CN115551593A - 用于调节剪接的化合物和方法 - Google Patents

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S.莱格
M.W.塞勒
A.A.阿加瓦尔
F.维尔兰科特
P.史密斯
A.T.霍珀
S.普拉加帕蒂
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Abstract

本披露的特征在于尤其调节核酸剪接，例如前mRNA的剪接的化合物和相关组合物及其使用方法。

Description

用于调节剪接的化合物和方法
优先权要求
本申请要求以下申请的优先权：2020年4月8日提交的美国申请号 63/007,331；2020年6月25日提交的美国申请号63/044,318；2020年8月 31日提交的美国申请号63/072,922；以及2020年12月16日提交的美国申请号63/126,494。前述申请中的每一个的披露内容通过引用以其全文并入本文。
背景技术
可变剪接是高等真核生物中蛋白质多样性的主要来源，并且经常以组织特异性或发育阶段特异性的方式进行调节。前mRNA中与疾病相关的可变剪接模式通常映射到剪接位点信号或序列基序和调节剪接因子的变化 (Faustino和Cooper(2003),Genes Dev[基因与发育]17(4):419-37)。目前调节RNA表达的疗法包括寡核苷酸靶向和基因疗法；然而，这些方式中的每一种都呈现出目前提出的独特挑战。因此，需要新技术来调节RNA表达，包括开发靶向剪接的小分子化合物。
发明内容
本披露的特征在于尤其调节核酸剪接，例如前mRNA的剪接的化合物和相关组合物及其使用方法。在实施例中，本文描述的化合物是具有式(I)、 (III)或(V)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。本披露另外提供了使用本披露的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体)及其组合物例如靶向，并且在实施例中与核酸(例如，核小核糖核蛋白(snRNP)或剪接体的前mRNA或核酸组分)、蛋白质 (例如，snRNP或剪接体的蛋白质组分，例如剪接机制的成员，例如U1、 U2、U4、U5、U6、U11、U12、U4atac、U6atac snRNP中的一个或多个)或其组合结合或形成复合物的方法。在另一方面，本文描述的化合物可用于通过增加或减少剪接位点的剪接来改变核酸(例如，前mRNA或mRNA(例如前mRNA和由前mRNA产生的mRNA))的组成或结构。在一些实施例中，增加或减少剪接导致调节产生的基因产物(例如，RNA或蛋白质)的水平。
在另一方面，本文描述的化合物可用于预防和/或治疗疾病、障碍或病症，例如与剪接(例如可变剪接)相关的疾病、障碍或病症。在一些实施例中，本文描述的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体)及其组合物用于在受试者中预防和/或治疗增殖性疾病、障碍或病症(例如，以非意愿的细胞增殖为特征的疾病、障碍或病症，例如癌症或良性肿瘤)。在一些实施例中，本文描述的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体)及其组合物用于预防和/或治疗非增殖性疾病、障碍或病症。在一些实施例中，本文描述的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体)及其组合物用于在受试者中预防和/或治疗神经疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病。
在一方面，本披露提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003877814420000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、L2、W、X、Y、Z、R2及其子变量中的每个如本文描述的定义。
在另一方面，本披露提供了具有式(III)的化合物：
Figure BDA0003877814420000022
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、L2、X、Y、Z、R2、R7a、R7b及其子变量中的每个如本文描述的定义。
在另一方面，本披露提供了具有式(V)的化合物：
Figure BDA0003877814420000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、RB、L1、L2、Y、R2、R3、m、n及其子变量中的每个如本文描述的定义。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(III)或(V) 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体和任选地药学上可接受的赋形剂。在实施例中，本文描述的药物组合物包括有效量(例如，治疗有效量)的具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，本披露提供了用具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体调节剪接，例如核酸(例如，DNA或RNA，例如前mRNA)剪接的方法。在另一方面，本披露提供了组合物，其用于在用具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体调节剪接，例如核酸(例如，DNA或RNA，例如前mRNA)剪接中使用。调节剪接可以包括影响剪接中涉及的任何步骤并且可以包括剪接事件的上游事件或下游事件。例如，在一些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物结合靶标，例如靶核酸(例如，DNA或RNA，例如前体RNA，例如前mRNA)、靶蛋白或其组合(例如，snRNP和前mRNA)。靶标可以包括前mRNA或剪接机制组分，例如U1 snRNP中的剪接位点。在一些实施例中，具有式(I)、 (III)或(V)的化合物改变靶核酸(例如，DNA或RNA，例如前体RNA，例如前mRNA)、靶蛋白或其组合。在一些实施例中，具有式(I)、(III)或(V) 的化合物将靶核酸(例如，RNA，例如前体RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接相对于参比(例如，不存在具有式(I)、(III)或(V)的化合物，例如在健康或患病的细胞或组织中)增加或减少约0.5％或更多(例如，约 1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、90％、95％或更多)。在一些实施例中，存在具有式(I)、(III)或(V)的化合物导致靶核酸(例如，RNA)的转录相对于参比(例如，不存在具有式(I)、(III)或(V) 的化合物，例如在健康或患病的细胞或组织中)增加或减少约0.5％或更多 (例如，约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、 90％、95％或更多)。
在另一方面，本披露提供了用于在受试者中通过施用具有式(I)、(III)或 (V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或相关组合物预防和/或治疗疾病、障碍或病症的方法。在一些实施例中，疾病或障碍导致非意愿的或异常的剪接。在一些实施例中，疾病或障碍是增殖性疾病、障碍或病症。示例性增殖性疾病包括癌症、良性肿瘤或血管生成。在其他实施例中，本披露提供了用于治疗和/或预防非增殖性疾病、障碍或病症的方法。在其他实施例中，本披露提供了用于治疗和/或预防神经疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病的方法。
在另一方面，本披露提供了在生物样品或受试者中用具有式(I)、(III)或 (V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体下调靶蛋白的表达(例如，水平或生产率)的方法。在另一方面，本披露提供了在生物样品或受试者中用具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体上调靶蛋白的表达(例如，水平或生产率)的方法。在另一方面，本披露提供了在生物样品或受试者中用具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体改变靶蛋白同种型的方法。本披露的另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制靶蛋白活性的方法。在一些实施例中，向生物样品、细胞或受试者施用具有式(I)、(III)或(V)的化合物包括抑制细胞生长或诱导细胞死亡。
在另一方面，本披露提供了用于在受试者中通过施用具有式(I)、(III)或 (V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或相关组合物预防和/或治疗疾病、障碍或病症中使用的组合物。在一些实施例中，疾病或障碍导致非意愿的或异常的剪接。在一些实施例中，疾病或障碍是增殖性疾病、障碍或病症。示例性增殖性疾病包括癌症、良性肿瘤或血管生成。在其他实施例中，本披露提供了用于治疗和/或预防非增殖性疾病、障碍或病症的方法。在其他实施例中，本披露提供了用于在治疗和 /或预防神经疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、免疫缺陷性疾病或障碍、溶酶体贮积病或障碍、心血管疾病或障碍、代谢性疾病或障碍、呼吸疾病或障碍、肾脏疾病或障碍或传染性疾病中使用的组合物。
在另一方面，本披露提供了用于在生物样品或受试者中用具有式(I)、 (III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体下调靶蛋白的表达(例如，水平或生产率)中使用的组合物。在另一方面，本披露提供了用于在生物样品或受试者中用具有式(I)、 (III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体上调靶蛋白的表达(例如，水平或生产率)中使用的组合物。在另一方面，本披露提供了用于在生物样品或受试者中用具有式(I)、 (III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体改变靶蛋白同种型中使用的组合物。本披露的另一方面涉及用于在生物样品或受试者中抑制靶蛋白活性中使用的组合物。在一些实施例中，向生物样品、细胞或受试者施用具有式(I)、(III)或(V)的化合物包括抑制细胞生长或诱导细胞死亡。
在另一方面，本披露的特征在于包含容器的试剂盒，该容器中有具有式 (I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或其药物组合物。在某些实施例中，本文描述的试剂盒进一步包括针对施用具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或其药物组合物的说明书。
在本披露的任何和所有方面，在一些实施例中，本文描述的化合物、靶核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)或靶蛋白是除了美国专利号 8,729,263、美国公开号2015/0005289、WO 2014/028459、WO 2016/128343、 WO 2016/196386、WO 2017/100726、WO 2018/232039、WO 2018/098446、 WO 2019/028440、WO 2019/060917、WO 2019/199972和WO 2020/004594之一中描述的化合物、靶核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)或靶蛋白之外的化合物、靶核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)或靶蛋白。在一些实施例中，本文描述的化合物、靶核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)或靶蛋白是美国专利号8,729,263、美国公开号2015/0005289、WO2014/028459、WO 2016/128343、WO 2016/196386、WO 2017/100726、 WO 2018/232039、WO2018/098446、WO 2019/028440、WO 2019/060917、 WO 2019/199972和WO 2020/004594(其中的每一个都通过引用以其全文并入本文)之一中描述的化合物、靶核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA) 或靶蛋白。
本文阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。通过具体实施方式、实例和权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点将是显而易见的。
具体实施方式
选择的化学定义
以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics[化学和物理手册],第75 版,内封面进行鉴定，并且特定官能团通常如其中所述被定义。此外，有机化学的一般原理以及特定功能性部分和反应性描述在以下中：Thomas Sorrell, Organic Chemistry[有机化学],UniversityScience Books[大学科学书籍出版社],Sausalito[索萨利托],1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry[马奇氏高级有机化学]，第5版,John Wiley&Sons,Inc.[约翰0威利父子出版社],纽约,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations[综合有机转化],VCH Publishers,Inc.[VCH出版社有限公司],纽约,1989；以及 Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis[有机合成的一些现代方法],第3版,Cambridge University Press[剑桥大学出版社],剑桥,1987。
本文使用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。本文阐述的化学结构和化学式根据化学领域已知的化学价的标准规则构建。
当列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-C6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、 C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
以下术语旨在具有以下所呈现的含义并且有助于理解本发明的描述和预期范围。
如本文所用的，“烷基”是指具有从1至24个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-C24烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。C1-C6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基 (C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。烷基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的烷基”) 或被以下取代(“取代的烷基”)：一个或多个取代基；例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施例中，烷基基团是未取代的C1-C10烷基(例如，-CH3)。在某些实施例中，烷基基团是取代的C1-C6烷基。
如本文所用的，“烯基”是指具有从2至24个碳原子、一个或多个碳- 碳双键且不具有三键的直链或支链烃基的基团(“C2-C24烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、 1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁间二烯基(C4)等。C2-C6烯基基团的实例包括上述C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。烯基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的烯基”)或被以下取代(“取代的烯基”)：一个或多个取代基，例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1 个取代基。在某些实施例中，烯基基团是未取代的C1-C10烯基。在某些实施例中，烯基基团是取代的C2-C6烯基。
如本文所用的，术语“炔基”是指具有从2至24个碳原子、一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃基的基团(“C2-C24烯基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2 至6个碳原子(“C2-C6炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2个碳原子 (“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基基团的实例包括乙炔基(C2)、1- 丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。炔基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的炔基”)或被以下取代(“取代的炔基”)：一个或多个取代基，例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施例中，炔基基团是未取代的C2-10炔基。在某些实施例中，炔基基团是取代的C2-6炔基。
如本文所用的，术语“卤代烷基”是指非环状稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和选自由F、Cl、Br和I组成的组的至少一个卤素。卤素F、Cl、Br和I可以位于卤代烷基基团的任何位置。示例性卤代烷基基团包括但不限于：-CF3、-CCl3、-CH2-CF3、-CH2-CCl3、-CH2-CBr3、-CH2-CI3、 -CH2-CH2-CH(CF3)-CH3、-CH2-CH2-CH(Br)-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CF3。卤代烷基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的 (“未取代的卤代烷基”)或被以下取代(“取代的卤代烷基”)：一个或多个取代基，例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
如本文所用的，术语“杂烷基”是指非环状稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可以位于杂烷基基团的任何位置。示例性杂烷基基团包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、 -CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、 -CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、 -CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。当列举“杂烷基”，然后列举特定的杂烷基基团，例如-CH2O、-NRCRD等时，应理解术语杂烷基和-CH2O或-NRCRD不是多余的或相互排斥的。相反，列举特定的杂烷基基团以增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基基团，例如-CH2O、-NRCRD等。杂烷基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的杂烷基”)或被以下取代(“取代的杂烷基”)：一个或多个取代基，例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
如本文所用的，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中共享6、10或14个π电子)的基团，该芳族环系统中提供有6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-C14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。芳基基团可以描述为，例如，C6-C10元芳基，其中术语“元”是指部分内的非氢环原子。芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。芳基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的芳基”)或被以下取代(“取代的芳基”)：一个或多个取代基。在某些实施例中，芳基基团是未取代的C6-C14芳基。在某些实施例中，芳基基团是取代的C6-C14芳基。
如本文所用的，“杂芳基”是指5-10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如，在环状阵列中共享6或10个π电子)的基团，该芳族环系统中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10 元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合的环系统，其中附接点在芳基或杂芳基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目表示稠合的(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，即携带杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。杂芳基基团可以描述为，例如，6-10 元杂芳基，其中术语“元”是指部分内的非氢环原子。杂芳基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的杂芳基”) 或被以下取代(“取代的杂芳基”)：一个或多个取代基，例如，从1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于：吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于：四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于：吡啶基。含有两个杂原子的示例性 6元杂芳基基团包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于：氮杂
Figure BDA0003877814420000104
基(azepinyl)、氧杂
Figure BDA0003877814420000106
基(oxepinyl)和硫杂
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基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基基团包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括但不限于：萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。其他示例性杂芳基基团包括血红素和血红素衍生物。
如本文所用的，“环烷基”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-C10环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。在一些实施例中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-C10环烷基”)。环烷基基团可以描述为，例如，C4-C7元环烷基，其中术语“元”是指部分内的非氢环原子。示例性 C3-C6环烷基基团包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-C8环烷基基团包括但不限于：上述C3-C6环烷基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、立方烷基(cubanyl)(C8)、双环[1.1.1]戊烷基(C5)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)、双环[2.1.1]己烷基(C6)、双环[3.1.1]庚烷基(C7)等。示例性C3-C10环烷基基团包括但不限于：上述 C3-C8环烷基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施例中，环烷基基团是单环(“单环环烷基”)或含有稠合、桥联或螺环系统，例如双环系统(“双环环烷基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基基团稠合的环系统，其中附接点在环烷基环上，并且在这样的情况下，碳的数目继续表示环烷基环系统中碳的数目。环烷基基团的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的环烷基”)或被以下取代(“取代的环烷基”)：一个或多个取代基。在某些实施例中，环烷基基团是未取代的C3-C10环烷基。在某些实施例中，环烷基基团是取代的C3-C10环烷基。
如本文所用的“杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至 10元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳原子或氮原子。杂环基基团可以是单环 (“单环杂环基”)或稠合、桥联或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个环烷基基团稠合的环系统(其中附接点在环烷基或杂环基环上)，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统(其中附接点在杂环基环上)，并且在这样的情况下，环成员的数目继续表示杂环基环系统中环成员的数目。杂环基基团可以描述为，例如，3-7 元杂环基，其中术语“元”是指部分内的非氢环原子，即碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基的每个例子可以独立地任选地被以下取代，即可以是未取代的(“未取代的杂环基”)或被以下取代(“取代的杂环基”)：一个或多个取代基。在某些实施例中，杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫代烯基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于：二氧戊环基、氧杂硫呋喃基、二硫呋喃基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于：哌啶基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)、四氢吡喃基、二氢吡啶基、吡啶壬基(例如，1-甲基吡啶2-壬基)和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、哒嗪酮基(2-甲基哒嗪-3-酮基)、嘧啶酮基(例如，1-甲基嘧啶-2-酮基、3-甲基嘧啶-4-酮基)、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于：三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基基团包括但不限于：氮杂环辛基、氧杂环辛烷基(oxecanyl) 和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。稠合至C6芳基环的示例性5元杂环基基团(在本文中也称为5,6-双环杂环基环)包括但不限于：二氢吲哚基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合至杂环基环的示例性5元杂环基基团(在本文中也称为5,5-双环杂环基环)包括但不限于：八氢吡咯并吡咯基(例如，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基)等。稠合至杂环基环的示例性6元杂环基基团(也称为4,6元杂环基环)包括但不限于：二氮杂螺壬基(例如，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基)。稠合至芳基环的示例性6元杂环基基团(在本文中也称为6,6-双环杂环基环)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。稠合至环烷基环的示例性6元杂环基基团(在本文中也称为6,7-双环杂环基环)包括但不限于：氮杂双环辛烷基(例如，(1,5)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基)。稠合至环烷基环的示例性6元杂环基基团(在本文中也称为6,8-双环杂环基环)包括但不限于：氮杂双环壬烷基(例如，9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基)。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“卤代亚烷基”、“杂亚烷基”、“环亚烷基”或“杂亚环基”单独或作为另一取代基的一部分是指分别衍生自烷基、烯基、炔基、卤代亚烷基、杂亚烷基、环烷基或杂环基的二价基团。例如，除非另有说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。亚烷基、亚烯基、亚炔基、卤代亚烷基、杂亚烷基、环亚烷基或杂亚环基基团可以描述为例如C1-C6元亚烷基、C2-C6元亚烯基、C2-C6元亚炔基、C1-C6元卤代亚烷基、C1-C6元杂亚烷基、C3-C8元环亚烷基或C3-C8元杂亚环基，其中术语“元”是指部分内的非氢原子。在杂亚烷基和杂亚环基基团的情况下，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，连接基团的式的书写方向并不暗示连接基团的方向。例如，式-C(O)2R’-可以同时代表-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
如本文所用的，术语“氰基”或“-CN”是指具有通过三键(例如，C≡N) 与氮原子连接的碳原子的取代基。
如本文所用的，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的，术语“羟基”是指-OH。
如本文所用的，术语“硝基”是指具有与氮原子结合的两个氧原子的取代基，例如-NO2。
如本文所用的，如本文所用的术语“核碱基”是发现与核苷内的糖连接的含氮生物化合物，核苷是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的基本构建单元。主要的或天然存在的核碱基是胞嘧啶(DNA和RNA)、鸟嘌呤 (DNA和RNA)、腺嘌呤(DNA和RNA)、胸腺嘧啶(DNA)和尿嘧啶(RNA)，缩写分别为C、G、A、T和U。因为A、G、C和T出现在DNA中，所以这些分子称为DNA碱基；A、G、C和U称为RNA碱基。腺嘌呤和鸟嘌呤属于称为嘌呤(缩写为R)的双环类分子。胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶都是嘧啶。不作为遗传密码的正常部分起作用的其他核碱基被称为非天然存在的。在实施例中，核碱基可以被化学修饰，例如用烷基(例如甲基)、卤素、 -O-烷基或其他修饰。
如本文所用的，术语“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核酸(DNA) 或核糖核酸(RNA)及其聚合物。术语“核酸”包括基因、cDNA、前mRNA 或mRNA。在一个实施例中，核酸分子是合成的(例如，化学合成的)或重组的。除非特别限定，否则该术语涵盖含有天然核苷酸的类似物或衍生物的核酸，这些核酸具有与参比核酸类似的结合特性并且以与天然存在的核苷酸类似的方式进行代谢。除非另有说明，否则特定的核酸序列还隐含地涵盖其经保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)等位基因、直向同源物、SNP 和互补序列以及明确说明的序列。
如本文所用的，“氧代”是指羰基，即-C(O)-。
如本文所用的，与具有式(I)的化合物有关的符号
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是指与化合物内的另一个部分或官能团的附接点。
如本文所定义的，烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地被取代。通常，术语“取代”，无论前面是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基(例如，在取代时产生稳定化合物的取代基，例如不自发地经历转化(例如通过重排，环化，消除或其他反应)的化合物)替换。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置上相同或不同。术语“取代”考虑包括用有机化合物的所有允许的取代基取代，例如导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基。本披露考虑了任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或如本文描述的任何合适的取代基，该取代基满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团。这样所谓的成环取代基典型地(但不是必须的)被发现附接到环状基础结构上。在一个实施例中，成环取代基附接到基础结构的相邻成员上。例如，附接到环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一实施例中，成环取代基附接到基础结构的单个成员上。例如，附接到环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又一实施例中，成环取代基附接到基础结构的非相邻成员上。
本文提供的化合物能以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、立体异构、互变异构、构象或异头形式存在，包括但不限于：顺式和反式；E型和Z型；内型和外型；R型、S型和内消旋型；D 型和L型；d型和l型；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；顺形式和反形式；向斜和背斜形式；α和β形式；轴向和赤道形式；船式、椅式、扭船式、信封式和半椅式；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构形式”)。
本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此能以各种异构形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文描述的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，可以呈立体异构体混合物(包括外消旋混合物和富含一个或多个立体异构体的混合物) 的形式。在实施例中，化合物中描述的立体化学是相对的而不是绝对的。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，这些方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如Jacques等人.,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；Wilen,等人.,Tetrahedron[四面体]33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of CarbonCompounds[碳化合物的立体化学] (McGraw-Hill[麦格劳希尔出版社],纽约,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions[分辨剂和光学分辨率的表],第268 页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社],巴黎圣母院 (Notre Dame),印第安纳州,1972)。本披露另外涵盖本文描述的化合物作为基本上不含其他异构体的单独异构体，并且可替代地作为各种异构体的混合物。
如本文所用的，纯对映异构体化合物基本上不含化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，化合物的“S”型基本上不含化合物的“R”型，因此是“R”型的对映异构体过量。术语“对映异构纯的”或“纯对映异构体”表示化合物包含按重量计超过75％、按重量计超过80％、按重量计超过85％、按重量计超过90％、按重量计超过91％、按重量计超过92％、按重量计超过93％、按重量计超过94％、按重量计超过95％、按重量计超过96％、按重量计超过97％、按重量计超过98％、按重量计超过99％、按重量计超过99.5％或按重量计超过99.9％的对映异构体。在某些实施例中重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构纯的化合物可以与其他活性成分或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构纯的R-化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构纯的R-化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的对映异构纯的R-化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约95％的R-化合物和按重量计至多约5％的S-化合物。例如，包含对映异构纯的S-化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映异构纯的S-化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的对映异构纯的S-化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约95％的S-化合物和按重量计至多约5％的R-化合物。
在一些实施例中，非对映异构纯的化合物可以与其他活性成分或非活性成分一起存在。例如，包含非对映异构纯的外型化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的非对映异构纯的外型化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的非对映异构纯的外型化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约95％的外型化合物和按重量计至多约5％的内型化合物。例如，包含非对映异构纯的内型化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的非对映异构纯的内型化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的非对映异构纯的内型化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约95％的内型化合物和按重量计至多约5％的外型化合物。
在一些实施例中，异构纯的化合物可以与其他活性成分或非活性成分一起存在。例如，包含异构纯的外型化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的异构纯的外型化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的异构纯的外型化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约 95％的外型化合物和按重量计至多约5％的内型化合物。例如，包含异构纯的内型化合物的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的异构纯的内型化合物。在某些实施例中，这样的组合物中的异构纯的内型化合物可以例如包含按化合物总重量计，按重量计至少约95％的内型化合物和按重量计至多约5％的外型化合物。
在某些实施例中，活性成分可以与很少或没有赋形剂或载体一起配制。
本文描述的化合物还可包含一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和18O； N可以呈任何同位素形式，包括14N和15N；F可以呈任何同位素形式，包括18F、19F等。
术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱(取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基)制备的活性化合物的盐。当本披露的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的盐，这些无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，这些有机酸是例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志]66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。
除了盐形式之外，本披露还提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生化方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合可以包括氢键合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、 DMSO、THF、二乙醚等。具有式(I)、(III)或(V)的化合物可以制备为例如结晶形式，并且可以是被溶剂化的。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。典型地，化合物的水合物中包含的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目具有确定的比率。因此，化合物的水合物可以由例如通式R·x H2O代表，其中R是化合物，并且其中x 是大于0的数字。给定的化合物可以形成多于一种类型的水合物，包括例如，一水合物(x是1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数字，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x是大于1的数字，例如，二水合物(R·2 H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”是指具有可互换形式的特定化合物结构并且在氢原子和电子移位方面变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为通过用酸或碱的处理它们快速地相互转化。互变异构的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸 -和硝基-形式，它们同样是通过用酸或碱处理而形成的。互变异构形式可以与获得目的化合物的最优化学反应性和生物活性相关。
其他定义
以下定义是贯穿本披露中使用的更一般的术语。
冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/ 种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。除非另有指示，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”。
本文使用的术语“约”是指在本领域的典型公差范围内。例如，“约”可以理解为与平均值相差约2个标准差。在某些实施例中，约意指±10％。在某些实施例中，约意指±5％。当约出现在一系列数字或范围之前时，应理解“约”可以修饰系列或范围中的每个数字。
如本文所用的，“获取”(“acquire”或“acquiring”)是指通过“直接获取”或“间接获取”值或物理实体来获得值(例如，数值)或图像或物理实体(例如，样品)。“直接获取”意指执行一个过程(例如，执行分析方法或计划)来获得值或物理实体。“间接获取”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实体。直接获取值或物理实体包括执行一个过程，该过程包括物理物质的物理变化或机器或设备的使用。直接获取值的实例包括从人受试者获得样品。直接获取值包括执行使用机器或设备(例如质谱仪)来获取质谱数据的过程。
如本文所用的，术语“施用(administer、administering或administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入、或以其他方式引入本发明化合物或其药物组合物。
如本文所用的，术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
具有式(I)、(III)或(V)的化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应，即治疗病症的量。如本领域普通技术人员将理解的，具有式(I)、(III) 或(V)的化合物的有效量可以根据所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、施用模式以及受试者的年龄和健康状况等因素而变化。有效量涵盖治疗性治疗和预防性治疗。例如，在治疗癌症时，有效量的本发明化合物可以减轻肿瘤负荷或阻止肿瘤的生长或扩散。
具有式(I)、(III)或(V)的化合物的治疗有效量是足以在病症的治疗中提供治疗益处或者延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状的量。在一些实施例中，治疗有效量是足以在病症的治疗中提供治疗益处或最小化与病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指独自或与其他疗法组合，在病症的治疗方面提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免症状或病症起因、或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指包含由肽键共价连接的氨基酸残基的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，并且对其中可以包含的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括包含由肽键彼此相连的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用的，该术语是指短链，例如其在本领域中通常也称为肽、寡肽和寡聚体；并且还是指较长的链，其在本领域中通常称为蛋白质，存在有很多类型的蛋白质。
如本文所用的，“预防(prevention、prevent和preventing)”是指在疾病、障碍或病症发作之前治疗(包括施用疗法，例如施用本文描述的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物))，以排除所述疾病、障碍或病症的身体表现。在一些实施例中，“预防(prevention、prevent和preventing)”需要尚未发展或尚未观察到疾病、障碍或病症的体征或症状。在一些实施例中，治疗包括预防，而在其他实施例中治疗不包括预防。
预期施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其他非人动物，例如哺乳动物(例如，灵长类动物 (例如，食蟹猴、恒河猴)；商业相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和鸟类(例如，商业相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，动物是哺乳动物。动物可以是雄性或雌性并且处于任何发育阶段。非人动物可以是转基因动物。
如本文所用的，术语“治疗(treatment，treat和treating)”是指例如通过施用疗法，例如施用本文描述的化合物(例如，具有式(I)、(III)或(V)的化合物)将(例如，如本文描述的)疾病、障碍或病症的一种或多种症状、表现或根本原因逆转、减轻、延迟发作或抑制进展。在实施例中，治疗包括将疾病、障碍或病症的症状减少、逆转、减轻、延迟发作或抑制进展。在实施例中，治疗包括将疾病、障碍或病症的表现减少、逆转、减轻、延迟发作或抑制进展。在实施例中，治疗包括将疾病、障碍或病症的根本原因减少、逆转、减轻、减少或延迟发作。在一些实施例中，“治疗”需要已经发展或已经观察到疾病、障碍或病症的体征或症状。在其他实施例中，可以在没有疾病或病症的体征或症状的情况下，例如在预防性治疗中施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状已经消退后也可以继续治疗，例如，以延迟或预防复发。症状已经消退后也可以继续治疗，例如，以延迟或预防复发。在一些实施例中，治疗包括预防，而在其他实施例中治疗不包括预防。
“增殖性疾病”是指由于细胞增殖引起的异常延伸而发生的疾病 (Walker,Cambridge Dictionary of Biology[剑桥生物学词典]；Cambridge University Press[剑桥大学出版社]:英国剑桥,1990)。增殖性疾病可能与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增殖；2)细胞从其正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理表达；4)增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成；或5)逃避宿主免疫监视和消除肿瘤细胞。示例性增殖性疾病包括癌症(即“恶性肿瘤”)、良性肿瘤和血管生成。
“非增殖性疾病”是指主要不通过细胞异常增殖而延伸的疾病。非增殖性疾病可能与受试者的任何细胞类型或组织类型相关。示例性非增殖性疾病包括神经疾病或障碍(例如，重复扩张疾病)；自身免疫性疾病或障碍；免疫缺陷性疾病或障碍；溶酶体贮积病或障碍；炎性疾病或障碍；心血管病症、疾病或障碍；代谢性疾病或障碍；呼吸病症、疾病或障碍；肾脏疾病或障碍；和传染性疾病。
化合物
在一方面，本披露的特征在于具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003877814420000201
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、 C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；W、X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；Y是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、 C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基- 杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、 -C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；R3是氢、C1-C6- 烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6- 杂烷基或C1-C6-卤代烷基；R4b和R4c中的每个独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6- 杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代或-ORA；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、 -C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6- 烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6- 卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或 C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1 或2。
在另一方面，本披露的特征在于具有式(III)的化合物：
Figure BDA0003877814420000221
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、 C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；Y是N、C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、 C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代； R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；每个 R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1或2。
在另一方面，本披露的特征在于具有式(V)的化合物：
Figure BDA0003877814420000231
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；RB是B、C1-C6-烷基或C1-C6-杂烷基，其中烷基和杂烷基被一个或多个R10取代；B是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)- 或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；Y 是N、C(R6a)或C(R6a)(R6b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R2独立地是氢或C1-C6-烷基；R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6- 杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD； R4是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、 -C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R6a和R6b独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基或卤代；每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基- 杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R9和R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；n是0、1或2；m是0、1、2或3；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，针对式(V)，RB是B，其中B是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代。
如本文针对具有式(I)、(III)和(V)的化合物的一般描述，A或B中的每个独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个 R1取代。
在一些实施例中，A和B中的每个独立地是单环，例如单环环烷基、单环杂环基、单环芳基或单环杂芳基。单环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(例如，芳族)。在一些实施例中，A或B独立地是包含3至10 个环原子(例如，3、4、5、6、7、8、9或10个环原子)的单环。在一些实施例中，A是4元单环。在一些实施例中，B是4元单环。在一些实施例中， A是5元单环。在一些实施例中，B是5元单环。在一些实施例中，A是6 元单环。在一些实施例中，B是6元单环。在一些实施例中，A是7元单环。在一些实施例中，B是7元单环。在一些实施例中，A是8元单环。在一些实施例中，B是8元单环。在一些实施例中，A或B独立地是任选地被一个或多个R1取代的单环。
在一些实施例中，A或B独立地是双环，例如双环环烷基、双环杂环基、双环芳基或双环杂芳基。双环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的 (例如，芳族)。在一些实施例中，A或B独立地是包含稠合、桥联或螺环系统的双环。在一些实施例中，A或B独立地是包含4至18个环原子(例如，4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子) 的双环。在一些实施例中，A是6元双环。在一些实施例中，B是6元双环。在一些实施例中，A是7元双环。在一些实施例中，B是7元双环。在一些实施例中，A是8元双环。在一些实施例中，B是8元双环。在一些实施例中，A是9元双环。在一些实施例中，B是9元双环。在一些实施例中，A 是10元双环。在一些实施例中，B是10元双环。在一些实施例中，A是11 元双环。在一些实施例中，B是11元双环。在一些实施例中，A是12元双环。在一些实施例中，B是12元双环。在一些实施例中，A或B独立地是任选地被一个或多个R1取代的双环。
在一些实施例中，A或B独立地是三环，例如三环烷基、三环杂环基、三环芳基或三环杂芳基。三环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的 (例如，芳族)。在一些实施例中，A或B独立地是包含稠合、桥联或螺环系统或其组合的三环。在一些实施例中，A或B独立地是包含6至24个环原子(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23或24个环原子)的三环。在一些实施例中，A是8元三环。在一些实施例中，B是8元三环。在一些实施例中，A是9元三环。在一些实施例中，B是9元三环。在一些实施例中，A是10元三环。在一些实施例中，B是10元三环。在一些实施例中，A或B独立地是任选地被一个或多个R1取代的三环。
在一些实施例中，A或B独立地是单环环烷基、单环杂环基、单环芳基或单环杂芳基。在一些实施例中，A或B独立地是双环环烷基、双环杂环基、双环芳基或双环杂芳基。在一些实施例中，A或B独立地是三环烷基、三环杂环基、三环芳基或三环杂芳基。在一些实施例中，A是单环杂环基。在一些实施例中，B是单环杂环基。在一些实施例中，A是双环杂环基。在一些实施例中，B是双环杂环基。在一些实施例中，A是单环杂芳基。在一些实施例中，B是单环杂芳基。在一些实施例中，A是双环杂芳基。在一些实施例中，B是双环杂芳基。
在一些实施例中，A或B独立地是含氮杂环基，例如包含一个或多个氮原子的杂环基。含氮杂环基的一个或多个氮原子可以在环的任何位置。在一些实施例中，含氮杂环基是单环、双环或三环。在一些实施例中，A或B独立地是包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6 个氮原子的杂环基。在一些实施例中，A是包含1个氮原子的杂环基。在一些实施例中，B是包含1个氮原子的杂环基。在一些实施例中，A是包含2 个氮原子的杂环基。在一些实施例中，B是包含2个氮原子的杂环基。在一些实施例中，A是包含3个氮原子的杂环基。在一些实施例中，B是包含3 个氮原子的杂环基。在一些实施例中，A是包含4个氮原子的杂环基。在一些实施例中，B是包含4个氮原子的杂环基。在一些实施例中，A或B独立地是包含一个或多个另外杂原子，例如氧、硫、硼、硅或磷中的一个或多个的含氮杂环基。在一些实施例中，含氮杂环基的一个或多个氮被例如R1取代。
在一些实施例中，A或B独立地是含氮杂芳基，例如包含一个或多个氮原子的杂芳基。含氮杂芳基的一个或多个氮原子可以在环的任何位置。在一些实施例中，含氮杂芳基是单环、双环或三环。在一些实施例中，A或B独立地是包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6 个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，A是包含1个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，B是包含1个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，A是包含2 个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，B是包含2个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，A是包含3个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，B是包含3 个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，A是包含4个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，B是包含4个氮原子的杂芳基。在一些实施例中，A或B独立地是包含一个或多个另外杂原子，例如氧、硫、硼、硅或磷中的一个或多个的含氮杂芳基。在一些实施例中，含氮杂芳基的一个或多个氮被例如R1取代。
在一些实施例中，A是6元含氮杂环基，例如包含一个或多个氮的6元杂环基。在一些实施例中，A是包含1个氮原子的6元杂环基。在一些实施例中，A是包含2个氮原子的6元杂环基。在一些实施例中，A是包含3个氮原子的6元杂环基。在一些实施例中，A是包含4个氮原子的6元杂环基。 6元含氮杂环基的一个或多个氮原子可以在环的任何位置。在一些实施例中， A是任选地被一个或多个R1取代的6元含氮杂环基。在一些实施例中，6元含氮杂环基的一个或多个氮被例如R1取代。在一些实施例中，A是包含一个或多个另外杂原子，例如氧、硫、硼、硅或磷中的一个或多个的6元含氮杂环基。
在一些实施例中，B是5元含氮杂环基或杂芳基，例如包含一个或多个氮的5元杂环基或杂芳基。在一些实施例中，B是包含1个氮原子的5元杂环基。在一些实施例中，B是包含1个氮原子的5元杂芳基。在一些实施例中，B是包含2个氮原子的5元杂环基。在一些实施例中，B是包含2个氮原子的5元杂芳基。在一些实施例中，B是包含3个氮原子的5元杂环基。在一些实施例中，B是包含3个氮原子的5元杂芳基。5元含氮杂环基或杂芳基的一个或多个氮原子可以在环的任何位置。在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的5元含氮杂环基。在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的5元含氮杂芳基。在一些实施例中，5元含氮杂环基或杂芳基的一个或多个氮被例如R1取代。在一些实施例中，B是包含一个或多个另外杂原子，例如氧、硫、硼、硅或磷中的一个或多个的5元含氮杂环基或杂芳基。
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的含氮双环杂芳基 (例如，9元含氮双环杂芳基)。在一些实施例中，B是包含1个氮原子的9 元双环杂芳基。在一些实施例中，B是包含2个氮原子的9元双环杂芳基。在一些实施例中，B是包含3个氮原子的9元双环杂芳基。在一些实施例中， B是包含4个氮原子的9元双环杂芳基。9元双环杂芳基的一个或多个氮原子可以在环的任何位置。在一些实施例中，B是被一个或多个R1取代的9 元双环杂芳基。
在一些实施例中，A和B中的每个独立地选自：
Figure BDA0003877814420000271
Figure BDA0003877814420000281
Figure BDA0003877814420000291
Figure BDA0003877814420000301
Figure BDA0003877814420000311
Figure BDA0003877814420000321
Figure BDA0003877814420000331
Figure BDA0003877814420000341
Figure BDA0003877814420000342
其中每个R1如本文所定义。在实施例中， A和B各自独立地是上述环中的一个的饱和、部分饱和或不饱和(例如，芳族)衍生物。在实施例中，A和B各自独立地是上述环中的一个的立体异构体。
在一些实施例中，A和B中的每个独立地选自：
Figure BDA0003877814420000351
Figure BDA0003877814420000352
Figure BDA0003877814420000361
Figure BDA0003877814420000362
其中每个R1如本文所定义。在实施例中，A和B各自独立地是上述环中的一个的饱和、部分饱和或不饱和(例如，芳族)衍生物。在实施例中，A和B各自独立地是上述环中的一个的立体异构体。
在一些实施例中，A是杂环基。在一些实施例中，A是含氮杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000363
Figure BDA0003877814420000364
Figure BDA0003877814420000371
Figure BDA0003877814420000372
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000373
Figure BDA0003877814420000374
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000375
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000376
Figure BDA0003877814420000377
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000378
Figure BDA0003877814420000381
Figure BDA0003877814420000382
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000383
Figure BDA0003877814420000384
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000385
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000386
Figure BDA0003877814420000387
Figure BDA0003877814420000391
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000392
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000393
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000394
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000395
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000396
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000397
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000398
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000399
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200003910
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200003911
Figure BDA0003877814420000401
Figure BDA0003877814420000402
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000403
和
Figure BDA0003877814420000404
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000405
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000406
Figure BDA0003877814420000407
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000408
Figure BDA0003877814420000409
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200004010
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000411
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000412
Figure BDA0003877814420000413
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000414
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000415
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000416
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000417
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000418
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420000419
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004110
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200004111
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004112
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200004113
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004114
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200004115
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004116
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200004117
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004118
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200004119
如针对式(I)、(III)和(V)的一般描述，L1和L2中的每个可以独立地不存在或是指C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-基团，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代。在一些实施例中，L1不存在或是C1-C6-杂亚烷基。在一些实施例中，L1不存在。在一些实施例中，L1是C1-C6-杂亚烷基(例如，-N(CH3)-)。在一些实施例中，L2不存在或是C1-C6-杂亚烷基。在一些实施例中，L2不存在。在一些实施例中，L2是C1-C6-杂亚烷基(例如，-N(CH3)-)。
如针对式(I)的一般描述，W、X和Z中的每个可以独立地是N或C(R3)。在一些实施例中，W是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W是N。在一些实施例中，X是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X是N。在一些实施例中，Z是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，Z是N。在一些实施例中，W和X中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中， W和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。
如针对式(I)的一般描述，Y可以是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键。在一些实施例中，Y是N(R4a)或C(R4b)。在一些实施例中，Y是N(R4a)(例如，NH)。在一些实施例中，Y是C(R4b)(例如，CH)。
在一些实施例中，W是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，W是 CH并且Y是NH。在一些实施例中，X是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，X是CH并且Y是NH。在一些实施例中，Z是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，Z是CH并且Y是NH。在一些实施例中，W和X独立地是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，W和X独立地是C(R3)并且Y 是NH。在一些实施例中，W和Z独立地是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，W和Z独立地是C(R3)并且Y是NH。在一些实施例中，X和Z 独立地是C(R3)并且Y是N(R4a)。在一些实施例中，X和Z独立地是C(R3)并且Y是NH。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是C(R3)并且 Y是N(R4a)。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是CH并且Y是 NH。
在一些实施例中，W是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W是CH 并且Y是N。在一些实施例中，X是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中， X是CH并且Y是N。在一些实施例中，Z是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，Z是CH并且Y是N。在一些实施例中，W和X独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W和X独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W和Z独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W和Z 独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，X和Z独立地是C(R3)并且Y 是N。在一些实施例中，X和Z独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，W、 X和Z中的每个独立地是CH并且Y是N。
在一些实施例中，R2不存在。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在具有式(I)的一些实施例中，A是双环杂芳基并且B是单环杂环基。在具有式(I)的一些实施例中，Z是N。在具有式(I)的一些实施例中，W、 X和Z中的每个独立地不是C(R3)，例如(CH)。在具有式(I)的一些实施例中，化合物不是披露于WO 2020/004594中的化合物。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003877814420000431
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；W、X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；Y是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含 Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、 -C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6- 杂烷基或C1-C6-卤代烷基；R4b和R4c中的每个独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6- 杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代或-ORA；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、 -C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6- 烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6- 卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或 C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1 或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000441
Figure BDA0003877814420000442
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000451
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000452
Figure BDA0003877814420000453
Figure BDA0003877814420000454
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000455
Figure BDA0003877814420000456
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000457
Figure BDA0003877814420000458
Figure BDA0003877814420000459
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200004510
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA00038778144200004511
Figure BDA00038778144200004512
Figure BDA0003877814420000461
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000462
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000463
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000464
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000465
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000466
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000467
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000468
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000469
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200004610
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200004611
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200004612
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200004613
Figure BDA00038778144200004614
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA0003877814420000471
Figure BDA0003877814420000472
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000473
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000474
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000475
Figure BDA0003877814420000476
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000477
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000478
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000479
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004710
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004711
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200004712
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004713
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200004714
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004715
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200004716
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200004717
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420000481
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000482
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000483
在一些实施例中，L1不存在或是N(CH3)。在一些实施例中，L1不存在。在一些实施例中，L1是N(CH3)。
在一些实施例中，W、X和Z中的每个可以独立地是N或C(R3)。在一些实施例中，W是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W是N。在一些实施例中，X是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X是N。在一些实施例中，Z是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，Z是N。在一些实施例中，W和X中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W和 Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。
在一些实施例中，R4a是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R4a是氢。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，A是双环杂芳基并且B是单环杂环基。在具有式(I)的一些实施例中，Z是N。在具有式(I)的一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地不是C(R3)，例如(CH)。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物：
Figure BDA0003877814420000484
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体、 A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、 -N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；W、X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、 -NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7 元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；每个 R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000491
Figure BDA0003877814420000501
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000502
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000503
Figure BDA0003877814420000504
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000505
Figure BDA0003877814420000506
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000507
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000508
Figure BDA0003877814420000509
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005010
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005011
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005012
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005013
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000511
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000512
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000513
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000514
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000515
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000516
在一些实施例中， B是
Figure BDA0003877814420000517
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000518
Figure BDA0003877814420000519
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA00038778144200005110
Figure BDA00038778144200005111
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000521
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000522
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000523
Figure BDA0003877814420000524
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000525
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000526
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000527
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000528
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000529
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005210
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005211
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005212
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005213
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005214
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005215
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005216
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005217
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005218
在一些实施例中，L1不存在或是N(CH3)。在一些实施例中，L1不存在。在一些实施例中，L1是N(CH3)。
在一些实施例中，W、X和Z中的每个可以独立地是N或C(R3)。在一些实施例中，W是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W是N。在一些实施例中，X是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X是N。在一些实施例中，Z是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，Z是N。在一些实施例中，W和X中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W和 Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。
在一些实施例中，R4a是氢或C1-C6烷基。在一些实施例中，R4a是氢。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，A是双环杂芳基并且B是单环杂环基。在具有式(I)的一些实施例中，Z是N。在具有式(I)的一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地不是C(R3)，例如(CH)。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：
Figure BDA0003877814420000531
