MXPA04010441A - Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo. - Google Patents

Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo.

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MXPA04010441A
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Abstract

Un compuesto representado por la formula (Ia) donde R1a, R2a, y R3 hasta R5 son el mismo, como se define en la descripcion), un profarmaco del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. Ellos son utiles en la prevencion de o tratamientos de enfermedades relacionadas con el NAD (P) H.

Description

DERIVADO DE PIRAZOLO- [1 , 5a] -PIRIMIDINA, E INHIBIDOR DE NAD (P) H OXIDASA QUE CONTIENE EL MISMO CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con el campo de medicamentos, fármacos para animales (fármacos para ganado bovino, fármacos veterinarios, fármacos pesqueros, y similares) . De manera más particular, se relaciona con derivados de pirazolo-[l, 5-a ] -pirimidina y análogos, e inhibidores de NAD(P)H oxidasa que contienen los mismos para la prevención de y tratamiento de enfermedades relacionadas con NAD(P) H.
TECNICA ANTECEDENTE Se considera que las especies de oxigeno reactivas (ROS) derivadas de inmunocitos como neutrófilos y fagocitos no únicamente actúan biofilácticamente sobre el patógeno invadido (Babior, B. M . , N. Engl . J. Med., 298, 659-668, 721-725, 1978), sino también destructivamente sobre tejidos en trastornos inflamatorios o circulatorios ( eiss, S. J. , N. Engl. J. Med., 320, 365-376, 1989). La fuente principal deproducción de ROS por neutrófilos es la NAD(P)H oxidasa (Hallett, M. B. et al., Immunology Today, 16, 264-268, 1995), y se ha indicado que la inhibición de la NAD(P)H oxidasa de los neutrófilos puede hacer disminuir la organopatia en enfermedades que implican neutrófilos, como enfermedades inflamatorias y trastornos de la circulación (Schmid-Schonbein, G. W. et al., Physiology and pathology of leukocite adherence, New York, Oxford University Press, 1995) . Por otro lado, se ha reportado anteriormente que células no fagociticas como las células del músculo liso, fibroblastos y células endoteliales vasculares también pueden producir anión superóxido (02~) dependiendo del NADPH o NADH y se ha sugerido la potencial asociación con funciones celulares, como la proliferación celular, hiperpermeabilidad y contracción y relajación (Griendling, K. K. et al., Circ.Res., 86, 494-501, 2000). El oxigeno por si mismo fue inicialmente considerado casi el mismo que la NAD ( P) H oxidasa como neutrófilos. En años recientes, fueron clonados exitosamente los genes de la isozima de gp91-phox, como una NAD ( P ) H oxidasa, del factor constituyente de las membranas de los neutrófilos. Actualmente, la Duox (oxidasa doble) es conocida como una isozima que tiene cinco tipos de Nox de Nox 1 a Nox 5, actividad de peroxidasa y claramente forma la familia Nox-Duox, sugiriendo su implicación potencial en varios tejidos y funciones celulares y la aparición de enfermedades (Lambeth, J. D., Curr. Opin. Hematol., 9, 11-17, 2002) . La NAD(P)H oxidasa de células de músculo liso vascular y células endoteliales vasculares es activada por muchos estímulos como hormonas reguladoras de la presión sanguínea, incluyendo la angiotensina- II (Ang II), citocina, trombina, PDGF, insulina, estimulación mecánica, hiperglicemia e hipoglucemia , etc., prediciendo su implicación en varias enfermedades cardiovasculares. Se ha reportado que el modelo hipertensivo espontáneo en rata o el modelo hipertensivo en rata por la administración continua de Ang II, da como resultado un incremento en la producción de O2" en las paredes de los vasos sanguíneos vía la NAD(P)H oxidasa y la supresión del incremento de la presión sanguínea por la inhibición de la NAD ( P) H oxidasa (Chen, X. et al., Hypertension, 38, 606-611, 2001; Rey, F. E. et al., Circ. Res., 89., 408-414., 2001), sugiriendo la implicación potencial de la NAD(P)H oxidasa en la regulación de la presión sanguínea. Las lesiones arterioescleróticas son un cambio multiplicativo inflamatorio crónico en los vasos sanguíneos y las ROS producidas en las paredes de los vasos sanguíneos juegan un papel importante en su aparición y desarrollo. En el ratón alterado con p47phox, el cual no expresa un componente citoplásmico de la NAD(P)H oxidasa, se ha reportado que el desarrollo de lesiones arterioescleróticas. es inhibidor cuando los ratones son sometidos a una carga de colesterol alta (Stokes, K. Y. et al. Circ. Res., 88, 499-505, 2001; Barri-Lane, P. A. et al., J. Clin. Invest., 108, 1513-1522, 2001) . Las ROS están implicadas en el crecimiento neointimal después de una lesión causada por un globo e induce restenosis vascular. En años recientes, se reportó un incremento en la actividad de NAD(P)H oxidasa en la pared vascular después del daño con un globo (Shi, Y. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . , 21, 739-745, 2001; Szocs, K. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 22, 21-27, 2002) . También se reportó que la hipoactividad de la NAD ( P ) H oxidasa por la variante genética C242T de p22phox, como un componente de la membrana celular, se correlacionó con la disminución en la tasa de . incidencia de la enfermedad de la arteria coronaria (Inoue, N. et al., Circulation, 97, 135-137, 1998; Cai, H. et al., Eur. J. Clin. Invest., 29, 744-748, 1999; Cahilly, C. et al., Circ. Res., 86, 391-395, 2000) . Esos reportes indican la implicación potencial de la NAD(P)H oxidasa en la aparición y desarrollo de arterioesclerosis y enfermedades de la arteria coronaria. Ha sido indicada la implicación potencial de las ROS en la aparición y desarrollo de complicaciones diabéticas. Se ha reportado que la estimulación por hiperglicemia o proteina galicada mejora el esfuerzo oxidativo via la NAD(P)H oxidasa en células endoteliales vasculares, células de músculo liso, etc. (Inoguchi, T. et al. Diabetes, 49, 1939-1945, 2000; Hink, U. et al. Circ. Res., 88, E14-E22, 2001; Wautier,M. et al., Am. J. Physiol., 280, E685-E694, 2001) . La correlación entre el incremento en la actividad de la NAD(P)H oxidasa y- el daño de las células endoteliales vasculares retínales también fue reportada en los vasos retínales de un modelo diabético en rata (Elles, E. A. et al., Free Radie. Biol. Med. , 24, 111-120, 1998). Para trastornos de la circulación cerebral, como apoplejía se ha reportado que los leucocitos están implicados en un daño tisular (Hartl, R. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 16, 1108-1119, 1996). Ha sido reportada la reducción de lesiones isquémicas cerebrales en ratones defectuosos en la actividad de NAD ( P) H oxidasa neutrofílica ( alder, C. E. et al., Strokee, 28, 2252-2258, 1997). También se ha reportado que la estimulación por isquemia, inflamación, ß-Amiloide, etc. podría inducir neuronotoxicidad activando la NAD ( P) H oxidasa de células de la microglia (Spranger, M. et al. J. Cereb. Blood Flow Metab., 18, 674-678, 1998; Vianca, V. D. et al., J. Biol. Chem., 274, 15493-15499, 1999; Green, S. P. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21, 374-384, 2001). Esos resultados sugieren la implicación potencial de la NAD ( P) H oxidasa en la apoplejía y enfermedades neurodegenerativas . Las ROS producidas a partir de NAD ( P ) H oxidasa están implicadas en la proliferación celular y vascularización, sugiriendo una asociación con la hiperplasia tumoral (Arnold, R. S. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 98, 5550-5555, 2001; Arbiser, J. L. et al . , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, 715-720, 2002). Además de lo anterior, ha sido reportada actividad de NAD(P)H oxidasa en células renales, células gástricas, células grasas, condrocitos, etc., dio lugar a la asociación con la función celular. Como se estableció anteriormente, la NAD(P)H oxidasa está ampliamente asociada con la aparición y desarrollo de enfermedades basadas en la inflamación, trastornos circulatorios y aumento de la actividad de proliferación, etc., es decir hipertensión, complicaciones diabéticas, arterioesclerosis , enfermedad de la arteria coronaria, apoplejía, enfermedad isquémica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la circulación pulmonar, nefritis, artritis, enfermedades inflamatorias, cáncer, etc. Existe la posibilidad de que los inhibidores de la NAD ( P) H oxidasa puedan inhibir esas enfermedades. Los siguientes compuestos que tienen una estructura de pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidina son conocidos en la técnica. La Publicación de Patente Japonesa Abierta al público No. 5-112571 describe el siguiente compuesto: donde, Ri es hidrógeno, u OH; R2 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior, -CONHR6 (R6 es hidrógeno, fenilo que puede tener un átomo de halógeno, alquilo inferior), o similares; R3 es hidrógeno, OH, alquilo inferior, o similares; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquilo inferior halogenado; y R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior. Esta publicación describe que este compuesto inhibe la expresión de funciones androgénicas, y puede ser usado para el tratamiento de próstata alargada, hirsutismo femenino, calvicie masculina, acné, y similares. La WO 00/59908 describe el siguiente compuesto: donde, R3 es arilo (sustituido) , o heteroarilo (sustituido) ; y 7 R<j y R5 son hidrógeno, halógeno, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, araino, alquilamino, o fenilo (sustituido) . Este compuesto tiene funciones antagonizantes del receptor del factor liberado de corticotropina , y sus usos incluyen enfermedades mentales, enfermedades nerviosas, ansiedad, tensión por trauma, trastornos de la alimentación, enfermedades circulatorias, y similares . La Publicación de Patente Japonesa Abierta al público No. 10-101672 describe el siguiente compuesto: donde, Rx es hidrógeno, alquilo inferior (sustituido) , cicloalquilo, tienilo, furilo, alquenilo inferior, o fenilo (sustituido) ; y R5 es hidrógeno, o alquilo inferior. Este compuesto es usado como un mejorados de adenosina. Sus usos incluyen el tratamiento de infarto cardiaco, e infarto cerebral. 8 La Publicación de Patente Japonesa Abierta al público No. 7-157485 describe el siguiente compuesto: donde, Ri es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior; y X, Y, Z son N o CR3. Este compuesto es un antagonista de la angiotensina II. Sus usos incluyen el tratamiento de enfermedades circulatorias como la apoplejía. La EP 0328700A1 describe el siguiente compuesto: 9 Los usos de este compuesto incluyen el tratamiento enfermedades circulatorias cerebrales. La O 00/53605 describe el siguiente compuesto: donde, X es CH o N; Ri y R3 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, OH o heterociclilo ; y R5 es hidrógeno, alquilo, OH, O-alquilo, halo, amino, o nitro. Este compuesto tiene acción inhibidora de tirosina cinasa. Sus usos incluyen el tratamiento de cánceres, vascularización, complicaciones diabéticas, inflamación y similares. WO98/54093 describe el siguiente compuesto: 10 donde, Ri es hidrógeno, alquilo (sustituido) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo (sustituido), halo, OH, o heteroarilo (sustituido) ; R2 y R3 son hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, OH, halo, amino, o nitro; R es hidrógeno, alquilo (sustituido), cicloalquilo, alcoxi, alquenilo (sustituido) , alquinilo (sustituido), arilo (sustituido), heterociclilo (sustituido), alcoxi-NRR, N02, OH, NH2, o heteroarilo (sustituido) ; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, OH, halo, N02, o NH2. Este compuesto tiene acción inhibidora de tirosina cinasa. Sus usos incluyen el tratamiento de cánceres, vascularización, complicaciones diabéticas, inflamaciones y similares . La Publicación de Patente Japonesa Abierta al DÚblico No. 4-270285 describe el siguiente compuesto: donde, Y es un alquileno inferior, o alquenileno 11 inferior; y Z es acetiio sustituido, heterociclico, o similar. Este compuesto inhibe la enzima reductora HMGCoA. Sus usos incluyen el tratamiento de la hiperlipemia . La WOOO/44754 describe el siguiente compuesto: donde, R2 y R3 son hidrógeno, halógeno, alquilo (sustituido), alquenilo (sustituido), arilo (sustituido), aralquilo (sustituido) , o un grupo heterociclico (sustituido), o juntos forman un grupo alquileno. X es N o CR4. Este compuesto inhibe la acumulación de grasa. Sus usos incluyen el tratamiento de la obesidad, diabetes e hipertensión. La Publicación de Patente Japonesa No. 2000-38350 describe el siguiente compuesto: donde, E es , o CR9 (R9 es hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, o alcoxi); Ri es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ( alquil ) amino, arilo, o heteroarilo; J es NR2R3, o O10/ y G es C o N. Los heterociclos del anillo A incluyen Este compuesto tiene funciones antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina (CRF) . Sus usos incluyen el tratamiento de la diabetes. La Publicación de Patente Japonesa Abierta al público No. 9-169762 describe el siguiente compuesto: 13 donde, R5 es carboxi, o alcoxicarboxi inferior, carbamoilo (sustituido) (el sustituyente es alquilo inferior, o fenil alquilo inferior) ; y n es 1-5. Las funciones de este compuesto son desconocidas. Sus usos incluyen el alivio del dolor, disminución del nivel de azúcar en sangre, y el tratamiento de inflamaciones, infecciones bacterianas, cánceres y similares . Khim. - Farm. Zh (1995), 29 (4), 37-38 describe el ácido (2, 5-dimetil pirazolo-[l, 5-a] -pirimidina-7-il) succinico. Sus usos incluyen el tratamiento de la diabetes. El propósito de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que inhiben la NAD(P)H oxidasa, y composiciones que comprenden el compuesto. Otro propósito de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas (incluyendo guasi-fármacos ) , composiciones de fármacos para animales (fármacos para ganado bovino, fármacos veterinarios, fármacos pesqueros y similares) , asi como fármacos de diagnóstico que son usados para diagnosticar enfermedades relacionadas con NAD(P)H-. Un propósito más de la presente invención es tratar o prevenir enfermedades debidas a la' inflamación, trastornos, circulatorios, actividades de proliferación aumentadas, y similares. Es decir hipertensión, complicaciones diabéticas, arterioesclerosis, trastornos de la arteria coronaria, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la circulación pulmonar, nefritis, artritis, enfermedades inflamatorias, cánceres y similares .
