CN112876482B - 一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，属于药物化学技术领域。所述多取代杂环衍生物为通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物、其药学上可接受的盐，或者溶剂化物，

Description

一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类多取代杂环衍生物、其制备方法及其作为 ALKBH5蛋白小分子抑制剂的用途。
背景技术
RNA的动态修饰对生命体的许多生理过程例如细胞周期调控、细胞增殖分化起着至关重要的功能，是表观遗传调控领域的重要研究内容。对于真核生物，主要的RNA修饰有N6甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，m5C)以及N1甲基腺苷(N1-methyladenosine，m1A)，而m6A则是信使RNA(message RNA，mRNA)修饰中最常见、最保守也是目前研究的热点之一。
ALKBH5是mRNA的去甲基化酶，能修饰调控m6A水平。有研究表明ALKBH5在急性髓系白血病中异常表达，并且ALKBH5能通过调控稳定TACC3转录产物的mRNA，导致 TACC3表达增加。TACC3在多种肿瘤中异常表达，对肿瘤的发生和白血病干细胞自我更新中起重要作用。因此，利用小分子抑制剂抑制ALKBH5的酶催化活性、从而抑制下游TACC3 蛋白表达、进而阻断肿瘤的发生和发展。
发明内容
本发明的目的是提供一类多取代杂环衍生物，该类化合物可在蛋白酶水平上抑制mRNA 的去甲基化酶，用于治疗mRNA去甲基化酶相关疾病，如各类癌症等。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
通式Ⅰ或Ⅱ所示的化合物，
通式(Ⅰ)中：R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或者不同，各自独立地选自氢、未取代或被 3至8元杂环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、未取代或被3至8元杂环烷基取代的C1-C6烷氧基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Rb、-NRcRd、 -S(＝O)ORe、或者未取代或取代的苯基；上述取代的苯基中取代基为1-4个，取代基各自独立地选自C1-C6烷基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基或者C1-C6烷氧基；
其中：Ra选自未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、含氮或含氧的三至七元杂环、或者未取代或取代的苯基；上述取代的C1-C6烷基中取代基为1或2个，取代基各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基；上述取代的苯基中取代基为1-4个，取代基各自独立地选自C1-C6烷基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基或者 C1-C6烷氧基；Rb选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、含氮或含氧的三至七元杂环、苯基、或者未取代或取代的氨基；上述取代的氨基中取代基个数为1或2个，取代基各自独立地选自H、未取代或取代的苯基、或者未取代或取代的C1-C6烷基；上述取代的C1-C6烷基中取代基为1 或2个，取代基各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基或者未被取代或取代的苯基；上述取代的苯基中取代基为1-4个，取代基各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、磺酰基、羧酸酯或者烷基酮；Rc、Rd彼此相同或不同，各自独立地选自氢、C1-C4烷基或者Rc、Rd连接形成的三至七元含氮杂环；Re选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或者含氮或含氧的三至七元杂环或苯基；
L1为连接链，包括但不限于C1-C6饱和碳链、C1-C6不饱和碳链、饱和环、芳香环、不饱和杂环、酰胺键、氧醚、酮羰基、硫醚、含不同碳原子长度的二醇链或二胺链或者聚乙二醇链；
n为0、1或者2；X选自C、N、O或S原子；
Ar1选自未取代或取代的苯基、未取代或取代的五元或六元芳杂环、萘环、未取代或取代的五元并六元杂环，所述取代的苯基、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元并六元杂环中，取代基选自氢、未取代或被3至8元杂环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基、COORf或者-NRgRh，其中：Rf选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氨基取代烷基、三至七元环烷基、含氮或含氧的三至七元杂环或者苯基；Rg、Rh彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C4烷基或者Rg、Rh连接形成的三至七元含氮杂环；
通式(Ⅱ)中：R6和R7彼此相同或者不同，各自独立地选自氢、未取代或被3至8元杂环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、醛基、羧基、磺酰基、羧酸酯或者烷基酮，W、X、Y和Z彼此相同或者不同，各自独立取自C或者N原子。
本发明同时包括化合物(I)或(Ⅱ)的药学上可接受的盐，及其溶剂化物，都与化合物 (I)或(Ⅱ)有同样的药理功效。在某些实施方案中，根据式(I)或(Ⅱ)的化合物可含有足以形成盐的酸性官能团。代表性的盐包括药用无机碱，有机碱。
同时本发明还公开了式(I)和(Ⅱ)相关化合物的制备方法，所述制备方法例如如下所示方法a、b或c。
方法a包括以下步骤：
方法b包括以下步骤：
方法c包括以下步骤：
其中R1、R2、R3、R4和n如前所定义和优选，X可以为CH、N。
本发明的化合物可作为ALKBH5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制mRNA去甲基化酶，可用于治疗急性白血病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
下列实施例中采用以下方案合成目标化合物，具体如下：
方案一
将10mmol原料酸溶于30mL甲醇中，冰浴条件下缓慢滴加10mmol氯化亚砜液体，滴加完毕后将反应液升温至甲醇回流下加热反应2-5h。将混合物冷却至室温，用100ml稀释淬灭氯化亚砜并用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至中性，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到纯目标产物，不经纯化可直接进行下一步。
方案二
在-78℃低温条件下，将12mmol无水乙腈溶于20mL无水四氢呋喃溶液中，氩气置换反应瓶中的空气，小心滴加5mL 2.5mol/L的正丁基锂四氢呋喃溶液，5分钟内滴加完毕，反应半小时后，分批次加入6mmol方案一制备的原料甲酯，-78℃反应半小时。将反应液用1mol/L稀盐酸淬灭，添加50ml水并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目标产物。
方案三