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；Y是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含Y 的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、 -C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；R4a是氢、C1-C6- 烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；R4b和R4c中的每个独立地是氢、C1-C6- 烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代或-ORA；每个R5独立地是C1-C6- 烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、 -NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、 C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000541
Figure BDA0003877814420000542
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000543
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000544
Figure BDA0003877814420000545
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000551
Figure BDA0003877814420000552
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000553
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000554
Figure BDA0003877814420000555
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000556
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000557
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000558
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000559
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005510
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005511
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005512
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005513
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200005514
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000561
在一些实施例中， B是
Figure BDA0003877814420000562
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000563
Figure BDA0003877814420000564
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA0003877814420000565
Figure BDA0003877814420000566
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000567
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000568
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000569
Figure BDA00038778144200005610
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000571
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000572
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000573
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000574
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000575
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420000576
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000577
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420000578
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000579
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005710
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005711
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200005712
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005713
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200005714
如一般描述，Y可以是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含Y 的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键。在一些实施例中， Y是N(R4a)或C(R4b)。在一些实施例中，Y是N(R4a)(例如，NH)。在一些实施例中，Y是C(R4b)(例如，CH)。
在一些实施例中，R2不存在。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，A是双环杂芳基并且B是单环杂环基。在具有式(I)的一些实施例中，Z是N。在具有式(I)的一些实施例中，W、X和Z中的每个独立地不是C(R3)，例如(CH)。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(I-d)的化合物：
Figure BDA0003877814420000581
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A是任选地被一个或多个R1取代的单环含氮杂环基；B是任选地被一个或多个R1取代的双环含氮杂芳基；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、 C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6- 卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、 C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和 RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基- 芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x 是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000591
Figure BDA0003877814420000592
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000593
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000594
Figure BDA0003877814420000595
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000596
Figure BDA0003877814420000597
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000598
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420000599
Figure BDA00038778144200005910
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000601
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000602
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000603
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000604
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000605
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000606
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000607
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000608
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000609
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200006010
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200006011
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200006012
Figure BDA00038778144200006013
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA00038778144200006014
Figure BDA0003877814420000611
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000612
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000613
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000614
Figure BDA0003877814420000615
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000616
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000617
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000618
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000619
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006110
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200006111
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006112
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200006113
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006114
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200006115
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006116
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200006117
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006118
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200006119
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物选自表1所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
表1.示例性具有式(I)的化合物
Figure BDA0003877814420000621
Figure BDA0003877814420000631
Figure BDA0003877814420000641
Figure BDA0003877814420000651
Figure BDA0003877814420000661
Figure BDA0003877814420000671
Figure BDA0003877814420000681
Figure BDA0003877814420000691
Figure BDA0003877814420000701
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物100或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、 W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物101或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、 W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物102或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如， NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物103或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物 104或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和 Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物105或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物106或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在； X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物107或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌嗪基)； B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物108或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌嗪基)； B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、 W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物109或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌嗪基)； B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、 W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物110或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌嗪基)； B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如， NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物111或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌嗪基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物 112或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌嗪基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和 Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物113或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌嗪基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物114或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌嗪基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在； X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物115或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在； X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物116或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如， NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物117或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如， NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物118或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和 L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物119或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c) 的化合物是化合物120或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c) 的化合物是化合物121或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c) 的化合物是化合物122或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1是-N(R8)-(例如， -N(CH3)-)；L2不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、 (I-b)和(I-c)的化合物是化合物123或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物 124或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X 和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物125或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X 和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物126或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物127或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物128 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物 129或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物 130或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在； X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物131或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基(piperazyl))；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物132或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X 和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物133或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X 和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物134或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物135或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物136 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物 137或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物 138或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2各自不存在； X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物139或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在； X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物140或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物141或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b)的化合物是化合物142或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和 L2各自不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b) 的化合物是化合物143或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b) 的化合物是化合物144或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)；L2不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b) 的化合物是化合物145或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，7-氟-2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)和(I-b) 的化合物是化合物146或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B是双环杂芳基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1是-N(R8)-(例如， -N(CH3)-)；L2不存在；X和W各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Z是N； Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、 (I-a)和(I-b)的化合物是化合物147或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂芳基(例如，N-甲基胡椒基)；L1和L2各自不存在；X、 W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且 R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物165或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂芳基(例如，胡椒基)；L1和L2各自不存在；X、W和 Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物166或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂芳基(例如，N-甲基哌啶基)；L1不存在；L2是-N(R8)- (例如，-N(H)-)；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物167或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；B是单环杂芳基(例如，哌啶基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的化合物是化合物 189或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂芳基(例如，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物190或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂芳基(例如，4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷基)；L1和L2各自不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物191或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂芳基(例如，哌啶基)；L1不存在；L2是-N(R8)- (例如，-N(H)-)；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物192或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，5-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂芳基(例如，哌啶基)；L1不存在；L2是-N(R8)- (例如，-N(H)-)；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物193或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂芳基(例如，哌啶基)；L1不存在；L2是-N(R8)- (例如，-N(H)-)；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N(R4a) (例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、(I-b)和 (I-c)的化合物是化合物238或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(I)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂芳基(例如，2,7-二甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如， -N(CH3)-)；L2不存在；X、W和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是 N(R4a)(例如，NH)；并且R2不存在。在一些实施例中，具有式(I)、(I-a)、 (I-b)和(I-c)的化合物是化合物239或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
如针对式(III)的一般描述，Y可以是N、C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键。在一些实施例中，Y 是N或C。在一些实施例中，Y是N(例如，N)。在一些实施例中，Y是C。
在一些实施例中，Z是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，Z是CH 并且Y是N。在一些实施例中，X是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中， X是CH并且Y是N。在一些实施例中，Z是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，Z是CH并且Y是N。在一些实施例中，Z和X独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，Z和X独立地是CH并且Y是N。在一些实施例中，X和Z独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，X和Z独立地是C(R3)并且Y是N。在一些实施例中，X和Z独立地是CH并且Y是N。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物是具有式(III-a)的化合物：
Figure BDA0003877814420000811
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；Y是N、 C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6- 杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R2不存在，是氢或C1-C6- 烷基；R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4b是氢、 C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6-烷基、 C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、 -C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个 R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7a是氢、C1-C6- 烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7b是氢、 C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、 C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、 -C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7 元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基- 芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x 是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000831
其中每个R1独立地是氢或C1-C6-烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000832
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000833
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000834
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，A是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，A是任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000835
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中， A是
Figure BDA0003877814420000836
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000837
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000838
在一些实施例中，A 是
Figure BDA0003877814420000839
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200008310
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200008311
Figure BDA00038778144200008312
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000841
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000842
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420000843
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基。在一些实施例中，B是任选地取代的哌嗪基。在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000844
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000845
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000846
如一般描述，Y可以是N、C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键。在一些实施例中，Y是N。在一些实施例中，Y是C。在一些实施例中，Y是C(R4b)(例如，CH)。
在一些实施例中，L1不存在或是N(CH3)。在一些实施例中，L1不存在。在一些实施例中，L1是N(CH3)。
在一些实施例中，R7a和R7b中的每个独立地是氢。
在一些实施例中，R2不存在。在一些实施例中，R7是氢。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物是具有式(III-b)的化合物：
Figure BDA0003877814420000847
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、 -C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6- 卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、 C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、 -NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7 元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；
R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6- 卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基或-ORA；每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；
每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或 C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1 或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000861
其中每个R1独立地是氢或C1-C6- 烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000862
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000863
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000864
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，A是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，A是任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000865
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中， A是
Figure BDA0003877814420000866
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000867
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000868
在一些实施例中，A 是
Figure BDA0003877814420000869
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200008610
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200008611
Figure BDA00038778144200008612
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200008613
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200008614
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基。在一些实施例中，B是任选地取代的哌嗪基。在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000871
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000872
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000873
在一些实施例中，L1不存在。
在一些实施例中，X和Z中的每个可以独立地是N或C(R3)。在一些实施例中，X是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X是N。在一些实施例中，Z是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，Z是N。在一些实施例中， X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。在一些实施例中，X和Z中的每个独立地是C(R3)(例如，CH)。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，R7a和R7b中的每个独立地是氢。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物是具有式(III-c)的化合物：
Figure BDA0003877814420000874
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；Y是N、C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、 C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、 -C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；R4a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6- 杂烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、氧代或-ORA；R7b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、 C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000881
其中每个R1独立地是氢或C1-C6- 烷基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000882
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000883
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000884
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，A是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，A是任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000885
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000891
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000892
其中每个R1如本文所定义。在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420000893
在一些实施例中，A 是
Figure BDA0003877814420000894
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B是任选地取代的吲唑基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000895
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420000896
Figure BDA0003877814420000897
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000898
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420000899
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200008910
在一些实施例中，Y是N，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键。在一些实施例中，Y是N或C(R4b)。在一些实施例中，Y是N(例如，N)。在一些实施例中，Y是C(R4b)(例如，CH)。
在一些实施例中，L1不存在。
在一些实施例中，R2不存在。
在一些实施例中，R7a和R7b中的每个独立地是氢。
在一些实施例中，R1是C1-C6-烷基。在一些实施例中，R1是CH3。在一些实施例中，A被0或1个R1取代。在一些实施例中，B被0、1或2个R1取代。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物选自表3所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
表3.示例性具有式(III)的化合物
Figure BDA0003877814420000901
Figure BDA0003877814420000911
Figure BDA0003877814420000921
Figure BDA0003877814420000931
Figure BDA0003877814420000941
Figure BDA0003877814420000951
Figure BDA0003877814420000961
Figure BDA0003877814420000971
Figure BDA0003877814420000981
Figure BDA0003877814420000991
Figure BDA0003877814420001001
Figure BDA0003877814420001011
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物152或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物153或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物156或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物157或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)；B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和 Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物158或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基1,2,3,6- 四氢吡啶基)；B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物159或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，8-氮杂双环[3.2.1] 辛-2-烯基)；B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物160或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基)；B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物161或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B 是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-NH-)；L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物162或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-NH-)； L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物163或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B 是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物172或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是 C(R3)(例如，CH)；Z和Y各自独立地是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b)的化合物是化合物173或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物174或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物175或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物176或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物177或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物178或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，2,2,6,6-四甲基哌啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物179或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B 是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-N(CH3)-)； L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物180或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物181或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物182或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)； B是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-NH-)； L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物203或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，哌啶基)；B 是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；L1是-N(R8)-(例如，-NH-)；L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物204或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物205或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，7-氟-2-甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物206或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物207或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物208或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，7-氟-2-甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物209或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 是C(R3)(例如，CH)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且 R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b) 的化合物是化合物210或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，CH)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和 (III-b)的化合物是化合物227或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B 是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物228或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，N-甲基胡椒基)； B是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物229或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 是C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且 R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b) 的化合物是化合物230或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和 (III-b)的化合物是化合物231或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b)的化合物是化合物232或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是 C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b)的化合物是化合物233或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，Ch)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b)的化合物是化合物234或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是 C(R3)(例如，Ch)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b)的化合物是化合物235或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，4-氮杂螺[2.5]辛烷基)；L1和 L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物236或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，2,2-二甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物237或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，胡椒基)；B 是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物241或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和 (III-b)的化合物是化合物242或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 是C(R3)(例如，CF)；Z是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且 R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b) 的化合物是化合物243或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物244或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物245或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物246或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，吡唑基)；B 是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3) (例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物284 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物285或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物286或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物287或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b) 和(III-c)的化合物是化合物288或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 是C(R3)(例如，CH)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且 R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和(III-b) 的化合物是化合物289或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X是C(R3)(例如，CH)；Z是C(R3)(例如，CF)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)和 (III-b)的化合物是化合物290或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物291或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物292或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，2-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物293、294、295、296或323或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z 各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物297或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物298或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是单环杂环基(例如，吡唑基)；B 是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物 299或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物300或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物301或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物302或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物303或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；X 和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c)的化合物是化合物307或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是双环杂环基(例如，2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在； X和Z各自独立地是C(R3)(例如，CH)；Y是N；R2不存在；并且R7a和 R7b各自独立地是氢。在一些实施例中，具有式(III)、(III-a)、(III-b)和(III-c) 的化合物是化合物308或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(III)，A是不含氧的双环杂芳基。在一些实施例中，A是被一个或多个R1取代的双环杂芳基，其中R1不是卤代。在一些实施例中，A不是
Figure BDA0003877814420001141
在一些实施例中，B是任选地被一个或多个R1取代的含氮杂环基，其中R1不是环烷基(例如，环丙基)。在一些实施例中，B是未取代的哌啶基 (例如，0个R1)。在一些实施例中，B不是
Figure BDA0003877814420001142
其中R1是C1-C6烷基(例如，甲基)或环烷基(例如，环丙基)。在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001143
其中R1是氢。在一些实施例中，B不是
Figure BDA0003877814420001144
在一些实施例中，B不是
Figure BDA0003877814420001145
在一些实施例中，X是C(R3)，其中R3是卤代。在一些实施例中，X是 CF。
在一些实施例中，具有式(III)的化合物不是披露于WO 2020/004594 中的化合物。在一些实施例中，具有式(III)的化合物不是选自
Figure BDA0003877814420001146
Figure BDA0003877814420001147
的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露的特征在于具有式(V-a)的化合物：
Figure BDA0003877814420001148
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、 C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R7取代；Y是N、C(R6a)或 C(R6a)(R6b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6- 杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、 -NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R2独立地是氢或C1-C6- 烷基；R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4是氢、C1-C6- 烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；R6a和R6b独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基或卤代；每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R9独立地是C1-C6-烷基或卤代；n是0、1或2；m是0、1、2或3；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001161
Figure BDA0003877814420001162
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001163
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001164
Figure BDA0003877814420001165
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001166
Figure BDA0003877814420001167
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001168
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001169
Figure BDA00038778144200011610
Figure BDA0003877814420001171
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001172
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001173
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001174
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001175
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001176
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001177
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001178
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001179
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200011710
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200011711
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200011712
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200011713
Figure BDA00038778144200011714
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001181
Figure BDA0003877814420001182
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001183
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001184
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001185
Figure BDA0003877814420001186
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001187
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001188
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001189
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011810
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011811
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200011812
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011813
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200011814
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011815
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200011816
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011817
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200011818
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200011819
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001191
在一些实施例中，具有式(V)的化合物是式(V-b)：
Figure BDA0003877814420001192
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、 -O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R7取代；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、 C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R2独立地是氢或C1-C6-烷基；R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6- 烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、 -NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、 C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R9独立地是C1-C6-烷基或卤代；n是0、1或2；m是0、1、2或3；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001201
Figure BDA0003877814420001202
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001203
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001204
Figure BDA0003877814420001205
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001206
Figure BDA0003877814420001207
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001208
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001211
Figure BDA0003877814420001212
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001213
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001214
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001215
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001216
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001217
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001218
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001219
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012110
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012111
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200012112
在一些实施例中， B是
Figure BDA00038778144200012113
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA00038778144200012114
Figure BDA0003877814420001221
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA0003877814420001222
Figure BDA0003877814420001223
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001224
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001225
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001226
Figure BDA0003877814420001227
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001228
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001229
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012210
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012211
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012212
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001231
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001232
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001233
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001234
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001235
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001236
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001237
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001238
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001239
在一些实施例中，具有式(V)的化合物是式(V-c)：
Figure BDA00038778144200012310
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；L1独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、 -O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R7取代；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6- 烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、 C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R2独立地是氢或C1-C6-烷基；R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6- 烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、 -NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、 C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R9独立地是C1-C6-烷基或卤代；n是0、1或2；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001241
Figure BDA0003877814420001242
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001243
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001244
Figure BDA0003877814420001245
Figure BDA0003877814420001251
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001252
Figure BDA0003877814420001253
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001254
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001255
Figure BDA0003877814420001256
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001257
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001258
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001259
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012510
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012511
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012512
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012513
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012514
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012515
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001261
在一些实施例中， B是
Figure BDA0003877814420001262
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001263
Figure BDA0003877814420001264
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA0003877814420001265
Figure BDA0003877814420001266
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001267
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001268
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001269
Figure BDA00038778144200012610
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001271
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001272
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001273
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001274
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001275
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001276
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001277
在一些实施例中，B 是
Figure BDA0003877814420001278
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001279
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200012710
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012711
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200012712
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012713
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200012714
在一些实施例中，具有式(V)的化合物是式(V-d)：
Figure BDA00038778144200012715
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；RB1是C1-C6-烷基或C1-C6-杂烷基，其各自任选地被R10取代；L1独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)- 或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R7取代；每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、 C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基 -芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；每个R2独立地是氢或C1-C6- 烷基；R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；R4是氢、C1-C6- 烷基或C1-C6-卤代烷基；每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6- 炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、 -C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；每个R9和R10独立地是C1-C6- 烷基或卤代；n是0、1或2；并且x是0、1或2。
在一些实施例中，A是任选地被一个或多个R1取代的杂环基。在一些实施例中，A是单环含氮杂环基。在一些实施例中，A是任选地取代的哌啶基。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001281
Figure BDA0003877814420001282
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001291
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001292
Figure BDA0003877814420001293
在一些实施例中，A是杂芳基。在一些实施例中，A是含氮杂芳基。在一些实施例中，A是双环含氮杂芳基。
在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001294
Figure BDA0003877814420001295
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001296
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，A选自
Figure BDA0003877814420001297
Figure BDA0003877814420001298
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001299
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012910
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012911
在一些实施例中，A是
Figure BDA00038778144200012912
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001301
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001302
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001303
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001304
在一些实施例中，A是
Figure BDA0003877814420001305
在一些实施例中，B是杂芳基。在一些实施例中，B是含氮杂芳基。在一些实施例中，B是双环含氮杂芳基。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001306
在一些实施例中， B是
Figure BDA0003877814420001307
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001308
Figure BDA0003877814420001309
在一些实施例中，B是杂环基。在一些实施例中，B是含氮杂环基。在一些实施例中，B是单环含氮杂环基或双环含氮杂环基。在一些实施例中， B选自
Figure BDA00038778144200013010
Figure BDA00038778144200013011
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001311
其中R1如本文所定义。在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001312
其中R1如本文所定义。
在一些实施例中，B选自
Figure BDA0003877814420001313
Figure BDA0003877814420001314
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001315
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001316
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001317
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001318
在一些实施例中，B是
Figure BDA0003877814420001319
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200013110
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200013111
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200013112
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200013113
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200013114
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200013115
在一些实施例中，B 是
Figure BDA00038778144200013116
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200013117
在一些实施例中，B是
Figure BDA00038778144200013118
在一些实施例中，具有式(V)的化合物选自表5所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
表5.示例性具有式(V)的化合物
Figure BDA0003877814420001321
Figure BDA0003877814420001331
Figure BDA0003877814420001341
Figure BDA0003877814420001351
Figure BDA0003877814420001361
Figure BDA0003877814420001371
Figure BDA0003877814420001381
Figure BDA0003877814420001391
Figure BDA0003877814420001401
Figure BDA0003877814420001411
Figure BDA0003877814420001421