SUMARIO DE LA INVENCION Los inventores de la presente han encontrado que los siguientes derivados y análogos de la pirazolo-[l, 5-a]-pirimidina tienen una función inhibidora de NAD(P)H oxidasa en los leucocitos heterofílicos y vasos sanguíneos. La inhibición de la NAD(P)H oxidasa proporciona la producción reducida de enzimas activas (ROS, superóxido) , y efectos sobre varias enfermedades circulatorias (como enfermedades debidas a inflamaciones, trastornos circulatorios, actividades de proliferación aumentadas, y similares, es decir, hipertensión, diabetes, complicaciones de diabetes, arterioesclerosis , trastornos de la arteria coronaria, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la circulación pulmonar, trastornos de la circulación cerebral, nefritis, artritis, enfermedades inflamatorias, cánceres), y trastornos de la mucosa gástricas (como úlcera gástrica) . De acuerdo a la presente invención, los siguientes puntos l)-26) se proporcionan para lograr los propósitos descritos anteriormente. 1) Un compuesto representado por la fórmula: o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. donde, en la fórmula (la), Ria, R2d R3_Rs representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior . que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquenilo que puede estar sustituido, cicloalquinilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, hidroxi, alcoxi que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, oxi heterocíclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboniloxi monosustituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, amidino que puede estar sustituido, azido, nitroso, nitro, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, ciano, mercapto, tio raonosustituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido que puede estar sustituido, sulfinilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfo, o sililo trisustituido, y cualesquier combinaciones de Rla, R2a, R3-R5 pueden formar juntos una estructura anular; siempre que se excluyan los siguientes (i)-(x) : (i) un compuesto, donde RXa es hidrógeno, OH, alquilo inferior, cicloalquilo que^ tiene un número de carbonos de 3-8, alquilo inferior halogenado, o fenilo; R2d es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3-8, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, carboxilo, carboxi alquilo inferior, CONHR6 (R6: hidrógeno; fenilo que puede tener un átomo de halógeno, o alquilo inferior) , ciano; fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior y grupo feniltio; grupo fenil alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior sobre el anillo de fenilo; alcanoiloxi inferior alquilo inferior; un grupo benzoilo; un grupo alcanoilo inferior que puede tener un átomo de halógeno; o un grupo hidroxi alquilo inferior que puede tener un sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo y un átomo de halógeno; R3 es hidrógeno, o OH; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, o alquilo inferior halogenado; R5 es y R6 es hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; (ii) un compuesto,- donde Rla y R2a son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, o fenilo (sustituido) ; y R3 es arilo (sustituido), o heteroarilo (sustituido) ; (iii) un compuesto, donde Rla es hidrógeno, alquilo inferior (sustituido) , cicloalquilo, tienilo, furilo, alquenilo inferior, o fenilo (sustituido); 18 R2a es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 es amino que puede estar sustituido; (iv) un compuesto, donde Ria es hidrógeno, alquilo, OH, O-alquilo, halo, amino, o nitro; donde X es CH o N, y el átomo de nitrógeno sobre el anillo R2a puede estar sustituido; y R3 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, OH, o heterociclilo ; (v) un compuesto, donde Ria es hidrógeno, alquilo, alcoxi, OH, halo, N02, o NH2; R2a es hidrógeno, alquilo (sustituido), cicloalquilo, alcoxi, alquenilo (sustituido), alquinilo (sustituido), arilo (sustituido), heterociclilo (sustituido), alcoxi-NRR, N02, OH, NH2, o heteroarilo (sustituido); R3 y R¿¡ son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, OH, halo, amino, o nitro; y Rs es hidrógeno, alquilo (sustituido) , cicloalquilo, arilo, heterociclilo (sustituido), halo, OH, o heteroarilo (sustituido) ; (vi) un compuesto, donde R2a es acetilo sustituido, o alquileno inferior sustituido heterociclico o alquenileno inferior; y R3 es fenilo que puede estar sustituido; (vii) un compuesto, donde Ria y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno,, alquilo (sustituido) , alquenilo (sustituido), arilo (sustituido), aralquilo (sustituido) , un grupo heterociclico (sustituido) , o juntos forman un grupo alquileno; y R3 es amino que puede estar sustituido; (viii) un compuesto, donde Rla es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, (alquil ) amino, arilo, o heteroarilo; R2a es hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, o alcoxi; R3 es amino que puede estar sustituido, o alcoxi que puede estar sustituido; y R5 es arilo; (ix) Ría es alquilo inferior que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxi, alcoxicarboxi inferior, y carbamoilo sustituido; R2a es hidrógeno; R3 es fenilcarbonilamino, donde el grupo fenilo puede estar sustituido; y R y R3, son hidrógeno; 20 (x) ácido (2, 5-dimetil-pirazolo- [ 1 , 5-a]-pirimidina-7-il ) succinico; donde los sustituyentes no definidos en los compuestos (i)-(x) representan cualesquier sustituyentes. 2) El compuesto del punto 1, donde uno de Ria y R2a es hidrógeno, y el otro es carbamoilo que puede estar sustituido . 3) El compuesto del punto 1, representado por la fórmula : o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, en la fórmula (I), Ri es hidrógeno, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, o aril alquilo inferior que puede estar sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, 21 cicloalquilo alquilo inferior que puede estar sustituido, alcoxi inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, ariloxi alquilo inferior que puede estar sustituido, alquilsulfonilo inferior que puede estar sustituido, arilsulfonilo que puede estar sustituido, heteroaril alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico alquilo inferior que puede estar sustituido, o amino que puede estar sustituido; o Ra y R2 junto con el átomo N adyacente pueden formar un heterociclo puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, o amino que puede estar sustituido; Rq es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido; y R5 es hidroxi, alquilo inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, arilo alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, aril alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquenilo inferior que puede estar sustituido, aril alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquinilo inferior que puede estar sustituido, aril carbonilo que puede estar sustituido, aril alquil inferior carbonilo que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, halógeno, CHO, amino que puede estar sustituido, o imino que puede estar sustituido; siempre que un compuesto representado por la siguiente fórmula sea excluido: donde, en la fórmula (?'), R2' es hidrógeno, fenilo que puede estar sustituido con alquilo inferior o halógeno; R3' es hidrógeno o hidroxi; I es hidrógeno o alquilo inferior; y R5' es fenilo que tiene un grupo feniltio que puede además estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior. 4) El compuesto del punto 3 representado por la fórmula : o un profármaco, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde, en la fórmula (1-1), cada sustituyente es como se definió anteriormente. 5) El compuesto del punto 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rj. es hidrógeno; y R2 es arilo que puede estar sustituido. 6) El compuesto del punto 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido. 7) El compuesto del punto 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es hidrógeno. 8) El compuesto del punto 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es arilo que puede estar sustituido. 9) El compuesto del punto 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ri es hidrógeno; R2 es fenilo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno; y R5 es fenilo que puede estar sustituido. 10) El compuesto del punto 9, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el sustituyente sobre el fenilo en R2 que puede estar sustituido es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un grupo 24 heterocíclico que puede estar sustituido, alquil inferior carbonilo, cicloalquilo, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, carboxi alquiloxi inferior, grupo heterocíclico alquiloxi inferior, aminoalquilo inferior, hidroxi, ciano, carbamoil-grupo heterocíclico, ciano alquilo inferior, y fenilo. 11) El compuesto del punto 10, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde í¾ es un grupo heterocíclico fenilo que puede estar sustituido. 12) El compuesto del punto 10, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es piperacin fenilo que puede estar sustituido, pipericin fenilo que puede estar sustituido, o pirrolidino fenilo que puede estar sustituido. 13) El compuesto del punto 9, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el sustituyente sobre el fenilo en R5 que puede estar sustituido es uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior halogenado, arilo alquiloxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquiltio, fenilo, feniloxi, fenil alquilo inferior, fenil alquilamino inferior, fenilo alquiltio inferior, fenil alquenilo inferior, fenilo carbamoilo, amino, cicloalquilo alquiloxi inferior, y heteroaril alquiloxi inferior. 14) Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos -1-13. 15) Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos 1-13. 16) Un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades relacionadas con NAD(P)H-, que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos 1-13. 17) El agente profiláctico o terapéutico del punto 16, donde la enfermedad descrita anteriormente es seleccionada del grupo que consiste de inflamación, trastorno de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, trastornos de la circulación cerebral, arterioesclerosis , complicaciones diabéticas, hipertensión y trastornos proliferativos . 18) El agente profiláctico o terapéutico del punto 16, donde la enfermedad descrita anteriormente es el infarto al cerebro o trastorno retinal diabético. 19) Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, que comprende un compuesto representado por la fórmula (la) : o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente 26 aceptable del mismo, donde, en la fórmula, Ria R2a, R3--R5 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que pueda estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquenilo que puede estar sustituido, cicloalquinilo que puede estar sustituido, arilo que puede- estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, hidroxi, alcoxi que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, oxi heterociclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboniloxi monosustituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, amidino que puede estar sustituido, azido, nitroso, nitro, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, ciano, mercapto, tio monosustituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido que puede estar sustituido, sulfinilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfo, o sililo trisustituido, y cualesquier combinaciones de Ria, R2ai R3~Rs que puedan formar juntos una estructura anular. 20) Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) : 27 o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, en la fórmula, Ri es hidrógeno, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, o aril alquilo inferior que puede estar sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, alcoxi inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, ariloxi alquilo inferior que puede estar sustituido, alquilsulfonilo inferior que puede estar sustituido, arilsulfonilo que puede estar sustituido, heteroaril alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico alquilo inferior que puede estar sustituido, o amino que puede estar sustituido; o Ri y R2 junto con el átomo de N adyacente pueden formar un heterociclo que puede estar sustituido; 28 R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, o amino que puede estar sustituido; R es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido; y R5 es hidroxi, alquilo inferior que T puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, aril alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquenilo inferior que puede estar sustituido, aril alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquinilo inferior que puede estar sustituido, aril carbonilo que puede estar sustituido, aril alquil carbonilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, halógeno, CHO, amino que puede estar sustituido, o imino que puede estar sustituido 21) Un método para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con NAD(P)H, que comprende administrar el compuesto de cualquiera de los puntos 1-20 a un animal, incluyendo el humano. 22) El método del punto 21, donde las enfermedades descritas anteriormente son seleccionadas del grupo que consiste de inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, trastornos de la circulación cerebral, arteriesclerosis, complicaciones 29 diabéticas, hipertensión, y trastornos proliferativos . 23) El método del punto 21, donde la enfermad descrita anteriormente es el infarto cerebral o trastorno retinal diabético. 24) Un uso del compuesto de cualquiera de los puntos 1-20 para la elaboración de fármacos empleados para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con NAD(P)H. 25) El uso del punto 24, donde la enfermedad descrita anteriormente es seleccionada del grupo que consiste de inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, trastornos de la circulación cerebral, arteriosclerosis , complicaciones diabéticas, hipertensión, y trastornos proliferativos . 26) El uso del punto 24, donde la enfermedad descrita anteriormente es infarto al miocardio o trastorno retinal diabético.