵蝕，留下一些骨關節輪廓部分保存；5-致殘異常，無骨輪廓。此評分系統為自Salvemini等人，2001；Bush等人，2002；Sims等人，2004；Jou等人，2005(Bush等人，2002；Jou等人，2005；Salvemini等人，2001；Sims等人，2004)之改良。
4.2.5.3. 穩態 PK
在第42天，在後眶竇處利用肝素鋰作為抗凝劑在下列時間點收集血液樣品：給藥前、1、3及6小時。將全血樣品離心及將所得血漿樣品在-20℃下儲存，待分析。藉由LC-MS/MS方法測定各測試化合物之血漿濃度，其中以正電噴霧模式操作質譜儀。
4.2.6. 結果
當以此方案測試時，獲得下列數據：
表 XI. CIA 臨床評分
ns：不顯著|使用ANOVA及鄧尼特氏(Dunnett’s)檢驗，相對於疾病媒劑組，p-值：*** (＜0.001) - p-值：** (＜0.01) - p-值：* (＜0.05)
4.3.藉由局部應用咪喹莫特 (imiquimod) (TLR7/8 促效劑 ) 誘導之類牛皮癬表皮增生之鼠科模型。 4.3.1. 材料
Aldara® 5%咪喹莫特乳霜係獲自MEDA。
抗小鼠IL-12/IL-23 p40純化抗體(C17.8)係獲自eBioscience (目錄號16 7123 85)。
4.3.2. 動物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20 g體重)係獲自Janvier Labs (法國)。將小鼠保持在12小時光照/黑暗循環(07h00 - 19h00)。將溫度維持在22 ± 2℃，隨意提供食物及水。
4.3.3. 研究設計
研究設計係改編自Van der Fits L.等人(van der Fits等人，2009)。
在第一天，在利用異氟醚淺麻醉下，將小鼠在兩耳周圍刮除毛髮。
將30 mg可自市面上購得之咪喹莫特乳霜(Aldara 5%乳霜)施覆在各耳之內表面及外表面二者持續4個連續日，對應於1.5 mg活性化合物之每日劑量。對照動物接受相同量之凡士林。
第1天至第5天，將小鼠用測試化合物(10或30 mg/kg，口服，每日兩次，含於甲基纖維素0.5%中)給藥，然後施覆咪喹莫特(在第5天，在安樂死之前2小時，僅對小鼠給藥一次)。
於陽性參考組中，在第1天及第1天前的3天，動物接受兩次抗小鼠IL-12/IL-23 p40抗體(10 mg/kg)之腹膜內注射。
4.3.4. 評估疾病
利用厚度計(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547 321)每日量測兩耳之厚度。在實驗開始時及在殺死時評估體重。在第5天，於最後給藥後2小時，殺死小鼠。將耳廓(除軟骨外)切下。將耳廓稱重及然後浸入含有1 mL RNAlater® 溶液之小瓶中以評估基因表現。
將結果表示為平均值± SEM及使用單因子ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。
4.3.5. 基因表現分析
將耳自RNAlater® 溶液移除及於Precellys裝置中用1.4 mm陶瓷珠破裂後放入Trizol® 中。然後使用NucleoSpin® RNA套組將總RNA純化。製備cDNA及於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中使用SYBR Green技術利用來自Qiagen之基因特異性引物進行定量PCR。相對於親環素(cyclophilin) A管家基因表現程度計算各基因之表現程度。將數據表示為相對量之平均值± SEM。所使用之統計測試為利用鄧尼特氏事後檢驗相對於咪喹莫特媒劑組之ANOVA方差分析。
4.4. 藉由皮內注射 IL-23 誘導之類牛皮癬表皮增生之鼠科模型
4.4.1. 材料
由e-Bioscience提供小鼠重組IL-23，無載體(14-8231)。
4.4.2. 動物
Balb/c小鼠(雌性，18至20 g體重)係獲自CERJ (法國)。將小鼠保持在12小時光照/黑暗循環(07:00 - 19:00)。將溫度維持在22℃，隨意提供食物及水。
4.4.3. 研究設計
研究設計係改編自Rizzo HL.等人(Rizzo等人，2011)。
在第一天(D1)，將小鼠在兩耳周圍剃除毛髮。
針對4個連續日(D1至D4)，在藉由吸入異氟醚誘導之麻醉下，小鼠於右耳廓接受小鼠重組IL-23 (1 µg/20 µL含於PBS/0.1% BSA中)之每日皮內劑量及於左耳廓接受20 µL PBS/0.1% BSA。
D1至D5，在IL-23注射之前1小時，對小鼠用測試化合物或用媒劑給藥。
4.4.4. 評估疾病
利用自動測徑器每日量測兩耳之厚度。在開始時及在殺死時評估體重。在第5天，於最後給藥後2小時，殺死小鼠。將耳廓(除軟骨外)切下。將耳廓放入含有1 mL RNAlater ® 溶液之小瓶中。
在D4，緊接給藥前(T0)及給藥後1小時、3小時、6小時，亦自後眶竇收集血液樣品用於PK譜化(profiling)。
每組有8隻小鼠。將結果表示為平均值± SEM及使用單因子ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於IL-23媒劑組進行統計分析。
4.4.5. 基因表現分析
將一半耳朵自RNAlater ® 溶液移除及於Precellys裝置中用1.4 mm陶瓷珠破裂後放入Trizol® 中。然後使用NucleoSpin® RNA套組將總RNA純化。製備cDNA及於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中使用SYBR Green技術利用來自Qiagen之基因特異性引物進行定量PCR。相對於親環素A管家基因表現程度計算各基因之表現程度。將數據表示為相對量之平均值± SEM。所使用之統計測試為利用鄧尼特氏事後檢驗相對於IL-23媒劑組之ANOVA方差分析。
4.5. 藉由皮膚施覆咪喹莫特誘導之全身性紅斑狼瘡之鼠科模型
4.5.1. 材料
Aldara® 5%咪喹莫特乳霜係獲自MEDA。
小鼠抗雙股DNA抗體ELISA套組係獲自Alpha Diagnostic International (目錄號5120)。小鼠尿白蛋白ELISA套組係獲自Abcam (目錄號ab108792)。尿肌酐檢定套組係獲自Abnova (目錄號KA4344)。
4.5.2. 動物
BALB/cJ小鼠(雌性，18至20 g體重)係獲自Janvier Labs (法國)。將小鼠保持在12小時光照/黑暗循環(07:00 - 19:00)。將溫度維持在22 ± 2℃，隨意提供食物及水。