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物185或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物186或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；R3是卤代(例如，F)；m是1；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物187、188或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物215或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物216或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物217或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物218或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b) (例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物219或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是单环杂环基(例如，吡唑基)；B 是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如， CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物220或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物221或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在； Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物222或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物223或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是 C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物224或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，7-氟-2-甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b) (例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物225或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是 C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物226或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物247或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物248或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，7-氟-2-甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物249或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N； R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物250或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基-2H- 吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物251或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V) 的化合物是化合物252或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N； R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物253或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物254或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N； R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物255或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物256或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物257或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物258或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，6,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在； Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物259或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物260或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是单环杂环基(例如，吡嗪基)；B 是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物261或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V) 的化合物是化合物262或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2-甲基-2H-吲唑基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物 263或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，吡咯烷基)；L1和L2不存在； Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物264或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物265或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-乙基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物266或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，2,2-二甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物267或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物268或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，吡咯烷基)；L1和L2不存在； Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物269或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-乙基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物270或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基吡咯烷基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V) 的化合物是化合物271或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，2-甲基哌啶)；L1和L2不存在； Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物272、273、324、328、329或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，4-氮杂螺[2.5]辛烷基)；L1和 L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物274或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，四氢-2H-吡喃基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V) 的化合物是化合物275或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(例如，CH)；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物276或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基2-甲基哌啶)；L1和 L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物277、278、325、330、331或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，2,2-二甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V) 的化合物是化合物279或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物280、326、332、333、334或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，2-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物281、327或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基吡咯烷基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(R6b)(例如，CH2)；每个R2是氢；m是0；并且n是2。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物282或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，氮杂环庚烷基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物283或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，2-乙基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物304、305、328、335、336或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，哌啶基)；L1和L2不存在；Y 是C(R6a)(例如，CH)；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物309或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，N-甲基哌啶基)；L1和L2不存在；Y是C(R6a)(例如，CH)；R2是氢；m是0；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物310或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施例中，针对式(V)，A是双环杂环基(例如，2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪基)；B是单环杂环基(例如，4-氮杂螺[2.5]辛烷基)；L1和L2不存在；Y是N；R2是氢；R3是卤代(例如，F)；m是1；并且n是1。在一些实施例中，具有式(V)的化合物是化合物312或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
药物组合物、试剂盒和施用
本发明提供了药物组合物，其包含具有式(I)、(III)或(V)的化合物，例如，如本文描述的具有式(I)、(III)或(V)的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体和任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本文描述的药物组合物包含具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体以药物组合物中的有效量提供。在某些实施例中，有效量是治疗有效量。在某些实施例中，有效量是预防有效量。
本文描述的药物组合物可以通过在药理学领域任何已知的方法制备。通常，这样的制备方法包括以下步骤：使具有式(I)、(III)或(V)的化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后(如果必要和/ 或需要)将产品成型和/或包装成所需单剂量或多剂量单位。
药物组合物可以呈单一单位剂量和/或呈多个单一单位剂量进行批量制备、包装、和/或出售。如本文所用的，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量是通常等同于施用至受试者的活性成分的剂量和/或这样的剂量的合适的分数，例如，如这样的剂量的二分之一或三分之一。
本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外成分的相对量将取决于所治疗受试者的特性、体型和/或状况以及进一步取决于组合物的施用途径而变化。例如，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒性载体、辅助剂、稀释剂或媒介物。可用于制造本发明药物组合物的药学上可接受的赋形剂是药物配制品领域熟知的任何药学上可接受的赋形剂，包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可用于制造本发明药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库而施用。在一些实施例中，提供的化合物或组合物可静脉内和/或口服施用。
如本文所用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服、皮下、腹膜内或静脉内施用组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性悬浮液或油质悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂中可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规地可以采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
本发明的药学上可接受的组合物能以任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)口服施用。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施例中，所提供的口服配制品被配制用于立即释放或持续/延迟释放。在一些实施例中，
组合物适用于口腔或舌下施用，包括片剂、锭剂和软锭剂。所提供的化合物也可以是微胶囊形式。
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物能以直肠施用的栓剂形式施用。本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部应用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。很容易为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部配制品。
对于眼科使用，提供的药学上可接受的组合物可以配制成微粉化悬浮液或软膏如凡士林。
为了延长药物的作用，通常需要减缓药物从皮下注射或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又取决于结晶大小和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中而实现。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适合施用于人的药物组合物，但本领域技术人员将理解这样的组合物通常适合施用于各种动物。对适合施用于人的药物组合物进行修饰以使该组合物适合施用于各种动物是熟知的，并且普通的兽医药理学家可以通过普通实验设计和/或进行这样的修饰。
本文提供的化合物典型地配制成剂量单位形式，例如单一单位剂型，以便于施用和剂量的均匀性。然而，应当理解，本发明组合物的总每日使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病、以及障碍的严重程度；采用的特定活性成分的活性；采用的特定成分；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；采用的特定活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与采用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的因素。
达到有效量所需的化合物的确切量将因受试者而异，这取决于例如受试者的物种、年龄和总体状况、副作用或障碍的严重程度、特定化合物的特性、施用模式等。所需剂量可以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施例中，可以使用多次施用(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或更多次施用)来递送所需剂量。
在某些实施例中，用于每天一次或多次向70kg成人施用的化合物的有效量可包含约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001 mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约 0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg 至约1000mg或约100mg至约1000mg的化合物/单位剂型。
在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物的剂量水平可以足以每天、一天一次或多次递送从约0.001mg/kg至约100mg/kg、从约0.01 mg/kg至约50mg/kg、优选从约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选从约0.5mg/kg 至约30mg/kg、从约0.01mg/kg至约10mg/kg、从约0.1mg/kg至约10mg/kg 和更优选从约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重，以获得所需治疗效果。
应当理解，如本文描述的剂量范围针对向成人施用提供的药物组合物提供了指导。向例如儿童或青少年施用的量可以由医学从业者或本领域技术人员确定，并且可以低于向成人施用的量或与向成人施用的量相同。
还应当理解，如本文描述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂组合施用。化合物或组合物可以与提高它们的生物利用度、降低和/或改变它们的代谢、抑制它们的排泄和/或改变它们在体内的分布的另外的药剂组合施用。还应当理解，所采用的疗法可以实现对相同障碍的所需效果，和/或可以实现不同效果。
化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时、在一种或多种另外的药剂之前或之后施用，可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。每种另外的药剂能以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本文描述的化合物或组合物一起以单一剂量施用或以不同剂量单独施用。在方案中采用的特定组合将考虑本发明化合物与另外药剂的相容性和/或待实现的所需治疗效果和/或预防效果。通常，预期组合中使用的另外的药剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
示例性另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和镇痛剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，美国联邦法规(CFR)中规定的美国食品和药物管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质相连的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、 RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
本发明还涵盖试剂盒(例如，药包)。本发明试剂盒可用于预防和/或治疗例如，如本文描述的增殖性疾病或非增殖性疾病。所提供的试剂盒可以包含本发明药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/ 或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施例中，所提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，该容器包含用于稀释或悬浮本发明药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施例中，将容器和第二容器中提供的本发明药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
因此，在一方面，提供了试剂盒，其包括包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物的第一容器。在某些实施例中，本披露的试剂盒包括包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的第一容器。在某些实施例中，试剂盒可用于在受试者中预防和/或治疗本文描述的疾病、障碍或病症(例如，增殖性疾病或非增殖性疾病)。在某些实施例中，试剂盒进一步包括针对向受试者施用化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体或其药物组合物以预防和/或治疗增殖性疾病或非增殖性疾病的说明书。
使用方法
本文描述了可用于调节剪接的化合物。在一些实施例中，具有式(I)、 (III)或(V)的化合物可用于通过增加或减少剪接位点的剪接来改变核酸 (例如，前体RNA，例如前mRNA，或产生的mRNA)的量、结构或组成。在一些实施例中，增加或减少剪接导致调节产生的基因产物(例如，RNA 或蛋白质)的水平或结构。在一些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物可以调节剪接机制的组分，例如通过调节剪接机制的组分与另一实体 (例如，核酸、蛋白质或其组合)的相互作用。如本文所指的剪接机制包含一种或多种剪接体组分。剪接体组分可以包含例如主要剪接体成员(U1、 U2、U4、U5、U6 snRNP)或次要剪接体成员(U11、U12、U4atac、U6atac snRNP)及其辅助剪接因子中的一种或多种。
在另一方面，本披露的特征在于通过在靶标中包含剪接位点来修饰靶标 (例如，前体RNA，例如前mRNA)的方法，其中该方法包括提供具有式(I)、 (III)或(V)的化合物。在一些实施例中，在靶标(例如，前体RNA，例如前mRNA，或产生的mRNA)中包含剪接位点导致在靶标添加或删除一个或多个核酸(例如，新外显子，例如跳过的外显子)。在靶标添加或删除一个或多个核酸可能导致基因产物(例如，RNA，例如mRNA或蛋白质)水平的增加。
在另一方面，本披露的特征在于通过在靶标中排除剪接位点来修饰靶标(例如，前体RNA，例如前mRNA或产生的mRNA)的方法，其中该方法包括提供具有式(I)、(III)或(V)的化合物。在一些实施例中，在靶标(例如，前体RNA，例如前mRNA)中排除剪接位点导致从靶标删除或添加一个或多个核酸(例如，跳过的外显子，例如新外显子)。从靶标删除或添加一个或多个核酸可能导致基因产物(例如，RNA，例如mRNA或蛋白质) 水平的减少。在其他实施例中，修饰靶标(例如，前体RNA，例如前mRNA 或产生的mRNA)的方法包括例如与参比(例如，不存在具有式(I)、(III)或 (V)的化合物，或在健康或患病的细胞或组织中)相比，抑制剪接位点的剪接或增强剪接位点的剪接(例如，多于约0.5％，例如1％、5％、10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、 80％、85％、90％、95％、99％或更多)。
本文描述的方法可用于调节例如包含特定序列(例如靶序列)的核酸的剪接。编码靶序列(例如，包含DNA或RNA(例如前mRNA)的靶序列) 的示例性基因尤其包括ABCA4、ABCA9、ABCB1、ABCB5、ABCC9、ABCD1、 ACADL、ACADM、ACADSB、ACSS2、ACTB、ACTG2、ADA、ADAL、ADAM10、 ADAM15、ADAM22、ADAM32、ADAMTS12、ADAMTS13、ADAMTS20、 ADAMTS6、ADAMTS9、ADAR、ADCY3、ADCY10、ADCY8、ADNP、ADRBK2、 AFP、AGL、AGT、AHCTF1、AHR、AKAP10、AKAP3、AKNA、ALAS1、ALS2CL、 ALB、ALDH3A2、ALG6、AMBRA1、ANK3、ANTXR2、ANXA10、ANXA11、ANGPTL3、AP2A2、AP4E1、APC、APOA1、APOB、APOC3、APOH、AR、 ARID2、ARID3A、ARID3B、ARFGEF1、ARFGEF2、ARHGAP1、ARHGAP8、 ARHGAP18、ARHGAP26、ARHGEF18、ARHGEF2、ARPC3、ARS2、ASH1L、 ASH1L-IT1、ASNSD1、ASPM、ATAD5、ATF1、ATG4A、ATG16L2、ATM、 ATN1、ATP11C、ATP6V1G3、ATP13A5、ATP7A、ATP7B、ATR、ATXN2、 ATXN3、ATXN7、ATXN10、AXIN1、B2M、B4GALNT3、BBS4、BCL2、BCL2L1、 BCL2样11(BIM)、BCL11B、BBOX1、BCS1L、BEAN1、BHLHE40、BMPR2、 BMP2K、BPTF、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRCC3、BRSK1、BRSK2、BTAF1、 BTK、C2orf55、C4orf29、C6orf118、C9orf43、C9orf72、C10orf137、C11orf30、 C11orf65、C11orf70、C11οrf87、C12orf51、C13orf1、C13orf15、C14orf10l、 C14orf118、C15orf29、C15orf42、C15orf60、C16orf33、C16orf38、C16orf48、 C18orf8、C19orf42、C1orf107、C1orf114、C1orf130、C1orf149、C1orf27、C1orf71、C1orf94、C1R、C20orf74、C21orf70、C3orf23、C4orf18、C5orf34、 C8B、C8orf33、C9orf114、C9orf86、C9orf98、C3、CA11、CAB39、CACHD1、CACNA1A、CACNA1B、CACNA1C、CACNA2D1、CACNA1G、CACNA1H、 CALCA、CALCOCO2、CAMK1D、CAMKK1、CAPN3、CAPN9、CAPSL、 CARD11、CARKD、CASZ1、CAT、CBLB、CBX1、CBX3、CCDC102B、CCDC11、 CCDC15、CCDC18、CCDC5、CCDC81、CCDC131、CCDC146、CD4、CD274、 CD1B、CDC14A、CDC16、CDC2L5、CDC42BPB、CDCA8、CDH10、CDH11、 CDH24、CDH8、CDH9、CDK5RAP2、CDK6、CDK8、CDK11B、CD33、 CD46、CDH1、CDH23、CDK6、CDK11B、CDK13、CEBPZ、CEL、CELSR3、 CENPA、CENPI、CENPT、CENTB2、CENTG2、CEP110、CEP170、CEP192、 CETP、CFB、CFTR、CFH、CGN、CGNL1、CHAF1A、CHD9、CHIC2、 CHL1、CHN1、CHM、CLEC16A、CL1C2、CLCN1、CLINT1、CLK1、CLPB、 CLPTM1、CMIP、CMYA5、CNGA3、CNOT1、CNOT7、CNTN6、COG3、 COL11A1、COL11A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL17A1、COL19A1、 COL1A1、COL1A2、COL2A1、COL3A1、COL4A1、COL4A2、COL4A5、COL4A6、COL5A2、COL6A1、COL7A1、COL9A1、COL9A2、COL22A1、COL24A1、 COL25A1、COL29A1、COLQ、COMTD1、COPA、COPB2、COPS7B、COPZ2、 CPSF2、CPXM2、CR1、CRBN、CRYZ、CREBBP、CRKRS、CSE1L、CSTB、 CSTF3、CT45-6、CTNNB1、CUBN、CUL4B、CUL5、CXorf41、CXXC1、 CYBB、CYFIP2、CYP3A4、CYP3A43、CYP3A5、CYP4F2、CYP4F3、CYP17、 CYP19、CYP24A1、CYP27A1、DAB1、DAZ2、DCBLD1、DCC、DCTN3、 DCUN1D4、DDA1、DDEF1、DDX1、DDX24、DDX4、DENND2D、DEPDC2、 DES、DGAT2、DHFR、DHRS7、DHRS9、DHX8、DIP2A、DMD、DMTF1、 DNAH3、DNAH8、DNAI1、DNAJA4、DNAJC13、DNAJC7、DNMT1、DNTTIP2、 DOCK4、DOCK5、DOCK10、DOCK11、DOT1L、DPP3、DPP4、DPY19L2P2、 DR1、DSCC1、DVL3、DUX4、DYNC1H1、DYSF、E2F1、E2F3、E2F8、 E4F1、EBF1、EBF3、ECM2、EDEM3、EFCAB3、EFCAB4B、EFNA4、EFTUD2、 EGFR、EIF3A、ELA1、ELA2A、ELF2、ELF3、ELF4、EMCN、EMD、EML5、 ENO3、ENPP3、EP300、EPAS1、EPB41L5、EPHA3、EPHA4、EPHB1、EPHB2、 EPHB3、EPS15、ERBB4、ERCC1、ERCC8、ERGIC3、ERMN、ERMP1、ERN1、 ERN2、ESR1、ESRRG、ETS2、ETV3、ETV4、ETV5、ETV6、EVC2、EWSR1、EXO1、EXOC4、F3、F11、F13A1、F5、F7、F8、FAH、FAM13A1、FAM13B1、FAM13C1、FAM134A、FAM161A、FAM176B、FAM184A、FAM19A1、FAM20A、 FAM23B、FAM65C、FANCA、FANCC、FANCG、FANCM、FANK1、FAR2、 FBN1、FBXO15、FBXO18、FBXO38、FCGBP、FECH、FEZ2、FGA、FGD6、 FGFR2、FGFR1OP、FGFR1OP2、FGFR2、FGG、FGR、FIX、FKBP3、FLI1、 FLJ35848、FLJ36070、FLNA、FN1、FNBP1L、FOLH1、FOSL1、FOSL2、 FOXK1、FOXM1、FOXO1、FOXP4、FRAS1、FUT9、FXN、FZD3、FZD6、 GAB1、GABPA、GALC、GALNT3、GAPDH、GART、GAS2L3、GATA3、GATAD2A、 GBA、GBGT1、GCG、GCGR、GCK、GFI1、GFM1、GH1、GHR、GHV、 GJA1、GLA、GLT8D1、GNA11、GNAQ、GNAS、GNB5、GOLGB1、GOLT1A、 GOLT1B、GPATCH1、GPR158、GPR160、GPX4、GRAMD3、GRHL1、GRHL2、 GRHPR、GRIA1、GRIA3、GRIA4、GRIN2B、GRM3、GRM4、GRN、GSDMB、 GSTCD、GSTO2、GTF2I、GTPBP4、HADHA、HAND2、HBA2、HBB、HCK、 HDAC3、HDAC5、HDX、HEPACAM2、HERC1、HES7、HEXA、HEXB、 HHEX、HIPK3、HLA-DPB1、HLA-G、HLCS、HLTF、HMBS、HMGA1、HMGCL、 HNF1A、HNF1B、HNF4A、HNF4G、HNRNPH1、HOXC10、HP1BP3、HPGD、 HPRT1、HPRT2、HSF1、HSF4、HSF2BP、HSPA9、HSPG2、HTT、HXA、ICA1、IDH1、IDS、IFI44L、IKBKAP、IKZF1、IKZF3、IL1R2、IL5RA、IL7RA、 IMMT、INPP5D、INSR、INTS3、INTU、IP04、IP08、IQGAP2、IRF2、IRF4、 IRF8、IRX3、ISL1、ISL2、ITFG1、ITGA6、ITGAL、ITGB1、ITGB2、1TGB3、 ITGB4、ITIH1、ITPR2、IWS1、JAK1、JAK2、JAG1、JMJD1C、JPH3、KALRN、KAT6A、KATNAL2、KCNN2、KCNT2、KDM2A、KIAA0256、KIAA0528、 KIAA0564、KIAA0586、KIAA1033、KIAA1166、KIAA1219、KIAA1409、 KIAA1622、KIAA1787、KIF3B、KIF15、KIF16B、KIF5A、KIF5B、KIF9、 KIN、KIR2DL5B、KIR3DL2、KIR3DL3、KIT、KLF3、KLF5、KLF7、KLF10、KLF12、KLF16、KLHL20、KLK12、KLKB1、KMT2A、KMT2B、KPNA5、 KRAS、KREMEN1、KRIT1、KRT5、KRTCAP2、KYNU、L1CAM、L3MBTL、 L3MBTL2、LACE1、LAMA1、LAMA2、LAMA3、LAMB1、LARP7、LDLR、LEF1、LENG1、LGALS3、LGMN、LHCGR、LHX3、LHX6、LIMCH1、LIMK2、 LIN28B、LIN54、LMBRD1、LMBRD2、LMLN、LMNA、LMO2、LMO7、 LOC389634、LOC390110、LPA、LPCAT2、LPL、LRP4、LRPPRC、LRRK2、LRRC19、LRRC42、LRWD1、LUM、LVRN、LYN、LYST、MADD、MAGI1、 MAGT1、MALT1、MAP2K1、MAP4K4、MAPK8IP3、MAPK9、MAPT、MARC1、 MARCH5、MATN2、MBD3、MCF2L2、MCM6、MDGA2、MDM4、ASXL1、 FUS、SPR54、MECOM、MEF2C、MEF2D、MEGF10、MEGF11、MEMO1、 MET、MGA、MGAM、MGAT4A、MGAT5、MGC16169、MGC34774、MKKS、 MIB1、MIER2、MITF、MKL2、MLANA、MLH1、MLL5、MLX、MME、MPDZ、 MPI、MRAP2、MRPL11、MRPL39、MRPS28、MRPS35、MS4A13、MSH2、 MSH3、MSMB、MST1R、MTDH、MTERF3、MTF1、MTF2、MTIF2、MTHFR、 MUC2、MUT、MVK、MYB、MYBL2、MYC、MYCBP2、MYH2、MYRF、 MYT1、MY019、MY03A、MY09B、MYOM2、MYOM3、NAG、NARG1、NARG2、 NCOA1、NDC80、NDFIP2、NEB、NEDD4、NEK1、NEK5、ΝΕK11、NF1、 NF2、NFATC2、NFE2L2、NFIA、NFIB、NFIX、NFKB1、NFKB2、NFKBIL2、 NFRKB、NFYA、NFYB、NIPA2、NKAIN2、NKAP、NLRC3、NLRC5、NLRP3、 NLRP7、NLRP8、NLRP13、NME1、NME1-NME2、NME2、NME7、NOL10、 NOP561、NOS1、NOS2A、NOTCH1、NPAS4、NPM1、NR1D1、NR1H3、NR1H4、 NR4A3、NR5A1、NRXN1、NSMAF、NSMCE2、NT5C、NT5C2、NT5C3、NUBP1、 NUBPL、NUDT5、NUMA1、NUP88、NUP98、NUP160、NUPL1、OAT、OAZ1、 OBFC2A、OBFC2B、OLIG2、OMA1、OPA1、OPN4、OPTN、OSBPL11、 OSBPL8、OSGEPL1、OTC、OTX2、OVOL2、OXT、PA2G4、PADI4、PAH、 PAN2、PAOX、PAPOLG、PARD3、PARP1、PARVB、PAWR、PAX3、PAX8、 PBGD、PBRM1、PBX2、PCBP4、PCCA、PCGF2、PCNX、PCOTH、PDCD4、 PDE4D、PDE8B、PDE10A、PD1A3、PDH1、PDLIM5、PDXK、PDZRN3、 PELI2、PDK4、PDS5A、PDS5B、PGK1、PGM2、PHACTR4、PHEX、PHKB、 PHLDB2、PHOX2B、PHTF1、PIAS1、PIEZO1、PIGF、PIGN、PIGT、PIK3C2G、 PIK3CA、PIK3CD、PIK3CG、PIK3RI、PIP5K1A、PITRM1、PIWIL3、PKD1、 PKHD1L1、PKD2、PKIB、PKLR、PKM1、PKM2、PLAGL2、PLCB1、PLCB4、 PLCG1、PLD1、PLEKHA5、PLEKHA 7、PLEKHM1、PLKR、PLXNC1、PMFBP1、 POLN、POLR3D、POMT2、POSTN、POU2AF1、POU2F2、POU2F3、PPARA、 PPFIA2、PPP1R12A、PPP3CB、PPP4C、PPP4R1L、PPP4R2、PRAME、PRC1、 PRDM1、PREX1、PREX2、PRIM1、PRIM2、PRKAR1A、PRKCA、PRKG1、PRMT7、PROC、PROCR、PROSC、PRODH、PROX1、PRPF40B、PRPF4B、PRRG2、PRUNE2、PSD3、PSEN1、PSMAL、PTCH1、PTEN、PTK2、PTK2B、 PTPN2、PTPN3、PTPN4、PTPN11、PTPN22、PTPRD、PTPRK、PTPRM、 PTPRN2、PTPRT、PUS10、PVRL2、PYGM、QRSL1、RAB11FIP2、RAB23、 RAF1、RALBP1、RALGDS、RB1CC1、RBL2、RBM39、RBM45、RBPJ、RBSN、 REC8、RELB、RFC4、RFT1、RFTN1、RHOA、RHPN2、RIF1、RIT1、RLN3、 RMND5B、RNF11、RNF32、RNFT1、RNGTT、ROCK1、ROCK2、RORA、 RP1、RP6KA3、RP11-265F1、RP13-36C9、RPAP3、RPN1、RPGR、RPL22、 RPL22L1、RPS6KA6、RREB1、RRM1、RRP1B、RSK2、RTEL1、RTF1、RUFY1、 RUNX1、RUNX2、RXRA、RYR3、SAAL1、SAE1、SALL4、SAT1、SATB2、 SBCAD、SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN4A、SCN5A、SCN8A、SCNA、SCN11A、 SCO1、SCYL3、SDC1、SDK1、SDK2、SEC24A、SEC24D、SEC31A、SEL1L、 SENP3、SENP6、SENP7、SERPINA1、SETD3、SETD4、SETDB1、SEZ6、 SFRS12、SGCE、SGOL2、SGPL1、SH2D1A、SH3BGRL2、SH3PXD2A、SH3PXD2B、SH3RF2、SH3TC2、SHOC2、SIPA1L2、SIPA1L3、SIVA1、SKAP1、 SKIV2L2、SLC6A11、SLC6A13、SLC6A6、SLC7A2、SLC12A3、SLC13A1、 SLC22A17、SLC25A14、SLC28A3、SLC33A1、SLC35F6、SLC38A1、SLC38A4、 SLC39A10、SLC4A2、SLC6A8、SMARCA1、SMARCA2、SMARCA5、SMARCC2、 SMC5、SMN2、SMOX、SMS、SMTN、SNCAIP、SNORD86、SNRK、SNRP70、 SNX5、SNX6、SOD1、SOD10、SOS、SOS2、SOX5、SOX6、SOX8、SP1、 SP2、SP3、SP110、SPAG9、SPATA13、SPATA4、SPATS1、SPECC1L、SPDEF、 SPI1、SPINK5、SPP2、SPTA1、SRF、SRM、SRP72、SSX3、SSX5、SSX9、 STAG1、STAG2、STAMBPLI、STARD6、STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B、 STAT6、STK17B、STX3、STXBP1、SUCLG2、SULF2、SUPT6H、SUPT16H、 SV2C、SYCP2、SYT6、SYCPI、SYTL3、SYTL5、TAF2、TARDBP、TBC1D3G、 TBC1D8B、TBC1D26、TBC1D29、TBCEL、TBK1、TBP、TBPL1、TBR1、 TBX、TCEB3、TCF3、TCF4、TCF7L2、TCFL5、TCF12、TCP11L2、TDRD3、 TEAD1、TEAD3、TEAD4、TECTB、TEK、TERF1、TERF2、TET2、TFAP2A、 TFAP2B、TFAP2C、TFAP4、TFDP1、TFRC、TG、TGM7、TGS1、THAP7、 THAP12、THOC2、TIAL1、TIAM2、TIMM50、TLK2、TM4SF20、TM6SF1、 TMEM27、TMEM77、TMEM156、TMEM194A、TMF1、TMPRSS6、TNFRSF10A、 TNFRSF10B、TNFRSF8、TNK2、TNKS、TNKS2、TOM1L1、TOM1L2、TOP2B、TP53、TP53INP1、TP53BP2、TP53I3、TP63、TRAF3IP3、TRAPPC2、TRIM44、 TRIM65、TRIML1、TRIML2、TRPM3、TRPM5、TRPM7、TRPS1、TSC1、 TSC2、TSHB、TSPAN7、TTC17、TTF1、TTLL5、TTLL9、TTN、TTPAL、TTR、 TUSC3、TXNDC10、UBE3A、UCK1、UGT1A1、UHRF1BP1、UNC45B、UNC5C、 USH2A、USF2、USP1、USP6、USP18、USP38、USP39、UTP20、UTP15、 UTP18、UTRN、UTX、UTY、UVRAG、UXT、VAPA、VEGFA、VPS29、VPS35、 VPS39、VT11A、VT11B、VWA3B、WDFY2、WDR16、WDR17、WDR26、WDR44、 WDR67、WDTC1、WRN、WRNIP1、WT1、WWC3、XBP1、XRN1、XRN2、 XX-FW88277、YAP1、YARS、YBX1、YGM、YY1、ZBTB18、ZBTB20、ZC3HAV1、 ZC3HC1、ZC3H7A、ZDHHC19、ZEB1、ZEB2、ZFPM1、ZFYVE1、ZFX、 ZIC2、ZNF37A、ZNF91、ZNF114、ZNF155、ZNF169、ZNF205、ZNF236、 ZNF317、ZNF320、ZNF326、ZNF335、ZNF365、ZNF367、ZNF407、ZNF468、 ZNF506、ZNF511、ZNF511-PRAP1、ZNF519、ZNF521、ZNF592、ZNF618、 ZNF763和ZWINT。
编码靶序列(例如，包含DNA或RNA(例如前mRNA)的靶序列)的另外的示例性基因包括A1CF、A4GALT、AAR2、ABAT、ABCA11P、ZNF721、 ABCA5、ABHD10、ABHD13、ABHD2、ABHD6、AC000120.3、KRIT1、 AC004076.1、ZNF772、AC004076.9、ZNF772、AC004223.3、RAD51D、AC004381.6、AC006486.1、ERF、AC007390.5、AC007780.1、PRKAR1A、 AC007998.2、INO80C、AC009070.1、CMC2、AC009879.2、AC009879.3、 ADHFE1、AC010487.3、ZNF816-ZNF321P、ZNF816、AC010328.3、 AC010522.1、ZNF587B、AC010547.4、ZNF19、AC012313.3、ZNF497、AC012651.1、CAPN3、AC013489.1、DET1、AC016747.4、C2orf74、AC020907.6、 FXYD3、AC021087.5、PDCD6、AHRR、AC022137.3、ZNF761、AC025283.3、 NAA60、AC027644.4、RABGEF1、AC055811.2、FLCN、AC069368.3、ANKDD1A、 AC073610.3、ARF3、AC074091.1、GPN1、AC079447.1、LIPT1、AC092587.1、 AC079594.2、TRIM59、AC091060.1、C18orf21、AC092143.3、MC1R、 AC093227.2、ZNF607、AC093512.2、ALDOA、AC098588.1、ANAPC10、AC107871.1、CALML4、AC114490.2、ZMYM6、AC138649.1、NIPA1、 AC138894.1、CLN3、AC139768.1、AC242426.2、CHD1L、ACADM、ACAP3、 ACKR2、RP11-141M3.5、KRBOX1、ACMSD、ACOT9、ACP5、ACPL2、ACSBG1、ACSF2、ACSF3、ACSL1、ACSL3、ACVR1、ADAL、ADAM29、ADAMTS10、ADAMTSL5、ADARB1、ADAT2、ADCK3、ADD3、ADGRG1、ADGRG2、ADH1B、 ADIPOR1、ADNP、ADPRH、AGBL5、AGPAT1、AGPAT3、AGR2、AGTR1、 AHDC1、AHI1、AHNAK、AIFM1、AIFM3、AIMP2、AK4、AKAP1、AKNAD1、 CLCC1、AKR1A1、AKT1、AKT1S1、AKT2、AL139011.2、PEX19、AL157935.2、ST6GALNAC6、AL358113.1、TJP2、AL441992.2、KYAT1、AL449266.1、CLCC1、 AL590556.3、LINC00339、CDC42、ALAS1、ALB、ALDH16A1、ALDH1B1、 ALDH3A1、ALDH3B2、ALDOA、ALKBH2、ALPL、AMD1、AMICA1、AMN1、 AMOTL2、AMY1B、AMY2B、ANAPC10、ANAPC11、ANAPC15、ANG、RNASE4、AL163636.2、ANGEL2、ANGPTL1、ANKMY1、ANKRD11、ANKRD28、 ANKRD46、ANKRD9、ANKS3、ANKS3、RP11-127I20.7、ANKS6、ANKZF1、 ANPEP、ANXA11、ANXA2、ANXA8L2、AL603965.1、AOC3、AP000304.12、 CRYZL1、AP000311.1、CRYZL1、AP000893.2、RAB30、AP001267.5、ATP5MG、AP002495.2、AP003175.1、OR2AT4、AP003419.1、CLCF1、AP005263.1、 ANKRD12、AP006621.5、AP006621.1、AP1G1、AP3M1、AP3M2、APBA2、 APBB1、APLP2、APOA2、APOL1、APOL3、APTX、ARAP1、STARD10、ARF4、 ARFIP1、ARFIP2、ARFRP1、ARHGAP11A、ARHGAP33、ARHGAP4、 ARHGEF10、ARHGEF3、ARHGEF35、OR2A1-AS1、ARHGEF35、OR2A1-AS1、 ARHGEF34P、ARID1B、ARHGEF35、OR2A20P、OR2A1-AS1、ARHGEF9、 ARL1、ARL13B、ARL16、ARL6、ARMC6、ARMC8、ARMCX2、ARMCX5、RP4-769N13.6、ARMCX5-GPRASP2、BHLHB9、ARMCX5-GPRASP2、 GPRASP1、ARMCX5-GPRASP2、GPRASP2、ARMCX6、ARNT2、ARPP19、 ARRB2、ARSA、ART3、ASB3、GPR75-ASB3、ASCC2、ASNS、ASNS、AC079781.5、 ASPSCR1、ASS1、ASUN、ATE1、ATF1、ATF7IP2、ATG13、ATG4D、ATG7、 ATG9A、ATM、ATOX1、ATP1B3、ATP2C1、ATP5F1A、ATP5G2、ATP5J、 ATP5MD、ATP5PF、ATP6AP2、ATP6V0B、ATP6V1C1、ATP6V1D、ATP7B、 ATXN1、ATXN1L、IST1、ATXN3、ATXN7L1、AURKA、A URKB、AXDND1、B3GALNT1、B3GALT5、AF064860.1、B3GALT5、AF064860.5、B3GNT5、 B4GALT3、B4GALT4、B9D1、BACH1、BAIAP2、BANF1、BANF2、BAX、 BAZ2A、BBIP1、BCHE、BCL2L14、BCL6、BCL9L、BCS1L、BDH1、BDKRB2、 AL355102.2、BEST1、BEST3、BEX4、BHLHB9、BID、BIN3、BIRC2、BIVM、BIVM-ERCC5、BIVM、BLCAP、BLK、BLOC1S1、RP11-644F5.10、BLOC1S6、 AC090527.2、BLOC1S6、RP11-96O20.4、BLVRA、BMF、BOLA1、 BORCS8-MEF2B、BORCS8、BRCA1、BRD1、BRDT、BRINP3、BROX、BTBD10、 BTBD3、BTBD9、BTD、BTF3L4、BTNL9、BUB1B-PAK6、PAK6、BUB3、 C10orf68、C11orf1、C11orf48、C11orf54、C11orf54、AP001273.2、C11orf57、 C11orf63、C11orf82、C12orf23、C12orf4、C12orf65、C12orf79、C14orf159、 C14orf93、C17orf62、C18orf21、C19orf12、C19orf40、C19orf47、C19orf48、 C19orf54、C1D、C1GALT1、C1QB、C1QTNF1、C1S、C1orf101、C1orf112、 C1orf116、C1orf159、C1orf63、C2、C2、CFB、C20orf27、C21orf58、C2CD4D、C2orf15、LIPT1、MRPL30、C2orf80、C2orf81、C3orf14、C3orf17、C3orf18、 C3orf22、C3orf33、AC104472.3、C4orf33、C5orf28、C5orf34、C6orf118、 C6orf203、C6orf211、C6orf48、C7orf50、C7orf55、C7orf55-LUC7L2、LUC7L2、 C8orf44-SGK3、C8orf44、C8orf59、C9、DAB2、C9orf153、C9orf9、CA5BP1、 CA5B、CABYR、CALCA、CALCOCO1、CALCOCO2、CALM1、CALM3、 CALML4、RP11-315D16.2、CALN1、CALU、CANT1、CANX、CAP1、CAPN12、 CAPS2、CARD8、CARHSP1、CARNS1、CASC1、CASP3、CASP7、CBFA2T2、 CBS、CBY1、CCBL1、CCBL2、RBMXL1、CCDC12、CCDC126、CCDC14、 CCDC149、CCDC150、CCDC169-SOHLH2、CCDC169、CCDC171、CCDC37、CCDC41、CCDC57、CCDC63、CCDC7、CCDC74B、CCDC77、CCDC82、 CCDC90B、CCDC91、CCDC92、CCNE1、CCHCR1、CCL28、CCNB1IP1、 CCNC、CCND3、CCNG1、CCP110、CCR9、CCT7、CCT8、CD151、CD1D、 CD200、CD22、CD226、CD276、CD36、CD59、CDC26、CDC42、CDC42SE1、 CDC42SE2、CDHR3、CDK10、CDK16、CDK4、CDKAL1、CDKL3、 CTD-2410N18.4、CDKN1A、CDKN2A、CDNF、CEBPZOS、CELF1、CEMIP、 CENPK、CEP170B、CEP250、CEP57、CEP57L1、CEP63、CERS4、CFL1、 CFL2、CFLAR、CGNL1、CHCHD7、CHD1L、CHD8、CHFR、ZNF605、 CHIA、CHID1、CHL1、CHM、CHMP1A、CHMP3、RNF103-CHMP3、CHRNA2、 CIDEC、CIRBP、CITED1、CKLF-CMTM1、CMTM1、CKMT1B、CLDN12、 CTB-13L3.1、CLDND1、AC021660.3、CLDND1、CPOX、CLHC1、CLIP1、 CLUL1、CMC4、MTCP1、CNDP2、CNFN、CNOT1、CNOT6、CNOT7、CNOT8、 CNR1、CNR2、CNTFR、CNTRL、COA1、COASY、COCH、COL8A1、COLCA1、COLEC11、COMMD3-BMI1、BMI1、COPS5、COPS7B、COQ8A、CORO6、 COTL1、COX14、RP4-605O3.4、COX7A2、COX7A2L、COX7B2、CPA4、 CPA5、CPEB1、CPNE1、AL109827.1、RBM12、CPNE1、RP1-309K20.6、 RBM12、CPNE3、CPSF3L、CPT1C、CREB3L2、CREM、CRP、CRYZ、CS、 AC073896.1、CS、RP11-977G19.10、CSAD、CSDE1、CSF2RA、CSGALNACT1、 CSK、CSNK2A1、CSRNP2、CT45A4、CT45A4、CT45A5、CT45A6、CTBP2、 CTCFL、CTD-2116N17.1、KIAA0101、CTD-2349B8.1、SYT17、CTD-2528L19.4、 ZNF607、CTD-2619J13.8、ZNF497、CTNNA1、CTNNBIP1、CTNND1、CTPS2、CTSB、CTSL、CTTN、CUL2、CUL9、CWC15、CXorf40B、CYB561A3、CYBC1、 CYLD、CYP11A1、CYP2R1、CYP4B1、CYP4F22、DAG1、DAGLB、KDELR2、 DARS、DBNL、DCAF11、DCAF8、PEX19、DCLRE1C、DCTD、DCTN1、 DCTN4、DCUN1D2、DDR1、DDX11、DDX19B、AC012184.2、DDX19B、 RP11-529K1.3、DDX25、DDX39B、ATP6V1G2-DDX39B、SNORD84、DDX42、 DDX60L、DEDD、DEDD2、DEFA1、DEFA1B、DEFA1B、DEFA3、DENND1C、 DENND2A、DENND4B、DET1、DGKA、DGKZ、DGLUCY、DHRS4L2、DHRS9、 DHX40、DIABLO、AC048338.1、DIAPH1、DICER1、DKKL1、DLG1、DLG3、 DLST、DMC1、DMKN、DMTF1、DMTN、DNAJC14、DNAJC19、DNAL1、 DNASE1L1、DNMT3A、DOC2A、DOCK8、DOK1、DOPEY1、DPAGT1、DPP8、DRAM2、DRD2、DROSHA、DSN1、DTNA、DTX2、DTX3、DUOX1、DUOXA1、 DUS2、DUSP10、DUSP13、DUSP18、DUSP22、DYDC1、DYDC2、DYNLL1、 DYNLT1、DYRK1A、DYRK2、DYRK4、RP11-500M8.7、DZIP1L、E2F6、ECHDC1、 ECSIT、ECT2、EDC3、EDEM1、EDEM2、MMP24-AS1、RP4-614O4.11、EEF1AKNMT、EEF1D、EFEMP1、EFHC1、EGFL7、EHF、EI24、EIF1AD、 EIF2B5、EIF4G1、EIF2B5、POLR2H、EIF3E、EIF3K、EIF4E3、EIF4G1、 ELF1、ELMO2、ELMOD1、AP000889.3、ELMOD3、ELOC、ELOF1、ELOVL1、 ELOVL7、ELP1、ELP6、EML3、EMP3、ENC1、ENDOV、ENO1、ENPP5、 ENTHD2、ENTPD6、EP400NL、EPB41L1、EPDR1、NME8、EPHX1、EPM2A、 EPN1、EPN2、EPN3、EPS8L2、ERBB3、ERC1、ERCC1、ERG、ERI2、ERI2、 DCUN1D3、ERLIN2、ERMARD、ERRFI1、ESR2、RP11-544I20.2、ESRRA、 ESRRB、ESRRG、ETFA、ETFRF1、ETV1、ETV4、ETV7、EVA1A、EVC2、 EVX1、EXD2、EXO5、EXOC1、EXOC2、FAAP24、FABP6、FADS1、FADS2、FAHD2B、FAM107B、FAM111A、FAM111B、FAM114A1、FAM114A2、FAM115C、 FAM115C、FAM115D、FAM120B、FAM133B、FAM135A、FAM153A、FAM153B、FAM154B、FAM156A、FAM156B、FAM168B、FAM172A、FAM182B、FAM192A、 FAM19A2、FAM200B、FAM220A、FAM220A、AC009412.1、FAM222B、FAM227B、 FAM234A、AC004754.1、FAM3C、FAM45A、FAM49B、FAM60A、FAM63A、 FAM81A、FAM86B1、FAM86B2、FANCI、FANK1、FAR2、FAXC、FAXDC2、FBF1、FBH1、FBXL4、FBXO18、FBXO22、FBXO31、FBXO41、FBXO44、 FBXO45、FBXW9、FCHO1、FCHSD2、FDFT1、FDPS、FER、FETUB、FGD4、 FGF1、FGFR1、FGFRL1、FGL1、FHL2、FIBCD1、FIGNL1、FIGNL1、 DDC、FKBP5、FKRP、FLRT2、FLRT3、FMC1、LUC7L2、FMC1-LUC7L2、 FNDC3B、FOLH1、FOLR1、FOXP1、FOXK1、FOXM1、FOXO1、FOXP4、 AC097634.4、FOXRED1、FPR1、FPR2、FRG1B、FRS2、FTO、FTSJ1、FUK、 FUT10、FUT3、FUT6、FXYD3、FZD3、G2E3、GAA、GABARAPL1、GABPB1、 GABRA5、GAL3ST1、GALE、GALNT11、GALNT14、GALNT6、GAPVD1、 GARNL3、GAS2L3、GAS8、GATA1、GATA2、GATA4、GBA、GCNT1、GDPD2、 GDPD5、GEMIN7、MARK4、GEMIN8、GGA3、GGACT、AL356966.1、GGPS1、GHRL、GID8、GIGYF2、GIMAP8、GIPC1、GJB1、GJB6、GLB1L、GLI1、 GLT8D1、GMFG、GMPR2、GNAI2、GNAQ、GNB1、GNB2、GNE、GNG2、 GNGT2、GNPDA1、GNPDA2、GOLGA3、CHFR、GOLGA4、GOLPH3L、GOLT1B、GPBP1L1、GPER1、GPR116、GPR141、EPDR1、GPR155、GPR161、 GPR56、GPR63、GPR75-ASB3、ASB3、GPR85、GPSM2、GRAMD1B、GRB10、 GRB7、GREM2、GRIA2、GSDMB、GSE1、GSN、GSTA4、GSTZ1、GTDC1、 GTF2H1、GTF2H4、VARS2、GTF3C2、GUCY1A3、GUCY1B3、GUK1、GULP1、 GYPC、GYS1、GZF1、HAGH、HAO2、HAPLN3、HAVCR1、HAX1、HBG2、 AC104389.4、HBG2、AC104389.4、HBE1、HBG2、AC104389.4、HBE1、 OR51B5、HBG2、HBE1、AC104389.28、HBS1L、HCFC1R1、HCK、HDAC2、HDAC6、HDAC7、HDLBP、HEATR4、HECTD4、HEXIM2、HHAT、HHATL、 CCDC13、HINFP、HIRA、C22orf39、HIVEP3、HJV、HKR1、HLF、HMBOX1、 HMGA1、HMGB3、HMGCR、HMGN4、HMOX2、HNRNPC、HNRNPD、 HNRNPH1、HNRNPH3、HNRNPR、HOMER3、HOPX、HOXA3、HOXB3、 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TSC2、TSGA10、TSPAN14、TSPAN3、TSPAN4、TSPAN5、TSPAN6、TSPAN9、 TSPO、TTC12、TTC23、TTC3、TTC39A、TTC39C、TTLL1、TTLL7、TTPAL、 TUBD1、TWNK、TXNL4A、TXNL4B、TXNRD1、TYK2、U2AF1、UBA2、 UBA52、UBAP2、UBE2D2、UBE2D3、UBE2E3、UBE2I、UBE2J2、UBE3A、 UBL7、UBXN11、UBXN7、UGDH、UGGT1、UGP2、UMAD1、AC007161.3、 UNC45A、UQCC1、URGCP-MRPS24、URGCP、USMG5、USP16、USP21、 USP28、USP3、USP33、USP35、USP54、USP9Y、USPL1、UTP15、VARS2、 VASH2、VAV3、VDAC1、VDAC2、VDR、VEZT、VGF、VIL1、VILL、VIPR1、 VPS29、VPS37C、VPS8、VPS9D1、VRK2、VWA1、VWA5A、WARS、WASF1、 WASHC5、WBP5、WDHD1、WDPCP、WDR37、WDR53、WDR6、WDR72、WDR74、WDR81、WDR86、WDYHV1、WFDC3、WHSC1、WIPF1、WSCD2、 WWP2、XAGE1A、XAGE1B、XKR9、XPNPEP1、XRCC3、XRN2、XXYLT1、 YIF1A、YIF1B、YIPF1、YIPF5、YPEL5、YWHAB、YWHAZ、YY1AP1、ZBTB1、ZBTB14、ZBTB18、ZBTB20、ZBTB21、ZBTB25、ZBTB33、ZBTB34、ZBTB38、 ZBTB43、ZBTB49、ZBTB7B、ZBTB7C、ZBTB8OS、ZC3H11A、ZBED6、ZC3H13、 ZCCHC17、ZCCHC7、ZDHHC11、ZDHHC13、ZEB2、ZFAND5、ZFAND6、 ZFP1、ZFP62、ZFX、ZFYVE16、ZFYVE19、ZFYVE20、ZFYVE27、ZHX2、AC016405.1、ZHX3、ZIK1、ZIM2、PEG3、ZKSCAN1、ZKSCAN3、ZKSCAN8、 ZMAT3、ZMAT5、ZMIZ2、ZMYM6、ZMYND11、ZNF10、AC026786.1、ZNF133、 ZNF146、ZNF16、ZNF177、ZNF18、ZNF200、ZNF202、ZNF211、ZNF219、 ZNF226、ZNF227、ZNF23、AC010547.4、ZNF23、AC010547.9、ZNF239、ZNF248、ZNF25、ZNF253、ZNF254、ZNF254、AC092279.1、ZNF263、ZNF274、 ZNF275、ZNF28、ZNF468、ZNF283、ZNF287、ZNF3、ZNF320、ZNF322、 ZNF324B、ZNF331、ZNF334、ZNF34、ZNF350、ZNF385A、ZNF395、FBXO16、 ZNF415、ZNF418、ZNF43、ZNF433-AS1、AC008770.4、ZNF438、ZNF444、 ZNF445、ZNF467、ZNF480、ZNF493、ZNF493、CTD-2561J22.3、ZNF502、 ZNF507、ZNF512、AC074091.1、ZNF512、RP11-158I13.2、ZNF512B、ZNF512B、 SAMD10、ZNF521、ZNF532、ZNF544、AC020915.5、ZNF544、CTD-3138B18.4、 ZNF559、ZNF177、ZNF562、ZNF567、ZNF569、ZNF570、ZNF571-AS1、 ZNF540、ZNF577、ZNF580、ZNF581、ZNF580、ZNF581、CCDC106、ZNF600、ZNF611、ZNF613、ZNF615、ZNF619、ZNF620、ZNF639、ZNF652、ZNF665、 ZNF667、ZNF668、ZNF671、ZNF682、ZNF687、ZNF691、ZNF696、ZNF701、 ZNF706、ZNF707、ZNF714、ZNF717、ZNF718、ZNF720、ZNF721、ZNF730、 ZNF763、ZNF780B、AC005614.5、ZNF782、ZNF786、ZNF79、ZNF791、ZNF81、 ZNF83、ZNF837、ZNF839、ZNF84、ZNF845、ZNF846、ZNF865、ZNF91、 ZNF92、ZNHIT3、ZSCAN21、ZSCAN25、ZSCAN30和ZSCAN32。
在一些实施例中，编码靶序列的基因包含HTT基因。在一些实施例中，编码靶序列的基因包含SMN2基因。
可由本文描述的具有式(I)、(III)或(V)的化合物调节的示例性基因还可以包括，尤其是AC005258.1、AC005943.1、AC007849.1、AC008770.2、 AC010487.3、AC011477.4、AC012651.1、AC012531.3、AC034102.2、AC073896.4、AC104472.3、AL109811.3、AL133342.1、AL137782.1、 AL157871.5、AF241726.2、AL355336.1、AL358113.1、AL360181.3、AL445423.2、AL691482.3、AP001267.5、RF01169和RF02271。
本文描述的化合物可进一步用于调节包含特定剪接位点序列的序列，例如RNA序列(例如前mRNA序列)。在一些实施例中，剪接位点序列包含5’剪接位点序列。在一些实施例中，剪接位点序列包含3’剪接位点序列。示例性基因序列和剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包括AAAgcaaguu、 AAAguaaaaa、AAAguaaaau、AAAguaaagu、AAAguaaaua、AAAguaaaug、 AAAguaaauu、AAAguaacac、AAAguaacca、AAAguaacuu、AAAguaagaa、AAAguaagac、AAAguaagag、AAAguaagau、AAAguaagca、AAAguaagcc、 AAAguaagcu、AAAguaagga、AAAguaaggg、AAAguaaggu、AAAguaagua、 AAAguaaguc、AAAguaagug、AAAguaaguu、AAAguaaucu、AAAguaauua、 AAAguacaaa、AAAguaccgg、AAAguacuag、AAAguacugg、AAAguacuuc、 AAAguacuug、AAAguagcuu、AAAguaggag、AAAguaggau、AAAguagggg、 AAAguaggua、AAAguaguaa、AAAguauauu、AAAguauccu、AAAguaucuc、AAAguaugga、AAAguaugua、AAAguaugug、AAAguauguu、AAAguauugg、 AAAguauuuu、AAAgucagau、AAAgucugag、AAAgugaaua、AAAgugagaa、 AAAgugagac、AAAgugagag、AAAgugagau、AAAgugagca、AAAgugagcu、 AAAgugaggg、AAAgugagua、AAAgugaguc、AAAgugagug、AAAgugaguu、 AAAgugcguc、AAAgugcuga、AAAguggguc、AAAguggguu、AAAgugguaa、 AAAguguaug、AAAgugugug、AAAguguguu、AAAguuaagu、AAAguuacuu、AAAguuagug、AAAguuaugu、AAAguugagu、AAAguuugua、AACguaaaac、 AACguaaagc、AACguaaagg、AACguaagca、AACguaaggg、AACguaaguc、 AACguaagug、AACguaaugg、AACguaguga、AACguaugua、AACguauguu、 AACgugagca、AACgugagga、AACgugauuu、AACgugggau、AACgugggua、 AACguguguu、AACguuggua、AAGgcaaauu、AAGgcaagag、AAGgcaagau、 AAGgcaagcc、AAGgcaagga、AAGgcaaggg、AAGgcaagug、AAGgcaaguu、AAGgcacugc、AAGgcagaaa、AAGgcaggau、AAGgcaggca、AAGgcaggga、 AAGgcagggg、AAGgcaggua、AAGgcaggug、AAGgcaucuc、AAGgcaugcu、 AAGgcaugga、AAGgcauguu、AAGgcauuau、AAGgcgagcu、AAGgcgaguc、 AAGgcgaguu、AAGgcuagcc、AAGguaaaaa、AAGguaaaac、AAGguaaaag、AAGguaaaau、AAGguaaaca、AAGguaaacc、AAGguaaacu、AAGguaaaga、AAGguaaagc、AAGguaaagg、AAGguaaagu、AAGguaaaua、AAGguaaauc、 AAGguaaaug、AAGguaaauu、AAGguaacaa、AAGguaacau、AAGguaaccc、 AAGguaacua、AAGguaacuc、AAGguaacug、AAGguaacuu、AAGguaagaa、 AAGguaagac、AAGguaagag、AAGguaagau、AAGguaagca、AAGguaagcc、 AAGguaagcg、AAGguaagcu、AAGguaagga、AAGguaaggc、AAGguaaggg、 AAGguaaggu、AAGguaagua、AAGguaaguc、AAGguaagug、AAGguaaguu、AAGguaauaa、AAGguaauac、AAGguaauag、AAGguaauau、AAGguaauca、 AAGguaaucc、AAGguaaucu、AAGguaauga、AAGguaaugc、AAGguaaugg、 AAGguaaugu、AAGguaauua、AAGguaauuc、AAGguaauug、AAGguaauuu、 AAGguacaaa、AAGguacaag、AAGguacaau、AAGguacacc、AAGguacacu、 AAGguacagg、AAGguacagu、AAGguacaua、AAGguacaug、AAGguacauu、 AAGguaccaa、AAGguaccag、AAGguaccca、AAGguacccu、AAGguaccuc、AAGguaccug、AAGguaccuu、AAGguacgaa、AAGguacggg、AAGguacggu、 AAGguacguc、AAGguacguu、AAGguacuaa、AAGguacuau、AAGguacucu、 AAGguacuga、AAGguacugc、AAGguacugu、AAGguacuuc、AAGguacuug、 AAGguacuuu、AAGguagaaa、AAGguagaac、AAGguagaca、AAGguagacc、 AAGguagacu、AAGguagagu、AAGguagaua、AAGguagcaa、AAGguagcag、 AAGguagcca、AAGguagccu、AAGguagcua、AAGguagcug、AAGguagcuu、AAGguaggaa、AAGguaggag、AAGguaggau、AAGguaggca、AAGguaggcc、 AAGguaggcu、AAGguaggga、AAGguagggc、AAGguagggg、AAGguagggu、 AAGguaggua、AAGguagguc、AAGguaggug、AAGguagguu、AAGguaguaa、 AAGguaguag、AAGguagucu、AAGguagugc、AAGguagugg、AAGguaguuc、 AAGguaguuu、AAGguauaaa、AAGguauaau、AAGguauaca、AAGguauacu、 AAGguauaua、AAGguauauc、AAGguauaug、AAGguauauu、AAGguaucac、AAGguaucag、AAGguauccc、AAGguauccu、AAGguaucuc、AAGguaucug、 AAGguaucuu、AAGguaugaa、AAGguaugac、AAGguaugag、AAGguaugau、 AAGguaugca、AAGguaugcc、AAGguaugcu、AAGguaugga、AAGguauggc、 AAGguauggg、AAGguaugua、AAGguauguc、AAGguaugug、AAGguauguu、 AAGguauuaa、AAGguauuac、AAGguauuag、AAGguauuau、AAGguauucc、 AAGguauuga、AAGguauugu、AAGguauuua、AAGguauuuc、AAGguauuug、AAGguauuuu、AAGgucaaau、AAGgucaaga、AAGgucaagu、AAGgucacag、 AAGgucagaa、AAGgucagac、AAGgucagag、AAGgucagca、AAGgucagcc、 AAGgucagcg、AAGgucagcu、AAGgucagga、AAGgucaggc、AAGgucaggg、 AAGgucaggu、AAGgucagua、AAGgucaguc、AAGgucagug、AAGgucaguu、 AAGgucauag、AAGgucaucu、AAGguccaca、AAGguccaga、AAGguccaua、 AAGgucccag、AAGgucccuc、AAGguccuuc、AAGgucgagg、AAGgucuaau、AAGgucuacc、AAGgucuaua、AAGgucuccu、AAGgucucug、AAGgucucuu、 AAGgucugaa、AAGgucugag、AAGgucugga、AAGgucuggg、AAGgucugua、 AAGgucuguu、AAGgucuucu、AAGgucuuuu、AAGgugaaac、AAGgugaaag、 AAGgugaaau、AAGgugaacu、AAGgugaagc、AAGgugaagg、AAGgugaagu、 AAGgugaaua、AAGgugaaug、AAGgugaauu、AAGgugacaa、AAGgugacag、 AAGgugacau、AAGgugacug、AAGgugacuu、AAGgugagaa、AAGgugagac、AAGgugagag、AAGgugagau、AAGgugagca、AAGgugagcc、AAGgugagcg、 AAGgugagcu、AAGgugagga、AAGgugaggc、AAGgugaggg、AAGgugaggu、 AAGgugagua、AAGgugaguc、AAGgugagug、AAGgugaguu、AAGgugauaa、 AAGgugauca、AAGgugaucc、AAGgugauga、AAGgugaugc、AAGgugaugu、 AAGgugauua、AAGgugauug、AAGgugauuu、AAGgugcaca、AAGgugcauc、 AAGgugcccu、AAGgugccug、AAGgugcgug、AAGgugcguu、AAGgugcucc、AAGgugcuga、AAGgugcugc、AAGgugcugg、AAGgugcuua、AAGgugcuuu、 AAGguggaua、AAGguggcua、AAGguggcug、AAGguggcuu、AAGgugggaa、 AAGgugggag、AAGgugggau、AAGgugggca、AAGgugggcc、AAGgugggcg、 AAGgugggga、AAGguggggu、AAGgugggua、AAGgugggug、AAGguggguu、 AAGgugguaa、AAGgugguac、AAGgugguau、AAGguggugg、AAGgugguua、 AAGgugguuc、AAGgugguuu、AAGguguaag、AAGgugucaa、AAGgugucag、AAGgugucug、AAGgugugaa、AAGgugugag、AAGgugugca、AAGgugugga、 AAGguguggu、AAGgugugua、AAGguguguc、AAGgugugug、AAGguguguu、 AAGguguucu、AAGguguugc、AAGguguugg、AAGguguuug、AAGguuaaaa、 AAGguuaaca、AAGguuaagc、AAGguuaauu、AAGguuacau、AAGguuagaa、 AAGguuagau、AAGguuagca、AAGguuagcc、AAGguuagga、AAGguuaggc、 AAGguuagua、AAGguuaguc、AAGguuagug、AAGguuaguu、AAGguuauag、AAGguuauga、AAGguucaaa、AAGguucaag、AAGguuccuu、AAGguucggc、AAGguucguu、AAGguucuaa、AAGguucuga、AAGguucuua、AAGguugaau、 AAGguugacu、AAGguugagg、AAGguugagu、AAGguugaua、AAGguugcac、 AAGguugcug、AAGguuggaa、AAGguuggca、AAGguuggga、AAGguugggg、 AAGguuggua、AAGguugguc、AAGguuggug、AAGguugguu、AAGguuguaa、AAGguugucc、AAGguugugc、AAGguuguua、AAGguuuacc、AAGguuuaua、 AAGguuuauu、AAGguuuccu、AAGguuucgu、AAGguuugag、AAGguuugca、 AAGguuugcc、AAGguuugcu、AAGguuugga、AAGguuuggu、AAGguuugua、 AAGguuuguc、AAGguuugug、AAGguuuuaa、AAGguuuuca、AAGguuuucg、 AAGguuuugc、AAGguuuugu、AAGguuuuuu、AAUgcaagua、AAUgcaaguc、 AAUguaaaca、AAUguaaaua、AAUguaaauc、AAUguaaaug、AAUguaaauu、AAUguaacua、AAUguaagaa、AAUguaagag、AAUguaagau、AAUguaagcc、 AAUguaagcu、AAUguaagga、AAUguaagua、AAUguaaguc、AAUguaagug、 AAUguaaguu、AAUguaauca、AAUguaauga、AAUguaaugu、AAUguacauc、 AAUguacaug、AAUguacgau、AAUguacgua、AAUguacguc、AAUguacgug、 AAUguacucu、AAUguaggca、AAUguagguu、AAUguaucua、AAUguaugaa、 AAUguaugua、AAUguaugug、AAUguauguu、AAUgucagag、AAUgucagau、AAUgucagcu、AAUgucagua、AAUgucaguc、AAUgucagug、AAUgucaguu、 AAUgucggua、AAUgucuguu、AAUgugagaa、AAUgugagca、AAUgugagcc、 AAUgugagga、AAUgugagua、AAUgugaguc、AAUgugagug、AAUgugaguu、 AAUgugauau、AAUgugcaua、AAUgugcgua、AAUgugcguc、AAUgugggac、 AAUguggguc、AAUgugggug、AAUgugguuu、AAUgugugua、AAUguuaagu、 AAUguuagaa、AAUguuagau、AAUguuagua、AAUguuggug、ACAgcaagua、ACAguaaaua、ACAguaaaug、ACAguaagaa、ACAguaagca、ACAguaagua、 ACAguaaguc、ACAguaagug、ACAguaaguu、ACAguacgua、ACAguaggug、 ACAguauaac、ACAguaugua、ACAgucaguu、ACAgugagaa、ACAgugagcc、 ACAgugagcu、ACAgugagga、ACAgugaggu、ACAgugagua、ACAgugaguc、 ACAgugagug、ACAgugaguu、ACAgugggua、ACAguggguu、ACAguguaaa、 ACAguuaagc、ACAguuaagu、ACAguuaugu、ACAguugagu、ACAguuguga、ACCguaagua、ACCgugagaa、ACCgugagca、ACCgugaguu、ACCgugggug、 ACGguaaaac、ACGguaacua、ACGguaagua、ACGguaagug、ACGguaaguu、 ACGguaauua、ACGguaauuu、ACGguacaau、ACGguacagu、ACGguaccag、ACGguacggu、ACGguacgua、ACGguaggaa、ACGguaggag、ACGguaggug、 ACGguaguaa、ACGguauaau、ACGguaugac、ACGguaugcg、ACGguaugua、ACGguauguc、ACGgugaaac、ACGgugaagu、ACGgugaauc、ACGgugacag、 ACGgugacca、ACGgugagaa、ACGgugagau、ACGgugagcc、ACGgugagua、 ACGgugagug、ACGgugaguu、ACGgugcgug、ACGguggcac、ACGguggggc、 ACGgugggug、ACGguguagu、ACGgugucac、ACGgugugua、ACGguguguu、 ACGguuagug、ACGguuaguu、ACGguucaau、ACUguaaaua、ACUguaagaa、 ACUguaagac、ACUguaagca、ACUguaagcu、ACUguaagua、ACUguaaguc、ACUguaaguu、ACUguacguu、ACUguacugc、ACUguaggcu、ACUguaggua、 ACUguauauu、ACUguaugaa、ACUguaugcu、ACUguaugug、ACUguauucc、 ACUgucagcu、ACUgucagug、ACUgugaacg、ACUgugagca、ACUgugagcg、 ACUgugagcu、ACUgugagua、ACUgugaguc、ACUgugagug、ACUgugaguu、 ACUgugggua、ACUgugugug、ACUguuaagu、AGAgcaagua、AGAguaaaac、 AGAguaaacg、AGAguaaaga、AGAguaaagu、AGAguaaauc、AGAguaaaug、AGAguaacau、AGAguaacua、AGAguaagaa、AGAguaagac、AGAguaagag、 AGAguaagau、AGAguaagca、AGAguaagcu、AGAguaagga、AGAguaaggc、 AGAguaaggg、AGAguaaggu、AGAguaaguc、AGAguaagug、AGAguaaguu、 AGAguaauaa、AGAguaaugu、AGAguaauuc、AGAguaauuu、AGAguacacc、 AGAguaccug、AGAguacgug、AGAguacucu、AGAguacuga、AGAguacuuu、 AGAguagcug、AGAguaggaa、AGAguaggga、AGAguagggu、AGAguagguc、AGAguaggug、AGAguagguu、AGAguauaua、AGAguauauu、AGAguaugaa、 AGAguaugac、AGAguaugau、AGAguauguc、AGAguaugug、AGAguauguu、 AGAguauuaa、AGAguauuau、AGAgucagug、AGAgugagac、AGAgugagag、 AGAgugagau、AGAgugagca、AGAgugagua、AGAgugaguc、AGAgugagug、 AGAgugaguu、AGAgugcguc、AGAgugggga、AGAgugggug、AGAgugugug、 AGAguguuuc、AGAguuagua、AGAguugaga、AGAguugagu、AGAguugguu、AGAguuugau、AGCguaagcu、AGCguaagug、AGCgugagcc、AGCgugagug、 AGCguuguuc、AGGgcagagu、AGGgcagccu、AGGgcuagua、AGGguaaaga、 AGGguaaaua、AGGguaaauc、AGGguaaauu、AGGguaacca、AGGguaacug、 AGGguaacuu、AGGguaagaa、AGGguaagag、AGGguaagau、AGGguaagca、 AGGguaagga、AGGguaaggc、AGGguaaggg、AGGguaagua、AGGguaaguc、AGGguaagug、AGGguaaguu、AGGguaauac、AGGguaauga、AGGguaauua、AGGguaauuu、AGGguacacc、AGGguacagu、AGGguacggu、AGGguaggac、 AGGguaggag、AGGguaggca、AGGguaggcc、AGGguaggga、AGGguagggu、 AGGguagguc、AGGguaggug、AGGguagguu、AGGguauaua、AGGguaugac、 AGGguaugag、AGGguaugau、AGGguaugca、AGGguaugcu、AGGguauggg、 AGGguauggu、AGGguaugua、AGGguauguc、AGGguaugug、AGGguauuac、 AGGguauucu、AGGguauuuc、AGGgucagag、AGGgucagca、AGGgucagga、AGGgucaggg、AGGgucagug、AGGgucaguu、AGGguccccu、AGGgucggga、 AGGgucugca、AGGgucuguu、AGGgugaaga、AGGgugacua、AGGgugagaa、 AGGgugagac、AGGgugagag、AGGgugagca、AGGgugagcc、AGGgugagcu、 AGGgugagga、AGGgugaggg、AGGgugaggu、AGGgugagua、AGGgugaguc、 AGGgugagug、AGGgugaguu、AGGgugggga、AGGguggggu、AGGgugggua、 AGGgugggug、AGGgugugua、AGGgugugug、AGGguuaaug、AGGguuagaa、AGGguuaguu、AGGguuggug、AGGguuugug、AGGguuuguu、AGUguaaaag、 AGUguaaaua、AGUguaaauu、AGUguaagaa、AGUguaagag、AGUguaagau、 AGUguaagca、AGUguaagcc、AGUguaagua、AGUguaagug、AGUguaaguu、 AGUguaauug、AGUguaggac、AGUguagguc、AGUguaugag、AGUguaugua、 AGUguauguu、AGUguauugu、AGUguauuua、AGUgucaguc、AGUgugagag、 AGUgugagca、AGUgugagcc、AGUgugagcu、AGUgugagua、AGUgugaguc、AGUgugagug、AGUgugaguu、AGUgugggua、AGUgugggug、AGUgugugua、 AGUguuccua、AGUguugggg、AGUguuucag、AUAguaaaua、AUAguaagac、 AUAguaagau、AUAguaagca、AUAguaagua、AUAguaagug、AUAguaaguu、 AUAguaggua、AUAguauguu、AUAgucucac、AUAgugagac、AUAgugagag、 AUAgugagau、AUAgugagcc、AUAgugaggc、AUAgugagua、AUAgugaguc、 AUAgugagug、AUAgugcguc、AUAgugugua、AUAguucagu、AUCguaagcc、AUCguaaguu、AUCguauucc、AUCgugagua、AUGgcaagcg、AUGgcaagga、 AUGgcaaguu、AUGgcaggua、AUGgcaugug、AUGgcgccau、AUGgcuugug、 AUGguaaaac、AUGguaaaau、AUGguaaacc、AUGguaaaga、AUGguaaaua、 AUGguaaaug、AUGguaaauu、AUGguaacag、AUGguaacau、AUGguaacua、 AUGguaacuc、AUGguaacuu、AUGguaagaa、AUGguaagac、AUGguaagag、 AUGguaagau、AUGguaagca、AUGguaagcc、AUGguaagcu、AUGguaagga、AUGguaaggg、AUGguaagua、AUGguaaguc、AUGguaagug、AUGguaaguu、 AUGguaauaa、AUGguaauau、AUGguaauga、AUGguaaugg、AUGguaauug、 AUGguaauuu、AUGguacagc、AUGguacauc、AUGguaccag、AUGguaccug、 AUGguacgag、AUGguacggu、AUGguagauc、AUGguagcag、AUGguagcug、 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GAGgugacua、GAGgugacuu、GAGgugagaa、GAGgugagac、GAGgugagag、GAGgugagau、GAGgugagca、GAGgugagcc、GAGgugagcg、GAGgugagcu、 GAGgugagga、GAGgugaggc、GAGgugaggg、GAGgugagua、GAGgugagug、 GAGgugaguu、GAGgugauau、GAGgugaucc、GAGgugaucu、GAGgugauga、 GAGgugaugg、GAGgugaugu、GAGgugauuc、GAGgugcaca、GAGgugcaga、 GAGgugcagc、GAGgugcagg、GAGgugccag、GAGgugccca、GAGgugccuu、 GAGgugcggg、GAGgugcgug、GAGgugcucc、GAGgugcugg、GAGgugcuua、GAGgugcuug、GAGguggaaa、GAGguggaau、GAGguggacc、GAGguggacg、 GAGguggagg、GAGguggcug、GAGgugggaa、GAGgugggag、GAGgugggau、 GAGgugggca、GAGgugggcg、GAGgugggcu、GAGgugggga、GAGguggggc、 GAGguggggg、GAGgugggua、GAGguggguc、GAGgugggug、GAGguggguu、 GAGgugguau、GAGgugguuc、GAGgugucau、GAGgugugag、GAGgugugau、 GAGgugugca、GAGgugugcu、GAGgugugga、GAGguguggg、GAGguguggu、GAGgugugua、GAGgugugug、GAGguuaaau、GAGguuaaga、GAGguuaaua、 GAGguuaccg、GAGguuagaa、GAGguuagac、GAGguuagag、GAGguuaggu、 GAGguuagua、GAGguuaguc、GAGguuagug、GAGguuaguu、GAGguuaugu、 GAGguuauuc、GAGguucaaa、GAGguucaua、GAGguucuga、GAGguugaag、 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GCGguggcuc、GCGgugugca、GCGguguguu、GCGguuaagu、GCGguuugca、 GCUgcuguaa、GCUguaaaua、GCUguaagac、GCUguaagag、GCUguaagca、 GCUguaagga、GCUguaagua、GCUguaaguc、GCUguaagug、GCUguaaguu、GCUguaggug、GCUguauggu、GCUgucagug、GCUguccuug、GCUgugagaa、 GCUgugagcc、GCUgugagga、GCUgugagua、GCUgugaguc、GCUgugagug、 GCUgugaguu、GCUguggguu、GGAguaagag、GGAguaagca、GGAguaagcc、 GGAguaagcu、GGAguaagga、GGAguaagug、GGAguaaguu、GGAguaauuu、 GGAguacugu、GGAguaggaa、GGAguaggua、GGAguagguu、GGAguaguau、 GGAguaugac、GGAguauggu、GGAgucaagu、GGAgugaggg、GGAgugagua、GGAgugaguc、GGAgugagug、GGAgugaguu、GGAgugcuuu、GGAgugggca、 GGAgugggug、GGAguuaagg、GGAguugaga、GGCguaagcc、GGCguaggua、 GGCguaggug、GGCgugagcc、GGCgugaguc、GGGguaaaca、GGGguaaacc、 GGGguaaacu、GGGguaagaa、GGGguaagag、GGGguaagau、GGGguaagca、 GGGguaagcc、GGGguaagcu、GGGguaagga、GGGguaaggg、GGGguaagua、 GGGguaagug、GGGguaaguu、GGGguagaca、GGGguaggag、GGGguaggcc、GGGguaggga、GGGguaggua、GGGguaggug、GGGguagguu、GGGguagugc、 GGGguaucug、GGGguaugac、GGGguaugga、GGGguaugua、GGGguauguc、 GGGguaugug、GGGguauguu、GGGgucagua、GGGguccgug、GGGgucggag、 GGGgucugug、GGGgugaaca、GGGgugaaga、GGGgugagaa、GGGgugagau、 GGGgugagcc、GGGgugagcg、GGGgugagcu、GGGgugagga、GGGgugaggc、 GGGgugaggg、GGGgugaguc、GGGgugagug、GGGgugaguu、GGGgugcgua、GGGguggggu、GGGgugggua、GGGgugggug、GGGguggguu、GGGgugugcg、GGGgugugua、GGGguguguc、GGGgugugug、GGGguuacag、GGGguuggac、 GGGguuggga、GGGguuugcc、GGGguuugua、GGUguaagaa、GGUguaagau、 GGUguaagca、GGUguaagcc、GGUguaagcg、GGUguaaguc、GGUguaagug、 GGUguagguc、GGUguaggug、GGUguagguu、GGUguccgua、GGUgugagag、GGUgugagcc、GGUgugagcu、GGUgugagua、GGUgugaguc、GGUgugcuuc、 GGUguggcug、GGUgugguga、GGUgugucug、GGUguugaaa、GGUguugcug、 GUAguaagau、GUAguaagua、GUAguaagug、GUAguagcuu、GUAguaggua、 GUAgucagua、GUAgugagua、GUAguggugg、GUAguuaagu、GUAguuucug、 GUCguaagug、GUCgugagug、GUCgugaguu、GUGgcaagua、GUGgcuugua、 GUGguaaaau、GUGguaaaga、GUGguaaauu、GUGguaacau、GUGguaacua、GUGguaagaa、GUGguaagac、GUGguaagag、GUGguaagau、GUGguaagca、 GUGguaagcg、GUGguaagcu、GUGguaagga、GUGguaaggc、GUGguaagua、 GUGguaaguc、GUGguaagug、GUGguaaguu、GUGguaauga、GUGguaauuc、 GUGguaauuu、GUGguacaug、GUGguacgau、GUGguacuau、GUGguacuug、 GUGguagaua、GUGguagcgc、GUGguaggga、GUGguagguc、GUGguaggug、 