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los inventores de la presente han dedicado continuamente esfuerzos considerables y han encontrado un compuesto que tiene una estructura descrita anteriormente que proporciona una función inhibidora de la NAD(P)H oxidasa. Los términos usados aquí tienen definiciones como aquellas comúnmente usadas en la técnica, a menos que se indique otra cosa. 30 Como se usa aquí, el término "alquilo", cuando se usa solo o en combinación con otro términos, comprende un alquilo de C1-C20 de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, esos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2 , 2-dimetilpropilo , n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, tetrahidrogenarilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo , n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo, y n-eicosanilo . Preferiblemente, esos incluyen alquilo de C1-C9, de manera más preferible alquilo de C1-C6, de manera especialmente preferida alquilo de C1-C4. Los ejemplos específicos preferidos del sustituyente en el "alquilo que puede estar sustituido" incluye halógeno, hidroxi, alcoxi inferior que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, carboniloxi monosustituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, ciano, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, amidino que puede estar sustituido, azido, nitro, nitroso, mercapto, tio monosustituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido, sulfinilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar 31 sustituido, sulfo, grupos hidrocarbúricos aliciclicos saturados o insaturados que pueden estar sustituidos, arilo que puede estar sustituido, grupos heterociclicos que pueden estar sustituidos, oxi heterociclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, y sililo trisustituido, y similares. Adicionalmente , como se usa aquí el término "inferior" en varios grupos se refiere a un número de carbonos de 1-10, preferiblemente 1-8, de manera más preferible 1-6, de manera especialmente preferible 1-4 en el grupo . Como se usa aquí, el número de sustituyentes que reemplazan los hidrógenos en el grupo alquilo de "alquilo que puede estar sustituido" es 1-5, preferiblemente 1-3. La posición del sustituyente no está limitada específicamente. Como se usa aquí, el término "alquenilo que puede estar sustituido" comprende un alquenilo de C2-C12 de cadena lineal o ramificada. Este puede tener cualquier número variable de enlaces dobles en cualesquier posiciones disponibles, y la configuración del enlace doble puede ser la configuración (E) o (Z). Esos incluyen, por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, geranilo, 1-decenilo, 1-tetradecenilo, 1-octadecenilo, 9-octadecenilo, 1-eicosenilo, y 3, 7, 11, 15-tetrametil-l-hexadecenilo, y similares. Preferiblemente, esos incluyen alquenilo de C2-C8, de manera más preferible alquenilo de C2-C6. Entre otros especialmente preferidos son el vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-metil-2-butenilo . Como se usa aquí, el término "que puede estar sustituido" se define como se discutió anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, el número de sustituyentes sobre "el alquenilo que puede estar sustituido" es 1-5, preferiblemente 1-3. La posición del sustituyente no está limitada específicamente. Como se usa aquí, el término, "alquinilo que puede estar sustituido" comprende un alquinilo de C2-C12 de cadena lineal o ramificada. Este puede tener cualquier número disponible de enlaces triples en cualesquier posiciones disponibles. Esos incluyen, por ejemplo, grupos alquinilo que pueden tener un número de carbono de 2-20, y un enlace doble, como el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo) , 2-butinilo, 2-penten-4-inilo, y similares. Como se usa aquí, el término "que puede estar sustituido" se define como se discutió anteriormente "que puede estar sustituido" para "alquilo" . Como se usa aquí, el número de sustituyentes sobre "el alquinilo que puede estar sustituido" es 1-5, preferiblemente 1-3. La posición del sustituyente no está limitada específicamente. Entre los sustituyentes descritos anteriormente, los especialmente preferidos son los grupos halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, y acilo . Como se usa aquí, el término "acilo que puede estar sustituido" incluye aquellos grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos que pueden estar sustituidos, ácidos oxicarboxílieos que pueden estar sustituidos y similares. Específicamente, esos incluyen grupos representados por las fórmulas R6C(0)-, y R70C(0)- (donde, en las fórmulas, R6 y R representan un grupo hidrocarbúrico o heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido. Preferiblemente, es un grupo representado por la fórmula, RsC(O)-. Como se usa aquí, "los grupos hidrocarbúricos" en "el grupo hidrocarbúrico o grupo heterocíclico que puede estar sustituido" representado por R6 y R7 incluye, por ejemplo, grupos acílicos como hidrocarburos alifáticos de-cadena lineal o ramificada (alquilo, alquenilo, y grupos alquinilo, y similares) , y grupos cíclicos como hidrocarburos alicíclicos saturados o insaturados (grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, y similares) , grupos arilo, y similares. Como se usa aquí, los ejemplos específicos de "acilo" preferido incluyen, por ejemplo, alcanoilos que tienen un número de carbono de 1-6 como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, y similares, benzoilo, 2,4-dihidroxifenil carbonilo, 2 , 4-dihidroxi-3- ( 3-metil-2-butenil) fenil carbonilo, y similares. El término "que puede estar sustituido" se definió como para lo discutido anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, el número de sustituyentes que reemplazan los hidrógenos en el grupo acilo "del acilo que puede estar sustituido" es 1-5, preferiblemente 1-3. La posición del sustituyente no está limitada específicamente. Además, los ejemplos preferidos del "acilo que puede estar sustituido" incluyen acetilo que puede estar sustituido, y grupos benzoilo que pueden estar sustituidos, donde los sustituyentes y las posiciones de la sustitución que reemplazan los hidrógenos del anillo de benceno en el grupo benzoilo incluyen, por ejemplo, 2-, 3-, ó 4-fluoro; 2-, 3-, ó 4-cloro; 2-, 3-, ó 4-bromo; 2-, 3-, ó 4-yodo; 2-, 3-, ó 4-metilo; 2, 3-, 2, 4-, ó 2, 5-dimetilo; 2, 6-, 3, 4-, ó 3, 5-dimetilo; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6-, ó 3, 4, 5-trimetilo; 2-, 3-, ó 4-etilo; 2-, 3-, ó 4-propilo; 2-, 3-, ó 4-trifluorometilo; 2-, 3-, ó 4-metoxi; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, ó 3, 5-dimetoxi; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6-, ó 3, 4, 5- rimetoxi ; 2-, 3-, ó 4-etoxi; 2-, 3-, ó 4-propoxi; 2-, 3-, ó 4-trifluorometoxi 2-, 3-, ó 4-ciano; 2-, 3-, ó 4-nitro; o cualesquier combinaciones disponibles de esos sustituyentes y posiciones de sustitución . Como se usa aquí, el término "sililo trisustituido" se refiere a un grupo que tiene tres hidrógenos de sililo (-S1H3) reemplazados. El sililo trisustituido es preferiblemente trialquil sililo, dialquil monoaril sililo, o monoalquil diaril sililo, que puede estar sustituido. Los ejemplos específicos del trialquil sililo incluyen trimetil sililo, trietil sililo, y t-butil dimetil sililo. Los ejemplos del monoalquil diaril sililo incluyen t-butil difenil sililo, y similares. Como se usa aquí, el término "grupo hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido" se refiere a grupos hidrocarbúricos alifáticos de cadena lineal o ramificada (grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, y similares). Como se usa aquí, el término "halógeno" incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. El término "que puede estar sustituido" se definió como se discutió anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, "alcoxi que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, "alcoxi inferior", 36 "alqueniloxi inferior", y similares. Como se usa aquí, el término "alcoxi inferior", del cual el alquilo inferior tiene el mismo siqnificado que la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, grupos alcoxi que tienen número de 1-6, como el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, neobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, y similares. El término "que puede estar sustituido" se definió como para lo discutido anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, el término "alqueniloxi inferior", del cual el alquenilo inferior tiene el mismo significado de la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo grupos alqueniloxi que tienen un número de carbonos de 2-7, como viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi , 2-metil-l-propeniloxi, 1-buteniloxi , 2-buteniloxi , 3-buteniloxi, 2-etil-l-buteniloxi , 3-metil-2-buteniloxi , 1-penteniloxi, 2-penteniloxi , 3-penteniloxi , 4-penteniloxi , 4-metí 1-3-penteniloxi , y similares. El término "que puede estar sustituido" se definió como para lo discutido anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, el término "ariloxi" incluye específicamente grupos representados por la fórmula R&0-(donde, en la fórmula, Rg se define como para "el arilo que puede estar sustituido"), como fenoxi, y similares. Como se usa aquí, el término "carboniloxi 37 monosustituido que puede estar sustituido" incluye específicamente grupos representados por las fórmulas R9C(0)0- y Ri0OC(O)O- (donde, en la fórmula, R9 y Rio se definen como para "el acilo que puede estar sustituido"), como alquil carboniloxi, cicloalquil carboniloxi, aril carboniloxi, y carboniloxi heterocíclico , y similares. Como se usa aquí, el término "alquil carboniloxi" incluye, por ejemplo, grupos alquil carboniloxi que tienen un número de carbonos de 2-7, como el metil carboniloxi, etil carboniloxi, propil carboniloxi, isopropil carboniloxi, butil carboniloxi, isobutil carboniloxi, t-butil carboniloxi, pentil carboniloxi, isopentil carboniloxi, neopentil carboniloxi, t-pentil carboniloxi, hexil carboniloxi, y similares. El término "que puede estar sustituido" se define como se discutió anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". Como se usa aquí, el término "carbamoilo que puede estar sustituido" incluye grupos representados por la fórmula R Ri2NC ( =0) - (donde, en la fórmula, Rn y R12 son hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, alcoxi inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, ariloxi alquilo inferior que puede 38 estar sustituido, alquil sulfonilo inferior que puede estar sustituido, aril sulfonilo que puede estar sustituido, heteroaril alquilo inferior que puede estar sustituido, grupo heterociclico alquilo inferior que puede estar sustituido, amino que puede estar sustituido; o Rn y R12 pueden junto con el átomo de N adyacente formar un heterociclo que puede estar sustituido), y similares. Específicamente, "el carbamoilo que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, carbamoilo, N-mono- alquil inferior carbamoilo, N, -di-alquilo inferior carbamoilo, N-hidroxi carbamoilo, N-alcoxi inferior carbamoilo, N-hidroxi-N-alquilo inferior carbamoilo, N-alcoxi inferior-N-alquil inferior carbamoilo, N-fenil carbamoilo, y grupos fenil carbamoilo sustituidos en N, y similares. El término, "que puede estar sustituido" se definió como para lo discutido anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". El "N-mono alquilo inferior carbamoilo" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que en la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, N-metil carbamoilo, N-etil carbamoilo, N-propil carbamoilo, N-isopropil carbamoilo, N-pentil carbamoilo, N-isopentil carbamoilo, N-neopentil carbamoilo,' N-t-pentil carbamoilo, N-l-etilpropil carbamoilo, y N-hexil carbamoilo, y similares.
El "N, N-di-alquilo inferior carbamoilo" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, N, N-dimetil carbamoilo, N-etil-N-metil carbamoilo, N,N-dietil carbamoilo, N-metil-N-propil carbamoilo, N-butil-N-metil carbamoilo, N-butil-N-etil carbamoilo, N-butil-N-propil carbamoilo, N-butil-N-isopropil carbamoilo, N, N-dibutil carbamoilo, N-etil-N-propil carbamoilo, N, N-dipropil carbamoilo, N-isopropil-N-n-propil carbamoilo, y N-isopropil-N-metil carbamoilo, y similares. El "N- hidroxi- N- alquilo inferior carbamoilo" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, grupos N-hidroxi-N- alquilo inferior carbamoilo que tienen un número de carbonos de 2-7, como N-hidroxi-N-metil carbamoilo, N-hidroxi-N-etil carbamoilo, N-hidroxi-N-propil carbamoilo, N-hidroxi-N-butil carbamoilo, N-hidroxi- N- isopropil carbamoilo, N-hidroxi-N-isobutil carbamoilo, N-hidroxi-N-sec-butil carbamoilo, N-hidroxi-N-t-butil carbamoilo, N-hidroxi-N-pentil carbamoilo, N-hidroxi-N-isopentil carbamoilo, N-hidroxi-N-neopentil carbamoilo, y similares . El "N -alcoxi inferior- N- alquilo inferior carbamoilo" descrito anteriormente, del cual el alquilo 40 inferior tiene el mismo significado que la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, grupos N-alcoxi inferior-N-alquilo inferior carbamoilo que tienen un número total de carbonos de 3-13, como, N-metoxi-N-metil carbamoilo, N-metoxi-N-etil carbamoilo, N-metoxi-N-propil carbamoilo, N-metoxi-N-butil carbamoilo, N-metoxi-N-isopropil carbamoilo, N-metoxi-N-isobutil carbamoilo, N-metoxi-N-sec-butil carbamoilo, N-metoxi-N-t-butil carbamoilo, N-metoxi-N-pentil carbamoilo, N-metoxi-N-isopentil carbamoilo, y N-metoxi-N-neopentil carbamoilo, y similares. Los sustituyentes para el "N- fenil sustituido carbamoilo" descrito anteriormente incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, e hidroxi, y similares, los cuales tienen los mismos significados que la definición mencionada anteriormente. Los ejemplos específicos preferidos de "N-fenil sustituido carbamoilo" incluye, por ejemplo, (4-metilfenil) carbamoilo, (4-etilfenil) carbamoilo, (4-hidroxifenil ) carbamoilo, ( 4-metoxifenil ) carbamoilo, (2,3-dihidroxi fenil) carbamoilo, (2, 3-metoxifenil ) carbamoilo, (2 , 4-dihidroxifenil ) carbamoilo, (2 , 4-metoxifenil ) carbamoilo, (2, 6-dihidroxifenil ) carbamoilo, (2,6-metoxifenil) carbamoilo, ( 2 , 4 , 6-t rihidroxifenil ) carbamoilo, (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) carbamoilo, (2 , 4-dimetoxi-6-hidroxifenil ) carbamoilo, ( 2 , 6-dimetoxi-4 -hidroxifenil ) carbamoilo, ( 4 , 6-dihidroxi-2-metoxifenil ) carbamoilo, (2,6-dihidroxi-4-metoxifenil) carbamoilo, (2, 3, 4-trimetoxifenil ) carbamoilo, ( 2 , 3-dimetoxi-4 -hidroxifenil ) carbamoilo, (2,4-dimetoxi-3-hidroxifenil ) carbamoilo, ( 2 , 3-dihidroxi- -metoxifenil) carbamoilo, ( 3, 4-dimetoxi-2-hidroxifenil ) carbamoilo, (2, -dihidroxi-3-metoxifenil) carbamoilo, (2,4-dimetoxi-6-metilfenil ) carbamoilo, y (2 , 6-dimetoxi-4-metilfenil) carbamoilo, y similares. Como se usa aquí, el término "amino que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, amino, mono- alquil inferior amino, di-alquil inferior amino, alquil inferior carbonil amino, alcoxi inferior carbonil alquil inferior amino, hidroxi alquil inferior amino, carbamoil amino, alcoxi inferior alquil inferior amino, alquil inferior sulfonil amino, y cicloalquil amino, y similares. El término "que puede estar sustituido" se define como lo discutido anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo". El sustituyente puede junto con el átomo de N del amino formar un heterociclo. El "mono-alquil inferior amino" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado de la definición anteriormente mencionada incluye, por ejemplo, grupos mono-alquil inferior amino que tienen un número de carbonos de 2-20, como el metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, t-but ilamino, pentilamino, isopentilamino, y hexilamino, y similares. El "di-alquil inferior amino" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que en la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, grupos di-alquil inferior amino que tienen un número total de carbonos de 2-20, como di-metilamino, etilmetilamino, di-etilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, isopropilmetilamino, isopropiletilamino, butilmetilamino, butiletilamino, isobutilmetilamino, e isobutiletilamino, y similares. El "alquil inferior carbonilamino" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que en la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo, grupos alquil carbonilamino que tienen un número de carbonos de 2-7, como metil carbonilamino, etil carbonilamino, propil carbonilamino, isopropil carbonilamino, butil carbonilamino, isobutil carbonilamino, sec-butil carbonilamino, t-butil carbonilamino, pentil carbonilamino, e isopentil carbonilamino, y similares. Como se usa aquí, el término "imino" se refiere a un grupo CR13-NH-CR14 o un grupo CRi5=NH, donde R13-R15 se refiere a hidrógeno, el "alquilo", "aralquilo", "acilo", aril sulfonilo mencionados anteriormente que pueden estar sustituidos, (como alcoxifenil sulfonilo), alquil sulfonilo, carbamoilo, y similares.