将9mmol 60％钠氢溶于20mL无水四氢呋喃中，室温搅拌至无气泡生成。氩气置换反应瓶中的空气，冰浴0℃条件下缓慢滴入6mmol乙腈，搅拌半小时后，分批次加入3mmol原料甲酯，加入完毕后撤去冰浴自然回温至室温反应2-6h。加入20mL水淬灭反应，减压蒸馏除去四氢呋喃，残余水相用1mol/L稀盐酸调节PH至2，有固体逐渐析出，抽滤冰水洗涤，干燥。得到目标产物，不经纯化可直接投入下一步。
方案四
将6mmol原料取代苯酰乙腈溶于20mL乙醇中，加入1mL 80％水合肼水溶液，氮气置换反应瓶中的空气，将反应液在80℃条件下加热反应3-8h。减压蒸馏除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，梯度0-5％)，得到呈两种互变异构形式的目标产物。
方案五
冰浴条件下，将5.79mmol取代2′-羟基苯乙酮原料溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，氮气置换反应瓶中的空气，缓慢滴入3.18mL三氯氧磷，半小时内滴加完毕，撤去冰浴，自然回温至室温反应12h。将反应液缓慢滴入100mL冰水混合物中稀释，冰浴条件下搅拌2h，有黄色固体逐渐析出。抽滤，所得粗品用石油醚/乙酸乙酯体系重结晶，得目标产物纯品。
方案六
将0.456mmol取代色酮-3-甲醛溶于10mL乙醇中，升温至80℃，待原料全部溶解后，加入0.456mmol 3-取代-1H-吡唑-5-胺，80℃加热反应1-2h，有黄色固体逐渐析出。将反应液冷却至室温析晶，抽滤，冰乙醇洗涤，干燥，所得粗品用二氯甲烷/石油醚体系打浆，得目标产物纯品。
方案七
将5.64mmol 3-取代-1H-吡唑-5-胺溶于50mL乙醇中，滴加711.7μL 2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，氮气置换反应瓶中的空气，反应液颜色逐渐变深。将反应液在80℃加热反应3h，逐渐有固体析出。将反应液冷却至室温，静置析晶。抽滤，冰乙醇洗涤，干燥，得目标产物固体，不经纯化可直接进行下一步反应。
方案八
将1mmol取代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯溶于10mL甲醇中，滴加3mL 1mol/L氢氧化锂水溶液，室温搅拌反应2h。减压蒸馏除去甲醇，残余少量水时，用2mol/L稀盐酸调节 PH至2，有大量白色固体沉淀析出。抽滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得目标产物，不经纯化可直接进行下一步反应。
方案九
将1.52mmol取代吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸、1.09mmol取代苯胺溶于10mL无水二氯甲烷溶液中，滴加0.5mL三乙胺，室温搅拌反应12h。用饱和食盐水(10mL×3)洗涤反应液3次，减压蒸馏除去溶剂二氯甲烷，粗产物用硅胶柱层析法纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到目标产物。
实施例1
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得67mg淡黄色目标产物，产率73.39％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),9.46(s,1H),8.88(s,1H),8.38(s,2H),8.14(s,2H), 7.47(s,1H),7.38(t,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝9.4Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H11ClN4O4[M-H]-394.04688,found 394.04679.
5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.56mmol对氯苯甲酰乙腈开始，获得550mg白色目标产物，产率51.01％。
6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由5.80mmol2'-羟基-5'-硝基苯乙酮开始，获得1.0g 淡黄色固体，产率78.7％。
实施例2
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.516mmol 4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.516 mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得132mg淡黄色目标产物，产率73.1％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),9.30(s,1H),8.82(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(s,1H), 7.61(s,1H),7.55(s,2H),7.50(s,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H11ClN3O2[M-H]-348.05453, found 348.05453.
实施例3
[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-甲氧基苯甲酮
将(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
0.286mmol溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.572mmol碳酸钾、碘甲烷0.429mmol，在氮气保护下室温搅拌3h，逐渐有固体析出。将反应液倒入20mL冰水中，有大量黄色固体析出，抽滤，所得固体用冰乙醇洗涤，干燥，得淡黄色固体粗品，硅胶柱层析纯化 (洗脱液：二氯甲烷/甲醇，梯度0-2％)，得目标产物55mg，产率52.9％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.08–7.75(m,4H),7.60(d,J＝23.3Hz,3H),7.16(d,J＝24.3Hz,3H),6.73(s,1H), 3.58(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H15ClN3O2[M+H]+364.08473,found 364.08478.
实施例4
[2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-2-甲氧基-5-硝基苯甲酮
使用与实施例3类似的类似制备方法进行，由0.208mmol(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮开始，获得49mg目标产物，产率63.1％。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝1.1Hz,1H),8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H), 8.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝9.1Hz,1H), 7.11(s,1H),3.97(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H14ClN4O4[M+H]+409.06981,found 409.06996.