GUGguagguu、GUGguauaaa、GUGguaucuc、GUGguaugaa、GUGguaugau、GUGguaugca、GUGguaugua、GUGguauguu、GUGguccgug、GUGgucuggc、 GUGgugaaac、GUGgugagaa、GUGgugagau、GUGgugagca、GUGgugagcu、 GUGgugagga、GUGgugaggc、GUGgugagug、GUGgugaguu、GUGgugauua、 GUGgugauuc、GUGgugcgau、GUGgugcuua、GUGgugggaa、GUGgugggua、 GUGguggguc、GUGguguccg、GUGguuagca、GUGguuaggu、GUGguuagug、 GUGguuugca、GUGguuugua、GUUguaaggu、GUUguaagua、GUUguaaguc、GUUguaaguu、GUUguaccac、GUUguagcgu、GUUguaugug、GUUguauguu、 GUUgucugug、GUUgugagcu、GUUgugagug、GUUgugaguu、GUUgugggua、 GUUguggguu、UAAguaaaug、UAAguaacua、UAAguaagaa、UAAguaagag、 UAAguaagau、UAAguaagca、UAAguaagcu、UAAguaagga、UAAguaaggu、 UAAguaagua、UAAguaaguc、UAAguaagug、UAAguaaguu、UAAguaauaa、 UAAguacuag、UAAguaguuu、UAAguauaaa、UAAguauaca、UAAguaugua、UAAguauuau、UAAguauuuu、UAAgucuuuu、UAAgugagac、UAAgugagga、 UAAgugaggg、UAAgugagua、UAAgugaguc、UAAgugagug、UAAgugaguu、 UAAgugaucc、UAAgugauuc、UAAgugcgug、UAAguuaagu、UAAguuccag、UAAguucuuu、UAAguuguaa、UAAguuguau、UAAguuuguu、UACguaacug、 UACguaagaa、UACguaagau、UACguaagua、UACguaagug、UACguauccu、UACgucuggc、UACgugacca、UAGgcaagac、UAGgcaaguc、UAGgcagguc、 UAGgcgugug、UAGguaaaaa、UAGguaaaac、UAGguaaaag、UAGguaaaau、 UAGguaaaca、UAGguaaaga、UAGguaaaua、UAGguaaauc、UAGguaaaug、 UAGguaaauu、UAGguaacac、UAGguaacag、UAGguaacau、UAGguaacca、 UAGguaacgg、UAGguaacua、UAGguaacuc、UAGguaacug、UAGguaacuu、 UAGguaagac、UAGguaagag、UAGguaagau、UAGguaagca、UAGguaagcc、UAGguaagcu、UAGguaagga、UAGguaaggc、UAGguaaggg、UAGguaagua、 UAGguaaguc、UAGguaagug、UAGguaaguu、UAGguaauag、UAGguaauau、 UAGguaaucu、UAGguaauga、UAGguaaugg、UAGguaaugu、UAGguaauua、 UAGguaauuc、UAGguaauuu、UAGguacagc、UAGguacagu、UAGguacauu、 UAGguaccag、UAGguaccua、UAGguaccuu、UAGguacgag、UAGguacgua、 UAGguacguu、UAGguacuau、UAGguacuga、UAGguacugg、UAGguacuuc、UAGguacuuu、UAGguagcgg、UAGguaggaa、UAGguaggac、UAGguaggau、 UAGguaggga、UAGguagggg、UAGguaggua、UAGguagguc、UAGguaggug、 UAGguagguu、UAGguaguaa、UAGguagucu、UAGguagugg、UAGguagugu、 UAGguaguuu、UAGguauaaa、UAGguauaac、UAGguauaag、UAGguauaau、 UAGguauaca、UAGguauacu、UAGguauaua、UAGguauauc、UAGguauauu、 UAGguaucag、UAGguaucua、UAGguaucuc、UAGguaugaa、UAGguaugag、UAGguaugca、UAGguaugga、UAGguauggc、UAGguauggu、UAGguaugua、 UAGguauguc、UAGguaugug、UAGguauguu、UAGguauuaa、UAGguauuac、 UAGguauuau、UAGguauuca、UAGguauucc、UAGguauucu、UAGguauuga、 UAGguauuua、UAGguauuuc、UAGguauuuu、UAGgucacuc、UAGgucagcu、 UAGgucaggu、UAGgucagua、UAGgucagug、UAGgucaguu、UAGgucaucu、 UAGgucauug、UAGguccaau、UAGguccugu、UAGgucucaa、UAGgucucgc、UAGgucuggc、UAGgucuguc、UAGgucugug、UAGgugaagu、UAGgugaaua、 UAGgugaaug、UAGgugaauu、UAGgugacau、UAGgugacca、UAGgugacua、 UAGgugagaa、UAGgugagac、UAGgugagag、UAGgugagau、UAGgugagcc、 UAGgugagcu、UAGgugagga、UAGgugaggc、UAGgugaggu、UAGgugagua、 UAGgugaguc、UAGgugagug、UAGgugauca、UAGgugauuc、UAGgugauuu、UAGgugcaua、UAGgugcauc、UAGgugccgu、UAGgugccug、UAGgugcgca、UAGgugcgua、UAGgugcgug、UAGgugcuga、UAGguggaua、UAGgugggaa、 UAGgugggac、UAGgugggag、UAGgugggau、UAGgugggcc、UAGgugggcu、 UAGguggguu、UAGguggugu、UAGguguaaa、UAGgugugaa、UAGgugugag、 UAGgugugca、UAGgugugcc、UAGgugugcg、UAGguguggu、UAGgugugua、 UAGgugugug、UAGguguugg、UAGguuaagc、UAGguuagac、UAGguuagcc、 UAGguuaggc、UAGguuagua、UAGguuaguc、UAGguuagug、UAGguucccc、UAGguucuac、UAGguuggua、UAGguugguu、UAGguugucc、UAGguuuauu、 UAGguuugcc、UAGguuugua、UAGguuuguc、UAGguuugug、UAGguuuguu、 UAGguuuuuc、UAGguuuuug、UAUguaagaa、UAUguaagau、UAUguaagca、 UAUguaagcc、UAUguaagua、UAUguaaguc、UAUguaagug、UAUguaaguu、 UAUguacgug、UAUguacguu、UAUguagguc、UAUguagguu、UAUguauccu、 UAUguaucuc、UAUguaugua、UAUguauguc、UAUguaugug、UAUguauuau、UAUgucagaa、UAUgucugua、UAUgugaaua、UAUgugacag、UAUgugagua、 UAUgugagug、UAUgugaguu、UAUgugggca、UAUgugugua、UAUguguuua、 UAUguuuugu、UCAgcgacau、UCAguaaaau、UCAguaaaua、UCAguaacug、 UCAguaagaa、UCAguaagag、UCAguaagau、UCAguaagca、UCAguaagcc、 UCAguaagcu、UCAguaaggg、UCAguaagua、UCAguaaguc、UCAguaagug、 UCAguaaguu、UCAguaucuu、UCAguaugga、UCAguauggu、UCAgucccca、UCAgugagca、UCAgugagcu、UCAgugagua、UCAgugagug、UCAgugaguu、 UCAgugauug、UCAgugggug、UCAguugagc、UCAguugauu、UCAguuuagu、 UCCguaagca、UCCguaagcu、UCCguaaguc、UCCguaagug、UCCguaauag、 UCCguacuua、UCCguaugua、UCCguauguu、UCCgugagau、UCCgugaguc、 UCGguaaauu、UCGguaagag、UCGguaagcu、UCGguacauc、UCGguacucc、 UCGguagacc、UCGguagguu、UCGguaguaa、UCGguaugug、UCGguauguu、UCGguauuga、UCGgucagua、UCGgucuuag、UCGgugaagu、UCGgugagaa、 UCGgugagca、UCGgugaggc、UCGgugagua、UCGgugcgcu、UCGgugcuuu、 UCGgugguuu、UCGguuagcu、UCUguaaaag、UCUguaagaa、UCUguaagau、 UCUguaagca、UCUguaagcu、UCUguaagua、UCUguaaguc、UCUguaagug、 UCUguaaguu、UCUguaauaa、UCUguaauga、UCUguaaugu、UCUguaggua、 UCUguagguu、UCUguauaua、UCUguaugac、UCUguaugua、UCUguccucg、UCUgugagag、UCUgugagcu、UCUgugagga、UCUgugagua、UCUgugaguc、 UCUgugagug、UCUgugaguu、UCUgugcgua、UCUgugugag、UGAguaacuu、 UGAguaagau、UGAguaagca、UGAguaagcu、UGAguaaggc、UGAguaaggu、 UGAguaagua、UGAguaaguc、UGAguaagug、UGAguaaguu、UGAguaaucc、 UGAguaauua、UGAguacagu、UGAguacgua、UGAguacguu、UGAguacugu、 UGAguagcug、UGAguaggua、UGAguauaaa、UGAguaugcu、UGAguaugga、UGAguaugua、UGAguauguc、UGAguauguu、UGAgucagag、UGAgucuacg、 UGAgugaaua、UGAgugaauu、UGAgugagaa、UGAgugagau、UGAgugagca、 UGAgugagcc、UGAgugagga、UGAgugagua、UGAgugagug、UGAgugaguu、 UGAgugggaa、UGAguuaaga、UGAguuaaug、UGAguuacgg、UGAguuaggu、 UGAguucuau、UGAguugguu、UGAguuguag、UGAguuuauc、UGCguaaguc、 UGCguaagug、UGCguacggc、UGCguacggg、UGCguaugua、UGGgcaaguc、UGGgcaagug、UGGgcacauc、UGGgccacgu、UGGgccccgg、UGGguaaaau、 UGGguaaagc、UGGguaaagg、UGGguaaagu、UGGguaaaua、UGGguaaaug、 UGGguaaauu、UGGguaacag、UGGguaacau、UGGguaacua、UGGguaacuu、 UGGguaagaa、UGGguaagac、UGGguaagag、UGGguaagau、UGGguaagca、 UGGguaagcc、UGGguaagcu、UGGguaaggg、UGGguaaggu、UGGguaagua、 UGGguaaguc、UGGguaagug、UGGguaaguu、UGGguaaugu、UGGguaauua、UGGguaauuu、UGGguacaaa、UGGguacagu、UGGguacuac、UGGguaggga、 UGGguagguc、UGGguaggug、UGGguagguu、UGGguaguua、UGGguauagu、 UGGguaugaa、UGGguaugac、UGGguaugag、UGGguaugua、UGGguauguc、 UGGguaugug、UGGguauguu、UGGguauuug、UGGgucuuug、UGGgugaccu、 UGGgugacua、UGGgugagac、UGGgugagag、UGGgugagca、UGGgugagcc、 UGGgugagga、UGGgugaggc、UGGgugaggg、UGGgugagua、UGGgugaguc、UGGgugagug、UGGgugaguu、UGGgugcgug、UGGguggagg、UGGguggcuu、 UGGguggggg、UGGgugggua、UGGguggguc、UGGgugggug、UGGguggguu、 UGGgugugga、UGGguguguc、UGGgugugug、UGGguguguu、UGGguguuua、 UGGguuaaug、UGGguuaguc、UGGguuagug、UGGguuaguu、UGGguucaag、 UGGguucgua、UGGguuggug、UGGguuuaag、UGGguuugua、UGUgcaagua、 UGUguaaaua、UGUguaagaa、UGUguaagac、UGUguaagag、UGUguaaggu、UGUguaagua、UGUguaaguc、UGUguaaguu、UGUguacuuc、UGUguaggcg、UGUguaggua、UGUguaguua、UGUguaugug、UGUgucagua、UGUgucugua、 UGUgucuguc、UGUgugaccc、UGUgugagau、UGUgugagca、UGUgugagcc、 UGUgugagua、UGUgugaguc、UGUgugagug、UGUgugcgug、UGUgugggug、 UGUguggguu、UGUgugugag、UGUguguucu、UGUguuuaga、UUAguaaaua、UUAguaagaa、UUAguaagua、UUAguaagug、UUAguaaguu、UUAguaggug、 UUAgugagca、UUAgugaguu、UUAguuaagu、UUCguaaguc、UUCguaaguu、 UUCguaauua、UUCgugagua、UUCgugaguu、UUGgcaagug、UUGgccgagu、 UUGguaaaaa、UUGguaaaau、UUGguaaaga、UUGguaaagg、UUGguaaagu、 UUGguaaauc、UUGguaaaug、UUGguaaauu、UUGguaacug、UUGguaacuu、 UUGguaagaa、UUGguaagag、UUGguaagcu、UUGguaagga、UUGguaaggg、UUGguaagua、UUGguaagug、UUGguaaguu、UUGguaauac、UUGguaauca、 UUGguaaugc、UUGguaaugu、UUGguaauug、UUGguaauuu、UUGguacaua、 UUGguacgug、UUGguagagg、UUGguaggac、UUGguaggcg、UUGguaggcu、 UUGguaggga、UUGguaggua、UUGguagguc、UUGguaggug、UUGguauaaa、 UUGguauaca、UUGguauauu、UUGguaucua、UUGguaucuc、UUGguaugca、 UUGguaugua、UUGguaugug、UUGguauguu、UUGguauugu、UUGguauuua、UUGguauuuu、UUGgucagaa、UUGgucagua、UUGgucucug、UUGgucugca、 UUGgugaaaa、UUGgugacug、UUGgugagac、UUGgugagau、UUGgugagca、 UUGgugagga、UUGgugaggg、UUGgugagua、UUGgugaguc、UUGgugagug、 UUGgugaguu、UUGgugaugg、UUGgugauua、UUGgugauug、UUGgugcaca、 UUGgugggaa、UUGguggggc、UUGgugggua、UUGguggguc、UUGgugggug、 UUGguggguu、UUGguguggu、UUGguguguc、UUGgugugug、UUGguguguu、UUGguuaagu、UUGguuagca、UUGguuagug、UUGguuaguu、UUGguuggga、 UUGguugguu、UUGguuugua、UUGguuuguc、UUUgcaagug、UUUguaaaua、 UUUguaaaug、UUUguaagaa、UUUguaagac、UUUguaagag、UUUguaagca、 UUUguaaggu、UUUguaagua、UUUguaaguc、UUUguaagug、UUUguaaguu、 UUUguaauuu、UUUguacagg、UUUguacgug、UUUguacuag、UUUguacugu、 UUUguagguu、UUUguauccu、UUUguauguu、UUUgugagca、UUUgugagug、UUUgugcguc、UUUguguguc和uGGguaccug。
另外的示例性基因序列和剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包括AAGgcaagau、AUGguaugug、GGGgugaggc、CAGguaggug、AAGgucagua、AAGguuagag、AUGgcacuua、UAAguaaguc、UGGgugagcu、CGAgcugggc、 AAAgcacccc、UAGguggggg、AGAguaacgu、UCGgugaugu、AAUgucaguu、 AGGgucugag、GAGgugacug、AUGguagguu、GAGgucuguc、CAGguaugug、 CAAguacugc、CACgugcgua、CCGgugagcu、CAGguacuuc、CAGgcgagag、GAAgcaagua、AGGgugagca、CAGgcaaguc、AAGgugaggc、CAGguaagua、 CCAguugggu、AAGguguggg、CAGguuggag、CCGguaugaa、UGGguaaugu、 CAGgugaggu、AGAguaauag、CAGguaugag、AUGguaaguu、UUGguggguc、 UUUguaagca、CUCguaugcc、UAGguaagag、UAGgcaaguu、GGAguuaagu、 GAGguaugcc、AAGguguggu、CAGgugggug、UUAguaagua、AAGguuggcu、 UGAguaugug、CCAgccuucc、CCUguacgug、CCUguaggua、CAGguacgcu、GAGguucuuc、AAGguugccu、CGUguucacu、CGGgugggga、UAGgugggau、 CGGguaagga、AAGguacuau、GGGguaagcu、ACGguagagc、CAGgugaaga、GCGguaagag、CAGguguugu、GAAguuugug、AUGgugagca、CGGguucgug、 AUUguccggc、GAUgugugug、AUGgucuguu、AAGguaggau、CCGguaagau、 AAGguaaaga、GGGgugaguu、AGGguuggug、GGAgugagug、AGUguaagga、UAGguaacug、AAGgugaaga、UGGguaagug、CAGguaagag、UAGgugagcg、 GAGguaaaaa、GCCguaaguu、AAGguuuugu、CAGgugagga、ACAgcccaug、 GCGgugagcc、CAGguaugca、AUGguaccua、CAAguaugua、AUGguggugc、 UAAguggcag、UAGguauagu、CUGguauuua、AGGguaaacg、AUAguaagug、 UUGguacuga、GGUguaagcc、GAGguggaua、GAUguaagaa、ACGgucaguu、 UAAguaaaca、AAGguaucug、AGGguauuug、AAGgugaaug、CUGgugaauu、CAGguuuuuu、CAUguaugug、UUGguagagg、AAGguaugcc、CAGgugccac、 UCGguauuga、AAGguuugug、AAUguacagg、CAUguggguu、CAUgugaguu、 UUGguaaugu、AGUguaggug、GAGguaacuc、GAGguggcgc、CUGguaauug、 GAGguuugcu、UGUguacgug、UAGguaaaga、CUAguaggca、UCUgugaguc、 UCUguaaggc、CAGguuugug、GAGguagggc、AAGguaacca、ACUgugaguu、 UAGguaauag、AAAguaagcu、AUGgugagug、UAGguuugug、AACguaggac、GUAgcaggua、GAGgucagac、AGGguaugaa、GAGguuagug、CAGgcacgug、 GGGgcaagac、CAGguguguc、CAGguauuga、CAGguauguc、AAGgcaaggu、 UUGgugagaa、AAGguaaaau、GGGguaagua、AAGguaucuu、GACgugaguc、 UAUguaugcu、AAGguacugu、CAGgugaacu、CACguaaaug、AAGgugugau、GAAguauuug、AAGgucugug、AAGguggagg、AAGguauaug、CAGguucuua、AGGguaacca、CAGgugucac、AAAguucugu、UUGgugaguu、CAAgugaguc、 UAGguagguc、GCGgugagcu、AUUgugagga、CAGgugcaca、CAGguuggaa、 CUGgucacuu、GGAguaagug、GAGgugggcu、AAGguacuug、AGGguaggau、 AAUguguguu、ACAguuaagu、GAGgugugug、AAGgcgggcu、AUAgcaagua、 AAGguuguua、CAAgcaaggc、GUGguaauua、UCUguucagu、AGGguaggcc、 AAGguaucau、UAGguaccuu、AAGguaugac、GGAguaggua、UAAguuggca、AGUgugaggc、GAGguuugug、UGGgucugcu、CAGgugaucc、CAGgucagug、 AAGguaaggg、CAGgugcagu、GAGguggguc、GCUgugagug、AAGguggagu、 GGGgucaguu、AGCguaagug、AGAguaugaa、GGGguagggu、AAGgccagca、 CGAguaugcc、GUGgugagcg、AAUguaaauu、CAGgugcgca、GGUguaugaa、 CUUgugaguu、AAGguaucuc、AGAguaagga、UAGguaagac、GAGgugagug、 CAGguguguu、UUGgugagua、AGGgcgaguu、CAGguuuugc、UUUgugaguu、AGGguaagca、GAGguccucu、CCAgcaggua、GAGguucgcg、CAGgugaucu、 ACUguaagua、AAGguaaauc、CAGgcaaaua、GUGguaagca、CAGguuaaau、 UUGguaauaa、UAUguaggua、CAGguaguau、AAGgugugcc、UGGguaagag、 CAGgcaagca、UUGguaaggg、AAGgcaggug、ACGguaaaug、GCUgugagca、 AUGguacaca、GUAguguguu、ACUguaagag、CCCgcagguc、GAGgugagcc、 GAGgugcugu、UAAguaugcu、GAGgccaucu、UCAgugagug、CAGgugcuac、AAUgugggug、GAGgugugaa、CUGguagguc、GUGgcgcgcg、CAGgugcaaa、 UAAguggagg、CAUgugggua、GAGguagggu、AAAgugaguu、AGGguucuag、 UGUgugagcu、AGGgugaauc、CAGgucaggg、AAGgucccug、CUGguagagu、 UAGgucaguu、AAAguaaggg、CAAguaugug、CAGgugcuuu、AAGguaauuc、 GGGgugcacg、ACUgugcuac、CAGguaccua、CAGguagcuu、UGGgugaggc、 CUGguacauu、AGGguaaucu、CAGguacaag、CAGguaauuc、AGGgcacuug、UAGgugagaa、GAGguaaugc、CCAgugaguu、AAAguaugug、CUGgugaauc、 UAUguaugua、CCUgcaggug、CAGguaucug、GAGgugaggu、CUGguaaaac、 UGUgugugcu、CAGguuaagu、CAGguaaucc、UAGguauuug、UGGguagguc、 CAGguaacag、AGCgugcgug、AAGgucagga、GGUgugagcc、CUGguaagua、 GGGgugggca、AAGgugggaa、CAGgugagug、CUGguuguua、CAGguaauag、 UAGgugaguu、AGAguaaguu、UAGguaaucc、CCGgugacug、GUCgugauua、CUUguaagug、UAGguaguca、CUGguaaguc、AGGgugagcg、CAGguaugga、 AUUgugacca、GUUgugggua、AAGguacaag、CUAgcaagug、CUGgugagau、 CAGgugggca、AUGgcucgag、CUGguacguu、UUGgugugua、GAGgugucug、 GAGgugggac、GGGgugggag、GCAgcgugag、GAGguaaaga、GAGguaugua、 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AAGgugacaa、CCAgcguaau、ACGgugaggu、GGGguauauu、CAGgugagua、 AAGgugcgug、UAUguaaauu、CAGgucagua、ACGguacuua、GAGgucagca、UAAguaugua、GGGgucagac、AAUgugugag、UCCgucagua、CAGgugcuuc、 CCAguuagug、CCGgugggcg、AGGgugcaug、GGGguaggau、UAGgugggcc、 GAGguguucg、UUGgcaagaa、UCCguaagua、CAGguguaag、CUCgugagua、 GAGguguuuu、GAGgugagca、GAGguaaagu、AAGguacguu、CAGguccagu、 AUGgugaaac、GUAgugagcu、CAGgugaaaa、AGGguacagg、AAGguaacgc、 AAGguauacc、CCUgugagau、GGGguacgug、GAGguauggu、UAGguauuau、GAAguaggag、UCGguaaggg、CCGguaagcg、GAAguaauua、CAGgugaguc、 AAGgucaaga、AUGguaaguc、CAGgugagcu、CCAguuuuug、CAGgugggag、AAGguauuau、AAGguaaaua、AAGgugcugu、AAAguacacc、CUGguucgug、 UCAguaaguc、GAAguacgug、CAGgugacaa、UGGguaagaa、UGUguagggg、 GAGguaggca、UUGgugaggc、AUGgugugua、CAGguccucc、UUGguaaaug、GCUgugaguu、AUGgucugua、CAUgcaggug、CUGguacacc、CAGguccuua、 CAAguaaucu、AUGgcagccu、AAGgucagaa、AACgugaggc、CAGgcacgca、 ACGguccagg、UCUguacaua、GAGgugauua、ACGguaaaua、AUGguaacug、 CAGgcgcguu、CAGguauaga、AAGguuuguu、CAGguaugaa、UAGguuggua、 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AAGgucugca、AAAguuugua、AAGgugagca、GAUguaagcc、CAAguaauuu、CAGgugugug、UGGgugaggg、AAGgugaccu、UAGgugugag、CAGgcagguc、 UCAguaaguu、UCAgcaguga、AAGguaccac、UAAguaggug、AAGgucagcc、 CAGguaacuc、AAAguaagag、AAGguagaua、AAGgcaaggg、CAGgugucgg、 CAGguggcua、GAGguugcca、CAGgccgugg、UUGguauaug、GAGguugagu、 GAGguagguc、GUGguaagac、UAGguccuuc、GAGgcaaguc、GAGguaacau、 CAGguauauc、UCGguugguu、CAGgugaacc、CAGgucuuuu、CAGgcauggc、AAAguacuug、CAGgugauuc、UUGguagguu、UAUgugagca、CAGgugagcg、 AAUguaauaa、AAAguaaggc、UAGguuuguc、UAGgugggag、GAGguaaguu、 AAGguagccg、CAGguggugc、UGAgucaguu、CUGguaggcc、CAAguaagga、 CGGguaaggc、AAGgcgagga、CAGguaguuc、CAGguaagga、CCUgugagug、 AAGguaaaug、CCGguaauua、CAGguaaguu、AAGgugguca、CAGguaccuc、 AUCguaagua、CCGguacaua、GCGgugagug、GAGgugguau、CUGgugugga、GAGguaauuc、CAAguacgua、UCUguaagug、AAUguaagug、AGGgucuguu、 GAGguacugc、AGGguaaggc、AAGgcaagag、CAGguggguu、UAGguuagga、 UGAguaagcu、AGAguaagag、AUGgcaggug、UAGgcaagua、AUGguaggua、 GCAgcccgca、ACGguaaacu、AGGgugaguu、GUAguagucu、GUGgcugaaa、 CAGguuaguc、CUGgugagca、UCAguaagug、AAAgugauug、UAGgucugga、GAGguguuuc、AAGguaaauu、CAUguacauc、AAGguuugaa、CCAgcaagug、UAGguaauaa、GAGgcaagug、CAAgugauuc、CAGgucgugg、GAAguaugcc、 UCGgugcccu、GAGgucaguc、CAGgugagac、UUUgucugua、CAGguagaua、 UGGguaucag、UAGgugggcu、AUGgugagau、CAGguaacac、CCGguauccu、 UAGguaagcu、UCAguacauc、UAGguuugcc、AUGguaagaa、UUGguaagac、 CCGguuaguc、GAGguaagaa、UGGguaaguu、CCGgugagaa、CCUgugaggg、 ACGguaggag、ACAguauguc、CAGguauuaa、CAGguggauc、AGAgugcgua、AAGgugaccg、AGAguaggug、ACUguaugua、UAGgucaauu、AGUguguaag、 CGGguaccuu、CUAgugaguu、CUAguaagug、CAGguacaac、UAGgugugug、 CAUguacggc、AUGgugugag、AGGguggaag、CAGgugcgag、UAGgugcucc、 AAGguggugg、AAGgucuguu、CAGgugggcc、AAGgucaguc、CAGguuuuua、AACgugaggu、CGGguaagag、UUUgucggua、UAGguuaagu、GUGguaagaa、CAGguauugg、GCUguaaguu、CUAguaagua、UCGguaaaua、CAGguaacuu、 CCUgugagua、CAGguuauau、CUGgugaaca、AAGguauaaa、GAGguaagca、 AAGgugaagc、CAGgugaguu、UUUgugagua、CUUguacgcc、AGAguaagug、 UGGguaggug、UGAgcccugc、UGUguaugua、AAGguagagg、GAGguggggg、 UAGguaauuc、AAGgcauggu、AGAguaagca、AAGguaggaa、CAAguaagua、 ACUguaauug、CAGgucugug、UCGguaccga、CUGgugagag、AAGguuugcu、AUGguaccac、UAAguuaguu、CAGguaggac、AGAgugaggc、CGAgucagua、 CAGgucugag、GAGguggugg、ACGguauugg、GCUgcgagua、CUGguaagug、 GUGgugagau、GGGguuugau、UCUgugagug、CUUgucagua、GAGguaaaac、 UCUguaagau、CCAguaaguu、CAGguaaagu、GCGgugagca、UAAguaagag、 CUGgcaggug、GAGguaaggg、UGAguaaguu、GAGgugagac、GCUgucuguu、 AAGguaacaa、GAGguaacgg、CUGguauucu、CAAguaacug、AAGguggggu、UAGguauggc、CAGguauuuu、GUGguaaacu、GAGgucugag、CUGguaaggu、 CAAguaaguu、AAGguagacc、GAGgcgagcg、CUGguaaaua、UGUguaagcg、 CAGguuaggg、GGGgugagga、ACAguaugug、CCGgugggga、GAGgucagug、 AGGguaaggu、ACAguaagua、GGUguaaggu、GAGguaauaa、CAGguauucc、 CUGguauaaa、CCGgucugug、CAGguaacug、GCAguaagua、AAGguagggg、 CAAguccacc、CAAguuggug、CAGgugcggu、CAGguaaaau、ACGguaagga、UGGguaauaa、UAGguaagug、CCGguagguu、AGAguaugga、CUCgugaguc、 AAAgccggug、UUGguaauuu、GAGguaaaag、CCUgugugag、AAAguaagga、UGAgugagug、AAGguacaug、CCGguaaaug、CAGgugaagc、CAGguacccg、 GAGguaaggc、UUUguauguu、CAGgugcucc、UCGguagguc、CGGgugaggc、 AAGguaauua、ACUgugaguc、AAGgucagca、GUGgugagug、CAUguccacc、AAGgugaccc、CGGguuagua、GCGguaguaa、GCUguaggua、CCUguugagu、 UAGgucuggc、GAUgugagcc、CUUgugagua、CUGguguguu、GAGgcaugug、 CAGgcaagag、UUGguaagaa、GAGguguggg、GAGguauuuu、CAGguaguaa、 AGGguaagac、UUUguaggca、AGGgugagau、GAGguuugua、AAGgugagug、 GAGgugggag、AAGgugagaa、CUGguaagag、AUAguaaaga、GAUgugaguc、 AAGgugcagg、CAGgucuguc、GAGgugauuu、CAGguuggcu、CGGguauggg、AUGguccauc、CCGguuggug、GGAguaaguc、AAUguaagga、CAGguuuguu、UAGgugugua、UAUgucuuug、ACGguacuuc、AAGgcacgcg、CUGguaaacc、 CUUgugggua、UGAguaaguc、CUGgugggug、GAGguggaga、GUGguggcug、 GUGguaagug、AACgugagua、GAAgcuguaa、CGGguaucuu、CAGgugucag、 AAUguacgca、CCGgugggua、UGGgugaggu、AAGguauguu、CAGguauguu、CAGguuugcu、UUGguaaguu、CAGguaguug、CCUgugaaua、GCUgugugug、 CAAguaauuc、AGGguaaugu、GCUgugaguc、ACCguaaguu、CGUguaagua、 GGGguaaguc、AAUguaugau、AAUgugauua、UCAguaagaa、CAGguccguc、 GAAguauuga、UUGguaagga、CAGgucgguu、UAGguuagug、ACGguaaaac、 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AGUguaaggc、GAGgucugcu、AAGguuagca、CAGguaaaug、AACguaagcu、CAGgucugca、CAGguauugu、GUGguaauuc、GAGguauaug、GCCgugagcc、 GAGguaagag、UGAguaugua、CAGguaaggg、GAGguaaauu、CAGgcaacuu、 UGUguaaguc、CAGgugcgcu、CGGguaaacc、CCGgucaguc、UAGgugggcg、 GCGgucaguu、GGGguggguc、AGCguaauag、ACGgugaguc、CUGguacuug、 CAGguuggua、AGAguaugug、CUGgugggua、GAGguggcuu、AUAguauuga、 UGAgucgucc、CAGgugcucu、UACguaauau、GCUguccuga、CAGgcugcac、CUGgugcgcu、GCGguaagaa、UAAguuacuu、GAAgugagug、UAGgcaaguc、 UAAguaaaua、ACGgugagug、CAGguagguu、GGGguauaac、GUUgugaguu、 CAUgugagua、GAGgugcauu、AAGguuugua、UCGguaaugu、CGAguaaggg、GAGgcacgga、AGGgugugga、CAGguauggu、AAGguagaaa、CAGgugccug、 UGGguauaug、UGAgugagac、UGGguaauuu、AUGguaaaua、AAGgcaaagg、AGUguuuguu、AUGguauugg、CUGgugaggc、UUGguaaaau、ACAgugaguu、 CAGgugcugu、GAGguuaaga、AGAguaagaa、GAGguccgcg、GUGgugagga、 CAGgugagcc、CAGgugacau、AUGgcaagcu、UCGguaauau、CAGgcaacaa、 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AAAgugaggg、UUGgucagug、AGGgugaguc、CAGgugaaca、GGUgugggcc、 CGGgugagcu、GGGgugaguc、ACAgugagag、AGGgugaggu、GCUguaaguc、 AUAguagguu、CAGgcaugug、AAGguaaguu、CAGguccgug、GAGgcaggua、AUGguggaag、AUGgugggcg、GAGgugagaa、AGUgugagca、UUGguaagua、 CAAguaagca、GGUgugagcu、CCCgugggua、CAGguagaau、CAGgcugagc、 CUGguggccc、UGAguaagag、CACguuagcu、AAGgugaguc、AAGguagcuc、 UCGgugaguu、GAGgcccuuc、CAGguuaugc、CCUguaagcu、CAGgucuccu、 UAGguaggcu、GGGguagggg、AAGguaguga、GAGguuguug、CAGguugguu、AAAguaagcc、ACAgugagug、UGGgugugau、CCCguaacua、AAGguguugc、AAAgcuggug、GAGguauagu、ACGguaagag、AUGguacggu、GAGgccaguu、 GAGguaugcg、UCGgugggag、AAGguggaua、CCAguguggc、AGGguaagug、 UCUguagguc、CAGgcaagga、CGGguaauuu、AUUgugaguc、CAGguaaacc、AAGgucaauu、AAGgugaaua、GUCguaagaa、GCGguaaguc、CUGguagagc、 GAGgucgguc、CAGguaaaca、AAGgcaagga、CAGgucgucu、GGGguagggc、CUGguacuaa、GAGguagcug、CUUgucagcu、UAGguaaggc、CUGguauuac、 UAAguacguc、AAGguaagcc、ACGgugaaag、CCAgccaaua、CAGguuuguc、 AAGguauaau、AAGgucuuag、AGGgugagcu、AAGguuaggg、CGGguaaauu、 CAGguaacgg、AGAgugugua、ACAguaaguu、GAUguaauuu、GAGguaggga、 UUGgcaagug、AAAgugagga、AAGguagugc、AGAguaauuc、GGAguaaaua、 GUGguaccca、CAGguauugc、GAUgugaggg、CAAguaaauc、CAGgugucuc、AAGguaacag、UUGguaaaag、CAGguaucau、ACGgugagac、CUGguaugac、 CAGguucacu、GAGgugauca、AGUguaaguc、AACguaagua、AAAgugagug、 GAGguacagg、CAAguaauga、GAUguaagga、UCAguucccc、GCGguaagga、 UAGguacuaa、AAGgugaaag、ACUguaagug、UGGguaugug、AUGguaacag、 CAGguagggu、ACAguaagug、AAGgugcucc、AAGgugugcu、AAGgugguga、 ACGgugcgcc、AAGguauugc、GGGguaugug、CAGgugggcu、GAGguauguu、AACgugaaua、CAGguaaugg、UAGguaugau、CAGgcaggug、GGGguugguc、 AAGguauggg、UAAgugaggc、CAAgugaucg、AAAguacggg、AGAgcuacag、 GAGgugggaa、CAGguacuuu、GAGgugagag、CAGguagguc、UGGguacagc、 AAGgugucag、AAGgcaagaa、GAGguaaaca、AAGguaaagu、AAGguaguca、 CUGguauguc、GAGguauggg、AAGguauugu、CUGguacuga、GAGguaagcu、 UGGgugggua、CAGguucgug、AAGguauggu、CAGgugagca、UGGguaaauu、UGUguaggug、UGUgugagcc、CUGguaauau、AAAguauguu、UGUguaagaa、 CUAgugagaa、AGGguagguc、AAGgugggug、UCGguaagug、AGUguaaaua、 GAUguaagug、AAGguuagug、UAGguaagca、CAAgugagaa、AGUguaagua、 CAGgugaauc、UGGgugagac、AAGguagggc、CUGguuugug、GCGguagggc、 GAGguaaucc、AUUguaauaa、CUGgugaaua、AAGguuuaaa、CCUguacugu、 GCGgugagcg、AAGguaaucc、UAUgugagua、CCCgugagug、CAGgugcaga、CAGgucaguu、CAGguaggcu、AAAguaagug、UAGguugguc、CAGguugccu、 AAGguaugga、GGUguggacg、AAAgugagaa、AGGgugagag、GAUguggcau、UCGguaaggu、GAGgugcguc、CGGgugaguc、AAGguacggg、GAGguucuug、 AAGgugcuug、UAGguaugua、AUGgucagca、CGGguacuca、AGGgugagga、 AUCgugagua、UCAguaagua、UAGguaaaua、AAGguaauug、GAAgucagug、CAGguacaaa、AAAguuaauc、AGCgugagcg、CCGgcuggug、AGUguaauuu、 UGAgccacuc、GGGgucugua、AUGgcauguc、CGGguaaaga、AGGguagcau、 CGGguaggag、GAGguucgug、UAAguuauuc、UAUguaagau、AAGguaguuu、 CAGgugguau、GUGguaauga、AAGgugauuu、CAGgugaagu、GUAguaauua、 AUGguuggug、CCAguaagug、UAGgugagag、AUGgugaggc、AAAguuagug、 AAGgugccuu、UAGguaugag、CAGgugugac、CUGguggguu、AUGguaagga、UCUguaagaa、UCCgugaguu、AAAgcaggua、UAUgugagug、CAGguggagg、 CAGguuagac、AUAguaagac、AAGguguugu、GAGgucugug、AAGguaagau、 CAUguaaguu、CUGguaauua、CAGguaggcg、AGAguaaguc、UGGgugagga、 AAUguaggua、UAGguuagca、GGGguaggua、GAGguauugc、AUUguacaca、 GAAguaggua、GGAguaagcu、UAGguaugug、GAGgugaaua、GAGgugggau、 AAGguaaucu、GGUgugaguu、AACgugaguu、GAGguaaccg、UAGguaagga、AUUguaagaa、UGGgugagca、AAGguaaggc、CCAguaucgu、CCGgugggug、 GAGguagugu、ACGgugggaa、GAGgugaccu、CACguaugua、AGGgugggga、 AAUguaaguc、AAAguuaagu、CAUgugagug、AGAguauguc、GCGguaugac、 CGGgugaguu、CCGguauuuu、GAGguagaac、UAGguaugaa、CAGgcgcgug、 CAAguaaguc、AGUguaagau、AAGguucuac、CCAguaagua、GAGguagcag、 CAGgucuguu、CAGguacaau、CCGguaaaga、UAAgugcugu、AGGgugagaa、CUCguaaggu、CAGgucagcu、CAGguaaggc、AGGgugcagg、GAGgugaaac、 AGGguaagua、AAUguaugcc、AAGguaagca、ACGguacggu、AAGguaauga、 UCUgcucaau、ACGguaaugu、AAGguaguug、ACGguaagug、CAGgugauga、 GAGguaacac、GAGguaggua、CAGguaccuu、CAGguaauaa、UUGgugggug、 CUGguaauga、UAGguaaguc、AGGgugugac、GAGgcaauaa、GUGguaaagc、 CUGgugggcg、GAUguauguu、AGGgugagac、UCGgucagca、AUGgugauua、CGAgugugua、CAGguuggug、AGCgcaagua、UGGguacguu、GAGguauuug、 AGUguacaua、AUGguaagua、ACAguagguu、AAGgugagag、UUGgugaagu、 AAAguaugua、UGGguaagga、UAGgugccuu和CCUgugggug。
另外的示例性基因序列和剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包括UCCguaaguu、GUGguaaacg、CGGgugcggu、CAUguacuuc、AGAguaaagg、 CGCgugagua、AGAgugggca、AGAguaagcc、AGAguaaaca、GUGguuauga、 AGGguaauaa、UGAguaagac、AGAguuuguu、CGGgucugca、CAGguaaguc、AAGguagaau、CAGgucccuc、AGAguaaugg、GAGgucuaag、AGAguagagu、 AUGgucagua、GAGgccuggg、AAGguguggc、AGAgugaucu、AAGguaucca、UUCguaagua、UAAgugggug、GCCgugaacg、GAGguugugg、UAUguaugca、 UGUguaacaa、AGGguauuag、UGAguauauc、AGAguuugug、GAGgucgcug、 GAGgucaucg、ACGguaaagc、UGAguacuug、CGAgucgccg、CUGguacguc、 AGGguauugc、GAAgugaaug、CAGaugaguc、UGGguauugg、UGAguaaaga、 GUGguuccug、UGAgcaagua、UAUguaagag、AAGgucuugc、AAAgcaugug、 AGAguacagu、GUGguaaucc、CAGguagagg、AAGguacaac、UGGgcagcau、CCGgucauca、CCGguuugua、UGAguaaggg、GAAguaugua、GGGguagcuc、 GCUguacaua、CUGgucucuu、GUGguaaaug、AUCguaagug、GAGgcaugua、 AAGgucuccc、UGGgugcguu、UGUguagguu、GAAgugagca、GGUguaauuu、 CUGgugaaau、AUCguaaguc、AGAguaaucc、GGAguagguc、GAGguaccaa、 CUUguaggug、AAGguauaag、AGAguuggua、AUGguuugug、UGGgucagau、 AGAguaggac、AGAguagugu、AGAguaggag、CAGgucucua、AAGguggaug、UGGguaucaa、GAUguaugga、AAGguguuuc、GCAguguaaa、UUAguaugua、 UCUguaugca、AAUguaaaau、AGAguaaauu、GGGguacuuu、GAAguuugau、 AAAguagauu、UGUguagagu、UGGguaagcg、CGGguucagg、AGGguacgac、 UCGguaagaa、AGGguuggca、AAAguacagu、UAAguuaagg、AUGguaaugu、 GUGguuuuac、AGAguaacaa、AAGguagccc、GCGgugaggc、AUGguucagc、 AAGguacuua、AAGguccgug、UAGguaagcg、AUGguaccuu、GCCguggugg、CUGgugcguc、CAGguggaaa、AAAgucugua、GAGguaaccc、AGAguauggg、 UAUgccccug、AAGgugccag、ACGgugcggc、AGGguacuga、AGAguaagcg、 CUGgcaaggg、CCAgugugug、GAGguagacg、CGGgugcggg、GAUguaagcu、 AUUguauuua、UGCgugagug、CUGgucuaua、GAGgugcuag、GAGgugccau、 CAGguacguc、GAGguucagc、AACguaagaa、AGAguaguac、AAGguaacgg、 UAGgugugac、CCGguaauag、CAGguaccag、UUUguaauug、AAUguacgaa、CAGguaauga、AUCgucaagg、CUGguagaug、GGGgugcagu、AGUgugagaa、 GGGguuuuau、CCUguccccu、AUUgugaagu、AAGguaaacg、UACgucgugg、 AAGgugccau、GGGgucccag、UAUguauggu、CGGguaauua、CGGguacucc、 CAGgugacuu、AGUguggguu、AGAguauggc、AAGgccaaca、AAAgcaagua、 UCAguagguc、GUGguggcgg、CAUguauccu、UCGgugagcc、AUAguugggu、AAUguuagcu、AUGgugaaug、CGGguaaugu、UCUguaggug、CCGgugaggc、UGAguccacu、CUAguaagag、CGGguggggc、CGAguaagca、UGUgccaauu、 UCGguaagcc、UAUguaggug、UUGgugggcc、GAGgcugggc、AGAguaacuu、 ACGguagguc、CAGgcccaga、CCGguggguu、AAGgugacgg、GGGguacagc、 CAUguaaguc、AUUgugagaa、UGUguaagga、UUUguaagau、AGGgucauuu、 UGGguuuguu、CGAguaagcc、GUGgugugua、AUGguauaac、UGGguacgua、 AAAguagagu、UCGguaacug、AGAguaauga、AUGguggguc、AGAguaauau、CAGguacugg、UAAgucaguu、GCGguagaga、AAGgugaugg、ACAguauguu、 GAUguacguc、UAGguuucuc、GAGgcauggg、AUAgcuaagu、GUAgucugua、 AAGgugaacg、GUGguggucg、GAGguugauc、UGAguggguu、ACUguacgug、 CUGgugacug、CAAguuaagc、GAGguaccca、AACguaacuu、CAGguuacua、 AGAguuaguc、UGGgcacguc、AGUguauggu、AAGguugcaa、CAGguuguua、 AAGgcauccc、GAUguaaggc、AGGguacggg、GAGgucaaag、CAAgugagcg、AGAguaaucu、UCGguagcug、AAAguaguag、CAGguucguc、CGUguaugaa、 AGUguaaaaa、AAGgucucac、UAGguggagc、UGAguaggug、AGAguaugcc、 GAGguugcau、CAAguaagag、UCUgugugcc、GAGgugaugc、GGGgugauaa、 CCCgugagcc、AGAguaacug、GCGguaagua、AGAguacauc、UCGgucuggg、 UAAguaucuc、GGCguagguu、AGAguacgcc、GAUgucuucu、AGGgcaaggu、 CGAguaugau、AUGguagagu、CAAguacgag、UCGguaugau、CCGguguguu、AGGgucugug、GGAguaggcu、AAGgucuaug、GCAgugcgug、UGGgugagaa、 AGGguaaagu、GAGguaggac、CUAguaagca、UUAguaggcu、CUGgugggau、 CUGguuagua、AAGguacgug、CGGgugagau、AAGgugcaug、AAUgugggcu、 CAGguugacu、CAGguuacag、GCGguaacau、AUUgucaguc、CAAguauaca、 GAUguccgcc、AAGgugcgga、AACguaagag、UGGguuggua、CAAguguaag、 GUGguaacgu、CUGgugauca、AGGguggggc、UCGguaaaga、CAGguacacc、CGGguaaggg、CAAguuugcu、ACAgugcgug、UUGguauggg、GAGgcucauc、 CUGguaauag、AUGguggaua、UCAgugaauu、AAUguaauua、GCAgucuaaa、 AAGguauucu、GAGgucauca、UGGguccaug、AGAguuugua、AGGguagacu、 AAGguaggac、UGUguguuga、UCAguacgug、AUGgucucuc、UGAguuagua、 UGAguaaagu、GAGgugaccg、GAGguauauc、CAGgugccau、AGAgugguga、 GUUguaagaa、AGAguaaaua、AGGgugaagg、CUGguagauu、GAGguucagg、AGGgucuuca、CUGguaaccu、ACAguacuga、AGAguggguc、AUGguaugag、 AAGguuauau、AGAguauagu、AAAguaugaa、UAGguggcua、ACCguauggg、 AAAguauaau、UUUguauggc、GGGgucgcgu、GUGgugguuu、CAGguuugac、 GGAguaggcg、GAGguacccu、AUGgugugca、GUGguuggug、AAAguaugcu、 UAAguuacau、ACAguaugag、GGAguauguu、UUUgugagaa、AAUgugcguu、 CAGguagagu、AUGguguuaa、CAUgugcguc、AUAguuggau、GAGguacgua、GUUgugagaa、CAAguacauc、GAGguaguuu、ACUguacaga、CCGguuguga、 UGGgucagug、GUAguaagaa、GACguacuuu、AGAgucaguc、UAGguuaguu、 AGGgcagcag、AAGguccuac、AAUguaauug、CAGgugcggg、CUGguaaugg、 CAAguagccc、GAAgucaguu、ACAguaauug、UUAguuagua、CCUguauuuu、 AUCguaagaa、CCAgugagca、GAAguaaggc、UGAgugggua、UCAgugguag、 UCUguacagg、CGAgugagug、UCCguaugug、CAUgccguuu、AAAgugacuu、AGAguaggca、GAAguaagag、CAGgcagguu、UUGguagagc、AAGguggaaa、 GAGgcagguc、AUGguacgac、AGGguaggaa、AGGguaggua、UUGguaaggu、 AUGguacaga、CAGguagagc、UAGguaaggu、GGGguuagag、AAGguaucaa、 GAGguagccc、CAGgugccuc、GCAguaagag、ACGguagagu、UGGguaaugg、 CUGgucaguu、GUGguacauu、AAAguagguu、AAGgccaaga、CGGgugggca、 ACGguccggg、CGAguaugag、CUGguaugcc、GAGguggaug、CAGgccuuuc、AAAguacauc、AAAguaauca、GAGguaacug、CUGguaaaga、CGUguaagca、 UGGgcaagua、GCGguggcga、GAGguggccg、AUUgcaugca、ACGgugacug、 CAGgucagau、AGAguaacuc、UGAguaacag、AAGguacccg、AGGguaggcu、 GGGgcaggac、CCUguaagug、AUUguaagug、ACUguacgag、GUAguagugu、 AGAguaugag、UCAguguggg、UGGguauaua、UAGguagcua、GGGguaaaga、 AGGguuacuu、CAUguaaaug、GGAguaguaa、CAGgucaauc、CGGguuagug、UAGguacaug、UAGguuaaga、UGGguaccuu、CGGguggaca、CAGgucuuac、 AAGguggagc、AUGguaacca、UCGguaaguu、UAUguacaaa、AAUguagauu、 GUAgcuagua、AAGguauugg、GAGgucuuug、GAAguucagg、UGGguaucac、 AGAguacugg、CAGguuaaug、AGGguacgug、AGGgcacagg、CUGguuaguu、 UUGguacgag、ACGgugauca、CCUgugagag、GAGgugaagu、AAGguacauc、 UCUguaugug、UUGguggaag、UGGgcagguu、GAAguggagc、ACAguaagac、CGGguaccaa、CAAguacguc、AGAgugaggg、CGGguaagaa、AAUguaggug、AUCgugugcu、UAGgucaugg、CAGguuuuga、AAGgcaugca、GAGgugcugc、 AAGguuaaua、CAGguucauc、GCGguaggug、GACgugagua、CAGgucuacu、 UUGguaugag、AGCgugggca、AUGguaaggu、AUGguaccuc、UUGguauggu、 UAUguaugaa、UGGguauggg、GAUguaaaua、CCGguaaguu、GAGgucugaa、GAGgugcgag、CUGgucagcc、CAGguuuugu、CGGguggugu、UAAguuagua、 UUUgugugug、CAGguuaacc、UUGguacuuu、GCUguaaggc、AGGguggcug、 GAUguaaaaa、AAGgucaaaa、CAGguagcgc、CAGguuuggc、GAGgugguuu、 CGGguaaaua、CUGguucggu、GGAgugagcc、AAGgugcgcg、GAAguacauc、 AGUgucugua、CCCgugagcu、GAGguucaca、CUAgugggua、GAGguaacua、 UCGguauguc、UAAguauuug、CAGguaagcg、GAGgugguaa、CGAguaagag、CCGguaagcu、GAGgucuugu、AAGguggguc、CACguaagug、AGUguaauga、 AAAgugugua、GGAgugccaa、CACgugaguu、AAGguuggau、UAUguaaaua、 CUGguaggaa、UAUguaaacu、AAUguauuuu、CUGgcaagug、UGUgugguau、 UAUguauguu、UUGgugacuc、GGAguaaggu、AAGguagaug、UGGguagggu、 AAUguaauuc、GUGguauggc、GGAguggguu、AGGguaccac、UAGgugacag、 ACAguaggca、AUGguuugaa、GCAguaacua、CCGguaggua、AGAguaggcc、AAGguugaca、CUGgugugua、GAAgucuguc、UGGgcucgga、CAGguagccu、 AGAguaggua、UAAguauguc、CUGguauauc、GAGguguguu、AUGgugcaug、 AAGguacgcc、UGAguaacua、GAGgugacag、GUUguccugu、UUGgugucuu、 AAUgugaagg、UUGguggaua、UAGguguguu、CUGgcaaguu、GCAguaagau、 GCGguggaaa、UGCguccagc、AAAguggagu、CGUgugagcc、AGAguacugu、 CAGguauagc、UACguaagga、AAGgucuuua、AAGguggucu、GGGguaaauu、UCAgugagga、AGAguacguu、GAGgucguca、UAGguuugau、CAUguaaacc、 AAGguggcac、CAGguagaug、AACguaaaag、UAGgucucug、AUAguaggug、 UAGgcaagag、UAGgcacggc、AAGgucuuca、CCAguaugcu、CAAgugaguu、 CAGgucucaa、CAGguuacau、GGAgugagca、AGAguacgca、CUGguguugg、 AAGguacuca、CUAguaaggg、AGAguaaaag、AAGguaacga、CUGguccccg、 UAAguauggg、GAGgucgagc、UUGguauaua、AAAgucaagg、AAGgucuagg、CGAguagguc、AGGguucguu、GAGgcaggcc、CUAguauuac、ACGguaugug、 UAGgugguuc、AGAguauaac、UUGgugcguc、ACCguuaucu、CCAgugauga、 GAAguaugca、GAAguauggc、CCGguaggac、AAUguaagca、AGAguaauug、AGGguugguu、GUGguaggag、AAGgcaguuu、CAAguaagcc、CUGgcaagua、 CAGgcaugau、AGGguaauug、GGGguaaccu、AAAguaacua、UAGgucugcc、ACGguaugaa、AGUguauggg、UGGguuggca、UAGguaaacu、AGAgugggua、 AGAguauuug、AGUguaggaa、CUUguacgua、GAUgugagau、CAGgcagcca、 AAGgucacug、AAGgucugac、UAGguuccuu、CUGgugcuuu、UGAguuggug、 UUGgugggau、UGAguagggu、UCGgugaggu、AAAguaaaga、AAGgcaaguc、 CGGguaaagc、AAAguuaguu、UUAguaagca、GAGgucacau、UAAgugguau、 UAGgugcuuu、GGAguaggca、UGAguaagga、CAGguggagc、GAUguagaag、AAUgccugcc、AUGguaaggc、UGGguaauau、CUGguaccuc、CACgugagcc、 UGAguuugug、CCGguagugu、AAAgugacaa、GAAguggguu、CAGgugcagc、 GAGgugggcc、UAUgugcguc、GGGguacugg、CUGguagguu、UUGgcauguu、 AAUguaauac、UAGgccggug、AGAgucagua、UAAguaaauc、CAGguuccuc、 UAGguacgau、AGAguuagug、GCAguaagug、AGGgugguag、GGAguaaugu、 GAUguaaguc、CCAguuucgu、AAGguucggg、AUGguggagu、AAGguaccgg、GAAgugcgaa、UGGgucaguu、AAGguguaga、UGGguaggcc、CCAgugaguc、 AAGgucacuu、AGCgugaggc、UCCgugguaa、AGAguacuua、GGGgucagau、 AAGguggacc、AGAgugagcg、AGAgucagau、UAAguauuac、AGAguauuuc、 AGAguucagc、AUGgugaagu、UAGgugaucc、GGAguaagau、UAGguaccaa、 AGAguugguc、GAAgugagac、AUCguagguu、GAGguacgcu、ACGguaaggg、 CAGgcauguc、UUAguaagau、UGAguagguu、AGGguacgaa、ACGguauguu、AGGguacugu、UUGguaugga、UAAguaacug、GCGgucagcc、UUUgugaguc、 GUGgucagug、CUGgucugua、GAGguucuua、AUGguacuga、AAUgugcuuu、 AGGguggcgu、CCGgcaggaa、CAUguggguc、UUGguuuguu、CAGguucugu、 ACGguaagcg、CUGgucagua、UCAguaggcu、UGAguaggac、CAGguuuuaa、 GAGguguccc、AGGguggguu、GUGgugagac、CACguaggga、GUGguauuuu、 GAGauauccu、AAGgugaaca、UAAguagggc、CUGgugcggg、CUGgucaaua、AGAguaaaaa、AAGgugcagu、CGGguaagca、AAAgugagcc、AUGguaauca、 GCAguacgug、AUGguacaug、AAGguuaaga、CGGguaaaug、GAGguucgca、 GAGgcucugg、AUGgugggac、AACgugguag、AAGgugauag、GGGguuugca、 CAUguaaggg、UCAguugagu、AAAgugcggc、AGAgugagcc、AUGgcaagaa、 ACAguaaggu、AAGgucucua、GUGguaaaaa、AAAguaggug、UAGgugcacu、GUCgugguau、CAGguauagg、UGAgugagag、ACUgugagcc、AUCguuaguu、UUUguaccaa、UGGgugagau、AGAgugagaa、AGAguagggg、AGGgcaagua、 CGGgucagua、UUGguaugcc、CGGguuagau、GGGgugaagu、CCCgugugaa、 GCAguuugga、UGCguaagac、AGAgucugua、CACgugagca、AGGguaaaag、 CAGgcugggu、GAAgucuuca、AAGgcaaaaa、GUAguaaaua、CUAgugagag、 GAAguuucug、CCUguacgua、GAGgugcgcg、AAGguguaaa、CCAguauguu、 CCGgucagcu、AUGguuccug、CAAguuaaau、AGAguaggcu、AUGgugggca、GGAguaagac、AGGgucacga、UAGgugauau、GAAguaaguc、CGGguaagau、 CAAguagcua、UGAguaaaau、GUCguacgug、AUGguacgua、CAGgucucgg、 GAGgcauguc、AGAgugggau、GUGguuagag、UGGgugguga、AAGguuaaac、 CUUguuagcu、AAAguaggaa、UAGguuguau、AGGgugcgcc、AAGgugggcu、 UAAguaucug、AAGguaacgu、AUGguggggc、CAAguacacg、GGCguaagug、 AUAguaggac、AGAgugaggu、UUUguaaaaa、GAAguuugua、CUAguaaucu、AAGguuuuua、GAGgugcguu、UAGgcgagua、ACCgugagua、CAGgucccga、 AUGguacugg、UGAguucagu、AAUguguggu、UCCguugguu、CAGgucagag、 CAGgucccua、UAGguagacu、CAAguuaagg、GAGgugugcg、GAAgcugccc、 CGAguacgug、CGGguaggua、UUGguauuga、AUUguaugau、UUGguaugaa、 GAGgugguca、GCUguaugaa、CAGguguugc、CAGguaaaac、AUAguaaggu、 CUGguuagag、AGCgugugag、AAGguuaucu、CACgugagua、AGGgucagua、GAGguauaau、CAGguuauuu、AGGguggacu、AUUguaauuc、UUUguggguu、 AUGguacgug、AAGguguucc、CAGgugacgc、GAGguacuaa、ACAguucagu、 GAGgucacgg、CAAguaaggc、AAGguuuggg、AAAgugggcu、GCGguucuug、 GAGguggagc、UGAgucagug、CAGgucaagg、AGUguaagcu、GAGgcagaaa、 AAGgucacac、GAAguagguu、GUCguaaguu、AGAguaugca、CCUgugcaaa、 ACGgugaaaa、CAGguacgaa、CAUgugagga、AGCgugagua、GGUguguagg、AACgugagcu、GAGgugaacu、AGAguucagu、AACgugugua、CAGguugugg、 AAGguacuag、UCAgugaaaa、AAUgucuggu、ACGguaaaau、CUGguguaag、 GAGgugcgaa、AGGguuucuc、CAGguagccc、AUUguauugg、AUGguacuua、 GAGgcccgac、UCGguaagac、CGGgcuguag、UAUgugugug、UAGguagaaa、 GUGgucauua、UAGgugaaag、ACUguaauuc、GCAguacagg、UCGgugaguc、 UAUguaggga、AUGguauguc、GUGgugugug、CUGgugaccu、AAUgugaaua、UAGgucucac、GAGguuauug、UGAguaggcu、CGGgcacgua、GCAguaaaua、 CCGgugagag、UAAguugguc、CCGgugagcc、AAGguuguca、CUGguauuau、 GGGguauggg、AAAgucagua、UUUguaugua、UAAguacugc、CAGguaccaa、 GAAguucaga、AUGgugcggu、GUGgugaggu、UGAguaagcc、UAUguaaggg、 GUGguggaaa、GAGgugauug、GGAguuugua、AAGgucacga、GUGguagagg、 UAAguauauc、AAGgugucca、UAUgugguau、GAGguacaau、AAGguggggg、GGAguaggug和UAGgugacuu。
在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AGA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AAA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AAC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AAU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AAG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含ACA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AUA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AUU。在一些实施例中，剪接位点序列 (例如，5’剪接位点序列)包含AUG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AUC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如， 5’剪接位点序列)包含CAA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CAU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CAC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CAG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GAA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含 GAC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GAU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GAG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GGA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GCA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GGG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GGC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GUU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GGU。在一些实施例中，剪接位点序列 (例如，5’剪接位点序列)包含GUC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GUA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如， 5’剪接位点序列)包含GUG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UCU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UCC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UCA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列) 包含UCG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含 UUU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UUC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UUA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UUG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UGU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UAU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含GGA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CUU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CUC。在一些实施例中，剪接位点序列 (例如，5’剪接位点序列)包含CUA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CUG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如， 5’剪接位点序列)包含CCU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CCC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CCA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CCG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列) 包含ACU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含 ACC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含ACG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AGC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AGU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含AGG。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CGU。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UAC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UAA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含UAG。在一些实施例中，剪接位点序列 (例如，5’剪接位点序列)包含CGC。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CGA。在一些实施例中，剪接位点序列(例如，5’剪接位点序列)包含CGG。在一些实施例中，剪接位点序列包含 AGAguaaggg。
在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与增殖性疾病、障碍或病症(例如，癌症、良性肿瘤或炎性疾病)有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与非增殖性疾病、障碍或病症有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与以下有关：神经疾病或障碍；自身免疫性疾病或障碍；免疫缺陷性疾病或障碍；溶酶体贮积病或障碍；心血管病症、疾病或障碍；代谢性疾病或障碍；呼吸病症、疾病或障碍；肾脏疾病或障碍；或传染性疾病(于受试者中)。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与神经疾病或障碍(例如，亨廷顿病)有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与免疫缺陷性疾病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与溶酶体贮积病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与心血管病症、疾病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与代谢性疾病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与呼吸病症、疾病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与肾脏疾病或障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与传染性疾病有关。
在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与精神发育迟缓障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与SETD5基因中的突变有关。在实施例中，本文提供的基因序列或剪接位点序列与免疫缺陷性障碍有关。在实施例中，本文提供的基因序列和剪接位点序列与GATA2 基因中的突变有关。
在一些实施例中，本文描述的具有式(I)、(III)或(V)的化合物与剪接复合物组分(例如，核酸(例如RNA)或蛋白质)相互作用(例如结合)。在一些实施例中，剪接复合物组分选自9G8、Al hnRNP、A2 hnRNP、ASD-1、 ASD-2b、ASF、BRR2、B1 hnRNP、C1 hnRNP、C2 hnRNP、CBP20、CBP80、 CELF、F hnRNP、FBP11、Fox-1、Fox-2、G hnRNP、H hnRNP、hnRNP 1、 hnRNP 3、hnRNP C、hnRNP G、hnRNP K、hnRNP M、hnRNP U、Hu、HUR、 I hnRNP、K hnRNP、KH型剪接调节蛋白(KSRP)、L hnRNP、LUC7L、M hnRNP、mBBP、肌盲样(MBNL)、NF45、NFAR、Nova-1、Nova-2、nPTB、P54/SFRS11、多嘧啶束结合蛋白(PTB)、PRP蛋白(例如，PRP8、PRP6、 PRP31、PRP4、PRP3、PRP28、PRP5、PRP2、PRP19)、PRP19复合蛋白、 RBM42、R hnRNP、RNPC1、SAD1、SAM68、SC35、SF、SF1/BBP、SF2、 SF3A复合物、SF3B复合物、SFRS10、Sm蛋白(例如，B、D1、D2、D3、 F、E、G)、SNU17、SNU66、SNU114、SR蛋白、SRm300、SRp20、SRp30c、 SRP35C、SRP36、SRP38、SRp40、SRp55、SRp75、SRSF、STAR、GSG、 SUP-12、TASR-1、TASR-2、TIA、TIAR、TRA2、TRA2a/b、UhnRNP、Ul snRNP、U11 snRNP、U12 snRNP、U1-70K、U1-A、U1-C、U2 snRNP、 U2AF1-RS2、U2AF35、U2AF65、U4 snRNP、U5 snRNP、U6 snRNP、Urp 和YB1。
在一些实施例中，剪接复合物组分包含RNA(例如，snRNA)。在一些实施例中，本文描述的化合物结合剪接复合物组分(包含snRNA)。snRNA 可以选自，例如U1 snRNA、U2snRNA、U4 snRNA、U5 snRNA、U6 snRNA、U11 snRNA、U12 snRNA、U4atac snRNA及其任何组合。
在一些实施例中，剪接复合物组分包含蛋白质，例如与snRNA相关的蛋白质。在一些实施例中，蛋白质包含SC35、SRp55、SRp40、SRm300、 SFRS10、TASR-1、TASR-2、SF2/ASF、9G8、SRp75、SRp30c、SRp20和 P54/SFRS11。在一些实施例中，剪接复合物组分包含U2 snRNA辅助因子(例如，U2AF65、U2AF35)、Urp/U2AF1-RS2、SF1/BBP、CBP80、CBP 20、SF1 或PTB/hnRNP1。在一些实施例中，剪接复合物组分包含异源核糖核蛋白颗粒(hnRNP)，例如hnRNP蛋白。在一些实施例中，hnRNP蛋白包含A1、 A2/B1、L、M、K、U、F、H、G、R、I或C1/C2。编码hnRNP的人基因包括HNRNPA0、HNRNPA1、HNRNPA1L1、HNRNPA1L2、HNRNPA3、 HNRNPA2B1、HNRNPAB、HNRNPB1、HNRNPC、HNRNPCL1、HNRNPD、 HNRPDL、HNRNPF、HNRNPH1、HNRNPH2、HNRNPH3、HNRNPK、HNRNPL、 HNRPLL、HNRNPM、HNRNPR、HNRNPU、HNRNPUL1、HNRNPUL2、 HNRNPUL3和FMR1。
在一方面，具有式(I)、(III)或(V)的化合物和药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体及其组合物可以调节(例如，增加或减少)靶核酸序列(例如，DNA、RNA或前mRNA)，例如编码本文描述的基因的核酸、或编码本文描述的蛋白质的核酸、或包含本文描述的剪接位点的核酸的剪接事件。在实施例中，剪接事件是可变剪接事件。
在实施例中，例如，如通过本领域已知的方法(例如qPCR)所确定，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体和组合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA) 上剪接位点的剪接增加约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、 9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在实施例中，例如，如通过本领域已知的方法(例如qPCR)所确定，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体和组合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接减少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、 25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％或更多。
在另一方面，本披露的特征在于形成复合物的方法，该复合物包含剪接体的组分(例如，主要剪接体组分或次要剪接体组分)、核酸(例如，DNA、 RNA，例如前mRNA)和具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或组合物，该方法包括使该核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)与所述具有式(I)、(III)或 (V)的化合物接触。在实施例中，剪接体的组分选自U1、U2、U4、U5、U6、 U11、U12、U4atac、U6atac小核核糖核蛋白(snRNP)或相关辅助因子。在实施例中，在具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或组合物的存在下，剪接体的组分被募集到核酸中。
在另一方面，本披露的特征在于改变核酸(例如，DNA、RNA，例如前 mRNA)的结构或构象的方法，该方法包括使该核酸与具有式(I)、(III)或(V) 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或组合物接触。在实施例中，改变包括在核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)中形成凸起或纽结。在实施例中，改变包括稳定在核酸(例如， DNA、RNA，例如前mRNA)中的凸起或纽结。在实施例中，改变包括减少在核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)中的凸起或纽结。在实施例中，核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)包含剪接位点。在实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物与核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)的核碱基、核糖或磷酸部分相互作用。
本披露还提供了用于治疗或预防疾病、障碍或病症的方法。在实施例中，疾病、障碍或病症涉及剪接事件(例如，由剪接事件引起)，例如非意愿的剪接事件、异常的剪接事件或可变剪接事件。在实施例中，疾病、障碍或病症包含增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤或炎性疾病)或非增殖性疾病。在实施例中，疾病、障碍或病症包含受试者中的神经疾病、自身免疫性障碍、免疫缺陷性障碍、心血管病症、代谢性障碍、溶酶体贮积病、呼吸病症、肾脏疾病或传染性疾病。在另一实施例中，疾病、障碍或病症包含单倍剂量不足疾病、常染色体隐性疾病(例如，具有残留功能)或旁系同源活化障碍。在另一实施例中，疾病、障碍或病症包含常染色体显性障碍(例如，具有残留功能)。这样的方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或其药物组合物。在某些实施例中，本文描述的方法包括向受试者施用有效量的具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施例中，治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是驯养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施例中，受试者是家畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是动物园动物。在另一实施例中，受试者是研究动物，例如啮齿动物、狗或非人灵长类动物。在某些实施例中，受试者是非人转基因动物，例如转基因小鼠或转基因猪。
增殖性疾病、障碍或病症也可能与生物样品或受试者中细胞凋亡的抑制相关。本文描述的或本领域已知的所有类型的生物样品都被认为在本披露的范围内。具有式(I)、(III)或(V)的化合物和药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体及其组合物可诱导细胞凋亡，因此可用于治疗和/或预防增殖性疾病、障碍或病症。
在某些实施例中，使用具有式(I)、(III)或(V)的化合物治疗或预防的增殖性疾病是癌症。如本文所用的，术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary[斯特德曼医学词典],第25版；Hensyl编辑.；Williams& Wilkins[威廉姆斯和威尔金斯]:费城,1990)。本文披露的或本领域已知的所有类型的癌症都被认为在本披露的范围内。示例性癌症包括但不限于：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白；胆癌(例如胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌症、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；普通高嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌(例如白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL) (例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性粒细胞白血病(AML)(例如，B 细胞AML、T细胞AML)、慢性粒细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、 T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞 CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL) 和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤 (DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B 细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性 T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上文描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合体；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌成纤维细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤又称维尔姆斯瘤、肾细胞癌)；肝癌 (例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增殖性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)又称骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始神经外胚叶肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌 (例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。
在一些实施例中，增殖性疾病与良性肿瘤相关。例如，良性肿瘤可以包括腺瘤、纤维瘤、血管瘤、结节性硬化症和脂肪瘤。本文披露的或本领域已知的所有类型的良性肿瘤都被认为在本披露的范围内。
在一些实施例中，增殖性疾病与血管生成相关。本文披露的或本领域已知的所有类型的血管生成都被认为在本披露的范围内。
在一些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗非增殖性疾病的化合物或其药学上可接受的盐。示例性非增殖性疾病包括神经疾病、自身免疫性障碍、免疫缺陷性障碍、溶酶体贮积病、心血管病症、代谢性障碍、呼吸病症、炎性疾病、肾脏疾病或传染性疾病。