Como se usan aquí los ejemplos de los sustituyentes sobre "imino que puede estar sustituido" incluyen hidroxi, alcoxi, "alquilo", "aralquilo", "acilo", aril sulfonilo que puede estar sustituido (como el alcoxifenil sulfonilo) , alquil sulfonilo, y carbamoilo, y similares. El "imino que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, imino, hidroxiimino (oxima) , metilimino, etilimino, dimetilimino, bencilimino, benzoiloxiimino, benzoilimino, acetilimino, propionilimino, ter-butoxi carbonilimino, metil sulfonilimino, y 4-metoxifenilo sulfonilimino, y similares. Especialmente preferidos son el imino, metilimino, dimetilimino, dietilimino, y acetilimino. Como se usa aquí, el término "amidino que puede estar sustituido" se refiere al grupo -C(=NH)NH2, y el sustituyente sobre el "amidino- que puede estar sustituido" se define como se discutió anteriormente en "que puede estar sustituido" para "alquilo", y cualesquier átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos. Como se usa aquí, el término "grupos hidrocarbúricos alicíclicos saturados o insaturados que pueden estar sustituidos" incluyen, por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcadienilo, y similares. Esos incluyen, por ejemplo, grupos cicloalquilo que tienen un número de carbonos de 3-20, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 44 cicloheptilo, ciclooct ilo , biciclo [2.2.1 ] heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo [ 3.2.2 ] nonilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, y biciclo [ .2.1 ] nonilo, biciclo [4.3.1] decilo, adamantilo, y similares. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo descritos anteriormente incluyen, por ejemplo, grupos cicloalquenilo que tiene un número de carbonos de 4-20, como 2-ciclopentil-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, y 3-ciclohexen-l-ilo, y similares. Los ejemplos de los grupos cicloalcadienilo descritos anteriormente incluyen, por ejemplo, grupos cicloalcadienilo que tienen un número de carbonos de 4-20, como 2, 4-ciclopentadien-l-ilo, 2, 4-ciclohexadien-l-ilo, y 2, 5-ciclohexadien-l-ilo, y similares . Como se usa aquí, el término "arilo que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo grupos arilo que tienen un número de carbonos de 6-20, como fenilo, indenilo, naftilo, (1-naftilo, y 2-naftilo, etc.) , antrilo, fenantrilo, acenaftileni lo , y fluorenilo (9-fluorenilo, y 1-fluorenilo, etc.) , y similares. El arilo (sustituido) comprende arilo no sustituido y arilo sustituido . Como se usa aquí, el término, los sustituyentes y posiciones de sustitución sobre el anillo de benceno del "fenilo que puede estar sustituido" incluye, por 45 ejemplo, 2-, 3-, ó 4-fluoro; 2-, 3-, ó 4-cloro; 2-, 3-, ó 4-bromo; 2-, 3-, ó 4-yodo; 2-, 3-, ó 4-metilo; 2, 3-, 2, 4-, ó 2, 5-dimetilo; 2, 6-, 3, 4-, ó 3, 5-dimetilo; 2, 3, 4- , 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6-, ó 3, 4, 5-trimetilo; 2-, 3-, ó 4-etilo; 2-, 3-, ó 4-propilo; 2-, 3, ó 4-trifluorometilo 2-, 3-, ó 4-metoxi; 2, 3-, 2, 4-, 2, 5- , 2, 6-, 3, 4-, ó 3, 5-dimetoxi; 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 5-, 2, 4, 6-, ó 3, 4, 5-trimetoxi ; 2-, 3-, ó 4-etoxi; 2-, 3-, ó 4-propoxi; 2-, 3-, ó 4-trifluorometoxi ; 2-, 3-, ó 4-ciano; 2-, 3-, ó 4-nitro; y cualesquier combinaciones disponibles de esos sust ituyentes y posiciones de sustitución. Como se usa aquí, el grupo heterociclico en el término, "grupo heterociclico que puede estar sustituido" se refiere a un grupo heterociclico que contiene al menos un grupo hereroátomo de oxigeno, azufre, o nitrógeno como un átomo que constituye el sistema anular, e incluye, por ejemplo, grupos heterociclicos monocíclicos aromáticos, y grupos heterociclicos fusionados aromáticos biciclicos o triciclicos, y grupos heterociclicos monocíclicos no aromáticos, y similares. Los ejemplos específicos de los grupos heterociclicos monocíclicos incluye, por ejemplo, furilo, tienilo, pirronilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3- 46 tiadiazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -t iadiazol ilo , 1, 2, 3-triazolilo, 1 , 2, -triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, quinolilo, piperacinilo , piperidinilo, y pirrolidinilo, y similares. Los ejemplos específicos de grupos heterocíel icos fusionados aromáticos bicíclicos o tricíclicos incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, 1, 2-benzoisooxazolilo, benzotia zoli lo , 1 , 2-ben zois.ot ia zolilo , IH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbol in i lo , acridinilo, fenoxacinilo, fenotiacinilo, fenacinilo, fenoxat inilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolicinilo, pirrólo [1,2-b] piridacinilo, pirrazolo [1,5-a] piridilo, imidazo [1,2-a] piridilo, imidazo [1,5-a] piridilo, imidazo [1,2-b] piridacinilo,' imidazo [1,2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4,3-a] piridilo, y 1 , 2 , -t riazolo [4,3-a] piridacinilo, y similares. Los grupos heterocí clicos preferidos incluyen aquellos que tienen un hidrógeno removido de los siguientes: 47 donde la posición de la supresión del hidrógeno puede ser cualquier posición químicamente disponible, y puede estar sobre el anillo aromático o el anillo no aromático. De manera más preferible, es un anillo no aromático que contiene un átomo de N de 5-7 miembros, por ejemplo piperacinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo . Como se usa aquí, el término "heterociclicoxi que puede estar sustituido" incluye específicamente un grupo representado por la fórmula R O- (donde, en la fórmula Ri6 representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido) y similares. Los ejemplos específicos preferidos del sustituyente en el "grupo hidrocarbúrico alicíclico 48 saturado o insaturado que puede estar sustituido", "arilo que puede estar sustituido", y "grupo heterociclico que puede estar sustituido" incluye, por ejemplo, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, carboniloxi monosust ituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, ciano, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, amidino que puede estar sustituido, azido, nitro, nitroso, mercapto, tio monosust ituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido, sulfinilo monosust ituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfo, grupos hidrocarbúricos aliciclicos saturados o insaturados que pueden estar sustituidos, arilo que puede estar sustituido, grupos heterociclicos que pueden estar sustituidos, oxi heterociclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, y sililo trisustituido y similares. El número de los sustituyentes , si lo hay, es de uno a tres, preferiblemente uno. La posición del sustituyente no está limitada específicamente. Entre los sustituyentes descritos anteriormente, los preferidos son el hidroxi, 49 alquilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, alquil inferior carboniloxi, o alquil inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o un grupo alquil inferior carbonilo . Los ejemplos preferidos del "alquil inferior carbonilo" descrito anteriormente, del cual el alquilo inferior tiene el mismo significado que la definición mencionada anteriormente incluye, por ejemplo, grupos alcanoilo que tienen un número de carbonos de 2-6, como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, y hexanoilo, y similares. Los ejemplos preferidos del "alcoxi inferior carbonilo" descrito anteriormente, del cual el alcoxi inferior tiene el mismo significado que la definición mencionada anteriormente, incluye, por ejemplo grupos alcoxi carbonilo que tiene un número de carbono de 2-7, como metoxi carbonilo, etoxi carbonilo, n-propoxi carbonilo, y n-butoxi carbonilo, y similares. Otros sustituyentes se definen como para los sustituyentes "hidrocarburo alifático que puede estar sustituido" . Como se usa aquí, el término "tio monosustituido que puede estar sustituido" incluye específicamente el grupo representado por la fórmula 17S- (donde, en la fórmula, R17 representa un grupo hidrocarburo o un grupo heterocíclico que 50 puede estar sustituido), y similares. El "tio monosustituido" incluye, por ejemplo, grupos tio monosustituidos que tienen un número de carbonos de 1-6, como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, neobutiltio, t-butiltio, pentiltio, y hexiltio, y similares. Como se usa aquí, el término "tioxi monosustituido que puede estar sustituido" incluye específicamente un grupo representado por la fórmula R18SO- (donde, en la fórmula, R18 representa un grupo hidrocarburo o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido), y similares. Como se usa aquí, el término, "ácido sulfónico monosustituido que puede estar sustituido" incluye específicamente un grupo representado por la fórmula R19S(0)2-(donde, en la fórmula Rig representa un grupo hidrocarburo o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido) y similares . Como se usa aquí, el término "ácido sulfínico monosustituido que puede estar sustituido" incluye específicamente un grupo representado por la fórmula R20S(O)-(donde, en la fórmula, R2o representa un grupo hidrocarburo o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido) , y similares . Como se usa aquí, los "grupos hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo o grupo heterocíclico que puede estar sustituido" representado por R17-R20 incluye, por ejemplo, 51 grupos no cíclicos como grupos hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada (grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, etc.), y grupos cíclicos como grupos hidrocarbúricos alicíclicos saturados e insaturados (grupos cicloalquilo , cicloalquenilo, y cicloalcadienilo, etc.), y grupos arilo, y similares. Los ejemplos de los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo en el "grupo hidrocarbúrico" descrito anteriormente incluyen los mismos grupos que aquellos ilustrados para el "grupo hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido". Los ejemplos de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalcadienilo en los "grupos hidrocarbúricos" descritos anteriormente incluyen los mismos grupos que aquellos ilustrados en el "grupo hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido". Los ejemplos de los grupos arilo en el "grupo hidrocarburo" descrito anteriormente incluyen por ejemplo, grupos arilo que tienen un número de carbonos de 6-20, como fenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, y 2-naftilo, etc.), antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, y fluorenilo ( 9-fluorenilo, y 1 - f luoreni lo , etc.), y similares . El "grupo heterocíclico" en el "grupo hidrocarbúrico o grupo heterocíclico que puede estar 52 sustituido" descrito aquí anteriormente se refiere a un grupo heterociclico que contiene al menos un heteroátomo de oxigeno, azufre, o nitrógeno como un átomo que constituye el sistema anular, preferiblemente, un grupo heterociclico aromático, que incluye, por ejemplo, grupos heterociclicos monociclicos aromáticos y grupos heterociclicos fusionados aromáticos biciclicos o triciclicos y similares. Los ejemplos específicos de los grupos heterociclicos monociclicos incluyen, por ejemplo, furilo, tienilo, pirronilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadia zoli lo , 1, 3, -oxadia zol i lo , furazanilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadia zol i lo , 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4 -1 ria zoli lo , tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, y quinolilo, y similares. Los ejemplos específicos de los grupos heterociclicos fusionados aromáticos biciclicos o triciclicos incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, 1 , 2 -benzoisooxazolilo, benzotiazolilo, 1, 2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinoli lo , cinnonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbol ini lo , ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxacini lo , fenotiacinilo , fenacinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridini lo , fenantrolinilo, indolicinilo, pirrólo [1, 2-b] piridacinilo, pirrazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-b] piridacinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] piridilo, y 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] piridacinilo, y similares. Entre otros los más preferidos son los grupos heterocicl icos que contienen solo un átomo de oxigeno como un átomo cíclico, como el furilo, benzo [b] furilo, 2H-piran-3-ilo , isobenzofurano, 2H-cromeno-3-ilo, xantenilo, cromanilo, isocromanilo, 2H-furo [3, 2-b] pirano, ciclopenta [b] pirano, y 2H-ben zopi ran i 1 o , y similares. Los sustituyentes sobre el grupo "hidroca buro o grupo heterocíclico que puede estar sustituido" descrito anteriormente incluyen los mismo grupos que los sustituyentes sobre los "grupos hidrocarbú icos alicíclicos saturados e insaturados", "arilo que puede estar sustituido" y "grupo heterocíclico que puede estar sustituido" que son los sustituyentes sobre grupo hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido". Los ejemplos específicos preferidos del grupo "hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido" incluyen además los ejemplos específicos especialmente preferidos, como se describe más adelante, por ejemplo, isopentenilo, 2-hidroxi-3-metil-butilo, 3-hidroxi-2-fenilpropilo, 3- (2, 4 -dihidroxi fen i 1 o carboni 1 ) but ilo , 2-metoxi-3-metil-butilo, 3-metoxi-2-fenilpropilo, 2- (2-buteniloxi ) -3-met il-butilo, 3-(2, 4-dihidroxi fenil ) propilo, 3- (2, 4 -dimetoxi fenil carbonil ) butilo, 2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-3-metil-pentilo, 2-metoxi-butilo, y 2-metoxi-3-metil-pentilo, y similares . Ejemplos especialmente preferidos "del grupo hidrocarbúrico alifático que puede estar sustituido" incluyen, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo , n-hexilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, tetrahidrogeranilo, n-decilo, n-pentadeci lo , trifluorome.t i lo , 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, geranilo, 2-propinilo (propargilo ) , y 2-butinilo, y similares. Como se usa aquí, el símbolo "*" se refiere a la presencia de un carbón asimétrico, y a cualquiera de los estereoisómeros R o S, o mezclas de los mismos. El compuesto de la presente invención comprende varios 55 es tereoisómeros , todos los cuales están incluidos en el compuesto de la presente invención. También, sus isómeros geométricos si los hay, pueden ser isómeros cis o trans. Como se usa aquí, H representa hidrógeno, OH representa hidroxi, Me representa metilo, Et representa etilo, i-Pr representa isopropilo, TBS representa ter-butildimetilsililo, y SEM representa 2- ( trimetilsilil) etoximetilo. Bzl representa bencilo, Me representa metilo, Ph representa fenilo, MOM representa metoximetilo, TMS representa trimetilsililo, prenilo representa al grupo prenilo (es decir, el grupo 3-metil-2-butenilo) , "preniloxi" representa preniloxi , "OC6Hn-c" representa ciclohexi loxi , "OC6Hn-n" representa un hexiloxi de cadena lineal, Ts representa p-tol uensul foni lo , TBDPS representa ter-butildifenilsililo, Bu1 representa ter-butilo, 1Pr representa isopropilo,. y "picoliloxi" representa picoliloxi. También, "( ) 2" representa di-sustitución. El término (sustituido) en alquilo (sustituido) o arilo (sustituido) o similar es usado para representar a ambos a los grupos funcionales sustituidos y no sustituidos. El compuesto de la presente invención que tiene un hidrógeno en el sustituyente incluye los siguientes tautómeros : 56 X es 0 o N; Cuando X es 0, R está ausente y cuando X es N, R es cualquier sustituyente Esos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención. El presente compuesto (la) es preferiblemente el compuesto (I), y de manera más preferible el compuesto (1-1) .