实施例5
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-苯基-1H-吡唑-3-胺开始,获得128mg目标产物，产率77.9％。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ12.21(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.52(d,J＝9.6Hz,1H),8.08(d,J ＝6.4Hz,2H),7.56(d,J＝6.9Hz,4H),7.22(s,1H).HRMS(ESI):calcd.ForC19H11N4O4[M-H]- 359.07858,found 359.07803.
实施例6
(2-甲氧基-5-硝基苯基)(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
使用与实施例3类似的类似制备方法进行，由0.208mmol(2-羟基-5-硝基苯基)(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮开始，获得30mg目标产物，产率38.6％。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.52(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),8.44(d, J＝2.7Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.52(s,2H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H), 7.15(s,1H),3.97(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H15N4O4[M+H]+375.10878,found 375.10901.
实施例7
(5-氨基-2-羟基苯基)(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
将0.152mmol(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮溶于 5mL四氢呋喃溶液中，加入5mg 5％钯碳，氢气置换反应瓶中的空气，室温搅拌反应4h。硅藻土助滤抽去钯碳，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇，梯度0-1％)，得到20mg橙色固体，产率36％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),9.14–9.09(m,1H), 8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.55–7.48(m,2H),7.12(s,1H),7.04(dd,J＝2.8, 1.5Hz,2H),6.99–6.95(m,1H),3.57(s,2H).HRMS(ESI):calcd.ForC19H13ClN4O2[M-H]- 363.06543,found 363.06545.
实施例8
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.26mmol 6-氟-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.26 mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得50mg淡黄色固体，产率52.7％。1HNMR(300MHz, CDCl3)δ11.29(s,1H),9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H), 7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.17(m,1H),7.15(s,1H).HRMS(ESI): calcd.For C19H10ClFN3O2[M-H]-366.04511,found 366.04487.
6-氟-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由6.49mmol 2'-羟基-5'-氟苯乙酮开始，获得0.85g 淡黄色固体，产率68.0％。
实施例9
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.24mmol 6-氯-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.24 mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得55mg淡黄色目标产物，产率59.7％。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),9.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.16 (t,J＝4.5Hz,2H).HRMS(ESI):calcd.For C19H10Cl2N3O2[M-H]-382.01556,found 382.01521.
实施例10
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(5-溴-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.20mmol 6-溴-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.20 mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得52mg淡黄色固体，产率61.4％。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ11.46(s,1H),9.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.04–7.97(m, 2H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.15(s,1H),7.10 (d,J＝8.9Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H10BrClN3O2[M-H]-425.96504,found 427.96257
实施例11
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(5-三氟甲基-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.206mmol 6-三氟甲基-4-氧代-4H-亚甲基-3- 甲醛和0.248mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得70mg淡黄色固体，产率81.3％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),9.40(s,1H),8.86(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H), 7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C20H10ClF3N3O2[M-H]-416.04191,found 416.04177.
6-三氟甲基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由1.22mmol 2'-羟基-5'-氟苯乙酮开始，获得0.13g 白色固体，产率44.0％。
实施例12
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(5-氰基-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.502mmol 6-氰基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.55mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，获得170mg淡黄色固体，产率90.4％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),9.41(s,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H), 8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.17 (d,J＝8.6Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C20H10ClN4O2[M-H]-373.04978,found 373.04967.
6-氰基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由3.1mmol 2'-羟基-5'-氰基苯乙酮开始，获得0.22g 白色固体，产率35.6％。
实施例13
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(3-硝基-2-羟基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 8-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始,获得170mg黄色固体，产率55.6％。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.51(d,J＝1.4Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.95–7.82(m,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(s,1H), 7.25(t,J＝7.9Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H10ClN4O4[M-H]-393.03961,found 393.03938.
8-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由1.93mmol 2'-羟基-3'-硝基苯乙酮开始，获得330mg 淡黄色固体，产率78％。m/z(EI-MS):218.1[M]-.
实施例14
(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到27mg黄色固体，产率31％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),9.46(s,1H),8.88(s,1H),8.38(s,2H),8.14(s,2H),7.47(s,1H), 7.38(t,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝9.4Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.ForC19H10FN4O4[M-H]- 377.06916,found 377.06914.
5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由3.06mmol对氟苯甲酰乙腈开始，获得360mg白色目标产物，产率66.3％。m/z(EI-MS):178.1[M]+.
实施例15
(2-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到66mg淡黄色固体，产率75.2％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),9.42(s,1H),8.85(s,1H),8.37(d,J＝2.7Hz,2H),8.04 (d,J＝8.5Hz,2H),7.39(s,1H),7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),3.86(s,3H).
5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.71mmol对甲氧基苯甲酰乙腈开始，获得680mg 白色固体，产率63.0％。m/z(EI-MS):190.2[M]+.
实施例16
(2-(2-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到45mg黄色固体，产率50％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),9.56(s,1H),8.94(d,J＝1.7Hz,1H),8.42–8.35(m,2H),7.99– 7.83(m,1H),7.73–7.61(m,1H),7.61–7.47(m,2H),7.37(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H).
HRMS(ESI):calcd.For C19H10ClN4O4[M-H]-393.03961,found 393.03946.
实施例17
(2-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到160mg黄色固体，产率88.9％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),9.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(s,1H), 8.39–8.35(m,1H),8.16(s,1H),8.12–8.03(m,1H),7.59(t,J＝2.8Hz,3H),7.25–7.16(m,1H). HRMS(ESI):calcd.For C19H10ClN4O4[M-H]-393.03961,found 393.03933
5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.57mmol间氯苯甲酰乙腈开始，获得700mg白色固体，产率64.9％。m/z(EI-MS):194.0[M]+.