在某些实施例中，非增殖性疾病是神经疾病。在某些实施例中，具有式 (I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗神经疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。神经疾病、障碍或病症可包括神经退行性疾病、精神病症或肌肉骨骼疾病。神经疾病可以进一步包括重复扩张疾病，例如其特征在于基因组中核酸序列的扩张。例如，重复扩张疾病包括强直性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、三核苷酸重复病或多聚谷氨酰胺障碍(例如，共济失调、脆性X综合征)。在一些实施例中，神经疾病包含重复扩张疾病，例如亨廷顿病。另外的神经疾病、障碍和病症包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病(例如，克雅氏病、牛海绵状脑病、库鲁病或羊瘙痒病)、精神发育迟缓障碍(例如，由SETD5 基因突变引起的障碍，例如智力残疾-面部畸形综合征、孤独症谱系障碍)、路易体病、弥漫性路易体病(DLBD)、痴呆、进行性核上性麻痹(PSP)、进行性延髓性麻痹(PBP)、假性延髓性麻痹、脊髓和延髓肌萎缩(SBMA)、原发性侧索硬化、皮克病、原发性进行性失语症、皮质基底节痴呆、帕金森病、唐氏综合征、多系统萎缩、脊髓性肌萎缩(SMA)、进行性脊髓延髓肌萎缩(例如，肯尼迪病)、脊髓灰质炎后综合征(PPS)、脊髓小脑性共济失调、泛酸激酶相关神经变性(PANK)、脊髓退行性疾病/运动神经元退行性疾病、上运动神经元障碍、下运动神经元障碍、哈勒沃登-施帕茨综合征、脑梗塞、脑外伤、慢性创伤性脑病、短暂性脑缺血发作、Lytigo-bodig(肌萎缩侧索硬化-帕金森病痴呆)、关岛-帕金森病痴呆、海马硬化、皮质基底节变性、亚历山大病、阿普勒病(Apler’s disease)、克拉伯病、神经疏螺旋体病 (neuroborreliosis)、神经梅毒、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、泰-萨克斯病、希尔德病、巴滕病、科凯恩综合征、卡恩斯-塞尔综合征、格斯特曼-施特劳斯勒-沙因克综合征和其他传染性海绵状脑病、遗传性痉挛性截瘫、利氏综合征、脱髓鞘性病变、神经元蜡样脂褐质病、癫痫、震颤、抑郁症、躁狂症、焦虑和焦虑障碍、睡眠障碍(例如，嗜睡症、致死性家族型失眠症)、急性脑损伤(例如，中风、头部受伤)、孤独症、马查多-约瑟夫病、或其组合。在一些实施例中，神经疾病包含弗里德里希共济失调或斯德奇-韦伯综合征。在一些实施例中，神经疾病包含亨廷顿病。在一些实施例中，神经疾病包含脊髓性肌萎缩。本文披露的或本领域已知的所有类型的神经疾病都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是自身免疫性障碍或免疫缺陷性障碍。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗自身免疫性疾病、障碍或病症或免疫缺陷性疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。示例性自身免疫性和免疫缺陷性疾病、障碍和病症包括关节炎(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风)、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、强直性脊柱炎、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、白塞综合征、感染性结肠炎、未确定型结肠炎、间质性膀胱炎、狼疮(例如，系统性红斑狼疮、盘状狼疮、药物性狼疮、新生儿狼疮)、混合结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、嗜睡症、神经肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、复发性多软骨炎、硬皮病、干燥综合征、僵人综合征、血管炎、白癜风、由GATA2突变引起的障碍(例如，GATA2缺乏；GATA2单倍剂量不足；Emberger综合征；单核细胞减少症和鸟分枝杆菌复合群/树突状细胞、单核细胞、B和NK淋巴细胞缺乏症；家族性骨髓增生异常综合征；急性髓性白血病；慢性粒单核细胞白血病)、中性粒细胞减少症、再生障碍性贫血和韦氏肉芽肿病。在一些实施例中，自身免疫性或免疫缺陷性障碍包含慢性皮肤黏膜念珠菌病。本文披露的或本领域已知的所有类型的自身免疫性障碍和免疫缺陷性障碍都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是心血管病症。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗心血管疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。心血管疾病、障碍或病症可以包括与心脏或血管系统，例如动脉、静脉或血液相关的病症。示例性心血管疾病、障碍或病症包括心绞痛，心律失常(心房或心室或两者)，心力衰竭，动脉硬化，粥样斑，动脉粥样硬化，心脏肥大，心脏或血管动脉瘤，心肌细胞功能障碍，颈动脉阻塞性疾病，PTCA后的内皮损伤(经皮腔内冠状动脉成形术)，高血压(包括原发性高血压、肺动脉高压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎))，心肌梗塞，心肌缺血，肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；外周动脉闭塞性疾病(PAOD)，脑、心脏或其他器官或组织缺血后的再灌注损伤、再狭窄、中风、血栓形成、短暂性脑缺血发作(TIA)、血管闭塞、血管炎和血管收缩。本文披露的或本领域已知的所有类型的心血管疾病、障碍或病症都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是代谢性障碍。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗代谢性疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。代谢性疾病、障碍或病症可以包括以异常代谢为特征的障碍或病症，例如与食物和水的消耗、消化、营养加工和废物清除有关的那些障碍。代谢性疾病、障碍或病症可以包括酸碱平衡失调、线粒体疾病、消瘦综合征、吸收不良障碍、铁代谢障碍、钙代谢障碍、DNA修复缺陷障碍、葡萄糖代谢障碍、高乳酸血症、肠道菌群紊乱。示例性代谢性病症包括肥胖症、糖尿病(I型或II型)、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、乳糖不耐受、湿疹、高血压、亨特综合征、克拉伯病、镰状细胞性贫血、枫糖尿病、庞贝病和异染性脑白质营养不良。本文披露的或本领域已知的所有类型的代谢性疾病、障碍或病症都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是呼吸病症。在某些实施例中，具有式 (I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗呼吸疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。呼吸疾病、障碍或病症可以包括与呼吸系统的任何部分(例如，肺、肺泡、气管、支气管、鼻道或鼻)有关的障碍或病症。示例性呼吸疾病、障碍或病症包括哮喘、过敏、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎和急性呼吸窘迫综合征。本文披露的或本领域已知的所有类型的呼吸疾病、障碍或病症都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是肾脏疾病。在某些实施例中，具有式 (I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗肾脏疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。肾脏疾病、障碍或病症可以包括与废物产生、储存和清除系统(包括肾脏、输尿管、膀胱、尿道、肾上腺和骨盆)的任何部分有关的疾病、障碍或病症。示例性肾脏疾病包括急性肾衰竭、淀粉样变性、奥尔波特综合征、腺病毒性肾炎、急性大叶性肾病(acute lobar nephronia)、肾小管坏死、肾小球肾炎、肾结石、尿路感染、慢性肾病、多囊肾病和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。在一些实施例中，肾脏疾病、障碍或病症包含HIV相关的肾病或高血压肾病。本文披露的或本领域已知的所有类型的肾脏疾病、障碍或病症都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，非增殖性疾病是传染性疾病。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗传染性疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。传染性疾病可能是由病毒或细菌等病原体引起的。示例性传染性疾病包括人免疫缺陷综合征(HIV)、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、脑膜炎、非洲睡眠病、放线菌病、肺炎、肉毒中毒、衣原体、美洲锥虫病、科罗拉多蜱传热、霍乱、斑疹伤寒、贾第虫病、食物中毒、埃博拉出血热、白喉、登革热、淋病、链球菌感染(例如，A组或B组)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹、钩虫感染、流感、爱泼斯坦-巴尔感染、川崎病、库鲁病、麻风病、利什曼病、麻疹、腮肿、诺如病毒、脑膜炎球菌病、疟疾、莱姆病、李斯特菌病、狂犬病、鼻病毒、风疹、破伤风、带状疱疹、猩红热、疥疮、寨卡热、黄热病、肺结核、弓形虫病或兔热病。在一些实施例中，传染性疾病包含巨细胞病毒。本文披露的或本领域已知的所有类型的传染性疾病、障碍或病症都被认为在本披露的范围内。
在某些实施例中，疾病、障碍或病症是单倍剂量不足疾病。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗单倍剂量不足疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。单倍剂量不足疾病、障碍或病症可以指其中基因的等位基因具有功能丧失性病变，例如功能完全丧失性病变的单基因疾病。在实施例中，功能丧失性病变以常染色体显性遗传模式存在或源自零星事件。在实施例中，由于改变的等位基因导致的基因产物功能的降低驱动了疾病表型，尽管存在剩余的功能性等位基因(即，所述疾病对于所讨论的基因而言是单倍体不足的)。在实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物增加单倍体不足基因座的表达。在实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物增加单倍体不足基因座处的一个或两个等位基因。示例性单倍剂量不足疾病、障碍和病症包括罗比诺综合征、心肌病、小脑性共济失调、嗜铬细胞瘤、夏科-马里-图思病、神经病、Takenouchi-Kosaki综合征、科芬-西里斯综合征2、染色体1p35 缺失综合征、脊髓小脑性共济失调47、耳聋、癫痫、肌张力障碍9、GLUT1 缺乏综合征1、GLUT1缺乏综合征2、口形蛋白质缺陷型冷性充水细胞增多症(stomatin-deficient cryohydrocytosis)、基底细胞癌、基底细胞痣综合征、髓母细胞瘤、躯体畸、脑畸形、黄斑变性、锥杆营养不良、德热里纳-索塔斯病、髓鞘形成不足神经病、鲁西-莱维综合征、青光眼、自身免疫性淋巴增殖综合征、垂体激素缺乏症、癫痫性脑病、早期婴儿腘窝翼状胬肉综合征、范德沃德综合征、勒斯-迪茨综合征、Skraban-Deardorff综合征、红细胞增多症、巨脑畸形-多小脑回畸形-多趾畸形-脑积水综合征、精神发育迟缓、CINCA 综合征、家族性感冒炎症综合征1、角化内皮炎一过性遗传、Muckle-Wells 综合征、Feingold综合征1、急性髓性白血病、Heyn-Sproul-Jackson综合征、 Tatton-Brown-Rahman综合征、沙氏-佩纳综合征、痉挛性截瘫、常染色体显性大眼球、眼组织残缺(colobomatous)伴小角膜、全前脑畸形、脑裂畸形、子宫内膜癌、家族性结直肠癌、遗传性非息肉病、智力发育障碍伴畸形面容和行为异常、卵巢过度刺激综合征、精神分裂症、Dias-Logan综合征、卵巢早衰、由于墨蝶呤还原酶缺乏的多巴反应性肌张力障碍、Beck-Fahrner综合征、染色体2p12-p11.2缺失综合征、神经元病、痉挛性截瘫、家族性成人肌阵挛性结直肠癌、甲状腺功能减退、Culler-Jones综合征、全前脑畸形、骨髓粒细胞缺乏症(myelokathexis)、WHIM综合征、莫瓦特-威尔逊综合征、精神发育迟缓、智力发育障碍、孤独症谱系障碍、癫痫、癫痫性脑病、Dravet 综合征、偏头痛、精神发育迟缓障碍(例如，由SETD5基因突变引起的障碍，例如智力残疾-面部畸形综合征、孤独症谱系障碍)、由GATA2突变引起的疾病(例如，GATA2缺陷；GATA2单倍剂量不足；Emberger综合征；单核细胞减少症和鸟分枝杆菌复合群/树突状细胞、单核细胞、B和NK淋巴细胞缺乏症；家族性骨髓增生异常综合征；急性髓性白血病；慢性粒单核细胞白血病)和高热惊厥。
在某些实施例中，疾病、障碍或病症是例如具有残留功能的常染色体隐性疾病。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗常染色体隐性疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。例如具有残留功能的常染色体隐性疾病可以指具有纯合隐性或复合杂合遗传性的单基因病。这些疾病的特征还可能是基因产物活性不足(例如，基因产物水平大于0％)。在实施例中，具有式(I)、 (III)或(V)的化合物可以增加与具有残留功能的常染色体隐性疾病相关的靶标(例如，基因)的表达。具有残留功能的示例性常染色体隐性疾病包括弗里德赖希共济失调、斯塔加特病(Stargardt disease)、厄舍综合征、无脉络膜(chlorioderma)、脆性X综合征、全色盲3、赫尔勒综合征、血友病B、α-1- 抗胰蛋白酶缺乏症、戈谢病、X连锁视网膜劈裂症、威斯科特-奥尔德里奇综合征、黏多糖贮积症(圣菲利波B型)、DDC缺乏、营养不良型大疱性表皮松解症、法布里病、异染性脑白质营养不良和牙软骨发育不良。
在某些实施例中，疾病、障碍或病症是常染色体显性疾病。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗常染色体显性疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。常染色体显性疾病可以指其中突变基因是显性基因的单基因病。这些疾病的特征还可能是基因产物活性不足(例如，基因产物水平大于0％)。在实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物可以增加与常染色体显性疾病相关的靶标(例如，基因)的表达。示例性常染色体显性疾病包括亨廷顿病、软骨发育不全、抗凝血酶III缺乏症、吉尔伯特病、埃勒斯-当洛综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症、肠息肉病、遗传性椭圆形病(elliptosis)、遗传性球形细胞增多症、大理石骨病、马方综合征、蛋白C缺乏症、特雷彻·柯林斯综合征、冯维勒布兰德病、结节性硬化症、成骨不全、多囊肾病、神经纤维瘤病和特发性甲状旁腺功能减退症。
在某些实施例中，疾病、障碍或病症是旁系同源活化障碍。在某些实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物包含用于预防或治疗旁系同源活化疾病、障碍或病症的化合物或其药学上可接受的盐。旁系同源活化障碍可以包括导致基因产物功能丧失的基因座的纯合突变。在这些障碍中，可能存在编码具有重叠功能的蛋白质(例如，发育的旁系同源)的单独基因位点，否则其表达不足以补偿突变的基因。在实施例中，具有式(I)、(III)或(V)的化合物将与旁系同源活化障碍相关的基因(例如，旁系同源基因)活化。
本文描述的细胞可以是异常细胞。细胞可以在体外或者体内。在某些实施例中，细胞是增殖性细胞。在某些实施例中，细胞是癌细胞。在某些实施例中，细胞是非增殖性细胞。在某些实施例中，细胞是血细胞。在某些实施例中，细胞是淋巴细胞。在某些实施例中，细胞是良性肿瘤细胞。在某些实施例中，细胞是内皮细胞。在某些实施例中，细胞是免疫细胞。在某些实施例中，细胞是神经元细胞。在某些实施例中，细胞是胶质细胞。在某些实施例中，细胞是脑细胞。在某些实施例中，细胞是成纤维细胞。在某些实施例中，细胞是原代细胞，例如，从受试者(例如，人受试者)分离的细胞。
在某些实施例中，本文描述的方法包括另外的步骤：将一种或多种另外的药剂与具有式(I)、(III)或(V)的化合物、其药学上可接受的盐或包含这样的化合物或其药学上可接受的盐的组合物组合施用。这样的另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和镇痛剂。另外的药剂可以协同地增强由本披露的本发明化合物或组合物在生物样品或受试者中诱导的剪接的调节。因此，本发明化合物或组合物与另外药剂的组合可用于治疗例如癌症或对使用另外药剂且没使用本发明化合物或组合物的治疗有抗性的其他疾病、障碍或病症。
实例
为了可以更充分地理解本文描述的本发明，列出以下实例。提供了本申请描述的实例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且这些实例不应被解释为以任何方式限制其范围。
本文提供的化合物可以使用本领域技术人员熟知的对以下列出的特定合成计划的修饰，由容易获得的起始材料制备。应认识到，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随着使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序进行决定。
此外，正如本领域技术人员将清楚的，常规保护基团对于保护某些官能团免于经受不希望的反应是必需的。选择用于特定官能团的合适的保护基团以及用于保护和去保护的合适条件是本领域熟知的。例如，众多保护基团及其引入和去除描述于Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第二版,Wiley[威利出版社],纽约,1991，及其中引用的参考文献。
可以根据本领域已知的任何合适的方法来纯化或分析反应。例如，产物形成可以通过以下监测：光谱手段，如核磁共振(NMR)光谱法(例如，1H 或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法(MS)，或色谱方法，如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
质子NMR：在24℃，在5-mm o.d.管(Wildmad)中的CDCl3溶液中记录1H NMR光谱，并在400MHz在BRUKER AVANCE NEO 400上收集1H。化学位移(δ)相对于四甲基硅烷(TMS＝0.00ppm)报告并以ppm表示。
LC/MS：液相色谱法-质谱法(LC/MS)在Shimadzu-2020EV上进行，使用的柱是：Shim-pack XR-ODS(C18，
Figure BDA0003877814420002321
3μm，
Figure BDA0003877814420002322
40℃)，在ESI(+)电离模式下运行；流速＝1.2mL/min。流动相＝在水或CH3CN中的0.05％ TFA；或在Shimadzu-2020EV上进行，使用的柱是：Poroshell HPH-C18(C18，
Figure BDA0003877814420002323
3μm，
Figure BDA0003877814420002324
40℃)，在ESI(+)电离模式下运行；流速＝1.2mL/min。流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B： CH3CN。
分析型手性HPLC：分析型手性HPLC在Agilent 1260上进行，使用的柱是：CHIRALPAK IG-3、CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3，流速＝ 1.2mL/min。流动相＝MTBE(DEA):EtOH＝50:50。
制备型HPLC纯化：制备型HPLC纯化在Waters-2545或Shimadzu上进行，使用的柱是：X-Select CSH C18 OBD(
Figure BDA0003877814420002325
5μm，30mm x 150mm)、 XBridge Prep OBD C18(30x150mm，5μm)、XBridge Prep C18 OBD(5um， 19mm x 150mm)、或YMC-Actus Triart C18(30x150mm，5μm)。
条件1：柱：YMC-Actus Triart C18，30x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度1：在8min内，10％ B直到40％ B。
制备型手性HPLC：纯化通过手性HPLC在Gilson-GX 281上进行，使用的柱是：CHIRALPAK IG-3、CHIRALPAK IC-3或CHIRALPAK OJ-3。
通用合成方案
本披露的化合物可以使用以下方案A和B中说明的合成计划来制备。
步骤1和步骤2
Figure BDA0003877814420002331
步骤3
Figure BDA0003877814420002332
方案A。制备代表性具有式(I)的化合物的示例性方法；其中A、B和 L如本文所定义。
方案A中提供了制备具有式(I-I)的化合物的示例性方法。在该方案中，在步骤1中，通过在六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲(HATU)或类似的偶联剂、二异丙基乙胺(DIPEA)和二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，将 A-1与A-2孵育来制备A-3。DIPEA和DMF的合适替代物也可用于反应。在步骤2中，A-3通过用对甲苯磺酸或类似替代物处理而环化，以提供A4。
接下来，在步骤3中，将A-4与A-5偶联以提供具有式(I-I)的化合物。该偶联反应可以在Pd2(dba)3、XPhos和KOtBu或类似试剂的存在下进行。也可以使用Pd2(dba)3的替代性，例如任何合适的钯催化剂。同样，其他类似于XPhos的其他配体也可以在步骤3的反应中实施。步骤3的反应在二噁烷或类似溶剂中进行，并将反应加热至80℃或足以提供具有式(I-I)的化合物的温度。方案A中的每种起始材料和/或中间体可以使用标准保护基团方法进行保护和去保护。此外，每个中间体以及具有式(I)的最终化合物的纯化和表征可以通过任何可接受的程序来提供。
Figure BDA0003877814420002341
方案C。制备代表性具有式(V-I)的化合物的示例性方法；其中B如本文所定义。
Figure BDA0003877814420002342
方案D。制备代表性具有式(V-I)的化合物的示例性方法；其中B如本文所定义。
Figure BDA0003877814420002343
方案E。制备代表性具有式(V-I)的化合物的示例性方法；其中A和B 中的每个如本文所定义。如果需要，该方案的最后一步涉及对酸不稳定的氮保护基团(例如Boc)进行去保护。
Figure BDA0003877814420002351
方案F。制备代表性具有式(III-I)的化合物的示例性方法；其中A和B 中的每个如本文所定义。如果需要，该方案的最后一步涉及对酸不稳定的氮保护基团(例如Boc)进行去保护，以及任选的甲基化。
实例1：化合物108的合成
中间体B2的合成
Figure BDA0003877814420002352
将2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸(B1；230mg，1.3mmol)在亚硫酰氯(4mL) 中的混合物在室温搅拌16h。然后滴加另外的亚硫酰氯(2mL)，随后滴加一滴DMF，并将反应混合物在80℃搅拌4h。将所得溶液冷却并浓缩，并且添加甲苯(3mL)。将所得悬浮液浓缩至干燥，然后与甲苯共蒸发两次或以上，以得到2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸(B2；254mg，1.3mmol)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体B4的合成
Figure BDA0003877814420002353
在0℃，将2-氨基-5-溴苯甲酸(B3；279mg，1.3mmol)添加到甲基-2H- 吲唑-6-碳酰氯(B2；254mg，1.3mmol)在二氯乙烷(13mL)中、随后添加二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)。然后将反应加温至室温并搅拌16h，然后浓缩，以得到5-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺基)苯甲酸(B4)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ES,m/z):374.0[M+H]+。
中间体B5的合成
Figure BDA0003877814420002361
将5-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺基)苯甲酸(B4)添加到乙酸(1.5mL) 和乙酸酐(1.5mL)的混合物中并在100℃搅拌3h，然后倾倒入冰中。将所得沉淀物通过过滤收集、用水漂洗并干燥，以得到呈固体的6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(B5；380mg)。LCMS(ES,m/z): 355.8[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.67(1H,s),8.62(1H,s), 8.22(1H,s),8.08(1H,d,J＝8.7Hz),8.04(1H,d,J＝9.3Hz),7.73(1H,d,J＝ 9.2Hz),7.64(1H,d,J＝8.6Hz),4.21(3H,s)。
中间体B6的合成
Figure BDA0003877814420002362
将6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(B5；200mg，0.56mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的悬浮液在冰浴中冷却，并将氨气鼓泡通过混合物持续5分钟。然后将反应混合物浓缩至干燥，以得到N-(4- 溴-2-氨基甲酰基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺(B6)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES,m/z):373.0[M+H]+。
中间体B7的合成
Figure BDA0003877814420002363
将氢氧化钠(2.3mL，4.6mmol)的2N溶液添加到N-(4-溴-2-氨基甲酰基苯基)-2-甲基-2H-吲唑-5-甲酰胺(B6；190mg，0.51mmol)在乙醇(11.2mL) 中的悬浮液中并搅拌16h。然后将混合物在真空下浓缩并用6N HCl酸化以达到pH 6。将所得固体通过过滤收集并干燥，以得到呈固体的6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B7；165mg)。LCMS(ES,m/z):354.9 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 12.66(1H,s),8.64(1H,s),8.59 (1H,s),8.21(1H,s),8.06(1H,d,J＝9.2Hz),7.96(1H,d,J＝8.5Hz),7.69(2H, t,J＝8.6Hz),4.20(3H,s)。
化合物108的合成
Figure BDA0003877814420002371
将6-溴-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B7；75mg，0.21 mmol)、Pd2(dba)3(19.3mg，0.021mmol)和X-Phos(20.1mg，0.042mmol) 的混合物抽真空并用氩气吹扫三次。然后添加无水四氢呋喃(10.5mL)并且将氩气鼓泡通过悬浮液持续5分钟。然后添加N-甲基哌嗪(B8)并将反应搅拌10min，这之后滴加LiHMDS(1M于四氢呋喃中；1mL)并将反应搅拌16h，然后冷却至0℃并用水淬灭。用HCl的1N溶液将pH调节至7，并将混合物浓缩。将水相用二氯甲烷萃取三次，然后浓缩至干燥。将所得固体在二氯甲烷/甲醇(9/1；20mL)中搅拌、过滤并进一步用二氯甲烷/甲醇 (9/1)漂洗。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(15％至30％)洗脱。将回收的材料在乙酸乙酯(5mL)中搅拌、过滤并用冷乙酸乙酯漂洗，以得到呈固体的2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物108；22mg)。LCMS(ES,m/z):375.2 [M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δH 8.41(2H,s),8.00(1H,d,J＝9.2 Hz),7.71-7-75(2H,m),7.61-7.63(2H,m),4.26(3H,s),3.43(4H,s),2.88(4H, s),2.54(3H,s)。注意：酰胺-NH氢原子的信号与来自CH3OH-d4的残留水交换。
实例2：化合物152的合成
中间体B16的合成
Figure BDA0003877814420002372
向2-氨基-4-溴苯甲酸(B15；650mg，3mmol)和2-甲基-2H-吲唑-5- 胺(B10；465mg，3.2mmol)在二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙胺(1.6mL，9mmol)和HATU(1.37g，3.6mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h，然后加温至室温并搅拌过夜。将乙酸乙酯(100mL) 和氯化铵的饱和溶液(100mL)添加到混合物中，并将有机层分离并用氯化铵的饱和溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈固体的2-氨基-4-溴-N-(2- 甲基-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(B16；1.1g)。LCMS(ES,m/z):345.0[M+H]+。
中间体B17的合成
Figure BDA0003877814420002381
将原甲酸三乙酯(4.38g，29.6mmol)和甲基苯磺酸(60mg，0.3mmol) 添加到2-氨基-4-溴-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(B16；1g，3mmol) 在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1h。然后添加乙酸乙酯(50mL)，并将混合物用饱和碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50 mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈固体的7- 溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B17；0.87g)。LCMS(ES,m/z): 355.0[M+H]+。
化合物152的合成
Figure BDA0003877814420002382
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B17；100mg，0.28 mmol)、1-甲基哌嗪(B8；84mg，0.85mmol)、Xantphos-Pd-烯丙基复合物 (21mg，0.03mmol)和叔丁醇钾(47mg，0.42mmol)在二噁烷(5mL) 中的混合物加热至100℃持续24h，然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将所得混合物通过Celite过滤，并将滤液在减压下浓缩并通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性HCl溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以得到呈HCl盐的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(化合物152；25mg)。LCMS(ES,m/z):375.2[M+H]+。1H NMR (CH3OH-d4,400MHz):δH 9.35(1H,s),8.41(1H,s),8.23(1H,d,J＝9.1Hz), 7.95(1H,s),7.79(1H,d,J＝9.1Hz),7.74(1H,s),7.42(2H,t,J＝7.4Hz),7.15 (1H,s),5.05(5H,m),3.68(2H,d,J＝12.3Hz),3.46(2H,t,J＝13.2Hz),3.29 (2H,m),2.98(3H,s)。
实例3：化合物153的合成
中间体B19的合成
Figure BDA0003877814420002391
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例3的B17； 100mg，0.28mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(B18；157mg，0.85mmol)、 Xantphos-Pd-烯丙基复合物(21mg，0.03mmol)和叔丁醇钾(47mg，0.42 mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃持续24h，然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩，以得到粗制叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(B19；110mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ES, m/z):461.3[M+H]+。
化合物153的合成
Figure BDA0003877814420002392
将叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪 -1-甲酸酯(B19；110mg，0.31mmol)和4M HCl在二噁烷(3mL，12mmol) 中的混合物在室温搅拌2h。然后将挥发物在减压下除去，并将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性HCl溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以得到呈HCl盐的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基) 喹唑啉-4(3H)-酮(化合物153；34mg)。LCMS(ES,m/z):361.3[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.94-8.99(2H,m),8.47(1H,s),8.32(1H,s), 8.03(1H,d,J＝8.9Hz),7.83(1H,s),7.69(1H,d,J＝9.1Hz),7.28(2H,t,J＝ 8.9Hz),7.11(1H,s),4.20(3H,s),3.63(4H,s),3.24(4H,s)。
实例4：化合物156的合成
中间体B21的合成
Figure BDA0003877814420002401
将2-氨基-4-溴苯甲酸(B15；200mg，0.93mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶(B20；120mg，1.05mmol)在二甲基乙酰胺(4.6mL)中的混合物冷却至0℃。然后滴加二异丙基乙胺(500μL，2.86mmol)、随后滴加HATU(388 mg，1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3h。然后添加乙酸乙酯(25mL)，并将混合物用饱和水性氯化铵(25mL)、随后用饱和水性碳酸氢钠(25mL) 和盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的2-氨基-4-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(B21；199mg，0.64mmol)。 LCMS(ES,m/z):312.1[M+H]+。
中间体B22的合成
Figure BDA0003877814420002402
在氮气气氛下，将磷酰氯(0.85mL，6.29mmol)添加到二甲基甲酰胺 (0.48mL)中，并将所得混合物在室温搅拌40min。然后添加2-氨基-4-溴 -N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(B21；65mg，0.21mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min，然后加热至80℃过夜。然后将混合物用乙酸乙酯(15 mL)和饱和水性碳酸氢钠(15mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x15mL)洗涤，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈油状物的 7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B22；55mg，0.17mmol)。LCMS (ES,m/z):322.1[M+H]+。
化合物156的合成
Figure BDA0003877814420002411
将7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B22；55mg，0.15mmol)、 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(B23；51 mg，0.16mmol)、PdCl2(dppf)(14mg，0.015mmol)和Cs2CO3(111mg， 0.29mmol)在二噁烷(2.5mL)和H2O(0.2mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后冷却至室温。将反应混合物溶解于二甲基甲酰胺中并通过 Celite过滤，其中使用二甲基甲酰胺作为洗脱液。将滤液在真空下浓缩、用1M水性HCl(20mL)稀释并用二氯甲烷(3x15mL)洗涤。将水层在真空下过滤并用碳酸钠中和，并将所得悬浮液用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑 -5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物156；53mg，0.14mmol)。 LCMS(ES,m/z):388.2[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δ8.40(1H, s),8.28(2H,s),7.91(3H,s),7.47(1H,s),4.75(1H,m)4.25(3H,s),3.07(2H,d, J＝11.7Hz),2.64(3H,s),2.37(3H,s),2.27(2H,t,J＝12.3Hz),2.16(2H,d,J＝ 15.0Hz),1.97(2H,d,J＝11.8Hz)。
实例5：化合物157的合成
中间体B24的合成
Figure BDA0003877814420002412
将2-氨基-4-溴苯甲酸(B15；100mg，0.46mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(B23；80mg，0.51mmol)在二甲基乙酰胺(2.3mL)中的混合物冷却至0℃，然后滴加二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)，随后滴加HATU (194mg，0.51mmol)。然后将混合物在室温搅拌3h，然后用乙酸乙酯(20 mL)稀释并用饱和水性氯化铵(20mL)、随后用饱和水性碳酸氢钠(20mL) 和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的2-氨基-4-溴-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(B24；153mg，0.43 mmol)。LCMS(ES,m/z):354.1[M+H]+。
中间体B25的合成
Figure BDA0003877814420002421
在氮气气氛下，将磷酰氯(0.86mL，6.37mmol)添加到二甲基甲酰胺 (0.53mL)中，并将所得溶液在室温搅拌40分钟。然后添加2-氨基-4-溴 -N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(B24；69mg，0.2mmol)，并将所得混合物在室温搅拌40分钟，然后加热至80℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和饱和水性碳酸氢钠(15mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x15 mL)洗涤，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的7-溴-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B25；60mg，0.165 mmol)。LCMS(ES,m/z):364.1[M+H]+。
化合物157的合成
Figure BDA0003877814420002422
将7-溴-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B25；60mg，0.17mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑 (B23；50mg，0.18mmol)、PdCl2(dppf)(14mg，0.017mmol)和碳酸铯(110 mg，0.34mmol)在二噁烷(2.2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物加热至 90℃持续16h，然后冷却至室温。将所得混合物通过Celite过滤，其中使用乙酸乙酯作为洗脱液，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用C18柱，用在0.1％水性HCl溶液中的乙腈(使用5％至70％乙腈的梯度)洗脱。将含有产物的级分合并、并冻干，以得到呈固体的7-(2,7- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐 (化合物157；19mg，0.041mmol)。LCMS(ES,m/z):430.3[M+H]+。1H NMR (CH3OH-d4,400MHz):δ9.26(1H,s),8.56(1H,s),8.41(1H,d,J＝8.4Hz), 8.04-8.06(2H,m),7.99(1H,s),7.78(1H,s),7.65(1H,s),5.31(1H,s),4.34(3H, s),2.69(3H,s),2.65(1H,s),2.46(2H,t,J＝13.0Hz),2.21(2H,d,J＝13.3Hz), 1.65(6H,s),1.59(6H,s)。
实例6：化合物158的合成
中间体B26的合成
Figure BDA0003877814420002431
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例3的B17； 300mg，0.85mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(B13；261mg，0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg，0.09mmol)和碳酸钾(350mg，2.54mmol)在二噁烷(10mL)和H2O (2mL)中的混合物加热至80℃持续2h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL) 洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基) -3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(B26；260mg)。LCMS(ES,m/z):458.2[M+H]+。
化合物158的合成
Figure BDA0003877814420002432
将三氟乙酸(3mL，39mmol)添加到叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5- 基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(B26；92mg，0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌0.5 h。将挥发物在减压下除去，并将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性HCl溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以得到呈HCl 盐的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物158；33mg)。LCMS(ES,m/z):358.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δH9.02(2H,s),8.49(1H,s),8.41(1H,s),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),7.88 (1H,s),7.69-7.76(3H,m),7.31(1H,d,J＝9.2Hz),6.52(1H,s),4.21(3H,s), 3.36(2H,s),2.80(2H,s)。注意：两个氢原子的信号与来自氘化的溶剂的残留水峰重叠。
实例7：化合物159的合成
Figure BDA0003877814420002441
将3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例9的化合物158；100mg，0.25mmol)和甲醛(37％于水中，103 mg，0.085mL，1.27mmol)的混合物在室温搅拌1h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠添加到混合物中并在室温再搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(1％至10％)洗脱，以得到呈固体的 7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮 (化合物159；23mg)。LCMS(ES,m/z):372.2[M+H]+。1H NMR (CH3OH-d4:CDCl3(9:1),400MHz):δH 8.29(2H,d,J＝3.1Hz),8.24(1H,d,J＝ 8.4Hz),7.69-7.79(4H,m),7.33(1H,d,J＝9.1Hz),6.42(1H,s),4.26(3H,s), 3.23(2H,s),2.78(2H,d,J＝5.9Hz),2.72(2H,s),2.43(3H,s)。
实例8：化合物160的合成
中间体B28的合成
Figure BDA0003877814420002442
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例3的B17； 200mg，0.56mmol)、叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸酯(B27；189mg，0.56mmol)、 Pd(dppf)Cl2(40mg，0.06mmol)和碳酸钾(234mg，1.69mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(1mL)中的混合物在80℃搅拌18h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25 mL)洗涤。然后将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基3-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸酯(B28；260mg)。LCMS(ES,m/z): 484.2[M+H]+。
化合物160的合成
Figure BDA0003877814420002451
将HCl在二噁烷(4mL)中的4M溶液添加到叔丁基3-(3-(2-甲基-2H- 吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸酯 (B28；92mg，0.2mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1h。然后将挥发物在减压下除去，并将残余物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以提供固体，然后将该固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(20mg，0.19mmol)中和、并冻干，以得到7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(2- 甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物160；11mg)。LCMS(ES,m/z): 384.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.48(1H,s),8.39(1H,s), 8.13(1H,d,J＝8.3Hz),7.87(1H,d,J＝1.9Hz),7.68-7.71(3H,m),7.30(1H, dd,J＝9.1,2.0Hz),6.79(1H,d,J＝5.6Hz),4.21(3H,s),4.01-4.08(2H,m), 2.97(1H,dd,J＝17.3,4.4Hz),2.01-2.08(2H,m),1.89-1.96(1H,m),1.71-1.77 (1H,m)。注意：两个氢原子的信号与残留DMSO-d5的溶剂峰重叠。
实例9：化合物161的合成
Figure BDA0003877814420002452
将7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(来自实例11的化合物160；50mg，0.12mmol)和甲醛(37％于水中，0.05mL，0.60mmol)在二氯甲烷(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(151mg，0.71mmol)到混合物中并再搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性 HCl溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以提供固体，将该固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(20mg，0.19mmol)中和、并冻干。然后将所得固体用水(2x1mL)洗涤、过滤并干燥，以得到呈固体的3-(2- 甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)喹唑啉-4(3H)- 酮(化合物161；14mg)。LCMS(ES,m/z):398.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz):δH8.49(1H,s),8.42(1H,s),8.18(1H,d,J＝8.3Hz),7.88(1H,s), 7.69-7.79(3H,m),7.30(1H,dd,J＝9.1,1.9Hz),6.81(1H,d,J＝5.7Hz), 4.27-4.30(1H,m),4.21(3H,s),4.07-4.17(1H,m),3.09-3.24(1H,m),2.72-2.86 (5H,m),2.18-2.39(2H,m),1.93-2.00(1H,m)。
实例10：化合物162的合成
中间体B30的合成
Figure BDA0003877814420002461
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例3的B17； 50mg，0.14mmol)、叔丁基4-氨基哌嗪-1-甲酸酯(B29；56mg，0.28mmol)、 Xantphos-Pd-烯丙基复合物(11mg，0.014mmol)和叔丁醇钾(24mg，0.21 mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃持续24h，然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将所得混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩，以得到粗制叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基) 氨基)哌啶-1-甲酸酯(B30；64mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。 LCMS(ES,m/z):475.3[M+H]+。
化合物162的合成
Figure BDA0003877814420002471
将叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(B30；64mg，0.14mmol)和4M HCl在二噁烷(3mL) 中的混合物在室温搅拌2h。然后将挥发物在减压下除去，并将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性HCl溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以得到呈HCl盐的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物162；22mg)。LCMS(ES,m/z):375.2[M+H]+。1HNMR(CH3OH-d4,400MHz):δH 8.77(1H,s),8.36(1H,s),8.05(1H,d,J＝ 9.0Hz),7.86(2H,s),7.76(1H,d,J＝9.2Hz),7.33-7.36(1H,m),6.98-7.01(1H, m),6.78(1H,s),4.27(3H,s),3.82-3.87(1H,m),3.46-3.51(2H,m),3.17-3.24 (2H,m),2.28-2.34(2H,m),1.75-1.82(2H,m)。注意：HCl盐的氢原子信号与来自CH3OH-d4的残留水交换。
实例11：化合物163的合成
Figure BDA0003877814420002472
将7-溴-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例3的B17； 300mg，0.85mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(B31’；145mg，1.27mmol)、 Xantphos-Pd-烯丙基复合物(32mg，0.042mmol)和叔丁醇钾(142mg，1.27 mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在100℃搅拌18h，然后冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将混合物通过Celite过滤并在减压下浓缩并通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸溶液中的乙腈(使用5％至50％乙腈的梯度)洗脱，以提供固体，将该固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(20mg， 0.19mmol)中和、并冻干，以得到3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-((1-甲基哌啶 -4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物163；27mg)。LCMS(ES,m/z):389.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.45(1H,s),8.17(1H,s),7.83(1H, d,J＝8.9Hz),7.79(1H,s),7.66(1H,d,J＝9.3Hz),7.24(1H,d,J＝9.2Hz), 6.83(1H,d,J＝8.9Hz),6.63-6.65(2H,m),4.20(3H,s),2.76(2H,d,J＝10.6 Hz),2.19(3H,s),2.08(2H,t,J＝11.2Hz),1.92(2H,d,J＝12.3Hz),1.40-1.49 (2H,m)。注意：一个氢原子的信号与来自DMSO-d6的残留水重叠。
实例12：化合物165的合成
中间体B33的合成
Figure BDA0003877814420002481
将6-溴-2-(甲基硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(B32；114mg，0.42mmol)和 N-甲基哌嗪(B8；2mL)的混合物在130℃搅拌24h，然后冷却。然后将混合物悬浮于二乙醚中并搅拌1h。将固体通过过滤收集并用二乙醚漂洗，然后溶解于二氯甲烷/甲醇中并通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(1％至20％)洗脱，以得到呈固体的6-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B33；38mg)。LCMS(ES,m/z):323.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 11.52(1H,br s),7.95(1H,d,J＝2.3Hz),7.70(1H,dd, J＝8.7,2.4Hz),7.21(1H,s),3.61(4H,s),2.36(4H,s),2.19(3H,s)。注意：B32 根据以下概述的程序制备：Erb.B.等人,J.Heterocyclic Chem.[杂环化学杂志] 2000,37(2),253-260。
化合物165的合成
Figure BDA0003877814420002482
将在加帽小瓶中的6-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B33；38 mg，0.12mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑(B23；35.2mg，0.13mmol)、碳酸铯(76mg，0.23mmol)和 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(9.6mg，0.01mmol)在二噁烷(800μL)和水(40μL) 中的混合物用氩气吹扫10min，然后在95℃搅拌4h。然后将混合物冷却，添加二甲基甲酰胺，并将混合物通过Celite过滤并用二甲基甲酰胺漂洗。然后将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(5％至20％)洗脱。将回收的材料悬浮于乙酸乙酯并在0℃搅拌30min，并将固体通过过滤收集并用冷乙酸乙酯漂洗，以得到呈固体的6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物165；25mg)。LCMS (ES,m/z):389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 11.42(1H,s),8.33 (1H,s),8.16(1H,s),7.95(1H,d,J＝8.5Hz),7.80(1H,s),7.38(1H,s),7.34(1H, d,J＝8.5Hz),4.18(3H,s),3.62(4H,br s),2.56(3H,s),2.38(4H,br s),2.20 (3H,s)。
实例13：化合物166的合成
中间体B34的合成
Figure BDA0003877814420002491
将叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(258mg，1.39mmol)和三乙胺(0.19mL，1.4 mmol)添加到6-溴-2-(甲基硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例16的B32；188 mg，0.64mmol)在二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至120℃持续5天。然后将混合物浓缩、悬浮于硅胶并通过Redisep Gold 柱(12g)正相色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(0-4％)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(B34；78mg)。LCMS(ES,m/z):409.2[M+H]+。
中间体B35的合成
Figure BDA0003877814420002492
将叔丁基4-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(B34；84 mg，0.21mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑(B23；67mg，0.25mmol)、二噁烷(2.1mL)、水(0.1mL)、碳酸铯(168mg，0.52mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(16.8mg，0.02mmol) 的混合物用氩气吹扫10min，然后加热至95℃持续4h。然后将反应混合物冷却至室温，添加二甲基甲酰胺，并使用1N盐酸将pH调节至7。然后将混合物通过
Figure BDA0003877814420002501
过滤、用二甲基甲酰胺漂洗，并将滤液浓缩。将粗材料悬浮于硅胶并在Redisep Gold柱(12g)上纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇 (2％-6％)洗脱。然后将回收的材料在乙酸乙酯中搅拌30min、冷却至0℃并通过真空过滤收集。将固体用冷乙酸乙酯漂洗，以得到叔丁基4-(6-(2,7- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(B35；70.7 mg)。LCMS(ES,m/z):475.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 11.50(1H,s),8.33(1H,s),8.17(1H,s),7.96(1H,d,J＝8.5Hz),7.81(1H,s), 7.36-7.38(2H,m),4.18(3H,s),3.62(4H,s),3.14(4H,s),2.56(3H,s),1.42(9H, s)。
化合物166的合成
Figure BDA0003877814420002502
将在二噁烷中的盐酸(4N，2mL，78mmol)添加到叔丁基4-(6-(2,7- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(B36；68 mg，0.41mmol)中，并将混合物在室温搅拌24h，然后浓缩至干燥。然后将材料添加到水中，并用1N氢氧化钠将pH调节至6。将所得固体搅拌2h、通过过滤收集、用冷水漂洗并干燥，以得到6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物166；22mg)。LCMS(ES,m/z):375.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.33(1H,s),8.15(1H,s),7.94(1H, d,J＝7.2Hz),7.80(1H,s),7.38(1H,s),7.34(1H,m),4.18(3H,s),3.58(4H,s), 2.79(4H,s),2.56(3H,s)。
实例14：化合物167的合成
中间体B36的合成
Figure BDA0003877814420002503
将三乙胺(0.5mL，0.35mmol)添加到6-溴-2-(甲基硫代)喹唑啉-4(3H)- 酮(来自实例16的B32；240mg，0.89mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(B31’； 0.5mL，0.35mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)中的混合物中，并将所得混合物加热至180℃持续12h。然后将反应混合物冷却至室温、添加水，并将固体通过真空过滤收集。然后将粗材料干燥并悬浮于硅胶，并通过 Redisep柱(12g)柱色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(7.5％至30％) 洗脱，以得到(B36；50mg)。LCMS(ES,m/z):336.9[M+H]+。
化合物167的合成
Figure BDA0003877814420002511
将氩气鼓泡通过6-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(B36；48mg，0.14mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑(B23；46mg，0.17mmol)、碳酸铯(115mg，0.35mmol)和 Pd(dppf)·DCM(11.5mg，0.014mmol)在二噁烷(1.4mL)和水(0.07mL) 中的悬浮液持续10min，然后将混合物加热至110℃并搅拌20h。然后将反应混合物冷却至室温，添加二甲基甲酰胺，并使用1N盐酸将混合物的pH 调节至7中。将悬浮液通过
Figure BDA0003877814420002512
过滤、用二甲基甲酰胺漂洗，并将滤液浓缩。将回收的材料通过Redisep C-18柱(15.5g)色谱法纯化，其中用在乙腈中的H2O/0.1％三氟乙酸的0.1％三氟乙酸(使用0至50％乙腈的梯度) 洗脱。然后将选择的级分冻干，并将所得固体添加到水中、用1N氢氧化钠中和并通过过滤收集，以得到6-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-((1-甲基哌啶-4- 基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物167；5.2mg)。LCMS(ES,m/z):403.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 10.64(1H,s),8.32-8.32(1H,m), 8.12(1H,s),7.91(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz),7.77(1H,s),7.35(1H,s),7.31(1H,d, J＝8.5Hz),6.27(1H,d,J＝7.3Hz),4.17(3H,s),3.82(1H,br s),2.72(2H,s), 2.55(3H,s),2.21(3H,s),2.15(2H,br s),1.94(2H,d,J＝12.3Hz),1.45-1.53 (2H,m)。
实例15：化合物182的合成
中间体B41的合成
Figure BDA0003877814420002521
将2-氨基-4-溴-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(来自实例2的B16； 1g，2.9mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(B13；895mg，2.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg， 0.14mmol)和碳酸钾(1.2g，8.69mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4mL) 中的混合物加热至80℃持续2h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过正相色谱法纯化，其中用在二氯甲烷中的甲醇(0至10％)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(3- 氨基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯 (B41；260mg)。LCMS(ES,m/z):448.3[M+H]+。
中间体B42的合成
Figure BDA0003877814420002522
将叔丁基4-(3-氨基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(B41；120mg，0.27mmol)溶解于乙醇(5mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物中，并添加乙酸(0.5mL)和二氧化铂(20mg， 0.09mmol)。在氢气(1atm)下，将所得混合物搅拌18h。然后添加Celite (100mg)，并将混合物通过Celite过滤并用二氯甲烷(10mL)洗涤。然后将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(3-氨基-4-((2-甲基-2H-吲唑 -5-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(B42；115mg)。LCMS(ES,m/z):450.3 [M+H]+。
化合物182的合成
Figure BDA0003877814420002523
将盐酸(4mL)在二噁烷中的4M溶液添加到叔丁基4-(3-氨基-4-((2- 甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸酯(B42；115mg，0.26 mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1h。然后将挥发物在减压下除去，以得到固体，将该固体通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％至50％)洗脱。然后将纯化的固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(20mg，0.19mmol)中和、并冻干，以得到呈固体的2-氨基-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物182； 29mg)。LCMS(ES,m/z):350.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 9.86(1H,s),8.35(1H,s),8.24(1H,s),8.11(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.2Hz), 7.52(1H,d,J＝9.3Hz),7.40(1H,d,J＝9.3Hz),6.58(1H,s),6.45(1H,d,J＝ 8.2Hz),6.32(2H,s),4.12(3H,s),3.17(2H,d,J＝12.4Hz),2.75(2H,t,J＝12.1 Hz),2.58(1H,t,J＝11.4Hz),1.76(2H,d,J＝12.9Hz),1.56-1.65(2H,m)。
实例16：化合物172的合成
中间体B43的合成
Figure BDA0003877814420002531
将原甲酸三乙酯(1.2g，8.1mmol)和对甲苯磺酸(15mg，0.08mmol) 添加到叔丁基4-(3-氨基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1- 甲酸酯(来自实例24的B42；364mg，0.81mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1h。然后添加乙酸乙酯(50mL)，并将混合物用饱和碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑 -5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌啶-1-甲酸酯(B43；364mg)。LCMS(ES, m/z):460.3[M+H]+。
化合物172的合成
Figure BDA0003877814420002532
将三氟乙酸(3mL，39mmol)添加到叔丁基4-(3-(2-甲基-2H-吲唑-5- 基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌啶-1-甲酸酯(B43；142mg，0.3mmol) 在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌0.5h。将挥发物在减压下除去，并将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性三氟乙酸中的乙腈(5％至50％)洗脱。然后将所得固体的25mg部分添加到水(1mL)中，并通过滴加1M氢氧化钠将pH调节至14。将所得固体离心、倾析，然后添加到水(1mL)中并超声处理30秒。将该过程重复三次，然后将固体冻干，以得到呈固体的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物172；19mg)。LCMS(ES,m/z):360.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 8.47(1H,s),8.40(0.3H***,bs),8.35(1H,s),8.13 (1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,s),7.70(1H,d,J＝9.1Hz),7.55(1H,s),7.48(1H, d,J＝8.3Hz),7.28(1H,d,J＝9.1Hz),4.21(3H,s),3.11(2H,d,J＝12.3Hz), 2.84(1H,t,J＝12.0Hz),2.69(2H,t,J＝12.4Hz),1.81(2H,d,J＝12.6Hz), 1.59-1.68(2H,m)。(***可交换的NH质子)。
实例17：化合物173的合成
中间体B44的合成
Figure BDA0003877814420002541
将2-氨基-6-溴烟酸(B51；100mg，0.46mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶 (B31’；60mg，0.53mmol)在二甲基乙酰胺(2.3mL)中的混合物冷却至 0℃，并滴加二异丙基乙胺(250μL，1.43mmol)、随后滴加六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲(194mg，0.51mmol)处理，并将混合物加温至室温并搅拌3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的2-氨基-6-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺(B44；140mg)。LCMS (ES,m/z):313.1[M+H]+。
中间体B45的合成
Figure BDA0003877814420002551
将2-氨基-6-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺(B44；140mg，0.45mmol) 和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.2mL，9mmol)在10mL密封管中的混合物加热至80℃持续4h。然后将反应混合物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用水性氢氧化钠(20％；15mL)、然后用盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将残余物真空浓缩，以得到呈固体的7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(B45；144mg)。 LCMS(ES,m/z):368.1[M+H]+。
化合物173的合成
Figure BDA0003877814420002552
在氮气气氛下，将7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(B45；88mg，0.24mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(B23；72mg，0.27mmol)、 PdCl2(dppf)(20mg，0.024mmol)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)在二噁烷(3.4mL)和H2O(0.3mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃过夜。接下来，将混合物用二甲基甲酰胺稀释并通过Celite过滤，并将残余物在减压下浓缩，然后在1N盐酸(20mL)中搅拌15分钟。将水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将水相用碳酸铵中和并用二氯甲烷(3x 15mL)洗涤。然后将水相真空浓缩，并将残余物通过C18柱(30g)反相快速色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(0-70％，慢梯度)洗脱。将含有产物的级分合并、用碳酸铵中和、并冻干。将所得固体用甲基叔丁醚(3mL)、然后用乙酸乙酯(3mL)研磨，并在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4(3H)-酮(化合物173；27mg)。LCMS(ES,m/z):389.2[M+H]+。1H NMR (CH3OH-d4,400MHz):δ8.59-8.62(2H,m),8.44(1H,s),8.34(1H,s),8.13(1H, d,J＝8.5Hz),8.00(1H,s),4.71(1H,s),4.25(3H,s),3.12(2H,d,J＝11.2Hz), 2.65(3H,s),2.41(3H,s),2.34(2H,t,J＝12.0Hz),2.24(2H,t,J＝12.7Hz), 2.02(2H,d,J＝11.8Hz)。
实例18：化合物174的合成
中间体B46的合成
Figure BDA0003877814420002561
将2-氨基-4-溴苯甲酸(B15；100mg，0.46mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(B29；102mg，0.51mmol)在二甲基乙酰胺(2.3mL)中的混合物冷却至0℃，并滴加二异丙基乙胺(250μL，1.431mmol)、随后滴加六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲(194mg，0.51mmol)处理，并将混合物加温至室温并搅拌2h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和水性氯化铵(20mL)、随后用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(2-氨基-4- 溴苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(B46；178mg)。LCMS(ES,m/z):342.1 [M+H-tBu]+。
中间体B47的合成
Figure BDA0003877814420002562
将叔丁基4-(2-氨基-4-溴苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(B46；70mg，0.18 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(470μL，3.53mmol)在10mL密封管中的混合物加热至80℃持续4h。然后将混合物溶解于乙酸乙酯(20mL) 中，并用饱和碳酸氢钠(20mL)、然后用盐水(2x20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯(B47；75mg)。LCMS(ES, m/z):453.2[M+H]+。
化合物174的合成
Figure BDA0003877814420002571
将叔丁基4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶 -1-甲酸酯(B47；80mg，0.18mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(B23；54mg，0.2mmol)、PdCl2(dppf)(14mg， 0.02mmol)和碳酸铯(175mg，0.54mmol)在二噁烷(2.5mL)和H2O(0.2 mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃持续32小时。接下来，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化(12g)，其中用在二氯甲烷中的甲醇(0-25％)洗脱。将含有产物的级分合并、并在减压下蒸发，并将所得固体在2N水性盐酸(15mL)中在室温剧烈搅拌6小时。将所得溶液用二氯甲烷(2x15mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过C18柱(12g)反相快速色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％-70％)洗脱。将含有产物的级分合并、用碳酸铵中和、并冻干。将所得固体用甲基叔丁醚(3mL)、随后用乙酸乙酯(3mL)研磨。在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4- 基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物174；15mg)。LCMS(ES,m/z):374.2[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δ8.40(1H,s),8.28-8.30(2H,m),7.88-7.92 (3H,m),7.47(1H,s),4.25(3H,s),3.23(2H,d,J＝13.1Hz),2.79(2H,t,J＝ 12.0Hz),2.65(3H,s),1.96-2.01(4H,m)。(*被水信号掩盖的哌啶取代基的次甲基质子)。
实例19：化合物175的合成
中间体B49的合成
Figure BDA0003877814420002572
将2-氨基-4-溴苯甲酸(B15；150mg，0.69mmol)和1-氨基-4-甲基哌嗪(B48；90mg，0.78mmol)在二甲基甲酰胺(3.5mL)中的混合物冷却至0℃，并滴加二异丙基乙胺(360μL，2mmol)、随后滴加六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲(290mg，0.76mmol)处理，并将混合物加温至室温并搅拌3h。接下来，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和水性氯化铵(20mL)、碳酸氢钠(20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的2-氨基-4-溴-N-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯甲酰胺(B49；166mg，0.53mmol)。LCMS(ES,m/z):313.1[M+H]+。
中间体B50的合成
Figure BDA0003877814420002581
将2-氨基-4-溴-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(B49；140mg，0.45mmol) 和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.8mL，13.5mmol)在10mL密封管中的混合物加热至80℃持续4h。然后将反应混合物溶解于乙酸乙酯(20mL) 中，并用碳酸氢钠(15mL)、然后用盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将残余物真空浓缩，以得到呈固体的7-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B50；110mg)。LCMS(ES,m/z):323.1[M+H]+。
化合物175的合成
Figure BDA0003877814420002582
在氮气气氛下，将7-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B50；97 mg，0.30mmol)、2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑(B23；90mg，0.33mmol)、PdCl2(dppf)(25mg，0.031mmol) 和碳酸铯(196mg，0.60mmol)在二噁烷(4.3mL)和H2O(0.4mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃过夜。接下来，将混合物用二甲基甲酰胺稀释并通过Celite过滤，然后在减压下浓缩。然后将残余物在1N盐酸(20mL)中搅拌15min。将水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将水相在真空下过滤、用碳酸钠中和并用二氯甲烷(3x15mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过C18柱(12g)反相快速色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％-70％)洗脱。将含有产物的级分合并、用碳酸铵中和、并冻干。将所得固体用甲基叔丁醚(3mL)、然后用乙酸乙酯(3mL) 研磨，并在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5- 基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物175；55mg)。LCMS(ES, m/z):389.2[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δ8.31-8.26(3H,m), 7.88-7.92(3H,m),7.47(1H,s),4.07-4.25(5H,br),3.18(1H,br),2.98(2H,br) 2.65(6H,br),2.44(3H,s)。
实例20：化合物176的合成
中间体B52的合成
Figure BDA0003877814420002591
将叔丁基2-氨基-4-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(来自实例6的 B21；352mg，0.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2mL，15mmol) 在10mL密封管中的混合物加热至80℃持续4h。然后将反应混合物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠(20mL)、然后用盐水(2x20mL) 洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得固体用甲基叔丁醚(5mL) 研磨，并在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(1- 甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(B52；201mg，0.55mmol)。LCMS (ES,m/z):367.1[M+H]+。
化合物176的合成
Figure BDA0003877814420002592
将7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(B52；90mg，0.25mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(B53；180mg，0.27mmol)、PdCl2(dppf)(21mg，0.026mmol)和碳酸铯(240mg，0.74mmol)在二噁烷(3.5mL)和H2O(0.3 mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃持续32小时。接下来，将反应混合物经celite垫过滤(使用二甲基甲酰胺作为洗脱液)、真空浓缩并溶解于2N水性盐酸(20mL)中。将水相用二氯甲烷(3x15mL) 萃取并在真空下过滤。将所得溶液在减压下浓缩，并将残余物通过C18柱(12 g)快速色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％-70％)洗脱。将含有产物的级分合并、用碳酸铵中和、并冻干。将所得固体用甲基叔丁醚 (3mL)、随后用乙酸乙酯(3mL)研磨，并在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物176；31mg)。LCMS(ES,m/z):389.2[M+H]+。1H NMR (CH3OH-d4,400MHz):δH 8.42(1H,s),8.34(1H,d,J＝8.5Hz),8.29(1H,s), 8.20(1H,d,J＝8.5Hz),7.95(1H,s),7.67(1H,s),4.80-4.70(1H,m)3.12(2H,d, J＝11.4Hz),2.69(3H,s),2.50(3H,s),2.41(3H,s),2.35(2H,t,J＝11.8Hz), 2.20-2.26(2H,m),2.01(2H,d,J＝12.1Hz)。
实例21：化合物177的合成
Figure BDA0003877814420002601
将3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(来自实例25 的化合物172；185mg，0.47mmol)和甲醛(37％于水中，0.19mL，2.34mmol) 在二氯甲烷(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(594mg，2.8mmol)，并将混合物在室温再搅拌1h。然后将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％至 50％)洗脱，并将所得固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(50mg，0.48mmol) 中和、并冻干，以得到呈固体的3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4- 基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物177；31mg)。LCMS(ES,m/z):374.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.47(1H,s),8.35(1H,s),8.12(1H,d,J＝8.2Hz),7.85(1H,s),7.70(1H,d,J＝9.1Hz),7.57(1H,s),7.50(1H,d,J＝8.3 Hz),7.28(1H,d,J＝9.2Hz),4.21(3H,s),2.90(2H,d,J＝11.0Hz),2.64-2.70 (1H,m),2.21(3H,s),2.02(2H,t,J＝11.3Hz),1.69-1.83(4H,m)。
实例22：化合物178的合成
Figure BDA0003877814420002611
根据针对化合物153(参见实例3和4)的制备描述的程序制备3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B54)，其中2-甲基-2H-吲唑-5-胺(B10)取代为2-甲基-2H-吲唑-6-胺作为起始材料。获得呈固体的中间体B54。LCMS(ES,m/z):398.1[M+H]+。
将3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(B54；52mg，0.13mmol)和甲醛(37％于水中，20mg，0.053mL，0.66mmol)在二氯甲烷(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.79mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(50mL) 洗涤。将有机层分离、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％至50％)洗脱，并将所得固体溶解于水(3mL)中、用碳酸铵(50mg，0.48mmol)中和、并冻干，以得到呈固体的3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(化合物178；38mg)。LCMS(ES,m/z):375.2[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 8.44(1H,s),8.25(1H,s),7.97(1H,d,J＝9.0Hz), 7.80(1H,d,J＝8.8Hz),7.72(1H,s),7.24(1H,d,J＝9.1Hz),7.07(1H,d,J＝ 8.8Hz),7.00(1H,s),4.20(3H,s),3.39(4H,m),2.22(3H,s)。(在DMSO峰下可以观察到部分4H多重峰。*或2.45(4H,m))。