En el compuesto (la), Ria es preferiblemente carbamoilo que puede estar sustituido, y de manera más preferible, -CONR^, 57 donde R2a es preferiblemente hidrógeno. Cuando cualquier combinación de Ria, R2a, y R3-R5 forman juntos una estructura anular en el compuesto (la), el anillo comprende el anillo heterociclico mencionado anteriormente que puede estar sustituido, y el anillo hidrocarbúrico que puede estar sustituido, con anillos de 5-7 miembros siendo lo preferido. Una modalidad de la presente invención, cuando el compuesto es representado por la fórmula descrita anteriormente (I), es un compuesto, donde Ri es hidrógeno; R2 es un arilo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno; R5 es un arilo que puede estar sustituido. Una modalidad preferida de la presente invención, cuando el compuesto es representado con la fórmula (I), descrita anteriormente, es un compuesto, donde Rj. es hidrógeno; R2 es un arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo heterociclico que puede estar sustituido, alquil inferior carbonilo, cicloalquilo, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, y fenilo; R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno; R5 es un arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior halogenado, aril alquilo inferior oxi, alquilo 58 inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior tio, fenilo, feniloxi, fenil alquilo inferior, fenil alquilo inferior oxi, fenil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior tio, fenil alquenilo inferior, fenil carbamoilo, amino, cicloalquil alquilo inferior oxi, y heteroaril alquilo inferior oxi. Una modalidad más preferida de la presente invención, donde el compuesto es representado por la fórmula descrita anteriormente (I), es un compuesto, donde Ri es hidrógeno; R2 es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, alquilo inferior carbonilo, cicloalquilo, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, y fenilo; 3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno; R5 es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior halogenado, aril alquilo inferior oxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior tio, fenilo, feniloxi, fenil alquilo inferior, fenil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior tio, fenil alquenilo inferior, fenil carbamoilo, amino, cicloalquil alquilo inferior oxi, y heteroaril alquilo inferior oxi. En las modalidades descritas anteriormente, R2 es preferiblemente un fenilo sustituido con un grupo 59 heterociclico que puede estar sustituido, de manera más preferible, un grupo heterociclico no aromático que contiene un átomo de N, de 5-7 miembros, que puede estar sustituido (por ejemplo, piperacino, pipericino, y pirrolicino) . En ese caso, el sustituyente "que puede estar sustituido" puede estar presente en cualquier posición sobre el heterociclo y/o fenilo. El sustituyente sobre el amino que puede estar sustituido en R3 puede ser un alquileno inferior (por ejemplo, -CH2 -CH2-CH2 -CH2 - , -CH2 -CH2-O-CH2 -CH2 - ) que puede estar intervenido con un heteroáromo, mono- o di-alquilo inferior, fenilo (sustituyente: halógeno, etc.) que puede estar sustituido, y similares. Una modalidad preferida más de la presente invención, cuando el compuesto es representado por la fórmula (I) descrita anteriormente, es un compuesto, donde Ri es hidrógeno; R2 es seleccionado del grupo que consiste de 2-, 3- y 4-piperadino-fenilo que puede estar sustituido, 2-, 3-, y 4-pirrolicino-fenilo que puede estar sustituido, y 2-, 3- y 4-piperidino-fenilo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es un fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior halogenado, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior tio, fenilo, feniloxi, fenil alquilo inferior, fenil alquilo inferior oxi, fenil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior tio, 60 fenil alquenilo inferior, fenil carbamoilo, amino, cicloalquil alquilo inferior oxi, · y heteroaril alquilo inferior oxi. La "sal" del compuesto pretendido de la presente invención es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable e incluye, por ejemplo, sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas, sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, y sales de aminoácidos básicos o ácidos, y similares. Las sales de bases inorgánicas incluyen sales de metal alcalino como sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metal alcalinotérreo, sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario y similares, sales de aluminio, sales de amonio y similares. Las sales de bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina , piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , diciclohexilamina , ?,?'-dibenciletilendiamina , y similares. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido yodhídrico y similares. Las sales de ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares. Las sales de aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares. Las sales de aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares . Cuando el compuesto de la presente invención tiene uno o más centros quirales, este puede estar presente como una sustancia ópticamente activa. De manera similar, cuando el compuesto tiene un alquenilo o alquenileno, puede ser los isómeros cis o trans. Sus isómeros R y S, mezclas de los isómeros cis o trans, y mezclas de los isómeros R y S incluyendo las mezclas racémicas que están dentro del alcance de la presente invención. Puede estar presente el átomo de carbono asimétrico en un sustituyente como el grupo alquilo. Esos isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención. Cuando es deseable un estereoisómero especifico, el material inicial predividido que tiene un centro asimétrico puede ser sometido a una reacción estereoespecifica usando una técnica conocida por aquellos expertos en la técnica, o puede ser preparada una mezcla de estereoisómeros , y entonces dividida por una técnica conocida . El profármaco es un derivado del compuesto con actividad inhibidora de NAD(P)H oxidasa que tiene un grupo 62 que puede ser descompuesto química o metabólicamente, y un compuesto que puede ser convertido en .. un compuesto farmacéuticamente activo in vivo por solvólisis, bajo condiciones fisiológicas. Aunque los derivados ácidos y básicos del compuesto pueden ser activos, el derivado ácido es ventajoso en términos de la solubilidad, afinidad por tejidos y liberación controlada en mamíferos (Bungard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Por ejemplo, los profármacos que comprenden ésteres preparados haciendo reaccionar los compuestos ácido originales con alcoholes adecuados, o derivados ácidos como las amidas preparadas haciendo reaccionar los compuestos ácidos originales con aminas adecuadas son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples que pueden ser derivados de los grupos ácidos presentes en los compuestos son los profármacos preferidos. Los más preferidos son los ésteres de alquilo de C1-C6 (como los ésteres de metilo, ésteres de etilo, ésteres de n-propilo, ésteres de isopropilo, ésteres de n-butilo, ésteres de isobutilo, ésteres de ter-butilo) , ésteres de morfolinoetilo, y ésteres de N, N-dirtilglicolamida de los grupos ácidos. Por ejemplo, un profármaco que es un éster de metilo puede ser preparado haciendo reaccionar la sal sódica del compuesto representado por la fórmula general (la) con yoduro de metilo (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin 63 USA; disponible como lote No. 28, 956-6) en un solvente como la dimetilformamida . Por ejemplo, un profármaco que sea un éster de etilo puede ser preparado haciendo reaccionar la sal sódica del compuesto representado por la fórmula general (la) con yoduro de etilo (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin USA; disponible como lote No. 1-778-0) en un solvente como la dimetilformamida . Un profármaco que sea el éster de N, N-dirtilglicolamida puede ser preparado haciendo reaccionar la sal sódica del compuesto representado por la fórmula general (la) con 2-cloro-N, N-dietilacetamida (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; disponible como lote No. 25, 099-6) en un solvente como la dimetilformamida . Un profármaco que es el éster de morfolinetilo puede ser preparado haciendo reaccionar la sal sódica del compuesto representado por la fórmula general (la) con clorhidrato de 4- (2-cloroetil) -morfolina (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin USA; disponible como lote No. C4, 220-3) en un solvente como la dimetilformamida . En algunos casos, pueden ser preparados profármacos del tipo de éster doble como los esteres de (aciloxi) alquilo o ésteres de ( (alcoxicarbonil) oxi ) alquilo . "Farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia asi obtenida es compatible con otros ingredientes de la formulación, y no es dañina al receptor de la misma. Los ejemplos ilustrativos del "solvato" de los 64 compuestos pretendidos de la presente invención incluyen hidratos y alcoholatos con los · hidratos siendo los preferidos, incluyendo las sales hidratadas, e incluyen específicamente monohidratos , dihidratos, hexahidratos y similares . Las composiciones incluyen composiciones farmacéuticas (incluyendo cuasifármacos ) , composiciones farmacéuticas para animales (fármacos para ganado bovino, fármacos veterinarios, fármacos para peces y similares), y similares. En otras palabras pueden ser útiles como inhibidores de NAD(P)H en humanos y animales, y los fármacos de diagnóstico que sean usados para diagnosticar enfermedades relacionadas con NAD ( P) H . Las enfermedades a ser tratadas usando la composición de la presente invención incluye la inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica (como enfermedades de la arteria coronaria) , trastornos de la circulación cerebral (como edema cerebral, infarto del cerebro) , arterioesclerosis (como la ateroesclerosis ) , complicaciones diabéticas, hipertensión, enfermedades proli ferativas , y similares. Lo siguiente ilustra un proceso generalmente para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención . El compuesto de la presente invención puede ser 65 combinado con un vehículo o portador fisiológicamente aceptable, y administrado oral o parenteralmente como preparaciones sólidas como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, supositorios o preparaciones líquidas como jarabes, inyectables, suspensiones, soluciones, rocíos y similares. Los vehículos o portadores fisiológicamente aceptables incluyen excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, adsorbentes, agentes humectantes, y auxiliares de disolución, estabilizadores para preparaciones sólidas; solventes, auxiliares de disolución, agentes suspensores, agentes isotónicos, amortiguadores, agentes analgésicos, y similares para preparaciones líquidas. También pueden ser usados aditivos de preparación, preservativos, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes y similares. También, pueden ser combinadas otras sustancias que inhiban al NAD(P)H con la composición de la presente invención. Las rutas para la administración parenteral incluye la inyección intravenosa, inyección intramuscular, nasal, rectal, vaginal, transdérmica y similares . Los excipientes para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo glucosa, lactosa, sucrosa, D-manitol, celulosa cristalizada, almidón, carbonato de calcio, ácido silícico anhidro ligero, cloruro de sodio, kaolín y urea y 66 similares . Los lubricantes para las- preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido bórico pulverizado, ácido silícico coloidal, talco y polietilenglicol y similares. Los aglutinantes para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo agua,' etanol, propanol, sacarosa, D-manitol, celulosa cristalizada, dextrina, metilcelulosa , hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, polivinil pirrolidona, fosfato de calcio, fosfato de potasio y shellac, y similares. Los desintegrantes para las preparaciones sólidas incluyen por ejemplo, almidón, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa cálcica, polvo de agar, laminaran, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, alginato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, laurilsulfato de sodio, almidón, estearato de monoglicérido, lactosa y glicolato de fibrin calcio, y similares. Los ejemplos preferidos de los inhibidores de la desintegración para las preparaciones sólidas incluyen aceites hidrogenados, sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceites endurecidos y similares. Los aceleradores de la absorción para las 67 preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, base de amonio cuaternario, y laurilsulfato de sodio-, y similares. Los adsorbentes para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, almidón, lactosa, kaolín, bentonita y ácido silicílico coloidal y similares. Los agentes humectantes para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, glicerina, almidón y similares . Los auxiliares de disolución para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico y similares. Los estabilizadores para las preparaciones sólidas incluyen, por ejemplo, seroalbúmina humana, lactosa y similares . Cuando es usada una tableta o pildora como la preparación sólida, esta puede ser recubierta opcionalmente con una película de sustancia gástrica o entérica (como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y similares). Las tabletas incluyen aquellas que tienen opcionalmente un revestimiento de tableta común, por ejemplo grageas, tabletas recubiertas con gelatina, tabletas recubiertas entéricamente, tabletas recubiertas con una película, tabletas de doble recubrimiento, y tabletas multicapa. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas. Para formar un 68 supositorio, por ejemplo, puede ser agrgado un alcohol superior, un éster de alcohol superior, una glicerina semisintética y similares, además de aquellos aditivos listados anteriormente. Los ejemplos preferidos de los solventes para las preparaciones liquidas incluyen agua de inyección, alcohol, propilen glicol, macrogol, aceite de ajonjolí y aceite de maíz y similares. Los ejemplos preferidos de los auxiliares de disolución para las preparaciones líquidas incluyen, por ejemplo, polietilen glicol, propilen glicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina , carbonato de sodio y citrato de sodio y siralares . Los ejemplos preferidos de las suspensiones para las preparaciones líquidas incluyen, por ejemplo, tensoactivos como la estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, y monoestearato de glicerina, y similares; y polímeros hidrofílicos como el alcohol polivinílico, polivnil pirrolidona, carboxi etil celulosa sódica, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes isotónicos para las preparaciones líquidas incluyen, por ejemplo, 69 cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Los ejemplos preferidos de los amortiguadores para las preparaciones liquidas incluyen, por ejemplo, fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos, y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes analgésicos para las preparaciones liquidas incluyen, por ejemplo alcohol bencílico, cloruro de benzalconio y clorhidrato de procaína y similares . Los ejemplos preferidos de los preservativos para las preparaciones líquidas incluyen, por ejemplo ésteres de ácido p-oxibenzoico, clorobutanol , alcohol bencílico, alchol 2-feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares . Los ejemplos preferidos de los antioxidantes para las preparaciones líquidas incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico, -tocoferol y cisteína, y similares. Cuando la preparación líquida es preparada como un inyectable, la formulación y la suspensión líquida son esterilizadas preferiblemente, e igualadas isotónicamente con la sangre. De manera común, esta se esteriliza por filtración con un filtro que tiene el tamaño de poro que excluye bacterias, etc., combinado con un bactericida o irradiación. Además, después de ese tratamiento, puede convertirse en un sólido por liofilización, e inmediatamente antes de su uso puede agregarse agua estéril o diluente inyectable estéril 70 (como una solución acuosa de clorhidrato de lidocaina, solución salina fisiológica, una solución acuosa de dextrosa, etanol o mezclas de las mismas) . Adicionalmente, la composición farmacéutica puede contener opcionalmente agentes colorantes, preservativos, agentes saborizantes , corrector/me oradores del olor, etc., u otros agentes. Como se usa aquí, "administrar" significa administrar un compuesto de la presente invención o una composición médica que comprende el compuesto solo o en combinación con otros agentes terapéuticos. Pueden ser administradas combinaciones ya sea concomitantemente, por ejemplo, como una mezcla, separadas pero simultánea o concurrentemente; o secuencialmente . Esto incluye presentaciones en las cuales los agentes combinados son administrados juntos como una mezcla terapéutica, y también procedimientos en los cuales los agentes combinados son administrados por separado pero simultáneamente, por ejemplo, como lineas intravenosas separadas en el mismo individuo. La administración "en combinación" incluye además la administración separada de uno de los compuestos o agentes dados primero, seguido por el segundo. Como se usa aquí, administrar inhibidor de NAD(P)H oxidasa antes de que se observen indicios de enfermedades relacionadas con NAD(P)H significa que el inhibidor de la NAD(P)H oxidasa es administrado, por ejemplo, antes de que se confirme una condición o indicio de una enfermedad relacionada con NAD ( P } H, de acuerdo con un diagnóstico de un médico, como se discutió anteriormente, o que el inhibidor de la NAD ( P ) H oxidasa es administrado antes de que cada paciente reconozca la condición o la indicación. Como se usa aquí, "hipertensión" significa hipertensión acelerada, hipertensión adrenal, hipertensión benigna, la frontera de la hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión sanguínea oro, hipertensión idiopática, hipertensión lábil, hipertensión maligna, hipertensión pálida, hipertensión portal, hipertensión posparto, hipertensión primaria, hipertensión pulmonar, hipertensión renal, hipertensión renovascular , secundaria o hipertensión sistémica, o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa . Como se usa aqú, "complicación diabética" significa nefropatía diabética, neuropatía diabética o retinopatía diabética, o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa.