实施例18
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(3,5-二氟-2-羟苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 6,8-二氟-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到172mg黄色固体，产率93.6％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),9.45(s,1H),8.88(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝ 8.5Hz,3H),7.52(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H9ClF2N3O2[M-H]- 384.03568,found 384.03537.
6，8-二氟-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由2.9mmol 2'-羟基-3,5'-二氟苯乙酮开始，获得442mg 淡黄色固体，产率72.5％。m/z(EI-MS):211.0[M]+.
实施例19
(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-4-甲基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.214mmol 7-甲基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3- 甲醛和0.214mmol 5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到64mg黄色固体，产率73.0％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),9.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(s, 1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.03(s,1H),2.64(s,3H).
2'-羟基-4'-甲基-5'-硝基苯乙酮
冰浴条件下将7.19mmol 2'-羟基-4'-甲基苯乙酮溶于8mL冰醋酸中，缓慢滴入1.2mL浓硝酸，滴加完毕后撤去冰浴，自然升温至室温反应2h。将反应液倒入20mL中稀释，乙酸乙酯 (20mL×3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到450mg目标产物与200mg邻位取代副产物，产率32％。m/z(EI-MS):194.2[M]-.
7-甲基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由1.54mmol 2'-羟基-4'-甲基-5'-硝基苯乙酮开始，得到0.15g白色固体,产率42％。m/z(EI-MS):232.2[M]-.
实施例20
(2-(3-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.228mmol 5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到54mg黄色固体，产率60.3％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),9.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J＝6.5, 2.9Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.55(s,1H),7.34(td, J＝8.6,2.3Hz,1H),7.21(m,1H).
5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由3.06mmol间氟苯甲酰乙腈开始，获得275mg白色固体，产率50.6％。m/z(EI-MS):178.2[M]+.
实施例21
(2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.228mmol 5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到75mg黄色固体，产率84.2％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),9.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝ 5.8,2.7Hz,2H),7.67(m,2H),7.51(s,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(m,1H),7.07(dd,J＝8.1, 2.1Hz,1H),3.87(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H13N4O5[M-H]-389.08914,found 389.08806.
5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.71mmol间甲氧基苯甲酰乙腈开始，获得600mg 白色固体，产率55.6％。m/z(EI-MS):190.2[M]+.
实施例22
(2-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.25mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.25 mmol 5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到95mg黄色固体，产率88.4％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.52(s,1H),8.91(s,1H),8.34(m,4H),7.92(d,J＝8.2Hz, 2H),7.61(s,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H).
5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由3.57mmol对三氟甲基苯甲酰乙腈开始，获得 600mg白色固体，产率74.1％。m/z(EI-MS):228.2[M]+.
对三氟甲基苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物。由4.9mmol对三氟甲基苯甲酸甲酯开始，得到760mg 白色固体，不经纯化直接投下一步。
实施例23
(2-(2-甲氧基-4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.603mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.723mmol 5-(2-甲氧基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到106mg黄色固体，产率43.1％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.46(d,J＝1.3Hz,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H), 8.39(s,1H),8.11(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.6Hz,2H),6.97(td,J＝ 8.5,2.5Hz,1H),6.73(m,1H),4.00(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H12FN4O5[M-H]-407.07972, found 407.07847.
5-(2-甲氧基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.04mmol2-甲氧基-4-氟苯甲酰乙腈开始，获得 150mg白色固体，产率77.12％。
2-甲氧基-4-氟苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物。由2.71mmol 2-甲氧基-4-氟苯甲酸甲酯开始，得到200mg淡黄色固体，不经纯化直接投下一步。
实施例24
(E)-N’-(((3-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)-4-羟基苯基)磺酰基)-N， N-二甲基甲酰胺
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.39mmol(E)-N′-(((3-甲酰基-4-氧代-4H-苯基)磺酰基)-N，N-二甲基甲酰胺和0.39mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到67mg 黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),9.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝2.1 Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(ddd,J＝14.0,8.7,3.7Hz,3H),7.23(m,3H), 7.11(s,1H),3.18(s,3H),3.09(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C22H17FN5O4S[M-H]-466.09908, found 466.09879
(E)-N′-(((3-甲酰基-4-氧代-4H-苯基)磺酰基)-N，N-二甲基甲酰胺
采用方案五制备方法制备该化合物。由1.11mmol 2'-羟基-4'-甲基-5'-氨基磺酰苯乙酮开始，得到250mg淡黄色固体，产率73.1％。m/z(EI-MS):309.3[M]+
2'-羟基-5'-氨基磺酰基苯乙酮