4.5.3. 研究設計
研究設計係改編自Yokogawa M.等人(Yokogawa等人，2014)。
在第一天(D1)，將小鼠在右耳周圍剃除毛髮。
小鼠在右耳廓每週3次接受1.25 mg咪喹莫特之皮膚施覆持續12個連續週(D1至D86)。對照組接受相同量之凡士林。
D1至D86，將小鼠用測試化合物(30 mg/kg，口服，每天，含於甲基纖維素0.5%中)或用媒劑(10 mL/kg)給藥。
4.5.4. 評估疾病
利用自動量計(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547-321)每週一次量測耳朵之厚度。
在開始時且每週一次評估體重直至殺死。在屍檢時，亦量測脾重量。於最後給藥後2小時，殺死小鼠。
在不同時間點(例如，在D28、D56及D84)，將小鼠個別放入代謝籠中以進行尿分析及評估蛋白尿(白蛋白與肌酐比率)。
在不同時間點(例如，在D28、D56及D86)收集血清以評估抗雙股DNA IgG含量。
在D13，緊接給藥前(T0)及給藥後1小時、3小時、6小時，亦自後眶竇收集血液樣品用於PK譜化。
每組有8至19隻小鼠。將結果表示為平均值± SEM及使用單因子ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。
4.5.5. 定量血漿中之化合物含量
藉由LC-MS/MS方法測定各測試化合物之血漿濃度，其中以正或負電噴霧模式操作質譜儀。
4.5.5.1. 組織病理學
於各腎小球中，將4種不同讀出(包括腎小球膜增生、毛細管內增生、腎小球膜基質增生及區段性硬化)在0至2之標度上分級及然後加總。針對各腎臟，將約50個腎小球評分及然後取平均，給出一個腎小球病變分數(Yokogawa等人，2014)。將數據表示為平均值± SEM及使用Kruskal-Wallis檢驗接著鄧恩氏(Dunn’s)事後檢驗相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。
4.5.5.2. 細胞定量
針對各細胞類型，在x20之放大下，對全組織切片使用圖像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare)進行免疫組織化學分析。將數據表示為平均值± SEM及使用單因子ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。
4.5.5.3. 基因表現分析
在殺死時，將左腎之第二部分放入含有1.4 mm陶瓷珠之管中及利用Bertin Instruments Precellys® 均質器於1% DTT RLT裂解緩衝液(Qiagen，目錄號79216)中破壞。然後使用RNeasy® 96 QIAcube® HT套組(Qiagen，目錄號74171)利用QIAcube，將總RNA純化。製備cDNA及於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中使用SYBR Green技術利用來自Qiagen之基因特異性引物進行定量PCR。相對於親環素、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現程度計算各所關注基因(GOI = CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11及Usp18)之表現程度。
在殺死時，將三分之一脾放入含有1.4 mm陶瓷珠之管中及利用Bertin Instruments Precellys® 均質器於Trizol® 中破壞。使用苯酚/氯仿處理提取總RNA及然後使用RNeasy® 96 QIAcube® HT套組(Qiagen，目錄號74171)利用QIAcube純化。製備cDNA及於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中使用SYBR Green技術利用來自Qiagen之基因特異性引物進行定量PCR。相對於親環素、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現程度計算各所關注基因之表現程度。
4.6. 藉由 IL-23 之過度表現誘導之牛皮癬性關節炎之鼠科模型
4.6.1. 材料
小鼠IL-23增強之附加型(episomal)表現載體(EEV)係獲自System Biosciences (目錄號EEV651A-1)。小鼠IL-23 Quantikine ELISA套組係獲自R&D Systems (目錄號M2300)。ProSense® 680及OsteoSense® 750EX係獲自PerkinElmer (目錄號NEV10003及NEV10053EX)。RNAlater ® 係或自Ambion (目錄號AM7021)。Imalgene® 1000 (Merial)及Rompun® 2% (Bayer)係獲自Centravet (目錄號IMA004-6827812及ROM001-6835444)。
4.6.2. 動物
B10.RIII小鼠(雄性，8週齡)係獲自Charles River (法國)。將小鼠保持在12小時光照/黑暗循環(07:00 - 19:00)。將溫度維持在22 ± 2℃，隨意提供食物及水。
4.6.3. 研究設計
研究設計係改編自Sherlock JP.等人(Sherlock等人，2012)。
在第一天(D1)，小鼠經歷林格氏或含IL-23 EEV之林格氏之流体動力注射至尾靜脈。
自D5起，每週兩次，對小鼠臨床症狀評分直至實驗結束。
在D5，藉由下頜下靜脈穿刺收集血液以評估血清IL-23濃度。
在D9，來自所有組之小鼠接受ProSense® 680探針(0.8 nmol/10 g，IP)。在D10，利用Imalgene及Rompun之腹膜內注射將小鼠麻醉。然後使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)量測顆粒球浸潤。
在D11，根據ProSense® 680分子成像及評分進行隨機化。
自D12起，對小鼠用測試化合物或用媒劑給藥。
在D19，於時間T0、最後一次給藥後T1h、T3h及T6h時對血液採樣。分離血漿並保持在20℃下直至生物分析。
在D36，於最後一次投與化合物之後2小時，殺死來自所有組之小鼠。