Como se usa aquí, "arterioesclerosis" significa arterieesclerosis coronaria, arterieesclerosis hiperplásica, arterioesclerosis hipertensiva , arterieesclerosis media, arterioesclerosis de Mónckeberg, arterioesclerosis tuberosa, arterioesclerosis obliterante, arterioesclerosis periférica o arterioesclerosis senil, o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. Como se usa aquí, "enfermedad de la arteria coronaria", significa angina de pecho, aneurisma de la arteria coronaria, arterioesclerosis coronaria, trombosis coronaria, vasoespasmo coronario, infarto al miocardio o miocardio atrofiado, enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. Como se usa aquí, "apoplejía" significa hemorragia intracerebral hipertensiva, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea , o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. 73 Como se usa aquí, "enfermedad isquémica" significa infarto o ataque al miocardio, o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa . Como se usa aquí, "trastornos neurodegenerativos" significa enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneración cerebelar, tumor cerebelar o enfermedades previamente relacionadas, o las enfermedades relacionadas que requieran la adminstracicn a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. Como se usa aquí, "trastornos de la circulación pulmonar" significa trombosis de la arteria pulmonar, embolismo, edema pulmonar, hipertensión pulmonar a cor pulmonar crónico o las enfermedades relacionadas que requieran la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva que tiene un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD ( P) H oxidasa. Como se usa aquí, "nefritis" significa glomerulonefritis compleja inmune, glomerulonefritis, 74 glomerulonefritis relacionada inmune (por ejemplo, glomerulonefritis proliferativa ) , glomerulonefritis crónica o glomerulonefritis proliferativa o enfermedades relacionadas que requieran la administración a un mamífero de una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiernte para inhibir la NAD(P)H oxidasa . Como se usa aquí, "artritis" significa artritis reumatoide aguda, artritis reumatoide crónica, artritis clamidial, artritis absorbente crónica, artritis quilosa, artritis basada en enfermedad del intestino, artritis filarial, artritis gonorreal, artristis gotosa, artritis hemofílica, artritis hipertrófica, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis foal neonatal, artritis nodular, artritis ocronótica, artritis psoriática o artritis supurativa o enfermedades relacionadas que requieran la administración a un mamífero en una dosis efectiva terapéutica de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. Como se usa aquí, "enfermedad inflamatoria" significa enfermedad inflamatoria del intestino, sepsis, choque séptico, síndrome de distensión respiratoria adulta, pancreatitis, choque inducido por trauma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, artritis reumatoide crónica, arterieesclerosis, hemorragia intracerebral , infarto 75 cerebral, insuficia cardiaca, infarto al miocardio, psoriasis, fibrosis quistica, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronqueolitis aguda, bronqueolitis crónica, osteoartritis , gota, mielitis, espondilitis alquiloante, síndrome de Reuter, artritis psoriática, espondilartritis , artritis juvenil o espondilitis alquilosante juvenil, artritis reactiva, artritis inffecciosa o artritis después de la infección, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis por bacterias, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis inducida por "síndrome de angiitis", pol iarteritis nodosa, angiitis anafiláctica, granulomatosis de Leugenec, polimialgia reumatoide, reumatismo celular articular, artritis con deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no artrítico, bursitis, tendosinovitis , inflamación del epicóndilo (codo del tenista), síndrome del túnel carpal, trastornos por uso repetitivo (mecanografiar) , formas mezcladas de artritis, artropatía neuropática, artritis hemorrágica, peliosis vascular, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis inducida por enfermedades específicas, pigmentación de la sangre, enfermedad de células falsiformes y otras anormalidades de la hemoglobina, hiperlipoproteinemia , disgammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre Mediterránea familiar, enfermedad de Behat, enfermedad eritematosa autoinmune sistémica o enfermedades similares a la policondritis con recaída, o enfermedades relacionadas que requieran la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD(P)H oxidasa. Como se usa aquí, "cáncer" significa carcinoma (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, sarcoma del endotelio, linfangiosarcoma, limfangioendotelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma prostético, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, cardinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de ilms, cáncer cervical, orquioncus, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de vejiga o cáncer epitelial) o enfermedades relacionadas que requieren la administración a un mamífero en una dosis terapéutica efectiva de un compuesto expresado por la fórmula general (la) en una dosis suficiente para inhibir la NAD ( P) H oxidasa. Se conocen varios sistemas de liberación y pueden 77 ser usados para administrar los compuestos en la presente invención (por ejemplo, liposomas, partículas, microcápsulas , etc) . Las rutas intracutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, intradural y oral se dan como métodos de introducción, pero no se limitan a aquellas rutas. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados por rutas favorables opcionales (por ejemplo, absorción a través del epitelio o revestimiento mucoso (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal, mucosa intestinal, etc.) por infusión o inyección de bolos), y junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o localmente. Además, es deseable que los compuestos o composiciones farmacéuticas en la presente invención sean introducidas al sistema nervioso central por rutas apropiadas opcionales (incluyendo inyecciones intraventricular e intraespinal ; la inyección intraventricular puede ser conducida fácilmente con un catéter ventricular conectado a un reservorio como el reservorio de Ommaya) . Por ejemplo, la administración pulmonar también está disponible por prescripción usando un inhalador o atomizador y agentes aerosolizados . La dosis del compuesto de la presente invención puede variar dependiendo de la edad, peso y condición del sujeto, o el procedimiento de administración, y no se limita específicamente, pero para un adulto, puede ser por 78 administración oral comúnmente de 0.1 mg a 1 g, 1 mg a 100 mg, 0.1 mg a 10 mg, etc., y la administración parenteral de 0.01 mg a 1 g, preferiblemente de 0.01 mg a 100 mg, 0.1 mg a 100 mg, 1 mg a 100 mg, 0.1 mg a 10 mg, etc.
MEJORES MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION Los compuestos usados en la presente invención, o sales o solvatos del mismo pueden ser preparados por técnicas conocidas. Los ejemplos específicos de esas técnicas incluyen los siguientes procesos de manufactura o procesos similares. Un proceso para la elaboración del compuesto (I) es ilustrado como un proceso para la elaboración del compuesto (la) . El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede ser sintetizado a partir del siguiente compuesto A y cualquier amina adecuada; Compuesto A 79 La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo a las condiciones de amidación bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes R3-R5 en el compuesto A pueden ser derivados preferiblemente de sustituyentes de halógeno, y similares. Por ejemplo, los sustituyentes de halóngeo pueden ser reemplazados por átomos de hidrógeno bajo una condición de reacción usando Pd/C y H2, etc., como se ilustra en el siguiente esquema de reacción (I): El sustituyente halóngeno puede ser reemplazo por un arilo usando un complejo de Pd y un compuesto de ácido aril bórico de acuerdo a la llamada reación de Zusuki, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción (II): 80 También, por ejemplo, puede hacerse la introducción de un grupo alquinilo como el compuesto No. A-253 usando un complejo de Pd y un compuesto de acetileno, de acuerdo a la llamada reacción de Sonogashira. También, un proceso para sustituir el halógeno sobre el anillo aromático es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno sobre un anillo aromático puede ser halogenado fácilmente usando monocloruro de bromo o yodo .
La cetona sobre la estructura anular puede ser halogenada, de acuerdo a técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. 81 Un proceso para sintetizar la estructura anular de la pirazolo-[l, 5-a ] -pirimidina sobre el compuesto (I) de la presente invención es conocido en la técnica. Por ejemplo, véase Novinson, T . ; Robins, R. K. ; Matthews, T. R., J. Med. Chem. 1977, 20(2), 298-299, y Ann. Chim. (Rome) , 1970, 60, 225, Ann. Chim. (Rome), 1970, 60, 227. La estructura anular pirazolo-[l, 5-a ] -pirimidina también puede ser sintetizada por la reacción del anillo de pirazol con malonato de etilen metileno, y la halogenacion adicional de la cetona resultante, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción (IV): Como se mencionó anteriormente, los detalles de la presente invención son descritos en varias modalidades, pero debe comprenderse que las modalidades y ejemplos específicos en la especificación son ilustrativos únicamente, y que el alcance de la presente invención no se limita a esas modalidades específicas ilustrativas y los ejemplos de ninguna manera. 82 EJEMPLOS (Ejemplo 1) (Síntesis de etil éster del ácido 7-cloro-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) El éster anterior fue sintetizado de acuerdo Novinson, T.; Robins, R. K. ; Matthews, T. R. , J. Med. Chem 1977, 20(2), 298-299.
(Ejemplo 2) (Síntesis del etil éster del ácido pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) Una suspensión del etil éster del ácido 7-cloro-pirazolo-[l, 5-a] -pirimidin-5-carboxí lico (15.0 g) , acetato de sodio (6.54 g) , y paladio al 10% sobre carbón (665 mg) en acetato de etilo-etanol (1-1.50 mL) fue agitada bajo una 83 atmósfera de hidrógeno. Después de completar la reacción, el reactivo fue filtrado, y concentrado in vacuo. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, lavado con agua, bicarbonato de sosa acuoso, y salmuera, secado con sulfato de sodio, y concentrado in vacuo. El residuo amarillo fue recristalizado para producir un cristal en forma de agujas, amarillo claro (9.9 g, 78%). p.f . : 114-115°C.
(Ejemplo 3) (Síntesis del etil éster del ácido 3-bromo-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico y etil éster del ácido 3-yodo-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) A una solución de etil éster del ácido pirazolo-[l, 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico (6.00 g) en cloroformo (60 mL) , se agregó por goteo una solución de bromo (1.61 mL) en cloroformo (3 mL) bajo una condición enfriada con hielo. Se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, seguido por la adición de agua (100 mL) , y neutralización con bicarbonato de sosa. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo, y la capa extraída fue lavada con salmuera, y posteriormente 84 secada con sulfato de magnesio, y concentrada in vacuo. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo para producir un cristal columnar amarillo (8.03 g, 95%). p . f .: 113-11 °C . A una solución de etil éster del ácido pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-5-carboxílico (1.53 g) y pentóxido de yodo (23 mg) en cloroformo (60 mL) , se agregó por goteo monocloruro de yodo (0.70 mL) a 40°C. La suspensión de reacción resultante fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente diluida con cloroformo, y neutralizada con bicarbonato de sosa. Se extrajo del cloroformo, y la capa extraída fue lavada con salmuera, y posteriormente secada con sulfato de sodio, y concentrada in vacuo. El residuo fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para producir un cristal de agujas amarillas (2.13 g, 98%). p.f.: 145-146°C.
(Ejemplo 4) (Síntesis del ácido 3-bromo-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxilico y ácido 3-yodo-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxilico) X = Bro I A una solución de etil éster del ácido 3-bromo-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico (3.00 g) en metanol 85 (200 mL) , se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (11 mL) , y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, y poste iormente neutralizada con ácido clorhídrico 1N (22 mL) bajo una condición enfriada con hielo. Un precipitado que fue obtenido por la destilación a presión reducida de metanol fue filtrado, lavado con agua, y secado para producir un sólido amarillo (2.60 g, 97%). p.f.: aproximadamente 200°C (sublimado) . De la misma manera, se obtuvo un sólido amarillo (1.82 g, 95%) a partir del etil éster del ácido 3-yodo-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico (2.10 g) . p.f.: aproximadamente 215°C (sublimado a aproximadamente 200°C) .