将1.74mmol 2'-甲氧基-5'-氨基磺酰基苯乙酮溶于20mL无水二氯甲烷中，冰盐浴降温，缓慢加入5mL 1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰盐浴，自然回温至室温反应12h。用20mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取水相(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得300mg白色粗品，二氯甲烷/石油醚体系打浆，得250mg白色固体，产率66.6％。m/z(EI-MS):214.2[M]-
2'-甲氧基-5'-氨基磺酰基苯乙酮
将0.804mmol 3-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰氯溶于5ml二氯甲烷中，滴加1mL浓氨水，室温搅拌2h。用2mol/L稀盐酸调节PH至中性，分液，水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得180mg白色固体，产率97.6％。m/z(EI-MS):228.2[M]-
3-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰氯
将3mL氯磺酸加入50mL反应瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢加入1mL 1.87mmol 2′-甲氧基苯乙酮的二氯甲烷溶液，搅拌20分钟，撤去冰浴自然回温至室温，反应12h。冰浴条件下，用10mL冰水淬灭反应，有大量盐酸气体生成，有白色固体逐渐析出。静置析晶，抽滤，干燥，得200mg白色固体。不经纯化直接投下一步。
实施例25
N-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺
将1.52mmol 2-甲氧基-5-硝基苯甲酸、1.09mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺和2.18mmol pyBOP溶于10mL无水二氯甲烷中，滴加0.5mL三乙胺，室温搅拌反应12h。用饱和食盐水 (10mL×3)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，梯度0-20％)，得到320mg白色固体，产率59.0％。1H NMR(300MHz, DMSO)δ8.46(m,2H),7.68(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.44(m,1H),7.22(t,J＝8.9Hz,2H),6.91 (s,2H),5.87(s,1H),3.95(d,J＝5.8Hz,3H).HRMS(ESI):calcd.ForC17H14FN4O4[M-H]+ 357.09936,found 357.09950
实施例26
2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺
将0.7mmol 2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸溶于5mL氯化亚砜中,升温至80℃回流，反应6h。减压蒸馏除去氯化亚砜，用4mL无水二氯甲烷稀释残余物，配置成酰氯溶液待用。在反应瓶中加入1.05mmol 2-氨基-4-硝基苯甲醚，0.3mL三乙胺，用6mL无水二氯甲烷溶解。冰浴条件下缓慢滴加上述制备的酰氯溶液，滴加完毕后撤去冰浴，室温反应4h。将反应液用10mL水淬灭，分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，梯度0-2％)，得到110mg淡黄色固体，产率44.1％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),9.74(s,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝6.1Hz,2H),7.42(d,J＝10.3Hz,3H),7.37 (s,1H),4.06(s,3H).
HRMS(ESI):calcd.For C20H15FN5O4[M-H]-408.11026,found 408.11055
2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸
采用方案八制备方法制备该化合物，由0.35mmol 2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯开始，得到76mg白色固体，产率61％。m/z(EI-MS):256.2[M]-
2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
采用方案七制备方法制备该化合物，由0.564mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到120mg白色固体，产率74.5％。m/z(EI-MS):286.3[M]+
实施例27
(2,6-二羟基-3-硝基苯基)(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.212mmol 5-羟基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3- 甲醛和0.233mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得40mg黄色固体，产率47.7％。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ12.37(s,1H),11.96(s,1H),9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.39(d,J＝9.7Hz, 1H),8.04(m,2H),7.24(t,J＝8.6Hz,2H),7.09(s,1H),6.82(d,J＝9.5Hz,1H).HRMS(ESI): calcd.For C19H10FN4O5[M-H]-393.06407,found 393.06365
5-羟基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由1.00mmol 2'-羟基-5'-硝基-6'-氟苯乙酮开始，得 150mg淡黄色固体，产率63.5％。m/z(EI-MS):236.2[M]+
2'-羟基-5'-硝基-6'-氟苯乙酮
采用与实施例19类似的制备方法，由6.49mmol 2'-羟基-6'-氟苯乙酮开始，得480mg淡黄色目标产物,产率37.15％。m/z(EI-MS):198.1[M]-
实施例28
2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸
采用方案八制备方法制备该化合物，由0.35mmol 2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯开始，得到76mg白色固体，产率61％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.65(s,1H),9.50 (m,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.38(m,3H).m/z(EI-MS):256.2 [M]-
实施例29
(2-(4-氯苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.456mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到40mg黄色固体，产率21.4％，1HNMR(300 MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.35(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(m,4H),7.16 (m,1H),6.75(s,1H),4.20(s,2H).
5-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物，由1.55mmol 4-(4-氯苯基)-3-氧代丁腈开始，得 250mg白色固体，产率77.7％。m/z(EI-MS):208.6[M]+
4-(4-氯苯基)-3-氧代丁腈
采用方案二制备方法制备该化合物，由5.42mmo对氯苯乙酸甲酯开始，得到300mg淡黄色固体，产率28.6％。m/z(EI-MS):192.6[M]-
实施例30
(2-羟基-5-硝基苯基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.272mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.273mmol 1H-吡唑-3-胺开始，得64mg黄色固体，产率82.2％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 11.91(s,1H),9.49(d,J＝1.4Hz,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.37(dq, J＝5.5,2.9Hz,2H),7.20(m,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H).
实施例31
3-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)-4-羟基苯甲酸
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.23mmol 3-甲酰基-4-氧代-4H-亚甲基-6-羧酸和 0.25mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得74mg黄色固体，产率85.6％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),11.24(s,1H),9.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.16 (dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),8.06(m,2H),7.47(s,1H),7.39(t,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz, 1H).HRMS(ESI):calcd.For C20H11FN3O4[M-H]-376.07391,found376.07343.