將總血液收集於血清血液管中及藉由輕輕倒置8至10次混合。於凝塊後，將血液樣品在1800 × g下離心10分鐘。於離心後，將血清儲存在-80℃下。
4.6.4. 評估疾病
在研究開始時，然後每週每次及在殺死時評估體重。
每週兩次，對發炎臨床徵兆評分：針對正常爪，0分；若一個足趾腫脹，則1分；若兩個或更多個足趾腫脹，則2分；若全爪腫脹，則3分。將所有四肢之分數相加以產生整體分數。
在D32，來自所有組之小鼠接受ProSense® 680探針(0.8 nmol/10 g，IP)及OsteoSense® 750EX探針(0.8 nmol/10 g，IP)。在D33，利用Imalgene及Rompun之腹膜內注射將小鼠麻醉。使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)量測顆粒球浸潤及骨重塑。
每組有10隻小鼠。將結果表示為平均值± SEM及使用單因子ANOVA接著鄧尼特氏事後檢驗相對於用於評分及成像分析之患病媒劑組，相對於用於體重之假媒劑組進行統計分析。
最後評論
熟習此項技術者應瞭解，以上描述本質上係示例性且解釋性，及意欲說明本發明及其較佳實施例。通過常規實驗，技工將知曉在本背離本發明之精神下可作出的明顯修改及變化。在隨附申請專利範圍之範圍內所有此等修改意欲包含於其中。因此，本發明意欲不由以上描述定義，而是由下列申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中引用之所有公開案(包括(但不限於)專利及專利申請案)以引用的方式併入本文中，併入程度如同明確且個別地指示各個別公開案以引用的方式如完全闡述併入本文中般。
應瞭解，諸如各種化合物之差別細胞滲透能力之因素可導致化合物於活體外生物化學及細胞檢定中之活性之間之差異。
如本申請案給定及闡述之本發明化合物之化學名稱中之至少一些可在自動基礎上藉由使用可自市面上購得之化學命名軟體程式產生，且未經獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括由Open Eye Software, Inc.銷售之Lexichem命名工具及由MDL, Inc.銷售之Autonom Software工具。於所指示化學名稱與所述結構不同之情況下，以所述結構為準。
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圖 1 係指實例4.2及顯示於CIA小鼠模型中針對媒劑(填充菱形)、Enbrel (填充正方形)、以2 mg/kg每日兩次給藥之化合物53 (填充三角形)、以5 mg/kg每日兩次給藥之化合物53 (十字形)及以30 mg/kg每日兩次給藥之化合物53 (星號)之臨床評分之演變[x 軸：方案日，y 軸：臨床評分]。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物： I 其中， X為N或CR4 ； Y1 、Y2 及Y3 中之一者為N且另兩者為C； Z為 -NR5a R5b ， -NR5c -，其中該N原子及R3b 與其所連接之原子一起形成稠合5至6員雜環烯基，該雜環烯基包含一個雙鍵且另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，或N -連接之4至7員雜環烷基，其另外包含0、1或2個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經1、2或3個經獨立選擇之R6 基團取代； R1 為H、鹵基、C1-4 烷基、或視情況經C1-4 烷氧基、苯基、-CN、 -C(=O)OH或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基； R2 為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代； R3a 及R3b 係獨立地選自 鹵基， C1-4 烷基， 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基， -NR8a R8b ，及 -OH； R4 為H或C1-4 烷基； R5a 為H或C1-4 烷基； R5b 係選自 視情況經一或多個經獨立選擇之R9 取代之C1-6 烷基， 視情況經一或多個經獨立選擇之R10 取代之C3-7 環烷基， 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基取代，及 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代； R5c 係選自C3-7 環烷基，及視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-6 烷基； 各R6 係獨立地選自 側氧基， 鹵基， -CN， -OH， -NR11a R11b ， 苯基， C3-7 環烷基， C2-4 炔基， -C(=O)-C1-4 烷氧基， 視情況經一或多個鹵基或苯基取代之C1-4 烷氧基， 視情況經一或多個鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基，及 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基； 各R7 係選自 鹵基， -CN， 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-6 烷基： 鹵基， -CN， -OH， 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-4 烷氧基， -NR11c R11d ， -C(=O)R12 ，或 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基； C1-4 烷氧基， C3-7 環烷基， 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經-C(=O)C1-4 烷氧基或C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經-CN取代， -NR13a R13b ，及 -C(=O)NR13c R13d ； 各R8a 及R8b 係獨立地選自H及視情況經一個-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基； 各R9 係獨立地選自 