(Ejemplo 5) (Síntesis de etil éster del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) Una mezcla de etil éster del ácido 3-bromo pirazolo- [ 1, 5-a] -pirimidin-5-carboxílico (18.00 g) , ácido 3 clorofenil bórico (12.50 g) , fosfato de calcio (31.12 g), 86 200 mi de dioxano fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno, adicionada con tetracis ( trifenil osfin) paladio (0) (1.50 g) , y calentada a reflujo durante 3 horas. El reactivo fue enfriado a temperatura ambiente, posteriormente vertido en 150 mi de agua, y extraído con 300 mi de tolueno. El extracto fue lavado con solución salina saturada, secado con sulfato de magnesio y concentrado in vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo : tolueno = 8 : 2) para producir el etil éster del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1, 5-a]- pirimidin-5-carboxílico (18.05 g, 89%) como un cristal columnar marrón, p.f.: 126-129°C.
(Ejemplo 6) (Síntesis del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxilico) A una mezcla de etil éster del ácido 3- (3- clorofenil) -pirazolo- [1, 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico (18.00 g) , 120 mi de metanol, y 120 mi de tetrahidrofurano, se agregaron 60 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y 87 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al reactivo, se agregaron por goteo 60 mi de ácido clorhídrico 2N y el cristal precipitado fue filtrado para producir ácido 3- (3- clorofenil ) -pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-5-carboxílico (14.02 g, 86%) como un cristal amarillo.
(Ejemplo 7) (Síntesis de ?-2-ciclohexilfenil-3- (3-clorofenil) - pirazolo- [1 ( 5-a] -pirimidin-5-amida) A. una mezcla de ácido 3- ( 3-clorofenil ) -pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico (0.08 g) , 2-ciclohexilanilina (0.06 g) , y 2 mi de N, N-dimetilformamida, se agregaron 1- hidroxi benzotriazol (0.05 g) y clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil ) carbodiimida (0.07 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo fue vertido en 20 mi de agua, y extraído con 80 mi de acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada, secado con sulfato de magnesio, y concentrado in vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel 88 de sílice (acetato de etilo: tolueno = 1 : 1), y recristalizado con acetato de etilo para producir N-2-ciclohexilfenil-3- ( 3-clorofenil ) -pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-5-amida (0.08 g, 64%) como un cristal de agujas amarillas, p.f.: 160.2-161.4°C.
(Ejemplo 8) (Síntesis de etil éster del ácido 7-oxo-2-fenil- , 7-dihidro-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxilico) Este compuesto fue sintetizado de acuerdo a Ann.
Chim. (Rome), 1970, 60, 225, Ann. Chim. (Rome) , 1970, 60, 227. p.f.: 256-257°C.
(Ejemplo 9) (Síntesis de etil éster del ácido 2-fenil-7-cloro-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) 89 Este compuesto fue sintetizado a partir del etil éster del ácido 7-oxo-2-fenil-4 , 7-dihidro-pirazolo- [ 1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico , de acuerdo al proceso para sintetizar el etil éster del ácido 7-cloropirazolo- [ 1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxilico . p.f.: 135-137°C. (Ejemplo 10) (Síntesis de etil éster del ácido 2-fenil-pirazolo-[ 1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) Este compuesto fue sintetizado a partir del etil éster del ácido 2-fenil-7-cloro-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxilico, de acuerdo al proceso para sintetizar el etil éster del ácido pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico . p.f.: 180-181°C. (Ejemplo 11) (Síntesis del ácido 2-fenil-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-carboxílico) Este compuesto fue sintetizado a partir del etil éster del ácido 2-fenil-7-cloro-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxilico, de acuerdo al proceso para sintetizar el etil éster del ácido 3- ( 3-clorofenil ) -pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxilico . (Ejemplo 12) (Síntesis de N- (2-morfolinofenil) metil 2-fenil-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-5-amida) A una solución de ácido 2-fenil- pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxilico (120 mg) , y trietilamina (0. 091 mi) en tetrahidrofurano (10 mi), se agregó clorocarbonato de etilo (0. 053 mi) a -40°C. Esta fue adicionada además con una solución de 2-morfolinobencilamina (115 mg) en tetrahidrofurano (2 mi), y posteriormente calentada a -20°C. La solución de reacción fue destilada bajo una presión reducida, y entonces se agregó agua a esta, se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio. Después de la destilación a presión reducida del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, y posteriormente recristalizado de acetona-diisopropil éter para producir N-(2-morfolinofenil ) metil 2-fenil-pirazolo-[l,5-a] -pirimidin-5-amida (142 mg, 69%). p.f.: 190-192°C.
(Ejemplo 13) (2-amino-4- (3-clorofenil) pira Este compuesto fue sintetizado de acuerdo a J. Heterocyclic. Chem. , 1995, 32, 291. (Ejemplo 14) (Síntesis de etil éster del ácido 7-oxo-3-(3-clorofenil) -4 , 7-dihidro- pirazolo- [1,5-a]- pirimidin -6-carboxilico) A 2-amino-4- ( 3-clorofenil ) pirazol (5.73 g) en ácido acético (57 mi), se agregó malonato de dietiletoximetileno (6.58 mi), y se calentó a reflujo durante 5 horas. El ácido acético fue destilado bajo una presión reducida, y posteriormente se agregó acetato de etilo (30 mi) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 15 minutos. El reactivo fue enfriado, y posteriormente el precipitado fue filtrado para producir etil éster del ácido 7-oxo-3-(3-clorofenil)- 4, 7-dihidro- pirazolo- [1,5-a]- pirimidin -6-carboxílico (7.15 g, 76%). (Ejemplo 15) (Síntesis de etil éster del ácido 3- (3-clorofenil) 7-cloro-pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-6-carboxílico) Este compuesto fue sintetizado a partir de etil éster del ácido 7-oxo-3- ( 3-clorofenil ) -4 , 7-dihidro-pirazolo-[ 1 , 5-a] -pirimidin-6-carboxílico, de acuerdo al proceso para sintetizar el etil éster del ácido 7-cloro-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxílico . p.f.: 140-141°C. (Ejemplo 16) (Síntesis de etil éster del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-6-carboxílico) Este compuesto fue sintetizado a partir de etil éster del ácido 3- ( 3-clorofenil ) -7-cloro-pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-6-carboxílico, de acuerdo al proceso para 93 sintetizar el etil éster del áciao pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-5-carboxilico . p.f.: 135.5°C. (Ejemplo 17) (Síntesis del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-6-carboxílico) Este compuesto fue sintetizado a partir del etil éster del ácido 3- ( 3-clorofenil ) -pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-6-carboxilico, de acuerdo al proceso para sintetizar el ácido 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [ 1 , 5-a] -pi imidin-5-carboxílico . p.f.: 272-275°C (descompuesto). (Ejemplo 18) (Síntesis de N- {2- (4-t-butoxicarbonil piperacino) fenil} metil 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-6-amida) N Este compuesto fue sintetizado a partir del ácido 3- (3-clorofenil) -pirazólo- [ 1 , 5-a] -pirimidin-6-carboxílico, de acuerdo al proceso para sintetizar la ?-2-ciclohexilfenil-3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-5-amida . p.f.: 201-202°C (descompuesto). (Ejemplo 19) (Síntesis de N-(2- piperacinofenil) metil 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1 , 5-a] -pirimidin-6-amida) Una solución de N- { 2- ( 4-t-butoxicarbonil piperacino) fenil} metil 3- ( 3-clorofenil ) -pirazolo- [ 1 , 5-a ] -pirimidin-6-amida (300 mg) y ácido trifluoroacético (0.42 mi) en cloroformo (6 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. El reactivo fue enfriado, y se agregaron hielo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (3 mi) y posteriormente se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio, y posteriormente el solvente fue destilado bajo una presión reducida. El residuo fue purificado por una cromatografía en columna de alúmina, y posteriormente recristalizado a partir de tetrahidrofurano- 95 diisopropil éter para producir N-(2- piperacinofenil ) metil 3- (3-clorofenil) -pirazolo- [1, 5-a] -pirimidin-6-amida (220 mg, 90%) . p. f . : 185-188°C. Esos procesos de síntesis son aplicables de la misma manera a los compuestos que son similares a aquellos ilustrados específicamente aquí. (Ejemplo 20) (Varios ejemplos de síntesis) Los compuestos de la presente invención fueron sintetizados adicionalmente de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. Para algunos de los compuestos sintetizados se determinaron los puntos de fusión y 1H-RM . La RMN se llevó a cabo usando las siguientes condiciones. Los valores de XH-RMN fueron medidos en un solvente de dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-dé), cloroformo deuterado (CDC13) , o piridina deuterada (piridina-d5) usando tetrametilsilano como estándar interno. Los valores de d y constantes de unión (J) son descritos en ppm y Hz, respectivamente, s, d, t, q, quinteto, sexteto, m, y amplio se refieren a un singlete, doblete, triplete, cuarteto, quinteto, sexteto, multiplete, y amplio, respectivamente. Las estructuras de los compuestos sintetizados aquí' se listan en las siguientes tablas 1 y 2. Ellas proporcionan los resultados de los puntos de fusión (p.f. (°C) ) y los valores de RMN (si se midieron) para cada compuesto. 96 Tabl 97 Tabl 98 Tabla 1 (Continuación) 100 Tabl 101 102 Tabla 1 (Continuación) 103 Tab 104 Tab 105 Tabla 1 (Continuación) 106 25 108 Tabl 109 Tabla 1 (Continuación) 110 Tabla 1 (Continuación) 111 Tabla 1 (Continuación) 112 (Continuación ) 113 114 Tabla 1 (Continuación) 115 Tabla 1 (Continuación) 116 Tab 117 Tabla !¦ (Continuación) 118 Tabla 1 (Continuación) 119 Tabla 1 (Continuación) 120 Tabla 1 (Continuación) 121 122 Tabl 123 124 Tabla 1 (Continuación) 125 Tabla 1 (Continuación) 127 Tabla 1 (Continuación) 128 Tabla 1 (Continuación) 129 Tab 130 Tab 131 Tabla 1 (Continuación) 132 Tabla 1 (Continuación 133 Tab Tabla 1 (Continuación; Tab 136 Tabla 1 (Continuación) 137 Tabla 1 (Continuación) 138 Tabla 1 (Continuación) 139 Tabla 1 (Continuación) 141 Tabla 1 (Continuación) 142 Tabl 143 Tabl 144 Tab 145 Tabla 1 (Continuación) 146 Tabl 147 Tabla 1 (Continuación) 148 Tabla 1 (Continuación 149 Tabla 1 (Continuación) 150 Tabla 1 (Continuación) 151 Ta Tab 153 Tab 154 Tabla 1 (Continuación) 155 Tabl 156 Tabla 1 (Continuación) 157 Tab 158 Tabl 159 25 160 Tabla 1 (Continuación) 162 a a a , con nuac n 164 , 165 166 , 167 , 168 [Tabla 2, continuación] 25 169 Ta a , continuación] 5 170 [Tabla 2, continuación] 1 25 171 [Tabla 2, continuación] 5 Tabla 2, continuación] 5 173 [Tabla 2, continuación] 5 [Tabla 2, continuación] 5 0 5 175 [Tabla 2, continuación] 5 (Tabla 2, continuación) 177 (Tabla 2, continuación) 178 (Tabla 2, continuación) 179 (Tabla 2, continuación) 180 (Tabla 2, continuación) (Tabla 2, continuación) 182 (Tabla 2, continuación) 183 (Tabla 2, continuación) 184 (Tabla 2, continuación) 185 (Tabla 2, continuación) 186 (Tabla 2, continuación) 187 (Tabla 2, continuación) 188 (Tabla 2, continuación) 189 (Tabla 2, continuación) 190 (Tabla 2, continuación) 191 (Tabla 2, continuación) 192 (Tabla 2, continuación) 193 a a , continuac n 194 (Tabla 2, continuación) 195 (Tabla 2, continuación) 196 (Tabla 2, continuación) 197 (Tabla 2, continuación) 198 (Tabla 2, continuación) 199 (Tabla 2, continuación) 200 (Tabla 2, continuación) 201 (Tabla 2, continuación) 202 (Tabla 2, continuación) 203 (Tabla 2, continuación) 204 (Tabla 2, continuación) 205 (Tabla , cont nuac n) 206 (Tabla 2, continuación) 207 (Tabla 2, continuación) 208 (Tabla 2, continuación) 209 (Tabla 2, continuación) 210 (Tabla 2, continuación) 211 (Tabla 2, continuación) 212 (Tabla 2, continuación) 213 (Tabla 2, continuación) 214 (Tabla 2, continuación) 215 (Tabla 2, continuación) 216 (Tabla 2, continuación) 217 (Tabla 2, continuación) 218 (Tabla 2, continuación) 219 (Tabla 2, continuación) 220 (Tabla 2, continuación) 221 (Ta a 2, continuación) 222 a a , continuación) 223 a a , con nuac n) 224 , 225 , 226 , 227 , 228 , 229 , 230 , 231 , 232 , 233 , 234 , 235 , 236 (Tabla 2, continuación) 237 (Ejemplo 21) (prueba in vitro del compuesto de la presente invención) Por los siguientes métodos, se investigó la actividad inhibidora de un compuesto representativo de la presente invención sobre la actividad de la NAD ( P) H oxidasa, in vitro. (1. Ajuste de una fracción de membrana aórtica bovina) Se usó una fracción de membrana aórtica bovina como preparación enzimática. La capa de músculo liso aórtico de bovino cortada fue pulverizada con un molino de hierro, homogenizada diez veces la cantidad de amortiguador de homogenización (pH 7.4; MOPS 20 mM, Scrose 250 mM) , los sobrenadante centrifugados fraccionados de 1,000 g (15 minutos, 4°C) , 10, 800 g (15 minutos, 4°C) y 29, 000 g (15 minutos, 4°C) y sedimento de 100,000 g centrifugado durante 60 minutos fueron suspendidos en Amortiguador MOPS (pH 7.4). Esos fueron almacenados como patrones de preparación enzimática a -80°C. (2. Medición de la actividad de inhibición de NADH/NADPH oxidasa) Para la actividad de la NADH/NADPH oxidasa y la actividad de inhibición del compuesto, el 02~ producido en la reacción de NADH/NADPH oxidasa fue calculado determinando la 238 luminiscencia química con lucigenina usando una versión mejorada del método de Griendling · et al. (Griendling K, Ollerensha JD, Minieri CA, Alexander RW (1994) la Angiotensina II estimula la actividad de la NADH y NADPH oxidasa en células de músculo liso vascular cultivadas Circ. Res. 74; 1141-1148). En otras palabras, se agregaron una preparación de enzima NADH/NADPH oxidasa y el compuesto de la presente invención, el cual fue disuelto en dimetil sulfóxido, a amortiguador MOPS 20 mM (pH 7.4) que contenía 5 µ? de lucigenina y 100 µ? de NADH, seguido por la reacción a 37°C. La luminiscencia química producida por excitación de la lucigenina por el 02~ liberado por la reacción enzimática fue detectada con un lector de luminiscencia y determinado como actividad de la enzima. (3. Resultados) Para los siguientes compuestos ejemplificados de la presente invención, los valores de 1 µ? o menos se dan como valores de IC50: A50, A55, A78, A79, A97, A99, A114, A117, A119, A123, A134, A139, A164, A198, A212, A215, A222, A227, A231, A234, A243, A247, A252, A253, A255, A259, A262, A268, A277, A293, A299, A302, A303, A309, A311, A316, A318, A326, A335. B2-B9, BU, B13, B15-B20, B22, B23, B26, B27, B29, B31-B33, B35-B43, B45-B47, B50-B61, B63-B66, B68, B72, B74, 239 B75, B77, B79, B81-B92, B96, B102, B109-B111, B113, B123, B124, B127, B129-B132, B136-B144, B146-B148, B150, B151, B153-B156, B160, B164-B166, B168, B170-B175, B177, B178, B182, B189, B191-B193, B195-B196, B198-B203, B205-B212, B214-B218, ?220-?222, ?224, ?225, ?227-?229, B231-B244, ?246, ?248, ?249, B251, ?253, ?254, ?258, ?263-?270, ?272-?277, ?279, B281, ?282, ?286, ?290-?294, ?296-?298, ?300, ?307, ?308, B310-B314, B316-B318, ?320-?322, ?324-?328, ?330-?334.