3-甲酰基-4-氧代-4H-亚甲基-6-羧酸
采用方案五制备方法制备该化合物。由0.832mmol 3-乙酰基-4-羟基苯甲酸开始，得143mg 白色固体，产率78.7％。m/z(EI-MS):217.2[M]-
实施例32
3-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)-4-羟基苯甲酸甲酯
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.43mmol 3-甲酰基-4-氧代-4H-亚甲基-6-羧酸甲酯和0.47mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得145mg淡黄色固体，产率86.0％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),9.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(dd,J＝ 8.7,5.6Hz,2H),8.08(m,2H),7.47(s,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),3.86 (s,3H).
3-甲酰基-4-氧代-4H-亚甲基-6-羧酸甲酯
采用方案五制备方法制备该化合物。由0.772mmol 3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯开始，得 125mg白色固体，产率69.7％。m/z(EI-MS):233.2[M]+
实施例33
3-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)-4-羟基苯磺酰胺
将0.128mmol(E)-N’-(((3-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羰基)-4-羟基苯基) 磺酰基)-N，N-二甲基甲酰胺溶于3mL四氢呋喃溶液中，滴加1mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应2h。减压蒸馏除去溶剂，残余少量液体时，用1mol/L稀盐酸调节PH至2，有白色固体逐渐析出。抽滤，冰水洗涤，干燥。得到的粗品用二氯甲烷/石油醚体系打浆，得20mg白色固体，产率37.8％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.95(m,2H),7.48(s,1H),7.39(dd,J＝16.2,7.3 Hz,4H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H12FN4O4S[M-H]-411.05688,found 411.05658.
实施例34
2-(4-氟苯基)-N-(2-羟基-5-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺
将0.122mmol 2-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-酰胺溶于 5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入15.6mg氯化锂，反应液升温至150℃加热反应2h。将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去部分溶剂，残余少量液体。将残余液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取水相(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得粗品用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得35mg棕色固体，产率72.5％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),9.66(s,1H),8.87(m,2H),8.14(s,2H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(m,3H),6.84(d,J＝9.0Hz, 1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H11FN5O4[M-H]-392.08006,found 392.07984.
实施例35
(2-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.232mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.256mmol 5-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得45mg淡黄色固体，产率48.8％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.96(s,1H),9.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝ 6.1,2.7Hz,2H),8.16(ddd,J＝11.6,7.8,1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.66(dd,J＝19.1,8.6Hz,1H), 7.57(s,1H),7.22(m,1H).HRMS(ESI):calcd.For C19H9F2N4O4[M-H]-395.05973,found 395.05961.
5-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由2.21mmol 3，4-二氟苯甲酰乙腈开始，获得150mg 白色固体，产率41.0％。m/z(EI-MS):196.2[M]+
3，4-二氟苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物。由5.81mmol 3，4-二氟苯甲酸甲酯开始，得到420mg 淡黄色固体粗品，不经纯化直接投下一步。
实施例36
(2-(2-羟基-4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.142mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.155mmol 5-(2-羟基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得36mg黄色固体，产率66.4％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),10.94(s,1H),9.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H), 8.38(dq,J＝5.9,2.9Hz,2H),8.08(dd,J＝9.2,7.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.21(m,1H),6.84(m, 2H).
5-(2-羟基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.40mmol 2-羟基-4-氟苯甲酰乙腈开始，获得68mg 白色固体，产率25.2％。m/z(EI-MS):194.2[M]+
2-羟基-4-氟苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物。由2.94mmol 2-羟基4-氟苯甲酸甲酯开始，得到250mg 淡黄色固体粗品，不经纯化直接投下一步。
实施例37
(2-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得33mg淡黄色固体，产率37.5％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.95(s,1H),9.54(s,1H),8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.38(d,J＝6.8Hz,2H), 8.29(d,J＝8.3Hz,2H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(s,1H),7.21(d,J＝9.9Hz,1H). HRMS(ESI):calcd.For C20H10N5O4[M-H]-384.07383,found 384.07308.
5-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.29mmol 4-氰基苯甲酰乙腈开始，获得400mg 白色固体，产率41.06％。m/z(EI-MS):185.2[M]+
4-氰基苯甲酰乙腈
采用方案二制备方法制备该化合物。由6.21mmol 4-氰基苯甲酸甲酯开始，得到800mg 淡黄色固体粗品，产率75.7％。m/z(EI-MS):160.2[M]-
实施例38
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得88mg黄色固体，产率84.13％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝3.1Hz,1H),8.14 (dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J ＝9.3Hz,1H),3.40(s,4H),2.88(s,4H),2.54(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C24H23N6O4[M-H]+ 459.17753,found 459.17771.
5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.64mmol 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰乙腈开始，获得260mg白色固体，产率61.5％。m/z(EI-MS):258.3[M]+
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰乙腈
将3.06mmol 4-氟苯甲酰乙腈溶于10mL二甲亚砜中，加入1.36mmol N-甲基哌嗪，氮气置换反应瓶中的空气，将反应液加热升温至110℃反应5h。待反应结束冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取水相(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇，梯度0-2.5％)，得450mg淡黄色产物。
实施例39
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺开始，得68mg黄色固体，产率82.5％。
HRMS(ESI):calcd.For C18H12N5O4[M-H]+362.08838,found 362.08910
5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由3.42mmol 4-(吡啶-4-基)苯甲酰乙腈开始，获得150mg淡黄色固体，产率28.4％。m/z(EI-MS):161.2[M]+
4-(吡啶-4-基)苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物。由7.29mmol异烟酸甲酯开始，得到500mg油状液体，不经纯化直接投下一步。
实施例40
(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-4-甲基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.214mmol 7-甲基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3- 甲醛和0.214mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到62mg淡黄色固体，产率73.7％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),9.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H), 8.28(s,1H),8.15(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,1H),2.63 (s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H10N5O4[M-H]-391.08481,found391.08457.