实例23：化合物179的合成
中间体B55的合成
Figure BDA0003877814420002612
将2-氨基-6-溴烟酸(B51；200mg，0.92mmol)和4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶(B23；160mg，1.02mmol)在二甲基甲酰胺(4.6mL)中的混合物冷却至0℃，并滴加二异丙基乙胺(500μL，2.86mmol)、随后滴加六氟磷酸酯氮杂苯并三唑四甲基脲(388mg，1.02mmol)处理。然后将混合物加温至室温并搅拌3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到呈固体的2-氨基-6-溴-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)烟酰胺(B55；318mg)。LCMS(ES,m/z):355.1[M+H]+。
中间体B56的合成
Figure BDA0003877814420002621
将2-氨基-6-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺(B55；200mg，0.56mmol) 和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.5mL，18.8mmol)在10mL密封管中的混合物在80℃加热4h。然后将反应混合物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用20％水性氢氧化钠(15mL)、然后用盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并将残余物真空浓缩，以得到呈固体的7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(B56； 142mg)。LCMS(ES,m/z):410.1[M+H]+。
化合物179的合成
Figure BDA0003877814420002622
在氮气气氛下，将7-溴-2-(二甲基氨基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(B56；130mg，0.32mmol)、2,7-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(B23；95mg，0.25 mmol)、PdCl2(dppf)(26mg，0.03mmol)和碳酸铯(310mg，0.95mmol) 在二噁烷(4.5mL)和H2O(0.4mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃过夜。接下来，将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(15mL)和盐水(15mL)洗涤，并将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化(12g)，其中用在二氯甲烷中的甲醇(5％-50％)洗脱。将含有产物的级分合并，并将溶剂在减压下除去，并将残余物用甲基叔丁醚研磨，并真空除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4(3H)-酮(化合物179；75mg)。LCMS(ES,m/z):431.3[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,300MHz):δ8.65(1H,d,J＝8.4Hz),8.44(1H,s),8.37(1H,s),8.01 (4H,m),5.40(1H,m),4.29(3H,s),2.73(3H,s),1.99(2H,d,J＝11.8Hz),1.47 (6H,s),1.36(8H,m)。
实例24：化合物180的合成
中间体B57的合成
Figure BDA0003877814420002631
在室温，在密封管中，将叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4- 二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(来自实例13的B30；83mg，0.18 mmol)和氢化钠60％(11mg，0.26mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物搅拌1h。然后添加碘甲烷(13μL，0.21mmol)，并将混合物加热至45℃过夜。接下来，添加乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，并将有机层分离、用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得固体通过制备型HPLC纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(10％至100％)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(甲基(3-(2- 甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(B57； 13mg)。LCMS(ES,m/z):489.2[M+H]+。
化合物180的合成
Figure BDA0003877814420002632
将叔丁基4-(甲基(3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(B57；13mg，0.03mmol)添加到4M盐酸在二噁烷(2 mL)和甲醇(1mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温搅拌1h。然后将挥发物在减压下除去，并将粗产物悬浮于乙醚(1mL)中。将混合物离心、倾析，并将所得盐酸盐添加到水(1mL)中、并冻干，以得到呈固体的7-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐(化合物 180HCl盐)；7mg)。LCMS(ES,m/z):389.1[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400 MHz):δH 9.56(1H,s),8.60(1H,s),8.16(1H,d,J＝9.2Hz),8.08(1H,s),7.82 (1H,d,J＝9.2Hz),7.56(1H,d,J＝9.2Hz),7.42(1H,d,J＝9.4Hz),7.02(1H,d, J＝2.4Hz),4.43(1H,t,J＝11.3Hz),4.34(3H,s),3.63-3.74(1H,m),3.56(2H, d,J＝12.9Hz),3.35(2H,d,J＝12.9Hz),3.06(3H,s),2.19(2H,q,J＝12.9Hz), 2.04(2H,d,J＝13.6Hz)。(HCl盐的氢原子信号与来自CH3OH-d4的残留水交换)。
实例25：化合物181的合成
Figure BDA0003877814420002641
将叔丁基4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶 -1-甲酸酯(来自实例27的B47，90mg，0.2mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(B53；150mg，0.23 mmol)、PdCl2(dppf)(18mg，0.02mmol)和碳酸铯(200mg，0.61mmol) 在二噁烷(2.8mL)和H2O(0.2mL)中的混合物加热至90℃持续16h，然后加热至120℃持续32小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化(12g)，其中用在二氯甲烷中的甲醇 (2％-25％)洗脱。将含有产物的级分合并、并在减压下蒸发，并将所得固体在盐酸在二噁烷中的4M溶液(2mL)中在室温剧烈搅拌6h。然后将挥发物真空除去，并将残余物用水(15mL)和二氯甲烷(15mL)处理。将水相用二氯甲烷(2x15mL)洗涤、真空浓缩，并将所得HCl盐通过C18柱 (12g)反相快速色谱法纯化，其中用在0.1％水性甲酸中的乙腈(5％-70％) 洗脱。将含有产物的级分合并、用碳酸铵中和、并冻干。将所得固体用甲基叔丁醚(3mL)、然后用乙酸乙酯(3mL)研磨，并在减压下除去痕量溶剂，以得到呈固体的7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(化合物181；25mg，0.065mmol)。LCMS(ES,m/z):375.2[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δ8.53(1H,s),8.41-8.30(3H,m),8.23(1H,d, J＝8.5Hz),7.97(1H,s),7.70(1H,s),3.51(2H,d,J＝13.1Hz),3.12(2H,t,J＝ 12.8Hz),2.69(3H,s),2.50(3H,s),2.40(2H,d,J＝13.5Hz),2.16(2H,d,J＝ 13.1Hz)。(*隐藏在水峰下的哌啶取代基的次甲基质子)。
实例26：化合物185的合成
中间体B2的合成
Figure BDA0003877814420002651
在25℃，将1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(B1；3.9g，0.018mmol)和一氯化碘(2.94g，0.018mmol)在甲醇(50mL)中的溶液搅拌16h，然后在减压下浓缩。将所得混合物用二氯甲烷(50mL)萃取并用水性硫酸钠(50mL) 洗涤，然后用H2O(3x60mL)萃取并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱反相快速色谱法纯化，其中用在水中的甲醇(经10min，10％至50％梯度)洗脱，以得到呈油状物的2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯(B2；4g)。LCMS: (ES、m/z):341[M+1]+。
中间体B4的合成
Figure BDA0003877814420002652
将2-(2-溴乙基)-1-碘-4-甲氧基苯(B2；3.8g，11mmol)、叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(B3；2.68g)和三乙胺(3.38g，33mmol)在二甲亚砜(50 mL)中的溶液在40℃搅拌16h，然后冷却至25℃。将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将合并的有机层用H2O(3x30mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱反相快速色谱法纯化，其中用在水中的甲醇(经10min，10％至50％梯度)洗脱，以得到呈油状物的1-苄基-4-[2-(5-乙基-2- 甲基苯基)乙基]哌啶(B4；1.9g)。LCMS:(ES、m/z):461[M+1]+。
中间体B5的合成
Figure BDA0003877814420002661
在一氧化碳气氛下，将叔丁基4-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)乙基]氨基]哌啶 -1-甲酸酯(B4；1.4g，3mmol)、三乙胺(0.92g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.43g， 0.001mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在90℃搅拌6h。然后将混合物冷却至25℃并用乙酸乙酯(20mL)和H2O(3x20mL)萃取，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱反相快速色谱法纯化，其中用甲醇(经 10min，10％至50％梯度)洗脱，以得到呈油状物的叔丁基4-(7-甲氧基-1- 氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B5；740mg)。LCMS:(ES、m/z): 361[M+1]+。
中间体B6的合成
Figure BDA0003877814420002662
在-78℃，将叔丁基4-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢-2H-萘-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B5；900mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物用三溴化硼(1.88g，7.5mmol)处理，然后将混合物在25℃搅拌20h。将反应用甲醇在0℃淬灭并使用氢氧化钠(2.5N)中和。将所得混合物在减压下浓缩，以得到呈固体的6-羟基-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(B6；8.5g)。 LCMS:(ES、m/z):247[M+1]+。
中间体B7的合成
Figure BDA0003877814420002663
将6-羟基-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(B6；600mg，2.4mmol) 和碳酸氢钠(614mg，7.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在25℃搅拌30min。接下来，在25℃，分批添加二碳酸二叔丁酯(1.06g，4.9mmol) 在水(10mL)中的混合物。然后在减压下除去挥发物，并将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，并将所得混合物在真空下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(1,6-二羟基-八氢-1H-异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B7；120mg)。LCMS: (ES、m/z):347[M+1]+。
中间体B8的合成
Figure BDA0003877814420002671
将叔丁基4-(6-羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B7； 130mg，0.38mmol)和三乙胺(114mg，1.13mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的混合物用1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲烷磺酰胺(147mg， 0.41mmol)分批处理，然后在25℃搅拌4h。然后将水层用乙酸乙酯和H2O (3x15mL)萃取，并将所得混合物在真空下浓缩，以得到呈固体的叔丁基 4-[1-氧代-6-(三氟甲磺酰基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯(B8；150mg)。LCMS:(ES、m/z):479[M+1]+。
中间体B10的合成
Figure BDA0003877814420002672
将叔丁基4-[1-氧代-6-(三氟甲磺酰基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶 -1-甲酸酯(B8；140mg，0.29mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(B9；96mg，0.35mmol)、Pd(PPh3)4 (101mg，0.09mmol)和碳酸钾(121mg，0.88mmol)在二噁烷(10mL) 和H2O(2mL)中的混合物在80℃搅拌2h。然后将混合物冷却至25℃，并将水层用乙酸乙酯和H2O(3x20mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩并通过硅胶柱反相快速色谱法纯化，其中用在水中的甲醇(经10min，10％至50％梯度)洗脱；以得到呈固体的叔丁基4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B10；60mg)。LCMS (ES,m/z):476[M+1]+。
化合物185的合成
Figure BDA0003877814420002681
在25℃，将叔丁基4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(B10；90mg，0.2mmol)在二氯甲烷(6mL) 中的混合物用三氟乙酸(65mg，0.6mmol)经3h分批处理。将所得混合物在减压下浓缩并通过C18柱反相快速色谱法纯化，其中用在水中的甲醇(经 10min，10％至50％梯度)洗脱，以得到呈固体的6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(化合物100；4.4mg)。LCMS: (ES、m/z):376[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.08(d,J＝1.0 Hz,1H),8.03-7.96(m,3H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H), 3.04(t,J＝6.4Hz,5H),2.64-2.54(m,5H),2.42(d,J＝0.9Hz,3H),1.69-1.59 (m,2H),1.54(d,J＝11.4Hz,2H)。
实例27：化合物186的合成
中间体B58的合成
Figure BDA0003877814420002682
在氮气气氛下，在密封管中，将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(400 mg，2.20mmol)、B2PIN2(839.1mg，3.30mmol)、KOAc(648.4mg，6.60 mmol)、X-Phos(314.9mg，0.66mmol)、Pd2(dba)3(341.9mg，0.33mmol) 和二噁烷(15mL)合并。将反应混合物在110℃用微波辐射辐照1h。将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩，以得到产物。LCMS(ES,m/z):192[M+H]+。
中间体B59的合成
Figure BDA0003877814420002691
在N2气氛下，在90℃，将6-溴-2H-酞嗪-1-酮(350.0mg，1.55mmol)、 2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基硼酸(534.7mg，2.80mmol)、K3PO4(990.4 mg，4.66mmol)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(126.70mg，0.15mmol)在二噁烷 (15.00mL)和H2O(3.00mL)中的混合物搅拌12h，然后用H2O(50mL) 稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x50mL) 洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用DCM/MeOH(92/8)洗脱，以得到呈固体的6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2H-酞嗪-1-酮(330mg，58.2％)。 LCMS(ES,m/z):292[M+H]+。
中间体B60的合成
Figure BDA0003877814420002692
在100℃，将6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2H-酞嗪-1-酮(300 mg，1.03mmol)、叔丁基4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(316.4mg，1.13 mmol)和K2CO3(284.6mg，2.06mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅拌 12h，然后用H2O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EtOAc(9/1) 洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-氧代酞嗪-2-基)哌啶-1-甲酸酯(40mg，8.1％)。LCMS(ES,m/z):475[M+H]+。
化合物186的合成
Figure BDA0003877814420002701
在室温，将叔丁基4-(6-[2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-氧代酞嗪 -2-基)哌啶-1-甲酸酯(36.0mg，0.07mmol)和TFA(0.40mL)在DCM(1.60 mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(条件1，梯度1)，以得到呈白色固体的6-[2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(哌啶-4-基)酞嗪-1-酮(4.8mg，16.6％)。 LCMS(ES,m/z):375[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.58(m,2H),8.51(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝1.0Hz, 1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),5.03-4.92(m,1H),3.08(d,J＝12.3Hz,2H),2.69 -2.58(m,5H),2.44(d,J＝0.8Hz,3H),2.09(s,1H),1.87(qd,J＝12.1,4.1Hz, 2H),1.71(d,J＝11.3Hz,2H)。
实例28：化合物191的合成
中间体B61的合成
Figure BDA0003877814420002702
向6-溴-2-(甲基硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，0.74mmol)在NMP(1 mL)中的溶液中添加叔丁基4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(188mg，0.89 mmol)、随后添加Et3N(0.206mL，1.48mmol)。将反应混合物在120℃加热5天，然后在冰中冷却，并滴加水(4mL)。将所得悬浮液搅拌1h，将固体通过过滤收集、用水漂洗并干燥。将收集的材料通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0至50％的乙酸乙酯，以提供叔丁基7-(6-溴 -4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(181mg， 56％)。LCMS(ES,m/z):434.9,436.9[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz): δH 11.46(1H,s),7.95(1H,s),7.70(1H,d,J＝8.8Hz),7.21(1H,d,J＝8.5Hz), 3.62(2H,s),3.50(2H,s),3.47(2H,s),1.41(9H,s),0.90(2H,s),0.84(2H,s)。
中间体B62的合成
Figure BDA0003877814420002711
将氩气鼓泡进入叔丁基7-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(86mg，0.20mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(74mg，0.27mmol)和二噁烷(2.3mL)的混合物中。添加水(0.1mL)、随后添加Cs2CO3(161mg， 0.49mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16mg，0.020mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min并在95℃加热16h，然后冷却至室温。将DMF添加到冷却的反应混合物中，随后滴加1N HCl至pH 7。将反应混合物通过Celite过滤、用DMF漂洗，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的0至20％的MeOH，以提供叔丁基7-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉 -2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(53mg，53％)。LCMS(ES,m/z):505.3 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 11.43(1H,s),8.84(1H,s),8.20 (1H,s),7.95(1H,d,J＝8.6Hz),7.80(1H,s),7.54(1H,d,J＝12.6Hz),7.37(1H, s),3.65(2H,s),3.51(4H,s),2.36(3H,s),1.42(9H,s),0.92(2H,s),0.87(2H, s)。
化合物191的合成
Figure BDA0003877814420002712
向叔丁基7-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(38mg，0.075mmol)中添加在二噁烷(2mL)中的4N HCl。将反应混合物搅拌2h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物吸收进水中，通过45μM注射器式滤器过滤，并用2N Na2CO3将pH调节至6-7。沉淀物形成并通过过滤收集、用水漂洗并干燥，以得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基) 喹唑啉-4(3H)-酮(18mg，67％)。LCMS(ES,m/z):405.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 8.83(1H,s),8.19(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.6Hz), 7.80(1H,s),7.53(1H,d,J＝12.6Hz),7.33(1H,d,J＝8.3Hz),3.61(2H,s), 3.49(2H,s),2.81(2H,s),2.36(3H,s),0.54(2H,s),0.46(2H,s)。
实例29：化合物190的合成
中间体的合成
Figure BDA0003877814420002721
将氩气鼓泡进入叔丁基7-(6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(90mg，0.20mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(79mg，0.29mmol)和二噁烷(2.2mL)的混合物中。添加水(0.1mL)、随后添加Cs2CO3(168mg， 0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(16.9mg，0.021mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min并在95℃加热16h，然后冷却至室温。将DMF添加到冷却的反应中，随后滴加1N HCl至pH 6-7。将反应混合物通过Celite过滤、用DMF漂洗，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的10％至30％的MeOH，以得到叔丁基7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(43mg，41％)。LCMS(ES,m/z):502.0 [M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 10.57(1H,s),8.58(1H,s),8.31(1H, dd,J＝8.7,2.2Hz),7.76(1H,s),7.50(1H,d,J＝8.7Hz),7.36(1H,s),3.76(4H,d,J＝13.5Hz),3.64(2H,s),2.72(3H,s),2.53(3H,s),1.50(9H,s),1.12(4H,d, J＝7.7Hz)。
化合物190的合成
Figure BDA0003877814420002731
向叔丁基7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(43mg，0.086mmol)中添加在二噁烷(2mL)中的4N HCl。将反应混合物搅拌16h、然后真空浓缩、吸收进水中，并用1N NaOH将pH调节至6-7。沉淀物形成并通过过滤收集、用水漂洗并干燥。将固体悬浮于乙酸乙酯(4mL)中、搅拌2h、然后通过过滤收集、用乙酸乙酯漂洗并干燥，以得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)喹唑啉-4(3H)-酮(19mg，55％)。LCMS (ES,m/z):402.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.54(1H,s),8.24 (1H,dd,J＝8.7,2.3Hz),8.02(1H,s),7.69(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.6Hz),3.63 (2H,s),3.51(2H,s),2.81(2H,s),2.58(3H,s),2.38(3H,s),0.54(2H,s),0.45 (2H,s)。
实例30：化合物204的合成
中间体B75的合成
使用针对152描述的程序(实例3)制备叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑 -6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯。在实例3的第一步骤中，用2-甲基-2H-吲唑-5-胺取代2-甲基-2H-吲唑-6-胺，并随后用针对152 的制备(即步骤2和3)描述的程序，在步骤3中1-甲基哌嗪取代为叔丁基 4-氨基哌啶-1-甲酸酯。获得呈固体的叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-4- 氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z):475.0 [M+H]+。
化合物204的合成
Figure BDA0003877814420002732
向叔丁基4-((3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(109mg，0.23mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(3mL)中的4MHCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％盐酸的在水中从5％至50％的乙腈，以得到呈固体的3-(2-甲基-2H- 吲唑-6-基)-7-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，26％)。LCMS(ES,m/z): 375.1[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz):δH 8.58(1H,s),8.34(1H,s), 8.04(1H,d,J＝8.9Hz),7.88(1H,d,J＝8.8Hz),7.74(1H,s),7.14(1H,dd,J＝ 8.8,1.8Hz),6.97-7.00(1H,m),6.79(1H,d,J＝2.2Hz),4.27(3H,s),3.84(1H, m),3.49(2H,d,J＝12.8Hz),3.23(2H,t,J＝12.6Hz),2.31(2H,d,J＝14.2Hz), 1.77(2H,q,J＝11.9Hz)。
实例31：化合物203的合成
化合物203的合成
Figure BDA0003877814420002741
将3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-7-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(45mg，0.12mmol)和甲醛(37％于水中，20mg，0.049mL，0.60mmol)在DCM (6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加NaBH(OAc)3(153 mg，0.72mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h、用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为10％至50％(EtOAc/10％ MeOH)和DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的3-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(17mg，36％)。LCMS(ES,m/z):389.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.43(1H,s),8.17(1H,s),7.81(2H, dd,J＝21.5,8.8Hz),7.69(1H,s),7.05(1H,d,J＝8.8Hz),6.83(1H,d,J＝8.9 Hz),6.61-6.63(2H,m),4.20(3H,s),2.75(2H,d,J＝10.9Hz),2.18(3H,s),2.06 (2H,t,J＝11.3Hz),1.91(2H,d,J＝12.4Hz),1.40-1.49(2H,m)。
实例32：化合物192的合成
中间体B81的合成
Figure BDA0003877814420002751
向6-溴-2-(甲基硫代)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，0.74mmol)在NMP(1 mL)中的溶液中添加叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(354mg，1.78mmol)、随后添加Et3N(0.2mL，1.48mmol)。将反应混合物在120℃加热7天，然后冷却至室温。将水添加到反应混合物中，并且将形成的沉淀物通过过滤收集、用水漂洗并干燥。将固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在 CH2Cl2中的从0至10％的MeOH，以得到叔丁基4-((6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(193mg，62％)。LCMS(ES,m/z):423.1,425.1 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 10.82(1H,s),7.92(1H,s),7.66 (1H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),6.38(1H,s),3.96(1H,m),3.82(2H, d,J＝12.8Hz),2.94(2H,br s),1.89(2H,d,J＝11.9Hz),1.40(9H,s),1.31-1.37 (2H,m)。
中间体B82的合成
Figure BDA0003877814420002752
将氩气鼓泡进入叔丁基4-((6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶 -1-甲酸酯(99mg，0.23mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(89.4mg，0.33mmol)和二噁烷(2.3mL) 的混合物中。添加水(0.12mL)、随后添加Cs2CO3(191mg，0.59mmol) 和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19mg，0.023mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min 并在95℃加热16h。将DMF添加到冷却的反应中随后滴加1N HCl至pH7。将反应混合物通过Celite过滤、用DMF漂洗，并将滤液真空浓缩至残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的从0至 20％的MeOH，以得到叔丁基4-((6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4- 氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(28mg，25％)。LCMS(ES, m/z):490.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 10.79(1H,s),8.53(1H, d,J＝2.2Hz),8.24(1H,dd,J＝8.7,2.2Hz),8.04(1H,s),7.67(1H,s),7.37(1H, d,J＝8.7Hz),6.49(1H,s),4.02(1H,m),3.85(2H,d,J＝13.0Hz),2.96(3H,brs),2.59(3H,s),2.39(2H,s),1.93(2H,d,J＝12.3Hz),1.40(9H,s),1.31-1.37 (2H,m)。
化合物192的合成
Figure BDA0003877814420002761
向叔丁基4-(2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基) 哌嗪-1-甲酸酯(28mg，0.57mmol)中添加在二噁烷(2mL)中的4N HCl。将反应混合物搅拌2h并真空浓缩至残余物。将残余物吸收进水(3mL)中，通过45μM注射器式滤器过滤，并用2NNa2CO3将pH调节至约7。沉淀物形成、通过过滤收集并干燥，以得到6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)-2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(13mg，61％)。LCMS(ES,m/z):390.2 [M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.51(1H,d,J＝2.1Hz),8.21 (1H,dd,J＝8.7,2.2Hz),8.03(1H,s),7.66(1H,s),7.35(1H,d,J＝8.7Hz),6.63 (1H,br s),3.89(1H,m),2.93(2H,dt,J＝12.3,3.6Hz),2.58(3H,s),2.55(2H,t, J＝11.3Hz),2.38(3H,s),1.88(2H,d,J＝11.6Hz)1.28-1.36(2H,m)。
实例33：化合物193的合成
中间体B83的合成
Figure BDA0003877814420002762
将氩气鼓泡进入叔丁基4-((6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶 -1-甲酸酯(90mg，0.21mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(57.9mg，0.21mmol)和二噁烷(2.1mL) 的混合物中。添加水(0.1mL)、随后添加Cs2CO3(174mg，0.53mmol)和 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17.4mg，0.021mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min 并在95℃加热16，然后冷却至室温。将DMF添加到反应混合物中，随后滴加1N HCl至pH 7。将反应混合物通过Celite过滤、用DMF漂洗，并将滤液真空浓缩至残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的从80％至100％的乙酸乙酯，以得到叔丁基4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯 (62mg，59％)。LCMS(ES,m/z):493.0[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6,400 MHz):δH 10.75(1H,s),8.81(1H,s),8.16(1H,d,J＝2.3Hz),7.91(1H,dd,J＝ 8.5,2.3Hz),7.81(1H,d,J＝2.9Hz),7.51(1H,d,J＝12.6Hz),7.35(1H,d,J＝ 8.6Hz),6.39(1H,s),4.00(1H,br s),3.84(2H,d,J＝13.3Hz),2.96(2H,br s), 2.36(3H,s),1.93(2H,d,J＝12.3Hz),1.40(9H,s),1.31-1.36(2H,m)。
化合物193的合成
Figure BDA0003877814420002771
向叔丁基4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(62mg，0.13mmol)中添加在二噁烷(2mL) 中的4N HCl。将反应混合物搅拌12h、然后真空浓缩至残余物，将残余物溶解于水中并通过40μm注射器式滤器过滤。将过滤的溶液用1N NaOH中和至pH 6-7。沉淀物形成、通过过滤收集、用水漂洗并干燥。将固体通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的2％ Et3N中从0至30％的MeOH，以得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基氨基) 喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，45％)。LCMS(ES,m/z):393.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 8.81(1H,s),8.17(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.6Hz), 7.80(1H,s),7.51(1H,d,J＝12.6Hz),7.33(1H,d,J＝8.6Hz),6.84(1H,s), 4.07(1H,br s),3.23-3.25(2H,m),3.00(2H,t,J＝11.7Hz),2.35(3H,s),2.08 (2H,br s),1.62(2H,br s)。
实例34：化合物205的合成
化合物205的合成
Figure BDA0003877814420002781
在密封管中，将叔丁基4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉 -3(2H)-基)哌啶-1-甲酸酯(130mg，0.29mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(95mg，0.34mmol)、 PdCl2(dppf)(21mg，0.029mmol)和Cs2CO3(467mg，1.43mmol)在二噁烷(3.3mL)和H2O(340μL)中合并，并在90℃加热16h，然后在120℃加热48小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用在DCM中的0％-20％ MeOH的梯度。将选择的级分合并、并真空浓缩。向所得固体中添加在二噁烷(2mL) 中的HCl 4M，并将溶液在室温剧烈搅拌6小时、然后真空浓缩，以给出残余物。向残余物中添加水(15mL)和DCM(15mL)。将水相用DCM(2X 15mL)洗涤并用(NH4)2CO3中和以形成悬浮液。将所得悬浮液冷却至4℃，将沉淀物通过真空过滤收集、用冷水洗涤并在高真空下在室温干燥过夜，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(40mg，37％)。LCMS(ES,m/z):378.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ9.02(1H,s),8.49(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.5Hz),8.04(1H,s), 7.92(1H,d,J＝9.0Hz),7.86(1H,s),7.70(1H,d,J＝12.7Hz),4.70(1H,m), 3.09(2H,d,J＝12.7Hz),2.39(3H,s),1.79-1.96(4H,m)。
实例35：化合物182的合成
中间体B90的合成
Figure BDA0003877814420002782
将7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(2.53g，11.2mmol)、叔丁基4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(12.0g，33.8mmol)和K2CO3(4.67g，33.8mmol)溶解于DME(150mL)中并回流72小时。将反应混合物通过celite垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，以给出残余物，并将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-70％ EtOAc，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(2.16g，47％)。LCMS(ES,m/z):408.1,410.1[M+H]+。
化合物182的合成
Figure BDA0003877814420002791
将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.25 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(76 mg，0.29mmol)、PdCl2(dppf)(18mg，0.024mmol)和Cs2CO3(239mg， 0.74mmol)溶解于二噁烷(2.8mL)和H2O(280μL)中并在90℃在氩气气氛下加热4h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用饱和NaHCO3 (20mL)和盐水(2X20mL)洗涤。然后将有机相过滤、经Na2SO4干燥并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用在DCM中的0％-20％ MeOH的梯度。将选择的级分合并、并真空蒸发，以得到固体。向固体中添加在二噁烷(5mL)中的HCl 4M，并将所得混合物剧烈搅拌2小时、然后真空浓缩并再溶解于水(10mL)中。将水层用DCM(2X10mL)萃取并用(NH4)2CO3中和以形成悬浮液。将所得悬浮液冷却至 4℃持续4小时，并将沉淀物通过真空过滤收集、用冷水洗涤并在高真空下干燥过夜，以得到呈固体的7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(57mg，65％)。LCMS(ES,m/z):360.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ8.46(2H,m),8.18-8.23(2H,m),7.94(2H,m),7.72(2H,m),4.71 (1H,m),4.21(3H,s),3.10(2H,m),2.61(2H,m),1.92(2H,m),1.79(2H,m)。
实例36：化合物206的合成
化合物206的合成
Figure BDA0003877814420002801
将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.25 mmol)、7-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑 (81mg，0.29mmol)、PdCl2(dppf)(18mg，0.024mmol)和Cs2CO3(239mg， 0.74mmol)溶解于二噁烷(2.8mL)和H2O(280μL)中并在90℃在氩气气氛下在密封管中加热4h。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(2X20mL)洗涤。将有机相过滤、经Na2SO4并干燥真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用在DCM中的0％-20％ MeOH的梯度。将选择的级分合并、并真空浓缩，以产生固体。向固体中添加在二噁烷(5mL)中的HCl 4M，并将所得混合物剧烈搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，以给出残余物，并将残余物用水(10mL)溶解。将该水溶液用DCM(2X10mL)萃取并用(NH4)2CO3中和以形成悬浮液。将所得悬浮液冷却至4℃持续4小时，并将所得沉淀物通过真空过滤收集、用冷水洗涤并在高真空下干燥过夜，以得到呈固体的 7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(75mg，81％)。 LCMS(ES,m/z):378.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.59(1H,d, J＝3.0Hz),8.47(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.06(1H,s),7.99(1H,s),7.93 (1H,d,J＝8.4Hz),7.57(1H,d,J＝13.0Hz),4.70(1H,m),4.24(3H,s),3.10(2H,m),2.59(2H,m),1.92(2H,m),1.79(2H,m)。
实例37：化合物207的合成
Figure BDA0003877814420002802
将7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(18mg，0.048mmol)溶解于DCM(500μL)和EtOH(150μL)的混合物中。向该溶液中添加甲醛(37％于水中，20mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(61mg，0.29mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和 NaHCO3(2X15mL)和盐水(2X15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并将溶剂真空除去，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的5％-30％MeOH，以得到呈固体的7-(8-氟-2- 甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(12mg， 64％)。LCMS(ES,m/z):392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.01 (1H,s),8.52(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.4Hz),8.04(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.7 Hz),7.86(1H,s),7.70(1H,d,J＝12.6Hz),4.60(1H,m),2.95(2H,m),2.39(3H, s),2.24(3H,s),2.11(4H,m),1.82(2H,m)。
实例38：化合物208的合成
化合物208的合成
Figure BDA0003877814420002811
向在DCM(520μL)和EtOH(170μL)的混合物中的7-(2-甲基-2H- 吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg，0.056mmol)中添加甲醛 (37％于水中，23mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(71mg，0.33mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和NaHCO3(2X15mL)和盐水(2X15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM 中的5％-30％ MeOH，以得到呈固体的7-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(17mg，81％)。LCMS(ES,m/z):374.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.48(2H,d,J＝10.8Hz),8.18-8.22(2H,m),7.92(2H,d,J＝11.7Hz),7.71(2H,s),4.61(1H,m),4.21(3H,s),2.95(2H,m), 2.25(3H,s),2.11(4H,m),1.82(2H,m)。
实例39：化合物209的合成
化合物209的合成
Figure BDA0003877814420002821
向在DCM(620μL)和EtOH(210μL)的混合物中的7-(7-氟-2-甲基-2H- 吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，0.066mmol)中添加甲醛 (37％于水中，27mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后添加NaBH(OAc)3(84mg，0.40mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和NaHCO3(2X15mL)和盐水(2X15mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM 中的5％-30％ MeOH，以得到呈固体的7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(21mg，80％)。LCMS(ES,m/z):392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.59(1H,s),8.50(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.3 Hz),8.06(1H,s),7.98(1H,s),7.93(1H,d,J＝8.7Hz),7.56(1H,d,J＝13.3Hz),4.61(1H,m),4.24(3H,s),2.95(2H,m),2.24(3H,s),2.10(4H,m),1.82(2H, m)。
实例40：化合物210的合成
中间体B91的合成
Figure BDA0003877814420002822
向2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸(1.00g，4.27mmol)和叔丁基4-氨基哌啶 -1-甲酸酯(899mg，4.49mmol)在DMF(20mL)中的溶液中依次添加DIPEA (2.23mL，12.8mmol)和HATU(1.95g，5.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在乙酸乙酯(100mL)和饱和水性NH4Cl(100ml)之间分配。将有机层分离，用水性NH4Cl(饱和)(50ml)、水性NaHCO3(饱和) (50ml)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(1.76g， 99％)。LCMS(ES,m/z):438.1,440.1[M+Na]+。
中间体B92的合成
Figure BDA0003877814420002831
向叔丁基4-(2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(1.70g，4.1 mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加原甲酸三乙酯(6.05g，40.8mmol) 和pTSA(0.08g，0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释、用NaHCO3(饱和)(2x50ml)和盐水(50mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-8- 氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(1.7g，98％)。LCMS(ES,m/z): 426.1,428.1[M+H]+。
中间体B93的合成
Figure BDA0003877814420002832
将在二噁烷(4.0mL)和H2O(1.0mL)的混合物中的叔丁基4-(7-溴-8- 氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(154mg，0.36mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg， 0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg，0.036mmol)和K2CO3(150mg，1.08mmol) 的混合物加热至80℃持续2h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯 (50mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物，并将残余物通过正相快速色谱法纯化，其中使用0％-10％ MeOH/DCM梯度，以得到呈固体的叔丁基 4-(8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶 -1-甲酸酯(176mg，98％)。LCMS(ES,m/z):495.8[M+H]+。
化合物210的合成
Figure BDA0003877814420002841
向叔丁基4-(8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉 -3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯6(172mg，0.35mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(6.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％甲酸的在水中的从5％至50％的乙腈，以得到固体，将该固体溶解于水(2mL)中、用10％氢氧化铵(2ml)中和、并冻干，以得到8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(101 mg，74％)。LCMS(ES,m/z):395.8[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz): δH 8.27(2H,d,J＝8.0Hz),8.14(1H,d,J＝8.4Hz),7.54-7.58(2H,m),7.17(1H, d,J＝11.6Hz),4.90(1H,t,J＝12.3Hz),3.24-3.29(2H,m),2.80-2.86(2H,m), 2.49(3H,s),1.88-2.02(4H,m)。
实例41：化合物227的合成
化合物227的合成
Figure BDA0003877814420002842
将8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(60mg，0.15mmol)和甲醛(37％于水中，23mg，0.061mL，0.76 mmol)在DCM(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加 NaBH(OAc)3(193mg，0.91mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50 mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(在 EtOAc中的10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的 8-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，40％)。LCMS(ES,m/z):409.8[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 8.24(2H,d,J＝6.8Hz),8.17(1H,d,J＝8.5Hz),7.56(1H,t,J＝ 7.5Hz),7.50(1H,s),7.14(1H,d,J＝11.1Hz),4.88(1H,br s),3.05(2H,d,J＝ 11.4Hz),2.52(3H,s),2.37(3H,s),2.23(2H,s),2.01(4H,s)。
实例42：化合物228的合成
中间体B94的合成
使用实例3中描述的程序制备叔丁基4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯，其中在步骤1中2-甲基-2H-吲唑-5-胺取代为8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺；并且随后用实例 3的步骤2和3，在步骤3中1-甲基哌嗪取代为叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。获得呈固体的叔丁基4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
化合物228的合成
Figure BDA0003877814420002851
向叔丁基4-(3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(50mg，0.10mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％甲酸的在水中的从5％至50％的乙腈，以得到白色固体，将该固体溶解于水(2mL)中、用10％氢氧化铵(1ml)中和、并冻干，以得到3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(27 mg，68％)。LCMS(ES,m/z):378.8[M+H]+。1H NMR(CH3OH-d4,400MHz)*: δH 8.51(1H,s),8.23(1H,s),8.12(1H,d,J＝9.0Hz),7.76(1H,s),7.19-7.26(2H, m),7.06(1H,s),3.52(4H,m),3.12(4H,m),2.46(3H,s)。
实例43：化合物229的合成
化合物229的合成
Figure BDA0003877814420002861
将3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，0.06mmol)和甲醛(37％于水中，9mg，0.024mL，0.29mmol) 在DCM(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加NaBH(OAc)3 (74mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物用 DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(EtOAc/10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的3-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.5mg，24％)。 LCMS(ES,m/z):392.9[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz):δH 8.12(2H, d+S,J＝9.8Hz),8.01(1H,s),7.55(1H,s),7.13(1H,d,J＝9.1Hz),7.04(1H,s), 6.97(1H,d,J＝10.7Hz),3.46(4H,bs),2.56(4H,bs),2.49(3H,s),2.34(3H,s)。
实例44：化合物230的合成
中间体B95的合成
根据实例61中描述的程序制备叔丁基4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯，在步骤1中2-氨基 -5-溴-6-氟苯甲酸取代为2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸，并且随后用实例61的步骤 2和步骤3。获得呈固体的叔丁基4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z):495.8[M+H]+。
化合物230的合成
Figure BDA0003877814420002862
向叔丁基4-(5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉 -3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(75mg，0.15mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％甲酸的在水中的从5％至50％的乙腈，以给出固体，将该固体溶解于水(2mL)中、用10％氢氧化铵(1ml)中和、并冻干，以得到5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(45 mg，75％)。LCMS(ES,m/z):395.8[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz)*: δH 8.41(1H,s),8.34(1H,s),7.74(1H,s),7.61(1H,s),7.42(1H,d,J＝11.7Hz), 7.30(1H,d,J＝11.4Hz),4.98(1H,m),3.62(2H,d,J＝13.1Hz),3.15(2H,t,J ＝13.0Hz),2.51-2.61(2H,m),2.47(3H,s),2.16(2H,d,J＝13.5Hz)。
实例45：化合物231的合成
化合物231的合成
Figure BDA0003877814420002871
将5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(40mg，0.10mmol)和甲醛(37％于水中，15mg，0.041mL，0.51 mmol)在DCM(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加 NaBH(OAc)3(129mg，0.61mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50 mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(在 EtOAc中的10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的 5-氟-7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(17mg，41％)。LCMS(ES,m/z):409.8[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz):δH 8.27(1H,s),8.18(1H,s),7.68(1H,s),7.55(1H,d,J＝2.9Hz), 7.31-7.34(1H,m),7.20(1H,d,J＝11.5Hz),4.76-4.83(1H,m),3.01(2H,d,J＝ 11.5Hz),2.48(3H,s),2.32(3H,s),2.20(2H,t,J＝11.4Hz),1.96-2.05(4H,m)。
实例46：化合物232的合成
中间体B96的合成
根据实例61中描述的程序制备叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5- 基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯，在步骤1中2-氨基-5-溴-6- 氟苯甲酸取代为2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸；并且随后用实例61的步骤2和步骤3，在步骤3中2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑取代为8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶作为起始材料。获得呈固体的叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H- 吲唑-5-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z): 492.2[M+H]+。
化合物232的合成
Figure BDA0003877814420002881
向叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基) 哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.14mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4MHCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％甲酸的在水中的从5％至50％的乙腈，以得到固体，将该固体溶解于水(2mL) 中、用10％氢氧化铵(1ml)中和、并冻干，以得到7-(2,7-二甲基-2H-吲唑 -5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(42mg，75％)。LCMS(ES,m/z): 391.8[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 8.15(1H,s),7.99(1H,s),7.79 (2H,d,J＝14.1Hz),7.46(1H,d,J＝12.1Hz),7.38(1H,s),4.96-5.01(1H,m), 4.27(3H,s),3.40(2H,d,J＝12.3Hz),2.88-2.95(2H,m),2.70(3H,s),1.97-2.08 (4H,m)。
实例47：化合物233的合成
化合物233的合成
Figure BDA0003877814420002882
将7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.13mmol)和甲醛(37％于水中，19mg，0.052mL，0.64mmol)在 DCM(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加NaBH(OAc)3 (162mg，0.76mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和水性NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL) 洗涤，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(在EtOAc 中的10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的7-(2,7- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(20mg， 39％)。LCMS(ES,m/z):405.8[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH8.14 (1H,s),7.99(1H,s),7.80(1H,s),7.75(1H,s),7.45(1H,d,J＝12.1Hz),7.37 (1H,s),4.85-4.93(1H,m),4.27(3H,s),3.02-3.05(2H,m),2.70(3H,s),2.37 (3H,s),2.18-2.25(2H,m),1.99(4H,bs)。
实例48：化合物234的合成
中间体B97的合成
根据实例61中描述的程序制备叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5- 基)-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯，其中在步骤3中8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替代为 2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑。获得呈固体的叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z):492.2[M+H]+
化合物234的合成
Figure BDA0003877814420002891
向叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基) 哌啶-1-甲酸酯(103mg，0.21mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(4.0mL)中的4MHCl。将反应混合物在室温搅拌1h、然后真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过反相色谱法纯化，其中使用的梯度为含有0.1％甲酸的在水中的从5％至50％的乙腈，以得到固体，将该固体溶解于水 (2mL)中、用10％氢氧化铵(1ml)中和、并冻干，以得到7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(70mg，85％)。LCMS(ES, m/z):391.9[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 8.24(1H,s),8.13(1H,d, J＝8.4Hz),7.98(1H,s),7.78(1H,s),7.63(1H,t,J＝7.5Hz),7.30(1H,s),4.97 (1H,t,J＝12.2Hz),4.28(3H,s),3.30(2H,d,J＝12.3Hz),2.87(2H,t,J＝12.0 Hz),2.70(3H,s),2.02(2H,d,J＝11.7Hz),1.85-1.94(2H,m)。
实例49：化合物235的合成
化合物235的合成
Figure BDA0003877814420002901
将7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(41mg，0.11mmol)和甲醛(37％于水中，16mg，0.043mL，0.52mmol)在 DCM(6mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。添加NaBH(OAc)3 (133mg，0.63mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和水性NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL) 洗涤。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(在EtOAc 中的10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的7-(2,7- 二甲基-2H-吲唑-5-基)-8-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(6.5mg， 15％)。LCMS(ES,m/z):405.8[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz):δH8.24(1H,s),8.10(1H,d,J＝8.4Hz),8.02(1H,s),7.79(1H,s),7.62(1H,t,J＝ 7.6Hz),7.30(1H,s),4.76-4.83(1H,m),4.25(3H,s),3.01(2H,d,J＝11.2Hz), 2.65(3H,s),2.33(3H,s),2.17-2.23(2H,m),2.02-2.10(2H,m),1.95-2.01(2H, m)。
实例50：化合物236的合成
中间体B98的合成
Figure BDA0003877814420002911
将2-氨基-4-溴苯甲酸1(500mg，2.31mmol)和叔丁基7-氨基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(573mg，2.41mmol)溶解于DMF(11.6mL)中并在冰浴中冷却。向该溶液中滴加DIPEA(1.2mL，6.94mmol)、随后滴加HATU (968mg，2.55mmol)。将反应混合物搅拌并经2h加温至室温，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和水性NH4Cl(30mL)、随后用饱和NaHCO3 (30mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基7-(2-氨基-4-溴苯甲酰胺基)-4-氮杂螺[2.5] 辛烷-4-甲酸酯(948mg，97％)。LCMS(ES,m/z):446.1[M+Na]+
中间体B99的合成
Figure BDA0003877814420002912
将叔丁基7-(2-氨基-4-溴苯甲酰胺基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(500 mg，1.18mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.1mL，23.6mmol)合并、并在80℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和 NaHCO3(30mL)和盐水(2X30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物用TBME(20mL)研磨，将固体通过过滤收集，并将痕量溶剂在减压下除去，以得到呈固体的叔丁基7-(7- 溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(466mg，83％)。LCMS(ES,m/z):479.2[M+H]+。
化合物236的合成
Figure BDA0003877814420002921
将叔丁基7-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-4- 氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(120mg，0.25mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83mg，0.30mmol)、 PdCl2(dppf)(18mg，0.025mmol)和Cs2CO3(408mg，1.25mmol)溶解于二噁烷(2.8mL)和H2O(280μL)中并在100℃加热72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(2X25 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用在DCM中的0％-20％ MeOH 的梯度。将选择的级分合并、并真空蒸发，以给出固体。向固体中添加纯甲酸(3mL)，并将反应混合物在70℃剧烈搅拌2h、然后真空浓缩，以给出残余物，并将残余物溶解于水(6mL)中。将水相用DCM(2X5mL)洗涤并用(NH4)2CO3中和以形成悬浮液。将所得悬浮液冷却至4℃，并将沉淀物通过真空过滤收集。将固体用冷水洗涤并在高真空下在室温干燥过夜，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(4-氮杂螺[2.5]辛烷 -7-基)喹唑啉-4(3H)-酮(36mg，36％)。LCMS(ES,m/z):404.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.00(1H,s),8.48(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.4 Hz),8.03(1H,s),7.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.85(1H,s),7.68(1H,d,J＝12.6Hz), 4.90(1H,m),3.04(1H,d,J＝13.4Hz),2.72(1H,m),2.39(3H,s),1.85-1.98 (2H,br m),1.23(1H,d,J＝12.2Hz),0.60(1H,m),0.45(4H,m)。
实例51：化合物237的合成
中间体B100的合成
Figure BDA0003877814420002922
将2-氨基-4-溴苯甲酸(500mg，2.31mmol)和叔丁基4-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸酯(577mg，2.50mmol)溶解于DMF(11.6mL)中并在冰浴中冷却。向该溶液中滴加DIPEA(1.2mL，6.94mmol)、随后滴加HATU(968 mg，2.55mmol)。将反应混合物搅拌并经2h加温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和水性NH4Cl(30mL)、随后用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(2-氨基-4-溴苯甲酰胺基)-2,2-二甲基哌啶 -1-甲酸酯(961mg，97％)。LCMS(ES,m/z):448.1[M+Na]+。
中间体B101的合成
Figure BDA0003877814420002931
在密封管中，将叔丁基4-(2-氨基-4-溴苯甲酰胺基)-2,2-二甲基哌啶-1- 甲酸酯(500mg，1.18mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.1mL，23.6 mmol)合并、并在80℃加热4h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(2X30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物用TBME(20mL)研磨，将固体通过过滤收集，并将痕量溶剂在减压下除去，以得到呈固体的叔丁基 4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-2,2-二甲基哌啶-1- 甲酸酯(463mg，82％)。LCMS(ES,m/z):481.2[M+H]+。
化合物237的合成
Figure BDA0003877814420002932
将叔丁基4-(7-溴-2-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.25mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(83mg，0.30mmol)、 PdCl2(dppf)(18mg，0.025mmol)和Cs2CO3(408mg，1.25mmol)溶解于二噁烷(2.8mL)和H2O(280μL)中并在100℃加热72h。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(2X25mL) 洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用在DCM中的0％-20％ MeOH的梯度。将选择的级分合并、并真空蒸发，以给出固体。向固体中添加纯甲酸(3 mL)，并将反应混合物在70℃剧烈搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，以给出残余物，并将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-70％MeCN(具有0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、用 (NH4)2CO3中和、并冻干，以得到呈固体的3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-7-(8-氟-2- 甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮(49mg，48％)。LCMS(ES,m/z): 406.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.00(1H,d,J＝1.5Hz),8.46 (1H,s),8.27(1H,s),8.23(1H,d,J＝8.4Hz),8.04(1H,d,J＝1.8Hz),7.92(1H, dd,J＝8.4,1.9Hz),7.86(1H,d,J＝3.1Hz),7.69(1H,d,J＝12.6Hz),4.98(1H,m),3.01(2H,m),2.39(3H,s),1.76-2.01(4H,br m),1.23(3H,s),1.18(3H,s)。
实例52：化合物188的合成
中间体B102的合成
Figure BDA0003877814420002941
将4-溴-3-氟苯甲酸(1.0g，4.56mmol，1.00当量)、DMF(20.0mL)、 2-甲基丙-2-胺(0.4g，5.48mmol，1.20当量)、HATU(2.1g，5.45mmol， 1.20当量)和DIEA(1.7g，13.69mmol，3.00当量)的混合物在35℃搅拌 4h。将反应混合物用水(40mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x40mL) 萃取，并将有机层合并。将所得混合物用1/2饱和水性NaCl(3x100mL) 和饱和水性NaCl(1x100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤，并将滤液在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈固体的4-溴-N-叔丁基-3-氟苯甲酰胺 (1.0g，79.8％)。LCMS(ES,m/z):274[M+H]+。
中间体B103的合成
Figure BDA0003877814420002951
将4-溴-N-叔丁基-3-氟苯甲酰胺(900.0mg，3.28mmol，1.00当量)在 THF(18.00mL)中的溶液维持在氮气气氛下。在-60℃，伴随搅拌，向溶液中滴加锂双(丙-2-基)胺(703.3mg，6.56mmol，2.00当量)。将反应混合物在-45℃搅拌30min。向反应混合物中添加环氧乙烷(1446.2mg，32.83mmol， 10.00当量)，同时在0℃搅拌。将所得溶液在室温搅拌1h，然后用1/2饱和水性NaCl(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将有机层合并。将所得混合物用饱和水性NaCl(1x150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤，并将滤液在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈固体的 4-溴-N-叔丁基-3-氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(800mg，76.5％)。LCMS(ES, m/z):318[M+H]+。
中间体B104的合成
Figure BDA0003877814420002952
将4-溴-N-叔丁基-3-氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(700.0mg，2.20mmol， 1.00当量)、甲苯(35.00mL)、THF(3.50mL)、TsOH(454.6mg，2.64mmol， 1.20当量)的混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩，然后用1/2饱和水性NaCl(50mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL) 萃取，并将有机层合并。将合并的有机层用饱和水性NaCl(1x150mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈固体的 6-溴-5-氟-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(530mg，98.3％)。LCMS(ES,m/z):245 [M+H]+。
中间体B105的合成
Figure BDA0003877814420002961
在0℃，伴随搅拌，在氮气气氛下，向在DCM(5.00mL)中的叔丁基4- 氨基哌啶-1-甲酸酯(527.1mg，2.63mmol，1.50当量)中滴加AlMe3(189.7 mg，2.63mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温搅拌30min。伴随在室温搅拌，向反应混合物中添加6-溴-5-氟-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(430.0mg，1.75 mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温搅拌30min并在40℃再搅拌1h。将反应混合物用水淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将有机层合并。将所得混合物用饱和水性NaCl(1x150mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并过滤。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[4- 溴-3-氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(750mg，78.1％)。LCMS (ES,m/z):445[M+H]+。
中间体B106的合成
Figure BDA0003877814420002962
向叔丁基4-[4-溴-3-氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(700.0 mg，1.57mmol，1.00当量)、THF(70mL)和PPh3(824.5mg，3.14mmol， 2.00当量)的混合物中滴加TBAD(723.8mg，3.14mmol，2.00当量)，同时在0℃搅拌。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用水淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和水性NaCl(300mL) 洗涤、经无水硫酸钠干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-溴-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯 (600mg，89.3％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]+。
中间体B107的合成
Figure BDA0003877814420002971
将叔丁基4-(6-溴-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(80.0mg，0.18mmol，1.00当量)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基硼酸(42.91 mg，0.224mmol，1.2当量)、K3PO4(aq)(119.2mg，0.56mmol，3.00当量)、 H2O(0.8mL，44.407mmol，237.20当量)、二噁烷(4mL，47.216mmol， 252.20当量)和第2代XPhos预催化剂(14.73mg，0.019mmol，0.1当量) 的混合物在80℃搅拌6h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯/石油醚洗脱，以得到呈油状物的叔丁基4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(60mg，64.93％)。LCMS(ES,m/z):494[M+H]+。
化合物188的合成
Figure BDA0003877814420002972