鹵基， -CN， -NR11e R11f ， -OH， C1-4 烷氧基， -S(=O)2 -C1-4 烷基， 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至7員單環雜環烷基，及 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個經獨立選擇之C1-4 烷基取代； 各R10 係獨立地選自 鹵基， 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基， -OH， C1-4 烷氧基，及 -NR11g R11h ； 各R11a 、R11b 、R11c 、R11d 、R11e 、R11f 、R11g 及R11h 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R12 為 -NR14a R14b ，其中各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -OH， 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷氧基：C3-7 環烷基、鹵基、-NR15a R15b 或包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基， -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)，或 -O-(C3-7 單環環烷基)； 各R13a 、R13b 、R13c 及R13d 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R15a 及R15b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 為H、鹵基、C1-4 烷基、或視情況經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基； 各R7 係選自 鹵基， -CN， 視情況經一或多個經獨立選擇之以下基團取代之C1-4 烷基： 鹵基， -CN， –OH， 視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基取代之C1-4 烷氧基， -NR11c R11d ， -C(=O)R12 ，或 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基， C1-4 烷氧基， C3-7 環烷基， 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經-C(=O)C1-4 烷氧基或C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經-CN取代， -NR13a R13b ，及 -C(=O)NR13c R13d ； 各R12 為 -NR14a R14b ，其中各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -OH， 視情況經一或多個經獨立選擇之C3-7 環烷基或鹵基取代之C1-4 烷氧基， -O-(包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環烷基)，或 -O-(C3-7 單環環烷基)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各者視情況經一或多個經獨立選擇之R7 基團取代。
  4. 2或3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式Va至Vf中任一者：。
  5. 2、3或4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為C1- 4 烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其各者視情況經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 為鹵基、-OH、C1-4 烷基、經一或多個經獨立選擇之鹵基、-OH或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係如式VIIIa至VIIId中任一者：。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為 -NR5a R5b 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5a 為H、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、 -C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 ，其各者經一或多個經獨立選擇之R9 取代。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為F、Cl、 -CN、-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、 -S(=O)2 -CH2 CH3 或-S(=O)2 -CH(CH3 )2 。
  14. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及醫藥上有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物，其用於藥劑。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫性疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨更新損傷之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨更新損傷之疾病、與TNFα、干擾素、IL-6、IL-12及/或IL-23之過度分泌相關之疾病、呼吸疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。
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