实施例41
(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-3-甲基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物。由0.214mmol 8-甲基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3- 甲醛和0.214mmol 5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到60mg淡黄色固体，产率71.3％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),9.51(s,1H),8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(m,2H), 8.16(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.50(s,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),2.37(s,3H).HRMS(ESI): calcd.For C20H12FN4O4[M-H]-391.08481,found 391.08414.
8-甲基-6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛
采用方案五制备方法制备该化合物。由2.56mmol 2'-羟基-3'-甲基-5'-硝基苯乙酮开始，得到405mg淡黄色固体,产率67.8％。m/z(EI-MS):232.2[M]-
实施例42
(2-(4-羟基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得60mg淡黄色固体，产率69.9％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.94(s,1H),9.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H), 8.34(m,2H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.16(d,J＝9.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz, 2H).HRMS(ESI):calcd.For C19H11N4O5[M-H]-375.07349,found 375.07288.
5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用与实施例24类似的方法制备，由0.528mmol 5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到67mg淡黄色产物，产率72.4％。m/z(EI-MS):176.2[M]+
实施例43
4-(6-(2-羟基-5-硝基苯甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酸
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸,得到80mg白色固体，产率86.7％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ13.15(s,1H),12.00(m,1H),9.52(d,J＝1.7Hz,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H), 8.38(m,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.21(d,J＝9.8Hz, 1H).HRMS(ESI):calcd.For C20H11N4O6[M-H]-403.06841,found 403.06808.
4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸
采用与方案八类似的制备方法制备该化合物，由0.92mmol 4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯开始，得到140mg白色固体，产率74.8％。m/z(EI-MS):202.2[M]-
4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯
采用方案四制备方法制备该化合物。由4.92mmol 4-腈乙酰基苯甲酸甲酯开始，获得 700mg淡黄色固体，产率65.5％。m/z(EI-MS):218.2[M]+
实施例44
4-(6-(2-羟基-5-硝基苯甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯,得到125mg淡黄色固体，产率65.5％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),9.50(s,1H),8.89(s,1H),8.37(d,J＝7.1Hz,2H),8.22 (d,J＝8.3Hz,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(s,1H),7.20(d,J＝9.8Hz,1H),3.90(s,3H). HRMS(ESI):calcd.For C21H15N4O6[M-H]+419.09861,found 419.09856.
实施例45
(2-(4-氨基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.456mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.456mmol 5-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-3-胺，得到62mg白色固体，产率72.4％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),9.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(dd,J＝4.8, 2.2Hz,2H),8.16(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.50(s,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.21(m,1H).
5-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.25mmol 4-氨基苯甲酰乙腈开始，获得106mg 白色固体，产率48.7％。
4-氨基苯甲酰乙腈
采用与实施例37类似的方法制备，由6.13mmol对氟苯甲酰乙腈开始，获得320mg黄色固体，产率32.6％。m/z(EI-MS):161.2[M]+
实施例46
(2-(4-乙氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺，得到72mg黄色固体，产率78.0％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),9.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(dd,J＝5.7, 2.8Hz,2H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.20(m,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),4.12(q,J ＝6.9Hz,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H).HRMS(ESI):calcd.ForC21H15N4O5[M-H]-403.10479, found 403.10377.
5-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.81mmol 4-乙氧基苯甲酰乙腈开始，获得760mg 白色固体，产率64.3％。m/z(EI-MS):204.2[M]+
4-乙氧基苯甲酰乙腈
采用方案二制备方法制备该化合物。由5.55mmol 4-乙氧基苯甲酸甲酯开始，得到1.1g 白色固体，产率87.3％。m/z(EI-MS):190.2[M]+
实施例47
(2-(4-氯苯乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.228mmol 5-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-3-胺，得到68mg黄色固体，产率70.5％。1HNMR(300 MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),9.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz, 2H),7.34(d,J＝3.2Hz,4H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.13(dd,J＝13.2,6.3Hz,4H).
5-(4-氯苯乙基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.93mmol 5-(4-氯苯基)-3-氧戊烯腈开始，获得 360mg白色固体，产率84.3％。m/z(EI-MS):222.7[M]+
5-(4-氯苯基)-3-氧戊烯腈
采用方案二制备方法制备该化合物。由5.03mmol 3-(4-氯苯基)丙酸甲酯开始，得到700mg 白色固体，产率67.0％。m/z(EI-MS):208.6[M]+
实施例48
(2-(3-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得82mg淡黄色固体，产率93.3％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),9.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(s,1H), 8.39(m,3H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(d,J＝9.9Hz, 1H).HRMS(ESI):calcd.For C20H12N5O4[M-H]+386.08838,found 386.08830.
5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由5.29mmol 3-氰基苯甲酰乙腈开始，获得480mg 黄色固体，产率49.3％。m/z(EI-MS):185.2[M]+
实施例49
(2-(3-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得50mg淡黄色固体，产率58.5％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),9.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J＝ 5.7,2.8Hz,2H),7.91(m,2H),7.43(m,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(m,1H),2.42(s,3H). HRMS(ESI):calcd.For C20H13N4O4[M-H]-373.09423,found 373.09386.