(Ejemplo 22) (prueba in vivo del compuesto de la presente invención) La inhibición de la actividad del NAD(P)H oxidasa por un compuesto representativo de la presente invención fue investigado in vitro. Como resultado, quedó claro que los compuestos de la presente invención muestra la actividad inhibidora de la NAD ( P) H oxidasa en neutrófilos y vasos sanguíneos y el tratamiento de varias enfermedades circulatorias (como enfermedades debidas a inflamación, trastornos circulatorios, actividades de proliferación aumentadas, y similares, es decir como hipertensión, diabetes, complicaciones diabéticas, arterioesclerosis, trastornos de la arteria coronaria, apoplejías, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la circulación pulmonar, trastornos de la 240 circulación cerebral, nefritis, artritis, enfermedades inflamatorias, cánceres) y trastornos de la mucosa gástrica (como úlcera gástrica).
APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerdo a la presente invención, se proporcionaron derivados y análogos de pirazol [1, 5-a] pirimidina, los cuales tienen actividad inhibidora de la NAD(P)H oxidasa en neutrófilos y vasos sanguíneos. Varias enfermedades circulatorias (como enfermedades debidas a inflamación, trastorno circulatorios, actividades de proliferación aumentadas, y similares, es decir, hipertensión, diabetes, complicaciones diabéticas, arterioesclerosis, trastornos de la arteria coronaria, apoplejía, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la circulación pulmonar, trastornos de la circulación cerebral, nefritis, artritis, enfermedades inflamatorias, cánceres) y · trastornos de la mucosa gástrica (como la úlcera gástrica) pueden ser tratadas por la acción inhibidora anterior. 241

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1) Un compuesto representado por la fórmula: o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, en la fórmula (la), Rla, R2a, R3-R5 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquenilo que puede estar sustituido, cicloalquinilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, hidroxi, alcoxi que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, oxi heterociclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboniloxi monosustituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, amidino que puede estar sustituido, azido, nitroso, nitro, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, 242 ciano, mercapto, tio monosustituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido que · puede estar sustituido, sulfinilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfo, o sililo trisustituido, y cualesquier combinaciones de Ria, R2a, R3-R5 pueden formar juntos una estructura anular; siempre que se excluyan los siguientes (i)-(x): (i) un compuesto, donde Ria es hidrógeno, OH, alquilo inferior, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3-8, alquilo inferior halogenado, o fenilo; R2a es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3-8, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, carboxilo, carboxi alquilo inferior, CONHRg (R6: hidrógeno; fenilo que puede tener un átomo de halógeno, o alquilo inferior), ciano; fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior y grupo feniltio; grupo fenil alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior sobre el anillo de fenilo; alcanoiloxi inferior alquilo inferior; un grupo benzoilo; un grupo alcanoilo inferior que puede tener un átomo de halógeno; o un grupo hidroxi alquilo inferior que puede tener un 243 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo y un átomo de halógeno; R3 es hidrógeno, o OH; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, o alquilo inferior halogenado; R5 es y R6 es hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior; (ii) un compuesto, donde Ria y R2a son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino, o fenilo (sustituido); y R3 es arilo (sustituido) , o heteroarilo (sustituido) ; (iii) un compuesto, donde Rla es hidrógeno, alquilo inferior (sustituido), cicloalquilo, tienilo, furilo, alquenilo inferior, o fenilo (sustituido) ; 244 R2a es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 es amino que puede estar · sustituido ; (iv) un compuesto, donde Rla es hidrógeno, alquilo, OH, O-alquilo, halo, amino, o nitro; donde X es CH o N, y el átomo de nitrógeno sobre el anillo R2a puede estar sustituido; y R3 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halo, OH, o heterociclilo; (v) un compuesto, donde Ria es hidrógeno, alquilo, alcoxi, OH, halo, N02, o NH2; R2a es hidrógeno, alquilo (sustituido) , cicloalquilo, alcoxi, alquenilo (sustituido), alquinilo (sustituido), arilo (sustituido), heterociclilo (sustituido), alcoxi-NRR, N02, OH, NH2, o heteroarilo (sustituido); R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, OH, halo, amino, o nitro; y R5 es hidrógeno, alquilo (sustituido), cicloalquilo, arilo, heterociclilo (sustituido) , halo, OH, o heteroarilo (sustituido) ; (vi) un compuesto, donde R^a es acetilo sustituido, o aiquileno inferior sustituido heterociclico o alquenileno inferior; y R3 es fenilo que puede estar sustituido; (vii) un compuesto, donde Rj.a y R2a son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (sustituido), alquenilo (sustituido), arilo (sustituido), aralquilo (sustituido), un grupo heterociclico (sustituido), o juntos forman un grupo aiquileno; y R3 es amino que puede estar sustituido; (viii) un compuesto, donde Ria es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, (alquil ) amino, arilo, o heteroarilo; R?a es hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, hidroxi, o alcoxi; R3 es amino que puede estar sustituido, o alcoxi que puede estar sustituido; y Rs es arilo; (ix) Ría es alquilo inferior que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxi, alcoxicarboxi inferior, y carbamoilo sustituido; R2a es hidrógeno; R3 es fenilcarbonilamino, donde el grupo fenilo puede estar sustituido; y R4 y R5 son hidrógeno; 246 (x) ácido (2, 5-dimetil-pirazolo- [ 1 , 5-a]- pirimidin-7-il ) succinico ; donde los sustituyentes no definidos en los compuestos (i)-(x) representan cualesquier sustituyentes. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ria y R2a es hidrógeno, y el otro es carbamoilo que puede estar sustituido . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula : o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, en la fórmula (I), Ri es hidrógeno, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, o aril alquilo inferior que puede estar sustituido; y 247 R2 es hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquilo alquilo inferior que puede estar sustituido, alcoxi inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, ariloxi alquilo inferior que puede estar sustituido, alquilsulfonilo inferior que puede estar sustituido, arilsulfonilo que puede estar sustituido, heteroaril alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico alquilo inferior que puede estar sustituido, o amino que puede estar sustituido; o Ri y R2 junto con el átomo N adyacente pueden formar un heterociclo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido; y Rs es hidroxi, alquilo inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, arilo alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, aril alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquenilo inferior que puede estar sustituido, aril alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquinilo inferior que puede estar sustituido, aril carbonilo que puede estar sustituido, 248 aril alquil inferior carbonilo que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, halógeno, CHO, amino que puede estar sustituido, o imino que puede estar sustituido; siempre que un compuesto representado por la siguiente fórmula sea excluido: donde, en la fórmula (?'), R2' es hidrógeno, fenilo que puede estar sustituido con alquilo inferior o halógeno; R3' es hidrógeno o hidroxi; R4' es hidrógeno o alquilo inferior; y R5' es fenilo que tiene un grupo feniltio que puede además estar sustituido con alquilo inferior o alcoxi inferior. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es representado por la fórmula : o un profármaco, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, en la fórmula (1-1), cada sustituyente es como se definió anteriormente. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ri es hidrógeno; y R2 es arilo que puede estar sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con la 250 . reivindicación 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R5 es arilo que puede estar sustituido. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es fenilo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno; y R5 es fenilo que puede estar sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la rei indicación 9, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el sustituyente sobre el fenilo en R2 que puede estar sustituido es uno o más seleccionados del grupo que consiste de un grupo heterocícl ico que puede estar sustituido, alquil inferior carbonilo, cicloalquilo, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, carboxi alquiloxi inferior, grupo heterociclico alquiloxi inferior, aminoalquilo inferior, hidroxi, ciano, carbamoil-grupo heterociclico- oxi, ciano alquilo inferior, y fenilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es un grupo heterociclico fenilo que puede estar 251 sustituido . 12. El compuesto de · conformidad con la reivindicación 10, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es piperacino fenilo que puede estar sustituido, pipericino fenilo que puede estar sustituido, o pirrolidino fenilo que puede estar sustituido. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el sustituyente sobre el fenilo en R5 que puede estar sustituido es uno o más seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior halogenado, arilo alquiloxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alquiltio inferior, fenilo, feniloxi, fenil alquilo inferior, fenil alquilamino inferior, fenil alquiltio inferior, fenil alquenilo inferior, fenil carbamoilo, amino, cicloalquilo alquiloxi inferior, y heteroaril alquiloxi inferior. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 15. Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 16. Un agente profiláctico o terapéutico para 252 enfermedades relacionadas con NAD(P)H-, caracterizado porque comprende el compuesto de cualquiera · de las reivindicaciones 1-13. 17. El agente profiláctico o terapéutico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, trastornos de la circulación cerebral, arterioesclerosis, complicaciones diabéticas, hipertensión y trastornos proliferativos . 18. El agente profiláctico o terapéutico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad es el infarto al cerebro o trastorno retinal diabét ico . 19. Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula da) : o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente eptable del mismo, 253 donde, en la fórmula, R-,3, R2a? R3_Rs representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que pueda estar sustituido, alquenilo inferior que puede estar sustituido, alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquenilo que puede estar sustituido, cicloalquinilo que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, hidroxi, alcoxi que puede estar sustituido, ariloxi que puede estar sustituido, oxi heterociclico que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboniloxi monosustituido que puede estar sustituido, carbamoilo que puede estar sustituido, diazo, amidino que puede estar sustituido, azido, nitroso, nitro, amino que puede estar sustituido, imino que puede estar sustituido, ciano, mercapto, tio monosustituido que puede estar sustituido, tioxi monosustituido que puede estar sustituido, sulfinilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfonilo monosustituido que puede estar sustituido, sulfo, o sililo trisustituido, y cualesquier combinaciones de Rla, R2a, R3-R5 que puedan formar juntos una estructura anular. 20. Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula (I) : 254 o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde, en la fórmula, Ri es hidrógeno, alquilo inferior, amino que puede estar sustituido, o aril alquilo inferior que puede estar sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, alcoxi inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, ariloxi alquilo inferior que puede estar sustituido, alquilsulfonilo inferior que puede estar sustituido, arilsulfonilo que puede estar sustituido, heteroaril alquilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico alquilo inferior que puede estar sustituido, o amino que puede estar sustituido; o Ri y R? junto con el átomo de N adyacente pueden 255 formar un heterociclo que puede estar sustituido; R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, o amino que puede estar sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido; y R5 es hidroxi, alquilo inferior que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, aril alquilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquilo inferior que puede estar sustituido, aril alquenilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquenilo inferior que puede estar sustituido, aril alquinilo inferior que puede estar sustituido, cicloalquil alquinilo inferior que puede estar sustituido, aril carbonilo que puede estar sustituido, aril alquil carbonilo inferior que puede estar sustituido, un grupo heterociclico que puede estar sustituido, halógeno, CHO, amino que puede estar sustituido, o imino que puede estar sustituido 21. Un método para prevenir' o tratar enfermedades relacionadas con NAD(P)H, caracterizado porque comprende administrar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 a un animal, incluyendo el humano. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, 256 trastornos de la circulación cerebral, arteriosclerosis, complicaciones diabéticas, hipertensión, y trastornos proliferativos . 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad es el infarto cerebral o trastorno retinal diabético. 24. El uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la elaboración de fármacos empleados para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con NAD(P)H. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de inflamación, trastornos de la circulación pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, trastornos de la circulación cerebral, arteriosclerosis, complicaciones diabéticas, hipertensión, y trastornos proliferativos . 26. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es infarto cerebral o trastorno retinal diabético. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un profármaco, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ría es carbamoilo que puede estar sustituido. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un profármaco, sal o solvato 257 farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ría es carbamoilo que puede estar sustituido y R2a es hidrógeno . 29. Un medicamento, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 27 ó 28. 30. Un inhibidor de NAD(P)H oxidasa, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 27 ó 28. 258
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