在室温，在氮气气氛下，将叔丁基-4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-氟-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.101mmol， 1.00当量)、DCM(2.0mL)和TFA(0.5mL)的混合物搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过手性制备型HPLC纯化(柱，Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um，n；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：CAN；梯度：8min内5％ B到45％ B)，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-氟-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(21.8mg，54.37％)。LCMS(ES,m/z):394[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H), 7.38(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),4.59-4.48(m,1H),3.53(t,J＝6.5Hz,2H),3.02 (q,J＝7.1Hz,4H),2.61(d,J＝1.1Hz,3H),2.59-2.54(m,2H),2.42(s,3H), 1.63(qd,J＝11.8,3.9Hz,2H),1.57-1.49(m,2H)。
实例53：化合物267-270、281和282的合成
中间体B108的合成
Figure BDA0003877814420002981
在-40℃，在氮气气氛下，向在THF(500mL)中的4-溴-2-甲基苯甲酸 (49.0g，227.85mmol，1.00当量)中滴加LDA(24.4g，227.85mmol，1 当量)。在-40℃，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌30min，然后在15℃在氮气气氛下滴加多聚甲醛(82.1g，911.43mmol，4当量)。在室温，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌1h。在0℃，将反应混合物用3N HCl(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x1000mL) 洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(10:01)洗脱，以得到呈固体的6-溴-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(5.5g，10.6％)。LCMS(ES, m/z):227[M+H]+。
中间体B109的合成
Figure BDA0003877814420002982
在90℃，在氮气气氛下，将6-溴-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(4.1g，18.05 mmol，1.00当量)、2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基硼酸(4.1g，21.66mmol， 1.2当量)、Pd(PPh3)4(2.1g，1.81mmol，0.1当量)和K3PO4(9.6g，45.14 mmol，2.5当量)在二噁烷(40mL)和水(8mL)中的溶液搅拌过夜。将所得混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(10:01)洗脱，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基}-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(3.0g，56.6％)。LCMS(ES,m/z):294 [M+H]+。
中间体B110的合成
Figure BDA0003877814420002991
在0℃，在氮气气氛下，向叔丁基3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯(139.4mg， 0.75mmol，1.1当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中滴加AlMe3(24.6mg， 0.34mmol，0.5当量)。在0℃，向上述混合物中滴加6-{2,8-二甲基咪唑并 [1,2-b]哒嗪-6-基}-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(200.0mg，0.68mmol，1.00当量)。将所得混合物在40℃再搅拌4h。将所得混合物用水(40.0mL)稀释，然后用CH2Cl2(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x40mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用CH2Cl2/MeOH(96:04)洗脱，以得到呈固体的叔丁基3-(4-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(2- 羟基乙基)苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸酯(230.0mg，70.3％)。LCMS(ES,m/z): 480[M+H]+。
中间体B111的合成
Figure BDA0003877814420002992
在0℃，在氮气气氛下，向叔丁基3-(4-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基}-2-(2-羟基乙基)-苯甲酰胺基)吡咯烷-1-甲酸酯(230.0mg，0.48mmol，1.00 当量)和PPh3(251.6mg，0.96mmol，2当量)在THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加TBAD(220.6mg，0.96mmol，2当量)。在室温，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌2h。将所得混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(0:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(120.0mg，54.21％)。LCMS(ES,m/z):462 [M+H]+。
化合物269的合成
Figure BDA0003877814420003001
在室温，将叔丁基3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代-3,4- 二氢异喹啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(120.0mg，0.26mmol，1.00当量)在TFA (0.75mL)中的溶液搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以得到呈油状物的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉 -1-酮(150mg)。将粗产物(75mg)通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内5％B至35％B)，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(12.2mg，12.9％)。
化合物282的合成
Figure BDA0003877814420003002
在室温，将6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(吡咯烷-3-基)-3,4- 二氢异喹啉-1-酮(75.0mg，0.21mmol，1.00当量)和CH2O(62.3mg，2.07 mmol，10当量)在甲醇(2mL)中的溶液搅拌30min。向所得混合物中添加NaBH3CN(26.1mg，0.41mmol，2当量)。在室温，将所得混合物再搅拌1h，然后过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus TriartC18， 30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内10％ B至65％ B)，以得到呈固体的6-{2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮 (29.8mg，36.6％)。
化合物267-270、281和282根据本文概述、实例53中概述的程序制备并且由方案C概括。下表提供了这些程序中使用的中间体和最终的化合物表征数据。
Figure BDA0003877814420003011
Figure BDA0003877814420003021
Figure BDA0003877814420003031
实例54：化合物252的合成
中间体B112的合成
Figure BDA0003877814420003032
在100℃，在氮气气氛下，向叔丁基4-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯(90.00mg，0.197 mmol，1.00当量)和6-溴-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(66.04mg， 0.236mmol，1.20当量)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物中分批添加Pd(dppf)Cl2(7.21mg，0.010mmol，0.05当量)和K2CO3(81.76mg， 0.591mmol，3.00当量)。在80℃，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌过夜。在室温，将反应混合物用水(10mL)淬灭、然后用乙酸乙酯(3x10mL) 萃取、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-[6-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-氧代 -3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯(50mg，47.97％)。LCMS(ES,m/z):529 [M+H]+。
化合物252的合成
Figure BDA0003877814420003041
在室温，在氮气气氛下，向在1,4-二噁烷(5mL)中的叔丁基4-[6-[2- 甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶 -1-甲酸酯(50.00mg，0.095mmol，1.00当量)中添加在1,4-二噁烷(5.00mL) 中的HCl(气体)。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus TriartC18，30x150mm；流动相 A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内15％ B至65％ B)，以得到呈固体的6-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(7.1mg，17.52％)。 LCMS(ES,m/z):520[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝ 1.8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.90(s,1H),7.80-7.73(m,2H),4.71-4.60(m, 1H),3.48(t,J＝6.5Hz,2H),3.21(d,J＝12.5Hz,2H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H), 2.83(t,J＝11.7Hz,2H),2.42(s,3H),1.88-1.75(m,2H),1.70-1.61(m,2H)。
实例55：化合物264-266、271-275和277-280的合成
中间体B113的合成
Figure BDA0003877814420003051
将6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.50g，24.77mmol，1.00当量)、 B2pin2(6.92g，27.25mmol，1.1当量)、KOAc(7.30g，74.33mmol，3当量)、Xphos(1.18g，2.47mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3CHCl3(1.28g，1.24 mmol，0.05当量)在二噁烷(135mL)中的混合物在110℃用微波辐射辐照1h。将所得混合物过滤，以得到中间体B113。LCMS(ES,m/z):192 [M+H]+。
中间体B114的合成
Figure BDA0003877814420003052
在90℃，在氮气气氛下，将2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基硼酸(3.44 g，17.99mmol，1.5当量)、6-溴-2H-酞嗪-1-酮(2.7g，11.998mmol，1.00 当量)、K3PO4(7.64g，35.99mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.98g， 1.20mmol，0.1当量)在二噁烷(150mL)和水(30mL)中的混合物搅拌过夜。在室温，将反应混合物用水(100mL)淬灭。将所得混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(3x30mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的 6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2H-酞嗪-1-酮(3.3g，94.4％)。LCMS (ES,m/z):292[M+H]+。
中间体B115的合成
Figure BDA0003877814420003061
在100℃，将6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2H-酞嗪-1-酮(220.0 mg，0.75mmol，1.00当量)、叔丁基3-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸酯(300.5 mg，1.13mmol，1.5当量)和K2CO3(313.1mg，2.26mmol，3当量)在 DMF(4mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈油状物的叔丁基3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(270.0mg，77.6％)。LCMS(ES,m/z):461[M+H]+。
化合物264的合成
Figure BDA0003877814420003062
在室温，将叔丁基3-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪 -2-基)吡咯烷-1-甲酸酯(270.0mg，0.58mmol，1.00当量)在DCM(3mL) 和TFA(0.75mL)中的溶液搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18，30*150 mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速： 60mL/min；梯度：8min内5％ B至45％ B)，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(吡咯烷-3-基)酞嗪-1-酮(23mg，10.8％)。LCMS (ES,m/z):361[M+H]+。
化合物271的合成
Figure BDA0003877814420003071
在室温，将6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(吡咯烷-3-基)酞嗪 -1-酮(200.0mg，0.55mmol，1.00当量)和HCHO(166.4mg，5.55mmol， 10当量)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌30min。向反应混合物中添加 NaBH3CN(69.7mg，1.11mmol，2当量)。在室温，将所得混合物再搅拌1 h。将所得混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-ActusTriart C18，30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B： ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内45％ B至67％ B)，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)酞嗪-1-酮 (10.9mg，5.2％)。LCMS(ES,m/z):375[M+H]+。
化合物264-266、271-275、277-280根据本文概述、实例55中概述的程序制备并且由方案D概括。下表提供了这些程序中使用的中间体和最终的化合物表征数据。
Figure BDA0003877814420003072
Figure BDA0003877814420003081
Figure BDA0003877814420003091
Figure BDA0003877814420003101
Figure BDA0003877814420003111
Figure BDA0003877814420003121
实例56：化合物248-251和253-263的合成
中间体B116的合成
Figure BDA0003877814420003122
在100℃，将6-溴-2H-酞嗪-1-酮(2.00g，8.88mmol，1.00当量)、叔丁基4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(2.73g，9.77mmol，1.10当量)和K2CO3 (2.46g，17.77mmol，2.00当量)在DMF(40.00mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(72/28)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-溴-1-氧代酞嗪-2-基)哌啶-1-甲酸酯(2.90g，79.92％)。LCMS(ES,m/z):408[M+H]+。
中间体B117的合成
Figure BDA0003877814420003131
在80℃，在N2气氛下，将叔丁基4-(6-溴-1-氧代酞嗪-2-基)哌啶-1-甲酸酯(2.60g，6.36mmol，1.00当量)、B2PIN2(3.23g，12.73mmol，2当量)、 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.52g，0.63mmol，0.1当量)和KOAc(1.87g，19.104 mmol，3当量)在二噁烷(52.00mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物过滤。LCMS(ES,m/z):456/374[M+H]+。
中间体B118的合成
Figure BDA0003877814420003132
在80℃，在氮气气氛下，将叔丁基4-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)酞嗪-2-基]哌啶-1-甲酸酯(125.0mg，0.27mmol，1.00 当量)、6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(94.3mg，0.41mmol，1.50当量)、 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(11.2mg，0.01mmol，0.05当量)和K2CO3(113.8mg， 0.83mmol，3.00当量)在二噁烷(2.00mL)和水(0.50mL)中的混合物搅拌12h。将所得混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用CH2Cl2/MeOH(97/3)洗脱，以得到呈油状物的叔丁基 4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-氧代酞嗪-2-基)哌啶-1-甲酸酯 (110.0mg，83.9％)。LCMS(ES,m/z):478[M+H]+。
化合物248的合成
Figure BDA0003877814420003141
将叔丁基4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1-氧代酞嗪-2-基)哌啶-1-甲酸酯(110.0mg，0.23mmol，1.00当量)在DCM(2.00mL)和TFA (0.50mL)中的溶液在室温搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化，其中用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B： ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至50％ B，50％ B；波长： 220nm)，以得到呈固体的6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4- 基)酞嗪-1-酮(27.1mg，30.74％)。
化合物248-251和253-263根据本文概述、实例56中概述的程序制备并且由方案E概括。下表提供了这些程序中使用的中间体和最终的化合物表征数据。
Figure BDA0003877814420003142
Figure BDA0003877814420003151
Figure BDA0003877814420003161
Figure BDA0003877814420003171
Figure BDA0003877814420003181
Figure BDA0003877814420003191
Figure BDA0003877814420003201
实例57：化合物283的合成
中间体B119的合成
Figure BDA0003877814420003202
在0℃，在氮气气氛下，向PPh3(450.2mg，1.72mmol，2.5当量)在 THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加DIAD(277.6mg，1.37mmol，2当量)。在0℃，向反应混合物中滴加6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2H-酞嗪-1-酮(200.0mg，0.69mmol，1.00当量)和叔丁基4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸酯(192.1mg，0.89mmol，1.3当量)。在室温，将所得混合物再搅拌1h，然后用MeOH淬灭。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10:01)，以得到呈油状物的叔丁基 4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪-2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯(60.0mg，17.89％)。LCMS(ES,m/z):489[M+H]+。
化合物283的合成
Figure BDA0003877814420003211
在室温，将叔丁基4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪 -2-基)氮杂环庚烷-1-甲酸酯(60.0mg，0.12mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL) 中的溶液搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-ActusTriart C18，30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至70％ B)，以得到呈固体的2-(氮杂环庚烷-4-基)-6-{2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}酞嗪-1-酮(9.1mg，18.9％)。LCMS(ES,m/z): 389[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.51(m,2H),8.47(dd,J＝ 8.4,1.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H), 5.21(tt,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.49(d,J＝58.9Hz,1H),2.98-2.93(m,1H),2.92 -2.75(m,2H),2.67(d,J＝1.1Hz,3H),2.45(d,J＝0.8Hz,3H),2.33(p,J＝1.9 Hz,2H),1.94-1.89(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.64(td,J＝15.1,14.3,6.9Hz, 1H)。
实例58：化合物244-246、284-288、297-303和307的合成
中间体B120的合成
Figure BDA0003877814420003212
在100℃，在氮气气氛下，将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1- 甲酸酯(1.8g，4.41mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(1.23g，4.85mmol，1.10当量)、KOAc(1.3g，13.23mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(180.4 mg，0.22mmol，0.05当量)在二噁烷(18mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物过滤。LCMS(ES,m/z):456[M+H]+。
中间体B121的合成
Figure BDA0003877814420003221
在100℃，在氮气气氛下，将叔丁基4-[4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(220.0mg，0.48mmol，1.00 当量)、2-溴-6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(164.5mg，0.72mmol，1.5 当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19.7mg，0.02mmol，0.05当量)和K2CO3(200.3 mg，1.45mmol，3当量)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(20mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用 CH2Cl2/MeOH(1:0)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(220.0mg， 82.3％)。LCMS(ES,m/z):476[M+H]+。
化合物287的合成
Figure BDA0003877814420003222
在室温，将叔丁基4-(7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-4- 氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(220.0mg，0.46mmol，1.00当量)、DCM (3mL)和TFA(0.75mL)的混合物搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18， 30*150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至50％ B)，以得到呈固体的7-{6,8- 二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.6mg， 11.17％)。
化合物288的合成
Figure BDA0003877814420003231
在0℃，向7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-3-(哌啶-4-基) 喹唑啉-4-酮(60.0mg，0.16mmol，1.00当量)和HCHO(48.0mg，1.60mmol， 10当量)在DCM(3mL)中的搅拌混合物中滴加STAB(67.7mg，0.32mmol，2当量)。在室温，将所得混合物搅拌1h，然后在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um，n；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速： 60mL/min；梯度：8min内5％ B至65％ B)，以得到呈固体的7-{6,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(19.1mg， 30.59％)。
化合物244-246、284-288、297-303和307根据本文概述、实例58中概述的程序制备并且由方案F概括。下表提供了这些程序中使用的中间体和最终的化合物表征数据。
Figure BDA0003877814420003232
Figure BDA0003877814420003241
Figure BDA0003877814420003251
Figure BDA0003877814420003261
Figure BDA0003877814420003271
Figure BDA0003877814420003281
实例59：化合物241的合成
中间体B122的合成
使用实例2中描述的程序制备叔丁基4-(3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体B 122)，其中在第一步骤(即，B16的制备)中2-甲基-2H-吲唑-5-胺取代为2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺，并且在第三步骤(即，152的制备)中1-甲基哌嗪取代为叔丁基哌嗪-1-甲酸酯。由此获得呈固体的中间体B122。LCMS(ES,m/z): 476.3[M+H]+。
化合物241的合成
Figure BDA0003877814420003291
向叔丁基4-(3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(30mg，0.06mmol)在甲醇(1.0mL)和DCM(0.5 mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h。将挥发物在减压下蒸发，添加乙酸乙酯(5mL)，并且沉淀物形成。将悬浮液离心，并将上清液倾析。将固体用乙酸乙酯洗涤，将悬浮液离心，将上清液倾析，并将固体干燥。将固体溶解于水(1mL)中，用NH4OH 碱化(10％，pH 1至pH 10)。沉淀物形成，并将悬浮液离心，将上清液倾析，并将固体用水(2x1mL)洗涤。将所得悬浮液离心，将上清液倾析，并将固体冻干，以得到3-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-7-(哌嗪-1-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(12mg，51％)。LCMS(ES,m/z):376.2[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2, 400MHz):δH 8.26(1H,s),8.16(1H,d,J＝9.0Hz),7.77(1H,s),7.24(1H,s), 7.14(1H,dd,J＝9.1,2.6Hz),7.08(1H,d,J＝2.5Hz),3.53(4H,t,J＝5.1Hz),3.15(4H,t,J＝4.9Hz),2.69(3H,s),2.50(3H,s)。
实例60：化合物243和242的合成
中间体B125的合成
Figure BDA0003877814420003292
向2-氨基-5-溴-6-氟苯甲酸(1.00g，4.27mmol)和叔丁基4-氨基哌啶 -1-甲酸酯(899mg，4.49mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物中依次添加DIPEA(2.23mL，12.8mmol)和HATU(1.95g，5.13mmol)。在0℃，将反应混合物搅拌1h。添加乙酸乙酯(100mL)和NH4Cl(饱和)(100mL)。将有机层分离，用NH4Cl(饱和)(50mL)、NaHCO3(饱和)(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(1760 mg，99％)。LCMS(ES,m/z):438.0,440.0[M+Na]+。
中间体B126的合成
Figure BDA0003877814420003301
向叔丁基4-(2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(1.70g，4.1 mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加原甲酸三乙酯(6.05g，40.8mmol) 和pTSA(0.08g，0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌18hr。添加乙酸乙酯(200mL)，并将有机层用NaHCO3(饱和)(2x50mL)和盐水(50mL) 洗涤、经MgSO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(1.7g，98％)。 LCMS(ES,m/z):425.1,427.1[M+H]+。
中间体B127的合成
Figure BDA0003877814420003302
在氮气气氛下，将叔丁基4-(7-溴-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1- 甲酸酯(200mg，0.47mmol)、双(频哪醇合)二硼(132mg，0.52mmol)、 PdCl2(dppf)(34mg，0.05mmol)和KOAc(140mg，1.4mmol)在二噁烷 (3.0mL)中的混合物加热至100℃持续1h，然后冷却至室温。将6-溴-2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(106mg，0.47mmol)在二噁烷(5.0mL)、K2CO3 (259mg，1.9mmol)和水(1.0mL)中的溶液中依次添加。将反应混合物在100℃加热2h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相快速色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至50％(EtOAc/10％ MeOH)/DCM，以得到呈固体的叔丁基4-(7-(2,8-二甲咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(190mg，82％)。LCMS(ES,m/z):493.2[M+H]+
化合物243的合成
Figure BDA0003877814420003311
向叔丁基4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉 -3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(190mg，0.39mmol)在甲醇(2.0mL)和DCM (1.0mL)中的溶液中添加在二噁烷(5.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h。将挥发物在减压下蒸发，添加乙酸乙酯(5mL)，并且沉淀物形成。将悬浮液离心，将上清液倾析，并将固体用乙酸乙酯(2mL)洗涤。将悬浮液离心，将上清液倾析，并将固体干燥以产生叔丁基4-(7-(2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯的HCl盐。将盐吸收进水(3mL)中、用NH4OH碱化(10％，pH 1至pH 10)。将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以产生呈固体的产物，将其吸收进乙腈和水(1:1、 10mL)的混合物中、然后冻干，以得到7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，79％)。LCMS(ES,m/z):393.2[M+H]+。1HNMR(CH2Cl2-d2,400MHz):δH 8.21(1H,s),8.05(1H,s), 7.85(1H,d,J＝12.0Hz),7.82(1H,s),7.38(1H,s),4.96(1H,m),3.40(2H,d,J ＝12.5Hz),2.93(2H,t,J＝10.3Hz),2.70(3H,s),2.51(3H,s),2.06(4H,t,J＝ 7.7Hz)。
化合物242的合成
Figure BDA0003877814420003312
将7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(46mg，0.12mmol)和甲醛(37％于水中，18mg，0.048mL，0.59 mmol)在DCM(3mL)和乙醇(1mL)中的混合物在室温搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(149mg，0.70mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1hr。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至 50％(乙酸乙酯/10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(3.8mg，8％)。LCMS(ES,m/z):407.2[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2 +CD3OD,400MHz):δH 8.45(1H,s),8.11(1H,s),7.84-7.89(2H,m),7.53(1H, s),5.14(1H,t,J＝4.0Hz),3.67-3.72(2H,m),3.07-3.15(2H,m),2.86(3H,s), 2.77(2H,m),2.73(3H,s),2.54(3H,s),2.17-2.21(2H,m)。
实例61：化合物289和290的合成
化合物289的合成
根据针对化合物243的制备描述的程序制备化合物289，其中在第一步骤(即，中间体B125的制备，实例60)中2-氨基-5-溴-6-氟苯甲酸取代为 2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸。由此获得呈固体的7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪 -6-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮。LCMS(ES,m/z):393.2[M+H]+。
化合物290的合成
Figure BDA0003877814420003321
将7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(36mg，0.09mmol)和甲醛(37％于水中，14mg，0.037mL，0.46 mmol)在DCM(3mL)和乙醇(1mL)中的混合物在室温搅拌1hr。然后添加NaBH(OAc)3(117mg，0.55mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌1hr。将所得混合物用DCM(50mL)稀释、用饱和NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中使用的梯度为从10％至 50％(EtOAc/10％ MeOH)/DCM(具有1％ Et3N添加剂)，以得到呈固体的 7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉 -4(3H)-酮(13mg，35％)。LCMS(ES,m/z):407.2[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2 +CD3OD,400MHz):δH 8.45(1H,s),8.11(1H,s),7.84-7.89(2H,m),7.53(1H, s),5.14(1H,t,J＝4.0Hz),3.67-3.72(2H,m),3.07-3.15(2H,m),2.86(3H,s), 2.77(2H,m),2.73(3H,s),2.54(3H,s),2.17-2.21(2H,m)。
实例62：化合物276的合成
中间体B123的合成
Figure BDA0003877814420003331
在0℃，在氮气气氛下，向6-溴异喹啉-1(2H)-酮(130mg，0.58mmol) 在DMF(5.8mL)中的溶液中添加NaH 60％(34.8mg，0.87mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。向反应混合物中添加叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基) 哌啶-1-甲酸酯，并将所得混合物在室温搅拌过夜。添加乙酸乙酯(50mL) 和NH4Cl(饱和)(50ml)。将有机层分离，用NH4Cl(饱和)(50ml)、NaHCO3(饱和)(50ml)和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中用20％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-溴-1-氧代异喹啉 -2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(43mg，18％)。LCMS(ES,m/z):428.7,430.7 [M+Na]+。
中间体B124的合成
Figure BDA0003877814420003332
将叔丁基4-(6-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(43mg，0.11 mmol)和8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶(32mg，0.12mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的悬浮液用氩气脱气。向反应混合物中添加K2CO3(46mg，0.33mmol)、随后添加Pd(dppf)Cl2-DCM(10mg，0.012mmol)。在80℃，在氩气气氛下，将所得混合物搅拌3h。将反应混合物在乙酸乙酯(170mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用水(1x30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩以给出油状物，将该油状物用硅胶色谱法纯化，其中用从60％至100％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS(ES,m/z): 476.8[M+H]+。
化合物276的合成
Figure BDA0003877814420003341
向叔丁基4-(6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-氧代异喹啉 -2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(34mg，0.07mmol)在甲醇(1.0mL)和DCM(0.5 mL)中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h。将挥发物在减压下蒸发，以产生残余物，将该残余物溶解于水 (2mL)中、用10％氢氧化铵(1mL)中和并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(2x3mL)洗涤并真空浓缩，以得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(16mg，59％)。LCMS (ES,m/z):377.2[M+H]+。1H NMR(CH2Cl2-d2,400MHz):δH 8.47(1H,d,J＝8.3Hz),8.25(1H,d,J＝1.5Hz),7.69(1H,s),7.66(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz), 7.54(1H,d,J＝3.0Hz),7.29(1H,d,J＝7.6Hz),7.23(1H,dd,J＝11.7,1.5Hz), 6.61(1H,d,J＝7.5Hz),5.07-5.10(1H,m),3.22-3.26(2H,m),2.82-2.89(2H, m),2.48(3H,s),1.88-1.92(2H,m),1.77-1.83(2H,m)。
实例63：化合物291的合成
中间体B128的合成
Figure BDA0003877814420003342
将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.29 mmol)、双(频哪醇合)二硼(116mg，0.45mmol)、PdCl2(dppf)(30mg，0.040 mmol)和乙酸钾(109mg，1.10mmol)溶解于二噁烷(2.0mL)中，并将溶液用氩气鼓泡10分钟。将反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却。向反应混合物中添加在二噁烷(1mL)中的6-溴-8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶(109mg，0.44mmol)、随后添加在水(340μL)中的K2CO3(311mg， 2.25mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(2X20mL) 洗涤。然后将有机相在真空下过滤、经Na2SO4干燥并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的 70％-100％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下蒸发，以得到呈固体的叔丁基4-(7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基) 哌啶-1-甲酸酯(107mg，75％)。LCMS(ES,m/z):494.2[M+H]+。
化合物291的合成
Figure BDA0003877814420003351
在70℃，将叔丁基4-(7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(84mg，0.17mmol)和甲酸(5mL)的混合物剧烈搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过 C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-70％ MeCN(具有 0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、在减压下浓缩、用(NH4)2CO3中和、并冻干，以得到呈固体的7-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4- 基)喹唑啉-4(3H)-酮(59mg，88％)。LCMS(ES,m/z):394.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,300MHz):δ9.09(1H,s),8.48(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.4Hz),8.03 (1H,d,J＝1.8Hz),7.89-7.92(2H,m),7.84(1H,d,J＝1.1Hz),4.68(1H,t,J＝ 12.7Hz),3.08(2H,d,J＝12.3Hz),2.60(2H,t,J＝12.0Hz),2.38(3H,s), 1.84-1.97(2H,m),1.76(2H,d,J＝11.9Hz)。
实例64：化合物292的合成
中间体B129的合成
Figure BDA0003877814420003361
将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(118mg，0.29 mmol)、双(频哪醇合)二硼(126mg，0.49mmol)、PdCl2(dppf)(31mg，0.043 mmol)和乙酸钾(111mg，1.12mmol)溶解于二噁烷(2.0mL)中。将反应混合物用氩气鼓泡10分钟，在100℃加热1小时，然后冷却。向反应混合物中添加在二噁烷(1mL)中的6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg， 0.45mmol)、随后添加在水(340μL)中的K2CO3(307mg，2.22mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(2x20mL)洗涤。然后将有机相在真空下过滤、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的70％-100％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下蒸发，以得到呈固体的叔丁基4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基) 哌啶-1-甲酸酯(107mg，75％)。LCMS(ES,m/z):474.3[M+H]+。
化合物292的合成
Figure BDA0003877814420003362
在70℃，将叔丁基4-(7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(102mg，0.215mmol)和甲酸(5mL)的混合物剧烈搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，以给出残余物。将残余物用 DCM(20mL)稀释并用0.5M NaOH(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的7-(2,8- 二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(39mg，49％)。LCMS(ES,m/z):374.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.91(1H,s), 8.47(1H,s),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.97(1H,d,J＝1.8Hz),7.88(1H,dd,J＝8.5,1.9Hz),7.70(1H,s),7.51(1H,s),4.64-4.72(1H,m),3.08(2H,d,J＝12.3 Hz),2.60(2H,t,J＝12.4Hz),2.53(3H,s),2.35(3H,s),1.84-1.98(2H,m),1.76 (2H,d,J＝12.0Hz)。
实例65：化合物293的合成
中间体B130的合成
Figure BDA0003877814420003371
将(2R,4S)-叔丁基4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1.00g，4.41mmol)、对甲苯磺酰氯(1.01g，5.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(53.9mg，0.441 mmol)的混合物溶解于DCM(44mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中滴加三乙胺(1.8mL，13.2mmol)。将混合物加温至室温并搅拌 18小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(70 mL)中，并用饱和NH4Cl(35mL)、饱和NaHCO3(35mL)和盐水(35mL) 洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2S,4S)-2-甲基 -4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(458mg，28％)。LCMS(ES,m/z):392.1 [M+Na]+。
中间体B131的合成
Figure BDA0003877814420003372
向7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(135mg，0.600mmol)、叔丁基(2S,4S)-2-甲基 -4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(443mg，1.20mmol)和碳酸钾(249mg， 1.80mmol)的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷(DME)(3.0mL)。将所得悬浮液在100℃搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过celite过滤。将滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以给出残余物，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2R,4R)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(92 mg，36％)。LCMS(ES,m/z):422.1[M+H]+。
化合物293的合成
Figure BDA0003877814420003381
将叔丁基(2S,4R)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(91mg，0.217mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(70mg，0.253mmol)、PdCl2(dppf)(7.9mg，11μmol) 和Cs2CO3(71mg，0.217mmol)中的混合物溶解于二噁烷(2.8mL)和水 (280μL)的混合物中。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在90℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL) 和盐水(2X25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的0％-5％甲醇。将选择的级分合并、并真空浓缩，以得到固体。向所得固体中添加纯甲酸(3mL)并将反应在70℃剧烈搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-30％乙腈(具有0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、用(NH4)2CO3中和、并冻干。将所得固体悬浮于DCM(10mL) 和0.2N NaOH(10mL)中、萃取，并将各相分离。将水层用DCM(2X10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-((2S,4R)-2-甲基哌啶 -4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(49mg，64％)。LCMS(ES,m/z):392.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.39(1H,d,J＝8.3Hz),8.23(1H,s),8.21(1H,d,J ＝1.5Hz),7.86(1H,d,J＝1.8Hz),7.67(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.50(1H,d,J ＝2.8Hz),7.20(1H,dd,J＝11.1,1.4Hz),5.23-5.31(1H,m),3.67(1H,s), 3.14-3.26(2H,m),2.51(3H,s),2.16-2.24(1H,m),1.96-2.06(2H,m),1.91(1H, d,J＝13.1Hz),1.42(3H,d,J＝6.9Hz)。
实例66：化合物294的合成
中间体B132的合成
Figure BDA0003877814420003391
将(2S,4R)-叔丁基4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(250mg，1.10mmol)、对甲苯磺酰氯(252mg，1.32mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.110mmol) 的混合物溶解于DCM(11mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。向该混合物中滴加三乙胺(460μL，3.31mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌18小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(70mL)中，并用饱和NH4Cl(35mL)、饱和NaHCO3(35mL)和盐水(35mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(179mg，44％)。LCMS(ES, m/z):392.1[M+Na]+。
中间体B133的合成
Figure BDA0003877814420003392
向7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(80mg，0.355mmol)、叔丁基(2S,4R)-2-甲基 -4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(263mg，0.711mmol)和碳酸钾(149mg， 1.07mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(1.5mL)。将所得悬浮液在回流下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过celite过滤。将滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2S,4S)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(64mg，43％)。LCMS(ES,m/z): 422.1[M+H]+。
化合物294的合成
Figure BDA0003877814420003401
将叔丁基(2S,4S)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯4(64mg，0.152mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5(49mg，0.177mmol)、PdCl2(dppf)(6.0mg， 7.6μmol)和Cs2CO3(148mg，0.455mmol)的混合物溶解于二噁烷(2.8mL) 和水(280μL)中。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在90℃加热4 小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL) 和盐水(2X25mL)洗涤。将有机相在真空下过滤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的80％-100％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空蒸发。向所得固体中添加纯甲酸(3mL)，并将反应混合物在70℃剧烈搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-30％ MeCN(具有0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、用(NH4)2CO3中和、并冻干。将所得固体悬浮于DCM(10mL) 和0.2N NaOH(10mL)中、萃取，并将各相分离。将水层进一步用DCM (2X10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-((2S,4S)-2- 甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(24mg，54％)。LCMS(ES,m/z):392.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.41(1H,d,J＝8.3Hz),8.23(2H,m), 7.88(1H,d,J＝1.8Hz),7.69(1H,dd,J＝8.3,1.9Hz),7.52(1H,d,J＝3.0Hz), 7.22(1H,dd,J＝11.1,1.4Hz),4.98-5.12(1H,m),3.35-3.41(1H,m),2.93-3.04 (2H,m),1.93-2.08(3H,m),1.59-1.72(1H,m),1.28(3H,d,J＝6.2Hz)。
实例67：化合物295的合成
中间体B134的合成
Figure BDA0003877814420003411
将(2R,4S)-叔丁基4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1.00g，4.41mmol)、对甲苯磺酰氯(1.01g，5.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(53.9mg，0.441 mmol)的混合物溶解于DCM(44mL)中，并在冰浴中冷却至0℃。向该混合物中滴加三乙胺(1.8mL，13.2mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌18小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯 (70mL)中，并用饱和NH4Cl(35mL)、饱和NaHCO3(35mL)和盐水(35 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的 0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2R,4S)-2-甲基-4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.14g，70％)。 LCMS(ES,m/z):392.2[M+Na]+。
中间体B135的合成
Figure BDA0003877814420003412
向7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(320mg，1.42mmol)、叔丁基(2R,4S)-2-甲基 -4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.05g，2.84mmol)和碳酸钾(590mg， 4.27mmol)的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷(DME)(7.11mL)。在100℃，将所得悬浮液搅拌72小时，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过celite过滤。将滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以给出残余物，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的 0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2R,4R)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(349mg， 58％)。LCMS(ES,m/z):422.1[M+H]+。
化合物295的合成
Figure BDA0003877814420003421
将叔丁基(2R,4R)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.284mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(92mg，0.33mmol)、PdCl2(dppf)(21mg，0.028 mmol)和Cs2CO3(278mg，0.852mmol)的混合物溶解于二噁烷(3.4mL) 和水(340μL)中。将反应混合物用氩气鼓泡10分钟，然后在90℃加热4 小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL) 和盐水(2X25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的80％-100％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空蒸发，以得到固体。向所得固体中添加纯甲酸(5mL)并在70℃剧烈搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物，并将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-30％ MeCN(具有0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、用(NH4)2CO3中和、并冻干。将所得固体悬浮于 DCM(10mL)和0.2NNaOH(10mL)中、萃取，并将各相分离。将水层用DCM(2X10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(25mg，22％)。LCMS(ES, m/z):392.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.41(1H,d,J＝8.3Hz), 8.23(1H,d,J＝1.5Hz),8.22(1H,s),7.88(1H,d,J＝1.8Hz),7.69(1H,dd,J ＝8.3,1.9Hz),7.52(1H,dd,J＝3.0,1.0Hz),7.22(1H,dd,J＝11.1,1.5Hz), 4.96-5.07(1H,m),3.35(1H,d,J＝12.6Hz),2.92-3.01(2H,m),2.54(3H,s), 2.05(2H,d,J＝13.4Hz),1.85-1.99(1H,m),1.54-1.66(1H,m),1.25(3H,d,J＝ 6.3Hz)。
实例68：化合物296的合成
中间体B136的合成
Figure BDA0003877814420003431
将(2R,4R)-叔丁基4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1.00g，4.41mmol)、对甲苯磺酰氯(1.01g，5.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(53.9mg，0.441 mmol)的混合物溶解于DCM(44mL)中，然后在冰浴中冷却至0℃。向该混合物中滴加三乙胺(1.8mL，13.2mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌18小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(70mL)中，并用饱和NH4Cl(35mL)、饱和NaHCO3(35mL)和盐水 (35mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2R,4R)-2-甲基-4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(322mg，20％)。LCMS(ES,m/z):392.1[M+Na]+。
中间体B137的合成
Figure BDA0003877814420003432
向7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(98mg，0.436mmol)、叔丁基(2S,4S)-2-甲基 -4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(322mg，0.872mmol)和碳酸钾(181mg， 1.31mmol)的混合物中添加1,2-二甲氧基乙烷(DME)(2.2mL)。在100℃，将所得悬浮液搅拌72小时，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过celite过滤。将滤饼用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以给出残余物，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的 0％-50％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并真空浓缩，以得到呈固体的叔丁基(2R,4S)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(105mg， 57％)。LCMS(ES,m/z):422.1[M+H]+。
化合物296的合成
Figure BDA0003877814420003441
将叔丁基(2S,4R)-4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(76mg，0.181mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(58mg，0.212mmol)、PdCl2(dppf)(6.6mg，9.0μmol) 和Cs2CO3(177mg，0.543mmol)的混合物溶解于二噁烷(2.8mL)和水(280 μL)中。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后在90℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(2X 25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在 DCM中的0％-10％甲醇。将选择的级分合并、并真空蒸发，以产生固体。向所得固体中添加纯甲酸(3mL)，并将反应混合物在70℃剧烈搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的5％-30％乙腈(具有0.1％甲酸添加剂)。将选择的级分合并、用(NH4)2CO3中和、并冻干。将所得固体悬浮于DCM(10mL) 和0.2N NaOH(10mL)中、萃取，并将各相分离。将水层用DCM(2X10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-((2R,4S)-2-甲基哌啶 -4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(26mg，36％)。LCMS(ES,m/z):392.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.39(1H,d,J＝8.3Hz),8.23(1H,s),8.20(1H,d,J ＝1.4Hz),7.85(1H,d,J＝1.8Hz),7.67(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz),7.50(1H,d,J ＝2.9Hz),7.20(1H,dd,J＝11.1,1.4Hz),5.21-5.29(1H,m),3.55-3.58(1H,m), 3.15-3.22(1H,m),3.05(1H,dt,J＝12.8,3.8Hz),2.51(3H,s),2.03-2.13(2H, m),1.86-1.93(2H,m),1.36(3H,d,J＝6.9Hz)。
实例69：化合物304和305的合成
中间体B138的合成
Figure BDA0003877814420003451
在100℃，将6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2H-酞嗪-1-酮(80.0 mg，0.27mmol，1.00当量)、叔丁基2-乙基-4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]哌啶 -1-甲酸酯(157.9mg，0.41mmol，1.5当量)和Cs2CO3(268.4mg，0.82mmol，3当量)在DMF(1.6mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物用水(10mL) 稀释，然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10mL) 洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(0:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪 -2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸酯(65mg，47.09％)。LCMS(ES,m/z):503[M+H]+。
化合物304和305的合成
Figure BDA0003877814420003452
在室温，将叔丁基4-(6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-氧代酞嗪 -2-基)-2-乙基哌啶-1-甲酸酯(65mg，0.13mmol，1.00当量)、TFA(0.5mL) 和DCM(2mL)的混合物搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以给出残余物。将残余物通过CHIRAL-HPLC纯化(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm， 5um；流动相A：MtBE(0.1％ DEA)-HPLC，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：13min内25％ B至25％ B)，以得到呈固体的6-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-b] 哒嗪-6-基}-2-[(2R,4R)-2-乙基哌啶-4-基]酞嗪-1-酮(5.2mg，9.95％)和6-{2,8- 二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-2-[(2R,4S)-2-乙基哌啶-4-基]酞嗪-1-酮(1.6 mg，2.96％)。化合物304：LCMS(ES,m/z):403[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.62-8.55(m,2H),8.48(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.4 Hz,1H),8.11(s,1H),7.78(s,1H),4.98(tt,J＝11.8,4.1Hz,1H),3.10(dt,J＝12.4,3.3Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),2.64(s,3H),2.50(s,1H)2.43(s,3H),1.90 -1.67(m,3H),1.51(q,J＝11.7Hz,1H),1.38(ddp,J＝20.8,14.0,6.9Hz,2H), 0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。化合物305：LCMS(ES,m/z):403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝12.0Hz,2H),8.51(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H), 8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),5.25(tt,J＝8.3,4.4Hz,1H), 3.30(s,2H),3.26(s,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),2.19(dtd,J＝18.0,8.4,3.7 Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),1.91(dt,J＝13.7,5.3Hz,1H),1.72(p,J＝7.9,7.4 Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例70：化合物309的合成
中间体B139的合成
Figure BDA0003877814420003461
将6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(188mg，0.83mmol)、双(频哪醇合)二硼(211mg，0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(47mg，0.06mmol)和乙酸钾 (188mg，1.92mmol)在二噁烷(4.3mL)中的混合物加热至100℃持续 1.5h。在氩气下，向反应混合物中添加叔丁基4-(6-溴-1-氧代异喹啉-2(1H)- 基)哌啶-1-甲酸酯(260mg，0.64mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液、随后添加碳酸铯(624mg，1.92mmol)和水(0.9mL)。将所得混合物在90℃加热2h、冷却至室温并通过celite过滤，其中使用在DCM中的20％甲醇作为洗脱液。将挥发物在减压下蒸发。添加水(20mL)和DCM(20mL)，并将各层分离。将水层用DCM(3×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的0％-10％甲醇，以得到呈固体的叔丁基4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-氧代异喹啉-2(1H)- 基)哌啶-1-甲酸酯(267mg，88％)。LCMS(ES,m/z):474.2[M+H]+。
化合物309的合成
Figure BDA0003877814420003471
向叔丁基4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-氧代异喹啉 -2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(267mg，564umol)在二噁烷(11.3mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4.0MHCl(11.3mL，45.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩、吸收进CH2Cl2(30mL)中并用饱和NaHCO3(15mL)洗涤。将水相用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物在硅胶筒上纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的从0％-20％的 MeOH/NH4OH(9:1)，以得到呈固体的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)-2-(哌啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(167mg，79％)。LCMS(ES,m/z):374.1 [M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 8.55(1H,d,J＝8.4Hz),8.06-8.03 (2H,m),7.80(1H,s),7.34(1H,s),7.24(1H,s),6.64(1H,d,J＝7.5Hz), 5.12-5.18(1H,m),3.25(2H,d,J＝12.2Hz),2.88(2H,t,J＝11.9Hz),2.74(3H, s),2.55(3H,s),1.95(2H,d,J＝11.9Hz),1.83-1.74(2H,m)。
实例71：化合物310的合成
化合物310的合成
Figure BDA0003877814420003472
向6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(哌啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(90.0mg，229umol)、CH2Cl2(1.0mL)在乙醇(0.2mL)中的溶液中添加甲醛37％在水中的溶液(85.2uL，1.14mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(291mg，1.37mmol)，并将反应混合物在室温再搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用CH2Cl2(30mL)稀释并用饱和水性NaHCO3(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并将溶剂真空除去，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的0％至20％甲醇，以得到呈固体的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(63.0mg，71％)。 LCMS(ES,m/z):388.2[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH8.55(1H,d, J＝8.3Hz),8.04(2H,d,J＝10.9Hz),7.80(1H,s),7.33(1H,s),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.64(1H,d,J＝7.5Hz),5.07(1H,p,J＝8.1Hz),3.02(2H,d,J＝11.4 Hz),2.74(3H,s),2.55(3H,s),2.36(3H,s),2.24(2H,t,J＝8.7Hz),1.94(4H, s)。
实例72：化合物311的合成
中间体B140的合成
Figure BDA0003877814420003481
将7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.25g，1.1mmol)、叔丁基4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸酯(1.2g，3.3mmol)和K2CO3(0.31g，2.2mmol) 在DME(8.0mL)中的混合物加热至85℃持续72h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将挥发物在减压下蒸发。添加水(20mL)和DCM(20mL)，并将各层分离。将水层用DCM(3x20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-100％乙酸乙酯，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-4-氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)基)哌啶-1-甲酸酯(0.11 g，24％)。LCMS(ES,m/z):431.1[M+Na]+。
中间体B141的合成
Figure BDA0003877814420003482
将在二噁烷(4.0mL)和水(0.5mL)的混合物中的叔丁基4-(7-溴-4- 氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)基)哌啶-1-甲酸酯(108mg，0.26mmol)、2,7- 二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(108mg， 0.396mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(22mg，0.0264mmol)的混合物加热至90℃持续1.5h，然后冷却至室温。将反应混合物经Celite过滤，其中使用在DCM中的10％甲醇作为洗脱液。将挥发物在减压下蒸发。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在乙酸乙酯中的0％-10％甲醇，以得到呈固体的叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5- 基)-4-氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(101mg，81％)。 LCMS(ES,m/z):475.2[M+H]+。
化合物311的合成
Figure BDA0003877814420003491
向叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(101mg，0.21mmol)在甲醇(8.0mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl溶液(7.0mL，28mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将挥发物在减压下蒸发。添加NaHCO3(20mL)水溶液和DCM (30mL)，并将各层分离。将水层用DCM(3x30mL)萃取。将有机层合并、经硫酸钠干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的0％-20％ MeOH: Et3N(2:1比率)。收集含有产物的级分并在减压下蒸发。添加水(10mL) 和DCM(10mL)，并将各层分离。将水层用DCM(3x10mL)萃取。将有机层合并、经硫酸钠干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(48 mg，60％)。LCMS(ES,m/z):375.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz): δH 9.20(1H,d,J＝2.2Hz),8.53(1H,s),8.46(1H,s),8.31(1H,d,J＝2.2Hz), 8.12(1H,s),7.56(1H,s),4.72(1H,t,J＝11.8Hz),4.22(3H,s),3.10(2H,d,J＝ 12.2Hz),2.60-2.66(5H,m),1.80-1.98(4H,m)。
实例73：化合物312的合成
中间体B142的合成
Figure BDA0003877814420003492
将甲基4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸酯(1.00g，3.97mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.57g，8.73mmol)溶解于CCl4(26mL)中。向反应混合物中添加过氧化苯甲酰(64.1mg，0.198mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温并用DCM(100mL)稀释。将有机相用1M Na2S2O3(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(2X50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0％-20％乙酸乙酯，以得到呈油状物的甲基4- 溴-2-(二溴甲基)-6-氟苯甲酸酯(860mg，54％)。LCMS(ES,m/z):404.7 [M+H]+。
中间体B143的合成
Figure BDA0003877814420003501
向甲基4-溴-2-(二溴甲基)-6-氟苯甲酸酯(360mg，0.889mmol)在异丙醇(7.1mL)和水(1.8mL)中的溶液中添加硝酸银(453mg，2.67mmol)。将所得悬浮液在50℃、在黑暗中搅拌过夜。将反应混合物通过celite过滤，使用乙酸乙酯作为洗脱液。将滤液真空浓缩至干燥，以得到甲基4-溴-2-氟 -6-甲酰基苯甲酸酯的酯和羧酸的1:1混合物(194mg，84％)，将其用于制备。LCMS(ES,m/z):260.9[M+H]+(酯),246.9[M+H]+(酸)。
中间体B144的合成
Figure BDA0003877814420003502
向6-溴-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(194mg，0.743mmol)中添加乙腈(5mL)、随后添加一水合肼(48.4mg，0.966mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，并且沉淀物形成。将沉淀物通过真空过滤收集，并将固体用冷乙腈(10 mL)洗涤，然后在高真空下干燥1小时。将所得固体溶解于乙醇(5mL) 中，并且向溶液中添加对甲苯磺酸(7.1mg，0.037mmol)。将反应混合物在回流下加热72小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(30 mL)和盐水(2X50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的6-溴-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(210mg，97％)。LCMS (ES,m/z):242.9[M+H]+。
中间体B145的合成
Figure BDA0003877814420003511
向6-溴-8-氟酞嗪-1(2H)-酮(210mg，0.864mmol)和叔丁基7-(甲苯磺酰基氧基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(659mg，1.73mmol)的混合物中添加DMSO(4.3mL)、随后添加K2CO3(512g，3.70mmol)。将反应混合物在80℃加热48小时，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释，并用饱和NH4Cl(50 mL)、NaHCO3(50mL)和盐水(2X50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的10％-100％乙酸乙酯，以得到呈固体的叔丁基7-(6- 溴-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(34mg，9％)。 LCMS(ES,m/z):474.1[M+Na]+。
中间体B146的合成
Figure BDA0003877814420003512
将6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(43mg，0.19mmol)、双(频哪醇合)二硼(50mg，0.19mmol)、PdCl2(dppf)(11mg，0.015mmol)和乙酸钾 (45mg，0.45mmol)的混合物溶解于二噁烷(750μL)中，并且将氩气鼓泡通过所得混合物持续10分钟。将反应混合物在100℃加热1小时，然后冷却。向反应混合物中添加在二噁烷(0.6μL)中的叔丁基7-(6-溴-8-氟-1- 氧代酞嗪-2(1H)-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(34mg，0.075mmol)、随后添加在水(200μL)中的Cs2CO3(225mg，0.690mmol)。将反应混合物在100℃加热2小时，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用饱和NaHCO3 (20mL)和盐水(2X20mL)洗涤。然后将有机相在真空下过滤、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过C18柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在水中的50％-100％乙腈，以得到呈固体的叔丁基7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-1-氧代酞嗪-2(1H)- 基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(13mg，33％)。LCMS(ES,m/z):519.3 [M+H]+
化合物312的合成
Figure BDA0003877814420003521