5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由6.28mmol 3-甲基苯甲酰乙腈开始，获得535mg 淡粉色固体，产率49.2％。m/z(EI-MS):174.2[M]+
实施例50
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-(4-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得73mg淡黄色固体，产率71.83％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),9.38(s,1H),8.83(s,1H),8.35(s,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H), 7.34(s,1H),7.20(d,J＝9.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),3.77(s,4H),3.24(s,4H). HRMS(ESI):calcd.For C23H20N5O5[M-H]+446.14590,found446.14571.
5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由1.3mmol 4-吗啉基苯甲酰乙腈开始，获得200mg 白色固体，产率62.8％。m/z(EI-MS):245.3[M]+
4-吗啉基苯甲酰乙腈
采用与实施例37类似的制备方法制备，由6.13mmol对氟苯甲酰乙腈开始，获得320mg 黄色固体，产率22.7％。m/z(EI-MS):231.3[M]+
实施例51
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-(4-吡咯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(4-吡咯基苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到68mg淡黄色固体，产率69.4％。1H NMR (300MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),9.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(m,2H), 7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝9.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),3.32(s, 4H),2.00(s,4H).HRMS(ESI):calcd.For C23H20N5O4[M-H]+430.15098,found 430.15059.
实施例52
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-甲基-1H-吡唑-3-胺开始，得到62mg淡黄色固体，产率91.1％。1H NMR(300MHz, DMSO)δ11.90(s,1H),9.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(m,2H),7.20(d,J ＝9.4Hz,1H),6.74(s,1H),2.50(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C14H9N4O4[M-H]-297.06293, found 297.06245.
实施例53
(2-(3-甲氧基-4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.603mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.723mmol 5-(3-甲氧基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到106mg黄色固体，产率43.1％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.46(d,J＝1.3Hz,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H), 8.39(s,1H),8.11(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.6Hz,2H),6.97(td,J＝ 8.5,2.5Hz,1H),6.73(m,1H),4.00(s,3H).HRMS(ESI):calcd.For C20H12FN4O5[M-H]-407.07972, found 407.07848.
实施例54
(2-羟基-5-硝基苯基)(2-(4-(甲基氨基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和0.25mmol 5-(4-(甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到54mg淡黄色固体，产率60.8％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),9.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H), 8.37(m,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(m,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,2H),6.21(s,1H),2.76(s, 3H).
5-(4-(甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由6.03mmol 4-(甲基氨基)苯甲酰乙腈开始，获得 620mg白色固体，产率54.7％。m/z(EI-MS):189.2[M]+
4-(甲基氨基)苯甲酰乙腈
采用方案三制备方法制备该化合物，由6.05mmol4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯开始，获得 1.05g黄色固体，不经纯化直接投下一步。
实施例55
(2-(4-(二甲基氨基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)(2-羟基-5-硝基苯基)甲酮
采用方案六制备方法制备该化合物，由0.228mmol 6-硝基-4-氧代-4H-亚甲基-3-甲醛和 0.25mmol 5-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-胺开始，得到54mg淡黄色固体，产率63.0％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.36(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(d,J＝2.1Hz,1H), 8.37(dd,J＝6.9,2.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.20(m,1H),6.83(d,J＝8.9 Hz,2H),3.01(s,6H).
5-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-胺
采用方案四制备方法制备该化合物。由4.89mmol 4-(二甲基氨基)苯甲酰乙腈开始，获得510mg淡黄色固体，产率51.6％。m/z(EI-MS):203.2[M]+
4-(二甲基氨基)苯甲酰乙腈
采用方案二制备方法制备该化合物，由5.58mmol4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯开始，获得920mg白色固体，产率87.6％。m/z(EI-MS):189.3[M]+
本发明基于与ALKBH5结合的一段ssDNA构造荧光分子探针，作为研究该类化合物竞争ALKBH5与ssDNA结合的方法，测定该类化合物在不同浓度条件下的抑制率，进而计算IC50值。具体实验步骤：在384孔板中分别加入20μL ALKBH5蛋白、20μL荧光探针、20μL 不同浓度梯度的化合物，孵育0.5小时后，利用多功能酶标仪在激发波长485nm发射波长为535nm的条件下读取荧光，计算mP值，利用以下公式计算抑制率后，再利用GraphPad软件计算IC50值，结果见表1。
该类小分子通过竞争性结合ssDNA上m6A结合位点，抑制ALKBH5的去甲基化酶活性，进而调节TACC3表达下调，抑制白血病细胞的增殖。
表1.本发明化合物对ALKBH5蛋白的IC50值
a化合物的结构见具体实施例
由以上结果可知，本发明的化合物可作为ALKBH5蛋白小分子抑制剂，在蛋白酶水平上抑制mRNA去甲基化酶。

Claims (5)

1.一类多取代杂环衍生物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物之一，
2.根据权利要求1所述的多取代杂环衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是所述多取代杂环衍生物的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、锌盐、镁盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、二乙胺盐或乙醇胺盐。
3.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1所述的多取代杂环衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的多取代杂环衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗与mRNA去甲基化酶功能相关疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述与mRNA去甲基化酶功能相关疾病为急性白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、膀胱癌或宫颈癌。
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