向叔丁基7-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-1-氧代酞嗪 -2(1H)-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(13mg，25μmol)中添加在二噁烷 (1.5mL)中的HCl4.0M。将反应混合物在室温剧烈搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物在DCM(20mL)和0.25M NaOH (20mL)之间分配并搅拌至中和。将各相分离，并将水相用DCM(2X20 mL)萃取。将有机相合并、用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以得到呈固体的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8- 氟-2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)酞嗪-1(2H)-酮(10mg，95％)。LCMS(ES,m/z): 419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.26(1H,d,J＝2.5Hz),8.06(2H, s),7.83(1H,s),7.34(1H,s),5.37(1H,m),3.67-3.79(1H,m),3.24(1H,d,J＝ 12.9Hz),3.02(1H,m),2.78(3H,s),2.58(3H,s),2.40(1H,t,J＝12.2Hz),1.98 (2H,m),0.74(2H,m),0.56(2H,m)。
实例74：化合物313的合成
中间体B147的合成
Figure BDA0003877814420003522
在0℃，在氮气气氛下，向7-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300mg，1.19 mmol)在DME(5.8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.17g，3.58mmol)和叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯。将反应混合物在85℃搅拌18 h。添加乙酸乙酯(100mL)和NH4Cl(饱和)(50ml)。将有机层分离，用 NH4Cl(饱和)(50ml)、NaHCO3(饱和)(50ml)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过正相色谱法纯化，其中用从20％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(7-溴-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(91 mg，18％)。LCMS(ES,m/z):422.1,424.1[M+H]+。
中间体B148的合成
Figure BDA0003877814420003531
将叔丁基4-(7-溴-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(90 mg，0.21mmol)和2,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-2H-吲唑(70mg，0.26mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的悬浮液用氩气脱气。然后将K2CO3(88mg，0.64mmol)添加到反应混合物中、随后添加Pd(dppf)Cl2-DCM(15mg，0.021mmol)。在氩气气氛下，在100℃，将所得溶液搅拌2h。将反应混合物使用C18筒纯化，其中用从20％至80％的乙腈/水(0.1％ HCl)洗脱，以给出呈固体的叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H- 吲唑-5-基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，96％)。LCMS(ES,m/z):488.3[M+H]+。
化合物313的合成
Figure BDA0003877814420003532
向叔丁基4-(7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)- 基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，0.21mmol)在甲醇(1.0mL)和DCM(0.5mL) 中的溶液中添加在二噁烷(2.0mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温搅拌1h，并且沉淀物形成。收集沉淀物，用EtOAc(2.0mL x 2)洗涤，然后溶解于水(2mL)中，并冻干，以产生呈固体的7-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5- 基)-2-甲基-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(19mg，24％)。LCMS(ES,m/z): 388.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 9.23(1H,br s),8.57(1H,br s),8.45(1H,s),8.16(1H,d,J＝8.4Hz),8.07(1H,br s),7.94-7.96(2H,m),7.42 (1H,s),4.54(1H,m),4.20(3H,s),3.38(2H,d,J＝11.9Hz),3.08(2H,m),2.89 (5H,m),2.58(3H,s),2.02(2H,d,J＝12.7Hz)。
实例75：化合物232的合成
中间体B149的合成
Figure BDA0003877814420003541
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和5-溴-2,7- 二甲基吲唑(57.06mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1) 中的搅拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10当量)和 K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用 PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[7-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-5- 氟-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(61.00mg，58.74％)。LCMS(ES, m/z):492[M+H]+。
化合物232的合成
Figure BDA0003877814420003551
在室温，将叔丁基4-[7-(2,7-二甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基] 哌啶-1-甲酸酯(61.00mg，0.12mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4- 二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱， 30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至35％ B)，以得到呈固体的7-(2,7- 二甲基吲唑-5-基)-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(25.90mg，53.32％)。LCMS (ES,m/z):392[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝6.7Hz, 2H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝12.7,1.8Hz, 1H),7.52(t,J＝1.5Hz,1H),4.67(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),4.21(s,3H),3.14- 3.05(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.59(s,3H),2.27(s,1H),1.89(qd,J＝12.0, 4.0Hz,2H),1.81-1.73(m,2H)。
实例76：化合物230的合成
中间体B150的合成
Figure BDA0003877814420003552
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(200.00mg，0.42mmol，1.00当量)和6-溴-8- 氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(116.13mg，0.51mmol，1.20当量)在二噁烷/ 水(3.00mL，5:1)中的搅拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(27.54mg，0.04 mmol，0.10当量)和K3PO4(269.06mg，1.27mmol，3.00当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(5-氟-7-{8- 氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(140.00 mg，66.87％)。LCMS(ES,m/z):496[M+H]+。
化合物230的合成
Figure BDA0003877814420003561
在室温，将叔丁基4-(5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(70.00mg，0.14mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至58％ B)，以得到呈固体的5-氟-7-{8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(21.10mg，37.77％)。LCMS(ES,m/z):396[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.84 (dd,J＝3.2,1.1Hz,1H),7.75(ddd,J＝12.7,2.8,1.7Hz,1H),7.73(ddd,J＝ 12.7,2.8,1.7Hz,1H),4.66(tt,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.09(d,J＝12.5Hz,2H), 2.60(td,J＝12.2,2.5Hz,2H),2.39(d,J＝0.9Hz,3H),1.89(qd,J＝11.9,4.0 Hz,2H),1.81-1.74(m,2H)。
实例77：化合物314的合成
中间体B151的合成
Figure BDA0003877814420003562
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和5-溴-7- 氟-2-甲基吲唑(58.07mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1) 中的搅拌混合物中添加K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)和Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(5-氟-7-(7-氟-2- 甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(80.00mg， 76.42％)。LCMS(ES,m/z):496[M+H]+。
化合物314的合成
Figure BDA0003877814420003571
在室温，将叔丁基4-(5-氟-7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-氧代喹唑啉 -3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(80.00mg，0.16mmol，1.00当量)和HCl(气体) 在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至55％ B)，以得到呈固体的 5-氟-7-(7-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(42.60mg， 66.73％)。LCMS(ES,m/z):396[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61 (s,1H),8.48(s,1H),8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd, J＝12.6,1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝12.1,1.2Hz,1H),4.67(tt,J＝12.1,4.0Hz, 1H),4.23(s,3H),3.13-3.06(m,2H),2.61(td,J＝12.2,2.5Hz,2H),1.89(qd,J ＝11.9,4.0Hz,2H),1.77(dd,J＝12.8,3.7Hz,2H)。
实例78：化合物315的合成
中间体B152的合成
Figure BDA0003877814420003572
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和5-溴-6- 氟-2-甲基吲唑(58.07mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1) 中的搅拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(27.54mg，0.04mmol，0.10当量)和 K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[5-氟-7-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(60.00mg，57.31％)。LCMS(ES, m/z):496[M+H]+。
化合物315的合成
Figure BDA0003877814420003581
在室温，将叔丁基4-[5-氟-7-(6-氟-2-甲基吲唑-5-基)-4-氧代喹唑啉-3-基] 哌啶-1-甲酸酯(60.00mg，0.12mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4- 二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD柱30*150 mm 5um，n；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至36％ B)，以得到呈固体的5-氟-7-(6- 氟-2-甲基吲唑-5-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(34.90mg，72.89％)。LCMS (ES,m/z):396[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝16.7Hz, 2H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(m,1H),7.48(m,1H), 4.68(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),4.20(s,3H),3.13-3.06(m,2H),2.61(td,J＝12.2, 2.5Hz,2H),1.89(qd,J＝11.9,4.0Hz,2H),1.77(d,J＝10.9Hz,2H)。
实例79：化合物316的合成
中间体B153的合成
Figure BDA0003877814420003591
在90℃，在氮气气氛下，向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21 mmol，1.00当量)和5-溴-2-甲基吲唑-7-甲腈(59.85mg，0.25mmol，1.20 当量)在二噁烷/水(3mL，5:1)中的混合物中分批添加Pd(DtBPF)Cl2(13.77 mg，0.02mmol，0.10当量)和K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl (1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1: 1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[7-(7-氰基-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(65.00mg，61.22％)。LCMS(ES,m/z):503 [M+H]+。
化合物316的合成
Figure BDA0003877814420003592
在室温，将叔丁基4-[7-(7-氰基-2-甲基吲唑-5-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3- 基]哌啶-1-甲酸酯(65.00mg，0.13mmol，1.00当量)和TFA(0.5mL)在 DCM(3mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱， 30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至45％ B)，以得到呈固体的5-[5- 氟-4-氧代-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基]-2-甲基吲唑-7-甲腈(20.10mg， 38.62％)。LCMS(ES,m/z):403[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75 (s,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.51-8.43(m,2H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H), 7.82(dd,J＝12.6,1.8Hz,1H),4.67(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),4.29(s,3H),3.13- 3.06(m,2H),2.61(td,J＝12.1,2.4Hz,2H),1.89(qd,J＝12.0,4.0Hz,2H),1.82-1.73(m,2H)。
实例80：化合物317的合成
中间体B154的合成
Figure BDA0003877814420003601
在90℃，在氮气气氛下，向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21 mmol，1.00当量)和6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(57.06mg，0.25mmol， 1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1)中的搅拌混合物中分批添加 Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10当量)和K3PO4(134.53mg，0.63 mmol，3.00当量)。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(7-{2,8-二甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(50.00mg， 48.15％)。LCMS(ES,m/z):492[M+H]+。
化合物317的合成
Figure BDA0003877814420003602
在室温，将叔丁基4-(7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(50.00mg，0.10mmol，1.00当量)和TFA(0.5 mL)在DCM(3mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相 B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至35％ B)，以得到呈固体的7-{2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮 (17.80mg，44.71％)。LCMS(ES,m/z):392[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.85(d,J＝1.7Hz,1H),7.71 (dd,J＝14.6,1.5Hz,2H),7.57(t,J＝1.6Hz,1H),4.67(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H), 3.09(d,J＝12.5Hz,2H),2.66-2.56(m,2H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),1.89(qd, J＝12.0,4.0Hz,2H),1.78(t,J＝6.8Hz,2H)。
实例81：化合物318的合成
中间体B155的合成
Figure BDA0003877814420003611
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和2-溴-4,6- 二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(57.31mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3 mL，5:1)中的搅拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10 当量)和K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(75.00 mg，72.08％)。LCMS(ES,m/z):493[M+H]+。
化合物318的合成
Figure BDA0003877814420003612
在室温，将叔丁基4-(7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-5-氟-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(75.00mg，0.15mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至35％ B)，以得到呈固体的7-{4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}-5-氟-3-(哌啶-4-基)喹唑啉 -4-酮(16.90mg，28.28％)。LCMS(ES,m/z):393[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.88 (dd,J＝12.1,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,1H),4.67(ddd,J＝12.1,8.2,4.0 Hz,1H),3.09(d,J＝12.1Hz,2H),2.72(s,3H),2.66-2.55(m,2H),2.44(d,J＝ 1.0Hz,3H),2.33(m,1H),1.89(qd,J＝11.9,4.0Hz,2H),1.78(d,J＝10.9Hz, 2H)。
实例82：化合物319的合成
中间体B156的合成
Figure BDA0003877814420003621
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基三氟甲磺酸酯(71.29mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1)中的搅拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg， 0.02mmol，0.10当量)和K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)。在 90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水 Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1- 甲酸酯(80.00mg，79.13％)。LCMS(ES,m/z):493[M+H]+。
化合物319的合成
Figure BDA0003877814420003631
在室温，将叔丁基4-(5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}-4-氧代喹唑啉-3-基)哌啶-1-甲酸酯(80.00mg，0.17mmol，1.00当量)和HCl(气体) 在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相 B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至32％ B)，以得到呈固体的5-氟-7-{8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(17.80 mg，28.14％)。LCMS(ES,m/z):393[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.75(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝ 12.2,1.6Hz,1H),4.66(tt,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.13-3.05(m,2H),2.77(s, 3H),2.74(s,2H),2.40(d,J＝1.0Hz,3H),1.89(qd,J＝11.9,4.0Hz,2H),1.82- 1.74(m,2H)。
实例83：化合物320的合成
中间体B157的合成
Figure BDA0003877814420003632
在90℃，在氮气气氛下，向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21 mmol，1.00当量)和5-氯-3-甲氧基哒嗪(36.65mg，0.25mmol，1.20当量) 在二噁烷/水(3mL，5:1)中的搅拌混合物中分批添加K3PO4(134.53mg， 0.633mmol，3当量)和Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10当量)。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1: 1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[5-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-4-氧代喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(85.00mg，88.33％)。LCMS(ES,m/z):456[M+H]+。
化合物320的合成
Figure BDA0003877814420003641
在室温，将叔丁基4-[5-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-4-氧代喹唑啉-3-基] 哌啶-1-甲酸酯(85.00mg，0.19mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4- 二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱， 30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至35％ B)，以得到呈固体的5-氟-7-(6- 甲氧基哒嗪-4-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-酮(23.40mg，35.29％)。LCMS(ES, m/z):356[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝1.9Hz,1H), 8.52(s,1H),8.09(d,J＝1.7Hz,1H),8.00-7.89(m,1H),7.75(d,J＝2.0Hz, 1H),4.66(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.13-3.05(m,2H),2.60(td,J＝ 12.1,2.4Hz,2H),1.89(qd,J＝11.9,4.0Hz,2H),1.82-1.73(m,2H)。
实例84：化合物321的合成
中间体B158的合成
Figure BDA0003877814420003642
向叔丁基4-[5-氟-4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-3-基]哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.21mmol，1.00当量)和4-溴-1-(噁烷-2-基)吡唑(58.58mg，0.25mmol，1.20当量)在二噁烷/水(3mL，5:1) 中的搅拌混合物中添加K3PO4(134.53mg，0.63mmol，3.00当量)和 Pd(DtBPF)Cl2(13.77mg，0.02mmol，0.10当量)。在90℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(1x10mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EA(1:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-{5-氟-7-[1-(噁烷 -2-基)吡唑-4-基]-4-氧代喹唑啉-3-基}哌啶-1-甲酸酯(53.00mg，50.42％)。 LCMS(ES,m/z):498[M+H]+。
化合物321的合成
Figure BDA0003877814420003651
在室温，将叔丁基4-{5-氟-7-[1-(噁烷-2-基)吡唑-4-基]-4-氧代喹唑啉-3- 基}哌啶-1-甲酸酯(53.00mg，0.17mmol，1.00当量)和HCl(气体)在1,4- 二噁烷(5mL)中的混合物搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过反向快速色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18， 30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min内5％ B至40％ B)，以得到呈固体的5-氟-3-(哌啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-酮(13.80mg，41.35％)。LCMS(ES, m/z):314[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.31(s,1H), 8.23(s,2H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝12.6,1.7Hz,1H),4.64(tt,J＝ 12.1,4.0Hz,1H),3.10(d,J＝12.4Hz,2H),2.67-2.57(m,2H),1.95(m,1H), 1.73(m,2H),1.71(m,2H)。
实例85：化合物238的合成
中间体B159的合成
Figure BDA0003877814420003652
将氩气鼓泡进入叔丁基4-((6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶 -1-甲酸酯(90mg，0.21mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(57.9mg，0.21mmol)和二噁烷(2.1mL) 的混合物中。向反应混合物中添加水(0.1mL)、随后添加Cs2CO3(174mg， 0.53mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17.4mg，0.021mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min，然后在95℃加热16h。将DMF添加到冷却的反应混合物中，随后滴加1N HCl至pH 7。将反应混合物通过Celite过滤、用DMF 漂洗，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的80％至100％的乙酸乙酯，以提供叔丁基 4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基) 哌啶-1-甲酸酯(62mg，59％)。LCMS(ES,m/z):493.0[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6,400MHz):δH 10.75(1H,s),8.81(1H,s),8.16(1H,d,J＝2.3Hz),7.91(1H,dd,J＝8.5,2.3Hz),7.81(1H,d,J＝2.9Hz),7.51(1H,d,J＝12.6Hz), 7.35(1H,d,J＝8.6Hz),6.39(1H,s),4.00(1H,br s),3.84(2H,d,J＝13.3Hz), 2.96(2H,br s),2.36(3H,s),1.93(2H,d,J＝12.3Hz),1.40(9H,s),1.31-1.36 (2H,m)。
化合物238的合成
Figure BDA0003877814420003661
向叔丁基4-((6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(62mg，0.13mmol)中添加在二噁烷(2mL) 中的4N HCl。将悬浮液搅拌12h。将反应浓缩、溶解于水中并通过40μm 注射器式滤器过滤。用1N NaOH将溶液中和至pH 6-7。沉淀物形成并通过过滤收集、用水漂洗并干燥。将固体通过硅胶色谱法纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的2％ Et3N中从0至30％的甲醇，以得到6-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(22mg，45％)。LCMS (ES,m/z):393.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δH 8.81(1H,s),8.17 (1H,s),7.92(1H,d,J＝8.6Hz),7.80(1H,s),7.51(1H,d,J＝12.6Hz),7.33(1H, d,J＝8.6Hz),6.84(1H,s),4.07(1H,br s),3.23-3.25(2H,m),3.00(2H,t,J＝ 11.7Hz),2.35(3H,s),2.08(2H,br s),1.62(2H,br s)。
实例86：化合物247的合成
中间体B160的合成
Figure BDA0003877814420003671
在-40℃，在N2气氛下，向LDA(29.06mL，2mol/L，2.50当量)在 THF(80mL)中的溶液中滴加在THF(20mL)中的4-溴-2-甲基苯甲酸(5 g，23.251mmol，1.00当量)。在-40℃，将反应混合物搅拌30min。在15℃，向反应混合物中分批添加多聚甲醛(2.79g，93.000mmol，4.00当量)。将反应混合物在室温再搅拌4h，然后在0℃用水(200mL)淬灭。将反应混合物用HCl(aq)酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用PE/EtOAc(3:1)洗脱，以得到呈黄色固体的6-溴-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(1.6g，30.31％)。LCMS(ES,m/z):227[M+H]+。
中间体B161的合成
Figure BDA0003877814420003672
在0℃，在氮气气氛下，向6-溴-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(2.4g，10.570 mmol，1.00当量)和叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(3.18g，15.855mmol， 1.50当量)在DCM(50.00mL)中的搅拌混合物中滴加在甲苯中的AlMe3 (7.93mL，2mol/L，1.50当量)。在40℃，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌2h，然后在0℃用水(100mL)淬灭。将反应混合物用HCl(aq)酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的叔丁基4-[4-溴-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(3.9g，86.34％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]+。
中间体B162的合成
Figure BDA0003877814420003681
在0℃，在氮气气氛下，向叔丁基4-[4-溴-2-(2-羟基乙基)苯甲酰胺基] 哌啶-1-甲酸酯(3.40g，7.956mmol，1.00当量)和PPh3(4.17g，15.899mmol， 2.00当量)在THF(120.00mL)中的搅拌溶液中滴加在THF(20mL)中的DTBAD(3.66g，15.912mmol，2.00当量)。在室温，在氮气气氛下，将所得混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用PE/EtOAc(3:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6- 溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(2.8g，85.98％)。LCMS(ES, m/z):409[M+H]+。
中间体B163的合成
Figure BDA0003877814420003682
向叔丁基4-(6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(2.50g，6.108mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.10g，12.208mmol，2.00当量)在二噁烷(50.00 mL)中的混合物中添加KOAc(1.80g，18.341mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.50g，0.614mmol，0.10当量)。在80℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，其中用PE/EtOAc(3:1)洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶 -1-甲酸酯(2.5g，，89.69％)。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+。
中间体B164的合成
Figure BDA0003877814420003691
向叔丁基4-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2-基]哌啶-1-甲酸酯(120.00mg，0.263mmol，1.00当量)和6- 溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(66.25mg，0.289mmol，1.10当量)在二噁烷(2.00mL)和水(0.50mL)中的混合物中添加K2CO3(109.02mg，0.789 mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(10.71mg，0.013mmol，0.05当量)。在80℃，在氮气气氛下，将反应混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其中用CH2Cl2/MeOH(15:1) 洗脱，以得到呈固体的叔丁基4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-1- 氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(100mg，79.47％)。LCMS(ES,m/z): 479[M+H]+。
化合物247的合成
Figure BDA0003877814420003692
在室温，在氮气气氛下，将叔丁基4-(6-[8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 -6-基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)哌啶-1-甲酸酯(100.00mg，0.209mmol， 1.00当量)和TFA(0.20mL)在DCM(1.00mL)中的混合物搅拌2h，然后在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱： XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm5um；流动相：水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈；梯度：8min内5％相B到40％)，以得到呈固体的6-[8- 氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-2-(哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(36.5 mg，46.16％)。LCMS(ES,m/z):379[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.74- 7.66(m,2H),7.56(dd,J＝12.6,1.5Hz,1H),4.59-4.49(m,1H),3.48(t,J＝6.5 Hz,2H),3.06-2.95(m,4H),2.57(d,J＝12.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.62(tt,J＝12.0,6.0Hz,2H),1.51(d,J＝11.6Hz,2H)。
实例87：化合物239的合成
化合物239的合成
Figure BDA0003877814420003701
向2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)- 酮(28.0mg，0.070mmol)在DCM(1.35mL)和乙醇(0.43mL)中的悬浮液中添加在水中的37％甲醛(25.9uL，0.348mmol)、随后添加NaBH(OAc)3 (88.5mg，0.417mmol)。将反应混合物搅拌2h。滴加10％ NH4OH的溶液，并将所得溶液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的10％-30％甲醇。将选择的级分合并、并真空浓缩，以给出残余物。将残余物在5％甲醇在DCM(5ml)中的溶液和水(5ml)之间分配。向该悬浮液中添加NaHCO3饱和溶液(2.5ml)。将水层用5％甲醇在DCM中的溶液(4x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，以得到呈固体的2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(19mg，66％)。 LCMS(ES,m/z):417.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.13(1H, s),8.48(1H,s),8.38(1H,s),7.85(1H,s),7.60(1H,d,J＝9.0Hz),7.42(1H,dd, J＝9.2,3.0Hz),7.28(1H,d,J＝3.0Hz),4.19(3H,s),3.67-3.75(1H,m), 2.83-2.87(5H,m),2.55(3H,s),2.19(3H,s),2.06(2H,t,J＝11.5Hz),1.74-1.83 (2H,m),1.61(2H,d,J＝11.8Hz)。
实例88：化合物306的合成
化合物306的合成
Figure BDA0003877814420003702
将叔丁基4-(7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.29 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8-(三氟甲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶(134mg，0.41mmol)、PdCl2(dppf)(21mg，0.029mmol) 和K2CO3(203mg，1.47mmol)的混合物溶解于二噁烷(2.0mL)和水(345 μL)中，然后在90℃在氩气气氛下加热4h。将反应混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(2X20mL)洗涤。然后将有机相在真空下过滤、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的 70％-100％乙酸乙酯。将选择的级分合并、并在减压下蒸发，以产生固体。向所得固体中添加甲酸(5mL)，并将所得混合物在70℃剧烈搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并用DCM(20mL)稀释。将有机相用1M NaOH(10mL)中和并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物通过中性氧化铝柱快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的0-10％甲醇，以得到呈固体的7-(2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(哌啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(28 mg，26％)。LCMS(ES,m/z):428.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.53(1H,s),8.44(1H,d,J＝8.3Hz),8.24(1H,s),7.91(1H,s),7.84(1H,s), 7.72(1H,d,J＝8.3Hz),7.57(1H,s),4.99(1H,m),3.33(2H,d,J＝12.3Hz), 2.90(2H,t,J＝11.9Hz),2.58(3H,s),1.81-2.03(5H,br m)。
实例89：化合物322的合成
中间体B165的合成
Figure BDA0003877814420003711
向密封管中装入6-溴-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(450mg，1.86mmol)和碳酸钾(771mg，5.58mmol)。将混合物溶解于1,2-二甲氧基乙烷(9mL)中并剧烈搅拌20分钟。向该悬浮液中添加叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1- 甲酸酯(1.59g，5.58mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24h。将反应混合物真空浓缩、吸收进CH2Cl2(50mL)中并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在己烷中的0-100％乙酸乙酯，以得到呈固体的叔丁基4-(6-溴-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)- 基)哌啶-1-甲酸酯(610mg，77％)。LCMS(ES,m/z):447.0[M+Na]+。
中间体B166的合成
Figure BDA0003877814420003721
将6-溴-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，886μmol)、双(频哪醇合)二硼(225mg，886μmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，68.2μmol)和乙酸钾(201 mg，2.05mmol)在二噁烷(4.5mL)中的混合物加热至100℃持续1h。然后在氩气下，向反应混合物中添加叔丁基4-(6-溴-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)- 基)哌啶-1-甲酸酯(290mg，682μmol)在二噁烷(3.6mL)中的溶液、随后添加碳酸铯(667mg，2.05mmol)和水(0.9mL)。将反应混合物在90℃加热2h，然后冷却至室温。将反应混合物经celite过滤，其中使用在DCM 中的10％甲醇作为洗脱液。将挥发物在减压下蒸发。添加水(20mL)和DCM (30mL)，并将各层分离。将水层用DCM(3×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液在减压下浓缩，以给出残余物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，其中使用的梯度为在DCM中的0-100％乙基乙酸酯，以得到呈固体的叔丁基4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8- 氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(240mg，72％)。LCMS(ES,m/z): 492.2[M+H]+。
化合物322的合成
Figure BDA0003877814420003722
向叔丁基4-(6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-8-氟-1-氧代异喹啉 -2(1H)-基)哌啶-1-甲酸酯(240mg，488μmol)在二噁烷(4.9mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4.0M HCl(9.76mL，39.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩、吸收进CH2Cl2(2×30mL)中并用饱和NaHCO3(15mL)洗涤。将水相用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并、经Na2SO4干燥、过滤，并将滤液真空浓缩，以给出残余物。将残余物在硅胶筒上纯化，其中使用的梯度为在CH2Cl2中的从0-20％的 MeOH/NH4OH(9:1)，以得到呈固体的6-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)-8-氟-2-(哌啶-4-基)异喹啉-1(2H)-酮(163mg，85％)。LCMS(ES,m/z): 392.2[M+H]+。1H NMR(CHCl3-d,400MHz):δH 7.81(2H,d,J＝10.9Hz)7.72(1H,d,J＝12.6Hz),7.30(1H,s),7.24(1H,d,J＝10.9Hz),6.59(1H,d,J＝7.5 Hz),5.15-5.09(1H,m),3.26(2H,d,J＝12.2Hz),2.87(2H,t,J＝11.9Hz),2.73 (3H,s),2.55(3H,s),1.94(2H,d,J＝12.0Hz),1.78(2H,qd,J＝12.1,4.0Hz)。
实例90：用于监测剪接变体表达水平的示例性剪接测定
本文描述的化合物用于调节细胞中的RNA转录物丰度。通过检测规范转录物中外显子-外显子连接(CJ)的形成来测量靶mRNA的表达。通过观察与替代性外显子形成新连接(AJ)的增加来检测化合物介导的外显子包含事件。实时qPCR测定用于检测这些剪接开关并询问各种化合物对不同靶基因的效力。开发了一种高通量实时定量PCR(RT-qPCR)测定来测量用于归一化的示例性基因HTT以及对照管家基因GAPDH或GUSB或PPIA的这两种mRNA同种型(CJ和AJ)。简而言之，用本文描述的各种化合物(例如，具有式(I)的化合物)处理A673或K562细胞系。处理后，通过cDNA合成随后进行qPCR，从每个细胞裂解物样品中确定HTT mRNA靶标的水平。
材料：
Cells-to-CT 1步法试剂盒(Cells-to-CT 1-step kit)：ThermoFisher A25602，Cells-to-CT裂解试剂：ThermoFisher 4391851C，TaqManTM Fast病毒1步法预混液(TaqManTMFast Virus 1-Step Master Mix)：ThermoFisher 4444436
GAPDH：VIC-PL，ThermoFisher 4326317E(测定：Hs99999905_m1)- 用于K562/悬浮细胞系
GUSB：VIC-PL，ThermoFisher 4326320E(测定：Hs99999908_m1)-用于K562/悬浮细胞系
PPIA：VIC-PL，ThermoFisher 4326316E(测定：Hs99999904_m1)-用于A673/黏附细胞系
探针/引物序列
规范连接(CJ)
HTT引物1：TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC
HTT引物2：GCCTGGAGATCCAGACTCA
HTT CY5-探针： /5Cy5/TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT/3IAbRQSp/
替代性连接(AJ)
HTT引物1：TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG
HTT引物2：CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC
HTT FAM-探针： /56-FAM/TGGCAACCC/ZEN/TTGAGAGGCAAGCCCT/3IABkFQ/
说明
在含有10％ FBS的DMEM中培养A673细胞系。用完全生长培养基稀释细胞并接种在96孔板中(每孔100ul培养基中15,000个细胞)。将板在 37℃、5％ CO2下孵育24小时以使细胞黏附。在DMSO中制备化合物的11 点3倍连续稀释液，然后在中间板的培养基中稀释。将化合物从中间板转移到细胞板，其中孔中最高剂量的最终浓度为10uM。最终DMSO浓度保持在或低于0.25％。将细胞板再放回37℃、5％ CO2培养箱中24小时。
在含有10％ FBS的IMDM中培养K562细胞系。对于K562，将细胞用完全生长培养基稀释并铺板在96孔板(每孔50uL培养基中50,000个细胞) 或384孔板(每孔45uL培养基中8,000-40,000个细胞)。在DMSO中制备化合物的11点3倍连续稀释液，然后在中间板的培养基中稀释。将化合物从中间板转移到细胞板，其中孔中最高剂量的最终浓度为10uM。最终DMSO浓度保持在或低于0.25％。96孔板的最终体积为100uL，并且384孔板的最终体积为50uL。然后将细胞板放于37℃、5％ CO2培养箱中24小时。
然后在继续添加裂解缓冲液之前，用50uL-100uL冷的PBS轻轻洗涤细胞。将30uL-50uL含有DNAse I(和任选地RNAsin)的室温裂解缓冲液添加到每个孔中。将细胞在室温彻底振荡/混合5-10分钟以进行裂解，然后添加3uL-5uL室温终止溶液并将孔再次振荡/混合。2-5分钟后，将细胞裂解物板转移到冰上进行RT-qPCR反应设置。裂解物也可以在-80℃冷冻备用。
在一些情况下，使用直接裂解缓冲液。将适当体积的3X裂解缓冲液(10 mM Tris、150mM NaCl、1.5％-2.5％ Igepal和0.1-1U/uL RNAsin，pH 7.4) 直接添加到培养基中的K562或A673细胞中，并通过移液3次而混合。然后将板在室温振荡/摇动孵育20-50分钟以进行裂解。此后，将细胞裂解物板转移到冰上以进行RT-qPCR反应。裂解物也可以在-80℃冷冻备用。
为了进行10uL RT-qPCR反应，将细胞裂解物转移到含有根据下表的预混液的384孔qPCR板中。将板密封，轻轻涡旋，并在运行前向下旋转。在一些以20uL进行反应的情况下，相应地调整体积。下表总结了RT-qPCR反应的组分：
Figure BDA0003877814420003751
在以下快速循环条件下，使用QuantStudio(ThermoFisher公司)进行 RT-qPCR反应。至少一式两份地分析所有样品和标准品。在一些情况下，在进行qPCR之前，所有板都完成了5-10分钟的总体室温(RT)步骤。下表总结了PCR循环：
Figure BDA0003877814420003752
通过首先确定ΔCt对比管家基因进行数据分析。然后将该ΔCt针对 DMSO对照(ΔΔCt)进行归一化，并使用2^(-ΔΔCt)方程转换为RQ(相对量化)。然后，通过任意设置HTT-CJ的3.5ΔCt的测定窗口和HTT-AJ的9ΔCt 的测定窗口，将RQ转换为响应百分比。这些测定窗口对应于在最具活性的化合物的高浓度下观察到的最大调节。然后将响应百分比拟合到4参数逻辑方程以评估化合物处理的浓度依赖性。AJ mRNA的增加被报告为AC50(对 AJ增加具有50％响应的化合物浓度)，而CJ mRNA水平的降低报告为IC50 (对CJ降低具有50％响应的化合物浓度)。
这些结果的总结如表6所示，其中“A”代表AC50/IC50小于100nM；“B”代表AC50/IC50为100nM至1μM；并且“C”代表AC50/IC50为1μM至10μM；并且“D”代表AC50/IC50大于10μM。
表6：示例性化合物对RNA剪接的调节
Figure BDA0003877814420003761
Figure BDA0003877814420003771
Figure BDA0003877814420003781
使用上面提供的计划对更大的基因小组进行了另外的研究。侧翼上游和下游外显子之间的连接用于设计规范连接qPCR测定。正向引物、反向引物或CY5标记的5′核酸酶探针(带有3'猝灭剂，如ZEN/Iowa Black FQ)中的至少一个被设计为与外显子连接重叠，以捕获CJ mRNA转录物。BLAST用于确认探针组的特异性，并且在其设计期间考虑了参数，如解链温度、GC 含量、扩增子大小和引物二聚体形成。本小组中分析的三个示例性基因 (HTT、SMN2和靶标C)的CJ mRNA水平降低的数据报告为IC50(对CJ 降低具有50％响应的化合物浓度)。
来自小组的结果的总结如表7所示，其中“A”代表IC50小于100nM；“B”代表100nM至1μM的IC50；并且“C”代表1μM至10μM的IC50；并且“D”代表IC50大于10μM。
表7：示例性化合物对RNA剪接的调节
Figure BDA0003877814420003791
Figure BDA0003877814420003801
Figure BDA0003877814420003811
等效原则和范围
本申请引用了不同发布的专利、出版的专利申请、杂志文章和其他出版物，将其全部通过引用并入本文。如果在任一个并入的参考文献和本说明书之间有冲突，以本说明书为准。此外，在现有技术之内的本发明的任何特定实施例可以从任何一个或多个权利要求中明确排除。因为，这样的实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，因此它们可以被排除，即使该排除在本文没有被明确陈述。本发明的任何特定实施例可以因为任何原因从任一权利要求中排除，不管是否与存在的现有技术相关。
本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文描述的特定实施例的许多等效形式。本文描述的实施例的范围不旨在限于以上说明书、附图或实例，而是如所附权利要求中所述。本领域普通技术人员应理解，在不脱离如以下权利要求中所限定的本发明的精神或范围下，可以对本说明书进行各种改变和修饰。

Claims (89)

1.一种具有式(V)的化合物：
Figure FDA0003877814410000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
A是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；
RB是B、C1-C6-烷基或C1-C6-杂烷基，其中烷基和杂烷基被一个或多个R10取代；
B是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；
其各自任选地被一个或多个R1取代；L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-或-C(O)N(R4)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R7取代；
Y是N、C(R6a)或C(R6a)(R6b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或
两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；
每个R2独立地是氢或C1-C6-烷基；
R3是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
R4是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R7取代；
R6a和R6b独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基或卤代；
每个R7独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；
每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；
每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的3-7元杂环基环；
每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；
每个R9和R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；
n是0、1或2；
m是0、1、2或3；并且
x是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是杂环基或杂芳基。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中A是含氮杂环基或含氮杂芳基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000021
Figure FDA0003877814410000022
其中R1如权利要求1所述。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000031
Figure FDA0003877814410000032
Figure FDA0003877814410000033
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000034
Figure FDA0003877814410000035
其中R1如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000036
Figure FDA0003877814410000037
Figure FDA0003877814410000041
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中B是杂芳基或杂环基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中B是含氮杂芳基或含氮杂环基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000042
Figure FDA0003877814410000043
其中R1如权利要求1所述。
11.如权利要求49-58中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000044
Figure FDA0003877814410000051
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000052
Figure FDA0003877814410000053
Figure FDA0003877814410000054
其中R1如权利要求1所述。
13.如权利要求12所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000055
Figure FDA0003877814410000056
Figure FDA0003877814410000057
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每个独立地不存在。
15.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中Y是C(R6a)(例如，CH)或N。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中该具有式(V)的化合物是具有式(V-a)的化合物：
Figure FDA0003877814410000058
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、L2、Y、R2、R3、m、n及其子变量如权利要求1所定义。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该具有式(V)的化合物是具有式(V-b)的化合物：
Figure FDA0003877814410000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、R2、R3及其子变量如权利要求1所定义。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中该具有式(V)的化合物是具有式(V-c)的化合物：
Figure FDA0003877814410000062
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、R2、R3及其子变量如权利要求1所定义。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该具有式(V)的化合物是具有式(V-d)的化合物：
Figure FDA0003877814410000063
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、R2、R3及其子变量如权利要求1所定义。
22.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中该具有式(V)的化合物是表5中所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
23.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003877814410000064
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；
L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；
W、X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；
Y是N、N(R4a)、C(R4b)或C(R4b)(R4c)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或
两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；
R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；
R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
R4a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；
R4b和R4c中的每个独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代或-ORA；
每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；
每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；
每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或
RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；
每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；
每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且
x是0、1或2。
24.如权利要求23所述的化合物，其中A是杂环基或杂芳基。
25.如权利要求23-24中任一项所述的化合物，其中A是含氮杂环基或含氮杂芳基。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000081
Figure FDA0003877814410000082
其中R1如权利要求23所述。
27.如权利要求26所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000083
Figure FDA0003877814410000084
Figure FDA0003877814410000085
28.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000091
Figure FDA0003877814410000092
其中R1如权利要求23所述。
29.如权利要求28所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000093
Figure FDA0003877814410000094
30.如权利要求23-29中任一项所述的化合物，其中B是杂环基或杂芳基。
31.如权利要求23-30中任一项所述的化合物，其中B是含氮杂芳基或含氮杂环基。
32.如权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000101
Figure FDA0003877814410000102
其中R1如权利要求23所述。
33.如权利要求32所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000103
Figure FDA0003877814410000104
34.如权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000111
Figure FDA0003877814410000112
其中R1如权利要求23所述。
35.如权利要求34所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000113
Figure FDA0003877814410000114
36.如权利要求23-35中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每个独立地不存在。
37.如权利要求23-36中任一项所述的化合物，其中W是C(R3)(例如，CH)。
38.如权利要求23-37中任一项所述的化合物，其中X是C(R3)(例如，CH)。
39.如权利要求23-38中任一项所述的化合物，其中Z是C(R3)(例如，CH)。
40.如权利要求23-39中任一项所述的化合物，其中Y是N(R4a)或C(R4b)。
41.如权利要求23-40中任一项所述的化合物，其中Y是NH。
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2不存在。
43.如权利要求23-42中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：
Figure FDA0003877814410000115
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、W、X、Z、R4a及其子变量如权利要求1所定义。
44.如权利要求23-43中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-b)的化合物：
Figure FDA0003877814410000121
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、W、X、Z、R4a及其子变量如权利要求1所定义。
45.如权利要求23-44中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式(I-c)的化合物：
Figure FDA0003877814410000122
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、Y、R2及其子变量如权利要求1所定义。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
47.一种具有式(III)的化合物：
Figure FDA0003877814410000123
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
A和B各自独立地是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1取代；
L1和L2中的每个独立地不存在，是C1-C6-亚烷基、C1-C6-杂亚烷基、-O-、-C(O)-、-N(R8)-、-N(R8)C(O)-或-C(O)N(R8)-，其中每个亚烷基和杂亚烷基任选地被一个或多个R9取代；
X和Z中的每个独立地是C(R3)或N；
Y是N、C或C(R4b)，其中包含Y的环中的虚线在化合价允许的情况下可以是单键或双键；
每个R1独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烯基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、亚烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；或
两个R1基团与它们所附接的原子一起形成3-7元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代；
R2不存在，是氢或C1-C6-烷基；
R3是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
R4b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基或C1-C6-卤代烷基；
每个R5独立地是C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氧代、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-NO2、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD或-S(O)xRD，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
每个R6独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、氧代或-ORA；
R7a是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基、氧代或-ORA；
R7b是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、卤代、氰基或-ORA；
每个R8独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
每个R9独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-杂烷基、C1-C6-卤代烷基、环烷基、卤代、氰基、氧代、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
每个RA独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基、C1-C6亚烷基-杂芳基、-C(O)RD或-S(O)xRD；
每个RB和RC独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、环烷基、杂环基、-ORA；或
RB和RC与它们所附接的原子一起形成任选地被一个或多个R10取代的3-7元杂环基环；
每个RD独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基-芳基或C1-C6亚烷基-杂芳基；
每个R10独立地是C1-C6-烷基或卤代；并且
x是0、1或2。
48.如权利要求47所述的化合物，其中A是杂环基或杂芳基。
49.如权利要求47-48中任一项所述的化合物，其中A是含氮杂环基或含氮杂芳基。
50.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000141
Figure FDA0003877814410000142
其中R1如权利要求47所述。
51.如权利要求50所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000143
Figure FDA0003877814410000144
52.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000145
Figure FDA0003877814410000151
Figure FDA0003877814410000152
其中R1如权利要求47所述。
53.如权利要求52所述的化合物，其中A选自
Figure FDA0003877814410000153
Figure FDA0003877814410000154
54.如权利要求47-53中任一项所述的化合物，其中B是杂芳基或杂环基。
55.如权利要求47-54中任一项所述的化合物，其中B是含氮杂芳基或含氮杂环基。
56.如权利要求47-55中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000155
Figure FDA0003877814410000161
Figure FDA0003877814410000162
其中R1如权利要求47所述。
57.如权利要求56所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000163
Figure FDA0003877814410000164
58.如权利要求47-55中任一项所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000165
Figure FDA0003877814410000166
其中R1如权利要求47所述。
59.如权利要求58所述的化合物，其中B选自
Figure FDA0003877814410000171
Figure FDA0003877814410000172
Figure FDA0003877814410000173
60.如权利要求47-59中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的每个独立地不存在。
61.如权利要求47-60中任一项所述的化合物，其中X是C(R3)(例如，CH)。
62.如权利要求47-61中任一项所述的化合物，其中Z是C(R3)(例如，CH)。
63.如权利要求47-62中任一项所述的化合物，其中Y是N或C(R4b)。
64.如权利要求47-63中任一项所述的化合物，其中Y是N。
65.如权利要求47-64中任一项所述的化合物，其中R2不存在。
66.如权利要求47-65中任一项所述的化合物，其中R7a和R7b中的每个独立地是氢。
67.如权利要求47-66中任一项所述的化合物，其中该具有式(III)的化合物是具有式(III-a)的化合物：
Figure FDA0003877814410000174
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、X、Z、R7a、R7b及其子变量如权利要求47所定义。
68.如权利要求47-67中任一项所述的化合物，其中该具有式(III)的化合物是具有式(III-b)的化合物：
Figure FDA0003877814410000175
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、L1、X、Z、R7a、R7b及其子变量如权利要求47所定义。
69.如权利要求47-68中任一项所述的化合物，其中该具有式(III)的化合物是具有式(III-c)的化合物：
Figure FDA0003877814410000181
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中A、B、Y、R2、R7a、R7b及其子变量如权利要求47所定义。
70.如权利要求47-69中任一项所述的化合物，其中该具有式(III)的化合物是表3中所列的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
71.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-70中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
72.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或如权利要求71所述的药物组合物，其中该化合物改变靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)。
73.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或如权利要求71所述的药物组合物，其中该化合物结合靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)。
74.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或如权利要求71所述的药物组合物，其中该化合物稳定靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)。
75.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或如权利要求71所述的药物组合物，其中例如，如通过qPCR所确定，该化合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接增加约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。
76.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或如权利要求71所述的药物组合物，其中例如，如通过qPCR所确定，该化合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接减少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。
77.一种调节核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)的剪接的方法，该方法包括使该核酸与如权利要求1-70中任一项所述的具有式(I)、式(III)或式(V)的化合物或如权利要求71所述的药物组合物接触。
78.如权利要求77所述的方法，其中例如，如通过qPCR所确定，该化合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接增加约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。
79.如权利要求77所述的方法，其中例如，如通过qPCR所确定，该化合物将靶核酸(例如，RNA，例如前mRNA)上剪接位点的剪接减少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。
80.一种形成复合物的方法，该复合物包含剪接体的组分(例如，主要剪接体组分或次要剪接体组分)，核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)和具有式(I)、式(III)或式(V)的化合物：
该方法包括使该核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)与如权利要求1-70中任一项所述的具有式(I)、式(III)或式(V)的化合物或如权利要求71所述的药物组合物接触。
81.如权利要求80所述的方法，其中在该具有式(I)、式(III)或式(V)的化合物的存在下，该剪接体的组分被募集到该核酸中。
82.一种改变核酸(例如，DNA、RNA，例如前mRNA)的构象的方法，该方法包括使该核酸与如权利要求1-70中任一项所述的具有式(I)、(III)或(V)的化合物或如权利要求71所述的药物组合物接触。
83.如权利要求82所述的方法，其中该改变包括在该核酸中形成凸起。
84.如权利要求82所述的方法，其中该改变包括稳定该核酸中的凸起。
85.如权利要求82所述的方法，其中该改变包括减少该核酸中的凸起。
86.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中该核酸包含剪接位点。
87.一种在受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-70中任一项所述的具有式(I)、式(III)或式(V)的化合物或如权利要求71所述的药物组合物。
88.如权利要求87所述的方法，其中该疾病或障碍包含增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤或血管生成)。
89.如权利要求87-88中任一项所述的方法，其中该疾病或障碍包含非增殖性疾病(例如，神经疾病、自身免疫性障碍、免疫缺陷性障碍、溶酶体贮积病、心血管病症、代谢性障碍、呼吸病症、肾脏疾病或传染性疾病)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TW202333689A (zh) * 2021-10-13 2023-09-01 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及方法
CA3239110A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Dominic Reynolds Compounds and methods for modulating splicing
WO2023133225A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN101848896A (zh) * 2007-09-12 2010-09-29 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
CN109721597A (zh) * 2017-10-30 2019-05-07 上海迪诺医药科技有限公司 吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用
WO2019094312A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3105174A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Reborna Biosciences, Inc. Prophylactic or therapeutic agent for spinal muscular atrophy

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2219319T3 (es) * 1999-03-17 2004-12-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EA029542B1 (ru) 2012-02-10 2018-04-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. ПРОИЗВОДНЫЕ 4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-4-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
WO2014151147A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
MA41898A (fr) * 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CN108137546B (zh) * 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
EP3848035A1 (en) 2015-12-10 2021-07-14 PTC Therapeutics, Inc. 1,4-disubstituted pyridazine compounds for treating huntington's disease
EP3523292B1 (en) * 2016-10-10 2021-12-15 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
MX2019005588A (es) 2016-11-28 2019-10-15 Ptc Therapeutics Inc Metodos para modular corte y empalme de arn.
WO2018133865A1 (zh) * 2017-01-22 2018-07-26 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
US11608501B2 (en) 2017-06-14 2023-03-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modifying RNA splicing
KR102636383B1 (ko) 2017-08-04 2024-02-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
CN111373057A (zh) 2017-09-25 2020-07-03 斯基霍克疗法公司 用于筛选和鉴定剪接调节剂的方法和组合物
BR112020010364A2 (pt) * 2017-12-02 2021-01-26 Galapagos N.V. compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças
WO2019199972A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for the treatment of cancer

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155804A (zh) * 2005-04-14 2008-04-02 大塚制药株式会社 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
CN101848896A (zh) * 2007-09-12 2010-09-29 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
CN109721597A (zh) * 2017-10-30 2019-05-07 上海迪诺医药科技有限公司 吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用
WO2019094312A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20200354377A1 (en) * 2017-11-08 2020-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3105174A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Reborna Biosciences, Inc. Prophylactic or therapeutic agent for spinal muscular atrophy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMMANUEL PINARD: "Discovery of a Novel Class of Survival Motor Neuron 2 Splicing Modifiers for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTR, vol. 60, 30 April 2017 (2017-04-30), pages 4444 - 4453 *

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